JP2013526583A - フェニルモルホリンおよびその類似体 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
本発明は、国立衛生研究所によって付与されたDA12970/0207690.000の下で、米国政府の支援によってなされた。米国政府は本発明において所定の権利を有する。
Pharmacology 447: 51-57 (2002)を参照されたく、その内容が参照により本明細書に組み込まれる。従って、フェンメトラジン同様に、フェンジメトラジンも乱用される可能性が高い。フェンジメトラジンは、肥満症の治療のためになお入手可能であるが、クラスIIIの規制物質であり、この薬物は乱用される可能性が高い。
R1は、任意に置換されたアリールであり、
R2は、Hまたは任意に置換されたC1〜3アルキルであり、
R3は、H、任意に置換されたC1〜3アルキルまたはベンジルであり、
R4は、Hまたは任意に置換されたC1〜3アルキルであり、
R5は、HまたはOHであり、
R6は、Hまたは任意に置換されたC1〜3アルキルであるが、
但し、R2がCH3であり、かつR1がフェニルである場合、(a)R1のフェニル環は1つ以上の置換基で置換されているか、(b)R3は、置換されたC1アルキルまたは任意に置換されたC2〜C3アルキルであるか、(c)R4、R5およびR6のうちの1つ以上はHではなく、または(a)〜(c)のうちの2つ以上の組み合わせである)
またはその薬学的に許容されるエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグもしくは異性体を提供する。
各R7は、OH、任意に置換されたC1〜4アルキル、任意に置換されたC1〜4アルコキシ、任意に置換されたC2〜4アルケニル、任意に置換されたC2〜4アルキニル、ハロゲン、アミノ、アシルアミド、CN、CF3、NO2、N3、CONH2、CO2R12、CH2OH、CH2OR12、NR12R13、NHCOR12、NHCO2R12、CONR12R13、C1〜3アルキルチオ、R12SO、R12SO2、CF3SおよびCF3SO2(式中、R12およびR13はそれぞれ独立して、Hまたは任意に置換されたC1〜10アルキルから選択される)からなる群から独立して選択される置換基を表し、
bは0〜5の整数であるが、
但し、R2がCH3である場合、(a)bは1〜5の整数であるか、(b)R3は、置換されたC1アルキルまたは任意に置換されたC2〜C3アルキルであるか、(c)R4、R5およびR6のうちの1つ以上はHではなく、または(a)〜(c)のうちの2つ以上の組み合わせである)
またはその薬学的に許容されるエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグもしくは異性体が提供される。
各R7は、OH、任意に置換されたC1〜4アルキル、任意に置換されたC1〜3アルコキシ、任意に置換されたC2〜4アルケニル、任意に置換されたC2〜4アルキニル、ハロゲン、アミノ、アシルアミド、CN、CF3、NO2、N3、CONH2、CO2R12、CH2OH、CH2OR12、NR12R13、NHCOR12、NHCO2R12、CONR12R13、C1〜3アルキルチオ、R12SO、R12SO2、CF3SおよびCF3SO2からなる群から独立して選択される置換基を表し、
cは0〜7の整数である)
またはその薬学的に許容されるエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグもしくは異性体が提供される。
Xは、プロドラッグが生体内に投与されると、全体または部分的に開裂してモルホリン環で遊離アミンを生成する化学的部分である)を有する。
本明細書に使用されている「アルキル」という用語は、直鎖状、分岐鎖状または環状の飽和炭化水素基を意味する。特定の実施形態では、アルキルは、1〜10個の炭素原子を含む基(「C1〜10アルキル」)を指す。さらなる実施形態では、アルキルは、1〜8個の炭素原子を含む基(「C1〜8アルキル」)、1〜6個の炭素原子を含む基(「C1〜6アルキル」)、1〜4個の炭素原子を含む基(「C1〜4アルキル」)または1〜3個の炭素原子を含む基(「C1〜3アルキル」)を指す。他の実施形態では、アルキルは、3〜10個の炭素原子を含む基(「C3〜10アルキル」)、3〜8個の炭素原子を含む基(「C3〜8アルキル」)または3〜6個の炭素原子を含む基(「C3〜6アルキル」)を指す。具体的な実施形態では、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、3−メチルペンチル、2,2−ジメチルブチルおよび2,3−ジメチルブチルを指す。置換アルキルは、ハロ(例えば、Cl、F、BrおよびI)、ハロゲン化アルキル(例えば、CF3、2−Br−エチル、CH2F、CH2Cl、CH2CF3またはCF2CF3)、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシラート、カルボキサミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、アジド、シアノ、チオ、スルホン酸、スルファート、ホスホン酸、ホスファートおよびホスホナートからなる群から選択される1つ以上の部分で置換されたアルキルを指す。
本発明は、化合物、上記化合物の調製方法、医薬組成物ならびにそのような化合物および医薬組成物を用いた様々な病気の治療方法を提供する。
R1は、任意に置換されたアリール(例えば、ナフチルまたはフェニル)であり、
R2は、Hまたは任意に置換されたC1〜3アルキルであり、
R3は、H、任意に置換されたC1〜3アルキルまたはベンジルであり、
R4は、Hまたは任意に置換されたC1〜3アルキルであり、
R5は、HまたはOHであり、
R6は、Hまたは任意に置換されたC1〜3アルキルであるが、
但し、R2がCH3であり、かつR1がフェニルである場合、(a)R1のフェニル環は1つ以上の置換基で置換されているか、(b)R3は、置換されたC1アルキルまたは任意に置換されたC2〜C3アルキルであるか、(c)R4、R5およびR6のうちの1つ以上はHではなく、または(a)から(c)のうちの2つ以上の組み合わせである)
またはその薬学的に許容されるエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグもしくは異性体が提供される。
R2は、Hまたは任意に置換されたC1〜3アルキルであり、
R3は、H、任意に置換されたC1〜3アルキルまたはベンジルであり、
R4は、Hまたは任意に置換されたC1〜3アルキルであり、
R5は、HまたはOHであり、
R6は、Hまたは任意に置換されたC1〜3アルキルであり、
各R7は、OH、任意に置換されたC1〜4アルキル、任意に置換されたC1〜4アルコキシ、任意に置換されたC2〜4アルケニル、任意に置換されたC2〜4アルキニル、ハロゲン、アミノ、アシルアミド、CN、CF3、NO2、N3、CONH2、CO2R12、CH2OH、CH2OR12、NR12R13、NHCOR12、NHCO2R12、CONR12R13、C1〜3アルキルチオ、R12SO、R12SO2、CF3SおよびCF3SO2(式中、R12およびR13はそれぞれ独立して、Hまたは任意に置換されたC1〜10アルキルから選択される)からなる群から独立して選択される置換基を表し、
bは0〜5の整数であるが、
但し、R2がCH3である場合、(a)bは1〜5の整数であるか、(b)R3は、置換されたC1アルキルまたは任意に置換されたC2〜C3アルキルであるか、(c)R4、R5およびR6のうちの1つ以上はHではなく、または(a)から(c)のうちの2つ以上の組み合わせである)
またはその薬学的に許容されるエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグもしくは異性体で表してもよい。
R2は、Hまたは任意に置換されたC1〜3アルキルであり、
R3は、H、任意に置換されたC1〜3アルキルまたはベンジルであり、
R4は、Hまたは任意に置換されたC1〜3アルキルであり、
R5は、HまたはOHであり、
R6は、Hまたは任意に置換されたC1〜3アルキルであり、
各R7は、OH、任意に置換されたC1〜4アルキル、任意に置換されたC1〜3アルコキシ、任意に置換されたC2〜4アルケニル、任意に置換されたC2〜4アルキニル、ハロゲン、アミノ、アシルアミド、CN、CF3、NO2、N3、CONH2、CO2R12、CH2OH、CH2OR12、NR12R13、NHCOR12、NHCO2R12、CONR12R13、C1〜3アルキルチオ、R12SO、R12SO2、CF3SおよびCF3SO2からなる群から独立して選択される置換基を表し、
cは0〜7の整数である)
またはその薬学的に許容されるエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグもしくは異性体で表してもよい。
R1、R2、R4、R5およびR6は、式Iについて上に示したものと同じであり、
Xは、各Xが同じであっても異なっていてもよい化学的部分であり、
nは、0〜50、好ましくは1〜10の整数であり、
Zは、各Zが同じであっても異なっていてもよく、かつ各Zが少なくとも1つのXとは異なる補助剤として作用する化学的部分であり、
mは0〜50の整数である)で表してもよい。
i)結晶の物理的分離−個々の鏡像異性体の巨視的結晶を手で分離する。この技術は、特に分かれた鏡像異性体の結晶が存在し(すなわち、材料が集塊であり)、かつ結晶が視覚的にはっきりと識別可能な場合に使用することができる;
ii)同時結晶化−個々の鏡像異性体をラセミ体の溶液から別々に結晶化する。ラセミ体が固体状態において集塊である場合にのみ可能である;
iii)酵素的分割−酵素を用いて鏡像異性体の異なる反応速度によってラセミ体の部分的または完全な分離を行う;
iv)酵素的不斉合成−合成の少なくとも1つの工程で酵素反応を用いて、所望の鏡像異性体の鏡像異性的に純粋または濃縮された合成前駆体を得る合成技術;
v)化学的不斉合成−生成物中に不斉性(すなわち、キラリティ)を生じさせる条件下で、所望の鏡像異性体をアキラルな前駆体から合成する。この合成を、キラル触媒またはキラル補助剤を用いて達成してもよい;
vi)ジアステレオマー分離−ラセミ化合物を、個々の鏡像異性体をジアステレオマーに転換する鏡像異性的に純粋な試薬(キラル補助剤)と反応させる。次いで、得られたジアステレオマーを、よりはっきりと識別可能となったそれらの構造上の違いにより、クロマトグラフィまたは結晶化によって分離し、その後、キラル補助剤を除去して所望の鏡像異性体を得る;
vii)一次および二次不斉転換−ラセミ体からのジアステレオマーが平衡して、所望の鏡像異性体からのジアステレオマー溶液中で優勢となるか、所望の鏡像異性体からのジアステレオマーの優先晶出により、最終的に原理上は全ての材料が所望の鏡像異性体から結晶性ジアステレオマーに転換されるように平衡状態をかき乱し、次いで、所望の鏡像異性体がジアステレオマーから放出される;
viii)速度論的分割−速度論的条件下でキラルな非ラセミ試薬もしくは触媒を用いて、鏡像異性体の等しくない反応速度によってラセミ体を部分的または完全に分割する(部分的に分割された化合物をさらに分割する);
ix)非ラセミ前駆体からのエナンチオ特異的合成−所望の鏡像異性体が非キラル出発物質から得られ、かつ合成の過程にわたって立体化学的完全性が損われないか、ごく最小限にしか損なわれない;
x)キラル液体クロマトグラフィ−固定相との異なる相互作用によって液体の移動相中でラセミ体の鏡像異性体が分離される。固定相を、キラル材料から調製することができ、あるいは、移動相は、異なる相互作用を引き起こすためのさらなるキラル材料を含有することができる;
xi)キラルガスクロマトグラフィ−ラセミ体を揮発させ、固定された非ラセミキラル吸着層を含有するカラムを用いて、ガス状移動相中での異なる相互作用により鏡像異性体を分離する;
xii)キラル溶媒での抽出−1種の鏡像異性体の特定のキラル溶媒への優先的溶解によって鏡像異性体を分離する;
xiii)キラル膜を通過させる輸送−ラセミ体を薄膜障壁に接触させて配置する。障壁は通常、一方の流体がラセミ体を含有する2種類の混和流体を分離し、濃度または圧力差などの駆動力により、膜障壁を通る優先的な輸送が生じる。ラセミ体の1種の鏡像異性体のみを通過させることができる膜の非ラセミキラル性によって分離が生じる。
本発明の化合物およびプロドラッグを未加工の化学物質として投与することができるが、本化合物またはプロドラッグを医薬製剤として送達することが好ましい。従って、本発明によって、1種以上のモノアミンの再取り込みを阻害することができる少なくとも1種の化合物を含む医薬組成物が提供される。従って、本発明の製剤は、上述のように、本明細書に記載されているいずれかの式の化合物またはその薬学的に許容されるエステル、アミド、塩または溶媒和物を、そのための1種以上の薬学的に許容される担体および任意に他の治療成分と共に含む。
Drug Assn. 34(6):452-462を参照されたく、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
Practice of Pharmacy, 21st ed., Lippincott Williams & Wilkins
(2006)、the
Physician's Desk Reference, 64th ed., Thomson PDR (2010)およびHandbook of Pharmaceutical
Excipients, 6th ed., Eds. Raymond C. Rowe et al., Pharmaceutical
Press (2009)に列挙されており、それらは参照により本明細書に組み込まれる。
Sciences (18th ed.; Mack Publishing Company, Eaton, Pennsylvania,
1990を参照されたく、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
具体的な実施形態では、本発明の化合物またはプロドラッグと組み合わせて使用される活性薬剤は、本明細書に述べられている病気を治療するのに有用なものとして一般に認められている1種以上の化合物を含む。一実施形態では、2種以上の薬物(異なる薬効分類であってもよい)の使用により、1種以上の当該薬物に関連する有効性を高め、かつ/または有害作用を減少させてもよい。
さらなる実施形態では、本発明は、治療的有効量の本明細書に開示されている式の少なくとも1種の化合物またはプロドラッグを患者に投与することを含む、神経伝達物質濃度を調節することによって緩和される患者の障害を治療するかその進行を遅らせる方法を提供する。
PAL−583の調製
3.20 - 3.41 (m, 3 H) 3.84 - 3.99 (m, 1 H) 4.13 (d, J=14.32 Hz, 1 H) 4.32 (d,
J=10.17 Hz, 1 H) 6.70 (s, 1 H) 7.39 (s, 5 H)。
3.04 - 3.17 (m, 1 H) 3.17 - 3.24 (m, 1 H) 3.26 (m, 1 H) 3.83 (t, J=11.11 Hz, 1
H) 4.09 (d, J=11.68 Hz, 1 H) 4.23 (d, J=9.42 Hz, 1 H) 6.68 (s, 1 H) 7.03 - 7.24
(m, 3 H) 7.39 (dd, J=7.91, 7.16 Hz, 1 H)。
1H NMR (300 MHz, MeOH) δ ppm 1.06 (d, J=6.78 Hz, 3 H)
3.17 - 3.28 (m, 1 H) 3.27 - 3.35 (m, 1 H) 3.34 - 3.39 (m, 1 H) 3.93 (t, J=11.87
Hz, 1 H) 4.19 (d, J=12.43 Hz, 1 H) 4.32 (d, J=9.80 Hz, 1 H) 6.79 (s, 1 H) 7.37
- 7.44 (m, 1 H) 7.47 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 7.53 (s, 1 H)。
代表的な調製:
工程1:N−ベンジル−N−(2’−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−オキソ−2−トリルエチルアミンの調製
4.17-4.13 (m, 2 H), 3.66-3.59 (m, 3 H), 2.84-2.65 (m, 2 H), 2.43-2.33 (m, 4 H),
0.96-0.79 (m, 3 H);APCI−MS:C19H23NO2(M+H)+の計算値:298.4、実測値:298.4。
MHz) δ
7.38-7.09 (m, 9 H), 4.33 (d, 1 H, J = 9 Hz), 3.94 (d, 1 H, J = 15 Hz),
3.70-3.62 (m, 2 H), 3.49 (d, 1 H, J = 12 Hz), 2.87-2.83 (m, 2 H), 2.67-2.58 (m,
1 H), 2.32 (s, 3 H), 0.83-0.80 (m, 3 H);APCI−MS:C19H25NO2(M+H)+の計算値:300.4、実測値:300.5。
MHz) δ
7.34-7.23 (m, 8 H), 7.15 (d, 1 H, J = 9 Hz), 4.21-4.10 (m, 2 H), 3.85-3.74 (m,
2 H), 3.18 (d, 1 H, J = 15 Hz), 2.68-2.64 (m, 1 H), 2.51-2.38 (m, 2 H), 2.34
(s, 3 H), 0.97 (d, 3 H, J = 6 Hz);ESI−MS:C19H25NO(M+H)+の計算値:282.4、実測値:282.4。
δ 7.20
(d, 2 H, J= 9 Hz), 7.15 (d, 2 H, J = 9 Hz), 3.97 (d, 1 H, J = 9 Hz), 3.89-3.85
(m, 2 H), 2.98-2.81 (m, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 0.73 (d, 3 H, J = 6 Hz);ESI−MS:C12H17NO(M+H)+の計算値:192.3、実測値:192.1;分析:C14H19NO3(0.2molの水を含む)の計算値:C=66.49、H=7.73、N=5.54、実測値:C=66.14、H=7.46、N=5.31。
1H NMR (CDCl3 300
MHz) δ
7.23-7.16 (m, 4 H), 4.41 (d, 1 H, J = 12 Hz), 4.14-4.09 (m, 2 H), 3.30-3.19 (m,
3 H), 2.35 (s, 3 H), 1.19 (d, 3 H, J = 9 Hz)。
脱ベンジル化工程の生成物をメタノール/エーテルから再結晶化して、86%の収率(1.34g)で白色の固体を得た;1H NMR (d6-DMSO, 300
MHz) δ 9.38
(br s, 2 H), 7.97-7.93 (m, 4 H), 7.58-7.51 (m, 3 H), 4.93 (d, 1 H, J = 9 Hz),
4.19-4.15 (m, 1 H), 3.98-3.97 (m, 1 H), 3.54-3.50 (m, 1 H), 3.41-3.28 (m, 1 H),
3.20-3.06 (m, 2 H);ESI−MS:C14H15NO(M+H)+の計算値:214.3、実測値:214.1;分析:C14H16ClNOの計算値(0.1molの水を含む):C=66.84、H=6.49、N=5.57、実測値:C=66.75、H=6.50、N=5.47。
脱ベンジル化工程の生成物をメタノール/エーテルから再結晶化して、7%の収率(29mg)で白色の固体を得た;1H NMR (CD3OD, 300
MHz) δ
7.95-7.89 (m, 4 H), 7.56-7.53 (m, 3 H), 4.59 (d, 1 H, J = 9.9 Hz), 4.25-4.24
(m, 1 H), 4.11-3.96 (m, 1 H), 3.58-3.45 (m, 3 H), 1.10 (d, 3 H, J = 6.9 Hz);ESI−MS:C15H17NO(M+H)+の計算値:228.3、実測値:228.1;分析:C15H18ClNOの計算値(0.2molの水を含む):C=67.39、H=6.94、N=5.24、実測値:C=67.40、H=6.85、N=5.26。
生成物を39%の収率(99mg)で白色の固体として単離した;1H NMR (CD3OD, 300
MHz) δ
7.43-7.37 (m, 2 H), 7.11 (t, 2 H, J = 9 Hz), 4.24 (d, 1 H, J = 9 Hz), 4.07 (d,
1 H, J = 3 Hz), 3.85-3.83 (m, 1 H), 3.27-3.14 (m, 3 H), 0.95 (d, 3 H, J = 6 Hz);ESI−MS:C11H14FNO(M+H)+の計算値:196.2、実測値:196.3;分析:C13H16FNO3の計算値:C=61.65、H=6.38、N=5.53、F=7.50、実測値:C=61.92、H=6.38、N=5.51、F=7.28。
1H NMR (CDCl3 300
MHz) δ
7.34-7.30 (m, 2 H), 7.11-7.05 (m, 2 H), 4.49 (d, 1 H, J = 9 Hz), 4.18-4.11 (m,
2 H), 3.38-3.18 (m, 3 H), 1.23 (d, 3 H, J = 6 Hz)。
生成物を27%の収率(74mg)で白色の固体として単離した;1H NMR (CD3OD, 300
MHz) δ
7.39-7.36 (m, 4 H), 6.68 (s, 1 H), 4.27 (d, 1 H, J = 12 Hz), 4.11 (d, 1 H, J =
3 Hz), 3.91-3.82 (m, 1 H), 3.29-3.18 (m, 3 H), 0.99 (d, 3 H, J = 9 Hz);ESI−MS:C11H14ClNO(M+H)+の計算値:212.7、実測値:212.0;分析:C13H16ClNO3の計算値(0.4molの水を含む):C=56.38、H=6.12、N=5.06、実測値:C=56.32、H=5.78、N=4.77。
1H NMR (CDCl3 300
MHz) δ
7.37-7.33 (m, 2 H), 7.29-7.27 (m, 2 H), 4.36 (d, 1 H, J = 9 Hz), 4.12-4.03 (m,
2 H), 3.26-3.22 (m, 2 H), 3.12-3.07 (m, 1 H), 1.16 (dd, 3 H, J = 6 Hz, 15 Hz)。
生成物を30%の収率(97mg)で白色の固体として単離した;1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.31 (d, 2 H, J = 6 Hz), 6.95
(d, 2 H, J = 6 Hz), 4.30 (d, 1 H, J = 9 Hz), 4.19-4.15 (m, 1 H), 3.92-3.83 (m,
1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.40-3.35 (m, 3 H), 1.04 (d, 3 H, J = 9 Hz);ESI−MS:C12H17NO2(M+H)+の計算値:208.3、実測値:207.8;分析:C12H18ClNO2の計算値:C=59.14、H=7.44、N=5.75、実測値:C=59.03、H=7.40、N=5.68。
生成物を12%の収率(56mg)で白色の固体として単離した;1H NMR (CD3OD, 300
MHz) δ 7.76
(d, 2 H, J = 9 Hz), 7.58 (d, 2 H, J = 6 Hz), 6.68 (s, 1 H), 4.33 (d, 1 H, J = 9
Hz), 4.09 (d, 1 H, J = 3 Hz), 3.84-3.78 (m, 1 H), 3.28-3.21 (m, 3 H), 0.96 (d, 3
H, J = 6 Hz);ESI−MS:C12H14N2O(M+H)+の計算値:203.3、実測値:203.1;分析:C14H16N2O3の計算値:C=64.60、H=6.20、N=10.76、実測値:C=64.65、H=6.23、N=10.85。
1H NMR (CDCl3 300
MHz) δ 7.67
(d, 2 H, J = 9 Hz), 7.48 (d, 2 H, J = 9 Hz), 4.25 (d, 1 H, J = 9 Hz), 4.09-4.04
(m, 1 H), 3.95-3.83 (m, 1 H), 3.24-3.15 (m, 2 H), 2.97-2.92 (m, 1 H), 0.99 (d,
3 H, J = 6 Hz); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 139.0, 132.5, 128.6, 85.9,
68.4, 56.7, 46.8, 18.5。
生成物を18%の収率(31mg)で白色の固体として単離した;1H NMR (CD3OD, 300
MHz) δ
7.28-7.14 (m, 4 H), 6.66 (s, 1 H), 4.21 (d, 1 H, J = 9 Hz), 4.08 (d, 1 H, J = 3
Hz), 3.92-3.82 (m, 1 H), 3.28-3.19 (m, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 0.96 (d, 3 H, J = 6
Hz);ESI−MS:C12H17NO(M+H)+の計算値:192.3、実測値:192.1;分析:C14H19NO3の計算値:C=67.45、H=7.68、N=5.62、実測値:C=67.17、H=7.64、N=5.57。
1H NMR (CDCl3 300
MHz) δ
7.25-7.21 (m, 2 H), 7.16-7.10 (m, 2 H), 4.14 (d, 1 H, J = 9 Hz), 4.07-4.02 (m,
1 H), 3.92-3.89 (m, 1 H), 3.21-3.00 (m, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 0.99 (dd, 3 H, J =
9 Hz, 12 Hz); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 140.2, 139.0, 129.2, 128.5,
128.4, 125.1, 86.9, 68.6, 56.4, 46.9, 21.8, 18.8。
生成物を10%の収率(45mg)で白色の固体として単離した;1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.20 (t, 1 H, J = 3 Hz, 6
Hz), 6.85-6.79 (m, 3 H), 4.29 (d, 1 H, J = 12 Hz), 4.19 (d, 1 H, J = 12 Hz),
3.98-3.85 (m, 1 H), 3.41-3.33 (m, 3 H), 1.07 (d, 3 H, J = 9 Hz);ESI−MS:C11H15NO2(M+H)+の計算値:194.2、実測値:194.3;分析:C11H16ClNO2の計算値:C=57.52、H=7.02、N=6.10、実測値:C=57.67、H=7.06、N=6.01。
生成物を59%の収率(397mg)で白色の固体として単離した;1H NMR (CD3OD, 300
MHz) δ 7.84
(d, 1 H, J = 3 Hz), 7.79-7.73 (m, 2 H), 7.61 (t, 1 H, J = 6 Hz, 9 Hz), 4.50 (d,
1 H, J = 9 Hz), 4.21-4.19 (m, 1 H), 4.03-3.93 (m, 1 H), 3.46-3.41 (m, 3 H),
1.08 (d, 3 H, J = 6 Hz);ESI−MS:C12H14N2O(M+H)+の計算値:203.2、実測値:203.5;分析:C12H15ClN2Oの計算値(0.3molの水を含む):C=59.04、H=6.44、N=11.48、実測値:C=59.19、H=6.16、N=11.29。
生成物を52%の収率(120mg)で白色の固体として単離した;1H NMR (CD3OD, 300
MHz) δ 7.64
(s, 1 H), 7.58 (d, 1 H, J = 6 Hz), 7.37-7.30 (m, 1 H), 4.42 (d, 1 H, J = 9 Hz),
4.23-4.17 (m, 1 H), 4.01-3.92 (m, 1 H), 3.43-3.37 (m, 3 H), 1.09 (d, 3 H, J = 9
Hz); 13C NMR (遊離アミン) (CDCl3, 75 MHz) δ 140.5, 130.6, 129.8, 127.3, 85.2, 68.4,
56.6, 46.7, 18.4;ESI−MS:C11H13Cl2NO(M+H)+の計算値:247.2、実測値:246.2;分析:C11H14Cl3NOの計算値:C=46.75、H=4.99、N=4.96、Cl=37.63、実測値:C=46.92、H=4.89、N=5.02、Cl=37.78。
生成物を25%の収率(169mg)で白色の固体として単離した;1H NMR (CD3OD, 300
MHz) δ 7.60
(dd, 1 H, J = 3 Hz, 6 Hz), 7.40-7.36 (m, 1 H), 7.29 (t, 1 H, J = 9 Hz), 4.40
(d, 1 H, J = 9 Hz), 4.24-4.18 (m, 1 H), 4.01-3.91 (m, 1 H), 3.43-3.37 (m, 3 H),
1.07 (d, 3 H, J = 6 Hz); 13C NMR (遊離アミン) (CDCl3, 75 MHz) δ 143.0, 140.0, 130.0, 127.0,
123.0, 81.4, 56.0, 49.8, 46.0, 34.8, 15.4;ESI−MS:C11H13ClFNO(M+H)+の計算値:230.7、実測値:230.3;分析:C11H14Cl2FNOの計算値:C=49.64、H=5.30、N=5.26、Cl=26.64、F=7.14、実測値:C=49.41、H=5.30、N=5.22、Cl=26.84、F=7.07。
生成物を25%の収率(248mg)で白色の固体として単離した;1H NMR (CD3OD, 300
MHz) δ 7.44
(d, 1 H, J = 3 Hz), 7.33 (d, 1 H, J = 6 Hz), 7.24 (d, 1 H, J = 6 Hz), 4.36 (d,
1 H, J = 12 Hz), 4.24-4.17 (m, 1 H), 4.02-3.90 (m, 1 H), 3.42-3.36 (m, 3 H),
2.37 (s, 3 H), 1.07 (d, 3 H, J = 6 Hz); 13C NMR (遊離アミン) (CDCl3, 75 MHz) δ 131.0, 128.4, 127.9, 126.2,
85.9, 68.6, 56.5, 46.8, 20.1, 18.7;APCI−MS:C12H16ClNO(M+H)+の計算値:226.7、実測値:226.2;分析:C12H17Cl2NOの計算値:C=54.98、H=6.54、N=5.34、Cl=27.04、実測値:C=55.16、H=6.52、N=5.41、Cl=27.18。
生成物を53%の収率(218mg)で白色の固体として単離した;1H NMR (CD3OD, 300
MHz) δ 7.29
(t, 1 H, J = 6 Hz, 9 Hz), 6.95-6.90 (m, 3 H), 6.68 (s, 1 H), 4.23 (d, 1 H, J =
9 Hz), 4.13-4.05 (m, 1 H), 3.92-3.82 (m, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.26-3.19 (m, 3
H), 0.97 (d, 3 H, J = 6 Hz);ESI−MS:C12H17NO2(M+H)+の計算値:208.3、実測値:208.0;分析:C14H19NO4の計算値:C=63.38、H=7.22、N=5.28、実測値:C=63.35、H=7.28、N=5.25。
1H NMR (CDCl3 300
MHz) δ
7.27-7.22 (m, 2 H), 6.93-6.82 (m, 2 H), 4.01-3.91 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.70
(t, 1 H, J = 12 Hz), 3.15 (t, 1 H, J = 12 Hz), 2.96-2.83 (m, 2 H), 0.83 (d, 3
H, J = 6 Hz); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 160.0, 141.8, 129.6, 120.4,
114.0, 113.3, 86.7, 68.6, 56.5, 55.6, 46.9, 18.7。
以下の手順に従って、さらなる化合物を調製した。各種化合物を調製するために使用される手順が記載されており、試薬および中間体は、以下のスキーム1、2および3に示されている。
市販のアミン(1.0当量)のMeOH(4オングストロームの分子篩で乾燥した)撹拌(N2中)溶液(0.20M)に、アリールエポキシド(0.83当量)を添加した。反応混合物を4時間還流加熱し、次いで、室温まで冷却した。この溶液を放置し、室温で3日間撹拌し、次いで、減圧濃縮して油状の残留物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ(10%〜20%MeOH/CH2Cl2の勾配)で精製して、未反応の出発アミンを除去した。
第二級アミン(1.0当量)を、50%、60%または90%HCl水溶液(0.37M)に溶解し、N2中で90℃まで一晩加熱した。反応混合物を放置して室温まで冷却し、氷水に入れた。0℃まで冷却した後、この溶液を、3MのNaOH水溶液でpH12まで慎重に塩基性にした。室温まで温めた後、エーテルを添加し、二相混合物を分液漏斗で分離した。水性部分をEt2Oで2回抽出し、一緒にした有機抽出物を水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。濾過および減圧濃縮後に、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ(5%〜20%MeOH/CH2Cl2の勾配)によって環化生成物を得た。
第二級アミン(1.0当量)を濃縮H2SO4(0.4M)に溶解し、室温で一晩放置した。次いで、反応混合物を氷水に入れた。0℃まで冷却した後、この溶液を10NのNaOH水溶液でpH12まで慎重に塩基性にした。室温まで温めた後、エーテルを添加し、二相混合物を分液漏斗で分離した。水性部分をEt2Oで2回抽出し、一緒にした有機抽出物を水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。濾過および減圧濃縮後に、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ(5%〜20%MeOH/CH2Cl2の勾配)で環化生成物を得た。
N2中で、アミン3(0.50mL、6.42mmol)およびエポキシド2a(0.61mL、5.33mmol)の乾燥MeOH(30mL)溶液を用いた一般的な手順Aに従って、344mg(33%収率)のアミン5aを透明の油として得た。次いで、N2中で、アミン5a(344mg、1.76mmol)の60%水性HCl(4.8mL)溶液を用いた一般的な手順Bに従って、1.9:1(anti:syn)比で分離可能な異性体の混合物を得た。Anti異性体6a:透明な粘着性の油として単離された138mg(44%収率)。[a]20 D
+67.3 (c 0.0011, MeOH); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.36-7.27 (m, 5H), 4.42 (dd,
J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 3.32 (t, J = 12.0, 9.0
Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 3.03-2.94 (m, 1H), 2.84 (t, J = 24.0,
12.0 Hz, 1H), 2.01 (br. s, 1H), 1.02 (d, J = 6.0 Hz, 3H); 13C NMR
(CDCl3, 75 MHz) ppm 140.6, 128.7, 128.1, 126.5, 79.1, 74.6, 53.7,
50.2, 17.9;MS(ESI):(M+1)+の計算値:178.2、実測値:178.4。この塩酸塩は214〜215℃の融点を有していた;分析(C11H16ClNO)C、H、N。Syn異性体7a:未反応の出発物質が混入した透明な粘着性の油として単離された72mg(23%の収率)。この塩酸塩は136〜137℃の融点を有していた;[a]20 D
-34.1 (c 0.00205, MeOH); 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.24-7.11 (m, 5H), 4.61-4.56
(m, 1H), 3.92 (dd, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 3.78-3.74 (m, 1H), 3.48-3.42 (m, 1H),
3.07-3.06 (m, 2H), 1.36 (d, J = 6.0 Hz, 3H); 13C NMR (CD3OD,
75 MHz) ppm 139.2, 130.2, 127.6, 77.3, 69.8, 48.8, 44.4, 13.9;MS(ESI):(M+1)+の計算値:178.2、実測値:178.3(遊離塩基);分析(C11H16ClNO)C、H、N。
N2中で、アミン4(0.50mL、6.43mmol)およびエポキシド2a(0.61mL、5.34mmol)の乾燥MeOH(32mL)溶液を用いた一般的な手順Aに従って、538mg(52%の収率)のアミン8aを淡黄色の油として得た。次いで、N2中で、アミン8a(350mg、1.79mmol)の60%水性HCl(4.8mL)溶液を用いた一般的な手順Bに従って、2.2:1(anti:syn)比で分離可能な異性体の混合物を得た。Anti異性体9a:透明な粘着性の油として単離された128mg(40%の収率)。[a]20 D
-31.0 (c 0.0029, MeOH); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 7.35-7.27 (m, 5H), 4.43 (dd,
J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 3.32 (t, J = 21.0, 12.0
Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 15.0, 3.0 Hz, 1H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.86 (t, J = 24.0,
12.0 Hz, 1H), 1.84 (br. s, 1H), 1.03 (d, J = 6.0 Hz, 3H); 13C NMR
(CDCl3, 75 MHz) ppm 140.7, 128.7, 128.1, 126.5, 79.2, 74.7, 53.7,
50.2, 17.9;MS(ESI):(M+1)+の計算値:178.2、実測値:178.5。この塩酸塩は214〜215℃の融点を有していた;分析(C11H16ClNO)C、H、N。Syn異性体10a:未反応の出発物質が混入した透明な粘着性の油として単離された57mg(18%の収率)。このフマル酸塩は164〜165℃の融点を有していた;[a]20 D
+12.5 (c 0.0016, MeOH); 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 7.44-7.34 (m, 5H), 6.69 (s,
2H), 4.74 (t, J = 15.0, 9.0 Hz, 1H), 4.12-3.94 (m, 2H), 3.65-3.57 (m, 1H),
3.32-3.26 (隠れたm,
2H), 1.55 (d, J = 9.0 Hz, 3H); 13C NMR (CD3OD, 75 MHz)
ppm 171.4, 139.1, 136.2, 129.8, 127.2, 77.3, 69.7, 48.4, 44.3, 13.8;MS(ESI):(M+1)+の計算値:178.2、実測値:178.1(遊離塩基);分析(C15H19NO5・0.2H2O)C、H、N。
N2中で、アミン3(0.66mL、8.49mmol)およびエポキシド2b(1.16g、7.72mmol)の乾燥MeOH(26mL)溶液を用いた一般的な手順Aに従って、811mg(47%の収率)のアミン5bを淡黄色の油として得た。次いで、N2中で、アミン5b(811mg、3.60mmol)の90%水性HCl(9.7mL)溶液を用いた一般的な手順Bに従って、2:1(anti:syn)比で分離可能な異性体の混合物を得た。Anti異性体6b:淡黄色の油として単離された162mg(22%の収率)。[a]20 D
+41.1 (c 0.0009, MeOH); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 7.25 (t, J = 15.0, 6.0 Hz,
1H), 6.93-6.91 (m, 2H), 6.83 (br. d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 9.0, 3.0
Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.29 (t, J = 12.0, 9.0
Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 3.04-2.95 (m, 1H), 2.82 (br. t, J =
12.0, 6.0 Hz, 1H), 1.99 (br. s, 1H), 1.03 (d, J = 9.0 Hz, 3H); 13C
NMR (CDCl3, 75 MHz) ppm 159.8, 141.8, 129.3, 118.4, 113.3, 111.6,
78.6, 74.2, 55.2, 53.2, 49.8, 17.4;MS(ESI):(M+1)+の計算値:208.3、実測値:208.2。この塩酸塩は168〜169℃の融点を有していた;分析(C12H18ClNO2)C、H、N。Syn異性体7b:未反応の出発物質が混入した淡黄色の油として単離された84mg(11%の収率)。このフマル酸塩は172〜174℃の融点を有していた;[a]20 D
-14.2 (c 0.0033, MeOH); 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 7.30 (t, J = 15.0, 9.0 Hz,
1H), 6.99-6.96 (m, 2H), 6.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.70 (s, 2H), 4.75 (dd, J =
9.0, 3.0 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 12.0 Hz, 1H),
3.80 (s, 3H), 3.66-3.58 (m, 1H), 3.31-3.24 (隠れたm, 2H), 1.54 (d, J = 9.0 Hz, 3H); 13C
NMR (CD3OD, 75 MHz) ppm 171.4, 161.5, 140.5, 136.2, 130.9, 119.2,
115.1, 112.9, 76.9, 69.5, 55.8, 48.2, 44.0, 13.6;MS(ESI):(M+1)+の計算値:208.3、実測値:207.9(遊離塩基);分析(C16H21NO6・0.2H2O)C、H、N。
N2中で、アミン4(0.66mL、8.49mmol)およびエポキシド2b(1.16g、7.72mmol)の乾燥MeOH(26mL)溶液を用いた一般的な手順Aに従って、1.07g(62%の収率)のアミン8bを淡黄色の油として得た。次いで、N2中で、アミン8b(1.07g、4.75mmol)の90%水性HCl(13mL)溶液を用いた一般的な手順Bに従って、2:1(anti:syn)比で分離可能な異性体の混合物を得た。Anti異性体9b:淡黄色の油として単離された235mg(24%の収率)。[a]20 D
-95.8 (c 0.0019, MeOH); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 7.24 (t, J = 18.0, 9.0 Hz,
1H), 6.90 (br. s, 2H), 6.82 (br. d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 9.0 Hz, 1H),
3.96 (dd, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.30 (t, J = 24.0, 12.0 Hz, 1H),
3.05 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.01-2.94 (m, 1H), 2.83 (t, J = 24.0, 12.0 Hz, 1H),
2.15 (br. s, 1H), 1.01 (d, J = 6.0 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3,
75 MHz) ppm 159.7, 141.9, 129.3, 118.4, 113.3, 111.6, 78.6, 74.2, 55.2, 53.2,
49.8, 17.4;MS(ESI):(M+1)+の計算値:208.3、実測値:208.2。この塩酸塩は169〜171℃の融点を有していた;分析(C12H18ClNO2・0.2H2O)C、H、N。Syn異性体10b:未反応の出発物質が混入した淡黄色の油として単離された118mg(12%の収率)。このフマル酸塩は177〜178℃の融点を有していた;[a]20 D
+15.9 (c 0.0027, MeOH); 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 7.30 (t, J = 15.0, 9.0 Hz,
1H), 6.99-6.97 (m, 2H), 6.90 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.70 (s, 2H), 4.74 (dd, J =
9.0, 3.0 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 12.0 Hz, 1H),
3.80 (s, 3H), 3.65-3.58 (m, 1H), 3.31-3.24 (隠れたm, 2H), 1.55 (d, J = 9.0 Hz, 3 H); 13C
NMR (CD3OD, 75 MHz) ppm 171.5, 161.5, 140.5, 136.2, 130.9, 119.2,
115.1, 112.9, 76.9, 69.5, 55.8, 48.2, 44.1, 13.6;MS(ESI):(M+1)+の計算値:208.3、実測値:207.8(遊離塩基);分析(C16H21NO6・0.25H2O)C、H、N。
N2中で、アミン3(0.56mL、7.17mmol)およびエポキシド2c(875mg、6.52mmol)の乾燥MeOH(22mL)溶液を用いた一般的な手順Aに従って、625mg(46%の収率)のアミン5cを粘度の高い黄色の油として得た。次いで、N2中で、アミン5c(575mg、2.75mmol)の90%水性HCl(7.4mL)溶液を用いた一般的な手順Bに従って、1.4:1(anti:syn)比で分離可能な異性体の混合物を得た。Anti異性体6c:透明な油として単離された166mg(32%の収率)。[a]20 D
+33.3 (c 0.00135, MeOH); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 7.22-7.07 (m, 4H), 4.39 (dd,
J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 3.31 (t, J = 21.0, 9.0
Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 3.02-2.94 (m, 1H), 2.85 (t, J = 24.0,
12.0 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.96 (br. s, 1H), 1.02 (d, J = 6.0 Hz, 3H); 13C
NMR (CDCl3, 75 MHz) ppm 140.2, 138.0, 128.4, 128.2, 126.7, 123.2,
78.8, 74.3, 53.3, 49.9, 21.4, 17.5;MS(ESI):(M+1)+の計算値:192.3、実測値:192.5。この塩酸塩は194〜195℃の融点を有していた;分析(C12H18ClNO)C、H、N。Syn異性体7c:未反応の出発物質が混入した透明な油として単離された117mg(22%の収率)。このフマル酸塩は175〜176℃の融点を有していた;[a]20 D
-19.2 (c 0.0012, MeOH); 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 7.30-7.15 (m, 4H), 6.70 (s,
2H), 4.72 (br. t, J = 15.0, 6.0 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 3.96
(br. d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.65-3.58 (m, 1H), 3.27-3.24 (m, 2H), 2.35 (s, 3H),
1.55 (d, J = 6.0 Hz, 3H); 13C NMR (CD3OD, 75 MHz) ppm
171.5, 139.7, 138.9, 136.2, 130.4, 129.7, 127.7, 124.2, 77.1, 69.5, 48.2, 44.1,
21.4, 13.6;MS(ESI):(M+1)+の計算値:192.3、実測値:192.3(遊離塩基);分析(C16H21NO5・0.25H2O)C、H、N。
N2中で、アミン4(0.56mL、7.17mmol)およびエポキシド2c(875mg、6.52mmol)の乾燥MeOH(22mL)溶液を用いた一般的な手順Aに従って、416mg(31%の収率)のアミン8cを黄色の油として得た。次いで、N2中で、アミン8c(416mg、1.99mmol)の90%水性HCl(5.4mL)溶液を用いた一般的な手順Bに従って、1.9:1(anti:syn)比で分離可能な異性体の混合物を得た。Anti異性体9c:透明な油として単離された143mg(38%の収率)。[a]20 D
-11.7 (c 0.0095, MeOH); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 7.22-7.10 (m, 4H), 4.38 (dd,
J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 3.31 (t, J = 21.0, 12.0
Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 3.03-2.96 (m, 1H), 2.86 (br. t, J =
21.0, 9.0 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.88 (br. s, 1H), 1.02 (d, J = 6.0 Hz, 3H); 13C
NMR (CDCl3, 75 MHz) ppm 140.2, 138.0, 128.4, 128.2, 126.7, 123.2,
78.8, 74.3, 53.3, 49.9, 21.4, 17.5;MS(ESI):(M+1)+の計算値:192.3、実測値:192.2。この塩酸塩は194〜195℃の融点を有していた;分析(C12H18ClNO)C、H、N。Syn異性体10c:未反応の出発物質が混入した透明な油として単離された76mg(20%の収率)。このフマル酸塩は168〜170℃の融点を有していた;[a]20 D
+14.5 (c 0.0020, MeOH); 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 7.30-7.15 (m, 4H), 6.70 (s,
2H), 4.72 (dd, J = 9.0, 6.0 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 3.94 (d,
J = 12.0 Hz, 1H), 3.66-3.58 (m, 1H), 3.27-3.24 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.55 (d,
J = 6.0 Hz, 3H); 13C NMR (CD3OD, 75 MHz) ppm 171.5,
139.7, 139.0, 136.2, 130.4, 129.7, 127.7, 124.2, 77.1, 69.5, 48.2, 44.0, 21.4,
13.6;MS(ESI):(M+1)+の計算値:192.3、実測値:192.1(遊離塩基);分析(C16H21NO5)C、H、N。
N2中で、アミン3(0.50mL、6.42mmol)およびエポキシド2d(824mg、5.33mmol)の乾燥MeOH(21mL)溶液を用いた一般的な手順Aに従って、649mg(53%の収率)のアミン5dを透明な粘性の油として得た。次いで、濃縮H2SO4(7mL)中でアミン5d(649mg、2.83mmol)を用いた一般的な手順Cに従って、10.3:1(anti:syn)比で分離可能な異性体の混合物を得た。Anti異性体6d:透明な粘着性の油として261mg(44%の収率)。[a]20 D
+42.1 (c 0.0024, MeOH); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 7.37 (s, 1H), 7.29-7.20 (m,
3H), 4.39 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 3.30 (t,
J = 21.0, 9.0 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 3.01-2.92 (m, 1H), 2.79
(t, J = 21.0, 9.0 Hz, 1H), 2.01 (br. s, 1H), 1.01 (d, J = 6.0 Hz, 3H); 13C
NMR (CDCl3, 75 MHz) ppm 142.7, 134.6, 130.0, 128.1, 126.6, 124.6,
78.3, 74.5, 53.6, 50.1, 17.8;MS(ESI):(M+1)+の計算値:212.7、実測値:212.1。この塩酸塩は170〜171℃の融点を有していた;分析(C11H15Cl2NO)C、H、N。Syn異性体7d:透明な粘着性の油として36mg(6%の収率)。[a]20 D
-6.7 (c 0.0015, MeOH); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 7.42 (s, 1H), 7.32-7.23 (m,
3H), 4.52 (dd, J = 6.0, 3.0 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 3.70 (dd,
J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 3.18-3.10 (m, 2H), 2.97 (dd, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 2.35
(br. s, 1H), 1.31 (d, J = 6.0 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 75
MHz) ppm 142.6, 134.8, 130.1, 128.1, 126.8, 124.7, 77.5, 71.4, 47.7, 46.8, 17.0;MS(ESI):(M+1)+の計算値:212.7、実測値:212.1。このフマル酸塩は169〜171℃の融点を有していた;分析(C15H18ClNO5)C、H、N。
N2中で、アミン4(0.50mL、6.43mmol)およびエポキシド2d(826mg、5.34mmol)の乾燥MeOH(21mL)溶液を用いた一般的な手順Aに従って、598mg(49%の収率)のアミン8dを淡黄色の油として得た。次いで、アミン8d(598mg、2.60mmol)の濃縮H2SO4(6.5mL)溶液を用いた一般的な手順Cに従って、17.8:1(anti:syn)比で分離可能な異性体の混合物を得た。Anti異性体9d:透明な粘着性の油として285mg(52%の収率)。[a]20 D
-40.4 (c 0.0024, MeOH); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 7.37 (s, 1H), 7.28-7.19 (m,
3H), 4.40 (dd, J = 12.0, 6.0 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 3.30 (t,
J = 21.0, 12.0 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 3.01-2.93 (m, 1H),
2.79 (t, J = 24.0, 12.0 Hz, 1H), 2.06 (br. s, 1H), 1.02 (d, J = 6.0 Hz, 3H); 13C
NMR (CDCl3, 75 MHz) ppm 142.6, 134.6, 130.0, 128.2, 126.6, 124.6,
78.2, 74.5, 53.5, 50.2, 17.8;MS(ESI):(M+1)+の計算値:212.7、実測値:212.1。この塩酸塩は170〜171℃の融点を有していた;分析(C11H15Cl2NO)C、H、N。Syn異性体10d:透明な粘着性の油として42mg(7.6%の収率)。[a]20 D
+30.9 (c 0.0022, MeOH); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 7.37 (s, 1H), 7.32-7.23 (m,
3H), 4.53 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 3.70 (dd,
J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 3.19-3.10 (m, 2H), 2.97 (dd, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 2.38
(br. s, 1H), 1.31 (d, J = 6.0 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 75
MHz) ppm 142.7, 134.8, 130.1, 128.1, 126.8, 124.8, 77.0, 71.4, 47.7, 46.9, 17.0;MS(ESI):(M+1)+の計算値:212.7、実測値:212.1。このフマル酸塩は159〜160℃の融点を有していた;分析(C15H18ClNO5・0.7H2O)C、H、N。
N2中で、アミン3(0.96mL、12.3mmol)およびエポキシド2e(1.55g、11.2mmol)の乾燥MeOH(37mL)溶液を用いた一般的な手順Aに従って、1.59g(67%の収率)のアミン5eを淡黄色の油として得た。次いで、アミン5e(1.49g、6.99mmol)の濃縮H2SO4(17mL)溶液を用いた一般的な手順Cに従って、4.2:1(anti:syn)比で分離可能な異性体の混合物を得た。Anti異性体6e:淡黄色の油として553mg(41%の収率)。[a]20 D +30
(c 0.0006, MeOH); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 7.32-7.25 (m, 1H), 7.11-7.07
(m, 2H), 6.95 (br. t, J = 21.0, 12.0 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H),
3.95 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 3.29 (t, J = 24.0, 12.0 Hz, 1H), 3.06 (dd, J =
12.0, 3.0 Hz, 1H), 3.02-2.91 (m, 1H), 2.79 (br. t, J = 21.0, 9.0 Hz, 1H), 1.74
(br. s, 1H), 1.00 (d, J = 6.0 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 75
MHz) ppm 164.5, 161.2, 143.0 (d, J = 6.75 Hz), 129.7 (d, J = 7.5 Hz), 121.5 (d,
J = 2.25 Hz), 114.3 (d, J = 21.0 Hz), 113.0 (d, J = 21.8 Hz), 78.0, 74.2, 53.3,
49.8, 17.4;MS(ESI):(M+1)+の計算値:196.2、実測値:196.2。この塩酸塩は141〜143℃の融点を有していた;分析(C11H15ClFNO)C、H、N。Syn異性体7e:淡黄色の油として132mg(9.7%の収率)。[a]20 D
-39.4 (c 0.0034, MeOH); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 7.35-7.28 (m, 1H), 7.16-7.12
(m, 2H), 6.98 (br. t, J = 21.0, 9.0 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H),
3.86 (dd, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 3.20-3.07 (m,
2H), 2.97 (dd, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 1.97 (br. s, 1H), 1.30 (d, J = 6.0 Hz,
3H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) ppm 164.6, 161.3, 142.8,
129.8 (d, J = 8.25 Hz), 121.7 (d, J = 3.0 Hz), 114.3 (d, J = 21.0 Hz), 113.2
(d, J = 22.5 Hz), 77.1, 71.0, 47.3, 46.4, 16.6;MS(ESI):(M+1)+の計算値:196.2、実測値:196.2。このフマル酸塩は165〜167℃の融点を有していた;分析(C15H18FNO5)C、H、N。
乾燥N2中で、アミン4(0.96mL、12.3mmol)およびエポキシド2e(1.55g、11.2mmol)のMeOH(37mL)溶液を用いた一般的な手順Aに従って、1.33mg(56%の収率)のアミン8eを淡黄色の油として得た。次いで、アミン8e(1.33g、6.24mmol)の濃縮H2SO4(15.6mL)溶液を用いた一般的な手順Cに従って、5.7:1(anti:syn)比で分離可能な異性体の混合物を得た。Anti異性体9e:淡黄色の油として658mg(54%の収率)。[a]20 D
-48.6 (c 0.0022, MeOH); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 7.32-7.27 (m, 1H), 7.11-7.07
(m, 2H), 6.96 (br. t, J = 12.0, 9.0 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H),
3.96 (dd, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 3.30 (t, J = 21.0, 9.0 Hz, 1H), 3.07 (dd, J =
12.0, 3.0 Hz, 1H), 3.02-2.92 (m, 1H), 2.78 (br. t, J = 21.0, 9.0 Hz, 1H), 1.89
(br. s, 1H), 1.01 (d, J = 6.0 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 75
MHz) ppm 164.5, 161.2, 142.9 (d, J = 6.75 Hz), 129.7 (d, J = 8.25 Hz), 121.5
(d, J = 3.0 Hz), 114.4 (d, J = 21.0 Hz), 112.9 (d, J = 21.8 Hz), 77.9, 74.2,
53.3, 49.8, 17.4;MS(ESI):(M+1)+の計算値:196.2、実測値:196.2。この塩酸塩は143〜144℃の融点を有していた;分析(C11H15ClFNO)C、H、N。Syn異性体10e:淡黄色の油として115mg(9.4%の収率)。[a]20 D
+34.2 (c 0.0024, MeOH); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 7.35-7.28 (m, 1H), 7.16-7.12
(m, 2H), 6.98 (br. t, J = 21.0, 9.0 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H),
3.86 (dd, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 3.20-3.06 (m,
2H), 2.97 (dd, J = 15.0, 6.0 Hz, 1H), 1.89 (br. s, 1H), 1.30 (d, J = 9.0 Hz,
3H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) ppm 164.6, 161.4, 142.8 (d,
J = 6.75 Hz), 129.8 (d, J = 8.25 Hz), 121.7 (d, J = 2.25 Hz), 114.3 (d, J =
21.0 Hz), 113.3 (d, J = 21.8 Hz), 77.1, 71.0, 47.3, 46.5, 16.6;MS(ESI):(M+1)+の計算値:196.2、実測値:196.2。このフマル酸塩は163〜164℃の融点を有していた;分析(C15H18FNO5)C、H、N。
N2中で、アミン3(0.38mL、4.91mmol)およびエポキシド2f(839mg、4.46mmol)の乾燥MeOH(15mL)溶液を用いた一般的な手順Aに従って、695mg(59%の収率)のアミン5fを淡黄色の油として得た。次いで、アミン5f(645mg、2.45mmol)の濃縮H2SO4(6.1mL)溶液を用いた一般的な手順Cに従って、4:1(anti:syn)比で分離可能な異性体の混合物を得た。Anti異性体6f:灰色がかった白色の固体として293mg(49%の収率)。[a]20 D +37
(c 0.0070, MeOH); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 7.64 (br. s, 1H), 7.50-7.41
(m, 3H), 4.46 (dd, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 3.31
(t, J = 21.0, 12.0 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 3.02-2.93 (m, 1H),
2.80 (br. t, J = 21.0, 9.0 Hz, 1H), 1.76 (br. s, 1H), 1.02 (d, J = 6.0 Hz, 3H);
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) ppm 141.4, 129.3, 128.7, 124.4,
122.8, 77.9, 74.2, 53.4, 49.8, 17.4;MS(ESI):(M+1)+の計算値:246.2、実測値:246.4。この塩酸塩は184〜186℃の融点を有していた;分析(C12H15ClF3NO)C、H、N。Syn異性体7f:淡黄色の油として68mg(11%の収率)。[a]20 D
-32.4 (c 0.00145, MeOH); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 7.68 (s, 1H), 7.59-7.47 (m,
3H), 4.59 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 3.72 (dd,
J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 3.20-3.06 (m, 2H), 2.98 (dd, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 2.25
(br. s, 1H), 1.31 (d, J = 9.0 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 75
MHz) ppm 141.3, 129.6, 128.8, 124.3 (d, J = 3.75 Hz), 123.1 (d, J = 3.75 Hz),
77.3, 71.1, 47.3, 46.6, 16.7;MS(ESI):(M+1)+の計算値:246.2、実測値:246.3。このフマル酸塩は179〜180℃の融点を有していた;分析(C16H18F3NO5・0.25H2O)C、H、N。
N2中で、アミン4(0.40mL、5.09mmol)およびエポキシド2f(871mg、4.63mmol)の乾燥MeOH(15.4mL)溶液を用いた一般的な手順Aに従って、658mg(54%の収率)のアミン8fを淡黄色の油として得た。次いで、アミン8f(658mg、2.50mmol)の濃縮H2SO4(6.3mL)溶液を用いた一般的な手順Cに従って、4.2:1(anti:syn)比で分離可能な異性体の混合物を得た。Anti異性体9f:淡黄色の固体として300mg(49%の収率)。[a]20 D
-35.2 (c 0.0096, MeOH); 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) d 7.64 (s, 1H), 7.53 (t, J =
15.5, 7.5 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 15.5, 8.0 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz,
1H), 3.98 (dd, J = 11.0, 3.0 Hz, 1H), 3.32 (t, J = 26.0, 10.5 Hz, 1H), 3.10
(dd, J = 12.5, 2.5 Hz, 1H), 3.02-2.96 (m, 1H), 2.81 (br. t, J = 23.0, 10.5 Hz,
1H), 1.76 (br. s, 1H), 1.02 (d, J = 7.0 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3,
125 MHz) ppm 141.5, 129.6, 128.9, 124.6 (q, J = 11.4, 7.6, 3.75 Hz), 122.9 (q,
J = 11.4, 7.6, 3.75 Hz), 78.1, 74.4, 53.5, 49.9, 17.6;MS(ESI):(M+1)+の計算値:246.2、実測値:246.1。この塩酸塩は183〜184℃の融点を有していた;分析(C12H15ClF3NO)C、H、N。Syn異性体10f:淡黄色の油として70.6mg(12%の収率)。[a]20 D
+31.4 (c 0.00175, MeOH); 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) d 7.68 (s, 1H), 7.58-7.54 (m,
2H), 7.47 (t, J = 15.0, 7.5 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 3.87 (dd,
J = 11.5, 3.0 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 11.5, 3.0 Hz, 1H), 3.19-3.14 (m, 1H),
3.13-3.09 (m, 1H), 2.98 (dd, J = 13.0, 3.0 Hz, 1H), 2.21 (br. s, 1H), 1.31 (d,
J = 6.5 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) ppm 141.5,
129.8, 129.0, 124.6 (q, J = 11.4, 7.6, 3.75 Hz), 123.2 (q, J = 11.4, 7.6, 4.5 Hz),
77.5, 71.4, 47.4, 46.8, 16.9;MS(ESI):(M+1)+の計算値:246.2、実測値:246.2。このフマル酸塩は175〜177℃の融点を有していた;分析(C16H18F3NO5・0.2H2O)C、H、N。
N2中で、アミン3(976mg、13.0mmol)およびエポキシド2c(1.59g、11.8mmol)の乾燥MeOH(39mL)溶液を用いた一般的な手順Aに従って、935mg(38%の収率)のアミン11cを淡黄色の油として得た。次いで、N2中で、アミン11c(935mg、4.47mmol)の90%水性HCl(12mL)溶液を用いた一般的な手順Bに従って、5.2:1(anti:syn)比で分離可能な異性体の混合物を得た。Anti異性体12c:淡黄色の油として単離された423mg(49%の収率)。[a]20 D
+37.2 (c 0.0082, MeOH); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 7.22 (d, J = 9.0 Hz, 2H),
7.13 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.36 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 12.0,
3.0 Hz, 1H), 3.28 (t, J = 21.0, 12.0 Hz, 1H), 3.04-2.92 (m, 2H), 2.81 (t, J =
24.0, 12.0 Hz, 1H), 2.31 (br. S, 4H), 0.99 (d, J = 6.0 Hz, 3H); 13C
NMR (CDCl3, 75 MHz) ppm 137.2, 137.1, 128.8, 125.9, 78.4, 74.0,
53.1, 49.6, 20.9, 17.2;MS(ESI):(M+1)+の計算値:192.3、実測値:192.3。この塩酸塩は150〜151℃の融点を有していた;分析(C12H18ClNO)C、H、N。Syn異性体13c:未反応の出発物質が混入した淡黄色の油として単離された81.7mg(9.6%の収率)。このフマル酸塩は160〜162℃の融点を有していた;[a]20 D
-34.4 (c 0.0009, MeOH); 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 7.31-7.29 (m, 2H), 7.22-7.19
(m, 2H), 6.68 (s, 2H), 4.90-4.68 (m, 1H), 4.07 (dd, J = 15.0, 3.0 Hz, 1H), 3.94
(d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.61-3.59 (m, 1H), 3.26-3.23 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.54
(d, J = 9.0 Hz, 3H); 13C NMR (CD3OD, 75 MHz) ppm 171.5,
139.8, 136.0, 131.0, 130.4, 129.3, 127.2, 77.0, 69.5, 48.2, 44.1, 21.2, 13.6;MS(ESI):(M+1)+の計算値:192.3、実測値:192.1(遊離塩基);分析(C16H21NO5・0.3H2O)C、H、N。
N2中で、アミン4(726mg、9.67mmol)およびエポキシド2c(1.18g、8.79mmol)の乾燥MeOH(29mL)溶液を用いた一般的な手順Aに従って、527mg(29%の収率)のアミン14cを透明な油として得た。次いで、N2中で、アミン14c(527mg、2.52mmol)の90%水性HCl(6.8mL)溶液を用いた一般的な手順Bに従って、4.8:1(anti:syn)比で分離可能な異性体の混合物を得た。Anti異性体15c:灰色がかった白色の固体として単離された225mg(47%の収率)。[a]20 D
-20.8 (c 0.0025, MeOH); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 7.24 (d, J = 6.0 Hz, 2H),
7.14 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.39 (dd, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 12.0,
3.0 Hz, 1H), 3.31 (t, J = 24.0, 12.0 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H),
3.03-2.95 (m, 1H), 2.84 (br. T, J = 21.0, 9.0 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.85 (br.
S, 1H), 1.02 (d, J = 6.0 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz)
ppm 137.3, 129.0, 126.0, 78.7, 74.3, 53.4, 49.9, 21.1, 17.5;MS(ESI):(M+1)+の計算値:192.3、実測値:192.2。この塩酸塩は150〜151℃の融点を有していた;分析(C12H18ClNO)C、H、N。Syn異性体16c:未反応の出発物質が混入した透明な油として単離された46.9mg(9.7%の収率)。このフマル酸塩は175〜177℃の融点を有していた;[a]20 D
+11.4 (c 0.0007, MeOH); 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 7.31-7.28 (m, 2H), 7.22-7.19
(m, 2H), 6.68 (s, 2H), 4.73-4.68 (m, 1H), 4.06 (dd, J = 12.0 Hz, 1H), 3.93 (d,
J = 12.0 Hz, 1H), 3.63-3.56 (m, 1H), 3.26-3.21 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.54 (d,
J = 9.0 Hz, 3H); 13C NMR (CD3OD, 75 MHz) ppm 171.6,
139.8, 136.3, 130.4, 127.2, 77.1, 69.6, 48.2, 44.1, 21.2, 13.6;MS(ESI):(M+1)+の計算値:192.3、実測値:192.2(遊離塩基);分析(C16H21NO5・0.5H2O)C、H、N。
N2中で、アミン3(0.88mL、11.3mmol)およびエポキシド2d(1.59g、10.3mmol)の乾燥MeOH(34mL)溶液を用いた一般的な手順Aに従って、805mg(34%の収率)のアミン11dを淡黄色の油として得た。次いで、アミン11d(805mg、3.50mmol)の濃縮H2SO4(8.8mL)溶液を用いた一般的な手順Cに従って、6.8:1(anti:syn)比で分離可能な異性体の混合物を得た。Anti異性体12d:白色の固体として458mg(62%の収率)。[a]20 D +42
(c 0.0051, MeOH); 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) d 7.31-7.27 (m, 4H), 4.38 (dd,
J = 11.0, 2.5 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 11.0, 3.0 Hz, 1H), 3.30 (t, J = 21.5, 10.0
Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 12.0, 2.0 Hz, 1H), 3.00-2.94 (m, 1H), 2.78 (br. T, J =
23.0, 10.5 Hz, 1H), 1.71 (br. S, 1H), 1.01 (d, J = 6.5 Hz, 3H); 13C
NMR (CDCl3, 125 MHz) ppm 139.1, 133.5, 128.7, 127.7, 78.2, 74.5,
53.6, 50.0, 17.8;MS(ESI):(M+1)+の計算値:212.7、実測値:212.1。この塩酸塩は214〜216℃の融点を有していた;分析(C11H15Cl2NO)C、H、N。Syn異性体13d:淡黄色の油として67.2mg(9.1%の収率)。[a]20 D
-47.7 (c 0.00065, MeOH); 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) d 7.36-7.28 (m, 4H), 4.54-4.49
(隠れたm, 1H), 3.86 (dd, J = 11.5,
3.0 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 3.17-3.14 (m, 1H), 3.12-2.96 (m,
1H), 2.94 (dd, J = 13.0, 3.0 Hz, 1H), 2.34 (br. S, 1H), 1.30 (d, J = 7.0 Hz,
3H); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) ppm 139.0, 133.6, 128.8,
127.9, 77.5, 71.3, 47.5, 46.8, 16.9;MS(ESI):(M+1)+の計算値:212.7、実測値:212.1。このフマル酸塩は178〜179℃の融点を有していた;分析(C15H18ClNO5・0.6H2O)C、H、N。
N2中で、アミン4(0.88mL、11.3mmol)およびエポキシド2d(1.59g、10.3mmol)の乾燥MeOH(34mL)溶液を用いた一般的な手順Aに従って、904mg(38%の収率)のアミン14dを淡黄色の半固体として得た。次いで、アミン14d(904mg、3.94mmol)の濃縮H2SO4(9.9mL)溶液を用いた一般的な手順Cに従って、8.8:1(anti:syn)比で分離可能な異性体の混合物を得た。Anti異性体15d:白色の固体として472mg(57%の収率)。[a]20 D
-44.1 (c 0.0039, MeOH); 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) d 7.33-7.28 (m, 4H), 4.40 (dd,
J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 11.0, 3.5 Hz, 1H), 3.31 (t, J = 21.5, 10.5
Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 12.0, 2.5 Hz, 1H), 3.02-2.96 (m, 1H), 2.79 (br. T, J =
22.5, 10.0 Hz, 1H), 1.71 (br. S, 1H), 1.02 (d, J = 6.5 Hz, 3H); 13C
NMR (CDCl3, 125 MHz) ppm 139.1, 133.6, 128.7, 127.7, 78.3, 74.5,
53.7, 50.1, 17.8; MS (APCI) (M+1)+の計算値:212.7、実測値:212.2。この塩酸塩は213〜215℃の融点を有していた;分析(C11H15Cl2NO)C、H、N。Syn異性体16d:淡黄色の油として53.7mg(6.4%の収率)。[a]20 D
+33.8 (c 0.0008, MeOH); 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) d 7.37-7.28 (m, 4H), 4.53 (dd,
J = 8.5, 3.0 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 11.5, 3.5 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 11.0, 2.5
Hz, 1H), 3.18-3.09 (m, 2H), 2.95 (dd, J = 13.0, 3.0 Hz, 1H), 2.08 (br. S, 1H),
1.31 (d, J = 7.0 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) ppm
139.0, 133.6, 128.8, 127.9, 77.5, 71.3, 47.6, 46.9, 17.0;MS(ESI):(M+1)+の計算値:212.7、実測値:212.1。このフマル酸塩は180〜181℃の融点を有していた;分析(C15H18ClNO5・0.6H2O)C、H、N。
N2中で、アミン3(0.55mL、7.05mmol)およびエポキシド2e(885mg、6.41mmol)の乾燥MeOH(21mL)溶液を用いた一般的な手順Aに従って、463mg(34%の収率)のアミン11eを淡黄色の油として得た。次いで、アミン11e(463mg、2.17mmol)の濃縮H2SO4(5.4mL)溶液を用いた一般的な手順Cに従って、7.5:1(anti:syn)比で分離可能な異性体の混合物を得た。Anti異性体12e:白色の固体として234mg(55%の収率)。[a]20 D +45
(c 0.0018, MeOH); 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) d 7.34-7.30 (m, 2H), 7.04-7.00
(m, 2H), 4.39 (dd, J = 11.0, 2.5 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 11.5, 3.0 Hz, 1H), 3.31
(t, J = 21.5, 10.5 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 12.5, 2.5 Hz, 1H), 3.01-2.97 (m, 1H),
2.82 (br. T, J = 23.0, 10.5 Hz, 1H), 1.84 (br. S, 1H), 1.01 (d, J = 6.5 Hz,
3H); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) ppm 163.5, 161.6, 136.4 (d,
J = 3.1 Hz), 128.0 (d, J = 8.25 Hz), 115.4 (d, J = 21.2 Hz), 78.4, 74.5, 53.7,
50.1, 17.8;MS(ESI):(M+1)+の計算値:196.2、実測値:196.3。この塩酸塩は180〜182℃の融点を有していた;分析(C11H15ClFO)C、H、N。Syn異性体13e:透明な油として31.4mg(7.4%の収率)。[a]20 D
-38.3 (c 0.0006, MeOH); 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) d 7.39-7.35 (m, 2H), 7.06-7.02
(m, 2H), 4.53 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 11.5, 3.0 Hz, 1H), 3.70
(dd, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 3.18-3.10 (m, 2H), 2.97-2.93 (m, 1H), 1.33 (d, J =
7.0 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) ppm 162.9, 161.0,
135.7, 127.6 (d, J = 7.5 Hz), 114.9 (d, J = 21.2 Hz), 76.7, 70.7, 46.9, 46.2,
16.3;MS(ESI):(M+1)+の計算値:196.2、実測値:196.4。
N2中で、アミン4(530mg、7.05mmol)およびエポキシド2e(885mg、6.41mmol)の乾燥MeOH(21mL)溶液を用いた一般的な手順Aに従って、554mg(40%の収率)のアミン14eを透明な油として得た。次いで、アミン14e(554mg、2.60mmol)の濃縮H2SO4(6.5mL)溶液を用いた一般的な手順Cに従って、7.4:1(anti:syn)比で分離可能な異性体の混合物を得た。Anti異性体15e:白色の固体として307mg(60%の収率)。[a]20 D
-35.9 (c 0.0032, MeOH); 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) d 7.34-7.32 (m, 2H), 7.05-7.01
(m, 2H), 4.40 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 11.0, 3.5 Hz, 1H), 3.32
(t, J = 21.5, 10.5 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 12.0, 2.5 Hz, 1H), 3.02-2.98 (m, 1H),
2.82 (br. T, J = 23.0, 11.0 Hz, 1H), 1.78 (br. S, 1H), 1.03 (d, J = 6.5 Hz,
3H); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) ppm 163.4, 161.5, 136.2 (d,
J = 3 Hz), 127.8 (d, J = 8.2 Hz), 115.3 (d, J = 21.2 Hz), 78.2, 74.4, 53.6,
50.0, 17.7;MS(ESI):(M+1)+の計算値:196.2、実測値:196.2。この塩酸塩は180〜182℃の融点を有していた。分析(C11H15ClFNO)C、H、N。Syn異性体16e:透明な油として41.6mg(8.2%の収率)。[a]20 D +35
(c 0.0006, MeOH); 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) d 7.39-7.35 (m, 2H), 7.07-7.02
(m, 2H), 4.53 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 11.5, 3.0 Hz, 1H), 3.71
(dd, J = 11.5, 2.5 Hz, 1H), 3.18-3.10 (m, 2H), 2.95 (dd, J = 13.0, 3.0 Hz, 1H),
2.79 (br. S, 1H), 1.33 (d, J = 7.0 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3,
125 MHz) ppm 163.5, 161.5, 136.1 (d, J = 3.1 Hz), 128.1 (d, J = 8.4 Hz), 115.5
(d, J = 21.2 Hz), 77.6, 71.3, 47.5, 46.8, 16.8;MS(ESI):(M+1)+の計算値:196.2、実測値:196.2。このフマル酸塩は148〜149℃の融点を有していた;分析(C15H18FNO5・0.5H2O)C、H、N。
N2中で、アミン3(0.34mL、4.96mmol)およびエポキシド2f(848mg、4.51mmol)の乾燥MeOH(15mL)溶液を用いた一般的な手順Aに従って、651mg(55%の収率)のアミン11fを淡黄色の油として得た。次いで、アミン11f(651mg、2.47mmol)の濃縮H2SO4(6.2mL)溶液を用いた一般的な手順Cに従って、4.8:1(anti:syn)比で分離可能な異性体の混合物を得た。Anti異性体12f:白色の固体として312mg(51%の収率)。[a]20 D
+48.7 (c 0.0015, MeOH); 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) d 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 2H),
7.46 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.48 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 11.5, 3.5 Hz,
1H), 3.23 (t, J = 21.5, 10.5 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 12.0, 2.0 Hz, 1H),
3.03-2.97 (m, 1H), 2.80 (br. T, J = 22.5, 10.5 Hz, 1H), 1.67 (br. S, 1H), 1.03
(d, J = 6.5 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) ppm 144.5,
127.6, 126.5, 125.5, 123.2, 78.2, 74.4, 53.6, 50.0, 17.7;MS(ESI):(M+1)+の計算値:246.2、実測値:246.4。この塩酸塩は229〜231℃の融点を有していた;分析(C12H15ClF3NO)C、H、N。Syn異性体13f:透明な油として65.3mg(11%の収率)。[a]20 D
-10.7 (c 0.00075, MeOH); 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) d 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H),
7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 12.0, 3.0 Hz,
1H), 3.69 (dd, J = 11.5, 3.0 Hz, 1H), 3.19-3.08 (m, 2H), 2.98 (dd, J = 12.5,
3.0 Hz, 1H), 2.30 (br. S, 1H), 1.29 (d, J = 6.0 Hz, 3H); 13C NMR
(CDCl3, 125 MHz) ppm 144.5, 127.6, 126.7, 125.5, 123.3, 77.5, 71.3,
47.6, 46.8, 16.9;MS(ESI):(M+1)+の計算値:246.2、実測値:246.5。このフマル酸塩は185〜186℃の融点を有していた;分析(C16H18F3NO5・0.25H2O)C、H、N。
N2中で、アミン4(199mg、2.65mmol)およびエポキシド2f(453mg、2.41mmol)の乾燥MeOH(8mL)溶液を用いた一般的な手順Aに従って、278mg(44%の収率)のアミン14fを粘性の透明な油として得た。次いで、アミン14f(278mg、1.06mmol)の濃縮H2SO4(2.7mL)溶液を用いた一般的な手順Cに従って、3.8:1(anti:syn)比で分離可能な異性体の混合物を得た。Anti異性体15f:白色の固体として121mg(47%の収率)。[a]20 D -45
(c 0.0008, MeOH); 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) d 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 2H),
7.45 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.46 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 11.0,
3.0 Hz, 1H), 3.31 (t, J = 21.5, 10.5 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 12.5, 2.5 Hz, 1H),
3.00-2.96 (m, 1H), 2.72 (br. T, J = 23.0, 11.0 Hz, 1H), 1.75 (br. S, 1H), 1.01
(d, J = 6.5 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) ppm 144.2,
127.3, 126.2, 125.2 (q, J = 11.4, 7.6, 3.75 Hz), 123.0, 77.9, 74.1, 53.3, 49.7,
17.4;MS(ESI):(M+1)+の計算値:246.2、実測値:246.4。この塩酸塩は230〜231℃の融点を有していた;分析(C12H15ClF3NO)C、H、N。Syn異性体16f:透明な油として31.7mg(12%の収率)。このフマル酸塩は[a]20 D
+19.1 (c 0.0011, MeOH)を有していた;1H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 7.73-7.70 (m, 2H), 7.65-7.62
(m, 2H), 6.68 (s, 2H), 4.87-4.83 (隠れたm, 1H), 4.08 (dd, J = 15.0, 12.0 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 12.0 Hz, 1H),
3.65-3.58 (m, 1H), 3.36-3.21 (隠れたm, 2H), 1.54 (d, J = 6.0 Hz, 3H); 13C NMR (CD3OD,
75 MHz) ppm 171.2, 143.5, 136.1, 127.8, 126.7, 126.6, 76.5, 69.8, 48.3, 44.0,
13.8;MS(ESI):(M+1)+の計算値:246.2、実測値:246.2(遊離塩基);融点179〜180℃;分析(C16H18F3NO5・0.6H2O)C、H、N。
N2中で、アミン17(0.50mL、6.35mmol)およびエポキシド2a(0.60mL、5.27mmol)の乾燥MeOH(32mL)溶液を用いた一般的な手順Aに従って、529mg(51%の収率)のアミン19aを淡黄色の油として得た。次いで、N2中で、アミン19a(529mg、2.71mmol)の50%水性HCl(7mL)溶液を用いた一般的な手順Bに従って、3:1(syn:anti)比で138mg(29%の収率)の分離不可能なモルホリン20aおよび21aを透明な粘着性の油として得た。[a]20 D
-57.7 (c 0.0035, MeOH); MS (APCI) (M+1)+の計算値:178.2、実測値:178.4。このフマル酸塩は131〜134℃の融点を有していた;分析(C15H19NO5・0.2H2O)C、H、N。
N2中で、アミン18(0.50mL、6.35mmol)およびエポキシド2a(0.60mL、5.27mmol)の乾燥MeOH(32mL)溶液を用いた一般的な手順Aに従って、446mg(43%の収率)のアミン22aを淡黄色の油として得た。次いで、N2中で、アミン22a(446mg、2.28mmol)の50%水性HCl(6.2mL)溶液を用いた一般的な手順Bに従って、3:1(syn:anti)比で89.1mg(22%の収率)の分離不可能なモルホリン23aおよび24aを透明な粘着性の油として得た。[a]20 D
+23.6 (c 0.00165, MeOH); MS (APCI) (M+1)+の計算値178.2、実測値:178.2。このフマル酸塩は131〜133℃の融点を有していた;分析(C15H19NO5・0.2H2O)C、H、N。
N2中で、アミン17(0.50mL、6.35mmol)およびエポキシド2d(814mg、5.27mmol)の乾燥MeOH(21mL)溶液を用いた一般的な手順Aに従って、787mg(65%の収率)のアミン19dを透明な粘性の油として得た。次いで、アミン19d(787mg、3.43mmol)の濃縮H2SO4(8.6mL)溶液を用いた一般的な手順Cに従って、3:1(syn:anti)比で354mg(49%の収率)の分離不可能なモルホリン20dおよび21dを透明な粘着性の油として得た。[a]20 D
-37.7 (c 0.0022, MeOH);MS(ESI):(M+1)+の計算値:212.7、実測値:212.1。このフマル酸塩は136〜137℃の融点を有していた;分析(C15H18ClNO5)C、H、N。
N2中で、アミン18(0.50mL、6.35mmol)およびエポキシド2d(815mg、5.27mmol)の乾燥MeOH(21mL)溶液を用いた一般的な手順Aに従って、663mg(55%の収率)のアミン22dを粘度の高い淡黄色の油として得た。次いで、アミン22d(663mg、2.89mmol)の濃縮H2SO4(7.2mL)溶液を用いた一般的な手順Cに従って、3:1(syn:anti)比で406mg(66%の収率)の分離不可能なモルホリン23dおよび24dを透明な粘着性の油として得た。[a]20 D
+22.2 (c 0.0037, MeOH);MS(ESI):(M+1)+の計算値:212.7、実測値:212.1。このフマル酸塩は136〜137℃の融点を有していた;分析(C15H18ClNO5)C、H、N。
一連の化合物を、ドーパミン、セロトニンおよびノルエピネフリンの放出ならびに5−HT2B受容体における活性についてアッセイした。このデータを以下の表3に示す。
信号対雑音比が向上するため、DAおよびNEの両放出アッセイのために、[3H]MPP+を放射性リガンドとして使用した。ラットの尾状核(DA放出のため)、または小脳および尾状核を除いた全脳(NEおよび5−HT放出のため)を、1μMのレセルピンを含有する氷冷した10%スクロース中で均質化した。[3H]5−HT放出の実験のために、ノミフェンシン(100nM)およびGBR12935(100nM)をスクロース溶液に添加して、NEおよびDA神経終末内へのあらゆる可能な[3H]5−HTの再取り込みを遮断した。DA放出アッセイのために、100nMのデシプラミンおよび100nMのシタロプラムを添加して、NEおよび5−HT神経内への[3H]MPP+の取り込みを遮断した。NE放出アッセイのために、50nMのGBR12935および100nMのシタロプラムを添加して、DAおよび5−HT神経内への[3H]MPP+の取り込みを遮断した。ポッターエルベージェムホモジナイザによる12回のストローク後に、ホモジネートを、1000xgで0〜4℃で10分間遠心分離し、上澄みを氷の上に保持した(シナプトソーム調製物)。
基質反転実験のために、遮断薬(DATのために250nMのGBR1209、NETのために166nMのデシプラミン、SERTのために100nMのフルオキセチン)の存在下および非存在下で、約ED80用量で被検薬物を試験した。被検薬物の放出効果の有意な反転によって基質活性を検出した。
先に記載したように(Rothman RB, Baumann MH, Dersch CM, Romero
DV, Rice KC, Carroll FI and Partilla JS Synapse 39: 32-41 (2001)、参照により本明細書に組み込まれる)、非線形最小二乗曲線当てはめプログラムMLAB−PC(Civilized Software社、メリーランド州ベセズダ)を用いてEC50値を測定した。基質反転実験では、スチューデントt−検定を用いて統計的有意性を測定した。
表4.一連のフェンメトラジン類似体のDA、5−HTおよびNE放出活性の比較
Claims (23)
- 下記式に係る化合物:
R1は、任意に置換されたアリールであり、
R2は、Hまたは任意に置換されたC1〜3アルキルであり、
R3は、H、任意に置換されたC1〜3アルキルまたはベンジルであり、
R4は、Hまたは任意に置換されたC1〜3アルキルであり、
R5は、HまたはOHであり、
R6は、Hまたは任意に置換されたC1〜3アルキルであるが、
但し、R2がCH3であり、かつR1がフェニルである場合、(a)R1のフェニル環は1つ以上の置換基で置換されているか、(b)R3は置換されたC1アルキルまたは任意に置換されたC2〜C3アルキルであるか、(c)R4、R5およびR6のうちの1つ以上はHではなく、または(a)から(c)のうちの2つ以上の組み合わせである)
またはその薬学的に許容されるエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグもしくは異性体。 - R1は、フェニル、置換フェニル、ナフチルまたは置換ナフチルである、請求項1に記載の化合物。
- R3はHであり、かつR1が置換アリールである、請求項1に記載の化合物。
- 下記式を有する請求項1に記載の化合物:
各R7は、OH、任意に置換されたC1〜4アルキル、任意に置換されたC1〜4アルコキシ、任意に置換されたC2〜4アルケニル、任意に置換されたC2〜4アルキニル、ハロゲン、アミノ、アシルアミド、CN、CF3、NO2、N3、CONH2、CO2R12、CH2OH、CH2OR12、NR12R13、NHCOR12、NHCO2R12、CONR12R13、C1〜3アルキルチオ、R12SO、R12SO2、CF3SおよびCF3SO2(式中、R12およびR13はそれぞれ独立して、Hまたは任意に置換されたC1〜10アルキルから選択される)からなる群から独立して選択される置換基を表し、
bは0〜5の整数であるが、
但し、R2がCH3である場合、(a)bは1〜5の整数であるか、(b)R3は置換されたC1アルキルまたは任意に置換されたC2〜C3アルキルであるか、(c)R4、R5およびR6のうちの1つ以上はHではなく、または(a)から(c)のうちの2つ以上の組み合わせである)
またはその薬学的に許容されるエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグもしくは異性体。 - bは1〜5の整数であり、各R7は独立して、任意に置換されたC1〜4アルキル、任意に置換されたC1〜4アルコキシ、ハロ、OH、CNおよびCF3からなる群から選択される、請求項4に記載の化合物。
- bは1であり、前記R7置換基は、前記フェニル環のモルホリン置換基に対してメタまたはパラ位に位置している、請求項5に記載の化合物。
- 下記式を有する請求項1に記載の化合物:
各R7は、OH、任意に置換されたC1〜4アルキル、任意に置換されたC1〜3アルコキシ、任意に置換されたC2〜4アルケニル、任意に置換されたC2〜4アルキニル、ハロゲン、アミノ、アシルアミド、CN、CF3、NO2、N3、CONH2、CO2R12、CH2OH、CH2OR12、NR12R13、NHCOR12、NHCO2R12、CONR12R13、C1〜3アルキルチオ、R12SO、R12SO2、CF3SおよびCF3SO2からなる群から独立して選択される置換基を表し、
cは0〜7の整数である)
またはその薬学的に許容されるエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグもしくは異性体。 - R2はHまたはCH3である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- R4はHまたはCH3である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- R4は任意に置換されたC1〜3アルキルである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- R2およびR4のうちの一方はHであり、R2およびR4のうちの他方は任意に置換されたC1〜3アルキルである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- 少なくとも95%の鏡像体過剰率で(2S−5S)鏡像異性体を含む、請求項10に記載の化合物。
- 以下からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物:
2−(2’−ナフチル)モルホリン、
2−メチル−6−フェニル−モルホリン、
2−(3−クロロ−フェニル)−3−メチル−モルホリン、
2−(3−クロロ−フェニル)−3−メチル−モルホリン−2−オール、
2−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−モルホリン、
2−(3−クロロ−フェニル)−6−メチル−モルホリン、
2−(3−フルオロ−フェニル)−3−メチル−モルホリン、
2−(3−フルオロ−フェニル)−3−メチル−モルホリン−2−オール、
2−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−モルホリン、
2−(3−メトキシ−フェニル)−5−メチル−モルホリン、
2−(4−フルオロフェニル)モルホリン、
2−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−モルホリン、
2−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−モルホリン、
3−メチル−2−フェニルモルホリン−2−オール、
3−メチル−2−(2’−ナフチル)モルホリン、
3−メチル−2−(3’−トリル)モルホリン、
3−メチル−2−(3’−トリル)モルホリン−2−オール、
3−メチル−2−(4’−トリル)モルホリン、
3−メチル−[(4’−フルオロ)−2−フェニル]モルホリン、
3−メチル−[(4’−クロロ)−2−フェニル]モルホリン、
3−メチル−[(4’−メトキシ)−2−フェニル]モルホリン、
3−メチル−[(4’−シアノ)−2−フェニル]モルホリン、
3−メチル−[(3’−ヒドロキシ)−2−フェニル]モルホリン、
3−メチル−[(3’−メトキシ)−2−フェニル]モルホリン、
3−メチル−[(3’−シアノ)−2−フェニル]モルホリン、
3−メチル−[(3’,4’−ジクロロ)−2−フェニル]モルホリン、
3−メチル−[(3’−クロロ−4’−フルオロ)−2−フェニル]モルホリン、
3−メチル−[(3’−クロロ−4’−メチル)−2−フェニル]モルホリン、
5−メチル−2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−モルホリン、
5−メチル−2−p−トリル−モルホリン、
5−メチル−2−m−トリル−モルホリン、
5−メチル−2−フェニル−モルホリン、
5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−モルホリン、
またはその薬学的に許容されるエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグもしくは異性体。 - ドーパミン放出剤、ノルエピネフリン放出剤、セロトニン放出剤、ドーパミン取り込み阻害剤、ノルエピネフリン取り込み阻害剤およびセロトニン取り込み阻害剤のうちの1種以上である、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
- ドーパミン放出剤またはセロトニン/ドーパミン二重放出剤である、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
- 5HT2B受容体において不活性である、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
- 不安定な保護基で置換されたR3を有する請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物を含む、請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物のプロドラッグ。
- Xはアミノ酸またはペプチドである、請求項18に記載のプロドラッグ。
- 請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物または請求項17〜20のいずれか1項に記載のプロドラッグと、1種以上の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- 治療的有効量の請求項1〜16のいずれか1項に記載の少なくとも1種の化合物または請求項17〜20のいずれか1項に記載の少なくとも1種のプロドラッグを投与することを含む、モノアミン放出を調節することによって緩和される患者の障害を治療するかその進行を遅らせる方法。
- 前記障害は、中毒、鬱病、肥満症、双極性障害、注意欠陥障害(ADD)、注意欠陥多動性障害(ADHD)、性的欲求低下障害、抗鬱薬誘発性性的機能不全、オルガスム障害、季節性情動障害/冬期鬱病、躁病、過食症および他の摂食障害、パニック障害、強迫性障害、精神分裂症、統合失調性感情障害、パーキンソン病、ナルコレプシー、不安障害、不眠症、慢性痛、片頭痛およびむずむず脚症候群からなる群から選択される、請求項22に記載の方法。
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