PL124028B1 - Process for preparing novel derivatives of guanidine - Google Patents
Process for preparing novel derivatives of guanidine Download PDFInfo
- Publication number
- PL124028B1 PL124028B1 PL1980224523A PL22452380A PL124028B1 PL 124028 B1 PL124028 B1 PL 124028B1 PL 1980224523 A PL1980224523 A PL 1980224523A PL 22452380 A PL22452380 A PL 22452380A PL 124028 B1 PL124028 B1 PL 124028B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- carbon atoms
- lower alkyl
- acid
- phenyl
- Prior art date
Links
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 title claims abstract description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 229940083094 guanine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 claims abstract description 5
- -1 tetrafluoroborate Chemical compound 0.000 claims description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 27
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- UQSQSQZYBQSBJZ-UHFFFAOYSA-M fluorosulfonate Chemical compound [O-]S(F)(=O)=O UQSQSQZYBQSBJZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 claims 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 abstract description 2
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 abstract description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 45
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 25
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 20
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate Substances CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 16
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 11
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 9
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AZNNPSMXKKWOPY-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6,7-hexahydroazocin-8-amine Chemical compound N\C1=N\CCCCCC1 AZNNPSMXKKWOPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ANFZRGMDGDYNGA-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCOC(C)=O ANFZRGMDGDYNGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBEMQPLNBYYUAZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOC(C)=O NBEMQPLNBYYUAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- CMDBTEDONMQAII-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-2,3,4,5,6,7-hexahydroazocine Chemical compound COC1=NCCCCCC1 CMDBTEDONMQAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IRFQKISACZBIOF-UHFFFAOYSA-N [amino(methylsulfanyl)methylidene]-phenylazanium;iodide Chemical compound I.CSC(N)=NC1=CC=CC=C1 IRFQKISACZBIOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LNOQURRKNJKKBU-UHFFFAOYSA-N ethyl piperazine-1-carboxylate Chemical group CCOC(=O)N1CCNCC1 LNOQURRKNJKKBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- SRYLJBWDZZMDSK-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)thiourea Chemical compound COC1=CC=C(NC(N)=S)C=C1 SRYLJBWDZZMDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- HHAVHBDPWSUKHZ-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;propan-2-one Chemical compound CC(C)O.CC(C)=O HHAVHBDPWSUKHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- YZIHGLADXUKWIY-UHFFFAOYSA-N (3Z,5Z,7E)-azocin-2-amine Chemical compound C1=C(N)N=CC=CC=C1 YZIHGLADXUKWIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical group CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEBFPAXSQXIPNF-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethylpyrrolidine Chemical compound CC1CCC(C)N1 ZEBFPAXSQXIPNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNWUEBIEOFQMSS-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpiperidine Chemical group CC1CCCCN1 NNWUEBIEOFQMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASFAFOSQXBRFMV-LJQANCHMSA-N 3-n-(2-benzyl-1,3-dihydroxypropan-2-yl)-1-n-[(1r)-1-(4-fluorophenyl)ethyl]-5-[methyl(methylsulfonyl)amino]benzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound N([C@H](C)C=1C=CC(F)=CC=1)C(=O)C(C=1)=CC(N(C)S(C)(=O)=O)=CC=1C(=O)NC(CO)(CO)CC1=CC=CC=C1 ASFAFOSQXBRFMV-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- UZOFELREXGAFOI-UHFFFAOYSA-N 4-methylpiperidine Chemical group CC1CCNCC1 UZOFELREXGAFOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTBULQCHEUWJNV-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpiperidine Chemical compound C1CNCCC1C1=CC=CC=C1 UTBULQCHEUWJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-one Chemical compound ClCCl.CC(C)=O FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- ZPJZSEHCMJYUPI-UHFFFAOYSA-N methyl piperazine-1-carboxylate Chemical group COC(=O)N1CCNCC1 ZPJZSEHCMJYUPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-N methyl sulfate Chemical class COS(O)(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCYBYEVWNNRTMP-OLZVCHQQSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-3,7,10-trimethyl-1,2,4,4a,7a,13-hexahydro-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7,9-diol Chemical compound O([C@H]1[C@@](C=C[C@H]23)(C)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC(C)=C4O VCYBYEVWNNRTMP-OLZVCHQQSA-N 0.000 description 1
- ZQWLLYWXJXEPFU-UHFFFAOYSA-N 1h-azepine-2,3,4,5,6,7-hexol Chemical compound OC1=C(O)C(O)=C(O)C(O)=C(O)N1 ZQWLLYWXJXEPFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNVIQLPOGUDBSU-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylmorpholine Chemical compound CC1CNCC(C)O1 HNVIQLPOGUDBSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEFKKYCXFOTNTB-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylthiomorpholine Chemical compound CC1CNCC(C)S1 HEFKKYCXFOTNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020660 Hyperlactacidaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000005018 Hyperlactatemia Diseases 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- UJVJGYQUOOQTAW-UHFFFAOYSA-N Pyrimine Natural products OC(=O)C1CCC(C=2N=CC=CC=2)=N1 UJVJGYQUOOQTAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLUXHEZIGIDTCC-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;ethyl acetate Chemical compound CC#N.CCOC(C)=O XLUXHEZIGIDTCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000005237 alkyleneamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTOUWUYDDUSBQE-UHFFFAOYSA-N benzyl piperazine-1-carboxylate Chemical group C1CNCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 CTOUWUYDDUSBQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- UQSQSQZYBQSBJZ-UHFFFAOYSA-N fluorosulfonic acid Chemical compound OS(F)(=O)=O UQSQSQZYBQSBJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- VQYJLACQFYZHCO-UHFFFAOYSA-N hydron;4-methoxyaniline;chloride Chemical compound [Cl-].COC1=CC=C([NH3+])C=C1 VQYJLACQFYZHCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-one Chemical compound OC.CC(C)=O NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N methyl methanesulfonate Chemical compound COS(C)(=O)=O MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWSUCFBVWMTETH-UHFFFAOYSA-N methyl n'-(4-fluorophenyl)carbamimidothioate;hydrochloride Chemical compound Cl.CSC(=N)NC1=CC=C(F)C=C1 VWSUCFBVWMTETH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJJNSZFEBMSNOY-UHFFFAOYSA-N methyl n'-(4-methoxyphenyl)carbamimidothioate;hydroiodide Chemical compound I.COC1=CC=C(NC(=N)SC)C=C1 FJJNSZFEBMSNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NROPRCUPBJFONT-UHFFFAOYSA-N methyl n'-phenylcarbamimidothioate Chemical compound CSC(N)=NC1=CC=CC=C1 NROPRCUPBJFONT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004888 n-propyl amino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical group C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004040 pyrrolidinones Chemical class 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003571 thiolactams Chemical class 0.000 description 1
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
- C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D225/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D225/02—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych guanidyny oraz ich od¬ mian tautomerycznych i soli, wykazujacych cenne wlasciwosci farmakologiczne.Nowe zwiazki sa objete ogólnym wzorem 1, w którym Ph oznacza ewentualnie podstawiony niz¬ sza grupa alkilowa, alkoksylowa lub alkoksykar- bonylowa o co najwyzej 4 atomach wegla w niz¬ szej czesci alkilowej, chlorowcem, grupa trójfluo- rometylowa, grupa aminowa, nizsza grupa alkilo- aaninowa lub dwuaJkiloaminowa o co najwyzej 4 atomach wegla w nizszej czesci alkilowej rodnik fenylowy, Ri i R2 niezaleznie od siebie oznaczaja nizczy rodnik alkilowy o co najwyzej 4 atomach wegla albo razem wziete stanowia ewentualnie podstawiony nizsza grupa alkilowa o co najwyzej 4 atomach wegla lub grupa fenyIowa dwuwarto- sóowy rodnik weglowodorowy o charakterze ali- faty-csnym i o *—6 atomach wegla w lancuchu, w którym atomy wegla tego lancucha moga byc prze¬ dzielone atomem tlenu, atomem siarki lub ewen¬ tualnie podstawionym nizsza grupa alkilowa, gru¬ pa fenylowa, benzylowa, fenyloetylowa lufo tez al- koksyfcartoRylowa atomem azotu, a Rf oznacza atom wodoru luto nizszy rodnik alkilowy o co naj¬ wyzej 4 atomach wegla.Rodniki \ zwiazki okreslone przymiotnikiem „nizszy" zawieraja korzystnie co najwyzej 4 ato-. my wegla. 10 ii 21 W poprzedniej i nastepnej czesci opisu okresle¬ nia ogólne moga miec podane nizej znaczenie.Przykladowo Ri, R2 i R* jako nizsze rodniki alkilowe oznaczaja prostolancuchowe lub rozgale¬ zione nizsze rodniki alkilowe i moga byc np. rod¬ nikiem metylowym, etylowym, n^propylowym, izo- propylowym, n-butylowyim, izobutylowym, Il-rz.- -butylowym, III-rz.-buitylowym, n-pentylowym, izo- pentylowym, neopentylowym, n-heksylowym, izo- heksylowym lub tez n-heptylowym^ Oba podstawniki Ri i R2 razem wziete moga stanowic dwuwartosciowy alifatyczny rodnik we¬ glowodorowy o 4—7 atomach wegla w lancuchu, ewentualnie podstawiony przez nizsza grupe alki¬ lowa lub przez ewentualnie podstawiona grupe fenylowa. Grupa —NRiR2 jest przykladowo nizsza grupa alkilenoaminowa, w której nizszy lancuch alkilenowy moze byc przedzielony np. heteroato¬ mem, takim jak atom tlenu, atom siarki lub ewen¬ tualnie przez nizsza grupe alkilowa, przez ewen¬ tualnie podstawiona grupe fenylowa, benzylowa, fenyloetylowa lub alkolksykarbotnylowa, np. rneto-v ksy- lub etoksykarbonyiowa, podstawiony atom azotu, i stanowi przykladowo nizsza grupe aikile- noamino^wa, taka jak grupa pirolidynowa, 2,5-dwu- metylópirolidynowa, piperydynowa, 2-metylo-, 4- -metylo lub 4-fenylopiperydynowa heksahydroaze- pinowa lub okitahydroazocynowa, nizsza grupe oksaalkilenoaminowa, taka jak grupa morfolinowa lub 2,6-dwumetylomorfolinowa, nizsza grupa tia- 124 028 /V 124 028 alkilenoaniinowa, taka jaik grupa tiomorfolinowa lub 2,6^dwumetylotiomorfolinowa, i nizsza grupe azaalkilenoaminowa, taka jak grupa piperazynowa, N-metylo-, N-fenylo-, N^benzylo-, N-metoksykar- bonylo lub N-etoksykarbonylopiperazynowa.Ph lub poprzednio wspomniany, ewentualnie podstawiony rodnik fenylowy moze byc podsta¬ wiony jednym, dwoma lub kilkoma, jednakowymi lub róznymi podstawnikami.Jako podstawniki wchodzace w rachube nizsze rodniki alkilowe sa zdefiniowane przy omawianiu Ri, R2 i Rs.Nizsza grupa alkoksylowa jest np. grupa meto- ksylo^^ eltoksyiowa, n-propoksylowa, izopropoksy- I Iowa, n-buloksylowa lub nnpentyloiksylowa, a niz¬ sza grupa alkenylóksyIowa jest np. grupa winylo- ! ksj^^^^lub alliloksylowa.|^*^Atom«iwit chiordwca sa przede wszystkim atomy fluoru," chloru lub bromu, a moga byc tez atomy jodu.Nizsza grupa alkilotio jest zwlaszcza grupa me- tylotio, nadto tez etylotio, izopropylotio, n-propy- lotio, lub tez prostolancuchowa lub rozgaleziona grupa butylotio.Nizsza grupa alkiloaminowa lub nizsza grupa dwualkiloaminowa jest np. grupa metyloaminowa, dwumetyloaminowa, etyloaminowa, dwuetyloami- nowa, n-propyloaminowa, dwu-nHpropyloaminowa, izopropyloaminowa, dwuizopropylaminwa, n-buty- loaminowa lub dwu-n-buftyloaminowa.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku nowe zwiazki moga z powodu tautomerii, w przypadku gdy R8 oznacza atom wodoru, wystepowac w po¬ staci tautomerycznej. Tautomery te mozna przed¬ stawic za pomoca wzorów la lub Ib.Nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1 i ich sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi lub orga¬ nicznymi wykazuja cenne wlasciwosci farmakolo¬ giczne, zwlaszcza czynnosc hipoglikemiczna, która mozna stwierdzic na szczurach o normalnej prze¬ mianie materii po doustnym podaniu dawek od 10 mg/kg oraz4fcz na szczurach, które przez wstrzy¬ kniecie Stroprozotocin'y zostaly przeniesione w stan przemiany imaterii ipodobny do cukrzycy (porównaj A. Junod i wspólpracownicy, Proc. Soc. Exp. Biel.Med. 126, 201—205 (1967)]. Obnizeniu poziomu cu¬ kru we krwi nie towarzyszy hiperlaktatemia. Ana¬ logiczne dzialania imozna stwierdzic tez na swin¬ kach morskich, chomikach i malpkach rezus. Wy¬ niki badan farmakologicznych charakteryzuja nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1 i farmakologicznie do¬ puszczalne, sole addycyjne z kwasami jako srodki przeciwcukrzycowe, które mozna stosowac do do¬ ustnego leczenia hiperglikamii u ssaków, zwlasz¬ cza Diabates mellitus.Szczególnie korzystnymi sa nastepujace zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku: jodowódorek N-heksahydro-2(lH)-azocynylidenoami- du kwasu N'-fenylopirolidynoimidokarboksylowe- go-1, jodowódorek N-heksahydro-2(lH)-azocynylidenoa[mi- du kwasu N'-fenylopiperydynoimidokarboksylowe- go-1, jodowódorek N-heksahydro-2(lH)-azocynylidenoami- du kwasu N^fenylomorfolinoimidokarboksylowe- go-4, jodowódorek N-heksahydro-2(lH)-azocynylidenoami- du kwasu N'-fenylo-2,6^dwumetylamorfolinokarbo- 1 ksylowego-4.Bardzo interesujacymi sa zwiazki o wzorze lr w którym Ph oznacza rodnik fenylowy, zas ugru¬ powanie —NRiR2 oznacza podstawiona nizszym rodnikiem alkilowym o co najwyzej 4 atomach wegla lub rodnikiem fenylowym nizsza grupe alki- lenoaminowa o 4—6 atomach wegla, w której niz¬ szy lancuch alkilenowy ewentualnie moze byc przedzielony atomem tlenu, atomem siarki lub ewentualnie podstawionym przez nizsza grupe -al¬ kilowa, grupe fenylowa lub gruipe alkoksykarbo- nylowa atomem azotu, korzystnie oznacza grupe pirolidynowa, 2,5-dwumetylopirolidynowa, piery- dymowa, 2-metylo-, 4-metylo- lub 4-fenylopipery- dynowa, heksahydroksyazepinowa, morfolinowa, 2,6-dwumetylomorfolinowa, tiomorfolinowa, 2,6- -dwumetylotiomorfolinowa, piperazynowa, tiomor¬ folinowa, N-metylo-, N-fenylo-, N-benzylo-, N-me- toksy- lub N-etoksykarbonylopiperazynowa, a Rs oznacza atom wodoru luib nizszy rodnik alkilowy o co najwyzej 4 atomach wegla oraz ich odmiany tautomeryczne i sole.Nowe guanidyny o wzorze 1 wytwarza sie spo¬ sobem wedlug wynalazku, analogicznie do znanych metod. I tak np. nowe zwiazki o wzorze 1 otrzy¬ muje sie sposobem polegajacym wedlug wynalazku na tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Ph, Ri i R2 imaja znaczenie podane przy omawianiu wzo¬ ru 1, ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w którym R8 ima znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, Y oznacza nizsza grupe alkoksylowa,' nizsza grupe alkilotio, atom chlorowca albo Y oznacza dwie nizsze grupy alkoksylowe, zajmujace polozenie przy tym samym atomie wegla, a Z oznacza anion czterofluoroboranu, fluorosulfonianu, nizszego al- kilosiarczanu o co najwyzej 4 atomach wegla ta¬ kiego jak metylosiarczan, nizszego alkanosulfo- nianu o co najwyzej 4 atomach wegla w czesci alkilowej, takiego jak metanosulfonian, lub ozna¬ cza halogenek, taki jak chlorek lub bromek, przy czym, jezeli Y oznacza dwie nizsze grupy alkoksy¬ lowe przy tym samym atomie wegla, to wówczas symbol Z nie wystapi we wzorze 3, lub jezeli Rs oznacza atom wodoru, to odmiana tautomeryczna wystepuje w postaci wolnej zasady, poddaje sie reakcji w srodowisku bezwodnego rozpuszczalnika organicznego, (takiego jak nizsze alkanole, korzy¬ stnie metanol, etanol, izopropanol lub Ill-rz.-buta¬ nol, etery, korzystnie eter "etylowy, czterowodoro- furan lub dioksan, nizsze chlorowcowane weglo¬ wodory, korzystnie chloroform, chlorek metylenu lub 1,2-dwuchloroetan, i aromatyczne weglowodo¬ ry, korzystnie benzen, toluen lub ksylen, a zwlasz¬ cza acetonitryl, w temperaturze korzystnie od 0UC do temperatury pokojowej, i/lub otrzymany zwia¬ zek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w sól, i/lub otrzymana sól zwiazku o wzorzer 1 ewen¬ tualnie przeksztalca sie w wolna zasade.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 celowo wytwarza sie w ten sposób, ze sól laktamu o poprzednio 15 20 15 30 35 40 45 50 55 605 124 028 6 omówionym wzorze 3 wprowadza sie w reakcje w stechiometrycznych/ ilosciach z pochodna gua¬ nidyny o ' wyzej zdefiniowanym wzorze 2.W postaci soli otrzymany produkt reakcji o ogólnym wzorze 1 przeprowadza sie droga hydro¬ lizy zasadowej np. dodajac wodorotlenek lub we¬ glan wietalu alkalicznego lub metalu ziem alka¬ licznych, w wolna zasade.Stosowane w sposobie fluoroborany lub fluóro- sulfoniany laktamu o ogólnym wzorze 3, w którym Z" korzystnie stanowi grupe czterofluoroboranu o wzorze BF4_ lub grupe fluorosulfonianu o wzorze OSO2F", mozna wytwarzac w znany sposób, pole¬ gajacy na tym, ze laktam o wzorze 3a poddSje sie reakcji z odpowiednim fluoroboranem trójalkilo- oksoniowym lub z nizszym estrem alkilowym kwa¬ su fluorosulfonowego, otrzymujac odpowiednia sól laktamu d*%gólnym wzorze 3.Reakcje te przeprowadza sie np. w temperatu¬ rze od —20°C do +50°C, korzystnie w tempera¬ turze 0—25°C, w atmosferze gazu obojetnego, ta¬ kiego jak azot lub argon, i w obecnosci obojet¬ nego, bezwodnego rozpuszczalnika organicznego, np. nizszego -chlorowcoweglowodoru, takiego jak chloroform, 1,2-dwuchloroetan lub korzystnie chlo¬ rek metylenu. Przykladami innych, nadajacych sie do stosowania rozpuszczalników organicznych sa etery, takie jak eter etylowy, dioksan, czterowo- dorofuran lub 1,2-dwumetoksyetan, oraz aromatycz¬ ne weglowodory, takie jak benzen, toluen lub ksylen.Objete ogólnym wzorem 3 nizsze 2-alkilotiolak- timoetery mozna wytwarzac na drodze reakcji laktamu o ogólnym wzorze 3a z pieciosiarczkiem dwufosforu, analogicznie do .sposobu omówionego przez R. Gomper'a i wspólpracowników w Org.Syn. Coli. tom V, strony 780—785. W przypadku przeprowadzania tej reakcji otrzymuje sie naj¬ pierw tiolaktam, który na drodze reakcji ze srod¬ kiem alkilujacym daje 2-alkilotiolaktimoeter w po¬ staci odpowiedniej soli. Jako srodek alkilujacy mozna stosowac halogenek alkilu, np. jodek mety¬ lu, fluorosulfonian alkilowy, np. fluorosulfonian metylowy, metanosulfonian alkilowy, np. metano- sulfonian metylowy, toluenosulfonian alkilowy, np. toluenosulfonian metylowy, lub siarczan dwumety- lowy. Reakcja soli laktimoeteru z pochodna gua¬ nidyny o ogólnym wzorze 2 daje odpowiednia sól o ogólnym wzorze1. .W przypadku reakcji poprzednio omówionych fluorosulfonianów laktaniu o ogólnym wzorze 3 z guanidynami o ogólnym wzorze 2 moga w reakcji ubocznej powstawac tez czwartorzedowe sole amo¬ niowe zwiazków o ogólnym wzorze 1.( Metylosiarezanowe sole, objete ogólnym wzo¬ rem 3 otrzymuje sie z laktamów o ogólnym wzo¬ rze 3a na drodze reakcji z siarczanem dwumetylo- wym analogicznie jak podaje dla pirolidonów H.Bredereck i wspólpracownicy w Chem. Ber. tom 96 (1963), strona 1350. Reakcje te prowadzi sie ko¬ rzystnie w bezwodnym, obojetnym rozpuszczalniku organicznym, np. w aromatycznym weglowodorze, takim jak benzen, toluen lub ksylen, w eterze, takim jak eter etylowy, dioksan lub czterowodorb- furan, w chlorowcowanym weglowodorze alifatycz¬ nym, takim jak 1,2-dwuchloroetan lub chloroform.Tak otrzymany metosiarczan p ogólnym wzorze 3 przeprowadza sie nastepnie za pomoca odpowied¬ niej pochodnej guanidynowej o ogólnym wzorze 2 5 droga poprzednio omówiona w odpowiednia sól nizszego alkilosiarczanu, taka jak sól metylosiar- czanowa zwiazku o ogólnym wzorze 1.Z nizszej soli alkilosiarczanowej, takiej jak sól metylosiarczanowa o ogólnym wzorze 3 mozna np. *o na drodze reakcji z alkoholanem metalu, korzy¬ stnie z alkoholanem meta- lub alkalicznego, takim jak metanolan lub etanolan sodowy, w odpowied¬ nim bezwodnym nizszym alkanolu wytwarzac ace¬ tal laktamu o wzorze 3b. 15 z acetali laktamu mozna, jak poprzednio poda¬ no, za pomoca pochodnych guanidyny o ogólnym wzorze 2 wytwarzac wolne zasady o ogólnym wzo¬ rze 1.Stosowane w sposobie halogenki, zwlaszcza chlor- J0 ki, laktamów o ogólnym wzorze 3 mozna wytwa¬ rzac analogicznie jak dla pirolidonów podaje W.Jentsch i M. Seefelder w Chem. Ber., tom 98 (1965), strona 274, droga reakcji laktamu o ogól¬ nym wzorze 3a .z fosgenem lub chlorkiem tionylu.* Jak juz wspomniano, do wytwarzania zwiazków o ogólnym wzorze 1, w którym R« oznacza atom wodoru, mozna tez stosowac wolne zasady o ogól* nym wzorze 3. Reakcja soli o ogólnym wzorze 3 z zasada, taka jak wodorotlenek lub weglan me- 30 talu alkalicznego lub metali ziem alkalicznych, w srodowisku chlorowcowanego weglowodoru alifa- fatycznego jako rozpuszczalnika, np. w srodowisku chlorku metylenu lub chloroformu, daje wolne za¬ sady o ogólnym wzorze 3c.** Niektóre substraty o wzorze 3 isa znane, zas substraty o wzorze 2 sa nowe lecz moga byc wy¬ twarzane znanymi metodami. Tam gdzie to bylo potrzebne w przykladach omówiono wytwarzanie nowych substratów zaraz po przedstawieniu spo- 40 sobu wedlug wynalazku.Opisane sposoby moga- byc przeprowadzane w zwykly sposób w temperaturze pokojowej, wobec chlodzenia lub- ogrzewania, pod cisnieniem nor¬ malnym lub podwyzszonym, i w razie potrzeby 45 w obecnosci lub bez obecnosci rozcienczalnika, katalizatora czy srodka kondensacyjnego. Ewen¬ tualnie reakcje te moga takze nastepowac w atmo¬ sferze gazu obojetnego, takiego jak azot.W otrzymanych zwiazkach mozna podstawniki 50 wprowadzac, przeksztalcac lub odszczepiac w ra¬ mach definicji produktu koncowego.W zaleznosci od warunków postepowania i sub¬ stratów otrzymuje sie produkty koncowe w wolnej postaci lub tez w przynaleznej do wynalazku po- 5S staci ich soli, zwlaszcza soli addycyjnych z kwa¬ sami. Sole addycyjne z kwasami tych nowych zwiazków mozna w znany sposób przeprowadzic w wolny zwiazek, np. za pomoca srodków zasa¬ dowych, takich jak alkalia lub,jonity. Otrzymane 60 wolne aasady moga poza tym tworzyc sole z kwa¬ sami organicznymi lub nieorganicznymi. W celu wytworzenia soli addycyjnych z kwasami stosuje sie zwlaszcza takie kwasy, które sa odpowiednie do tworzenia soli nadajacych sie do stosowania 65 terapeutycznego. Do takich kwasów nalezaloby;t zaliczyc: kwasy e&loToWco wodorowe, kwas/ siar¬ kowe, kwasy fosforawe, Kwas azotowy, kwas nad- ^lorewy, alifatyczni, alicyJUicane* aromatyczne lub heler^rtryklicztte kwasy karboksylowe Iufc sulfono¬ we, lakle }ak kwas rfa<6w*owy, octowy, pro^ono- « wy, fe^ztynow?, gKkelowy, mlekowy, jaJWeiwy, winowy, cytrynowy, askorbinowy, malemowy, hy- drofctfymaleinowy lub fcirogronowy; kwas IBenyio- fcetowy, benzoesowy, frominobenzoesowy, aritrani- l&wy, p^hydrdksybe»zo*fsówy, salicylowy lub p~ami- *o nesaficjrkjwy, kwas eiittbttflowy, kwas metanosulfb- nowy, etaftosalfonówy,' hydrofcsyetanosulfonowy, e^ylenesulfterowy; kwas ctlloi-owco-benzenosulfono- wy, toluenosulfonowy, nafte^ftosulfoiiowy lufo sul- fafralbwy; oraz nsetiorfine, tryptofan, liiyne lub w afginitte.Te lufe inne sole Sowych zwiazków, takie jak pikryniany, moga tez sluzyc do oczyszczania ©trzy¬ manych wolnych zasad w tafci sposób, ze wolna zasada przeprowadz* sie w ról, ta oddziela sie, • a z soli ponownie uwalnia sie zasady. Wskutek scislych eatefcnosoi miedzy ftowymi zwiazkami w (postaci wolnej a w postaci ich soli nalezy zgodnie z sensem i celem w poprzedniej i.nastepnej czesci rtpisti roztfmlec *{*od okresleniem wolne zwiazki • ewentualnie tez odpowiednie sole.Nowe preparaty terapeutyczne zawieraja hipo- glikelmiczne czynne zwiazki o ogólnym wzorze 1, wytworzone sposobem wedlug wynalazku, albo ich sole addycyjne z kwasami, oraz farmakologicznie *° dopuszczalny toosnik staly lub rozcienczalnik ciekly.Te nowe preparaty farmaceutyczne zawieraja co najmniej jeden zwiazek o ogólnym wzorze 1 lub jego sól jako substancje czynna razem ze znanym nosnikiem farmaceutycznym. Rodzaj nos-, • nika dobiera sie zgodnie z przeznaczeniem leku.Kowe preparaty farmaceutyczne, zawierajace jako substancje czynna nowe zwiazki "o wzorze 1, moz¬ na aplikowac doustnie, pozajelitowo lub odbyt- niczo. '• W celu doustnego leczenia hipenglikemii wchodza W rachube zwlaszcza stale postacie dawek jedno¬ stkowych, ltakie jak tabletki, drazetki i kapsulki, które korzystnie zawieraja 10—90% substancji czynnej o ógólnytn wzorze 1 lub jej soli, by umoz- • liwic aplikowanie stalocieplnym dawki dziennej 1,5—100 mg/kg. l31a wytworzenia tabletek i rdzeni drazetek sporzadza sie mieszanine zwiazków o ogólnym wzorze 1 ze stalymi, sproszkowanymi no¬ snikami, takimi jak laktoza, sacharoza, sorbit, skro- • bia" kukurydziana, skrobia ziemniaczana, amylo- pektyna, pochodne celulozy lub zelatyna, korzyst¬ nie wobec dodatku srodków poslizgowych, takich jak (stearynian magnezu lub wapnia, albo glikolu ipoliestyienowych o odpowiednim -ciezarze czastecz- M kowym. Rdzenie drazetek powleka sie nastepnie np. stezonymi roztworami cukru, ewentualnie za¬ wierajacymi jeszcze np. gume arabska, talk i/lub 3wuttehek tytanu, albo lakierem rozpuszczonym w latwopalnych rozpuszczalnikach organicznych m ljlb rozpuszczalnikowych mieszaninach organicz-^ nyeh. Do powlok tych moga byc wprowadzone f*ftfóiM,''i$p.' substancji czynnej. Miekkie kapsulki zelatynowe i infte zamkniete kapsulki skladaja sie przykla- fi 1 dowo z mieszaniny zelatyny i gliceryny- i moga zawierac np. mieszanine zwiazku o wzorze 1 z glikolem polietylenowym. Kapsulki nasadkowe za¬ wieraja np. granulaty substancji czynraej ze sta¬ lymi, sproszkowanymi nosnikami, takimi jak lak¬ toza, sacharoza, mannit, skrobie, takie jak skrobia ziemniaczana, skrobia kukurydziana lub amylo- pektyna, pochodne celulozy oraz stearynian mag¬ nezu lub kwas stearynowy.Jako dawki jednostkowe do stosowania doodby- tniczego wchodza w rachube np. czopki, które skladaja sie z kompozycji substancji czynnej z pod¬ stawowa masa czopków* na osaewie aaturalnytrh lub. syntetycznych trójglieetydGw (np. maslo ka- kaowe), glikoli polietylenowych teb odpowiednich wyzszych aMcofeoH tluszczowych, oraz doodbytniczo fcapsfilki zelatynowe, zawierajace ken&ozycje sub¬ stancji czynnej z glikolami polietylenowymi.Ampulki z roztworami do jpozajelitowego, zwlasz- wieraja zwiazek o wzorze 1 lub jego sól w ste- -zeniu korzystnie 0,5—5f/a w postaci wodnej, za po¬ moca znanych wspólroapusaczalnsków i/lub emul¬ gatorów oraz ewentualnie stabilizatorów sporzadzo¬ nej zawiesiny lub korzystnie wodnego roztworu farmakologicznie dopuszczalnej, w wodzie rozpusz¬ czalnej soli addycyjnej zwiazku o ogólnym wzo¬ rze 1 z kwasem.Dla cieczy do podawania doustnego, takich jak syropy i eliksiry, dobiera sie stezenie substancji czynnej tak, aby latwo mozna bylo odmierzyc dawke pojedyncza, np. jako pojemnosc lyzeczki od herbaty lub lyzeczki miarowej np. 5 ml, lub tez jako wielokrotnosc tych objetosci.Podane nizej przyklady objasniaja blizej sposób wytwarzania nowych zwiazków o ogólnym wzo¬ rze 1, nie ograniczajac zakresu wynalazku. W przy¬ kladach temperature podano w stopniach Celsju¬ sza. ' Przyklad I. Zawiesine 8 g jodowodorku amidu kwasu N-fenylopirolidynoimidokarboksylo- wego-1 w 30 ml acetonitrylu zadaje sie 4 g 3,4,5,6,7^-heksahydro-2-metoksyazocyny. Mieszanine . energicznie mieszajac ogrzewa sie w ciagu 12 go¬ dzin na lazni wodnej. Acetonitryl odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc prze- krystalizowuje sie z mieszaniny aceton-octan ety¬ lowy. Otrzymuje sie jodowodorek N-^heksahydro- -2(lH)-azocynylidenoamidu kwasu N'-fenylopiroli- dynoimidokarboksylowego-1 o wzorze 4, wykazuja¬ cy temperature topnienia 242°. ' Substrat dla powyzszej syntezy wytwarza sie w sposób omówiony nizej.Zawiesine 15 g jodowodorku N-fenylo-S-metyló- izotiomocznika w 50 ml acetonitrylu zadaje sie 7 g pirolidyny. Mieszanine te energicznie mieszajac ogrzewa sie w ciagu 15 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Aeetonitryl od¬ parowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a po¬ zostalosc przekrystalizowuje sie z mieszaniny jzo- propanol—octan etylowy. Otrzymuje sie jodowo¬ dorek amidu kwasu N-fenylopirolidynoimidokarbo- ksylowego-1 o temperaturze topnienia 165°.Przyklad II. Zawiesine 6 g jodowodorku amidu kwasu N-fenylopiperydynoimidokarboksylo-IM OM % wego-I w 20 ml aeetpnitrylu zadaje sie 3 g 3,4,5,6,7,8-heksahydro-2-metoksyazocyny. Mieszanina te ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlod¬ nica na lazni wodnej i energicznie miesza. Aceto¬ nitryl odparowuje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem a pozostalosc przekrystalizowuje sie z mie¬ szaniny izopropanol—octan etylowy. Otrzymuje sie jodowodorek ^N-heksahydro-2(lH)-azocy£iylideno- amidu kwasu N'-fenylopiperydynolmi'kaTboksylo^ -wego-t o temperaturze topnienia 205°.Substrat wytwarza sie w sponób omówiony nizej.Zawiesine 15 g jodowodorku N-fenylo-S-metylo- Izotiomocznika w 56 ml acetonitrylu zadaje sie 3 g pirydyny. Mieszanine te mieszajac ogrzewa sie w tiagu 15 godzin, w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Acetonitryl odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc prze- kryataliaowuje sie z mieszaniny izopropanol—octan etylowy. Otrzymuje sie jodowodorek amidu kwasu N-fenylopiperydynoimidokarboksylowego-1 o tem¬ peraturze topnienia 135°.Przyklad III. Zawiesine 10 g jodowodorku amidu kwasu N-£enylomorfolmoiimidokarboksylo- Tvego-4 w 15 ml acetonitrylu zadaje sie 5,6 g 3,4,5,6,7,8-heksahydro-2-metoksyazocyny. Mieszanina ie energicznie mieszajac ogrzewa sie na lazni wod¬ nej w ciagu 12 godzin. Acetonitryl odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc prze¬ krystalizowuje sie z mieszaniny aceton—octan ety¬ lowy. Otrzymuje sie jodowodorek N-heksahydro- -2(IH)-azocynylidenoamidu kwasu N'-fenylomorfo^ linoimidokarboksylowego-4 o temperaturze topnie¬ nia 260°.Odpowiednia zasade i jej sole wytwarza sie w sposób omówiony nizej.Zawiesine 4 g jodowodorku N-Heksahydro-2(lH)- -azocynylidenoamidu kwasu N'-fenyloTnorfolinoimir ddkarboksylowego-4 w 50 ml chlorku metyTenu mieszajac zadaje sie 10 ml 10% wodnego roz¬ tworu wodorotlenku sodowego. Warstwe organicz¬ na oddziela sie i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie wolna zasade, która po przekrystalizowaniu z mieszaniny chlorek metyle¬ nu—heksan wykazuje' temperature topnienia 130u.Winian: roztwór 3,1 g tej wolnej zasady w 30 ml acetonu zadaje sie roztworem w acetonie 2 g uprzednio osuszonego i oczyszczonego kwasu d-wi- nowego. Wydzielony produkt przemywa sie kilka¬ krotnie eterem etylowym i acetonem. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z acetonu. Otrzymuje sie winian N-heksahydro-2(lH)-azocynylidenoamidu kwasu N'-fenylomorfolinoimidokarboksylowego-4 o temperaturze topnienia 105°.Siarczan: Roztwór 3 g wolnej zasady w 30 ml mieszaniny .chlorek metylenu—aceton mieszajac zadaje sie 10 g kwasu siarkowego w chlorku me¬ tylenu. Produkt wytraca sie w postaci, bialych krysztalów. Po przekrystalizowaniu z mieszaniny izopropanol—aceton otrzymuje sie siarczan N-he- ksahydro-2(lH)-azocynylidenoamidu kwasu N'-fe- nylomorfolinoimidoikarboksylowego-4 o temperatu¬ rze topnienia 210°. p-Toluenosulfonian: roztwór 3,2 g wolnej zasady 'w 30 ml mieszaniny chlorek metylenu—aceton mie¬ szajac zadaje sie 1,8 g kwasu p-4oluenosulfonowe- 10 go. Produkt wytraca sie w postaci bezbarwnych krysztalów. Po przekrystalizowaniu z izopropanola otrzymuje sie p^toluenosulfonian N-heksahydro-2- -(lH)-azocynylidenoamidu kwasu N'-fenjlomorfoli- 5 noimidokarboksylowfigo-4 o temperaturze topnienia 198°. t Chlorowodorek: roztwór 4 g wolnej zasady w 40 ml izopropanolu zakwasza sie kwasem chloro¬ wodorowym w izopropanolu. Rozpuszczalnik od- 10 parowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a po¬ zostalosc przekrystalizowuje sie z mieszaniny izo¬ propanol—aceton. Otrzymuje sie chlorowodorek N-heksabydro-2(lH-azo4cywli N^fe^ylomorfolinoimidokarboksylowego^ o tern- ^ peraiurze topnienia 210°.Metanosulfonian: roztwór 1,6 g wolnej zasady1 w chlorku metylenu zadaje sie 0,5 g kwasu me- tanosulfonowego w chlorku metylenu. Produkt wytraca sie w postaci bezbrawnych krysztalów. 20 Po przekrystalizowaniu z mieszaniny metanol—a¬ ceton otrzymuje sie metanosutfonian N-heksahy- dro-2(lH)-azocynylidenoamidu kwasu N'-feny]o- morfolinoimidokarboksylowego-4 o temperaturze topnienia 212°.W syntezie tej stosowany zwiazek wyjsciowy wy*warza sie w sposób omówiony nizej.Zawiesine 29 g jodowodorku N-fenylo-S-metylo- izotiomocznika w 90 ml acetonitrylu zadaje sie 11 g morfoliny. Mieszanine te miesza sie i ogrzewa w ciagu 15 godzki w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Acetonitryl odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc przekry¬ stalizowuje sie z mieszaniny^ chlorek metylenu—oc- tan etylowy. Otrzymuje sie jodek amidu kwasu N-fenylomorfoiinoimidokarboksylowego-4 o tempe¬ raturze topnienia 182°.Przyklad IV. Zawiesine 4 g jodowodorku amidu kwasu 4-N-dwufenylopiperydynoimidokarbo- w ksylowego- w 15 ml acetonitrylu mieszajac za¬ daje sie 2 g 3,4,5,6,7,8-heksahydro-2-metolksyazocy- ny. Mieszanine te ogrzewa sie w ciagu 12 godzin na lazni wodnej i energicznie miesza. Acetonitryl odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc przekrystalizowuje sie z mieszaniny 45 aceton—octan etylowy. Otrzymuje sie jodowodorek N-heksahydror2(lH)-azocynylidenóamidu kwasu 4-N'-dwufenylopiperydynoimidokarboksyR)wego o temperaturze topnienia 228—230°.Zwiazek wyjsciowy do tej syntezy wytwarza sie 50 w sposób omówiony nizej.Zawiesine 10 g jodowodorku N-fenylo-S-metylo- izotiomocznika w 30 ml acetonitrylu mieszajac za¬ daje sie 7 g 4-fenylopiperydyny. Mieszanine te ogrzewa sie w ciagu 15 godzin w temperaturze 55 wrzenia pod chlodnica zwrotna. Acetonitryl odpa¬ rowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozo¬ stalosc przekrystalizowuje sie z mieszaniny izopro¬ panol—octan etylowy. Otrzymuje sie jodowodorek amidu kwasu 4-N^dwufenylopiperydynoimidokar- 60 boksylowego o temperaturze topnienia 151°. .Przyklad V. Zawiesine 3,5 g jodowodorku amidu kwasu N-fenylo-2,6-dwianetylomorfolinoimi- dofcarboksylowego-4 w 10 ml acetonitrylu miesza¬ jac zadaje sie 1,5 g 3,4,5,6,7,8-helj^ydro-2-meto- a ksyazyny. Mieszanine te ogrzewa sie na lazni wod-\ 1240 11 nej w ciagu 12 godzin i energicznie miesza. Ace¬ ton odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc przekrystalizowuje sie z mieszaniny octan etylowy—aceton. Otrzymuje sie jodowodo¬ rek N-heksahydro-2(lH)-azocynylidenoamid'u kwa- » su N/-fenylo-2,6-dwumetylomorfolinoimidoikarbo- ksylowego-4, który po przekrystalizowaniu z mie¬ szaniny izopropanol—octan etylowy wykazuje tem¬ perature topnienia 235°. 10 Zwiazek wyjsciowy do tej syntezy wytwarza sie w sposób omówiony nizej.Zawiesine 15 g jo dowodorku N-fenylo-S-metylo- izotiomocznika. w 50 ml acetonitrylu zadaje sie 9 g 2,6-dwumetylomorfiny. Mieszanine te miesza- 15 jac ogrzewa sie w ciagu 15 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Acetonitryl odpa¬ rowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozo¬ stalosc przekrystalizowuje sie z mieszaniny chlorek metylenu—octan etylowy. Otrzymuje sie jodowo- 2o dorek amidu kwasu N-fenylo-2,6-dwumetylomor- folinoimidokarboksylowego-4' o temperaturze top¬ nienia 208—210°.Przyklad VI. Zawiesine 3,5 g jodowodorku 2g amidu kwasu N-(p-fluorofenylo)-morfolinoimido- karboksylowego-4 w 10 ml acetonitrylu mieszajac zadaje sie 2,5 g 3,4,5,6,7,8-heksahydro-2-metoksy- azocyny i mieszanine te energicznie mieszajac ogrzewa sie w ciagu 12 godzin na lazni wodnej. 3(J Acetonitryl odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc przekrystalizowuje sie z mieszaniny izopropanol—aceton. Otrzymuje sie jodowodoirek N-heksahydro-2(lH)-azocynylideno- amidu kwasu N'-(p-fluorofenylo)-morfolinoimido- 35 karboksylowego-4 o temperaturze topnienia 245 J.Zwiazek wyjsciowy do tej syntezy wytwarza sie w sposób omówiony nizej.Zawiesine 7,5 g chlorowodorku N-(p-fluorofeny- lo)-S-metyloizotiomocznika w 30 ml acetonitrylu 40 zadaje sie 3 g morfoliny. Mieszanine te mieszajac ogrzewa sie w ciagu 15 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Acetonitryl ^pd- parowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a po¬ zostalosc przekrystalizowuje sie z mieszaniny ace- 45 tonu i octanu etylowego, otrzymujac jodowodorek amidu kwasu N-(p-fluorofenylo)-morfolinoimido- karboksylowego-4 o temperaturze topnienia 210°.Przyklad VII. Zawiesine 2,5 g jodowodorku 5° amidu kwasu N-(mHtrójfluorometylofenylo)-morfoii- noimidokarboksylowego-4 w 15 ml acetonitrylu mieszajac zadaje sie 1,5 g 3;4,5,6,7,8-heksahydro-2- -metoksyazocyny. Mieszanine te miesza sie na lazni wodnej i ogrzewa w ciagu 12 godzin w tempera- 55 turze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Acetonitryl odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem a po¬ zostalosc przekrystalizowuje si^ z mieszaniny eter etylowy—octan etylowy. Otrzymuje sie jodowodo¬ rek N-heksahydro-2(lH)-azocynylidenoamidu kwa- 60 su N'-(m-trójfluorometylofenylo)-morfoliinoiimidokar- boksylowego-4, który przeksztalca sie w wolna za¬ sade, a te przeksztalca sie w p-toluenosulfonian, który po przekrystalizowaniu z acetonu wykazuje temperature topnienia 202°. 65 12 Zwiazek wyjsciowy do tej syntezy wytwarza sie w sposób omówiony nizej.Roztwór 11 g N-(im-trójfluorometylofenylo)-tiomo- cznika w 30 ml dioksanu zadaje sie 8 g jodku metylu w 20 ml dioksanu. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie na lazni wodnej w ciagu 3 godzin.Dioksan 'odparowuje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem, a pozostalosc przekrystalizowuje sie z mie¬ szaniny izopropanol—octan etylowy. Otrzymuje sie jodowodorek N-(mHtrójfluorometylofenylo)-S-me- tylotiomocznika o temperaturze topnienia 220°.Zawiesine 9 g jodowodorku N-(m-trójfluorome- i;ylofenylo)-S-metyloizotiomocznika w 30 ml aceto¬ nitrylu zadaje sie 3 g morfoliny. Mieszanine te mieszajac ogrzewa sie w ciagu 15 godzin w tem¬ peraturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Aceto¬ nitryl odparowuje sie pod zmniejszonym .cisnieniem, a pozostalosc przekrystalizowuje sie z mieszaniny aceton—ootan etylowy. Otrzymuje sie jodowodo¬ rek amidu kwasu N-Om-trójfluorotmetylofenylo)- -morfolinoimidokarboksylowego-4 o temperaturze topnienia 220°.Przyklad VIII. Zawiesine 3,5 g jodowodor¬ ku amidu kwasu N-p-tolilo-morfolinoimidokarbo- ksylowego-4 w 15 ml acetonitrylu zadaje sie 2 g 3,4,5,6,7,8-heksahydro-2jmetoiksyazocyny. Mieszani¬ ne te energicznie mieszajac ogrzewa sie w ciagu 12 godzin na lazni wodnej. Acetonitryl odparowu¬ je sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc przekrystalizowuje sie z mieszaniny aceton—octan etylowy. Otrzymuje sie jodowodorek N-heksahy- dro-2(lH)-azocynylidenoamidu kwasu N'-p-tolilo- morfolinoimidokarboksylowego-4 o temperaturze* topnienia 240°.Zwiazek wyjsciowy do tej syntezy wytwarza sie w sposób omówiony nizej.Zawiesine 9 g jodowodorku N-p-tolilo-S-metylo- izotiomocznika w 30 ml acetonitrylu zadaje sie 3,5 g morfoliny. Mieszanine te mieszajac ogrzewa sie w ciagu 15 godzin w (temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Acetonitryl odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc prze¬ krystalizowuje sie z mieszaniny izopropanolu i octanu etylowego. Otrzymuje sie jodowodorek amidu kwasu N-p-tolilo-morfolinoimidokarboksylo- wego-4 o temperaturze topnienia 218—220°.Przyklad IX. Zawiesine 3 g chlorowodorku amidu kwasu N-fenylo-4-karboetoksypiperazyno- imidokarboksylowego-1 w 200 ml acetonitrylu za¬ daje sie 2,8 g l-aza-2-metoksycyklooktenu-l i mie¬ szanine ogrzewa sie w ciagu 12 godzin w tempe¬ raturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Rozpusz¬ czalnik odparowuje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem, a pozostalosc rozciera sie z octanem ety¬ lowym. Otrzymuje sie w postaci bezbarwnej stalej substancji chlorowodorek N-heksahydro-2(lH)-azo- cynylidenoamidu kwasu N'-fenylo-4^karboksypipe- razynoimidokarboksylowego-1, który po przekryc stalizowaniu z acetonitrylu wykazuje temperature topnienia 248—249°.Zwiazek wyjsciowy do tej syntezy wytwarza sie w sposób omówiony nizej.Roztwór 8,7 g jodowodorku S-metylofenyloizotio- mocznika w 30 ml izopropanolu zadaje sie 9,6 g N-karboetoksypiperazyny w 15 ml izopropanolu,124 028 13 14 a roztwór ten^ ogrzewa sie w ciagu 18 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Roz¬ puszczalnik odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc przemywa sie eterem naftowym. Otrzymuje sie jodowodorek amidu kwasu N-fenylo-4-karboetoksypiperazynoimidokar- boksylowego-1, który po przekrystalizowaniu z mieszaniny izopropanol—octan etylowy wykazuje temperature topnienia 218—219°.Powyzszy produkt traktuje sie nasyconym wo¬ dnym roztworem weglanu potasowego, a miesza¬ nine ekstrahuje sie chlorkiem metylenu. Ekstrakt suszy sie nad bezwodnym siarczanem sodowym, a rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymana pozostalosc traktuje sie chlorowodorem w izopropanolu. Otrzymuje sie chlorowodorek amidu kwasu N-fenylo-4-karboeto-" iksypiperazynoimidokarboksylowego-4, który po przekrystalizowaniu z mieszaniny metanolu i octa¬ nu etylowego wykazuje temperature topnienia 251—252°.Przyklad X. Mieszanine 2,2 g jodowodorku amidu kwasu N-(p-metoksyfenylo)-4-karboetoksy- piperazynoimidokarboksylowego-1 i 1,4 g 3,4,5,6,7,3- -heksahydro-2-metOksyazocyny rozpuszcza sie w 7 ml acetonitrylu i roztwór ten ogrzewa sie w ciagu 10 godzin w temperaturze wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna. Klarowny roztwór chlodzi sie, a otrzymany osad odsacza sie. Otrzymuje sie jodo¬ wodorek N-heksahydro-2{lH)-azocynylidenoamidu kwasu N'-(p-metoksyfenylo)-4-karboetoksypiperazy- noimidokarboksylowego-1, który po przekrystalizo¬ waniu z mieszaniny acetonitryl—octan etylowy wykazuje temperature topnienia 241—242°.Substrat otrzymuje sie w sposób omówiony nizej.Mieszanine 10 g Chlorowodorku p-anizydyny i 12,25 g tiocyjanianu potasu ogrzewa sie w 100 ml etanolu w ciagu 16 godzin. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie i isaczy. Pozostalosc przemywa sie wo¬ da i przekrystalizowuje z metanolu. Otrzymuje sie stala substancje o temperaturze topnienia 226u, skladajaca sie z p-metoksyfenylotiomocznika. 5,3 g ostatnio wspomnianego zwiazku ogrzewa sie z 10 iml jodku metylu w 20 ml acetonu w ciagu 8 godzin w temperaturze 50°. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie, osad odsacza sie i przemywa acetonem.Otrzymuje sie jodowodorek S-metylo-N-(p-meto- ksyfenylo)-izotiomocznika o temperaturze topnienia 165—166°.Mieszanine 6,4 g jodowodorku S-metylo-N-(p- -metoksyfenylo)-izotiomocznika i 6,2 g N-karbo- etoksypiperazyny w 50 tml acetonitrylu ogrzewa sie w ciagu 10 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc roz¬ ciera sie z octanem etylowym. Otrzymuje sie jo¬ dowodorek amidu kwasu N-(p-metoksyfenylo)-4- -karboetoksypiperazynoimidokarboksylowego-1, któ¬ ry po przekrystalizowaniu z acetonitrylu wykazuje temperature topnienia 156—157°.Przyklad XI. Roztwór 2,4 g jodowodorku ~amidu kwasu N-fenylo-4-metylopiperazynoimido- karboksylowego-1 w 6 ml acetonitrylu (mieszajac zadaje sie 2,3 g 3,4,5,6,7,8-heksahydro-2-metoksy- azocyny i ogrzewa w ciagu 12 godzin w tempera¬ turze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie i rozciencza za pomoca 10 ml octanu etylowego. Powstaje bezpostaciowa sub- • stancja stala, 'która po .rozcieraniu z acetonem staje sie krystaliczna. Otrzymuje sie jodowodorek N-he- ksahydro-2(lH)-azocynylidenoamidu kwasu N'-fe- nylo-4-metylopiperazynoimidokarboksylowego-1, któ¬ ry po przekrystalizowaniu z acetonitrylu wykazuje 10 temperature topnienia 222^223°.Zwiazek wyjsciowy do syntezy tego produktu otrzymuje sie w sposób omówiony nizej.Mieszanine 10 g jodowodorku S-metylo-fenyloizo- tiomocznika i 7,6 g Nnmetylopiperazyny rozpuszcza 15 sie w 50 ml izopropanolu i roztwór ten ogrzewa sie w ciagu 10 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc trak¬ tuje sie eterem naftowym. Otrzymuje sie jodo- 20 wodorek amidu kwasu N-fenylo-4-metylopipera- zynoimidokarboksylowego-1, który po przekrystali¬ zowaniu z mieszaniny acetonitrylu i octanu etylo¬ wego wykazuje temperature topnienia 231—232u.Analogicznie jak w przykladzie XI wytwarza 25 sie jodowodorek N'-[l-metyloheksahydro-2(lH)- -azocynylideno]-amidu kwasu N-fenylomorfolino- imidokarboksylowego-4 o temperaturze topnienia 198°C. 30 Zastrzezenia p a t e n t o w, e 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych gua¬ nidyny o wzorze 1, w którym Ph oznacza ewen¬ tualnie podstawiony nizsza grupa alkilowa, alko- 35 ksylowa lub alkoksykarbonylowa o co najwyzej 4 atomach wegla w nizszej czesci aminowej, chlo¬ rowcem, grupa trójfluorometylowa, grupa aminowa, nizsza grupa alkiloaminowa lub dwualkiloamino- wa o co najwyzej 4 atomach wegla w nizszej 40 czesci alkilowej rodnik fenylowy, Ri i R2 nieza¬ leznie od siebie oznaczaja nizszy rodnik alkilowy o co najwyzej 4 atomach wegla albo razem wziete stanowia ewentualnie podstawiony nizsza grupa alkilowa o co najwyzej 4 atomach wegla lub 45' grupa fenylowa dwuwartosciowy rodnik weglowo¬ dorowy o charakterze alifatycznym i o 4—6 ato¬ mach wegla w lancuchu, w którym atomy wegla tego lancucha moga byc przedzielone atomem tle¬ nu, atomem siarki lub ewentualnie podstawionym 50 nizsza grupa alkilowa, grupa fenylowa, benzylowa, fenyloetylowa lub tez alkoksykarbonylowa atomem" azotu, a R8 oznacza atom wodoru lub nizszy rod¬ nik alkilowy o co najwyzej 4 atomach wegla, oraz ich odmian tautomerycznych, i soli, znamienny 55 tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Ph, Ri i R2 imaja wyzej podane znaczenie, ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w którym R8 ma wyzej podane znaczenie, Y oznacza nizsza grupe alkoksiowa, nizsza grupe alkilotio, atom chlorowca albo Y 60 oznacza dwie nizsze grupy alkoksylowe, zajmujace polozenie przy tym samym atomie wegla, a Z ozna¬ cza / atom czterofluoroboranu, fluorosulfonianu, nizszego alkilosiarczariu lub alkanosulfonianu o co najwyzej 4 atomach wegla w czesci alkilowej lub 65 oznacza halogenek, przy czym, jezeli Y oznacza124 028 Ph-N=C-NK / As Q R, R; i R, Wzór! Ph-NH-C=N R, Rj Ph-N=C-NH Ri Ra Wzór fb Wzór la Ph-N=C-NH, A" R, Ra Ylzór Z Y R, Wzór 3 © 0 o-c R3 nizszy alkil Ox ( c nizszy alkil — 0^ \m.I R Wzór 3b N=C- N=0 * HJ i-Yz^r ^ PL PL
Claims (1)
1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych gua¬ nidyny o wzorze 1, w którym Ph oznacza ewen¬ tualnie podstawiony nizsza grupa alkilowa, alko- 35 ksylowa lub alkoksykarbonylowa o co najwyzej 4 atomach wegla w nizszej czesci aminowej, chlo¬ rowcem, grupa trójfluorometylowa, grupa aminowa, nizsza grupa alkiloaminowa lub dwualkiloamino- wa o co najwyzej 4 atomach wegla w nizszej 40 czesci alkilowej rodnik fenylowy, Ri i R2 nieza¬ leznie od siebie oznaczaja nizszy rodnik alkilowy o co najwyzej 4 atomach wegla albo razem wziete stanowia ewentualnie podstawiony nizsza grupa alkilowa o co najwyzej 4 atomach wegla lub 45' grupa fenylowa dwuwartosciowy rodnik weglowo¬ dorowy o charakterze alifatycznym i o 4—6 ato¬ mach wegla w lancuchu, w którym atomy wegla tego lancucha moga byc przedzielone atomem tle¬ nu, atomem siarki lub ewentualnie podstawionym 50 nizsza grupa alkilowa, grupa fenylowa, benzylowa, fenyloetylowa lub tez alkoksykarbonylowa atomem" azotu, a R8 oznacza atom wodoru lub nizszy rod¬ nik alkilowy o co najwyzej 4 atomach wegla, oraz ich odmian tautomerycznych, i soli, znamienny 55 tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Ph, Ri i R2 imaja wyzej podane znaczenie, ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w którym R8 ma wyzej podane znaczenie, Y oznacza nizsza grupe alkoksiowa, nizsza grupe alkilotio, atom chlorowca albo Y 60 oznacza dwie nizsze grupy alkoksylowe, zajmujace polozenie przy tym samym atomie wegla, a Z ozna¬ cza / atom czterofluoroboranu, fluorosulfonianu, nizszego alkilosiarczariu lub alkanosulfonianu o co najwyzej 4 atomach wegla w czesci alkilowej lub 65 oznacza halogenek, przy czym, jezeli Y oznacza124 028 Ph-N=C-NK / As Q R, R; i R, Wzór! Ph-NH-C=N R, Rj Ph-N=C-NH Ri Ra Wzór fb Wzór la Ph-N=C-NH, A" R, Ra Ylzór Z Y R, Wzór 3 © 0 o-c R3 nizszy alkil Ox ( c nizszy alkil — 0^ \m. I R Wzór 3b N=C- N=0 * HJ i-Yz^r ^ PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH499379 | 1979-05-29 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL224523A1 PL224523A1 (pl) | 1981-02-13 |
| PL124028B1 true PL124028B1 (en) | 1982-12-31 |
Family
ID=4286083
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1980224523A PL124028B1 (en) | 1979-05-29 | 1980-05-27 | Process for preparing novel derivatives of guanidine |
| PL1980233449A PL126790B1 (en) | 1979-05-29 | 1980-05-27 | Method of obtaining new derivatives of guanidine |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1980233449A PL126790B1 (en) | 1979-05-29 | 1980-05-27 | Method of obtaining new derivatives of guanidine |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4626537A (pl) |
| EP (1) | EP0020303B1 (pl) |
| JP (1) | JPS55160764A (pl) |
| KR (2) | KR840002309B1 (pl) |
| AT (1) | ATE15189T1 (pl) |
| CS (2) | CS220327B2 (pl) |
| CY (1) | CY1442A (pl) |
| DD (1) | DD151163A5 (pl) |
| DE (1) | DE3071029D1 (pl) |
| DK (1) | DK156059B (pl) |
| ES (1) | ES8103031A1 (pl) |
| FI (1) | FI75154C (pl) |
| GR (1) | GR68377B (pl) |
| HK (1) | HK80788A (pl) |
| HU (1) | HU183145B (pl) |
| IL (1) | IL60161A (pl) |
| NO (1) | NO153850C (pl) |
| PL (2) | PL124028B1 (pl) |
| PT (1) | PT71313A (pl) |
| SG (1) | SG33688G (pl) |
| SU (2) | SU1222191A3 (pl) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8312665D0 (en) * | 1983-05-09 | 1983-06-15 | Ici Plc | 4,4'-alkylenedipiperidine derivatives |
| GB8903592D0 (en) * | 1989-02-16 | 1989-04-05 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| US5885985A (en) * | 1993-03-23 | 1999-03-23 | Astra Aktiebolag | Guanidine derivatives useful in therapy |
| US6756389B2 (en) * | 1996-08-09 | 2004-06-29 | Cambridge Neuroscience, Inc. | Pharmaceutically active compounds and methods of use |
| PT1551834E (pt) * | 2002-05-23 | 2010-09-30 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Compostos de quinazolinona substituídos |
| EP1651229A1 (en) * | 2003-05-23 | 2006-05-03 | Chiron Corporation | Guanidino-substituted quinazolinone compounds as mc4-r agonists |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH513850A (de) * | 1967-02-27 | 1971-10-15 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung von Pyrrolinverbindungen |
| DE2205744A1 (de) * | 1972-02-08 | 1973-08-09 | Thomae Gmbh Dr K | Neue durch einen guanidinylidenrest substituierte heterocyclen und verfahren zu ihrer herstellung |
| US3840524A (en) * | 1973-04-25 | 1974-10-08 | Richardson Merrell Inc | Alpha-cycloalkylbenzyl lactamimides |
| US4126621A (en) * | 1973-08-09 | 1978-11-21 | Richardson-Merrell Inc. | Substituted cycloalkyl lactamimides |
| CS225804B2 (cs) * | 1976-03-19 | 1984-02-13 | Mcneilab Inc | Způsob výroby heterocyklických derivátů guanidinu |
| NZ183570A (en) * | 1976-03-19 | 1979-06-08 | Mcneilab Inc | Heterocyclic guanidine derivatives, having anti-secretory and hypogliycaemic activity |
| US4211867A (en) * | 1976-03-19 | 1980-07-08 | Mcneil Laboratories, Incorporated | Nitrogen heterocyclic carboximidamide compounds |
-
1980
- 1980-05-12 JP JP6184880A patent/JPS55160764A/ja active Pending
- 1980-05-23 DE DE8080810171T patent/DE3071029D1/de not_active Expired
- 1980-05-23 AT AT80810171T patent/ATE15189T1/de active
- 1980-05-23 EP EP80810171A patent/EP0020303B1/de not_active Expired
- 1980-05-26 IL IL60161A patent/IL60161A/xx unknown
- 1980-05-26 FI FI801690A patent/FI75154C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-05-27 DD DD80221398A patent/DD151163A5/de unknown
- 1980-05-27 SU SU802928398A patent/SU1222191A3/ru active
- 1980-05-27 PL PL1980224523A patent/PL124028B1/pl unknown
- 1980-05-27 GR GR62058A patent/GR68377B/el unknown
- 1980-05-27 PL PL1980233449A patent/PL126790B1/pl unknown
- 1980-05-28 NO NO801585A patent/NO153850C/no unknown
- 1980-05-28 PT PT71313A patent/PT71313A/pt unknown
- 1980-05-28 ES ES491926A patent/ES8103031A1/es not_active Expired
- 1980-05-28 DK DK229480AA patent/DK156059B/da not_active Application Discontinuation
- 1980-05-29 CS CS803792A patent/CS220327B2/cs unknown
- 1980-05-29 KR KR1019800002130A patent/KR840002309B1/ko active
- 1980-05-29 CS CS812654A patent/CS220336B2/cs unknown
- 1980-05-29 HU HU801356A patent/HU183145B/hu unknown
-
1981
- 1981-08-24 SU SU813324653A patent/SU1227111A3/ru active
-
1984
- 1984-09-25 KR KR1019840005881A patent/KR840002310B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-02-28 US US06/834,506 patent/US4626537A/en not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-05-27 SG SG336/88A patent/SG33688G/en unknown
- 1988-10-06 HK HK807/88A patent/HK80788A/xx unknown
-
1989
- 1989-03-10 CY CY1442A patent/CY1442A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL60161A0 (en) | 1980-07-31 |
| DD151163A5 (de) | 1981-10-08 |
| PL126790B1 (en) | 1983-08-31 |
| SU1222191A3 (ru) | 1986-03-30 |
| KR840002310B1 (ko) | 1984-12-17 |
| SU1227111A3 (ru) | 1986-04-23 |
| SG33688G (en) | 1989-01-27 |
| CS220336B2 (en) | 1983-03-25 |
| IL60161A (en) | 1984-05-31 |
| DK156059B (da) | 1989-06-19 |
| CS220327B2 (en) | 1983-03-25 |
| GR68377B (pl) | 1981-12-28 |
| PT71313A (de) | 1980-06-01 |
| FI75154B (fi) | 1988-01-29 |
| CY1442A (en) | 1989-03-10 |
| EP0020303A1 (de) | 1980-12-10 |
| NO153850B (no) | 1986-02-24 |
| NO153850C (no) | 1986-06-04 |
| ES491926A0 (es) | 1981-02-16 |
| HU183145B (en) | 1984-04-28 |
| PL224523A1 (pl) | 1981-02-13 |
| EP0020303B1 (de) | 1985-08-28 |
| JPS55160764A (en) | 1980-12-13 |
| FI75154C (fi) | 1988-05-09 |
| US4626537A (en) | 1986-12-02 |
| ATE15189T1 (de) | 1985-09-15 |
| ES8103031A1 (es) | 1981-02-16 |
| DK229480A (da) | 1980-11-30 |
| KR840002309B1 (ko) | 1984-12-17 |
| DE3071029D1 (en) | 1985-10-03 |
| NO801585L (no) | 1980-12-01 |
| FI801690A (fi) | 1980-11-30 |
| KR830002716A (ko) | 1983-05-30 |
| HK80788A (en) | 1988-10-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3272811A (en) | Dihydrothieno-[3, 4-d]-pyrimidines | |
| DK154078B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(2-(4-(diphenyl-methyl)-1-piperazinyl)ethoxy)-acetamider eller syreadditionssalte heraf | |
| US3761481A (en) | 11-(4-heterocyclic alkyl substituted-1-piperazinyl) dibenzooxazepines | |
| US5036098A (en) | Butynylamine derivatives and their production | |
| US4105666A (en) | Piperidine derivatives | |
| CA1265788A (en) | Tricyclic or tetracyclic compounds, process for the preparation thereof, and pharmaceutical composition containing the same | |
| PL124028B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of guanidine | |
| CA1167446A (en) | 2-¬4-(diphenylmethylene)-1-piperidinyl|-acetic acids and their amides | |
| US3995045A (en) | 2'-[(3,6-Dihydro-phenyl-1(2H)pyridinyl)alkylaminocarbonyl][1,1'-biphenyl]-2-carboxylic acids | |
| US4221793A (en) | N,N'-Disubstituted piperazine derivative | |
| US4260610A (en) | Disubstituted piperazines | |
| US3959286A (en) | N-(1-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-benz(de)-isoquinolin-2-yl)alkyl)-4-N-piperidinyl)-n-phenylalkylamides | |
| EP0086647B1 (en) | Pyrimidone compounds, their preparation, and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3072648A (en) | X-phenyl-s | |
| US4139632A (en) | Psychotropic 2-trifluoromethyl-10-[3-(3-hydroxy-pyrrolidino)-propyl]-phenothiazine compounds | |
| US3963735A (en) | Acylated 2-aminothiazole derivatives | |
| US3970661A (en) | 2-Amino, 5-carbamoyl pyridine compounds | |
| CZ20032765A3 (cs) | Derivát bicyklického quanidinu, jeho použití a farmaceutický prostředcek, který ho obsahuje | |
| US4166126A (en) | 1-benzothiepin-4-carboxamides | |
| US4738960A (en) | 1,3,4-Thiadiazole derivatives and pharmaceutical preparations useful as inhibitors for histamine-H2 receptors | |
| US4028363A (en) | Isoquinoline derivatives | |
| US3531523A (en) | N-(phenoxyphenyl)sulfamides | |
| US3970663A (en) | Certain amino-nicotinamide derivatives | |
| US3428631A (en) | Basically substituted 1,3,4-thiadiazines and methods of preparation thereof | |
| US4599346A (en) | Propan-2-ol derivatives, a process for their production and medicaments containing these compounds |