JPH03275673A - 縮合７員環系化合物 - Google Patents

縮合７員環系化合物

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JPH03275673A
JPH03275673A JP2168554A JP16855490A JPH03275673A JP H03275673 A JPH03275673 A JP H03275673A JP 2168554 A JP2168554 A JP 2168554A JP 16855490 A JP16855490 A JP 16855490A JP H03275673 A JPH03275673 A JP H03275673A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、一般式（Ｉ） る縮合７員環系化合物およびその塩類ならびにそれを有
効成分として含有する向精神用剤に関する。
本発明は更に一般式（ＩＩ） Ｃ式中、Ａ及びＢは共にカルボニル基であるか又は一方
がメチレン基で他方がカルボニル基を示し、Ｚは硫黄原
子、置換されていてもよい窒素原子、あるいはメチレン
基を示し、Ｒは置換されていてもよい芳香族基又は異項
環基を示し、Ｘは水素原子、ハロゲン原子（好ましくは
塩素、臭素、弗素）、ＣＩ〜Ｃｓ低級アルキル基（好ま
しくはＣ３〜Ｃ３低級アルキル基）、Ｃ，−Ｃ，低級ア
ルコキシ基（好ましくはＣ３〜Ｃ１低級アルコキシ基）
、Ｃ７〜Ｃ，アリールアルコキシ基（好ましくはフェニ
ルアルコキシ基）、水酸基、ニトロ基又はエステル基（
好ましくはＣ４〜Ｃ３低級アルキルエステル基）を示し
、ｎは２〜ｌＯ１好ましくは２〜８、更に好ましくは２
〜５の整数である）で表わされ（式中、Ａ及びＢは共に
カルボニル基であるか又は一方がメチレン基で他方がカ
ルボニル基を示し、２は硫黄原子、直換されていてもよ
い窒素原子、あるいはメチレン基を示し、Ｘは水素原子
、ハロゲン原子（好ましくは塩素、臭素、弗素）、Ｃ１
〜Ｃｓ低級アルキル基（好ましくはＣＩ””’　Ｃｓ低
級アルキル基）、Ｃ，−Ｃ％低級アルコキシ基（好まし
くはＣ１〜Ｃ８低級アルコキシ基）、Ｃ１〜Ｃ，アリー
ルアルコキシ基（好ましくはフェニルアルコキシ基）、
水酸基、ニトロ基又はエステル基（好ましくはＣ，−Ｃ
，低級アルキルエステル基）を示し、Ｙはハロゲン原子
を示し、ｎは２〜１０、好ましくは２〜８、更に好まし
くは２〜５の整数である）で表わされる縮合７員環系化
合物およびその塩類に関する。この化合物は一般式（１
）の化合物のを戒中間体として有用である。
本発明の一般式（Ｉ）で表わされる新規な縮合７員環系
化合物及びその塩類は、セロトニン受容体に対して強力
な親和性を有し、不安神経症、恐怖症、強迫神経症、心
的外傷後ストレス障害、抑うつ神経症、心身症等の精神
神経疾患並びに摂食障害、更年期障害、小児自閉症等の
セロトニン神経系が関与する疾患に対する治療薬として
有用である。
望されている。
近年、これらの諸問題を解決するため種々の試みがなさ
れており、中でもセロトニン受容体の内５ＨＴ、、サブ
タイプに選択的に親和性を持つ薬物が副作用の少ない抗
不安薬になる可能性があると考えられている。事実、ブ
スピロン、ジエピロン、イブサビロン等が開発、あるい
は開発されつつある。
〔従来の技術〕
従来、不安症、恐怖症、強迫神経症等に対しては、ベン
ゾジアゼピン系薬物、抗精神病薬、抗うつ薬等が治療薬
として用いられているが、各々にその有効性、副作用等
が問題になっている。
特に不安症に対しては、これまでベンゾジアゼピン系、
薬物が主に用いられているものの、催眠作用、筋弛緩作
用、更には依存性をも生じるため、これら副作用のない
特異的な抗不安薬の開発が切イブサピロン 〔発明が解決しようとする課題〕 上記のブスピロン、ブスピロン、イブサビロン等は、従
来のベンゾジアゼピン系薬物に較べ、その種々の副作用
を部分的に軽減するものの、まだまだ充分とは言い難く
、より副作用が少なく、特異性の高い抗不安薬の開発が
強く望まれている。
本発明者らは上記欠点のない、すぐれた抗不安薬を開発
するためには、より選択性の高い、より強力な５ＨＴ　
１ｍ受容体に親和性を有する薬物の創製が不可欠である
と考え鋭意研究を重ねた結果、本発明化合物である新規
な縮合７員環系化合物が極めて強力な５ＨＴ＋ａ受容体
親和性と共に、向精神作用を有することを見い出し、本
発明を完成した。
〔課題を解決するための手段〕
本発明は、一般式（１）で表わされる縮合７員環系化合
物及びその薬理学的に許容される酸付加塩並びにこれら
の化合物を有効成分として含有する向精神用剤を提供す
るものである。
本発明は、一般式（ｎ）で表わされる縮合７員環系化合
物を提供する。
〔具体的な説明〕
本発明に従った一般式（Ｉ）の化合物は例えば以下のよ
うにして製造することができる。
ム ■ ム ■ のＡ 更に具体的には前記一般式（１）で表わされる化合物に
おいて、Ａがカルボニル基、Ｂがメチレン基、２が硫黄
原子である下記一般式（ｒａ）で表わされる化合物は、 Ｇ、Ｓ、５ｉｄｈｕ、　Ｇ、Ｔｈｙａｇａｒａｊａｎ及
びＵ、Ｔ、ＢｈａｌｅｒａｏのＪ。
Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、（Ｃ）、　９６９（１９６６）に記
載されている方法の類似方法に従って得られる以下の構
造の化合物（ＩＩＩ）を例えばジブロムアルカンと反応
せしめて以下の構造の化合物（ＩＶ）を得た後、ピペラ
ジン誘導体と常法により縮合させることにより台底する
ことができる。
また、前記一般式（Ｉ）で表わされる化合物において、
Ａがメチレン基、Ｂがカルボニル基、Ｚが硫黄原子であ
る下記式（Ｉｂ）で表わされる化υ 合物（Ｉ　ｂ）は、Ｈｏ５ｔ、Ａ、Ｎ、、　５ｔａｎｋ
ｅｖｉｃｉｕｓ、　Ａ、；Ｋｈｉｍ、Ｇｅｔｅｒｏｔｓ
ｉｋｉ、５ｏｅｄｉｎ、、　７（９）、　１２８８（１
９７１）に記載されている方法の類似方法に従って得ら
れる以下の構造の化合物（Ｖ）をジブロムアルカンと反
応せしめて以下の構造の化合物（Ｖｌ）を得た後、ピペ
ラジン誘導体と縮合することにより台底するＸベエエ。
　　　　　　　（Ｖ） ｘｆＮ　（ＣＨｇ）−Ｂｒ　　　　　（Ｖｌ）ことがで
きる。
更に、前記一般式（１）で表わされる化合物において、
Ａ及びＢが共にカルボニル基、Ｚが硫黄原子である一般
式（Ｉ　ｃ）で表わされる化合物は、Ａ、Ｃａｔｔａｎ
ｅｏ、　　Ｐ、Ｇａｌｉｍｂｅｒｔｉ、　　Ｍ、Ｍｅｌ
ａｎｄｒｉ；　Ｂｏｌｌ。
Ｃｈｉｍ、Ｆａｒｍ、、　１０２５４Ｈ１９６３）に記
載されている方法の類似方法に従って得られる化合物（
■）をジブロムアルカンと反応せしめて、 以下の構造の化合物（■）を得た後、 ピペラジン誘導体と縮合させることにより合成すること
ができる。
本発明に従った前記一般式（１）の縮合７員環系化合物
において、Ｒは前記した通り、置換されていてもよい芳
香族基及び異項環基を表す。このような芳香族基として
はＣｈ　””　Ｃｒ。の芳香族基、具体的にはフェニル
基、ナフチル基などがあげられ、これらの芳香族基は、
例えばハロゲン原子（塩素、臭素、弗素など）、水酸基
、Ｃ１〜Ｃ。
低級アルキル基、Ｃ，−Ｃ，低級アルコキシ基、アリー
ルアルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、アミド基、シア
ノ基、エステル基（例えばＣ００・Ｃ３〜Ｃ３低級アル
キル基）などで置換されていてもよい。
一方異項環基としては好ましくは５〜７員環中に１〜３
個の窒素原子を含む環、具体的にはピリジル基、ピリミ
ジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、イミダゾリ
ル基などがあげられこれらの異項環基は上記した直換基
で置換されていてもよい。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表わされる新規縮合７員環
系化合物及びその薬理学的に許容される塩（例えば塩酸
塩、硝酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、メタン
スルホン酸塩、ｐ−）ルエンスルホン酸塩、酢酸塩、シ
ュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、マレイ
ン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩
等）は、それ自体単独で投与してもよいが、必要又は所
望により他の通常の薬理学的に許容される担体、賦形剤
、希釈剤等と混合して所望の剤型（例えば錠剤、カプセ
ル剤、散剤、液剤、注射剤、塗剤）として経口的又は非
経口的に投与することができる。
このような希釈剤もしくは担体の例としては、たとえば
ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、ゼラチン、ソル
ビット、シクロデキストリン、トラガカント、ステアリ
ン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、
ポリビニルアルコール、シリカ、乳糖、結晶セルロース
、砂糖、澱粉、リン酸カルシウム、植物油、カルボキシ
メチルセルロースカルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム
、水、エタノール、グリセリン、マンニトール、シロッ
プなどを例示することができる。かかる医薬製剤中の式
（Ｉ）の化合物の濃度には特に限定はないが一般には製
剤中に１〜１００重量％程度、好ましくは１０〜１００
重量％程度が適当である。又、その用量にも特に限定は
ないが０．１〜１０００■／日／人、好ましくは１〜５
００■／日／人が適当であり、投与回数は通常１日当り
１〜４回である。
〔実施例〕
以下、中間体の合成例並びに本発明化合物の合成例及び
試験例に従って、本発明を更に詳細に説明するが、本発
明の範囲をこれらの実施例に限定するものではないこと
はいうまでもない。
金底 チオサリチル酸１０ｇにベンゼン５ｏｏＭ１、カルボニ
ルジイミダゾール１０．５ｇ（１当量）を加え、３時間
加熱還流した。ベンゼンを留去し、残渣を塩化メチレン
に懸濁してセライトを通し、濾過した。
濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを
用いヘキサン−酢酸エチル（９：ｌ）で展開して標題化
合物１．９１ｇ（収率１６．４％）を得た。
チオサリシルアミドの八 〇 例１の化合物１．９４ｇをアンモニア飽和メタノール５
０ｍに溶解し、室温で２０分撹拌した。メタノールを留
去し、クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。
食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。酢
酸エチル溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーを用い塩化メチレン−メタノール（９７：
　３　）で展開して標題化合物１．６３ｇ　（収率９９
．０％）を得た。
例２の化合物１．７２　ｇをジメチルホルムアミド５〇
−に溶解し、炭酸カリウム３．１０ｇ（２当量）、ブロ
ム酢酸エチル１．５０１ｄ　（１，２当量）を加え、９
０°Ｃで１時間加熱撹拌した。反応液を室温に冷却後、
濾過し濾液を濃縮し、水を加えて塩化メチレンで抽出し
た。食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーを用い、塩化メチレン−メタノール（９７：３）で
展開して標題化合物２．２５ｇ（収率８３．４％）を得
た。
ブチアゼピン−３，５−ジオンのム ヱｌ夜 例３の化合物１．０１ｇをジオキサン５０ｄに溶解し１
００°Ｃに加熱し、２０２■（１，２当量）の６０％水
素化ナトリウムを加え、１００″Ｃで２０分間加熱撹拌
した。クエン酸を加えた氷水に反応液をあけ、酢酸エチ
ルで抽出した。食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーを用い、ヘキサン−酢酸エチル（２：１
）で展開し、標題化合物３２８■（収率４０．５％）を
得た。
１ユＪと鉦衣 オルトアミノベンズアミド２ｇに炭酸カリウム４．０４
ｇ（２当量）、ブロム酢酸エチル４．９４ｇ（２当量）
を加え、１６０°Ｃで３時間加熱撹拌した。室温に冷却
後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。
食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
を用い、ヘキサン−酢酸エチル（１：２）で展開し、標
題化合物７６０■（収率２３．３％）を得た。
食り−１ ゾジアゼピンー３．５−ジオンのム 例５の化合物７２７■をジオキサン３０ｄに溶解し、１
５７■（１，２当量）の６０％水素化ナトリウムを加え
、１．５時間加熱還流した。クエン酸を加えた氷水にあ
け、炭酸水素ナトリウムを加えアルカリ性にして酢酸エ
チルで抽出した。食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し溶媒留去した。残渣を酢酸エチル−ヘキサン
より結晶化して標題化合物２０４ｇ　（収率３５．４％
）を得た。
ントーニル　メチルのム Ｎ−メチルアントラニル酸メチル１０ｇに、炭酸カリウ
ム１６．７ｇ　（２当量）、ブロム酢酸エチル１０．１
ｄ　（１，５当量）を加え、１６０°Ｃで３時間加熱撹
拌した。室温に冷却後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出
した。食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーを用いヘキサン−酢酸エチル（９：１）で展開し
、標題化合物１．３９ｇ（収率９．１％）を得た。
班−主 亜遭ｊ］シリツ創底 ｌｈ 例７の化合物１．３９　ｇに２８％アンモニア水３０１
ｄ、ジオキサン３０１１１、塩化アンモニウム４００■
を加え室温で４８時間撹拌した。ジオキサンを留去し、
塩化メチレンで抽出した。食塩水で洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、溶媒留去した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーを用い、ヘキサン−酢酸エチ
ル（１：２）で展開して標題化合物２３２■（収率１８
．９％）を得た。
Ｈ３ 例８の化合物２２８■をジオキサン３５ｔｌ！に溶解し
、４９．３■（１，２当量）の６０％水素化ナトリウム
を加え１００℃で１０分間加熱撹拌した。室温に冷却後
、クエン酸を加えた氷水にあけ、炭酸水素ナトリウムを
加えアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出した。
食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
留去した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンより結晶化して
標題化合物１３６■（収率６９．６％）を得た。
班−刊 ピオン　メチルのム υ オルトヒドロキシカルボニルフェニルプロピオン酸２ｇ
をメタノール１０ｄに溶解し、濃硫酸５滴を加え３０分
間加熱還流した後、常圧でメタノールを留去した。加熱
還流と留去を３回くり返した。
残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒留去して、標
題化合物２．２２ｇ　（収率９７．０％）を得た。
例１０の化合物４．３６　ｇを２８％アンモニア水１２
０ａｌｉ！、ジオキサン１２０−に溶解し、塩化アンモ
ニウム２ｇを加え、室温で３週間撹拌した。ジオキサン
を留去し、塩化メチレンで抽出した。食塩水で洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒留去した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い、塩化メチ
レン−メタノール（９７：　３　）で展開して、標題化
合物１．１１ｇ　（収率２７．３％）を得た。
ゼピンー１．３−ジオンのム ピオン　アミドのム 例１１の化合物１．１７ｇをジオキサン６０ｄに溶解し
、２７１■（１，２当量）の６０％水素化ナトリウムを
加え、１００℃で１０分間加熱撹拌した。クエン酸を加
えた氷水に反応液をあけ、エーテルで抽出した。
食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。エ
ーテルを留去し、析出した結晶を濾取し、標題化合物８
６６■（収率８７．５％）を得た。
率６１％〉が得られた。
２．３．４．５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼ
ピン−３，５−ジオン１８０■をジメチルホルムアミド
１５１１１に溶解し水冷後、０．２４５ｍ　（２当量）
の１，４−シフ゛ロムフ゛タン、４８．３■（１，２当
量）の６０％水素化ナトリウムを加えて水冷下１時間撹
拌した。
得られた反応液を水冷下、クエン酸水溶液中にあけ、エ
ーテルで抽出した。食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。エーテル溶液を濃縮して得られる残渣
をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーを用いて、ヘ
キサン−酢酸エチル（６：４）で展開すると、標題化合
物１９１■（収２．３．４．５−テトラヒドロ−１，４
−ベンゾジアゼピン−３，５−ジオン８４．２■をジメ
チルホルムアミド１０Ｍ１に溶解し水冷後、０．０８７
４＋ｄ（１，５当量）の１，４−シフ゛ロムブタン、２
３．０■（１，２当量）の６０％水素化ナトリウムを加
えて水冷下１時間撹拌した。例１３と同様に、反応処理
、精製して、標題化合物９５．４■（収率６４％）を得
た。
Ｈ３ １−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ１．４−ベ
ンゾジアゼピン−３，５−ジオン８０■をジメチルホル
ムアミド１（ｌｄに溶解し水冷後、０．０７７ｄ　（１
，５当量）の１．４−ジブロムブタン、２０．２■（１
，２当量）の６０％水素化ナトリウムを加えて水冷下１
時間撹拌した。例１３と同様に、反応処理、精製して、
標題化合物１１２■（収率８２％）を得た。
１．３．４．５−テトラヒドロ−２−ベンズアゼピン−
１，３−ジオン２００■をジメチルホルムアミド２０ｊ
ｄに溶解し水冷後、０．２０９ｍ　（１，５当量）の１
．４−ジブロムブタン、５４．８■（１，２当量）の６
０％水素化ナトリウムを加えて水冷下１．５時間撹拌し
た。例１３と同様に、反応処理、精製して、標題化合物
２１３■（収率６０％）を得た。
例１３の化合物１１５■をジオキサン１０Ｉｄに溶解し
、１７１■（３当量）のＮ−フェニルピペラジンを加え
、４時間加熱還流した。次にジオキサンを留去し、重ソ
ウ水を加え、塩化メチレンで抽出した。
この抽出液を食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した０次に、この塩化メチレン溶液を濃縮して得ら
れる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸
エチル：ヘキサン＝３　：　１）にて精製して、標題化
合物１４２■（収率９９．０％）を得た。尚、フマル酸
塩は通常の方法でフマル酸塩とした後、アセトン−エー
テルより再結晶して得ることができた。
セＬ」ヱ 例１３の化合物５３．６■をジオキサン１０ｍに溶解し
、０．０７９６ｍ　（３当量）の１−（２−ピリジル）
ピペラジンを加え、４時間加熱還流した。例１７と同様
に反応処理、精製し、標題化合物４１．７■（収率６２
％）を得た。尚、マレイン酸塩は、通常の方法でマレイ
ン酸塩とした後、塩化メチレン−エーテルより再結晶し
て得ることができた。
例１３の化合物５３．８■をジオキサン１（ｌｄに溶解
し、８４．３■（３当量）の１−（２−ピリミジニル）
ピペラジンを加え、６時間加熱還流した。例１７と同様
に反応処理、精製し、標題化合物３５．２■（収率５２
％）を得た。尚、マレイン酸塩は、通常の方法でマレイ
ン酸塩とした後、塩化メチレン−エーテルより再結晶し
て得ることができた。
例１４の化合物８０■をジオキサン１０ｄに溶解し、Ｎ
−フェニルピペラジン１２５■（３当量）を加え、４時
間加熱還流した０例１７と同様に反応処理、精製し、標
題化合物９８．８■（収率９８．０％）を得た。
尚、フマル酸塩は、通常の方法でフマル酸塩とした後、
アセトン−エーテルより再結晶して得ることができた。
例１４の化合物７０■をジオキサン１０ｄに溶解し、０
．１０５ｍ　（３当量）の１−（２−ピリジル）ピペラ
ジンを加え、８時間加熱還流した。例１７と同様に反応
処理、精製し、標題化合物８６．２■（収率９７％）を
得た。尚、マレイン酸塩は、通常の方法でマレイン酸塩
とした後、塩化メチレン−エーテルより再結晶して得る
ことができた。
例１４の化合物７０■をジオキサ７１０ｍに溶解し、１
１１■（３当量）の１−（２−ピリミジニル）ピペラジ
ンを加え、８時間加熱還流した。例１７と同様に反応処
理、精製し、標題化合物７７．０■（収率８７％）を得
た。尚、マレイン酸塩は、通常の方法でマレイン酸塩と
した後、塩化メチレン−ニー５ルより再結晶して得るこ
とができた。
Ｈｓ 例１５の化合物３０■をジオキサン５ｄに溶解し、４４
．９■（３当量）のＮ−フェニルピペラジンを加え、４
時間加熱還流した。例１７と同様に反応処理、精製し、
標題化合物３４．０■（収率９０．７％）を得た。
尚、フマル酸塩は、通常の方法でフマル酸塩とした後、
エーテルより再結晶して得ることができた。
エーテルより再結晶して得ることができた。
ＣＨ。
例１５の化合物５０．６■をジオキサン１０Ｍ１に溶解
し、０．０７２５■（３当量）の１−（２−ピリジル）
ピペラジンを加え、１７時間１１０°Ｃで加熱撹拌した
。例１７と同様に反応処理、精製し、標題化合物６２．
４■（収率９９％）を得た。尚、マレイン酸塩は、通常
の方法でマレイン酸塩とした後、塩化メチレン−■ ＣＨ。
例１５の化合物５６．２■をジオキサン１０ｍに溶解し
、８５．１■（３当量）の１−（２−ピリくジニル）ピ
ペラジンを加え、１７時間１１０”Ｃで加熱撹拌した。
例１７と同様に反応処理、精製し、標題化合物６２．８
■（収率８９％）を得た。尚、マレイン酸塩は、通常の
方法でマレイン酸塩とした後、塩化メチレン−エーテル
より再結晶して得ることができた。
例１６の化合物６９．４■をジオキサン１０１ｄに溶解
し、１０９■（３当１）のＮ−フェニルピペラジンを加
え、１７時間加熱還流した。例１７と同様に反応処理、
精製し、標題化合物６３．５■（収率７２．５％）を得
た。
尚、フマル酸塩は、通常の方法でフマル酸塩とし、アセ
トン−エーテルより再結晶して得ることができた。
ラジンを加え、８時間加熱還流した。例１７と同様に反
応処理、精製し、標題化合物１１６■（収率９１％）を
得た。尚、マレイン酸塩は、通常の方法でマレイン！塩
とした後、塩化メチレン−エーテルより再結晶して得る
ことができた。
例１６の化合物１０１■をジオキサン１０Ｍ１に溶解し
、０．１５２ｍ　（３当量）の１−（２−ピリジル）ピ
ペ例１６の化合物９９．３■をジオキサン１０ｊｄに溶
解し、１５８■（３当量）の１−（２−ピリミジニル）
ピペラジンを加え、８時間加熱還流した０例１７と同様
に反応処理、精製し、標題化合物１０９■（収率８７％
）を得た。尚、マレイン酸塩は、通常の方法でマレイン
酸塩とした後、塩化メチレン−エーテルより再結晶して
得ることができた。
以上の各偶で得た代表的な化合物の物理データを表１に
示す。
以下余白 〔作用・効果〕 本発明化合物は、セロトニン受容体に対し強い親和性を
示すと共に、向精神作用を示し、不安神経症、恐怖症、
強迫神経症、心的外傷後ストレス障害、抑うつ神経症等
の精神神経疾患並びに摂食障害、更年期障害、小児自閉
症等セロトニン神経系が関与する疾患に対する治療薬と
して有用である。以下にその薬理試験結果について説明
する。
１　セロトニン　　　への （実験方法） Ｓ、Ｔ、Ｐｅｒｏｕｋａ（Ｊ、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ、、
　４７．５２９−５４０（１９８６））の方法に準じて
行った。
Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラットから摘出した大脳皮質に５゜
ａＭ　Ｔｒｉｓ−ＨＣｆ　（ｐＨ７，７）　ｍｌｌ液液
加え、ポリトロン（Ｐｏｌｙｔｒｏｎ・）を用いてホモ
ゲナイズした。このホモゲネートを４０．０００　Ｇで
１０分間遠心分離し、得られた沈澱物に同じ緩衝液を加
えてホモゲナイズし、３７℃で３０分間インキエベート
した。この懸濁液を再び４０．０００Ｇで１０分間遠心
分離し、得られた沈澱物に同じ緩衝液を加え、ホモゲナ
イズし、更に４０．０００　Ｇで１０分間遠心分離した
。得られた最終沈澱物に５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（
１０１ｉＭｐａｒｇｙｌｉｎｅ、　４ｍＭＣａＣｊ！　
ｚ　、　０．１％アスコルビン酸）　（ｐＨ７、４）Ｉ
ＮＮ液液加えてホモゲナイズし、結合実験に用いた。結
合実験に用いた（３Ｈ）　８−０ＨＤＰＡＴは０．４Ｈ
Ｍテ、蛋白量は０．４〜０．６■／Ｉｄ、総量ＩＭ１で
行なった。２５°Ｃで３０分間のインキュベーションの
後、ホヮットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）　ＧＦ／Ｂフィル
ターを用いたろ適法で、混合液をろ過し、同じ緩衝液５
１１１で３回フィルターを洗浄した。このフィルターに
シンチＬ・−ジョンカクテルを加え、液体シンチレーシ
ョンカウンターで測定した。
（試験結果） 本発明の化合物はすべて一オーダー以下の強い親和性を
有しておりその受容体結合能は表２に示す通りである。
に−１

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ａ及びＢは共にカルボニル基であるか又は一方
    がメチレン基で他方がカルボニル基を示し、Ｚは硫黄原
    子、置換されていてもよい窒素原子あるいはメチレン基
    を示し、Ｒは置換されていてもよい芳香族基又は異項環
    基を示し、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿
    ５低級アルキル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿５低級アルコキシ基、
    Ｃ＿７〜Ｃ＿９アリールアルコキシ基、水酸基、ニトロ
    基又はエステル基を示し、ｎは２〜１０の整数である）
    で表わされる縮合７員環系化合物およびその塩類。 ２、一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ａ及びＢは共にカルボニル基であるか又は一方
    がメチレン基で他方がカルボニル基を示し、Ｚは硫黄原
    子、置換されていてもよい窒素原子、あるいはメチレン
    基を示し、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿
    ５低級アルキル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿５低級アルコキシ基、
    Ｃ＿７〜Ｃ＿９アリールアルコキシ基、水酸基、ニトロ
    基又はエステル基を示し、Ｙはハロゲン原子を示し、ｎ
    は２〜１０の整数である）で表わされる縮合７員環系化
    合物およびその塩類。 ３、請求項１記載の化合物を有効成分として含有する向
    精神用剤。 ４、請求項１記載の化合物を有効成分として含有するセ
    ロトニン神経系が関与する疾患に対する治療剤。
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