DK158986B - 2h-(1)benzoxazepino(5,4-b)-1,4-oxazinderivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf - Google Patents
2h-(1)benzoxazepino(5,4-b)-1,4-oxazinderivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK158986B DK158986B DK066284A DK66284A DK158986B DK 158986 B DK158986 B DK 158986B DK 066284 A DK066284 A DK 066284A DK 66284 A DK66284 A DK 66284A DK 158986 B DK158986 B DK 158986B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- trans
- benzoxepino
- oxazine
- hexahydro
- solution
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title description 14
- DOEGAOFUYRRCKY-UHFFFAOYSA-N O1C2=C(N=CC1)C=NOC1=C2C=CC=C1 Chemical class O1C2=C(N=CC1)C=NOC1=C2C=CC=C1 DOEGAOFUYRRCKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 34
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- -1 methylenedioxy Chemical group 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 6
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic acid anhydride Natural products CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- YHWMFDLNZGIJSD-UHFFFAOYSA-N 2h-1,4-oxazine Chemical group C1OC=CN=C1 YHWMFDLNZGIJSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IHKALFITVBQHPG-UHFFFAOYSA-N 2h-[1]benzoxepino[5,4-b][1,4]oxazine Chemical compound C1=COC2=CC=CC=C2C2=C1N=CCO2 IHKALFITVBQHPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 3
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 3
- ZCXLTWVZYXBHJS-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazepine Chemical group O1N=CC=CC2=CC=CC=C12 ZCXLTWVZYXBHJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVSPPYGAFOVROT-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxybutanoic acid Chemical class CCC(C(O)=O)OC1=CC=CC=C1 TVSPPYGAFOVROT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical compound O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- YRMMRFYPKHSIDT-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ol Chemical class OC1C(N)CCOC2=CC=CC=C21 YRMMRFYPKHSIDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000004873 systolic arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- YRMMRFYPKHSIDT-PSASIEDQSA-N (4r,5r)-4-amino-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ol Chemical compound O[C@H]1[C@H](N)CCOC2=CC=CC=C21 YRMMRFYPKHSIDT-PSASIEDQSA-N 0.000 description 1
- ADUJEROBDBLDMY-MWLCHTKSSA-N (4r,5r)-4-amino-7-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ol Chemical compound O1CC[C@@H](N)[C@H](O)C2=CC(OC)=CC=C21 ADUJEROBDBLDMY-MWLCHTKSSA-N 0.000 description 1
- GDTQKXDUBQPKHD-MWLCHTKSSA-N (4r,5r)-4-amino-8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ol Chemical compound O[C@H]1[C@H](N)CCOC2=CC(OC)=CC=C21 GDTQKXDUBQPKHD-MWLCHTKSSA-N 0.000 description 1
- LDNZEVDMGMNCNA-PSASIEDQSA-N (4r,5r)-4-amino-9-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ol Chemical compound O[C@H]1[C@H](N)CCOC2=C1C=CC=C2OC LDNZEVDMGMNCNA-PSASIEDQSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJZWTYXMABCBFG-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ol Chemical compound OC1CCCOC2=CC=CC=C12 OJZWTYXMABCBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DNUJVGBNIXGTHC-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-2h-oxazine Chemical compound C1NOCC=C1 DNUJVGBNIXGTHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003869 acetamides Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229930188620 butyrolactone Natural products 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007950 delayed release tablet Substances 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical class CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000007911 effervescent powder Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005555 hypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002664 inhalation therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHDRKFYEGYYIIK-UHFFFAOYSA-N isovaleronitrile Chemical compound CC(C)CC#N QHDRKFYEGYYIIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000012254 powdered material Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NESLWCLHZZISNB-UHFFFAOYSA-M sodium phenolate Chemical compound [Na+].[O-]C1=CC=CC=C1 NESLWCLHZZISNB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D313/02—Seven-membered rings
- C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D313/08—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
DK 158986 B
Den foreliggende opfindelse angår 2H[l]benzoxazepino-[ 5,4 -b ] -1,4-oxazinderivater, der er ejendommelige ved, at de er (4a,11b)-3,4,4a,5,6,llb-hexahydro-2H-[1]benzoxazepino[5,4-b]-l,4-oxazinderivater, herunder såvel cis- som transisome-5 rene og de enantiomere former deraf, med den almene formel P^N-R2 10 R1 hvor R og R^ hver især er hydrogen, hydroxy, Ci-4-alkoxy, eller R og R^ er sammen methylendioxy, idet dog R og R^ 15 ikke begge kan være hydrogen, R2 er valgt blandt hydrogen, Ci-4-alkyl, phenyl-c^-alkyl, C1_4-alkoxy-C1_4-alkyl, cyclo-propylmethyl, 2-furanylmethyl eller 20 R3 /
Ci-4-alkyl-N
\ R4 25 hvor R3 og R4 hver især er hydrogen eller C^-^-alkyl, eller de farmaceutisk acceptable salte heraf. Disse derivater udviser nyttig antihypertensiv aktivitet. Der er også beskrevet en fremgangsmåde, ved hvilken disse derivater kan fremstilles bekvemt og i godt udbytte.
30 Forbindelser, med en lignende benzoxazepinstruktur er kendt fra GB-patentskrift nr. 1.211.258. De kendte forbindelser er dog til forskel fra de tricycliske forbindelser med formel (I) kun bicycliske. Endvidere er deres biologiske virkning en anden, nemlig antikonvulsiv.
35 Således som det ses af ovenstående almene formel (I), kan benzoxepinodelens benzenoiddel være mono- eller disubstitueret således som angivet ved symbolerne R og R^.
Disse kan ifølge ovenstående begrænsning ikke begge være hydrogen samtidig. Benzoxepinodelens phenylring kan således
DK 158986B
2 ikke være usubstitueret og skal altså være enten mono- eller disubstitueret. Ved denne substitution kan de forskellige substituenter være lokaliseret i en hvilken som helst af de fire mulige stillinger på benzenoiddelen, dvs. stillingerne 5 8, 9, 10 eller 11. De forskellige substituenter, som er omfattet af definitionen ifølge opfindelsen, indbefatter hydroxy-, alkoxy- og methylendioxygrupper, enten alene eller i kombination.
Udtrykket "alkoxy" således som her benyttet henfører 10 til de simple alkylethere, hvor alkylgruppen som sådan indeholder fra 1 til 4 carbonatomer i en lige eller forgrenet kæde. Illustrative for sådanne grupper er methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl- og tert.butylethere.
Desuden kan ringnitrogenatomet eventuelt være sub-15 stitueret som angivet ved symbolet R2. Symbolerne R3 og R4 betegner enten hydrogen eller en alkylgruppe, således at R2 kan være enten N-mono- eller Ν,Ν-dialkylsubstitueret alkyl-amino. Ved disubstitution kan alkylgrupperne være ens eller forskellige.
20 Udtrykket "alkyl" således som her benyttet henfører til simple alkylgrupper med 1 til 4 carbonatomer, f.eks. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl eller tert.butyl. Udtrykket "phenylalkyl" henfører til 1,4-oxazin-ringens nitrogenatom, der kan være substitueret med en alkyl-25 gruppe, som er afsluttet med en phenylgruppe, f.eks. benzyl, phenethyl eller phenpropyl.
Udtrykket "alkoxyalkyl" henfører til de grupper, hvor 1,4-oxazinringens nitrogenatom er substitueret med en alkylgruppe, der er afsluttet med en alkylether, f.eks. 2-30 methoxyethyl-, 3-ethoxypropyl- og 4-propoxybutylgrupper.
Udtrykket R3ii /
35 "alkyl-N
\ R4 således som her benyttet henfører til de alkylgrupper, der
DK 158986 B
3 er knyttet til 1,4-oxazinringens nitrogenatom, og som er afsluttet med enten en primær, sekundær eller en tertiær aminogruppe. Illustrative for sådanne grupper er ethanamin, 2-propanamin, N-ethyl-ethanamin, Ν,Ν-dimethyl-ethanamin eller 5 N-methyl-N-propyl-3-propanamin.
Udtrykket "farmaceutisk acceptable salte" henfører til de ugiftige organiske og uorganiske syreadditionssalte, der er ækvivalente med ovenstående aminer til opfindelsens formål. Illustrative uorganiske syrer, der danner hensigts-10 mæssige salte er saltsyre, brombrintesyre, svovlsyre og phosphorsyre samt syremetalsalte såsom natriummonohydrogen-orthophosphat og kaliumhydrogenphosphat. Illustrative organiske syrer, der danner hensigtsmæssige salte, indbefatter mono-, di- og tri-carboxylsyrer, f.eks. eddikesyre, fumarsyre, 15 æblesyre, vinsyre, citronsyre, ascorbinsyre, maleinsyre, hydroxymaleinsyre, benzosyre, hydroxybenzosyre, phenyl-eddikesyre, kanelsyre, salicylsyre, 2-phenoxybenzosyre og sulfonsyrer, såsom methansulfonsyrer, 2-hydroxyethan-sulfonsyre. Enten mono- eller di-syresaltene kan dannes, 20 og sådanne salte kan bestå i enten i en hydratiseret eller en praktisk talt vandfri form.
Illustrative forbindelser, som omfattes af den foreliggende opfindelse, er cis- og trans-formerne af følgende: (4a,11b)-10-ethoxy-3,4,4a,5,6,llb-hexahydro-4-propyl-2H-[1]benzoxazepin[5,4-b]-1,4-oxazin, (4 a,1lb)-8-butoxy-9-ethoxy-4-(3-ethoxypropy1)-3,4,4a, 5,6,llb-hexahydro-2H-[l]benzoxazepino[5,4-bl-l,4-oxazin, (4a,11b)-3,4,4a,5,6,llb-hexahydro-9-methoxy-4-phenethyl-10-30 -propoxy-2H-[l]benzoxepino[5,4-b]-1,4-oxazin, (4 a,11b)-4-(2-furanylmethyl)-3,4,4a-5,6,llb-hexahydro-9- -hydroxy-2H-[1]benzoxepino=5,4-b]-1,4-oxazin, (4a,11b)-4-dimethylaminoethyl-3,4,4a,5,6,llb-hexahydro-9- -hydroxy-8-methoxy-2H-[1]benzoxepino[5,4-b]-1,4-oxazin, 35
DK 158986 B
O
4 (4a,11b)-4-cyclopropylmethyl-9,10,dihydroxy-3,4,43,5,6,11b--hexahydro-2H-[1]benzoxepino[5,4-b]-1,4-oxazin, og (4a,11b)-3,4,4a,5,6-llb-hexahydro-8,9-methylendioxy-4-(2-methylpropyl)-2H-[1]benzoxepino[5,4-b]-1,4-oxazin, 5 men trans-formen af forbindelserne foretrækkes.
De nye (4a,llb)-3,4,4a,5,6-llb-hexahydro-2H-[l]-benzoxepino[5,4-b]-1,4-oxaziner med formlen (I) kan let fremstilles således som illustreret ved følgende reaktionsskema: 10
Reaktionsskema A: 0
O
15 ^H<WNH2 H° NHC-CH2C1 ? N-H
'„OO *.,€0 - ·ιθβ R1 20 (II) (111) (IV) si/ 25
λ? (O
9 n-ch2r'o «n-c-r,2 /Wn“h r _jr V · \ <— R "τ: T ) 4— r -f~ ([ /
TiJLv RiVv x p· 1 Ri 30 (VI) (V) 35 hvor R, og R^ er således som ovenfor defineret, og R,2 har samme betydning som R2, dog ikke hydrogen, men indeholder én CH2-gruppe mindre end denne.
5
O
DK 15B986B
En substitueret 4-amino-2,3,4,5-tetrahydro-l--benzoxazepin-5-ol med formlen (II) kan således acyleres med chloracetylchlorid i nærværelse af en trialkylamin såsom triethylamin, hvilket giver det tilsvarende sub-5 stituerede 2'-chlor-N-(2,3,4,5-tetrahydro-5-hydroxy-l--benzoxepin-4-yl)acetamid med formlen III. Acyleringen kan gennemføres i et indifferent halogeneret opløsningsmiddel såsom chloroform eller methylenchlorid ved en temperatur i området fra ca. 10°C til ca. 30°C.
10 Chloracetamidoalkoholen med formlen III kan cycliseres med stærk alkali i en vandig alkoholopløsning.
Især kan cyclisering foregå under anvendelse af en koncentreret (50%) opløsning af natriumhydroxid i isopropanol eller vandig isopropanol ved stuetemperatur i et tidsrum 15 fra 8 til 24 timer.
Den substituerede (4a,llb)-4a,5,6,llb-tetrahydro--2H- [l]benzoxepino [5,4-b] -l,4-oxazin-3- (4H)on med formlen (IV) , der fås på denne måde, reduceres under anvendelse af et hydridreagens eller et diboranreagens i et indifferent or-20 ganisk opløsningsmiddel. Især kan lithiumaluminiumhydrid med fordel anvendes i et opløsningsmiddel såsom tetrahydro-furan eller diethylether ved kogning under tilbagesvaling i et tidsrum fra ca. 3 til ca. 12 timer. Hvor symbolet repræsenterer hydrogen i ovenstående formel I, fås de 25 substituerede (4a,llb)-3,4,4a-5,6,llb-hexahydro-2H-[l]-benzoxepino[5,4-b]-1,4-oxaziner med formlen V.
Alternativt,, hvor symbolet ikke er ΙΊ eller CH^ i ovenstående formel I, behandles de herved fremkomne substituerede (4a,11b)-3,4,4a,5,6,llb-hexahydro-2H-[1]benzoxepino-30 [5,4-b]-1,4-oxaziner med formlen V hensigtsmæssigt ved acylering med et syrechlorid eller et syreanhydrid i nærværelse af en trialkylamin. Acylering kan også her gennemføres i nærværelse af et indifferent halogeneret opløsningsmiddel såsom chloroform eller methylenchlorid, 35 hvorved tilvejebringes de tilsvarende substituerede N-acyl-(4a,11b)-3,4,4a-5,6,llb-hexahydro-2H-[1]benzoxe-pino[5,4-b]-1,4-oxaziner med formlen VI.
DK 158986B
O
6
Reduktion af disse N-acyl-2H-[1]benzoxepino[5,4-b]--1,4-oxaziner med formlen VI under anvendelse af et hydrid-eller diboranreagens tilvejebringer de ønskede (4a,llb>--3,4,4a,5,6,llb-hexahydro-2H-[1]benzoxepino[5,4-b]-1,4-oxa-5 ziner med formlen VII, hvori symbolet R2 ikke er hydrogen.
I særdeleshed kan lithiumaluminiumhydrid med fordel anvendes i et indifferent opløsningsmiddel såsom tetrahydrofuran eller dimethylether ved kogning under tilbagesvaling i et tidsrum på ca. 3 til ca. 12 timer.
10 Alternativt, hvor symbolet R2 repræsenterer en methylgruppe, kan man fortrinsvis reducere N-carboxylsyreesteren i stedet for N-acylderivatet ved det sidste trin af reaktionsrækkefølgen. Således kan de substituerede (4a,11b)-3,4,4ar5,6,llb-hexahydro-2H-[1]benzoxepino[5,4-b]-15 -1,4-oxaziner med formlen V omsættes med et alkylchlor- formiat i nærværelse af en trialkylamin og et opløsningsmiddel såsom chloroform eller methylenchlorid, hvorved tilvejebringes de tilsvarende substituerede (4a,llb)-3,4,-4a,5,6,llb-hexahydro-4-carbalkoxy-2H-[1]benzoxepino[5,4-b]-20 -1,4-oxazinderivater med formlen ^ (VIII) 9 N-C00 Alkyl hvori R og R^ er som ovenfor defineret. Reduktion af dette 4-carbalkoxyderivat med et hydrid- eller diboran-30 reagens under anvendelse af i det væsentlige samme metode som til reduktionen af N-acyl-(4a,llb)-3,4,4a,5,6--hexahydro-2H-[1]benzoxepino[5,4-b]-1,4-oxazinen med formlen VI tilvejebringer det ønskede 4-methylderivat.
Det skal her bemærkes, at de som mellemprodukt 35 fremstillede 4-amino-2,3,4,5-tetrahydrobenzoxepin-5-ol forbindelser med formlen II kan bestå i enten deres cis-
DK 158986 B
7
O
eller trans-geometriske isomere former, der hver især er enantiomere blandinger, som adskilles i individuelle enantiomere ved i og for sig indenfor teknikken kendte metoder såsom til dannelse af diastereomere salte.
5 Alternativt kan hver enkelt enantiomer syntetiseres ud fra et optisk rent udgangsmateriale. Alle sådanne isomere er omfattet af den her anførte definition, men under hensyn til den endelige anvendelse af forbindelserne med formlen I foretrækkes det navnlig at anvende trans-iso-10 merene.
Desubstituerede 4-amino-2,3,4,5-tetrahydro-l-benz-oxepin-5-ol-forbindeiser med formlen II, der kan anvendes som udgangsmaterialer, er enten kendte forbindelser eller kan let fremstilles ud fra kendte phenoler eller substi-15 tuerede phenoler i henhold til følgende reaktionsskema:
Reaktionsskema B: r ^ r -ίΡΊ
20 Ri >^'0H RlK^OCH2CH2CH2COOH
(IX) (X)
V
25 n 0
βΐΟ rr^O
Hl 1 , 30 <XII) <XI> 4/ 0 nhcch3 h0> nhcch, Λν»Β2 . -> -,-€0 4 «04 R1 R1 Rx (XIII) (XIV) (II)
O
8
DK 1S8986B
Således kan en phenol eller en substitueret phenol med formlen IX omdannes til de tilsvarende phenyl-oxysmørsyrer med formlen X ved at opvarme det tilsvarende natriumphenolat med et ringe overskud af butyrolacton ved 5 en temperatur på ca. 150 til 155°C. Disse phenyloxysmørsyrer kan cycliseres ved opvarmning med polyphosphorsyre til temperaturer fra ca. 55 til ca. 100°C, hvilket giver de tilsvarende 2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxezepin-5-oner med formlen XI. 2/3,4,5-tetrahydro-l-benzoxezepin-5-onerne med 10 formlen XI, som herved fås, kan opløses, i en opløsning af natriumethoxid i ethanol og behandles med isoamylnitril ved isbadstemperaturer til dannelse af 2,3,4,5-tetrahydro-l--benzoxazepin-4,5-dion-4-oximer med formlen XII.
De på denne måde opnåede oximinoketoner med 15 formlen XII kan reduceres med zinkpulver i en eddikesyre/-eddikesyreanhydrid blanding ved temperaturer på ca.
50 til 55°C til dannelse af de tilsvarende 2,3,4,5-tetra-hydro-4-acetamido-l-benzoxezepin-5-oner med formlen XIII. Yderligere reduktion af disse forbindelser ved hjælp 20 af natriumborhydrid i ethanol ved temperaturer i området fra ca. 10 til ca.. 30°C fører til dannelsen af en blanding af de tilsvarende cis- og trans-2,3,4,5-tetra-hydro-4-acetamido-l-benzoxezepin-5-oler med formlen XIV. Omkrystallisation af denne blanding fra et opløsningsmiddel 25 såsom ethylacetat eller acetonitril fører til isolationen af de ønskede isomere, men fortrinsvis trans-isomeren. Hydrolyse a£ disse isomere med formlen XIV ved hjælp af en opløsning under tilbagesvaling af vandig natriumhydroxid i ethanol tilvejebringer de ønskede cis- eller 30 trans-substituerede 4-amino-2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxa- zepin-5-oler med formlen II, der kan anvendes som udgangsmaterialer til fremstilling af forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse.
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse 35 udviser nyttige antihypertensive egenskaber. Ved den praktiske udøvelse af dette aspekt af opfindelsen indgives
O
DK 158986B
9 en effektiv mængde af en eller flere af de her beskrevne 2[H]-l-benzoxepino[5,4-b]-1,4-oxaziner internt til et pattedyr, som har behov herfor. Til brug ved deres endelige anvendelse som hypertensive midler anvendes de fleste 5 forbindelser fortrinsvis i deres trans-isomere form, skønt det dog ikke er essentielt, at indgivelsen af denne foretrukne form foregår således, at den er helt fri for nogen som helst forekomst af cis-formen.
Indgivelse kan ske enten via parenteral vej, såsom 10 ved intravenøs, intramuskulær eller intraperitoneal injektion. Alternativt kan de her beskrevne forbindelser indføres i mavetarmvejen via oral indgivelse for dér at absorberes i blodstrømmen. Alternativt kan forbindelserne indføres i pattedyr med behov herfor via intratracheal indgivelse 15 såsom ved inhalation af en opløsning af medikamentet i form af en spray.
En effektiv antihypertensiv mængde er en sådan mængde af medikamentstoffet, der er tilstrækkeligt til at sænke det systemiske arterielle tryk hos patienter med 20 behov herfor. Den særlige mængde forbindelse, som herved anvendes, vil variere bredt, hvilket afhænger af forskellige faktorer såsom størrelsen, typen, kønnet og alderen hos det pattedyr, der skal behandles, samt indgivelsens måde og hyppighed, den anvendte forbindelse eller dennes 25 særlige farmaceutiske acceptable salt, som herved benyttes, samt den grad eller udstrækning af hypertension, som skal behandles. I særlige tilfælde kan den dosis, der skal indgives, bestemmes via konventionel intervalkonstateringsteknik, f.eks. ved overvågning af den 30 nedgang i blodtrykket, som sker ved indgivelse af forskellige dosisniveauer.
De her beskrevne forbindelser kan indgives i doser varierende fra ca. 3 mg til ca. 3000 mg 2H-[1]-benzoxepino[5,4-b]-l,4-oxazinderivat, der kan indgives 35 fra en til fire gange daglig. Mere specielt kan der anvendes orale doseringer indeholdende fra ca. 1 til ca. 20 mg o
DK 158986B
10 pr. kg dyrelegemsvægt. Lidt lavere parenterale doser fra ca. 0,1 mg til ca. 10 mg pr. kg dyrelegemsvægt kan ligeledes anvendes med held.
Det er almindeligvis ønskeligt at indgive for- 5 bindeiserne ifølge opfindelsen i dosisenhedsform. En enhedsdosis kan indeholde fra ca. 1 til ca. 500 mg aktiv bestanddel, men fortrinsvis fra 5 til 150 mg aktiv bestanddel, og kan indtages en eller flere gange pr. dag. Velegnede dosisenheder til oral indgivelse indbe-10 fatter tabletter, kapsler, halstabletter, eleksirer, sirupper og lignende.
Den aktive forbindelse kan bringes på præparatform ved konventionelle metoder eller tilvejebringes i form af præparater såsom kapsler eller tabletter med 15 forsinket frigivelse, idet der anvendes velkendt teknik indenfor området. Hvor der ønskes en hurtig virkning, kan de aktive bestanddele bringes på præparatform som injicerbare sammensætninger, spray eller aerosoler til inhalationsterapi.
20
Ved den praktiske udøvelse af opfindelsen bringes den aktive bestanddel fortrinsvis på præparatform som sammensætninger omfattende fra ca. 5% til ca. 90 vægtprocent af den særlige 2H-[l]benzoxepino[5,4-b]-l,4- -oxazin eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, 25 som søges indgivet x kombxnation en farmaceutisk bærer.
Udtrykket "farmaceutisk bærer" henfører til de indenfor teknikken kendte strækkemidler, der er ugiftige og anvendelige i præparater til farmaceutiske sammensætninger. Sådanne midler kan fremstilles via i og for 30 sig kendt teknik blandt fagfolk vedrørende fremstillingen af tabletter, kapsler, halspastiller, drageer, suppositorier, eleksirer, sirupper, emulsioner, dispersioner, fugtelige og brusende pulvere, sterile injicerbare sammensætninger og opløsninger til spray, og de kan 35 indeholde hensigtsmæssige strækkemidler, der vides at være anvendelige ved præparationen af den særlige type
DK 158986 B
11 o middel, der ønskes. Velegnede, farmaceutiske bærere og velegnet præparationsteknik findes iøvrigt beskrevet i lærebøger og standardværker såsom Remington's Pharmaceutical Sciences, 16. udgave (1980) fra Mack Publishing 5 Company, Easton, Pennsylvania, USA.
Følgende eksempler tjener til yderligere at belyse den foreliggende opfindelse ved gennemgang af visse foretrukne udførelsesformer herfor.
10
Eksempel 1
Trans-(4a,lib)-3,4,4a,5,6,llb-hexahydro-10-methoxy-2b- [1]benzoxepino[5,4-b]-1,4-oxaz in-hydrochlorid_ 15 En omrørt suspension af 54 g (0,22 mol) 4—acet- amido-7-methoxy-2,3-jdihydroxybenzoxepin-5 (IH) on i 600 ml ethanol afkøles i isbad, og 11 g natriumborhydrid tilsættes (portionsvis) under argon, og reaktionsblandingen omrøres i yderligere 3 timer. Opløsningsmidlet fordampes i 20 vakuum, og remanensen opløses i 1 liter vand. Den vandige blanding ekstraheres med 3 x 200 ml ethylacetat, og de kombinerede ekstrakter vaskes med 2 x 150 ml vand, tørres (over MgS04), filtreres og inddampes til tørhed i vakuum, hvilket giver et gult fast stof, der omsættes 25 med 1 liter ethylacetat under forlænget opvarmning. Det tilbageværende uopløste materiale fjernes ved filtrering, hvilket giver 21,25 g trans-4-amido-7-methoxy-2,3,4,5--tetrahydrobenzoxepin-5-ol. Modervæsken afkøles natten over, og det herved dannede faste stof fjernes ved filtrering.
30 Den herved fremkomne modervæske inddampes til tørhed, hvilket giver 20 g cis-4-amido-7-methoxy-2,3,4,5-tetra-hydrobenzoxepin-5-ol.
Særskilt tilbagesvaling af 20 g af enten den således opnåede cis- eller trans-amidoalkohol med 60 g 35 50%'s vandig natriumhydroxid og 150 ml ethanol under argon gennemføres i 5 timer. Efter afkøling koncentreres
O
12
DK 158986B
hver enkelt blanding i vakuum, og de pågældende remanenser hældes i 500 ml koldt vand. Efter henstand natten over udfældes trans-4-amino-7-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-benzoxepin-5-ol. I tilfældet med cis-forbindelsen 5 ekstraheres koldtvandsopløsningen med 5 x 500 ml ethyl-acetat efterfulgt af vask med mættet saltvandsopløsning, tørring (MgSO^), filtrering og inddampning af de kombinerede ekstrakter, hvilket giver cis-4-amino-7-methoxy--2,3,4,5-tetrahydrobenzoxepin-5-olen.
10 En opløsning af 17 g trans-4-amino-7-methoxy- -2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxazepin-5-ol opløst i 700 ml carbonhydridstabiliseret chloroform behandles med 16 ml triethylamin ved stuetemperatur, og 10 g chloracetylchlorid opløst i 80 ml chloroform sættes langsomt hertil. Reak-15 tionsblandingen tillades at henstå ved stuetemperatur i 24 timer, og det faste stof fjernes ved filtrering og vaskes med chloroform. Filtratet vaskes to gange med fortyndet saltsyreopløsning efterfulgt af vask med vand og tørres over vandfrit magnesiumsulfat. Filtratet 20 inddampes til tørhed og udrives med ether, hvilket giver 18,8 g trans-2-chlor-N-(2,3,4,5-tetrahydro-5-hydroxy-7-•-methoxy-l-benzoxepin-4-yl)acetamid.
En opløsning af 18 g af dette acetamid opløst i 750 ml isopropanol behandles med 9,5 ml af en 50%'s 25 vandig opløsning af natriumhydroxid. Blandingen omrøres ved stuetemperatur natten over, koncentreres i vakuum og fortyndes med fortyndes med ca. 1 liter vand. Den uopløselige trans-(4a,llb)-tetrahydro-10-methoxy-2H--[l]benzoxepino[5,4-b]-1,4-oxazin-3(4H)on, der udgør 30 13 g, fjernes ved filtrering og tørres. Til en blanding af 3 g lithiumaluminiumhydrid i 500 ml tetrahydrofuran sættes langsomt 12 g af ovennævnte l,4-oxazin-3(4H)on. Reaktionsblandingen holdes under tilbagesvaling i et tidsrum på 5 timer, afkøles i isbad og behandles med 35 13 ml af en vandig 10%'s natriumhydroxidopløsning til dekomponering af eventuelt tilstedeværende overskud af hydrid. Blandingen omrøres natten over, filtreres, og
DK 158986B
13
O
filtratet koncentreres i vakuum. Remanensen opløses i ether og behandles med etherisk hydrogenchlorid.
Det fældede salt filtreres og omkrystalliseres fra ethanol/-acetonitril, hvilket giver et udbytte på 10/8 g af den 5 i overskriften anførte forbindelse med smeltepunkt 260-262°C.
Ved at følge i det væsentlige samme fremgangsmåde, men idet man anvender trans-4-amino-9-methoxy-2,3,4,5--tetrahydro-l-benzoxepin-5-ol og trans-4-amino-8-methoxy--2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin-5-ol i stedet for 10 ' trans-4-amino-10-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxe-pin-5-ol således som ovenfor opnår man dannelse af trans-(4a,11b)-3,4,4a,5,6,llb-hexahydro-8-methoxy-2H-[1]benzoxepino[5,4-b]-1,4-oxazin-hydrochlorid med et smeltepunkt på 254-256°C og trans-(4A,11b)-3,4,4a,5,6,11b-15 -hexahydro-9-methoxy-2H-[1]benzoxepino[5,4-b]-1,4-oxazin- -hydrochlorid med smeltepunkt 205-207°C.
Eksempel 2
Trans-(4a,lib)-3,4,4a,5,6,llb-hexahydro-2H-[1]benzoxepino-20 [5,4-b]-1,4-oxazin-hydrochlorid_
Til en opløsning af 8,07 g trans-4-amino--2,3,4,5-tetrahydro-l-benzoxepin-5-ol og 9 ml triethyl-amin i 400 ml chloroform tilsættes langsomt en opløsning af 5,58 g chloracetylchlorid i 50 ml chloroform. Blandingen 25 tillades at henstå natten over ved stuetemperatur, vaskes med fortyndet saltsyreopløsning og filtreres gennem et leje af magnesiumsulfat. Inddampning af filtratet og omkry-stallisation af remanensen fra toluen giver 8,43 g trans-2'-chlor-N-(2,3,4,5-tetrahydro-5-hydroxy-l-30 -benzoxepin-4-yl)acetamid med et smeltepunkt på 141-144°C.
En opløsning af 8,3 g af det ovenfor anførte amid opløst i 460 ml isopropanol behandles med 7,2 g af en vandig natriumhydroxidopløsning, og blandingen 35 omrøres natten over ved stuetemperatur. Opløsningen koncentreres og fortyndes med vand. Det uopløselige materiale, som herved dannes, fjernes ved filtrering
O
DK 158986B
14 og omkrystalliseres fra acetonitril, hvilket giver 4,31 g trans-(4a,11b)-4a,5,6,llb-tetrahydro-2H-[1]benzoxepino-[5,4-b]-l,4-oxazin-3(4H)on med smeltepunkt 246-248°C.
Til en suspension af 1,5 g lithiumaluminiumhydrid 5 i 100 ml tetrahydrofuran sættes portionsvis 4,18 g trans--(4a,11b)-4a,5,6,llb-tetrahydro-2H-[l]benzoxepino[5,4-b]--l,4-oxazin-3(4H)on. Blandingen holdes under tilbagesvaling i 5 timer, afkøles i is, og overskud af hydrid dekompo-neres ved tilsætning af 6 ml af en 10%'s natriumhydroxid-10 opløsning. Den herved fremkomne blanding omrøres natten over, de faste stoffer fjernes ved filtrering, og opløsningsmidlet fjernes ved afdampning. Remanensen opløses i ether og behandles med etherisk hydrogenchlorid. Den i overskriften anførte forbindelse, der udfældes, om-15 krystalliseres fra methanol/acetonitrilopløsning, hvilket giver 2,69 g materiale med et smeltepunkt på 259-260°C.
Eksempel 3
Trans-(4a,11b)-3,4,4a,5,6,llb-hexahydro-9-ethoxy-N,N- ΡΠ -dimethyl-2H-[1]benzoxapino[5,4-b]-1,4-oxazin-4-ethan- amin-maleat_
En opløsning af 1,21 g trans-(4a,11b)-3,4,4a,5, 6,llb-hexahydro-9-ethoxy-2H-[1]benzoxepino-[5,4-b]-1,4-oxa-zin-hydrochlorid fremstillet via en analog metode til ne den i det foregående eksempel beskrevne, og 1,65 ml triethylamin i 25 ml methylenchlorid behandles dråbevis med en opløsning af 0,70 ml chloracetylchlorid opløst i 10 ml methylenchlorid. Reaktionsblandingen omrøres natten over ved stuetemperatur, vaskes med en fortyndet opløs-30 ning af saltsyre, efterfulgt af vask med vand, vask med en fortyndet natriumhydroxidopløsning og til slut ved vask med en mættet opløsning af natriumchlorid. Reaktionsblandingen tørres over vandfrit magnesiumsulfat og inddampes til tørhed, hvorved fås 1,44 g trans-N-chlor- acetyl-(4a,11b)-3,4,4a,5,6,llb-hexahydro-9-ethoxy-2H--[1]benzoxepino[5,4-b]-1,4-oxazin.
35
O
DK 158986B
15
Det ovenfor beskrevne N-chloracetylderivat opløses i 50 ml ethanol indeholdende 1/5 g dimethylamin, og opløsningen holdes under tilbagesvaling i ca. 4 timer. Reaktionsblandingen inddampes til tørhed, og remanensen optages g 1 ether. Etheropløsningen vaskes med vand, efterfulgt af en mættet vandig saltvandsopløsning og tørres over-vandfrit magnesiumsulfat. Behandling af den tørrede opløsning med etherisk hydrogenchlorid fører til dannelsen af N-dimethyl-aminoacetylderivatet som hydrochloridsaltet deraf, 10 Til en omrørt suspension af 1 g lithiumaluminium- hydrid i 50 ml tetrahydrofuran sættes det ovenfor anførte hydrochloridsalt af N-dimethylaminoacetylderivatet i små portioner. Blandingen holdes under tilbagesvaling i 2 timer under en indifferent atmosfære af argon, afkøles 15 i isbad og dekomponeres forsigtigt ved tilsætning af 1,5 ml vand. Blandingen omrøres natten over, filtreres/ og filtratet inddampes til tørhed. Remanensen opløses i ether og behandles med en opløsning af maleinsyre i ether til fældning af den i overskriften anførte forbindelse 20 som dennes maleatsalt.
Ved at følge i det væsentlige samme metode, men ved at anvende trans-(4a,llb)-3,4,4a,5,6,llb-hexa- hydro-9,10-methylendioxy-2H- [1]benzoxepino-,4-b] -1,4- -oxazin-hydrochlorid i stedet for trans-(4a,11b)-3,4,4a, 25 5,6,llb-hexahydro-9-ethoxy-2H-[1]benzoxepino[5,4-b]-1,4- . -oxazin-hydrochloridet ovenfor når man frem til dannelsen af trans-(4a,11b)-3,4,4a,5,6,llb-hexahydro-9,10-methylen- dioxy-N,N-dimethyl-2H-[1]benzoxepino[5,4-b]-1,4-oxazin- -4-ethanamin-maleat.
30
Eksempel 4
Trans-4-ethyl-(4a,llb)-3,4,4a,5,6,llb-hexahydro-10-hydroxy- -2H-[1]-benzoxepino[5,4-b]-1,4-oxazin-hydrochlorld_
En blanding af 3,47 g trans-10-phenylmethoxy-35 -(4a,11b)-3,4,4a,5,6,llb-hexahydro-2H-[1]benzoxepino-[5,4-b]-l,4-oxazin-hydrochlorid, 50 ml triethylamin og 16
O
DK 158986B
25 ml methylenchlorid afkøles i is, og 1,0 ml acetyl-chlorid opløst i 25 ml ethylenchlorid tilsættes dråbevis hertil. Opløsningen omrøres natten over ved stuetemperatur, vaskes med en fortyndet saltsyreopløsning og tørres over 5 vandfrit magnesiumsulfat. Tørringsmidlet fjernes ved filtrering, og filtratet inddampes, hvilket giver trans--4-acetyl-10-phenylmethoxy-(4a,11b)-3,4,4a,5,6,llb-hexa-hydro-2H-[l]benzoxepino[5,4-b]-1,4-oxazin som en olie. Ovennævnte 4-acetylderivat opløses i 25 ml 10 tetrahydrofuran og sættes dråbevis til en isafkølet suspension af 1,0 g lithiumaluminiumhydrid i 50 ml tetrahydrofuran. Blandingen holdes under tilbagesvaling i ca. 4 timer, afkøles i is og dekomponeres forsigtigt ved hjælp af 3,5 ml af en 10%'s natriumhydroxidopløsning.
15 Reaktionsblandingen omrøres natten over ved stuetemperatur, filtreres, og filtratet inddampes til tørhed i vakuum. Remanensen opløses i ether og behandles med en etherisk saltsyreopløsning til fældning af trans-4-ethyl-10--phenylmethoxy-(4a,11b)-3,4,4a,5,6,llb-hexahydro-2H-20 -[1]benzoxepino[5,4-b]-1,4-oxazin-hydrochlorid.
4-Ethyl-hydrochloridsaltet opløses i 50 ml ethanol, rystes med hydrogengas i et Parr-rysteapparat ved et tryk på 4,2 ato i nærværelse af 0,2 g 10%'s palladium på trækul, indtil hydrogenoptagelsen er ophørt. Kataly-25 satoren filtreres, og filtratet inddampes til tørhed. Remanensen udrives med ethylacetat, hvilket giver den ønskede trans-4-ethyl-(4a,11b)-3,4,4a,5,6,llb-hexahydro--10-hydroxy-2H-[l]benzoxepino[5,4-b]-1,4-oxazin som hydrochloridsaltet.
30
Eksempel 5
Trans-(4a,11b)-3,4,4a,5,6,llb-hexahydro-10-methoxy-4- -methyl-2H-[1]benzoxepino[5,4-b]-1,4-oxazin-maleat_
En blanding af trans-(4a,llb)-3,4,4a,5,6,llb-hexa-35 hydro-10-methoxy-2H-[1]benzoxepino[5,4-b]-1,4-oxazin, 3,4 ml triethylamin og 25 ml methylenchlorid! omrøres, og en opløsning
DK 158986 B
O
17 af 1,0 ml ethylchlorformiat opløst i 25 ml methylen-chlorid tilsættes dråbevis hertil. Blandingen omrøres natten over, vaskes med en fortyndet saltsyreopløsning efterfulgt af vask med en mættet natriumchloridopløsning 5 og tørres over magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet inddampes, og remanensen opløses i 25 ml tetrahydrofuran.
Denne opløsning sættes dråbevis til en suspension af 1,0 g lithiumaluminiumhydrid i 50 ml tetrahydrofuran.
Den herved fremkomne blanding tilbageholdes under tilbage-10 svaling i 6 timer, afkøles i isbad, og overskud af hydrid dekomponeres ved forsigtig og omhyggelig tilsætning af 4,0 ml af en 10%'s vandig opløsning af natriumhydroxid. Blandingen omrøres natten over, filtreres, og filtratet inddampes til tørhed. Remanensen opløses i ether, behandles 15 med en etherisk opløsning af maleinsyre, og herved dannes maleatsaltet. Omkrystallisation af dette salt fra en methanol/ethylacetatblanding giver 1,97 g af den ønskede forbindelse som omtalt i overskriften.
Ved at følge i det væsentlige samme metode, 20 men anvende trans-(4a,llb)-3,4,4a,5,6,llb-hexahydro-8--hydroxy-2H-[l]benzoxepino[5,4-b]-l,4-oxazin og trans--[4a,llb]-3,4,4a,5,6, llb-hexahydro-8,9-methyl endio:xy-2H--[l]benzoxepino[5,4-b]-l,4-oxazin i stedet for udgangsmaterialet når man frem til dannelsen af henholdsvis 25 trans-(4a,11b)-3,4,4a,5,6,llb-hexahydro-8-hydroxy-2H- -[l]benzoxepino[5,4-b]-l,4-oxazinmaleat og trans-(4a,11b)--3,4,4a,5,6, llb-hexahydro^-8,9-methylendioxy-2H- [ 1] benzoxe-pino[5,4-b]-1,4-oxazinmaleat.
Det er naturligvis indlysende, at man ved at gå 30 ud fra cis-isomerformerne af forbindelserne jjfølge de foregående eksempler og ved at følge samme metoder som beskrevet i disse eksempler vil fremstille de tilsvarende cis-isomere af ovennævnte slutforbindelser.
35 18
DK 158986B
o
Eksempel 6
Fremstilling af et tabletpræparat 1000 Tabletter til oral brug, som hver især indeholder 125 mg trans-(4a,11b)-3,4,4a,5,6,llb-hexahydro-10-5 -methoxy-2H-[l]benzoxepino[5,4-b]-1,4-oxazin-hydrochlorid, fremstilles ved at følge nedenstående recept: _Ingredienser_____ 10 (a) trans-(4a,11b)-3,4,4a,5,6,llb-hexa-hydro-10-methoxy-2H-[1]benzoxepino- [5,4-b]-1,4-oxazin-hydrochlorid 125 g (b) Dicalciumphosphat 150 g (c) Methylcellulose, U.S.P. (15 cps) 6,5 g 15 (d) Talkum 20 g (e) Calciumstearat 2,5 g
Trans-(4a,11b)-3,4,4a,5,6,llb-hexahydro-10-methoxy-20 -2H-[1]benzoxepino[5,4-b]-1,4-oxazin-hydrochloridet og dicalciumphosphat blandes grundigt, granuleres med en 7,5%'s vandig opløsning af methylcellulose, presses gennem en sigte nr. 8 og tørres omhyggeligt. De tørrede granuler presses gennem en sigte nr. 12, blandes med talkum og calcium-25 stearat og presses til tabletter.
Eksempel 7
Fremstilling af et kapselpraparat
Der fremstilles 1000 to-styks hårde gelatinekapsler 30 til oral brug, der hver især indeholder 200 mg trans-(4,llb)--3,4,4a,5,6,llb-hexahydro-8-methoxy-2H-[1]benzoxepino[5,4-b]--1,4-oxazin-hydrochlorid ud fra følgende bestanddele: 35
O
19 DK 158986 B
_Ingredienser_ (a) trans-(4a-llb)-3,4,4a,5,6,llb-hexa-hydro-8-methoxy-2H-[1jbenzoxepino[5,4-b]- 5 -1,4-oxazin-hydrochlorid 200 g (b) Lactose, U.S.P. 100 g (c) Stivelse, U.S.P. 10 g (d) Talkum, U.S.P. 5 g (e) Calciumstearat 1 g io _;_
De finpulveriserede materialer blandes, indtil de er ensartede dispergeret, og fyldes så i gelatinekapsler med hård skal og hensigtsmæssig størrelse.
15 På lignende måde kan ét-styks bløde gelatinekapsler fremstilles, hvori ovennævnte præparat kan være granuleret og slået eller presset direkte i en roterende matrice eller pladeform, hvori kapslen dannes. Alternativt kan ovennævnte strækkemidler udelades, og den aktive bestanddel afsættes 20 som et pulver direkte i kapslen.
Eksempel 8 Følgende eksempel illustrerer den anti-hypertensive aktivitet, der opnås ved forbindelserne ifølge opfindelsen.
25 Spontant hypertensive rotter (handyr med en vægt på 250 til 300 g), der fås fra Charles Rivers Opdrætslaboratorier, opdeles i forskellige behandlingsgrupper på hver 12 rotter. På særskilte dage indgives en gruppe på 12 rotter 3> 6 eller 10 mgAg af prøveforbindelsen, trans-(4a, 11b)-30 -3,4,4a,5,6,llb-hexahydro-10-methoxy-2H-[1]benzoxepino[5,4-b]- -1,4-oxazin-hydrochlorid ved hjælp af mavesonde, og en anden gruppe på 12 rotter gives vand (bæremedium, 5 ml/kg).
Det systoliske arterieblodtryk registreres ved halen af hver enkelt rotte under anvendelse af en ude-35 lukkelsesmanchet og en trykføler (transducer). Det systoliske
O
20
DK 158986B
arterieblodtryk registreres før og efter indgivelsen af medikament eller bæremedium til tidspunkter på 1, 2, 3, 4 og 24 timer efter behandling. Resultaterne er anført nedenfor.
5
Tabel 1
Dosis af prøvefor- Ændring i systolisk blodtryk i for- 10 bindeiser (mg/kg) hold til kontrol (mm Hg) efter be- handling_
_IH 2H_3H_4H_5H
3 -21* -20*“ -22* -19* -15* 6 -33* -26* -30* -35* -7 10 -43* -51* -46*· -42* -21* 15
Kontrol (vand, 5 mg/kg) -4 -6 -5 -8 +2 * Statistisk signifikant (p-<0,05) Således som det kan ses, frembringer prøvefor-20 bindeisen en sådan dosisrelateret nedgang i systolisk arterieblodtryk, som er statistisk signifikant. Den anti-hypertensive virknings varighed er mellem 4 og 24 timer for 6 mg/kg behandlingsgruppe, og den er på over 24 timer i både 3 og 10 mg/kg gruppen.
25 Således som ovenfor bemærket foretrækkes det under hensyn til forbindelsernes slutanvendelse som antihypertensive midler at anvende trans-formen af forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse med den almene formel I, skønt det ved en sådan foretrukken udvælgelse dog ikke 30 er fuldstændig nødvendigt eller essentielt, at trans--forbindelsen er absolut fri for cis-isomeren.
35
Claims (5)
- 2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R2 er hydrogen.
- 3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R er C-,-C.-alkoxy, og R, er hydrogen. 25 14 1
- 4. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er trans-(4a,11b) -3,4,4a,5,6,llb-hexaihydro--10-methoxy-2H-[1]benzoxepino[5,4,b]-1,4-oxazin.
- 5. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved at den er trans-(4a,11b)-3,4,4a,5,6,llb-hexahydro-30 -9-methoxy-2H-[1]benzoxepino[5,4-b]-1,4-oxazin.
- 6. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er trans-(4a,llb)-3,4,4a,5,6,llb-hexahydro-8--methoxy-2H-[1Jbenzoxepino[5,4-b]-1,4-oxazin. 35
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US46640783A | 1983-02-15 | 1983-02-15 | |
| US46640783 | 1983-02-15 | ||
| US56275983A | 1983-12-21 | 1983-12-21 | |
| US56275983 | 1983-12-21 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK66284D0 DK66284D0 (da) | 1984-02-14 |
| DK66284A DK66284A (da) | 1984-08-16 |
| DK158986B true DK158986B (da) | 1990-08-13 |
| DK158986C DK158986C (da) | 1991-01-07 |
Family
ID=27041648
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK066284A DK158986C (da) | 1983-02-15 | 1984-02-14 | 2h-(1)benzoxazepino(5,4-b)-1,4-oxazinderivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0116373B1 (da) |
| KR (1) | KR900005471B1 (da) |
| AU (1) | AU561700B2 (da) |
| CA (1) | CA1236833A (da) |
| DE (1) | DE3463142D1 (da) |
| DK (1) | DK158986C (da) |
| ES (1) | ES8600301A1 (da) |
| GR (1) | GR81510B (da) |
| IE (1) | IE56788B1 (da) |
| IL (1) | IL70941A (da) |
| NO (1) | NO167571C (da) |
| NZ (1) | NZ207110A (da) |
| PH (1) | PH22343A (da) |
| PT (1) | PT78109B (da) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE939614C (de) * | 1949-02-26 | 1956-02-23 | Ernst Rodenhaeuser | Kolbendichtung fuer Kolbenfuellhalter |
| NZ207111A (en) * | 1983-02-15 | 1986-07-11 | Merrell Dow Pharma | (4a,11b)-3,4,4a,5,6,11b-hexahydro-2h-(1)benzoxepino(5,4-b)-1,4 oxazine derivatives and pharmaceutical compositions |
| US4766212A (en) * | 1983-02-15 | 1988-08-23 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 2H-[1]benzoxepino[5,4-b]-1,4-oxazine derivatives |
| FR2698873B1 (fr) * | 1992-12-07 | 1995-02-24 | Lipha | Benzocycloheptènes, benzoxépines et benzothiépines activateurs des canaux potassiques, procédé de préparation, composition pharmaceutique les contenant. |
| WO2011146821A2 (en) | 2010-05-21 | 2011-11-24 | Research Triangle Institute | 1 - phenylmorpholine derivatives as hydroxybupropion analogues for treating drug dependence |
| JP2013526583A (ja) | 2010-05-21 | 2013-06-24 | リサーチ・トライアングル・インスティチュート | フェニルモルホリンおよびその類似体 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1593760A1 (de) * | 1967-02-01 | 1972-06-08 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur Herstellung neuer Benz-epinderivate |
-
1984
- 1984-02-10 PH PH30228A patent/PH22343A/en unknown
- 1984-02-10 NZ NZ207110A patent/NZ207110A/en unknown
- 1984-02-13 IL IL70941A patent/IL70941A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-02-13 CA CA000447245A patent/CA1236833A/en not_active Expired
- 1984-02-13 AU AU24542/84A patent/AU561700B2/en not_active Ceased
- 1984-02-13 GR GR73786A patent/GR81510B/el unknown
- 1984-02-14 EP EP84101520A patent/EP0116373B1/en not_active Expired
- 1984-02-14 DE DE8484101520T patent/DE3463142D1/de not_active Expired
- 1984-02-14 DK DK066284A patent/DK158986C/da active
- 1984-02-14 IE IE334/84A patent/IE56788B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-02-14 NO NO840534A patent/NO167571C/no unknown
- 1984-02-14 KR KR1019840000692A patent/KR900005471B1/ko not_active Expired
- 1984-02-14 ES ES529720A patent/ES8600301A1/es not_active Expired
- 1984-02-15 PT PT78109A patent/PT78109B/pt not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3463142D1 (de) | 1987-05-21 |
| ES529720A0 (es) | 1985-10-01 |
| NO167571C (no) | 1991-11-20 |
| PT78109A (en) | 1984-03-01 |
| IE56788B1 (en) | 1991-12-18 |
| GR81510B (da) | 1984-12-11 |
| EP0116373B1 (en) | 1987-04-15 |
| DK158986C (da) | 1991-01-07 |
| ES8600301A1 (es) | 1985-10-01 |
| KR900005471B1 (ko) | 1990-07-30 |
| KR840007729A (ko) | 1984-12-10 |
| PT78109B (en) | 1986-05-20 |
| AU2454284A (en) | 1984-08-23 |
| AU561700B2 (en) | 1987-05-14 |
| IL70941A (en) | 1987-12-31 |
| DK66284D0 (da) | 1984-02-14 |
| EP0116373A1 (en) | 1984-08-22 |
| CA1236833A (en) | 1988-05-17 |
| NO840534L (no) | 1984-08-16 |
| NO167571B (no) | 1991-08-12 |
| NZ207110A (en) | 1986-05-09 |
| DK66284A (da) | 1984-08-16 |
| IL70941A0 (en) | 1984-05-31 |
| PH22343A (en) | 1988-08-12 |
| IE840334L (en) | 1984-08-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0017195B1 (en) | Derivatives of 2,5-disubstituted-cyclohexane-1,3-diones, process for preparation thereof and pharmaceutical composition containing them | |
| DK175839B1 (da) | Forbindelser af typen 6H-benzfuro[3a,3,-ef][2]benzazepin samt anvendelse af disse til behandling af Alzheimer's syge | |
| DK158986B (da) | 2h-(1)benzoxazepino(5,4-b)-1,4-oxazinderivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
| US3860615A (en) | Tricyclic compounds and processes | |
| CH661046A5 (fr) | Derives de benzodioxinopyrrole et procedes de preparation. | |
| US4647579A (en) | Circulation active novel substituted 4-hydroxy-benzopyrans | |
| DK168441B1 (da) | [R-(E)]-4-(3-phosphono-2-propenyl)-2-piperazincarboxylsyre, fremgangsmåde til fremstilling deraf, farmaceutisk præparat indeholdende forbindelsen samt anvendelse heraf | |
| US5597820A (en) | 1, 4-benzoxazine derivative and pharmaceutical compositions containing the same | |
| JPWO2004026292A1 (ja) | 鎮咳薬 | |
| SU1017170A3 (ru) | Способ получени производных 3-амино-1-бензоксепина или их стереоизомеров, или их солей | |
| JPS60158190A (ja) | ヒダントイン誘導体およびその製法ならびにそれを含有する医薬 | |
| US4751316A (en) | 1,5-benzoxathiepin derivatives | |
| LU80720A1 (fr) | Polyfluorohydroxyisopropyl carbostyriles bicycliques et tricycliques antihypertensifs,leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| US4923863A (en) | Morpholine derivatives, pharmaceutical compositions and use | |
| US4235903A (en) | 1-Hydroxyalkanamine tetrahydrocarbazoles and cyclopent[b]indoles, compositions and method of use | |
| US4226860A (en) | Spiroindolones | |
| HU193305B (en) | Process for production of new indolin-derivatives | |
| US3560522A (en) | Spiro(1,3-benzodioxol-2,3'-pyrrolidine) and intermediates therefor | |
| EP0116372B1 (en) | 2h-(1) benzoxepino (5,4-b)-1,4 oxazine derivatives | |
| US5084464A (en) | Conjugated γ-hydroxybutenolide compounds and antiulcer agents containing the same as an effective ingredient | |
| US4591587A (en) | Cyclopropyl pyridine compounds useful as calcium channel blockers | |
| US4548947A (en) | 1-(Substituted-aryl)-dihydro-1H-pyrrolizine-3,5-[2H,6H-]diones and use for reversing amnesia | |
| JPH0370711B2 (da) | ||
| US3952025A (en) | Substituted 2-phenyl-4,6,7,8-tetrahydrofuro and 1,4,5,6,7,8-hexahydropyrrolo[3,2,-c]azepines | |
| JPS59500518A (ja) | 新規シアノグアニジン類、その製造法およびこれらを含有する薬理組成物 |