PL122145B1 - Process for preparing /-/ isomer of novel derivatives of cyproheptadineogeptadina - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania izomeru /-/ nowych pochodnych cyproheptadyny.Tradycyjnieuwazano, ze zwiazki szeregu dwubenzocykloheptenu z grupa piperydylidenowa w pozycji 5 nie posiadaja znaczniejszego dzialania antypsychotycznego. Ostatnio jednak stwierdzono, ze 3-cyjanocyproheptady- na, a zwlaszcza jej lewoskretny izomer wykazuje dzialanie antypsychotyczne.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze trójfluorometylotio- i trójfluorometylosulfonylopochodne cyproheptady¬ ny, zawierajace grupe hydroksylowa lub cykloalkiloallilowa przy atomie azotu pierscienia piperydynowego wyka¬ zuja równiez silne dzialanie antypsychotyczne przy malej sklonnosci do wywolywania ubocznych dzialan pozapiramidowych.Dzialanie antypsychotyczne posiadaja glównie enancjomery lewoskretne, podczas gdy enancjomery prawo- skretne, chociaz brak im dzialania antypsychotycznego, sa zwiazkami o dzialaniu przeciwcholinergicznym. Kaz¬ dy enancjomer jest ponadto przydatny jako zródlo drugiego enancjomeru w procesie racemizacji.Celem wynalazku jest opracowanie sposobu wytwarzania nowych zwiazków o silnym dzialaniu antypsy- chotycznym przy bardzo niskiej sklonnosci do wywolywania ubocznego dzialania pozapiramidowego, które wykazuje wiekszosc trankwilizerów, oraz wykazujacych dzialanie przeciwcholinergiczne.Zwiazki te znajduja zastosowanie do wytwarzania srodków farmaceutycznych, zawierajacych je jako sub¬ stancje czynna.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze mieszanine izomerów /+/ i /—/ zwiazku o wzorze przedsta¬ wionym na rysunku poddaje sie rozdzielaniu i otrzymuje sie izomer /—/ tego zwiazku.Sposób wytwarzania zwiazku lewoskretnego wedlug wynalazku polega na rozdziale mieszaniny racemicznej tego zwiazku lub jego soli na drodze krystalizacji frakcyjnej lub selektywnej, znanego jako rozdzielanie kinetycz¬ ne lub spontaniczne. Sposób ten polega na tworzeniu przesyconego roztworu mieszaniny racemicznej w odpo¬ wiednim rozpuszczalniku, np. w acetonitrylu z wolna zasada, zaszczepieniu tego roztworu pewna iloscia lewo¬ skretnego enancjomeru i gromadzeniu krystalizujacego lewoskretnego produktu.Do lugu macierzystego dodaje sie ilosc zwiazku racemicznego wystarczajaca do utworzenia w podwyzszo¬ nej temperaturze roztworu nasyconego, po czym roztwór ten chlodzi sie, zaszczepia pewna iloscia- izomeru2 , 122145 prawoskretnego i gromadzi izomer prawoskretny, który wypada z roztworu. Powtórzenie tego sposobu postepo¬ wania pozwala uzyskac z wyjsciowego materialu racemicznego izomery / / i /+/.Alternatywnie, rozdzielenie prowadzi sie przez krystalizacje frakcyjna soli diastereoizomerów z nastepnym uwolnieniem z soli optycznie czynnej wolnej zasady. Racemat zadaje sie stechiometryczna iloscia D-izomeru optycznie czynnego kwasu takiego jak kwas dwu-/p-tolilo/winowy, kwas malonowy lub kwas winowy, w rozpusz¬ czalniku takim jak nizszy alkanol, benzen, acetonitryl nitrometan lub podobne i wydziela sie krystalizujacy diastereoizomer, przekrystalizowuje go do uzyskania produktu o stalej skrecalnosci, i wreszcie, dzialajac zasada, wydziela sie / -/-izomer w postaci wolnej zasady.Nowe zwiazki, otrzymywane sposobem wedlug wynalazku, sa przydatne do leczenia pacjentów, cierpia¬ cych na psychozy. Podaje sie je doustnie, doodbytniczo, dozylnie, domiesniowo lub podskórnie, w dawce 0,1 —20 mg/kg/dzien, korzystnie 0,5-10 mg/kg/dzien substancji czynnej, lecz jesli trzeba dawki te moga byc dzielone i podawane 2^A razy dziennie.Dokladna dawke jednostkowa, postac w jakiej lek ma byc podawany i wielkosc dawki zaleza od stanu leczonego pacjenta i ich ustalenie pozostawia sie do decyzji lekarza.Srodki farmaceutyczne, zawierajace jako substancje czynna nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku moga miec postac nadajaca sie do podawania doustnego, taka jak tabletki, duze tabletki, pastylki romboidalne, zawiesiny wodne lub olejowe, dajace sie dyspergowac proszki lub granulki, emulsje, twarde lub miekkie kapsulki, syropy lub eliksiry. Srodki przeznaczone do podawania dozylnego, domiesniowego i podskór¬ nego moga miec postac sterylnych preparatów do iniekcji, takich jak sterylne roztwory lub zawiesiny w wodzie lub oleju. Ilosc substancji czynnej w dawce jednostkowej srodka w takiej postaci wynosi zwykle 1—400 mg, korzystnie 5-250 mg.Przy stosowaniu jako srodek przeciwcliolinergiczny zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, korzystnie enancjomery prawoskretne, podaje sie w postaci kapsulek, tabletek, cieklych zawiesin lub roztworów 2-4 razy dziennie, kazdorazowo w ilosci 0,5—1000 mg.Badania farmakologiczne wykazaly, ze zahamowanie warunkowej reakcji unikania (aktywnosc przeciw- unikaniowa) jest powszechna wlasciwoscia wystepujaca w substancjach neuroleptycznych i innych czynnikach oslabiajacych czynnosc osrodkowego ukladu nerwowego.Przeprowadzono testy nastepujacych zwiazków: optycznie czynnej /+/ i /—/-3- trójfluorometylotiocypro- heptydyny, okreslonej dalej symbolami /+/-6a i/-/-6a oraz /+/-i /-/-l-cyklopropylometylo-4-/3-trójfluorome- tylotio-5H- dwubenzo-[a,d]cyklopetenylideno- 5/-piperydyny, okreslone dalej symbolami /+/-6b i /-/-6b, pod wzgledem ich zdolnosci hamowania warunkowej reakcji i unikania malp amerykanskich saimi. Stwierdzono, ze zwiazki prawoskretne /+/-6a i /+/-6b sa nieaktywne przy dawkach doustnych 9 i 27 mg/kg.Jak widac z ponizszej tablicy I aktywnosc przeciwunikaniowa wystepuje jedynie w zwiazkach lewoskret- nych /-/-6a i /-/-6b.Tablica I Efekt dotyczacy zachowania Zahamowanie warunkowej reakcji unikania u malp saimiri przez zwiazki /-/-6a i /-/-6b Zwiazek 1-1-6* /-/-6b Dawkaa mg/kg po 1,0 3,0 0,25 0,50 1,0 Odstep min po dawce 0-30 30-60 60-90 90-120 120-150 150-180 0-30 30-60 60-90 90-120 120-150 150-180 180-210 210-240 240-270 Nb 3 6 Ilosc reakcji0 202 197 312 187 19 8 401 374 344 305 203 44 24 6 5 Szoki Nr 0 0,33 4,0 38,7 50 50 0,17 0,17 0,34 8,7 19,8 48,7 50 50 50 x maxd 0 0,66 8,0 i 77,4 100 100 0,34 0,34 0,68 17,4 39,4 97,4 100 100 100 a Dawki podawano w odstepach 90 min., b Liczba zwierzat c Wartosci reprezentuja srednia dla danej ilosci zwierzat d Maksymalna ilosc szoków mozliwych dla odstepów 30 min. wynosila 50.122145 3 Srodki neuroleptyczne mozna odróznic od innych czynników oslabiajacych czynnosc osrodkowego ukla¬ du nerwowego, takich jak chlorodiazepoksyd, pentobarbitol i wodzian chloralu, przez zastosowanie srodków antycholinergicznych takich jak benzotropina. Zwiazki antycholinergiczne znacznie antagonizuja efekt przeciw- unikaniowy neuroleptyków, zas nie maja wplywu lub zwiekszaja aktywnosc przeciw-unikaniowa innych typów czynników oslabiajacych czynnosc osrodkowego ukladu nerwowego. Fakt, ze zwiazki /~/-6b wykazuja prawdzi¬ wa aktywnosc neuroleptyczna wykazany byl przez antagonizowanie ich efektu przeciw-unikaniowego przez benzotropine. Wyniki podano w TablicyII.Tablica II Odwrotny efekt przeciw-unikaniowy zwiazków /-/-6b u malp saimiri wskutek podawania benzotroptny Traktowanie3 I, mg/kg po . l./-/-6bc Ul 2./-/-6b 71/ 3./-/-6b 1 m II, mg/kg Solanka Benzotropina (0,75) Solanka Otrzymane szoki (% max)b, Godziny potraktowania I 0-0,5 0 1 0 0,5-1 9,6 7,6 1,7 1 1,5 61,3 5,7 42 1,5-2 62 ^ 5,3 52,7 2-2,5 65 8,7 69,3 2,5-3 69 4,3 42,7 3-3,5 66,7 4 70,3 3.5-4 90 3 73 4-4,5 82 3,7 64,3 a Testowany zwiazek podawano przez sonde tej samej grupie szesciu malp w trzech okazach. Rzad 1: podawano testowany zwiazek, nastepnie po 15 min. solanke. Rzad 2: Po 6 dniach zwierzeta otrzymaly zwiazek testowany, a po 15 min. benzotropine.Rzad 3: Po 10 dniach zwierzeta testowano zwiazkiem /-/-6b i ponownie solanka, b Wszystkie wartosci stanowia srednia dla 6 zwierzat, c Fosforan Przez porównywanie zwiazku /-/-6b zjego racematem /±/-6b co do jego zdolnosci blokowania warunkowej reakcji unikania u malp saimiri, stwierdzono, ze racemat wykazuje polowe aktywnosci enancjomeru /-/-6b.Wyniki zestawiono w TablicyIII.Tablica 111 Porównanie /±/-6b z tioridazyna i /-/-6b z haloperidolem pod wzgledem blokowania warunkowej reakcji unikania u malp Porównywanie zwiazków3 /±/-6bc Tioridazynad /-/-6bc 1 HaloperidoF ED50, mg/kg po (95% granice zaufania)b 0,99 /0,64-l,52/ 0,97/0,55-1,74/ 0,51/0,19-1,35/ 0,29 /0,23-0,37/ a Stosowano 2 grupy po 6 malp w grupie, na jednej grupie porównywano /±/-6b z tioridazyna, a na drugiej /-/-6b z haloperi¬ dolem. Doswiadczenie prowadzono wedlug kraty lacinskiej z trze¬ ma poziomami dawek (nie kumulujace) na zwiazek i z odstepami co najmniej 7 dni pomiedzy traktowaniami, b EDso dla kazdego zwiazku oznaczono przez analize regresji w czasie szczytowej aktywnosci, c Fosforan d Chlorowodorek e HaldqJ (McNNeil) Stereotypowe zachowanie, mianowicie przymuszajace lizanie, gryzienie, wywolywane przez apomorfine, zalezy od bezposredniej stymulacji receptorów dopaminy w osrodkowym ukladzie nerwowym. Antagonizm ste¬ reotypu wywolywanej przez apomorfine umozliwia wiec test in vivo dla aktywnosci blokowania receptorów dopaminy. Stanowi to nie tylko selektywny i czuly test na aktywnosc neuroleptyczna, ale jest to równiez zgodne z potencjalna antypsychotyczna uzytecznoscia u czlowieka. Aktywnosci I±f6b, /—/-6b i /+/-6b przeciw stereoty¬ powemu zachowaniu, wywolanemu przez apomorfine u szczurów zestawiono w TablicyIV.4 122 145 Tablica IV Blokada stereotypu4 wywolanej przez apomorfine i obwodowe aktywnosci antycholinergicznea Zwiazek /-/-6b /+/-6b HaleperidoF 1/X=H/ Blokada stereotypii wywolanej przez apomorfine, ED50, mg/kg po<* 3,8/3,1-4,6/ 60 9,8/6,6-13,6/ Obwodowa aktywnosc antycholinergiczna, ED]^^ mg/kg pod 2 godz. 120 120 120 6,0/4,6-8,1/ 5 godz. 120 120 120 a Szczególy w Pjarmacology in the Experimental Section; b EDj 5 oznaczanojako poziom dawki potrzebny dla rozszerzenia zrenicy c Haldol (McNeil); d 95% granica zaufania podano w nawiasach.Wyniki powyzsze wykazuja wyrazne róznice w aktywnosci enancjomerów. Izomer prawoskretny /+/-6b, przy dawce doustnej 60 mg/kg, podawany 5 godz. przed apomorfina, nie zabezpieczal szczurów; stereotypie wystepowaly u wszystkich zwierzat. Enanqomer lewoskretny, byl aktywny doustnie, przy ED50 3,8 mg/kg. Jak wykazano w tablicy IV, zwiazki /+/-6b i /—/-6b oraz racemat /±/-6b dawal male rozszerzenie zrenic po 2 lub 5 godz. po podaniu doustnym. Jednoczesnie badana cyproheptadyna powodowala znaczny wzrost rozmiaru zreni¬ cy zgodnie z jej dobrze znanymi wlasciwosciami antycholinergicznymL Centralna aktywnosc antycholinergiczna, wykazana przez zdolnosc zabezpieczania przeciw smiertelnosci myszy, wywolanej przez fizostygmine zostala stwierdzona tylko dla zwiazku /+/-6b; zwiazek /-/-6b byl nie¬ czynny przy dawkach 5 razy wiekszych niz minimalna dawka skuteczna zwiazku /+/-6b. Wyniki podano w Ta¬ blicy V.Tablica V Centralne aktywnosci antycholinergiczne zwiazków /-/-6b i /+/-6b Traktowanie la n mg/kg po Metyloceluloza Metyloceluloza Metyloceluloza 1 /X-H/ (10) /+/-6b (240) (120) (60) (30) (15) (7,5) (3,75) /-/-6b (240) (120) (60) (30) (15) (7,5) 1 (3,75) Traktowanie IIb mg/kg ip Metyloceluloza Metyloceluloza Metyloceluloza atropiny (2) „ »» »» »» »» » „ » »» » !» »t „ »» **. ' Traktowanie III mg/kg sc Solanka Fizostygmina/1,6 ?» Liczba zgonów0 Liczba badanych 0/20 20/20 (100%) 16/20 (80%) 0/20C (0%) 1/19* (5%) 4/20e (20%) 4/18« (22%) 12/19C (63%) 17/20 (85%) 16/20 (80%) 19/19 (100%) 16/20 (80%) 15/20 (75%) 18/20 (90%) 17/20 (85%) 19/19 (100%) 19/20 (95%) 20/20 (100%) 1 a 5 godz. po traktowaniu III; b 03jodz. przed traktowaniem III; c Myszy usmiercone w ciagu 20min. po wstrzyknieciu fizostygminy; d Przypadkowe usmiercenie u myszy traktowanych zwiazkiem /+/-6b przed wstrzyknieciem fizostygminy; e p 0,05 (Dokladny test Fischera, jeden na koncu) wzgledem, metylocelulozy + metyloazo- tanu metylocelulozy + fizostygminy.122145 5 Ostatnio stwierdzono, ze blokada centralnych receptorów dopaminy przez octoclothepine i buteclamoljest w tym sensie, ze tylko jeden z izomerów optycznych tych czasteczek chiralnych wykazuje aktywnosc antagoni¬ zujaca w stosunku do antiapomorfiny i amfetaminy. Potwierdza to powyzej uzyskane wyniki, które wskazuja, ze aktywnosc blokujaca centralnych receptorów dopaminy wystepuje tylko w zwiazkach /—/-6b. Ponadto, powyz¬ sze badania wykazaly, ze optyczna antypoda /+/-6b wykazuje stereoselektywna centralna aktywnosc antycholi- nergiczna. Sugeruje to, ze blokada centralnych receptorów dopaminy i cholinergicznych nie tylko wykazuje scisle selektywne stereochemiczne wymagania, ale ze wymagania te moga miec odwrotny kierunek stereochemiczny.Prowadzone sa w dalszym ciagu badania tego zagadnienia.Wynalazek ilustruja, nie ograniczajac jego zakresu, nastepujace przyklady.Przyklad I. W podwyzszonej temperaturze w 1000 ml acetonitrylu rozpuszcza sie 100 g /±/-l -cyklo- propylometylo-4-/ 3-trójfluorometylotio-5H-dwubenzo [a,d] cykloheptenylideno-5/piperydyny. Roztwór chlodzi sie do temperatury 25°C, zaszczepia 5 g /-/izomeru i miesza w tej temperaturze w ciagu 30 minut. Wytracone krysztaly gromadzi sie przez odsaczenie, przemywa mala iloscia zimnego acetonitrylu i suszy. Tak otrzymane krysztaly sa krysztalami czystej optycznie /- /-l-cyklopropylometylo-4- /3-trójfluorometylotio-5H- dwubenzo[- a,d]cykloheptenylideno-5/piperydyny.Po oddzieleniu izomeru /-/, czyli lewoskretnego, do lugu macierzystego dodaje sie racemat pochodnej piperydyny. Ilosc dodawanego racematu reguluje sie w taki sposób, aby otrzymac roztwór o niemal takim samym skladzie jak poprzednio, z ta róznica, ze dominujaca odmiane enancjomorficzna stanowi w nim /+/ izomer. Przesycony roztwór zaszczepia sie w temperaturze 25°C 5 g./+/ izomerem i miesza w ciagu 30 minut.Wysuszone, wytracone krysztaly sa krysztalami izomeru prawoskretnego.Powtarzajac opisany sposób postepowania, otrzymuje sie kolejno/+/ i /-/ izomery.Mozna równiez prowadzic kinetyczne rozdzielanie (±) soli, takich jak chlorowodorek lub aromatyczne sulfoniany, w odpowiednio dobranych rozpuszczalnikach.Przyklad II. Do roztworu 42,7 g /±/-l-cyklopropylometylo-4/3- trójfluorometylotio-5H-dwubenzo [a,d]cykloheptenylideno-5/piperydyny w 250 ml etanolu dodaje sie 15,1 g syntetycznego kwasu D-winowego w 80 ml etanolu. Roztwór zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem do objetosci 150 ml. Krystaliczna sól, pow¬ stajaca po ochlodzeniu, odsacza sie, przemywa zimnym etanolem i suszy. Sól te przekrystalizowuje sie z etanolu az do uzyskania produktu o stalej skrecalnosci, który przeprowadza sie wstan zawiesiny w niewielkiej ilosci wody i zadaje 5% roztworem wodorotlenku sodu. Wytracajaca sie wolna zasade ekstrahuje sie chloroformem, przemywa i suszy (MgS04). Po przesaczeniu usuwa sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac /-/-l-cyklopropylometylo-4- /3-trójfluorometylotio-5H-dwubenzo [a,d]cykloheptenylideno-5/piperydyne.Postepujac jak opisano w przykladzie I, lecz zastepujac zwiazek /±/-l-cyklopropylometylowy 38,7 g odpo¬ wiedniego zwiazku /±/-metylowego wytwarza sie /-/-l-metylo-4-/3-trójfluorometylotio- 5H-dwubenzo[a,d]cyklo- heptenylideno-5/piperydyne.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania izomeru /—/ nowych pochodnych cyproheptadyny o wzorze przedstawionym na rysunku, znamienny tym, ze roztwór mieszaniny izomerów /+/ i /-/ zwiazku o wzorze przedstawio¬ nym na rysunku poddaje sie spontanicznej krystalizacji za pomoca zaszczepienia ochlodzonego roztworu kryszta¬ lu izomeru /-/ tego zwiazku, przy czym wytracony krystaliczny izomer /-/ zwiazku oddziela sie od roztworu. 2. Sposób wytwarzania izomeru /-/ nowych pochodnych cyproheptadyny o wzorze przedstawionym na rysunku, znamienny tym, ze mieszanine izomerów /+/ i /—/ zwiazku o wzorze przedstawionym na rysunku przeprowadza sie w pare diastereoizomerycznych soli, po czym krystalizuje sie sól izomeru /-/ tego zwiazku, która oddziela sie od roztworu, a nastepnie przeprowadza sie w wolna zasade izomeru /—/ zwiazku.122 145 WZOR Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 100 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1.