NO167571B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 2h-(1)-benzoxepino-(5,4-b)-1,4-oxazinderivater. - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 2h-(1)-benzoxepino-(5,4-b)-1,4-oxazinderivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO167571B NO167571B NO840534A NO840534A NO167571B NO 167571 B NO167571 B NO 167571B NO 840534 A NO840534 A NO 840534A NO 840534 A NO840534 A NO 840534A NO 167571 B NO167571 B NO 167571B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- benzoxepino
- trans
- oxazine
- acid
- methoxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- IHKALFITVBQHPG-UHFFFAOYSA-N 2h-[1]benzoxepino[5,4-b][1,4]oxazine Chemical class C1=COC2=CC=CC=C2C2=C1N=CCO2 IHKALFITVBQHPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic acid anhydride Natural products CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 chloroacetamido alcohol Chemical compound 0.000 description 4
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- KNTMEDNZPJADJU-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical class O=C1CCCOC2=CC=CC=C12 KNTMEDNZPJADJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YRMMRFYPKHSIDT-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ol Chemical class OC1C(N)CCOC2=CC=CC=C21 YRMMRFYPKHSIDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 230000004873 systolic arterial blood pressure Effects 0.000 description 3
- ADUJEROBDBLDMY-MWLCHTKSSA-N (4r,5r)-4-amino-7-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ol Chemical compound O1CC[C@@H](N)[C@H](O)C2=CC(OC)=CC=C21 ADUJEROBDBLDMY-MWLCHTKSSA-N 0.000 description 2
- TVSPPYGAFOVROT-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxybutanoic acid Chemical class CCC(C(O)=O)OC1=CC=CC=C1 TVSPPYGAFOVROT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical compound O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XISPDFMAOWZEQG-UHFFFAOYSA-N 4h-1,4-oxazin-3-one Chemical compound O=C1COC=CN1 XISPDFMAOWZEQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- GDTQKXDUBQPKHD-MWLCHTKSSA-N (4r,5r)-4-amino-8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ol Chemical compound O[C@H]1[C@H](N)CCOC2=CC(OC)=CC=C21 GDTQKXDUBQPKHD-MWLCHTKSSA-N 0.000 description 1
- LDNZEVDMGMNCNA-PSASIEDQSA-N (4r,5r)-4-amino-9-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ol Chemical compound O[C@H]1[C@H](N)CCOC2=C1C=CC=C2OC LDNZEVDMGMNCNA-PSASIEDQSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- UCXPMKAZINUHDW-ZWNOBZJWSA-N 2-chloro-n-[(4r,5r)-5-hydroxy-7-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-4-yl]acetamide Chemical compound O1CC[C@@H](NC(=O)CCl)[C@H](O)C2=CC(OC)=CC=C21 UCXPMKAZINUHDW-ZWNOBZJWSA-N 0.000 description 1
- PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOHNRHMYWKLQQJ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyimino-2,3-dihydro-1-benzoxepin-5-one Chemical compound O=C1C(=NO)CCOC2=CC=CC=C21 JOHNRHMYWKLQQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003869 acetamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229930188620 butyrolactone Natural products 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005555 hypertensive agent Substances 0.000 description 1
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEGKQMHXWMODPW-UHFFFAOYSA-N n-(5-oxo-3,4-dihydro-2h-1-benzoxepin-4-yl)acetamide Chemical class O=C1C(NC(=O)C)CCOC2=CC=CC=C21 YEGKQMHXWMODPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001120 potassium sulphate Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- NESLWCLHZZISNB-UHFFFAOYSA-M sodium phenolate Chemical compound [Na+].[O-]C1=CC=CC=C1 NESLWCLHZZISNB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D313/02—Seven-membered rings
- C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D313/08—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av 2H-
\ l\ -benzoxepino-[*5 , 4-tQ-1, 4-oxazinderivater som kan være substituert på fenylringen. Nærmere bestemt angår oppfinnelsen en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive (4a,llb)-3,4,4a,5,6,llb-hexahydro-2H-[l]-benzoxepino-[5, 4-b] - 1,4-oxazinderivater av generell formel ;;innbefattende deres cis- og trans-isomere, hvori R og R^;hver er hydrogen eller C^-C^-alkoxy, forutsatt at R og Rx ikke samtidig kan være hydrogen, og deres farmasøytisk akseptable salter. ;Som det fremgår fra den ovenfor angitte generelle formel I kan benzenoidgruppen i benzoxepinodelen være mono- ;eller di-substituert som indikert ved symbolene R og R1 . På ;grunn av den ovenfor angitte begrensning kan symbolene R og R.J ikke begge være hydrogen samtidig. Således kan fenyl- ;ringen i benzoxepinodelen ikke være usubstituert og må enten være mono- eller di-substituert. Når den er substituert kan de forskjellige substituenter være lokalisert ved en hvilken som helst av de fire stillinger på benzenoidgruppen, dvs. stillinger 8, 9, 10 eller 11. ;Uttrykket C^-C^-alkoxy som her angitt, henviser til ;de enkle laverealkylethere hvori den laverealkylgruppe igjen inneholder fra 1 til 4 rettkjedede eller forgrenede carbon-atomer. Eksempler på slike grupper er methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl og t-butylethere. ;Uttrykket farmasøytisk akseptable salter angir de ikke-toksiske organiske eller uorganiske syreaddisjonssalter som er ekvivalente med de ovenfor angitte aminer for oppfin-nelsens formål. Eksempler på uorganiske syrer som danner egnede salter er saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre og fos-forsyre såvel som sure metallsalter slik som natriummonohydro-genorthofosfat og kaliumhydrogensulfat. Eksempler på organiske syrer som danner egnede salter innbefatter mono- di- ;og tri-carboxylsyrer slik som f.eks. eddiksyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, citronsyre, ascorbinsyre, maleinsyre, hydroxymaleinsyre, benzosyre, hydroxybenzosyre, fenyleddiksyre, kanelsyre, salisylsyre, 2-fenoxybenzosyre og sulfonsyrer slik som methansulfonsyre og 2-hydroxyethansulfonsyre. Enten mono- eller di-syresaltene kan dannes, og slike salter kan foreligge enten i hydratisert form eller hovedsakelig vannfri form. ;Eksempler på forbindelser som omfattes av oppfinnelsen er cis-og transformene av: (4a,11b)-10-ethoxy-3,4,4a,5,6,11b-hexahydro-4-propyl-2H- [1]-benzoxepino-[5,4-b]-1,4-oxazin, ;(4a,11b)-8-butoxy-9-ethoxy-4-(3-ethoxypropyl)-3,4, 4a,5,6,11b-hexahydro-2H-[1]-benzoxepino- [5,4-b]-1,4-oxazin, ;(4a,11b)-3,4,4a,5,6,11b-hexahydro-9-methoxy-4-fenethyl-1 0-propoxy-2H-[il] -benzoxepino-[5, 4-b] -1 , 4-oxazin, ;(4a,11b)-4-(2-furanylmethyl)-3,4,4a,5,6,11b-hexa-hydro-9-hydroxy-2H- [1]-benzoxepino-[5,4-b]-1,4-oxazin, ;(4a,11b)-4-dimethylaminoethyl-3,4,4a,5,6,11b-hexa-hydro-9-hydroxy-8-methoxy-2H-[1]-benzoxepino-[5,4-b]-1,4-oxazin, ;(4a,11b)-4-cyclopropylmethyl-9,10-dihydroxy-3,4,4a, 5,6,11b-hexahydro-2H-[l]-benzoxepino-[5,4-b]-1,4-oxazin, ;(4a,11b)-3,4,^a,5,6,11b-hexahydro-8,9-methylendioxy-4- (2-methylpropyl) -2H-[;l] -benzoxepino- [ 5 , 4-b] -1 ,4-oxazin, ;selv om transforbindelsene er foretrukne. ;I ;Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at et 1,4-oxazin-3-(4H)-on av formel ;;reduseres under dannelse av et (4a,11b)-3,4,4a,5,6,11b-hexa-hydro-2H-[1]-benzoxepino-[5,4-b]-1,4-oxazin av formel ;i ;I ;;og, om ønsket, at det således dannede benzoxepino-[5,4-b]-1,4-oxazin omdannes til et salt derav. ;De nye (4a,11b)-3,4,4a,5,6,11b-hexahydro-2H-[1]-benzoxepino-[5,4-bJ-1,4-oxaziner av formel I kan fremstilles som illustrert i følgende reaksjonsskjema: ;bortsett fra at R 2 ikke kan være hydrogen. ;Således kan en substituert 4-amino-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ol (II) acyleres med kloracetylklorid i nærvær av et trialkylamin slik som triethylamin, under dannelse av det tilsvarende substituerte 2'-klor-N-(2,3,4,5-tetrahydro-5-hydroxy-1-benzoxepino-4-yl)-acetamid (III) . Acyleringen kan utføres i et inert, halogenert løsningsmiddel slik som kloroform eller methylenklorid ved en temperatur varierende fra 10 til 30°C. ;Kloracetamidoalkoholen (III) kan cycliseres med sterk alkali i en vandig alkoholløsning. Nærmere bestemt kan cycliseringen finne sted under anvendelse av en konsentrert løsning (50%) av natriumhydroxyd i isopropanol eller vandig isopropanol ved romtemperatur i et tidsrom på fra 8 til 24 timer. ;Det således erholdte substituerte (4a,11b)-4a,5,6, 11b-tetrahydrq-2H-[1]-benzoxepino-[5,4-b]-1,4-oxazin-3-(4H)-on (IV) reduseres under anvendelse av et hydridreagens eller diboran i et inert organisk løsningsmiddel. Nærmere bestemt kan lithiumaluminiumhydrid fordelaktig anvendes i et tilbake-løpskokende løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran eller di-ethylether i et tidsrom på fra 3 til 12 timer. Hvor symbolet 1*2 betegner hydrogen i formel (I) erholdes de substituerte (4a,11b)-3,4,4a,5,6,11b-hexahydro-2H-[1]-benzoxepino-[5, 4-b]-1,4-oxaziner (V).
Det skal bemerkes at 4-amino-2,3,4,5-tetrahydro-benzoxepino-5-ol. mellomproduktene (II) kan foreligge i enten cis- eller trans-geometrisk isomere former, hvor hver av disse er enantiomere blandinger som kan separeres i indivi-duelle enantiomerer etter kjente metoder innen faget, slik som ved dannelse av diastereomere salter. Alternativt kan hver enantiomer syntetiseres fra et optisk rent utgangsmate-riale. Fremstilling av alle slike isomerer omfattes av oppfinnelsen, selv om det foretrekkes ut fra en sluttelig anvendelse av forbindelsene å anvende trans-isomerene.
De substituerte 4-amino-2,3,4,5-tetrahydro-1-benz-oxepin-5-ol forbindelser (II) anvendbare som utgangsmaterialer er enten kjente forbindelser eller forbindelser som lett kan fremstilles fra kjente fenoler eller substituerte fenoler etter følgende reaksjonsskjerna:
Således kan fenol eller en substituert fenol (IX) omdannes til de tilsvarende fenyloxysmørsyrer (X) ved oppvarming av det tilsvarende natriumfenolat med et svakt overskudd av butyrolacton ved en temperatur på 150-55°C. Disse fenyl-oxysmørsyrer kan cycliseres ved oppvarming med polyfosforsyre til temperaturer fra 55 til 100°C, under dannelse av de tilsvarende 2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-oner (XI). De således erholdte 2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-oner (XI) kan oppløses i en løsning av natriumethoxyd i ethanol og behandles med isoamylnitritt ved isbadtemperaturer, under dannelse av 2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-4,5-dion-4-oximer
(XII) .
De således erholdte oximinoketoner (XII) kan reduseres med sinkstøv i eddiksyre/eddiksyreanhydridblanding ved temperaturer på 50-65°C under dannelse av de tilsvarende 2,3,4,5-tetrahydro-4-acetamido-1-benzoxepin-5-oner (XIII). Ytterligere reduksjon av disse forbindelser ved hjelp av natriumborhydrid i ethanol ved temperaturer varierende fra 10 til 30°C fører til dannelse av en blanding av de tilsvar-rende cis- og trans-2,3,4,5-tetrahydro-4-acetamido-1-benzoxe-pin-5-oler (XIV). Omkrystallisering av denne blanding fra et løsningsmiddel slik som ethylacetat eller acetonitril fører til isolering av de ønskede isomerer, fortrinnsvis trans-isomeren. Hydrolyse av disse isomerer (XIV) ved hjelp av en tilbakeløpskokende løsning av vandig natriumhydroxyd i ethanol gir de ønskede cis- eller trans-substituerte 4-amino-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-oler (II) som er anvendbare som utgangsmaterialer for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
Det etterfølgende eksempel illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel
Trans- (4a ,11b)-3,4,4a,5,6,11b-hexahydro-10-methoxy-2H-[1] - benzoxepino-[ 5, 4- b] - 1, 4- oxazinhydroklorid
En omrørt suspensjon av 54 g (0,22 m) 4-acetamido-7-methoxy-2,3-dihydroxybenzoxepin-5-(1H)-on i 600 ml ethanol ble avkjølt på et isbad, og 11 g natriumborhydrid ble tilsatt (porsjonsvis) under argon, og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere tre timer. Løsningsmidlet ble fordampet i vakuum og residuet ble oppløst i én liter vann. Den vandige blanding ble ekstrahert med EtOAc (3 x 200 ml) og de kombinerte ekstrakter ble vasket med vann (2 x 150 ml), ble tørket (MgSO^) filtrert og fordampet til tørrhet i vakuum, under dannelse av et gult fast materiale som ble oppsluttet med T liter EtOAc under oppvarming. Det gjenværende uoppløste materiale ble fjernet ved filtrering under dannelse av 21,25 g trans-4-amido-7-methoxy-2,3,4,5-tetrahydrobenzoxepin-5-ol. Modervæsken ble avkjølt over natten, og det dannede faste materiale ble fjernet ved filtrering. Den resulterende moder-væske ble fordampet til tørrhet under dannelse av 20 g cis-4-amido-7-methoxy-2,3,4,5-tetrahydrobenzoxepin-5-ol.
Separat ble 20 g av hver av den således erholdte cis- eller transamidoalkohol kokt under tilbakeløpskjøling med 60 g 50%-ig vandig natriumhydroxyd og 150 ml ethanol under argon i 5 timer. Etter avkjøling ble hver blanding konsentrert i vakuum og residuet ble helt over i 500 ml kaldt vann. Ved henstand over natten utfeltes trans-4-amino-7-methoxy-2,3,4,5-tetrahydrobenzoxepin-5-ol. Når det gjelder cis-forbindelsen ble den kalde vannløsning ekstrahert med ethylacetat (5 x 500 ml) etterfulgt av vasking med saltvann, tørking (MgSO^), filtrering og fordampning av de kombinerte ekstrakter under dannelse av cis-4-amino-7-methoxy-2,3,4,5-tetrahydrobenzoxepin-5-ol.
En løsning av 17 g trans-4-amino-7-methoxy-2,3,4, 5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ol oppløst i 700 ml hydrocarbon-stabilisert kloroform ble behandlet med 16 ml triethylamin ved romtemperatur, og 10 g kloracetylklorid oppløst i 80 ml kloroform ble langsomt tilsatt. Reaksjonsblandingen fikk stå ved romtemperatur i 24 timer, og det faste materiale ble fjernet ved filtrering og vasket med kloroform. Filtratet ble vasket to ganger med fortynnet saltsyreløsning, etterfulgt av vasking med vann og tørking over vannfritt magnesiumsulfat. Filtratet ble fordampet til tørrhet og ble triturert med ether under dannelse av 18,8 g trans-2-klor-N-(2,3,4,5-tetrahydro-5-hydroxy-7-methoxy-1-benzoxepin-4-yl)-acetamid.
En løsning av 18 g av dette acetamid oppløst i 7 50 mg isopropanol ble behandlet med 9,5 ml av en 50%-ig vandig løsning av natriumhydroxyd. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten, ble konsentrert i vakuum og ble fortynnet med ca. 1 liter vann. Det uløselige trans-(4a,11b)-tetrahydro-10-methoxy-2H-[1]-benzoxepino-[5,4-b]-1,4-oxazin-3-(4H)-on, 13 g, ble fjernet ved filtrering og ble tørket. Til en blanding av 3 g lithiumaluminiumhydrid i 500 ml tetrahydrofuran ble langsomt tilsatt 12 g av det ovenfor 1,4-oxazin-3-(4H)-on. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbaké-løpskjøling i 5 timer, ble avkjølt på et isbad og ble behandlet med 13 ml av en vandig 10%-ig natriumhydroxydløsning for å spalte ethvert overskudd av tilstedeværende hydrid. Blandingen ble omrørt over natten, ble filtrert og filtratet ble konsentrert i vakuum. Residuet ble oppløst i ether og ble behandlet med ethrisk hydrogenklorid. Det utfelte salt ble filtrert og omkrystallisert fra methanol/acetonitril under dannelse av 10,8 g av tittelforbindelsen med et smeltepunkt på 260-2°C.
Ved å følge samme prosedyre, men anvende trans-4-amino-9-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ol og trans-4-amino-8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ol i stedet for trans-4-amino-1 O-met.hoxy-2, 3 , 4 , 5-tetrahydro-1 - benzoxepin-5-ol ble det erholdt trans-(4a,11b)-3,4,4a,5,6,11b-hexahydro-8-methoxy-2H-[1]-benzoxepino-[5,4-b] -1,4-oxasin-hydroklorid, med sm.p. 254-6°C, og trans-(4a,11b)-3,4,4a,5,6,-11b-hexahydro-9-methoxy-2H-[1]-benzoxepino- [5,4-b]-1,4-oxazin-hydroklorid, med sm.p. 205-7°C.
Det etterfølgende avsnitt illustrerer den antihypertensive aktivitet som oppnås med forbindelsene ifølge oppfinnelsen .
Spontant hypertensive rotter (hanrotter, 250-300 g) erholdt fra Charles Rivers Breeding Laboratories, ble oppdelt i forskjellige behandlingsgrupper, hver på 12 rotter. På separate dager ble én gruppe på 12 rotter gitt 3, 6 eller 10 mg/kg av testforbindelsen trans-(4a,11b)-3,4,4a,5,6,11b-hexahydro-1 0-methoxy-2H- [ 1 ] -benzoxepino- [5, 4-b]-1 , 4-oxazin-hydroklorid ved hjelp av sonde, og en annen gruppe på 12 rotter ble gitt vann (bærer, 5 ml/kg).
Systolisk arterielt blodtrykk ble nedtegnet fra halen på hver rotte under anvendelse av en occluderende mansjett og en omformer. Systolisk arterielt blodtrykk ble nedtegnet før og etter administrering av legemiddel eller bærer, 1, 2, 3, 4 og 24 timer etter behandling. Resultatene var som følger:
Som det fremgår fremkalte testforbindelsen en dose-relatert nedsettelse i systolisk arterielt blodtrykk som er statistisk signifikant. Varigheten av den antihypertensive effekt er mellom 4 og 24 timer for gruppen som ble behandlet med 6 mg/kg, og mer enn 24 timer for gruppen med 3 og 10 mg/kg.
Som ovenfor angitt er det for den endelige anvendelse som hypertensive midler, alltid fordelaktig å anvende trans-formene av forbindelsene av formel I, selv om det ikke er absolutt vesentlig at trans-forbindelsen er absolutt fri for cis-isomeren.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive (4a,11b)-3,4,4a,5,6,llb-hexahydro-2H-[l]-benzoxepino-[5,4-b]-l,4-oxazinderivater av generell formelinnbefattende deres cis- og trans-isomere, hvori R og R^ hver er hydrogen eller C-^-C^-alkoxy, forutsatt at R og R^ ikke samtidig kan være hydrogen, og deres farmasøytisk akseptable salter,karakterisert ved at et 1,4-oxazin-3-(4H)-orav formelreduseres under dannelse av et (4a,11b)-3,4,4a,5,6,11b-hexa-hydro-2H-[1]-benzoxepino-[5,4-b]-1,4-oxazin av formelog, om ønsket, at det således dannede benzoxepino-[5,4-b]-1,4-oxazin omdannes til et salt derav.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US46640783A | 1983-02-15 | 1983-02-15 | |
| US56275983A | 1983-12-21 | 1983-12-21 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO840534L NO840534L (no) | 1984-08-16 |
| NO167571B true NO167571B (no) | 1991-08-12 |
| NO167571C NO167571C (no) | 1991-11-20 |
Family
ID=27041648
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO840534A NO167571C (no) | 1983-02-15 | 1984-02-14 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 2h-(1)-benzoxepino-(5,4-b)-1,4-oxazinderivater. |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0116373B1 (no) |
| KR (1) | KR900005471B1 (no) |
| AU (1) | AU561700B2 (no) |
| CA (1) | CA1236833A (no) |
| DE (1) | DE3463142D1 (no) |
| DK (1) | DK158986C (no) |
| ES (1) | ES529720A0 (no) |
| GR (1) | GR81510B (no) |
| IE (1) | IE56788B1 (no) |
| IL (1) | IL70941A (no) |
| NO (1) | NO167571C (no) |
| NZ (1) | NZ207110A (no) |
| PH (1) | PH22343A (no) |
| PT (1) | PT78109B (no) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE939614C (de) * | 1949-02-26 | 1956-02-23 | Ernst Rodenhaeuser | Kolbendichtung fuer Kolbenfuellhalter |
| PH21961A (en) * | 1983-02-15 | 1988-04-15 | Merrell Dow Pharma | 2h-(1)benzoxepino(5,4-b)-1,4-oxazine derivative |
| US4766212A (en) * | 1983-02-15 | 1988-08-23 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 2H-[1]benzoxepino[5,4-b]-1,4-oxazine derivatives |
| FR2698873B1 (fr) * | 1992-12-07 | 1995-02-24 | Lipha | Benzocycloheptènes, benzoxépines et benzothiépines activateurs des canaux potassiques, procédé de préparation, composition pharmaceutique les contenant. |
| JP5952267B2 (ja) | 2010-05-21 | 2016-07-13 | リサーチ・トライアングル・インスティチュート | 薬物依存を処置するためのヒドロキシブプロピオン類似体（政府支援研究または開発） |
| CA2800220C (en) | 2010-05-21 | 2019-04-30 | Research Triangle Institute | Phenylmorpholines and analogues thereof |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1593760A1 (de) * | 1967-02-01 | 1972-06-08 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur Herstellung neuer Benz-epinderivate |
-
1984
- 1984-02-10 NZ NZ207110A patent/NZ207110A/en unknown
- 1984-02-10 PH PH30228A patent/PH22343A/en unknown
- 1984-02-13 GR GR73786A patent/GR81510B/el unknown
- 1984-02-13 CA CA000447245A patent/CA1236833A/en not_active Expired
- 1984-02-13 IL IL70941A patent/IL70941A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-02-13 AU AU24542/84A patent/AU561700B2/en not_active Ceased
- 1984-02-14 ES ES529720A patent/ES529720A0/es active Granted
- 1984-02-14 NO NO840534A patent/NO167571C/no unknown
- 1984-02-14 DE DE8484101520T patent/DE3463142D1/de not_active Expired
- 1984-02-14 KR KR1019840000692A patent/KR900005471B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-02-14 EP EP84101520A patent/EP0116373B1/en not_active Expired
- 1984-02-14 DK DK066284A patent/DK158986C/da active
- 1984-02-14 IE IE334/84A patent/IE56788B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-02-15 PT PT78109A patent/PT78109B/pt not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0116373A1 (en) | 1984-08-22 |
| IE840334L (en) | 1984-08-15 |
| CA1236833A (en) | 1988-05-17 |
| PH22343A (en) | 1988-08-12 |
| DE3463142D1 (de) | 1987-05-21 |
| DK66284A (da) | 1984-08-16 |
| ES8600301A1 (es) | 1985-10-01 |
| EP0116373B1 (en) | 1987-04-15 |
| DK66284D0 (da) | 1984-02-14 |
| IL70941A (en) | 1987-12-31 |
| IL70941A0 (en) | 1984-05-31 |
| DK158986B (da) | 1990-08-13 |
| IE56788B1 (en) | 1991-12-18 |
| AU561700B2 (en) | 1987-05-14 |
| KR840007729A (ko) | 1984-12-10 |
| GR81510B (no) | 1984-12-11 |
| NO840534L (no) | 1984-08-16 |
| DK158986C (da) | 1991-01-07 |
| NZ207110A (en) | 1986-05-09 |
| NO167571C (no) | 1991-11-20 |
| PT78109A (en) | 1984-03-01 |
| PT78109B (en) | 1986-05-20 |
| AU2454284A (en) | 1984-08-23 |
| ES529720A0 (es) | 1985-10-01 |
| KR900005471B1 (ko) | 1990-07-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1119601A (en) | Tetrahydropyridine and piperidine derivatives and their acid addition salts, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing such compounds | |
| US5391556A (en) | Benzimidazolyl derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them | |
| FI93012B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten (1-hydroksi-2-piperidinoalkyyli)-2-indoloni-, 2-kinoloni-, 2-bentso/b/-atsepinoni-, bentsimidatsoloni- ja 2-kinatsolinonijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US3403157A (en) | Benzo[6, 7]cyclohepta[1, 2, 3-d, e]isoquinoline derivatives | |
| NO167571B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 2h-(1)-benzoxepino-(5,4-b)-1,4-oxazinderivater. | |
| NO135315B (no) | ||
| NO794135L (no) | Substituerte 4(3h)-kinazolinoner, fremgangsmaate ved fremstilling og anvendelse av disse | |
| RU2332408C2 (ru) | АМИДНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 2,3,4,5-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО [f]-[1,4] ОКСАЗЕПИН-5-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ГАММА-СЕКРЕТАЗЫ, ПРЕДНАЗНАЧЕННЫХ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА | |
| CA2098291A1 (en) | 1-(4-acylaminophenyl)-7,8-methylenedioxy-5h-2,3-benzo- diazepine derivatives and acid addition salts thereof, pharmaceutical compositions containing them and process for preparingsame | |
| IE912499A1 (en) | Carbostyril derivatives | |
| NO146359B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive cyproheptadinderivater | |
| DK166584B1 (da) | Substituerede 4-benzyl-1h-imidazoler, fremgangsmaade til deres fremstilling samt farmaceutiske praeparater indeholdende dem | |
| US6093815A (en) | Galanthamine derivatives and process for their preparation | |
| HU194834B (en) | Process for producing vinyl-isoquinoline derivatives | |
| NO151387B (no) | Innstillingsinnretning for en elektronisk digitalindikator | |
| US5919799A (en) | Imidazothiazole compound | |
| GB2056435A (en) | Novel Tetrahydropyridine and Piperidine Substituted Benzofuranes and Related Compounds | |
| NO168820B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzazepin-derivater | |
| US4400382A (en) | Thiazoloquinoxalin-1,4-diones for treating allergy | |
| US3678057A (en) | 1,3,4,4A,5,9B-HEXAHYDRO-5-PHENYL-2H-INDENO{8 1,2-c{9 -PYRIDINES | |
| JPS60132962A (ja) | Ｎ−置換イソキノリン誘導体 | |
| US4668678A (en) | Triazoloquinoxalin-1,4-diones | |
| US11008327B2 (en) | Processes for the preparation of pharmaceutically acceptable salts of (R)-Pirlindole and (S)-Pirlindole | |
| US3475449A (en) | 1-(2-aminophenyl)-isoindolines | |
| US5118687A (en) | 1-oxa-2-oxo-8-azaspiro(4,5)decane derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same |