JPH03275673A - 縮合7員環系化合物 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、一般式(I)
る縮合7員環系化合物およびその塩類ならびにそれを有
効成分として含有する向精神用剤に関する。
効成分として含有する向精神用剤に関する。
本発明は更に一般式(II)
C式中、A及びBは共にカルボニル基であるか又は一方
がメチレン基で他方がカルボニル基を示し、Zは硫黄原
子、置換されていてもよい窒素原子、あるいはメチレン
基を示し、Rは置換されていてもよい芳香族基又は異項
環基を示し、Xは水素原子、ハロゲン原子(好ましくは
塩素、臭素、弗素)、CI〜Cs低級アルキル基(好ま
しくはC3〜C3低級アルキル基)、C,−C,低級ア
ルコキシ基(好ましくはC3〜C1低級アルコキシ基)
、C7〜C,アリールアルコキシ基(好ましくはフェニ
ルアルコキシ基)、水酸基、ニトロ基又はエステル基(
好ましくはC4〜C3低級アルキルエステル基)を示し
、nは2〜lO1好ましくは2〜8、更に好ましくは2
〜5の整数である)で表わされ(式中、A及びBは共に
カルボニル基であるか又は一方がメチレン基で他方がカ
ルボニル基を示し、2は硫黄原子、直換されていてもよ
い窒素原子、あるいはメチレン基を示し、Xは水素原子
、ハロゲン原子(好ましくは塩素、臭素、弗素)、C1
〜Cs低級アルキル基(好ましくはCI””’ Cs低
級アルキル基)、C,−C%低級アルコキシ基(好まし
くはC1〜C8低級アルコキシ基)、C1〜C,アリー
ルアルコキシ基(好ましくはフェニルアルコキシ基)、
水酸基、ニトロ基又はエステル基(好ましくはC,−C
,低級アルキルエステル基)を示し、Yはハロゲン原子
を示し、nは2〜10、好ましくは2〜8、更に好まし
くは2〜5の整数である)で表わされる縮合7員環系化
合物およびその塩類に関する。この化合物は一般式(1
)の化合物のを戒中間体として有用である。
がメチレン基で他方がカルボニル基を示し、Zは硫黄原
子、置換されていてもよい窒素原子、あるいはメチレン
基を示し、Rは置換されていてもよい芳香族基又は異項
環基を示し、Xは水素原子、ハロゲン原子(好ましくは
塩素、臭素、弗素)、CI〜Cs低級アルキル基(好ま
しくはC3〜C3低級アルキル基)、C,−C,低級ア
ルコキシ基(好ましくはC3〜C1低級アルコキシ基)
、C7〜C,アリールアルコキシ基(好ましくはフェニ
ルアルコキシ基)、水酸基、ニトロ基又はエステル基(
好ましくはC4〜C3低級アルキルエステル基)を示し
、nは2〜lO1好ましくは2〜8、更に好ましくは2
〜5の整数である)で表わされ(式中、A及びBは共に
カルボニル基であるか又は一方がメチレン基で他方がカ
ルボニル基を示し、2は硫黄原子、直換されていてもよ
い窒素原子、あるいはメチレン基を示し、Xは水素原子
、ハロゲン原子(好ましくは塩素、臭素、弗素)、C1
〜Cs低級アルキル基(好ましくはCI””’ Cs低
級アルキル基)、C,−C%低級アルコキシ基(好まし
くはC1〜C8低級アルコキシ基)、C1〜C,アリー
ルアルコキシ基(好ましくはフェニルアルコキシ基)、
水酸基、ニトロ基又はエステル基(好ましくはC,−C
,低級アルキルエステル基)を示し、Yはハロゲン原子
を示し、nは2〜10、好ましくは2〜8、更に好まし
くは2〜5の整数である)で表わされる縮合7員環系化
合物およびその塩類に関する。この化合物は一般式(1
)の化合物のを戒中間体として有用である。
本発明の一般式(I)で表わされる新規な縮合7員環系
化合物及びその塩類は、セロトニン受容体に対して強力
な親和性を有し、不安神経症、恐怖症、強迫神経症、心
的外傷後ストレス障害、抑うつ神経症、心身症等の精神
神経疾患並びに摂食障害、更年期障害、小児自閉症等の
セロトニン神経系が関与する疾患に対する治療薬として
有用である。
化合物及びその塩類は、セロトニン受容体に対して強力
な親和性を有し、不安神経症、恐怖症、強迫神経症、心
的外傷後ストレス障害、抑うつ神経症、心身症等の精神
神経疾患並びに摂食障害、更年期障害、小児自閉症等の
セロトニン神経系が関与する疾患に対する治療薬として
有用である。
望されている。
近年、これらの諸問題を解決するため種々の試みがなさ
れており、中でもセロトニン受容体の内5HT、、サブ
タイプに選択的に親和性を持つ薬物が副作用の少ない抗
不安薬になる可能性があると考えられている。事実、ブ
スピロン、ジエピロン、イブサビロン等が開発、あるい
は開発されつつある。
れており、中でもセロトニン受容体の内5HT、、サブ
タイプに選択的に親和性を持つ薬物が副作用の少ない抗
不安薬になる可能性があると考えられている。事実、ブ
スピロン、ジエピロン、イブサビロン等が開発、あるい
は開発されつつある。
従来、不安症、恐怖症、強迫神経症等に対しては、ベン
ゾジアゼピン系薬物、抗精神病薬、抗うつ薬等が治療薬
として用いられているが、各々にその有効性、副作用等
が問題になっている。
ゾジアゼピン系薬物、抗精神病薬、抗うつ薬等が治療薬
として用いられているが、各々にその有効性、副作用等
が問題になっている。
特に不安症に対しては、これまでベンゾジアゼピン系、
薬物が主に用いられているものの、催眠作用、筋弛緩作
用、更には依存性をも生じるため、これら副作用のない
特異的な抗不安薬の開発が切イブサピロン 〔発明が解決しようとする課題〕 上記のブスピロン、ブスピロン、イブサビロン等は、従
来のベンゾジアゼピン系薬物に較べ、その種々の副作用
を部分的に軽減するものの、まだまだ充分とは言い難く
、より副作用が少なく、特異性の高い抗不安薬の開発が
強く望まれている。
薬物が主に用いられているものの、催眠作用、筋弛緩作
用、更には依存性をも生じるため、これら副作用のない
特異的な抗不安薬の開発が切イブサピロン 〔発明が解決しようとする課題〕 上記のブスピロン、ブスピロン、イブサビロン等は、従
来のベンゾジアゼピン系薬物に較べ、その種々の副作用
を部分的に軽減するものの、まだまだ充分とは言い難く
、より副作用が少なく、特異性の高い抗不安薬の開発が
強く望まれている。
本発明者らは上記欠点のない、すぐれた抗不安薬を開発
するためには、より選択性の高い、より強力な5HT
1m受容体に親和性を有する薬物の創製が不可欠である
と考え鋭意研究を重ねた結果、本発明化合物である新規
な縮合7員環系化合物が極めて強力な5HT+a受容体
親和性と共に、向精神作用を有することを見い出し、本
発明を完成した。
するためには、より選択性の高い、より強力な5HT
1m受容体に親和性を有する薬物の創製が不可欠である
と考え鋭意研究を重ねた結果、本発明化合物である新規
な縮合7員環系化合物が極めて強力な5HT+a受容体
親和性と共に、向精神作用を有することを見い出し、本
発明を完成した。
本発明は、一般式(1)で表わされる縮合7員環系化合
物及びその薬理学的に許容される酸付加塩並びにこれら
の化合物を有効成分として含有する向精神用剤を提供す
るものである。
物及びその薬理学的に許容される酸付加塩並びにこれら
の化合物を有効成分として含有する向精神用剤を提供す
るものである。
本発明は、一般式(n)で表わされる縮合7員環系化合
物を提供する。
物を提供する。
本発明に従った一般式(I)の化合物は例えば以下のよ
うにして製造することができる。
うにして製造することができる。
ム
■
ム
■
のA
更に具体的には前記一般式(1)で表わされる化合物に
おいて、Aがカルボニル基、Bがメチレン基、2が硫黄
原子である下記一般式(ra)で表わされる化合物は、 G、S、5idhu、 G、Thyagarajan及
びU、T、BhaleraoのJ。
おいて、Aがカルボニル基、Bがメチレン基、2が硫黄
原子である下記一般式(ra)で表わされる化合物は、 G、S、5idhu、 G、Thyagarajan及
びU、T、BhaleraoのJ。
Chem、Soc、(C)、 969(1966)に記
載されている方法の類似方法に従って得られる以下の構
造の化合物(III)を例えばジブロムアルカンと反応
せしめて以下の構造の化合物(IV)を得た後、ピペラ
ジン誘導体と常法により縮合させることにより台底する
ことができる。
載されている方法の類似方法に従って得られる以下の構
造の化合物(III)を例えばジブロムアルカンと反応
せしめて以下の構造の化合物(IV)を得た後、ピペラ
ジン誘導体と常法により縮合させることにより台底する
ことができる。
また、前記一般式(I)で表わされる化合物において、
Aがメチレン基、Bがカルボニル基、Zが硫黄原子であ
る下記式(Ib)で表わされる化υ 合物(I b)は、Ho5t、A、N、、 5tank
evicius、 A、;Khim、Geterots
iki、5oedin、、 7(9)、 1288(1
971)に記載されている方法の類似方法に従って得ら
れる以下の構造の化合物(V)をジブロムアルカンと反
応せしめて以下の構造の化合物(Vl)を得た後、ピペ
ラジン誘導体と縮合することにより台底するXベエエ。
Aがメチレン基、Bがカルボニル基、Zが硫黄原子であ
る下記式(Ib)で表わされる化υ 合物(I b)は、Ho5t、A、N、、 5tank
evicius、 A、;Khim、Geterots
iki、5oedin、、 7(9)、 1288(1
971)に記載されている方法の類似方法に従って得ら
れる以下の構造の化合物(V)をジブロムアルカンと反
応せしめて以下の構造の化合物(Vl)を得た後、ピペ
ラジン誘導体と縮合することにより台底するXベエエ。
(V)
xfN (CHg)−Br (Vl)ことがで
きる。
きる。
更に、前記一般式(1)で表わされる化合物において、
A及びBが共にカルボニル基、Zが硫黄原子である一般
式(I c)で表わされる化合物は、A、Cattan
eo、 P、Galimberti、 M、Mel
andri; Boll。
A及びBが共にカルボニル基、Zが硫黄原子である一般
式(I c)で表わされる化合物は、A、Cattan
eo、 P、Galimberti、 M、Mel
andri; Boll。
Chim、Farm、、 10254H1963)に記
載されている方法の類似方法に従って得られる化合物(
■)をジブロムアルカンと反応せしめて、 以下の構造の化合物(■)を得た後、 ピペラジン誘導体と縮合させることにより合成すること
ができる。
載されている方法の類似方法に従って得られる化合物(
■)をジブロムアルカンと反応せしめて、 以下の構造の化合物(■)を得た後、 ピペラジン誘導体と縮合させることにより合成すること
ができる。
本発明に従った前記一般式(1)の縮合7員環系化合物
において、Rは前記した通り、置換されていてもよい芳
香族基及び異項環基を表す。このような芳香族基として
はCh ”” Cr。の芳香族基、具体的にはフェニル
基、ナフチル基などがあげられ、これらの芳香族基は、
例えばハロゲン原子(塩素、臭素、弗素など)、水酸基
、C1〜C。
において、Rは前記した通り、置換されていてもよい芳
香族基及び異項環基を表す。このような芳香族基として
はCh ”” Cr。の芳香族基、具体的にはフェニル
基、ナフチル基などがあげられ、これらの芳香族基は、
例えばハロゲン原子(塩素、臭素、弗素など)、水酸基
、C1〜C。
低級アルキル基、C,−C,低級アルコキシ基、アリー
ルアルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、アミド基、シア
ノ基、エステル基(例えばC00・C3〜C3低級アル
キル基)などで置換されていてもよい。
ルアルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、アミド基、シア
ノ基、エステル基(例えばC00・C3〜C3低級アル
キル基)などで置換されていてもよい。
一方異項環基としては好ましくは5〜7員環中に1〜3
個の窒素原子を含む環、具体的にはピリジル基、ピリミ
ジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、イミダゾリ
ル基などがあげられこれらの異項環基は上記した直換基
で置換されていてもよい。
個の窒素原子を含む環、具体的にはピリジル基、ピリミ
ジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、イミダゾリ
ル基などがあげられこれらの異項環基は上記した直換基
で置換されていてもよい。
本発明の前記一般式(I)で表わされる新規縮合7員環
系化合物及びその薬理学的に許容される塩(例えば塩酸
塩、硝酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、メタン
スルホン酸塩、p−)ルエンスルホン酸塩、酢酸塩、シ
ュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、マレイ
ン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩
等)は、それ自体単独で投与してもよいが、必要又は所
望により他の通常の薬理学的に許容される担体、賦形剤
、希釈剤等と混合して所望の剤型(例えば錠剤、カプセ
ル剤、散剤、液剤、注射剤、塗剤)として経口的又は非
経口的に投与することができる。
系化合物及びその薬理学的に許容される塩(例えば塩酸
塩、硝酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、メタン
スルホン酸塩、p−)ルエンスルホン酸塩、酢酸塩、シ
ュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、マレイ
ン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩
等)は、それ自体単独で投与してもよいが、必要又は所
望により他の通常の薬理学的に許容される担体、賦形剤
、希釈剤等と混合して所望の剤型(例えば錠剤、カプセ
ル剤、散剤、液剤、注射剤、塗剤)として経口的又は非
経口的に投与することができる。
このような希釈剤もしくは担体の例としては、たとえば
ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、ゼラチン、ソル
ビット、シクロデキストリン、トラガカント、ステアリ
ン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、
ポリビニルアルコール、シリカ、乳糖、結晶セルロース
、砂糖、澱粉、リン酸カルシウム、植物油、カルボキシ
メチルセルロースカルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム
、水、エタノール、グリセリン、マンニトール、シロッ
プなどを例示することができる。かかる医薬製剤中の式
(I)の化合物の濃度には特に限定はないが一般には製
剤中に1〜100重量%程度、好ましくは10〜100
重量%程度が適当である。又、その用量にも特に限定は
ないが0.1〜1000■/日/人、好ましくは1〜5
00■/日/人が適当であり、投与回数は通常1日当り
1〜4回である。
ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、ゼラチン、ソル
ビット、シクロデキストリン、トラガカント、ステアリ
ン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、
ポリビニルアルコール、シリカ、乳糖、結晶セルロース
、砂糖、澱粉、リン酸カルシウム、植物油、カルボキシ
メチルセルロースカルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム
、水、エタノール、グリセリン、マンニトール、シロッ
プなどを例示することができる。かかる医薬製剤中の式
(I)の化合物の濃度には特に限定はないが一般には製
剤中に1〜100重量%程度、好ましくは10〜100
重量%程度が適当である。又、その用量にも特に限定は
ないが0.1〜1000■/日/人、好ましくは1〜5
00■/日/人が適当であり、投与回数は通常1日当り
1〜4回である。
以下、中間体の合成例並びに本発明化合物の合成例及び
試験例に従って、本発明を更に詳細に説明するが、本発
明の範囲をこれらの実施例に限定するものではないこと
はいうまでもない。
試験例に従って、本発明を更に詳細に説明するが、本発
明の範囲をこれらの実施例に限定するものではないこと
はいうまでもない。
金底
チオサリチル酸10gにベンゼン5ooM1、カルボニ
ルジイミダゾール10.5g(1当量)を加え、3時間
加熱還流した。ベンゼンを留去し、残渣を塩化メチレン
に懸濁してセライトを通し、濾過した。
ルジイミダゾール10.5g(1当量)を加え、3時間
加熱還流した。ベンゼンを留去し、残渣を塩化メチレン
に懸濁してセライトを通し、濾過した。
濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを
用いヘキサン−酢酸エチル(9:l)で展開して標題化
合物1.91g(収率16.4%)を得た。
用いヘキサン−酢酸エチル(9:l)で展開して標題化
合物1.91g(収率16.4%)を得た。
チオサリシルアミドの八
〇
例1の化合物1.94gをアンモニア飽和メタノール5
0mに溶解し、室温で20分撹拌した。メタノールを留
去し、クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。
0mに溶解し、室温で20分撹拌した。メタノールを留
去し、クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。
食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。酢
酸エチル溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーを用い塩化メチレン−メタノール(97:
3 )で展開して標題化合物1.63g (収率99
.0%)を得た。
酸エチル溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーを用い塩化メチレン−メタノール(97:
3 )で展開して標題化合物1.63g (収率99
.0%)を得た。
例2の化合物1.72 gをジメチルホルムアミド5〇
−に溶解し、炭酸カリウム3.10g(2当量)、ブロ
ム酢酸エチル1.501d (1,2当量)を加え、9
0°Cで1時間加熱撹拌した。反応液を室温に冷却後、
濾過し濾液を濃縮し、水を加えて塩化メチレンで抽出し
た。食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーを用い、塩化メチレン−メタノール(97:3)で
展開して標題化合物2.25g(収率83.4%)を得
た。
−に溶解し、炭酸カリウム3.10g(2当量)、ブロ
ム酢酸エチル1.501d (1,2当量)を加え、9
0°Cで1時間加熱撹拌した。反応液を室温に冷却後、
濾過し濾液を濃縮し、水を加えて塩化メチレンで抽出し
た。食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーを用い、塩化メチレン−メタノール(97:3)で
展開して標題化合物2.25g(収率83.4%)を得
た。
ブチアゼピン−3,5−ジオンのム
ヱl夜
例3の化合物1.01gをジオキサン50dに溶解し1
00°Cに加熱し、202■(1,2当量)の60%水
素化ナトリウムを加え、100″Cで20分間加熱撹拌
した。クエン酸を加えた氷水に反応液をあけ、酢酸エチ
ルで抽出した。食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーを用い、ヘキサン−酢酸エチル(2:1
)で展開し、標題化合物328■(収率40.5%)を
得た。
00°Cに加熱し、202■(1,2当量)の60%水
素化ナトリウムを加え、100″Cで20分間加熱撹拌
した。クエン酸を加えた氷水に反応液をあけ、酢酸エチ
ルで抽出した。食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーを用い、ヘキサン−酢酸エチル(2:1
)で展開し、標題化合物328■(収率40.5%)を
得た。
1ユJと鉦衣
オルトアミノベンズアミド2gに炭酸カリウム4.04
g(2当量)、ブロム酢酸エチル4.94g(2当量)
を加え、160°Cで3時間加熱撹拌した。室温に冷却
後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。
g(2当量)、ブロム酢酸エチル4.94g(2当量)
を加え、160°Cで3時間加熱撹拌した。室温に冷却
後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。
食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
を用い、ヘキサン−酢酸エチル(1:2)で展開し、標
題化合物760■(収率23.3%)を得た。
留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
を用い、ヘキサン−酢酸エチル(1:2)で展開し、標
題化合物760■(収率23.3%)を得た。
食り−1
ゾジアゼピンー3.5−ジオンのム
例5の化合物727■をジオキサン30dに溶解し、1
57■(1,2当量)の60%水素化ナトリウムを加え
、1.5時間加熱還流した。クエン酸を加えた氷水にあ
け、炭酸水素ナトリウムを加えアルカリ性にして酢酸エ
チルで抽出した。食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し溶媒留去した。残渣を酢酸エチル−ヘキサン
より結晶化して標題化合物204g (収率35.4%
)を得た。
57■(1,2当量)の60%水素化ナトリウムを加え
、1.5時間加熱還流した。クエン酸を加えた氷水にあ
け、炭酸水素ナトリウムを加えアルカリ性にして酢酸エ
チルで抽出した。食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し溶媒留去した。残渣を酢酸エチル−ヘキサン
より結晶化して標題化合物204g (収率35.4%
)を得た。
ントーニル メチルのム
N−メチルアントラニル酸メチル10gに、炭酸カリウ
ム16.7g (2当量)、ブロム酢酸エチル10.1
d (1,5当量)を加え、160°Cで3時間加熱撹
拌した。室温に冷却後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出
した。食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーを用いヘキサン−酢酸エチル(9:1)で展開し
、標題化合物1.39g(収率9.1%)を得た。
ム16.7g (2当量)、ブロム酢酸エチル10.1
d (1,5当量)を加え、160°Cで3時間加熱撹
拌した。室温に冷却後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出
した。食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーを用いヘキサン−酢酸エチル(9:1)で展開し
、標題化合物1.39g(収率9.1%)を得た。
班−主
亜遭j]シリツ創底
lh
例7の化合物1.39 gに28%アンモニア水301
d、ジオキサン30111、塩化アンモニウム400■
を加え室温で48時間撹拌した。ジオキサンを留去し、
塩化メチレンで抽出した。食塩水で洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、溶媒留去した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーを用い、ヘキサン−酢酸エチ
ル(1:2)で展開して標題化合物232■(収率18
.9%)を得た。
d、ジオキサン30111、塩化アンモニウム400■
を加え室温で48時間撹拌した。ジオキサンを留去し、
塩化メチレンで抽出した。食塩水で洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、溶媒留去した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーを用い、ヘキサン−酢酸エチ
ル(1:2)で展開して標題化合物232■(収率18
.9%)を得た。
H3
例8の化合物228■をジオキサン35tl!に溶解し
、49.3■(1,2当量)の60%水素化ナトリウム
を加え100℃で10分間加熱撹拌した。室温に冷却後
、クエン酸を加えた氷水にあけ、炭酸水素ナトリウムを
加えアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出した。
、49.3■(1,2当量)の60%水素化ナトリウム
を加え100℃で10分間加熱撹拌した。室温に冷却後
、クエン酸を加えた氷水にあけ、炭酸水素ナトリウムを
加えアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出した。
食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
留去した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンより結晶化して
標題化合物136■(収率69.6%)を得た。
留去した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンより結晶化して
標題化合物136■(収率69.6%)を得た。
班−刊
ピオン メチルのム
υ
オルトヒドロキシカルボニルフェニルプロピオン酸2g
をメタノール10dに溶解し、濃硫酸5滴を加え30分
間加熱還流した後、常圧でメタノールを留去した。加熱
還流と留去を3回くり返した。
をメタノール10dに溶解し、濃硫酸5滴を加え30分
間加熱還流した後、常圧でメタノールを留去した。加熱
還流と留去を3回くり返した。
残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒留去して、標
題化合物2.22g (収率97.0%)を得た。
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒留去して、標
題化合物2.22g (収率97.0%)を得た。
例10の化合物4.36 gを28%アンモニア水12
0ali!、ジオキサン120−に溶解し、塩化アンモ
ニウム2gを加え、室温で3週間撹拌した。ジオキサン
を留去し、塩化メチレンで抽出した。食塩水で洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒留去した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い、塩化メチ
レン−メタノール(97: 3 )で展開して、標題化
合物1.11g (収率27.3%)を得た。
0ali!、ジオキサン120−に溶解し、塩化アンモ
ニウム2gを加え、室温で3週間撹拌した。ジオキサン
を留去し、塩化メチレンで抽出した。食塩水で洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒留去した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い、塩化メチ
レン−メタノール(97: 3 )で展開して、標題化
合物1.11g (収率27.3%)を得た。
ゼピンー1.3−ジオンのム
ピオン アミドのム
例11の化合物1.17gをジオキサン60dに溶解し
、271■(1,2当量)の60%水素化ナトリウムを
加え、100℃で10分間加熱撹拌した。クエン酸を加
えた氷水に反応液をあけ、エーテルで抽出した。
、271■(1,2当量)の60%水素化ナトリウムを
加え、100℃で10分間加熱撹拌した。クエン酸を加
えた氷水に反応液をあけ、エーテルで抽出した。
食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。エ
ーテルを留去し、析出した結晶を濾取し、標題化合物8
66■(収率87.5%)を得た。
ーテルを留去し、析出した結晶を濾取し、標題化合物8
66■(収率87.5%)を得た。
率61%〉が得られた。
2.3.4.5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼ
ピン−3,5−ジオン180■をジメチルホルムアミド
15111に溶解し水冷後、0.245m (2当量)
の1,4−シフ゛ロムフ゛タン、48.3■(1,2当
量)の60%水素化ナトリウムを加えて水冷下1時間撹
拌した。
ピン−3,5−ジオン180■をジメチルホルムアミド
15111に溶解し水冷後、0.245m (2当量)
の1,4−シフ゛ロムフ゛タン、48.3■(1,2当
量)の60%水素化ナトリウムを加えて水冷下1時間撹
拌した。
得られた反応液を水冷下、クエン酸水溶液中にあけ、エ
ーテルで抽出した。食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。エーテル溶液を濃縮して得られる残渣
をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーを用いて、ヘ
キサン−酢酸エチル(6:4)で展開すると、標題化合
物191■(収2.3.4.5−テトラヒドロ−1,4
−ベンゾジアゼピン−3,5−ジオン84.2■をジメ
チルホルムアミド10M1に溶解し水冷後、0.087
4+d(1,5当量)の1,4−シフ゛ロムブタン、2
3.0■(1,2当量)の60%水素化ナトリウムを加
えて水冷下1時間撹拌した。例13と同様に、反応処理
、精製して、標題化合物95.4■(収率64%)を得
た。
ーテルで抽出した。食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。エーテル溶液を濃縮して得られる残渣
をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーを用いて、ヘ
キサン−酢酸エチル(6:4)で展開すると、標題化合
物191■(収2.3.4.5−テトラヒドロ−1,4
−ベンゾジアゼピン−3,5−ジオン84.2■をジメ
チルホルムアミド10M1に溶解し水冷後、0.087
4+d(1,5当量)の1,4−シフ゛ロムブタン、2
3.0■(1,2当量)の60%水素化ナトリウムを加
えて水冷下1時間撹拌した。例13と同様に、反応処理
、精製して、標題化合物95.4■(収率64%)を得
た。
H3
1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ1.4−ベ
ンゾジアゼピン−3,5−ジオン80■をジメチルホル
ムアミド1(ldに溶解し水冷後、0.077d (1
,5当量)の1.4−ジブロムブタン、20.2■(1
,2当量)の60%水素化ナトリウムを加えて水冷下1
時間撹拌した。例13と同様に、反応処理、精製して、
標題化合物112■(収率82%)を得た。
ンゾジアゼピン−3,5−ジオン80■をジメチルホル
ムアミド1(ldに溶解し水冷後、0.077d (1
,5当量)の1.4−ジブロムブタン、20.2■(1
,2当量)の60%水素化ナトリウムを加えて水冷下1
時間撹拌した。例13と同様に、反応処理、精製して、
標題化合物112■(収率82%)を得た。
1.3.4.5−テトラヒドロ−2−ベンズアゼピン−
1,3−ジオン200■をジメチルホルムアミド20j
dに溶解し水冷後、0.209m (1,5当量)の1
.4−ジブロムブタン、54.8■(1,2当量)の6
0%水素化ナトリウムを加えて水冷下1.5時間撹拌し
た。例13と同様に、反応処理、精製して、標題化合物
213■(収率60%)を得た。
1,3−ジオン200■をジメチルホルムアミド20j
dに溶解し水冷後、0.209m (1,5当量)の1
.4−ジブロムブタン、54.8■(1,2当量)の6
0%水素化ナトリウムを加えて水冷下1.5時間撹拌し
た。例13と同様に、反応処理、精製して、標題化合物
213■(収率60%)を得た。
例13の化合物115■をジオキサン10Idに溶解し
、171■(3当量)のN−フェニルピペラジンを加え
、4時間加熱還流した。次にジオキサンを留去し、重ソ
ウ水を加え、塩化メチレンで抽出した。
、171■(3当量)のN−フェニルピペラジンを加え
、4時間加熱還流した。次にジオキサンを留去し、重ソ
ウ水を加え、塩化メチレンで抽出した。
この抽出液を食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した0次に、この塩化メチレン溶液を濃縮して得ら
れる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸
エチル:ヘキサン=3 : 1)にて精製して、標題化
合物142■(収率99.0%)を得た。尚、フマル酸
塩は通常の方法でフマル酸塩とした後、アセトン−エー
テルより再結晶して得ることができた。
乾燥した0次に、この塩化メチレン溶液を濃縮して得ら
れる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸
エチル:ヘキサン=3 : 1)にて精製して、標題化
合物142■(収率99.0%)を得た。尚、フマル酸
塩は通常の方法でフマル酸塩とした後、アセトン−エー
テルより再結晶して得ることができた。
セL」ヱ
例13の化合物53.6■をジオキサン10mに溶解し
、0.0796m (3当量)の1−(2−ピリジル)
ピペラジンを加え、4時間加熱還流した。例17と同様
に反応処理、精製し、標題化合物41.7■(収率62
%)を得た。尚、マレイン酸塩は、通常の方法でマレイ
ン酸塩とした後、塩化メチレン−エーテルより再結晶し
て得ることができた。
、0.0796m (3当量)の1−(2−ピリジル)
ピペラジンを加え、4時間加熱還流した。例17と同様
に反応処理、精製し、標題化合物41.7■(収率62
%)を得た。尚、マレイン酸塩は、通常の方法でマレイ
ン酸塩とした後、塩化メチレン−エーテルより再結晶し
て得ることができた。
例13の化合物53.8■をジオキサン1(ldに溶解
し、84.3■(3当量)の1−(2−ピリミジニル)
ピペラジンを加え、6時間加熱還流した。例17と同様
に反応処理、精製し、標題化合物35.2■(収率52
%)を得た。尚、マレイン酸塩は、通常の方法でマレイ
ン酸塩とした後、塩化メチレン−エーテルより再結晶し
て得ることができた。
し、84.3■(3当量)の1−(2−ピリミジニル)
ピペラジンを加え、6時間加熱還流した。例17と同様
に反応処理、精製し、標題化合物35.2■(収率52
%)を得た。尚、マレイン酸塩は、通常の方法でマレイ
ン酸塩とした後、塩化メチレン−エーテルより再結晶し
て得ることができた。
例14の化合物80■をジオキサン10dに溶解し、N
−フェニルピペラジン125■(3当量)を加え、4時
間加熱還流した0例17と同様に反応処理、精製し、標
題化合物98.8■(収率98.0%)を得た。
−フェニルピペラジン125■(3当量)を加え、4時
間加熱還流した0例17と同様に反応処理、精製し、標
題化合物98.8■(収率98.0%)を得た。
尚、フマル酸塩は、通常の方法でフマル酸塩とした後、
アセトン−エーテルより再結晶して得ることができた。
アセトン−エーテルより再結晶して得ることができた。
例14の化合物70■をジオキサン10dに溶解し、0
.105m (3当量)の1−(2−ピリジル)ピペラ
ジンを加え、8時間加熱還流した。例17と同様に反応
処理、精製し、標題化合物86.2■(収率97%)を
得た。尚、マレイン酸塩は、通常の方法でマレイン酸塩
とした後、塩化メチレン−エーテルより再結晶して得る
ことができた。
.105m (3当量)の1−(2−ピリジル)ピペラ
ジンを加え、8時間加熱還流した。例17と同様に反応
処理、精製し、標題化合物86.2■(収率97%)を
得た。尚、マレイン酸塩は、通常の方法でマレイン酸塩
とした後、塩化メチレン−エーテルより再結晶して得る
ことができた。
例14の化合物70■をジオキサ710mに溶解し、1
11■(3当量)の1−(2−ピリミジニル)ピペラジ
ンを加え、8時間加熱還流した。例17と同様に反応処
理、精製し、標題化合物77.0■(収率87%)を得
た。尚、マレイン酸塩は、通常の方法でマレイン酸塩と
した後、塩化メチレン−ニー5ルより再結晶して得るこ
とができた。
11■(3当量)の1−(2−ピリミジニル)ピペラジ
ンを加え、8時間加熱還流した。例17と同様に反応処
理、精製し、標題化合物77.0■(収率87%)を得
た。尚、マレイン酸塩は、通常の方法でマレイン酸塩と
した後、塩化メチレン−ニー5ルより再結晶して得るこ
とができた。
Hs
例15の化合物30■をジオキサン5dに溶解し、44
.9■(3当量)のN−フェニルピペラジンを加え、4
時間加熱還流した。例17と同様に反応処理、精製し、
標題化合物34.0■(収率90.7%)を得た。
.9■(3当量)のN−フェニルピペラジンを加え、4
時間加熱還流した。例17と同様に反応処理、精製し、
標題化合物34.0■(収率90.7%)を得た。
尚、フマル酸塩は、通常の方法でフマル酸塩とした後、
エーテルより再結晶して得ることができた。
エーテルより再結晶して得ることができた。
エーテルより再結晶して得ることができた。
CH。
例15の化合物50.6■をジオキサン10M1に溶解
し、0.0725■(3当量)の1−(2−ピリジル)
ピペラジンを加え、17時間110°Cで加熱撹拌した
。例17と同様に反応処理、精製し、標題化合物62.
4■(収率99%)を得た。尚、マレイン酸塩は、通常
の方法でマレイン酸塩とした後、塩化メチレン−■ CH。
し、0.0725■(3当量)の1−(2−ピリジル)
ピペラジンを加え、17時間110°Cで加熱撹拌した
。例17と同様に反応処理、精製し、標題化合物62.
4■(収率99%)を得た。尚、マレイン酸塩は、通常
の方法でマレイン酸塩とした後、塩化メチレン−■ CH。
例15の化合物56.2■をジオキサン10mに溶解し
、85.1■(3当量)の1−(2−ピリくジニル)ピ
ペラジンを加え、17時間110”Cで加熱撹拌した。
、85.1■(3当量)の1−(2−ピリくジニル)ピ
ペラジンを加え、17時間110”Cで加熱撹拌した。
例17と同様に反応処理、精製し、標題化合物62.8
■(収率89%)を得た。尚、マレイン酸塩は、通常の
方法でマレイン酸塩とした後、塩化メチレン−エーテル
より再結晶して得ることができた。
■(収率89%)を得た。尚、マレイン酸塩は、通常の
方法でマレイン酸塩とした後、塩化メチレン−エーテル
より再結晶して得ることができた。
例16の化合物69.4■をジオキサン101dに溶解
し、109■(3当1)のN−フェニルピペラジンを加
え、17時間加熱還流した。例17と同様に反応処理、
精製し、標題化合物63.5■(収率72.5%)を得
た。
し、109■(3当1)のN−フェニルピペラジンを加
え、17時間加熱還流した。例17と同様に反応処理、
精製し、標題化合物63.5■(収率72.5%)を得
た。
尚、フマル酸塩は、通常の方法でフマル酸塩とし、アセ
トン−エーテルより再結晶して得ることができた。
トン−エーテルより再結晶して得ることができた。
ラジンを加え、8時間加熱還流した。例17と同様に反
応処理、精製し、標題化合物116■(収率91%)を
得た。尚、マレイン酸塩は、通常の方法でマレイン!塩
とした後、塩化メチレン−エーテルより再結晶して得る
ことができた。
応処理、精製し、標題化合物116■(収率91%)を
得た。尚、マレイン酸塩は、通常の方法でマレイン!塩
とした後、塩化メチレン−エーテルより再結晶して得る
ことができた。
例16の化合物101■をジオキサン10M1に溶解し
、0.152m (3当量)の1−(2−ピリジル)ピ
ペ例16の化合物99.3■をジオキサン10jdに溶
解し、158■(3当量)の1−(2−ピリミジニル)
ピペラジンを加え、8時間加熱還流した0例17と同様
に反応処理、精製し、標題化合物109■(収率87%
)を得た。尚、マレイン酸塩は、通常の方法でマレイン
酸塩とした後、塩化メチレン−エーテルより再結晶して
得ることができた。
、0.152m (3当量)の1−(2−ピリジル)ピ
ペ例16の化合物99.3■をジオキサン10jdに溶
解し、158■(3当量)の1−(2−ピリミジニル)
ピペラジンを加え、8時間加熱還流した0例17と同様
に反応処理、精製し、標題化合物109■(収率87%
)を得た。尚、マレイン酸塩は、通常の方法でマレイン
酸塩とした後、塩化メチレン−エーテルより再結晶して
得ることができた。
以上の各偶で得た代表的な化合物の物理データを表1に
示す。
示す。
以下余白
〔作用・効果〕
本発明化合物は、セロトニン受容体に対し強い親和性を
示すと共に、向精神作用を示し、不安神経症、恐怖症、
強迫神経症、心的外傷後ストレス障害、抑うつ神経症等
の精神神経疾患並びに摂食障害、更年期障害、小児自閉
症等セロトニン神経系が関与する疾患に対する治療薬と
して有用である。以下にその薬理試験結果について説明
する。
示すと共に、向精神作用を示し、不安神経症、恐怖症、
強迫神経症、心的外傷後ストレス障害、抑うつ神経症等
の精神神経疾患並びに摂食障害、更年期障害、小児自閉
症等セロトニン神経系が関与する疾患に対する治療薬と
して有用である。以下にその薬理試験結果について説明
する。
1 セロトニン への
(実験方法)
S、T、Perouka(J、Neurochem、、
47.529−540(1986))の方法に準じて
行った。
47.529−540(1986))の方法に準じて
行った。
Wistar系雄性ラットから摘出した大脳皮質に5゜
aM Tris−HCf (pH7,7) mll液液
加え、ポリトロン(Polytron・)を用いてホモ
ゲナイズした。このホモゲネートを40.000 Gで
10分間遠心分離し、得られた沈澱物に同じ緩衝液を加
えてホモゲナイズし、37℃で30分間インキエベート
した。この懸濁液を再び40.000Gで10分間遠心
分離し、得られた沈澱物に同じ緩衝液を加え、ホモゲナ
イズし、更に40.000 Gで10分間遠心分離した
。得られた最終沈澱物に50mM Tris−HCl(
101iMpargyline、 4mMCaCj!
z 、 0.1%アスコルビン酸) (pH7、4)I
NN液液加えてホモゲナイズし、結合実験に用いた。結
合実験に用いた(3H) 8−0HDPATは0.4H
Mテ、蛋白量は0.4〜0.6■/Id、総量IM1で
行なった。25°Cで30分間のインキュベーションの
後、ホヮットマン(Whatman) GF/Bフィル
ターを用いたろ適法で、混合液をろ過し、同じ緩衝液5
111で3回フィルターを洗浄した。このフィルターに
シンチL・−ジョンカクテルを加え、液体シンチレーシ
ョンカウンターで測定した。
aM Tris−HCf (pH7,7) mll液液
加え、ポリトロン(Polytron・)を用いてホモ
ゲナイズした。このホモゲネートを40.000 Gで
10分間遠心分離し、得られた沈澱物に同じ緩衝液を加
えてホモゲナイズし、37℃で30分間インキエベート
した。この懸濁液を再び40.000Gで10分間遠心
分離し、得られた沈澱物に同じ緩衝液を加え、ホモゲナ
イズし、更に40.000 Gで10分間遠心分離した
。得られた最終沈澱物に50mM Tris−HCl(
101iMpargyline、 4mMCaCj!
z 、 0.1%アスコルビン酸) (pH7、4)I
NN液液加えてホモゲナイズし、結合実験に用いた。結
合実験に用いた(3H) 8−0HDPATは0.4H
Mテ、蛋白量は0.4〜0.6■/Id、総量IM1で
行なった。25°Cで30分間のインキュベーションの
後、ホヮットマン(Whatman) GF/Bフィル
ターを用いたろ適法で、混合液をろ過し、同じ緩衝液5
111で3回フィルターを洗浄した。このフィルターに
シンチL・−ジョンカクテルを加え、液体シンチレーシ
ョンカウンターで測定した。
(試験結果)
本発明の化合物はすべて一オーダー以下の強い親和性を
有しておりその受容体結合能は表2に示す通りである。
有しておりその受容体結合能は表2に示す通りである。
に−1
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、一般式( I ): ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、A及びBは共にカルボニル基であるか又は一方
がメチレン基で他方がカルボニル基を示し、Zは硫黄原
子、置換されていてもよい窒素原子あるいはメチレン基
を示し、Rは置換されていてもよい芳香族基又は異項環
基を示し、Xは水素原子、ハロゲン原子、C_1〜C_
5低級アルキル基、C_1〜C_5低級アルコキシ基、
C_7〜C_9アリールアルコキシ基、水酸基、ニトロ
基又はエステル基を示し、nは2〜10の整数である)
で表わされる縮合7員環系化合物およびその塩類。 2、一般式(II): ▲数式、化学式、表等があります▼(II) (式中、A及びBは共にカルボニル基であるか又は一方
がメチレン基で他方がカルボニル基を示し、Zは硫黄原
子、置換されていてもよい窒素原子、あるいはメチレン
基を示し、Xは水素原子、ハロゲン原子、C_1〜C_
5低級アルキル基、C_1〜C_5低級アルコキシ基、
C_7〜C_9アリールアルコキシ基、水酸基、ニトロ
基又はエステル基を示し、Yはハロゲン原子を示し、n
は2〜10の整数である)で表わされる縮合7員環系化
合物およびその塩類。 3、請求項1記載の化合物を有効成分として含有する向
精神用剤。 4、請求項1記載の化合物を有効成分として含有するセ
ロトニン神経系が関与する疾患に対する治療剤。
Priority Applications (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2168554A JP2871811B2 (ja) | 1990-02-28 | 1990-06-28 | 縮合7員環系化合物 |
DE69115954T DE69115954T2 (de) | 1990-02-28 | 1991-02-28 | Kondensierte 7-gliedrige zyklische Verbindungen und diese enthaltende antipsychotische Zubereitung |
EP91301633A EP0444924B1 (en) | 1990-02-28 | 1991-02-28 | Fused 7-membered cyclic compound and antipsychotic preparation containing the same |
US08/060,701 US5312625A (en) | 1990-02-28 | 1993-05-11 | Fused 7-membered cyclic compound and antipsychotic preparation containing the same |
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP4575390 | 1990-02-28 | ||
JP2-45753 | 1990-02-28 | ||
JP2168554A JP2871811B2 (ja) | 1990-02-28 | 1990-06-28 | 縮合7員環系化合物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH03275673A true JPH03275673A (ja) | 1991-12-06 |
JP2871811B2 JP2871811B2 (ja) | 1999-03-17 |
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---|---|---|---|
JP2168554A Expired - Fee Related JP2871811B2 (ja) | 1990-02-28 | 1990-06-28 | 縮合7員環系化合物 |
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EP (1) | EP0444924B1 (ja) |
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DE (1) | DE69115954T2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2020535205A (ja) * | 2017-09-29 | 2020-12-03 | サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッドSunshine Lake Pharma Co.,Ltd. | 置換ピリミジンピペラジン化合物及びその使用 |
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---|---|---|---|---|
JP2703408B2 (ja) * | 1990-12-28 | 1998-01-26 | 麒麟麦酒株式会社 | 1,4‐ベンゾチアゼピン誘導体 |
CA2084531A1 (en) | 1991-12-19 | 1993-06-20 | David W. Smith | Antimigraine 4-pyrimidinyl and pyridinyl derivatives of indol-3yl-alkyl piperazines |
US20030113273A1 (en) * | 1996-06-17 | 2003-06-19 | Patton John S. | Methods and compositions for pulmonary delivery of insulin |
US5597922A (en) * | 1994-07-29 | 1997-01-28 | State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon | Glycine receptor antagonist pharmacophore |
WO1996017833A1 (en) * | 1994-12-09 | 1996-06-13 | Smithkline Beecham Corporation | Bicyclic fibrinogen antagonists |
GB9914745D0 (en) * | 1999-06-24 | 1999-08-25 | Knoll Ag | Therapeutic agents |
DE19952146A1 (de) | 1999-10-29 | 2001-06-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Arylalkane, Arylalkene und Aryl-azaalkane, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3898214A (en) * | 1974-07-22 | 1975-08-05 | Squibb & Sons Inc | Benzazepine diones |
GB1525845A (en) * | 1976-07-30 | 1978-09-20 | Ucb Sa | 1,2,4,5-tetrahydro-3h-2-benzazepin-3-ones |
US4123430A (en) * | 1977-11-10 | 1978-10-31 | G. D. Searle & Co. | 2-Aryl-4-(1-piperazinyl)-3H-1,5-benzodiazepines |
GB2017080B (en) * | 1978-02-14 | 1982-07-21 | Maruko Pharmaceutical Co | Benzothiazepines |
JPS56127367A (en) * | 1980-03-11 | 1981-10-06 | Maruko Seiyaku Kk | 1,5-benzothiazepine derivative and its salts |
JPS60130575A (ja) * | 1983-12-20 | 1985-07-12 | Maruko Seiyaku Kk | ベンゾチアゼピン誘導体の製造法 |
EP0216555B1 (en) * | 1985-09-11 | 1992-09-02 | Btg International Limited | Use of dioxopiperidine derivatives in the treatment of anxiety, for the reduction of chronic abnormally high brain levels of serotonin or 5-hydroxy-indoleacetic acid, and in the treatment of bacterial or viral infections |
US5001130A (en) * | 1988-02-18 | 1991-03-19 | Bristol-Myers Company | Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives |
EP0351283A1 (fr) * | 1988-07-12 | 1990-01-17 | Synthelabo | Dérivés de [(pipéridinyl-4) méthyl]-2 dihydro-2,3 1H-isoindole et tétrahydro-2,3,4,5 1H-benzazépines, leur préparation et leur application en thérapeutique |
-
1990
- 1990-06-28 JP JP2168554A patent/JP2871811B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-02-28 DE DE69115954T patent/DE69115954T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-02-28 EP EP91301633A patent/EP0444924B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-05-11 US US08/060,701 patent/US5312625A/en not_active Expired - Fee Related
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2020535205A (ja) * | 2017-09-29 | 2020-12-03 | サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッドSunshine Lake Pharma Co.,Ltd. | 置換ピリミジンピペラジン化合物及びその使用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2871811B2 (ja) | 1999-03-17 |
EP0444924B1 (en) | 1996-01-03 |
US5312625A (en) | 1994-05-17 |
DE69115954T2 (de) | 1996-05-23 |
EP0444924A1 (en) | 1991-09-04 |
DE69115954D1 (de) | 1996-02-15 |
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