PL122145B1 - Process for preparing /-/ isomer of novel derivatives of cyproheptadineogeptadina - Google Patents
Process for preparing /-/ isomer of novel derivatives of cyproheptadineogeptadina Download PDFInfo
- Publication number
- PL122145B1 PL122145B1 PL1976222974A PL22297476A PL122145B1 PL 122145 B1 PL122145 B1 PL 122145B1 PL 1976222974 A PL1976222974 A PL 1976222974A PL 22297476 A PL22297476 A PL 22297476A PL 122145 B1 PL122145 B1 PL 122145B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- isomer
- compound
- solution
- activity
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 7
- JJCFRYNCJDLXIK-UHFFFAOYSA-N cyproheptadine Chemical class C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2C=CC2=CC=CC=C21 JJCFRYNCJDLXIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 9
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 8
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 8
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 6
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 6
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 5
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 5
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 4
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 4
- -1 piperidylidene group Chemical group 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- GIJXKZJWITVLHI-UHFFFAOYSA-N 3-(diphenylmethyl)oxy-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound CN1C(C2)CCC1CC2OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GIJXKZJWITVLHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 241000282695 Saimiri Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003874 central nervous system depressant Substances 0.000 description 2
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSFIAKFOCAEBER-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-2,3-bis(4-methylphenyl)butanedioic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(O)(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)C1=CC=C(C)C=C1 NSFIAKFOCAEBER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010063746 Accidental death Diseases 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N Thioridazine Chemical compound C12=CC(SC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCC1CCCCN1C KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSGXIRUYPVAGGQ-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;nitromethane Chemical compound CC#N.C[N+]([O-])=O NSGXIRUYPVAGGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000034337 acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- IUKQLMGVFMDQDP-UHFFFAOYSA-N azane;piperidine Chemical compound N.C1CCNCC1 IUKQLMGVFMDQDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002327 chloral hydrate Drugs 0.000 description 1
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 1
- XRYLGRGAWQSVQW-UHFFFAOYSA-N clorotepine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C2C1 XRYLGRGAWQSVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011192 clorotepine Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001140 cyproheptadine Drugs 0.000 description 1
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 150000008508 dibenzocycloheptenes Chemical class 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940095895 haldol Drugs 0.000 description 1
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N methyl nitrate Chemical compound CO[N+]([O-])=O LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 238000001558 permutation test Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002784 thioridazine Drugs 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/38—Halogen atoms or nitro radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/74—Oxygen atoms
- C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
- C07F3/02—Magnesium compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania izomeru /-/ nowych pochodnych cyproheptadyny.Tradycyjnieuwazano, ze zwiazki szeregu dwubenzocykloheptenu z grupa piperydylidenowa w pozycji 5 nie posiadaja znaczniejszego dzialania antypsychotycznego. Ostatnio jednak stwierdzono, ze 3-cyjanocyproheptady- na, a zwlaszcza jej lewoskretny izomer wykazuje dzialanie antypsychotyczne.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze trójfluorometylotio- i trójfluorometylosulfonylopochodne cyproheptady¬ ny, zawierajace grupe hydroksylowa lub cykloalkiloallilowa przy atomie azotu pierscienia piperydynowego wyka¬ zuja równiez silne dzialanie antypsychotyczne przy malej sklonnosci do wywolywania ubocznych dzialan pozapiramidowych.Dzialanie antypsychotyczne posiadaja glównie enancjomery lewoskretne, podczas gdy enancjomery prawo- skretne, chociaz brak im dzialania antypsychotycznego, sa zwiazkami o dzialaniu przeciwcholinergicznym. Kaz¬ dy enancjomer jest ponadto przydatny jako zródlo drugiego enancjomeru w procesie racemizacji.Celem wynalazku jest opracowanie sposobu wytwarzania nowych zwiazków o silnym dzialaniu antypsy- chotycznym przy bardzo niskiej sklonnosci do wywolywania ubocznego dzialania pozapiramidowego, które wykazuje wiekszosc trankwilizerów, oraz wykazujacych dzialanie przeciwcholinergiczne.Zwiazki te znajduja zastosowanie do wytwarzania srodków farmaceutycznych, zawierajacych je jako sub¬ stancje czynna.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze mieszanine izomerów /+/ i /—/ zwiazku o wzorze przedsta¬ wionym na rysunku poddaje sie rozdzielaniu i otrzymuje sie izomer /—/ tego zwiazku.Sposób wytwarzania zwiazku lewoskretnego wedlug wynalazku polega na rozdziale mieszaniny racemicznej tego zwiazku lub jego soli na drodze krystalizacji frakcyjnej lub selektywnej, znanego jako rozdzielanie kinetycz¬ ne lub spontaniczne. Sposób ten polega na tworzeniu przesyconego roztworu mieszaniny racemicznej w odpo¬ wiednim rozpuszczalniku, np. w acetonitrylu z wolna zasada, zaszczepieniu tego roztworu pewna iloscia lewo¬ skretnego enancjomeru i gromadzeniu krystalizujacego lewoskretnego produktu.Do lugu macierzystego dodaje sie ilosc zwiazku racemicznego wystarczajaca do utworzenia w podwyzszo¬ nej temperaturze roztworu nasyconego, po czym roztwór ten chlodzi sie, zaszczepia pewna iloscia- izomeru2 , 122145 prawoskretnego i gromadzi izomer prawoskretny, który wypada z roztworu. Powtórzenie tego sposobu postepo¬ wania pozwala uzyskac z wyjsciowego materialu racemicznego izomery / / i /+/.Alternatywnie, rozdzielenie prowadzi sie przez krystalizacje frakcyjna soli diastereoizomerów z nastepnym uwolnieniem z soli optycznie czynnej wolnej zasady. Racemat zadaje sie stechiometryczna iloscia D-izomeru optycznie czynnego kwasu takiego jak kwas dwu-/p-tolilo/winowy, kwas malonowy lub kwas winowy, w rozpusz¬ czalniku takim jak nizszy alkanol, benzen, acetonitryl nitrometan lub podobne i wydziela sie krystalizujacy diastereoizomer, przekrystalizowuje go do uzyskania produktu o stalej skrecalnosci, i wreszcie, dzialajac zasada, wydziela sie / -/-izomer w postaci wolnej zasady.Nowe zwiazki, otrzymywane sposobem wedlug wynalazku, sa przydatne do leczenia pacjentów, cierpia¬ cych na psychozy. Podaje sie je doustnie, doodbytniczo, dozylnie, domiesniowo lub podskórnie, w dawce 0,1 —20 mg/kg/dzien, korzystnie 0,5-10 mg/kg/dzien substancji czynnej, lecz jesli trzeba dawki te moga byc dzielone i podawane 2^A razy dziennie.Dokladna dawke jednostkowa, postac w jakiej lek ma byc podawany i wielkosc dawki zaleza od stanu leczonego pacjenta i ich ustalenie pozostawia sie do decyzji lekarza.Srodki farmaceutyczne, zawierajace jako substancje czynna nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku moga miec postac nadajaca sie do podawania doustnego, taka jak tabletki, duze tabletki, pastylki romboidalne, zawiesiny wodne lub olejowe, dajace sie dyspergowac proszki lub granulki, emulsje, twarde lub miekkie kapsulki, syropy lub eliksiry. Srodki przeznaczone do podawania dozylnego, domiesniowego i podskór¬ nego moga miec postac sterylnych preparatów do iniekcji, takich jak sterylne roztwory lub zawiesiny w wodzie lub oleju. Ilosc substancji czynnej w dawce jednostkowej srodka w takiej postaci wynosi zwykle 1—400 mg, korzystnie 5-250 mg.Przy stosowaniu jako srodek przeciwcliolinergiczny zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, korzystnie enancjomery prawoskretne, podaje sie w postaci kapsulek, tabletek, cieklych zawiesin lub roztworów 2-4 razy dziennie, kazdorazowo w ilosci 0,5—1000 mg.Badania farmakologiczne wykazaly, ze zahamowanie warunkowej reakcji unikania (aktywnosc przeciw- unikaniowa) jest powszechna wlasciwoscia wystepujaca w substancjach neuroleptycznych i innych czynnikach oslabiajacych czynnosc osrodkowego ukladu nerwowego.Przeprowadzono testy nastepujacych zwiazków: optycznie czynnej /+/ i /—/-3- trójfluorometylotiocypro- heptydyny, okreslonej dalej symbolami /+/-6a i/-/-6a oraz /+/-i /-/-l-cyklopropylometylo-4-/3-trójfluorome- tylotio-5H- dwubenzo-[a,d]cyklopetenylideno- 5/-piperydyny, okreslone dalej symbolami /+/-6b i /-/-6b, pod wzgledem ich zdolnosci hamowania warunkowej reakcji i unikania malp amerykanskich saimi. Stwierdzono, ze zwiazki prawoskretne /+/-6a i /+/-6b sa nieaktywne przy dawkach doustnych 9 i 27 mg/kg.Jak widac z ponizszej tablicy I aktywnosc przeciwunikaniowa wystepuje jedynie w zwiazkach lewoskret- nych /-/-6a i /-/-6b.Tablica I Efekt dotyczacy zachowania Zahamowanie warunkowej reakcji unikania u malp saimiri przez zwiazki /-/-6a i /-/-6b Zwiazek 1-1-6* /-/-6b Dawkaa mg/kg po 1,0 3,0 0,25 0,50 1,0 Odstep min po dawce 0-30 30-60 60-90 90-120 120-150 150-180 0-30 30-60 60-90 90-120 120-150 150-180 180-210 210-240 240-270 Nb 3 6 Ilosc reakcji0 202 197 312 187 19 8 401 374 344 305 203 44 24 6 5 Szoki Nr 0 0,33 4,0 38,7 50 50 0,17 0,17 0,34 8,7 19,8 48,7 50 50 50 x maxd 0 0,66 8,0 i 77,4 100 100 0,34 0,34 0,68 17,4 39,4 97,4 100 100 100 a Dawki podawano w odstepach 90 min., b Liczba zwierzat c Wartosci reprezentuja srednia dla danej ilosci zwierzat d Maksymalna ilosc szoków mozliwych dla odstepów 30 min. wynosila 50.122145 3 Srodki neuroleptyczne mozna odróznic od innych czynników oslabiajacych czynnosc osrodkowego ukla¬ du nerwowego, takich jak chlorodiazepoksyd, pentobarbitol i wodzian chloralu, przez zastosowanie srodków antycholinergicznych takich jak benzotropina. Zwiazki antycholinergiczne znacznie antagonizuja efekt przeciw- unikaniowy neuroleptyków, zas nie maja wplywu lub zwiekszaja aktywnosc przeciw-unikaniowa innych typów czynników oslabiajacych czynnosc osrodkowego ukladu nerwowego. Fakt, ze zwiazki /~/-6b wykazuja prawdzi¬ wa aktywnosc neuroleptyczna wykazany byl przez antagonizowanie ich efektu przeciw-unikaniowego przez benzotropine. Wyniki podano w TablicyII.Tablica II Odwrotny efekt przeciw-unikaniowy zwiazków /-/-6b u malp saimiri wskutek podawania benzotroptny Traktowanie3 I, mg/kg po . l./-/-6bc Ul 2./-/-6b 71/ 3./-/-6b 1 m II, mg/kg Solanka Benzotropina (0,75) Solanka Otrzymane szoki (% max)b, Godziny potraktowania I 0-0,5 0 1 0 0,5-1 9,6 7,6 1,7 1 1,5 61,3 5,7 42 1,5-2 62 ^ 5,3 52,7 2-2,5 65 8,7 69,3 2,5-3 69 4,3 42,7 3-3,5 66,7 4 70,3 3.5-4 90 3 73 4-4,5 82 3,7 64,3 a Testowany zwiazek podawano przez sonde tej samej grupie szesciu malp w trzech okazach. Rzad 1: podawano testowany zwiazek, nastepnie po 15 min. solanke. Rzad 2: Po 6 dniach zwierzeta otrzymaly zwiazek testowany, a po 15 min. benzotropine.Rzad 3: Po 10 dniach zwierzeta testowano zwiazkiem /-/-6b i ponownie solanka, b Wszystkie wartosci stanowia srednia dla 6 zwierzat, c Fosforan Przez porównywanie zwiazku /-/-6b zjego racematem /±/-6b co do jego zdolnosci blokowania warunkowej reakcji unikania u malp saimiri, stwierdzono, ze racemat wykazuje polowe aktywnosci enancjomeru /-/-6b.Wyniki zestawiono w TablicyIII.Tablica 111 Porównanie /±/-6b z tioridazyna i /-/-6b z haloperidolem pod wzgledem blokowania warunkowej reakcji unikania u malp Porównywanie zwiazków3 /±/-6bc Tioridazynad /-/-6bc 1 HaloperidoF ED50, mg/kg po (95% granice zaufania)b 0,99 /0,64-l,52/ 0,97/0,55-1,74/ 0,51/0,19-1,35/ 0,29 /0,23-0,37/ a Stosowano 2 grupy po 6 malp w grupie, na jednej grupie porównywano /±/-6b z tioridazyna, a na drugiej /-/-6b z haloperi¬ dolem. Doswiadczenie prowadzono wedlug kraty lacinskiej z trze¬ ma poziomami dawek (nie kumulujace) na zwiazek i z odstepami co najmniej 7 dni pomiedzy traktowaniami, b EDso dla kazdego zwiazku oznaczono przez analize regresji w czasie szczytowej aktywnosci, c Fosforan d Chlorowodorek e HaldqJ (McNNeil) Stereotypowe zachowanie, mianowicie przymuszajace lizanie, gryzienie, wywolywane przez apomorfine, zalezy od bezposredniej stymulacji receptorów dopaminy w osrodkowym ukladzie nerwowym. Antagonizm ste¬ reotypu wywolywanej przez apomorfine umozliwia wiec test in vivo dla aktywnosci blokowania receptorów dopaminy. Stanowi to nie tylko selektywny i czuly test na aktywnosc neuroleptyczna, ale jest to równiez zgodne z potencjalna antypsychotyczna uzytecznoscia u czlowieka. Aktywnosci I±f6b, /—/-6b i /+/-6b przeciw stereoty¬ powemu zachowaniu, wywolanemu przez apomorfine u szczurów zestawiono w TablicyIV.4 122 145 Tablica IV Blokada stereotypu4 wywolanej przez apomorfine i obwodowe aktywnosci antycholinergicznea Zwiazek /-/-6b /+/-6b HaleperidoF 1/X=H/ Blokada stereotypii wywolanej przez apomorfine, ED50, mg/kg po<* 3,8/3,1-4,6/ 60 9,8/6,6-13,6/ Obwodowa aktywnosc antycholinergiczna, ED]^^ mg/kg pod 2 godz. 120 120 120 6,0/4,6-8,1/ 5 godz. 120 120 120 a Szczególy w Pjarmacology in the Experimental Section; b EDj 5 oznaczanojako poziom dawki potrzebny dla rozszerzenia zrenicy c Haldol (McNeil); d 95% granica zaufania podano w nawiasach.Wyniki powyzsze wykazuja wyrazne róznice w aktywnosci enancjomerów. Izomer prawoskretny /+/-6b, przy dawce doustnej 60 mg/kg, podawany 5 godz. przed apomorfina, nie zabezpieczal szczurów; stereotypie wystepowaly u wszystkich zwierzat. Enanqomer lewoskretny, byl aktywny doustnie, przy ED50 3,8 mg/kg. Jak wykazano w tablicy IV, zwiazki /+/-6b i /—/-6b oraz racemat /±/-6b dawal male rozszerzenie zrenic po 2 lub 5 godz. po podaniu doustnym. Jednoczesnie badana cyproheptadyna powodowala znaczny wzrost rozmiaru zreni¬ cy zgodnie z jej dobrze znanymi wlasciwosciami antycholinergicznymL Centralna aktywnosc antycholinergiczna, wykazana przez zdolnosc zabezpieczania przeciw smiertelnosci myszy, wywolanej przez fizostygmine zostala stwierdzona tylko dla zwiazku /+/-6b; zwiazek /-/-6b byl nie¬ czynny przy dawkach 5 razy wiekszych niz minimalna dawka skuteczna zwiazku /+/-6b. Wyniki podano w Ta¬ blicy V.Tablica V Centralne aktywnosci antycholinergiczne zwiazków /-/-6b i /+/-6b Traktowanie la n mg/kg po Metyloceluloza Metyloceluloza Metyloceluloza 1 /X-H/ (10) /+/-6b (240) (120) (60) (30) (15) (7,5) (3,75) /-/-6b (240) (120) (60) (30) (15) (7,5) 1 (3,75) Traktowanie IIb mg/kg ip Metyloceluloza Metyloceluloza Metyloceluloza atropiny (2) „ »» »» »» »» » „ » »» » !» »t „ »» **. ' Traktowanie III mg/kg sc Solanka Fizostygmina/1,6 ?» Liczba zgonów0 Liczba badanych 0/20 20/20 (100%) 16/20 (80%) 0/20C (0%) 1/19* (5%) 4/20e (20%) 4/18« (22%) 12/19C (63%) 17/20 (85%) 16/20 (80%) 19/19 (100%) 16/20 (80%) 15/20 (75%) 18/20 (90%) 17/20 (85%) 19/19 (100%) 19/20 (95%) 20/20 (100%) 1 a 5 godz. po traktowaniu III; b 03jodz. przed traktowaniem III; c Myszy usmiercone w ciagu 20min. po wstrzyknieciu fizostygminy; d Przypadkowe usmiercenie u myszy traktowanych zwiazkiem /+/-6b przed wstrzyknieciem fizostygminy; e p 0,05 (Dokladny test Fischera, jeden na koncu) wzgledem, metylocelulozy + metyloazo- tanu metylocelulozy + fizostygminy.122145 5 Ostatnio stwierdzono, ze blokada centralnych receptorów dopaminy przez octoclothepine i buteclamoljest w tym sensie, ze tylko jeden z izomerów optycznych tych czasteczek chiralnych wykazuje aktywnosc antagoni¬ zujaca w stosunku do antiapomorfiny i amfetaminy. Potwierdza to powyzej uzyskane wyniki, które wskazuja, ze aktywnosc blokujaca centralnych receptorów dopaminy wystepuje tylko w zwiazkach /—/-6b. Ponadto, powyz¬ sze badania wykazaly, ze optyczna antypoda /+/-6b wykazuje stereoselektywna centralna aktywnosc antycholi- nergiczna. Sugeruje to, ze blokada centralnych receptorów dopaminy i cholinergicznych nie tylko wykazuje scisle selektywne stereochemiczne wymagania, ale ze wymagania te moga miec odwrotny kierunek stereochemiczny.Prowadzone sa w dalszym ciagu badania tego zagadnienia.Wynalazek ilustruja, nie ograniczajac jego zakresu, nastepujace przyklady.Przyklad I. W podwyzszonej temperaturze w 1000 ml acetonitrylu rozpuszcza sie 100 g /±/-l -cyklo- propylometylo-4-/ 3-trójfluorometylotio-5H-dwubenzo [a,d] cykloheptenylideno-5/piperydyny. Roztwór chlodzi sie do temperatury 25°C, zaszczepia 5 g /-/izomeru i miesza w tej temperaturze w ciagu 30 minut. Wytracone krysztaly gromadzi sie przez odsaczenie, przemywa mala iloscia zimnego acetonitrylu i suszy. Tak otrzymane krysztaly sa krysztalami czystej optycznie /- /-l-cyklopropylometylo-4- /3-trójfluorometylotio-5H- dwubenzo[- a,d]cykloheptenylideno-5/piperydyny.Po oddzieleniu izomeru /-/, czyli lewoskretnego, do lugu macierzystego dodaje sie racemat pochodnej piperydyny. Ilosc dodawanego racematu reguluje sie w taki sposób, aby otrzymac roztwór o niemal takim samym skladzie jak poprzednio, z ta róznica, ze dominujaca odmiane enancjomorficzna stanowi w nim /+/ izomer. Przesycony roztwór zaszczepia sie w temperaturze 25°C 5 g./+/ izomerem i miesza w ciagu 30 minut.Wysuszone, wytracone krysztaly sa krysztalami izomeru prawoskretnego.Powtarzajac opisany sposób postepowania, otrzymuje sie kolejno/+/ i /-/ izomery.Mozna równiez prowadzic kinetyczne rozdzielanie (±) soli, takich jak chlorowodorek lub aromatyczne sulfoniany, w odpowiednio dobranych rozpuszczalnikach.Przyklad II. Do roztworu 42,7 g /±/-l-cyklopropylometylo-4/3- trójfluorometylotio-5H-dwubenzo [a,d]cykloheptenylideno-5/piperydyny w 250 ml etanolu dodaje sie 15,1 g syntetycznego kwasu D-winowego w 80 ml etanolu. Roztwór zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem do objetosci 150 ml. Krystaliczna sól, pow¬ stajaca po ochlodzeniu, odsacza sie, przemywa zimnym etanolem i suszy. Sól te przekrystalizowuje sie z etanolu az do uzyskania produktu o stalej skrecalnosci, który przeprowadza sie wstan zawiesiny w niewielkiej ilosci wody i zadaje 5% roztworem wodorotlenku sodu. Wytracajaca sie wolna zasade ekstrahuje sie chloroformem, przemywa i suszy (MgS04). Po przesaczeniu usuwa sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac /-/-l-cyklopropylometylo-4- /3-trójfluorometylotio-5H-dwubenzo [a,d]cykloheptenylideno-5/piperydyne.Postepujac jak opisano w przykladzie I, lecz zastepujac zwiazek /±/-l-cyklopropylometylowy 38,7 g odpo¬ wiedniego zwiazku /±/-metylowego wytwarza sie /-/-l-metylo-4-/3-trójfluorometylotio- 5H-dwubenzo[a,d]cyklo- heptenylideno-5/piperydyne.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania izomeru /—/ nowych pochodnych cyproheptadyny o wzorze przedstawionym na rysunku, znamienny tym, ze roztwór mieszaniny izomerów /+/ i /-/ zwiazku o wzorze przedstawio¬ nym na rysunku poddaje sie spontanicznej krystalizacji za pomoca zaszczepienia ochlodzonego roztworu kryszta¬ lu izomeru /-/ tego zwiazku, przy czym wytracony krystaliczny izomer /-/ zwiazku oddziela sie od roztworu. 2. Sposób wytwarzania izomeru /-/ nowych pochodnych cyproheptadyny o wzorze przedstawionym na rysunku, znamienny tym, ze mieszanine izomerów /+/ i /—/ zwiazku o wzorze przedstawionym na rysunku przeprowadza sie w pare diastereoizomerycznych soli, po czym krystalizuje sie sól izomeru /-/ tego zwiazku, która oddziela sie od roztworu, a nastepnie przeprowadza sie w wolna zasade izomeru /—/ zwiazku.122 145 WZOR Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 100 zl PL PL PL
Claims (2)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania izomeru /—/ nowych pochodnych cyproheptadyny o wzorze przedstawionym na rysunku, znamienny tym, ze roztwór mieszaniny izomerów /+/ i /-/ zwiazku o wzorze przedstawio¬ nym na rysunku poddaje sie spontanicznej krystalizacji za pomoca zaszczepienia ochlodzonego roztworu kryszta¬ lu izomeru /-/ tego zwiazku, przy czym wytracony krystaliczny izomer /-/ zwiazku oddziela sie od roztworu.
2. Sposób wytwarzania izomeru /-/ nowych pochodnych cyproheptadyny o wzorze przedstawionym na rysunku, znamienny tym, ze mieszanine izomerów /+/ i /—/ zwiazku o wzorze przedstawionym na rysunku przeprowadza sie w pare diastereoizomerycznych soli, po czym krystalizuje sie sól izomeru /-/ tego zwiazku, która oddziela sie od roztworu, a nastepnie przeprowadza sie w wolna zasade izomeru /—/ zwiazku.122 145 WZOR Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz. Cena 100 zl PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US05/642,863 US4031222A (en) | 1975-12-22 | 1975-12-22 | Trifluoromethylthio (and sulfonyl) derivatives of cyproheptadine analogs |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL122145B1 true PL122145B1 (en) | 1982-06-30 |
Family
ID=24578354
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1976222975A PL116941B1 (en) | 1975-12-22 | 1976-12-20 | Process for manufacturing novel derivatives of cyproheptadine |
PL1976222973A PL116947B1 (en) | 1975-12-22 | 1976-12-20 | Process for manufacturing novel derivatives of cyproheptadine |
PL1976194577A PL116346B1 (en) | 1975-12-22 | 1976-12-20 | Process for preparing novel derivatives of cyproheptadine |
PL1976222974A PL122145B1 (en) | 1975-12-22 | 1976-12-20 | Process for preparing /-/ isomer of novel derivatives of cyproheptadineogeptadina |
Family Applications Before (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1976222975A PL116941B1 (en) | 1975-12-22 | 1976-12-20 | Process for manufacturing novel derivatives of cyproheptadine |
PL1976222973A PL116947B1 (en) | 1975-12-22 | 1976-12-20 | Process for manufacturing novel derivatives of cyproheptadine |
PL1976194577A PL116346B1 (en) | 1975-12-22 | 1976-12-20 | Process for preparing novel derivatives of cyproheptadine |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4031222A (pl) |
JP (1) | JPS5278880A (pl) |
AT (1) | AT363936B (pl) |
AU (1) | AU506996B2 (pl) |
BE (1) | BE849678A (pl) |
CA (1) | CA1085823A (pl) |
CH (7) | CH625790A5 (pl) |
DE (1) | DE2657978C3 (pl) |
DK (1) | DK550976A (pl) |
ES (6) | ES454468A1 (pl) |
FI (1) | FI763545A (pl) |
FR (1) | FR2336133A1 (pl) |
GB (1) | GB1519080A (pl) |
GR (1) | GR62010B (pl) |
HU (1) | HU175018B (pl) |
IE (1) | IE44362B1 (pl) |
IL (1) | IL51103A (pl) |
LU (1) | LU76382A1 (pl) |
NL (1) | NL7613713A (pl) |
NO (1) | NO146359C (pl) |
NZ (1) | NZ182868A (pl) |
PH (1) | PH14088A (pl) |
PL (4) | PL116941B1 (pl) |
PT (1) | PT65956B (pl) |
SE (1) | SE7613796L (pl) |
ZA (1) | ZA767579B (pl) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4148903A (en) * | 1977-07-28 | 1979-04-10 | Merck & Co., Inc. | Antipsychotic, antiserotonin and antihistaminic pyrrolo[2,1-b][3]benzazepines |
US4132796A (en) * | 1977-12-01 | 1979-01-02 | Merck & Co., Inc. | Antipsychotic 3-trifluoromethylsulfinyl analogs of cyproheptadine |
US4285956A (en) * | 1978-05-12 | 1981-08-25 | Kefalas A/S | Xanthene and thioxanthene derivatives, compositions thereof and treatment therewith |
US4195091A (en) * | 1978-11-15 | 1980-03-25 | Merck & Co., Inc. | Appetite stimulating pyrrolo[2,1-b][3]benzazepines |
EP0012988B1 (en) * | 1979-01-02 | 1983-04-27 | Merck & Co. Inc. | Levorotatory or dextrorotatory enantiomers of 3-halocyproheptadines, process for their preparation and pharmaceutical composition thereof |
US4220651A (en) * | 1979-05-21 | 1980-09-02 | Merck & Co., Inc. | Antipsychotic levorotatory enantiomers of 3-halocyproheptadines, analogs and derivatives |
EP0019797A1 (en) * | 1979-05-21 | 1980-12-10 | Merck & Co. Inc. | Levorotatory and dextrorotatory enantiomers of 3-methoxycyproheptadine and analogs thereof, process for their preparation and antipsychotic pharmaceutical compositions |
US4275070A (en) * | 1979-05-21 | 1981-06-23 | Merck & Co., Inc. | Antipsychotic pharmaceutical compositions of the levorotatory enantiomers of 3-methoxycyproheptadine and an analog thereof |
US5231105A (en) * | 1987-06-02 | 1993-07-27 | Ajinomoto Co., Inc. | Ethylamine derivatives and antihypertensives containing the same |
US5250681A (en) * | 1988-06-02 | 1993-10-05 | Ajinomoto Co., Inc. | Piperidine derivatives and hypotensives containing the same |
US5393890A (en) * | 1988-06-02 | 1995-02-28 | Ajinomoto Co., Inc. | Piperidine derivatives and hypotensives containing the same |
US4996321A (en) * | 1990-02-26 | 1991-02-26 | Merck & Co., Inc. | Dibenzo[a,d]cycloheptenylidene compounds |
US5021426A (en) * | 1990-02-26 | 1991-06-04 | Merck & Co., Inc. | Method of traeting malaria with cyproheptadine derivatives |
US5114919A (en) * | 1990-02-26 | 1992-05-19 | Merck & Co., Inc. | Adjuncts in cancer chemotherapy |
CN103130708B (zh) * | 2011-12-01 | 2016-08-10 | 上海药明康德新药开发有限公司 | 一种n-叔丁氧羰基-4-硝基哌啶的制备方法 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3851059A (en) * | 1970-02-05 | 1974-11-26 | Merck & Co Inc | Method for the stimulation of appetite in patients |
-
1975
- 1975-12-22 US US05/642,863 patent/US4031222A/en not_active Expired - Lifetime
-
1976
- 1976-12-08 DK DK550976A patent/DK550976A/da unknown
- 1976-12-08 SE SE7613796A patent/SE7613796L/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-12-09 FI FI763545A patent/FI763545A/fi not_active Application Discontinuation
- 1976-12-09 NO NO764188A patent/NO146359C/no unknown
- 1976-12-09 NL NL7613713A patent/NL7613713A/xx unknown
- 1976-12-13 PT PT65956A patent/PT65956B/pt unknown
- 1976-12-13 HU HU76ME2035A patent/HU175018B/hu unknown
- 1976-12-13 NZ NZ182868A patent/NZ182868A/xx unknown
- 1976-12-14 IL IL51103A patent/IL51103A/xx unknown
- 1976-12-14 CH CH1571276A patent/CH625790A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-12-14 AU AU20528/76A patent/AU506996B2/en not_active Expired
- 1976-12-14 LU LU76382A patent/LU76382A1/xx unknown
- 1976-12-16 CA CA267,998A patent/CA1085823A/en not_active Expired
- 1976-12-16 GR GR52418A patent/GR62010B/el unknown
- 1976-12-16 GB GB52626/76A patent/GB1519080A/en not_active Expired
- 1976-12-16 FR FR7637940A patent/FR2336133A1/fr active Granted
- 1976-12-17 IE IE2771/76A patent/IE44362B1/en unknown
- 1976-12-20 AT AT0943376A patent/AT363936B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-12-20 PL PL1976222975A patent/PL116941B1/pl unknown
- 1976-12-20 PL PL1976222973A patent/PL116947B1/pl unknown
- 1976-12-20 PL PL1976194577A patent/PL116346B1/pl unknown
- 1976-12-20 PL PL1976222974A patent/PL122145B1/pl unknown
- 1976-12-21 ES ES454468A patent/ES454468A1/es not_active Expired
- 1976-12-21 ZA ZA00767579A patent/ZA767579B/xx unknown
- 1976-12-21 PH PH19273A patent/PH14088A/en unknown
- 1976-12-21 BE BE173486A patent/BE849678A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-12-21 DE DE2657978A patent/DE2657978C3/de not_active Expired
- 1976-12-22 JP JP51153529A patent/JPS5278880A/ja active Pending
-
1978
- 1978-02-01 ES ES466549A patent/ES466549A1/es not_active Expired
- 1978-02-01 ES ES466550A patent/ES466550A1/es not_active Expired
- 1978-02-01 ES ES466553A patent/ES466553A1/es not_active Expired
- 1978-02-01 ES ES466551A patent/ES466551A1/es not_active Expired
- 1978-02-01 ES ES466552A patent/ES466552A1/es not_active Expired
-
1980
- 1980-11-26 CH CH877280A patent/CH626346A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-11-26 CH CH877080A patent/CH626344A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-11-26 CH CH876980A patent/CH626343A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-11-26 CH CH877180A patent/CH626345A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-11-26 CH CH876880A patent/CH627167A5/de not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-06-01 CH CH357381A patent/CH631164A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE69032725T2 (de) | ZNS-wirksame 8-Heterocyclyl-2-aminotetralin Derivate | |
PL122145B1 (en) | Process for preparing /-/ isomer of novel derivatives of cyproheptadineogeptadina | |
KR840002000B1 (ko) | 시스-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민 유도체의 제조방법 | |
DE69231854T2 (de) | Substituierte (s)-3-phenylpiperidin derivate, deren herstellung und deren verwendung als dopamin autorezeptor antagonisten | |
DE69532195T2 (de) | Benzamidverbindung und ihre medizinische verwendung | |
DE60103927T2 (de) | Piperazinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung in der Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems | |
DE60209929T2 (de) | Succinatsalze von 58;8;14-triatetracyclo[10.3.1.0 2,11 .0 4,9]-hexadeca-2,11,3,5,7,9,-pentaen und pharmazeutische zusammensetzungen | |
DE69626981T2 (de) | N-(2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1h-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-amide | |
CH635079A5 (de) | Verfahren zur herstellung trisubstituierter 1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine. | |
JPH0641475B2 (ja) | 置換アルファアミノ酸、その製法および医薬 | |
DE2411382B2 (de) | 2-Tetrahydrofurfuryl-6,7-benzomorphane, Verfahren zur Herstellung und deren Verwendung | |
DE69330926T2 (de) | Isoxazolderivate zur Behandlung von Darmreizungssyndromen | |
DE2305092C2 (pl) | ||
DE3935371A1 (de) | Stickstoffhaltige ringverbindungen | |
DE69012650T2 (de) | Piperidinderivat, Verfahren zur Herstellung davon und dieses enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung. | |
DE69627344T2 (de) | N-(2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1h-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-amide | |
CH646696A5 (de) | Dibenzazepine, ihre herstellung und verwendung. | |
DE69213935T2 (de) | Neue heterocyclische carbonsäuren | |
DE69406678T2 (de) | Heterozyclische amine mit zns-wirksamkeit | |
DE60009287T2 (de) | Neuartige isoquinolin-derivate oder salze davon | |
DE2629887A1 (de) | Arzneimittel mit die peripheren dopamin-rezeptoren stimulierender, die nierengefaesse erweiternder, diuretischer und das parkinsonsyndrom lindernder wirkung | |
DE3889043T2 (de) | N-(substituiertes Alkyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikamente. | |
DE69224058T2 (de) | Benzodioxanderivate | |
DE2816380A1 (de) | Spiro eckige klammer auf indolin- 3,4'-piperidine eckige klammer zu und verwandte verbindungen | |
EP0085893B1 (de) | Pyridobenzodiazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |