NO167030B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive (4a,11b)-3,4,4a,5,6,11b-hexahydro-2h-(1)-benzoxepino-(5,4-b)-1,4-oxazinderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive (4a,11b)-3,4,4a,5,6,11b-hexahydro-2h-(1)-benzoxepino-(5,4-b)-1,4-oxazinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO167030B NO167030B NO840536A NO840536A NO167030B NO 167030 B NO167030 B NO 167030B NO 840536 A NO840536 A NO 840536A NO 840536 A NO840536 A NO 840536A NO 167030 B NO167030 B NO 167030B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- benzoxepino
- hexahydro
- oxazine
- trans
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- -1 2-furanylmethyl Chemical group 0.000 claims description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- YRMMRFYPKHSIDT-PSASIEDQSA-N (4r,5r)-4-amino-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ol Chemical compound O[C@H]1[C@H](N)CCOC2=CC=CC=C21 YRMMRFYPKHSIDT-PSASIEDQSA-N 0.000 description 4
- YRMMRFYPKHSIDT-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ol Chemical class OC1C(N)CCOC2=CC=CC=C21 YRMMRFYPKHSIDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic acid anhydride Natural products CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 4
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 4
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- YHWMFDLNZGIJSD-UHFFFAOYSA-N 2h-1,4-oxazine Chemical group C1OC=CN=C1 YHWMFDLNZGIJSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KNTMEDNZPJADJU-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical class O=C1CCCOC2=CC=CC=C12 KNTMEDNZPJADJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 3
- TVSPPYGAFOVROT-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxybutanoic acid Chemical class CCC(C(O)=O)OC1=CC=CC=C1 TVSPPYGAFOVROT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical compound O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 2
- PIEVIPASSFSFJO-ZYHUDNBSSA-N n-[(4r,5r)-5-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-4-yl]acetamide Chemical class O[C@H]1[C@H](NC(=O)C)CCOC2=CC=CC=C21 PIEVIPASSFSFJO-ZYHUDNBSSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOHNRHMYWKLQQJ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyimino-2,3-dihydro-1-benzoxepin-5-one Chemical compound O=C1C(=NO)CCOC2=CC=CC=C21 JOHNRHMYWKLQQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XISPDFMAOWZEQG-UHFFFAOYSA-N 4h-1,4-oxazin-3-one Chemical compound O=C1COC=CN1 XISPDFMAOWZEQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000581650 Ivesia Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N [Li].[Al] Chemical compound [Li].[Al] JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229930188620 butyrolactone Natural products 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRVOTVYEFDAHCL-RTSZDRIGSA-N morphine sulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.OS(O)(=O)=O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O GRVOTVYEFDAHCL-RTSZDRIGSA-N 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- DAZXVJBJRMWXJP-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylethylamine Chemical compound CCN(C)C DAZXVJBJRMWXJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVBMZKBIZUWTLV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-propylpropan-1-amine Chemical group CCCN(C)CCC UVBMZKBIZUWTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001120 potassium sulphate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NESLWCLHZZISNB-UHFFFAOYSA-M sodium phenolate Chemical compound [Na+].[O-]C1=CC=CC=C1 NESLWCLHZZISNB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N trihydridoboron Substances B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D313/02—Seven-membered rings
- C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D313/08—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive (4a,11b)-3,4,4a,5,6,llb-hexahydro-2H-[1]-benzoxepino-[5,4-b]-1,4-oxazinderivater av formel
hvori R og R-^ hver er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, fluor, klor og C^-C^-alkyl, R2 er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, C^-C^-alkyl, fenyl-C^-C^-alkyl, C^-C^-alkoxy-C^-C4-alkyl, cyclopropylmethy1, 2-furanylmethyl og C^-C^-alkyl-
hvori R3 og R4 hver er hydrogen eller C-^-C^-alkyl.
Som det fremgår fra generell formel (I) kan bezenoid-ringen i benzoxepinogruppen være substituert eller usubstituert som indikert ved symbolene R og R^ . Når den er substituert kan de forskjellige substituenter være lokalisert ved én av de fire stillinger på benzenoiddelen, dvs. stilling 8, 9, 10 eller 11. De forskjellige substituenter som omfattes innen oppfinnelsens ramme innbefatter fluor, klor og laverealkylgrupper, enten alene eller i kombinasjon.
I tillegg kan ringnitrogenatomet være substituert eller forbli usubstituert som indikert ved symbolet R2- De forskjellige substituenter for symbolet R2 som innbefattes innen oppfinnelsens ramme er laverealkyl, fenyl-laverealkyl,
laverealkoxy-laverealkyl, cyclopropylmethyl, 2-furanylmethyl og
laverealkyl-
-grupper.
Symbolene R., og R^ betegner enten hydrogen eller
det laverealkylradikal, og kan være enten N-laverealkyl eller N,N-dilaverealkylsubstituert. N,N-dilaverealkylgruppen kan
i
være substituert med enten den samme laverealkylgruppe, eller den kan være substituert med en blandet laverealkylgruppe.
Uttrykket laverealkyl som anvendt her angir de enkle laverealkylradikaler med fra 1 til 4 carbonatomer, slik som for eksempel methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, eller t-butylradikaler. Uttrykket fenyl-laverealkyl angår 1,4-oxazinringnitrogenet som er substituert med en laverealkylgruppe som ender i en f enylgruppe,( slik som f .eks. benzyl, fenethyl, fenpropyl, fenbutyl etc.
Uttrykket laverealkoxy-laverealkyl betegner de grupper hvori 1,4-oxazinringnitrogenet er . substituert med en laverealkylgruppe som ender i en laverealkylether, slik som f.eks. 2-methoxyethyl, 3-ethoxypropyl og i4-propoxybutylgruppene.
Uttrykket laverealkyl
som anvendt her angir de
laverealkylgrupper som er bundet til 1,4-oxazinringnitrogenet som ender som enten et primært, sekundært eller tertiært amin. Eksempler på slike grupper er ethanamin, 2-propanamin, N-ethyl-ethanamin, N,N-dimethylethanamin eller N-methyl-N-propyl-3-propanamingrupper.
Uttrykket farmasøytisk akseptable salter angir de ikke-toksiske organiske eller uorganiske syreaddisjonssalter som er ekvivalente med de ovenfor angitte aminer for oppfinnelsens formål. Eksempler på uorganiske syrer som danner egnede salter er saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre og fosforsyre såvel som syremetallsalter slik som natriummonohydrogenortho-fosfat og kaliumhydrogensulfat. Eksempler på organiske syrer som danner egnede salter innbefatter mono-, di- og tri-carboxyl-syrer, f.eks. eddiksyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, citron-syre, ascorbinsyre, maleinsyre, hydroxymaleinsyre, benzosyre, hydroxybenzosyre, fenyleddiksyre, kanelsyre, salicylsyre, 2-fenoxybenzosyre og sulfonsyrer slik som methansulfonsyre og 2-hydroxyethansulfonsyre. Enten mono- eller disyresaltene kan dannes, og slike salter kan foreligge enten i hydratisert eller hovedsakelig vannfri form.
Særlig foretrukne forbindelser av formel I er: trans-(4a,11b)-3,4,4a,5,6,llb-hexahydro-4-methyl-2H-[1]-benzoxepino-[5,4-b]-l,4-oxazin og trans-(4a,11b)-3,4,4a,5,6,llb-hexahydro-2H-[1]-benzoxepino-[5,4-b]-1,4-oxazin.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at et 1,4-oxazin-3-(4H)-on av formel
reduseres, og om ønsket at det således dannede (4a,11b)-3,4, 4a,5,6,11b-hexahydro-2H-[1]-benzoxepino-[5,4-b]-1,4-oxazin omsettes med enten (a) et syreklorid eller syreanhydrid, eller (b) et alkylhalogenformiat, og at de således dannede forbindelser
hvori R5 er enten -0 alkyl eller R2, bortsett fra at når R5 er R2 kan den ikke være hydrogen, reduseres kjemisk.
De anvendte reaksjoner for fremstilling av mellom-produkter og sluttprodukter kan illustreres som følger:
IV)
hvori symbolene R, R-^ og R2 er som tidligere definert,
bortsett fra at R2 ikke kan være hydrogen.
Således kan en substituert 4-amino-2,3,4,5-tetra-hydro-1-benzoxepin-5-ol (II) acyleres med kloracetylklorid i nærvær av et trialkylamin slik som triethylamin, under dannelse av det tilsvarende substituerte 2<1->klor-N-(2,3,4,5-tetrahydro-5-hydroxy-1-benzoxepin-4-yl)-acetamid (III). Acyleringen kan utføres i et inert, halogenert løsningsmiddel slik som kloroform eller methylenklorid ved en temperatur varierende fra 10 til 30°C.
Kloracetamidoalkoholen (III) kan cycliseres med sterk alkali i en vandig alkoholløsning. Nærmere bestemt kan cycliseringen finne sted under anvendelse av en konsentrert løsning (50%) av natriumhydroxyd i isopropanol eller vandig isopropanol ved romtemperatur i et tidsrom på fra 8 til 24 timer.
Det således erholdte substituerte (4a,11b)-4a,5,6, 11b-tetrahydro-2H- [1]-benzoxepino-[5,4-b]-1,4-oxazin-3-(4H)-on (IV) reduseres under anvendelse av et hydridreagens eller di-boran i et inert organisk løsningsmiddel. Nærmere bestemt kan lithiumaluminiumhydrid fordelaktig anvendes i et tilbakeløps-kokende løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran eller diethylether i et tidsrom på fra 3 til 12 timer. Hvor symbolet R2 betegner hydrogen i formel I, erholdes de substituerte (4a,11b)-3,4,4a,5,6,11b-hexahydro-2H-[1]-benzoxepino-[5,4-b] -1,4-oxa-ziner (V).
Hvor alternativt symbolet R2 er forskjellig fra hydrogen eller methyl i formel I, acyleres de resulterende substituerte (4a,11b)-3,4,4a,5,6,11b-hexahydro-2H-[1]-benzoxepino- [5,4-b]-1,4-oxaziner (V) hensiktsmessig med et syreklorid eller et syreanhydrid i nærvær av et trialkylamin. Acyle-ring kan igjen utføres i nærvær av et inert halogenert løsnings-middel slik som kloroform eller methylenklorid under dannelse av de tilsvarende substituerte N-acyl-(4a,11b)-3,4,4a,5,6,11b-hexahydro-2H-[1]-benzoxepino-[5,4-b]-1,4-oxaziner (VI).
Reduksjon av disse N-acyl-2H-[1]-benzoxepino-[5,4-b]-1,4-oxaziner (VI) under anvendelse av et hydrid eller diboranreagens i de ønskede (4a,11b)-3,4,4a,5,6,11b-hexahydro-2H-[1]-benzoxepino-[5,4-b]-1,4-oxaziner (VII) hvori symbolet R2 er forskjellig fra hydrogen. Nærmere bestemt kan lithiumaluminiumhydrid fordelaktig anvendes i et inert, tilbakeløpskokende løsningmiddel slik som tetrahydrofuran eller diethylether i et tidsrom på fra 3 til 12 timer.
Hvor alternativt symbolet R2 i formel I betegner en methylgruppe, kan det være fordelaktig å redusere N-carboxyl-syreesteren i stedet for N-acylderivatet i det siste trinn i den ovenfor angitte reaks jonsrekke. Således omsettes substituerte (4a,11b)-3,4,4a,5,6,11b-hexahydro-2H-[1]-benzoxepino-[5,4-b]-1,4-oxaziner (V) med et alkylklorformiat i nærvær av et trialkylamin og et løsningsmiddel slik som kloroform eller methylenklorid under dannelse av de tilsvarende substituerte (4a,11b)-3,4,4a,5,6,11b-hexahydro-4-carboalkoxy-2H-[1]-benzoxepino- [5 , 4-b] -1 , 4-oxazinderivater (VIII) av generell formel
Reduksjon av dette 4-carboalkoxyderivat med et hydrid eller diboranreagens under anvendelse av hovedsakelig samme prosedyre som for reduksjonen av N-acyl-(4a,11b)-3,4,4a, 5,6,11b-hexahydro-2H- [1]-benzoxepino-[5,4-b]-1,4-oxazin (VI) , gir det ønskede 4-methylderivat.
Det skal bemerkes at 4-amino-2,3,4,5-tetrahydrobenzoxepin-5-ol mellomproduktforbindelsene (II) kan foreligge enten i deres cis- eller trans-geometriske isomere former,
hvor hver av disse er enantiomere blandinger som kan separeres i de individuelle enantiomerer etter kjente metoder innen faget slik som ved dannelse av diastereomere salter. Alternativt kan hver enantiomer syntetiseres fra et optisk rent utgangsmateriale. Alle slike isomerer omfattes av oppfinnelsen, selv om det foretrekkes ut fra den sluttlige anvendelse av forbindelsen å anvende trans-isomerene.
De substituerte 4-amino-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ol forbindelser (II) som er anvendbare som utgangsmaterialer er enten kjente forbindelser eller forbindelser som lett kan fremstilles fra kjente fenoler eller substituerte fenoler etter følgende reaksjonsskjerna:
Således kan fenol eller en substituert fenol (IX) omdannes til de tilsvarende fenyloxysmørsyrer (X) ved oppvarming av det tilsvarende natriumfenolat med et svakt overskudd av butyrolacton til en temperatur på 150-55°C. Disse fenyloxy-smørsyrer kan cycliseres ved oppvarming med polyfosforsyre til temperaturer på fra 55 til 100°C under dannelse av de tilsvarende 2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-oner (XI). De således erholdte 2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-oner (XI) kan opp-løses i en løsning av natriumethoxyd i ethanol og behandles med isoamylnitritt ved isbadtemperaturer, under dannelse av 2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-4,5-dion-4-oximer (XII).
De således erholdte oximinoketoner (XII) kan reduseres med sinkstøv i en eddiksyre/eddiksyreanhydridblanding ved temperaturer på fra 50 til 65°C under dannelse av de tilsvarende 2,3,4,5-tetrahydro-4-acetamido-1-benzoxepin-5-oner
(XIII). Ytterligere reduksjon av disse forbindelser ved hjelp av natriumborhydrid i ethanol ved temperaturer varierende fra 10 til 30°C fører til dannelse av e'n blanding av de tilsvarende cis- og trans-2,3,4,5-tetrahydro-4-acetamido-1-benzoxepin-5-oler (XIV). Omkrystallisering av denne blanding fra et løs-ningsmiddel slik som ethylacetat eller acetonitril resulterer i isolering av de ønskede trans-isomerer. Hydrolyse av disse isomerer (XIV) ved hjelp av en tilbakeløpskokende løsning av vandig natriumhydroxyd i ethanol gir de ønskede cis- eller trans-(eller blandiner derav) isomerer av 4-amino-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-oler (II)., som er anvendbare som utgangsmaterialer for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen nedset-ter skjelettmuskeltonusen som demonstrert ved deres antagonisme overfor den såkalte morfin-fremkalte Straubhale, K.O. Ellis og J.F. Carpenter, Neuropharmacology 13, 211-14 (1974). Følge-lig utviser forbindelsene anvendbar muskelrelakserende aktivitet og kan anvendes ved behandling av varmblodige dyr på samme måte som kjente muskelrelakserende midler slik som diazepam eller mefenesin under hensyntagen til den egnede justering av dosene i henhold til de varierende aktiviteter av disse forbindelser .
I tillegg er forbindelsene blitt funnet å være anvendbare for lindring av smerte i varmblodige dyr, som målt ved "vridningssyndrom"-testen for analgesisk aktivitet som beskrevet av B.A. Whittle, Brit. J. Pharmacol. 22, 2246 (1964).
Ved deres endelige anvendelse, enten som muskelrelakserende midler eller analgesiske midler må forbindelsene fortrinnsvis anvendes i deres trans-isomere form, selv om det ikke er vesentlig at administrering av den foretrukne form er slik at den er fri for enhver cis-form.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
EKSEMPEL 1
Trans-(4a,11b)-3,4,4a,5,6,11b-hexahydro-2H-[1]-benzoxepino-[ 5, 4- b]- 1, 4- oxazinhydroklorid
Til en løsning av 8,07 g trans-4-amino-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ol og 9 ml triethylamin i 400 ml kloroform ble langsomt tilsatt en løsning av 5,58 g kloracetylklorid i 50 ml kloroform. Blandingen fikk stå over natten ved romtemperatur, ble vasket med en fortynnet saltsyreløsning og ble filtrert gjennom et sjikt av magnesiumsulfat. Fordampning av filtratet og omkrystallisering av residuet fra toluen gav 8,43 g trans-2'-klor-N-(2,3,4,5-tetrahydro-5-hydroxy-1-benzo-xepin-4-yl)-acetamid med et smeltepunkt på 141-4°C.
En løsning av 8,3 g av det ovenfor erholdte amid oppløst i 460 ml isopropanol ble behandlet med 7,2 g av en
50%-ig vandig natriumhydroxydløsning, og blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble konsentrert og fortynnet med vann. Det uløselige materiale som ble dannet ble fjernet ved filtrering og ble omkrystallisert fra acetonitril under dannelse av 4,31 g trans-(4a,11b)-4a,5,6,11 fa-te trahy dro-2H- f 1]-benzoxepino-[5,4-b]-1,4-oxazin-3-(4H) -on med et smeltepunkt på 246-8°C.
Til en suspensjon av 1,5 g lithiumaluminiumhydrid
i 100 ml tetrahydrofuran ble porsjonsvis tilsatt 4,18 g (4a, 11b)-4a,5,6,11b-tetrahydro-2H-[1]-benzoxepino-[5,4-b]-1,4-oxazin-3-(4H)-on. Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 5 timer, ble avkjølt på is og overskudd av hydrid ble spaltet ved tilsetning av 6 ml av en 10%-ig natriumhydroxydløsning. Den resulterende blanding ble omrørt over natten, det faste materiale ble fjernet ved filtrering og løsningsmidlet ble fjernet ved fordampning. Residuet ble oppløst i ether og ble behandlet med ethrisk hydrogenklorid. Tittelforbindelsen som utfeltes ble omkrystallisert fra en methanol/acetonitril-løsning under dannelse av 2,69 g av materiale med et smeltepunkt på 259-60°C.
I
Ved å følge hovedsakelig samme prosedyre, men anvende de etterfølgende trans-4-amino-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-oler ble følgende produkter erholdt:
EKSEMPEL 2
trans-(4a, 1 1b)-3 , 4 , 4a, 5, 6, 1 1 b-hexahydro-4-methyl-2H- [1 j -benzoxepino-[ 5, 4- b]- 1, 4- oxazinmaleat
En blanding av (4a,11b)-3,4,4a,5,6,11b-hexahydro-2H-[1]-benzoxepino-[5,4-b]-1,4-oxazin fremstilt som i det foregående eksempel, 3,0 ml triethylamin og 25 ml methylenklorid ble omrørt, og en løsning av 1,0 ml ethylklorformiat oppløst i 25 ml methylenklorid ble dråpevis tilsatt. Blandingen ble omrørt over natten, ble vasket med en fortynnet salt-syreløsning etterfulgt av vasking med mettet natriumklorid,
og ble tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble fordampet og residuet ble oppløst i 25 ml tetrahydrofuran.
Denne løsning ble dråpevis tilsatt til en suspensjon av 1,0 g lithiumaluminiumhydrid i 50 ml tetrahydrofuran. Den resulterende blanding ble kokt under tilbakeløpskjøling i 6 timer, ble avkjølt på et isbad og overskudd av hydrid ble spaltet via forsiktig tilsetning av 4,0 ml av en 10%-ig vandig løsning av natriumhydroxyd. Blandingen ble omrørt over natten, ble filtrert og filtratet ble fordampet til tørrhet. Residuet ble oppløst i ether, ble behandlet med en ethrisk løsning av maleinsyre under dannelse av maleatsaltet. Omkrystallisering av dette salt fra en methanol/ethylacetatblanding gav forbindelsen trans-(4a,11b)-3,4,4a,5,6,11b-hexahydro-4-methyl-2H-[1]-benzoxepino-[5,4-b]-1,4-oxazinmaleat med et smeltepunkt på 153-4°C.
Ved å følge hovedsakelig samme prosedyre, men anvende trans-(4a,11b)-10-klor-3,4,4a,5,6,11b-hexahydro-2H-[1]-benzoxepino-[5,4-b]-1,4-oxazin i stedet for trans-(4a,11b)-3,4,4a,5,6,11b-hexahydro-2H-[1]-benzoxepino-[5,4-b]-1,4-oxazin ble det erholdt trans-(4a,11b)-10-klor-3,4,4a,5,6,11b-hexahydro-4-methyl-2H-[1]-benzoxepino-[5,4-b]-1,4-oxazinmaleat med et smeltepunkt på 14 2-3°C.
EKSEMPEL 3
Trans-(4a,11b)-3,4,4a,5,6,11b-hexahydro-N,N-dimethyl-2H-[1]-benzoxepino- [ 5, 4- b]- 1, 4- oxazin- 4- ethanaminmaleat
En løsning av 1,21 g trans-(4a,11b)-3,4,4a,5,6,11b-hexahydro-2H- [1]-benzoxepino-[5,4-b]-1,4-oxazinhydroklorid, fremstilt i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 1, og 1,65 ml triethylamin i 25 ml methylenklorid ble behandlet dråpevis med en løsning av 0,70 ml kloracetylklorid oppløst i 10 ml methylenklorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur, ble vasket med en fortynnet løsning av saltsyre, etterfulgt av vasking med vann, vasking med fortynnet natriumhydroxydløsning og endelig vasking med en mettet løsning av natriumklorid. Reaksjonsblandingen ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og fordampet til tørrhet under dannelse av 1,44 g trans-N-kloracety1-(4a,11b)-3,4,4a,5,6,11b-hexahydro-2H-[1]-benzoxepino-[5,4-b]-1,4-oxazin.
Det ovenfor erholdte N-kloracetylderivat ble oppløst i 50 ml ethanol inneholdende 1,5 g dimethylamin, og løsningen ble kokt under tilbakeløpskjøling i ca. 4 timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet til tørrhet og residuet ble tatt opp med ether. Etherløsningen ble vasket med vann, etterfulgt av mettet, vandig saltvannløsning og ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Behandling av den tørrede løsning med ethrisk hydrogenklorid førte til dannelse av N-dimethylaminoacetylderivatet som hydrokloridsalt.
Til en omrørt suspensjon av 1,0 g lithiumaluminiumhydrid i 50 ml tetrahydrofuran ble tilsatt det ovenfor erholdte hydrokloridsalt av N-dimethylaminoacetylderivatet i små porsjoner. Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer under en inert atmosfære av argon, ble avkjølt på et isbad og forsiktig spaltet ved tilsetning av 1,5 ml vann. Blandingen ble omrørt over natten, ble filtrert og filtratet ble fordampet til tørrhet. Residuet ble oppløst i ether og ble behandlet med en løsning av maleinsyre i ether under dannelse av maleatsaltet. Omkrystallisering av dette salt fra en methanol/ethylacetatblanding gav forbindelsen trans-(4a,11b)-3,4,4a,5,6,11b-hexahydro-N,N-dimethyl-2H-[1]-benzoxepino-[5,4-b]-1,4-oxazin-4-ethanamin som maleatsaltet, med et smeltepunkt på 116-121°C.
EKSEMPEL 4
Trans-(4a,11b)-4-ethyl-3,4,4a,5,6,11b-hexahydro-2H-[1]-benzoxepino-[ 5, 4- b]- 1, 4- oxazin
Til en omrørt løsning av 2,41 g trans-(4a,11b)-3,4,4a,5,6,11b-hexahydro-2H-[1]-benzoxepino-[5,4-b]-1,4-oxazin, fremstilt i henhold til eksempel 1, og 3,5 ml triethylamin oppløst i 50 ml methylenklorid ble dråpevis tilsatt en løsning av 0,85 ml acetylklorid oppløst i 25 ml methylenklorid. Blandingen ble omrørt over natten, ble vasket med en fortynnet saltsyreløsning og ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. De flyktige bestanddeler ble fjernet ved fordampning under dannelse av en olje som gav forbindelsen trans-(4a,11b)-4-acetyl-3,4,4a,5,6,11b-hexahydro-2H-[1]-benzoxepino-[5,4-b]-1,4-oxazin med et smeltepunkt på 97-8°C.
Til 1,38 g av dette 4-acetylderivat oppløst i 15 ml tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt en suspensjon av 0,44 g lithiumaluminiumhydrid i 25 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i en periode på ca. 5 timer, ble avkjølt på is, ble forsiktig spaltet under anvendelse av 1,2 ml 10%-ig vandig natriumhydroxydløsning og ble omrørt over natten. Reaksjonsblandingen ble filtrert og løsningsmidlet fordampet i vakuum til en olje som ved vakuum-destillasjon gav 1,13 g trans-(4a,11b)-4-ethyl-3,4,4a,5,6,11b-hexahydro-2H-[1]-benzoxepino-[5,4-b]-1,4-oxazin som en olje, med et kokepunkt på 110-15°C/0,1 mm Hg.
Ved å følge hovedsakelig samme prosedyre, men anvende de etterfølgende acylklorider istedenfor det ovenfor anvendte acetylklorid, ble følgende produkter og/eller deres salter erholdt:
EKSEMPEL 5
Cis- og trans- 4- amino- 2, 3, 4, 5- tetrahydrobenzoxepin- 5- ol En omrørt suspensjon av 43,84 g (0,2 M) 4-acetamido-
2.3- dihydrobenzoxepin-5-(4H)-on i 60 ml ethanol ble avkjølt på is og 10 g natriumborhydrid ble tilsatt porsjonsvis.
Etter 5 timer ble løsningsmidlet fjernet og residuet ble opp-løst i 800 ml vann. Ekstraksjon med CHCl^ gav en blanding av cis- og trans-4-acetamido-2,3,4,5-tetrahydrobenzoxepin-5-ol som en olje.
En blanding av 10,76 g av den ovenfor erholdte olje, 25 g 50% natriumhydroxyd og 50 ml ethanol ble kokt under til-bakeløpsk jøling i 5 timer, ble avkjølt og fortynnet til 400
ml med vann. Ved henstand over natten utfeltes trans-4-amino-2,3,4,5-tetrahydrobenzoxepin-5-ol med smeltepunkt 144-146°C.
En analytisk prøve ble omkrystallisert fra toluen, smeltepunkt 146-148°C.
Konsentrering av filtratet gav uren cis-4-amino-2,3,4,5-tetrahydrobenzoxepin-5-ol. Flere omkrystalliseringer fra ethylacetat gav den rene cis-aminoalkohol, smeltepunkt 136-138°C.
EKSEMPEL 6
4a,5,6,11b-tetrahydro-(4a,11b)-2H-[i]-benzoxepino-[5,4-b]-1. 4- oxazin- 3-( 4H)- on
En løsning av 0,1 M cis-4-amino-2,3,4,5-tetrahydrobenzoxepin-5-ol og 0,11 M triethylamin i 200 ml methylenklorid ble avkjølt på is, og 0,1 M kloracetylklorid i 50 ml methylenklorid ble dråpevis tilsatt. Etter omrøring over natten ved romtemperatur ble løsningen ekstrahert med fortynnet saltsyre og løsningsmidlet ble fordampet. Residuet ble omrørt med 250 ml isopropanol og natriumhydroxyd (2 ekvivalenter som en 50%-ig vandig løsning)ble tilsatt. Blandingen ble omrørt over natten, konsentrert og fortynnet med vann under dannelse av tittelproduktet. En analytisk prøve omkrystallisert fra ethylacetat hadde smeltepunkt på 156-164°C.
EKSEMPEL 7
3,4,4a,5,6,11b-hexahydro-(4a,11b)-2H-[1]-benzoxepino-[5,4-b]-1 , 4- oxazinmaleat
0,01 M 4a,5,6,11b-tetrahydro-(4a,11b)-2H- [l]-benzoxepino-[5,4-b]-1,4-oxazin-3-(4H)-on ble tilsatt via en løs-ningsmiddeltrakt til en suspensjon av 0,005 M lithiumaluminium-
hydrid i 100 ml tørr tetrahydrofuran. Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 5 timer, ble avkjølt i is og spaltet med 15% NaOH. Etter omrøring over natten ble blandingen filtrert og løsningsmidlet ble fjernet fra filtratet. Residuet ble oppløst i ether og ble behandlet med en løsning av maleinsyre i ether under dannelse av tittelforbindelsen. En analytisk prøve ble omkrystallisert fra ethylacetat, smeltepunkt 197-198°C (spaltning).
EKSEMPEL 8
4-ethyl-3,4,4a,5,6,11b-hexahydro-(4a,11b)-2H-[1]-benzoxepino-[ 5, 4- b]- 1, 4- oxazin
En løsning av 0,01 M 3,4,4a,5,6,11b-hexahydro-(4a, 11b)-2H-[l]-benzoxepino-[5,4-b]-1,4-oxazin og 0,011 M triethylamin i 25 ml methylenklorid ble avkjølt på is og ble behandlet dråpevis med 0,01 M acetylklorid i 10 ml methylenklorid. Etter omrøring ved romtemperatur over natten, ble løsningen ekstrahert med fortynnet saltsyre og ble tørket over magnesiumsulfat. Fordampning av løsningsmidlet gav en olje som ble oppløst i 10 ml tørr tetrahydrofuran, og denne løsning ble dråpevis tilsatt til en suspensjon av 0,01 M lithiumaluminiumhydrid i 25 ml tetrahydrofuran. Etter kokning under tilbakeløpskjøling i 5 timer ble blandingen avkjølt på is og spaltet med 15% natriumhydroxyd. Etter omrøring over natten ble det faste materiale filtrert fra og løsningsmidlet ble fordampet fra filtratet. Kulerørdestillasjon av residuet ved 110-116°C/0,2 mm Hg gav tittelforbindelsen som en olje.
Ved anvendelse av de foregående teknikker kan på tilsvarende måte cis eller cis-trans forbindelsene av blandin-gene erholdes for hvilke som av de foregående spesifikt nevnte forbindelser eller hvilke som helst av forbindelsene som omfattes av formel I.
Det etterfølgende illustrerer den muskelrelakserende aktivitet erholdt med forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen.
Antagonisme av morfin- fremkalt Straub- hale
Den karakteristiske reisning av musehalen (Straub-hale) etter morfinadministrering skyldes en forlenget, sent-ralt formidlet reflekskontraksjon av sacrococcygeus dorsalis-muskelen. 5 til 10 mus ble anvendt i hver test, ble veiet (18 til 30 g) og anbragt i et observasjonskammer av pleksiglass i 2 til 3 minutter før injeksjon. Dyrene ble behandlet med testforbindelsen ved logaritmedoser, ca. 10 ml/kg, basert på ED,-q erholdt fra Roto-stavtesten (reduksjon av motorisk evne). 15 minutter senere ble den ønskede dose av morfinsulfat, ca. 10 ml/kg injisert subkutant og musene ble observert i et tidsrom på 30 minutter etter morfinadministrering for nærvær eller fravær av Straub-hale (definert som en reisning av halen til 90° eller mer).
Reduksjon av motorisk evne
Ifølge metoden beskrevet av Kinnard og Carr, J. Pharmacol. Exp. Therap. 121, 354 (1957) ble grupper på 10 mus forutvalgt med hensyn til deres evne til å forbli på en hori-sontalt roterende (15 opm) stav (rotorstav) i 120 sekunder. Musene ble dosert med testforbindelsen og testet ved forskjellige tider. Den prosentvise forandring i den midlere tid på rotorstaven fra den på forhånd bestemte kontrolltid på 120 sekunder ble beregnet for hver dosegruppe. Disse data ble analysert med regnemaskin under anvendelse av et lineært reg-resjonsprogram for å bestemme ED^q med 95% sannsynlighets-grenser og helling. ED5Q er definert som den dose av forbindelsen som fremkaller en 50% nedsettelse i den midlere tid på rotorstaven.
Resultater:
Det etterfølgende illustrerer den analge-
siske aktivitet som erholdes med forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
Grupper på 5 til 10 mus ble administrert med én eller flere doser av testforbindelsen ved den ønskede adminis-treringsmåte (men ikke intraperitonealt). Ved en valgt tid ble musene administrert eddiksyre, 0,4 ml (0,25% v/v-løsning) intraperitonealt. 5 minutter senere ble musene observert i et tidsrom på 15 minutter for å bestemme tilsynekomst av vridninger (abdominal vridning) og antall av vridninger for hver mus ble bestemt.
Analgesisk virkning betraktes som signifikant i de mus som ikke vrir seg under den 15 minutters lange observa-sjonsperiode. For EDb _U--bestemmelse ble 4 eller flere doser av forbindelsen testet i grupper på 10 mus. De etterfølgende ED,-Q-verdier for den analgesiske aktivitet ble observert og bestemt.
Når forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen ble testet i henhold til den ovenfor beskrevne prosedyre (subcutan administrering, 30 min. forbehandlingstid), ble følgende resultater erholdt:
Claims (3)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive (4a,llb)-3,4,4a,5,6,llb-hexahydro-2H-[1]-benzoxepino-[5,4-b]-l,4-oxazinderivater av formel
hvori R og R^ hver er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, fluor, klor og C^-C^-alkyl, R2 er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, C^-C^-alkyl, fenyl-C-^-C^-alkyl, C^-C^-alkoxy-C^-C^-alkyl, cyclopropylmethyl, 2-furanylmethyl og C^-C^-alkyl-
hvori R3 og R4 hver er hydrogen eller C-^-C^-alkyl,
karakterisert ved at et 1 , 4-oxazm-3-(4H) -on av
formel
reduseres, og om ønsket at det således dannede (4a,11b)-3,4, 4a,5,6,11b-hexahydro-2H- [1]-benzoxepino- [5,4-b]-1,4-oxazin omsettes med enten (a) et syreklorid eller syreanhydrid, eller (b) et alkylhalogenformiat, og at de således dannede for
bindelser
hvori R(- er enten -0 alkyl eller R2, bortsett fra at når R,-er R2 kan den ikke være hydrogen, reduseres kjemisk.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av trans-(4a,11b)-3,4,4a,5,6,llb-hexahydro-4-methyl-2H-[1]-benzoxepino-[5,4-b]-1,4-oxazin eller salter derav, karakterisert ved at trans-(4,11b)-3,4,4a,5,6,11b-hexahydro-2H-[l]-benzoxepino-[5,4-b]-1,4-oxazin omsettes med ethylklorformiat, og at den erholdte forbindelse reduseres.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av trans-(4a,11b)-3,4,4a,5,6,llb-hexahydro-2H-[1]-benzoxepino-[5,4-b]-1,4-oxazin eller salter derav, karakterisert ved at trans-(4a,11b)-4a,5,6,11b-tetrahydro-2H-[1]-benzoxepino-[5,4-b]-1,4-oxazin-3-(4H)-on reduseres.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US46644283A | 1983-02-15 | 1983-02-15 | |
| US56275783A | 1983-12-21 | 1983-12-21 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO840536L NO840536L (no) | 1984-08-16 |
| NO167030B true NO167030B (no) | 1991-06-17 |
| NO167030C NO167030C (no) | 1991-09-25 |
Family
ID=27041664
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO840536A NO167030C (no) | 1983-02-15 | 1984-02-14 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive (4a,11b)-3,4,4a,5,6,11b-hexahydro-2h-(1)-benzoxepino-(5,4-b)-1,4-oxazinderivater |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0116372B1 (no) |
| KR (1) | KR900004147B1 (no) |
| AU (1) | AU575553B2 (no) |
| CA (1) | CA1236100A (no) |
| DE (1) | DE3462138D1 (no) |
| DK (1) | DK159116C (no) |
| ES (1) | ES529722A0 (no) |
| GR (1) | GR81512B (no) |
| IE (1) | IE56787B1 (no) |
| IL (1) | IL70942A (no) |
| NO (1) | NO167030C (no) |
| NZ (1) | NZ207111A (no) |
| PH (1) | PH21961A (no) |
| PT (1) | PT78107B (no) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4766212A (en) * | 1983-02-15 | 1988-08-23 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 2H-[1]benzoxepino[5,4-b]-1,4-oxazine derivatives |
| DE3831697A1 (de) * | 1988-09-17 | 1990-03-22 | Hoechst Ag | 2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1593760A1 (de) * | 1967-02-01 | 1972-06-08 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur Herstellung neuer Benz-epinderivate |
| NZ207110A (en) * | 1983-02-15 | 1986-05-09 | Merrell Dow Pharma | (4a,11b)-3,4,4a,5,6,11b-hexahydro-2h-(1)benzoxepino(5,4,b)-1,4-oxazine derivatives and pharmaceutical compositions |
-
1984
- 1984-02-10 NZ NZ207111A patent/NZ207111A/en unknown
- 1984-02-10 PH PH30229A patent/PH21961A/en unknown
- 1984-02-13 GR GR73788A patent/GR81512B/el unknown
- 1984-02-13 CA CA000447246A patent/CA1236100A/en not_active Expired
- 1984-02-13 IL IL70942A patent/IL70942A/xx unknown
- 1984-02-13 AU AU24540/84A patent/AU575553B2/en not_active Ceased
- 1984-02-14 ES ES529722A patent/ES529722A0/es active Granted
- 1984-02-14 IE IE333/84A patent/IE56787B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-02-14 NO NO840536A patent/NO167030C/no unknown
- 1984-02-14 EP EP84101519A patent/EP0116372B1/en not_active Expired
- 1984-02-14 DK DK066184A patent/DK159116C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-02-14 KR KR1019840000690A patent/KR900004147B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-02-14 DE DE8484101519T patent/DE3462138D1/de not_active Expired
- 1984-02-15 PT PT78107A patent/PT78107B/pt not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR900004147B1 (ko) | 1990-06-16 |
| ES8602005A1 (es) | 1985-11-01 |
| GR81512B (no) | 1984-12-11 |
| AU2454084A (en) | 1984-08-23 |
| PT78107B (en) | 1986-05-20 |
| DK66184D0 (da) | 1984-02-14 |
| KR840007728A (ko) | 1984-12-10 |
| ES529722A0 (es) | 1985-11-01 |
| EP0116372A1 (en) | 1984-08-22 |
| EP0116372B1 (en) | 1987-01-21 |
| PT78107A (en) | 1984-03-01 |
| IL70942A0 (en) | 1984-05-31 |
| AU575553B2 (en) | 1988-08-04 |
| IE56787B1 (en) | 1991-12-18 |
| DE3462138D1 (de) | 1987-02-26 |
| DK159116B (da) | 1990-09-03 |
| CA1236100A (en) | 1988-05-03 |
| NZ207111A (en) | 1986-07-11 |
| DK159116C (da) | 1991-02-11 |
| NO167030C (no) | 1991-09-25 |
| IE840333L (en) | 1984-08-15 |
| NO840536L (no) | 1984-08-16 |
| DK66184A (da) | 1984-08-16 |
| PH21961A (en) | 1988-04-15 |
| IL70942A (en) | 1987-12-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1119601A (en) | Tetrahydropyridine and piperidine derivatives and their acid addition salts, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing such compounds | |
| US5110933A (en) | Salts of 3-azabicyclo[3.3.1]nonanes as antiarrhythmic agents, and precursors thereof | |
| FR2654104A1 (fr) | Nouveaux derives du 1,2-benzisoxazole, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| DK153397B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,3,4-trisubstituerede 4-arylpiperidiner eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| Oppolzer et al. | Total syntheses of clavine alkaloids by an intramolecular nitrone-olefin cycloaddition reaction | |
| EP0286263B1 (en) | Psychotropic polycyclic imides | |
| US3775414A (en) | Process for the preparation of 14-hydroxymorphinan derivatives | |
| MATsUKURA et al. | Synthesis and antiarrhythmic activity of 2, 2-dialkyl-1'-(N-substituted aminoalkyl)-spiro-[chroman-4, 4'-imidazolidine]-2', 5'-diones | |
| US4420480A (en) | Hexahydronaphth[1,2-b]-1,4-oxazines | |
| Atwal et al. | Substituted 1, 2, 3, 4-tetrahydroaminonaphthols: antihypertensive agents, calcium channel blockers, and adrenergic receptor blockers with catecholamine-depleting effects | |
| CA2098291A1 (en) | 1-(4-acylaminophenyl)-7,8-methylenedioxy-5h-2,3-benzo- diazepine derivatives and acid addition salts thereof, pharmaceutical compositions containing them and process for preparingsame | |
| JPH04234845A (ja) | 新規コリンエステラーゼ阻害剤としての三環式環状アミン | |
| NO792476L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av organiske forbindelser | |
| FI63014B (fi) | Foer framstaellning av nya farmakologiskt aktiva aminobensocykloheptenderivat och deras salter avsedda 5-hydroxi- och 5-oxo-6,7,8,9-tetrahydroaminobensocykloheptenderivat och deras salter | |
| NO167030B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive (4a,11b)-3,4,4a,5,6,11b-hexahydro-2h-(1)-benzoxepino-(5,4-b)-1,4-oxazinderivater | |
| US5272143A (en) | 6-oxoazepinoindole compounds, and pharmaceutical compositions containing them | |
| GB2056435A (en) | Novel Tetrahydropyridine and Piperidine Substituted Benzofuranes and Related Compounds | |
| US3502679A (en) | 10b-substituted 1,2,3,5,6,10b - hexahydropyrrolo(2,1-a)isoquinolines and process therefor | |
| IE41916B1 (en) | Amino-substituted tetracyclic compounds | |
| NO167571B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 2h-(1)-benzoxepino-(5,4-b)-1,4-oxazinderivater. | |
| Rostom et al. | Synthesis and 5‐HT2A Antagonist Activity of Derivatives of the Novel Heterocycles Indolo [3, 2‐d] pyrrolo [3, 2‐g] azecine and Benzo [d] pyrrolo [3, 2‐g] azecine compared to the Benz [d] indolo [2, 3‐g] azecine Derivative LE 300 | |
| US4349548A (en) | Octahydrobenzo[6,7]cyclohept[1,2-b]-1,4-oxazines, compositions and use | |
| FI63578B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt verksamma 1,3,4,14b-tetrahydro-2h,10h-pyrazino(1,2-a)pyrrolo(2,1-c)(1,4)bensodiazepiner | |
| KR870001742B1 (ko) | 신규한 베르반 유도체와 그 염의 제조방법 | |
| US3595874A (en) | 3,4,5,10-tetrahydroazepino(2,3-b)indol-5a (2h)-ols |