HU180628B - Process for preparing new dibenzo-azepines,-oxazepines and thiazepines - Google Patents

Process for preparing new dibenzo-azepines,-oxazepines and thiazepines Download PDF

Info

Publication number
HU180628B
HU180628B HU8181572A HU57281A HU180628B HU 180628 B HU180628 B HU 180628B HU 8181572 A HU8181572 A HU 8181572A HU 57281 A HU57281 A HU 57281A HU 180628 B HU180628 B HU 180628B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
dibenz
defined above
dihydro
imidazo
Prior art date
Application number
HU8181572A
Other languages
English (en)
Inventor
Gerhard Walter
Claus S Schneider
Karl-Heinz Weber
Armin Fuegner
Original Assignee
Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Sohn Ingelheim filed Critical Boehringer Sohn Ingelheim
Publication of HU180628B publication Critical patent/HU180628B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
    • C07D223/20—Dibenz [b, e] azepines; Hydrogenated dibenz [b, e] azepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D267/16—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D267/20—[b, f]-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D281/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D281/16—[b, f]-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az I általános képletü új heterociklusos vegyületek, valamint ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Ebben a képletben Rj, R2, R3 és R4 hidrogén- vagy halogénatomot 5 vagy 1—6 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoportot, R5 és Re hidrogénatomot, 1—6 szénatomos alkilvagy 3—6 szénatomos alkenilcsoportot, R5 és R6 a nitrogénatommal együtt pirrolidino-, piperidino- vagy morfolinocsoportot és 10
X oxigén- vagy kénatomot vagy metiléncsoportot (—CH2—) jelent.
A találmány szerinti új vegyületek előállíthatók racemátként vagy tiszta enantiomerként, illetve ezek keverékeként, amelyben az enantiomerek há- 15 nyada változó. A vegyületek előállíthatók szabad bázis vagy savaddíciós sók formájában.
Az Rj—R4, illetve R5 és R6 általános képletü csoportok egymástól függetlenül egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-, alkoxi-, illetve alkenilcsopor- 20 tok lehetnek. Az alkilcsoportok tehát a következők lehetnek: metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, izopentil-,
2-metil-butil-, 1 metil-butil-, neopentil-, 1,1-din etil-propil-, 1,2-diir.etil-propil-, hexil-, 4-n etil- 25 -pentil-, 3-metil-pentil-, 2-nietil-pentil-, 1-metil-pentil-, 1,1-dimetil-butil-, 2,2-dimetil-butil-, 3,3-dimetil-butil-, 1,2-dimctil-butil,- 1,3-dimetil-butil-, 1,1,2-trimetil-propil-, 1,2,2-trimetil-propil-, 2-etil-butil- vagy 1-etil-butil-csoport. 30
Az alkoxiesoportok szénlánca a fentiekkel megegyező.
Az I általános képletü vegyületek (ha R6 és adott esetben Rs hidrogénatomot jelent) egy la általános képletü ciklusos guanidin-származékként tautomer alakban is létezhetnek.
Az Ib általános képlet a szubsztituensek helyzetét szemlélteti.
A találmány szerinti I, illetve la általános képletü új vegyületeket a következő eljárásokkal állíthatjuk elő:
a) Egy II általános képletü vegyületet — ebben a képletben Y halogénatomot, például klóratomot, alkoxi- vagy alkiltiocsoportot jelent — egy III általános képletü aminnal reagáltatunk.
A reakciót olvadékban vagy ismert oldószerekben (például alkoholokban, ketonokban, éterekben, alifás vagy aromás szénhidrogénekben), adott esetben autoklávban végezzük.
Reakcióközegként a III általános képletü aminok is alkalmasak. A reakciót általában az oldószerek forráspontjáig terjedő hőmérséklettartományban végezzük.
A II általános képletü kiindulási vegyületek a szakirodalomból ismert módon állíthatók elő; ha a II általános képletben Y halogénatomot jelent, akkor a II általános képletü kiindulási vegyület előállításához például egy IV általános képletü diamint egy bifunkcionális szénsav-származékkal, például foszgénnel, klórszénsavészterrel vagy N,N’1 karbonil-diiniidazollal reagáltatunk, és a kapott
V általános képletü oxo-vegyületet — ebben a képletben Z oxigénatomot jelent — egy szervetlen savkloriddal halogénezziik.
Azokat a II általános képletü vegyületeket·, an:elyek képletében Y alkiltiocsoportot jelent, például úgy állítjuk elő, hogy egy IV általános képletü diamint széndiszulfiddal, tiofoszfénnel vagy N,N’tiokarbonil-diimidazoHal reagáltatunk, a kapott
V általános képletü 3-tioxo-származékot — ebben 1J a képletben Z kénatoiv.ot jelent — egy alkilhalogeniddel egy II általános képletü vegyületté — ebben a képletben Y alkiltiocsoportot jelent —alkilezziik. Ha a II általános képletben Y alkoxi- vagy alkiltiocsoportot jelent, akkor alkilesoportja előnyösen 1! 1—8 szénafonios és szubsztituálva is lehet.
A IV általános képletü diaminok az [A] reakcióvázlat szerint állíthatók elő.
A VI általános képletü vegyületek a szakirodalomból ismertek [például Helv. Chitn. Aeta 49/11. 2i 1433. oldal (1966) vagy Helv. Chini. Acta 50/1. 245. oldal (1967)] vagy ismert módon előállíthatok. Egy VI általános képletü vegyületet és egy alkálicianid, például nátriumciar.id reakcióját, előnyösen dimetilszulfoxidban szobahőmérsékleten, legfeljebb 2! 60 °C-on végezzük. A VII általános képletü cianovegyületeket előnyösen Iitiumaluminiumhidriddel (LiAlH4) vagy alumíniumhidriddel (A1H3) redukáljuk tetrahidrofuránban, illetve dietiléterben.
b) Egy TV általános képletü diamint a [B] reakció- 3 vázlat szerint egy halogéncianiddal, például brómciánnal reagáltatunk. A kapott I, illetve la általános képletü vegyiiletben R5 és R6 hidrogénatomot jelent.
A reakciót előnyösen szobahőmérsékleten, etanol 3 és tetrahidrofurán elegyében végezzük, de végezhetjük más oldószerben is, például alkoholban, kloroformban vagy egy szénhidrogénben, így toluolban, xilolban stb., adott esetben egy bázis adalék (például káliumkarbonát) jelenlétében. A reakció- 4 hőmérsékletet a reakcióelegy forráspontjáig széles t art omány bán változtat hat j uk.
A IV általános képletü vegyület és például a brómeián reakciójánál közbenső termékként egy IVa általános képletü vegyületet kapunk; ez a I gyűrűzárási reakció tulajdonképpeni kiindulási anyaga. Ezt a vegyületet nem szükséges elkülöníteni, mivel a reakció a kívánt végtermék kialakulásáig simán lejátszódik.
c) Egy VIII általános képletü vegyületet ciklizá- i lünk. Ebben a képletben Rx—Re jelentése a fentiekkel megegyező, és Q oxigén- vagy kénatomot vagy =NR- általános képletü csoportot — ebbei a képletben R7 hidrogénatomot vagy adott esetber szubsztituált 1—8 szénatomos alkilcsoportot, pél- ί dául metil-, etil-, propil- vagy benzilesoportot helyettesít — jelent.
Azokat a VIII általános képletü vegyületeket, amelyek képletében Q oxigén- vagy kénatomot, R5 alkil- vagy alkenilesöpörtot és Re hidrogénato- ( mot jelent, úgy állítjuk elő, hogy egy IV általános képletü diamint alkil- vagy alkenil-izoeianáttal, illetve alkil- vagy alkenil-izotiocianáttal reagáltatunk.
A találmány szerinti I vagy la általános képletü I vegyületek előállításához a gyűrűzárást savhalogenidekkel, például foszforil-trikloriddal való rcagáltatással, adott esetben ismert oldószerben, például toluolban végezzük. Egy másik eljárásváltozatnál a VIII általános képletü tiokarbamid-származék — ebben a képletben Q kénatomot jelent — kénatomját alkilezziik egy IX általános képletü alkiltio-vegyület — ebben a képletben R 1—8 szénatomos, adott esetben szubsztituált alkilcsoportot jelent — előállításához, ezután a IX általános képletü alkiltio-vegyiiletből ismert módon oldószerben, példáid alkoholokban, toluolban, vagy olvadékként való melegítéssel gyűrűzárással állítjuk elő az I, illetve la általános képletü vegyületet.
Azok a VIII általános képletü vegyületek, amelyek képletében Q = NR- általános képletü csoportot jelent, például úgy állíthatók elő, hogy egy IV általános képletü diamint egy szubsztituált vagy szubsztituálatlan S-alkil-izotiokarbamiddal reagáltatunk. Az I, illetve la általános képletü vegyiiletek előállításához a gyűrűzárást előnyösen olvadékban végezzük.
d) Egy IV általános képletü diamint egy X általános képletü Ν,Ν-diszubsztituált diklórmetiléniminium-sóval a [C] reakcióegyenlet szerint reagáltatunk.
így olyan I általános képletü vegyületet kapunk, melynek képletében R5 és R6 jelentése a fentiekkel megegyező, de más, mint hidrogénatom. A reakciót előnyösen iners oldószerben, például kloroformban, egy bázis adalék, például trietilamin jelenlétében végezzük.
A fenti eljárások szerint előállított reakciótermékeket ismert laboratóriumi módszerekkel elkülönítjük. Adott esetben a kapott nyers termékek különleges módszerekkel, például oszlopkromatográfiásan tisztíthatok, mielőtt bázis vagy alkalmas só formájában kikristályosítjuk.
Kívánt esetben a találmány szerint előállított racemátok ismert módszerrel enantiomerré alakíthatók át.
Primer sókból kívánt esetben szabad bázisok, primer szabad bázisokból kívánt esetben savaddíciós sók állíthatók elő ismert módszerekkel.
A savaddíciós sók előállításához különösen olyan savak alkalmasak, amelyek gyógyászati célokra alkalmas sók képzésére megfelelőek.
Alkalmas savak például a hidrogénhalogenidek, az alifás, aliciklusos aromás vagy heterociklusos karbonsavak vagy a szulfonsavak, így az ecetsav, borkősav, malonsav, citromsav, fumársav, szalicilsav, ambonsav, uretánszulfonsav, toluolszulfonsav; továbbá a kénsav és a foszforsav.
A találmány szerinti új vegyületek gyógyászati célokra alkalmasak vagy gyógyászati célokra alkalmas vegyületek előállításához közbenső termékek. Viszonylag csekély toxieitás mellett tartósan antiallergiás, hisztamin-hatást gátló és antiszerotonikns hatásúak, továbbá gátolják a vértestccskék aggregác-ióját. A találmány szerinti új vegyületek például alkalmazhatók hisztamin vagy szerotonin felszabadulása okozta reakciók, így hörgőasztma, allergiás hörghurut, allergiás orriireggyulladás, allergiás kötőhártya -gyulladás, valamint allergiás túlérzékenységi tünetek kezelésére. Gyógyszerként való alkalmazásuknál különösen jelentős, hogy a vegyületek nagyon hatásosak perorális kezelésnél. A találmány szerinti vegyület perorális hatása lényeges előnyt jelent a hörgőasztma és allergiás hörghurut kezelésére gyakran alkalmazott, a kereskedelmi forgalomban kapható, ismert kromoglieinsav dinátrium-sójával szemben.
A találmány szerinti hatóanyagot ismert módon segéd- és hordozóanyagokkal a szokásos galenikus készítményekké dolgozhatjuk fel, például perorális alkalmazáshoz kapszulákká, tablettákká, drazsévá, oldatokká és szuszpenziókká; a pulmonális adagoláshoz aeroszolos készítményekké; a parenterális alkalmazáshoz izotonikus vizes oldatokká és a lokális kezeléshez krémekké, kenőcsökké, rázófolyadékokká, emulziókká vagy permetekké. A perorális alkalmazásnál a napi adag felnőtteknek 0,2—40, előnyösen körülbelül 0,5—10 mg. Inhalálásnál az egyszeri adag 0,05—20 mg, előnyösen 0,2—5 mg; ehhez a szokásos készítményeket alkalmazzuk, elsősorban adagolható aeroszolos készítményeket és a por inhalálásához kapszulákat . Az egyszeri adagok adott esetben naponta többször adhatók.
A találmány szerinti vegyület hatásosságának meghatározására farmakológiai vizsgálatokat végeztünk.
a) Allergiás patkányokon végeztünk kísérleteket, miután az állatokat IgE-antitestekkel és ezt követő antigén-provokációval passzívan szenzibilizáltuk. így passzív bőrtúlérzékenységet [Goose és társai (1969): Immunology 16, 749] (PCA) és passzív tiidőtúlérzékenységet [Farmer és társai (1975): Br. J. Pharmac. 55, 57] (PLA, kísérleti asztma) idéztünk elő.
b) A találmány szerinti vegyületek perorális anafilaktikus hatását olyan kutyákon végzett kísérletekkel igazoltuk, amelyek bőrükön túlérzékenyek a bélgiliszta antigénnel szemben [Boots és társai (1970): J. Láb. clin. Med. 76, 181],
e) Antihisztamin és antiszerotonikus hatás:
A találmány Szerinti vegyületeket perorálisan és intravénásán alkalmazva patkányoknál, kutyáknál és majmoknál gátolták a hisztamin intrakután injekcióval előidézett hisztamin-csalánkiütést. A mennyiségi kiértékelést Evans-kék festékanyagnak a bőrbe való befecskendezésével, a csalánkiütés mérésével végeztük.
A találmány szerinti vegyület antiszerotonin hatását a patkányok mancsán előidézett szerotonin-ödémával szembeni aktivitással mutattuk ki [Doepener és társai (1958): Int. Areh. Allergv, 12, 89],
Példaként a következő táblázatban a találmány
Vegyület PCA EDS0 mg/kg patkány p.o. PLA ED50 LD50
mg/kg patkány i.v. mg/k£ egér p.o.
1. példa 6 0,052 325
1. példa (a) 0,96 — —
1. példa (c) 1,1 — 340
1. példa (d) 2,5 — —
1. példa (i) 3,8 — —
1. példa (1) 5,4 — —-
szerinti vegyületek hatását szemléltető adatokat foglaltuk össze.
Az alábbiakban példaként a találmány szerinti hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítményeket ismertetünk:
Tabletták
Összetétel:
I általános képletü hatóanyag 0,005g sztearinsav 0,001g szőlőcukor 0,194g
Aeroszolos inhalálószer
Összetétel:
I. általános képletü hatóanyag 1,00 rész szójalecitin 0,20 rész hajtógáz-keverékkel (Frigen 11, 12 és 114) kiegészítve 100,00 részre.
A készítményt előnyösen adagolószelepes aeroszolos palackba töltjük, és az egyszeri adagot úgy állítjuk be, hogy ez az adag 0,5 mg hatóanyagot tartalmazzon. A megadott tartomány más adagjaihoz célszerűen több vagy kevesebb hatóanyagot tartalmazó készítményeket alkalmazunk.
Kapszulás inhalálószer
Egy I általános képletü mikroeloszlású hatóanyagot (a részecskék mérete túlnyomórészt 2 és 6 μ.τη között van) adott esetben mikroeloszlású hordozóanyagok, például tejcukor, hozzáadásával kemény zselatin kapszulákba töltjük. Az inhaláláshoz a porinhalációs kezelésnél használatos készülékek alkalmasak. Egy kapszula például 0,2—20 mg hatóanya got és 0—40 mg tejcukrot tartalmaz.
Kenőcs
Összetétel: g/100 g kenőcs
találmány szerinti hatóanyag 2,000
füstölgő sósav 0,011
nátriumpiroszulfit 0,050
egyenlő rész cetilalkohol és sztearil-
alkohol elegye 20,000
fehér vazelin 5,000
mesterséges bergamottolaj 0,075
desztillált vízzel feltöltve 100,000 s-ra.
Az alkotórészeket a szokásos módon dolgozzuk
fel kenőccsé.
A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást.
1. példa
3-Amino-9,13b-dihidro-lH-dibenz[c, f]imidazo[l,5-a Jazepin-hidrobromid
6,72 g (0,03 mól) 6-aminometil-6,ll-dihidro-5H-dibenz[b,e]azepint feloldunk 60 ml etanolban, az oldathoz keverés közben 3,18 g (0,03 mól) brómcián 25 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 50 ml étert adunk hozzá, 03 a kivált kristályos anyagot leszívatjuk.
Kitermelés: 7,8 g (78,9%); olvadáspontja: 284—286 °C (CHgOH/etilacetát).
A hidrobromidból vizes nátriumhidroxid-oldattal felszabadított bázis olvadáspontja: 205—208 °C (acetonitrilből).
A hidroklorid-só előállításához a bázis metanolos ’ szuszpenzióját számított mennyiségű éteres sósavval reagáltatjuk, és ezután a hidroklorid-sót éter hozzáadásával leválasztjuk.
Olvadáspontja: 272—273 °C (metanol/éter elegyéből).
Az 1. példával analóg módon a következő vegyületek állíthatók elő:
(a) 3-amino-7-klór-9,13b-dihidro-lH-dibenz[c, f] -imidazo- [ 1—5 jazepin-hidroklorid: olvadáspontja: 325—329 °C (bomlik).
(alkoholból);
(b) 3-amino-6-metil-9,13b-dihidro-lH-dibenz[c. f]-imidazo- [l,5-a]azepin-hidrobromid;
(c) 3-amino-l,13b-dihidro-dibenz[b, fjimidazo -[1,5-d] [l,4]-oxazepin-hidrobromid, olvadáspontja: 261—264 °C (alkohol/etilacetát elegyből);
(d) 3-amino-12-klór-l,13b-dihidro[b, fjimidazo-[1,5-d] [l,4]-oxazepin-hidrobromid, olvadáspontja: 300 °C (acetonitril/etilacetát elegyből);
(e) 3-amino-7-klór-l,13b-dihidro-dibenz[b, fjimidazo[l,5-d]-[l,4]oxazepin-hidrobromid, olvadáspontja: 297—300° (alkohol/éter elegyből);
(f) 3-amino-6-klór-l,13b-dihidro-dibenz[b, f,]imidazo[l,5-d]-[l,4]oxazepin-hidrobromid, olvadáspontja : 282—284 °C (metanol-éter-elegyből);
(g) 3-amino-6-metil-l,13b-dihidro-dibenz[b,f]imidazo[l,5-d]-(l,4]oxazepin-hidrobromid; olvadáspontja 187—189 °C;
(h) 3-amino- 12-metil-1,13b-dihidro-dibenz [b,f ]imidazo [1,5-d ]- [l,4]oxazepin-hidrobromid, olvadáspontja: 309—312 °C;
(i) 3-amino-l, 13b-dihidro-dibenz[h,fjimidazo[1,5-d] [l,4]-tiazepin-hidrobromid.
A savanyú maleinát előállítására (C15H13N3Sx C4H404) az ismert módon felszabadított bázist metanolban feloldjuk, és számított mennyiségű maleinsavat adunk hozzá. A kivált kristályokat metanolból aktívszén jelenlétében átkristályosítjuk, olvadáspontja 230 °C.
(j) 3-amino-6-klór-l, 13b-dihidro-dibenz [b,f]imidazo [1,5-d ]- [l,4]tiazepin-hidrobromid;
(k) 3-amino-7-klór-l,13b-dihidro-dibenz[b,f]imidazo[l,5-d]-([l,4]tiazepin-hidrobromid;
(l) 3-amino- 12-klór-1,13b-dihidro-dibenz [b,fJimidazo[l,5-d]-[l,4]tiazepin-hidrobromid; olvadáspontja: 358—361 °C (bomlik), (metanol/etilacetát elegyből);
(m) 3-amino-6-metil-l,13b-dihidro-dibenz[b,f]imidazo[l,5-d]-[l,4]tiazepin-hidrobromid;
(n) 3-amino-6-metoxi-l,13b-dihidro-dibenz[b,f]irnidazo [ 1,5-d ]- [ l,4]tiazepin-hidrobromid;
A IV általános képletü diamin kiindulási anyag az [A] reakcióvázlat szerint állítható elő, például: ll-Aminometil-7-klór-10,11-dihidro-dibenz [b,f ][ 1,4]oxazepin-f umar át (I) 7-Klór-ll-ciano-dibenz[b,f][l,4]oxazepin
123 g (0,47 mól) 7,ll-diklór-dibenz[b,f][l,4]oxazepin és 46 g (0,94 mól) nátriumcianid 1400 ml dimetilszulfoxiddal készült szuszpenzióját 3 óra hosszat 50—60 °C hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, és 6 liter jeges vízre öntjük. Ezután kloroformmal extraháljuk, vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk, és a szerves fázist vákuumban bepároljuk. A kristályos terméket metanollal mossuk és szárítjuk.
Kitermelés: 74 g (62,4%). Olvadáspontja: 185— 188 °C.
A fentiekkel analóg módon a következő cianovegyületek állíthatók elő:
(a) 8-klór-lI-ciano-dibenz[b,f][l,4]oxazepin; kitermelés: 69,7%; olvadáspontja 161—163 °C (acetonitrilből) ;
(b) 2-klór-ll-ciano-dibenz[b,f][l,4]oxazepin; kitermelés: 31,4%; olvadáspontja 126—132 °C (nyerstermék);
(e) ll-ciano-dibenz[b,f][l,4]oxazepin; kitermelés: 85,7%; a nyers termék olvadáspontja 107—114 °C;
(d) ll-ciano-dibenz[b,f][l,4]tiazepin; kitermelés: 100%; a nyers termék olvadáspontja 93—100 °C;
(e) 2-klór-ll-ciano-[b,f] [l,4]tiazepin; kitermelés: 65,3%, a nyers termék olvadáspontja 176—182 °C;
(f) 6-ciano-llH-dibenz[b,e]azepin; kitermelés: 73,2%, olvadáspontja 98—100 °C (metanolból);
(g) 2-klór-6-ciano-llH-dibenz[b,e]azepin; kitermelés: 67,5%, a nyerstermék olvadáspontja 163— 168 ’C.
(II) Az (I) pont szerint előállított 7-klór-ll-eiano-dibenz [b,f] [ l,4]oxazepin redukálása
Alumíniumhidrid tetrahidrofurános oldatát állítjuk elő úgy, hogy 7,6 g (0,2 mól) litiumaluminiumhidrid és 200 ml vízmentes tetrahidrofurán szuszpenziójához keverés közben, adagonként 9,8 g (0,1 mól) 100%-os kénsav 40 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük. A kapott litiumszulfát elválasztása nélkül 30 percen belül 12,3 g (0,05 mól) 7-klór-ll-ciano-dibenz[b,f]- [1.4] oxazepin 80 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk a reakcióelegyhez, és 2 óra hosszat szobahőmérsékleten tovább keverjük. Ezután jeges hűtés közben a hidridfelesleget 25 ml víz hozzáadásával elbontjuk. A szervetlen vegyületeket leszívatjuk, és kétszer kloroformmal kezeljük. A tetrahidrofurános és kloroformos oldatot egyesítjük, nátriumklorid vizes oldatával mossuk, és nátriumszulfáton szárítjuk. Ezután vákuumban bepároljuk. 25 g sötétvörös olajat kapunk. Matanolban való feloldással tisztítjuk, és számított mennyiségű fumársav hozzáadásával savanyú fumarátsóvá alakítjuk.
Kitermelés: 26 g (71,3%). Olvadáspontja 228 °C.
A (II) pontban ismertetett módon a következő diaminokat állítottuk elő:
(a) ll-aminometil-8-klór-10,ll-dihidro-dibenz[b,f]- [1.4] -oxazepin-fumarát; kitermelés: 54,6%, a nyers termék olvadáspontja 239—241 °C (bomlik);
(b) 1 l-aminometil-2-klór-10,11-dihidro-dibenz [b, f ] - [1.4] -oxazepin-fumarát; kitermelés: 54,4%, a nyerstermék olvadáspontja 228—229 °C (bomlik); a bázis olvadáspontja 131—133 °C (acetonitrilből);
(c) ll-aminometil-10,11-dihidro-dibenz [b,f ](1,4] oxazepin; kitermelés: 65,5%; a bázis olvadáspontja 119—122 °C (acetonitrilből);
(d) ll-aminometil-10, ll-dihidro-dibenz[b,f][l,4] tiazepin-fumarát; kitermelés: 61%; a nyers termék olvadáspontja 204—206 °C (bomlik);
(e) 1 l-aminometil-2-klór-10,11-dihidro-dibenz [b,f ] [1.4] -tiazepin-fumarát; kitermelés: 68,8%; a nyers termék olvadáspontja 202 °C (bomlik);
(f) 6-aminometil-6,1 l-dihidro-5H-dibenz [b,e]aze4 pin-fumarát; kitermelés: 72,3%; a nyers termék olvadáspontja: 192—193 ’C (bomlik);
(g) 6-aminometil-2-klór-6,1 l-dihidro-5H-dibenz[b,e]azepin-fumarát; kitermelés: 42,1%, a nyers termék olvadáspontja: 197—198 °C (bomlik).
2. példa
3-Morfolino-l,13b-dihidro-dibenz[b,f jimidazo [1,5-d] [l,4]oxazepin-fumarát (I) 3-Metiltio-l,13b-dihidro-dibenz[b,f jimidazo [1,5-
d] [l,4]-oxazepin-hidrojodid g (0,075 mól) l,2,3,13b-tetrahidro-dibenz[b,fjimidazo[l,5-d][l,4]oxazepin-3-tiont, (amelynek olvadáspontja 199—201 ’C, és ll-aminometil-10,11-dihidro-dibenz[b,f][l,4]oxazepinből és széndiszulfidból állítjuk elő) 21,4 g (0,15 mól) metiljodid 170 ml metanollal készült oldatával reagáltatunk, és a reakcióelegyet három óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Először víztiszta oldatot kapunk, amelyből fokozatosan kristályos anyag válik ki. Lehűlés után a csapadékot leszívatjuk és megszárítjuk.
A nyers termék kitermelése: 26,6g (87%); olvadáspontja 219—228 °C (bomlik).
Fentiekkel analóg módon például 6-aminometil-
6,1 l-dihidro-5H-dibenz [b,e]azepinből 2,3,9,13b-tetrahidro-lH-dibenz[c,f]imidazol[l,5-a]azepin-3-tiont (olvadáspontja 222—224 ’C) állítunk elő, majd ebből 3-metiltio-9,13b-dihidro-lH-dibenz[c,f]imida zo[l,5-a]azepin-hidrojodidot kapunk (a nyers termék olvadáspontja bomlás közben 274—283 °C).
A 3-metiltio-származékokat tisztítás nélkül tovább feldolgozhatjuk.
(II) 8,2 g (0,02 mól) 3-metiltio-l,13b-dihidro-dibenz[b,f]-imidazo[l,5-d][l,4]oxazepin-hidrojodidot 25 ml morfolinnal keverés és visszafolyatás közben melegítünk. A világos sárga oldatot vákuumban bepároljuk, és a maradékot éter és 2 n nátriumhidroxid-oldat között megosztjuk. Ezután a szerves fázist vízzel mossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk, és bepároljuk. A maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk (olvadáspontja 141—142 °C). A savanyú fumarát-só előállításához a kapott bázist alkoholban feloldjuk, és számított mennyiségű fumársawal reagáltatjuk. Lehűlés után 5,8 g (66,4%)
3-morfolino-l, 13b-dihidro-dibenz [b,f Jimidazo [1,5-d] [l,4]oxazepin-hidrogénfumarátot kapunk. Olvadáspontja 189—191 °C (bomlik).
A (II) pontban leírtakkal analóg módon a megfelelő metiltio-vegyületekből a következő vegyületek állíthatók elő:
(a) 3-(n-pentilamino)-9,13b-dihidro-lH-dibenz[c,fjimidazo-[l,5-a]azepin; ismert módon hidrokloriddá alakítjuk, olvadáspontja: 192—195 °C.
(b) 3-morfolino-9,13b-dihidro- ΙΗ-dibenz [c,f jimidazo [l,5-a]-azepin-hidroklorid; olvadáspontja 204— 207 °C (bomlik).
3. példa
3-Allilamino-9,13b-dihidro-dibenz[b,f jimidazo [1,5-d] [l,4]oxazepin-hidroklorid
8,2 g (0,02 mól) 3-metiltio-l,13b-dihidro-dibenz[b,f]-imidazo[l,5-d] [1,4] oxazepin-hidrojodidot 3,42 g (0,06 mól) allilaminnal két óra hosszat keverés közben 70 °C-on melegítük. Lehűlés után a vilá gossárga olajhoz 2nnátriumhidroxid-oldatot adunk, majd éterrel extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk és vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk. Vákuumban bepároljuk, és 5,6 g nyers terméket kapunk, amelyet ismert módon metanolos sósavval hidrokloriddá alakítunk át.
Kitermelés: 4,1 g (62,6%). Olvadáspontja 189— 192 °C (acetonitrilből).
4. példa
3-Dimetilammo-l,13b-dihidro-dibenz[b,f]imidazo[1,5-d] [l,4]-oxazepin-hidroklorid g (7,4 mól) 3-metiltio-l,13b-dihidro-dibenz[b,f] imidazo[l,5-d] [l,4]oxazepin-hidrojodidot 15 ml dimetilamin 30 ml etanolos oldatával három óra hosszat autoklávban 130 °C-on forralunk. A reakcióelegy bepárlása után visszamaradó gyantát kloroformmal elegyítjük, és 2 n nátriumhidroxid-oldattal kirázzuk. A szerves fázist nátriumszulfáton megszárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk.
2,6 g olajat kapunk (nyers bázis), amelyet metanolos sósavval hidroklorid-sóvá alakítunk át (olvadáspontja 163—167 °C) acetonitril és éter elegyéből). A termék 1 mól vizet tartalmaz (Karl-Fischer-titrálással).
A 4. példával analóg módon a megfelelő metiltioszármazékokból a következő vegyületek állíthatók elő:
(a) 3-dimetilamino-9,13-dihidro-lH-dibenz[c,f]imidazo[l,5-a]-azepin-hidroklorid; olvadáspontja 268—271 °C;
(b) 3-dimetilamino-l,13b-dihidro-dibenz[b,fjimidazo [ 1,5-d] [ l,4]tiazepin-hidroklorid; olvadáspontja 241—244 °C (0,5 mól vizet tartalmaz).
Fentiekkel analóg reakciókörülmények között
3-metiltio-9,llb-dihidro-lH-dibenz[c,f]imidazo[l,5-ajazepin-hidrojodid és ammónia, illetve a megfelelő amin alkoholos oldatának reagáltatásával a következő vegyületeket állítottuk elő:
(c) 3-amino-9,13b-dihidro- ΙΗ-dibenz [c,f jimidazo[1,5-ajazepin-hidroklorid (olvadáspontja 283—286 °C). Azonos az 1. példa szerint előállított termékkel.
(d) 3-pirrolidino-9,13b-dihidro-lH-dibenz[c,f]imidazo[l,5-ajazepin-hidroklorid; olvadáspontja 158— 162 ’C (bomlik) (alkohol/éter-elegyből). Az anyag 0,25 mól vizet tartalmaz.
(e) 3-pietilamino-9,13b-dihidro-lH-dibenz[c,f]imidazo[l,5-a]azepin-hidroklorid; olvadáspontja 234 ’C (bomlik (metanol-éter-elegyből);
(f) 3-etilamino-9,13b-dihidro-lH-dibenz[c,f]imidazo[l,5-a]azepin-hidroklorid; olvadáspontja 275— 280 ’C;
(g) 3-allilamino-l,13b-dihidro-lH-dibenz[c,f]imidazo[l,5-a]-azepin-hidroklorid; olvadáspontja 202—205 ’C (acetonitril/etilacetátelegyből).
5. példa 3-Dimetilamino-7-klór-9,13b-dihidro-lH-dibenz[c,f jimidazo-[1,5-ajazepin-hidroklorid
6,7 g (0,026 mól) 6-aminometil-2-klór-6,ll-dihidro-5H-dibenz[b,ejazepin és 5,76 (0,057 mól) trietilamin 70 ml kloroformmal készült oldatához keverés közben 4,21 g (0,026 mól) diklórmetilén-dimetil-immóniumkloridot adunk. Enyhén exoterm reakció játszódik le. A reakcióelegyet ezután még egy óra
-511 hosszat visszafolyatás közben forraljuk, lehűtjük, és először 2 n sósavval, majd 2 n nátriumhidroxidoldattal kirázzuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot ezután kovasavgélen kromatografáljuk. Először acetonnal és metanollal a szennyező anyagokat választjuk el, utána a kívánt terméket kloroform, metanol és tömény ammónia 65:35:1 arányú elegyével cluáljuk. A kloroform, metanol és tömény ammónia eluálószer bepárlása után 4,5 g olajat kapunk. A nyers terméket éterben feloldjuk, és az oldhatatlan részecskék kiszűrése után metanolos sósavval hidrokloriddá alakítjuk át.
Kitermelés: 3,7 g (40%). Olvadáspontja bomlás közben: 195—197 °C (acetonitril és etilacetát elegyéből). A termék 0,5 mól vizet tartalmaz.
6. példa 3-Metilamino-6-klór-9,13b-dihidro-dibenz[b,f]imidazo [1,5-d ]- [l,4]oxazepin-hidroklorid (T) 9,2 g (0,035 mól) ll-aminometil-8-klór-10,lldihidro-dibenz[b,f] [1,4] oxazepin és 2,58 g (0,035 mól) metilizocianát elegyét két óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, utána egy éjszakán át állni hagyjuk. A reakcióelegy bepárlása után 11,7 g kristályos anyagot kapunk. Olvadáspontja 126— 132 °C.
(II) A fentiek szerint előállított tiokarbamid-származékból 10 g-ot 6,38 g (0,045 mól) metiljodid 80 ml metanollal készült oldatában feloldunk, ezután a reakcióelegyet két óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. N-(8-klór-10,11-dihidro-dibenz [b,f ]- [l,4]oxazepin-ll-il-metil)-S-metil-izotiokarbamidhidrojodid válik ki (olvadáspontja 212—215 °C), leszívatjuk, és megszárítjuk.
(III) A bázis előállításához a II pont szerint előállított hidrojodid 9,7 g-ját vízben szuszpendáljuk, és 2 n nátriumhidroxid-oldatot és étert adunk hozzá, és a reakcióelegyet addig keverjük, amíg két víztiszta fázist kapunk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott 7,1 g (0,02 mól bázis) terméket 60 ml xilolban feloldjuk, és az oldatot visszafolyatás közben 11 órán át forraljuk. A reakcióoldat lehűlése közben kiváló kristályos anyagot (5,6 g) leszívatjuk, metanolban feloldjuk, és éteres sósavval hidrokloriddá alakítjuk át. A további tisztításhoz a sót híg nátriumaeetát-oldattal kezeljük. A vizes oldatot kétszer éterrel kirázzuk, nátriumhidroxid-oldattal pH-ját lúgosra állítjuk, és utána kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó bázist hidroklorid-sóvá alakítjuk át. Kitermelés: 4,1 g (61%), olvadáspontja: 297—300 °C (metanol és éter elegyéből).
Az (I) és (II) ponttal analóg módon 11-aminometil-10,ll-dihidro-dibenz[b,f][l,4]oxazepinből kiindulva N- (10,11-dihidro-dibenz [b, f ] [ l,4]oxazepin-ll-il-metil)-S-metil-izotiokarbamid-hidrojodidot kapunk. A vegyületből előállított bázist három óra hosszat toluolban melegítjük; metilmerkaptán hasad le, és 3-metilamino-9,13b-dihidro-dibenz[b,f]6 imidazo[l,5-d]-[I,4]oxizepint kapunk. A hidroklorid olvadáspontja 328—330 °C.
7. példa 3-Metilamino-7-klór-9,13b-diliidro-dibenz[b,f]imidazo[l,5-d]-[l,4]oxazepin-hidroklorid (T) N-(7-Klór-10,11-dihidro-dibenz [b,f][l,4]oxazepin-ll-il) -X-metil-karbamid g (0,042 mól) ll-aminometil-7-klór-10,ll-dihidro-dibenz[b,f][I,4]oxazepin 60 ml toluollal készült oldatához keverés közben hozzácsepegtetjük 2,68 g (0,045 mól) metilizocianát 40 ml toluollal készült oldatát. 2 órás reakcióidő eltelte után a kivált kristályokat leszívatjuk, és megszárítjuk.
Kitermelés: 10,8 g (80%); olvadáspontja 146—
149 °C.
(TI) Az (I) pont szerint előállított karbartLÍd-származékból 10,8 g-ot (0,034 mól) 200 ml toluolban szuszpendálunk, és 10,8 ml foszforoxikloriddal reagáltatunk. A reakcióelegyet 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószer elpárologtatósa után a maradékot megoszt juk hideg hígnátriumhidroxidoldat és kloroform között. A szerves fázist vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Kitermelés: 6,2 g (60,9%); olvadáspontja: 163—165 °C (acetonitrilből). A szokásos módon előállított hidroklorid só olvadáspontja 298—302 °C (metanol és etilacetát elegyéből).
6-Aminometil-6,ll-dihidro-5H-dibenz[b,e]azepinből kiindulva, izopropil-izocianáttal való reagáltatás után karbamid-származékot kapunk (olvadáspontja 190—192 °C), amely a b) eljárással analóg módon 3-izopropilamino-9,13b-dihidro-lH-dibenz[c,f]imidazo[l,5-a]azepinné alakítható át.
A hidroklorid-só olvadáspontja: 241—243 °C (bomlik).
8. példa (—)-3-Amino-9,13b-dihidro-lH-dibenz[c,f]imidazo[l,5-a]azepin-hidroklorid, illetve (+)-3-amino-9,13b-dihidro-lH-dibenz-[e,f]imidazo[l,5-a]aze- * pin-hidroklorid
36,5 g (0,146 mól) racém 3-amino-9,13b-dihidrodibenz[c,f]imidazo[l,5-a]azepin-bázist és 55,1 g (0,164 mól) dibenzoil-L(+)-borkősavat 1 liter metanolban melegítés közben feloldunk.
Kihűléskor csapadék válik ki, amelyet hosszabb állás után leszívatunk. A kivált kristályokat addig kristályosítjuk metanolból át, amíg olvadáspontja és forgatási értéke állandósul. Olvadáspontja:
150—152 °C; [a]“ = —200, (c = I, metanol).
A szokásos módon előállított bázist metanolban feloldjuk, és éteres sósavval hidrokoloriddá alakítjuk át.
Olvadáspontja: 266—269 °C; [«]'// =—285° (c = 1, alkohol).
A fentiekkel analóg módon dibenzoil-D(—)-borkősawal a (+ )-enantiomert állíthatjuk elő.
A hidroklorid-só olvadáspontja: 266—269 °C.
[a] -j1 =+285° (c = 1, alkohol).

Claims (2)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az I általános képletü vegyületek előállítására racemátjaik és enantiomerjeik, illetve az enantiomerek elegyei alakjában szabad bázisként vágj7 savaddiciós sóként, ahol az I általános képletben
    Rp R2, R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogénvagy halogénatomot, 1—6 szénatomos alkilvagy alkoxicsoportot,
    R5 és R6 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1—6 szénatomos alkilcsoportot vagy 3—6 szénatomos alkenilcsoportot jelent, vág}7
    R5 és R6 a nitrogénatommal együtt pirrolidino-, piperidino- vagy morfolinocsoportot alkot, és
    X oxigén- vagy kénatomot vág}7 metiléncsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy
    a) egy II általános képletü vegyületet — ebben a képletben Y halogénatomot, előnyösen klóratomot, vagy alkoxi- vagy alkiltiocsoportot jelent, Rj, R2, R3, R4 és Y a fenti jelentésű — egy TII általános képletü aminnal — Rs és R6 a fenti jelentésű — oldószer jelenlétében vagy olvadékban reagáltatunk; vagy
    b) olyan I általános képletü vegyületek előállítására amelyek képletében R5 és R6 hidrogénatomot jelent, és a többi helyettesítő a tárgyi körben megadott, egy IV általános képletü vegyületet —ebben a képletben Rx, R2, R3, R4 és X a fenti jelentésű — halogéncianiddal reagáltatva, illetve egy IVa általános képletü közbülső vegyületet — ebben a képletben R1? R2, R3, R4 és X a fenti jelentésű — intramolekulárisan ciklizálunk; vagy
    c) egy VIII általános képletü vegyületet — ebben a képletben R4—Rfi a tárgyi körben megadott, Q oxigén- vagy kénatomot vagy =NR7 általános képletű csoportot jelent, és R7 hidrogénatom vagy adott 5 esetben szubsztituált 1—8 szénatomos alkilcsoport — savhalogeniddel, előnyösen foszforiltrikloriddal reagáltatva gyűrűzárásnak vetünk alá, illetve a Q kénatom és Re hidrogénatom jelentése esetén a megfelelő VIII általános képletü vegyületet alkilez10 zük, és a kapott IX általános képletü izotiokarban’idot — Rj, R2, R3, R4, R6 és X a fenti jelentésű, R adott esetben szubsztituált 1—8 szénatomos alkilcsoport —iners oldószer jelenlétében vág}7 olvadékban melegítve gyűrűzárásnak vetjük alá; vagy 15 d) egy IV általános képletü diamint — a jelek a fent megadottak — egy X általános képletü N,N-diszubsztituált diklór-metilén-iminiumsóval — R5 és R6 a fenti jelentésű — reagáltatunk, és kívánt esetben egy kapott racemátot enantiomer20 jeire szétválasztunk és/vagy egy kapott szabad bázist savaddiciós sóvá, egy kapott savaddiciós sót szabad bázissá átalakítunk.
  2. 2. Eljárás hatóanyagként I általános képletü vegyületet racemátja, enantiomerje, illetve enan25 tiomerjei elegye alakjában szabad bázisként vagy savaddiciós sóként — ebben a képletben R1; R2, R3, R4, R5, Re és X az 1. igénypont tárgyi körében megadott, jelentésű — tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy az 1. 30 igénypont szerinti bármely eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménnyé elkészítjük.
HU8181572A 1980-03-08 1981-03-06 Process for preparing new dibenzo-azepines,-oxazepines and thiazepines HU180628B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19803008944 DE3008944A1 (de) 1980-03-08 1980-03-08 Dibenzimidazoazepine, ihre herstellung und verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU180628B true HU180628B (en) 1983-03-28

Family

ID=6096617

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU8181572A HU180628B (en) 1980-03-08 1981-03-06 Process for preparing new dibenzo-azepines,-oxazepines and thiazepines

Country Status (29)

Country Link
US (1) US4313931A (hu)
EP (1) EP0035749B1 (hu)
JP (1) JPS56139484A (hu)
AU (1) AU535359B2 (hu)
BG (1) BG33886A3 (hu)
CA (1) CA1150253A (hu)
CS (2) CS221288B2 (hu)
DD (1) DD156708A5 (hu)
DE (2) DE3008944A1 (hu)
DK (1) DK154299C (hu)
ES (1) ES8301481A1 (hu)
FI (1) FI70898C (hu)
GB (1) GB2071095B (hu)
GR (1) GR74805B (hu)
HK (1) HK63186A (hu)
HU (1) HU180628B (hu)
IE (1) IE51015B1 (hu)
IL (1) IL62309A (hu)
MX (1) MX6869E (hu)
NO (1) NO162073C (hu)
NZ (1) NZ196446A (hu)
PH (1) PH15839A (hu)
PL (1) PL132141B1 (hu)
PT (1) PT72631B (hu)
RO (1) RO81652B (hu)
SU (1) SU1015829A3 (hu)
UA (1) UA8041A1 (hu)
YU (1) YU42557B (hu)
ZA (1) ZA811500B (hu)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3134672A1 (de) * 1981-09-02 1983-03-17 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Heterocyclische verbindungen, ihre herstellung und verwendung
JPS60500176A (ja) * 1982-12-30 1985-02-07 ビ−チヤム　グル−プ　ピ−エルシ− 四環式化合物
DE4102148A1 (de) * 1991-01-25 1992-07-30 Boehringer Ingelheim Kg Verfahren zur herstellung von 3-amino-9,13b-dihydro-1h-dibenz-(c,f)imidazol(1,5-a)azepin-hydrochlorid
DE19542281C2 (de) * 1995-11-14 1997-12-04 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung von Epinastin für die Behandlung der Migräne
DE19954516A1 (de) * 1999-11-12 2001-05-17 Boehringer Ingelheim Int Epinastin-haltige Lösungen
DE19958460A1 (de) * 1999-12-03 2001-06-07 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Epinastine-Hydrochlorid in der hochschmelzenden Kristallmodifikation
US7776315B2 (en) * 2000-10-31 2010-08-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients
US20100310477A1 (en) * 2000-11-28 2010-12-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg. Pharmaceutical compositions based on anticholingerics and additional active ingredients
DE10152973A1 (de) * 2001-10-26 2003-05-08 Boehringer Ingelheim Int Neue trockene und wässrige Epinastin-Sirup-Formulierung
JP4298212B2 (ja) * 2002-03-29 2009-07-15 大日本印刷株式会社 塩酸エピナスチン高融点型結晶の製造法
US7196193B2 (en) * 2002-04-11 2007-03-27 Konica Minolta Chemical Co., Ltd. Method for preparing 6-aminomethyl-6, 11-dihydro-5h-dibenz[b,e]azepine
JP4514017B2 (ja) * 2003-03-27 2010-07-28 大日本印刷株式会社 塩酸エピナスチンの製造方法
WO2006058022A1 (en) 2004-11-24 2006-06-01 Medpointe Healthcare Inc. Compositions comprising azelastine and methods of use thereof
US8758816B2 (en) * 2004-11-24 2014-06-24 Meda Pharmaceuticals Inc. Compositions comprising azelastine and methods of use thereof
US20070020330A1 (en) 2004-11-24 2007-01-25 Medpointe Healthcare Inc. Compositions comprising azelastine and methods of use thereof
EP1901724A1 (en) * 2005-07-08 2008-03-26 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Percutaneously absorptive ophthalmic preparation comprising epinastine
US7247623B2 (en) * 2005-08-19 2007-07-24 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method of treating dry eye disease with non-drying antihistamines
KR101386530B1 (ko) 2006-12-29 2014-04-18 케이피엑스 라이프사이언스 주식회사 순도 및 수율이 향상된3-아미노-9,13ｂ디하이드로-1Ｈ-디벤즈-[ｃ,ｆ]이미다조[1,5-ａ]-아제핀 염산염의 제조방법
WO2009063504A2 (en) * 2007-09-24 2009-05-22 Usv Limited Novel crystal modification of epinastine or salts thereof and process for preparation thereof
WO2010021681A2 (en) * 2008-08-18 2010-02-25 Combinatorx (Singapore) Pte. Ltd. Compositions and methods for treatment of viral diseases
JP2010120960A (ja) * 2010-02-17 2010-06-03 Dainippon Printing Co Ltd 塩酸エピナスチンの製造方法
JP6006634B2 (ja) * 2011-12-28 2016-10-12 東和薬品株式会社 イソウレア化合物を用いるエピナスチンの製造方法
CN103172638B (zh) * 2013-03-13 2015-09-16 北京朗依制药有限公司 一种盐酸依匹斯汀的制备方法
CN104098575B (zh) * 2013-04-15 2016-06-01 四川科瑞德凯华制药有限公司 一种盐酸依匹斯汀晶型及其制备方法和用途
KR102041389B1 (ko) * 2017-12-12 2019-11-27 (주)프론트바이오 N-(9,13b-디하이드로-1H-디벤조[c,f]이미다조[1,5-a]아제핀-3-일)-2-하이드록시벤즈아미드 및 2-((9,13b-디하이드로-1H-디벤조[c,f]이미다조[1,5-a]아제핀-3-일) 카바모일)페닐 아세테이트의 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 항염증 및 진통제 조성물
KR102080239B1 (ko) 2019-08-06 2020-02-21 한양대학교 에리카산학협력단 에피나스틴의 신규 제조방법
CN115974882A (zh) * 2023-02-08 2023-04-18 广州艾格生物科技有限公司 一种盐酸依匹斯汀杂质的制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE789410A (fr) * 1971-10-05 1973-01-15 Akzo Nv Nieuwe imidazolidine derivaten
NL7202963A (hu) * 1972-03-07 1973-09-11
NL7414038A (nl) * 1974-10-28 1976-05-03 Akzo Nv Nieuwe tetracyclische pyrrolidino derivaten.

Also Published As

Publication number Publication date
PT72631B (fr) 1982-12-30
DK103581A (da) 1981-09-09
JPH0366311B2 (hu) 1991-10-16
YU56881A (en) 1983-10-31
IE810485L (en) 1981-09-08
DE3163938D1 (en) 1984-07-12
PT72631A (fr) 1981-04-01
NO810762L (no) 1981-09-09
US4313931A (en) 1982-02-02
PH15839A (en) 1983-04-08
GB2071095A (en) 1981-09-16
PL132141B1 (en) 1985-02-28
IL62309A (en) 1984-06-29
NO162073C (no) 1989-11-01
MX6869E (es) 1986-09-11
DK154299C (da) 1989-03-28
NO162073B (no) 1989-07-24
AU535359B2 (en) 1984-03-15
CA1150253A (en) 1983-07-19
ZA811500B (en) 1982-11-24
FI810712L (fi) 1981-09-09
RO81652A (ro) 1983-04-29
GB2071095B (en) 1983-06-02
GR74805B (hu) 1984-07-12
IE51015B1 (en) 1986-09-03
ES500150A0 (es) 1982-12-01
BG33886A3 (en) 1983-05-16
FI70898B (fi) 1986-07-18
JPS56139484A (en) 1981-10-30
RO81652B (ro) 1983-04-30
DK154299B (da) 1988-10-31
NZ196446A (en) 1984-07-06
FI70898C (fi) 1986-10-27
ES8301481A1 (es) 1982-12-01
EP0035749A1 (de) 1981-09-16
PL230036A1 (hu) 1982-05-24
YU42557B (en) 1988-10-31
AU6815881A (en) 1981-09-17
CS410491A3 (en) 1992-05-13
CS221288B2 (en) 1983-04-29
EP0035749B1 (de) 1984-06-06
IL62309A0 (en) 1981-05-20
UA8041A1 (uk) 1995-12-26
HK63186A (en) 1986-09-05
DE3008944A1 (de) 1981-09-24
DD156708A5 (de) 1982-09-15
SU1015829A3 (ru) 1983-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU180628B (en) Process for preparing new dibenzo-azepines,-oxazepines and thiazepines
US7371757B2 (en) Fused heterocycles as inhibitors of glutamate racemase(MURI)
US20070004761A1 (en) Pyrazolo [3,4-d] pyrimidine derivatives and their use in the treatment of h.pylori infection
HU185110B (en) Process for preparing dibenzimidazo-azepines, -oxazepines orthiazepines
US4897392A (en) 4H-indolo(1,2-d)(1,2,4)triazolo(4,3-A)(1,4)benzodiazepines
HU208693B (en) Process for producing 1,2,4-triazolo (1,5-a) pyrimidinis derivatives and their carbicycli-tetrahydro-thiofurane-tetrahydrothiopyrane-, or tetrahydropyridine- condensated derivatives or medical preparatives containing them
US4942143A (en) Imidazothiadiazine derivatives, and their use as medicaments
JPS6323880A (ja) 置換されたヘキサヒドロアリ−ルキノリジン
KR0148365B1 (ko) 4,5,5a,6-테트라하이드로-3H-이소옥사졸로[5,4,3-kl]아크리딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
US6710041B2 (en) Pyrrolo[2,1-B][3,1] benzothiazepines and their use for the preparation of medicaments with antipsychotic activity
US3847918A (en) S-triazolo(1,5-c)quinazolin-7(6h)-ones
KR850000173B1 (ko) 사이클릭 구아니딘 유도체의 제조방법
US4914201A (en) Indolo[1,2-d][1,4]benzodiazepin-6(7H)-thiones
JPH0227357B2 (hu)
US3741967A (en) Phthalazine derivatives
AU2001284391A1 (en) Pyrrolo[2,1-b][1,3]benzothiazepines and their use for the preparation of medicaments with antipsychotic activity
DK149626B (da) Azepino(1,2-a)pyrimidinderivater eller pharmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf og et pharmaceutisk praeparat indeholdende disse
SI8110568A8 (sl) Postopek za pripravo novih dibenzimidazoazepinov
JPH04334371A (ja) ベンズアゼピノピリダジン化合物
PL143596B1 (en) Process for preparing novel phenyl substituted pyrido (1,4) benzodiazepin
JPH0613518B2 (ja) 新規ピリミドピリミジン誘導体、その製法並びに該化合物を含有する医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628