JP6725519B2 - 複素環式のモノカルボン酸トランスポータ阻害薬 - Google Patents
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Description
本出願は、2015年1月22日に出願された米国特許仮出願第62/106,479号の優先権を主張し、この仮出願の開示内容は引用によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は、米国立衛生研究所によって付与されたR01 CA154739での政府による補助を伴ってなされた。米国政府は、本発明において一定の権利を有する。
悪性細胞は高度に同化作用性であり、その成長と生存に必要とされる成分を合成するために非常に高レベルの栄養分、ATPおよび構成ブロックを必要とする。解糖経路の使用によりATPがもたらされるが、乳酸の生成もまた駆動され、乳酸は解糖経路の最後にピルビン酸から生成される。腫瘍細胞による大量の乳酸生成には、その消費または除去のため(がん細胞の細胞内酸性化を抑制するため)の効率的な手段が必要とされる。
R1は、水素、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)分枝アルキル、(C3〜C7)シクロアルキルおよび(C1〜C6)フルオロアルキルからなる群より選択され;
R2は、水素、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)分枝アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C1〜C6)フルオロアルキル、(C6〜C10)アリール環系、5〜9員のヘテロアリール環系、(C1〜C6)アルキル−(C6〜C10)アリール環系および(C1〜C6)アルキル−(5〜9員の)ヘテロアリール環系からなる群より選択される;
ただし、R2がアリール環系またはヘテロアリール環系を含むものである場合、該環系は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、(C1〜C6)アルコキシおよび(C1〜C6)フルオロアルコキシからなる群より独立して選択される0〜2個の置換基を有しているものとし;
R3は単環式もしくは二環式の(C6〜C10)アリールまたは単環式もしくは二環式の(5〜10員の)ヘテロアリール基であり、該アリールまたはヘテロアリールは置換されていても非置換であってもよく;
R4は水素、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)分枝アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C6〜C10)アリール、(5〜7員の)ヘテロアリールまたは(4〜7員の)飽和ヘテロシクリル(ヘテロ原子は1〜2個の場合があり、NH、NMe、OおよびSからなる群より選択される)であり;
構造Aでは、ZがCH2、CH((C1〜C6)アルキル)、CH((C3〜C7)シクロアルキル)、O、N、S、S(O)またはSO2であり;
構造BとCでは、ZがCH2、CH((C1〜C6)アルキル)、CH((C3〜C7)シクロアルキル)またはOであり;
n=1、2または3であり;
「環」と表示された環式の基は、以下のもの:
ここで、波線は結合点を示し、Mは独立して選択されるCHもしくはNである、ただし、M基は0、1もしくは2つの場合において窒素原子であり得るものとし;
LはS、O、NH、N(C1〜C6)アルキルまたはNCF3であり;
各Qは独立してCHもしくはNであり;
R5は存在していてもよく、存在している場合、R5は、1〜4個の場合があり、独立して選択されるF、Cl、Br、CF3、(C1〜C6)アルキル、OCF3、O(C1〜C6)アルキルもしくはCO−(C1〜C6)アルキルであるか;
または
「環」と表示された環式の基は、(C3〜C7)シクロアルキルもしくはO、NH、N(C1〜C6)アルキルおよびN(C1〜C6)フルオロアルキルからなる群より選択される1〜2個のヘテロ原子を含む飽和(3〜7員の)ヘテロシクリルであり;ここで、該結合点はシスであってもトランスであってもよく;R5は存在していてもよく、存在している場合、R5は、1〜4個の場合があり、独立して選択されるF、Cl、Br、CF3、(C1〜C6)アルキル、OCF3、O(C1〜C6)アルキルもしくはCO−(C1〜C6)アルキルである)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
R1は、水素、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)分枝アルキル、(C3〜C7)シクロアルキルおよび(C1〜C6)フルオロアルキルからなる群より選択され;
R2は、水素、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)分枝アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C1〜C6)フルオロアルキル、(C6〜C10)アリール環系、5〜9員のヘテロアリール環系、(C1〜C6)アルキル−(C6〜C10)アリール環系および(C1〜C6)アルキル−(5〜9員の)ヘテロアリール環系からなる群より選択される;
ただし、R2がアリール環系またはヘテロアリール環系を含むものである場合、該環系は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、(C1〜C6)アルコキシおよび(C1〜C6)フルオロアルコキシからなる群より独立して選択される0〜2個の置換基を有しているものとし;
R3は単環式もしくは二環式の(C6〜C10)アリールまたは単環式もしくは二環式の(5〜10員の)ヘテロアリール基であり、該アリールまたはヘテロアリールは置換されていても非置換であってもよく;
R4は水素、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)分枝アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C6〜C10)アリール、(5〜7員の)ヘテロアリールまたは(4〜7員の)飽和ヘテロシクリル(ヘテロ原子は1〜2個の場合があり、NH、NMe、OおよびSからなる群より選択される)であり;
構造Aでは、ZがCH2、CH((C1〜C6)アルキル)、CH((C3〜C7)シクロアルキル)、O、N、S、S(O)またはSO2であり;
構造BとCでは、ZがCH2、CH((C1〜C6)アルキル)、CH((C3〜C7)シクロアルキル)またはOであり;
n=1、2または3であり;
「環」と表示された環式の基は、以下のもの:
ここで、波線は結合点を示し、Mは独立して選択されるCHもしくはNである、ただし、M基は0、1もしくは2つの場合において窒素原子であり得るものとし;
LはS、O、NH、N(C1〜C6)アルキルまたはNCF3であり;
各Qは独立してCHもしくはNであり;
R5は存在していてもよく、存在している場合、R5は、1〜4個の場合があり、独立して選択されるF、Cl、Br、CF3、(C1〜C6)アルキル、OCF3、O(C1〜C6)アルキルもしくはCO−(C1〜C6)アルキルであるか;
または
「環」と表示された環式の基は、(C3〜C7)シクロアルキルもしくはO、NH、N(C1〜C6)アルキルおよびN(C1〜C6)フルオロアルキルからなる群より選択される1〜2個のヘテロ原子を含む飽和(3〜7員の)ヘテロシクリルであり;ここで、該結合点はシスであってもトランスであってもよく;R5は存在していてもよく、存在している場合、R5は、1〜4個の場合があり、独立して選択されるF、Cl、Br、CF3、(C1〜C6)アルキル、OCF3、O(C1〜C6)アルキルもしくはCO−(C1〜C6)アルキルである)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
Yは存在していてもよく、Yが存在している場合、Yは、1〜3個の場合があり、F、Cl、Br、CF3、(C1〜C6)アルキル、O(C1〜C6)アルキル、NH2、NH(C1〜C6)アルキル、N((C1〜C6)アルキル)2、NH−(CH2)j−CH2−Qならびに
Yは存在していてもよく、Yが存在している場合、Yは、1〜3個の場合があり、F、Cl、Br、CF3、(C1〜C6)アルキル、O(C1〜C6)アルキル、NH2、NH(C1〜C6)アルキル、N((C1〜C6)アルキル)2、NH−(CH2)j−CH2−Qならびに
波線は結合点を示し、
Yは、多環系のどの環に配置されていてもよい。
Yは存在していてもよく、Yが存在している場合、Yは、1〜3個の場合があり、F、Cl、Br、CF3、(C1〜C6)アルキル、O(C1〜C6)アルキル、NH2、NH(C1〜C6)アルキル、N((C1〜C6)アルキル)2、NH−(CH2)j−CH2−Qならびに
波線は結合点を示し、
Yは、多環系のどの環に配置されていてもよい。
化学反応の方法
反応はすべて、特に記載のない限り、ゴム隔膜を取り付けた火炎乾燥したガラス器具内で、陽圧の窒素またはアルゴン下で行なった。テトラヒドロフラン、DMF、アセトニトリルおよび塩化メチレンはAldrichから購入し、受け取った状態のまま使用した。
EA=酢酸エチル
ESI=エレクトロスプレーイオン化質量分析
NMR=核磁気共鳴分光法
DMSO=ジメチルスルホキシド
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド
Hex=ヘキサン
LC−MS=液体クロマトグラフィー−質量分析
HPLC=高速液体クロマトグラフィー
NMO=N−メチルモルホリンN−オキシド
NMP=N−メチルピロリジノン
TEA=トリエチルアミン
DIAD=アゾジカルボン酸ジイソプロピル
Tf=トリフルオロメタンスルホニル
以下の化合物を具体例として報告する:
6−((3,5−ジメチル−1H−ピラゾル−4−イル)メチル)−5−(2−フルオロ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル)−1−イソブチル−3−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン.
工程1.
臭化物出発物質5−ブロモ−6−((3,5−ジメチル−1H−ピラゾル−4−イル)メチル)−1−イソブチル−3−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンの調製:
工程B.アルゴンをパージし、還流冷却器を取り付けた火炎乾燥100mL容3つ口丸底フラスコに工程Aの生成物(650mg,2.7mmol)、トリホスゲン(269mg,0.89mmol)およびトルエン(14mL)を仕込んだ。混合物を100℃の油浴中で3時間撹拌した。次いで混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧除去した。MeOH(17mL)中2Mメチルアミンを黄色残渣に添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を白色固形物として得た(372mg,55%)。1H NMR(400MHz,Chloroform−d)δ6.98(q,J=1.3Hz,1H),3.74(d,J=7.6Hz,2H),3.41(s,3H),2.44(d,J=1.3Hz,3H),2.39−2.24(m,1H),0.98(d,J=6.7Hz,6H).
工程C.アルゴンをパージした火炎乾燥25mL容丸底フラスコに工程Bの生成物(372mg,1.47mmol)を仕込んだ。CH2Cl2を添加し、混合物を0℃まで氷/水浴中で冷却する。Br2(0.122mL 2.36mmol)を滴下し、混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで室温まで昇温させ、さらに4時間撹拌した。Br2(0.076mL 1.47mmol)を滴下し、混合物を室温で5時間撹拌した。反応液を飽和Na2S2O3水溶液の添加によってクエンチし、CH2Cl2で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、オレンジ色の固形物を得た。粗製物質をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を白色固形物として得た(346mg,70%)1H NMR(400MHz,Chloroform−d)δ3.75(d,J=7.6Hz,3H),3.41(s,4H),2.38(s,4H),2.34−2.26(m,1H),0.98(d,J=6.7Hz,9H).
工程D.アルゴンをパージし、還流冷却器を取り付けた火炎乾燥200mL容丸底フラスコに工程Cの生成物(4.3g,13mmol)を仕込んだ。CCl4(45mL)を添加した後、N−ブロモスクシンイミド(2.31g,13mmol)と過酸化ベンゾイル(126mg,0.52mmol)を添加した。混合物を90℃の油浴中で45分間撹拌し、次いで室温まで冷却した。1M NaOH水溶液を添加し、層を分配した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、白色固形物を標題化合物として得た(5g,94%)。1H NMR(400MHz,Chloroform−d)δ4.68(s,2H),3.79(d,J=7.7Hz,2H),3.41(s,3H),2.41−2.23(m,1H),1.00(d,J=6.7Hz,6H).
工程E.アルゴンをパージし、還流冷却器を取り付けた火炎乾燥500mL容丸底フラスコに工程Dの生成物(5g,12.2mmol)とCHCl3(120mL)を仕込んだ。Zn(acac)2(3.22g,12.2mmol)を一気に添加し、混合物を76℃の油浴中で15分間加熱し、次いで室温まで冷却した。飽和NaHCO3水溶液を添加し、CH2Cl2で2回抽出した。ヒドラジン一水和物(1.19mL,24.6mmol)を合わせた有機層に添加し、この混合物を室温で16時間撹拌した。次いでMgSO4を添加し、混合物を濾過し、減圧濃縮した。粗製物質をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した後、5:1のヘキサン:CH2Cl2中で再結晶した。標題化合物を白色固形物として単離する(1.93g,37%)。1H NMR(400MHz,Chloroform−d)δ3.84(s,2H),3.67(d,J=7.7Hz,2H),3.40(s,3H),2.27−2.16(m,1H),2.22(s,6H),0.92(d,J=6.7Hz,6H).13C NMR(101MHz,Chloroform−d)δ157.58,152.05,150.60,131.65,112.36,112.02,104.59,104.26,55.55,28.39,27.01,22.91,20.05,12.53,11.11.
[実施例2]
6−((3,5−ジメチル−1H−ピラゾル−4−イル)メチル)−5−(2−フルオロ−3−(ヒドロキシメチル)−5−メチルフェニル)−1−イソブチル−3−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン.
工程1は実施例1の工程1の一般手順に従い、(3−ブロモ−2−フルオロ−5−メチルフェニル)メタノールをハロゲン化物試薬として使用し、ピナコールボラン(2−フルオロ−5−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)メタノールを58%収率で得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(d,J=4.96Hz,1H),7.30(dd,J1=7.08Hz,J2=1.96Hz,1H),4.69(s,2H),2.30(s,3H),1.35(s,12H).
工程2は実施例1の工程2の一般手順に従った。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により標題化合物を白色固形物として70%収率で得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.31(dd,J1=6.42Hz,J2=1.60Hz,1H),7.01(dd,J1=6.36Hz,J2=1.84Hz,1H),4.67(s,2H),3.75(m,2H),3.67(s,2H),3.26(s,3H),2.36(s,3H),2.26(m,1H),2.06(s,6H),0.96(d,J=6.68Hz,6H).13C NMR(101MHz,CD3OD)δ159.4,158.2,155.8,153.2,151.9,143.4,135.4,133.9,131.9,130.6,130.5,129.2,129.0,128.8,122.8,122.6,114.7,113.7,58.8,58.7,56.7,28.4,27.9,22.1,20.8,20.3,10.6.
[実施例3]
6−((3,5−ジメチル−1H−ピラゾル−4−イル)メチル)−1−イソブチル−3−メチル−5−(2,4,6−トリフルオロ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン.
工程1は実施例1の工程1の一般手順に従ったが、出発臭化物をまず、2,4,6−トリフルロ(fluro)ベンズアルデヒドの臭素化と還元により調製した:
工程2は実施例1の工程2の一般手順に従った。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により標題化合物を白色固形物として27.7%収率で得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.56(m,1H),4.73(s,2H),3.60(d,J=7.64Hz,2H),3.26(s,2H),3.01(s,3H),2.22(m,1H),2.01(s,6H),0.87(d,J=6.68Hz,6H).
[実施例4]
6−((3,5−ジメチル−1H−ピラゾル−4−イル)メチル)−5−(6−フルオロ−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル)−1−イソブチル−3−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン.
工程1は実施例1の工程1の一般手順に従ったが、この場合、ヒドロキシル基をt−ブチルジメチルシリルエーテルとして保護した。ボロネート生成物を精製せずに工程2において鈴木反応に、またはNMR解析に使用した。
[実施例5]
5−(3,4−ジフルオロ−5−(ヒドロキシメチル)フェニル)−6−((3,5−ジメチル−1H−ピラゾル−4−イル)メチル)−1−イソブチル−3−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン.
工程1は実施例3の工程1の一般手順に従った。2,3−ジフルオロベンズアルデヒド(200mg,1.408mmol)を濃H2SO4(0.64mL)に溶解させ、60℃まで加熱した。これに、N−ブロモスクシンイミド(301mg,1.690mmol)を3回に分けて20分間にわたって添加した。アルゴン下で3時間加熱した後、反応混合物を氷水に注入した。生成物をヘキサンで抽出し、水とブラインで洗浄し、次いで無水Na2SO4上で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によりオレンジ色の液状物を2,3−ジフルオロ−5−ブロモベンズアルデヒドとして得(155mg,50%収率)、これを6mLのメタノールに溶解させた。この撹拌溶液にNaBH4(32mg,0.84mmol)を添加した。反応液を室温で1時間撹拌した。次いで反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和水性NH4Cl、続いてブラインで洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下でエバポレーションし、2,3−ジフルオロ−5−ブロモベンジルアルコールを白色固形物として得た(163mg,87%収率)。次いでボロネート生成物を、2,3−ジフルオロ−5−ブロモベンジルアルコールから実施例1の一般手順に従って得た。粗製物質を精製せずに鈴木カップリング反応に使用した。
[実施例6]
.5−(2,4−ジフルオロ−5−(ヒドロキシメチル)フェニル)−6−((3,5−ジメチル−1H−ピラゾル−4−イル)メチル)−1−イソブチル−3−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン.
工程1は実施例1の工程1の一般手順に従い、5−クロロ−2,4−ジフルオロベンジルアルコールを使用した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によりボロネートを白色固形物として52%収率で得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(dd,J1=9.04Hz,J2=6.84Hz,1H),6.87(t,J=9.44Hz,1H),4.67(s,2H),1.33(s,12H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.7,168.6,166.2,166.0,164.6,164.5,162.1,162.0,138.0,137.9,137.8,123.8,123.7,123.6,104.0,103.7,103.4,84.1,58.9,24.9.
工程2は実施例1の工程2の一般手順に従った。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により標題化合物を白色固形物として46.2%収率で得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31(t,J=8.08Hz,1H),6.90(t,J=9.48Hz,1H),4.73(ABq,J=13.32Hz,2H),3.73(m,2H),3.64(s,2H),3.31(s,3H),2.27(m,1H),2.08(s,6H),0.97(d,J=6.68Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.7,159.1,158.4,152.1,150.9,143.0,134.1,132.1,131.8,128.7,127.4,124.1,119.0,113.7,113.2,58.7,56.0,28.2,27.1,21.7,20.1,10.8.
[実施例7]
5−(2,4−ジフルオロ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル)−6−((3,5−ジメチル−1H−ピラゾル−4−イル)メチル)−1−イソブチル−3−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン.
工程1は実施例1の工程1の一般手順に従い、3−クロロ−2,6−ジフルオロベンジルアルコールを一般手順に従って使用した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により標題化合物を白色固形物として57%収率で得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(q,J=7.16Hz,1H),6.87(t,J=8.60Hz,1H),4.76(s,2H),1.34(s,12H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.5,167.4,165.2,165.1,165.0,164.9,162.7,162.6,137.4,137.3,137.2,116.2,116.1,116.0,115.8,111.5,111.3,111.2,84.1,52.9,24.8.
工程2は実施例1の工程2の一般手順に従った。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により標題化合物を白色固形物として43%収率で得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.32(q,J=8.08Hz,1H),7.05(t,J=8.76Hz,1H),4.72(s,2H),3.76(d,J=7.20Hz,2H),3.71(d,J=3.36Hz,2H),3.26(s,3H),2.07(s,6H),2.26(m,1H),0.95(d,J=6.68Hz,6H).13C NMR(101MHz,CD3OD)δ164.2,164.1,161.7,161.6,159.7,159.1,159.0,153.6,152.2,143.8,136.3,133.1,133.0,128.4,120.0,119.8,117.7,114.6,113.9,111.9,111.7,56.8,52.6,28.4,28.2,22.2,20.2,10.5.
[実施例8]
6−((3,5−ジメチル−1H−ピラゾル−4−イル)メチル)−1−イソブチル−3−メチル−5−(5−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ピリジン−3−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン.
工程1は実施例4の工程1の一般手順に従い、ヒドロキシル基をt−ブチルジメチルシリルエーテルとして保護した。次いで、粗製物質を精製せずに鈴木カップリング反応に使用した。
[実施例9]
6−((3,5−ジメチル−1H−ピラゾル−4−イル)メチル)−5−(4−フルオロ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル)−1−イソブチル−3−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン.
工程1は実施例1の工程1の一般手順に従い、3−クロロ−2−フルオロベンジルアルコールを一般手順に従って使用した。粗製物質を精製せずに鈴木カップリング反応に使用した。
[実施例10]
6−((3,5−ジメチル−1H−ピラゾル−4−イル)メチル)−5−(2−(ヒドロキシメチル)ピリジン−4−イル)−1−イソブチル−3−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン.
工程1は実施例4の工程1の一般手順に従い、対応するデス−フルオロ出発物質を一般手順に従って使用した。粗製物質を精製せずに鈴木カップリング反応に使用した。
[実施例11]
6−((3,5−ジメチル−1H−ピラゾル−4−イル)メチル)−5−(3−フルオロ−5−(ヒドロキシメチル)フェニル)−1−イソブチル−3−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン.
工程1は実施例9の工程1の一般手順に従い、3−クロロ−5−フルオロベンジルアルコールを出発物質として一般手順に従って使用した。粗製物質を精製せずに鈴木カップリング反応に使用した。
[実施例12]
6−((3,5−ジメチル−1H−ピラゾル−4−イル)メチル)−5−(5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル)−1−イソブチル−3−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン.
工程1は実施例1の工程1の一般手順に従い、(5−ブロモピリジン−3−イル)メタノールを出発物質として一般手順に従って使用した。粗製物質を精製せずに鈴木カップリング反応に使用した。
[実施例13]
6−((3,5−ジメチル−1H−ピラゾル−4−イル)メチル)−5−(3−(1−ヒドロキシエチル)フェニル)−1−イソブチル−3−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン.
工程1は実施例1の工程1の一般手順に従った。3−ブロモアセトフェノンをまず、NaBH4を用いてアルコールに還元した。この臭化物を一般手順に従うボロネート形成の出発物質にした。次いで、粗製物質を精製せずに鈴木カップリング反応に使用した。
[実施例14]
6−((3,5−ジメチル−1H−ピラゾル−4−イル)メチル)−1−イソブチル−3−メチル−5−(3−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)フェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン.
工程1は実施例1の工程1の一般手順に従った。1−(3−ブロモフェニル)−2,2,2−トリフルオロエタノールを一般手順に従うボロネート形成の出発物質にした。次いで、粗製物質を精製せずに鈴木カップリング反応に使用した。
[実施例15]
6−((3,5−ジメチル−1H−ピラゾル−4−イル)メチル)−5−(3−(ヒドロキシメチル)フェニル)−1−イソブチル−3−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン.
工程1は実施例1の工程1の一般手順に従い、(3−ブロモフェニル)メタノールを出発物質として一般手順に従って使用した。粗製物質を精製せずに鈴木カップリング反応に使用した。
3−シクロプロピル−6−((3,5−ジメチル−1H−ピラゾル−4−イル)メチル)−5−(4−フルオロ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル)−1−イソブチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン.
工程1:(4−フルオロ−3−ホルミルフェニル)ボロン酸は市販のものであり、工程2において使用した。
臭化物出発物質5−ブロモ−6−((3,5−ジメチル−1H−ピラゾル−4−イル)メチル)−1−イソブチル−3−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンの調製:
工程C:アルゴンをパージした火炎乾燥丸底フラスコに工程2bの生成物(200mg,0.72mmol)とCH2Cl2(2mL)を仕込んだ。臭素(70μL,1.08mmol)を室温で添加し、混合物を16時間撹拌した。反応液を飽和Na2S2O3水溶液の添加によってクエンチし、CH2Cl2で3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、オレンジ色の固形物を得た。粗製物質をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を白色固形物として得た(220mg,86%)。1H NMR(400MHz,Chloroform−d)δ3.72(d,J=7.6Hz,2H),2.72(tt,J=7.1,4.1Hz,1H),2.36(s,3H),2.27(p,J=7.0Hz,1H),1.28−1.09(m,2H),0.97(d,J=6.7Hz,6H),0.89−0.76(m,2H).
工程D N−Me化合物での実施例1の工程Dに従った。工程E N−Me化合物での実施例1の工程Eに従い、臭素化生成物を得た:1H NMR(400MHz,Chloroform−d)δ3.83(s,2H),3.31(s,7H),2.72(tt,J=7.1,4.1Hz,1H),2.23(s,6H),2.24−2.11(m,1H),1.27−1.13(m,2H),0.92(d,J=6.7Hz,6H),0.85−0.72(m,2H).
[実施例17]
3−シクロプロピル−6−((3,5−ジメチル−1H−ピラゾル−4−イル)メチル)−5−(2−フルオロ−3−(ヒドロキシメチル)−5−メチルフェニル)−1−イソブチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン.
工程1は、先に実施例2,工程1に示したとおりにした。
[実施例18]
3−シクロプロピル−5−(3,4−ジフルオロ−5−(ヒドロキシメチル)フェニル)−6−((3,5−ジメチル−1H−ピラゾル−4−イル)メチル)−1−イソブチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン.
工程1は、先に実施例5,工程1に示したとおりにした。
[実施例19]
3−シクロプロピル−5−(2,4−ジフルオロ−5−(ヒドロキシメチル)フェニル)−6−((3,5−ジメチル−1H−ピラゾル−4−イル)メチル)−1−イソブチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン.
工程1は、先に実施例6,工程1に示したとおりにした。
[実施例20]
3−シクロプロピル−6−((3,5−ジメチル−1H−ピラゾル−4−イル)メチル)−5−(2−フルオロ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル)−1−イソブチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン.
工程1は、先に実施例1,工程1に示したとおりにした。
[実施例21]
3−シクロプロピル−5−(2,4−ジフルオロ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル)−6−((3,5−ジメチル−1H−ピラゾル−4−イル)メチル)−1−イソブチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン.
工程1は、先に実施例7,工程1に示したとおりにした。
[実施例22]
3−シクロプロピル−6−((3,5−ジメチル−1H−ピラゾル−4−イル)メチル)−5−(2−フルオロ−5−(ヒドロキシメチル)フェニル)−1−イソブチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン.
工程1は実施例1の工程1の一般手順に従い、(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)メタノールをハロゲン化物試薬として使用した。
[実施例23]
3−シクロプロピル−6−((3,5−ジメチル−1H−ピラゾル−4−イル)メチル)−5−(2−(ヒドロキシメチル)ピリジン−4−イル)−1−イソブチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン.
工程1は、先に実施例10,工程1に示したとおりにした。
[実施例24]
3−シクロプロピル−6−((3,5−ジメチル−1H−ピラゾル−4−イル)メチル)−5−(3−(ヒドロキシメチル)フェニル)−1−イソブチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン.
工程1は、先に実施例15,工程1に示したとおりにした。
実施例25〜40の一般合成スキーム:
7−(5−(ヒドロキシメチル)チアゾル−2−イル)−4−イソブチル−2−メチル−6−(ナフタレン−1−イルメチル)−2,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]ピリダジン−1−オン.
工程1は実施例1の工程1の一般手順に従い、(2−ブロモチアゾル−5−イル)メタノールを使用した。ボロネートを精製せずに次の工程に採用した。
工程2は実施例1の工程2の一般手順に従った。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により標題化合物を白色固形物として43%収率で得た:1H NMR(CDCl3,400MHz)7.94−7.88(m,3H),7.68(s,1H),7.57−7.52(m,2H),7.42−7.39(m,1H),7.02(s,1H),6.98−6.96(m,1H),6.35(s,1H),4.90(s,2H),3.77(s,3H),2.48(d,2H,J=7.2),2.08−1.98(m,1H),0.90(d,6H,J=6.4).LCMS 459.2(M+H)+.
[実施例26]
7−(2−(ヒドロキシメチル)チアゾル−4−イル)−4−イソブチル−2−メチル−6−(ナフタレン−1−イルメチル)−2,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]ピリダジン−1−オン.
工程1は実施例1の工程1の一般手順に従い、(4−ブロモチアゾル−2−イル)メタノールを使用した。ボロネートを精製せずに次の工程に採用した。
[実施例27]
7−(2,4−ジフルオロ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル)−4−イソブチル−2−メチル−6−(ナフタレン−1−イルメチル)−2,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]ピリダジン−1−オン.
工程1:実施例7参照。
[実施例28]
7−(2−フルオロ−5−(ヒドロキシメチル)フェニル)−4−イソブチル−2−メチル−6−(ナフタレン−1−イルメチル)−2,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]ピリダジン−1−オン.
工程1:実施例22参照。
[実施例29]
7−(2−フルオロ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル)−4−イソブチル−2−メチル−6−(ナフタレン−1−イルメチル)−2,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]ピリダジン−1−オン.
工程1:実施例1参照。
[実施例30]
7−(2−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)フェニル)−4−イソブチル−2−メチル−6−(ナフタレン−1−イルメチル)−2,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]ピリダジン−1−オン.
工程1:市販の(2−クロロ−5−(メトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸を入手し、鈴木反応に使用した。
[実施例31]
7−(3−(ヒドロキシメチル)フェニル)−4−イソブチル−2−メチル−6−(ナフタレン−1−イルメチル)−2,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]ピリダジン−1−オン.
工程1:市販の(3−(ヒドロキシメチル)フェニル)ボロン酸を使用した。
[実施例32]
7−(5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル)−4−イソブチル−2−メチル−6−(ナフタレン−1−イルメチル)−2,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]ピリダジン−1−オン.
工程1は実施例1の工程1の一般手順に従い、(5−ブロモピリジン−3−イル)メタノールを使用した。ボロネートを精製せずに次の工程に採用した。
[実施例33]
7−(5−(1−ヒドロキシエチル)チオフェン−3−イル)−4−イソブチル−2−メチル−6−(ナフタレン−1−イルメチル)−2,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]ピリダジン−1−オン.
工程1:市販の1−(4−ブロモチオフェン−2−イル)エタノンを入手し、鈴木反応に使用した。
[実施例34]
7−(6−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル)−4−イソブチル−2−メチル−6−(ナフタレン−1−イルメチル)−2,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]ピリダジン−1−オン.
工程1:市販の1−(6−ブロモピリジン−2−イル)エタノンを入手し、鈴木反応に使用した。
[実施例35]
7−(2−フルオロ−5−(1−ヒドロキシエチル)フェニル)−4−イソブチル−2−メチル−6−(ナフタレン−1−イルメチル)−2,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]ピリダジン−1−オン.
工程1:市販の1−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)エタノンを入手し、鈴木反応に使用した。
[実施例36]
7−(3−(1−ヒドロキシエチル)フェニル)−4−イソブチル−2−メチル−6−(ナフタレン−1−イルメチル)−2,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]ピリダジン−1−オン.
工程1:市販の1−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)エタノンを入手し、鈴木反応に使用した。
[実施例37]
4−イソブチル−2−メチル−6−(ナフタレン−1−イルメチル)−7−(2−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)チアゾル−4−イル)−2,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]ピリダジン−1−オン.
工程1:
[実施例38]
4−イソブチル−2−メチル−6−(ナフタレン−1−イルメチル)−7−(5−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)チオフェン−3−イル)−2,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]ピリダジン−1−オン.
工程1は実施例37の工程1の一般手順に従い、4−ブロモチオフェン−2−カルバルデヒドを出発試薬として使用し、その後、ボロネートに変換させ、これを精製せずに次の工程に採用した。
[実施例39]
4−イソブチル−2−メチル−6−(ナフタレン−1−イルメチル)−7−(5−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)チオフェン−2−イル)−2,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]ピリダジン−1−オン.
工程1は実施例37の工程1の一般手順に従い、5−ブロモチオフェン−2−カルバルデヒドを出発試薬として使用し、その後、ボロネートに変換させ、これを精製せずに次の工程に採用した。
[実施例40]
4−イソブチル−2−メチル−6−(ナフタレン−1−イルメチル)−7−(3−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)フェニル)−2,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]ピリダジン−1−オン.
工程1は実施例37の工程1の一般手順に従い、3−ブロモベンズアルデヒドを出発試薬として使用し、その後、ボロネートに変換させ、これを精製せずに次の工程に採用した。
実施例41〜42の一般合成スキーム:
6−([1,1’−ビフェニル]−4−イルメチル)−7−(2−フルオロ−5−(ヒドロキシメチル)フェニル)−4−イソブチル−2−メチル−2,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]ピリダジン−1−オン.
工程1:実施例23参照。
工程2:鈴木反応は実施例1の工程2の一般手順に従い、標題生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、36%収率で白色固形物として単離した:LCMS 496.2(M+H)+.
[実施例42]
6−([1,1’−ビフェニル]−4−イルメチル)−7−(3−(1−ヒドロキシエチル)フェニル)−4−イソブチル−2−メチル−2,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]ピリダジン−1−オン.
工程1:実施例13参照。
実施例43〜45の一般合成スキーム:
6−((3,5−ジメチル−1H−ピラゾル−4−イル)メチル)−7−(3−(ヒドロキシメチル)フェニル)−4−イソブチル−2−メチル−2,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]ピリダジン−1−オン.
工程1:3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(500mg,3.51mmol)のジクロル(dichlor)メタン(7mL)撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.98mL,7.02mmol)と塩化p−トシル(1.02g,5.35mmol)を室温で添加した。反応液を1時間撹拌し、次いで水(10mL)を添加し、溶液をジクロロメタン(30mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(12%の酢酸エチル含有ヘキサンを使用)、所望の化合物3,5−ジメチル−1−トシル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルを得た(620mg,55%)。MS(ES)m/z:323.1(M+H)+.この化合物は保存時の分解に弱いことがわかっており、即座に次の工程に使用した。
工程3:(3,5−ジメチル−1−トシル−1H−ピラゾル−4−イル)メタノール(76mg,0.27mmol)、4−イソブチル−2−メチル−2,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]ピリダジン−1−オン(50mg,0.24mmol)およびトリフェニルホスフィン(71mg,0.27mmol)を1,2ジクロロエタン(4mL)中に含む撹拌溶液に、アルゴン下で四臭化炭素(89mg,0.27mmol)を室温で添加した。反応液を一晩撹拌した。反応液を水(10mL)の添加によってクエンチした。酢酸エチル(20mL×2)で抽出し、水とブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空濃縮して粗製残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(70%酢酸エチル含有ヘキサンを使用)、所望の化合物6−((3,5−ジメチル−1−トシル−1H−ピラゾル−4−イル)メチル)−4−イソブチル−2−メチル−2,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]ピリダジン−1−オンを得た(75mg,66%)。MS(ES)m/z:468.1(M+H)+.
工程4:LDA(0.5M,0.3mL,0.15mmol)を、6−((3,5−ジメチル−1−トシル−1H−ピラゾル−4−イル)メチル)−4−イソブチル−2−メチル−2,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]ピリダジン−1−オン(68mg,0.145mmol)のTHF溶液に−78℃で添加した。反応混合物を同じ温度で30分間撹拌した後、ビスピナコラトジボロン(51mg,0.2mmol)溶液のTHF中の溶液を添加した。反応混合物を−78℃でさらに20分間撹拌し、次いで室温まで昇温させた。2時間後、反応液をNH4Cl水溶液によってクエンチした。この溶液を1時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈した。水相を酢酸エチル(10mL×2)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、21mg(28%)の(6−((3,5−ジメチル−1−トシル−1H−ピラゾル−4−イル)メチル)−4−イソブチル−2−メチル−1−オキソ−2,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]ピリダジン−7−イル)ボロン酸を得た:MS(ES)m/z:512.2(M+H)+.
工程5は実施例1の工程2の一般的な鈴木反応プロトコルに従い、(3−(ヒドロキシメチル)フェニル)ボロン酸を使用した。6−((3,5−ジメチル−1−トシル−1H−ピラゾル−4−イル)メチル)−7−(3−(ヒドロキシメチル)フェニル)−4−イソブチル−2−メチル−2,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]ピリダジン−1−オンを44%収率で単離した:MS(ES)m/z:574.2(M+H)+.
工程6:工程5のN−トシル生成物(9.2mg,0.016mmol)を2mLのメタノール中に含む溶液に、2mLの5N水酸化ナトリウム溶液を室温で添加した。3時間後、溶液を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、5.1mg(76%)の標題化合物を得た:MS(ES)m/z:420.2(M+H)+.
[実施例44]
6−((3,5−ジメチル−1H−ピラゾル−4−イル)メチル)−7−(2−フルオロ−5−(ヒドロキシメチル)フェニル)−4−イソブチル−2−メチル−2,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]ピリダジン−1−オン.
工程1〜4:実施例43参照。
工程6は実施例43に記載のようにして行なった。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を58%収率で得た:MS(ES)m/z:438.2(M+H)+.
[実施例45]
6−((3,5−ジメチル−1H−ピラゾル−4−イル)メチル)−4−イソブチル−2−メチル−7−(3−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)フェニル)−2,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]ピリダジン−1−オン.
工程1〜4は実施例43に示したものであった。
工程6は実施例43に示したようにして行なった。最終生成物のデータ:1H NMR(CDCl3,400MHz)7.56−7.51(m,2H),7.49−7.43(m,3H),5.26−5.20(m,1H),5.08(s,2H),3.49(s,3H),2.16−2.11(m,2H),2.09−2.06(m,1H),1.77(s,6H),0.93(d,6H,J=6.8).LCMS 488.15(M+H)+.
実施例46〜48の一般合成スキーム:
6−((2−クロロキノリン−4−イル)メチル)−7−(3−(ヒドロキシメチル)フェニル)−4−イソブチル−2−メチル−2,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]ピリダジン−1−オン.
工程1:乾燥100mL容丸底フラスコにアルゴン下で、無水DMF(40mL)とNaH(0.293g,60%,7.31mmol)を添加し、次いで、溶液を0℃まで冷却した。別のフラスコ内で、4−イソブチル−2−メチル−2,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]ピリダジン−1−オン(1.021g,4.87mmol)をDMF(10mL)に溶解させ、次いで、この溶液をカニューレによってNaH/DMF混合物に滴下した。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、次いで、2−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(1.067g,6.33mmol)を添加した。10時間後、飽和NH4Cl溶液(10mL)を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水(3×25mL)、ブライン(1×25mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、次いで濃縮して粗製固形物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル,1:1)を用いて精製し、4−イソブチル−2−メチル−6−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−2,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]ピリダジン−1−オンを明褐色固形物として得た(1.32g,82%):1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.58(d,J=2.0Hz,1H),7.13(d,J=2.0Hz,1H),5.41(s,2H),3.73(s,3H),3.48(br t,2H),2.58(d,J=7.0Hz,2H),2.20−2.11(七重項,1H),0.97 ppm(d,J=6.6Hz,6H),0.92(br t,2H)ppm;13C NMR(CDCl3,100MHz)δ159.8,145.6,122.6,120.6,118.1,116.3,81.2,68.4,43.8,39.3,29.4,24.1,19.1,0.0 ppm;FT−IR(neat,cm−1) 3095.9,2951.7,2866.8,1636.4,1586.7,1534.7,1459.8,1427.8,1399.8,1355.7,1335.8,1288.9,1249.6,1203.7,1167.8,1146.7,1093.4,1072.6,1036.8,1016.8,997.8,943.7,928.7,943.7,928.7,859.5,833.4,789.7,748.6,710.7,697.6cm−1;HRMS(ES−TOF)m/z:[M+H]+Calc’d for C17H29N3O2Si:336.2101,Found::336.2107.
工程2:撹拌バーを備えた清浄な乾燥フラスコにアルゴン下で、工程1の生成物(1当量)とI2(2当量)(無水THF中)を添加した。反応混合物を−78℃まで冷却し、LDA(THF中0.5M溶液,3当量)を10分間にわたって滴下した。混合物を−78℃に4時間維持し、次いで15時間にわたって室温まで昇温させた。MeOH(10mL)を添加し、混合物を30分間撹拌した。飽和NH4Cl溶液(30mL)を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水(3×25mL)、ブライン(1×25mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して粗製固形物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、所望のヨウ素化生成物を68%収率で得た:1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.42(s,1H),5.47(s,2H),3.69(s,3H),3.54(br t,2H),2.53(d,J=7.0Hz,2H),2.16−2.06(七重項,1H),0.97 ppm(d,J=6.6Hz,6H),0.92(br t,2H)ppm;13C NMR(CDCl3,100MHz)δ159.8,145.6,122.6,120.6,118.1,116.3,81.2,68.4,43.8,39.3,29.4,24.1,19.1,0.0 ppm;FT−IR(neat,cm−1) 3095.9,2951.7,2866.8,1636.4,1586.7,1534.7,1459.8,1427.8,1399.8,1355.7,1335.8,1288.9,1249.6,1203.7,1167.8,1146.7,1093.4,1072.6,1036.8,1016.8,997.8,943.7,928.7,943.7,928.7,859.5,833.4,789.7,748.6,710.7,697.6cm−1;HRMS(ES−TOF)m/z:[M+H]+Calc’d for C17H28IN3O2Si:462.1072,Found:462.1074.
工程3は実施例1の工程2の一般的な鈴木反応プロトコルに従い、(3−(メトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸と工程2の生成物をカップリングパートナーとして使用した。3−(4−イソブチル−2−メチル−1−オキソ−6−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−2,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]ピリダジン−7−イル)安息香酸メチルを67%収率で単離した:1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.14(s,1H),8.47(d,J=7.4Hz,1H),8.30(d,J=7.7Hz,1H)7.64(t,J=7.6Hz,1H),5.30(s,2H),3.92(s,3H),3.68(s,3H),3.43(obscured t,2H),2.24−2.16(七重項,1H),1.01(d,J=6.6Hz,6H),0.87(obscured t,2H),−0.03(s,9H);LCMS(ES)m/z:470.2(M+H)+.
工程4:100mL容丸底フラスコに、DMFに溶解させた工程3の生成物(1当量)を添加した。これにテトラメチルエチレンジアミン(3当量)とTBAF(3当量)を添加した。この槽に還流冷却器を取り付け、45℃で20時間加熱した。LCMSによって反応の終了を確認した後(m/z 340)、反応混合物を室温まで冷却し、これにNH4Clの飽和溶液を添加した。内容物を、水を入れた分液漏斗に移した。酢酸エチルを用いて抽出を行ない、合わせた有機層を水で、続いてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、エバポレーションし、粗製固形物を98%収率で得た:1H NMR(CDCl3,400MHz)δ9.84(br s,1H),8.14(s,1H),8.40(d,J=8.0Hz,1H),8.34(s,1H),7.95(d,J=7.8Hz,1H)7.48(t,J=7.6Hz,1H),7.15(d,J=2.7Hz,1H),3.90(s,3H),3.74(s,3H),2.60(d,J=7.4Hz,2H),2.23−2.12(七重項,1H),1.01(d,J=6.6Hz,6H).
工程5:トルエン:THFの1:1の混合物に溶解させた工程4の生成物(1当量)に水素化ジイソブチルアルミニウム(ヘキサン中1.0M;2当量)を添加し、混合物を3時間撹拌した。LCMSによって反応の終了を確認した後(m/z−312)、反応液を1N HClの添加によってクエンチし、濾過して不溶性固形物を除去した。内容物を分液漏斗に移し、DCMを用いて抽出し、水とブラインで洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、エバポレーションし、粗製固形物を97%収率で得た:1H NMR(CD3OD,400MHz)δ7.93(br s,1H),7.84(d,J=7.4Hz,1H),7.46−7.43(m,2H),7.40(br s,1H),4.65(s,2H),3.70(s,3H),2.66(d,J=7.4Hz,2H),2.27−2.17(七重項,1H),1.01(d,J=6.6Hz,6H)ppm.
工程6:工程5のアルコールを丸底フラスコに添加し、DCMに溶解させた。これにTBDMS−Cl(2当量)とイミダゾール(2当量)を添加し、混合物を12時間撹拌した。LCMSによって反応の終了を確認した後(m/z−426)、溶媒を蒸発させ、粗製油状物をフラッシュクロマトグラフィー(1:1のヘキサン:EtOAc)によって精製し、TBDMS保護アルコールを純粋な白色固形物として96%収率で得た:1H NMR(CDCl3,400MHz)δ9.44(s,1H),7.87(d,J=7.4Hz,1H),7.81(br s,1H),7.44−7.40(obscured t,1H),7.350(br d,1H),7.14(d,J=2.8Hz,1H),4.80(s,2H),3.74(s,3H),2.61(d,J=7.4Hz,2H),2.24−2.14(七重項,1H),1.01(d,J=6.6Hz,6H),0.95(s,9H),0.12(s,6H)ppm.
工程7:撹拌バーを備えた乾燥100mL容フラスコにアルゴン下で、脱気した無水DMF、NaH(1.2当量)および工程6のTBDMS保護アルコール(1当量)を添加した。混合物を2時間撹拌した。ブロモメチル−2−クロロキノリン(1.1当量)を最小限量の無水DMFに溶解させ、次いで反応混合物に滴下し、これを一晩撹拌した。この時点で、LCMS(m/z−602)およびTLC分析により完全な変換が示された。NH4Cl溶液を添加し、酢酸エチルで抽出し、水とブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製固形物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、アルキル化生成物を淡黄色固形物として、回収された出発物質に対して82%収率で得た:1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.08(d,J=8.3Hz,1H),7.78(obscured t,2H),7.69(br d,2H),7.57(obscured t,2H),7.38−7.35(m,5H),7.06(s,1H),6.67(s,1H),5.68(s,2H),4.67(s,2H),3.72(s,3H),2.60(d,J=7.4Hz,2H),2.19−2.12(m,1H),0.99(d,J=6.6H,6H),0.85(s,12H),0.0006(s,6H).
工程8:工程7で得られたアルキル化生成物(1当量)をTHFに溶解させ、これにTBAF(THF中1.0M,2.0当量)を添加した。2時間撹拌し、TBDMS基の脱保護を確認した後、溶媒を蒸発させ、残渣を分取HPLCを用いて精製した。所望の生成物に対応する画分を収集し、濃縮し、凍結乾燥させ、この実施例の最終生成物を白色固形物として65%収率で得た。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.08(d,J=7.9Hz,1H),7.78(t,J=8.3Hz,1H),7.69(br d,1H),7.57(t,J=8.3Hz,2H),7.49(br s,1H),7.37−7.33(m,2H),7.08(s,1H),6.67(s,1H),5.68(s,2H),4.67(s,2H),3.71(s,3H),2.60(d,J=7.4Hz,2H),2.20−2.10(m,1H),0.99(d,J=6.6H,6H).
[実施例47]
6−((1−クロロイソキノリン−4−イル)メチル)−7−(3−(ヒドロキシメチル)フェニル)−4−イソブチル−2−メチル−2,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]ピリダジン−1−オン.
工程1〜6:実施例46参照。
工程8は実施例46の工程8の手順に従い、標題生成物を白色固形物として得た:1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.41(obscured d,1H),7.98(s,1H),7.70(br d,2H),7.48−7.46(m,5H),6.87(s,1H),5.56(s,2H),4.76(s,2H),3.67(s,3H),2.46(d,J=7.4Hz,2H),2.09−1.99(七重項,1H),0.89(d,J=6.6Hz,6H)
[実施例48]
6−(2−(2−クロロフェノキシ)エチル)−7−(3−(ヒドロキシメチル)フェニル)−4−イソブチル−2−メチル−2,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]ピリダジン−1−オン.
工程1〜6:実施例46参照。
実施例49〜52の合成スキーム:
6−((2−((5−アミノペンチル)アミノ)キノリン−4−イル)メチル)−7−(3−(ヒドロキシメチル)フェニル)−4−イソブチル−2−メチル−2,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]ピリダジン−1−オン.
工程1:実施例46の工程7の生成物(1当量)を入れたマイクロ波用バイアルにNaOtBu(1.5当量)、Pd(OAc)2(0.001当量)、BINAP(0.002当量)、1,5−ジアミノペンタン(3当量)およびトルエン(5mL)を添加した。内容物を充分に混合し、次いで、アルゴンを起泡させることによって5分間脱気した。次いで反応混合物を、100℃で3時間のマイクロ波加熱に供した。LCMSによって反応の終了を確認した後(m/z 667)、反応混合物を濾過して不溶性固形物を除去し、溶媒を蒸発させ、カップリング生成物を粗製油状物として得、これを次の工程に採用した。
[実施例50]
6−((1−((5−アミノペンチル)アミノ)イソキノリン−4−イル)メチル)−7−(3−(ヒドロキシメチル)フェニル)−4−イソブチル−2−メチル−2,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]ピリダジン−1−オン.
工程1:実施例49の工程1に従い、実施例47の工程7の生成物を使用した。
[実施例51]
N−(5−((4−((7−(3−(ヒドロキシメチル)フェニル)−4−イソブチル−2−メチル−1−オキソ−1H−ピロロ[3,4−d]ピリダジン−6(2H)−イル)メチル)キノリン−2−イル)アミノ)ペンチル)アセトアミド.
実施例50の工程1の生成物をジクロロメタンに溶解させた。ヒューニッヒ塩基(2当量)および塩化アセチル(1.5当量)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させて粗製油状物を得、これをTHFに溶解させ、これに(n−Bu)4NF(THF中1.0M,2.0当量)を添加した。2時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残渣を分取HPLCを用いて精製した。所望の生成物に対応する画分を収集し、濃縮し、凍結乾燥させ、この実施例の最終生成物を白色固形物として30%収率で得た:1H NMR(CD3OD,400MHz)δ8.45(d,J=8.4Hz,1H),7.89−7.85(obscured t,1H),7.77−7.76(obscured t,1H),7.65(d,J=8.2Hz,1H),7.63(s,1H),7.42−7.38(br m,3H),7.33−7.30(m,1H),6.90(s,1H),5.64(s,2H),4.60(s,2H),3.61(s,3H),3.56(t,J=7.3Hz,2H),3.26(s,1H),3.24−3.20(br t,2H),3.11(s,1H),2.60(d,J=7.4Hz,2H),2.19−2.13(m,2H),1.86−1.82(m,2H),1.76−1.68(m,2H),1.56−1.50(m,2H),1.36(s,1H),0.95(d,J=6.6Hz,6H).
[実施例52]
(S)−4−アミノ−6−((5−((4−((7−(3−(ヒドロキシメチル)フェニル)−4−イソブチル−2−メチル−1−オキソ−1H−ピロロ[3,4−d]ピリダジン−6(2H)−イル)メチル)イソキノリン−1−イル)アミノ)ペンチル)アミノ)−5−オキソヘキサンアミド.
実施例50の工程1の生成物(1当量)をDMFに溶解させ、これにBoc−OH−グルタミン(1.5当量)、ジイソプロピルエチルアミン(2当量)およびHATU(1.5当量)を添加した。この混合物を一晩撹拌した。LCMSによって反応の終了を確認した後(m/z 895)、反応液を飽和NH4Clの添加によってクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を水とブラインで洗浄した後、これをNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて粗製油状物を得た。粗製物質を最小限量のTHFに再溶解させ、これに過剰のHCl(1,4−ジオキサン中4.0M)を添加した。この反応混合物を2時間撹拌し、終了についてLCMSを用いて常時モニタリングした(m/z 681)。出発物質の消失が確認されたら、反応混合物をNaHCO3でクエンチし、有機層を濃縮し、粗製物質を分取HPLCを用いて精製した。所望の生成物に対応する画分を収集し、濃縮し、凍結乾燥させ、この実施例の最終生成物を白色固形物として45%収率で得た:1H NMR(CD3OD,400MHz)δ8.45(d,J=8.4Hz,1H),7.89−7.85(br t,1H),7.78−7.74(br t,1H),7.64(obscured d,1H),7.63(s,1H),7.41−7.39(br m,2H),7.33−7.31(m,1H),6.89(s,1H),5.64(s,2H),4.61(s,2H),3.88(t,1H),3.61(s,3H),3.56(t,J=7.3Hz,2H),2.60(d,J=7.4Hz,2H),2.43−2.38(m,2H),2.19−2.03(m,4H),1.86−1.79(m,3H),1.68−1.63(m,3H),1.55−1.49(m,2H),1.28(s,2H),0.95(d,J=6.6Hz,6H).
生物学的活性
[実施例53]
選択された本発明の化合物の生物学的活性
本発明の化合物の具体的な実施例1−52を、MCT1を高度発現し、小分子MCT阻害薬に対して感受性であることが知られている4細胞株であるRaji(バーキット)リンパ腫細胞の4日間バイアビリティのMTTアッセイを用いて測定した推定EC50値とともに表2に示す。アッセイプロトコルは文献4に記載のものに従う。また、本明細書に記載していないが当該技術分野において標準的である他のアッセイ、例えば、MCT基質である放射性標識した乳酸の輸送の競合的阻害のアッセイも、これらの化合物の作用機序の確立に有用であり得る。
マウス異種移植試験
いくつかの選択した薬剤のインビボ効果をマウス異種移植モデルにおいて評価し、効力のある多くの実施例53の化合物が腫瘍増殖の停止または腫瘍退縮の誘発において有効であることがわかった。
請求項に記載の一部の特定の分子は、特定の置換基において同位体異型形態で、例えば、水素の代わりに重水素または三重水素で安定して存在するものである場合があり得ることは理解されよう。かかる同位体異型形態もまた本発明の範囲に含まれる。
Claims (20)
- 式A、BまたはC
(式中:
R1は、水素、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)分枝アルキル、(C3〜C7)シクロアルキルおよび(C 1 〜C 6 )フルオロアルキルからなる群より選択され;
R2は、水素、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)分枝アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C 1 〜C 6 )フルオロアルキル、(C 6 〜C 10 )アリール環系、5〜9員のヘテロアリール環系、(C 1 〜C 6 )アルキル−(C 6 〜C 10 )アリール環系および(C 1 〜C 6 )アルキル−(5〜9員の)ヘテロアリール環系からなる群より選択される;
ただし、R2がアリール環系またはヘテロアリール環系を含むものである場合、該環系は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、(C 1 〜C 6 )アルコキシおよび(C 1 〜C 6 )フルオロアルコキシからなる群より独立して選択される0〜2個の置換基を有しているものとし;
R3は単環式もしくは二環式の(C 6 〜C 10 )アリールまたは単環式もしくは二環式の(5〜10員の)ヘテロアリール基であり、該アリールまたはヘテロアリールは置換されていても非置換であってもよく;
R4は水素、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)分枝アルキル、CF 3 、(C3〜C7)シクロアルキル、(C 6 〜C 10 )アリール、(5〜7員の)ヘテロアリールまたは(4〜7員の)飽和ヘテロシクリル(ヘテロ原子は1〜2個の場合があり、NH、NMe、OおよびSからなる群より選択される)であり;
構造Aでは、ZがCH2、CH((C1〜C6)アルキル)、CH((C3〜C7)シクロアルキル)、O、N、S、S(O)またはSO 2 であり;
構造BとCでは、ZがCH2、CH((C1〜C6)アルキル)、CH((C3〜C7)シクロアルキル)またはOであり;
「環」と表示された環式の基は、以下のもの:
のいずれか1つのアリールもしくはヘテロアリール基であり、
ここで、波線は結合点を示し、Mは独立して選択されるCHもしくはNである、ただし、M基は0、1もしくは2つの場合において窒素原子であり得るものとし;
LはS、O、NH、N(C1〜C6)アルキルまたはNCF3であり;
各Qは独立してCHもしくはNであり;
R5は存在していてもよく、存在している場合、R5は、1〜4個の場合があり、独立して選択されるF、Cl、Br、CF3、(C 1 〜C 6 )アルキル、OCF 3 、O(C 1 〜C 6 )アルキルもしくはCO−(C 1 〜C 6 )アルキルであるか;または
「環」と表示された環式の基は、(C3〜C7)シクロアルキルもしくはO、NH、N(C 1 〜C 6 )アルキルおよびN(C 1 〜C 6 )フルオロアルキルからなる群より選択される1〜2個のヘテロ原子を含む飽和(3〜7員の)ヘテロシクリルであり;ここで、該結合点はシスであってもトランスであってもよく;R 5 は存在していてもよく、存在している場合、Rは、1〜4個の場合があり、独立して選択されるF、Cl、Br、CF 3 、(C 1 〜C 6 )アルキル、OCF 3 、O(C 1 〜C 6 )アルキルもしくはCO−(C 1 〜C 6 )アルキルである)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 - R3基が二環式であり、下記の式:
からなる群より選択される置換基であり、
ここで、基XはH、(C1〜C6)アルキルまたはCF3であり;
Yは存在していてもよく、Yが存在している場合、Yは、1〜3個の場合があり、F、Cl、Br、CF 3 、(C 1 〜C 6 )アルキル、O(C 1 〜C 6 )アルキル、NH 2 、NH(C 1 〜C 6 )アルキル、N((C 1 〜C 6 )アルキル) 2 、NH−(CH 2 ) j −CH 2 −Qならびに
のうちの1つであり、
j=2〜6であり、
Qは、以下の基
のうちの1つであり、
波線は結合点を示し、
Yは、多環系のどの環に配置されていてもよい、請求項1に記載の化合物。 - R3基が二環式であり、下記の式:
からなる群より選択される置換基であり、
ここで、基XはH、(C1〜C6)アルキルまたはCF3であり;
Yは存在していてもよく、Yが存在している場合、Yは、1〜3個の場合があり、F、Cl、Br、CF 3 、(C 1 〜C 6 )アルキル、O(C 1 〜C 6 )アルキル、NH 2 、NH(C 1 〜C 6 )アルキル、N((C 1 〜C 6 )アルキル) 2 、NH−(CH 2 ) j −CH 2 −Qならびに
のうちの1つであり、
j=2〜6であり、
Qは、以下の基
のうちの1つであり、
波線は結合点を示し、
Yは、多環系のどの環に配置されていてもよい、請求項1に記載の化合物。 - R1がMeまたはシクロアルキルであり、R2がアルキルまたは分枝アルキルであり、ZがCH 2 またはCH(Me)であり、R 4 がH、MeまたはCF 3 であり、「環」と表示された環式の基がアリールまたはヘテロアリールであり、他のすべての基は請求項1に記載したとおりである、式AまたはBの請求項1に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物および薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物。
- モノカルボン酸トランスポータMCT1、モノカルボン酸トランスポータMCT4またはこれら両方を阻害するインビトロの方法であって、該モノカルボン酸トランスポータを有効量または有効濃度の請求項1に記載の化合物と接触させることを含むインビトロの方法。
- 請求項1に記載の化合物を含む、哺乳動物の病状の処置のための医薬組成物であって、MCT1、MCT4またはこれらの両方に対する阻害薬効果を有する化合物での該病状の処置が医学的に指示される、前記医薬組成物。
- 該化合物が抗腫瘍、抗糖尿病、抗炎症性または免疫抑制性の薬理学的効果を示すものである、請求項9に記載の医薬組成物。
- 哺乳動物がヒトである、請求項9に記載の医薬組成物。
- 有効量のビグアニドと共に投与される、請求項9に記載の医薬組成物。
- ビグアニドがメトホルミンである、請求項12に記載の医薬組成物。
- さらに、有効量の標準治療の治療用薬剤が該哺乳動物に投与される、請求項9に記載の医薬組成物。
- 投与が経口、静脈内、鼻腔内または経皮での方法によって行なわれる、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記病状が、MCT1および/またはMCT4の高活性または高存在量を特徴とするものである、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記病状ががんまたはII型糖尿病である、請求項16に記載の医薬組成物。
- 前記病状ががんであり、処置が1つまたは複数の腫瘍におけるMCT1および/またはMCT4の高発現レベルの測定後に行なわれる、請求項17に記載の医薬組成物。
- ヒトにおける1つまたは複数の悪性腫瘍の処置のための、請求項1に記載の化合物を含む医薬組成物。
- ヒトにおけるII型糖尿病の処置のための、請求項1に記載の化合物を含む医薬組成物。
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