PL116947B1 - Process for manufacturing novel derivatives of cyproheptadine - Google Patents
Process for manufacturing novel derivatives of cyproheptadine Download PDFInfo
- Publication number
- PL116947B1 PL116947B1 PL1976222973A PL22297376A PL116947B1 PL 116947 B1 PL116947 B1 PL 116947B1 PL 1976222973 A PL1976222973 A PL 1976222973A PL 22297376 A PL22297376 A PL 22297376A PL 116947 B1 PL116947 B1 PL 116947B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- piperidine
- dibenzo
- cycloheptenylidene
- pattern
- trifluoromethylthio
- Prior art date
Links
- JJCFRYNCJDLXIK-UHFFFAOYSA-N cyproheptadine Chemical class C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2C=CC2=CC=CC=C21 JJCFRYNCJDLXIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 45
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- -1 piperidinylidene group Chemical group 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 9
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 8
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 6
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 6
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 5
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 4
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N Thioridazine Chemical compound C12=CC(SC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCC1CCCCN1C KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 3
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 3
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 3
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 229960002784 thioridazine Drugs 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMOJJUDKSYXHAH-UHFFFAOYSA-N 1-bromoethenylcyclopropane Chemical compound BrC(=C)C1CC1 QMOJJUDKSYXHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GIJXKZJWITVLHI-UHFFFAOYSA-N 3-(diphenylmethyl)oxy-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound CN1C(C2)CCC1CC2OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GIJXKZJWITVLHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 241000282695 Saimiri Species 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopropane Chemical compound BrCC1CC1 AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003874 central nervous system depressant Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229960001140 cyproheptadine Drugs 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940095895 haldol Drugs 0.000 description 2
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- JCRQQQUHRPKCRV-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylidenecyclopropane Chemical compound BrC1CC1=C JCRQQQUHRPKCRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTUGGGLMQBJCBN-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-2-methylpropane Chemical compound CC(C)CI BTUGGGLMQBJCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATBJTIJUTXNSHP-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrafluorofuran Chemical compound FC=1OC(F)=C(F)C=1F ATBJTIJUTXNSHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSFIAKFOCAEBER-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-2,3-bis(4-methylphenyl)butanedioic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(O)(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)C1=CC=C(C)C=C1 NSFIAKFOCAEBER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010063746 Accidental death Diseases 0.000 description 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRFBXKKLYWMULV-UHFFFAOYSA-N CC(C(CC1CC1)=C(C=C1)Br)=C1S(O)(=O)=O Chemical compound CC(C(CC1CC1)=C(C=C1)Br)=C1S(O)(=O)=O FRFBXKKLYWMULV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- YZTOBNUAADNKFZ-UHFFFAOYSA-N Cl(N=[N+]=[N-])N=[N+]=[N-] Chemical compound Cl(N=[N+]=[N-])N=[N+]=[N-] YZTOBNUAADNKFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000034337 acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N aluminium isopropoxide Chemical compound [Al+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000003354 anti-apomorphinic effect Effects 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- FLHFTXCMKFVKRP-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclobutane Chemical compound BrCC1CCC1 FLHFTXCMKFVKRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229920006184 cellulose methylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002327 chloral hydrate Drugs 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- ZVTQWXCKQTUVPY-UHFFFAOYSA-N chloromethylcyclopropane Chemical compound ClCC1CC1 ZVTQWXCKQTUVPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- KUNSUQLRTQLHQQ-UHFFFAOYSA-N copper tin Chemical group [Cu].[Sn] KUNSUQLRTQLHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 150000008508 dibenzocycloheptenes Chemical class 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N methyl nitrate Chemical compound CO[N+]([O-])=O LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLLFVUPNHCTMSV-UHFFFAOYSA-N methyl nitrite Chemical compound CON=O BLLFVUPNHCTMSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 238000001558 permutation test Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004728 pyruvic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000005034 trifluormethylthio group Chemical group FC(S*)(F)F 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/38—Halogen atoms or nitro radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/74—Oxygen atoms
- C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
- C07F3/02—Magnesium compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych cyproheptadyny.Tradycyjnie uwazano, ze zwiazki szeregu dwu- benzocykloheptenu z grupa piperydynylidenowa w pozycji 5 nie posiadaja znaczniejszego dzialania antypsychotycznego. Ostatnio jednak stwierdzono, ze 3-cyjanocyproheptadyna, a zwlaszcza jej lewo- skretny izomer wykazuje dzialanie antypsychotycz- ne.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze trójfluorometylo- tio- i trójfluorometylosulfonylopochodne cyprohep¬ tadyny, zawierajace grupe hydroksylowa lub cy- kloalkiloallilowa przy atomie azotu pierscienia pi- perydynowego wykazuja równiez silne dzialanie antypsychotyczne przy malej sklonnosci do wy¬ wolywania ubocznych dzialan pozapiramidowych.Dzialanie antypsychotyczne posiadaja glównie enancjomery lewoskretne, podczas gdy enancjome- ry prawoskretne, chociaz brak im dzialania anty¬ psychotycznego, sa zwiazkami o dzialaniu przeciw- cholinergicznym. Kazdy enancjomer jest ponadto przydatny jako zródlo drugiego enancjomeru w procesie racemizacji.Celem wynalazku jest opracowanie sposobu wy¬ twarzania nowych zwiazków o silnym dzialaniu antypsychotycznym przy bardzo niskiej sklonnosci do wywolywania ubocznego dzialania pozapirami- dowego, które wykazuje wiekszosc trankwilizerów, oraz wykazujacych dzialanie przeciwcholinergicz- 30 Zwiazki te znajduja zastosowanie do wytwarza¬ nia srodków farmaceutycznych, zawierajacych je jako substancje czynna.Nowe pochodne cyproheptadyny, wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, maja wzór ogólny 1, w którym R1 oznacza grupe —SCF3 lub —S02- CF3, R2 oznacza grupe o wzorze 3, 4, 5 lub grupe —CH2CH2OH, a R3 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla lub atom fluoru. Moga one tworzyc farmakologicznie do¬ puszczalne sole.Do korzystnych zwiazków o wzorze 1 naleza zwiazki, w których R3 oznacza atom wodoru, a in¬ ne podstawniki maja poprzednio podane znaczenie, a zwlaszcza zwiazki o wzorze 1, w którym R3 oznacza atom wodoru, a R1 grupe —SCF8.Szczególnie korzystnymi zwiazkami o wzorze 1 sa zwiazki, w których R3 oznacza atom wodoru, R1 oznacza grupe —SCF3 przylaczona w pozycji 3, a R2 oznacza grupe o wzorze 3.Nowe pochodne cyproheptadyny, wytwarzane sposobem wedlug wynalazku jak równiez ich ko¬ rzystne postacie istnieja jako izomery /—/ lub le¬ woskretne enancjomery oraz jako izomery /+/ lub prawoskretne enancjomery lub jako ich mie¬ szaniny. Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie enancjomery lewo- i prawo-skretne jak rów¬ niez ich mieszaniny, a tym takze mieszaniny race- miczne.Korzystna postac zwiazków, wytwarzanych spo- 116 947116 947 sobem wedlug wynalazku stanowia izomery /—/ lub lewoskretne enancjomery.Farmakologicznie dopuszczalne sole nowych zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wyna¬ lazku sa solami addycyjnymi utworzonymi przez te nowe zwiazki i kwas organiczny lub nieorga¬ niczny, o którym wiadomo, ze tworzy farmakolo¬ gicznie dopuszczalne sole, takie jak chlorowodorki, bromowodorki, dwuwodorofosforany, siarczany, cy¬ tryniany, pamoesany, pirogroniany, sole kwasu na- psylowego, izotioniany, maleiniany, fumarany itp.Sole sporzadza sie latwo, mieszajac roztwory równomolowych ilosci zwiazku w postaci wolnej zasady i pozadanego kwasu, w rozpuszczalniku ta¬ kim jak woda, alkohole, eter lub chloroform, po czym odzyskuje sie produkt zbierajac wytracona sól lub odparowujac rozpuszczalnik.Wprowadzenie pierscieniowych podstawników do pierscieni aromatycznych pochodnych i analogów cyproheptadyny powoduje nie tylko znaczne zmia¬ ny w spektrum dzialania biologicznego tych zwiaz¬ ków, lecz takze powstanie izomerii optycznej. Izo¬ meria optyczna wywolana ograniczeniem swobod¬ nej rotacji znana jest jako atropoziomeria. Powsta¬ jace enancjomery lub izomery optyczne znane sa równiez jako atropoizomery (Ebnother i inni; Helv.Chim. Acta, 48, 1237—1249 /1965|/). W przypadku pochodnych cyproheptadyny i ich analogów, które sa niesymetrycznie podstawione, takich jak analo¬ gi i pochodne cyproheptadyny podstawione w po¬ zycji 3, atropoizomeria powstaje w wyniku wza¬ jemnego oddzialywania pomiedzy protonami z pierscienia aromatycznego w polozeniach 4 i 6 i protonami wiazania alkilowego w pierscieniu pi- perydynowym, przy czym oddzialywanie to nie powoduje powstania wiazania, natomiast ogranicza inwersje siedmioczlonowego pierscienia pochodnych i analogów cyproheptadyny, prowadzac tym samym do atropoizomerii. W przypadku takich pochodnych i analogów cyproheptadyny, bariery swobodnej energii powodujacej inwersje sa dostatecznie wy¬ sokie, aby umozliwic wydzielenie i zbadanie wlas¬ ciwosci atropoizomerów.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania racema- tów nowych zwiazków o wzorze 1 wedlug wyna¬ lazku polega na alkilowaniu atomu azotu w piers¬ cieniu pirydynowym zwiazku o wzorze 2, jak przedstawiono na schemacie, na którym R1, Rf i Ra maja wyzej podane znaczenie. W sposobie tym na wyjsciowa drugorzedowa amine dziala sie nad¬ miarem reagenta R*Br w obojetnym rozpuszczal¬ niku organicznym, takim jak nizszy alkohol, ko¬ rzystnie etanol, w obecnosci akceptora kwasu, ta¬ kiego jak zasadowa zywica, pirydyna, chinolina lub staly kwasny weglan metalu alkalicznego, taki jak kwasny weglan sodu, i ogrzewa sie mieszanine w ciagu 12—48 godzin w temperaturze od 50°C do temperatury wrzenia mieszaniny pod chlodnica zwrotna.W przypadku, gdy R* oznacza grupe —CH2CH2- OH, korzystnie stosowanym reagentem jest tlenek etylenu. Reakcje prowadzi sie, dzialajac na wyjs¬ ciowa drugorzedowa amine w nizszym alkoholu, takim jak metanol lub etanol, w temperaturze o- 10 15 20 25 35 40 45 50 55 09 « kolo 80°C, tlenkiem etylenu i pozwalajac na sa¬ morzutne ogrzanie sie mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej w ciagu 10—24 godzin.Sposób wedlug wynalazku, nadajacy sie do otrzy¬ mywania enancjomerów nowych produktów po¬ srednich podstawionych jodem i polega na roz¬ dzielaniu mieszaniny racemicznej takiego produk¬ tu posredniego podstawionego jodem. Tworzy sie diastereomeryczne sole takiej mieszaniny pozada¬ nych enancjomerów z jednym enancjomerem op¬ tycznie czynnego kwasu, takiego jak kwas dwu/p- -tolilq/-winowy, kwas malonowy i podobne, w od¬ powiednim rozpuszczalniku takim jak nizszy al- kanol, np. metanol, etanol, propanol, lub benzen, akrylonitryl, nitrometan, aceton itp. po czym sla¬ biej rozpuszczalna sól diastereometryczna wydziela sie na drodze krystalizacji. Wydzielona sól, w ra¬ zie potrzeby, mozna przekrystalizowywac ponownie az do czasu, gdy kolejne przekrystalizowywanie nie zmienia stopnia skrecalnosci optycznej. Nastep¬ nie, zadajac otrzymana sól diastereomeryczna za¬ sada otrzymuje sie produkt w postaci wolnej za¬ sady.Drugi enancjomer otrzymuje sie z lugów macie¬ rzystych pozostalych po wykrystalizowaniu z ich soli diastereoizomerycznej pierwszego enancjome- ru, i w miare potrzeby powtarza sie kolejne kry¬ stalizacje az do uzyskania produktu o stalej skre¬ calnosci optycznej, po czym wydziela sie produkt w postaci optycznie czynnej wolnej zasady.Alternatywnie, lugi macierzyste odparowuje sie do sucha, pozostalosc zadaje sie zasada w celu uwolnienia optycznie zanieczyszczonej wolnej za¬ sady, która nastepnie zadaje sie optycznym anty- podem stosowanego poprzednio otycznie czynnego kwasu tworzac sól diastereomeryczna. Jesli trze¬ ba, sól te mozna nastepnie oczyscic przez kolejno po sobie nastepujace krystalizacje do uzyskania produktu o stalej skrecalnosci optycznej, po czym ewentualnie uwalnia sie pozadany zwiazek w po¬ staci wolnej zasady, traktujac otrzymana diaste¬ reomeryczna sól zasada.Wszystkie produkty wzbogacone w optycznie czynny zwiazek w postaci wolnej zasady, otrzy¬ mane jak opisano poprzednio, mozna poddawac racemizacji, ogrzewajac roztwór takiego produk¬ tu w obojetnym rozpuszczalniku dopóki pobrana próbka roztworu wykazuje czynnosc optyczna. Do¬ godnie racemizacje prowadzi sie, ogrzewajac roz¬ twór produktu w toluenie w ciagu 10—30 godzin w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna. W te sposób mozna otrzymac dodatkowe ilosci race- matów.Zwiazek racemiczny o wzorze ,/±/ 6 mozna wy¬ twarzac róznymi sposobami. Jeden z tych sposo¬ bów polega na N-alkilowaniu /±/ zwiazku o wzo¬ rze 7. Alkilowanie prowadzi sie, stosujac jako czyn¬ nik alkilujacy zwiazek o wzorze 8, w którym X' o- znacza atom wodoru, chlorowca, zwlaszcza bro¬ mu lub rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla.Reakcje prowadzi sie w polarnym rozpuszczalni¬ ku organicznym, takim jak dwumetyloformamid, dwumetyloacetamid, dwumetylosulfotlenek lub po¬ dobne, korzystnie w obecnosci slabej zasady, ta-116 947 kiej jak weglan metalu alkalicznego, zwlaszcza weglan potasu, w ciagu 1—6 godzin w tempera¬ turze 40—100°C.Alternatywnie, jako czynnik alkilujacy stosuje sie halogenek cyklopropylometylu, taki jak chlo¬ rek, a reakcje prowadzi sie w obojetnym rozpusz¬ czalniku organicznym, takim jak chlorowany we¬ glowodór, zwlaszcza chlorek metylenu, w obecnosci wodnego roztworu silnej zasady takiej jak czwar¬ torzedowa zasada amoniowa, zwlaszcza chlorek czterobutyloamoniowy w wodnym roztworze wo¬ dorotlenku sodu lub potasu.Opisane poprzednio cztery pierwsze sposoby wy¬ twarzania zwiazków racemicznych sa przydatne równiez do wytwarzania odpowiedniego izomeru /—(/ lub lewoskretnego, jesli stosuje sie odpowiedni lewoskretny material wyjsciowy.Nowe zwiazki, otrzymywane sposobem wedlug wynalazku, sa przydatne do leczenia pacjentów, cierpiacych na psychozy. Podaje sie je doustnie, doodbytniczo, dozylnie, domiesniowo lub podskór¬ nie, w dawce 0,1—20 mg/Kg/dzien, korzystnie 0,5— —10 mg/kg/dzien substancji czynnej, lecz jesli trze¬ ba dawki te moga byc dzielone i podawane 2—4 razy dziennie.Dokladna dawke jednostkowa, postac w jakiej lek ma byc podawany i wielkosc dawki zaleza od stanu leczonego pacjenta i ich ustalenie pozosta¬ wia sie do decyzji lekarza.Srodki farmaceutyczne, zawierajace jako substan¬ cje czynna nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku moga miec postac nadajaca sie do podawania doustnego, taka jak tabletki, duze tabletki, pastylki romboidalne, zawiesiny wodne lub olejowe, dajace sie dyspergowac proszki lub granulki, emulsje, twarde lub miekkie kapsulki, syropy lub eliksiry. Srodki przeznaczone do poda¬ wania dozylnego, domiesniowego i podskórnego moga miec postac sterylnych preparatów do in¬ iekcji, takich jak sterylne roztwory lub zawiesiny w wodzie lub oleju. Ilosc substancji czynnej w dawce jednostkowej srodka w takiej postaci wy¬ nosi zwykle 1—400 mg, korzystnie 5—250 mg.Przy stosowaniu jako srodek przeciwcholiner- giczny zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku, korzystnie enancjomery prawoskretne, po¬ daje sie w postaci kapsulek, tabletek, cieklych za¬ wiesin lub roztworów 2—4 razy dziennie, kazdora¬ zowo w ilosci 0,5—1000 mg. 10 15 20 40 45 6 Badania farmakologiczne wykazaly, ze zahamo¬ wanie warunkowej reakcji unikania /aktywnosc przeciw-unikaniowa/ jest powszechna wlasciwoscia wystepujaca w substancjach neuroleptycznych i innych czynnikach oslabiajacych czynnosc osrod¬ kowego ukladu nerwowego.Przeprowadzono testy nastepujacych zwiazków: optycznie czynnej /+/ i [/—/-3-trójfluorometylotio- cyproheptadyny, okreslanej dalej symbolami /+/- -6a i /—/-6a, oraz /+./- i /—/-1-cyklopropylomety- lo-4-/3-trójfluorometylotio-5H-dwubenzo[a, d]cyklo- heptenylideno-5/-piperydyny, okreslonej dalej sym¬ bolami /+/-6b i /—/-6b, pod wzgledem ich zdol¬ nosci hamowania warunkowej reakcji unikania u malp amerykanskich saimisi. Stwierdzono, ze zwiazki prawoskretne /+/-6a i /+/-6b sa nieaktyw¬ ne przy dawkach doustnych 9 i 27 mg/kg.Jak widac z ponizszej tablicy I aktywnosc prze- ciwunikowa wystepuje jedynie w zwiazkach lewo- skretnych /—/-6a i /—/-6b.Tablica I Efekt dotyczacy zachowania. Zahamowanie warun¬ kowej reakcji i unikania u malp saimiri przez w zwiazki /—/-6a i /—/-6b 30 Zwia¬ zek |(-)-6a (-)-6b Da¬ wka* mg/kg po 1,0 3,0 0,25 0,50 1,0 Opstep min. po dawce 0-30 30-60 60-90 90—120 120—150 150-180 0—30 30—60 60—90 90—120 120—] 50 150—1801 180—210 210—240 240—270 Nb 3 6 Ilosc re- akclio 202 197 312 187 19 8 401 374 344 305 203 44 24 6 5 Szoki Nr 0 0,33 4,0 38,7 50 50 0,17 0,17 0,34 8,7 19,8 48,7 50 50 50 x maxd 0 0,66 8,0 77,4 100 100 0,34 0,34 0,6* 17,4 39,4 97,4 100 100 1 100 1 a Dawki podawano w odstepach 90 min. b Liczba zwierzat Tablica II Odwrotny efekt przeciw-unikaniowy zwiazków /—/-6b u malp saimiri wskutek podawania ben- zotropiny Traktowaniea I, mg/ikg po 1. /_/-6bc IV 2. /—/-6b IV 3. J—f-6b \ ni II, mg/kg, Solanka Benzotro- pma /0,75/ Solanka Otrzymane szoki fik max/b, Godziny potraktowania I 0—0,5 0 2 0 0,5—1 9,6 7,6 1,7 1—1,6 61,3 6,7 42 1,5—2 62 6,3 52,7 2—2,5 65 8,7 69,3 2,5-3 69 4,3 42,7 3-3,5 66,7 4 70,3 3,5-4 90 3 73 4—4,5" 82 3,7 64,3 1116 947 7 c Wartosci reprezentuja srednia dla danej ilosci zwierziat, d Maksymalna ilosc szoków mozliwych dla odste¬ pów 30 min wynosila 50. a Testowany zwiazek podawano przez sonde tej sa¬ mej grupie szesciu malp w trzech okazach. Rzad 1: podawano testowany zwiazek, nastepnie po 15 min. solanke. Rzad 2: Po 6 dniach zwierzeta otrzymaly zwiazek testowany, a po 15 min. ben- zotropine. Rzad 3: Po 10 dniach zwierzeta te- stosówano zwiazkiem /—/-6b i ponownie solanka. b Wszystkie wartosci stanowia srednia dla 6 zwie¬ rzat, c Fosforan Srodki neuroleptyczne mozna odróznic od in¬ nych czynników oslabiajacych czynnosc osrodko¬ wego ukladu nerwowego, takich jak chlorodiaze- poksyd, pentobarbitol i wodzian chloralu, przez za¬ stosowanie srodków antycholinergicznych takich jak benzotropina. Zwiazki antycholinergiczne znacz¬ nie antagonizuja efekt przeciwunikaniowy neuro¬ leptyków, zas nie maja wplywu lub zwiekszaja aktywnosc przeciw-unikaniowa innych typów czyn¬ ników oslabiajacych czynnosc osrodkowego ukla¬ du nerwowego. Fakt, ze zwiazki /-^/-6b wykazuja prawdziwa aktywnosc neuroleptyczna wykazany byl przez antagonizowanie ich efektu przeciw-uni- kaniowego przez benzotropine. Wyniki podano w Tablicy II.Przez porównywanie zwiazku /—t/-6b z jego ra- cematem i/±/-6b co do jego zdolnosci blokowania warunkowej reakcji unikania u malp saimiri, stwierdzono, ze racemat wykazuje polowe aktyw¬ nosci enancjomeru /^/-6b. Wyniki zestawiono w Tablicy III.Tablica III Porównanie /±/-6b z tioridazyna i /—/-6b z halo- peridolem pod wzgledem blokowania warunkowej reakcji unikania u malp Porównywanie zwiazków a /±/-6bc Tioridazyna d /—/-6bc Haloperidole ED50, mg/kg po ! (95% granice zaufania)*! 0,99 (0,64—1,52) 0,97 (0,55—1,74) 0,51 (0,19—1,35) | 0,29 (0,23—0,37) a Stosowano 2 grupy po 6 malp w grupie, na jed¬ nej grupie porównywano /±i/-6b z tioridazyna, a na drugiej /—/-6b z haloperidolem. Doswiad¬ czenie prowadzono wedlug kraty lacinskiej z trzema poziomami dawek /nie kumulujace/ na zwiazek i z odstepami co najmniej 7 dni po¬ miedzy traktowaniami, b ED50 dla kazdego zwiazku oznaczono przez ana¬ lize regresji w czasie szczytowej aktywnosci c Fosforan d Chlorowodorek « Haldol /McNNeil/ Stereotypowe zachowanie, mianowicie przymu¬ szajace lizanie, gryzienie, wywolywane przez apo- 8 morfine, zalezy od bezposredniej stymulacji recep¬ torów dopaminy w osrodkowym ukladzie nerwo¬ wym. Antagonizm stereotypu wywolywanej przez apomorfine umozliwia wiec test in vivo dla ak- 8 tywnosci blokowania receptorów dopaminy. Sta¬ nowi to nie tylko selektywny i czuly test na ak¬ tywnosc neuroleptyczna, ale jest to równiez zgod¬ ne z potencjalna antypsychotyczna uzytecznoscia u czlowieka. Aktywnosci /±/-6b, /-^/-6b i /+/-6b ie przeciw stereotypowemu zachowaniu, wywolanemu przez apomorfine u szczurów zestawiono w Ta¬ blicy IV.Tablica IV Blokada stereotypu3 wywolanej przez apomorfine i obwodowe aktywnosci antycholinergiczne3 Zwiazek /—/-6b /+/-6b Haloperi¬ dol0 I /X=H/ Blokada stereotypii wywolanej przez apo¬ morfine, ED50, mg/kg pod 3,8 (3,1^1,6) 60 9,8 (6,6—13,6) Obwodowa aktyw¬ nosc amtycholinier- giezina, ED15b mg/kg pod i 2 godz 120 120 120 6,0 74,6—8,1/ 5 godz. 120 120 120 a Szczególy w Pharmacology in the Experimental Section b EDlr5 oznaczono jako poziom dawki potrzebny dla rozszerzenia zrenicy do 1,5 \im u 50°/° my¬ szy; 20 myszy na grupe c Haldol /McNeil/ d 95°/o granica zaufania podano w nawiasach Wyniki powyzsze wykazuja wyrazne róznice w aktywnosci enancjomerów. Izomer prawoskretny /+/-6b, przy dawce doustnej 60 mg/kg podawany 6 godz. przed apomorfina, nie zabezpieczal szczu¬ rów; stereotypy wystepowaly u wszystkich zwie¬ rzat. Enancjomer lewoskretny, byl aktywny do¬ ustnie, przy ED50 3,8 mg/kg. Jak wykazano w tablicy IV, zwiazki /+/-6b i /—/-6b oraz racemat /+/-6b dawaly male rozszerzenie zrenic po 2 lub 5 godz. po podaniu doustnym. Jednoczesnie bada¬ na cyproheptadyna powodowala znaczny wzrost rozmiaru zrenicy zgodnie z jej dobrze znanymi wlasciwosciami antycholinegicznymi.Centralna aktywnosc antycholinergiczna, wyka¬ zana przez zdolnosc zabezpieczania przeciw smier¬ telnosci myszy, wywolanej przez fizostygmine zo¬ stala stwierdzona tylko dla zwiazku /+/-6b; zwia¬ zek /—/-6b byl nieczynny przy dawkach 5 razy wiekszych niz minimalna dawka skuteczna zwiaz¬ ku (/+/-6b. Wyniki podano w Tablicy 5.Ostatnio stwierdzono, ze blokada centralnych re¬ ceptorów dopaminy przez octoclothepine i butacla- mol jest w tym sensie, ze tylko jeden z izomerów optycznych tych czasteczek chiralnych wykazuje116 947 ie Tablica V Centralne aktywnosci antycholinergiczne zwiazków /_^/-6b i /+/-6b : Trakto- wamde Ia mg/kg po Metylo- 1 celuloza Metylo¬ celuloza Metylo¬ celuloza 1 /X=H/ (10) /+/-6b (240) (120) (30) (15) (7,5) <3,75) /—l»Gb | (240) 1 (120) ¦(€0) (30) (15) (7,5) | (3,75) Trakto¬ wanie II,b mg/kg ip Metylo¬ celuloza Metylo¬ celuloza Metylo- azotarn. atropiny 121 j? » » a ii ii a a " t i i 7 Trakto¬ wanie III mg/kg sc Solanka Fizostyg- mina /1,6/ 1 a a il a a a a a " \ Liczba zgonów0 liczba ba- danychd i 1 0/20 20/20 (100%) 16/20 (80%) 0/20e (0%)| 1/19« (5%) 4/20* (20%) 4/18e (22%) 12/19 (63%) j 17/20 (85%) 16/20 (80%) 19/19 .{100%) 1 ! a a „ r 16/20 (80%) 15/20 (75%) 18/20 (90%) 17/20 (85%) 19/19 <100%) 19/20 {95%) 20/20. (100%)| 10 15 20 25 30 35 40 45 50 a 5 godz. po traktowaniu III b 0,5 godz. przed traktowaniem III c Myszy usmiercone w ciagu 20 min po wstrzyk¬ nieciu fizostygminy d Przypadkowe usmiercenie u myszy traktowa¬ nych zwiazkiem /+/-6b przed wstrzyknieciem fi¬ zostygminy e Po<0,05 /Dokladny test Fischera; jeden na kon¬ cu/ wzgledem metylocelulozy + metyloazotanu metylocelulozy + fizostygminy. aktywnosc antagonizujaca -w stosunku do antiapo- morfiny i amfetaminy. Potwierdza to powyzej uzy¬ skane wyniki, które wskazuja, ze aktywnosc blo¬ kujaca centralnych receptorów dopaminy wyste¬ puje tylko w zwiazkach /-^Mb. Ponadto, powyz¬ sze badania wykazaly, ze optyczna antypoda /+/- -6b wykazuje stereoselektywna centralna aktyw¬ nosc antycholinergiczna. Sugeruje to, ze blokada centralnych receptorów dopaminy i cholinergicz- nych nie tylko wykazuje scisle selektywne stere- chomiczne wymagania, ale ze wymagania te moga miec odwrotny kierunek stereochemiczny. Prowa¬ dzone sa w dalszym ciagu badania tego zagadnie¬ nia.Wynalazek ilustruja, nie ograniczajac jego za¬ kresu, nastepujce przyklady.Przyklad I. Wytwarzanie /±/-l-metyleno- ~cyklopropylometylo-W3-trójfluorometylotio-5H- -dwubenzo/a, 6Vcykloheptenylideno-5/-piperydyny. 65 60 Etap A. Wytwarzanie 4V3*trójfluorometylotio- -5H-dwubenzo/a, d/cykloheptenylideno-5/piperydy- ny.Roztwór 3,78 g l-metylo-4-/3-trójfluorometylotio- -5H-dwubenzo/a, d/cykloheptenylideno-5/piperydyny w 35 ml benzenu wkrapla sie w ciagu 45 minut, mieszajac, do roztworu 1,3 g bromocyjanu w 35 ml benzenu. Po mieszaniu w ciagu nocy w tempera¬ turze pokojowej, roztwór odparowuje sie do -su¬ cha i poddaje wspólnemu odparowywaniu z ace- tonitrylem. Do oleistej pozostalosci dodaje sie 100 ml kwasu octowego, 12 ml stezonego kwasu sol¬ nego i 50 ml wody. Mieszanine te ogrzewa sie w ciagu 16 godzin w warunkach wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna i odparowuje do sucha pod zmniej¬ szonym cisnieniem.* Pozostalosc rozpuszcza sie w chloroformie i alkalizuje, dodajac roztwór kwas¬ nego weglanu sodu. Faze wodna ekstrahuje sie do¬ kladnie chloroformem i polaczone fazy organicz¬ ne przemywa woda, suszy i saczy. Przesacz od¬ parowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnie¬ niem, otrzymujac 3,73 g 4-/3-trójfluorometylotio- -5H-dwubenzo/a, d/cykloheptenylideno-5/piperydy- nyo temperaturze topnienia 151,5—154,5°C.Etap B. Wytwarzanie /±/-l-metylenocyklopropy- lometylo-/±/-4-/3-trójfluorometylotio-5H-dwuben- zo/a, d/cykloheptenylideno-5/piperydyny. Mieszani¬ ne 2 g produktu, otrzymanego w etapie A, 0,5 g kwasnego weglanu sodu i 0,778 g /±/-bromku me- tylenocyklopropylometylu w 60 ml absolutnego eta¬ nolu miesza sie w ciagu nocy w warunkach wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna. Dodaje sie dodatkowo 0,132 g bromku i kontynuuje ogrzewanie w warun¬ kach wrzenia pod chlodnica zwrotna- w ciagu dal¬ szych 6 godzin, po czym ponownie dodaje sie 0,132 g bromku i calosc ogrzewa sie w ciagu nocy w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna. Ochlo¬ dzona mieszanine saczy sie a przesacz odparo¬ wuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Po¬ zostalosc rozdziela sie pomiedzy wode i chloro¬ form. Oddzielona faze wodna ekstrahuje sie po¬ nownie chloroformem, polaezone ekstrakty chlo¬ roformowe przemywa sie woda, suszy nad siar¬ czanem magnezu i odparowuje do sucha.. Przekry- stalizowanie pozostalosci z acetonitrylu daje /±/- -metylenocyklopropylometylo-/±/-4^/3-trójfluoro- metylotio-5H-dwubenzo/a, d/cykloheptenylideno-5/- -piperydyne o temperaturze topnienia 86—89°C.Postepujac jak w etapie B, lecz zastepujace bro¬ mek /±/-metylenocyklopropylometylu równomolo- wa iloscia /—/bromku metylenocyklopropylometylo, wytwarza sie /—/-1-metylenocyklopropylometylo- -/±/-4-/3-trójfluorometylotio-5H-dwubenzo/a, d/cy- kloheptenylideno-5/piperydyne o temperaturze top¬ nienia 91—93°C.Postepujac jak w przykladzie I, etap B, lecz zastepujac bromek metylenocyklopropylu równo- molowa iloscia bromku cyklopropylometylu, brom¬ ku cyklobutylometylu i etylenobromohydryny, wy¬ twarza sie odpowiednio: y±/-l-cyklopropylometylo-4^/3-trójfluorometylotio- -5H-dwubenzo/a, d/cykloheptenylideno-5/piperydy- ne, /±/-l-cyklobutylometylo-4-/3-trójfluorometylotio-116 947 11 12 -5H~dwubenzO/a, d/cykloheptenylideno-5/piperydy- ne, /±/-l-hydroksyetylo/-4-/3-trójfluorometylotio-5H- -ilwubenzo/a, d/cyklpheptenylideno-5/piperydyne.Przyklad II; Wytwarzanie /±/-l-metyleno- cyklopropylometylo-4-/3-trójfluorometylosulfonylo- -5H-dwubenzo/a, d/cykloheptenylideno-5/piperydy- ny. Postepujac jak w przykladzie I, lecz zastepu¬ jac zwiazek 3-trójfluorometylotio, stosowany w eta¬ pie A, równomolowa iloscia odpowiedniego zwiaz¬ ku 3-trójflLuorometylosulfonylowego, wytwarza sie /±/-47V3-tr6jfluorometylosulfonylo-5H-dwubenzo/a, d/cykloheptenylideno-5/piperydyne o temperaturze topnienia 189,5—192,5°C, na która dziala sie /— bromkiem metylenocyklopropylometylu, bromkiem cyklopropylometylu, bromkiem cyklobutylometylu lub etylenobromohydryny jak w przykladzie I, etap B, wytwarza sie odpowiednio: ./—/-l-metylenocyklopropylometylo-/±/-4-/3-trój- fluorometylosulfonylo-5H-dwubenzo/a, d/cyklohep- tenylideno-5/piperydyne o temperaturze topnienia 132—141°C; /±/-l-cyklopropylometylo-4-/3-trójfluo- rometylo sulfonylo-5H-dwubenzQ/a, d/cyklohepteny- lideno-5/piperydyne, lub /±/-l-hydroksyetylo-4-/3- -trójfluorometylosulfonylo-5H-dwubenzQ/a, d/cyklo- heptenylideno-5/piperydyne.Przyklad III. Wytwarzanie /±/-l-hydroksy- etylo-4-/3-trójfluorometylosulfonylo-5H-dwubenzo- /a, d/cykloheptenylideno-5,/piperydyny.Roztwór 0,244 g tlenku etylenu w 39 ml meta¬ nolu o temperaturze suchego lodu dodaje sie do chlodzonego lodem roztworu 2,25 g 4V3-trójfluoro- metylosulfonylo-5H-dwubenzo[a, d]cykloheptenyli- deno-5/piperydyny w 15 ml chloroformu i 75 ml metanolu. Roztwór miesza sie w ciagu nocy w temperaturze pokojowej, dodaje w opisanych po¬ przednio warunkach druga porcje /0,25 g/ tlenku etylenu i mieszanine ponownie miesza w ciagu nocy, odparowuje do sucha i pozostalosc poddaje sie kilkakrotnie wspólnemu odparowaniu pod zmniejszonym cisnieniem z acetonitrylem. Produkt przekrystalizowuje sie kilkakrotnie z acetonitrylu, otrzymujac ,/±/-l-hydroksyetyloheptenylideno-5-i/pi- perydyny o temperaturze topnienia 141—144°C.Postepujac jak opisano w przykladzie III, lecz zastepujac zwiazek trójfluorosulfonylowy równo¬ molowa iloscia odpowiedniego zwiazku trójfluoro- metylotia, wytwarza sie |/±/-l-hydroksyetylo-4-/3- -trójfluorQmetylotio-5H-dwubenzo|[a, djcyklohepte- nylideno-A/feiperydyne o temperaturze topnienia 116—lia°C, jasniejacej w temperaturze 127°C.Przyklad IV. Wytwarzanie /+/ i /—/-1-hy- droksyetylo-4V3-trójfluorometylotio-5H-dwubenzo- [a, dJcykloheptenylideno-5/piperydyny.Etap A. Wytwarzanie /±/-4-/3-jodo-5H-dwuben- zoj[a, djcykloheptenylideno-Si/lpiperydyny. Postepujac jak w przykladzie I etap A, lecz zastepujac /±/-l- -metylo-4-/3-trójfluorometylotio-5H-dwubenzo- [a dlcykloheptylideno/piperydyne równomolowa iloscia /±/-l-cyklopropylometylo-4-,/3-jodo-5H-dwu- benzoffa, d]cykloheptenylideno/piperydyny, wytwa¬ rza sie /±/-4-/3-jodo-5H-dwubenzo(a, d]cyklohepte- nylideno-5/piperydyny.Etap B. Wytwarzanie /±/-l-hydroksyetylo-4n/3- -jodo-5H-dwubenzo[a, d]cykloheptenylideno-5/-pi- perydyny. Postepujac jak w przykladzie III, lecz zastepujac /±/-4-/3-trójfluorometylosulfonylo-5H- -dwubenzoja, d]cykloheptenylideno-5/piperydyne równomolowa iloscia /±/-4V3-jodo-5H-dwubenzo- s l[a, d]cykloheptenylideno-5/piperydyny, wytwarza sie /±/-l-hydroksyetylo-4-/3-jodo-5H-dwubenzo- {a, d]cykloheptenylideno-5/piperydyne.Etap C. Wytwarzanie /+/ i /—/-1-hydroksyetylo- -4-/3-jodo-5H-dwubenzo|[a, d]cykloheptenylideno- io -5/piperydyny.Stosuje sie równomolowa ilosc mieszaniny race- micznej, otrzymanej w etapie B, rozdziela sie ja, wytwarzajac /+/ i /-H/-l-hydroksyetylo-4-/3-jodo- -5H-dwubenzoi[a, d]cykloheptenylideno-5/piperydy- 15 ne.Etap D. Wytwarzanie /+/ i i/—/-1-hydroksyetylo- -4-/3-trójfluorometylotio-5H-dwubenzOj[a, d]cyklo- heptenylideno-5/-piperydyny. Stosujac równomolo¬ wa ilosc ,/+/ i /—/-l-hydroksyetylo-4-/3-jodo-5H- 20 -dwubenzofa, d]cykloheptenylideno/piperydyny wy¬ twarza sie /+/-l-hydroksyetylo-4-/3-trójfluorome- tylotio-5H-dwubenzo[a, d]cykloheptenylideno-5/pipe- rydyne i ,/-n/-l-hydroksyetylo-4-/3-trójfluorometylo- tio-5H-dwubenzo)[a, d]cykloheptenylideno-5/pipery- 25 dyne.Przyklad V. Wytwarzanie /±/-l-metyleno- cyklopropylometyloV+/ i /—/-4-/3-trójfluoromety- lotio-5H-dwubenzo{a, d]cykloheptenylideno-5/pipe- rydyny. 30 Etap A. Wytwarzanie /±/-l-metylenocyklopropy- lometyloV±/-4V3-jodo-5H-dwubenzol[a, d]cyklohep- tenylideno-5/piperydyny. Postepujac jak w przykla¬ dzie I, etap B, lecz zastepujac 4-/3-trójfluorome- tylotio-5H-dwubenza[a, d] cykloheptenylideno-5/pi- 35 perydyne równomolowa iloscia /±/-4-/3-5H-dwu- benzo|[a, d]cykloheptenylideno-5/piperydyny, wy¬ twarza sie |/±/-l-metyleno-cyklopropylometylo-/±/- -4-/3-jodo-5H-dwubenzo(a, d]cykloheptenylideno-5/- piperydyne. 40 Etap B. Wytwarzanie /±/-l-metylenocyklopropy- lometylo-/+/ i /-^/-4n/3-jodo-5H-dwubenzo[a, d]- cykloheptenylideno-5/piperydyny. Stosuje sie rów¬ nomolowa ilosc racematu, otrzymanego w tym przykladzie w etapie A, rozdziela sie ja na /±/- 45 -l-metylenocyklopropylometylo^/+l/ i /—/-4-/3-jodo- -5H-dwubenzo|[a, d]cykloheptelideno-5jpiperydyne.Etap C. Wytwarzanie /±/-l-metylenocyklopropy- lometylo/+/ i /—/-4-/3-trójfluorometylotio-5H-dwu- benzofla, d]cykloheptenylideno-5/piperydyny. Stosu- 50 jac równomolowa ilosc /±/-l-metylenocyklopropy- lometylo-/+/ i /—/-4-/3-jodo-5H-dwubenzo{a, d]- cykloheptenylideno-5/piperydyny, wytwarza sie od¬ powiednio: /±/-l-metylenocyklopropylometylo-/+/-4-/3-trój- 55 fluorometylotio-5H-dwubenzo([a, d]cykloheptenyli- deno-5/piperydyne i /±/-l-metylenocyklopropylome- tylo-/—/-4n/3-trójfluorometylotio-5H-dwubenzo- (a, d]cykloheptenylideno-5/piperydyne.Przyklad VI. Do roztworu 3,75 g /±/-4-/3- 00 -trójfluorometylotio-5H-dwubenzo|[a, d]cyklohepte- nylideno-5/piperydyny w 2 ml DMF dodaje sie 3 g cyklopropylometylometylobrosylanu i 2,6 g sprosz¬ kowanego bezwodnego KtC08. Mieszanine ogrzewa sie w ciagu 3 godzin w temperaturze 60°C. Po o- 65 chlodzeniu do temperatury 10—150C, chlodzi sieI 116 947 13 ja szybko 100 g mieszaniny wody z lodem. Wypa¬ dajacy olej ekstrahuje sie eterem i faze eterowa przemywa sie roztworem NaHCO,, woda, suszy nad MgS04 i zateza. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z acetonitrylu, otrzymujac /±/-l-cyklopropylo- metylo-4-/3-trójfluorometylotio-5H-dwubenzo{a, d]- cykloheptenylideno-5/piperydyne o temperaturze topnienia 122—123°C.Przyklad VII. Do roztworu 37,5 g /±/-4-/3- -trójfluorometylotio-5H-dwubenzo;[a, d]cyklohepte- nylo-5/piperydyny i 18,1 g chlorku cyklopropylo- metylu w 200 ml chlorku metylenu dodaje sie 1,5 g chlorku czterobutyloamoniowego w 100 ml 10°/o wodorotlenku sodowego. Dwufazowa mieszanine miesza sie w ciagu 3 godzin w temperaturze 35— —40°C, po czym pozostawia do ochlodzenia i roz- \ dzielenia warstw. Warstwe chlorku metylenu prze¬ mywa sie woda, suszy /MgS04/ i zateza pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostaly olej krystalizuje sie z acetonitrylu, otrzymujac /±/-l-cyklopropylomety- 1 lo-4-/3-trójfluorometylotio-5H-dwubenzo(a, d]cyklo- heptenylideno-5/piperydyne o temperaturze topnie¬ nia 122—123°C.Przyklad VIII. Do roztworu 3,73 g /±/-4-/3- -trójfluorometylotio-5H-dwubenzo£a, d]cyklohepte- nylideno-5/piperydyny w 30 ml dwumetylosulfo- tlenku dodaje sie 1,8 g bezwodnego K^CO, i 2,2 g l,3-dwuchloro-/2-bromoetylo/propanu i mieszanine poddaje sie w ciagu 48 godzin mieszaniu w tempe¬ raturze pokojowej. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie szybko w wodzie z lodem i ekstrahuje eterem.Polaczone ekstrakty eterowe przemywa sie woda, suszy /MgSO^ i odparowuje pod zmniejszonym cis¬ nieniem, otrzymujac l-Zy-chloro^-chlorometylo- propylo/-4-«/3-trójfluorometylotio-5H-dwubenzo- {a, d]cykloheptenylideno-5/feiperydyne.Otrzymana surowa pochodna piperydyny rozpusz¬ cza sie w 25 ml formamidu i dodaje sie 2,8 g pylu cynkowego i 0,2 g KJ. Powstala mieszanke pod¬ daje sie w ciagu 10 godzin mieszaniu w tempera¬ turze 40°C, odsacza substancje nieorganiczne i od- destylowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cis¬ nieniem, otrzymujac /±/-l-cyklopropylometylo-4-i/3- -trójfluorometylotio-5H-dwubenzo(a, d]cyklohepte- nylideno-5/piperydyne.Takie same wyniki osiaga sie, gdy 1,3-dwuchloro- -/2-bromoetylo/propan zastapic rownomolowa ilos¬ cia l,3-dwujodo/2-jodometylo/propanu.Przyklad IX. Etap A. Do ochlodzonego lodem roztworu 18,7 g /±/-4-/3-trójfluorometylotio-5H- ' -dwubenzofa, d]cykloheptenylideno-5/piperydyny w 100 ml pirydyny wkrapla sie 10,5 g chlorku kwa¬ su cyklopropanokarboksylowego. Po zakonczeniu wkraplania roztwór pozostawia sie do odstania w ciagu nocy, chlodzi sie gwaltownie mieszanine re¬ akcyjna lodem i ekstrahuje chlorkiem metylenu.Polaczone fazy organiczne przemywa sie 1 N kwa¬ sem solnym, woda, suszy /MgSO/, saczy i usuwa chlorek metylenu pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac /±/-l-cyklopropanokarbonylo-4-/3-trój- fluorometylotio-5H-dwubenzo([a, d]-cykloheptenyli- deno-5/piperydyne.Etap B. Do poddawanej mieszaniu zawiesiny 3,78 g borowodorku sodu i 8,8 g pochodnej piperydy¬ ny otrzymanej w etapie A, w 50 ml dioksanu, do- 14 daje sie w ciagu 10 minut w temperaturze 10°C 6 g kwasu octowego w 20 ml dioksanu. Powstala mieszanine ogrzewa sie w ciagu 2 godzin w warun¬ kach wrzenia pod chlodnica zwrotna, odparowuje 5 do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, nadmiar reagenta rozklada sie woda i ekstrahuje chloro¬ formem. Warstwe chloroformowa przemywa sie woda, suszy /MgSCy i zateza pod zmniejszonym cisnieniem do oleju, który krystalizuje sie z ace- io tonitrylu, otrzymujac /±/-l-cyklopropylometylo-4- -/3-trójfluorometylotio-5H-dwubenzO[a, d]cyklohep- tenylideno-5/piperydyne.Przyklad X Do roztworu 45,3 g /±Al-cyklo- propylometylo-4-/3-jodo-5H-dwubenzq[a, d]cyklo- 15 heptenylideno-5/piperydyny w 150 ml bezwodnego czterowodorofuranu dodaje sie 2,7 g wiórków mag¬ nezowych i 500 mg izopropoksylanu glinu. Miesza¬ nine poddaje sie mieszaniu i ogrzewa w atmosfe¬ rze azotu w warunkach wrzenia pod chlodnica 20 zwrotna az do przereagowania magnezu. Roztwór oziebia sie do temperatury —10°C i przepuszcza przez niego w postaci pecherzyków 13,7 g CFjSCl, utrzymujac temperature roztworu w granicach —5—+15°C, po czym pozostawia sie go na okres 25 2—2,5 godzin aby osiagnal temperature pokojowa i po ochlodzeniu do temperatury 0°C dodaje sie do roztworu 125 ml 10^/t roztworu chlorku amonu.Produkt ekstrahuje sie eterem, przemywa woda, suszy /MgSO*/ i zateza pod zmniejszonym cisnie- M niem. Pozostalosc krystalizuje sie z acetonitrylu, otrzymujac /±/-l-cyklopropylometylo-4-/3-trójfluo- rometylotio-5H-dwubenzo[a, djcykloheptenylideno- -5/piperydyne.Postepujac jak opisano wyzej, lecz zastepujac 35 stosowany jodozwiazek rownomolowa iloscia /±/- -l-cyklopropylometylo-4^/3-bromo-5H-dwubenzo- [a, dJcykloheptenylideno-5/piperydyny wytwarza sie ten sam zwiazek jak opisano wyzej.Przyklad XI. Etap A. Mieszanine 20 g 3- 40 -bromo-10, ll-dwuwodoro-5H-dwubenzo(a, d]cyklo- heptenonu-5, 32 g pylu cynkowego, 48,2 g dwu/- trójfluorometylotio/rteci, 110 ml chinoliny i 10 ml pirydyny miesza sie i ogrzewa w ciagu 12 godzin w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna. 45 Ochlodzona mieszanine rozciencza sie 200 ml 6 N kwasu solnego i 150 ml benzenu, miesza i saczy.Faze wodna ekstrahuje sie trzykrotnie 100 ml por¬ cjami benzenu. Polaczone fazy benzenowe przemy¬ wa sie trzema porcjami 3 N kwasu solnego i czte¬ ro rema porcjami wody, po 100 ml kazda, suszy /MgS04/, saczy i odparowuje do sucha, otrzymujac 22 g oleistego 3-trójfluorometylotio-10, 11-dwuwo- doro-5H-dwubenzol[a, d]cykloheptenonu-5, z którego po destylacji w temperaturze 150—165°C pod cis- 55 nieniem 0,2 mm Hg otrzymuje sie 16,86 g czy¬ stego produktu.Etap B. Postepujac jak w przykladzie III, etap B, lecz zastepujac 3-trójfluorometylotio-5H-dwuben- zo(a, d]cykloheptenon-5 rownomolowa iloscia dwu- m wodóropochodnej otrzymanej jak opisano wyzej, otrzymuje sie l-cyklopropylometylo-4-/5-hydroksy- -3-trójfluorometylotio-10, 1l-dwuwodoro-5H-dwu- benzo([a, d]cykloheptenylo-5/piperdyne.Etap C. Mieszanine 4,2 g zwiazku otrzymanego « w etapie B, 1,78 g N-bromosukcynimidu i 20 mgIltM7 15 1€ nadtlenku benzoilu w 30 rM bezffiHJdhegb cztero¬ chlorku wegla ogrzewa sie w ci$gtt 3 godzin w temperaturze 60—65°C. Mieszanine clilodzl sie do temperatury 25—30°C, odsacz* ttfettJBpusfcczony suk- cynimid, a przesacz zateza sie pM ztfraiiej&ztfnym cisnieniem5.Pozostalosc rozpuszcza sie W~ ifii««La*iinie 33 ml kwasu trójfluorooetowegó i 30 d& BBiwcr$nika kwa¬ su- trójfluoroóctowego i ogtfsewa W ciagu 20 go¬ dzin w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na. Róritattr zateza sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem a pozostalosc zobojetnia7 sie roztworem NaH€l* Wypadajacy olej. ekstrahuje sie benzenem, przem^wft i zateza, otrzymujac ^yklopropylome- tylo-4-/16-bromo-10, ll-dwuwodoro-3-trójlluorome- tyiotio-&H^dwubenzo|[a, dJcyfcIdhepterayiideno-&H-pi- perydptfe/.Etap D. Do 25 ml trójetytoaminy dodaje sie 5 g l-cyldopropyit)metylo-4-/10^bromo-16?,ll-dwuwodo- ro^3^6^1uorometylotio-5H-dwutrenzota, djcyklo- heptenylideno-5/pff£e*ydyny i calosc ogrzewa sie w ciagu 2 godzin w temperaturze G0°C. Nadmiar trój- etyleaminy usuwa sfce pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Pozostalosc fozjpuszsza sie w chlorku mety¬ lenu i przemywa woda, suszy nad MgSQ4 i zateza pod umniejszonym cisnieirieni. Oleista pozostalosc rozpuszcza si^ w acetdnitrylu i pozwala na wykry¬ stalizowanie /±M-cyklofropyiomet#Lo-4*/8-ttrójflu- orometylotio*5H^dwubenzo{af d]cyklohef*tenylideno- -5/piperydyny.Przyklad XlL Etap A. Mieszanine 45 g 2^jo- deantronu-ty W g d\!^nl/4r^flnaorometyIo^ioMeci, 64,8 pylu miedzi elektrolitycznej i 2,2 nil szescio- metylofosforoamidu ogrzewa sie, mieszajac, w cia¬ gu 2 godzin w temperaturze 180°C. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie i rozciencza 400 ml benzenu, wkrapla Sie 250 ml 100% NaOH, mieszanine saczy sie, oddziela faze benzenowa i warstwe wodna ekstrahuje benzenem. Polaczone fazy benzenowe przemywa sie woda, suszy i zateza pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, otrzymujac 2-trójflUorometylotio- antron-9.Etap B. Roztwór 2^04 g 2-trójfluorometylotio- antranonu-9 w 15 ml bezwodnego czterowodorofu- ranu wkrapla sie w temperaturze —78°C do roz¬ tworu 1,25 g dwuizopropyloamidku litu w 10 ml bezwodnego cfcterowodorofuranu. Po godzinie mie¬ szanine reakcyjna ogrzewa sie do temperatury —20°C i przepuszcza przez nia gazowy formaldehyd zmieszany z azotem. Po 30 minutach reakcje prze¬ rywa sie, dodajac 10% roztwór HC1. Wytracony 10-hydroksymetylt)-2-trójfluordmetylotioantron-9 odsacza sie, przemywa wOda i suszy.Etap C. Postepujac ,jak w przykladzie III, etap B, lecz zastepujac stosowatoa tam substancje wyjs¬ ciowa równomolowa iloscia 10-hydroksymetyl©^- *trójflnierometylotioantronu*9, a dodajac dodatko¬ wy równowaznik fceagento Gtfignarda i pomijajac obróbke -mieszanina kwasu tróajflw^frooetowego i bezwodnika trójfluoroóctowego, wytwarza sie 1-cy- tóopropylometylo-4V^, l^-dwuwodoro-9-hydroksy- -10*hydre4csymetyla-2-trójfla PL PL
Claims (1)
1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych cypro- heptadyny o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupe SCF3 lub —S02CF3, R2 oznacza grupe o wzorze 3, 4, 5 lub grupe CH2CH2OH, a R8 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla lub atom fluoru, ewentualnie w postaci jego farma¬ ceutycznie dopuszczalnej soli w postaci racemicz- nej lub postaci lewoskretnego enancjomeru, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Ri1 i R8 maja wyzej podane znaczenie w postaci race- micznej lub w postaci lewoskretnego enancjomeru, alkiluje sie srodkiem alkilujacym o wzorze R*Br, w którym R* ma wyzej podane znaczenie, albo tlen¬ kiem etylenu, gdy R* oznacza grupe —CHtCHfÓH. WZ0R 2 ] R2Br WZÓR SCHEMAT WZ0R 6 •CH2 —<] WZÓR 3 CH2~<1 CH2 WZÓR U WZÓR 7 ~CH2^0 ¦S02OCH2^<] WZÓR 5 WZÓR 8 Bltk 845/82 r. 90 egz. A4 Cena 100 zl PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/642,863 US4031222A (en) | 1975-12-22 | 1975-12-22 | Trifluoromethylthio (and sulfonyl) derivatives of cyproheptadine analogs |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL116947B1 true PL116947B1 (en) | 1981-07-31 |
Family
ID=24578354
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1976194577A PL116346B1 (en) | 1975-12-22 | 1976-12-20 | Process for preparing novel derivatives of cyproheptadine |
| PL1976222974A PL122145B1 (en) | 1975-12-22 | 1976-12-20 | Process for preparing /-/ isomer of novel derivatives of cyproheptadineogeptadina |
| PL1976222975A PL116941B1 (en) | 1975-12-22 | 1976-12-20 | Process for manufacturing novel derivatives of cyproheptadine |
| PL1976222973A PL116947B1 (en) | 1975-12-22 | 1976-12-20 | Process for manufacturing novel derivatives of cyproheptadine |
Family Applications Before (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1976194577A PL116346B1 (en) | 1975-12-22 | 1976-12-20 | Process for preparing novel derivatives of cyproheptadine |
| PL1976222974A PL122145B1 (en) | 1975-12-22 | 1976-12-20 | Process for preparing /-/ isomer of novel derivatives of cyproheptadineogeptadina |
| PL1976222975A PL116941B1 (en) | 1975-12-22 | 1976-12-20 | Process for manufacturing novel derivatives of cyproheptadine |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4031222A (pl) |
| JP (1) | JPS5278880A (pl) |
| AT (1) | AT363936B (pl) |
| AU (1) | AU506996B2 (pl) |
| BE (1) | BE849678A (pl) |
| CA (1) | CA1085823A (pl) |
| CH (7) | CH625790A5 (pl) |
| DE (1) | DE2657978C3 (pl) |
| DK (1) | DK550976A (pl) |
| ES (6) | ES454468A1 (pl) |
| FI (1) | FI763545A (pl) |
| FR (1) | FR2336133A1 (pl) |
| GB (1) | GB1519080A (pl) |
| GR (1) | GR62010B (pl) |
| HU (1) | HU175018B (pl) |
| IE (1) | IE44362B1 (pl) |
| IL (1) | IL51103A (pl) |
| LU (1) | LU76382A1 (pl) |
| NL (1) | NL7613713A (pl) |
| NO (1) | NO146359C (pl) |
| NZ (1) | NZ182868A (pl) |
| PH (1) | PH14088A (pl) |
| PL (4) | PL116346B1 (pl) |
| PT (1) | PT65956B (pl) |
| SE (1) | SE7613796L (pl) |
| ZA (1) | ZA767579B (pl) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4148903A (en) * | 1977-07-28 | 1979-04-10 | Merck & Co., Inc. | Antipsychotic, antiserotonin and antihistaminic pyrrolo[2,1-b][3]benzazepines |
| US4132796A (en) * | 1977-12-01 | 1979-01-02 | Merck & Co., Inc. | Antipsychotic 3-trifluoromethylsulfinyl analogs of cyproheptadine |
| US4285956A (en) * | 1978-05-12 | 1981-08-25 | Kefalas A/S | Xanthene and thioxanthene derivatives, compositions thereof and treatment therewith |
| US4195091A (en) * | 1978-11-15 | 1980-03-25 | Merck & Co., Inc. | Appetite stimulating pyrrolo[2,1-b][3]benzazepines |
| ATE3150T1 (de) * | 1979-01-02 | 1983-05-15 | Merck & Co. Inc. | Links- und rechtsdrehende enantiomere von 3halocyproheptadinen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzung. |
| US4220651A (en) * | 1979-05-21 | 1980-09-02 | Merck & Co., Inc. | Antipsychotic levorotatory enantiomers of 3-halocyproheptadines, analogs and derivatives |
| US4275070A (en) * | 1979-05-21 | 1981-06-23 | Merck & Co., Inc. | Antipsychotic pharmaceutical compositions of the levorotatory enantiomers of 3-methoxycyproheptadine and an analog thereof |
| EP0019797A1 (en) * | 1979-05-21 | 1980-12-10 | Merck & Co. Inc. | Levorotatory and dextrorotatory enantiomers of 3-methoxycyproheptadine and analogs thereof, process for their preparation and antipsychotic pharmaceutical compositions |
| US5231105A (en) * | 1987-06-02 | 1993-07-27 | Ajinomoto Co., Inc. | Ethylamine derivatives and antihypertensives containing the same |
| US5393890A (en) * | 1988-06-02 | 1995-02-28 | Ajinomoto Co., Inc. | Piperidine derivatives and hypotensives containing the same |
| US5250681A (en) * | 1988-06-02 | 1993-10-05 | Ajinomoto Co., Inc. | Piperidine derivatives and hypotensives containing the same |
| US5114919A (en) * | 1990-02-26 | 1992-05-19 | Merck & Co., Inc. | Adjuncts in cancer chemotherapy |
| US4996321A (en) * | 1990-02-26 | 1991-02-26 | Merck & Co., Inc. | Dibenzo[a,d]cycloheptenylidene compounds |
| US5021426A (en) * | 1990-02-26 | 1991-06-04 | Merck & Co., Inc. | Method of traeting malaria with cyproheptadine derivatives |
| CN103130708B (zh) * | 2011-12-01 | 2016-08-10 | 上海药明康德新药开发有限公司 | 一种n-叔丁氧羰基-4-硝基哌啶的制备方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3851059A (en) * | 1970-02-05 | 1974-11-26 | Merck & Co Inc | Method for the stimulation of appetite in patients |
-
1975
- 1975-12-22 US US05/642,863 patent/US4031222A/en not_active Expired - Lifetime
-
1976
- 1976-12-08 DK DK550976A patent/DK550976A/da unknown
- 1976-12-08 SE SE7613796A patent/SE7613796L/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-12-09 NL NL7613713A patent/NL7613713A/xx unknown
- 1976-12-09 NO NO764188A patent/NO146359C/no unknown
- 1976-12-09 FI FI763545A patent/FI763545A/fi not_active Application Discontinuation
- 1976-12-13 HU HU76ME2035A patent/HU175018B/hu unknown
- 1976-12-13 NZ NZ182868A patent/NZ182868A/xx unknown
- 1976-12-13 PT PT65956A patent/PT65956B/pt unknown
- 1976-12-14 LU LU76382A patent/LU76382A1/xx unknown
- 1976-12-14 AU AU20528/76A patent/AU506996B2/en not_active Expired
- 1976-12-14 CH CH1571276A patent/CH625790A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-12-14 IL IL51103A patent/IL51103A/xx unknown
- 1976-12-16 CA CA267,998A patent/CA1085823A/en not_active Expired
- 1976-12-16 FR FR7637940A patent/FR2336133A1/fr active Granted
- 1976-12-16 GB GB52626/76A patent/GB1519080A/en not_active Expired
- 1976-12-16 GR GR52418A patent/GR62010B/el unknown
- 1976-12-17 IE IE2771/76A patent/IE44362B1/en unknown
- 1976-12-20 AT AT0943376A patent/AT363936B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-12-20 PL PL1976194577A patent/PL116346B1/pl unknown
- 1976-12-20 PL PL1976222974A patent/PL122145B1/pl unknown
- 1976-12-20 PL PL1976222975A patent/PL116941B1/pl unknown
- 1976-12-20 PL PL1976222973A patent/PL116947B1/pl unknown
- 1976-12-21 ZA ZA00767579A patent/ZA767579B/xx unknown
- 1976-12-21 BE BE173486A patent/BE849678A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-12-21 PH PH19273A patent/PH14088A/en unknown
- 1976-12-21 DE DE2657978A patent/DE2657978C3/de not_active Expired
- 1976-12-21 ES ES454468A patent/ES454468A1/es not_active Expired
- 1976-12-22 JP JP51153529A patent/JPS5278880A/ja active Pending
-
1978
- 1978-02-01 ES ES466549A patent/ES466549A1/es not_active Expired
- 1978-02-01 ES ES466553A patent/ES466553A1/es not_active Expired
- 1978-02-01 ES ES466551A patent/ES466551A1/es not_active Expired
- 1978-02-01 ES ES466550A patent/ES466550A1/es not_active Expired
- 1978-02-01 ES ES466552A patent/ES466552A1/es not_active Expired
-
1980
- 1980-11-26 CH CH877280A patent/CH626346A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-11-26 CH CH876880A patent/CH627167A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-11-26 CH CH877180A patent/CH626345A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-11-26 CH CH876980A patent/CH626343A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-11-26 CH CH877080A patent/CH626344A5/de not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-06-01 CH CH357381A patent/CH631164A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL116947B1 (en) | Process for manufacturing novel derivatives of cyproheptadine | |
| FI81567C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-substituerade 4-oxipiperidinfoereningar. | |
| PL172054B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych fluoroalkoksybenzyloaminowych zwiazków heterocyklicznych zawierajacych azot PL PL PL PL PL PL | |
| JPH07223953A (ja) | 中枢神経系疾患治療用薬剤組成物 | |
| US3974158A (en) | 2-(Substituted anilino)methylmorpholines | |
| PT87770B (pt) | Processo de preparacao de derivados substituidos da indolinona | |
| AU661276B2 (en) | Piperidine compounds, their preparation and use | |
| DE69007126T2 (de) | Muscarin-rezeptor-antagonisten. | |
| PL135699B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of benzamide | |
| US3532702A (en) | 2-(o-aminophenoxy or phenylthio) phenyl-1-substituted (piperidyl or pyrrolidinyl) ketones | |
| US5214047A (en) | Tetracyclic quinazoline derivatives, effective as antiarrythmic agents | |
| EP1002794B1 (en) | 4-¬(Aryl)(aryloxy)methyl piperidine derivatives and their use as serotonin and/or noradrenaline reuptake inhibitors | |
| DE2628570B2 (pl) | ||
| DK149133B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(4-(diphenylmethylen)- l-piperidinyl)- eddikesyrer eller farmaceutisk acceptable salte heraf | |
| US4591589A (en) | 2-aryl pyrazolo[4,3-c]cinnolin-3-ones | |
| FI75162C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara bensotiopyranopyridinoner samt deras salter. | |
| HUT62282A (en) | Process for producing propaneamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| DE68914600T2 (de) | Kondensierte heterocyclische Derivate von 1,2,3,4-Tetrahydroacridin, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikament. | |
| EP0298703B1 (en) | A thiophene derivative and process for preparing the same | |
| JPH03169841A (ja) | アミノプロパノール誘導体およびそれを含有する薬剤組成物、ならびにそれらの製造方法 | |
| HUT53872A (en) | Process for producing 1-arylsulfonyl-2-piperidine derivatives | |
| US4638066A (en) | Indeno pyrazine and benzoquinoxaline intermediates | |
| EP0508995B1 (en) | Muscarinic receptor antagonists | |
| US4029786A (en) | Morpholine derivatives for treating depression | |
| EP0086980B1 (de) | Substituierte Dibenzodiazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |