JP6713472B2 - クロメノンモノカルボン酸トランスポータ阻害薬 - Google Patents

クロメノンモノカルボン酸トランスポータ阻害薬 Download PDF

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Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１５年１月２２日に出願された米国特許仮出願第６２／１０６，４６５号の優先権を主張し、この仮出願の開示内容は引用によりその全体が本明細書に組み込まれる。
米国政府による補助の記載
本発明は、米国立衛生研究所によって付与されたＲ０１ ＣＡ１５４７３９での政府による補助を伴ってなされた。米国政府は、本発明において一定の権利を有する。
１９２０年代、ドイツの生化学者Ｏｔｔｏ Ｗａｒｂｕｒｇにより、がん性細胞と正常細胞とでの代謝の違いが報告され、ここで、彼は、腫瘍細胞が、細胞機能の維持のためのエネルギーを産生するのに酸化的リン酸化ではなく高い好気的解糖率に依存していることに気付いた１，２。実際、がん細胞は、充分な酸素下であっても正常細胞と比べて６０倍に至るまでの高度の解糖率を有する１。解糖に対するこの依存性およびその帰結は「ワールブルク効果」と称されている。２
悪性細胞は高度に同化作用性であり、その成長と生存に必要とされる成分を合成するために非常に高レベルの栄養分、ＡＴＰおよび構成ブロックを必要とし、必要とする。解糖経路の使用によりＡＴＰがもたらされるが、乳酸の生成もまた駆動され、乳酸は解糖経路の最後にピルビン酸から生成される。腫瘍細胞による大量の乳酸生成には、その消費または除去のため（がん細胞の細胞内酸性化を抑制するため）の効率的な手段が必要とされる。
過剰な乳酸に対処するための２つの機構が報告されている。第一に、一部の稀な腫瘍型では、乳酸は、ＴＣＡ回路に入るためにピルビン酸に変換される。より一般的には、乳酸の恒常性は、モノカルボン酸トランスポータとして知られる（ＭＣＴ；ＳＬＣ１６ａトランスポータファミリーとしても知られる）１２回膜貫通細胞表面タンパク質ファミリーによって維持される。１４種類のＭＣＴが知られているが、ＭＣＴ１、ＭＣＴ２、ＭＣＴ３およびＭＣＴ４のみが、小さいモノカルボン酸、例えば乳酸、ピルビン酸およびケトン体（アセト酢酸とβ−ヒドロキシ酪酸）を、原形質膜を通過してプロトン結合型交換において輸送する３。発現プロファイリング試験により、ほとんどの侵攻性腫瘍型は、顕著に高レベルのＭＣＴ１、ＭＣＴ４または両方を発現していることが確立されている４。シャペロンタンパク質ＣＤ１４７は、免疫グロブリン様ドメインを含有しており、ＭＣＴ１およびＭＣＴ４の細胞表面発現に必要とされ、該トランスポータと共局在している。ＭＣＴ１、ＭＣＴ４およびＣＤ１４７は、現在、がん治療のための優先順位の高い標的である４。
ＭＣＴ１およびＭＣＴ４の調節は、それぞれ、２つの主要ながん遺伝子転写因子ＭＹＣおよび低酸素誘導因子−１α（ＨＩＦ−１α）によって調節され４，５、これらは、好気的解糖をサポートする鍵となるタンパク質、例えば、グルタミンおよびグルコースの異化作用に関与するアミノ酸トランスポータおよび酵素の生成の著しい増大を指令する６。ＭＹＣの関与を有する悪性腫瘍および低酸素腫瘍は一般的に現在のフロントライン治療に抵抗性であり、高い治療不成功率、再発および高い患者死亡率を有する７，８。重要なことに、ＭＣＴ１またはＭＣＴ４の阻害により、エキソビボで腫瘍細胞が死滅させることができ、インビボで腫瘍退縮を誘発することができ４，９、その効力は、がん細胞に対して解糖表現型を強制するメトホルミンなどの薬剤によって増大する４。
多くの弱いＭＣＴ阻害薬（すなわち、高いマイクロモル濃度レベルで有効なもの）、例えば、α−シアノ−４−ヒドロキシシンナメート１０，１１ スチルベンジスルホネート１２、フロレチン１３および関連フラボノイド１４が報告されている。また、最近、クマリン由来共有結合性ＭＣＴ阻害薬も開示され１５，１６、プテリジノン１７も開示された。
最も新型のＭＣＴ１阻害薬は、関連するピロロピリミジンジオン、ピロロピリダジノンおよびチエノピリミジンジオン１８〜２３（一部のヒト悪性腫瘍の処置のための臨床試験に進んだ化合物２４，２５を含む）である。これらの化合物および本発明者らが知る限りまだ報告されていないすべてのＭＣＴ１阻害薬はデュアルＭＣＴ１／ＭＣＴ２阻害薬である。ＭＣＴ２は、ＭＣＴ１と非常に高い配列相同性を有するが、発現試験に基づくと、ヒトのがんではモノカルボン酸輸送に対してＭＣＴ１およびＭＣＴ４よりも果たす役割が少ないようである。しかしながら、ＭＣＴ２阻害は、正常細胞における乳酸輸送のブロックによって生じ得る現在使用されている薬剤の潜在的オフターゲット効果において役割を果たす場合があり得る。
非常に強力な最初のＭＣＴ阻害薬は、ＮＦＡＴ１指令型ＩＬ−２転写を阻害する免疫抑制剤を探す細胞ベースアッセイによって最初に確認された２６。その作用機序としてのＭＣＴ１阻害が、充分に１０年経った後に報告された１８。また、その後公表されたいくつかの類似体も強力なＭＣＴ１阻害薬であり、ＭＣＴ１阻害に対して低ナノモル濃度Ｋｉ値およびＭＣＴ１発現腫瘍の成長のＭＴＴアッセイにおいて低ナノモル濃度ＥＣ５０値を有する。
多くのヒト腫瘍では、ＭＣＴ１とＭＣＴ４は反比例的に発現される。小分子ＭＣＴ１阻害薬は、現在、腫瘍細胞の代謝、増殖および生存を無効にし、ＭＣＴ１を高度発現している腫瘍においてインビボで腫瘍形成潜在性を障害することが知られている４。ＭＣＴ４阻害薬は、ＭＣＴ４を高度発現している腫瘍に対して同様に有効なようである。ＭＣＴ１阻害薬の抗腫瘍効果は、好気的解糖時の腫瘍細胞による依存をさらに増大させ、したがって乳酸のＭＣＴ１媒介性流出の需要を増大させると考えられているビグアニドであるメトホルミンの共投与によって増大する４。
抗腫瘍効果に加えて、ＭＣＴ１および／またはＭＣＴ４の阻害薬は、他の重要な生物学的効果、例えば、免疫抑制効果１８、抗炎症効果２６および抗糖尿病効果２７〜３２を有する場合があり得る。ＭＣＴ１は、通常、膵島、特にβ−細胞において非常に低レベルで発現される２７〜２８。このシナリオは、この細胞における乳酸の非常に遅い取込みの説明となる２９。運動誘発性高インスリン血症（ＥＩＨＩ）の顕著な特徴は、激しい身体活性後の不適切なインスリン分泌であり、これは低血糖症をもたらす３０。２０１２年の試験において、Ｒｕｔｔｅｒおよび共同研究者らにより、ＥＩＨＩはβ−細胞におけるＭＣＴ１の高発現と関連していること、およびＭＣＴ１を過剰発現するように操作されたトランスジェニックマウスの一部のものは、ＥＩＨＩ６の顕著な特徴の多くを示すことが確立された３１。乳酸とインスリン分泌との関連は１９８０年代後半以来、示唆されているが３２、もっと最近のこのような試験により、ＭＣＴ１（ならびにおそらく関連する乳酸トランスポータＭＣＴ２およびＭＣＴ４）の中心的役割が明らかになっている。
本発明により、種々の実施形態において、式（ＩＡ）
Figure 0006713472
（式中
Ｒ１はＨ、直鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、分枝鎖（Ｃ３〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）フルオロアルキルであり；
Ｒ２はＨ、直鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、分枝鎖（Ｃ３〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）フルオロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール環系、５〜９員のヘテロアリール環系、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール環系または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（５〜９員の）ヘテロアリール環系である；
ただし、Ｒ２がアリール環系またはヘテロアリール環系を含むものである場合、該環系は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよび（Ｃ１〜Ｃ６）フルオロアルコキシからなる群より独立して選択される０〜２個の置換基を有しているものとし；
ＺはＯ、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、ＯＣＨ２、ＯＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２Ｓ、ＣＨ（ＣＨ３）Ｓ、ＣＨ２ＮＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）またはＣＨ（ＣＨ３）Ｎ（ＣＨ３）であり；
Ｒ３は単環式もしくは二環式の（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは単環式もしくは二環式の（５〜１０員の）ヘテロアリールであり、該アリールまたはヘテロアリールは置換されていても非置換であってもよく；
ＬはＯ、（ＣＨ２）ｍ（ここで、ｍ＝１もしくは２）、ＣＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、ＣＨ（（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル）、ＣＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）ＣＨ２、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、ＯＣＨ２、ＯＣＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、ＳＣＨ２、ＳＣＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、ＣＨ２ＮＨ、ＣＨ２Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ、ＣＨ（ＣＨ３）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）または結合であり；
Ｒ４は、式（ＩＩＡ）
Figure 0006713472
の基であり、ここで、波線は結合点を示し、ｎ＝０、１もしくは２であり；Ｒ５はＨ、直鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、分枝鎖（Ｃ３〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）フルオロアルキルであり；Ｒ６はＨ、メチルもしくはＯＨであるか；
またはＲ４は、式（ＩＩＢ）
Figure 0006713472
の基であり、ここで、波線は結合点を示し、ｎ＝０、１もしくは２であり；Ｒ５はＨ、直鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、分枝鎖（Ｃ３〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）フルオロアルキルであるか；
またはＲ４は、式（ＩＩＣ）
Figure 0006713472
の基であり、ここで、波線は結合点を示し、ｎ＝０、１もしくは２であり；Ｒ５はＨ、直鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、分枝鎖（Ｃ３〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）フルオロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、もしくはＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯおよびＳからなる群より選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む（４〜７員の）ヘテロシクリルであり；Ｒ６はハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）フルオロアルキルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）フルオロアルコキシであり；ここで、該環は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールもしくは基Ｌの結合位置に炭素原子を含む（５〜９員の）ヘテロアリールであり、０〜３個の独立して選択されるＲ６基が置換基として該環上に存在しているか；あるいは、該環は、非芳香族のシクロアルキルもしくは基Ｌの結合位置に炭素原子を含むヘテロシクリル環であり、
Ｌに結合している環の炭素原子は、Ｌに直接結合していてもよく、３〜７個の炭素原子を含むアルキレンリンカーのテザリングを介してＬに結合していてもよく、前記３〜７個の炭素原子の２個のうち１個が、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルもしくはＮ（Ｃ１〜Ｃ６）フルオロアルキルからなる群より選択される独立して選択されるヘテロ原子で置き換えられていてもよいか；
またはＲ４は、式（ＩＩＤ）
Figure 0006713472
の基であり、ここで、波線は結合点を示し；ｎ＝０、１もしくは２であり；Ｒ５はＨ、直鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、分枝鎖（Ｃ３〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）フルオロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、もしくはＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯおよびＳからなる群より選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む（４〜７員の）ヘテロシクリルであり；Ｒ６はハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）フルオロアルキルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）フルオロアルコキシであり；ここで、該環は、（５〜９員の）ヘテロシクリルもしくは基Ｌの結合位置に窒素原子を含む（５〜９員の）ヘテロアリールであり、Ｌに結合している環の窒素原子は、Ｌに直接結合していてもよく、３〜７個の炭素原子を含むアルキレンリンカーのテザリングを介してＬに結合していてもよく、前記３〜７個の炭素原子の２個のうち１個が、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＮ（Ｃ１〜Ｃ６）フルオロアルキルからなる群より選択される独立して選択されるヘテロ原子で置き換えられていてもよく；０〜３個の独立して選択されるＲ６基が置換基として該環上に存在している）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。さらに、本発明により、本発明のいずれか１つの化合物および薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
さらに、本発明により、種々の実施形態において、モノカルボン酸トランスポータＭＣＴ１、モノカルボン酸トランスポータＭＣＴ４または両方を阻害する方法であって、該モノカルボン酸トランスポータを有効量または有効濃度の本発明の化合物と接触させることを含む方法を提供する。該方法は、有効量の本発明の化合物を投与することを含む、ＭＣＴ１、ＭＣＴ４または両方に対する阻害薬効果を有する化合物での病状の処置が医学的に指示される哺乳動物の該病状の処置のために使用され得る。例えば、該化合物は、抗腫瘍、抗糖尿病、抗炎症性または免疫抑制性の薬理学的効果を示すものであり得る。本発明の化合物は、がんまたはＩＩ型糖尿病の処置のために使用され得る。
本発明の化合物
新規なＭＣＴ阻害薬の発見が本出願の中心である。本発明者らは、式（ＩＡ）
Figure 0006713472
（式中
Ｒ１はＨ、直鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、分枝鎖（Ｃ３〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）フルオロアルキルであり；
Ｒ２はＨ、直鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、分枝鎖（Ｃ３〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）フルオロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール環系、５〜９員のヘテロアリール環系、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール環系または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（５〜９員の）ヘテロアリール環系である；
ただし、Ｒ２がアリール環系またはヘテロアリール環系を含むものである場合、該環系は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよび（Ｃ１〜Ｃ６）フルオロアルコキシからなる群より独立して選択される０〜２個の置換基を有しているものとし；
ＺはＯ、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、ＯＣＨ２、ＯＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２Ｓ、ＣＨ（ＣＨ３）Ｓ、ＣＨ２ＮＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）またはＣＨ（ＣＨ３）Ｎ（ＣＨ３）であり；
Ｒ３は単環式もしくは二環式の（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは単環式もしくは二環式の（５〜１０員の）ヘテロアリールであり、該アリールまたはヘテロアリールは置換されていても非置換であってもよく；
ＬはＯ、（ＣＨ２）ｍ（ここで、ｍ＝１もしくは２）、ＣＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、ＣＨ（（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル）、ＣＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）ＣＨ２、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、ＯＣＨ２、ＯＣＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、ＳＣＨ２、ＳＣＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、ＣＨ２ＮＨ、ＣＨ２Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ、ＣＨ（ＣＨ３）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）または結合であり；
Ｒ４は、式（ＩＩＡ）
Figure 0006713472
の基であり、ここで、波線は結合点を示し、ｎ＝０、１もしくは２であり；Ｒ５はＨ、直鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、分枝鎖（Ｃ３〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）フルオロアルキルであり；Ｒ６はＨ、メチルもしくはＯＨであるか；
またはＲ４は、式（ＩＩＢ）
Figure 0006713472
の基であり、ここで、波線は結合点を示し、ｎ＝０、１もしくは２であり；Ｒ５はＨ、直鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、分枝鎖（Ｃ３〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）フルオロアルキルであるか；
またはＲ４は、式（ＩＩＣ）
Figure 0006713472
の基であり、ここで、波線は結合点を示し、ｎ＝０、１もしくは２であり；Ｒ５はＨ、直鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、分枝鎖（Ｃ３〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）フルオロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、もしくはＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯおよびＳからなる群より選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む（４〜７員の）ヘテロシクリルであり；Ｒ６はハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）フルオロアルキルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）フルオロアルコキシであり；ここで、該環は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールもしくは基Ｌの結合位置に炭素原子を含む（５〜９員の）ヘテロアリールであり、０〜３個の独立して選択されるＲ６基が置換基として該環上に存在しているか；あるいは、該環は、非芳香族のシクロアルキルもしくは基Ｌの結合位置に炭素原子を含むヘテロシクリル環であり、
Ｌに結合している環の炭素原子は、Ｌに直接結合していてもよく、３〜７個の炭素原子を含むアルキレンリンカーのテザリングを介してＬに結合していてもよく、前記３〜７個の炭素原子の２個のうち１個が、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルもしくはＮ（Ｃ１〜Ｃ６）フルオロアルキルからなる群より選択される独立して選択されるヘテロ原子で置き換えられていてもよいか；
またはＲ４は、式（ＩＩＤ）
Figure 0006713472
の基であり、ここで、波線は結合点を示し；ｎ＝０、１もしくは２であり；Ｒ５はＨ、直鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、分枝鎖（Ｃ３〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）フルオロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、もしくはＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯおよびＳからなる群より選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む（４〜７員の）ヘテロシクリルであり；Ｒ６はハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）フルオロアルキルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）フルオロアルコキシであり；ここで、該環は、（５〜９員の）ヘテロシクリルもしくは基Ｌの結合位置に窒素原子を含む（５〜９員の）ヘテロアリールであり、Ｌに結合している環の窒素原子は、Ｌに直接結合していてもよく、３〜７個の炭素原子を含むアルキレンリンカーのテザリングを介してＬに結合していてもよく、前記３〜７個の炭素原子の２個のうち１個が、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＮ（Ｃ１〜Ｃ６）フルオロアルキルからなる群より選択される独立して選択されるヘテロ原子で置き換えられていてもよく；０〜３個の独立して選択されるＲ６基が置換基として該環上に存在している）
のいくつかの新規なＭＣＴ阻害薬またはその薬学的に許容され得る塩を見出した。
例えば、種々の実施形態において、本発明の化合物について、Ｒ３基が単環式である場合、コアの環系は、炭素原子が１〜６個、窒素原子が０〜４個、酸素原子が０〜２個およびイオウ原子が０〜１個の合計で５個または６個の原子からなるものであり得る。代表的な例としては、以下のもの：
Figure 0006713472
が挙げられ得、
ここで、ＸはＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＣＦ３であり；
Ｙは存在していてもよく、Ｙが存在している場合、Ｙは、１〜３個の場合があり、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、ＮＨ−（ＣＨ２）ｊ−ＣＨ２−Ｑならびに
Figure 0006713472
（式中、ｊ＝２〜６、およびＱは以下の基
Figure 0006713472
のうちの１つであり、波線は結合点を示す）
からなる群より選択される置換基である。
Ｒ３基が二環式である場合、コアの環系は、炭素原子が４〜１０、窒素原子が０〜６個、酸素原子が０〜２個およびイオウ原子が０〜２個の９個または１０個の原子からなるものであり得る。
９原子環系の代表的な例を以下に示す：
Figure 0006713472
Figure 0006713472
Figure 0006713472
ここで、基ＸはＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＣＦ３であり；
Ｙは存在していてもよく、Ｙが存在している場合、Ｙは、１〜３個の場合があり、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、ＮＨ−（ＣＨ２）ｊ−ＣＨ２−Ｑならびに
Figure 0006713472
（式中、ｊ＝２〜６、およびＱは以下の基
Figure 0006713472
のうちの１つであり、波線は結合点を示す）
からなる群より選択される置換基であり、Ｙは、多環系のどの環に配置されていてもよい。
１０原子環系の代表的な例を以下に示す：
Figure 0006713472
ここで、基ＸはＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＣＦ３であり；
Ｙは存在していてもよく、Ｙが存在している場合、Ｙは、１〜３個の場合があり、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、ＮＨ−（ＣＨ２）ｊ−ＣＨ２−Ｑならびに
Figure 0006713472
（式中、ｊ＝２〜６、およびＱは以下の基
Figure 0006713472
のうちの１つであり、波線は結合点を示す）
からなる群より選択される置換基であり、Ｙは、多環系のどの環に配置されていてもよい。
より具体的には、式（ＩＩＣ）のＲ４基について、該環が、式（ＩＩＣ１）、（ＩＩＣ２）または（ＩＩＣ３）
Figure 0006713472
のうちのいずれか１つであり、
式中、波線は式（ＩＩＣ）における該環の結合点を示し；
各Ｍは独立して炭素原子または窒素原子であり、ここで、Ｍは１つまたは２つの場合において窒素原子であり；
ＧはＳ、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＮ（ＣＦ３）であり；
Ｔは独立して、各存在において炭素原子または窒素原子である；
ただし、ＭまたはＴが炭素原子である場合、該炭素原子は水素またはＲ６基を有するものであるものとする。
種々の他の実施形態において、式（ＩＩＣ）のＲ４基について、Ｒ４が、式の例（すべて、シスまたはトランスのいずれか）：
Figure 0006713472
のうちのいずれか１つである。
本発明の式（ＩＡ）の化合物について、Ｒ２はＨ、直鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、分枝鎖（Ｃ３〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）フルオロアルキルであり得る。
例えば、本発明の化合物は、以下の表１の化合物（あらゆる立体異性体形態、あらゆる同位体形態、あらゆる結晶性および非晶質形態を含む）ならびにその薬学的に許容され得るあらゆる塩の形態のいずれかであり得る：
Figure 0006713472
Figure 0006713472
Figure 0006713472
Figure 0006713472
Figure 0006713472
さらに、本発明により、本発明の化合物および薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
ナンバリングシステムを含む骨格の命名法：
この一般的な骨格の型は、構造１（表２）に示した親構造にちなんで「クロメノン」または「４−クロメノン」と称される。クロメノン環系のナンバリングシステムを構造２において示す。この骨格は、天然産物であるフラボンファミリー（構造３が構成員の親である）と構造的に関連しているが、Ｒ２＝Ｐｈでなければフラボンファミリーと相違する。フラボンはすべて、クロメノン環系の２位にフェニル基を有し、このファミリーのほとんどの構成員はポリヒドロキシル化型である。適切に置換されたフラボノイドはＭＣＴ阻害薬であることが報告されている３３，３４（例えば、天然産物のルテオリン（４））が、活性には複数のフェノール基が必須であり、これはＣ−２フェニル環にＯ−メチル化を有する類似体またはこの環にヒドロキシル基が１つしかない類似体は有意に低活性であるという所見３３から明らかである。フラボンのヒドロキシル化類似体は本発明の特許請求の範囲に含まれない。
表２：クロメノンのナンバリングシステムおよび天然フラボノイドとの関連
Figure 0006713472
化学反応の方法
反応はすべて、特に記載のない限り、ゴム隔膜を取り付けた火炎乾燥したガラス器具内で、陽圧の窒素またはアルゴン下で行なった。テトラヒドロフラン、ＤＭＦ、アセトニトリルおよび塩化メチレンはＡｌｄｒｉｃｈから購入し、受け取った状態のまま使用した。
市販の試薬はさらに精製せずに使用した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）分析は、２５０μＭシリカ６０ Ｆ２５４プレコートガラス基板プレートで行なった。フラッシュクロマトグラフィーは、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによるシリカゲル（２３０〜４００メッシュ，４０〜６３μｍ）のプレパックカラムで、ＥＡ／ヘキサンまたはＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶離剤として用いて行なった。分取ＨＰＬＣは、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ−８Ａ分取ＨＰＬＣ装置のＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ ＯＢＤ １０μｍ（３０×２５０ｍｍ）で、目的化合物を精製するための溶離剤としてＣＨ３ＣＮ＋５０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡを用いて行なった。ＬＣ−ＭＳは、６１４０四重極型質量分析装置またはＴｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＵｌｔｉＭａｔｅ ３０００質量分析装置と一組にしたＡｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２００シリーズの分析用ＨＰＬＣ装置で行なった。分析用ＨＰＬＣはＡｇｉｌｅｎｔ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２００シリーズで、ＣＨ３ＣＮ（溶媒Ｂ）／Ｈ２Ｏ＋０．９％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ＴＦＡ（溶媒Ａ）を溶離剤として用いて行ない、目的の生成物はＵＶにより２１５〜３１０ｎｍの検出範囲で検出した。１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＮＭＲ分光計で４００ＭＨｚ（１Ｈ）または１００ＭＨｚ（１３Ｃ）にて記録した。特に指定のない限り、ＣＤＣｌ３をＮＭＲ溶媒として使用した。共鳴はＴＭＳ標準の低磁場側において単位：１００万分の１分率で報告し、いずれかの残留溶媒ピーク（典型的には１Ｈ：ＣＨＣｌ３ δ７．２７；１３Ｃ：ＣＤＣｌ３ δ７７．２３）を参照した。
［実施例］
本発明の化合物は、一般スキーム１に概要を示した手順によって作製され得る：
合成スキーム１
Figure 0006713472
以下の式ＩＡの化合物を合成スキーム１の方法に従って作製した：
Figure 0006713472
Figure 0006713472
Figure 0006713472
Figure 0006713472
Figure 0006713472
Figure 0006713472
Figure 0006713472
Figure 0006713472
Figure 0006713472
Figure 0006713472
合成手順
［実施例１］
５−（３−ヒドロキシプロポキシ）−２−メチル−７−（キノリン−４−イルオキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン
Figure 0006713472
工程１．
Figure 0006713472
５，７−ジヒドロ−２−メチル−４Ｈ−クロメン−４−オン：１−（２，４，６−トリヒドロキシフェニル）エタン−１−オン（２．０２ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＮａ（０．９８４ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）とＡｃ２Ｏ（６．０ｍＬ）の混合物を１８０℃で４０分間、マイクロ波反応装置内で加熱した。反応混合物を水に注入し、酢酸エチル（ＥＡ）で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をＫ２ＣＯ３（４．９８ｇ，３６ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（９０ｍＬ）溶液で処理し、３時間還流した。３Ｎ ＨＣｌで酸性化。析出物を真空濾過によって収集し、１．０９ｇ（４７％）の５，７−ジヒドロ−２−メチル−４Ｈ−クロメン−４−オンを黄色固形物として得た。Ｒｆ＝０．４５（ヘキサン：ＥＡ＝１：１）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １９３［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）２．３５（ｓ，３Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），１０．７８（ｓ，１Ｈ），１２．８２（ｓ，１Ｈ）；
工程２．
Figure 0006713472
５−ヒドロキシ−２−メチル−７−（キノリン−４−イルオキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン：５，７−ジヒドロ−２−メチル−４Ｈ−クロメン−４−オン（１５４ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）、４−クロロキノリン（１４４ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７８２ｍｇ，２．４０ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（４．０ｍＬ）の混合物を１４０℃までＮ２下で４０時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、酢酸エチル（ＥＡ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。粗製生成物をフラッシュカラム（ヘキサン：ＥＡ＝１：１）によって精製し、１１０ｍｇ（４３％）の５−ヒドロキシ−２−メチル−７−（キノリン−４−イルオキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オンを白色固形物として得た。Ｒｆ＝０．３５（ＥＡ：ヘキサン＝１：１）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３２０［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）２．３９（ｓ，３Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，３．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），１２．８３（ｓ，１Ｈ）．
工程３．
Figure 0006713472
５−（３−ヒドロキシプロポキシ）−２−メチル−７−（キノリン−４−イルオキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン：５−ヒドロキシ−２−メチル−７−（キノリン−４−イルオキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン（６１ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−１−プロパノール（５３ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１５５ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（２．０ｍＬ）の混合物を６５℃までＮ２下で１６時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥＡで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。粗製生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、１１ｍｇの５−（３−ヒドロキシプロポキシ）−２−メチル−７−（キノリン−４−イルオキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オンを白色固形物として得た。分析用ＨＰＬＣにおいて単一のピーク。裏付けデータ：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３７８［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）２．０８−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝２．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３−８．０７（ｍ，１Ｈ），８．２４−８．２６（ｍ ２Ｈ），８．７１（ｄｄ，Ｊ＝０．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），９．０２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）．
［実施例２］
５−（３−ヒドロキシプロポキシ）−２−メチル−７−（ナフタレン−１−イルメトキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン
Figure 0006713472
実施例１の手順に従い、１−ブロモメチルナフタレンを第１アルキル化剤（工程２）として用いて調製。工程２の生成物５−ヒドロキシ−２−フェニル−７−（キノリン−４−イルオキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン：黄色固形物。Ｒｆ＝０．５５（ＥＡ：ヘキサン＝１：１）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３８２［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）６．６４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），１２．８３（ｓ，１Ｈ）．最終生成物：白色固形物の裏付けデータ。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３９１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）２．０５−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．５２（ｍ，４Ｈ），７．８１−７．９４（ｍ，３Ｈ）．
［実施例３］
５−（４−ヒドロキシブトキシ）−２−メチル−７−（ナフタレン−１−イルメトキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン
Figure 0006713472
実施例２の手順に従い、４−ブロモ−１−ブタノールを第２アルキル化剤（工程３）として用いて調製。最終生成物：白色固形物の裏付けデータ。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４０５［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１．６４−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．５３（ｍ，４Ｈ），７．８１−７．９４（ｍ，３Ｈ）．
［実施例４］
５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−メチル−７−（キノリン−４−イルオキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン
Figure 0006713472
以下の合成中間体５−（アリルオキシ）−２−メチル−７−（キノリン−４−イルオキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オンを、実施例１の手順に従い、臭化アリルを第２アルキル化剤（工程３）として用いて調製した：
Figure 0006713472
この化合物：白色固形物の裏付けデータ。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３６０［Ｍ＋１］＋．
Figure 0006713472
５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−メチル−７−（キノリン−４−イルオキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン：５−（アリルオキシ）−２−メチル−７−（キノリン−４−イルオキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン（４０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）とアセトン（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１滴）との混合物をＮＭＯ（３９ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）とＯｓＯ４（５．５μＬ，Ｈ２Ｏ中２％溶液）でＮ２下にて処理した。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。反応液を０℃まで冷却し、飽和Ｎａ２ＳＯ３で処理した。１５分間撹拌した後、反応液をＥＡで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。粗製生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−メチル−７−（キノリン−４−イルオキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オンを白色固形物として得た。
裏付けデータ：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３９４［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）２．４２（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０３−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．３７（ｍ，２Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７８．０３−８．２３（ｍ，３Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），９．００（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）．
［実施例５］
５−（４−ヒドロキシブトキシ）−２−イソプロピル−７−（ナフタレン−１−イルメトキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン
Figure 0006713472
実施例１の手順に従ったが工程１において２−イソプロピル同族体を以下のようにして作製して調製：
工程１．
Figure 0006713472
５，７−ジヒドロキシ−２−イソプロピル−４Ｈ−クロメン−４−オン：１−（２，４，６−トリヒドロキシフェニル）エタン−１−オン（３３６ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、ｉ−ＰｒＣＯ２Ｎａ（２２０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）と（ｉ−ＰｒＣＯ）２Ｏ（２．０ｍＬ）の混合物を１８０℃で４０分間、マイクロ波反応装置内で加熱した。反応混合物を水に注入し、ＥＡで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をＫ２ＣＯ３（４．９８ｇ，３６ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（４０ｍＬ）溶液で処理し、１６時間還流した。３Ｎ ＨＣｌで酸性化。析出物を真空濾過によって収集し、１７９ｍｇ（４１％）の５，７−ジヒドロ−２−イソプロピル−４Ｈ−クロメン−４−オンを明褐色固形物として得た。Ｒｆ＝０．５０（ヘキサン：ＥＡ＝１：１）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２２１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），２．８８（七重項，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），１０．８２（ｓ，１Ｈ），１２．８１（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１９．７，３２．４，９３．７，９８．７，１０３．５，１０５．２，１５７．７，１６１．４，１６４．１，１７４．８，１８２．０．
工程２．
実施例２の場合のように、１−ブロモメチルナフタレンを第１アルキル化剤に使用した。
Figure 0006713472
５−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−（ナフタレン−１−イルメトキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン：黄色固形物．Ｒｆ＝０．３０（ＥＡ：ヘキサン＝１：４）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３６１［Ｍ＋１］＋．
工程３．実施例３の場合のように、４−ブロモ−１−ブタノールを第２アルキル化剤として使用。
５−（４−ヒドロキシブトキシ）−２−イソプロピル−７−（ナフタレン−１−イルメトキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン：白色固形物の裏付けデータ。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３３［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１．２０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．６０−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．７０（七重項，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．５３（ｍ，４Ｈ），７．８１−７．９４（ｍ，３Ｈ）．
［実施例６］
５−（３−ヒドロキシプロポキシ）−２−イソプロピル−７−（キノリン−４−イルメトキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン
Figure 0006713472
実施例５の手順に従い、４−ブロモメチルキノリンを第１アルキル化剤（工程２）として、および３−ブロモ−１−プロパノールを第２アルキル化剤として用いて調製。この中間体を得た：
Figure 0006713472
５−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−（キノリン−４−イルメトキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン：黄色固形物の裏付けデータ。Ｒｆ＝０．３５（ＥＡ：ヘキサン＝１：１）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３６２［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１．２６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），２．７８（七重項，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｓ，２Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝０．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１７，（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．９１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），１２．７７（ｓ，１Ｈ）．
最終生成物５−（３−ヒドロキシプロポキシ）−２−イソプロピル−７−（キノリン−４−イルメトキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン：白色固形物の裏付けデータ。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４２０［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）１．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．９９−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．７７（七重項，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），５．８８（ｓ，２Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−８．３３（ｍ，５Ｈ），８．９９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）．
［実施例７］
５−（３−ヒドロキシプロポキシ）−２−イソプロピル−７−（ナフタレン−１−イルメトキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン
Figure 0006713472
実施例６の手順に従い、１−ブロモメチルナフタレンを第１アルキル化剤（工程２）として用いて調製。裏付けデータ：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４１９［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．８１（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｂｒ，２Ｈ），４．１５（ｔ，２Ｈ），５．５６（ｓ，２Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），７．４８−７．６１（ｍ，４Ｈ），７．９０−７．９４（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），ＨＰＬＣ純度＞９５％．
［実施例８］
５−（（２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）オキシ）−２−イソプロピル−７−（ナフタレン−１−イルメトキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン
Figure 0006713472
工程３の以下の修正以外は実施例７の手順に従って調製：
Figure 0006713472
出発物質５−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−（ナフタレン−１−イルメトキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン（実施例７参照）（１．０当量）のＤＭＦ溶液をＡｇ２ＣＯ３（２．０当量）と２−（ブロモメチル）ベンジル アルコール（２．０当量）で、密封チューブ内で室温にてアルゴン下で処理した。次いで、この懸濁液を７０℃で１２時間加熱した。この時間後、反応液を室温まで冷却し、濾過した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、目的の化合物を無色の固形物として得た。裏付けデータ：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），２．７４−２．８１（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），５．５８（ｓ，２Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．４２（ｍｄ，４Ｈ），７．４９−７．６３（ｍ，５Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，９．２Ｈｚ，２Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），ＨＰＬＣ純度＞９５％．
［実施例９］
５−（（２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）オキシ）−２−イソプロピル−７−（キノリン−４−イルオキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン
Figure 0006713472
実施例８の手順に従ったが実施例１の場合のように第１アルキル化工程において４−クロロキノリンを用いて調製。裏付けデータ：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４６８［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），２．８１−２．９０（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３７（ｍｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．９７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），ＨＰＬＣ純度＝８７％．
［実施例１０］
５−（（２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）オキシ）−２−イソプロピル−７−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン
Figure 0006713472
実施例８の手順の手順に従ったが第１アルキル化工程において３−（ブロモメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジンを用いて調製。裏付けデータ：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５００［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），２．７１−２．８１（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３２（ｔｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．４３（ｑｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．６１（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），ＨＰＬＣ純度＞９５％．
［実施例１１］
５−（（２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）オキシ）−２−イソプロピル−７−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン
Figure 0006713472
実施例８の手順の手順に従ったが第１アルキル化工程において２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジンを用いて調製。裏付けデータ：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８６［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），２．７３−２．８０（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．２７（ｍｄ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（（ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），ＨＰＬＣ純度＞９５％．
［実施例１２］
５−（（２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）オキシ）−２−イソプロピル−７−（（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン
Figure 0006713472
実施例８の手順の手順に従ったが第１アルキル化工程において１−（クロロメチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンピリジンを用いて調製。裏付けデータ：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４９９［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），２．７３−２．８０（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），５．２０（ｓ，４Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３２（ｔｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．４３（ｍｔ，２Ｈ），７．５３（ｔｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），ＨＰＬＣ純度＞９５％．
［実施例１３］
５−（（２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）オキシ）−２−イソプロピル−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン
Figure 0006713472
実施例８の手順の手順に従ったが第１アルキル化工程において２−（クロロメチル）ピリジンを用いて調製。裏付けデータ：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３２［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），２．７２−２．８３（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．３２（ｔｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．４０（ｔｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｂｒ，１Ｈ），７．８０（ｂｒ，１Ｈ），８．０９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｂｒ，１Ｈ），ＨＰＬＣ純度＞９５％．
［実施例１４］
５−（（２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）オキシ）−２−イソプロピル−７−（ピリジン−３−イルメトキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン
Figure 0006713472
実施例８の手順の手順に従ったが第１アルキル化工程において３−（クロロメチル）ピリジンを用いて調製。裏付けデータ：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３２［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），２．７３−２．８０（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．３３（ｍｄ，１Ｈ），７．３９（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），ＨＰＬＣ純度＞９５％．
［実施例１５］
５−（（２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）オキシ）−２−イソプロピル−７−（ピリジン−４−イルメトキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン
Figure 0006713472
実施例８の手順の手順に従ったが第１アルキル化工程において４−（クロロメチル）ピリジンを用いて調製。裏付けデータ：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３２［Ｍ＋１］＋；１
［実施例１６］
５−（（２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）オキシ）−２−イソプロピル−７−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン
Figure 0006713472
実施例８の手順の手順に従ったが第１アルキル化工程において３−（ブロモメチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを用いて調製。裏付けデータ：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５００［Ｍ＋１］＋；１
［実施例１７］
５−（（２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）オキシ）−２−イソプロピル−７−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン
Figure 0006713472
実施例８の手順の手順に従ったが第１アルキル化工程において４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジンを用いて調製。裏付けデータ：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８６［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），２．７２−２．８２（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｑ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２７−７．３３（ｔｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｂｒ，１Ｈ），８．９２（ｂｒ，１Ｈ），ＨＰＬＣ純度＞９５％．
［実施例１８］
５−（（２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）オキシ）−２−イソプロピル−７−（チアゾル−５−イルメトキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン
Figure 0006713472
実施例８の手順の手順に従ったが第１アルキル化工程において５−（ブロモメチル）チアゾールを用いて調製。裏付けデータ：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３８［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．３２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），２．８２−２．９３（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３９（ｍｄ，２Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｂｒ，１Ｈ），９．１９（ｂｒ，１Ｈ）．
［実施例１９］
５−（（２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）オキシ）−２−イソプロピル−７−（キノリン−８−イルメトキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン
Figure 0006713472
実施例８の手順の手順に従ったが第１アルキル化工程において８−ブロモメチルキノリンを用いて調製。裏付けデータ：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８２［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），２．７−２．７８（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），５．９２（ｓ，２Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．４１（ｍｄ，２Ｈ），７．５０−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）９．２３（ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），ＨＰＬＣ純度＞９５％．
［実施例２０］
５−（（２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）オキシ）−２−イソプロピル−７−（キノリン−２−イルメトキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン
Figure 0006713472
実施例８の手順の手順に従ったが第１アルキル化工程において２−ブロモメチルキノリンを用いて調製。裏付けデータ：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８２［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），２．７−２．８０（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），５．７２（ｓ，２Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．３−７．３５（ｔｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．４３（ｑｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ ２Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｔｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１ Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），ＨＰＬＣ純度＞９５％．
［実施例２１］
５−（（２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）オキシ）−２−イソプロピル−７−（キノリン−６−イルメトキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン
Figure 0006713472
実施例８の手順の手順に従ったが第１アルキル化工程において６−ブロモメチルキノリンを用いて調製。裏付けデータ：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８２［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），２．７０−２．８０（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３６−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１ Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），８．９６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），ＨＰＬＣ純度＞９５％．
［実施例２２］
２−シクロプロピル−５−（（２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）オキシ）−７−（ナフタレン−１−イルメトキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン
Figure 0006713472
実施例８の手順の手順に従ったが合成スキーム１の反応シーケンスにおいてＲ２＝シクロプロピルを有する試薬を用いて調製。
Figure 0006713472
裏付けデータ：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４７９［Ｍ＋１］＋．
［実施例２３］
２−シクロプロピル−５−（（２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）オキシ）−７−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン
Figure 0006713472
実施例１０の手順に従ったが実施例２２の場合のように合成スキーム１の反応シーケンスにおいてＲ２＝シクロプロピルを有する試薬を用いて調製。裏付けデータ：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４９８［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１．０１−１．０７（ｍ，４Ｈ），１．７４−１．７９（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．４８−７．５９（ｍ，２Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）．
［実施例２４］
５−（（２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）オキシ）−２−イソプロピル−７−（キノリン−４−イルメトキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン
Figure 0006713472
実施例８の手順の手順に従ったが第１アルキル化工程において４−ブロモメチルキノリンを用いて調製。裏付けデータ：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８２［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），２．７４−２．８１（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），５．７８（ｓ，２Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．５３（ｍｄ，４Ｈ），７．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｍ，２Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），９．２３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），ＨＰＬＣ純度＞９５％．
［実施例２５］
７−（（１−クロロｉｓｏキノリン−４−イル）メトキシ）−５−（（２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）オキシ）−２−イソプロピル−４Ｈ−クロメン−４−オン
Figure 0006713472
実施例８の手順の手順に従ったが第１アルキル化工程において３−ブロモメチル−２−クロロイソキノリンを用いて調製。裏付けデータ：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５１６［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），２．７５−２．８９（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．３２（ｍｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．７１（ｑｄ，Ｊ＝１．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．８０（ｑｄ，Ｊ＝１．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄｄ，Ｊ＝０．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
［実施例２６］
５−（３−ヒドロキシプロポキシ）−２−フェニル−７−（キノリン−４−イルオキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン
Figure 0006713472
実施例１の手順に従い、工程２から開始し、クリシンを出発物質として用いて調製：
Figure 0006713472
工程２の生成物は以下の構造の５−ヒドロキシ−２−フェニル−７−（キノリン−４−イルオキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オンである：
Figure 0006713472
この中間体：黄色固形物の裏付けデータ。Ｒｆ＝０．５５（ＥＡ：ヘキサン＝１：１）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３８２［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）６．６４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），１２．８３（ｓ，１Ｈ）．
この実施例の最終生成物５−（３−ヒドロキシプロポキシ）−２−フェニル−７−（キノリン−４−イルオキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オンの裏付けデータ：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４４０［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）１．９９−２．０８（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，，１Ｈ），７．４５−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．９０−７．９３（ｍ，３Ｈ），８．０９−８．１１（ｍ，２Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）．
［実施例２７］
５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−フェニル−７−（キノリン−４−イルオキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン
Figure 0006713472
実施例４の手順に従い、工程２から開始し、クリシンを出発物質として用いて調製。
工程３の生成物は以下の構造の５−（アリルオキシ）−２−フェニル−７−（キノリン−４−イルオキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オンである：
Figure 0006713472
この中間体の裏付けデータ：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４２２［Ｍ＋１］＋．
この実施例の最終生成物５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−フェニル−７−（キノリン−４−イルオキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン：白色固形物の裏付けデータ。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５６［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）３．６７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９６−３．９９（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．１３（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．８９−７．９４（ｍ，３Ｈ），８．０５−８．１１（ｍ，２Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）．
［実施例２８］
５−（３−ヒドロキシプロポキシ）−７−（ナフタレン−１−イルメトキシ）−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン
Figure 0006713472
実施例２の手順に従い、工程２から開始し、クリシンを出発物質として用いて調製。
工程２の生成物は以下の化合物５−ヒドロキシ−２−メチル−７−（ナフタレン−１−イルメトキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オンである：
Figure 0006713472

この中間体：黄色固形物の裏付けデータ。Ｒｆ＝０．１８（ＥＡ：ヘキサン＝１：４）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９５［Ｍ＋１］＋．
この実施例の最終生成物５−（３−ヒドロキシプロポキシ）−７−（ナフタレン−１−イルメトキシ）−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン：白色固形物の裏付けデータ。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５３［Ｍ＋１］＋
［実施例２９］
５−（４−ヒドロキシブトキシ）−７−（ナフタレン−１−イルメトキシ）−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン
Figure 0006713472
実施例２８の手順に従ったが最終のアルキル化工程において４ ブロモ−１−ブタノールを用いて調製。この生成物：白色固形物の裏付けデータ。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４６７［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１．７８−１．８６（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．１９（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），５．６２（ｓ，２Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．６６（ｍ，７Ｈ），７．８９−８．０７（ｍ，５Ｈ）．
［実施例３０］
５−（４−ヒドロキシブトキシ）−２−イソプロピル−７−（キノリン−４−イルメトキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン
Figure 0006713472
実施例６の手順に従って調製したが、最終のアルキル化工程を２工程アルキル化／還元手順に置き換えた：
Figure 0006713472
アルキル化生成物５−（（４−ヒドロキシブト−２−イン−１−イル）オキシ）−２−イソプロピル−７−（キノリン−４−イルメトキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン：黄色固形物のデータ。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３０［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），２．７８（七重項，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），５．６３（ｓ，２Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），６．６３−６．６７（ｍ，２Ｈ），７．５７−８．０１（ｍ，４Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．９５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ）．
５−（４−ヒドロキシブトキシ）−２−イソプロピル−７−（キノリン−４−イルメトキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オンを得るための還元：５−（（４−ヒドロキシブト−２−イン−１−イル）オキシ）−２−イソプロピル−７−（キノリン−４−イルメトキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン（２７ｍｇ，０．０６３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）とＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に含む溶液をＰｄ／Ｃ（１０ｍｇ，１０％）で処理した。得られた混合物をＨ２雰囲気下で３０分間、水素化した。反応液を濾過し、粗製生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、５−（４−ヒドロキシブトキシ）−２−イソプロピル−７−（キノリン−４−イルメトキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オンを白色固形物として得た。裏付けデータ：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３４［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）１．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．６５−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．８９（ｍ，２Ｈ），２．７６（七重項，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），５．８７（ｓ，２Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−８．３２（ｍ，５Ｈ），８．９９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）．
［実施例３１］
５−（（２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）オキシ）−２−メチル−７−（キノリン−４−イルオキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン
Figure 0006713472
この化合物を、実施例９の方法に従ったが実施例１の場合のようにメチル置換型出発物質を用いて調製した。裏付けデータ：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４４０［Ｍ＋１］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ２．２４（ｓ，３Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）．ＨＰＬＣ純度＞９５％．
［実施例３２］
５−（（２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）オキシ）−２−イソプロピル−７−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン
Figure 0006713472
この化合物を、実施例１７の方法に従ったが第１アルキル化手順において２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンを用いて調製した。裏付けデータ：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８６［Ｍ＋１］＋；ｍ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），２．７２−２．８２（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．３１（ｔｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３３−７．３６（ｔｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３６−７．４３（ｔｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）．ＨＰＬＣ純度＞９５％．
［実施例３３］
５−（（２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）オキシ）−２−イソプロピル−７−（ピリミジン−５−イルメトキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン
Figure 0006713472
この化合物を、実施例１３の方法に従ったが第１アルキル化手順において５−（ブロモメチル）ピリミジンを用いて調製した。裏付けデータ：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３３［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），２．７４−２．８１（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３３（ｔｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．４３（ｔｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｂｒ，２Ｈ），９．２８（ｂｒ，１Ｈ），ＨＰＬＣ純度＞９５％．
本発明の化合物を調製するために使用した合成中間体は、合成スキーム２に概要を示した手順によって調製した：
合成スキーム２
Figure 0006713472
［実施例３４］
７−（ヒドロキシメチル）−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−５−イルアセテート
Figure 0006713472
一般スキーム２の６工程シーケンスを用いてこの実施例の生成物を作製した。
工程１：５−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルトリルフオロ（ｔｒｉｌｆｕｏｒｏ）メタンスルホネート：
Figure 0006713472
５，７−ジヒドロキシ−２−イソプロピル−４Ｈ−クロメン−４−オン（２２０ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）およびピリジン（３９５ｍｇ，５．００ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（１０ｍＬ）との混合物をＴｆ２Ｏ（３１０ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）で０℃にてＮ２下で処理した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。粗製生成物をカラム（ヘキサン：ＥＡ＝６：１）によって精製し、２７０ｍｇ（７７％）の５−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルトリフルオロメタンスルホネエート（ｓｕｌｆｏｎｅａｔｅ）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３５３［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），２．９１（七重項，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），１２．９４（ｓ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）−７２．７．
工程２：２−イソプロピル−４−オキソ−７−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−４Ｈ−クロメン−５−イルアセテート：
Figure 0006713472
５−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルトリフルオロメタンスルホネート（１５０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）溶液をＡｃ２Ｏ（８７ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、濃縮した。粗製生成物をカラム（ヘキサン：ＥＡ＝４：１）によって精製し、１７５ｍｇ（１００％）の２−イソプロピル−４−オキソ−７−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−４Ｈ−クロメン−５−イルアセテートを白色固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３９５［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１．３１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．８５（七重項，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．
工程３：７−シアノ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−５−イルアセテート：
Figure 0006713472
２−イソプロピル−４−オキソ−７−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−４Ｈ−クロメン−５−イルアセテート（１．８６ｇ，４．７２ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（０．５５４ｇ，４．７２ｍｍｏｌ）、亜鉛（６２ｍｇ，０．９４４ｍｍｏｌ）とＮＭＰの混合物をＰｄ（ＰＰｈ３）４（２７３ｍｇ，０．２３６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を脱気し、９０℃まで２時間加熱した。反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥＡで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。粗製生成物をカラム（ヘキサン：ＥＡ＝３：１）によって精製し、１．２４８ｇ（９７％）の７−シアノ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−５−イルアセテートを黄色固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２７２［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１．３２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．８６（七重項，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．
工程４：５−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−カルボン酸：
Figure 0006713472
７−シアノ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−５−イルアセテート（１．２５ｇ，４．６１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）溶液をＨ２ＳＯ４（６０％，４０ｍＬ）で処理した。得られた混合物を４時間還流した。反応液をＥＡで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、１．０２ｇ（９０％）の５−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−カルボン酸を褐色固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２４９［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），２．９７（七重項，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），１２．６７（ｓ，１Ｈ），１３．６２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
工程５：５−アセトキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−カルボン酸：
Figure 0006713472
５−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−カルボン酸（１．０２ｇ，４．０３ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）中の懸濁液をＡｃ２Ｏ（１．２３ｇ，１２．０９ｍｍｏｌ）で０℃にて処理した。得られた反応液を室温で１４時間撹拌した。反応液を濃縮した。残渣をＥＡに溶解させ、Ｈ２Ｏで洗浄した。分離した有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、５４４ｍｇ（４７％）の５−アセトキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−カルボン酸を黄色固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２９１［Ｍ＋１］＋．
工程６：７−（ヒドロキシメチル）−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−５−イルアセテート：
Figure 0006713472
５−アセトキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−カルボン酸（４１１ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の懸濁液をＴＥＡ（４３０ｍｇ，４．２５ｍｍｏｌ）で処理した後、クロロギ酸エチル（３０７ｍｇ，２．８３ｍｍｏｌ）で０℃にて処理した。得られた混合物を０℃でさらに１時間撹拌した。析出物を濾別した。濾液を０℃まで冷却し、ＮａＢＨ４（３２１ｍｇ，８．４９ｍｍｏｌ）で処理した後、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）で処理した。反応液を０℃でさらに１．５時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。反応液をＥＡで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。粗製生成物をカラム（ヘキサン：ＥＡ＝１：１）によって精製し、１７９ｍｇ（４６％）の７−（ヒドロキシメチル）−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−５−イルアセテートを黄色固形物として得た。裏付けデータ：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２７７［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．７９（七重項，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
本発明の化合物は、合成スキーム２に概要を示した手順によって得られる中間体から合成スキーム３に概要を示した手順によって作製され得る：
合成スキーム３
Figure 0006713472
以下の化合物を一般合成スキーム３の方法に従って作製した：
Figure 0006713472
［実施例３５］
５−（４−ヒドロキシブトキシ）−２−イソプロピル−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
Figure 0006713472
工程１．２−イソプロピル−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−５−イルアセテート：
Figure 0006713472
７−（ヒドロキシメチル）−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−５−イルアセテート（２８ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ，実施例３１のもの）、１−ナフトール（１７ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（３７ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（４ｍＬ）との混合物をＤＩＡＤ（２８ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温でさらに１４時間撹拌した。反応液をＥＡで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。粗製生成物をカラム（ヘキサン：ＥＡ＝３：１）によって精製し、３７ｍｇ（９２％）の２−イソプロピル−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−５−イルアセテートを白色固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４０３［Ｍ＋１］＋．
工程２．５−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：
Figure 0006713472
２−イソプロピル−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−５−イルアセテート（３７ｍｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液をＫ２ＣＯ３（１２７ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温でさらに１時間撹拌した。反応液をＥＡで希釈し、ブラインで洗浄した。分離した有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、３５ｍｇの５−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−４Ｈ−クロメン−４−オンを無色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３６１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１．２６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），２．８６（七重項，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．５５（ｍ，４Ｈ），７．８２−７．８４（ｍ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１２．６２（ｓ，１Ｈ）．
工程３：５−（４−ヒドロキシブトキシ）−２−イソプロピル−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン：
Figure 0006713472
５−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（３５ｍｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−１−ブタノール（４６ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（４ｍＬ）との混合物をＣｓ２ＣＯ３（６５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）とＫＩで処理した。反応液を７０℃で２４時間撹拌した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、５−（４−ヒドロキシブトキシ）−２−イソプロピル−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−４Ｈ−クロメン−４−オンを黄色固形物として得た。裏付けデータ：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３３［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１．３１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），２．１０−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．８２（七重項，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４４−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．５７（ｍ，４Ｈ），７．８５−７．８８（ｍ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）．
また、本発明の化合物を、合成スキーム４に概要を示した手順によっても作製した。
合成スキーム４
Figure 0006713472
以下の化合物を一般スキーム４の方法に従って作製した：
Figure 0006713472
［実施例３６］
５−（４−ヒドロキシブチル）−２−イソプロピル−７−（ナフタレン−１−イルメトキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン
Figure 0006713472
工程１．
Figure 0006713472
５−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−（ナフタレン−１−イルメトキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン（１．０当量，実施例５の工程２のもの）のＴＨＦ溶液をＮａＨ（１．１当量）で０℃にて処理し、次いで、Ｔｆ２ＮＰｈ（１．２当量）を添加した。次いで混合物を室温で２時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、混合物を酢酸エチル（ＥＡ）で抽出した。合わせた有機相を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで濃縮し、生成物を薄黄色固形物として得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
工程２．
Figure 0006713472
工程１の生成物（１．０当量）、Ｅｔ３Ｎ（６．０当量）およびＣｕＩ（０．１５当量）と脱気した無水ＤＭＦとの混合物にＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５当量）を一気に、また、ブト−３−イン−１−オール（１．５当量）も添加した。褐色の混合物を１００℃で２時間加熱し、室温まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、混合物をＥＡで抽出した。合わせた有機相を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで濃縮し、粗製生成物を得た。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサンの勾配を溶離剤として使用）によって精製を行なった。所望の生成物を含有する画分をプールし、減圧濃縮し、生成物を黄色固形物として得、これを工程３に持ち越した。
工程３．
Figure 0006713472
加圧水素化槽内の工程２の生成物のＭｅＯＨ溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１当量）で室温にて処理した。混合物を５０ｐｓｉで２時間水素化した。次いで混合物を濾過し、濃縮し、黄色油状物を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製し、目的の化合物を得た。裏付けデータ：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４１７［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．６２（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，４Ｈ），２．８２−２．９３（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｓ，２Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−７．９４（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝１．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ），ＨＰＬＣ純度＞９５％．
［実施例３７］
５−（５−ヒドロキシペンチル）−２−イソプロピル−７−（ナフタレン−１−イルメトキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン
Figure 0006713472
この化合物は、実施例３６の方法に従ったが工程２においてペント−４−イン−１−オールを用いて調製した。この実施例の生成物の裏付けデータ：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１．３０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４２−１．５２（ｍ，３Ｈ），１．５９−１．６２（ｍ，３Ｈ），２．７７−２．８５（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ ），６．８１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．６２（ｍ，４Ｈ），７．８９−７．９４（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），ＨＰＬＣ純度＞９５％．
また、本発明の化合物を、合成スキーム５に概要を示した手順によっても作製した：
合成スキーム５
Figure 0006713472
以下の化合物を合成スキーム５の方法に従って作製した。
Figure 0006713472
Figure 0006713472
Figure 0006713472
［実施例３８］
５−（３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−２−イソプロピル−７−（ナフタレン−１−イルメトキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン
Figure 0006713472
トリフレート（１．０当量）、ボロン酸（１．２当量）、Ｋ２ＣＯ３（３．０当量）と脱気ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１：３）との混合物にアルゴン下で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１２当量）を一気に添加した。反応混合物をマイクロ波反応装置内で１０５℃にて２時間加熱し、次いで室温まで冷却し、濾過し、分取ＨＰＬＣによって精製し、目的の化合物を得た。裏付けデータ：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４６５［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），２．７１−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．８４（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｔ，２Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．２８（ｍ，５Ｈ），７．４７−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−７．９４（ｔ，２Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），ＨＰＬＣ純度＞９５％．
［実施例３９］
５−（２−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）フェニル）−２−イソプロピル−７−（ナフタレン−１−イルメトキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン
Figure 0006713472
適切なボロン酸試薬を用いて実施例３８の場合のようにして調製。裏付けデータ：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８５［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１．３１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），２．７３−２．８６（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），５．６１（ｓ，２Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），６．０（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．４０（ ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．６３（ｍ，４Ｈ），７．９２（ｔｄ，Ｊ＝７．６，２．４Ｈｚ，２Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），ＨＰＬＣ純度＞９５％．
［実施例４０］
５−（２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）フェニル）−２−イソプロピル−７−（ナフタレン−１−イルメトキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン
Figure 0006713472
適切なボロン酸試薬を用いて実施例３８の場合のようにして調製。裏付けデータ：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４６９［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），２．７８−２．８５（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），５．６１（ｓ，２Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），７．３２−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．６３（ｍ，４Ｈ），７．８９−７．９４（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），ＨＰＬＣ純度＞９５％．
［実施例４１］
５−（２−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−２−イソプロピル−７−（ナフタレン−１−イルメトキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン
Figure 0006713472
適切なボロン酸試薬を用いて実施例３８の場合のようにして調製。裏付けデータ：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４６９［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），２．７２−２．８８（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），５．６１（ｓ，２Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），７．１７−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．６３（ｍ，５Ｈ），７．８８−７．９４（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），ＨＰＬＣ純度＞９５％．
［実施例４２］
５−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−２−イソプロピル−７−（キノリン−４−イルオキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン
Figure 0006713472
出発物質としてＲ３＝４−キノリンおよびＺ＝Ｏを有するアリールトリフレートを使用し、適切なボロン酸試薬を用いて実施例３８の場合のようにして調製。裏付けデータ：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３８［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），２．８７−２．９２（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｂｒ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｂｒ，１Ｈ），７．３６−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．９０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），９．１２（ｂｒ，１Ｈ），ＨＰＬＣ純度＞９５％．
［実施例４３］
５−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−２−イソプロピル−７−（ナフタレン−１−イルメトキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン
Figure 0006713472
適切なボロン酸試薬を用いて実施例３８の場合のようにして調製。裏付けデータ：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５１［Ｍ＋１］＋；ＨＰＬＣ純度＞９０％．
［実施例４４］
Figure 0006713472
適切なボロン酸試薬を用いて実施例３８の場合のようにして調製。裏付けデータ：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５１［Ｍ＋１］＋；ＨＰＬＣ純度＞９０％．
［実施例４５］
Figure 0006713472
適切なボロン酸試薬を用いて実施例３８の場合のようにして調製。裏付けデータ：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５１［Ｍ＋１］＋；ＨＰＬＣ純度＞９０％．
また、本発明の化合物を、合成スキーム６に概要を示した手順によっても作製した：
合成スキーム６
Figure 0006713472
以下の化合物を合成スキーム６の方法に従って作製した：
Figure 0006713472
Figure 0006713472
［実施例４６］
５−（（４−ヒドロキシブチル）アミノ）−２−イソプロピル−７−（ナフタレン−１−イルメトキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン
Figure 0006713472
出発トリフレート（１．０当量）およびアミン（１．５当量）とＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）との混合物をマイクロ波反応装置内で２００℃にて１時間加熱した。この黒色溶液を冷却し、ＥＡで希釈し、次いで水で３回洗浄した。有機相を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製し、最終生成物を得た。裏付けデータ：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３２［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．６７−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．８１（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．８１（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），７．４７−７．６２（ｍ，４Ｈ），７．８８−７．９３（ｍ，２Ｈ），８．０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），ＨＰＬＣ純度＞９５％．
［実施例４７］
５−（（５−ヒドロキシペンチル）アミノ）−２−イソプロピル−７−（ナフタレン−１−イルメトキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン
Figure 0006713472
適切なアミノアルコールを用いて実施例４６の場合のようにして調製。裏付けデータ：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４４６［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１．２８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．４７−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．６５（ｍ，４Ｈ），２．７４−２．８１（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），５．５６（ｓ，２Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７７．６２（ｍ，４Ｈ），７．８７−７．９２（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ １Ｈ），ＨＰＬＣ純度＞９５％．
［実施例４８］
５−（（３−ヒドロキシプロピル）アミノ）−２−イソプロピル−７−（ナフタレン−１−イルメトキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン
Figure 0006713472
適切なアミノアルコールを用いて実施例４６の場合のようにして調製。裏付けデータ：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４１８［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．８９−１．９５（ｍ，２Ｈ），２．７２−−２．７９（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），７．４７−７．６１（ｍ，４Ｈ），７．８５−７．９２（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），ＨＰＬＣ純度＞９５％．
［実施例４９］
５−（（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）アミノ）−２−イソプロピル−７−（ナフタレン−１−イルメトキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン
Figure 0006713472
適切なアミノアルコールを用いて、また、塩基Ｅｔ３Ｎを反応混合物（１．５当量）に添加し、実施例４６の場合のようにして調製。裏付けデータ：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４６６［Ｍ＋１］＋；１（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），２．８３−２．９０（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），７．０６−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４５−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．８８−７．９３（ｔ，２Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），ＨＰＬＣ純度＞９５％．
［実施例５０］
５−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）−２−イソプロピル−７−（ナフタレン−１−イルメトキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン
Figure 0006713472
適切なアミノアルコールを用いて実施例４６の場合のようにして調製。裏付けデータ：LC-MS（ESI）:m/z 458［M+1］+；１Ｈ ＮＭＲ ｏｆ ｔｈｅ トリフルオロ 酢酸 塩（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．１１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．５８（ｍ，４Ｈ），７．６５（ｄｄ．Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），５．７９（ｓ，２Ｈ），３．６８−３．７３（ｍ，４Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝５．６，２Ｈ），３．０１−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９６（ｂ，１Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），ＨＰＬＣ純度＞９５％．
生物学的活性
本発明により、種々の実施形態において、モノカルボン酸トランスポータＭＣＴ１、モノカルボン酸トランスポータＭＣＴ４または両方を阻害する方法であって、該モノカルボン酸トランスポータを有効量または有効濃度の本発明の化合物と接触させることを含む方法を提供する。
さらに、本発明により、種々の実施形態において、有効量の本発明の化合物を投与することを含む、ＭＣＴ１、ＭＣＴ４または両方に対する阻害薬効果を有する化合物での病状の処置が医学的に指示される哺乳動物の該病状の処置方法を提供する。例えば、本発明の化合物は、抗腫瘍、抗糖尿病、抗炎症性または免疫抑制性の薬理学的効果を示すものであり得る。より具体的には、哺乳動物はヒト患者であり得る。
種々の実施形態において、有効量の本発明の化合物を用いた患者の処置方法は、さらに、有効量のビグアニド、例えばメトホルミンを該哺乳動物に投与することを含むものであり得る。有効量の本発明の化合物を用いた患者の処置方法は、さらに、有効量の標準治療の治療用薬剤を該哺乳動物に投与することを含むものであり得る。投与は、経口、静脈内、鼻腔内または経皮での方法によって行なわれ得る。種々の実施形態において、該病状はＭＣＴ１および／またはＭＣＴ４の高活性または高存在量を特徴とするものである。例としてはがんおよびＩＩ型糖尿病が挙げられる。
例えば、本発明の処置方法について、病状はがんであり得、処置が腫瘍（１つまたは複数）におけるＭＣＴ１および／またはＭＣＴ４の高発現レベルの測定後に行なわれ得る。
種々の実施形態において、本発明により、ヒトの悪性腫瘍（１つまたは複数）の処置のための本発明の化合物を提供するか、またはヒトのＩＩ型糖尿病の処置のための本発明の化合物を提供する。
［実施例５１］
選択された本発明の化合物の生物学的活性
本発明の化合物の具体的な実施例を、ＭＣＴ１を高度発現し、小分子ＭＣＴ阻害薬に対して感受性であることが知られている４細胞株であるＲａｊｉ（バーキット）リンパ腫細胞の４日間バイアビリティのＭＴＴアッセイを用いて測定した推定ＥＣ５０値とともに表８に示す。アッセイプロトコルは文献４に記載のものに従う。また、本明細書に記載していないが当該技術分野において標準的である他のアッセイ、例えば、ＭＣＴ基質である放射性標識した乳酸の輸送の競合的阻害のアッセイも、これらの化合物の作用機序の確立に有用であり得る。
Figure 0006713472
Figure 0006713472
請求項に記載の一部の特定の分子は、特定の置換基において同位体異型形態で、例えば、水素の代わりに重水素または三重水素で安定して存在するものである場合があり得ることは理解されよう。かかる同位体異型形態もまた本発明の範囲に含まれる。
本発明の一部の特定の化合物は、特定の幾何異性体形態または立体異性体形態で存在するものであってもよい。本発明では、かかるすべての化合物、例えば、シス−およびトランス−異性体、Ｒ−およびＳ−エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、そのラセミ混合物、ならびにこれらの他の混合物を想定しており、同様に本発明の範囲に含まれる。置換基（アルキル基など）に、さらなる不斉炭素原子が存在していてもよい。かかるすべての異性体ならびにその混合物は、本発明に含まれることを意図する。
一部の特定の基（アミンなど）は正味電荷を有するものであることは理解されよう。かかる基（１つまたは複数）が「請求項に記載の化合物」に存在している場合、その構造の薬学的に許容され得る塩形態も同様に特許請求の範囲に黙示的に包含されている。例えば、構造内に１つ以上のアミノ基が存在している化合物の請求項はまた、薬学的に許容され得るあらゆる塩形態、例えば、塩酸塩、メタンスルホニル塩、ギ酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩なども黙示的に特許請求している。
一部の特定の「請求項に記載の化合物」は水和物または溶媒和物として安定して存在するものである場合があり得ることは理解されよう。かかる異なる形態もまた特許請求の範囲に黙示的に包含されている。水和物は、結晶格子内に水分子が存在しているものをいう。溶媒和物は、結晶格子内に比較的無害な溶媒（エタノールなど）の分子が存在しているものをいう。
任意の形態の、例えば塩、水和物または溶媒和物としての一部の特定の「請求項に記載の化合物」は、複数の結晶性および／または非晶質の固形形態で安定して存在するものである場合があり得ることは理解されよう。かかる形態は異なる物性（例えば、溶解速度、安定性、吸湿性）を付与するものであり得る。かかる異なる固形形態もまた特許請求の範囲に黙示的に包含されている。
定義
用語ＭＣＴ１およびＭＣＴ４は、それぞれモノカルボン酸トランスポータアイソフォーム１およびモノカルボン酸トランスポータアイソフォーム４をいう。
用語「阻害薬」は、本明細書で用いる場合、標的に結合してこれを生物学的に不活性または低活性にする化合物をいう。
用語「ヘテロ原子」は、本明細書で用いる場合、炭素または水素以外の任意の元素の原子をいう。一般的なヘテロ原子としては窒素、酸素、リン、イオウおよびセレンが挙げられる。
略語「ＣＮＳ」は、本明細書で用いる場合、生物体の中枢神経系をいう。
用語「ＥＣ５０」は、本明細書で用いる場合、アッセイにおいて最大の応答または効果の５０％がもたらされる試験化合物の用量をいう。
用語「ＩＣ５０」は、本明細書で用いる場合、生化学的アッセイにおいて５０％阻害がもたらされる試験化合物の用量をいう。
用語「アルキル」は、本明細書で用いる場合、本明細書、実施例および特許請求の範囲全体を通して炭化水素基をいい、分枝鎖異型形態すなわち「分枝アルキル」基を包含している。
用語「フルオロアルキル」は、化学的に可能な任意の数のフッ素原子が結合しているアルキル基をいい；したがって、この用語は、モノ−、ジ−およびトリフルオロメチル、パーフルオロアルキル基などを包含している。
用語「フルオロアルコキシ」は、化学的に可能な任意の数のフッ素原子が結合しているアルコキシ基をいい；したがって、この用語は、モノ−、ジ−およびトリフルオロメトキシ、パーフルオロアルコキシ基などを包含している。
用語「シクロアルキル」は、本明細書で用いる場合、本明細書、実施例および特許請求の範囲全体を通して環式の炭化水素基をいい、該環式の炭化水素基にアルキル置換基を含むものであってもよい。
用語「置換アルキル」は、本明細書で用いる場合、炭化水素主鎖の１個以上の炭素原子上の水素原子が置換基で置き換えられたアルキル部分をいう。かかる置換基としては、例えば、ハロゲン、ハロゲン化アルキル（例えば、ＣＦ３）、ヒドロキシル、カルボニル、アミノ、アミド、アミジン、イミン、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ（例えば、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２など）、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキルまたは芳香族もしくはヘテロ芳香族基が挙げられ得る。当業者には、炭化水素鎖上の置換された部分それ自体が、適宜、置換されていてもよいことが理解されよう。
用語「アリール」および「ヘテロアリール」は、本明細書で用いる場合、０〜４個のヘテロ原子を含むものであり得る５−、６−および７−員の単環芳香族基、例えば、ベンゼン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンなどを包含している。環構造内にヘテロ原子を有するアリール基はまた、「アリール複素環」または「ヘテロ芳香族」と称される場合もあり得る。該芳香族環は、１つ以上の環内位置が上記のものなどの置換基で、例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族部分、−ＣＦ３、−ＣＮなどで置換されていてもよい。また、用語「アリール」は、２個以上の炭素が２つの隣接した環（この環は「縮合環」である）に共通している２つ以上の環式の環を有し、少なくとも１つの環が例えば芳香族であり、その他の環式の環がシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールおよび／またはヘテロシクリルであり得る多環式の環系も包含している。オルト、メタおよびパラという用語は、それぞれ１，２−、１，３−および１，４−二置換ベンゼンに適用される。例えば、名称「１，２−ジメチルベンゼン」と「オルト，メタ−ジメチルベンゼン」は同義である。
用語「アリールアルキル」は、本明細書で用いる場合、アリール基（例えば、芳香族またはヘテロ芳香族基）で置換されているアルキル基をいう。例としては、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ＣＨ２−インドールなどが挙げられる。該芳香族環は、１つ以上の環内位置が上記のものなどの置換基で置換されていてもよい。
炭素数が特に指定されていない限り、「低級アルキル」は、本明細書で用いる場合、上記に定義したアルキル基であるが、その主鎖構造内に１〜１０個の炭素、より好ましくは１〜６個の炭素原子を有するものを意味する。同様に、「低級アルケニル」および「低級アルキニル」は同様の鎖長を有するものである。
用語「ヘテロシクリル」または「複素環式の基」は、本明細書で用いる場合、１〜４個のヘテロ原子を含む３〜１０員の環構造、より好ましくは３〜７員の環をいう。また、複素環は多環であってもよい。ヘテロシクリル基としては、例えば、アゼチジン、アゼピン、チオフェン、フラン、ピラン、イソベンゾフラン、クロメン、キサンテン、フェノキサチイン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェナルサジン、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、ピロリジン、オキソラン、チオラン、オキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ラクトン、ラクタム、例えば、アゼチジノンおよびピロリジノン、スルタム、スルトンなどが挙げられる。複素環式の環は、１つ以上の位置が上記のものなどの置換基で、例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族部分、−ＣＦ３、−ＣＮなどの置換基で置換されていてもよい。
用語「ポリシクリル（ｐｏｌｙｃｙｃｌｙｌ）」または「多環式の基」は、２個以上の炭素が２つの隣接した環に共通している２つ以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールおよび／またはヘテロシクリル）をいい、例えば、該環は「縮合環」である。隣接していない原子によって連接された環は「架橋」環と称される。多環の各環は上記のものなどの置換基で、例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族部分、−ＣＦ３、−ＣＮなどの置換基で置換されていてもよい。
用語「炭素環」は、本明細書で用いる場合、環の各原子が炭素である芳香族または非芳香族の環をいう。
本明細書で用いる場合、用語「ハロゲン」は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを示す。
本明細書で用いる場合、用語「ヒドロキシル」は−ＯＨを意味する。
本明細書で用いる場合、用語「スルホニル」は−ＳＯ２−を意味する。
用語「アミン」および「アミノ」は、本明細書で用いる場合、当該技術分野で認知されているものであり、非置換アミンと置換アミンの両方、例えば、一般式−ＮＨ２、−ＮＨＲ、−ＮＲＲ”（式中、ＲおよびＲ’は、一例としてアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリル基である）で表され得る部分をいう。
用語「アルコキシル」または「アルコキシ」は、本明細書で用いる場合、上記に定義したアルキル基であって、酸素残基が結合しているものをいう。代表的なアルコキシル基としては、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。
用語「エーテル」は、本明細書で用いる場合、２つの炭化水素基が酸素原子によって共有結合されたものをいう。
用語「スルホンアミド」は、当該技術分野で認知されているものであり、一般式−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）（式中、ＲおよびＲ’は、一例としてアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリル基である）で表され得る部分が包含される。
用語「スルホニル」は、本明細書で用いる場合、一般式−ＳＯ２Ｒ（式中、Ｒは、一例としてアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリル基である）で表され得る部分をいう。
本明細書で用いる場合、各表現、例えば、アルキル、ｍ、ｎなどの定義は、任意の構造において１回より多く存在する場合、他の箇所での同じ構造におけるその定義と独立していることを意図する。
分子内において１つより多くの向きで存在し得る基が指定されている場合、これは、考えられ得るすべての向きを包含していることを意図する。例えば、二価の連結基ＯＣＨ２が基ＡとＢの間に示されている場合、これは、特に指定のない限り、Ａ−ＯＣＨ２−Ｂの向きで存在していてもＡ−ＣＨ２Ｏ−Ｂの向きで存在していてもよい。
「置換」または「〜で置換されている」は、かかる置換は置換される原子および置換基の許容される結合価に従うものであるものとするという黙示、ならびに該置換により、例えば、転位、環化、脱離などによって変換などを自発的に行なわない安定な化合物がもたらされるものとするという黙示を包含していることは理解されよう。
語句「保護基」は、本明細書で用いる場合、潜在的に反応性の官能基を所望でない化学的変換から保護する一時的な置換基を意味する。かかる保護基の例としては、アミンのカルバメート、カルボン酸のエステル、アルコールのシリルエーテル、ならびにそれぞれアルデヒドおよびケトンのアセタールおよびケタールが挙げられる。保護基の化学の分野は概説されている（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版；Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１）。
用語「実施例」は、本明細書で用いる場合、請求項に記載の化合物の調製の際に従う手順を示す。一般に、本発明の化合物は、例えば本実施例に記載のような一般反応スキームに実例を示した方法またはその変形法により、容易に入手可能な出発物質、試薬および本明細書に記載していない慣用的な合成手順を用いて調製され得る。
一部の特定の一般的な化学薬品の略語を本実施例において使用し、以下のとおりに定義する：
ＥＡ＝酢酸エチル
ＥＳＩ＝エレクトロスプレーイオン化質量分析
Ｅｔ＝エチル
ＤＩＡＤ＝アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
Ｈｅｘ＝ヘキサン
ＬＣ−ＭＳ＝液体クロマトグラフィー−質量分析
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
Ｍｅ＝メチル
ＮＭＯ＝Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド
ＮＭＰ＝Ｎ−メチルピロリジノン
ＮＭＲ＝核磁気共鳴分光法
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
Ｐｈ＝フェニル
Ｔｆ＝トリフルオロメタンスルホニル
Figure 0006713472
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Figure 0006713472
Figure 0006713472

Claims (21)

  1. 式（ＩＡ）
    Figure 0006713472
    （式中
    Ｒ１はＨ、直鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、分枝鎖（Ｃ３〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ
    ７）シクロアルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）フルオロアルキルであり；
    Ｒ２はＨ、直鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、分枝鎖（Ｃ３〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ
    ７）シクロアルキルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）フルオロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリー
    ル環系、５〜９員のヘテロアリール環系、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）ア
    リール環系または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（５〜９員の）ヘテロアリール環系である；
    ただし、Ｒ２がアリール環系またはヘテロアリール環系を含むものである場合、該環系
    は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよび（Ｃ１〜
    Ｃ６）フルオロアルコキシからなる群より独立して選択される０〜２個の置換基を有して
    いるものとし；
    ＺはＯ、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、ＯＣＨ
    ２、ＯＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２Ｓ、ＣＨ（ＣＨ３）Ｓ、ＣＨ２ＮＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ
    、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）またはＣＨ（ＣＨ３）Ｎ（ＣＨ３）であり；
    Ｒ３は単環式もしくは二環式の（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは単環式もしくは二環式
    の（５〜１０員の）ヘテロアリールであり、該アリールまたはヘテロアリールは置換され
    ていても非置換であってもよく；
    ＬはＯ、（ＣＨ２）ｍ（ここで、ｍ＝１もしくは２）、ＣＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル
    ）、ＣＨ（（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル）、ＣＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）ＣＨ２、
    Ｓ、ＮＨ、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、ＯＣＨ２、ＯＣＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル
    ）、ＳＣＨ２、ＳＣＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、ＣＨ２ＮＨ、ＣＨ２Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ
    ６）アルキル）、ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ、ＣＨ（ＣＨ３）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）ま
    たは結合であり；
    Ｒ４は、式（ＩＩＡ）
    Figure 0006713472
    の基であり、ここで、波線は結合点を示し、ｎ＝０、１もしくは２であり；Ｒ５はＨ、直
    鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、分枝鎖（Ｃ３〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアル
    キルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）フルオロアルキルであり；Ｒ６はＨ、メチルもしくはＯＨで
    あるか；
    またはＲ４は、式（ＩＩＢ）
    Figure 0006713472
    Figure 0006713472

    の基であり、ここで、波線は結合点を示し、ｎ＝０、１もしくは２であり；Ｒ５はＨ、直
    鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、分枝鎖（Ｃ３〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアル
    キルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）フルオロアルキルであるか；
    またはＲ４は、式（ＩＩＣ）
    Figure 0006713472
    の基であり、ここで、波線は結合点を示し、ｎ＝０、１もしくは２であり；Ｒ５はＨ、直
    鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、分枝鎖（Ｃ３〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアル
    キル、（Ｃ１〜Ｃ６）フルオロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、もしくはＮＨ、Ｎ
    （Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯおよびＳからなる群より選択される１個もしくは２個のヘテ
    ロ原子を含む（４〜７員の）ヘテロシクリルであり；Ｒ６はハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキ
    ル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）フルオロアルキルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６
    ）フルオロアルコキシであり；ここで、該環は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールもしくは基Ｌ
    の結合位置に炭素原子を含む（５〜９員の）ヘテロアリールであり、０〜３個の独立して
    選択されるＲ６基が置換基として該環上に存在しているか；あるいは、該環は、非芳香族
    のシクロアルキルもしくは基Ｌの結合位置に炭素原子を含むヘテロシクリル環であり、
    Ｌに結合している環の炭素原子は、Ｌに直接結合していてもよく、３〜７個の炭素原子
    を含むアルキレンリンカーによってＬに結合していてもよく、前記３〜７個の炭素原子の２個のうち１個が、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルもしくはＮ（Ｃ
    〜Ｃ６）フルオロアルキルからなる群より選択される独立して選択されるヘテロ原子で置
    き換えられていてもよいか；
    またはＲ４は、式（ＩＩＤ）
    Figure 0006713472
    の基であり、ここで、波線は結合点を示し；ｎ＝０、１もしくは２であり；Ｒ５はＨ、直
    鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、分枝鎖（Ｃ３〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアル
    キル、（Ｃ１〜Ｃ６）フルオロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、もしくはＮＨ、Ｎ
    （Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯおよびＳからなる群より選択される１個もしくは２個のヘテ
    ロ原子を含む（４〜７員の）ヘテロシクリルであり；Ｒ６はハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキ
    ル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）フルオロアルキルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６
    ）フルオロアルコキシであり；ここで、該環は、（５〜９員の）ヘテロシクリルもしくは
    基Ｌの結合位置に窒素原子を含む（５〜９員の）ヘテロアリールであり、Ｌに結合してい
    る環の窒素原子は、Ｌに直接結合していてもよく、３〜７個の炭素原子を含むアルキレン
    リンカーによってＬに結合していてもよく、前記３〜７個の炭素原子の２個のうち１個が、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＮ（Ｃ１〜Ｃ６）フルオロア
    ルキルからなる群より選択される独立して選択されるヘテロ原子で置き換えられていても
    よく；０〜３個の独立して選択されるＲ６基が置換基として該環上に存在している）
    の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  2. 単環式のＲ３が、
    Figure 0006713472
    のうちのいずれか１つであり、
    ここで、ＸはＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＣＦ３であり；
    Ｙは存在していてもよく、Ｙが存在している場合、Ｙは、１〜３個の場合があり、Ｆ、
    Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨ３、Ｅｔ、ＮＨ２、ＮＨ−（ＣＨ２）ｊ−ＣＨ２−Ｑならびに
    Figure 0006713472
    （式中、ｊ＝２〜６、およびＱは以下の基
    Figure 0006713472
    のうちの１つであり、波線は結合点を示す）
    からなる群より選択される置換基である、請求項１に記載の化合物。
  3. 二環式のＲ３が、
    Figure 0006713472
    Figure 0006713472

    Figure 0006713472

    のうちのいずれか１つであり、
    ここで、ＸはＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＣＦ３であり；
    Ｙは存在していてもよく、Ｙが存在している場合、Ｙは、１〜３個の場合があり、Ｆ、
    Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨ３、Ｅｔ、ＮＨ２、ＮＨ−（ＣＨ２）ｊ−ＣＨ２−Ｑならびに
    Figure 0006713472
    （式中、ｊ＝２〜６、およびＱは以下の基
    Figure 0006713472
    のうちの１つであり、波線は結合点を示す）
    からなる群より選択される置換基であり、Ｙは、多環系のどの環に配置されていてもよい
    、
    請求項１に記載の化合物。
  4. 式（ＩＩＣ）のＲ４基について、
    該環が、式（ＩＩＣ１）、（ＩＩＣ２）または（ＩＩＣ３）
    Figure 0006713472
    のうちのいずれか１つであり、
    式中、波線は式（ＩＩＣ）における該環の結合点を示し；
    各Ｍは独立して炭素原子または窒素原子であり、ここで、Ｍは１つまたは２つの場合に
    おいて窒素原子であり；
    ＧはＳ、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＮ（ＣＦ３）であり；
    Ｔは独立して、各存在において炭素原子または窒素原子である；
    ただし、ＭまたはＴが炭素原子である場合、該炭素原子は水素またはＲ６基を有するも
    のであるものとする、
    請求項１に記載の化合物。
  5. 式（ＩＩＣ）のＲ４基について、Ｒ４が、式の例（すべて、シスまたはトランスのいず
    れか）：
    Figure 0006713472
    のうちのいずれか１つである、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒ２がＨ、直鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、分枝鎖（Ｃ３〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ
    ７）シクロアルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）フルオロアルキルである、請求項１に記載の化
    合物。
  7. 以下の化合物（あらゆる立体異性体形態、あらゆる同位体形態、あらゆる結晶性および
    非晶質形態を含む）ならびにその薬学的に許容され得るあらゆる塩の形態：
    Figure 0006713472
    Figure 0006713472

    Figure 0006713472

    Figure 0006713472

    Figure 0006713472

    のいずれかである、請求項１に記載の化合物。
  8. 請求項１に記載の化合物および薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物。
  9. モノカルボン酸トランスポータＭＣＴ１、モノカルボン酸トランスポータＭＣＴ４また
    は両方を阻害するインビトロ方法であって、該モノカルボン酸トランスポータを有効量または有効濃度の請求項１に記載の化合物と接触させることを含むインビトロ方法。
  10. 有効量の請求項１に記載の化合物を含む、ＭＣＴ１、ＭＣＴ４または両方に対する阻害
    薬効果を有する化合物での病状の処置が医学的に指示される、哺乳動物の該病状の処置の
    ための組成物。
  11. 該化合物が抗腫瘍、抗糖尿病、抗炎症性または免疫抑制性の薬理学的効果を示すもので
    ある、請求項１０に記載の組成物。
  12. 哺乳動物がヒトである、請求項１０に記載の組成物。
  13. 有効量のビグアニドと共に該哺乳動物に投与される、請求項１０に記載の組成物。
  14. ビグアニドがメトホルミンである、請求項１３に記載の組成物。
  15. 有効量の標準治療の治療用薬剤と共に、該哺乳動物に投与される、請求項１０に記載の
    組成物。
  16. 経口、静脈内、鼻腔内または経皮での方法によって投与される、請求項１０に記載の組
    成物。
  17. 病状がＭＣＴ１および／またはＭＣＴ４の高活性または高存在量を特徴とするものであ
    る、請求項１０に記載の組成物。
  18. 病状ががんまたはＩＩ型糖尿病である、請求項１７に記載の組成物。
  19. 病状ががんであり、処置が腫瘍（１つまたは複数）におけるＭＣＴ１および／またはＭ
    ＣＴ４の高発現レベルの測定後に行なわれる、請求項１７に記載の組成物。
  20. ヒトの悪性腫瘍（１つまたは複数）の処置のための請求項１に記載の化合物を含む組成物。
  21. ヒトのＩＩ型糖尿病の処置のための請求項１に記載の化合物を含む組成物。
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EP3784650B1 (en) * 2018-04-25 2023-09-06 Charles R. Drew University of Medicine and Science N-phenyl-n'-(4-{[6-(1h-imidazol-1-yl)-4-pyrimidinyl]amino}phenyl)urea derivatives as mct4 inhibitors for the treatment of cancer
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