KR20160006050A

KR20160006050A - 피롤로[1,2-a]피라진 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이들 화합물의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 골다공증 치료 또는 예방용 약학조성물

Info

Publication number: KR20160006050A
Application number: KR1020140085400A
Authority: KR
Inventors: 김익연; 김성환
Original assignee: 연세대학교 산학협력단; 한국화학연구원
Priority date: 2014-07-08
Filing date: 2014-07-08
Publication date: 2016-01-18
Also published as: KR101756934B1

Abstract

본 발명은 피롤로[1,2-a]피라진 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로, 본 발명에 따른 피롤로[1,2-a]피라진 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 파골세포의 형성을 억제하는데 작용하여 파골세포의 작용에 의해 발생될 수 있는 골다공증 질환의 예방 또는 치료제로 유용하게 적용할 수 있다.

Description

피롤로[1,2-a]피라진 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이들 화합물의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 골다공증 치료 또는 예방용 약학조성물{Pyrrolo[1,2-a]pyrazine derivatives, pharmaceutically acceptable salt thereof, prepararion method thereof and pharmaceutical composition for treatment of osteoporosis containing the same as active ingredient}

본 발명은 피롤로[1,2-a]피라진 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들 화합물의 제조방법 그리고 이들 화합물이 유효성분으로 함유된 골다공증 치료 또는 예방용 약학조성물에 관한 것이다.

헤테로 고리화합물은 생화학, 의약화학 뿐 아니라 재료화학을 비롯한 여러 분야에 걸쳐 매우 중요한 화합물로 간주되고 있으며, 특히 의약화학 분야에서 방향족 헤테로 고리화합물은 핵심골격으로 사용되어 왔다. 그 중에서도 5,6-헤테로 아로마틱 고리의 패턴을 가지는 화합물은 항균, 항 바이러스 및 항암 활성 등 생물학적 활성을 나타낸다고 보고되고 있으며 이외에도 다양한 약리 기능을 나타내는 것으로 보고되고 있다.

건강한 개체에서 조골세포(osteoblastic cell)에 의해 만들어지는 뼈의 양은 파골세포(osteoclastic cell)에 의해 제거되거나 재흡수되는 뼈의 양과 균형 있게 유지된다. 하지만, 이러한 두 가지 세포에서 불균형이 일어날 경우 골 질환이 발생하는데, 여성의 경우 폐경 후 척추에서 매년 약 5%의 뼈 손실이 나타나며 이로 인해 쉽게 골절이 발생하는 것이 그 대표적인 예이다. 이러한 증상은 에스트로겐 결핍에 기인하는 것으로 알려져 있으나 에스트로겐 손실이 어떤 방식으로 뼈 재흡수를 증가시키는 지에 관한 기작은 아직까지도 연구 중에 있다.

골다공증 치료법으로는 뼈골절의 위험을 감소시키기 위하여 뼈 질량을 유지시키거나 증가시키는 방법을 사용하는데, 이는 뼈 재흡수 속도를 감소시키거나, 뼈 형성 속도를 증가시키는 방법 또는 이 두 방법을 함께 사용하는 것에 의해 달성될 수 있다. 구체적으로, 뼈 재흡수를 막기 위해서는 에스트로겐(estrogen), 인터그린 αvβ3 길항제(antagonist), 카텝신(cathepsin) K 억제제, 및 OPG/RANKL/RANK 시스템의 억제제가 연구되고 있으며, 뼈 형성 속도를 증가시키기 위해서는 새로운 부갑상선 호르몬 생성물, 부갑상선 호르몬의 분비를 조절하는 칼슘 센싱 수용체(calcium sensing receptor) 길항제, 선택적인 남성호르몬 수용체 조절제(selective androgen receptor modulators; SARMs), 성장 호르몬 분비촉진제(secretagogus), 인슐린 유사(insulin-like) 성장 요소, 프로테오좀(proteosome) 억제제, 및 티지에프-베타(TGF-β) 등이 연구되고 있다.

그러나 아직까지 피롤로[1,2-a]피라진 유도체의 골다공증 치료와 관련된 생물학적 유용성에 대해서는 보고된 바가 없다. 이에 본 발명자들은 피롤로[1,2-a]피라진 유도체가 파골세포의 형성을 억제하는 효과를 확인하여 본 발명을 완성하게 되었다.

특허문헌 1. 미국등록특허 제8,293,769호 특허문헌 2. 미국공개특허 제2013-0225568호 특허문헌 3. 미국공개특허 제2012-0258952호 특허문헌 4. 한국등록특허 제1,142,053호

본 발명이 해결하고자 하는 첫 번째 과제는 파골세포의 형성 억제에 작용하는 피롤로[1,2-a]피라진 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.

본 발명이 해결하고자 하는 두 번째 과제는 상기 피롤로[1,2-a]피라진 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명이 해결하고자 하는 세 번째 과제는 상기 피롤로[1,2-a]피라진 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 골다공증 질환 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공하는 것이다

상기 상술한 과제를 달성하기 위하여, 본 발명의 일 측면은 하기 [화학식 1]로 표시되는 피롤로[1,2-a]피라진 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하고자 한다.

[화학식 1]

상기 [화학식 1]에서,

R₁ 및 R₂는 수소, C₁ _- ₆알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 아릴C₁ _- ₆알킬 중에서 선택되며,

R₃은 수소, C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알켄 및 아릴C₁ _- ₆알킬 중에서 선택되고,

R₄는 아릴, 헤테로아릴 및 C(O)R₉ 중에서 선택되며,

R₅는 수소, C₁ _- ₈알킬, 아릴 및 헤테로아릴 중에서 선택되고,

상기 R₉는 C₁ _- ₆알킬, 아릴 및 헤테로아릴 중에서 선택되며,

상기 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₈알킬 및 아릴C₁ _- ₆알킬의 임의의 탄소 원자 1 내지 3개는 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 아릴C₁ _- ₆알킬옥시, 포밀, 히드록시, 시아나이드, CHO, COOR₆ 및 니트로 중에서 선택되는 치환기와 연결되며,

상기 R₆는 수소 및 C₁ _- ₆알킬 중에서 선택된다.

본 발명의 다른 측면은 상기 [화학식 1]로 표시되는 피롤로[1,2-a]피라진 유도체를 제조하는 피롤로[1,2-a]피라진 유도체의 제조방법을 제공한다. 본 발명에 의하면 상기 [화학식 1]로 표시되는 피롤로[1,2-a]피라진 유도체는 하기 [화학식 2]로 표시되는 화합물을 팔라듐 촉매 및 염기 존재하에서 아릴 할라이드 또는 헤테로아릴 할라이드와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

[화학식 2]

본 발명의 또 다른 측면은 상기 [화학식 1]로 표시되는 피롤로[1,2-a]피라진 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 골다공증 질환 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공한다.

상기 [화학식 1]로 표시되는 피롤로[1,2-a]피라진 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 파골세포의 형성 억제에 작용하여 골 소실을 억제할 수 있다.

본 발명에 따른 피롤로[1,2-a]피라진 유도체는 파골세포의 형성을 억제하여 골조직의 파괴 또는 흡수를 억제할 수 있으므로, 이를 유효성분으로 포함하는 약학조성물은 골다공증의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

도 1은 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 피롤로[1,2-a]피라진 유도체에 의해 다핵성 파골세포의 형성이 억제된 결과이다.

이하, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.

본 발명은 하기 [화학식 1]로 표시되는 피롤로[1,2-a]피라진 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.

[화학식 1]

상기 [화학식 1]에서,

R₁ 및 R₂는 수소, C_1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 아릴C_1-6알킬 중에서 선택되며,

R₄는 아릴, 헤테로아릴 및 C(O)R₉ 중에서 선택되며,

상기 R₆는 수소 및 C₁ _- ₆알킬 중에서 선택된다.

본 발명에 있어서, 상기 C(O)R₉는 카보닐 화합물을 의미한다.

본 발명에 있어서, 상기 아릴은 페닐, 나트필, 안트릴 및 바이아릴 중에서 선택될 수 있고, 상기 헤테로아릴은 피리딜 및 피리미딜 중에서 선택될 수 있다.

또한, 상기 C₁ _- ₈알킬은 직쇄상 또는 분쇄상 알킬일 수 있으며, 구체적으로 메틸, 에틸, 노말프로필, 이소프로필, 노말부틸, 이소부틸, tert-부틸, 노말프로필, 이소프로필, 노말헥실 및 이소헥실로 이루어진 군 중에서 선택될 수 있다.

본 발명에 있어서, 상기 C₁ _- ₆알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시로 이루어진 군 중에서 선택될 수 있다.

본 발명에 있어서, 상기 아릴C₁ _- ₆알킬옥시는 (페닐)메틸옥시, (페닐)에틸옥시, (페닐)프로필옥시, (페닐)부틸옥시, (페닐)펜틸옥시 및 (페닐)옥틸옥시로 이루어진 군 중에서 선택될 수 있다.

본 발명에 있어서, 상기 약제학적으로 허용 가능한 염은 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 것이면 특별히 제한은 없으며, 구체적인 예로는 염산, 브롬산, 술폰산, 아미도황산, 인산 및 질산과 같은 무독성의 무기산이나 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 젖산, 타르타르산, 시트르산, 파라톨루엔설폰산 및 메탄설폰산과 같은 무독성의 유기산을 이용하여 염을 형성할 수 있다.

본 발명에 있어서, 상기 [화학식 1]로 표시되는 화합물은 하기 [화학식 6] 내지 [화학식 56]으로 이루어진 군 중에서 선택되는 어느 하나 또는 2종 이상일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.

[화학식 6] [화학식 7]

[화학식 8] [화학식 9]

[화학식 10] [화학식 11]

[화학식 12] [화학식 13]

[화학식 14] [화학식 15]

[화학식 16] [화학식 17]

[화학식 18] [화학식 19]

[화학식 20] [화학식 21]

[화학식 22] [화학식 23]

[화학식 24] [화학식 25]

[화학식 26] [화학식 27]

[화학식 28] [화학식 29]

[화학식 30] [화학식 31]

[화학식 32] [화학식 33]

[화학식 34] [화학식 35]

[화학식 36] [화학식 37]

[화학식 38] [화학식 39]

[화학식 40] [화학식 41]

[화학식 42] [화학식 43]

[화학식 44] [화학식 45]

[화학식 46] [화학식 47]

[화학식 48] [화학식 49]

[화학식 50] [화학식 51]

[화학식 52] [화학식 53]

[화학식 54] [화학식 55]

[화학식 56]

한편, 본 발명은 하기 [화학식 2]로 표시되는 화합물을 팔라듐 촉매 및 염기 존재 하에서 아릴 할라이드 또는 헤테로아릴 할라이드와 반응시킴으로써 하기 [화학식 1]로 표시되는 피롤로[1,2-a]피라진 유도체를 제조하는 피롤로[1,2-a]피라진 유도체의 제조방법을 제공한다.

[화학식 1]

[화학식 2]

상기 [화학식 1] 또는 [화학식 2]에서 R₁, R₂, R₃, R₅ 및 R₆는 앞에서 정의한 바와 같으며,

상기 R₄는 아릴 또는 헤테로아릴 중에서 선택된다.

본 발명에 있어서, 상기 반응에 사용되는 팔라듐 촉매는 (PPh₃)₂PdCl₂, Pd(OAc)₂ 및 PdCl₂(CH₃CN) 중에서 선택되는 어느 하나일 수 있는데, 특히, [화학식 2]의 화합물 1 mol에 대하여 상기 팔라듐 촉매로 (PPh₃)₂PdCl₂가 0.01 내지 0.1 mol이 함유되는 것이 부반응이 적으면서 높은 수율로 피롤로[1,2-a]피라진 유도체의 C6 위치 또는 C6 및 C8 위치에 아릴 또는 헤테로아릴 치환기를 도입시킬 수 있어 바람직하다.

또한, 상기 반응에 사용되는 염기는 KOAc 및 K₂CO₃ 중에서 선택되는 어느 하나일 수 있으며, 특히, 염기로 KOAc를 사용하는 것이 부반응이 적으면서도 높은 수율로 C6 위치 또는 C6 및 C8 위치에 아릴 또는 헤테로아릴 치환기가 도입된 피롤로[1,2-a]피라진 유도체를 얻을 수 있다. 한편, NaOAC, Cs₂CO₃ 및 LiCO₃도 반응에 이용될 수는 있으나 목적하는 화합물보다 부반응물이 더 많이 생성될 수 있어 바람직하지 않다.

한편, 상기 반응은 N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드 및 디메틸설폭사이드 중에서 선택되는 용매하의 120 내지 180 ℃에서 수행될 수 있으며, 특히 N,N-디메틸아세트아미드을 사용하는 것이 반응 수율을 향상시킬 수 있어 바람직하다.

본 발명에 의하면, 상기 아릴 할라이드 또는 헤테로아릴 할라이드의 아릴 구조에 치환된 치환기는 전자를 끌어당기는 특징을 가지는 그룹 중에서 선택되는 것이 바람직한데, 전자를 끌어당기는 그룹을 치환기로 가지는 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드가 전자 공여 그룹을 치환기로 가지는 경우보다 반응성이 우수하다.

또한, 본 발명은 하기 [화학식 2]로 표시되는 화합물을 구리 촉매하에서 글리옥실산 화합물과 반응시킴으로써 하기 [화학식 1]로 표시되는 피롤로[1,2-a]피라진 유도체를 제조할 수 있다.

[화학식 1]

[화학식 2]

상기 [화학식 1] 또는 [화학식 2]에서 R₁, R₂, R₃ 및 R₆는 앞에서 정의한 바와 같으며,

R₄는 C(O)R₉이고,

R₅는 수소이며,

상기 R₉는 C₁ _- ₆알킬, 아릴 및 헤테로아릴 중에서 선택된다.

상기 반응은 아세토니트릴 용매 하에서, 구리 촉매로 Cu(OAc)₂을 사용하여 반응시키는 것이 반응 수율이 높고, 부반응이 적은 화합물을 얻을 수 있어 바람직하다.

상기 글리옥실산 화합물은 R₉C(O)COOH일 수 있으며,

상기 글리옥실산 화합물의 -C(O)-는 카보닐기를 의미한다.

본 발명에 의하면, 상기 [화학식 2]의 화합물은 구체적으로 [화학식 57] 내지 [화학식 64] 중에서 선택되는 어느 하나 또는 2종 이상일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.

[화학식 57] [화학식 58]

[화학식 59] [화학식 60]

[화학식 61] [화학식 62]

[화학식 63] [화학식 64]

본 발명에 의하면, 상기 [화학식 2]의 화합물은 하기 [화학식 3]의 화합물을 암모늄 아세테이트 존재 하의 저가알콜 용매 하에서 50 내지 150 ℃에서 1 내지 3 시간 동안 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

[화학식 3]

상기 암모늄 아세테이트는 상기 [화학식 3]을 상기 [화학식 2]의 화합물로 고리화하는데 질소원으로 이용될 수 있다.

상기 반응에 사용되는 상기 저가알콜은 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 이소프로필알콜 중에서 선택되는 어느 하나일 수 있으며, 특히, 에탄올을 사용하여 100 내지 130 ℃에서 반응시키는 것이 부반응이 적으면서도 반응 수율이 높으므로 바람직하다.

본 발명에 의하면, 상기 [화학식 3]의 화합물은 하기 [화학식 3a] 또는 [화학식 3b]로 표시되는 화합물일 수 있다.

[화학식 3a] [화학식 3b]

상기 [화학식 3a] 또는 [화학식 3b]에서, R₁ 및 R₂는 앞에서 정의한 바와 같으며,

R₈은 C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알켄 및 아릴C₁ _- ₆알킬 중에서 선택되며,

상기 R₆는 수소 및 C₁ _- ₆알킬 중에서 선택될 수 있다.

본 발명에 의하면, 상기 [화학식 3b]의 화합물은 상기 [화학식 3a]의 화합물을 NaOt-Bu 존재하의 유기용매에서 하기 [화학식 3c]로 표시되는 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

[화학식 3c]

상기 [화학식 3c]에서, R₈은 C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알켄 및 아릴C₁ _- ₆알킬 중에서 선택되고,

X는 요오드, 브롬, 클로로 및 플루오로 중에서 선택되며,

상기 R₆는 수소 및 C₁ _- ₆알킬 중에서 선택될 수 있다.

상기 반응은 -20 내지 5 ℃ 범위의 저온에서 상기 유기용매로서 테트라하이드로퓨란을 사용하여 수행되는 것이 부산물의 함량이 작고 [화학식 3b]의 수율이 높은 화합물을 얻을 수 있으며, 무수조건인 것이 바람직하다.

본 발명에 있어서, 상기 [화학식 3c]로 표시되는 화합물은 구체적으로 CH₃I, 3-브로모프로펜, (브로모메틸)벤젠, 1-(브로모메틸)-3-메틸벤젠 및 1-(브로모메틸)-3-메톡시벤젠 중에서 선택되는 어느 하나 또는 2종 이상일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에 의하면, 상기 [화학식 3a]의 화합물은 하기 [화학식 4]의 화합물을 하기 [화학식 5]의 화합물과 염기 존재하의 아세토니트릴 용매하의 20 내지 35℃에서 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

[화학식 4]

[화학식 5]

상기 [화학식 4] 또는 [화학식 5]에서, R₁ 및 R₂는 앞에서 정의한 바와 같다.

한편, 본 발명에 있어서, 상기 [화학식 1]로 표시되는 피롤로[1,2-a]피라진 유도체는 하기 [화학식 1a] 내지 [화학식 1c]로 표시되는 화합물 중에서 선택되는 어느 하나 또는 둘 이상일 수 있다.

[화학식 1a] [화학식 1b] [화학식 1c]

상기 [화학식 1a] 내지 [화학식 1c]에서, R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 앞에서 정의한 바와 같고,

R₇은 C₁ _- ₈알킬, 아릴 및 헤테로아릴 중에서 선택되며,

상기 R₆는 수소 및 C₁ _- ₆알킬 중에서 선택될 수 있다.

한편, 상기 [화학식 1c]의 화합물은 상기 [화학식 1a]의 화합물을 N-브로모숙신이미드와 반응시켜 C8위치에 브롬을 도입하는 단계 및 상기 브롬을 R₇으로 치환하는 단계를 포함하여 수행함으로써 제조될 수 있다.

본 발명의 다른 특면에 따르면, 상기 [화학식 1]로 표시되는 피롤로[1,2-a]피라진 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 조성물은 파골세포의 형성과 파골세포 분화지표인자의 활성을 억제하는 저해활성을 나타내어 파골세포에 의한 골의 파괴 또는 골의 재흡수의 속도를 감소시킬 수 있다.

따라서, 본 발명에 따른 상기 [화학식 1]로 표시되는 피롤로[1,2-a]피라진 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 조성물은 골다공증 질환의 예방 또는 치료용 약학조성물로 이용될 수 있다.

본 발명의 일 실시예에 의하면, 상기 피롤로[1,2-a]피라진 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 통상적인 담체, 보조제 또는 희석제와 혼합하여 통상의 제제화 방법으로 제형화하여 경구투여 또는 비경구투여에 적합한 형태로 제조될 수 있다.

상기 담체, 보조제 또는 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.

또한, 제제화할 경우에는 통상의 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등을 더 포함할 수도 있으며, 마그네슘 스티레이트, 탈크 같은 윤활제를 더 첨가할 수도 있다.

상기 경구투여의 경우에는 정제, 캡슐제, 용액, 시럽제, 현탁제 등의 형태로 제조될 수 있고, 비경구투여의 경우에는 복강, 피하, 근육, 경피에 대한 주사제의 형태로 제조될 수 있다.

본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 약학조성물 내의 [화학식 1]의 피롤로[1,2-a]피라진 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 1일 유효투여량은 성인을 기준으로 0.01 내지 1000 mg/day이나, 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.

이하, 바람직한 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 성명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이에 의하여 제한되지 않는다는 것은 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 자명할 것이다.

실시예

별도로 명기하지 않는 한 모든 시약은 시판되는 시약을 구매하여 별도의 정제과정을 거치지 않고 그대로 사용하였다. '농축'은 회전 증발기를 이용하여 증류를 통해 용매를 제거하는 것을 의미한다. '건조'란 무수황산마그네슘과 같은 건조제를 첨가하거나 또는 건조제가 있는 공간으로 통과시켜 수분을 제거한 후 여과한 것을 의미한다. 프레쉬 크로마토그래피는 230-400 메쉬의 실리카겔과 용매로 헥산, 에틸아세테이트, 디클로로메탄 등을 이용하여 실시하였으며, 모든 반응은 얇은박크로마토그래피법을 이용하여 반응 진행 정도를 체크하였다. 본 발명에 따른 실시예에서 제조된 화합물들은 400 MHz 핵자기공명 분광기를 이용하여 측정하였으며, 화학적 이동(chemical shift), 다중도(multiplicity), Hz로 표시된 결합상수(coupling constant) 및 수소의 수를 표기하였다. 분자량은 전기분무이온화(ESI, electrospray ionization)과 Q-TOF 질량분석기를 이용하여 측정하였다.

제조예

[화학식 4]의 화합물 1 mol, 브로모아세토페논 2.5 mol 및 K₂CO₃ 2.5 mol을 아세토니트릴에 용해시킨 후 상온에서 반응시켜 [화학식 3a]의 화합물을 제조하였다. [화학식 3a]의 화합물 4.69 mmol에 대하여 NH₄OAc 14.1 mmol(3 당량)을 에탄올 16 ml에 용해시켜 120 ℃에서 2시간 동안 환류시켰다. 반응종료 후, 반응에 사용된 용매를 감압증류하여 제거한 뒤, 디클로로메탄 20 ml에 녹이고 물 20 ml을 이용하여 세척하고 물층 및 유기층으로 분리하였다. 물층은 디클로로메탄 20 ml을 첨가하여 한번 더 추출하고 유기층을 분리하였다. 유기층은 마그네슘설페이트로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻은 잔사물을 실리카겔을 이용한 컬럼크로마토그래피법을 이용하여 목적하는 화합물인 [화학식 2]로 표시되는 화합물을 얻었다.

상기 제조예의 방법으로 하기 제조예 1 내지 제조예 8의 화합물을 제조하였다.

제조예 1. [화학식 57]의 화합물 제조

Pale green solid, mp 98.5-98.8 ℃ (810.7 mg, 89%);

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.90 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.50-7.43 (m, 3H), 7.37 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 2.8, 4.0 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 0.8, 4.0 Hz, 1H);

¹³C NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 144.8, 137.7, 137.4, 128.9, 128.1, 127.8, 126.0, 115.5, 115.3, 114.7, 103.4;

HRMS (ESI) calcd for C₁₃H₁₀N₂ 195.0917 ([M+H]⁺), found 195.0908.

제조예 2. [화학식 58]의 화합물 제조

Pale green solid, mp 133.3-133.6 ℃ (778.3 mg, 74%) ;

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.87 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 3.86 (s, 3H);

¹³C NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 159.8, 144.7, 137.3, 130.3, 127.7, 127.3, 115.3, 115.2, 114.3, 113.7, 103.3, 55.5;

HRMS (ESI) calcd for C₁₄H₁₂N₂O 225.1022 ([M+H]⁺), found 225.1030.

제조예 3. [화학식 59]의 화합물 제조

Pale green solid, mp 77.7-78.1 ℃ (946.6 mg, 90%);

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.89 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 1.0, 7.6 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.94-6.87 (m, 2H), 6.80 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H);

¹³C NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 160.2, 144.6, 139.1, 137.1, 129.8, 127.8, 118.2, 115.5, 115.3, 114.8, 114.0 111.4, 103.4, 55.5;

HRMS (ESI) calcd for C₁₄H₁₂N₂O 225.1022 ([M+H]⁺), found 225.1031.

제조예 4. [화학식 60]의 화합물 제조

Pale green solid, mp 165.0-165.4 ℃ (1070.6 mg, 76%);

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.87 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49-7.43 (m, 3H), 7.40 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 7.35-7.29 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.87 (dd, J = 2.4, 3.6 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H);

¹³C NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 159.0, 144.7, 137.3, 137.1, 130.6, 128.7, 128.1, 127.6, 127.3, 115.4, 115.3, 115.2, 113.8, 103.3, 70.2;

HRMS (ESI) calcd for C₂₀H₁₆N₂O 301.1335 ([M+H]⁺), found 301.1333.

제조예 5. [화학식 61]의 화합물 제조

Orange solid, mp 105.2-105.4 ℃ (686.8 mg, 69%);

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.87 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.92-7.79 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.18-7.07 (m, 2H), 6.89 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 3.2 Hz, 1H);

¹³C NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 163.0 (d, J _C _,F = 245.7 Hz), 144.8, 136.6, 133.8 (d, J _C _,F = 3.4 Hz), 127.8, 127.7, 115.8 (d, J _C _,F = 21.5 Hz), 115.6, 115.4, 114.4, 103.6;

HRMS (ESI) calcd for C₁₃H₉FN₂ 213.0823 ([M+H]⁺), found 213.0811.

제조예 6. [화학식 62]의 화합물 제조

Pale green solid, mp 136.3-136.5 ℃ (761.5 mg, 71%);

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.88 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.90 (dd, J = 2.4, 4.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 4.0 Hz, 1H);

¹³C NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 144.8, 136.2, 136.2, 134.0, 129.1, 127.7, 127.2, 115.7, 115.5, 114.6, 103.7;

HRMS (ESI) calcd for C₁₃H₉ClN₂ 229.0527 ([M+H]⁺), found 229.0519.

제조예 7. [화학식 63]의 화합물 제조

Pale green solid, mp 60.7-61.1 ℃ (820.5 mg, 84%);

¹H NMR (100MHz, CDCl₃) δ 8.09 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.48-7.39 (m, 3H), 7.34 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 2.4, 4.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H);

¹³C NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 153.0, 138.0, 137.0, 128.9, 127.9, 127.4, 126.1, 115.6, 114.6, 113.3, 102.7, 22.0;

HRMS (ESI) calcd for C₁₄H₁₂N₂ 209.1073 ([M+H]⁺), found 209.1083.

제조예 8. [화학식 64]의 화합물 제조

Brown solid, mp 82.3-82.6 ℃ (502.1 mg, 81%);

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.74 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.34-7.30 (m, 1H), 6.81 (dd, J = 2.4, 4.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H);

¹³C NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 144.5, 135.4, 127.5, 115.0, 114.6, 114.2, 103.0, 20.9;

HRMS (ESI) calcd for C₈H₈N₂ 133.0760 ([M+H]⁺) found 133.0764.

제조예 9. [화학식 65]의 화합물 제조

1 단계

[화학식 3a]의 화합물 0.23 mmol을 무수 테트라하이드로퓨란에 용해시킨 뒤, CH₃I 0.23 mmol(1당량)을 첨가하고, 0 ℃에서 NaOt-Bu 0.69 mmol 천천히 첨가하였다. 0 ℃에서 2시간 동안 반응시킨 후, 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 종료하였다. 반응혼합물을 에틸아세테이트 2 ml로 희석한 후, 물 2 ml을 첨가하여 세척하고, 물층과 유기층으로 분리하였다. 물층에 에틸아세테이트 2 ml을 첨가하여 한번 더 추출한 뒤, 유기층을 모아 마그네슘 설페이트로 건조한 뒤 용매를 감압 농축하였다. 얻은 잔사물을 실리카겔을 이용한 컬럼크로마토그래피법(헥산:에틸아세테이트:디클로로메탄=30:1:2)로 정제하여 목적하는 화합물을 얻었다.

Yellow solid, mp 95.4-95.7 ℃ (26.1 mg, 50%);

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.53 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.50 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.07 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 1.2, 3.6 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 2.8, 3.6 Hz, 1H), 1.70 (d, J = 7.2 Hz, 3H);

¹³C NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 197.2, 180.1, 134.9, 133.8, 131.1, 129.5, 129.0, 128.8, 126.1, 110.7, 56.6, 18.3;

HRMS (ESI) calcd for C₁₄H₁₃NO₂ 228.1019 ([M+H]⁺), found 228.1017.

2단계

1단계에서 얻은 화합물 0.11 mmol을 에탄올 1 ml에 용해시킨 후, NH₄OAc 0.33 mmol(3 당량)을 첨가하여 120 ℃에서 3시간 동안 환류시켰다. 반응 종료 후, 디클로로메탄 2 ml로 희석한 후 물 2 ml로 세척하였다. 유기층을 모아 마그네슘 설페이트로 건조한 뒤 용매를 감압 농축하였다. 얻은 잔사물을 실리카겔을 이용한 컬럼크로마토그래피법(헥산:에틸아세테이트:디클로로메탄=20:1:2)로 정제하여 목적하는 하기 [화학식 65]으로 표시되는 화합물을 얻었다.

[화학식 65]

Pale yellow solid, mp 73.0 -73.8 ℃ (15.6 mg, 66%);

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.85 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.00-6.96 (m, 1H), 6.88 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H);

¹³C NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 142.1, 139.3, 136.4, 130.0, 128.3, 128.3, 127.7, 123.6, 115.6, 112.7, 103.9, 15.7;

HRMS (ESI) calcd for C₁₄H₁₂N₂ 209.1073 ([M+H]⁺), found 209.1070.

제조예 10. [화학식 66]의 화합물 제조

CH₃I 대신에 3-브로모프로펜을 사용한 것을 제외하고는 제조예 9의 방법으로 1-(1-Oxo-1-phenylpropan-4-en-2-yl)-1H-pyrrole-2-carbaldehyde 및 하기 [화학식 66]으로 표시되는 화합물을 얻었다.

1-(1-Oxo-1-phenylpropan-4-en-2-yl)-1H-pyrrole-2-carbaldehyde

Yellow gum (47.8 mg, 82%);

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.57 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.26-7.20 (m, 2H), 6.95 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.28 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 5.77-5.63 (m, 1H), 5.05 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.92-2.82 (m, 1H), 2.78-2.67 (m, 1H);

¹³C NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 196.3, 180.4, 135.1, 134.0, 132.5, 131.4, 130.0, 129.1, 129.0, 126.1, 119.0, 111.1, 59.2, 37.4;

HRMS (ESI) calcd for C₁₆H₁₅NO₂ 254.1176 ([M+H]⁺), found 254.1170.

[화학식 66]

Pale yellow solid, mp 67.4-67.7 ℃ (23.0 mg, 89%);

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.86 (s, 1H), 7.60 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.47-7.41(m, 3H), 7.38 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 2.5, 3.9 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.11-5.94 (m, 1H), 5.25 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.75-3.68 (m, 2H);

¹³C NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 142.8, 139.8, 137.4, 131.9, 129.4, 128.3, 127.9, 124.5, 118.1, 115.4, 113.8, 103.9, 33.6;

HRMS (ESI) calcd for C₁₆H₁₄N₂ 235.1230 ([M+H]⁺), found 235.1229.

제조예 11. [화학식 67]의 화합물 제조

CH₃I 대신에 (브로모메틸)벤젠을 사용한 것을 제외하고는 제조예 9의 방법으로 1-(1-Oxo-1-phenylpropan-2-yl)-1H-pyrrole-2-carbaldehyde 및 하기 [화학식 67]로 표시되는 화합물을 얻었다.

Yellow gum (54.5mg, 78%);

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.40 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.54 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.48-7.38 (m, 3H), 7.26 (s, 1H), 7.22-7.14 (m, 3H), 7.11-7.06 (m, 2H), 6.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 2.8, 4.0 Hz 1H), 3.47 (dd, J = 6.2, 14.0 Hz, 1H), 3.22 (dd, , J = 8.8, 13.9 Hz, 1H);

¹³C NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 196.1, 180.1, 136.2, 135.2, 133.9, 131.2, 129.7, 129.3, 129.02, 128.99, 128.5, 127.0, 125.9, 111.2, 60.4, 39.6;

HRMS (ESI) calcd for C₂₀H₁₇NO₂ 304.1332 ([M+H]⁺), found 304.1329.

[화학식 67]

White solid, mp 115.9-116.8 ℃ (31.3 mg, 100%);

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.93 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.56 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.43-7.32 (m, 3H), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.52-7.21 (m, 1H), 7.15 (s, 2H), 7.13(s, 1H), 6.86 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 2.0, 3.6 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H);

¹³C NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 142.9, 138.9, 138.0, 136.0, 129.4, 129.2, 128.5, 128.3, 128.0, 127.7, 127.1, 124.6, 115.7, 114.4, 104.3, 35.4;

HRMS (ESI) calcd for C₂₀H₁₆N₂ 285.1386 ([M+H]⁺), found 285.1382.

제조예 12. [화학식 68]의 화합물 제조

CH₃I 대신에 1-(브로모메틸)-3-메틸벤젠을 사용한 것을 제외하고는 제조예 9의 방법으로 1-(1-Oxo-1-phenyl-3-(m-tolyl)propan-2-yl)-1H-pyrrole-2-carbaldehyde 및 하기 [화학식 68]로 표시되는 화합물을 얻었다.

1-(1-Oxo-1-phenyl-3-(m-tolyl)propan-2-yl)-1H-pyrrole-2-carbaldehyde

Yellow gum (56.2 mg, 77%);

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.41 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.53 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 7.25 (s, 1H), 7.70 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.92-6.87 (m, 2H), 6.85 (dd, J = 1.6, 3.9 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 2.8, 3.6 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 6.2, 14.0 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 8.7, 13.9 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H);

¹³C NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 196.2, 180.1, 138.1, 136.0, 135.2, 133.9, 131.2, 130.0, 129.8, 129.01, 128.96, 128.4, 127.7, 126.2, 125.9, 111.1, 60.4, 39.5, 21.4;

HRMS (ESI) calcd for C₂₁H₁₉NO₂ 318.1489 ([M+H]⁺), found 318.1489.

[화학식 68]

Pale yellow solid, mp 71.4-71.9 ℃ (32.8 mg, 100%);

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.92 (s, 1H), 7.59 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.43-7.32 (m, 3H), 7.21-7.13 (m, 2H), 7.06 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.93 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87-6.84 (m, 1H), 6.83-6.79 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 2.29 (s, 3H);

¹³C NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 43.0, 139.1, 138.9, 138.1, 136.0, 129.4, 129.1, 128.5, 128.3, 127.9, 127.8, 124.7, 124.6, 115.6, 114.4, 104.0, 35.4, 21.6;

HRMS (ESI) calcd for C₂₁H₁₈N₂ 299.1543 ([M+H]⁺), found 299.1546.

제조예 13. [화학식 69]의 화합물 제조

CH₃I 대신에 1-(브로모메틸)-3-메톡시벤젠을 사용한 것을 제외하고는 제조예 9의 방법으로 1-(3-(3-Methoxyphenyl)-1-oxo-1-phenylpropan-2yl)-1H-pyrrole-2-carbaldehyde 및 하기 [화학식 69]로 표시되는 화합물을 얻었다.

1-(3-(3-Methoxyphenyl)-1-oxo-1-phenylpropan-2yl)-1H-pyrrole-2-carbaldehyde

Yellow gum (59.0 mg, 77%);

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.42 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.53 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 7.25 (s, 1H), 7.10 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 1.4, 3.9 Hz, 1H), 6.75-6.65 (m,2H), 6.60 (s, 1H), 6.25 (dd, J = 2.9, 3.6 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.43 (dd, J = 6.0, 14.0 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 8.8, 14.0 Hz, 1H);

¹³C NMR (400 MHz, CDCl₃) δ196.1, 180.1, 159.6, 137.7, 135.1, 1339., 131.2, 129.7, 129.5, 129.01, 128.98, 125.9, 121.6, 114.4, 112.8, 111.1, 60.2, 55.3, 39.5;

HRMS (ESI) calcd for C₂₁H₁₉NO₃ 334.1438 ([M+H]⁺), found 334.1434.

[화학식 69]

Pale yellow solid, mp 87.6-87.9 ℃ (34.6 mg, 100%);

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.91 (s, 1H), 7.58 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.44-7.32 (m, 3H), 7.24-7.15 (m, 2H), 6.87-6.83 (m, 1H), 6.83-6.80 (m, 1H), 6.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.73 (s, 3H);

¹³C NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 160.2, 143.0, 139.1, 138.1, 137.8, 130.2, 129.4, 128.5, 128.3, 127.9, 124.4, 120.0, 115.6, 114.3, 113.8, 112.0, 104.0, 55.3, 35.4;

HRMS (ESI) calcd for C₂₁H₁₈N₂O315.1492 ([M+H]⁺), found 315.1494.

실시예 1. [화학식 6]의 화합물 제조

제조예 1의 화합물 0.26 mmol에 대하여 (PPh₃)₂PdCl₂ 0.0013 mmol(0.05당량), KOAc 0.52 mmol(2 당량) 및 브로모벤젠 0.65 mmol(2.5당량)을 DMA 1 ml에 용해시키고 150 ℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후 에틸아세테이트 2 ml에 희석한 뒤, 물 2 ml을 첨가하여 물층과 유기층으로 분리하였다. 물층을 에틸아세테이트 2 ml로 다시 한번 추출한 뒤, 유기층을 모아 마그네슘설페이트로 건조하고 감압농축하였다. 얻어진 잔사물을 실리카겔을 이용한 컬럼크로마토그래피법(헥산:에틸아세테이트:디클로로메탄=30:1:2 -> 10:1:2)으로 정제하여 목적하는 화합물인 [화학식 6]으로 표시되는 화합물을 얻었다.

Yellow solid, mp 97.3-97.4 ℃ (43.6 mg, 62%);

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.94 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.54 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.47-7.39 (m, 3H), 7.35 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 4.0, 1H), 6.91 (d, J = 4.0 Hz, 1H);

¹³C NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 145.2, 138.1, 138.0, 131.2, 129.4, 128.9, 128.5, 128.4, 128.3, 128.1, 126.2, 116.0, 111.6, 104.5;

HRMS (ESI) calcd for C₁₉H₁₄N₂ 271.1230 ([M+H]⁺), found 271.1231.

실시예 2. [화학식 7]의 화합물 제조

브로모벤젠 대신에 4-니트로-1-브로모벤젠을 사용하여 실시예 1의 방법으로 목적하는 화합물을 얻었다.

Orange solid, mp 176.0-176.2 ℃ (71.3 mg, 87%);

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.00 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.41 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.47 (t, J = 7.2 Hz, 2H) 7.39 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 4.4 Hz, 1H);

¹³C NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 145.6, 139.3, 137.6, 137.4, 129.6, 129.1, 128.6, 128.2, 126.3, 126.0, 124.9, 117.5, 111.4, 105.5;

HRMS (ESI) calcd for C₁₉H₁₃N₃O₂ 316.1081 ([M+H]⁺), found 316.1085.

실시예 3. [화학식 8]의 화합물 제조

브로모벤젠 대신에 4-브로모벤제노니트릴을 사용하여 실시예 1의 방법으로 목적하는 화합물을 얻었다.

Yellow solid, mp 156.0-156.3 ℃ (52.2 mg, 68%);

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.99 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz , 2H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.39 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 4.0 Hz, 1H);

¹³C NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 145.5, 139.1, 137.5, 135.7, 133.2, 129.4, 129.0, 128.5, 128.2, 126.3, 118.7, 117.1, 111.4, 111.3, 105.3;

HRMS (ESI) calcd for C₂₀H₁₃N₃ 296.1182 ([M+H]⁺), found 296.1188.

실시예 4. [화학식 9]의 화합물 제조

브로모벤젠 대신에 4-브로모벤즈알데히드를 사용하여 실시예 1의 방법으로 목적하는 화합물을 얻었다.

Yellow solid, mp 127.6-128.0 ℃ (52.7 mg, 68%);

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 10.07 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.94 (s, 1H);

¹³C NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 191.4, 145.4, 138.9, 137.5, 137.1, 135.5, 130.8, 129.3, 129.0, 128.4, 128.1, 126.9, 126.2, 117.0, 111.5, 105.2;

HRMS (ESI) calcd for C₂₀H₁₄N₂O 299.1179 ([M+H]⁺), found 299.1181.

실시예 5. [화학식 10]의 화합물 제조

브로모벤젠 대신에 3-브로모벤즈알데히드를 사용하여 실시예 1의 방법으로 목적하는 화합물을 얻었다.

Yellow solid, mp 109.5-110.0 ℃ (34.9 mg, 45%);

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 10.12 (s, 1H), 8.98(s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.73 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 4.0 Hz, 1H);

¹³C NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 191.9, 145.4, 138.6, 137.6, 137.4, 133.7, 132.3, 130.2, 129.4, 129.1, 128.9, 128.8, 128.3, 126.8. 126.2, 116.5, 111.3, 104.9;

HRMS (ESI) calcd for C₂₀H₁₄N₂O 299.1179 ([M+H]⁺), found 299.1179.

실시예 6. [화학식 11]의 화합물 제조

브로모벤젠 대신에 2-브로모벤즈알데히드를 사용하여 실시예 1의 방법으로 목적하는 화합물을 얻었다.

Yellow solid, mp 97.2-97.4 ℃ (36.5 mg, 47%);

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.90 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 4.0 Hz, 1H);

¹³C NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 191.6, 145.2, 138.8, 137.5, 134.9, 134.5, 133.7, 131.1, 129.5, 129.1, 128.9, 128.7, 128.4, 126.3, 123.1, 119.0, 111.5, 104.5;

HRMS (ESI) calcd for C₂₀H₁₄N₂O 299.1179 ([M+H]⁺), found 299.1181.

실시예 7. [화학식 12]의 화합물 제조

브로모벤젠 대신에 에틸 4-브로모벤조에이트를 사용하여 실시예 1의 방법으로 목적하는 화합물을 얻었다.

Brown solid, mp 126.8-127.0 ℃ (48.1 mg, 54%);

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.97 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.43 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H);

¹³C NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 166.2, 145.4, 138.6, 137.7, 135.5, 130.6, 129.8, 129.1, 129.0, 128.3, 127.7, 127.3, 126.2, 116.7, 111.6, 105.0, 61.3, 14.5;

HRMS (ESI) calcd for C₂₂H₁₈N₂O₂ 343.1441 ([M+H]⁺), found 343.1446.

실시예 8. [화학식 13]의 화합물 제조

브로모벤젠 대신에 에틸 3-브로모벤조에이트를 사용하여 실시예 1의 방법으로 목적하는 화합물을 얻었다.

Yellow gum (63.2 mg, 71%);

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.96 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.62 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.43 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H);

¹³C NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 166.2, 145.3, 138.4, 137.8, 132.3, 131.8, 131.5, 129.5, 129.3, 129.2, 128.9, 128.7, 128.2, 127.3, 126.2, 116.3, 111.4, 104.7, 61.4, 14.5;

실시예 9. [화학식 14]의 화합물 제조

브로모벤젠 대신에 1-브로모-4-플루오로벤젠을 사용하여 실시예 1의 방법으로 목적하는 화합물을 얻었다.

Yellow solid, mp 129.7-130.2 ℃ (44.2 mg, 59%);

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.94 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.61-7.54 (m, 2H), 7.44 (t, J = 7.2 Hz , 2H), 7.36 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 4.0Hz, 1H);

¹³C NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 145.3, 138.2, 137.8, 130.22 (d, J _C,F = 8.2 Hz), 128.9, 128.4, 128.2, 127.29, 127.26, 126.2, 116.5 (d, J _C,F = 21.5 Hz), 116.0, 111.4, 104.5;

HRMS (ESI) calcd for C₁₉H₁₃FN₂ 289.1136 ([M+H]⁺), found 289.1141.

실시예 10. [화학식 15]의 화합물 제조

브로모벤젠 대신에 1-브로모-3-트리플루오로메틸벤젠을 사용하여 실시예 1의 방법으로 목적하는 화합물을 얻었다.

Yellow solid, mp 82.5-82.9 ℃ (63.3 mg, 72%);

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.96 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.85 (s, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.79 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.70-7.62 (m, 2H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 7.6, 1H), 7.00 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 4.0 Hz, 1H);

¹³C NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 145.4, 138.6, 137.6, 132.1, 132.0, 131.8, 131.1, 129.9, 129.0, 128.8, 128.3, 126.6, 126.2, 125.2 (q, J _C,F = 3.8 Hz), 124.9 (q, J _C,F = 3.8 Hz), 116.5, 111.2, 104.8;

HRMS (ESI) calcd for C₂₀H₁₃F₃N₂ 339.1104 ([M+H]⁺), found 339.1103.

실시예 11. [화학식 16]의 화합물 제조

브로모벤젠 대신에 1-브로모-4-메톡시벤젠을 사용하여 실시예 1의 방법으로 목적하는 화합물을 얻었다.

Yellow gum (22.6 mg, 29%);

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.92 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.90 (s, 2H), 3.90 (s, 3H);

¹³C NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 159.7, 145.1, 138.0, 137.9, 129.8, 128.9, 128.3, 128.2, 128.1, 126.2, 123.5, 115.6, 114.8, 111.6, 104.4, 55.6;

HRMS (ESI) calcd for C₂₀H₁₆N₂O 301.1335 ([M+H]⁺), found 301.1335.

실시예 12. [화학식 17]의 화합물 제조

브로모벤젠 대신에 1-브로모-2,4-디메톡시벤젠을 사용하여 실시예 1의 방법으로 목적하는 화합물을 얻었다.

Yellow solid, mp 100.6-101.0 ℃ (47.2 mg, 55%);

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.94 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.04-6.96 (m, 3H), 6.95 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.78 (s, 3H);

¹³C NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 153.9, 151.4, 144.4, 138.2, 137.1, 128.8, 128.4, 127.9, 126.1, 125.5, 120.6, 117.5, 116.7, 115.1, 114.0, 112.7, 103.9, 56.3, 56.0;

HRMS (ESI) calcd for C₂₁H₁₈N₂O₂ 331.1441 ([M+H]⁺), found 331.1443.

실시예 13. [화학식 18]의 화합물 제조

브로모벤젠 대신에 3-브로모피리딘을 사용하여 실시예 1의 방법으로 목적하는 화합물을 얻었다.

pale Yellow solid, mp 86.4-86.7 ℃ (43.0 mg, 61%);

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.97 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.67 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.50-7.46 (m, 3H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 3.8 Hz, 1H);

¹³C NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 149.21, 149.17, 145.4, 138.7, 137.5, 135.3, 129.0, 128.9, 128.3, 127.4, 126.2, 124.7, 124.0, 116.5, 111.1, 104.8; HRMS (ESI) calcd for C₁₈H₁₃N₃ 272.1182 ([M+H]⁺), found 272.1180.

실시예 14. [화학식 19]의 화합물 제조

제조예 1의 화합물 대신에 제조예 2의 화합물을 사용하여 실시예 2의 방법으로 목적하는 화합물을 얻었다.

Orange solid, mp 170.9-171.5 ℃ (79.0 mg, 88%);

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.98 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.81-7.79 (m, 4H), 7.08 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H);

¹³C NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 160.2, 145.4, 139.1, 137.7, 129.9, 129.5, 128.1, 127.5, 125.8, 124.9, 117.3, 114.5, 110.4, 105.4, 55.5;

HRMS (ESI) calcd for C₂₀H₁₅N₃O₃ 346.1186 ([M+H]⁺), found 346.1265.

실시예 15. [화학식 20]의 화합물 제조

제조예 1의 화합물 대신에 제조예 2의 화합물을 사용하여 실시예 3의 방법으로 목적하는 화합물을 얻었다.

Yellow solid, mp 220.2-220.7 ℃ (33.8 mg, 40%);

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.96 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.87-7.76 (m, 4H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H);

¹³C NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 160.1, 145.4, 138.9, 135.8, 133.2, 130.0, 129.3, 128.2, 127.5, 126.0, 118.8, 116.9, 114.4, 111.2, 110.3, 105.2, 55.5;

HRMS (ESI) calcd for C₂₁H₁₅N₃O 326.1288 ([M+H]⁺), found 326.1284.

실시예 16. [화학식 21]의 화합물 제조

제조예 1의 화합물 대신에 제조예 2의 화합물을 사용하여 실시예 7의 방법으로 목적하는 화합물을 얻었다.

Yellow solid, mp 121.4-121.8 ℃ (68.7 mg, 71%);

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.93 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.43 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H);

¹³C NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 166.2, 159.9, 145.2, 138.4, 135.6, 130.6, 130.2, 129.7, 129.0, 127.6, 127.4, 127.1, 116.5, 114.3, 110.5, 104.8, 61.3, 55.5, 14.5;

HRMS (ESI) calcd for C₂₃H₂₀N₂O₃ 373.1547 ([M+H]⁺), found 373.1545.

실시예 17. [화학식 22]의 화합물 제조

제조예 1의 화합물 대신에 제조예 2의 화합물을 사용하여 실시예 8의 방법으로 목적하는 화합물을 얻었다.

Yellow gum (62.0 mg, 64%);

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.93 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.82-7.77 (m, 3H), 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.43 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H);

¹³C NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 166.1, 159.7, 145.0, 138.1, 132.1, 131.6, 131.4, 130.2, 129.3, 129.1, 129.0, 128.5, 127.3, 126.9, 116.0, 114.2, 110.2, 104.4, 61.3, 55.4, 14.3;

HRMS (ESI) calcd for C₂₃H₂₀N₂O₃ 373.1547 ([M+H]⁺), found 373.1544.

실시예 18. [화학식 23]의 화합물 제조

제조예 1의 화합물 대신에 제조예 2의 화합물을 사용하여 실시예 10의 방법으로 목적하는 화합물을 얻었다.

Yellow solid, mp 103.6-104.0 ℃ (65.1 mg, 68%);

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.93 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.81-7.74 (m, 3H), 7.69-7.63 (m, 2H), 7.01-7.64 (m, 3H), 6.90 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H);

¹³C NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 159.9, 145.3, 138.5, 132.1, 131.8, 131.1, 130.2, 129.9, 128.7, 127.4, 126.4, 125.4, 125.1 (q, J _C,F =3.6 Hz), 124.7 (q, J _C,F = 3.7 Hz), 116.3, 114.4, 110.1, 104.7, 55.5;

HRMS (ESI) calcd for C₂₁H₁₅F₃N₂O 369.1209 ([M+H]⁺), found 369.1207.

실시예 19. [화학식 24]의 화합물 제조

제조예 1의 화합물 대신에 제조예 2의 화합물을 사용하여 실시예 13의 방법으로 목적하는 화합물을 얻었다.

Yellow solid, mp 100.0-100.5 ℃ (52.5 mg, 67%);

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.95 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.67 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 4.8 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H);

¹³C NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 160.0, 149.18, 149.15, 145.3, 138.6, 135.3, 130.1, 128.9, 127.5, 127.4, 124.5, 124.1, 116.4, 114.3, 110.1, 104.8, 55.5;

HRMS (ESI) calcd for C₁₉H₁₅N₃O 302.1288 ([M+H]⁺), found 302.1287.

실시예 20. [화학식 25]의 화합물 제조

제조예 1의 화합물 대신에 제조예 3의 화합물을 사용하여 실시예 1의 방법으로 목적하는 화합물을 얻었다.

Orange solid, mp 89.1-89.6 ℃ (52.3 mg, 67%);

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.94 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.48-7.38 (m, 3H), 7.34 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.91-6.88 (m, 1H), 3.88 (s, 3H);

¹³C NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 160.2, 145.1, 139.4, 137.9, 131.1, 129.9, 129.4, 128.6, 128.33, 128.30, 118.5, 116.1, 113.9, 111.9, 104.6, 55.6;

HRMS (ESI) calcd for C₂₀H₁₆N₂O 301.1335 ([M+H]⁺), found 301.1336.

실시예 21. [화학식 26]의 화합물 제조

제조예 1의 화합물 대신에 제조예 3의 화합물을 사용하여 실시예 2의 방법으로 목적하는 화합물을 얻었다.

Orange solid, mp 155.3-155.8 ℃ (73.6 mg, 82%);

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.00 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.41 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.43-7.33 (m, 2H), 7.11 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.96-6.91 (m, 1H), 3.89 (s, 3H);

¹³C NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 160.3, 145.5, 139.8, 139.0, 138.9, 137.8, 137.6, 130.0, 128.2, 124.9, 118.4, 117.5, 114.2, 112.0, 111.6, 105.5, 55.6;

HRMS (ESI) calcd for C₂₀H₁₅N₃O₃ 346.1186 ([M+H]⁺), found 346.1185.

실시예 22. [화학식 27]의 화합물 제조

제조예 1의 화합물 대신에 제조예 3의 화합물을 사용하여 실시예 3의 방법으로 목적하는 화합물을 얻었다.

Yellow solid, mp 147.9-148.3 ℃ (68.5 mg, 81%);

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.98 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.42-7.33 (m, 2H), 7.05 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.94-6.90 (m, 1H), 3.89 (s, 3H);

¹³C NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 160.3, 145.5, 139.0, 138.9, 135.7, 133.2, 130.0, 129.4, 128.2, 126.3, 118.4, 117.1, 114.1, 112.0, 111.5, 111.4, 105.3, 55.6;

HRMS (ESI) calcd for C₂₁H₁₅N₃O 326.1282 ([M+H]⁺), found 326.1288.

실시예 23. [화학식 28]의 화합물 제조

제조예 1의 화합물 대신에 제조예 4의 화합물을 사용하여 실시예 2의 방법으로 목적하는 화합물을 얻었다.

Orange solid, mp 175.2-175.9 ℃ (67.9 mg, 62%);

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.98 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.83-7.76 (m, 4H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.40 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.07-7.04 (m, 2H), 6.95 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H);

¹³C NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 159.3, 146.8, 145.4, 139.1, 137.7, 134.9, 130.2, 129.5, 128.8, 128.2, 128.1, 127.6, 127.5, 124.9, 117.3, 115.4, 110.4, 105.4, 70.2;

HRMS (ESI) calcd for C₂₆H₁₉N₃O₃ 422.1499 ([M+H]⁺), found 422.1501.

실시예 24. [화학식 29]의 화합물 제조

제조예 1의 화합물 대신에 제조예 4의 화합물을 사용하여 실시예 3의 방법으로 목적하는 화합물을 얻었다.

Yellow solid, mp 183.8-184.2 ℃ (57.4 mg, 55%);

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.94 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.80-7.76 (m, 4H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.39 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H);

¹³C NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 159.2, 145.4, 138.9, 136.9, 135.8, 133.2, 130.2, 129.3, 128.7, 128.2, 128.1, 127.6, 127.5, 126.0, 118.7, 116.9, 115.3, 111.2, 110.3, 105.1, 70.2;

HRMS (ESI) calcd for C₂₇H₁₉N₃O 402.1601 ([M+H]⁺), found 402.1599.

실시예 25. [화학식 30]의 화합물 제조

제조예 1의 화합물 대신에 제조예 4의 화합물을 사용하여 실시예 4의 방법으로 목적하는 화합물을 얻었다.

Yellow solid, mp 139.2-139.8 ℃ (27.3 mg, 26%);

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 10.08 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.82-7.77 (m, 4H), 7.48-7.42 (m, 2H), 7.39 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.09-7.06 (m, 2H), 7.05 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H);

¹³C NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 191.5, 159.2, 145.3, 138.8, 137.2, 136.9, 135.4, 130.8, 130.4, 129.3, 128.8, 128.2, 128.1, 127.6, 127.5, 126.8, 116.9, 115.4, 110.6, 105.1, 70.2;

HRMS (ESI) calcd for C₂₇H₂₀N₂O₂ 405.1598 ([M+H]⁺), found 405.1594.

실시예 26. [화학식 31]의 화합물 제조

제조예 1의 화합물 대신에 제조예 5의 화합물을 사용하여 실시예 3의 방법으로 목적하는 화합물을 얻었다.

Yellow solid, mp 219.4-219.8 ℃ (42.4 mg, 52%);

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.97 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.87-7.80 (m, 4H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 4.2 Hz, 1H);

¹³C NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 145.5, 138.3, 135.64, 133.6 (d, J _C,F = 3.2 Hz), 133.3, 129.3, 128.2, 128.0 (d, J _C,F = 8.2 Hz), 126.3, 118.7, 117.1, 115.9 (d, J _C,F = 21.5 Hz), 111.5, 111.0, 105.4;

HRMS (ESI) calcd for C₂₀H₁₂FN₃ 314.1088 ([M+H]⁺), found 314.1090.

실시예 27. [화학식 32]의 화합물 제조

제조예 1의 화합물 대신에 제조예 5의 화합물을 사용하여 실시예 7의 방법으로 목적하는 화합물을 얻었다.

Yellow gum (54.3 mg, 58%);

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.94 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.22 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.83 (dd, J = 5.6, 7.2 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.13 (t, J = 8.4 Hz , 2H), 7.05 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.44 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H);

¹³C NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 166.2, 164.3, 161.8, 145.4, 137.8, 135.4, 133.8 (d, J = 3.2 Hz), 130.7, 129.9, 129.0, 127.9 ((d, J _C,F = 8.1 Hz), 127.7, 127.4, 116.7, 115.9 (d, J _C,F = 21.5 Hz), 111.3, 105.1, 61.4, 14.5;

HRMS (ESI) calcd for C₂₂H₁₇FN₂O₂ 361.1347 ([M+H]⁺), found 361.1344.

실시예 28. [화학식 33]의 화합물 제조

제조예 1의 화합물 대신에 제조예 5의 화합물을 사용하여 실시예 8의 방법으로 목적하는 화합물을 얻었다.

Yellow solid, mp 100.2-100.6 ℃ (51.5 mg, 55%);

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.93 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.87-7.80 (m, 2H), 7.79 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.93(d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.43 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H);

¹³C NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 166.2, 164.2, 161.8, 145.3, 137.6, 133.9, 132.3, 131.8, 131.4, 129.5, 129.2 (d, J _C,F = 2.5 Hz), 128.6, 127.9 (d, J _C,F = 8.1 Hz), 127.3, 116.4, 115.8 (d, J _C,F = 21.5 Hz), 111.1, 104.8, 61.5, 14.5;

HRMS (ESI) calcd for C₂₂H₁₇FN₂O₂ 361.1347 ([M+H]⁺), found 361.1342.

실시예 29. [화학식 34]의 화합물 제조

제조예 1의 화합물 대신에 제조예 6의 화합물을 사용하여 실시예 2의 방법으로 목적하는 화합물을 얻었다.

Orange solid, mp 229.2-229.6 ℃ (70.0 mg, 77%);

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.99 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.41 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.90-7.37 (m, 4H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 3.9 Hz, 1H);

¹³C NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 147.0, 145.6, 138.1, 137.5, 135.8, 134.6, 129.5, 129.2, 128.2, 127.4, 126.1, 124.9, 117.6, 111.3, 105.7;

HRMS (ESI) calcd for C₁₉H₁₂ClN₃O₂ 350.0691 ([M+H]⁺), found 350.0696.

실시예 30. [화학식 35]의 화합물 제조

제조예 1의 화합물 대신에 제조예 6의 화합물을 사용하여 실시예 3의 방법으로 목적하는 화합물을 얻었다.

Yellow solid, mp 203.0-203.4 ℃ (53.2 mg, 62%);

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.97 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 4.2 Hz, 1H);

¹³C NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 145.6, 138.0, 135.9, 135.6, 134.5, 133.3, 129.2, 128.29, 128.26, 127.4, 118.7, 117.2, 111.5, 111.3, 110.8, 105.5;

HRMS (ESI) calcd for C₂₀H₁₂ClN₃ 330.0787 ([M+H]⁺), found 330.0789.

실시예 31. [화학식 36]의 화합물 제조

제조예 1의 화합물 대신에 제조예 6의 화합물을 사용하여 실시예 4의 방법으로 목적하는 화합물을 얻었다.

Yellow solid, mp 164.8-165.3 ℃ (24.2 mg, 28%);

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 10.09 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.85-7.77 (m, 4H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 4.2 Hz, 1H);

¹³C NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 191.5, 145.5, 137.8, 137.0, 136.0, 135.6, 134.4, 130.8, 130.5, 129.3, 129.1, 128.2, 127.4, 127.2, 117.2, 111.5, 105.5;

HRMS (ESI) calcd for C₂₀H₁₃ClN₂O333.0789 ([M+H]⁺), found 333.0787.

실시예 32. [화학식 37]의 화합물 제조

제조예 1의 화합물 대신에 제조예 6의 화합물을 사용하여 실시예 7의 방법으로 목적하는 화합물을 얻었다.

Yellow solid, mp 129.3-129.7 ℃ (49.0 mg, 50%);

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.91 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.43 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H);

¹³C NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 166.1, 145.4, 137.4, 136.1, 135.3, 134.2, 130.6, 129.9, 129.02, 128.95, 127.7, 127.4, 127.3, 116.8, 111.5, 105.2, 61.3, 14.5;

HRMS (ESI) calcd for C₂₂H₁₇ClN₂O₂ 377.1051 ([M+H]⁺), found 377.1059.

실시예 33. [화학식 38]의 화합물 제조

제조예 1의 화합물 대신에 제조예 6의 화합물을 사용하여 실시예 8의 방법으로 목적하는 화합물을 얻었다.

Yellow solid, mp 109.9-110.4 ℃ (45.1 mg, 46%);

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.94 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.78-7.76 ( m, 1H), 7.62 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.43 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H);

¹³C NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 166.2, 145.4, 137.3, 136.2, 134.2, 132.3, 131.8, 131.4, 129.5, 129.3, 129.2, 129.1, 128.6, 127.4, 127.4, 116.5, 111.4, 105.0, 61.5, 14.5;

HRMS (ESI) calcd for C₂₂H₁₇ClN₂O₂ 377.1051 ([M+H]⁺), found 377.1050.

실시예 34. [화학식 39]의 화합물 제조

제조예 1의 화합물 대신에 제조예 6의 화합물을 사용하여 실시예 10의 방법으로 목적하는 화합물을 얻었다.

Yellow gum (63.0 mg, 65%);

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.95 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.82-7.80 (m, 1H), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.73-7.66 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 4.2 Hz, 1H);

¹³C NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 145.5, 137.5, 136.1, 134.3, 131.9, 131.20, 131.19, 130.0, 129.1, 128.8, 127.4, 126.8, 125.2 (q, J _C,F = 3.8 Hz, 1C), 125.0 (q, J _C,F = 3.9 Hz, 1C), 116.7, 111.1, 105.1;

HRMS (ESI) calcd for C₂₀H₁₂ClF₃N₂373.0714 ([M+H]⁺), found 373.0712.

실시예 35. [화학식 40]의 화합물 제조

제조예 1의 화합물 대신에 제조예 6의 화합물을 사용하여 실시예 13의 방법으로 목적하는 화합물을 얻었다.

Yellow gum (35.8 mg, 45%);

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.94 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.68 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.95-7.88 (m, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.49 (dd, J = 4.8 Hz, 7.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 4.2 Hz, 1H);

¹³C NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 149.3, 149.1, 145.4, 137.5, 136.0, 135.4, 134.3, 129.1, 128.9, 127.4, 127.3, .124.9, 124.1, 116.7, 111.1, 105.1;

HRMS (ESI) calcd for C₁₈H₁₂ClN₃306.0793 ([M+H]⁺), found 306.0797.

실시예 36. [화학식 41]의 화합물 제조

제조예 1의 화합물 대신에 제조예 7의 화합물을 사용하여 실시예 1의 방법으로 목적하는 화합물을 얻었다.

Brown gum (38.4 mg, 52%);

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.37 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.59 (d, J =7.1 Hz, 2H), 7.53 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 7.33 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 2.78 (s, 3H);

¹³C NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 153.4, 138.3, 137.8, 131.6, 129.3, 128.8, 128.6., 128.4, 128.1, 127.9, 126.3, 115.1, 110.3, 103.7, 22.0;

HRMS (ESI) calcd for C₂₀H₁₆N₂ 285.1386 ([M+H]⁺), found 285.1382.

실시예 37. [화학식 42]의 화합물 제조

제조예 1의 화합물 대신에 제조예 7의 화합물을 사용하여 실시예 2의 방법으로 목적하는 화합물을 얻었다.

Red solid, mp 159.9-160.2 ℃ (49.7 mg, 58%);

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.38 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 2.79 (s, 3H);

¹³C NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 153.7, 146.7, 138.3, 137.9, 137.6, 129.1, 128.9, 128.3, 128.1, 126.3, 126.1, 124.7, 116.6, 109.9, 104.7, 22.0;

HRMS (ESI) calcd for C₂₀H₁₅N₃O₂ 330.1237 ([M+H]⁺), found 330.1239.

실시예 38. [화학식 43]의 화합물 제조

제조예 1의 화합물 대신에 제조예 7의 화합물을 사용하여 실시예 3의 방법으로 목적하는 화합물을 얻었다.

Yellow solid, mp 147.6-148.1 ℃ (66.8 mg, 83%);

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.36 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.45 (dd, J = 7.4 Hz, 7.5, 2H), 7.37 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 2.80(s, 3H);

¹³C NMR (400 MHz, CDCl₃)δ 153.8, 138.7, 137.8, 136.1, 133.2, 133.0, 129.0, 128.33, 128.26, 128.1, 126.3, 118.8, 116.3, 111.2, 109.9, 104.5, 22.1;

HRMS (ESI) calcd for C₂₁H₁₅N₃ 310.1339 ([M+H]⁺), found 310.1342.

실시예 39. [화학식 44]의 화합물 제조

제조예 1의 화합물 대신에 제조예 7의 화합물을 사용하여 실시예 7의 방법으로 목적하는 화합물을 얻었다.

Brown gum (49.1 mg, 53%);

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.40 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.43 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H);

¹³C NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 166.2, 153.5, 138.2, 137.95, 135.84, 130.6, 129.6, 128.9, 128.5, 128.1, 127.7, 127.5, 126.3, 115.8, 110.2, 104.2, 61.3, 22.0, 14.5;

HRMS (ESI) calcd for C₂₃H₂₀N₂O₂ 357.1598 ([M+H]⁺), found 357.1597.

실시예 40. [화학식 45]의 화합물 제조

제조예 1의 화합물 대신에 제조예 7의 화합물을 사용하여 실시예 8의 방법으로 목적하는 화합물을 얻었다.

Yellow gum (56.5 mg, 61%);

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.34 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.43 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H);

¹³C NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 166.3, 153.4, 138.10, 138.05, 132.4, 131.8, 131.7, 129.4, 129.3, 129.1, 128.8, 128.2, 128.0, 127.5, 126.3, 115.4, 110.0, 103.9, 61.4, 22.0, 14.5;

HRMS (ESI) calcd for C₂₃H₂₀N₂O₂ 357.1598 ([M+H]⁺), found 357.1599.

실시예 41. [화학식 46]의 화합물 제조

제조예 1의 화합물 대신에 제조예 7의 화합물을 사용하여 실시예 13의 방법으로 목적하는 화합물을 얻었다.

Yellow solid, mp 103.2-103.7 ℃ (38.6 mg, 52%);

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.89 (s, 1H), 8.66 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.79 (s, 3H);

¹³C NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 153.6, 149.3, 149.1, 138.3, 137.8, 135.4, 128.9, 128.5, 128.2, 127.8, 126.3, 124.9, 124.0, 115.7, 109.8, 104.1, 22.0;

HRMS (ESI) calcd for C₁₉H₁₅N₃ 286.1339 ([M+H]⁺), found 286.1340.

실시예 42. [화학식 47]의 화합물 제조

제조예 1의 화합물 대신에 제조예 8의 화합물을 사용하여 실시예 2의 방법으로 목적하는 화합물을 얻었다.

Orange solid, mp 164.5-164.9 ℃ (24.4 mg, 37%);

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.85 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H);

¹³C NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 145.3, 137.8, 137.5, 130.4, 129.4, 128.1, 128.0, 124.8, 116.7, 111.8, 105.3, 21.3;

HRMS (ESI) calcd for C₁₄H₁₁N₃O₂254.0924 ([M+H]⁺), found 254.0932.

실시예 43. [화학식 48]의 화합물 제조

제조예 1의 화합물 대신에 제조예 8의 화합물을 사용하여 실시예 3의 방법으로 목적하는 화합물을 얻었다.

Yellow solid, mp 158.1-159.0 ℃ (21.8 mg, 36%);

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.83 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H);

¹³C NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 45.3, 137.2, 135.9, 133.1, 129.1, 128.1, 125.3, 118.8, 116.3, 111.7, 111.1, 105.1, 21.3;

HRMS (ESI) calcd for C₁₅H₁₁N₃234.1026 ([M+H]⁺), found 234.1022.

실시예 44. [화학식 49]의 화합물 제조

제조예 1의 화합물 대신에 제조예 8의 화합물과 에틸 4-브로모벤조에이트를 반응시켜 C6 및 C8 위치가 치환된 화합물을 얻었다.

Yellow solid, mp 171.9-172.1 ℃ (37.9 mg, 34%);

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.11 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.16 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.75-7.67 (m, 4H), 7.17 (s, 1H), 4.48-4.36 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 1.47-1.39 (m, 6H);

¹³C NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 66.6, 166.2, 144.3, 139.0, 137.7, 135.1, 130.6, 130.5, 130.1, 128.7, 127.9, 127.61, 127.59, 126.7, 125.4, 119.5, 115.2, 112.1, 61.4, 61.1, 21.3, 14.5;

HRMS (ESI) calcd for C₂₆H₂₄N₂O₄429.1809 ([M+H]⁺), found 429.1798.

실시예 45. [화학식 55]의 화합물 제조

실시예 3에서 제조한 화합물 0.1 mmol, N-브로모숙신이미드(NBS) 0.1 mmol을 0 ℃의 디클로로메탄 2 ml에서 반응시켜 4-(8-Bromo-3-phenylpyrrolo[1,2-a]pyrazine-6-yl)benzonitrile을 제조하였다.

3,5-디메틸페닐보론산 0.3 mmol, Pd(Ph₃)₄ 0.002 mmol 및 K₃PO₄ 0.4 mmol를 톨루엔/에탄올/물(1:1:1) 공용매 3 ml에 용해시키고 120 ℃로 1 시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 감압증류하여 용매를 제거한 후, 실리카겔을 이용한 컬럼크로마토그래피법(헥산:에틸아세테이트:디클로로메탄 = 30:1:2 → 20:1:2 → 10:1:2 → 디클로로메탄)으로 정제하여 목적하는 화학식 55의 화합물을 제조하였다.

4-(8-Bromo-3-phenylpyrrolo[1,2-a]pyrazine-6-yl)benzonitrile

Yellow solid, mp 216.8-217.1 ℃ (37.4 mg, 100%);

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.97 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.89-7.78 (m, 4H), 7.71 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.43-7.36 (m, 1H), 7.06 (s, 1H);

¹³C NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 144.4, 139.8, 137.0, 134.6, 133.3, 129.1, 128.8, 128.4, 126.5, 126.3, 126.2, 118.5, 118.4, 112.1, 110.9, 92.6;

HRMS (ESI) calcd for C₂₀H₁₂BrN₃ 374.0287 ([M+H]⁺), found 374.0291.

[화합물 55]

Yellow solid, mp 216.9-217.3 ℃ (12.1 mg, 56%);

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.29 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.51 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 6H);

¹³C NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 161.5, 145.0, 139.5, 137.3, 135.8, 135.4, 133.3, 129.1, 128.7, 128.4, 126.2, 126.1, 125.7, 121.3, 118.7, 116.2, 111.7, 111.3, 106.3, 99.5, 55.6;

HRMS (ESI) calcd for C₂₈H₂₁N₃O₂ 432.1707 ([M+H]⁺), found 432.1710.

실시예 46. [화학식 56]의 화합물 제조

제조예 1의 화합물 0.15 mmol을 아세토니트릴 1 ml에 녹이고 페닐글리옥실산(phenylglyoxylic acid) 0.45 mmol(3 당량)과 구리아세테이트 0.18 mmol(1.2 당량)을 넣고 80 ℃에서 16 시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후 용매를 제거하고, 실리카겔을 이용한 컬럼크로마토그래피법(헥산:아세테이트:디클로로메탄 = 30:1:2 → 10:1:2)로 정제하여 목적하는 화합물을 수득하였다.

Yellow solid, mp 121.5-122.1 ℃ (37.1 mg, 83%);

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 10.14 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.65-7.57 (m, 1H), 7.57-7.47 (m, 4H), 7.46-7.40 (m, 2H), 6.86 (d, J = 4.4 Hz, 1H);

¹³C NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 86.2, 144.3, 141.4, 139.8, 137.1, 131.9, 131.7, 129.2, 129.1, 128.8, 128.6, 126.5, 126.0, 124.1, 117.0, 104.6;

HRMS (ESI) calcd for C₂₀H₁₄N₂O299.1179 ([M+H]⁺), found 299.1189.

시험예 1: 촉매, 염기 및 용매에 따른 반응성 최적화

피롤로[1,2-a]피라진의 C6 위치에 아릴 또는 헤테로아릴로 치환시키는 직접아릴화반응에 있어서, 최적화된 반응조건을 수립하기 위하여 제조예 1에서 제조한 [화학식 56]의 화합물을 4-브로모니트로벤젠과 반응시키면서 촉매, 염기 및 용매 차이에 따른 반응성을 비교하였으며 이를 하기 표 1에 나타내었다.

구분	촉매	염기	용매	수율(%)
시험예 1.1	(PPh₃)₂PdCl₂	KOAc	DMA	87
시험예 1.2	Pd(OAc)₂	KOAc	DMA	75
시험예 1.3	PdCl₂(CH₃CN)	KOAc	DMA	66
시험예 1.4	(PPh₃)₂PdCl₂	KOAc	Dioxane	37(98)
시험예 1.5	(PPh₃)₂PdCl₂	KOAc	CH₃CN	44(59)
시험예 1.6	(PPh₃)₂PdCl₂	KOAc	DMF	66
시험예 1.7	(PPh₃)₂PdCl₂	KOAc	toluene	37(74)
시험예 1.8	(PPh₃)₂PdCl₂	NaOAc	DMA	31(37)
시험예 1.9	(PPh₃)₂PdCl₂	K₂CO₃	DMA	69
시험예 1.10	(PPh₃)₂PdCl₂	Cs₂CO₃	DMA	51(86)
시험예 1.11	(PPh₃)₂PdCl₂	Li₂CO₃	DMA	5(18)
시험예 1.12	(PPh₃)₂PdCl₂	Et₃N	DMA	trace

표 1에서, Et₃N은 트리에틸아민이고, DMA는 N,N-디메틸아세트아미드이며, DMF는 N,N-디메틸포름아미드이고, (괄호)는 isolated yield이다.

표 1을 참조하면, 시험예 1.1 내지 1.3에 나타낸 바와 같이, 팔라듐 촉매로 (PPh₃)₂PdCl₂를 사용하는 것이 반응 수율이 더 우수하였다. 한편, 시험예 1.1 및 시험예 1.4 내지 1.7에 나타낸 바와 같이, 동일한 촉매 및 염기 조건하에서는 용매로 DMA를 사용하는 것이 반응 수율이 우수한 결과를 얻을 수 있었다. 또한, 시험예 1.1 및 시험예 1.8 내지 1.12에 나타낸 바와 같이, 염기로서 KOAc를 이용하는 것이 반응 수율이 더 우수하였다. 상기와 같은 결과를 통해, 반응용매로 DMA를 촉매로 (PPh₃)₂PdCl₂를 염기로 KOAc를 이용하는 것이 [화학식 1]의 화합물을 제조하는데 효과적인 조합으로 선정하였다.

시험예 2: 파골세포 형성 억제 효과 평가

5주령의 수컷 ICR 마우스를 구입하여 대퇴골(fermur) 및 경골(tibia)을 취하고 항생제(100 units/ml 페니실린 및 100 μg/ml 스트렙토마이신)을 포함하는 α-MEM으로 세척하여 골수세포(bone marrow cell)를 획득하였다. 상기 골수세포를 10% 소태아혈청(fetal bovine serum; FBS) 및 M-CSF(macrophage colony-stimulating factor; 10 ng/ml)를 포함하는 α-MEM에 1일간 배양하였다. 비부착(non-adherent) 골수세포를 페트리접시에 분주하고 M-CSF(30 ng/ml) 존재 하에 3일간 배양하였다. 비부착세포를 세척한 후 부착세포(adherent cell)를 골수-유래 마크로파지(bone marrow-derived macrophage; BMM)로 사용하였다. BMM 세포를 RANKL(10 ng/ml) 및 M-CSF(30 ng/ml) 존재 하에 DMSO 및 실시예에서 제조한 시료로 처리하여 4일간 배양하였다. 다핵성 파골세포(multinucleated osteoclast)를 3.7% 포르말린으로 10분간 고정하고 0.1% 트리톤 X-100으로 10분간 처리하여 투과성을 갖도록 하였다. 세포를 TRAP 용액(Sigma-Aldrich)으로 염색하였다. 다핵성 파골세포를 TRAP(tartrate resistant acid phosphatase) 염색으로 가시화하였으며 이를 도 1에 나타내었다.

시험예 2: TRAP 활성 억제 효과 평가

다핵성 파골세포를 다핵성 파골세포를 3.7% 포르말린으로 5분간 고정하고 0.1% 트리톤 X-100으로 10분간 처리하여 투과성을 갖도록 하였다. 파골세포를 3 mM p-니트로페닐 포스페이트(p-nitrophenyl phosphate, Sigma-Aldrich)를 포함하는 TRAP 완충액(100 mM 시트르산 나트륨 pH 5.0, 50 mM 주석산 나트륨(sodium tartrate))으로 37℃에서 5분간 처리하였다. 반응혼합물을 동일한 부피의 0.1 N NaOH를 포함하는 새 접시에 옮기고, 405 nm에서 광학밀도(optical density; OD) 값을 결정하였다. RANK만 처리된 시료의 광학밀도 값을 TRAP활성 100%로, 처리되지 않은 시료의 광학밀도 값을 TRAP 활성 0%로 계산하여, 처리된 시료의 TRAP 활성 억제 정도를 상대적인 %값으로 계산하였으며, 이를 하기 표 2에 나타내었다.

화합물	TRAP억제활성	화합물	TRAP억제활성	화합물	TRAP억제활성
포지티브	100	실시예 7	55	실시예 19	60
실시예 1	91	실시예 9	90	실시예 24	83
실시예 2	78	실시예 10	88	실시예 27	57
실시예 3	47	실시예 13	46	실시예 33	54
실시예 4	61	실시예 16	57	실시예 37	69
실시예 5	79	실시예 18	73	실시예 41	80

도 1 및 표 2를 참고로 하면, 본 발명에 따른 상기 [화학식 1]에서 R₄가 메타 또는 파라 위치에 치환기를 가지는 아릴 화합물인 경우 파골세포의 형성을 억제하는 특성이 우수한 것으로 확인되었으며, 우수한 TRAP 억제 활성도%을 나타내었다.

또한, 실시예 13, 19 및 41에 나타낸 바와 같이, [화학식 1]에서 R₄가 헤테로아릴인 경우에는 R₁에 알킬 치환기를 도입하거나, R₂의 치환기를 가지는 아릴기를 도입함으로써 파골세포 형성을 억제하는 활성을 더욱 증가시킬 수 있었다.

Claims

하기 [화학식 1]로 표시되는 피롤로[1,2-a]피라진 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
[화학식 1]

상기 [화학식 1]에서,
R₁ 및 R₂는 수소, C₁ _- ₆알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 아릴C₁ _- ₆알킬 중에서 선택되며,
R₃은 수소, C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알켄 및 아릴C₁ _- ₆알킬 중에서 선택되고,
R₄는 아릴, 헤테로아릴 및 C(O)R₉ 중에서 선택되며,
R₅는 수소, C₁ _- ₈알킬, 아릴 및 헤테로아릴 중에서 선택되고,
상기 R₉는 C₁ _- ₆알킬, 아릴 및 헤테로아릴 중에서 선택되며,
상기 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₈알킬 및 아릴C₁ _- ₆알킬의 임의의 탄소 원자 1 내지 3개는 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 아릴C₁ _- ₆알킬옥시, 포밀, 히드록시, 시아나이드, CHO, COOR₆ 및 니트로 중에서 선택되는 치환기와 연결되며,
상기 R₆는 수소 및 C₁ _- ₆알킬 중에서 선택된다.
제1항에 있어서,
상기 아릴은 페닐, 나프틸, 안트릴 및 바이아릴 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 피롤로[1,2-a]피라진 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항에 있어서,
상기 헤테로아릴은 피리딜 및 피리미딜 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 피롤로[1,2-a]피라진 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항에 있어서,
상기 C₁ _- ₈알킬은 메틸, 에틸, 노말프로필, 이소프로필, 노말부틸, 이소부틸, tert-부틸, 노말프로필, 이소프로필, 노말헥실 및 이소헥실로 이루어진 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 피롤로[1,2-a]피라진 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항에 있어서, 상기 [화학식 1]로 표시되는 화합물은 하기 [화학식 6] 내지 [화학식 56]으로 이루어진 군 중에서 선택되는 어느 하나 또는 2종 이상인 것을 특징으로 하는 피롤로[1,2-a]피라진 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
[화학식 6] [화학식 7]

[화학식 8] [화학식 9]

[화학식 10] [화학식 11]

[화학식 12] [화학식 13]

[화학식 14] [화학식 15]

[화학식 16] [화학식 17]

[화학식 18] [화학식 19]

[화학식 20] [화학식 21]

[화학식 22] [화학식 23]

[화학식 24] [화학식 25]

[화학식 26] [화학식 27]

[화학식 28] [화학식 29]

[화학식 30] [화학식 31]

[화학식 32] [화학식 33]

[화학식 34] [화학식 35]

[화학식 36] [화학식 37]

[화학식 38] [화학식 39]

[화학식 40] [화학식 41]

[화학식 42] [화학식 43]

[화학식 44] [화학식 45]

[화학식 46] [화학식 47]

[화학식 48] [화학식 49]

[화학식 50] [화학식 51]

[화학식 52] [화학식 53]

[화학식 54] [화학식 55]

[화학식 56]
하기 [화학식 2]로 표시되는 화합물을 팔라듐 촉매 및 염기 존재하에서 아릴 할라이드 또는 헤테로아릴 할라이드와 반응시킴으로써 하기 [화학식 1]로 표시되는 피롤로[1,2-a]피라진 유도체를 제조하는 피롤로[1,2-a]피라진 유도체의 제조방법:
[화학식 1]

[화학식 2]

상기 [화학식 1] 또는 [화학식 2]에서
R₁ 및 R₂는 수소, C₁ _- ₆알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 아릴C₁ _- ₆알킬 중에서 선택되고,
R₃은 수소, C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알켄 및 아릴C₁ _- ₆알킬 중에서 선택되며,
R₄는 아릴 또는 헤테로아릴 중에서 선택되고,
R₅는 수소, C₁ _- ₈알킬, 아릴 및 헤테로아릴 중에서 선택되며,
상기 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₈알킬 및 아릴C₁ _- ₆알킬의 임의의 탄소 원자 1 내지 3개는 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 아릴C₁ _- ₆알킬옥시, 포밀, 히드록시, 시아나이드, CHO, COOR₆ 및 니트로 중에서 선택되는 치환기와 연결되며,
상기 R₆는 수소 및 C₁ _- ₆알킬 중에서 선택된다.
제6항에 있어서,
상기 팔라듐 촉매는 (PPh₃)₂PdCl₂, Pd(OAc)₂ 및 PdCl₂(CH₃CN) 중에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 피롤로[1,2-a]피라진 유도체의 제조방법.
제6항에 있어서,
상기 염기는 KOAc 및 K₂CO₃ 중에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 피롤로[1,2-a]피라진 유도체의 제조방법.
제6항에 있어서,
상기 반응은 N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드 및 디메틸설폭사이드 중에서 선택되는 용매하의 120 내지 180 ℃에서 수행되는 것을 특징으로 하는 피롤로[1,2-a]피라진 유도체의 제조방법.
제6항에 있어서,
상기 [화학식 2]의 화합물은 하기 [화학식 3]의 화합물을 암모늄 아세테이트 존재하의 저가알콜 용매하에서 50 내지 150 ℃에서 반응시킴으로써 제조되는 것을 특징으로 하는 피롤로[1,2-a]피라진 유도체의 제조방법:
[화학식 3]
제10항에 있어서,
상기 [화학식 3]의 화합물은 하기 [화학식 3a] 또는 [화학식 3b]로 표시되는 화합물 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 피롤로[1,2-a]피라진 유도체의 제조방법:
[화학식 3a] [화학식 3b]

상기 [화학식 3a] 또는 [화학식 3b]에서,
R₁ 및 R₂는 수소, C₁ _- ₆알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 아릴C₁ _- ₆알킬 중에서 선택되고,
R₈은 C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알켄 및 아릴C₁ _- ₆알킬 중에서 선택되며,
상기 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₈알킬 및 아릴C₁ _- ₆알킬의 임의의 탄소 원자 1 내지 3개는 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 아릴C₁ _- ₆알킬옥시, 포밀, 히드록시, 시아나이드, CHO, COOR₆ 및 니트로 중에서 선택되는 치환기와 연결되며,
상기 R₆는 수소 및 C₁ _- ₆알킬 중에서 선택된다.
제11항에 있어서,
상기 [화학식 3b]의 화합물은 하기 [화학식 3a]의 화합물을 NaOt-Bu 존재하의 유기용매에서 하기 [화학식 3c]로 표시되는 화합물과 반응시킴으로써 제조되는 것을 특징으로 하는 피롤로[1,2-a]피라진 유도체의 제조방법:
[화학식 3a]

[화학식 3c]

상기 [화학식 3a] 또는 [화학식 3c]에서,
R₁ 및 R₂는 수소, C₁ _- ₆알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 아릴C₁ _- ₆알킬 중에서 선택되며
X는 요오드, 브롬, 클로로 및 플루오로 중에서 선택되고
R₈은 C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알켄 및 아릴C₁ _- ₆알킬 중에서 선택되며
상기 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₈알킬 및 아릴C₁ _- ₆알킬의 임의의 탄소 원자 1 내지 3개는 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 아릴C₁ _- ₆알킬옥시, 포밀, 히드록시, 시아나이드, CHO, COOR₆ 및 니트로 중에서 선택되는 치환기와 연결되며,
상기 R₆는 수소 및 C₁ _- ₆알킬 중에서 선택된다.
제11항에 있어서,
상기 [화학식 3a]의 화합물은 하기 [화학식 4]의 화합물을 하기 [화학식 5]의 화합물과 염기 존재하의 아세토니트릴 용매하에서 반응시킴으로써 제조되는 것을 특징으로 하는 피롤로[1,2-a]피라진 유도체의 제조방법:
[화학식 4]

[화학식 5]
제6항에 있어서,
상기 [화학식 1]로 표시되는 피롤로[1,2-a]피라진 유도체는 하기 [화학식 1a] 내지 [화학식 1c]로 표시되는 화합물 중에서 선택되는 어느 하나 또는 2종 이상인 것을 특징으로 하는 피롤로[1,2-a]피라진 유도체의 제조방법:
[화학식 1a] [화학식 1b] [화학식 1c]

상기 [화학식 1a] 내지 [화학식 1c]에서,
R₁ 및 R₂는 수소, C₁ _- ₆알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 아릴C₁ _- ₆알킬 중에서 선택되고,
R₃은 수소, C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알켄 및 아릴C₁ _- ₆알킬 중에서 선택되며,
R₄는 아릴 또는 헤테로아릴 중에서 선택되고,
R₇은 C₁ _- ₈알킬, 아릴 및 헤테로아릴 중에서 선택되며,
상기 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₈알킬 및 아릴C₁ _- ₆알킬의 임의의 탄소 원자 1 내지 3개는 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 아릴C₁ _- ₆알킬옥시, 포밀, 히드록시, 시아나이드, CHO, COOR₆ 및 니트로 중에서 선택되는 치환기와 연결되며,
상기 R₆는 수소 및 C₁ _- ₆알킬 중에서 선택된다.
제14항에 있어서,
상기 [화학식 1c]의 화합물은 상기 [화학식 1a]의 화합물을 N-브로모숙신이미드와 반응시켜 C8위치에 브롬을 도입하는 단계 및 상기 브롬을 R₇으로 치환하는 단계를 포함하여 수행함으로써 제조되는 것을 특징으로 하는 피롤로[1,2-a]피라진 유도체의 제조방법.
하기 [화학식 2]로 표시되는 화합물을 구리 촉매 하에서 글리옥실산 화합물과 반응시킴으로써 하기 [화학식 1]로 표시되는 피롤로[1,2-a]피라진 유도체를 제조하는 피롤로[1,2-a]피라진 유도체의 제조방법:
[화학식 1]

[화학식 2]

상기 [화학식 1] 또는 [화학식 2]에서
R₁ 및 R₂는 수소, C₁ _- ₆알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 아릴C₁ _- ₆알킬 중에서 선택되며,
R₃은 수소, C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알켄 및 아릴C₁ _- ₆알킬 중에서 선택되고,
R₄는 C(O)R₉이며,
R₅는 수소이고,
상기 R₉는 C₁ _- ₆알킬, 아릴 및 헤테로아릴 중에서 선택되며,
상기 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₈알킬 및 아릴C₁ _- ₆알킬의 임의의 탄소 원자 1 내지 3개는 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 아릴C₁ _- ₆알킬옥시, 포밀, 히드록시, 시아나이드, CHO, COOR₆ 및 니트로 중에서 선택되는 치환기와 연결되며,
상기 R₆는 수소 및 C₁ _- ₆알킬 중에서 선택된다.
하기 [화학식 1]로 표시되는 피롤로[1,2-a]피라진 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 골다공증 질환 예방 또는 치료용 약학조성물:
[화학식 1]

상기 [화학식 1]에서,
R₁ 및 R₂는 수소, C₁ _- ₆알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 아릴C₁ _- ₆알킬 중에서 선택되며,
R₃은 수소, C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알켄 및 아릴C₁ _- ₆알킬 중에서 선택되고,
R₄는 아릴, 헤테로아릴 및 C(O)R₉ 중에서 선택되며,
R₅는 수소, C₁ _- ₈알킬, 아릴 및 헤테로아릴 중에서 선택되고,
상기 R₉는 C₁ _- ₆알킬, 아릴 및 헤테로아릴 중에서 선택되며,
상기 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₈알킬 및 아릴C₁ _- ₆알킬의 임의의 탄소 원자 1 내지 3개는 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 아릴C₁ _- ₆알킬옥시, 포밀, 히드록시, 시아나이드, CHO, COOR₆ 및 니트로 중에서 선택되는 치환기와 연결되며,
상기 R₆는 수소 및 C₁ _- ₆알킬 중에서 선택된다.
하기 [화학식 1]로 표시되는 피롤로[1,2-a]피라진 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 파골세포 형성 억제용 약학조성물:
[화학식 1]

상기 [화학식 1]에서,
R₁ 및 R₂는 수소, C_1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 아릴C_1-6알킬 중에서 선택되며,
R₃은 수소, C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알켄 및 아릴C₁ _- ₆알킬 중에서 선택되고,
R₄는 아릴, 헤테로아릴 및 C(O)R₉ 중에서 선택되며,
R₅는 수소, C₁ _- ₈알킬, 아릴 및 헤테로아릴 중에서 선택되고,
상기 R₉는 C₁ _- ₆알킬, 아릴 및 헤테로아릴 중에서 선택되며,
상기 아릴, 헤테로아릴, C₁ _- ₈알킬 및 아릴C₁ _- ₆알킬의 임의의 탄소 원자 1 내지 3개는 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 아릴C₁ _- ₆알킬옥시, 포밀, 히드록시, 시아나이드, CHO, COOR₆ 및 니트로 중에서 선택되는 치환기와 연결되며,
상기 R₆는 수소 및 C₁ _- ₆알킬 중에서 선택된다.