HU183145B - Process for preparing new guanidine derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof as active substances - Google Patents
Process for preparing new guanidine derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof as active substances Download PDFInfo
- Publication number
- HU183145B HU183145B HU801356A HU135680A HU183145B HU 183145 B HU183145 B HU 183145B HU 801356 A HU801356 A HU 801356A HU 135680 A HU135680 A HU 135680A HU 183145 B HU183145 B HU 183145B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- carbon atoms
- compound
- halogen
- alkoxy
- Prior art date
Links
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 title claims description 13
- 229940083094 guanine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 title claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 89
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 64
- -1 pyrrolidino, piperidino Chemical group 0.000 claims description 58
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 44
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 27
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 23
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 20
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 18
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 3
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 3
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 claims 3
- NSHIYIMHYBAIEY-UHFFFAOYSA-N ethyl hypochlorite Chemical group CCOCl NSHIYIMHYBAIEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 claims 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 138
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 40
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 18
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 18
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- LNOQURRKNJKKBU-UHFFFAOYSA-N ethyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCNCC1 LNOQURRKNJKKBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 8
- CMDBTEDONMQAII-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-2,3,4,5,6,7-hexahydroazocine Chemical compound COC1=NCCCCCC1 CMDBTEDONMQAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 6
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 6
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 6
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IRFQKISACZBIOF-UHFFFAOYSA-N [amino(methylsulfanyl)methylidene]-phenylazanium;iodide Chemical compound I.CSC(N)=NC1=CC=CC=C1 IRFQKISACZBIOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 4
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005237 alkyleneamino group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- NBEMQPLNBYYUAZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOC(C)=O NBEMQPLNBYYUAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N phenyl isothiocyanate Chemical class S=C=NC1=CC=CC=C1 QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 4
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003973 alkyl amines Chemical group 0.000 description 3
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- SRYLJBWDZZMDSK-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)thiourea Chemical compound COC1=CC=C(NC(N)=S)C=C1 SRYLJBWDZZMDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHKDEQBUFFFGOU-UHFFFAOYSA-N 1-methylazocan-2-imine Chemical compound CN1CCCCCCC1=N SHKDEQBUFFFGOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- XCQORMYAUOHWAU-UHFFFAOYSA-N I.C1(=CC=C(C=C1)NC(=N)N1CCOCC1)C Chemical compound I.C1(=CC=C(C=C1)NC(=N)N1CCOCC1)C XCQORMYAUOHWAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GMXSJQVRXNWCLN-UHFFFAOYSA-N I.C1(=CC=CC=C1)NC(=N)N1CC(OC(C1)C)C Chemical compound I.C1(=CC=CC=C1)NC(=N)N1CC(OC(C1)C)C GMXSJQVRXNWCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRLIJFCJLQNVNT-UHFFFAOYSA-N I.FC(C=1C=C(C=CC1)C1N(CCOC1)C(N)=N)(F)F Chemical compound I.FC(C=1C=C(C=CC1)C1N(CCOC1)C(N)=N)(F)F DRLIJFCJLQNVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-one Chemical compound ClCCl.CC(C)=O FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- VQYJLACQFYZHCO-UHFFFAOYSA-N hydron;4-methoxyaniline;chloride Chemical compound [Cl-].COC1=CC=C([NH3+])C=C1 VQYJLACQFYZHCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 2
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJCTXLWDOVSPPY-UHFFFAOYSA-N methyl n'-[3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamimidothioate;hydroiodide Chemical compound I.CSC(=N)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 KJCTXLWDOVSPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- OKQAFKAEMIVIBM-UHFFFAOYSA-N n'-(2,3,4,5,6,7-hexahydroazocin-8-yl)-n-phenylmorpholine-4-carboximidamide;hydroiodide Chemical compound I.C1COCCN1C(NC=1C=CC=CC=1)=NC1=NCCCCCC1 OKQAFKAEMIVIBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229940117953 phenylisothiocyanate Drugs 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXQAPNSHUJORMC-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-propylbenzene Chemical compound CCCC1=CC=C(Cl)C=C1 QXQAPNSHUJORMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethanesulfonic acid Chemical compound CC(O)S(O)(=O)=O WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJRHFDHZRCNEJZ-UHFFFAOYSA-N 1-methylazocan-2-one Chemical compound CN1CCCCCCC1=O IJRHFDHZRCNEJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXFWKGGIDHIDEY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid;n'-(2,3,4,5,6,7-hexahydroazocin-8-yl)-n-phenylmorpholine-4-carboximidamide Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.C1COCCN1C(NC=1C=CC=CC=1)=NC1=NCCCCCC1 OXFWKGGIDHIDEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNVIQLPOGUDBSU-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylmorpholine Chemical compound CC1CNCC(C)O1 HNVIQLPOGUDBSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- BBMFSGOFUHEVNP-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1C(O)=O BBMFSGOFUHEVNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTBULQCHEUWJNV-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpiperidine Chemical compound C1CNCCC1C1=CC=CC=C1 UTBULQCHEUWJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M Cyclamate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- LJBIWEWVADCRHX-UHFFFAOYSA-N I.FC(C=1C=C(C=CC1)NC(=N)N1CCOCC1)(F)F Chemical compound I.FC(C=1C=C(C=CC1)NC(=N)N1CCOCC1)(F)F LJBIWEWVADCRHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGJLICYHJQFATF-UHFFFAOYSA-N I.FC1=CC=C(C=C1)NC(=N)N1CCOCC1 Chemical compound I.FC1=CC=C(C=C1)NC(=N)N1CCOCC1 UGJLICYHJQFATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXCYLYMKUDXZBQ-UHFFFAOYSA-N I.N1C(CCCCCC1)=NC(=NC1=CC=C(C=C1)C)N1CCOCC1 Chemical compound I.N1C(CCCCCC1)=NC(=NC1=CC=C(C=C1)C)N1CCOCC1 CXCYLYMKUDXZBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCADPXFCPCJITE-UHFFFAOYSA-N I.N1C(CCCCCC1)=NC(=NC1=CC=C(C=C1)F)N1CCOCC1 Chemical compound I.N1C(CCCCCC1)=NC(=NC1=CC=C(C=C1)F)N1CCOCC1 QCADPXFCPCJITE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- WLLGXSLBOPFWQV-UHFFFAOYSA-N MGK 264 Chemical compound C1=CC2CC1C1C2C(=O)N(CC(CC)CCCC)C1=O WLLGXSLBOPFWQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKRUQAYFMKZMPJ-UHFFFAOYSA-N [3-(trifluoromethyl)phenyl]thiourea Chemical compound NC(=S)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 WKRUQAYFMKZMPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- RQBBFKINEJYDOB-UHFFFAOYSA-N acetic acid;acetonitrile Chemical compound CC#N.CC(O)=O RQBBFKINEJYDOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLUXHEZIGIDTCC-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;ethyl acetate Chemical compound CC#N.CCOC(C)=O XLUXHEZIGIDTCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N beta-hydroxyethanesulfonic acid Natural products OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000004914 cyclooctane Substances 0.000 description 1
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000005826 halohydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-one Chemical compound OC.CC(C)=O NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- VWSUCFBVWMTETH-UHFFFAOYSA-N methyl n'-(4-fluorophenyl)carbamimidothioate;hydrochloride Chemical compound Cl.CSC(=N)NC1=CC=C(F)C=C1 VWSUCFBVWMTETH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJJNSZFEBMSNOY-UHFFFAOYSA-N methyl n'-(4-methoxyphenyl)carbamimidothioate;hydroiodide Chemical compound I.COC1=CC=C(NC(=N)SC)C=C1 FJJNSZFEBMSNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- JPOAMYXNRVQRHV-UHFFFAOYSA-N n',4-diphenylpiperidine-1-carboximidamide;hydroiodide Chemical compound I.C1CC(C=2C=CC=CC=2)CCN1C(N)=NC1=CC=CC=C1 JPOAMYXNRVQRHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKGOVVRKQNHVCQ-UHFFFAOYSA-N n'-(2,3,4,5,6,7-hexahydroazocin-8-yl)-n-phenylmorpholine-4-carboximidamide;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.C1COCCN1C(NC=1C=CC=CC=1)=NC1=NCCCCCC1 VKGOVVRKQNHVCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEWKMQGKRARUGX-UHFFFAOYSA-N n'-(2,3,4,5,6,7-hexahydroazocin-8-yl)-n-phenylmorpholine-4-carboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1COCCN1C(NC=1C=CC=CC=1)=NC1=NCCCCCC1 NEWKMQGKRARUGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZIKDLONXYNBBB-UHFFFAOYSA-N n'-(2,3,4,5,6,7-hexahydroazocin-8-yl)-n-phenylmorpholine-4-carboximidamide;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1COCCN1C(NC=1C=CC=CC=1)=NC1=NCCCCCC1 SZIKDLONXYNBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCSILEGPZCWXJT-UHFFFAOYSA-N n'-(2,3,4,5,6,7-hexahydroazocin-8-yl)-n-phenylpiperidine-1-carboximidamide;hydroiodide Chemical compound I.C1CCCCN1C(NC=1C=CC=CC=1)=NC1=NCCCCCC1 XCSILEGPZCWXJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHVVPUZTEXDPPY-UHFFFAOYSA-N n'-phenylpiperidine-1-carboximidamide;hydroiodide Chemical compound I.C1CCCCN1C(N)=NC1=CC=CC=C1 IHVVPUZTEXDPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZRCEOAZNGUKKY-UHFFFAOYSA-N n'-phenylpyrrolidine-1-carboximidamide;hydroiodide Chemical compound I.C1CCCN1C(N)=NC1=CC=CC=C1 FZRCEOAZNGUKKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCZSWGICQLWNQX-UHFFFAOYSA-N n-phenylmorpholine-4-carboximidoyl chloride Chemical compound C1COCCN1C(Cl)=NC1=CC=CC=C1 GCZSWGICQLWNQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 1
- HHAVHBDPWSUKHZ-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;propan-2-one Chemical compound CC(C)O.CC(C)=O HHAVHBDPWSUKHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229960001462 sodium cyclamate Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N vinylsulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C=C NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
- C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D225/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D225/02—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás az I általános képletű - amely képletben
Ph jelentése helyettesítetlen vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal, trifluormetilcsoporttal vagy pedig pirrolidino- vagy morfolinocsoport tál helyettesített fenilcsoport,
R, és R2 jelentése együtt valamely helyettesítetlen vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal vagy fenilcsoporttal szubsztituált 4-6 szénatomos alkilénlánc, amelyben a lánc egyik szénatomja helyett oxigénatom, kénatom vagy helyettesítetlen vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 2—5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített nitrogénatom állhat és
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport — guanidin-származékok, valamint azok tautomer vegyületeinek és sóinak előállítására.
A BSM 8382 számú francia szabadalmi leírás többek között hiperglikémiás hatású guanidineket ismertet, ezek azonban jelentősen eltérnek a találmányunk szerinti vegyületek szerkezetétől.
A leírásban előforduló általános fogalmak konkrét jelentése az alábbi:
Az Rí, R2 és R3, valamint Ph jelentésében szereplő 1-4 szénatomos alkilcsoportok egyenes vagy elágazó szénláncúak, például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, π-butil-, szek-butil- vagy terc-butil-csoportok.
Az —NR1R2-csoport például 4-6 szénatomos alkilén-amino-csoport, így pirrolidino-, 2,5-dimetil-pirrolidino-, piperidino-, 2-metil-, 4-metil- vagy 4-feniI-piperidino-, hexahidroazepino-, oxa-rövidszénláncú alkilén-amino-, így morfolino-, 2,6-dimetil-morfolino-, tia-rövidszénláncú alkilén-amino-, így tiomorfolino- vagy 2,6-dimetil-tiomorfolino-, és aza-rövidszénláncú alkilén-amino-, így piperazino-, Ν-metil-, N-metoxi-karbonil- vagy N-etoxi-kartíonil-piperazino-esoport lehet.
Az 1—4 szénatomos alkoxicsoport alatt például metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, izopropoxi-, n-butoxi-csoport értendő.
Halogénatomként elsősorban a fluor-, klór- vagy brómatom jön számításba, de a halogénatom jódatom is lehet.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek R3 hidrogénatom jelentése esetén tautomer alakban lehetnek jelen. A tautomerek az la és lb általános képletekkel jellemezhetők.
A találmány szerinti eljárással előállítható I általános képletű vegyületek és szervetlen, valamint szerves savakkal képezett addíciós sóik értékes farmakológiai tulajdonságokkal, főként hypoglykémiás hatással rendelkeznek, mint ez normális anyagcseréjű patkányoknál 10 mg/kg-nál nagyobb orálisan adagolt dózisok esetén, valamint Streptozotocin injekcióval diabeteshez hasonló anyagcsere-állapotba hozott patkányoknál (lásd A. Dunod és mtsai: Proc. Soc. Exp. Bioi. Med., 125. köt., 201-205. oldal, 1967) kimutatható. A vércukorszint csökkenését nem követi hyperlactathemia. Analóg hatások mutathatók ki tengerimalacoknál és Rhesus majmoknál is. E farmakológiai hatások antidiabetikumként jellemzők a találmány szerinti eljárással előállítható I általános képletű vegyületekre és gyógyászatilag elviselhető sóikra, melyek emlősök hyperglykemiája, különösen diabetes mellitusa kezelésére használhatók.
A találmány tárgyát különösen olyan I általános kép2 letű vegyületek, ezek tautomer vegyületeinek és sóinak előállítási eljárása képezi, melyekben Ph jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy trifluormetil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, Rí és R2 együttes jelentése valamely, adott esetben 1—4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoporttal szubsztituált 4—6 szénatomos alkilénlánc, amelyben a lánc egyik szénatomja helyett oxigénatom, kénatom vagy adott esetben 1—4 szénatomos alkil- vagy 2—5 szénatopios alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált nitrogénatom állhat és amelyekben R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.
Különösen jelentősek azok az I általános képletű vegyületek, ezek tautomer vegyületei és sói, amelyekben Ph jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-csoporttal, halogénatommal vagy trifluormetil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, az —NRiR2 például 1—4 szénatomos alkilcsoporttal vagy fenilcsoporttal szubsztituált 4—6 szénatomos alkilén-amino-csoport, amelyben az alkiléncsoport láncának egyik szénatomja helyett oxigén-, kénatom, vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy alkoxi-karbonil-csoporttal helyettsített nitrogénatom állhat, így például pirrolidino-, 2,5-dimetil-pirrolidino-, piperidino-, 2-metil-, 4-metil- vagy 4-fenil-piperidino-, hexahidroazepino-, morfolino-, 2,6-dimetil-morfolino-, tiomorfolino-, 2,6-dimetil-tiomorfolino-, piperazino-, N-metil-, N-metoxi-karbonil-, N-etoxi-karbonil-piperazinocsoport és R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.
Egészen különös jelentőségűek azok az I általános képletű vegyületek, ezek tautomerjei és sói, melyekben Ph jelentése adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, mint például metil- vagy etilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, mint például metoxi-, etoxicsoporttal, halogénatommal, mint például klór- vagy brómatommal vagy trifluormetil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, az —NRiR2-csoport jelentése például 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, mint például metil- vagy etilcsoporttal vagy fenilcsoporttal helyettesített 4-6 szénatomos alkilén-amino-csoport, amelyben az alkilénlánc egyik szénatomja helyett adott esetben oxigénatom vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, mint metilvagy etilcsoporttal, alkoxi-karbonil-csoporttal, mint például metoxi- vagy etoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált nitrogénatom állhat, így például pirrolidino-, piperidino-,
4-metil- vagy 4-fenil-piperidino-, morfolino-, 2,6-dimetilmorfolino-, piperazino-, Ν-metil-, N-metoxi-karbonil-piperazino-csoport, és R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, mint például metil- vagy etilcsoport.
Az új, I általános képletű guanidinszármazékokat például oly módon állíthatjuk elő, hogy
a) valamely Π általános képletű vegyületet — amely képletben Χη jelentése Ph-N= általános képletű csoport, ahol Ph jelentése a fenti, vagy legfeljebb 4 szénatomos alkil-tio-csoport, legfeljebb 4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom, X2 jelentése -NR,R2 általános képletű csoport, amelyben R, és R2 jelentése a fenti, vagy legfeljebb 4 szénatomos alkil-tio-csoport, legfeljebb 4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom és X3 jelentése Ic általános képletű csoport, amelyben R3 jelentése a fenti, vagy legfeljebb 4 szénatomos alkil-tio-csoport, legfeljebb 4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom, azzal a megkötéssel, hogy az X3, X2 vagy X3
183 145 szubsztituensek közül csak az egyik legfeljebb 4 szénatomos alkil-tio-csoport, legfeljebb 4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom és az X,, X2 vagy X3 egyike a szénatomhoz kettős kötéssel kapcsolódik — valamely aminnal vagy iminnel —, amely az X,, X2 vagy X3 jelentésénél definiált hiányzó amino- vagy iminocsoportnak felel meg - reagáltatunk, és a kívánt esetben az I általános képletű vegyület így kapott sóját a szabad bázissá vagy más sóvá alakítjuk át.
Az X1; X2 vagy X3 jelentésében az 1—4 szénatomos alkil-tio-csoport például metil-tio- vagy etil-tio-csoport, az 1—4 szénatomos alkoxicsoport például metoxi- vagy etoxicsoport, a halogénatom pedig például klór- vagy brómatom.
A II általános képletű vegyületek azX,,X2 vagy X3 lehasítható csoportoktól függően lehetnek Ila általános képletű vegyületek, melyekben X,, R,, R2 és R3 jelentése a fenti, vagy Db általános képletű vegyületek, melyekben X2, Ph, valamint R3 jelentése a fenti, vagy IIc általános képletű vegyületek, melyekben X3, Ph, R! és R2 jelentése a fenti, valamint ezek tautomer alakjai vagy savaddíciós sói.
Aszerint, hogy a II általános képletű vegyületben milyen X,, X2 vagy X3 csoport van jelen, a Ilb általános képletű vegyületet valamely HNR1R2 általános képletű aminnal, a IIc általános képletű vegyületet egy III általános képletű iminovegyülettel, vagy a Ila általános képletű vegyületet valamely, adott esetben szubsztituált Ph—NH2 képletű anilinnal reagáltatjuk. A Ila, Ilb és IIc általános képletű vegyületek savaddíciós sóik, előnyösen hidrokloridjuk alakjában is használhatók. Ezzel analóg módon a használt aminok, iminovegyületek vagy anilinek is reagáltathatók savaddíciós sóik, előnyösen hidrokloridjaik alakjában.
A II általános képletű vegyületet, vagyis különösen a Ila, Ilb vagy IIc általános képletű vegyületet például a fentebb említett aminnal vagy iminnel mint szabad bázissal reagáltatjuk, az amint vagy imint fölöslegben például 1:1,05—1:2,0 mólarányban alkalmazva. Abban az esetben, ha a szabad bázis alakú amin vagy imin kis fölöslegét, vagy az amin vagy imin savaddíciós sóját alkalmazzuk, akkor célszerű a reakcióelegyhez valamely tercier alkil-amin, mint például trietil-amin vagy N-etil-diizopropil-amin ekvivalens mennyiségét is hozzáadni.
Ha például valamely III általános képletű iminovegyületet szabad bázis alakjában valamely olyan IIc általános képletű vegyülettel reagáltatunk, melyben X3 jelentése halogénatom, akkor előnyösen a fent említett iminovegyület 2 vagy több mólekvivalensét alkalmazzuk szabad bázis alakjában. Az 1. rakcióegyenletnek megfelelően az iminovegyület egy ekvivalens súlynyi menynyiségét kapjuk meg savaddíciós sója alakjában. Ezért a reakciót előnyösen valamely olyan aprotikus oldószerben hajtjuk végre, amelyben a kapott I általános képletű vegyület oldódik, míg a halogénhidrogénsav 1. reakcióegyenlet szerinti addíciós sója oldhatatlan vegyület alakjában kicsapódik. Ily módon a két kapott reakciótennék egymástól könnyen elválasztható.
Az iminovegyület nyert savaddíciós sóját lúgos hidrolízissel, például alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxid vagy -karbonát hozzáadásával szabad bázissá alakítjuk át, és így kiindulási anyagként újra felhasználhatjuk. Előnyösen azonban úgy járunk el, hogy a IIc és ül általános képletű vegyületeket savaddíciós sóik — például halogenidjeik - alakjában a fentiekben említett módon, valamely további tercier alkil-amin, mint például trietil-amin vagy N-etil-diizopropil-amin jelenlétében reagáltatjuk.
A IIc általános képletű vegyületeket a III általános képletű vegyületekkel — mint említettük — előnyösen aprotikus oldószerekben reagáltatjuk. Előnyösen használható oldószerek például az éterek, mint a dietil-éter vagy tetrahidrofurán, rövidszénláncú alifás ketonok és észterek, mint például az aceton, metil-etil-keton és etil-acetát, aromás szénhidrogének, mint például a benzol, toluol vagy xilol, valamint az acetonitril. Különösen előnyösen hajtható végre azonban a reakció dietil-éterben vagy acetonitrilben. A reakció 0 és 150 °C közötti, előnyösen azonban szobahőfok és a reakcióelegy (visszafolyató hűtő alkalmazása melletti) forráspontja közötti hőmérsékleten végezhető.
Ha azonban II általános képletű kiindulási anyagként valamely Ilb általános képletű vegyületet alkalmazunk, akkor X2 jelentése előnyösen legfeljebb 4 szénatomos alkoxi- vagy alkil-tio-csoport. A Ilb általános képletű kiindulási vegyületeket sóik, például hidrogén-halogeniddel képezett savaddíciós sóik alakjában reagáltatjuk valamely HNR,R2 általános képletű - ahol Rí és R2 jelentése a fentiekben megadott — aminnal, annak szabad bázis alakjával vagy savaddíciós sójával.
A reakciót például valamely alkoholban, mint oldószerben, előnyösen valamely rövidszénláncú alkanolban, mint például etanolban, izopropanolban, vagy terc-butanolban, különösen előnyösen azonban valamely éterben, például dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban vagy acetonitrilben, szobahőfoktól előnyösen a reakcióelegy forráspontjáig (visszafolyó hűtő alkalmazása mellett) terjedő hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakció azonban zárt reakcióedényben, nyomás alatt, mint például bombacsőben vagy autoklávban, magasabb hőfokon is kivitelezhető. Az I általános képletű guanidinszármazékokat sóik alakjában nyerjük, amelyeket például lúgos hidrolízissel a megfelelő szabad bázissá alakíthatunk át. A Ilb általános képletű vegyületek HNR,R2 általános képletű aminokkal történő reagáltatásánál az amint előnyösen fölöslegben, például 1:1,05-1:2,0, vagy ennél nagyobb mólarányban alkalmazzuk. Abban az esetben, ha az amin vagy savaddíciós sója csak kis fölöslegét alkalmazzuk, akkor célszerű lehet további, ekvivalens mennyiségű tercier alkil-amint, például trietil-amint vagy N-etil-diizopropil-amint is hozzáadni, a reakciósebesség növelése céljából.
A Ila általános képletű vegyületet - ahol X, jelentése halogénatom, előnyösen legfeljebb 4 szénatomos alkoxivagy alkil-tio-csoport - vagy tautomeijét valamely, adott esetben szubsztituált anilinnal, mint szabad bázissal ugyanúgy reagáltatjuk, mint a Ilb általános képletű vegyületet a HNRiR2 általános képletű aminnal. A reakciót előnyösen az adott esetben szubsztituált anilin fölöslegében hajtjuk végre. Abban az esetben, ha az anilint vagy valamely savaddíciós sóját csak kis fölöslegben alkalmazzuk, akkor célszerű lehet valamely, a fentiekben már definiált tercier trialkil-amin ekvivalens mennyiségét is a reakcióelegyhez adni. A reakciót analóg oldószerekben hajtjuk végre, mint a IIc általános képletű vegyületek III általános képletű vegyületekkel végzett, előzőekben leírt reakcióját.
Az I általános képletű vegyületek úgy is előállíthatók, hogy
b) valamely IV általános képletű vegyületet - ahol
183 145
Ph, Rí és R2 jelentése az I általános képlettel kapcsolatban megadott - valamely V általános képletű vegyülettel — ahol Y jelentése legfeljebb 4 szénatomos alkoxicsoport, legfeljebb 4 szénatomos alkil-tio-csoport, halogénatom - reagáltatunk, és kívánt esetben a só alakban kapott I általános képletű vegyületet szabad bázissá vagy más sóvá alakítjuk át.
Az I általános képletű vegyületeket célszerűen oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely, az előzőekben említett V általános képletű laktámsót valamely, fent definiált IV általános képletű guanidinszármazék sztöchiometriai mennyiségével reagáltatunk. A reakciót célszerűen vízmentes szerves oldószerben hajtjuk végre. Szerves oldószerként alkalmasak például a rövidszénláncú alkanolok, mint például a metanol, etanol, izopropanol, terc-butanol, éterek, mint például a dietiléter, tetrahidrofurán vagy dioxán, rövidszénláncú halogénezett szénhidrogének, mint például kloroform, metilén-klorid vagy
1,2-diklóretán, és aromás szénhidrogének, mint például a benzol, toluol vagy xilol. A reakciót általában -20 °C és +50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen azonban 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőfokon hajtjuk végre.
A só formában kapott I általános képletű reakcióterméket lúgos hidrolízissel, például valamely alkálifémvagy alkáliföldfém-hidroxiddal vagy -karbonáttal végzett hidrolízissel szabad bázissá alakítjuk át.
A kiindulási vegyületek ismertek, vagy abban az esetben, ha újak, akkor önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő. Ahol ez célszerűnek látszott, ott a példákban a találmány szerinti eljárás leírását követően az alkalmazott kiindulási anyagokat is ismertetjük.
Az olyan Ilb általános képletű vegyületek, melyekben X2 jelentése legfeljebb 4 szénatomos alkil-tio-csoport, például a megfelelő VII általános képletű tiokarbamidokból állíthatók elő, oly módon, hogy azokat az előzőekben felsorolt reakcióképes, rövidszénláncú alkanollal képezett észterek valamelyikével reagáltatjuk.
A· reakciót valamely, az előzőekben már definiált szerves oldószerben hajtjuk végre. Oldószerként előnyösen valamely étert, mint például dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt, valamely ketont, mint például acetont vagy 2-butanolt, valamely halogénezett alifás szénhidrogént, mint például kloroformot vagy metilén-kloridot, vagy valamely rövidszénláncú alkanolt, mint például metanolt vagy etanolt használunk. Különösen előnyösen használható valamely alkilhalogenid metanolban, ill. etanolban. Az alkilezőszert általában legalábbis ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk. Az alkilezés adott esetben szobahőmérsékleten vagy magasabb hőfokon és szükség esetén zárt edényben hajtható végre.
A VII általános képletű vegyületek a már említett és ismert III általános képletű iminovegyületekből állíthatók elő úgy, hogy azokat valamely Ph-NCS általános képletű, adott esetben szubsztituált fenil-izotiocianáttal. reagáltatjuk valamely - az előzőekben már definiált - iners szerves oldószerben, előnyösen benzolban, metilén-kloridban vagy kloroformban, 0 °C-tól szobahőmérsékletig terjedő hőfokon, 2—24 órán át, és körülbelül ekvimoláris mennyiségben.
Az olyan IIc általános képletű vegyületeket, amelyekben X3 jelentése halogénatom, előnyösen klóratom, E. Kühle, Angew. Chem. Intem. Ed., 8. köt. 24—26. old. (1969) módszere szerint úgy állítjuk elő, hogy valamely VIII általános képletű izocianiddihalogenidet valamely HNR1R2 általános képletű aminnal valamely trialkil4
-amin, mint például trietil-amin jelenlétében, iners, aprotikus, vízmentes oldószerben reagáltatunk. A VIII általános képletű vegyületek immóniumklorid alakjában is használhatók. Oldószerként például valamely étert, például dietil-étert, dioxánt vagy tetrahidrofuránt, halogénezett alifás szénhidrogént, mint például kloroformot vagy metilén-kloridot, vagy valamely aromás szénhidrogént, mint például benzolt, toluolt vagy xilolt alkalmazunk. A VIII általános képletű vegyületek ismertek, és az Angew. Chem. Intem. Ed., 6. köt., 469. old. (1967)-ben leírttal analóg módon állíthatók elő.
A IIc általános képletű vegyületek, melyekben X3 jelentése halogénatom, ismert módon átalakíthatok olyan IIc általános képletű vegyületekké, melyekben X3 jelentése legfeljebb 4 szénatomos alkoxiesoport.
A Ha általános képletű kiindulási vegyületek, melyekben Xi jelentése halogénatom, előnyösen klóratom, oly módon állíthatók elő, hogy valamely IX általános képletű immóniumkloridot valamely III általános képletű iminovegyülettel reagáltatunk az R. G. Glushkow által a Khim. Farmasevt. Zs., 12. köt., 6. sz. 59-61. old. (1978)ban leírt módszer szerint.
A reakciót analóg módon végezzük a fentiekben a VIII általános képletű vegyületekre leírt reakcióval.
A leírt eljárások szokásos módon, szobahőmérsékleten, hűtés vagy melegítés közben, normál vagy magasabb nyomáson, és szükség esetén valamely hígítószer, katalizátor vagy kondenzálószer jelenlétében vagy távollétében hajthatók végre. Szükség esetén a reakció iners gáz-, mint nitrogénatmoszférában is végezhető.
A reakciókörülményektől és a kiindulási anyagoktól függően a végterméket szabad formában, vagy ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartozó sók, különösen savaddiciós sók alakjában nyerjük. Az új vegyületek savaddiciós sói önmagában ismert módon a szabad vegyületekké alakíthatók át, például bázikus szerekkel, mint alkáliákkal vagy ioncserélő gyantákkal. A nyert szabad bázisok másfelől szerves vagy szervetlen savakkal sókat képezhetnek. A savaddiciós sók előállítására különösen olyan savakat használunk, amelyek gyógyászatilag alkalmazható sók képzésére alkalmasak. Ilyen savakként említjük meg a halogénhidrogéneket, kénsavakat, foszforsavakat, salétromsavat, perklórsavat, alifás, alieiklusos, aromás vagy heterociklusos karbon- és szulfonsavakat, mint a hangyasavat, ecetsavat, propionsavat, borostyánkősavat, glikol-, tej-, alma-, borkő-, citrom-, aszkorbin-, malein-, hidroximalein- vagy piroszőlősavat; fenilecetsavat, benzoesavat, p-aminobenzoesavat, antranilsavat, p-hidroxibenzoesavat, szalicil- vagy p-aminoszalicilsavat, embonsavat, metánszulfonsavat, etánszulfonsavat, hidroxietánszulfonsavat, etilénszulfonsavat, halogénbenzolszulfonsavat, toluolszulfonsavat, naftalinszulfonsavat vagy szulfanilsavat; metionint, triptofánt, lizint vagy arginint.
Az új vegyületek fenti vagy más sói, mint például pikrátjai a nyert szabad bázisok tisztítására is felhasználhatók, amennyiben a szabad bázist sójává alakítjuk át, ezt elválasztjuk, és a sóból a szabad bázist újra felszabadítjuk. Az új vegyületek szabad formája és sói alakja közötti szoros összefüggés miatt az előzőekben és a következőkben a szabad vegyületek alatt értelem- és célszerűen adott esetben a megfelelő sók is értendők.
A találmány tárgyát képezik az eljárás azon kiviteli alakjai is, melyeknek során az eljárást valamely lépésénél megszakítjuk, vagy melyeknek során valamely közbenső lépésben közbenső termékként nyert vegyületből
183 145 indulunk ki, és csak a hiányzó eljárási lépéseket hajtjuk végre, vagy valamely kiindulási anyagot állítunk elő a találmány szerinti eljárás reakciókörülményei között, vagy valamely kiindulási anyagot adott esetben sója alakjában használunk fel. A találmány oltalmi körébe tartoznak az ebből eredő új közbenső termékek is.
A találmány tárgyát képezi továbbá eljárás olyan gyógyszerkészítmények előállítására, melyek valamely hypoglykémiás hatású I általános képletű vegyületet, mint hatóanyagot, valamint farmakológiailag elviselhető szilárd hordozóanyagot vagy folyékony hígítószert tartalmaznak.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények hatóanyagként legalább egy, I általános képletű vegyületet tartalmaznak, vagy annak sóját, a gyógyszergyártásban szokásos hordozóanyaggal együtt. A hordozóanyag természete messzemenően függ az alkalmazási területtől.
A találmány szerinti, I általános képletű vegyületek mint hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények orálisan, parenterálisan vagy rektálisan adagolhatok.
A hyperglykémia orális kezelésére különösen szilárd készítmények, mint tabletták, drazsék és kapszulák jönnek számításba, melyek előnyösen 10-90 % valamely I általános képletű vegyületet vagy sóját tartalmazzák hatóanyagként. A napi adag melegvérűeknél 1,5100 mg/kg. Tabletták vagy drazsémagok előállítása céljából az I általános képletű vegyületeket szilárd, por alakú hordozóanyagokkal, mint laktózzal, szacharózzal, szorbittal, kukoricakeményítővel, burgonyakeményítővel vagy amilopektinnel, cellulózszármazékokkal vagy zselatinnal, előnyösen csúsztatószerek, mint magnéziumvagy kalciumsztearát, vagy megfelelő molekulasúlyú polietilénglikollal kombináljuk. A drazsémagokat ezt követően például koncentrált cukoroldatokkal - melyek például még arabgumit, talkumot és/vagy titánoxidot is tartalmazhatnak — vagy könnyen illő szerves oldószerben vagy oldószerelegyben oldott lakkal vonjuk be. Ezekhez a bevonatokhoz színezőanyagokat is adhatunk, például a különféle hatóanyagdózisok megjelölésére. A lágy zselatinkapszulák és egyéb zárt kapszulák például zselatin és glicerin elegyéből állnak, és például valamely I általános képletű vegyület polietilénglikollal képezett elegyét tartalmazhatják. A bedugásra szolgáló kapszulák például valamely hatóanyag szilárd, por alakú hordozóanyagokkal, mint például laktózzal, szacharózzal, szorbittal, mannittal, keményítővel, mint burgonyakeményítővel, kukoricakeményítővel vagy amilopektinnel, cellulózszármazékokkal, valamint magnéziumsztearáttal vagy sztearinsawal képezett granulátumát tartalmazzák.
Rektális adagolásra például kúpok használhatók, amelyek valamely hatóanyag és egy kúp-alapmassza kombinációi. Ez utóbbi természetes vagy szintetikus triglicerid (például kakaóvaj), polietilénglikol, vagy megfelelő, nagyobb molekulasúlyú zsíralkohol alapú. E célra zselatin végbél-kapszulák is alkalmasak, amelyek hatóanyag és polietilénglikol-kombinációt tartalmaznak.
A parenterális adagolásra szolgáló injekciós oldatok, amelyek különösen intramuszkuláris vagy intravénás beadásra alkalmasak, az I általános képletű hatóanyagot, vagy annak sóját 0,5-5 %-os koncentrációjú vizes oldat alakjában tartalmazzák a szokásos oldódást elősegítő és/vagy emulgeálószerek kíséretében. Adott esetben ezek az injekciós oldatok stabilizálószerekkel készült diszperziók, vagy előnyösen valamely I általános képletű vegyület vízoldható, gyógyszerészetileg elviselhető savaddíciós sója is lehetnek.
Orális adagolásra szánt folyadékoknál, mint szirupoknál és elixíreknél a hatóanyag-koncentrációt úgy választjuk meg, hogy az egyszeri beadásra szánt dózis könnyen legyen lemérhető, például evőkanállal, vagy például 5 ml-es mérőkanálkával. Az egyszeri dózis természetesen ennek a térfogatnak többszöröse is lehet (megfelelő koncentráció esetén).
Az alábbiakban szerepeltetett a)—e) kiviteli példák a tipikus kiszerelési formák előállítását szemléltetik, de semmiképpen sem jelentik az egyetlen kiviteli formát.
a) 250,0 g hatóanyagot 550,0 g laktózzal és 292,0 g burgonyakeményítóvel keverünk össze, a keveréket 8 g zselatin alkoholos oldatával megnedvesítjük, és szitán átgranuláljuk.-Megszáradás után 60,0 g talkumot, 10,0 g magnéziumsztearátot és 20,0 g kolloid szilíciumdioxidot adunk hozzá, és a keveréket 10 000 db, egyenként 125 mg súlyú és 25 mg hatóanyag-tartalmú tablettává sajtoljuk. A tablettákat az adagolás finomítása céljából részekre osztó hornyokkal láthatjuk el.
b) 100,0 g hatóanyagból, 379,0 g laktózból és 6,0 g zselatin alkoholos oldatából granulátumot állítunk elő, melyet szárítás után 10,0 g kolloidális szilíciumdioxiddal, 40,0 g talkummal, 60,0 g burgonyakeményítővel és 5,0 g magnéziumsztearáttal keverünk össze, és 10 000 db drazsémaggá sajtolunk. Ezután a drazsémagokat 533,5 g kristályos szacharózból, 20,0 g sellakból, 75,0 g arabgumiból, 250,0 g talkumból, 20,0 g kolloidális szilíciumdioxidból és 1,5 g színezőanyagból készített koncentrált sziruppal vonjuk be, és megszárítjuk. Az így előállított drazsék súlya egyenként 150 mg és egyenként 10 mg hatóanyagot tartalmaznak.
c) 25,0 g hatóanyagot és 1975 g finoman eldörzsölt kúp-alapmasszát (például kakaóvajat) alaposan összekeverünk, majd megolvasztunk. A keveréssel homogenizált olvadékból 1000 db 2,0 g súlyú kúpot öntünk. Ezek egyenként 25 mg hatóanyagot tartalmaznak.
d) 0,25 % hatóanyag-tartalmú szirup előállítása céljából 3 liter desztillált vízben 1,5 liter glicerint, 42 g p-hidroxibenzoesavmetilésztert, 18 g p-hidroxibenzoesav-n-propilésztert és enyhe melegítés közben 25,0 g hatóanyagot oldunk, az oldathoz 4 liter 70 %-os szorbitoldatot, 1000 g kristályos szacharózt, 350 g glukózt és valamely ízesítőanyagot, például 250 g „narancshéj oldható folyadékot” („Orange Peel Soluble Fluid”; az Eli Lilly and Co., Indianapolis, USA-beli cég gyártmánya), vagy 5 g természetes citromaromát és 5 g „Fél és fél”-esszenciát (mindkettő — utóbbi „Halb und Halb” Essenz megjelöléssel - a Haarmann und Reimer, Holzminden, NSZKbeli cég gyártmánya) adunk, a nyert oldatot leszűrjük, és a szűrletet desztillált vízzel 10 literre egészítjük ki.
e) 1,5 % hatóanyagot tartalmazó csepegtetőoldat előállítása céljából 150,0 g hatóanyagot és 30 g nátriumciklamátot 4 liter 96 %-os etanol és 1 liter propilénglikol elegyében oldunk. Másfelől 3,5 liter 70 %-os szorbitoldatot 1 liter vízzel keverünk össze, és ezt az oldatot a fenti hatóanyag-oldathoz adjuk. Ezután valamely ízesítőanyagot keverünk hozzá [például a Haarmann und Reimer, Holzminden, NSZK-beli cég „köhögés elleni bonbon” aromájának („Hustenbonbon-Aroma”) 5 g-ját vagy grapefruit-esszenciájának 30 g-ját], jól összekeverjük, szűrjük, és desztillált vízzel 10 literre egészítjük ki.
Az alábbi kiviteli példák az I általános képletű vegyületek előállítási eljárását világítják meg, de semmiképpen
183 145 sem korlátozzák a találmány terjedelmét. A megadott hőfokértékek Celsius-fokban értendők.
1. példa g N-fenil-1-pirrolidinkarboximid-amid-hidrojodid 30 ml acetonitrillel készített szuszpenziójához 4 g 3,4,5,6,7,8-hexahidro-2-metoxiazocint adunk. Az elegyet 12 órán át erőteljes keverés közben vízfürdőn melegítjük. Az acetonitrilt vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot aceton-ecetsavetilészter oldószerelegyből átkristályosítjuk. A X képletű, 242 °C olvadáspontú N-hexahidro - 2(1H) - azodnilidén-N' -fenil -1 pirrolidinkarboxi midamid-hidrojodidot nyeljük.
Fenti szintézishez a kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő: 15 g N-fenil-S-metilizotiokarbamid-hidrojodid 50 ml acetonitrillel készített szuszpenziójához 7 g pirrolidint adunk. Az elegyet keverés közben 15 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az acetonitrilt vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot izopropanol-ecetsavetilészter elegyéből kristályosítjuk át. 165 °C olvadáspontú N-fenil-l-pirrolidinkarboxímidamid-hidrojodidot kapunk.
2. példa g N-fenil-1 -piperidinkarboximidamid 20 ml acetonitrillel készült szuszpenziójához 3 g 3,4,5,6,7,8-hexahidro-2-metoxiazocint adunk. Az elegyet vízfürdőn 12 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, és erőteljesen keverjük. Az acetonitrilt vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot izopropanol-ecetsavetilészter oldószerelegyből átkristályosítjuk. Az N-hexahidro-2(lH)-azocinilidén-N'-fenil-1 -piperidinkarboximidamid-hidrojodidot kapjuk meg, amely 205 °C-on olvad.
A kiindulási anagot a következőképpen állítjuk elő: 15 g N-fenil-S-metil-izotiokarbamid-hidrojodid 50 ml acetonitrillel készített szuszpenziójához 8 g piperidint adunk. A reakcióelegyet keverés közben 15 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az acetonitrilt vákuumban bepároljuk, és a maradékot izopropanol-ecetsavetilészter oldószerelegyből átkristályosítjuk. Az N-fenil-1-piperidinkarboximidamid-hidrojodidot kapjuk meg, amely 135 °C-on olvad.
3. példa g N-fenil-4-morfolin-karboximidamid-hidrojodid 15 ml acetonitrillel készült szuszpenziójához 5,6 g 3,4,5,6,7,8-hexahidro-2-metoxiazocint adunk. Az elegyet vízfürdőn erőteljes keverés közben 12 órán át melegítjük. Az acetonitrilt vákuumban lepároljuk, és a maradékot aceton-ecetsavetilészter oldószerlegyből átkristályosítjuk. AzN-hexahidro-2(lH)-azocinilidén-N'-fenil-4-morfolin-karboximidamid-hidrojodidot kapjuk meg 260 °C olvadásponttal.
A megfelelő bázist és sóit a következő módon állítjuk elő: 4 gN-hexahidro-2(lH)-azocinilidén-N'-fenil-4-morfolin-karboximidamid-hidrojodid 50 ml metilénkloriddal készült szuszpenziójához keverés közben 10 ml 10 %-os vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk. A szerves fázist elválasztjuk, és vákuumban bepároljuk. A szabad bázist kapjuk meg, amely metilénklorid-hexán oldószerelegyből átkristályosítva 130 °C-on olvad.
Tartarát
A szabad bázis 3,1 g-jának 30 ml acetonnal készített oldatához 2 g előzetesen megszárított és tisztított d-borkősav acetonos oldatát adjuk. A kicsapódott terméket dietiléterrel és acetonnal többször mossuk. A maradékot acetonból átkristályosítjuk. Az N-hexahidro-2(lH)- azocinilidén - N' - fenil - 4 - morfolin - karboximidamid -tartarátot kapjuk, melynek olvadspontja 105 °C.
Szulfát
A szabad bázis 3 g-jának 30 ml metilénklorid-aceton oldószereleggyel készített oldatához keverés közben 10 g kénsavat adunk metilénkloridban. A termék fehér színű kristályok alakjában válik ki. Izopropanol-aceton oldószerelegyből végzett átkristályosítás után az N-hexahidro- 2 (1H) - azocinilidén - N' - fenil - 4 - morfolin - karboximid amid-szulfátot kapjuk, amely 210 °C-on olvad.
p- Toluolszulfonát
A szabad bázis 3,2 g-jának 30 ml metilénklorid-aceton oldószereleggyel készített oldatához keverés közben 1,8 g p-toluolszulfonsavat adunk. A tennék színtelen kristályok alakjában válik ki. Izopropanolból végzett átkristályosítás után az N-hexahidro-2(lH)-azocinilidén- N' - fenil - 4 - morfolin - karboximidamid - p - toluolszulfo nátot kapjuk meg, melynek olvadáspontja 198 °C.
Hidroklorid
A szabad bázis 4 g-jának 40 ml izopropanolíal készített oldatát izopropanolos sósavoldattal savanyítjuk meg. Az oldószert vákuumban bepároljuk, és a maradékot izopropanol-aceton oldószerelegyből kristályosítjuk át. A 210 °C olvadáspontú N-hexahidro-2(lH)-azocinilidén-N'-fenil-4-morfolin-karboximidamid-hidrokloridot kapjuk meg.
Metánszulfonát
A szabad bázis 1,6 g-jának metilénkloridos oldatához 0,5 g metánszulfonsavat adunk metilénkloridban. A termék színtelen kristályok alakjában válik ki. Metanol-aceton oldószerelegyből végzett átkristályosítás után az N - hexahidro - 2( 1H) - azocinilidén - N'- fenil - 4 - morfolin -karboximidamid-metánszulfonátot nyerjük, melynek olvadáspontja: 212 °C.
Az ennél a szintézisnél felhasznált kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 29 g N-fenil-S-metilizotiokarbamid-hidrojodid 90 ml acetonitrillel készült szuszpenziójához 11 g morfolint adunk. Az elegyet 15 órán keresztül keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az acetonitrilt vákuumban lepároljuk, és a maradékot metilénklorid-ecetsavetilészter oldószerelegyből átkristályosítjuk. Az l-(4-moifolinil)-N-fenilkarboximid-amid-hidrojodidot kapjuk meg, melynek olvadáspontja 182 °C.
4. példa g 4,N-difenilpiperidin-karboximidamid-hidrojodid 15 ml acetonitrillel készült szuszpenziójához keverés közben 2 g 3,4,5,6,7,8-hexahidro-2-metoxiazocint adunk.
183 145
A reakcióelegyet vízfürdőn 12 órán át melegítjük, és erőteljesen keverjük. Az acetonitrilt vákuumban lepároljuk, és a maradékot aceton-ecetsavetilészter oldószerelegyből átkristályosítjuk. A 228—230 °C olvadáspontú N - hexahidro - 2(1H) - azocinilidén -4,N' - difenilpiperidin karboximidamid-hidrojodidot kapjuk meg.
A fenti szintézis kiindulási anyaga a következő módon állítható elő: 10 g N-fenil-S-metilizotiokarbamid-hidrojodid 30 ml acetonitrillel készült szuszpenziójához keverés közben 7 g 4-fenilpiperidint adunk. Az elegyet 15 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az acetonitrilt vákuumban lepároljuk, és a maradékot izopropanol-ecetsavetilészter oldószerelegyből kristályosítjuk át. A 4,N-difenil-piperidin-karboximidamid-hidrojodidot kapjuk meg, amely 151 °C-on olvad.
5. példa
3,5 g N-fenil-2,6-dimetil-4-morfolin-karboximidamid-hidrojodid 10 ml acetonitrillel készült szuszpenziójához keverés közben 1,5 g 3,4,5,6,7,8-hexahidro-2-metoxiazocint adunk. Az elegyet vízfürdőn 12 órán át melegítjük, és erőteljesen keverjük. Az acetont vákuumban lepároljuk, és a maradékot ecetsavetilészter-aceton oldószerelegyből átkristályosítjuk. Az N-hexahidro-2(lH)- azocinilidén -Ν'- fenil - 2,6 - dimetil - 4 - morfolinkarbox imidamid-hidrojodidot kapjuk meg, amely izpropanolecetsavetilészter oldószerelegyből átkristályosítva 235 °C-on olvad.
E szintézishez használt kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő: 15 g N-fenil-S-metilizotiokarbamid-hidrojodid 50 ml acetonitrillel készített szuszpenziójához 9 g 2,6-dimetilmorfolint adunk. A reakcióelegyet keverés közben 15 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az acetonitrilt vákuumban lepároljuk, és a maradékot metilénklorid-ecetsavetilészter oldószerelegyből átkristályosítjuk. Az N-fenil-2,6-dimetil-4-morfolinkarboximidamid-hidrojodidot nyerjük, melynek olvadáspontja 208-210 °C.
6. példa
8,2 g N'-[l-metilhexahidro-2(lH)-azocinilidén]-N-fenil-S-metilizotiokarbamid-hidrojodid 30 ml acetonitrillel készített szuszpenziójához keverés közben 3 g morfolint adunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett olajfürdőn 36 órán át forraljuk. Az acetonitrilt vákuumban lepároljuk, és a maradékot ecetsavetilészter-aceton oldószerelegyből átkristályosítjuk. Az N'-[l- metilhexahidro - 2 (IH) - azocinilidén] - N - fenil - 4 - morfo linkarboximidamid-hidrojodidot kapjuk meg, amely izopropanol-ecetsavetilészter oldószerelegyből átkristályosítva 198 °C-on olvad.
A fenti szintézis kiindulási anyagát a következőképpen állítjuk elő:
g l-metil-3,4,5,6,7,8-hexahidroazocin-2-on 50 ml metilénkloriddal készített oldatához hűtés közben 40 g trietiloxoniumfluoroborátot adunk 50 ml metilénkloridban. A reakcióelegyet 18 órán át nitrogénatmoszférában keverjük. Ezután az elegybe 3 órán át ammóniát vezetünk. A reakcióelegyet 30 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, és az oldószert vákuumban, 40 °C-os vízfürdőn lepároljuk. A nyers l-metil-2-imino-3,4,5,6,7,8-hexahidroazocint 50 ml acetonban okijuk, és keverés közben szobahőmérsékleten 30 ml acetonitrilben oldott 12 g fenilizotiocianátot adunk hozzá. A csaknem 2 óra alatt kiváló, fehér színű kristályos anyagot ecetsavetilészter- izopropanol oldószerelegyből kristályosítjuk át. A 123125 °C olvadáspontú N'-[l-metil-hexahidro-2(lH)-azocinilidén] - N - fenil - S - metilizotiokarbamid - hidrojodidot kapjuk.
7. példa
3.5 g N-(p-fluorfenil)-4-morfolm-karboximidamid-hidrojodid 10 ml acetonitrillel készült szuszpenziójához keverés közben 2,5 g 3,4,5,6,7,8-hexahidro-2-metoxiazocint adunk, és a reakcióelegyet vízfürdőn erőteljes keverés közben melegítjük. Az acetonitrilt vákuumban lepároljuk, és a maradékot izopropanol-aceton oldószerelegyből átkristályosítjuk. Az N-hexahidro-2(lH)-azocinilidén - N' - (p - fluorfenil) - 4 - morfolinkarboximidamid hidrojodidot kapjuk meg, melynek olvadáspontja 245 °C.
A szintézishez felhasznált kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő:
7.5 g N-(p-fluorfenil)-S-metilizotiokarbamid-hidroklorid 30 ml acetonitrillel készült szuszpenziőjához 3 g morfolint adunk. A reakcióelegyet keverés közben 15 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az acetonitrilt vákuumban lepároljuk, és a maradékot acetonecetsavetilészter oldószerelegyből átkristályosítjuk. Az N - (p - fluorfenil) - 4 - morfolinkarboximidamid - hidrojodi dót kapjuk meg, melynek olvadáspontja 210 °C.
8. példa
2.5 g N-(m-trifluormetilfenil)-4-morfolinkarboximidamid-hidrojodid 15 ml acetonitrillel készült szuszpenziójához keverés közben 1,5 g 3,4,5,6,7,8-hexahidro-2-metoxiazocint adunk. A reakcióelegyet vízfürdőn keverjük, és 12 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az acetonitrilt vákuumban lepároljuk, és a maradékot dietiléter-ecetsavetilészter oldószerelegyből átkristályosítjuk. Az N-hexahidro-2( 1 H)-azocinilidén-N
- (m - trifluormetilfenil) - 4 - morfolinkarboximidamid - hid rojodidot kapjuk, melyet a szabad bázissá, majd ez utóbbit a p-toluolszulfonáttá alakítjuk. Acetonból végzett átkristályosítás után a tennék 202 °C-on olvad.
Az ehhez a szintézishez felhasznált kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
g N-(m-trifhiormetilfenÍl)-tiokarbamid 30 ml dioxánnal készült oldatához 20 ml dioxánban 8 g metiljodidot adunk. A reakcióelegyet vízfürdőn 3 órán át melegítjük. A dioxánt vákuumban lepároljuk, és a maradékot izopropanol-ecetsavetilészter oldószerelegyből átkristályosítjuk. Az N-(m-trifluormetilfenil)-S-metilizotiokarbamid-hidrojodidot kapjuk meg, amely 220 °C-on olvad.
g N-(m-trifluormetiífenil)-S-metil-izotiokarbamidhidrojodid 30 ml acetonitrillel készült szuszpenziójához 2 g morfolint adunk. A reakcióelegyet keverés közben 15 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az acetonitrilt vákuumban lepároljuk, és a maradékot aceton-ecetsavetilészter oldószerelegyből átkristályosítjuk. A (m-trifluormetilfenil)-4-morfolinkarboximidamid-hidrojodidot kapjuk meg, amely 220 °C-on olvad.
183 145
9. példa
3,5 g N-p-tolil-4-morfolinkarboximidamid-hidrojodid 15 ml acetonitrillel készített szuszpenziójához keverés közben 2 g 3,4,5,6,7,8-hexahidro-2-metoxiazocint adunk. A reakcióelegyet vízfürdőn 12 órán át erőteljes keverés közben melegítjük. Az acetonitrilt vákuumban lepároljuk, és a maradékot aceton-ecetsavetilészter oldószerelegyből átkristályosítjuk. Az N-hexahidro-2(lH)-azocinilidén - N'-p-tolil-4 - morfolinkarboxim idamid - hidro jodidot kapjuk, melynek olvadáspontja 240 °C.
A fenti szintézis kiinduló anyagát a következő módon állítjuk elő:
g N-p-toIil-S-metilizotiokarbamid 30 ml acetonitrillel készült szuszpenzióját 3,5 g morfolinnal visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az acetonitrilt vákuumban lepároljuk, és a maradékot izopropanol és ecetsavetilészter elegyből átkristályosítjuk. Az N-p-tolil-4-morfolinkarboximidamid-hidrojodidot kapjuk meg, amely 218-220 °C-on olvad.
10. példa g N-fenil-1 -(4-karbetoxi-piperazin)-karboximidamid-hidroxid 200 ml acetonitrillel készült szuszpenziójához
2,8 g l-aza-2-metoxi-l-ciklooktánt adunk, és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 12 órán át forraljuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot ecetsavetilészterrel digeráljuk. Színtelen szilárd anyag alakjában az N-hexahidro-2(lH)-azocinilidén- N' - fenil -1-(4- karbetoxipiperazin) - karboximidamid -hidrokloridot nyerjük, amely acetonitrilből átkristályosítva 248-249 °C-on olvad.
A fenti szintézishez szükséges kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
8,7 g S-metil-feniltiokarbamid-hidrojodid 30 ml izopropanollal készített oldatához 15 ml izopropanolban
9,6 g N-karbetoxipiperazint adunk, és az oldatot 18 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot petroléterrel mossuk. Az N-fenil-l-(4-karbetoxipiperazin)-karboximidamid-hidrojodidot kapjuk meg, amely izopropanol-ecetsavetilészter oldószerelegyből átkristályosítva 218—219 °C-on olvad.
A fenti terméket telített vizes káliumkarbonát-oldattal kezeljük, és az elegyet metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A kapott maradékot izopropanolos sósavval kezeljük. Az N-fenil-1-(4- karbetoxipiperazin) - karboximidamid - hidroklori dót nyerjük, amely metanol-ecetsavetilészter oldószerelegyből átkristályositva 251-252 °C-on olvad.
11. példa
2,2 g N-(p-metoxifenil) -1-(4- karbetoxipiperazin) -karboximidamid-hidrojodid és 1,4 g 3,4,5,6,7,8-hexabidro-2-metoxiazorin elegyét 7 ml acetonitrilben oldjuk, és az oldatot 10 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az átlátszó oldatot lehűtjük, és a kapott csapadékot leszűrjük. Az N-hexahidro-2(lH)-azocinilidén-N'-(metoxifenil)-1 -(4-karbetoxipiperazin)-karboximidamid-hidrojodidot nyerjük, amely acetonitril-ecet8 savetilészter oldószerelegyből átkristályositva 241242 °C-on olvad.
A fenti termék előállításához szükséges kiindulási anyag a következő módon kapható:
g p-anizidinhidrokloríd és 12,25 g káliumtiocianát elegyét 100 ml etanolban 16 órán át melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük és szűrjük. A maradékot vízzel mossuk, és metanolból átkristályosítjuk. Szilárd, 226 °C-on olvadó anyagot kapunk, mely p-metoxifeniltiokarbamidból áll. Ez utóbbi vegyület 5,3 g-ját 10 ml metiljodiddal 20 ml acetonban 8 órán át 50 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, a csapadékot leszűijük, és acetonnal mossuk. Az S-metil-N-(p-metoxifenil)-izotiokarbamid-hidrojodidot kapjuk meg, amely 165-166 °C-on olvad.
6.4 g S-metil-N-(p-metoxifenil)-izotiocianát-hidrojodidot és 6,2 g N-karbetoxipiperazint 50 ml acetonitrilben 10 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot ecetsavetilészterrel digeráljuk. Az N-(p-metoxifenil) -1-(4- karbetoxipiperazin) - karboximid amid-hidrojodidot kapjuk meg, amely acetonitrilből történt átkristályosítás után 156-157 °C-on olvad.
12. példa
2.4 g N-fenil-l-(4-metilpiperazin)-karboximidamid-hidrojodid 6 ml acetonitrillel készített oldatához keverés közben 2,3 g 3,4,5,6,7,8-hexahidro-2-metoxiazocint adunk, és 12 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, és 10 ml ecetsavetilészterrel hígítjuk. Amorf, szilárd anyag képződik, amely acetonnal végzett digerálás hatására kristályossá válik. Az N-hexahidro-2(lH)-azocinilidén-N'- fenil -1-(4- metilpiperazin) - karboximidamid-hidrojodi dót kapjuk meg, amely acetonitrilből végzett átkristályosítás után 222-223 °C-on olvad.
A fenti termék előállításához használt kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
g S-metil-fenilizotiokarbamid-hidrojodid és 7,6 g N-metilpiperazin elegyét 50 ml izopropanolban oldjuk, és az oldatot 10 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot petroléterrel kezeljük. Az l-(4-metilpiperazin)-N-fenilkarboximidamid-hidrojodidot kapjuk meg, amely acetonitril-ecetsavetilészter oldószerelegyből átkristályosítva 231-232 °C-on olvad.
13. példa
7,01 g (0,05 mól) l-metil-2-imino-3,4,5,6,7,8-hexahidro-azocin és 5,06 g (0,05 mól) trietil-amin 50 ml acetonitrillel készített oldatához keverés közben 510 °C-on 11,23 g (0,05 mól) N-fenil-4-morfolin-karboximidoil-klorid 50 ml acetonitrillel készített oldatát csepegtetjük. A reakciókeveréket 15 órán át szobahőmérsékleten keveijük, vákuumban bepároljuk és a maradékot kloroform és 2n nátrium-hidroxid-oldat között megosztjuk. A nátrium-szulfát felett szárított szerves fázist vákuumban bepároljuk, ekkor nyers N'-fenil-N-[l-metil- hexahidro - 2(1H) - azocinilidén] - 4 - morfolin - karbox imidamidot kapunk.
Az ebből hidrogénjoriddal előállított hidrojodid izopropanol és etil-acetát elegyéből végzett átkristályosítás után 198 °C-on olvad.
183 145
14. példa
Az 1—3. példákban ismertetettekkel analóg módon állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket:
a) az N-hexahidro-2(lH)-azocinilidén-N'-fenil-4-tiomorfolin-karboximidamid-hidrojodidot, olvadáspont 191-192 °C;
b) az N-hexahidro-2(lH)-azocinilidén-N'-p-pirrolidino - fenil - 4 - morfolino - karboximidamid - hidro jodidot, olvadáspont 225 °C;
c) az N-hexahidro-2(lH)-azőcinilidén-N'-p-morfolino - fenil -1 - piperidin - karboximidamid - hidrojodi dót, olvadáspont 159-160 °C és
d) az N-hexahidro-2(lH)-azocinilidén-N'-p-morfo linó - fenil -1 - pirrolidin - karboximidamid - p - toluol szulfonátot, olvadáspont 184-185 °C.
Kitermelési adatok
Az előbbi példák szerint előállított vegyületek kitermelési adatait az alábbi táblázat szemlélteti.
Példa Kitermelés száma az elméleti érték %-ában
| 1. | 60 |
| 2. | 58 |
| 3. | 65 |
| 4. | 43 |
| 5. | 48 |
| 6. | 63 |
| 7. | 59 |
| 8. | 58 |
| 9. | 54 |
| 10. | 64 |
| 11. | 52 |
| 12. | 57 |
| 13. | 54 |
| 14. | kb. 52, 56 |
Szabadalmi igénypontok
Claims (8)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás az I általános képletű új guanidin-származékok, valamint azok tautomer vegyületeinek és sóinak az előállítására — amely képletbenPh jelentése helyettesitetlen vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal, trifluormetilcsoporttal vagy pedig pirrolidino- vagy morfolinocsoporttal helyettesített fenilcsoport,Rí és R2 jelentése együtt valamely helyettesitetlen vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy fenilcsoporttal szubsztituált 4—6 szénatomos alkilénlánc, amelyben a lánc egyik szénatomja helyett oxigénatom, kénatom vagy helyettesitetlen vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített nitrogénatom állhat ésR3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport —, azzal jellemezve, hogya) valamely Π általános képletű vegyületet - amely képletben X, jelentése Ph—N= általános képletű csoport, ahol Ph jelentése a fenti, vagy legfeljebb 4 szénatomos alkil-tio-csoport, legfeljebb 4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom, X2 jelentése —NR,R2 általános képletű csoport - amelyben R, és R2 jelentése a fenti - vagy egy legfeljebb 4 szénatomos alkil-tio-csoport, legfeljebb 4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom és X3 jelentése Ic általános képletű csoport, amelyben R3 jelentése a fenti, vagy X3 jelentése legfeljebb 4 szénatomos alkil-tio-csoport, legfeljebb 4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom, azzal a megkötéssel, hogy az X,, X2 és X3 szubsztituensek közül csak az egyik lehet legfeljebb 4 szénatomos alkil-tio-csoport, legfeljebb 4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom és X,, X2 vagy X3 csoportok egyike a szénatomokhoz kettős kötéssel kapcsolódik — valamely aminnal vagy iminnel —, amely az X,, X2 vagy X3 jelentésétől függően az I általános képletnek megfelelő vegyületbol hiányzó amino- vagy iminocsoportnak felel meg — reagáltatunk, vagyb) valamely IV általános képletű vegyület - amely képletben Ph, R, és R2 jelentése a fenti - egy V általános képletű vegyülettel - amely képletben Y jelentése legfeljebb 4 szénatomos alkoxicsoport, legfeljebb 4 szénatomos alkil-tio-csoport vagy halogénatom és R3 a fenti jelentésű - reagáltatunk, és kívánt esetben az I általános képletű vegyület így kapott sóját szabad bázissá vagy más sóvá alakítjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja olyan I általános képletű új guanidin-származékok, valamint azok tautomer alakjainak és sóinak az előállítására, ahol a képletbenPh jelentése adott esetben legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoporttal, legfeljebb 4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy trifluormetilcsoporttal helyettesített fenilcsoport,Rí és R2 jelentése együtt valamely, adott esetben legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoporttal vagy fenilcsoporttal szubsztituált 4-6 szénatomos alkilénlánc, amelyben a lánc egyik szénatomja helyett oxigénatom, kénatom vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített nitrogénatom állhat ésR3 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletű vegyületet — amely képletben X1 jelentése Ph-N= általános képletű csoport, ahol Ph jelentése a fenti, vagy legfeljebb 4 szénatomos alkil-tio-csoport, legfeljebb 4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom, X2 jelentése -NR,R2 általános képletű csoport - amelyben R, és R2 jelentése a fenti - vagy egy legfeljebb 4 szénatomos alkil-tio-csoport, legfeljebb 4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom és X3 jelentése Ic általános képletű csoport, amelyben R3 jelentése a fenti, vagy X3 jelentése legfeljebb 4 szénatomos alkil-tio-csoport, legfeljebb 4 szénatomos alkoxicsoport, vagy halogénatom, azzal a megkötéssel, hogy az X,, X2 és X3 szubsztituensek közül csak az egyik lehet legfeljebb 4 szénatomos alkil-tio-csoport, legfeljebb 4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom és X1, X2 vagy X3 csoportok egyike a szénatomhoz kettős kötéssel kapcsolódik - valamely aminnal vagy iminnel -, amely az Xi X2 vagy X3 jelentésétől függően az I általános képletnek megfelelő vegyületből hiányzó aminovagy imonocsoportnak felel meg - reagáltatunk és kívánt esetben az I általános képletű vegyület így kapott sóját szabad bázissá vagy más sóvá alakítjuk át.183 145
- 3. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás foganatosítási módja olyan I általános képletű új guanidin-származékok, valamint azok tautomer alakjainak és sóinak az előállítására, ahol a képletbenPh jelentése adott esetben legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoporttal, legfeljebb 4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy trifluormetilcsoporttal helyettesített fenilcsoport,Rí és R2 jelentése együtt valamely, adott esetben legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoporttal vagy fenilcsoporttal szubsztituált 4-6 szénatomos alkilénlánc, amelyben a lánc egyik szénatomja helyett oxigénatom, kénatom vagy adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 2—5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített nitrogénatom állhat ésR3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy valamely IV általános képletű vegyületet — ahol Ph, Rí és R2 a fenti jelentésű - egy V általános képletű vegyülettel reagáltatunk - ahol R3 a fenti jelentésű és Y jelentése az 1. igénypontban megadott — és kívánt esetben az I általános képletű vegyület így kapott sóját szabad bázissá vagy más sóvá alakítjuk át.
- 4. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja olyan I általános képletű guanidin-származékok, valamint azok tautomer alakjainak és sóinak az előállítására, ahol a képletbenPh jelentése adott esetben legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoporttal, legfeljebb 4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy trifluormetil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport,-NR,R2 jelentése pirrolidino-, piperidino-, 2-metil-, 4-metil- vagy 4-fenil-piperidino-, morfolino-, 2,6-dimetil-morfolino-, tiomorfolino-, 2,6-dimetil-tiomorfolino-, piperazino-, N-metil- vagy N-etoxi-karbonil-piperazino-csoport ésR3 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy valamely Π általános képletű vegyületet - amely képletben X, jelentése Ph-N= általános képletű csoport, ahol Ph jelentése a fenti, vagy legfeljebb 4 szénatomos alkil-tio-csoport, legfeljebb 4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom, X2 jelentése -NRiR2 általános képletű csoport — amelyben Rí és R2 jelentése a fenti - vagy egy legfeljebb 4 szénatomos alkil-tio-csoport, legfeljebb 4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom és X3 jelentése Ic általános képletű csoport, amelyben R3 jelentése a fenti, vagy X3 jelentése legfeljebb 4 szénatomos alkil-tio-csoport, legfeljebb 4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom, azzal a megkötéssel, hogy az X,, X2 és X3 szubsztituensek közül csak az egyik lehet legfeljebb 4 szénatomos alkil-tio-csoport, legfeljebb 4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom és X,, X2 vagy X3 csoportok egyike a szénatomhoz kettős kötéssel kapcsolódik — valamely aminnal vagy iminnel - amely az X1; X2 vagy X3 jelentésétől függően az I általános képletnek megfelelő vegyületből hiányzó amino- vagy iminocsoportnak felel meg - reagáltatunk és kívánt esetben az I általános képletű vegyület így kapott sóját szabad bázissá vagy más sóvá alakítjuk át.
- 5. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás foganatosítási módja olyan I általános képletű új guanidin-származékok, valamint azok tautomer alakjainak és sóinak az előállítására, ahol a képletbenPh jelentése adott esetben legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoporttal, legfeljebb 4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy trifluormetilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport,-NR^ jelentése pirrolidino-, 2,5-dimetil-pirrolidino-, piperidino-, 2-metil-, 4-metil- vagy 4-fenil-piperidino-, morfolino-, 2,6-dimetil-morfolino-, tiomorfolino-, 2,6-dimetil-tiomorfolino-, piperazino-, N-metil- vagy N-etoxi-karbonil-piperazino-csoport ésR3 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy valamely IV általános képletű vegyületet — ahol Ph, Rí és R2 a fenti jelentésű — egy V általános képletű vegyülettel - ahol R3 a fenti jelentésű és Y jelentése az 1. igénypontban megadott — reagáltatunk és kívánt esetben az I általános képletű vegyület így kapott sóját szabad bázissá vagy más sóvá alakítjuk át.
- 6. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja olyan I általános képletű új guanidin-származékok, valamint azok tautomer alakjainak és sóinak az előállítására, ahol a képletbenPh jelentése adott esetben metil- vagy etilcsoporttal, metoxi- vagy etoxicsoporttal, klór- vagy brómatommal vagy trifluormetilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport,-NR,R2 jelentése pirrolidino-, piperidino-, 4-metil- vagy 4-fenil-piperidino-, morfolino-, 2,6-dimetil-morfolino-, piperazino-, N-metil- vagy N-metoxi-karbonil-piperazino-csoport ésR3 jelentése hidrogénatom vagy metil- vagy etilcsoport, azzal jellemezve, hogy valamely Π általános képletű vegyületet - amely képletben X, jelentése Ph-N= általános képletű csoport, ahol Ph jelentése a fenti, vágy legfeljebb 4 szénatomos alkil-tio-csoport, legfeljebb 4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom, X2 jelentése —NR,R2 általános képletű csoport — amelyben R, és R2 jelentése a fenti - vagy egy legfeljebb 4 szénatomos alkil-tio-csoport, legfeljebb 4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom és X3 jelentése Ic általános képletű csoport, amelyben R3 jelentése a fenti, vagy X3 jelentése legfeljebb 4 szénatomos alkil-tio-csoport, legfeljebb 4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom, azzal a megkötéssel, hogy az X2 és X3 szubsztituensek közül csak az egyik lehet legfeljebb 4 szénatomos alkil-tio-csoport, legfeljebb 4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom és XH X2 vagy X3 csoportok egyike a szénatomhoz kettős kötéssel kapcsolódik - valamely aminnal vagy iminnel -, amely az X,, X2 vagy X3 jelentésétől függően az I általános képletnek megfelelő vegyületből hiányzó amino- vagy iminocsoportnak felel meg - reagáltatunk és kívánt esetben az I általános képletű vegyület így kapott sóját szabad bázissá vagy más sóvá alakítjuk át.
- 7. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás foganatosítási módja olyan I általános képletű új guanidin-származékok, valamint azok tautomer alakjainak és sóinak az előállítására, ahol a képletbenPh jelentése adott esetben metil- vagy etilcsoporttal, metoxi- vagy etoxicsoporttal, klór- vagy brómatommal vagy trifluormetilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport,-NRi R2 jelentése pirrolidino-, piperidino-, 4-metil- vagy 4-fenil-piperidino-, morfolino-, 2,6-dimetil-101183 145-morfolino-, piperazino-, N-metil- vagy N-etoxi-karbonil-piperazino-csoport ésR3 jelentése hidrogénatom vagy metil- vagy etilcsoport, azzal jellemezve, hogy valamely IV általános képletű 5 vegyületet — ahol Ph, Rt és R2 a fenti jelentésű — egy V általános képletű vegyülettel - ahol R3 a fenti jelentésű és Y jelentése az 1. igénypontban megadott - reagáltatunk és kívánt esetben az I általános képletű vegyület így kapott sóját szabad bázissá vagy más sóvá alakítjuk át.
- 8. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított, I általános képletű guanidin-származékból, tautomer vegyületéből vagy sójából - a képletben Ph, R1( R2 és R3 jelentése az 1. igénypontban megadott a gyógyszerek előállításánál szokásos vivő- és segédanyagokkal gyógyszerkészítményeket készítünk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH499379 | 1979-05-29 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU183145B true HU183145B (en) | 1984-04-28 |
Family
ID=4286083
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU801356A HU183145B (en) | 1979-05-29 | 1980-05-29 | Process for preparing new guanidine derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof as active substances |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4626537A (hu) |
| EP (1) | EP0020303B1 (hu) |
| JP (1) | JPS55160764A (hu) |
| KR (2) | KR840002309B1 (hu) |
| AT (1) | ATE15189T1 (hu) |
| CS (2) | CS220336B2 (hu) |
| CY (1) | CY1442A (hu) |
| DD (1) | DD151163A5 (hu) |
| DE (1) | DE3071029D1 (hu) |
| DK (1) | DK156059B (hu) |
| ES (1) | ES491926A0 (hu) |
| FI (1) | FI75154C (hu) |
| GR (1) | GR68377B (hu) |
| HK (1) | HK80788A (hu) |
| HU (1) | HU183145B (hu) |
| IL (1) | IL60161A (hu) |
| NO (1) | NO153850C (hu) |
| PL (2) | PL126790B1 (hu) |
| PT (1) | PT71313A (hu) |
| SG (1) | SG33688G (hu) |
| SU (2) | SU1222191A3 (hu) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8312665D0 (en) * | 1983-05-09 | 1983-06-15 | Ici Plc | 4,4'-alkylenedipiperidine derivatives |
| GB8903592D0 (en) * | 1989-02-16 | 1989-04-05 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| AU6286294A (en) * | 1993-03-23 | 1994-10-11 | Astra Aktiebolag | Guanidine derivatives useful in therapy |
| US6756389B2 (en) * | 1996-08-09 | 2004-06-29 | Cambridge Neuroscience, Inc. | Pharmaceutically active compounds and methods of use |
| DE60333937D1 (de) * | 2002-05-23 | 2010-10-07 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Substituierte quinazolinone verbindungen |
| KR20060018217A (ko) | 2003-05-23 | 2006-02-28 | 카이론 코포레이션 | Ｍｃ4-ｒ 작용제로서 구아니디노-치환된 퀴나졸리논 화합물 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH513156A (de) * | 1967-02-27 | 1971-09-30 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung von Pyrrolinverbindungen |
| DE2205744A1 (de) * | 1972-02-08 | 1973-08-09 | Thomae Gmbh Dr K | Neue durch einen guanidinylidenrest substituierte heterocyclen und verfahren zu ihrer herstellung |
| US3840524A (en) * | 1973-04-25 | 1974-10-08 | Richardson Merrell Inc | Alpha-cycloalkylbenzyl lactamimides |
| US4126621A (en) * | 1973-08-09 | 1978-11-21 | Richardson-Merrell Inc. | Substituted cycloalkyl lactamimides |
| CS225804B2 (cs) * | 1976-03-19 | 1984-02-13 | Mcneilab Inc | Způsob výroby heterocyklických derivátů guanidinu |
| NZ183570A (en) * | 1976-03-19 | 1979-06-08 | Mcneilab Inc | Heterocyclic guanidine derivatives, having anti-secretory and hypogliycaemic activity |
| US4211867A (en) * | 1976-03-19 | 1980-07-08 | Mcneil Laboratories, Incorporated | Nitrogen heterocyclic carboximidamide compounds |
-
1980
- 1980-05-12 JP JP6184880A patent/JPS55160764A/ja active Pending
- 1980-05-23 EP EP80810171A patent/EP0020303B1/de not_active Expired
- 1980-05-23 AT AT80810171T patent/ATE15189T1/de active
- 1980-05-23 DE DE8080810171T patent/DE3071029D1/de not_active Expired
- 1980-05-26 IL IL60161A patent/IL60161A/xx unknown
- 1980-05-26 FI FI801690A patent/FI75154C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-05-27 DD DD80221398A patent/DD151163A5/de unknown
- 1980-05-27 PL PL1980233449A patent/PL126790B1/pl unknown
- 1980-05-27 SU SU802928398A patent/SU1222191A3/ru active
- 1980-05-27 GR GR62058A patent/GR68377B/el unknown
- 1980-05-27 PL PL1980224523A patent/PL124028B1/pl unknown
- 1980-05-28 DK DK229480AA patent/DK156059B/da not_active Application Discontinuation
- 1980-05-28 NO NO801585A patent/NO153850C/no unknown
- 1980-05-28 PT PT71313A patent/PT71313A/pt unknown
- 1980-05-28 ES ES491926A patent/ES491926A0/es active Granted
- 1980-05-29 KR KR1019800002130A patent/KR840002309B1/ko active
- 1980-05-29 CS CS812654A patent/CS220336B2/cs unknown
- 1980-05-29 CS CS803792A patent/CS220327B2/cs unknown
- 1980-05-29 HU HU801356A patent/HU183145B/hu unknown
-
1981
- 1981-08-24 SU SU813324653A patent/SU1227111A3/ru active
-
1984
- 1984-09-25 KR KR1019840005881A patent/KR840002310B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-02-28 US US06/834,506 patent/US4626537A/en not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-05-27 SG SG336/88A patent/SG33688G/en unknown
- 1988-10-06 HK HK807/88A patent/HK80788A/xx unknown
-
1989
- 1989-03-10 CY CY1442A patent/CY1442A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES8103031A1 (es) | 1981-02-16 |
| EP0020303B1 (de) | 1985-08-28 |
| GR68377B (hu) | 1981-12-28 |
| ATE15189T1 (de) | 1985-09-15 |
| CS220336B2 (en) | 1983-03-25 |
| KR830002716A (ko) | 1983-05-30 |
| DK156059B (da) | 1989-06-19 |
| SG33688G (en) | 1989-01-27 |
| FI801690A (fi) | 1980-11-30 |
| FI75154C (fi) | 1988-05-09 |
| EP0020303A1 (de) | 1980-12-10 |
| IL60161A (en) | 1984-05-31 |
| IL60161A0 (en) | 1980-07-31 |
| NO153850B (no) | 1986-02-24 |
| CS220327B2 (en) | 1983-03-25 |
| PL124028B1 (en) | 1982-12-31 |
| DK229480A (da) | 1980-11-30 |
| HK80788A (en) | 1988-10-14 |
| KR840002309B1 (ko) | 1984-12-17 |
| ES491926A0 (es) | 1981-02-16 |
| DD151163A5 (de) | 1981-10-08 |
| SU1227111A3 (ru) | 1986-04-23 |
| SU1222191A3 (ru) | 1986-03-30 |
| FI75154B (fi) | 1988-01-29 |
| NO153850C (no) | 1986-06-04 |
| KR840002310B1 (ko) | 1984-12-17 |
| US4626537A (en) | 1986-12-02 |
| JPS55160764A (en) | 1980-12-13 |
| PL224523A1 (hu) | 1981-02-13 |
| NO801585L (no) | 1980-12-01 |
| CY1442A (en) | 1989-03-10 |
| PL126790B1 (en) | 1983-08-31 |
| PT71313A (de) | 1980-06-01 |
| DE3071029D1 (en) | 1985-10-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4101659A (en) | Benzhydryl guanidines | |
| HU198033B (en) | Process for production of n-benzhydril-diaz-cycloalkilalcane-anilides and medical preparatives containing these compounds as active substance | |
| US3227713A (en) | Azine derivatives | |
| HU200597B (en) | Process for producing sulfonylurea derivatives with antitumour effect | |
| US3988345A (en) | Imidazoline derivatives and the preparation thereof | |
| HU183145B (en) | Process for preparing new guanidine derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof as active substances | |
| PL187896B1 (pl) | Sposób wytwarzania pochodnych nitroizomocznika, sposób wytwarzania pochodnych guanidyny i pochodna nitroizomocznika | |
| HU182940B (en) | Process for preparing new carbamide derivatives | |
| US3966950A (en) | Novel therapeutic compositions and method involving thiazol-carboxamides | |
| US3937717A (en) | 2-phenylamino-imidazolines-(2) | |
| US3822262A (en) | Phenyl acetylimino-imidazolines and-hexahydropyrimidines | |
| EP0009362B1 (en) | Heterocyclic derivatives of guanidine, their preparation and pharmaceutical formulations comprising them | |
| CA2045755A1 (en) | Thiazolidinecarboxylic acid amide derivatives having anti-allergic activity, their preparation and their use | |
| CZ20032765A3 (cs) | Derivát bicyklického quanidinu, jeho použití a farmaceutický prostředcek, který ho obsahuje | |
| US4281004A (en) | Phenylguanidine therapeutic agents | |
| US4342764A (en) | Guanidine compounds, pharmaceutical compositions and use | |
| US5418235A (en) | Aminoalkyl-substituted 5-mercaptothiazoles, the preparation and use thereof | |
| IE43958B1 (en) | Thiazolidine derivatives and process for their manufacture | |
| US4153702A (en) | Basically alkylated dithiosalicyclic acid amides and their use as medicaments | |
| US5240918A (en) | 2-(substituted imino)-thiazolidines and process for the preparation thereof | |
| US3178475A (en) | Benzoyl guanidines | |
| CA1044240A (en) | Process for the preparation of 2-arylamino-2-imidazoline derivatives | |
| HU198023B (en) | Process for production of new derivatives of benzamid and medical preparatives containing these compounds as active substance | |
| US4404219A (en) | Phenylguanidine therapeutic agents | |
| JPS6348265B2 (hu) |