KR850000173B1 - 사이클릭 구아니딘 유도체의 제조방법 - Google Patents

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KR850000173B1
KR850000173B1 KR1019810000748A KR810000748A KR850000173B1 KR 850000173 B1 KR850000173 B1 KR 850000173B1 KR 1019810000748 A KR1019810000748 A KR 1019810000748A KR 810000748 A KR810000748 A KR 810000748A KR 850000173 B1 KR850000173 B1 KR 850000173B1
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쎄.하.베링거 존
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Abstract

내용 없음.

Description

사이클릭 구아니딘 유도체의 제조방법
본 발명은 신규 사이클릭 구아니딘 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
신규 화합물은 다음 일반식(Ⅰ)로 나타내진다.
Figure kpo00001
상기식에서
R1,R2, R3, 및R4는 수소, 할로겐, 탄소수 1내지 6의 알킬 또는 알콕시이며,
R5, 및 R6는 수소, 탄수소 1내지 6의 알킬, 탄소수 3내지 6의 알케닐이거나
R5, 및 R6,는 질소원자와 함께 피롤리디노, 피페피디노 또는 모르폴리노기를 나타내며
X는 O, S 또는 CH2이다.
본 발명의 일반식(I) 화합물은 라세미체 또는 순수한 에난티오머 및 에난티 오머의 혼합물로서 존재하며 이들은 각각 유리염기 또는 산부가염의 형태로 존재할 수 있다.
R1내지 R4및 R5와 R6는 서로 같거나 다를 수 있다. 알킬, 알콕시 및 알케닐기는 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 알킬기는 다음식을 가진다.
-CH3, -C2H5, -CH2-CH2, -CH(CH3)2,
-(CH2)3-CH3, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5,
-C(CH3)3, -(CH2)4-CH3, -CH2-CH2-CH(CH3)2,
-CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CH2-CH2-CH3,
-CH2-C(CH3)3, -C(CH3)2-C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2,
-(CH2)5-CH3, -(CH2)3-CH(CH3)2, -CH2-CH2-CH(CH3)-C2H5,
-CH2-CH(CH3)-CH2-CH2-CH3, -CH(CH3)-(CH2)3-CH3,
-C(CH3)2-CH2-CH2-CH3, -CH2-C(CH3)2-C2H5,
-CH2-CH2-C(CH3)3, -CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5,
-CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2, -C(CH3)2-C(CH3)2,
-CH(CH3)-C(CH3)3, -CH2-CH(C2H5)2, -CH(C2H5)-(CH2)2-CH3
알콕시기는 동일한 탄소 골격을 함유할 수 있다.
일반식(I)의 화합물(만일 R6및 임의로 R5가 수소를 나태낸다면)은 그들의 토오토머 형태로도 존재할수 있다.
Figure kpo00002
넘버링은 다음일반식(Ib) 에서와 같다:
Figure kpo00003
일반식(I/Ia)의 화합물은 다음 1)내지 4 방법에 의해 제조할 수 있다.
1)다음 일반식(II)화합물을 다음 일반식(III)의 아민과 반응시킨다.
Figure kpo00004
Figure kpo00005
상기식에서
R1내지 R6및 X는 전술한 바와 같으며,
Y는 할로겐(예를 들면 염소), 알콕시 또는 알킬 티오이다.
이 반응은 용용상태에서 또는 통상의 용매(예를 들면 알콜, 케톤, 에테르, 지방족 또는 방향족 탄화수소류) 존재하에 임의로는 오토클레이브중에서 실시한다. 아민(III)은 반응 매질로 작용할 수도 있다. 일반적으로 반응은 용매의 비점까지의 온도에서 실시된다.
일반식(II)의 출발물질은 문헌에 공지된 방법과 유사한 방법에 의해 수득된다 : 즉
Y가 할로겐인 일반식(Ⅱ)의 화합물은 다음 일반식(IV)의 디아민을 포스켄, 클로로 카본산 에스테르 또는 N,N'-카보닐디이미다졸 등의 이작용성 카본산 유도체와 반응시켜서 상응하는 다음 일반식(ⅴ)의 3-옥소화합물을 얻은 뒤 상용하는 무기산 클로라이드로 할로겐화 시킴으로써 수득할 수 있다.
Figure kpo00006
상기식에서 R1내지 R4및 X는 전술한 바와 같으며
Z는 산소이다.
Y가 알킬티오기인 일반식(Ⅱ)의 화합물은 예를들면 다이민Ⅳ)을 이황화탄소, 티오포스겐 또는 N,N'-티오카보닐 디이미다졸과 반응시켜서 상응하는 3-티옥소 유도체(V) ; Z=황)를 얻은뒤 알킬 할라이드로 알킬화시켜서 얻는다. 치환체 Y중 알킬지(Y가 알콕시 또는 알킬티오를 나타내는 경우는 바람직하게는 탄소수 1내지 8이며 그 자체로 치환될 수도 있다.
디아민(Ⅳ)는 다음반응 도식에 따라 수득된다.
Figure kpo00007
일반식(Ⅵ)의 화합물은 공지 [문헌 예를 들면 Helv. Chim. Acta 49/II, 1433ff (1966) 또는 Helv. Chim. Acta 50/I, 245ff (1967)]되었거나 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 일반식 (Ⅵ)의 화합물과 나트륨시아나이드 같은 알칼리 시아나이드와의 반응은 실온 내지 60℃에서 DMSO중에서 유리하게 실시된다. 시아노 화합물(Ⅶ)의 환원은 테트라하이드로푸란 또는 디에틸에테르 중에서 리튬알루미늄 하이드라이드(LiAIH4)또는 수소화 알루미늄(AIH3)을 사용하여 바람직하게 수행된다.
2) 다음 일반식(Ⅳ)의 디아민을 시안화브롬 같은 시안화 할로겐과 반응시킨다.
Figure kpo00008
상기식에서
R1내지 R4및 X는 전술한 바와 같다.
그 결과 R5및 R6가 수소인 일반식(I/Ia)의 화합물이 수득된다.
이 반응은 에탄올/테트라이드로푸란 혼합물중 실온에서 바람직하게 실시된다. 그러나 알콜, 클로로포름 또는 톨루엔, 크실렌등의 탄화수소류 같은 기타 용매중에서 임의로는 염기(예 : 탄산칼륨)존재하에 수행될 수 있다. 반응 온도는 광범위하게 변할 수 있으며 반응 혼합물의 비점까지 올릴 수 있다.
화합물(Ⅳ)과 시아노겐 브로마이드의 반응도중 다음 일반식(IVa)의 화합물이 중간물질로 형성되는데, 이는 폐환 반응의 적절할 출발물질이 된다. 그러나, 이 화합물은 원활히 반응을 계속하여 원하는 최종 산물을 생성하기 때문에 분리할 필요는 없다.
Figure kpo00009
(상기식에서 R1내지 R4및 X는 전술한 바와 같다)
3) 다음일반식(VIII)화합물을 페환시킨다.
Figure kpo00010
상기식에서
R1내지 R6는 전술된 바와 같으며
Q는 산소, 황 또는 NR7이고 R7는 수소 또는 탄소수 1내지 8의 임의 치환된 알킬기(예, 메틸, 에틸, 프로필,벤질)를 나타낸다.
Q가 산소, 또는 황이고 R5알킬 또는 알케닐이며 R6가 수소인 일반식(VIII)의 화합물은 일반식(Ⅳ)의 디아민을 알킬 또는 알케닐 이소티오시아네이트와 반응시켜서 얻을 수 있다.
일반식(I) 또는 (Ia)화합물의 페환은 POCI3같은 산할라이드와 임의로는 톨루엔 같은 통상의 용매중에서 작용시킴으로써 수행된다.
본 제법의 변법은 티오 우레아 유도체(Ⅷ) (Q=황)를 상응하는 다음 일반식(Ⅸ)의 알킬티오 화합물로 S-알킬화시키고 이를 알콜, 톨루엔 등의 통상의 용매중에서 또는 용융상태에서 가열하여 공지된 방법에 의해 일반식(Ⅰ) 또는 (Ia)로 폐환시키는 것이다.
Figure kpo00011
상기식에서
R1내지 R5및 X는 전술한 바와 같으며
R은 탄소수 1내지 8의 임의로 치환된 알킬기이다.
Q가 NR7인 일반식(Ⅷ)의 화합물은 일반식(Ⅳ)의 디아민을 상용하게 치환되거나 비치환된 S-알킬-이소티오우레아와 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 일반식(Ⅰ) 또는 (Ia)화합물의 폐환은 용융상태에서 수행되는 것이 바람직하다.
4) 일반식(Ⅳ)의 디아민을 다음 반응도식에 따라 일반식(Ⅹ)의 N,N-이치환 디클로로메틸렌 이미늄염과 반응시킨다.
Figure kpo00012
그 결과 R5및 R6가 수소가 아닌 일반식(Ⅰ)의 화합물이 수득된다. 이 반응은 트리에틸아민 같은 염기 첨가하에 클로로포름같은 불활성 용매중에서 유리하게 수행된다.
여러 제법에 따라 수득된 반응 생물성물은 공지된 실험실 방법에 따라 분리된다. 필요하다면 이렇게 수득된 조생성물은 염기나 적당한 염의 형태로 결정화되기전 칼럼 크로마토그라피등의 특수 방법을 사용하여 정제 할 수 있다.
필요하다면 본 발명에 따라 처음 수득된 라세메이트는 통산의 방법에 따라 에난티오머로 분리된다.
필요하다면 통상의 방법에 따라 처음 수득된 염으로 부터 유리염기를 유리염기로부터 산부가염을 얼을 수 있다.
산부가염의 제조를 위해서는 특히 치료적으로 유용한염 형성에 적합한 산이 사용된다. 그러한 산들은 할로겐화 수소산, 지방족, 지환족, 방향족 또는 복소환 카보실산 또는 설폰산으로 예를 들면 아세트산, 타타르산, 말론산, 시트르산, 푸마르산, 살리실산, 암본산, 우레탄, 설폰산, 톨루엔설폰산, 또한 황산, 인산등이다.
본 발명에 따르는 신규 화합물은 치료적으로 유용하거나 치료적으로 유용한 화합물 제조시의 중간 생성물이다. 이들은 지속적인 항알러지, 항히스타민 및 항세로토닌 작용을 나타내는 반면에 독성이 비교적 낮은점이 특기할만하며 더우기 이들은 혈소판 응집 억제 활성을 나타낸다. 신규의 화합물들은 히스타민이나 세로토닌의 유리에 의해 야기되는 반응, 기관지천식, 알러지성 기관지염, 알러지성 코카다르, 알러지성 결막염 및 알러지성 특이체질의 치료에 사용된다. 이 화합물의 우수한 경구 효과는 치료 목적에 특히 중요하다. 이 것은 또한 기관지 천식 및 알러지성 기관지염의 치료에 널리 사용되는 상품인 크로모글리스산의 이나트륨염과 비교할 때 근본적으로 유리하다.
본 발명에 따르는 화합물은 담체 및 부형제와 함께 통상의 방법으로 통상의 약학제제 예를들면 경구용 캅셀제, 정제, 당의정, 액제, 현탁제, 폐투여용 에어로졸, 비경구투여용 멸균 등장 수용액, 및 국소투여용크림제, 연고제, 로숀제, 유화제 또는 분무제 등으로 제조된다.
경구투여시 일회 용량은 성인 기준으로 0.2내지 40mg 바람직하게는 0.5내지 10mg이다. 흡입용으로는 0.05내지 20 바람직하게는 0.2내지 5mg의 일회 용량이 투여되며 이를 위해 분말 흡입용 에어로졸 및 캅셀제가 사용된다. 상기 용량은 임의로 하루 수회 투여될 수 있다.
본 발명에 따르는 화합물의 효과를 평가하기 위하여 여러가지의 약물학 시험을 수행한다.
(a) 감작된 쥐에서의 시험은 IgE-항제 및 항원 감염에 의해 동물을 수동 감작화시킨뒤 수행된다. 이런 방법으로 수동 피부과민 현상(구스 등(1969) : Immunology 16, 1749) (PCA) 및 수동 폐 과민현상(화머등(1979) : Br. j. Pharmac. 55, 57) (PLA, 실험성 천식)을 야기시킬 수 있다.
(b) 항과민현상 효과는 회충 항원에 대한 피부의 과민 현상을 나타내는 개에게 경구투여시 확인된다. (부트 등(1970) : J. Lab.Clin Med, 76,181)
(C) 항 히스타민 및 항세로토닌 활성 :
본 화합물은 쥐, 개 및 원숭이에 경구 및 정맥주사 함으로써 히스타민의 경피주사로 야기된 피부 발진을 억제 했다.
에반스 블루를 피부로 스며나오게 한 후 피부발진을 정량적으로 측정한다.
항세로토닌 효과는 쥐발바닥의 세로토닌 부종에 대한 활성에 의해 입증되었다.
(도페너등(1958) : Int. Arch. Allergy 12,89)
다음 표에 주어진 결과는 본 발명에 따르는 화합물의 활성에 대한 한 예이다.
Figure kpo00013
본 발명에 따르는 활성 물질을 함유하는 약학적 제형을 설명하면다음과 같다.
[정제]
조성 :
일반식(Ⅰ)에 따르는 활성 성분 0.005g 글루코오즈 0.194g
스테아르산 0.001g
[흡입 에어로졸]
조성 :
일반식(Ⅰ)에 따른 활성 성분 1.00. 부
대두 레시틴 0.20. 부
프로펠런트 개스 혼합물
(후리겐 11,12 및 14)을 가하여 100.00부로 한다.
제제는 바람직하게 계량 밸브가 달린 에어로졸 용기속에 충진되며 한번 누를때 0.5mg의 용량이 방출되도록 조절한다. 지시된 범위내의 다른 용량 단위를 위해서는 활성 성분의 비율이 보다 높거나 낮은 제제를 사용할 수 있다.
[흡입용 캅셀]
일반식(Ⅰ)에 따른는 활성 물질을 미세화(입자크기는 대부분 2내지 6um사이)형태로 미세화 담체 첨가하에 경질 젤라틴 캅셀에 충진한다. 흡입용으로는 통상의 부날 흡입용 장치를 사용한다. 각 캅셀에는 0.2내지 20mg의 활성물질 및 0내지 40mg의 락토즈를 충진한다.
[연고제]
조 성 연고제100g당 g수
본 발명에 따르는 활성물질 2.000
발연염산 0.011
나트륨 피로설파이트 0.050
동 부의 세틸 알콜 및 스테아릴 알콜 20.000
백색-바셀린 5.000
인공베르가못트유 0.075
증류수를 가해서 100,000g으로 한다.
상기 성분으로부터 통상의 방법에 의해 연고제를 제조한다.
다음실시예는 본 발명을 설명한다.
모든 온도는 ℃로 표시된다.
[실시예 1]
3-아미노-9, 13b-디하이드로-1H-디벤조[c,f] 이미다조[1,5-a]아제핀 하이드로브로마이드
Figure kpo00014
6.72g(0.03몰)의 6-아미노멜틸-6,11-디하이드로-5H-디벤조 [b,e] 아제핀을 60의 에탄올에 용해시키고, 25ml의 무수 테트라하이드로푸란에 용해된 3.18g (0.03몰)의 브로모 시아노겐 용액을 교반하며 적하시킨다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고 50ml의 에테르와 혼합하고, 연속해서 결정을 흡인여과한다.
수율 : 7.8g(이론치의 78.9%) : 융점 284 내지 286° (CH3OH/에틸아세테이트)
수산화나트륨 수용액을 사용해서 하이드로브로마이드로부터 유리시킨 염기는 205 내지 208°의 융점을 가진다. (아세토니트릴)
하이드로클로라이드의 제조를 위하여 메탄올중 염기의 현탁액을 계산된 양의 에테르성 염산으로 처리하고 에테르를 가하여 하이드로클로라이드를 침전시킨다. 융점 272 내지 273° (메탄올/에테르)
실시예 1과 유사하게 다음 화합물들이 수득될 수 있다.
(a)3-아미노-7-클로로-9,13b-디하이드로-1H-디벤조[c,f]이미다조 [1,5-a]아제핀 하이드로클로라이드 : 융점 : 325 내지 327(분해) (알콜)
(b) 3-아미노-6-메틸-9,13b-디하이드로-1H-디벤조 [c,f] 아미다조-[1,5-a]아제핀 하이드로부로마이드
(c) 3-아미노-1,13b-디하이드로-디벤조[b,f]이미다조 [1,5-d] [1,4]-옥사제핀 하이드로브로마이드
Figure kpo00015
융점 261 내지 264°(알콜/에틸아세테이트)
(d) 3-아미노-12-클로로-1,13b-디하이드로[b,f] 이미다조[1,5-d] [1,4] 옥사제핀 하이드로브로마이드 : 융점 300°(아세토니트릴/에틸아세테이트)
(e) 3-아미노-7-클로로-1.13b-디하이드로-디벤조[b,f] 이미다조-[1,5-d] [1,4] 옥사제핀 하이드브로마이드 : 융점 297 내지 300°(알콜/에테르)
(f) 3-아미노-6-클로로-1.13b-디하이드로-디벤조[b,f] 이미다조-[1,5d] [1,4] 옥사제핀 하이드로브로마이드, 융점 282 내지 284°(메탄올/에테르)
(g) 3-아미노-6-메틸-1,13b-디하이드로-디벤조[b,f] 이미다조-[1,5-d] [1,4] 옥사제핀 하이드로브로마이드 : 융점 187 내지 189°
(h) 3-아미노-12-메틸-1,13-b-디하이드로-디벤조[b,f] 이미다조-[1,5-d] [1,4] 옥사제핀 하이드로브로마이드 : 융점 309 내지 312°
(i) 3-아미노-1,13-b-디하이드로-디벤조[b,f] 이미다조[1,5-d] [1,4]티아제핀 하이드로브로마이드
Figure kpo00016
산 말레이네트(C15H13N3SXC4H4O4)를 제조하기 위하여 통상의 방법으로 유리된 염기를 메탄올에 용해 시키고 계산된 양의 말레산과 혼합한다. 침전된 결정을 목탄첨가하에 메탄올로 부터 재결정화한다.
융점 230°(분해)
(j) 3-아미노-6-클로로-1,13-b-디하이드로-디벤조[b,f] [1,5-d] [1,4]티아제핀 하이드로브로마이드
(k) 3-아미노-7-클로로-1,13-b-디하이드로-디벤조[b,f] 이미다조-[1,5-d] [1,4]티아제핀 하이드브로마이드
(ㅣ) 3-아미노-12-클로로-1,13-b-디하이드로-디벤조[b,f] 이미다조-[1,5-d] [1,4]티아제핀 하이드로브로마이드 : (융점 358 내지 361° 분해(메탄올/에틸아세테이트)
(m) 3-아미노-6-메틸-1,13-b-디하이드로-디벤즈[b,f] 이미다조-[1,5-d] [1,4]티아제핀 하이드로브로마이드
(n) 3-아미노-6-메톡시-1,13-b-디하이드로-디벤즈[b,f] 이미다조[1,5-d] [1,4]티아제핀 하이드로브로마이드
출발물질로 사용되는 일반식(Ⅳ)의 디아민은 전술한 반응도식에 따라 제조될 수 있다.
예 : 11아미노메틸-7-아미노-10,11-디하이드로-디벤조[b,f] [1,4]옥사제핀 푸마레이트
Figure kpo00017
(I)7-클로로-11-시아노-디벤조[b,f] [1,4] 옥사제핀
Figure kpo00018
123g (0.47몰)의 7,11-디클로로 디벤즈[b,f] [1,4] 옥사제핀 및 46g(0.94몰)의 나트륨 시아나이트를 1400ml의 디메틸설폭시드에 현탁시킨 현탁액을 50내지 60°에서 3시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 냉각시켜서 6l의 빙수상에 붓는다. 클로로포롬으로 추출하고 무수황산 나트륨으로 건조시킨 후 유기층을 진공중 증발시킨다. 결정성 잔류물올 메탄올로 세척해서 건조시킨다. 수율은 74g(이론치의 62.4%)에 상당한다. 융점 185내지 188°
유사한 방법으로 다음 시아노 화합물을 제조한다.
(a) 8-클로로-11-시아노-디벤즈[b,f] [1,4] 옥사제핀 : 수율 :69.7% ; 융점 161 내지 163°(아세토니트릴)
(b) 2-클로로-11-시아노-디벤즈[b,f] [1,4] 옥사제핀 : 수율 :31.4% ; 조생성물의 융점 126 내지 132°(아세토니크릴)
(c) 11-시아노-디벤조[b,f] [1,4] 옥사제핀 : 수율 : 85.7% 조생성물의 ;융점 107 내지 114°
(d) 11-시아노-디벤조[b,f] [1,4] 옥사제핀 :
Figure kpo00019
수율 : 100% ; 조생성물의 융점 93 내지 100°
(e) 2-클로로-11-시아노-[b,f] [1,4] 옥사제핀
수율 : 65.3% 조생물의 융점 176 내지 182°
(f) 6-시아노-11H-디벤즈[b,e] 아제핀;
Figure kpo00020
수율 :73.2%, 융점 98 내지 100°(메탄올)
(g) 2-클로로-6-시아노-11H-디벤즈[b,e] [1,4] 아제핀 ; 수율 : : 67.5% ; 조생성물의 융점 163 내지 168°
(Ⅱ) (Ⅰ)에 따라 수득된 7-클로로 11-시아노-디벤즈[b,f] [1,4] 옥사제핀의 환원
알루미늄 하이드라이드를 테트라하이드로푸란에 용해한 용액을, 200ml의 무수 테트라하이드로푸란중 7.6g(0.2몰)의 리튬알루미늄 하이드라이드가 함유된 현탁액 속에 9.8g (0.1몰)의 100% 황산이 함유된 40ml의 무수 테트라 하이드라푸란 용액을 교반하면서 서서히 적하함으로써 제조한다. 형성되는 리튬설페이트를 분리하지 않고 12.3g (0.05몰)의 7-클로로-11-시아노-디벤즈[b,f] [1,4] 옥사제핀이 함유된 80ml의 무수 테트라하이드로푸란 용액을 30분 이내에 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반한 뒤 25ml의 물을 가하여 냉각시키면서 과량의 하이드라이드를 분해시킨다. 무기 성분을 흡인 여과하여 클로로포름으로 2회 교반시킨다. 테트라하이드로 푸란과 클로로포름 용액을 합쳐서 수성염 용액으로 세척하고 황산 나트륨으로 건조시킨 후 진공중 증발시킨다.
잔류물로서 25g의 암적색 오일이 남는다. 정제하기 위해 오일을 메탄올에 용해시키고 계산된 양의 푸마르산을 산푸말레이트로 전환시킨다. 수율 : 26g(이론치의 71.3%) 융점 228 (분해)
다음 아민은(Ⅱ)에서 설명되 방법에 따라 제조된다.
(a) 11-아미노-메틸-8-클로로-10,11-디하이드로-디벤조-[b,f] [1,4] 옥사제핀 푸마레이트.
수율 : 54.6%, 조생성물의 융점 239 내지 241° 분해.
(b) 11-아미노메틸-2-클로로-10,11-디하이드로-디벤조-[b,f] [1,4] 옥사제핀 푸마레이트.
수율:54.4%, 조생성물의 융점 228 내지 229°분해. 염기의 융점 131 내지 133°(아세토니트릴).
(c) 11-(아미노메틸-10,11-디하이드로-디벤즈[b,f] [1,4] 옥사제핀, 수율 : 65.5%, 염기의 융점 119 내지 122°(아세토니트릴).
(d) 11-아미노메틸-10,11-디하이드로-디벤조-[b,f] [1,4] 티아제핀 푸마레이트
수율 : 61%, 조생성물의 융점 204 내지 206°분해
Figure kpo00021
(e) 11-아미노메틸-2-클로로-10,11-디하이드로-디벤조-[b,f] [1,4] 티아제핀 푸마레이트
수율 : 68.8%, 조생성물 융점 202°분해
(f) 6-아미노메틸-6,11-디하이드로-5H-디벤즈-[b,e] 아제핀 푸마레이트.
Figure kpo00022
수율 : 72.3%, 조생성물의(융점 192 내지 193°분해.
(g) 6-아미노메틸-2-클로로-6,11-디하이드로-5H-디벤즈-[b,e] 아제핀 푸마레이트.
수율 :42.1%, 조생성물의 융점 197 내지 198°분해
[실시예 2]
3-모르폴리노- 1,13b-디하이드로-디벤즈-[b,f] 이미다조[1,5-d] [1,4] 옥사제핀 푸마레이트.
(Ⅰ) 3-메틸메르캅토-1,13b-디하이드로-디벤즈-[b,f]- 이미다조[1,5-d] [1,4] 옥사제핀 하이드로요오다이드, 20g (0.075몰)의 1,2,3,13b-테트라하이드로-디벤즈[b,f]- 이미다조[1,5-d] [1,4] 옥사제핀-3-티온(융점 199 내지 201° ; 11-아미노메틸-10,11-디하이드로-디벤즈[b,f] [1,4] 옥사제핀 및 이황화 탄소로 부터 제조)을 170ml의 메틴올줄 21.4g (0.15몰)의 메틸요오다이드가 함유된 용액과 혼합하여 3시간 환류시킨다. 이렇게 해서 우선 투명 용액을 얻고 점차로 결정이 석출된다. 냉각시킨 후 침전을 흡인여과하여 건조시킨다. 조수율 : 26.6g(이론치의 87%). 융점 219 내지 228°(분해)
6-아미노메틸-6,11-디하이드로-5H-디벤즈[b,e] [1,4] 아제핀을 출발물질로 하여 2.,3,9,13b-테트라하이드로-1H-디벤즈[c,f] 이미다조[1,5-a] 아제핀-3-티온(융점 222 내지 224°)을 거쳐 3-메틸메르캅토-9,13b-디하이드로-1H-디벤즈[c,f] 이미다조[1,5-a]아제핀 하이드로요오다이드 (조생성물의 융점 : 273 내지 284°, 분해)가 유사하게 수득된다.
3-메틸메르캅토 유도체는 더 정제하지 않고 반응시킬 수 있다.
(Ⅱ) 8.2g (0.02몰)의 3-메틸메르캅토-1,13b-디하이드로디벤[b,f] 이미다조[1,5-d] [1,4] 옥사제핀 하이드로 요오다이드를 25ml의 모르폴린과 함께 2시간 교반하면서 환류시킨다. 담황색 용액을 진공중 증발 시키고 잔류물을 에테르와 2N 수산화나트륨 용액사이에 분포시킨다. 연속해서 유기층을 물로 세척하고 황산 나트륨으로 건조시켜 증발시킨다. 잔류물을 아세토니트릴로 부터 재결정화한다.(융점 141 내지 142°)산푸마레이트를 제조하기 위하여 이렇게 형성된 염기를 알콜증에 용해시키고 계산된 양의 푸마르산과 혼합한다. 냉각후 융점 189 내지 191°(분해)인 5.8g(이론치의 66.4%)의 3-모르폴리노-1,13b-디하이드로-11-디하이드로-디벤즈[b,f] 이미다조 [1,5-ㅇ] [1,4] 옥사제핀 하이드겐 푸마레이트가 수득된다. (Ⅱ)와 유사하게 다음 화합물을 상응하는 메틸 메르캅토 화합물을 출발물로 하여 제조할 수 있다.
(a) 3-n-펜틸아미노-9,13b-디하이드로-1H-디벤즈[c,f] 이미다조[1,5-a] 아제핀 ; 이는 통상의 방법으로 하이드로클로라이드로 전환된다)하이드로 클로라이드의 융점 204 내지 207°(분해)
(b) 3-모르폴리노-9,13b-디하이드로-1H-디벤즈[c,f] 이미다조[1,5-a] 아제핀 하이드로클로라이드 융점 204 내지 207°(분해)
[실시예 3]
3-알릴아미노-9,13-b-디하이드로-디벤즈[b,f] 이미다조[1,5-d] [1,4] 옥사제핀 하이드로클로라이드 8.2g (0.02몰)의 3-메틸메르캅토-1,13b-디하이드로-디벤즈[b,f] 이미다조[1,5-d] [1,4] 옥사제핀 하이드로 클로라이드를 3.42g (0.06몰) 알릴아민과 함께 70°로 2시간 교반하며 가열시킨다. 냉각후 담황색 오일을 2N 수산화나트륨 용액과 혼합하고 연속해서 에테르로 추출한다. 유기층을 분리해서 물로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 진공중 증발시키면 5.6g의 조 염기가 수득되며 이는 통상의 방법으로 메탄올성 염기에 의하여 하이드로 클로라이드로 전환된다.
수율 : 4.1g(이론치의 62.6%)
융점 : 189 내지 192°(아세토니트릴)
[실시예 4]
3-디메틸아미노-1,13b-디하이드로-디벤즈[b,f] 이미다조[1,5-d] [1,4] 옥사제핀 하이드로클로라이드 3g(7.4밀리몰)의 3-메틸 메르캅토-1,13,b-디하이드로-비벤즈[b,f] 이미다조[1,5-d] [1,4] 옥사제핀 하이드로 용오다이드를 15ml의 디메틸아민이 함유된 30ml의 에탄올 용액과 함께 오토클레이브중에서 130°로 3시간 가열시킨다. 반응 용액을 증발시킨후 남아 있는 수지를 클로로포름에 용해시키고 2N 수산화나트륨 용액으로 진탕시킨다. 반응 용액을 증발시킨후 남아 있는 수지를 클로로포름에 용해시키고 2N 수산화나트륨 용액으로 진탕시킨다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 진공중 증류시킨다. 2.9g의 오일 (조염기)이 수득되며 이는 메탄올성 염산을 사용하여 하이드로 클로라이드(융점 163 내지 167° : 아세토니트릴에테르)로 전환시킨다. 이물질은 1몰의 물을 함유하고 있다. (칼 핏셔 적정).
실시예 4에서 설명된 방법에 따라서 다음 화합물을 상응하는 메틸 메캅토 유도체로 부터 제조한다 :
(a) 3-디메틸아미노-9,13-디하이드로-1H-디벤즈[c,f] 이미다조[1,5-a] 아제핀 하이드로클로라이드 융점 268 내지 271°
(b) 3-디메틸아미노-1,13b-디하이드로- 디벤즈[b,f] 이미다조[1,5-d] [1,4] 티아제핀 하이드로클로라이드 ; 융점 241 내지 244°(이 물질은 0.5몰의 물을 함유하고 있다).
동일한 반응조건하에서 3-메틸메르캅토-9,11b-디하이드로-1H-디벤즈[c,f] 이미다조[1,5-a] 아제핀 하이드로요오다이드를 암모니아 또는 상응하는 아민의 알콜 용액과 반응시킴으로 다음 화합물을 수득한다.
(c) 3-아미노-9,13b-디하이드로-1H-디벤즈[c,f] 아미다조[1,5-a]-아제핀 하이드로클로라이드 (융점 283 내지 286°). 이 물질은 실시예 1에 따라 수득된 생성물과 동일하다.
(d) 3-피롤리디노-9,13b-디하이드로-1H-디벤즈[c,f] 아미다조[1,5-a]-아제핀 하이드로클로라이드 ; 융점 158 내지 162°(분해). (알콜/에테르). 이 물질은 0.25몰의 물을 함유하고 있다.
(e) 3-메틸아미노-9,13b-디하이드로-1H-디벤즈[c,f] 아미다조[1,5-a]-아제핀 하이드로클로라이드 : 융점 234°(분해). (메틴올/에테르).
(f) 3-에틸아미노-9,13b-디하이드로-1H-디벤즈[c,f] 아미다조[1,5-a]-아제핀 하이드로클로라이드 융점 275 내지 280°
(g) 3-에틸아미노-9,13b-디하이드로-1H-디벤즈[c,f] 아미다조[1,5-a]-아제핀 하이드로클로라이드 ; 융점 : 202 내지 205°.(아세토니트릴/에틸 아세테이트).
[실시예 5]
3-디메틸아미노-7클로로-9,13b-디하이드로-1H-디벤즈[c,f] 아미다조[1,5-a]-아제핀 하이드로클로라이드
6.7g (0.026몰)의 6-아미노메틸-2-클로로-6,11-디하이드로-5H-디벤즈[b,e] 아미다조[1,5-a]-아제핀 및 5.76g (0.057몰)의 트리에틸아민이 함유된 70ml의 클로로포름 용액에, 교반하며, 4.21g (0.02몰)의 디클로로메틸렌 디메틸 암모늄 암모늄 클로라이드를 적가한다. 이때 약한 발열 반응이 일어난다. 반응 용액을 1시간 더 환류시키고 냉각시켜 2N 염산 및 2N 수산화나트륨 용액으로 연속해서 진탕시킨다. 유기층을 물로 세척하고 무수황산 나트륨으로 건조시켜 진공중 증발시킨다. 연속해서 잔류물을 심리카겔상 크로마토그라피 시킨다. 다음 불순물은 아세톤 및 메탄올로 분리시키고 원하는 생성물을 증발시키면 4.5g의 오일이 수득된다. 이조염기를 에테르에 용해시키고, 불용성 입자를 여과한 후 메탄올성 염산을 사용하여 하이드로클로라이드로 전환시킨다. 수율 : 3.7g (이론치의 40%) (융점 : 195 내지 197°(분해), 아세토니트릴/에틸아세테이트로부터), 이 물질은 0.5몰의 물을 함유하고 있다.
[실시예 6]
3-메틸아미노-6-클로로-9,13 b-디하이드로-디벤즈[b,f] 이미다조[1,5-d] [1,4]-옥사제핀 하이드로클로라이드
(Ⅰ) 9.2g (0.035몰)의 11-아미노멜틸-8-클로로-10,11-디벤즈[b,f] [1,4] 옥사제핀 및 2.58g (0.035몰)의 메틸 이소티오시아네이트의 용액을 실온에서 2시간 교반시키고 철야 방치시킨다. 반응 용액을 증발시키면 11.7g의 결정성 잔류물이 수득된다(융점 : 126 내지 132°)
(Ⅱ) 이렇게 수득된 10g (0.03몰)의 티오-우레아 유도체를 6.38g (0.045몰)의 메틸 요오다이드가 함유된 80ml의 메탄올성 용액에 용해시키고 반응 혼합물을 2시간 연속 환류시킨다.
침전된 N-(8-클로로-10,11-디하이드로-1H-디벤즈[b,f] [1,4] 옥사제핀-11-일) 메틸-S-메틸-티오-우레아 하이드로요오다이드(융점 : 212 내지 215°)를 흡인 여과하여 건조시킨다.
(Ⅲ) 염기를 생성하기 위하여 (Ⅱ)에 따라 수득된 9.7g의 하이드로요오다이드를 현탁시킨 물을 2N 수산화나트륨 용액 및 에테르와 혼합하고 2개의 투명한 층이 생성될 때까지 교반한다. 유기층을 분리하고 무수황산나트묠으로 건조시켜서 진공중 증발시킨다. 7.1g (0.02몰의 염기)의 잔류물을 60ml의 크실렌에 용해시키고 용액을 11시간 동안 환류시킨다. 반응 용액을 냉각시킬때 침전되는 결정(5.6g)을 흡인여과하고 메틴올에 용해시킨 에테르성 염산을 사용해서 하이드로클로라이드로 전환시킨다. 더 정제하기 위해 염을희 석시킨나트륨 아세테이트 용액에 용해시킨다. 이렇게 생성되는 수성 용액을 에테르로 진탕시키고 수산화나트륨 용액으로 알칼리로 조정하고 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 진공중 증발시킨다. 남아있는 염기를 하이드로클로라이드로 전환시킨다. 수율 : 4.1g(이론치의 61%) : 융점 297 내지 300°(CH3OH/에테르)
11-아미노메틸-10,11-디하이드로-디벤즈[b,f] [1,4] 옥사제핀을 출발물질로 하여 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)와 유사한 방법에 의해 N (10,11-디하이드로-디벤즈[b,f] [1,4] 옥사제핀-11-인) 메틸-S-티오-우레아-하이드로 요오다이드가 수득된다. 이로부터 생성된 염기를 톨루엔중 3시간 가열시켜 메틸 메르캅탄을 분해하여 3-메틸-아미노-9,13b-디하이드로-디벤즈[b,f] 이미다조[1,5-d] [1,4] 옥사제핀 얻는다. 하이드로 클로라이드는 328 내지 330 (분해)의 융점을 가진다.
[실시예 7]
3-메틸아미노-7-클로로-9,13b-디하이드로-디벤즈[b,f] 이미다조[1,5-d] [1,4] 옥사제핀 하이드로클로라이드
(Ⅰ) N-(7-클로로-10,11-디하이드로-디벤즈[b,f] [1,4] 옥사제핀-11-일)-N-메틸-우레아
11g (0.042몰)의 11-아미노메틸-7-클로로-10,11-디하이드로-디벤즈[b,f] [1,4] 옥사제핀이 함유된 60ml의 톨루엔 용액속에 2.68g (0.045몰)의 메틸 이소시아네이트가 함유된 40ml의 틀루엔 용액을 교반하며 적하한다. 2시간의 반응시간 후 침전된 결정을 흡인 여과하고 건조시킨다. 수율 : 10.8g (이론치의 80.5%) 융점 : 146 내지 149°
(Ⅱ) 상기 (Ⅰ)에 따라 제조된 10.8g (0.034몰)의 우레아 유도체를 현탁시킨 200ml의 톨루엔 현탁액을 10.8ml의 포스포러스 옥시클로라이드와 혼합하고 반응 혼합물을 30분간 환류시킨다. 용매를 증발시킨 후 잔류물을 차거운 희 수산화나트륨 용액과 클로로포름 사이에 분포시킨다. 유기층을 황산 마그네슘상에 건조시키고 진공중 증발시킨다. 수율 : 6.2g (이론치의 60.9%) 융점 163 내지 165°(아세토니크릴). 통상의 방법으로 제조된 하이드로 클로라이드는 298 내지 302°의 융점을 가진다.(CH3OH/에틸 아세테이트)
6-아미노메틸-6,11-디하이드로-5H-디벤즈[b,f] [1,4] 아제핀을 출발물질로 하여 이소프로필이소시아네이트와 반응시킴으로써 상응하는 우레아 유도체(융점 190 내지 192°)가 수득되며 이는 b)와 유사하게 3-이소프로필-아미노-9,13b-디하이드로-1H-디벤즈[c,f] 이미다조[1,5-a] 아제핀 으로 전환된다. 하이드로클로라이드는 241 내지 243°(분해)의 응점을 갖는다.
[실시예 8]
(-)-3-아미노-9,13b-디하이드로-1H-디벤즈[c,f] 이미다조[1,5-a] 아제핀 하이드로클로라이드 및 (+)3-아미노-9,13b-디하이드로-1H-디벤즈[c,f] 이미다조[1,5-a] 아제핀 하이드로클로라이드
36.5g (0.146몰)의 라세미 3-아미노-9,13b-디하이드로-1H-디벤즈[c,f] 이미다조[1,5-a] 아제핀 염기 및 55.1g (0.164몰)의 디벤조인-L(+) 타타르산을 1ℓ 이내의 메틴올로 열시 용해시킨다.
냉각시키면 침전이 형성되며 잠시 방치후 여과한다. 생성되는 결정이 일정한 융점 및 비선광도를 가질 때까지 메틴올로 제결정화한다. 융점 : 150 내지 152°(분해)
[a]D 25-200°(C=1, 메탄올)
통상의 방법으로 유리된 염기를 메틴올에 용해시미고 에테르성 염산을 사용하여 하이드로클로라이드로 전환 시킨다. 융점 : 266 내지 269℃
D 25-285°(C=1, 알콜)
이와 유사하게 (+)에난티오머는 디벤조인-D(-) 타타르산을 사용하여 수득된다.
하이드로클로라이드 : 융점 266 내지 269° ; [a]D 25+285°(C=1, 알콜).

Claims (1)

  1. 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅱ)의 아민과 용매 첨가하에 또는 용융상태로 반응시키거나, 일반식(Ⅳ)의 디아민을 시안화할로겐과 반응시켜 중간생성물인 일반식 (Ⅳa)의 화합물을 거쳐 분자내 폐환시키거나 , 일반식(Ⅷ) 화합물 또는, Q가 S이고 R6가 수소인 일반식(Ⅷ) 화합물을 알킬화시켜 수득한 일반식(Ⅸ)의 이소티오우레아를 산할라이드에 의해 불활성용매 중에서 또는 용융상태로 가열하여 폐환시키거나 '일반식(Ⅳ)의 디아민을 일반식(ⅹ)의 N,N-이치환된 디클로로 메틸렌이미늄염과 반응시킴을 특징으로 하여, 인반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 산부가염 및 입체이성체를 제조하는 방법.
    상기식에서,
    Figure kpo00023
    Figure kpo00024
    Figure kpo00025
    R1,R2,R3및 R4는 수소, 할로겐, 각각 탄소수 1내지 6의 알킬 또는 알콕시이고, R5및 R6는 수소, 탄소수 1내지 6의 알킬, 탄소수 3내지 6의 알케닐이며, 또는 R5및 R6는 질소원자와 함께 피롤리디노, 피페리디노 또는 모르폴리노기를 형성할 수도 있고, X는 O,S 또는 CH2를 나타내며, Y는 할로겐, 알콕시 또는 알킬티오이고, Q는 산소, 황 또는 NR7을 나타내며, R7는 H 또는 탄소수 1내지 8의 임의 치환된 알킬이며, R은 탄소수 1내지 8의 임의 치환된 알킬이다.
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