JPS60233083A - 複素環式アミノ化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の目的〕 ０）産業上の第１．１用分野 本発明は複素環式アミノ化合物に関する。更に詳しくは
本発明はペンツジオキシノビロール誘導体に、その製造
方法に、それらを含有する医薬製剤に１そして医薬にお
けるそれらの使用に関する。

（ロ）従来の技術 交感神経系のアルファ（α）−アドレルセプター（アド
レナリン作動性受体）は薬理学的に２種の下位櫃念区分
、すなわち、α、及びα、に分類される。α！型はノル
アドレナリン性ノイロンの前シナプス性末端に主として
存在しており、放出されたニューロトランスミツター（
ノイロン伝構体）によ抄活性化される。このような活性
化はその後のノイロンの刺激の際のノルアドレナリンの
放出の低下を持たらし、α、−アドレルセブターはかく
してニューロトランスミツターのシナプス性濃度を調整
するための自動抑制フィードバック轡栴の一部をなす。

選択的α、アドレルセブターアンタゴニスト（拮抗体）
は自動抑制フィードバック機構を遮断することによりノ
ルアドレナリンのシナプス性濃度の増加を生じさせるこ
とが期待され、従って、後シナプス性アドレルセプター
におけるノルアドレナリンの不足に関連するウラ病のよ
うな障害の治療のため人間医学において潜在的価値があ
ると考えられる。

ａ、−アドレルセブターはまた非ノイロン性部位、例え
ば血小板上、膵臓小鳥細胞中、脂肪細胞上及び腎臓の隣
接小管中にも存在する。これらの部位におけるα、−ア
ドレルセプターの活性化は各々血小板の凝集、インシュ
リンの放出の抑制、脂肪分解の抑制及びす）　ＩＪウム
の滞留を持たらす。

（ハ）発明が解決しようとする問題点 従って、選択的ａ２−アドレルセブターアンタゴニスト
は単独でまたは確立された抗つッ剤と補足的に組合せて
、片頭痛、ｎｎ栓症、糖尿病、肥満症、高血圧９便秘、
麻痺性腸閉塞症及び老人性痴呆のような症状を治療また
は予防するにおける抗つツ剤としての潜在的治療的用途
を有する。

本発明者らは下記式（１）で表わされる化合物及びそれ
らの医薬として適当な塩が選択的α、−アドレルセプタ
ー拮抗作用があることを見出した。

〔発明の構成〕

０）　問題を解決するための手段 従って、本発明は一般式（１） 〔式中％Ｒは水素原子または（Ｃｍ−ｔ　シクロアルキ
ルで置換されていてもよい）ＣＩ−＊アルキル。

Ｃ１−６アルケニルｌ　ｃ、−ｅアルキニル＊　ｃｓ−
ｙシフ、ロアルキル、アルアルキル（アルキル部分が１
〜５個の炭素原子を含有する）及び−〇ＨＯから選択さ
れた基であり、 Ｒ１ケハロゲン原子またはＣｌ−４アルキル。

Ｃ８−、アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ及
び−ＮＲ”Ｒ’　Ｃ式中、Ｒｊ及びＲ４は各々水素原子
またはｃｌ−４アルキルである）から選択された基であ
り、そして Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子またはＲ１と同一の意義
を有する基である〕 で表わされる化合物及び医薬として連通なそれらの塩及
び水和物を提供する。

（ロ）　作用、効果 一般式（１）［おいて、Ｒ，Ｒ”及びＲ１で示されるア
ルキル、アルケニル及びアルキニル基は直鎖または分枝
状基であってよ・い。

Ｒが一〇＝Ｃ−または−Ｃ５ＥＣ−結合を含有するとき
％辷れは窒素原子に直接結合していない。Ｒがアルキル
であるとき、これは例えばメチル、エチルまたはプロピ
ルであってよく、メチルが好ましいＯＲがＣ３−丁シク
ロアルキル基で置換されたアルキル基であふとき、これ
は例えば、シクロプロピルメチルのようなシクロプロピ
ルＣ２−、アルキルであってよい。Ｒがアルケニルであ
るとき、これは例えばアリルであってよく、またＲがア
ルキニルであふとき、これは例えばプロピニルであって
よい。Ｒがシクロアルキルであるとき、これは例えばシ
クロプロピルであってよい。Ｒがアラルキル基であると
き、これは例えば、ベンジル＋７）ようなフェンＣｔ−
Ｓアルキルであってよい。

Ｒ１及びＲ１で示されるハロゲン原子は弗素、塩素、臭
素またはヨウ素原子であってよい。Ｒ１及びＲ１で示さ
れるアルキル及びアルコキシ基の例はメチル、エチル、
メトキシ及びエトキシ基である。基−ＮＲ”Ｒ’は例え
ばアミノ、メチルアミノ。

エテルアミノ、ジエチルアミノまたはジエチルアミノ基
であってもよい。

好適な生理学的に適当な塩は無機酸と形成した酸付加塩
１例えば塩酸塩、臭化水素醗塩、燐酸塩。

及び硫酸基、及び有機酸とのもの９例えばクエン酸塩、
酒石酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩及びコノ・り酸塩であ
る。塩酸塩は特に有用である。

一般式（１）で表わされる各化合物はトランス異性体で
あり、２種のエナンチオマーとして存在することが理解
されよう。本明細書にて記載１７た構造式は、開示した
正確な構造が１種のエナンチオマーにのみ関連するだけ
であるが、各化合物のいずれかの１ナンチオマー並びに
ラセミ体も含めてエナンチオマーの混合物を意味すると
解釈さね、るものとする２、 一般式（１）で表わされる化合物の好ましい一群はＲが
水素原子であるものである。一般式（ｆ）で表わされる
化合物の他の好ましい一群はＲがＣ１−、アルキル基、
特にメチルま念はエチル峡であるものである。

式（１）で表わされる化合物の他の好ましい一群にオイ
−１”、　Ｒ’　ｄハロゲン原子またはＣｌ−４アルキ
ルもしくはＣ＋−４アルコキシ基、特に塩素もしくは弗
素原子またはメチルもしくはメトキシ基である０ 式（１）で表わされる化合物の他の好ましい群ＦｉＲ”
は水素または弗素原子、特に水素原子であるものである
。

式（１）で表わされる特に重要な化合物けＲが水素原子
またはメチルもしくはエチル基、特に水素原子であり、
Ｒ１は塩素もしくは弗素原子またはメチルもしくはメト
キシ基、特に塩素もしくは弗素原子１殊に弗素原子であ
り、そしてＲ１が水素もしくは弗素原子、特に水素原子
であるものである。

重要な化合物は（ト）−トランス−２，３，３ｍ、９ａ
−テトラヒドロー５−メチル−ＩＨ−［１，４）ベンゾ
ジオキシン（２，３−ｃ）ピロール及びその３ａＳ−及
Ｕ　３　ａＲ−異性体、（１）−トランス−５−クロル
−２，３，３ａ、９ａ−テトラヒトＣＩ−ＬＨ−（１，
４）ベンゾジオキシ／（２，３−ｅ）ピロール及びその
３ａＳ−及び３ａＲ−異性体、（ト）−トランス−５，
８−ジフルオル−２，３，３ａ、９ａ−テトラヒドロ−
ＩＨ−（１，４）ベンゾジオキシン（２，３−ｃ）ピロ
ール及びその３ａＳ−及び３ａＲ−異性体及びそれらの
生理学的に適当な塩及び水和物、特に塩酸塩であるＯ それらの特に有用な生理学的特徴により特に重要す化合
物Ｆｉ（ト）−トランス−５−フルオル−２゜３．３ａ
、９ａ−テトラヒドロ−ＩＨ−［１，４］ペンゾジオキ
シノ（２，３−ｂ）ピロール及びその３ａＳ−及び３ａ
Ｒ−異性体及びそれらの生理学的に適当な塩及び水和物
、特に塩酸塩である。

本発明化合物は選択的ａ２−アドレルセグター拮抗作用
を有する。α、−アト°レルセプター拮抗作用を決定す
る試験はラット野外刺激輸精管標本に対するクロニジン
または５−ブロム−Ｎ−（４゜５−ジヒト°ローＩＨ−
イミダゾルー２−イル）−骨　會 ６−キラオキサリンアミン、　（Ｒ−（Ｒ、Ｒ））−２
，３−ジヒドロオキシブタンジオエート（ＵＫ１４３０
４−１８）のような選択的α、−アドレルセグターアゴ
ニスト（鋤体）の作用を防止する能力に基ずく。

クロニジン及びＵＫ１４３０４−１８は低周波運動性神
経刺激に対するラット単離輸精管の！縮応答を抑制する
。この抑制はα、型の前シナプス性アドレルセプターの
活性化の結果である。クロニジンまたはＵＫ１４３０４
−１８の効果の拮抗は増加する濃度のアンタゴニストの
存在下において抑制性α、−アドレルセプターアゴニス
トＬｏｇＬＯ（濃度）／応答曲線の右側への平行移動を
測定することにより定量できる。拮抗の効力及び競争性
はＡｒｕｎｌａＲｓｈａｎａ　＆　８ｃｈｉ　１ｄ（Ｂ
ｒ　、Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃ、。

１９５９．１４．４８−５８）の方法により決定される
。

一般式（１）で表わされる化合物のα−アドレルセプタ
ー型選択性は同様にＣ１−アドレルセプターアゴニスト
フェニル！フリンのｌｏｇ　ｌ　ＯＣ１Ｉ［）／　ｋｃ
ｉ答曲線曲線側へ平行移動させる能力を測定することに
より評価される。測定されたフェニルエフリンのα１−
アドレルセプター中介応答はラット単離肛門筋の収縮で
ある（　］［、ｅｉｇｈｔｏｎ、　Ｂｕｔｚ＆　Ｐａｒ
ａｍｅｔｅｒ、　Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃ、、
　１９７９　＊　５８ｅ２７−３８）である。

従って、本発明の化合物は片頭痛、血栓症、糖尿病、肥
満症、高血圧９便秘、麻痺性腸閉塞症または老人性痴呆
の治療または予防に、特にウラ病の治療に利点がある。

別の観点によれば、本発明は片頭痛、血栓症。

糖尿病、肥満症、高血圧９便秘、麻痺性腸閉塞症または
老人性痴呆、特にウラ病、の治療及び予防に使用するた
めの一般式（１）で表わされる化合物及びそれらの生理
学的に適当な塩を提供する。本発明の化合物は単独でま
たは追加の活性成分と共に使用できる。かくして、例え
ば、ウラ病の治療において、本発明の化合物は単独で使
用でき、あるいは確立された抗つツ剤（例えばデスメチ
ルイミ、ブラミン、イミブラミンまたはアミトリブチリ
ン）と共に単一処方としてま走は別個の処方として共投
与すること亀できる。確立された抗つッ剤は常法に従っ
て使用できる。

本発明による化合物は通常の方法で、所望ならば１種以
上の活性成分と共に、任意の好便な経路による投与、例
えば、経口、直腸、静脈内または筋肉内投与のために処
方できる。経口投与が好ましい。

かくして、他の観点によれば、本発明は一般式（１）で
表わされる化合物及び／または生理学的に適当な担体ま
たは賦形薬からなる医薬組成物を提供する。組成物は追
加の活性成分、例えば、デスメチルイミプラミン、イミ
プラミンまたはアミトリブナリンのような抗つッ剤を含
有していてもよい。

経口投与の場合、医薬組成物は生理学的に適当な賦形薬
を用いて常法により製造した。例えば、錠剤、カプセル
剤、粉末剤、溶液、シロップ剤または懸濁液の剤型をと
ることができる。

直腸投与用組成物は４常の座薬賦形薬を用いる率薬の剤
型を取ることができる。

化合物は使用前に液剤を再調製するための乾燥剤型とし
て静脈内または筋肉内投与用に、あるいは滅菌溶液また
は懸濁液として処方できる。

人間に対する提案される日宛の、投与量はｏ、　ｏ　−
ｉ〜ｌ　Ｏｓｙ／Ｋｆ、例えば０．０５〜３ｑ／−であ
り、これ性１日当り１〜３回の投与量に分けて好便に投
与される。正確な投与量は勿論患者９年令及び症状によ
り異なる。日宛の投与量は各単位が例えばｏ、ｏｉ〜３
　ｑ／Ｋｇの活性成分を含有している投与量単位の剤型
として好便に投与できる。

本発明による化合物は多数の方法により製造できる。以
下の記載において、苓、Ｒ，ＲＩ及びＢｊ。

は特に他に記載しない限り、一般式（１）について上で
定義した通りである。

以下に記載する反応のあるものＬ目的生成物中にて望ま
しい出発物質中の他の、ＩＣ例えばニトロ。

シアノ）に影響を及ぼす能力があることが理解されよう
。従って、常法に従って、このような幕が実質的に不活
性でいられる反応条件を使用するか、あるいはこのよう
な苓が出発物質中に存在するときけその使用を避ける順
路の一部として反応を行なうという慎重さが必要である
。

第一の例（２）によれば、一般式（１）で表わされる化
合物は一般式（ＩＩ） ＲＩ − 〔式中、ＸＦｉハロゲン原子（例えば塩素、臭素。

またはヨウ素）また祉ヒドロカルビルスルホニルオキシ
基（例えば、メチルスルホニルオキシ）のような離脱幕
である〕で表わされる化合物をアンモニア、アンモニア
水または式ＲＮ）Ｉ、　（式中、Ｒは上記と同一の意義
を有する。但し、ＲＦｉ水素水素原子性基−ＣＨ０では
ない）ア表わされるアミンによりアミノ化することによ
り製造できる。

この方法の特定な実施態様において、アミン化反応の後
、得られた一般式（Ｉ）で表わされる化合物まなはその
塩は一般式（Ｉ）で表わされる他の化合物に転換できる
。かくして、例えば、Ｒがアリールメチルであるとき、
アミノ化反応の後、所望ならば、アリールメチル基の除
去を行なってもよく、式（Ｉ）で表わされ式中Ｒが水素
原子である化合物が得られる。

アミノ化反応は加熱温度で、例えば還流下または例えば
、１１０℃で密閉管中で、好ましくは適当な塩等、例え
ば、水素化ナトリウム、または水酸化ナトリウムのよう
なアルカリ金属水酸化物の存在下、または過剰のアミン
ＲＮＬの存在下、所望ならば溶媒、例えば、塩素化炭化
水素（例えばクロロホルム）、またはエーテル（例えば
ジオキサン）ｔたはアルコール（例えばエタノール）の
存在下で好便に行なわれる。実施任意のアリールメチル
基は除去は例えば水５忽分解により、または適切な場合
、以下に記載するように酸性条件下で行なう仁とができ
る。

他の例（６）によれば、一般式（１）で表わされ式中Ｒ
が水素原子である化合物はＲが保護ｆＩを示す対応する
化合物の脱保護により製造できる。好適な保護基には、
例えば、アリールメチル及びアシル基が含まれる。通常
の脱保護方法が使用できる。例えば、適切な場合、アリ
ールメチル基（例えばベンジル）は、例えば水素を用い
て、触媒、例えば担体（例えば木炭）上の白金またはパ
ラジウムの存在下、溶媒、例えばアルコール（例えばメ
タノール）中で水５飢分解することにより除去できる。

あるいは、適切な場合、アリールメチル等（例えばトリ
チルまたはビス（４−メトキシフェニル）メチル）社酸
性条件下で、例えばトリフルオル酢酸、蟻酸、堪酸また
は臭化水素酸のような酸を用いて除去できる。アシル基
は適宜鉱酸のような酸またはアルカリ金属水酸化物のよ
うな塩基を用いる加水分解により除去できる。この方法
のための保護された出発物質蝶例えばＭｅ　Ｏｍ　ｉ　
ｅにより記載されたように（下記参照）、アミンの標準
的保護方法を用いて製造できる。

別の例０によれば、一般式（Ｉ）で表わされ式中Ｒがア
ルキル蟇を示す化合物はＲがアシル基を示す対応する化
合物を、水素化リチウムアルミニウムｔたはジボランの
ような還元剤讐使用してエーテルまたはテトラヒドロフ
ランのような適当な溶媒中で加熱温度で、例えば還流下
で還元することにより製造できる。適当なアシル基け、
例えば、ホルξル、アセチル、またはカルボニルオキシ
アルキル、例えばカルボニルオキシメチルである。この
反応のための中間体出発物質は通常の方法を用いて、例
えば式（１）で表わされ式中Ｒは水素原子を示す化合物
を酸クロリド、酸無水物ｔａＦｉエステルと反応させる
ことにより製造できる。　□式（１）で表わされ式中Ｒ
１及び／またはＲ１がシアノである化合物は対応するカ
ルボキサミドヲ五酸化燐（Ｐ２Ｏッ）のような脱水剤と
共に加熱することにより！ｌＩＩ！造できる。カルボキ
サミドは式（１）で表わされる化合物について本明細書
中に記載したものと同様な方法により製造できる。

ｊ：記した方法（２）、＠及びＣ）のいずれかの生成物
は ０（１）得られた一般式（１）で表わされる化合物また
けその塩を一般式（１）で表わされる他の化合物に転換
し、かつ／または 。、：ｉ）一般ｔ、（Ｉ）、ｔ−表ゎヶゎ、化、物、え
ゆヤ誌塩を生理学的に適当なその塩に１抄する ことからなる一つまたは二つの辿加の反応にが轄ること
かできる。

かくシー（、一般式（１）で表わされる他の化合物の相
互変換から彦る方法により一般式（１）で表９される化
合物を製造するとともできる。

例えば、一般式（１）で表わされ式中Ｒが水素ル子であ
る化合物はアルキル化により一般式（１）で表わされ式
：中Ｒがアルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキ
ニルまたはアルアルキル基である化合物に転換できる。

通常のアルキル化方法、例えば適当なアルデヒド及び錯
体金属水素化物１例えばホウ水素化ナトリウムもしくは
カリウムまたはシアノホウ水素化ナトリウムを用いる適
当な溶媒。

例えばアルコール（例えばメタノール）中の還元的アル
キル化、が使用できる。メテルイＰは蟻酸／ホルムアミ
ド試薬系を用いて達成できる。あるいは、アルキル化は
アルキル往側ＲＸＣ式中Ｒはアルキル、置換アルキル、
アルケニル、アルキニルまたはアルアルキル基であり、
セしてＸは離脱基、例えば塩素もしくは臭素のようなハ
ロゲン原子またはｐ−トルエンスルホニルオキシのよう
なヒドロカルビルスルホニルオキシ基でおる）により、
好ましくけ塩基、例えば炭酸カリウム、の存在下、所望
ならば、溶媒、例えばエタノールのようなアルコール中
で達成できる。

この実施態様の他の例は一般式（１）で表わされ式中Ｒ
が基−ＣＨ０である化合物の製造であり、これは式（り
で表わされ式中Ｒが水素原子である対応する化合物を適
当なホルミル化剤、例えばホルミルエステル、例えば蟻
酸メチルのような蟻酸アルキルを用いてホルミル化する
ことにより製造できる。

別の例において、式（１）で表わされ式中Ｒ’７ｉ）び
／またはＲ２がアミノ基である化合物は式（１）で表わ
され式中Ｒ１及び／またはＲ１がニトロ基である対応す
る化合物の還元により製造できる。好適な還元剤には加
熱温度におけるエーテルまたはテトラヒドロフランのよ
うな溶媒中の水素化リチウムアルミニウムまたは溶媒、
例えばメタノールのようなアルコール中の触媒、例えば
担体（例えば水戻）上の白金またはパラジウム、の存在
下の水素が含まれる。

更に他の例においては１式（１）で表わされ式中Ｒ１’
及び／またはＲ″がヒドロキシルである化合物は式（１
）で表わされ式中１１ｊｌ及び／またはＲ１がアルコキ
シ基である対応する化合物の〇−説アルキル化により製
造できる。例えば％〇−説メチル化は適当なチオール例
えばメチル、エチルまたはプロビルメルアプタンを用い
て水素化ナトリウムのような強アルカリ金属塩基の存在
下で行なうことができる。反応は好便には還流溶媒（例
えば、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドま
たはジメチルホルムアミド）中で好便に行なわれ乙。あ
るいけ、〇−説アルキル化反応はルイスＷ１１例えば三
臭化ホウ素または三塩化ホウ素を用いてハロ炭化水素溶
媒（例えば、ジクロルメタン）中で、あるいけピリジニ
ウム塩酸塩棟たけ臭化水素酸地を溶融または水性臭化水
素として用いて行なうことができる。

一般式（１）で表わされる化合物の生理学的に適当な塩
は式（１）で表わされる遊離塩基またはその塩を適当な
酸、例えば塩化水素と、適当な溶媒１例えば酢酸エチル
エーテルまたけｃａｔｃｉｔの存在下で、あるいは塩酸
と溶媒、例えば、メタノール中で反応させることにより
製造でき、所望の生理学的に適当な塩が得られる。

特定の反応または一連の反応のための出発物質中の各種
反応性置換基を保護し、次いで反応または一連の反応の
完結後保護基を除去することが望ましいであろう。この
ような保護及びその後の脱保膿はｇｌ及び／またはＲ２
がヒドロキシまたはアミノ置換基であるとき特に関係す
る。逆常の保護及び脱保静方法が使用できる。「有機化
学にお社る保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐ
ｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅ　−ｍｉｓｔｒｙ）
Ｊ、　Ｊ、　Ｆ、　Ｗ、　ＭｃＯｍｉ　ｅ　Ｉ！（Ｐｌ
ｅｎｕｍｐｒｅ　ｓへ１９７３）参照。かくして、例え
ば、第一アミンはフタルイミド基の形成によ抄保饅でき
、これけその後ヒドラジン、例えばヒドラジン水和物ま
たは第一アミン、例えばメチルアミンで処理することに
より裂開でき、そして、フェノール性ヒドロキシル基は
エーテル、例えば、２−テトラヒドロピラニルまたはメ
チルエーテルとして保護でき、これは次いでルイス酸１
例えば三臭化ホウ素または水性臭化水素により裂開でき
る。

一般式（ＩＩ）で表わされる中間体化合物は式（Ｉｔ）
１ に′ で表わされる対応するジオールを弐Ｘ、ＡＣ式中、Ｘｌ
はヒドロアルビルスルホニル基、例えばメチルスルホニ
ルであり、そして人はハロゲン原子、例えば塩素原子で
ある）で表わされるハライドと塩基、例えばトリエチル
アミンの存在下、ジクロルメタンのような溶媒中で、あ
るいは環化チオニ　゛ル、三臭化燐またはヨウ化水素の
ようなハロゲン化剤と反応させることにより製造できる
。

ジオール（ＩＩＩ）は式（ｍＶ） Ｔ？１ 凡１ （式中Ｂｚはベンジルを示す）で表わされる対応するジ
ベンジルエーテルを、水素及びパラジウム担持木炭第び
に溶媒１例えばエタノールを用いて還元することにより
製造できる。

あるいは１式（ｍＶ）で表わされるエーテルはルイス酸
、例えば塩化アルミニウムで、トルエンのような溶媒中
で処理でき、式（１）で表わされるジオールが生成され
る。

式（ＩＶ）で表わさｈる化合物はビストシレート■式（
■） ２ で表わされるカテコールと共に、弗化セシウムまたは炭
酸セシウムを含有するアセトニトリルまたはジメチルホ
ルムアミド中で加熱すみことにより製造できる。

式ＣＭ）で表わされる中間体は公知化合物であり。

ベンゼン環置換の標準的方法により製造できる（例Ｏｒ
ｇ、Ｃｈｅｍ、１９８１．４６．　２０３−２０６参１
ｔｌ　）。

式（至）で表わされるビストシレートは式（■）■（ で表わされる公知のジベンジルスレイトールを４−トル
エンスルホニルクロリドとピリジン中で反応させること
により製造できる。

式（１）で表わされる特定のエナンチオマーを得るため
Ｋけ必要な立体配置（ｃｈｉｒａｌｉｔｙ）を有する式
（至）で表わされるジオールを上記方法において使用し
なければならない。エナンチオマー性ジオール出発物質
は上記したように式（■）または（■）で表わされる適
当なジベンジルスレイトールから製造できる。

一般式（１）で表わされる物置のエナンチオマーはまた
式（１）で表わされるエナチオマー混合物を常法により
分割することによ秒、例えｄ１光学的に活性表酸による
塩形成、次Ｖ１で得らｈたジアステレオマー異性体塩を
ｆｌｌえは分別晶析により分離することによっても製造
できる。あるいは、分割は任意の適当な中間体段階で達
成できる。

ｆう　実施例 以下、実施例により本発明を例示する。全−Ｃの温度は
摂氏（Ｃ）　Ｋよる。以下の記載中、　ＥＲＩＩ′ｉエ
ーテルを示し、ＩＭＳは工業用メチル化酒−剤を示しＭ
ｅＯＨはメタノールを示し、　ＥｔＯＨけエタノールを
示し、「軽油」けＭ１卓６０〜８０℃の留分を示す。「
乾燥させた」ということけ仙に特１１ｉ−！　Ｌない限
り硫酸マグネシウムで乾燥さぜふことを意味する。

中間体１ （ト）−（トランス）−５−フルオル−２，３−ジヒド
ロー２．３−ビス［（フェニルメトキシ）メチル］−１
，４−ベンゾジオキシン ３−フルオルペンセン−１，２−ジオール（ｓ、１ｚｐ
）及び（Ｒ来、Ｒ来）−（ト）−１，４−ビス（フェニ
ルメトキシ）−２，３−ブタンジオール。

ビスｃ４−）ｆルベンゼンスルホ＄　−ト）（２４，４
ｆ）の混合物をジメチルホルムアミドＣＤ、Ｍ、Ｆ、）
（１６０ｄ）と共に窒素気流中４５分間攪拌した。

無水炭酸セシウム（１３，Ｏｆ）を添加し、混合物を１
８時間還流下で１５０℃に加熱した。暗褐色混合物を３
０℃に冷却し、ジイソプロピルエーテル（３７０＋ｄ）
及び水（３２０ｍ）で希釈した。相分離し、水性相をジ
イソプロピルエーテル（１５０ｍ。

次いで１００ｄ）で再抽出した。抽出物を順次Ｍ塙酸（
３００＋ｄ）、３０−塩化ナトリウム水溶液（１０〇−
）で洗浄し、合せ、真空下で蒸発させ為ことにより暗褐
色油状物質（１２，６Ｆ）を得、これを軽油−ジクロル
メタン（３：１）（４０ｄ）Ｋｆ＃解し。

３ｏｒｂｓｉｌ（１２６ｆ）で徐々に極性を増す軽油−
ジクロルメタン混合物を用いるクロマトグラフィーにか
けた。活性画分を合せ、溶媒を蒸発させることにより表
題化合物を黄色油状物５１Ｃ７，Ｏｆ＞として得た。

ＮＭＲｔ　（ＣＤＣＩｍ）　２．６−２．８　（ＩＯＨ
，ｍ、　ｐｈ　）、　ａ、ｔ　８−３．３８（３Ｈ，、
ｍ、　６−Ｈ，７−Ｈ，８−Ｈ）、　５．３２−５．５
８（４Ｈ，ｍ、　ＣＨ，ｐｈ）、　５．６４（２Ｈ，ｍ
、　２−Ｈ，３−Ｈ）。

６．０６−６．３２（４Ｈ，１ｍ、　ＣＨｌＯ）。

中間体２−８ 第１表に示した中間体２−８は適当なアテコール及ヒ（
Ｒ汽Ｒ”）−（ト）−１，４−ビス（フェニルメトキシ
）−２，３−ブタンジオール、ビス（４−メチルベンゼ
ンスルホネート）から同１１１方法テ製造した。

−以下余白一 中間体９ （ト）−トランス−５−クロル−２，３−ジヒドロ−１
，４−ベンゾジオキシン−２，３−ジメタツール （トランス）−（１）−５−クロル−２，３−ビス〔（
フェニルメトキシ）メチル）−２，３−ジヒドロ−１，
４−ベンゾジオキシン（２，２ｆ）のトリフルオル酢酸
（Ｔ、　Ｆ、　Ａ、　）中溶液を１０−ノくラジウム相
持木炭（０，２２Ｆ）を用いて水添したＯ固体を戸数し
、クロロホルムで洗浄し、ｆ＠液を蒸発乾燥面させるこ
とによりジオールを無色液体１．２１として得た。

ＮＭＲτ（ＣＤＣＬｓ）　２．９−３．３　（３Ｈ，ｍ
、芳香族）。

７．７２（２）（、ｓ、　ＯＨ）、　５．７−６．２　
（６）Ｔ、　ｍ、　２−Ｈ。

３−Ｈ，Ｃ１ｌ、　Ｏ）。

中間体１１−１５ 第２表に示した中間体１１−１５は同様に方法により製
造した。

中１１１１体１１　中間体２から 中間体１２　中間体３から 中間体１３　中間体６から 中間体１４　中間体７から 中間体１５　中間体８から 中間体１０ （１）−（）ランス）−５−フルオル−２，３−ジヒド
ロ−１，４−ベンゾジオキシン−２，３−ジメタツール 中間体１（７，Ｏｆ）をトルエン（７０ｍ）及びアニソ
ール（７，８ｍｇ）の混合物に溶解し、溶液を緩和な窒
素気流中で０℃に冷却、攪拌した。無水塩化アルミニ９
ム（２，４１）を添加し、温度を０〜５℃に２０分間保
持した。更に斜水塩化アルミニウム（２，４ｆ）を添加
し、０〜５℃で２０分捗、混合物を攪拌を続けながら２
０℃まで戻した。２０℃で２０分後、これを０℃に再び
冷却し、水（２５ｍ）を添加し、２０℃で５分間攪拌し
た徒、混合物を酢酸エテル（７５ｍｇ）で希釈し、層分
離した１゜水性（ト）層を酢酸エチル（２Ｘ５０ｍ）で
再抽出し。

有機溶液を３０チ堪化ナトリウム水溶液（２５ｍ）で洗
浄し、合せ、真窒下で３６２１で濃縮するととにより、
わずかに紫色の結晶の濃厚スラリーを得た。２０℃で３
０分後、結晶を象め、トルーン（ｌＯｄ）、１ミ油（２
０ｍ）及びジイソプロピルエーテル（２０ｓｄ）で洗浄
し％１燥させることにより表題化合物Ｃ２，９３９）、
融点１２２〜１２４℃゛　を得た。母液を濃縮すること
により１表題化命物□の粗製第二収穫（０，３２ｆ）が
得られ、これをクロマトグラフィーにかけることによ°
り追加量の□純粋な表題化合物（０，２４ｆ）、融点１
２１〜１２３℃が轡られた。

ＮＭＲｒ　（ＤＭＳＯ−ｄａ　）　３．１−３．３　（
３Ｈ，ｍ、芳香族）。

４．８５−５．０　（２Ｈ，ｍ、　ＯＨ）　５．８」５
．９　（２Ｈ，ｍ、　２−Ｈ，３Ｈ）　６．１−６．４
（４Ｈ，ｍ、　ＣＬ　Ｏ）。

中間体１６ 第２表に示した中間体１６は中間体５から同様が方法に
より製造した。

中間体１７ （至）−（トランス）−５−フルオル−２，３−ジヒド
ロ−１，４−ペンゾジオキビンー２．３−ジメタツル、
ビスメタンスルホネート 中一体１０（３，１０ｆ）のジクロルメタン（３０＋＋
ｄ）及びトリエチルアミン（６，４ｓｄ）中溶液を氷、
浴冷却で１０分間攪拌した。メタンスルホニルクロリド
（３，２ｗｊ）のジクロルメタン（１ｏ−）中溶液、５
　を１０分間で添加し、得られた懸Ｉを３０分間攪拌し
た。水（２５ｍｇ）を添、加し、混合物を２０分間攪拌
し、次いで層分離し１．水性相をジクロルメタン（２５
ｍ）で再抽出した。有機溶液を水り油状物質を得、これ
を８ｏｒｂａＨ（４０ｆ　）のクロ（２５ｍ）で洗浄し
、合せ、蒸発させることによ″　マドグラフィーにかけ
、９：１ジクロルメタン−１酢酸エチルで溶離した。活
性画分を合せ、蒸発させることによ抄薄黄色油状物質（
５，９ｔ）を得、このものをゆっくり酢酸エチル−ジイ
ソプロピルエーテルから結晶化することにより表題化合
物をプリズム晶（４，１５ｆ）として得たｏｊＡＩ点６
５．５−６７．５℃。

ＮＭＲτ（ＣＤＣＩｍ　）３．１−３．３５　（３Ｈ，
ｍ、芳香族）。

５．３−５．５　（４Ｈ，ｍ、ＣＨｓ０）５．５−５．
６５（２Ｈ，ｍ。

２−Ｌ　３−Ｈ’）　６．８９．６．９１　（６Ｈ，単
項、　ＣＨｓ　ＳＯｓ　）。

中間体１８−２４ 第３表に示した中間体１８−２４は同様な方法で製造し
た。

中間体１Ｂ　中間体１１から 、　中間体１９　中間体１２から 中間体２０　中間体９から 中間体２１　中間体１６から 中間体２２　中間体１３から 中間体２３　中間体１４から 中間体２４　中間体１５から −以下余白一 実施例１ （ト）−（トランス）−５−フルズルー２．３．３＆。

９ａ−テトラヒドロ−２−（フェニルメチル）−ＩＨ−
（１，４）ペンゾジオキシノ（２，３−Ｃ〕ビロール フェニルメタンアミン（８＃Ｉ／）及び中間体１７（ｓ
、ａｒ）の均質化混合物を１５分間１３０℃に加熱し、
次いで２５℃に冷却した。この一部結晶性混合物をジイ
ソプロピルエーテル（８０ＩＩＩｇ）及び水（８０ｓｔ
／）間で分配した。水性相をジイソプロピルエーテル（
１０Ｇ＋ｄ）で再抽出し、有轡層を順次２．５％酢酸水
溶液（２Ｘ５０＋ｄ）及び炭酸水素ナトリウム（５ｆ）
含有ｉｓｓ堪化ナトリウム水溶液（１００ｗＩｔ）で洗
浄した０次いで、これらを合せ、真空下で蒸発させるこ
とにより橙褐色油状物質（ａ、ｓｒ）が得られ、これら
は１鉾に結晶化した。このものをジイソプロピルエーテ
ル−軽油（１：１）から結晶化することによりピンク色
結晶の表題化合物を２回の収穫として、すなわち（ｔ）
ｔ、ｓｒ、＠点７９〜８１℃及び（２）１．４ｆ、ＩＩ
！Ｉｌｌ！点７９．５〜８１℃　として得た。

匂液をクロマトグラフィーにかけることにより第三の収
穫（０，６２）があった。再結晶試料、融点８０〜ｓｉ
’ｃＦｉ前記の分析値を有していた。

実験値：　Ｃ，７１，７；Ｈ，５，６５：Ｎ、　４．９
５：Ｆ、６．８ＣＩ？　Ｈｌｌｌ　ＦＮＯｘの理論値：
　Ｃ，７１，６：Ｈ，５，６５：Ｎ、　４．９　：　Ｆ
、　６．６５チ ＮＭＲτ（ＣＤＣＩ、　）　２．６−２．８（５Ｈ，広
い単項、　ｐｈ　）。

３．１−３．３５　（３Ｈ，ｍ、芳香族）、　５．６−
５．８（２Ｈ。

ｍ、　３ａ　−Ｈ，９ａ−Ｈ）、　６．０９及び６．１
９（２Ｈ。

ＡＢｑ、　ｐｈ　ＣＨｔ）、　６．６５’−６，８５及
び６．９−７．１（４Ｈ１多重項、１−Ｈａｓ　３−Ｈ
ｚ）。

実施例２〜７ 実施例２〜７の化合物を実施例１の化合物と同様な方法
でａ造した。

実施例２　中間体１８から　□ 実施例３　中間体１９から 実施例４　中間体２０から 実施例５　中間体２２から 実施例６　中間体２３から 実施例７　中間体２４から −以下余白一 実施例８ （ト）−（トランス）−５−フルオル−２，３，３Ｂ。

９ａ−テトラヒト０−ＩＨ−［１，４”）べ７ゾジオキ
シノ（２，３−ｅ］ビロール塩酪塩実施例１（２，３り
）の化合物のＩＭＳ（１１０ｄ）中溶沿を水素雰囲気中
５％パラジウム相持木炭（１，１５Ｆ）と共に約２５℃
吸収が停止するまで（２７０＋ｄ）攪拌した。触媒けｌ
（ｉｅｓｃ１ｇｕｈｒパッドを用いてＰ３！ｌ４ｖｃよ
し除去し、ｐ過器をＩＭＳ（３Ｘ２０−）で清い流し、
合せたＦ液を真空下で蒸発させることにより薄ピンク色
油状物質（１，６Ｆ）を得た。このものをＩＭＳ　（１
ｏＮｔ）に溶解し％ＩＯＭ塩酸（１−）を添加した。２
０℃で３０分り％得られた白色結晶を収穫し、ＩＭＳ（
３ｄ）、１：ＩＩＭＳ−ジイソフロビルエーテル（４＋
ｄ）及びジイソプロピルエーテル（２Ｘ５ｄ）で洗浄す
ることにより表題化合物を半水和物（１，０９ｆ）とし
て得た。−魚釣２４５℃（２１０℃を鉾すと昇華）。

ＮＭＲｔ　（ＤＭ８０−ｄｓ　）−０，２５（２Ｈ，広
ｎ　ｓ、　ＮＨｓ’）。

２．９−３．２（３）Ｔ、　ｍ、６−Ｈ，７−）１及び
８−Ｈ）、５．４−５．６５（２Ｈ，ｍ、３ａ　−Ｈ，
９ａ−Ｈ）、　６．０−６．３．　６．６−６．８　（
４Ｈ，ＡＢｑ、１−Ｈｔ、３−Ｈｔ　）。

実施例９〜１４ 実施例９〜１４の什５合物を実施例２〜７の化合物から
字流側８の化合物と同様な方法で郡令した。

−以下余白一 実施例９ （ト）−（トランス）　−２，３，３ａ、　９ａ−テト
ラヒドロ−５−メチル−ＩＨ−（１，４）ベンゾジオキ
シン（２，３−（りビロール塩酸塩 実施例１０ （ホ）−（トランス）　−２，３，３ａ、　９ａ−テト
ラヒドロ−５−メトキシ−１１４−（１，４）ベンゾジ
オキシン（２，３−ｅ）ビロール塩酸塩 実施例１１ （ト）−（トランス）−５−クロル−２，３，３ａ、　
９ａ−テトラヒドロ−ＩＨ−（１，４）ベンゾジオキシ
ン（２，３−ｅ）ビロール塩酸塩 実施例１２ （ト）−（トランス）　２．３．３ａ、　９ａ−テトラ
ビトロ−５，８−ジメチル−ＩＨ−（１，４）ベンゾジ
オキシン［２，３−ｃ）ビロール塙酸塩ψ流側１３ （ト）−（トランス）−５，８−ジクロル−２，３゜３
ａ、９ａ−テトラヒト０−ＩＨ−（１，４）ベンゾジオ
キシン（２，３−ｅ）ビロール［９塩実施例１４ （至）−（トランス）−５，０−ジフルオル−２，３゜
３ａ、９ａ−テトラヒト０−１）（−〔１，４）べ７ゾ
ジオキシノ（２，３−ｅ）ビロール塩酸塩実施例１５ （ト）−（トランス）　−２＋　３＋　３　ａ、　９　
ａ−テトラヒドロ−５−二トローＩＨ−〔１，４）ベン
ゾジオキシン［２，３−ｃ］ビロール堪酸填 （ａ）Ｃｔｈ３−（）うｙｘ＞−２−［ビス（＋−メト
キシフェニル）メチル）　−２，３，、３ａ、　９ａ−
テトラヒドロ−５−ニトロ−１）Ｉ−（１，４）ベンゾ
ジオキシン（２，３−ｃ）ビロール 中間体２１　（２，Ｏｆ）及び〔ビス（４−メトキシフ
ェニル）〕メタンアミン（３，７ｆ）の１．４−ジオキ
サン（１０ｄ）中溶沿と窒素雰囲気中で６５時間約９０
℃に加熱した。渭合物は一部釘晶化しており、これを２
５℃に冷却し、酢酸エチル（３（ｌ　Ｉ１１／　）で希
釈［また１、結晶を戸申し、酢酸エテル（３Ｘ１０耐）
で洗浄し、た。合せたろ液を氷酢酸（２耐）を含有する
３チ均化ナトリウム水＃液Ｃ６０ｍ１）、次いで飽和炭
酸水素ナトリウム水清浄（５０＊／）で洗浄した。洗浄
沿を酢酸エテル（２５−）で再抽出りまた。合せた抽出
物１を蒸発させてｌＩ黄台油状物質Ｃ４，６ｆ）を？４
また。このものｆ　５ｏｒｂｓｉｌ　（３０り）のクロ
マトグラフィーにかけジインプロピルエーテル、次いで
酢酸エチルで溶離することにより不純な表題化合物（２
１ｔ）を得た。これを５ｏｒｂｓｉｌ　（４０ｔ　）で
再びクロマトグラフィーにかけ５：１ジイソグロヒルエ
ーテルージクロルメタンで溶離すｌことにより純粋な表
題化合物を得た。こねはジイソフ”ロヒルエーテルから
２回の収穫と１７で結晶イビ［２か（１，２３ｆ　、融
点、１３９〜１４０５℃及び０．４７ｔ％μ申や１３６
〜１３９℃）。

（ｂ）（至）−（トランス）　２＋　３．３　ａ、　９
　ａ−テトラヒドロ−５−二トローＩＴ（−４１，４１
−ベンゾジオキシン（２，３−ｅ）ビロール増酸塩（ト
）−（トランス）−２−（ビス（４−メトキシフェニル
）メチル）　−２，３，３ａ、　９ａ−テトラヒドロ−
５−二トローＩＨ−（１，４）ベンゾジオ（１０＊／）
中溶液をＩＯＭ塩？（０，５ｍ）、水（１−）及びクロ
ロホルム（５ｄ）と共に１０分間還流加熱叫た。栗色混
合物を冷却し、クロロホルム（２０ｍｌ　）及び水（１
０ｒｓｌ　）間で分配した。

クロロホルム層を水（１０ｍ）で再抽出し、゛水溶液を
順次クロロホルム（２０ｍ）で洗浄し、合せ、約２ｄｔ
で蒸発させ、ここで結晶が生成した。これラヲ湛プロパ
ンー１−オール（５−）で粉末化し％１時間２０℃に冷
却し、象めることにより表題化合物の第一の収穫（０，
５８ｆ）が得られた。母液を濃縮することにより少Ｉ・
の第二の収穫（０，０３ｔ）を得た。第一の収穫をわず
かに水を含むグロバンー１−オールから再結晶すること
によりより純粋な表題化合物（０，５４Ｆ）を得た。融
点的２８０℃（分解）。

！上！土工 （至）−（トランス）　−２，３，３ａ、　９ａ−テト
ラヒドロ−２−（フェニルメチル）−１１１−（１，４
）ベンゾジオキシン（２，３−ｃ）ビロール−５−カル
ボニトリル （ａ）　（イ）−（トランス）−２，３−ジヒドロ−２
゜３−ビス〔（フェニルメトキシ）メチル）−１゜４−
ベンツジオキシン−５−カルボン酸ベンセンメタンアミ
ン（ゆ）Ｕヒ合物Ａ） ２、　３−ジヒドロキ７安息香酸メナル（３０ｆ）。

炭酸セシウム（８，１Ｆ）及び（Ｒ汽Ｒ来）−（至）−
１，４−ビス（フェニルメチル）−２，３−ジ１タンジ
オール、ビス（４−／チルベンゼンスルホボート）αｏ
６．ａｆ）のアセトニトリル（１４００ｍ）中混合物を
５日間攪拌還流加熱し、そのうち最初の２時間で約８０
−のアセトニトリルを除去することにより共沸乾燥を達
成した。固体を冷却した混合物からＰ取し、Ｆ液を蒸発
乾固させ、残渣をジエチルエーテルに懸濁し、水を添加
した。暗色の粘着性残液を捨て、水性相をエーテルで逆
抽出した。合せたエーテル層を冷２Ｍ水酸化ナトリウム
溶液及び食塩水で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ
、溶媒を蒸発させた。得られた油状物質ｃａｓ、ａｒ）
を水酸化カリウム（３０ｔ）含有水（３００ｍ）中で２
時間還流加熱し、冷却し、ジクミルメタンで希釈した。

有機層を２Ｍ塩酸及び３０ｔ食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、蒸発させることにより油状物質を得
これをジエチルエーテル（約１５０ｍ）中に取った。こ
の攪拌溶液にベンジルアミン（７，５ｍ−）を添加し、
１晩冷却後、沈殿した固体を集め、エーテルで洗浄し、
乾燥させることにより表題化合物を帯黄白色固体として
得た。。

３８．２ｆＯ ＮＭＲｒ　（ＤＭＳＯ−ｄ、　）　２．０−３．４　（
２１Ｈ，ｍ、芳香族及びＮＨｓ　）、５．２−６．６　
（１２Ｈ，多重環、ベンジル３．２−Ｈ，３−Ｈ，及び
旦Ｈ，０）。

（ｂ）（：Ｂ−Ｃトランス）−２，３−ジし）’ｏ−２
．３−ビｘ（と）ｌ’ロキシメチル）−１，４−ベンゾ
ジオキシン−５−カルボン酸（化合物Ｂ） 化合物ＡＣ３６，９３Ｆ）のエーテル（５００ｍ）中溶
液を２Ｍ塩酸（４００ｍｇ、１００ｍ）で２回抽出し、
水性相をエーテル（５０ｍｇ）で逆抽出した。合せたエ
ーテル層を３０％塩化ナトリウム溶液で洗浄し。

溶媒を除去することにより油状物質（３２ｆ）を得、こ
れをＩＭＳ　（３５０ｇＩｔ）中に取った。この溶液を
４５℃で５チパラジウム担持木炭（１６Ｆ）の存在下で
吸収が完了するまで水添した。触媒を濾過により除去し
、ＩＭＳで洗浄し、Ｆ液を蒸発乾固させた。生成物を酢
酸エチルから結晶化するととにより表題化合物を白色固
体１４．５ｆ（２回の収穫）として得た。融点１２３〜
１２５℃０（ｃ）ａ３−（トランス）−２，３−ジヒド
ロ−２゜３−ビス（（（メチルスルホニル）オキシ〕メ
テパ　ル）−１，４−ベンゾジオキシン−５−カルボン
酸無水物（化合物Ｃ）　・ トリエチルアミン（３４，８１１１ｇ）を化合物Ｂ（１
７，０４ｆ）の塩化メｆし７Ｃ３００Ｍ）中攪拌冷却溶
液に添加した。０〜５℃で、メタンスルホニルクロリド
（１３ｍ）の塩化メチレン（５Ｇｍ）＃ＩＰ溶酸溶液で
２回洗浄し、水性相を塩化メチレンで逆抽出した。合せ
た有機抽出物を食蜘水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥させ、脱色性木炭（１ｆ）と共に攪拌１７．蕊番を因
させるととにより妥顆什化物を白色泡状物質として得た
。〜２４．１ｆ。

ＮＭＲτ（ＣＤＣＩｓ）　２．４０．２．８２及び３．
０５　（３Ｈ。

多重積、芳香族）、５．１及び５．９　（６Ｈ，ｂｙ、
　２−Ｈ。

３−Ｈ及びＣルＯ）、６．９２及び６．９６（各３Ｈ，
ｌｌ。

ＣＨｓ　ＳＯｓ　）。

（ｄ）　（１）−（トランス）　−２，３−ジヒドロ−
２，３−ビス（（（メチルスルホニル）オキシコメチル
）　−１゜４−ベンゾジオ中シンー５−カルボキサミド
（化合物Ｄ） 化合物Ｃ（１８，Ｏｆ）の酢酸エテル（１５０ｍ）中溶
液を室温で攪拌し、アンモニア溶液（８Ｇ０．８８：４
５ｄ）を添加した。１０分後、水（ｘｓｏ−）を入れ、
層分離した。水性相を酢酸エチルで逆抽出し、合せた有
機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥させ、＃発させることにより半固体残渣を
得た。酢酸エチル（約５０−）から結晶化することによ
り表題化合物を淡黄色高密度固体として得た、７．１２
ｔｏ融点１４４〜１４６℃。

（ｅ）（至）−（トランス）　−２，３，３ａ、９ａ−
テトラヒドロー２−（フェニルメチル）−１Ｈ−（１，
４）ペンソジオキ７ノ（２，３−Ｃ〕ビロール−５−カ
ルボキサミド（化合物Ｅ） 化合物Ｄ（６，７６ｒ）のベンジルアミン（１０ｓｄ）
中溶液を１０分間１２０℃に冷却した。この熱（８５℃
）溶液を室温で攪拌蒸留水（３００ｄ）Ｋ注加した。

油状物質が堆積し、速かに固化した。１時間活発に攪拌
した後、淡黄色粒状固体を集め、水洗し、乾燥させるこ
とにより表題化合物（ｓ、ｏａｐ）を得た。

融点１５５〜１６５℃０ （ｆ）（ｆｉ−〔トランス）−２，３，３ａ、９Ｂ−テ
トラヒドロ−２−（フェニルメチル）−１）（−（１゜
４〕ペンゾジオキシノ（２，３−１）ビロール−５−カ
ルボニトリル 化合物Ｅ（１，２４ｆ）及び五酸化燐（０，６ｆ　）の
均質混合物を１６５℃に加熱した４、追加の２回分の五
酸化燐（各０．６Ｆ）を１０分間隔で添加し、充分混合
し、その間温度を１６５〜１８０℃に保持した。最後の
添加から１０分後、圀体塊を水酸化カリウム水溶液及び
酢酸エチル混合物で粉末化し、固体がなくなるまで充分
攪拌した１、有機層を蒸発させるｔと褐色油状物質を得
、これをシリカゲル（５０ｆ）のクロマトグラフィーに
かけた。酢酸エテル：石油、沸点６０〜８０℃（ｌ：１
）で溶離することにより油状物質（０，８ｆ）を得、こ
れを石油、沸点６０〜８０℃による粉末化により固化さ
せた。生成物を集め１石油で洗浄し、乾燥させることに
より表題化合物を淡黄色固体（０，５７ｆ）、融点１０
１−１０３℃として得た。

ＮＭＲｒ　（ＣＤＣ１ｍ　）　２．７４　（５Ｈ，ｓ、
　Ｐｈ　）、　２．５−３．４　（３Ｈ，ｍ、芳香族）
、　５．４−６．１　（２Ｈ，ｍ、３ａ−Ｈ。

９ａ−Ｈ）、　６．ｉ　８（２Ｈ，ｓ、　Ｃｕｔ　Ｐｈ
　）、　６．５−７．４（４Ｈ，ｍ、　１−Ｈ，、３−
Ｈ，）。

実施例１７ （１）−（）うｙ　ｘ　）　−２＋　Ｌ　３　”＊　”
−テトラヒドロ−ＩＨ−（１，４）ペンゾジオキシノ〔
２，３−Ｃ）ビロール−５−カルボニトリル塩酸塩（至
）−（トランス）　−２，３，３ａ、　９ａ−テトラヒ
ドロ−２−フェニルメチル−ＩＨ−［１，４）ペンゾジ
オキシノ（２，３−ｃ）ビロール−５−カルボニトリル
（０，５５ｆ）のＩＭＳ（３０ｓｊ）中溶液を１０チパ
ラジウム担持木炭（０，２ｆ）で水添した。

吸収が停止した徒、触媒をＰ取し、ＩＭＳで洗浄し、Ｆ
液を約２０−の容積まで濃縮した。濃塩酸（５滴）を添
加し、固体を結晶化した。冷所で１時間熟成した後、生
成物を集め％ＩＭＳで洗浄し。

乾燥させふことにより表題化合物を白色固体（０，２５
ｆ）として得た。融点２４９〜２５４℃。

ＮＭＲτ（ＤＭＳＯｄｓ　）　２．５３　（Ｉ　Ｈ，ｄ
ｄ、　Ｊ　８及び２゜６）Ｔ）、　２．６０（ＩＨ，ｄ
ｄ、　Ｊ８及び２．８−Ｈ）、　２．８４（ＩＨ，ｔ、
　、ｙｓ、　？−Ｈ）、　５．４４（２Ｈ，ｍ、　３ａ
　−Ｈ。

９ａ−Ｈ）、６．０−６．３　及び６．４−７．０（４
Ｈ，多重環。

１−１（ｆｆｉ、３−Ｈり。

実施例１８ （至）−（トランス）−２，３，３Ｌ　９ｍ−テトラヒ
ドロ−１８−（１，４）ペンゾジオキシノ〔２，３−ｃ
）ビロール−５−オール塩酸塩 （ト）−（トランス）　−２，３，３ａ、　９ａ−テト
ラヒドロ−５−メトキシ−ＩＨ−（１，４）ペンゾジオ
キシノ（２，３−ｅ）ビロール（０，１１Ｆ）の４８チ
臭化水素酸（５−）中溶液を４．５時間１００℃に加熱
した。得られた溶液を蒸発乾固し、炭酸ナトリウム溶液
を添加した。混合物を塩で飽和し、連続抽出装置中で２
０時間酢酸エチルで抽出した。

有機溶液を蒸発乾固し、粗生成物をシリカゲル使用調製
用ＴＬＣＫより精製した。必畳な成分を熱メタノールで
溶離し、溶媒を蒸発させ％残液を２Ｍ塩酸に溶解した。

溶媒を蒸発させ、得らｈた固体を２Ｍ塩酸から結晶化す
ることにより表題化合物（３５ｍ１Ｆ）を得た。

ＮＭＲτ（ＤＭＳＯ−ｄｓ　）　−０，２２（２Ｈ，Ｉ
Ｓ、　Ｎｕｔ　）。

０．４６（ＩＨ，ｓ、ＯＨ）、３．２６（ＩＨ，ｔ、Ｊ
８　Ｈｚ、７Ｈ）。

３．４１（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ　８．２Ｈｚ、　８Ｈ）、
　３．５１（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ８．２Ｈｚ、　６Ｈ）、　５．５−５．８（２Ｈ，ｍ
、　３ａ−Ｈ，９ａ−Ｈ）、６．１−６．３．６．６−
６．８（４Ｈ，多１！項、１−Ｈ，。

ａ−Ｈｔ）。

実施例１９ （ト）−（トランス）−５−フルオル−２，３，３＆、
　９ａ−テトラヒドロ−２−メチル−１ｕ−〔ｉ、４）
ベンゾジオキシノ（２，３−ｅ）ピロール＃ｉｐ９（ト
）−（トランス）−５−フルオル−２，３，３ａ。

９ａ−テトラヒト０−ＩＨ−（１，４）ペンゾジオキシ
ノ［２，３−ｃ）ビロール塩酸塩の水溶液（１０ｍ）を
５０チ水酸化ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチル（Ｉ
Ｘ２０ｄ、ｌＸｌ０−及びｘｘ５ｍ）で抽出し７た。合
せた抽出物を真空下で蒸発させることにより油状物置を
得、ジクロルメタン（２５ｍ）に再溶解し、デカンテー
ションにより、いくらかの固体物質を除去した。溶媒を
真空下で蒸発させる仁とによ抄固体（０，５２ｆ）　、
　１１１１１点９２℃を得、このものを２時間水蒸気浴
土で水（５ｍ）％９８チ蟻酸（０，５ｍ）及び４０チホ
ルムアルスヒド（１，１２−）の混合物と加熱した。透
明な溶液を水（２〇−）で希釈し、５０チ水酸化ナトリ
ウムで塩基性化し、ジクロルメタン（３Ｘ１０ｍ）で抽
出した。

合せた抽出物を蒸発させることにより表題化合物の遊離
塩基を固体（０，５５Ｆ）として得ｆｔ。融点７８〜７
９℃。　この遊離塩基を熱ＩＭＳ（１０ｍ）に溶解し、
濃塩酸（Ｏ，ａ＊）を添加し、溶液を蒸発させるととに
より固体を得た。固体をＩ　Ｍ　５（１０＋ｄ）ＩＣ再
溶解し、溶媒を真空下で蒸発させることにより固体（０
，６５Ｆ）を得た。融点２６３〜２６５℃（分解）。こ
れをＩＭＳ／エーテルから再結晶することにより表題化
合物を得た。融点２６０〜２６２℃（分解）。

ＮＭＲｒ　（ＤＭＳＯ−ｄ、　）　２．９４−３．１８
　（３Ｈ，ｍ、芳香族）ｅ　５．４１（２Ｈ，ｂｒ、　
３ａ　−Ｈ，９ａ−Ｈ）、　５．９−６．６（４Ｈ，多
重環、１−Ｈｚ　、　３−Ｈｚ　）、　７．０２（３Ｈ
。

８、ＮＣＨ，）。

医薬処方例 以下の実施例において、「活性成分」とは（ト）−トラ
ンス−５−フルオル−２，３，３ａ、　９ａ−テトラヒ
ドロ−ＩＨ−（１，４）−ベンゾジオキシノ（２，３−
ｃ）ビロール塩酸塩を意味すみ。本発明の他の化合物は
同様な方法で処方できる。

１、経口カプセル剤 カプセル１錠中 活性成分　５０１ｑ ステアリン酸マグネシウム　０．５１１Ｆ無水乳糖　５
０ｗ 活性５（７分を乳糖及びステアリン附マグネシウムと配
合する３、この配合物を適当な大きさのｆ９４個ゼラチ
ンカプセル（ロックフィツト・型）中Ｋ　ｔｊｌ　１ｋ
ＩＩ力プセル充填機で充填する。

２、Ｆ４０シロップ剤 ５−の投゛与量当り 活性成分　ｓｏｗｑ クエン酸ナトリウム　２５１９ クエン酸　ｐＨ４，５まで サンセットイエローＦＣＦ（倉庫）　０．２５ｗｇヒド
ロキシ安息香酸メチルナトリウム　５．　Ｏｗ＃ｐヒド
ロキシ安息香陛プロヒルナトリウム　’２．０１１Ｆ液
状オレンジ香相　□　適量 ショ糖　３．２５ｑ 精製水　５．０−壕で ショ糖を最小量の水ｒｆ８解する。攪拌下でクエン酸ナ
トリウム濃溶液を添加し、クエン酸てｐＨ４，５に調整
する。攪拌を続けながら、活性成分１０％水溶液１次い
で色素溶液、ヒドロキ、シ安息香酸塩溶液、そして衆徒
に香料を添加する。水で規定容積近くまで調整し、攪拌
する。ｐＨを調べ、必要ならばクエン酸で４．５に調整
する。水で知定容積まで満す。

３、ＩＰ口錠剤 １錠当り 活性成分　５０ｑ ポリビニルピロリドン　４．０１ｅＦ テンブングリコール酸ナトリウム　ｉｏ、ｏｓｙステア
リン酸マグネシウム　２．０ｑ 錠剤芯ｉｔ−都への乳糖　２００１９まで活性成分を乳
糖と配合する。充分な量のポリビニルピロリドン溶液を
添加して造粒に適し九−潤塊を製造する。顆粒を製造し
、トレイま＊Ｆｉ流動東乾燥器を用いて乾燥する。篩に
通し％弗りの成分と配合し、打錠轡で圧縮打錠して直径
８−の鋺剤を得る。

水性または非水性溶媒系を用いて、ヒドロキシプロピル
メチルセルロースまたは同様の薄膜形故剤で錠剤芯をコ
ーテングする。可塑剤及び適当な着色剤を薄膜コーテン
グ溶液に含鳴させてもよい。

活　性 実施例２．４．ｓａ、５ｃ及び７の生成物の選択的α、
−アドレルセプター拮抗作用をＴ１の試験を用いて立証
した。

（ｔ）　’ｔ−アドレルセプター拮抗作用ラット野外刺
激輸精管製剤に対する選択的α。

−アドレルセプターアゴニストクロニジンの作用を防止
する能力について化合物を試験した。クロニジンの効果
の拮抗は増加する濃度の試験化合物の存在下にて抑制性
クロニジンＪ、ｏｇｌＯ（濃ルー）・応答曲線の右側へ
の平行移動を測宇することによね定量した。

（２）　α、−アドレルセフター拮抗作用ラうト単離肛
門筋におけるα１−アドレルセブターアゴニストフェニ
ルエフリンの作用を防止する能力について化合物を試験
した（　ｌｅｉｇｈｔｏｎ。

Ｂｕｔｚ　Ｓｔ　Ｐａｒｍｅｔｅｒ、　Ｅｕｒ　Ｊ、ｐ
ｈａｒｍａｃ、、　１９７９．５８゜２７〜３８）。フ
ェニルエフリンの効果の拮抗は増加する濃度の試験化合
物の存在下におするフェニルエフリンのｔ、０ｇ１ｏ　
（＃ｌｔ　）／応答曲糾の右側への平行移動を測定する
ことにより定量した。

（１）及び（２）　において、拮抗の効力及び競争性は
Ａｒｕｎｌａｋｓｈａｎａ　＆　５ｃｈｉｌｄ（Ｂｒ、
　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃ、　１９５９゜１４．４８−５
８）の方法により決定した。

これらの試験において、α、−アドレルセグターにおけ
る実施例８，９．１１及び１４の生成物のＫｍ値は０．
１ＰＭ未満であり、α、−アドレルセプターにおいては
１０μＭより高かった。（ＫｍけアゴニストのＬｏｇＩ
Ｏ（濃度）／応答曲線を２の階乗倍右へ移動させるのに
必髪な試験化合物の濃度と修貌する） 前件 本発明の化合物１３治療に有用な投与量で一般的に非毒
性である。かくして、実施例の化合物ａ経口で５０１１
Ｆ／ｌｃｔ　ｔでの濃度ではマウスで試験したとき伺ら
悪影響を及はさなかった。

（金　”’　昭和６ｔｙ年ｒ　月ｉｔ日特許庁　１宝　
殿 １、事件の表示 ′Ｆ舟　願昭ｚＯ−第ｇ６メ３ｇ　号 事件との関係　出厚Ｌｃ

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（わ １ 〔式中、Ｒけ水素原子まｋけ（Ｃ，−、シクロアルキル
   で置換されていてもよい）Ｃｍ−ａアルキル。 Ｃ８−６アルケニル、Ｃ３−Ｉｌ　アルキニル＋　Ｃｍ
   　−’１シクロアルキル、アルアルキル（アルキル部分
   け１〜５個の炭素原子を含有する）及び−ＣＨｏから選
   択これた基であり、 Ｒ鬼はハロゲン原子またはｃｔ　−４アルキル。 Ｃｌ−４アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニドｃｌ
   　及ヒ−ＮＲ”Ｒ’　Ｃ式中、Ｒ”及ヒＲ’　ａ、　各
   に水素原子またはＣ１−４アルキルである）から選択さ
   れた基であり、そして Ｒ８は水素原子、ハロゲン原子または１ｌｊｌと同一の
   意義を有する基である〕 で表わされる化合物または医薬として適当なその塩。
2. （２）一般？　（１）において、Ｒが水素原子である特
   許請求の範囲第（１）　ｊＪ記載の化合物。
3. （３）一般式（１）において、ＲがＣ０−、アルキル基
   である特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。
4. （４）一般式（１）において％　Ｒ’　が水素原子また
   はＣ１−４アルキルもしくはＣ８−、アルコキシ基であ
   る特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。
5. （５）一般式（１）　において、Ｒ２が水素または弗素
   原子である特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。
6. （６）　一般式（１）において、Ｒは水素原子またはメ
   チルもしくはエチル基であり、Ｒ１は堪素もしくけ弗素
   原子またはメチルもしくけメトキシ基であり、セしてＲ
   ８は水素または弗素原子である特許請求の範囲第（１）
   項記載の化合物。
7. （７）（ト）−トランス−２，３，３ａ、　９ａ−テト
   ラヒドロ−５−メチル−ＩＨ−（１，４）ペンゾジオキ
   シノ（２，３−ｃ）　ビロール及びその３ａＳ−及び３
   ａＲ−異性体；（ト）−トランス−５−クロル−２＋　
   ３．３　ａｅ　９　ａ−テトラヒト０−ＩＨ−（１，４
   ）ペンゾジオキシノ（２，３−ｅ）ビロール及びその３
   ａＳ−及び３ａＲ−異性体；（ト）−トランス−５，８
   −ジフルオル−２，３，３＆、　９ａ−テトラヒドロ−
   ＩＨ−（１，４）ペンゾジオキシノ〔２゜３−Ｃ〕ビロ
   ール及びその３ａＳ−及び３ａＲ−異性体及び医薬とし
   て適当なそれらの塩から選択された特許請求の範囲第（
   １）項記載の化合物。
8. （８）（ト）−トランス−５−フルオル−２，３，３ａ
   。 ９ａ−テトラヒト０−ＩＨ−（１，４）ペンゾジオキシ
   ノ（２，３−ｅ）　ビロール及びその３＆Ｓ−及び３ａ
   Ｒ−異性体及び医薬として適当なそれらの塩から選択さ
   れた特許請求の範囲第１項＠Ｃ藪の化合物。
9. （９）Ｃｕ２−トランス−５−フルオル−２，３，３ａ
   。 ９ａ−テトラヒト０−ＩＨ−（１，４）ペンゾジオキシ
   ノ（２，３−ｃ）ビロール塩酸塩及びその３ａＳ−及び
   ３ａＲ−異性体である特許請求の範囲第（１）項記載の
   化合物、。
10. （１０）特許請求の範囲第（１）〜（９）項のいずれか
    一つの項に記載の一般式（１）で表わされる化合物及び
    ／または医薬として適当な七の塩及び生理学的に適当な
    担体または賦形薬からなる医薬組成物。
11. （１１）確立された抗つツ剤も含有する特許請求の範囲
    第（ｌＯ）項記載の医薬組成物。
12. （１２）ウラ病１片頭痛、血栓症、糖尿病、高血圧。 便秘、麻痺性腸閉塞症または老人性痴呆の治療または予
    防に使用するための特許請求の範囲第（１）〜（９）項
    のいずれか一つの項に記載の一般式（１）で表わされる
    化合物または医薬として適当なその塩。
13. （１３）（４）一般式（ＩＩ） ｋｃ＆ （式中、Ｒ１及びＲ１は一般式（１）におけると同一の
    意義を有し、セしてＸは紗脱基である）で表わされる化
    合物をアンモニア、アンモニア水ま、、　たは式ＲＮＨ
    ，Ｃ式中、Ｒは一般式（１）におけると同一の意義を有
    し、但しＲは水素原子または基−ＣＨ０ではない）で表
    わされるアミンによりアミノ化し、 （Ｂ）　一般式（１）で表わされ式中Ｒが水素原子を示
    す化合物を製造するためにＲが保護基を示す対応する化
    合物を脱保護し、または ０一般式（１）で表わされ式中Ｒがアルキル基を示す化
    合物を製造するために、Ｒがアシル基を示す対応する化
    合物を還元し、 そして、所望ならは、かくして得られた化合物Ｑ）（１
    ）得られた一般式（１）で表わされる化合物またはその
    塩を一般式（１）で表わされる他の化合物に転　′換し
    、かつ／または ０（１）一般式中で表わされる化合物またはその塩を生
    理学的に適当なその塩に転換する　゛ことからなる一つ
    または二つの追加の反応にかけることを特徴とする特許
    請求の範囲第（１）項に記載の一般式（１）で表わされ
    る化合物または医薬として適当なその塩の製造方法。