JPH0415793B2

JPH0415793B2 -

Info

Publication number: JPH0415793B2
Application number: JP60086638A
Authority: JP
Inventors: Kitsuchin Jon; Kuraibu Cherii Piitaa; Jon Paipu Adorian; Jeimuzu Kuramu Andoryuu; Deibido Boosuiku Aran
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1984-04-24
Filing date: 1985-04-24
Publication date: 1992-03-19
Also published as: ZA853051B; GB8410456D0; JPS60233083A

Description

【発明の詳細な説明】〔発明の目的〕 (イ) 産業上の利用分野本発明は複素環式アミノ化合物に関する。更に
詳しくは本発明はベンゾジオキシノピロール誘導
体に関する。 (ロ) 従来の技術交感神経系のアルフア（α）−アドレノレセプ
ター（アドレナリン作動性受体）は薬理学的に２
種の下位概念区分、すなわち、α₁及びα₂に分類さ
れる。α₂型はノルアドレナリン性ノイロンの前シ
ナプス性末端に主として存在しており、放出され
たニユーロトランスミツター（ノイロン伝構体）
により活性化される。このような活性化はその後
のノイロンの刺激の際のノルアドナリン放出の低
下を持たらし、α₂−アドレノレセプターはかくし
てニユーロトランスミツターのシナプス性濃度を
調整するための自動抑制フイードバツク機構の一
部をなす。選択的α₂アドレノレセプターアンタゴ
ニスト（拮抗体）は自動抑制フイードバツク機構
を遮断することによりノルアドナリンのシナプス
性濃度の増加を生じさせることが期待され、従つ
て、後シナプス性アドレノレセプターにおけるノ
ルアドナリンの不足に関連するウツ病のような障
害の治療のため人間医学において潜在的価値があ
ると考えられる。 α₂−アドレノレセプターはまた非ノイロン性部
位、例えば血小板上、膵臓小鳥細胞中、脂肪細胞
上及び腎臓の隣接小管中にも存在する。これらの
部位におけるα₂−アドレノレセプターの活性化は
各々血小板の凝集、インシユリンの放出の抑制、
脂肪分解の抑制及びナトリウムの滞留を持たら
す。 (ハ) 発明が解決しようとする問題点従つて、選択的α₂−アドレノレセプターアンタ
ゴニストは単独でまたは確立された抗ウツ剤と補
足的に組合せて、片頭痛、血栓症、糖尿病、肥満
症、高血圧、便秘、麻痺性腸閉塞症及び老人性痴
呆のような症状を治療または予防するにおける抗
ウツ剤としての潜在的治療的用途を有する。本発明者らは下記式（）で表わされる化合物
及びその生理学的に許容される塩が選択的α₂−ア
ドレノレセプター拮抗作用があることを見出し
た。〔発明の構成〕 (イ) 問題を解決するための手段従つて、本発明は一般式（）で表わされる化合物及び生理学的に許容されるそ
れらの塩及び水和物を提供する。 (ロ) 作用、効果好適な生理学的に許容される塩は無機酸と形成
した酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、燐
酸塩、及び硫酸塩、及び有機酸とのもの、例えば
クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩及
びコハク酸塩である。塩酸塩は特に有用である。一般式（）で表わされる化合物はトランス異
性体であり、２種のエナンチオマーとして存在す
ることが理解されよう。本明細書にて記載した構
造式は、開示した正確な構造が１種のエナンチオ
マーにのみ関連するだけであるが、各化合物のい
ずれかのエナンチオマー並びにラセミ体も含めて
エナンチオマーの混合物を意味すると解釈される
ものとする。化合物（）、（±）−トランス−５−フルオル
−２，３，3a，9a−テトラヒドロ−1H−〔１，
４〕ベンゾジオキシノ〔２，３−ｃ〕ピロール及
びその3aS−及び3aR−異性体及びそれらの生理
学的に許容される塩及び水和物、特に塩酸塩は、
特に有益な生物学的特性を有する。本発明化合物は選択的α₂−アドレノレセプター
拮抗作用を有する。α₂−アドレノレセプター拮抗
作用を決定する試験はラツト野外刺激輸精管標本
に対するクロニジンまたは５−ブロム−Ｎ−（４，
５−ジヒドロ−1H−イミダゾル−２−イル）−６
−キノオキサリンアミン、〔Ｒ−（R^*，R^*）〕−
２，３−ジヒドロオキシブタンジオエート
（UK14304−18）のような選択的α₂−アドレノレ
セプターアゴニスト（働体）の作用を防止する能
力に基ずく。クロニジン及びUK14304−18は低周波運動性
神経刺激に対するラツト単離輸精管の攣縮応答を
抑制する。この抑制はα₂型の前シナプス性アドレ
ノレセプターの活性化の結果である。クロニジン
またはUK14304−18の効果の拮抗は増加する濃
度のアンタゴニストの存在下において抑制性α₂−
アドレノレセプターアゴニストLog10（濃度）／
応答曲線の右側への平行移動を測定することによ
り定量できる。拮抗の効力及び競争性は
Arunlakshana＆Schild（Br.J.Pharmac.，1959.
14，48−58）の方法により決定される。一般式（）で表わされる化合物のα−アドレ
ノレセプター型選択性は同様にα₁−アドレノレセ
プターアゴニストフエニルエフリンのiog10（濃
度）／応答曲線を右側へ平行移動させる能力を測
定することにより評価される。測定されたフエニ
ルエフリンのα₁−アドレノレセプター中介応答は
ラツト単離肛門筋の収縮である（Leighton，
Butz＆Parameter，Eur.J.Pharmac.，1979，58，
27−38）。従つて、本発明の化合物は片頭痛、血栓症、糖
尿病、肥満症、高血圧、便泌、麻痺性腸閉塞症ま
たは老人性痴呆の治療または予防に、特にウツ病
の治療に利点がある。別の観点によれば、本発明は片頭痛、血栓症、
糖尿病、肥満症、高血圧、便泌、麻痺性腸閉塞症
または老人性痴呆、特にウツ病、の治療及び予防
に使用するための一般式（）で表わされる化合
物及びその生理学的に許容される塩を提供する。
本発明の化合物は単独でまたは追加の活性成分と
共に使用できる。かくして、例えば、ウツ病の治
療において、本発明の化合物は単独で使用でき、
あるいは確立された抗ウツ剤（例えばデスメチル
イミプラミン、イミプラミンまたはアミトリプチ
リン）と共に単一処方としてまたは別個の処方と
して共投与することもできる。確立された抗ウツ
剤は常法に従つて使用できる。本発明による化合物は通常の方法で、所望なら
ば１種以上の活性成分と共に、任意の好便な経路
による投与、例えば、経口、直腸、静脈内または
筋肉内投与のために処方できる。経口投与が好ま
しい。かくして、他の観点によれば、本発明は一般式
（）で表わされる化合物及び／または生理学的
に許容されるその塩を生理学的に許容される担体
または賦形薬と共に含んでなる医薬組成物を提供
する。組成物は追加の活性成分、例えば、デスメ
チルイミプラミン、イミプラミンまたはアミトリ
プナリンのような抗ウツ剤を含有していてもよ
い。経口投与の場合、医薬組成物は生理学的に許容
される賦形薬を用いて常法により製造した。例え
ば、錠剤、カプセル剤、粉末剤、溶液、シロツプ
剤または懸濁液の剤型をとることができる。直腸投与用組成物は通常の座薬賦形薬を用いる
座薬の剤型を取ることができる。化合物は使用前に液剤を再調製するための乾燥
剤型として静脈内または筋肉内投与用に、あるい
は滅菌溶液または懸濁液として処方できる。人間に対する提案される日宛の投与量は0.01〜
10mg／Kg、例えば0.05〜３mg／Kgであり、これは
１日当り１〜３回の投与量に分けて好便に投与さ
れる。正確な投与量は勿論患者の年令及び症状に
より異なる。日宛の投与量は各単位が例えば0.01
〜３mg／Kgの活性成分を含有している投与量単位
の剤型として好便に投与できる。本発明による化合物は多数の方法により製造で
きる。第一の例(A)によれば、一般式（）で表わされ
る化合物は一般式（）〔式中、Ｘはハロゲン原子（例えば塩素、臭
素、またはヨウ素）またはヒドロカルビルスルホ
ニルオキシ基（例えば、メチルスルホニルオキ
シ）のような離脱基である〕で表わされる化合物
をアンモニアまたはアンモニア水によりアミノ化
することにより製造できる。アミノ化反応は加熱温度で、例えば還流下また
は例えば、110℃で密閉管中で、好ましくは適当
な塩基、例えば、水素化ナトリウム、または水酸
化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物の存
在下、または過剰のアンモニアNH₃の存在下、
所望ならば溶媒、例えば、塩素化炭化水素（例え
ばクロロホルム）、またはエーテル（例えばジオ
キサン）またはアルコール（例えばエタノール）
の存在下で好便に行なわれる。他の例(B)によれば、一般式（）で表わされる
化合物はＲが保護基を示す対応する化合物の脱保護により製造できる。好適な保護基には、
例えば、アリールメチル及びアシル基が含まれ
る。通常の脱保護方法が使用できる。例えば、適
切な場合、アリーメチル基（例えばベンジル）
は、例えば水素を用いて、触媒、例えば担体（例
えば木炭）上の白金またはパラジウムの存在下、
溶媒、例えばアルコール（例えばメタノール）中
で水添分解することにより除去できる。あるい
は、適切な場合、アリールメチル基（例えばトリ
チルまたはビス（４−メトキシフエニル）メチ
ル）は酸性条件下で、例えばトリフルオル酢酸、
蟻酸、塩酸または臭化水素酸のような酸を用いて
除去できる。アシル基は適宜鉱酸のような酸また
はアルカリ金属水酸化物のような塩基を用いる加
水分解により除去できる。この方法のための保護
された出発物質は例えば「有機化学における保護
基」J.F.W.McOmie編（Plenum Press，1973）
により記載されたように、アミンの標準的保護方
法を用いて製造できる。上記した方法(A)及び(B)のいずれかの生成物は一
般式（）で表わされる化合物またはその塩を生
理学的に許容されるその塩に転換することからな
る追加の反応にかけることができる。一般式（）で表わされる化合物の生理学的に
許容される塩は式（）で表わされる遊離塩基ま
たはその塩を適当な酸、例えば塩化水素と、適当
な溶媒、例えば酢酸エチルエーテルまたは
CH₂Cl₂の存在下で、あるいは塩酸と溶媒、例え
ば、メタノール中で反応させることにより製造で
き、所望の生理学的に許容される塩が得られる。一般式（）で表わされる中間体化合物は式
（）で表わされる対応するジオールルを式X₁A（式
中、X₁はヒドロアルビルスホニル基、例えばメ
チルスルホニルであり、そしてＡはハロゲン原
子、例えば塩素原子である）で表わされるハライ
ドと塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、ジ
クロルメタンのような溶媒中で、あるいは塩化チ
オニル、三臭化燐またはヨウ化水素のようなハロ
ゲン化剤と反応させることにより製造できる。ジオール（）は式（）（式中Bzはベンジルを示す）で表わされる対
応するジベンジルエーテルを、水素及びパラジウ
ム担持木炭並びに溶媒、例えばエタノールを用い
て還元することにより製造できる。あるいは、式（）で表わされるエーテルはル
イス酸、例えば塩化アルミニウムで、トルエンの
ような溶媒中で処理でき、式（）で表わされる
ジオールが生成される。式（）で表わされる化合物はビストシレート
（）（式中、Tsは【式】を示す）を式（）で表わされるカテコールと共に、弗化セシウムま
たは炭酸セシウムを含有するアセトニトリルまた
はジメチルホルムアミド中で加熱することにより
製造できる。式（）で表わされる中間体は公知化合物であ
り、ベンゼン環置換の標準的方法により製造でき
る（例えばBarton，Linnell＆Scnior，Quat.J.
Pharmacy＆Pharmac，1945，18，41−47及び
Ladd＆Weinstock，J.Org.Chem.1981，46，203
−206参照）。式（）で表わされるビストシレートは式
（）で表わされる公知のジベンジルスレイトールを４
−トルエンスルホニルクロリドとピリジン中で反
応させることにより製造できる。式（）で表わされる特定のエナンチオマーを
得るためには必要な立体配置（chirality）を有す
る式（）表わされるジオールを上記方法におい
て使用しなければならない。エナンチオマー性ジ
オール出発物質は上記したように式（）または
（）で表わされる適当なジベンジルスレイトールから
製造できる。一般式（）で表わされる特定のエナンチオマ
ーはまた式（）で表わされるエナンチオマー混
合物を常法により分割することにより、例えば、
光学的に活性な酸による塩形成、次いで得られた
ジアステレオマー異性体塩を例えば分別晶析によ
り分離することによつても製造できる。あるい
は、分割は任意の適当な中間体段階で達成でき
る。 (ハ) 実験例以下、実験例により本発明を例示する。全ての
温度は摂氏（℃）による。以下の記載中、ERは
エーテルを示し、IMSは工業用メチル化酒精剤を
示しMeOHはメタノールを示し、EtOHはエタノ
ールを示し、「軽油」は沸点60〜80℃の留分を示
す。「乾燥させた」ということは他に特記しない
限り硫酸マグネシウムで乾燥させることを意味す
る。中間体１（±）−トランス−５−フルオル−２，３−ジ
ヒドロ−２，３−ビス〔（フエニルメトキシ）
メチル〕−１，４−ベンゾジオキシン３−フルオルベンゼン−１，２−ジオール
（5.12g）及び（R^*，R^*）−（±）−１，４−ビス
（フエニルメトキシ）−２，３−ブタンジオール、
ビス（４−メチルベンゼンスルホネート）（24.4
ｇ）の混合物ジメチルホルムアミド（D.M.F.）
（160ml）と共に窒素気流中45分間撹拌した。無水
炭酸セシウム（13.0ｇ）を添加し、混合物を18時
間還流下で150℃に加熱した。暗褐色混合物を30
℃に冷却し、ジイソプロピルエーテル（370ml）
及び水（320ml）で希釈した。相分離し、水性相
をジイソプロピルエーテル（150ml、次いで100
ml）で再抽出した。抽出物を順次Ｍ塩酸（300
ml）、30％塩化ナトリウム水溶液（100ml）で洗浄
し、合せ、真空下で蒸発させることにより暗褐色
油状物質（12.6ｇ）を得、これを軽油−ジクロル
メタン（３：１）（40ml）に溶解し、Sorbsil（126
ｇ）で徐々に極性を増す軽油−ジクロルメタン混
合物を用いるクロマトグラフイーにかけた。活性
画分を合せ、溶媒を蒸発させることにより表題化
合物を黄色油状物質（7.0ｇ）として得た。 NMRτ（CDCl₃）2.6−2.8（10H，ｍ，ph）、3.18
−3.38（3H，ｍ，６−Ｈ，７−Ｈ，８−Ｈ）、5.32
−5.58（4H，ｍ，CH₂ ph）、5.64（2H，ｍ，２−
Ｈ，３−Ｈ）、6.06−6.32（4H，ｍ，CH₂ Ｏ）。中間体２（±）−（トランス）−５−フルオル−２，３−
ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２，３
−ジメタノール中間体１（7.0ｇ）をトルエン（70ml）及びアニ
ソール（7.8ml）の混合物に溶解し、溶液を緩和
な窒素気流中で０℃に冷却し、撹拌した。無水塩
化アルミニウム（2.4ｇ）を添加し、温度を０〜
５℃に20分間保持した。更に無水塩化アルミニウ
ム（2.4ｇ）を添加し、０〜５℃で20分後、混合
物を撹拌を続けながら20℃まで戻した。20℃で20
分後、これを０℃に再び冷却し、水（25ml）を添
加し、20℃で５分間撹拌した後、混合物を酢酸エ
チル（75ml）で希釈し、層分離した。水性（下）
層を酢酸エチル（２×50ml）で再抽出し、有機溶
液を30％塩化ナトリウム水溶液（25ml）で洗浄
し、合せ、真空下で36ｇまで濃縮することによ
り、わずかに紫色の結晶の濃厚スラリーを得た。
20℃で30分後、結晶を集め、トルエン（10ml）、
軽油（20ml）及びジイソプロピルエーテル（20
ml）で洗浄し、乾燥させることにより表題化合物
（2.93ｇ）、融点122〜124℃を得た。母液を濃縮す
ることにより、表題化合物の粗製第二収穫（0.32
ｇ）が得られ、これをクロマトグラフイーにかけ
ることにより追加量の純粋な表題化合物（0.24
ｇ）、融点121〜123℃が得られた。 NMRτ（DMSO−d₆）3.1−3.3（3H，ｍ，芳香
族）、4.85−5.0（2H，ｍ，OH）、5.8−5.9（2H，
ｍ，２−Ｈ，3H）、6.1−6.4（4H，ｍ，CH₂ Ｏ）。中間体３（±）−（トランス）−５−フルオル−２，３−
ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２，３
−ジメタノール、ビスメタンスルホネート中間体２（3.10ｇ）のジクロルメタン（30ml）
及びトリエチルアミン（6.4ml）中溶液を氷浴冷
却で10分間撹拌した。メタンスルホニルクロリド
（3.2ml）のジクロルメタン（10ml）中溶液を10分
間で添加し、得られた懸濁液を30分間撹拌した。
水（25ml）を添加し、混合物を20分間撹拌し、次
いで層分離し、水性相をジクロルメタン（25ml）
で再抽出した。有機溶液を水（25ml）で洗浄し、
合せ、蒸発させることにより油状物質を得、これ
をSorbsil（40ｇ）のクロマトグラフイーにかけ、
９：１ジクロルメタン−酢酸エチルで溶離した。
活性画分を合せ、蒸発させることにより薄黄色油
状物質（5.9ｇ）を得、このものをゆつくり酢酸
エチル−ジイソプロピルエーテルから結晶化する
ことにより表題化合物をプリズム晶（4.15ｇ）と
して得た。融点65.5〜67.5℃。 NMRτ（CDCl₃）3.1−3.35（3H，ｍ，芳香族）、
5.3−5.5（4H，ｍ，CH₂ Ｏ）、5.5−5.65（2H，
ｍ，２−Ｈ，３−Ｈ）、6.89−6.91（6H，単項、
CH₂SO₃）。中間体４（±）−（トランス）−５−フルオル−２，３，
3a，9a−テトラヒドロ−２−（フエニルメチ
ル）−1H−〔１，４〕ベンゾジオキシノ〔２，
３−ｃ〕ピロールフエニルメタンアミン（８ml）及び中間体３
（5.3ｇ）の均質化混合物を15分間130℃に加熱し、
次いで25℃に冷却した。この一部結晶性混合物を
ジイソプロピルエーテル（80ml）及び水（80ml）
間で分配した。水性相をジイソプロピルエーテル
（100ml）で再抽出し、有機層を順次2.5％酢酸水
溶液（２×50ml）及び炭酸水素ナトリウム（５
ｇ）含有15％塩化ナトリウム水溶液（100ml）で
洗浄した。次いで、これらを合せ、真空下で蒸発
させることにより橙褐色油状物質（3.8ｇ）が得
られ、これらは自然に結晶化した。このものをジ
イソプロピルエーテル−軽油（１：１）から結晶
化することによりピンク色結晶の表題化合物を２
回の収穫として、すなわち(1)1.5ｇ、融点79〜81
℃及び(2)1.4ｇ、融点79.5〜81℃として得た。母
液をクロマトグラフイーにかけることにより第三
の収穫（0.6ｇ）があつた。再結晶試料、融点80
〜81℃は下記の分析値を有していた。実験値：Ｃ，71，７；Ｈ，５，65；Ｎ，4.95；
Ｆ，6.8 C₁₇H₁₆FNO₂の理論値：Ｃ，71，６；Ｈ，5.65；
Ｎ，4.9；Ｆ，6.55％ NMRτ（CDCl₃）2.6−2.8（5H，広い単項、ph）、
3.1−3.35（3H，ｍ，芳香族）、5.6−5.8（2H，ｍ，
3a−Ｈ，9a−Ｈ）、6.09及び6.19（2H，ABq，ph
CH₂ ）、6.65−6.85及び6.9−7.1（4H，多重項，
１−H₂，３−H₂）。例１（±）−（トランス）−５−フルオル−２，３，
3a，9a−テトラヒドロ−1H−〔１，４〕ベンゾ
ジオキシノ〔２，３−ｃ〕ピロール塩酸塩中間体４（2.3ｇ）の化合物のIMS（110ml）中溶
液を水素雰囲気中５％パラジウム担持木炭（1.15
ｇ）と共に約25℃で吸収が停止するまで（270ml）
撹拌した。触媒はKiesclguhrパツドを用いて濾
過により除去し、濾過器をIMS（３×20ml）で洗
い流し、合せた濾液を真空下で蒸発させることに
より薄ピンク色油状物質（1.6ｇ）を得た。この
ものをIMS（10ml）に溶解し、10M塩酸（１ml）
を添加した。20℃で30分後、得られた白色結晶を
収穫し、IMS（３ml）、１：1IMS−ジイソプロピ
ルエーテル（４ml）及びジイソプロピルエーテル
（２×５ml）で洗浄することにより表題化合物を
半水和物（1.09ｇ）として得た。融点約245℃
（210℃を越すと昇華）。 NMRτ（DMSO−d₆）−0.25（2H，広いｓ，
NH₂ ⁺）、2.9−3.2（3H，ｍ，６−Ｈ，７−Ｈ及び
８−Ｈ）、5.4−5.65（2H，ｍ，3a−Ｈ，9a−Ｈ）、
6.0−．３，6.6−6.8（4H，ABq，１−H₂，３−
H₂）。医薬処方例以下の例において、「活性成分」とは（±）−
（トランス）−５−フルオル−２，３，3a，9a−
テトラヒドロ−1H−〔１，４〕−ベンゾジオキシ
ノ〔２，３−ｃ〕ピロール塩酸塩を意味する。１経口カプセル剤カプセル１錠中活性成分 50mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg 無水乳糖 50mg 活性成分を乳糖及びステアリン酸マグネシウム
と配合する。この配合物を適当な大きさの硬質ゼ
ラチンカプセル（ロツクフイツト型）中に自動カ
プセル充填機で充填する。２経口シロツプ剤５mlの投与量当り活性成分 50mg クエン酸ナトリウム 25 クエン酸 PH4.5までサンセツトイエローFCF（色素） 0.25mg ヒドロキシ安息香酸メチルナトリウム 5.0mg ヒドロキシ安息香酸プロピルナトリウム 2.0mg 液状オレンジ香料適量シヨ糖 3.25ｇ精製水 5.0mlまでシヨ糖を最小量の水に溶解する。撹拌下でクエ
ン酸ナトリウム濃溶液を添加し、クエン酸でPH
4.5に調整する。撹拌を続けながら、活性成分10
％水溶液、次いで色素溶液、ヒドロキシ安息香酸
塩溶液、そして最後に香料を添加する。水で規定
容積近くまで調整し、撹拌する。PHを調べ、必要
ならばクエン酸で4.5に調整する。水で規定容積
まで満す。３経口錠剤１錠当り活性成分 50mg ポリビニピロリドン 4.0mg デンプングリコール酸ナトリウム 10.0mg ステアリン酸マグネシウム 2.0mg 錠剤芯重量への乳糖 200mgまで活性成分を乳糖と配合する。充分な量のポリビ
ニルピロリドン溶液を添加して造粒に適した湿潤
塊を製造する。顆粒を製造し、トレイまたは流動
床乾燥器を用いて乾燥する。篩に通し、残りの成
分と配合し、打錠機で圧縮打錠して直径８mmの錠
剤を得る。水性または非水性溶媒系を用いて、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースまたは同様の薄膜形成
剤で錠剤芯をコーチングする。可塑剤及び適当な
着色剤を薄膜コーチング溶液に含有させてもよ
い。活性本発明の化合物の選択的α₂−アドレノレセプタ
ー拮抗作用を下記の試験を用いて立証した。 (1) α₂−アドレノレセプター拮抗作用ラツト野外刺激輸精管製剤に対する選択的α₂−
アドレノレセプターアゴニストクロニジンの作用
を防止する能力について化合物を試験した。クロ
ニジンの効果の拮抗は増加する濃度の試験化合物
の存在下にて抑制性クロニジンLog10（濃度）／
応答曲線の右側への平行移動を測定することによ
り定量した。 (2) α₁−アドレノレセプター拮抗作用ラツト単離肛門筋におけるα₁−アドレノレセプ
ターアゴニストフエニルエフリンの作用を防止す
る能力について化合物を試験した（Leighton，
Butz＆Parmeter，Eur J.Pharmac.，1979，58，
27〜38）。フエニルエフリンの効果の拮抗は増加
する濃度の試験化合物の存在下におけるフエニル
エフリンのLog10（濃度）／応答曲線の右側への
平行移動を測定することにより定量した。 (1)及び(2)において、拮抗の効力及び競争性は
Arunlakshana＆Schild（Br.J.Pharmac.1959，
14，48−58）方法により決定した。これらの試験において、α₂−アドレノレセプタ
ーにおける例１の生成物のK_B値は0.1μM未満で
あり、α₁−アドレノレセプターにおいては10μM
より高かつた。（K_BはアゴニストのLog10（濃
度）／応答曲線を２の階乗倍右へ移動させるのに
必要な試験化合物の濃度と定義する）毒性本発明の化合物は治療に有用な投与量で一般的
に非毒性である。かくして、実験例の化合物は経
口で50mg／Kgまでの濃度ではマウスで試験したと
き何ら悪影響を及ぼさなかつた。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（）で表わされる化合物及び生理学的に許容されるそ
の塩。２（±）−トランス−５−フルオル−２，３，
3a，9a−テトラヒドロ−1H−〔１，４〕ベンゾジ
オキシノ〔２，３−ｃ〕ピロール及びその3aS−
及び3aR−異性体及び生理学的に許容されるそれ
らの塩から選択された特許請求の範囲第１項記載
の化合物。３（±）−トランス−５−フルオル−２，３，
3a，9a−テトラヒドロ−1H−〔１，４〕ベンゾジ
オキシノ〔２，３−ｃ〕ピロール塩酸塩及びその
3aS−及び3aR−異性体である特許請求の範囲第
１項記載の化合物。