KR20220101078A - 수송체 조절제로서의 바이사이클릭 카복실레이트 및 이의 용도 - Google Patents

Abstract

본 발명은 일반적으로 수송체 조절제, 예를 들어, 모노카복실레이트 수송체 억제제의 분야에 관한 것이며, 보다 구체적으로는 새로운 바이사이클릭 에논 카복실레이트 화합물, 합성, 및 예를 들어, 암 및 그 밖의 신생물 장애 치료, 조직 및 장기 이식 거부와 같은 모노카복실레이트 수송체 활성과 관련된 생리학적 상태의 치료, 조절 및/또는 예방에서의 이들 화합물 및 이의 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다.

Description

수송체 조절제로서의 바이사이클릭 카복실레이트 및 이의 용도

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 그 전체가 본원에 참조로 포함되는 2019년 9월 25일에 출원된 미국 가출원 62/905,606으로부터 우선권을 주장한다.

미연방 후원 연구 및 개발하에 만들어진 발명에 대한 권리에 관한 진술

해당 사항 없음

컴팩트 디스크로 제출된 "서열 목록", 표, 또는 컴퓨터 프로그램 목록 부록에 대한 언급

해당 사항 없음

발명의 분야

본 발명은 수송체 조절제로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적으로 허용되는 조성물 및 다양한 장애의 치료에 상기 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.

종양은 변경된 세포 대사를 나타내며, 여기서 암 세포가 형질전환되지 않은 정상 세포에 비해 높은 글루코스 소비율을 나타낸다는 것은 잘 입증되었다. 종양은 산소가 잘 공급되는(호기성) 영역, 및 산소가 부족한(저산소) 영역을 함유한다. 정상 세포와 비교하면, 일부 암 세포는 특정 수준의 산화적 인산화를 유지하면서 에너지(ATP) 생산을 위해 호기성 해당 과정(Warburg 효과, 1956) 또는 혐기성 해당 과정(특히 저산소 영역)에 크게 의존한다. 고도 증식성 및 저산소성 암 세포에 의한 이 해당 전환은 암 세포 생존을 위한 에너지 및 생합성 요구를 제공한다. 이 대사 표현형을 유지하기 위해, 암 세포는 해당 효소 및 pH 조절제; 양성자와 함께 수송되는 락테이트의 유출을 촉진하는 모노카복실레이트 수송체(MCT)를 포함하는 일련의 단백질을 상향 조절한다. 정상 세포와 암 세포의 이러한 근본적인 차이가 이전에는 암 치료에 적용되지 않았다.

MCT는 세포막을 통해 락테이트, 피루베이트, 케톤체(아세토아세테이트 및 베타-하이드록시부티레이트)와 같은 모노카복실레이트의 유입 및 유출을 매개한다. 이러한 모노카복실레이트는 포유류 세포의 탄수화물, 아미노산 및 지방 대사에 필수적인 역할을 하며 세포의 원형질막을 통해 신속하게 운반되어야 한다. MCT는 양성자의 공동 수송이 필요한 촉진 확산 메커니즘을 통해 이러한 용질의 수송에 촉매 작용을 한다. 락테이트, 피루베이트 및 케톤체와 같은 모노카복실레이트는 세포 대사와 조직 간의 대사 커뮤니케이션에서 중심적인 역할을 한다. 락테이트는 호기성 해당 과정의 최종 산물이다. 락테이트는 최근 암 발생, 침습 및 전이의 중요한 조절제로서 부상하였다. 종양 락테이트 수준은 전이, 종양 재발 및 불량한 예후와 잘 연관된다(J.Clin. Invest 2013).

MCT는 세포질 도메인에서 N- 및 C-말단을 갖는 12-스팬 경막 단백질(12-span transmembrane protein)이며, 용질 담체 SLC16A 유전자 패밀리의 구성원이다. MCT 패밀리는 14개의 구성원을 포함하며 지금까지 MCT1, MCT2, MCT3 및 MCT4가 잘 특성 규명되어 있다[Biochemical Journal (1999), 343:281-299].

악성 종양은 호기성 및 저산소성 영역을 포함하며 저산소증은 암 침습 및 전이의 위험을 증가시킨다. 종양 저산소증은 이러한 저산소 세포가 일반적으로 표준 화학 및 방사선 요법에 저항하기 때문에 치료 실패, 재발 및 환자 사망을 유발한다. 저산소증 영역에서, 암 세포는 글루코스를 락테이트로 대사하는 반면, 인근 호기성 암 세포는 산화적 인산화(OXPHOS)를 위해 MCT1을 통해 이 락테이트를 흡수한다. 저산소 상태에서, 암 세포는 글루코스 수송체를 상향 조절하고, 다량의 글루코스를 소비한다. 암 세포는 또한 해당 효소를 상향 조절하고, 글루코스를 락테이트로 전환하고, 이는 이후 MCT4를 통해 세포 밖으로 유출된다. 인근 호기성 암 세포는 OXPHOS를 통한 에너지 생성을 위해 MCT1을 통해 이 락테이트를 흡수한다. 따라서, 종양에 대한 제한된 글루코스 가용성이 상승적 대사 공생을 통해 가장 효율적으로 사용된다. 생존을 위한 에너지 대체물로서 락테이트의 사용은 호기성 세포가 다량의 글루코스를 소비하는 것을 방지한다.

발명의 간단한 요약

제1 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:

상기 식에서, 아래 첨자 n, 각각의 A, B, W, X, Y, Z,

, 각각의 R¹ 및 R²가 본원에 제공된다.

제2 양태에서, 본 발명은 약학적으로 허용되는 담체와 함께 화학식 (I)의 화합물 또는 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.

제3 양태에서, 본 발명은 모노카복실레이트 수송을 조절하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 모노카복실레이트 수송 단백질을 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 본원에 기재된 화합물 또는 이의 조성물과 접촉시키는 것을 포함한다.

제4 양태에서, 본 발명은 모노카복실레이트 수송과 관련된 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 본원에 기재된 화합물 또는 이의 조성물을 투여하는 것을 포함한다.

제5 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (VIII)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법을 제공한다:

상기 식에서, 아래 첨자 n, B, W, X, Z 및 R²가 본원에 제공된다.

도 1은 반응식 1에 따라 화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 예시적인 일반적인 방법을 보여준다.
도 2는 반응식 2에 따라 특정 바이사이클릭 에논 카복실산 화합물을 제조하기 위한 예시적인 일반적인 방법을 보여준다.
도 3은 반응식 3에 따라 화학식 (I)의 화합물 및 특정 바이사이클릭 에논 카복실산 화합물을 제조하기 위한 예시적인 일반적인 방법을 보여준다.
도 4는 반응식 4에 따른 화학식 (I)의 코어 구조의 제조를 보여준다.

발명의 상세한 설명

I. 총론

본 발명은 수송체 조절제, 예를 들어, 모노카복실레이트 수송체 억제제로서 화학식 (I)의 화합물 및 관련 화합물을 제공한다. 특히, 본 발명은 신규한 바이사이클릭 에논 카복실레이트 화합물 및 이의 제조, 및 모노카복실레이트 수송체 활성과 관련된 생리학적 질환의 치료, 조절 및/또는 예방에서, 예를 들어, 암 및 다른 신생물 장애, 조직 및 장기 이식 거부를 치료하는데 있어서 이들 화합물 및 이의 약학적 조성물의 용도를 제공한다.

II. 정의

달리 명시되지 않는 한, 본원에서 사용되는 하기 정의가 적용될 것이다. 본 발명의 목적을 위해, 화학 원소는 원소 주기율표 CAS 버전(Handbook of Chemistry and Physics, 75^th Ed)에 따라 확인된다. 또한, 유기 화학의 일반 원리는 문헌(Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, and "March's Advanced Organic Chemistry", 5^th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001)에 기술되어 있으며, 이의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.

본 명세서 내에서 달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 명명법은 일반적으로 유기 화학 명명법, 섹션 A, B, C, D, E, F 및 H(Pergamon Press, Oxford, 1979)에 언급된 예시 및 규칙에 따르며, 이는 예시적인 화학 구조명 및 화학 구조 명명 규칙에 대해 본원에 참조로 포함된다. 임의적으로, 화합물의 이름은 화학적 명명 프로그램(ACD/ChemSketch, 버전 5.09/2001년 9월, Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, Canada)을 사용하여 생성될 수 있다.

본 발명의 화합물은 비대칭 중심, 키랄 축 및 키랄 평면을 가질 수 있고(예를 들어, 문헌(E.L. Eliel and S.H. Wilen, Stereo-chemistry of Carbon Compounds, John Wiley & Sons, New York, 1994, pages 1119-1190)에 기술됨), 라세미체, 라세미 혼합물 및 개별 부분 입체 이성질체 또는 거울상 이성질체로서 발생하며, 광학 이성질체를 포함하는 모든 가능한 이성질체 및 이의 혼합물이 본 발명에 포함된다.

일반적으로, 수소 또는 H와 같은 특정 원소에 대한 언급은 (경우에 따라) 그 원소의 모든 동위 원소, 예를 들어, 수소의 경우 중수소 및 삼중 수소를 포함하는 것을 의미한다.

본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미하고, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸 등을 포함하나, 이로 제한되지 않는다. 치환된 알킬은, 예를 들어, 할로알킬, 하이드록시알킬, 시아노알킬 등을 포함하나, 이로 제한되지 않는다. 이는 치환된 "알 케닐", "알키닐", "아릴" 등과 같은 본원에 언급된 임의의 기에 적용된다.

본원에서 사용되는 용어 "알케닐"은 적어도 하나의 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소를 의미한다. 알켄은 2 내지 8개의 탄소 원자를 가질 수 있으며, 예를 들어, 에테닐, 1-프로페닐, 1-부테닐 등을 포함하나, 이로 제한되지 않는다. 용어 "알케닐"은 "시스" 및 "트랜스" 배향, 또는 대안적으로 "E" 및 "Z" 배향을 갖는 라디칼을 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 "사이클로알킬"은 하나 이상의 고리를 함유하는 지방족 카보사이클릭 시스템(불포화될 수 있음)을 의미하며, 이러한 고리는 펜던트 방식으로 함께 부착될 수 있거나 융합될 수 있다. 일 양태에서, 고리(들)는 3 내지 7개의 탄소 원자를 가질 수 있으며, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐 등을 포함하나, 이로 제한되지 않는다. 사이클로알킬이 포화된 모노사이클릭 C_3-8 사이클로알킬일 때, 예시적인 기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함하나, 이로 제한되지 않는다.

본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클로알킬"은 N, S 및/또는 O로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로 원자를 갖고 하나 이상의 고리를 함유하는 헤테로사이클릭 시스템(불포화될 수 있음)을 의미하며, 이러한 고리는 펜던트 방식으로 함께 부착될 수 있거나 융합될 수 있다. 일 양태에서, 고리(들)는 3원 내지 7원 사이클릭 기를 가질 수 있으며, 예를 들어, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐 등을 포함하나, 이로 제한되지 않는다.

용어 "헤테로 원자"는 산소, 황, 질소, 인 또는 규소 중 하나 이상을 의미한다.

본원에서 사용되는 용어 "불포화"는 모이어티가 하나 이상의 불포화 단위를 갖는 것을 의미한다.

본원에서 사용되는 용어 "알콕시"는 직쇄 또는 분지쇄 산소 함유 탄화수소를 의미하고; 일 양태에서, 1 내지 8개의 탄소 원자를 가지며, 예를 들어, 메톡시, 에 톡시, 프로필옥시, 이소프로필옥시, t-부톡시 등을 포함하나, 이로 제한되지 않는다.

용어 "할로" 또는 "할로겐"은, 예를 들어, 방사성 및 비방사성 형태 둘 모두의 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 포함하나, 이로 제한되지 않는다.

"할로알킬"은 수소 원자의 일부 또는 전부가 할로겐 원자로 대체된, 상기 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다. 알킬기에 대해, 할로알킬기는 C_1-6과 같이 임의의 적합한 수의 탄소 원자를 가질 수 있다. 예를 들어, 할로알킬은 트리플루오로메틸, 플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 등을 포함한다. 일부 예에서, 용어 "퍼플루오로"는 모든 수소가 불소로 대체된 화합물 또는 라디칼을 정의하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 퍼플루오로메틸은 1,1,1-트리플루오로메틸을 지칭한다.

"할로알콕시"는 수소 원자의 일부 또는 전부가 할로겐 원자로 치환된 알콕시기를 나타낸다. 알킬기에 대해, 할로알콕시기는 C_1-6과 같이 임의의 적합한 수의 탄소 원자를 가질 수 있다. 알콕시기는 1, 2, 3개 이상의 할로겐으로 치환될 수 있다. 모든 수소가 할로겐, 예를 들어, 불소로 대체되는 경우, 화합물은 과치환, 예를 들어, 과플루오르화된다. 할로알콕시는 트리플루오로메톡시, 2,2,2,-트리플루오로에톡시, 퍼플루오로에톡시 등을 포함하나, 이로 제한되지 않는다.

본원에서 사용되는 용어 "알킬렌"은 이작용성 분지형 또는 비분지형 포화 탄화수소를 의미하고; 일 양태에서, 1 내지 8개의 탄소 원자를 가지며, 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, n-부틸렌 등을 포함하나, 이로 제한되지 않는다.

본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 단독으로 또는 조합하여 하나 이상의 고리를 함유하는 카보사이클릭 방향족 시스템을 의미한다. 특정 구체예에서, 아릴은 1개, 2개 또는 3개의 고리이다. 일 양태에서, 아릴은 5개 내지 12개의 고리 원자를 갖는다. 용어 "아릴"은 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐, 바이페닐, 페난트릴, 안트릴 또는 아세나프틸과 같은 방향족 라디칼을 포함한다. "아릴" 기는 1 내지 4개의 치환기, 예를 들어, 저급 알킬, 하이드록실, 할로, 할로알킬, 니트로, 시아노, 알콕시, 저급 알킬아미노 등을 가질 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 단독으로 또는 조합하여 N, S 및/또는 O로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 갖고 하나 이상의 고리를 함유하는 방향족 시스템을 의미한다. 특정 구체예에서, 헤테로아릴은 1개, 2개 또는 3개의 고리이다. 일 양태에서, 헤테로아릴은 5개 내지 12개의 고리 원자를 갖는다. 용어 "헤테로아릴"은 헤테로 방향족 기, 예를 들어, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 테트라졸릴, 피리딜, 인돌릴, 푸릴, 벤조푸릴, 티에닐, 벤조티에닐, 퀴놀릴, 옥사졸릴, 티아졸릴 등을 포함한다. "헤테로아릴" 기는 1 내지 4개의 치환기, 예를 들어, 저급 알킬, 하이드록실, 할로, 할로알킬, 니트로, 시아노, 알콕시, 저급 알킬아미노 등을 가질 수 있다.

본 발명의 화합물 상의 치환기 및 치환 패턴은 화학적으로 안정하고 당업계에 공지된 기술뿐만 아니라 하기에 명시된 방법에 의해 용이하게 합성될 수 있는 화합물을 제공하기 위해 당업자에 의해 선택될 수 있음이 이해된다. 치환기가 그 자체로 하나 초과의 기로 치환되는 경우, 이러한 다중 기는 안정한 구조가 생성되는 한 동일한 탄소 또는 상이한 탄소 상에 있을 수 있음이 이해된다.

본원에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 "임의로 치환되는" 모이어티를 함유할 수 있다. 일반적으로, 용어 "임의로"가 선행되는지 여부에 관계없이 용어 "치환되는"은 지정된 모이어티의 하나 이상의 수소가 적합한 치환기로 대체됨을 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, "임의로 치환되는" 기는 기의 각각의 치환 가능한 위치에 적합한 치환기를 가질 수 있고, 임의의 주어진 구조에서 하나 초과의 위치가 특정 기에서 선택된 하나 초과의 치환기로 치환될 수 있는 경우, 치환기는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명에 의해 구상되는 치환기의 조합은 바람직하게는 안정하거나, 화학적으로 가능한 화합물의 형성을 초래하는 것들이다. 본원에서 사용되는 용어 "안정한"은 본원에 개시된 하나 이상의 목적을 위해 이들의 생산, 검출, 및 특정 구체예에서 이들의 회수, 정제 및 사용을 허용하는 조건에 적용될 때 실질적으로 변경되지 않는 화합물을 지칭한다.

"임의로 치환되는" 기의 치환 가능한 탄소 원자 상의 적합한 일가 치환기는 독립적으로 할로겐; -(CH₂)_0-4R^o; -(CH₂)_0-4OR^o; -O(CH₂)_0-4R^o, -O-(CH₂)_0-4C(O)OR^o; -(CH₂)_0-4CH(OR^o)₂; -(CH₂)_0-4SR^o; R^o로 치환될 수 있는 -(CH₂)_0-4Ph; R^o로 치환될 수 있는 -(CH₂)_0-4O(CH₂)_0-1Ph; R^o로 치환될 수 있는 -CH=CHPh; R^o로 치환될 수 있는 -(CH₂)_0-4O(CH₂)_0-1-피리딜; -NO₂; -CN; -N₃; -(CH₂)_0-4N(R^o)₂; -(CH₂)_0-4N(R^o)C(O)R^o; -N(R^o)C(S)R^o; -(CH₂)_0-4N(R^o)C(O)NR^o ₂; -N(R^o)C(S)NR^o ₂; -(CH₂)_0-4N(R^o)C(O)OR^o; -N(R^o)N(R^o)C(O)R^o; -N(R^o)N(R^o)C(O)NR^o ₂; -N(R^o)N(R^o)C(O)OR^o; -(CH₂)_0-4C(O)R^o; -C(S)R^o; -(CH₂)_0-4C(O)OR^o; -(CH₂)_0-4C(O)SR^o; -(CH₂)_0-4C(O)OSiR^o ₃; -(CH₂)_0-4OC(O)R^o; -OC(O)(CH₂)_0-4SR-, SC(S)SR^o; -(CH₂)_0-4SC(O)R^o; -(CH₂)_0-4C(O)NR^o ₂; -C(S)NR^o ₂; -C(S)SR^o; -SC(S)SR^o, -(CH₂)_0-4OC(O)NR^o ₂; -C(O)N(OR^o)R^o; -C(O)C(O)R^o; -C(O)CH₂C(O)R^o; -C(NOR^o)R^o; -(CH₂)_0-4SSR^o; -(CH₂)_0-4S(O)₂R^o; -(CH₂)_0-4S(O)₂OR^o; -(CH₂)_0-4OS(O)₂R^o; -S(O)₂NR^o ₂; -(CH₂)_0-4S(O)R^o; -N(R^o)S(O)₂NR^o ₂; -N(R^o)S(O)₂R^o; -N(OR^o)R^o; -C(NH)NR^o ₂; -P(O)₂R^o; -P(O)R^o ₂; -OP(O)R^o ₂; -OP(O)(OR^o)₂; SiR^o ₃; -(C_1-4 선형 또는 분지형 알킬렌)O-N(R^o)₂; 또는 -(C_1-4 선형 또는 분지형 알킬렌)C(O)O-N(R^o)₂이고, 각각의 R^o는 하기 정의되는 바와 같이 치환될 수 있고, 독립적으로 수소, C_1-6　지방족, -CH₂Ph, -O(CH₂)_0-1Ph, -CH₂-(5-6원 헤테로아릴 고리), 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로 원자를 갖는 5-6원 포화, 부분 불포화 또는 아릴 고리이거나, 상기 정의에도 불구하고, 2개의 독립적으로 발생하는 R^o는 이들의 개재 원자(들)와 함께 취해져 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로 원자를 갖는 3-12원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 모노- 또는 바이사이클릭 고리를 형성하고, 이는 하기 정의되는 바와 같이 치환될 수 있다.

R^o(또는 이들의 개재 원자와 함께 2개의 독립적인 R^o를 취함으로써 형성된 고리) 상의 적합한 일가 치환기는 독립적으로 할로겐, -(CH₂)_0-2R^●, -(할로R^●), -(CH₂)_0-2OH, -(CH₂)_0-2OR^●, -(CH₂)_0-2CH(OR^●)₂; -O(할로R^●), -CN, -N₃, -(CH₂)_0-2C(O)R^●, -(CH₂)_0-2C(O)OH, -(CH₂)_0-2C(O)OR^●, -(CH₂)_0-2SR^●, -(CH₂)_0-2SH, -(CH₂)_0-2NH₂, -(CH₂)_0-2NHR^●, -(CH₂)_0-2NR^● ₂, -NO₂, -SiR^● ₃, -OSiR^● ₃, -C(O)SR^●, -(C_1-4 선형 또는 분지형 알킬렌)C(O)OR^●, 또는 -SSR^●이고, 각각의 R^●은 비치환되거나, "할로"가 앞에 오는 경우 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 독립적으로 C_1-4　지방족, -CH₂Ph, -O(CH₂)_0-1Ph, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로 원자를 갖는 5-6원 포화, 부분 불포화 또는 아릴 고리로부터 선택된다. R^o의 포화 탄소 원자 상의 적합한 2가 치환기는 =O 및 =S를 포함한다.

"임의로 치환되는" 기의 포화 탄소 원자 상의 적합한 2가 치환기는 다음을 포함한다: =O, =S, =NNR^* ₂, =NNHC(O)R^*, =NNHC(O)OR^*, =NNHS(O)₂R^*, =NR^*, =NOR^*, -O(C(R^* ₂))_2-3O-, 또는 -S(C(R^* ₂))_2-3S-, 여기서 R^*는 각각 독립적으로 수소, 하기 정의되는 바와 같이 치환될 수 있는 C_1-6 지방족, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로 원자를 갖는, 비치환된 5-6원 포화, 부분 불포화 또는 아릴 고리로부터 선택된다. "임의로 치환되는" 기의 인접 치환 가능한 탄소에 결합된 적합한 2가 치환기는 하기를 포함한다: -O(CR^* ₂)_2-3O-, 여기서 R^*는 각각 독립적으로 수소, 하기 정의되는 바와 같이 치환될 수 있는 C_1-6 지방족, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로 원자를 갖는, 비치환된 5-6원 포화, 부분 불포화 또는 아릴 고리로부터 선택된다.

R^*의 지방족 기 상의 적합한 치환기는 독립적으로 할로겐, -R^●, -(할로R^●), -OH, -OR^●, -O(할로R^●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR^●, -NH₂, -NHR^●, -NR^● ₂, 또는 -NO₂ 이고, 각각의 R^●은 비치환되거나, "할로"가 앞에 오는 경우 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 독립적으로 C_1-4　지방족, -CH₂Ph, -O(CH₂)_0-1Ph, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로 원자를 갖는 5-6원 포화, 부분 불포화 또는 아릴 고리이다.

"임의로 치환되는" 기의 치환 가능한 질소 상의 적합한 치환기는 -R^†, -NR^† ₂, -C(O)R^†, -C(O)OR^†, -C(O)C(O)R^†, -C(O)CH₂C(O)R^†, -S(O)₂R^†, -S(O)₂NR^† ₂, -C(S)NR^† ₂, -C(NH)NR^† ₂, 또는 -N(R^†)S(O)₂R^†를 포함하고, 각각의 R^†는 독립적으로 수소, 하기 정의되는 바와 같이 치환될 수 있는 C_1-6 지방족, 비치환된 -OPh, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로 원자를 갖는, 비치환된 5-6원 포화, 부분 불포화 또는 아릴 고리이거나, 상기 정의에도 불구하고, 2개의 독립적으로 발생하는 R^†는 이들의 개재 원자(들)와 함께 취해져 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로 원자를 갖는, 비치환된 3-12원 포화, 부분 불포화 또는 아릴 모노- 또는 바이사이클릭 고리를 형성한다.

R^†의 지방족 기 상의 적합한 치환기는 독립적으로 할로겐, -R^●, -(할로R^●), -OH, -OR^●, -O(할로R^●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR^●, -NH₂, -NHR^●, -NR^● ₂, 또는 -NO₂이고, 각각의 R^●은 비치환되거나, "할로"가 앞에 오는 경우 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 독립적으로 C_1-4　지방족, -CH₂Ph, -O(CH₂)_0-1Ph, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로 원자를 갖는 5-6원 포화, 부분 불포화 또는 아릴 고리이다.

본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 건전한 의학적 판단 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/ 위험 비율에 잘 맞는 염을 지칭한다. 약학적으로 허용되는 염은 당업계에 잘 알려져 있다. 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 적합한 무기 및 유기산 및 염기로부터 유도된 염을 포함한다.

용어 "입체 이성질체"는 공간에서 원자의 배향만 다른 개별 분자의 모든 이성질체에 대한 일반적인 용어이다. 여기에는 미러(mirror) 상 이성질체(거울상 이성질체), 기하(시스/트랜스) 이성질체 및 서로 미러 상이 아닌 하나 초과의 키랄 중심을 가진 화합물의 이성질체(부분 입체 이성질체)가 포함된다.

용어 "치료하다" 또는 "치료하는"은 증상을 완화하고, 일시적 또는 영구적으로 증상의 원인을 제거하거나, 명명된 장애 또는 질환의 증상의 출현을 억제하거나 늦추는 것을 의미한다. 용어 "치료학적 유효량"은 장애 또는 질환의 하나 이상의 증상의 중증도를 치료하거나 완화시키는데 효과적인 화합물의 양을 의미한다.

용어 "약학적으로 허용되는 담체"는 약학적 조성물의 형성, 즉 환자에게 투여할 수 있는 투여형을 허용하기 위해 활성 성분과 혼합되는 무독성 용매, 분산제, 부형제, 보조제 또는 그 밖의 물질을 의미한다. 이러한 담체의 한 예는 비경구 투여에 전형적으로 사용되는 약학적으로 허용되는 오일이다.

본원에 개시된 요소를 도입할 때, 단수형은 하나 이상의 요소가 있음을 의미하는 것으로 의도된다. 용어 "포함하는"("comprising" 및 "including"), "갖는"은 개방형인 것으로 의도되며 나열된 요소 이외의 추가 요소가 있을 수 있음을 의미한다.

III. 화합물

제1 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:

상기 식에서,

아래첨자 n은 0, 1 또는 2이고;

W는 O, NH 또는 NR"이고;

X는 O 또는 NR"이고;

X는 O 또는 NR"이고;

Z는 결합, CH₂, C=O, SO₂이고;

은

또는

이고;

각각의 A는 독립적으로 N, NR", S, O, CR" 및 CHR"로 구성된 군으로부터 선택되고;

각각의 R¹은 독립적으로 존재하지 않거나 수소, 할로겐, C_1-6 알킬, CHF₂, CF₃, CN, -C(O)R", -C(O)OR", -SO₂R", -C(O)NR"₂, -C(O)N(OR")R" 및

으로 구성된 군으로부터 선택되고;

R²는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고:

수소;

-C(O)R";

-(CH₂)_0-4C(O)R";

-(CH₂)_0-4C(O)OR";

임의로 치환된 C_1-6 알킬;

임의로 치환된 3-8원 포화되거나 부분 불포화된 사이클로알킬 고리;

질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로 원자를 갖는 임의로 치환된 3-8원 포화되거나 부분 불포화된 헤테로사이클로알킬 고리;

임의로 치환된 페닐; 및

질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로 원자를 갖는 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴 고리;

B는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 고리이고:

3-8원 포화되거나 부분 불포화된 모노사이클릭 카보사이클릭 고리,

페닐,

8-10원 바이사이클릭 아릴 고리,

질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로 원자를 갖는 3-8원 포화되거나 부분 불포화된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리,

질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로 원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리, 및

질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로 원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리,

여기서 B는 R' 및 R"로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;

R'는 OH, C_1-6 할로알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, 및 할로겐, C_1-6 알킬 또는 C_1-6 알콕시로 임의로 치환된 O-페닐로 구성된 군으로부터 선택되고;

R"는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:

R¹;

할로겐 또는 C_1-6 알킬로 임의로 치환된 3-8원 포화되거나 부분 불포화된 사이클로알킬 고리;

질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로 원자를 갖는 3-8원 포화되거나 부분 불포화된 헤테로사이클로알킬 고리(상기 고리는 할로겐 또는 C_1-6 알킬로 임의로 치환됨);

할로겐, C_1-6 알킬, 또는 C_1-6 알콕시로 임의로 치환된 페닐; 및

질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로 원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 고리(상기 고리는 할로겐 또는 C_1-6 알킬로 임의로 치환됨).

일부 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:

상기 식에서,

아래첨자 n은 0, 1 또는 2이고;

W는 O, NH 또는 NR"이고;

X는 O 또는 NR"이고;

X는 O 또는 NR^"이고;

Z는 결합, CH₂, C=O, SO₂이고;

은

또는

이고;

각각의 A는 독립적으로 N, NR", S, O, CR" 및 CHR"로 구성된 군으로부터 선택되고;

R¹은, 존재하는 경우, 수소, 할로겐, C_1-6 알킬, CHF₂, CF₃, CN, -C(O)R", -C(O)OR", -SO₂R", -C(O)NR"₂, -C(O)N(OR")R" 및

으로 구성된 군으로부터 선택되고;

R²는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고:

수소;

-C(O)R";

-(CH₂)_0-4C(O)R";

-(CH₂)_0-4C(O)OR";

임의로 치환된 C_1-6 알킬;

임의로 치환된 3-8원 포화되거나 부분 불포화된 사이클로알킬 고리;

질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로 원자를 갖는 임의로 치환된 3-8원 포화되거나 부분 불포화된 헤테로사이클로알킬 고리;

임의로 치환된 페닐; 및

질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로 원자를 갖는 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴 고리;

B는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 고리이고:

3-8원 포화되거나 부분 불포화된 모노사이클릭 카보사이클릭 고리;

페닐;

8-10원 바이사이클릭 아릴 고리;

질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로 원자를 갖는 3-8원 포화되거나 부분 불포화된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리;

질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로 원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리; 및

질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로 원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리,

여기서 B는 하나 이상의 R" 치환기로 임의로 치환되고;

R"는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:

R¹;

할로겐 또는 C_1-6 알킬로 임의로 치환된 3-8원 포화되거나 부분 불포화된 사이클로알킬 고리;

질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로 원자를 갖는 3-8원 포화되거나 부분 불포화된 헤테로사이클로알킬 고리(상기 고리는 할로겐 또는 C_1-6 알킬로 임의로 치환됨);

할로겐 또는 C_1-6 알킬로 임의로 치환된 페닐; 및

질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로 원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 고리(상기 고리는 할로겐 또는 C_1-6 알킬로 임의로 치환됨).

일부 구체예에서, A가 =N-, S, O, NR", =CR'- 또는 CHR"일 때, A에 부착된 R¹은 존재하지 않는다.

일부 구체예에서, 하나의 A는 CR"이고 다른 A는 S이며, 단, 각각의 A에 부착된 각각의 R¹은 존재하지 않는다. 일부 구체예에서, 하나의 A는 CH이고 다른 A는 S이며, 단, 각각의 A에 부착된 각각의 R¹은 존재하지 않는다.

일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Ia)로 표시된다:

상기 식에서, 아래첨자 n, B, W, X, Y, Z 및 R²는 본원에 정의되고 기술된 바와 같다.

화학식 (I) 또는 (Ia)의 일부 구체예에서, 아래첨자 n은 0이다.

화학식 (I) 또는 (Ia)의 일부 구체예에서, Y는 O이다.

화학식 (I) 또는 (Ia)의 일부 구체예에서, R²는 수소이다.

화학식 (I) 또는 (Ia)의 일부 구체예에서, 아래첨자 n은 0이고; Y는 O이고; R²는 수소이다.

화학식 (I) 또는 (Ia)의 일부 구체예에서, Z는 C=O이다.

화학식 (I) 또는 (Ia)의 일부 구체예에서, 아래첨자 n은 0이고 Z는 C=O이다. 일부 구체예에서, 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물은 하기 화학식 (Ib)로 표시된다:

상기 식에서, B, W, X, Y 및 R²는 본원에 정의되고 기술된 바와 같다.

화학식 (I), (Ia) 및 (Ib) 중 어느 하나의 일부 구체예에서, Y는 O이다.

화학식 (I), (Ia) 및 (Ib) 중 어느 하나의 일부 구체예에서, R²는 수소이다.

일부 구체예에서, 화학식 (I), (Ia) 및 (Ib) 중 어느 하나의 화합물은 하기 화학식 (II)로 표시된다:

상기 식에서, B, W 및 X는 본원에 정의되고 기술된 바와 같다.

화학식 (I) 또는 (Ia)의 일부 구체예에서, Z는 SO₂이다. 일부 구체예에서, 아래첨자 n은 0이고 Z는 SO₂이다. 일부 구체예에서, 아래첨자 n은 0이고, Z는 SO₂이고, Y는 O이다. 일부 구체예에서, 아래첨자 n은 0이고, Z는 SO₂이고, Y는 O이고, R²는 수소이다. 일부 구체예에서, 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물은 하기 화학식 (III)로 표시된다:

상기 식에서, B, W 및 X는 본원에 정의되고 기술된 바와 같다.

화학식 (I), (Ia), (Ib), (II) 및 (III) 중 어느 하나와 관련하여, 일부 구체예에서, X는 O이다. 일부 구체예에서, X는 NR"이다. 일부 구체예에서, R"는 수소이다. 일부 구체예에서, R"는 C_1-6 알킬이다. 일부 구체예에서, R"는 메틸이다. 일부 구체예에서, X는 O, NH 또는 NMe이다. 일부 구체예에서, X는 NH 또는 NMe이다. 일부 구체예에서, X는 NMe이다.

화학식 (I), (Ia), (Ib), (II) 및 (III) 중 어느 하나와 관련하여, 일부 구체예에서, W는 NH 또는 NR"이다. 일부 구체예에서, R"은 C_1-6 알킬이다. 일부 구체예에서, R"는 메틸이다. 일부 구체예에서, W는 NH 또는 NMe이다. 일부 구체예에서, W는 NH이다. 일부 구체예에서, W는 NMe이다.

일부 구체예에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib) 및 (II) 중 어느 하나의 화합물은 하기 화학식 (IIa) 또는 (IIb)로 표시된다:

상기 식에서, B 및 각각의 R"는 본원에 정의되고 기술된 바와 같다.

화학식 (IIa)의 일부 구체예에서, 하나의 R"는 수소이고 다른 R"는 C_1-6 알킬이다. 일부 구체예에서, 각각의 R"는 독립적으로 C_1-6 알킬이다. 화학식 (IIa)의 일부 구체예에서, 하나의 R"는 수소이고 다른 R"는 메틸이다. 일부 구체예에서, 각각의 R"는 메틸이다.

화학식 (IIb)의 일부 구체예에서, R"는 C_1-6 알킬이다. 화학식 (IIb)의 일부 구체예에서, R"는 메틸이다.

일부 구체예에서, 화학식 (IIa) 또는 (IIb)의 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:

상기 식에서, B는 본원에 정의되고 기술된 바와 같다.

본원에 기재된 화학식 중 어느 하나와 관련하여, 일부 구체예에서, B는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 고리이다:

5-6원 포화되거나 부분 불포화된 모노사이클릭 카보사이클릭 고리,

페닐,

8-10원 바이사이클릭 아릴 고리,

질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로 원자를 갖는 5-8원 포화되거나 부분 불포화된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리,

질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로 원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리, 및

질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로 원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리,

여기서 B는 R' 및 R"로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.

본원에 정의되고 기술된 바와 같은 B 고리의 일부 구체예에서, B는 할로겐, OH, CN, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-8 사이클로알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, 페닐 및 O-페닐(여기서 각각의 페닐은 할로겐, C_1-6 알킬 또는 C_1-6 알콕시로 임의로 독립적으로 치환됨)로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다. 일부 구체예에서, B는 할로겐, OH, CN, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 알콕시 및 C_1-6 할로알콕시로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다. 일부 구체예에서, B는 F, Cl, OH, CN, 메틸, 에틸, 이소프로필, 3차-부틸, 사이클로프로필, CF₃, OMe, OEt, OCF₃ 및 C(O)Me로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다. 일부 구체예에서, B는 F, Cl, OH, CN, 메틸, CF₃, OMe, OEt 및 OCF₃로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.

일부 구체예에서, B 고리는 R' 및 R"로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고, 여기서 R' 및 R"는 본원에 정의되고 기술된 바와 같다. 일부 구체예에서, B 고리는 할로겐, OH, CN, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-8 사이클로알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, 및 할로겐으로 임의로 치환된 O-페닐로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다. 일부 구체예에서, B는 할로겐, OH, CN, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 알콕시 및 C_1-6 할로알콕시로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다. 일부 구체예에서, B는 F, Cl, OH, CN, 메틸, 에틸, 이소프로필, 3차-부틸, 사이클로프로필, CF₃, OMe, OEt, OCF₃ 및 C(O)Me로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다. 일부 구체예에서, B는 F, Cl, OH, CN, 메틸, CF₃, OMe, OEt 및 OCF₃로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다.

일부 구체예에서, B 고리는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:

일부 구체예에서, B 고리는 R' 및 R"로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로 원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이고, 여기서 R' 및 R"는 본원에 정의되고 기술된 바와 같다. 일부 구체예에서, B 고리는 할로겐, OH, CN, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C₃-₈ 사이클로알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, 및 C_1-6 알콕시로 임의로 치환된 페닐로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로 원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, B는 할로겐, OH, CN, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 알콕시 및 C_1-6 할로알콕시로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로 원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, B는 F, Cl, OH, CN, 메틸, 에틸, 이소프로필, 3차-부틸, 사이클로프로필, CF₃, OMe, OEt, OCF₃, C(O)Me로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로 원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, B는 F, Cl, OH, CN, 메틸, CF₃, OMe, OEt 및 OCF₃로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로 원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이다.

일부 구체예에서, B 고리는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:

일부 구체예에서, B 고리는 R' 및 R"로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로 원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리이고, 여기서 R' 및 R"는 본원에 정의되고 기술된 바와 같다. 일부 구체예에서, B 고리는 할로겐, OH, CN, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-8 사이클로알킬, C_1-6 알콕시 및 C_1-6 할로알콕시로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로 원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, B는 할로겐, OH, CN, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 알콕시 및 C_1-6 할로알콕시로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로 원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, B는 F, Cl, OH, CN, 메틸, 에틸, 이소프로필, 3차-부틸, 사이클로프로필, CF₃, OMe, OEt, OCF₃ 및 C(O)Me로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로 원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구체예에서, B는 F, Cl, OH, CN, 메틸, CF₃, OMe, OEt 및 OCF₃로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로 원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리이다.

일부 구체예에서, B 고리는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:

일부 구체예에서, B 고리는 R' 및 R"로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고, 여기서 R' 및 R"는 본원에 정의되고 기술된 바와 같다. 일부 구체예에서, B 고리는 할로겐, OH, CN, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-8 사이클로알킬, C_1-6 알콕시 및 C_1-6 할로알콕시로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다. 일부 구체예에서, B는 할로겐, OH, CN, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 알콕시 및 C_1-6 할로알콕시로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다. 일부 구체예에서, B는 F, Cl, OH, CN, 메틸, 에틸, 이소프로필, 3차-부틸, 사이클로프로필, CF₃, OMe, OEt, OCF₃ 및 C(O)Me로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다. 일부 구체예에서, B는 F, Cl, OH, CN, 메틸, CF₃, OMe, OEt 및 OCF₃로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다.

일부 구체예에서, B 고리는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:

일부 구체예에서, B 고리는 R' 및 R"로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로 원자를 갖는 5-6원 포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리이고, 여기서 R' 및 R"는 본원에 정의되고 기술된 바와 같다. 일부 구체예에서, B 고리는 할로겐, OH, CN, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-8 사이클로알킬, C_1-6 알콕시 및 C_1-6 할로알콕시로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로 원자를 갖는 5-6원 포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리이다. 일부 구체예에서, B는 할로겐, OH, CN, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 알콕시 및 C_1-6 할로알콕시로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로 원자를 갖는 5-6원 포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리이다. 일부 구체예에서, B는 F, Cl, OH, CN, 메틸, 에틸, 이소프로필, 3차-부틸, 사이클로프로필, CF₃, OMe, OEt, OCF₃ 및 C(O)Me로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로 원자를 갖는 5-6원 포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리이다. 일부 구체예에서, B는 F, Cl, OH, CN, 메틸, CF₃, OMe, OEt 및 OCF₃로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로 원자를 갖는 5-6원 포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리이다.

일부 구체예에서, B 고리는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:

화학식 (I)의 예시 화합물 또는 바이사이클릭 에논 카복실산 화합물은 표 1에 나열되어 있다.

일부 구체예에서, 본 발명은 표 1에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 바이사이클릭 에논 카복실산 화합물을 제공한다.

일부 구체예에서, 화합물은 하기로 구성된 군 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다:

일부 구체예에서, 화합물은 하기로 구성된 군 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다:

일부 구체예에서, 화합물은 하기로 구성된 군 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다:

일부 구체예에서, 화합물은 하기로 구성된 군 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다:

일부 구체예에서, 화합물은 하기로 구성된 군 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다:

본원에서 사용되는 바와 같이, 그리고 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, "화합물"의 언급은 -명시적으로 추가로 제한되지 않는 한- 그 화합물의 염을 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 예를 들어, R²가 H인 상기 표시된 바와 같은 "화학식 (I)의 화합물"의 언급은 카복실산이 화학식 COO^-M⁺이고, 여기서 M은 임의의 반대 이온 인 염을 포함할 것이다. 특정 구체예에서, 용어 "화학식 (I)의 화합물"은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 지칭한다. 적절한 염기에서 유도된 염에는 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N⁺(C_1-4 알킬)₄ 염이 포함된다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 소듐, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 약학적으로 허용되는 염은 경우에 따라, 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트와 같은 반대 이온을 사용하여 형성된 무독성 암모늄, 4차 암모늄 및 아민 양이온을 포함한다.

일부 구체예에서, 염기 부가염은 소듐, 칼륨, 마그네슘, 칼슘으로부터 형성된다.

달리 언급되지 않는 한, 본원에 표시된 구조는 또한 구조의 모든 이성질체(예를 들어, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 및 기하학적(또는 형태적)) 형태, 예를 들어, 각 비대칭 중심, Z 및 E 이중 결합 이성질체, Z 및 E 형태 이성질체에 대한 R 및 S 구성을 포함하는 것을 의미한다. 따라서, 본 화합물의 단일 입체화학적 이성질체뿐만 아니라 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 및 기하학적(또는 형태적) 혼합물은 본 발명의 범위 내에 있다. 달리 언급되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 호변 이성질체 형태는 본 발명의 범위 내에 있다. 추가로, 달리 언급되지 않는 한, 본원에 표시된 구조는 또한 하나 이상의 동위 원소 풍부 원자의 존재 하에서만 상이한 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 수소를 중수소 또는 삼중 수소로 대체하거나, 탄소를 ¹³C- 또는 ¹⁴C-풍부 탄소로 대체하는 것을 포함하는 본 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범위 내에 있다. 이러한 화합물은, 예를 들어, 분석 도구, 생물학적 분석의 프로브 또는 본 발명에 따른 치료제로서 유용하다.

IV. 조성물

제2 양태에서, 본 발명은 약학적으로 허용되는 담체와 함께 화학식 (I)의 화합물 또는 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.

본 발명의 조성물은 다양한 경구, 비경구 및 국소 투여 형태로 제조될 수 있다. 경구 제조물은 환자에 의한 섭취에 적합한 정제, 환약, 분말, 당의정, 캡슐, 액체, 로젠지, 샤세(cachet), 젤, 시럽, 슬러리, 현탁액 등을 포함한다. 본 발명의 조성물은 또한 주사에 의해, 즉, 정맥 내, 근육 내, 피내, 피하, 십이지장 내 또는 복강 내 투여될 수 있다. 또한, 본원에 기재된 조성물은 흡입에 의해, 예를 들어, 비내 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 경피 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물은 또한 좌약, 흡입, 분말 및 에어로졸 제형을 포함하는 안내, 질내 및 직장 내 경로에 의해 투여될 수 있다(스테로이드 흡입제의 예로서, 문헌[Rohatagi, J. Clin. Pharmacol. 35:1187-1193, 1995; Tjwa, Ann. Allergy Asthma Immunol. 75:107-111, 1995] 참조). 따라서, 본 발명은 또한 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제 및 화학식 (I)의 화합물, 또는 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.

본 발명의 화합물로부터 약학적 조성물을 제조하기 위해, 약학적으로 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제조물은 분말, 정제, 환약, 캡슐, 샤세, 좌약 및 분산성 과립을 포함한다. 고체 담체는 희석제, 착향제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로도 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 제형화 및 투여를 위한 기술에 대한 세부사항은 과학 및 특허 문헌에 충분히 기재되어 있으며, 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Maack Publishing Co, Easton PA ("Remington's")]의 최신판을 참조한다.

분말에서, 담체는 미분된 활성 성분과 혼합된 미분된 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 필요한 결합 특성을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합되고, 요망되는 형태 및 크기로 압축된다.

분말, 캡슐 및 정제는 바람직하게는 5% 또는 10% 내지 70%의 활성 화합물을 함유한다. 적합한 담체는 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 당, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 소듐 카복시메틸셀룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이다. 용어 "제조물"은 다른 부형제를 포함하거나 포함하지 않은 활성 성분이 담체에 의해 둘러싸여 있고, 따라서 이와 결합되어 있는 캡슐을 제공하는 담체로서의 캡슐화 물질을 갖는 활성 화합물의 제형을 포함하는 것으로 의도된다. 유사하게, 샤세 및 로젠지가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 환약, 샤세 및 로젠지는 경구 투여에 적합한 고체 투여 형태로 사용될 수 있다.

적합한 고체 부형제는 마그네슘 카보네이트; 마그네슘 스테아레이트; 탈크; 펙틴; 덱스트린; 전분; 트라가칸트; 저융점 왁스; 코코아 버터; 탄수화물; 락토스, 수크로스, 만니톨, 또는 소르비톨, 옥수수, 밀, 쌀, 감자 또는 다른 식물로부터의 전분을 포함하나 이에 제한되지 않는 당; 셀룰로스, 예를 들어, 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로스 또는 소듐 카복시메틸셀룰로스; 및 아라비아 및 트라가칸트를 포함하는 검; 뿐만 아니라 젤라틴 및 콜라겐을 포함하나 이에 제한되지 않는 단백질을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 원하는 경우, 붕해제 또는 가용화제, 예를 들어, 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 아가, 알긴산 또는 이의 염, 예를 들어, 소듐 알기네이트가 첨가될 수 있다.

당의정 코어에는 아라비아 검, 탈크, 폴리비닐피롤리돈, 카보폴 젤, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 티타늄 디옥사이드, 래커 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 또한 함유할 수 있는 적합한 코팅, 예를 들어, 농축된 당 용액이 제공된다. 제품 확인 또는 활성 화합물의 양(즉, 투여량)을 특성화하기 위해 색소 또는 안료가 정제 또는 당의정 코팅에 첨가될 수 있다. 본 발명의 약학적 제조물은 또한, 예를 들어, 젤라틴으로 제조된 푸쉬-핏(push-fit) 캡슐뿐만 아니라 젤라틴 및 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 코팅으로 제조된 연질 밀봉 캡슐을 사용하여 경구 사용될 수 있다. 푸쉬-핏 캡슐은 충전제 또는 결합제, 예를 들어, 락토스 또는 전분, 윤활제, 예를 들어, 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트, 및 임의로 안정화제와 혼합된 화학식 (I)의 화합물을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 화학식 (I)의 화합물은 안정화제와 함께 또는 안정화제 없이 지방 오일, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 액체에 용해되거나 현탁될 수 있다.

좌약을 제조하기 위해, 저융점 왁스, 예를 들어, 지방산 글리세리드 또는 코코아 버터의 혼합물이 먼저 용해되고, 그 안에 화학식 (I)의 화합물이 교반에 의해 균질하게 분산된다. 용융된 균질한 혼합물은 이후 편리한 크기의 주형에 부어지고, 냉각됨으로써, 응고된다.

액체 형태 제조물은 용액, 현탁액 및 에멀젼, 예를 들어, 물 또는 물/프로필렌 글리콜 용액을 포함한다. 비경구 주사를 위해, 액체 제조물은 폴리에틸렌 글리콜 수용액 중의 용액으로 제형화될 수 있다.

경구 사용에 적합한 수용액은 물에 화학식 (I)의 화합물을 용해시키고, 원하는 적합한 착색제, 착향제, 안정화제 및 증점제를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 경구 사용에 적합한 수성 현탁액은 미분된 활성 성분을 점성 물질, 예를 들어, 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로스, 소듐 카복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 소듐 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검, 및 분산제 또는 습윤제, 예를 들어, 천연 발생 포스파티드(예를 들어, 레시틴), 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물(예를 들어, 헵타데카에틸렌 옥시세타놀), 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르의 축합 생성물(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트), 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르의 축합 생성물(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)과 함께 물에 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제, 예를 들어, 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 착향제 및 하나 이상의 감미제, 예를 들어, 수크로스, 아스파탐 또는 사카린을 함유할 수 있다. 제형은 삼투압농도에 대해 조정될 수 있다.

경구 투여를 위한 액체 형태 제조물로 사용 직전에 전환되도록 의도된 고체 형태 제조물이 또한 포함된다. 이러한 액체 형태는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다. 이들 제조물은 활성 성분 이외에, 착색제, 착향제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.

오일 현탁액은 화학식 (I)의 화합물을 식물성 오일, 예를 들어, 땅콩유, 올리브유, 참기름 또는 코코넛 오일, 또는 무기질유, 예를 들어, 액체 파라핀; 또는 이들의 혼합물에 현탁시킴으로써 제형화될 수 있다. 오일 현탁액은 증점제, 예를 들어, 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 풍미가 좋은 경구 제조물을 제공하기 위해 감미제, 예를 들어, 글리세롤, 소르비톨 또는 수크로스가 첨가될 수 있다. 이러한 제형은 항산화제, 예를 들어, 아스코르브산의 첨가에 의해 보존될 수 있다. 주가 가능한 오일 비히클의 예로서, 문헌[Minto, J. Pharmacol. Exp. Ther. 281:93-102, 1997]을 참조한다. 본 발명의 약학적 제형은 또한 수중유 에멀젼의 형태일 수 있다. 유성상은 상기 기재된 식물성 오일 또는 무기질유, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 에멀젼화제는 천연 발생 검, 예를 들어, 아카시아 검 및 트라가칸트 검, 천연 발생 포스파티드, 예를 들어, 대두 레시틴, 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들어, 소르비탄 모노올레에이트, 및 이들 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 포함한다. 에멀젼은 또한 시럽 및 엘릭서의 제형에서와 같이 감미제 및 착향제를 함유할 수 있다. 이러한 제형은 또한 점활제, 보존제 또는 착색제를 함유할 수 있다.

본 발명의 조성물은 경구, 비경구 및 국소 방법을 포함하는 임의의 적합한 수단에 의해 전달될 수 있다. 국소 경로에 의한 경피 투여 방법은 도포구 스틱, 용액, 현탁액, 에멀젼, 젤, 크림, 연고, 페이스트, 젤리, 페인트, 분말 및 에어로졸로서 제형화될 수 있다.

본 발명의 조성물은 또한 체내에서의 느린 방출을 위한 미세구로 전달될 수 있다. 예를 들어, 미세구는 피하로 천천히 방출되는 약물-함유 미세구의 피내 주사를 통한 투여를 위해(문헌[Rao, J. Biomater Sci. Polym. Ed. 7:623-645, 1995] 참조); 생물분해성이고 주사 가능한 젤 제형으로(예를 들어, 문헌[Gao Pharm. Res. 12:857-863, 1995] 참조); 또는 경구 투여용 미세구로(예를 들어, 문헌[Eyles, J. Pharm. Pharmacol. 49:669-674, 1997] 참조) 제형화될 수 있다. 경피 및 피내 경로 둘 모두는 수 주 또는 수 개월 동안 일정한 전달을 제공한다.

또 다른 구체예에서, 본 발명의 조성물은 비경구 투여, 예를 들어, 정맥 내(IV) 투여 또는 체강 또는 장기의 내강으로의 투여용으로 제형화될 수 있다. 투여를 위한 제형은 일반적으로 약학적으로 허용되는 담체에 용해된 본 발명의 조성물의 용액을 포함할 것이다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물 및 링거액, 등장성 소듐 클로라이드가 있다. 또한, 용매 또는 현탁 매질로서 멸균 고정유가 통상적으로 사용될 수 있다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노글리세리드 또는 디글리세리드를 포함하는 임의의 부드러운 고정유가 사용될 수 있다. 또한, 주사제의 제조에서 지방산, 예를 들어, 올레산이 마찬가지로 사용될 수 있다. 이러한 용액은 멸균성이고 일반적으로 원하지 않는 물질을 비함유한다. 이러한 제형은 통상적인 널리 공지된 멸균 기술에 의해 멸균될 수 있다. 제형은 생리학적 조건과 비슷하게 만들기 위해 필요한 약학적으로 허용되는 보조 물질, 예를 들어, pH 조정제 및 완충제, 독성 조절제, 예를 들어, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드, 칼륨 클로라이드, 칼슘 클로라이드, 소듐 락테이트 등을 함유할 수 있다. 이러한 제형에서의 본 발명의 조성물의 농도는 광범위하게 변할 수 있으며, 선택된 특정 투여 방식 및 환자의 필요에 따라 주로 유체 부피, 점도, 체중 등에 기반하여 선택될 것이다. IV 투여를 위해, 제형은 멸균성 주사 가능한 제조물, 예를 들어, 멸균성 주사 가능한 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이러한 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 이용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균성 주사 가능한 제조물은 또한 무독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균성 주사 가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들어, 1,3-부탄디올의 용액일 수 있다.

또 다른 구체예에서, 본 발명의 조성물의 제형은 세포막과 융합되거나 세포내 이입되는 리포솜의 사용에 의해, 즉, 세포내 이입을 발생시키는 세포의 표면 막 단백질 수용체에 결합하는 올리고뉴클레오티드에 직접 부착되거나 리포솜에 부착된 리간드를 이용함으로써 전달될 수 있다. 리포솜을 사용함으로써, 특히 리포솜 표면이 표적 세포에 특이적인 리간드를 운반하거나, 달리 특정 장기에 우선적으로 유도되는 경우, 생체 내에서 본 발명의 조성물을 표적 세포로 전달하는데 집중할 수 있다. (예를 들어, Al-Muhammed, J. Microencapsul. 13:293-306, 1996; Chonn, Curr. Opin. Biotechnol. 6:698-708, 1995; Ostro, Am. J. Hosp. Pharm. 46:1576-1587, 1989 참조).

지질-기반 약물 전달 시스템은 지질 용액, 지질 에멀젼, 지질 분산액, 자가-에멀젼화 약물 전달 시스템(SEDDS) 및 자가-마이크로에멀젼화 약물 전달 시스템(SMEDDS)을 포함한다. 특히, SEDDS 및 SMEDDS는 수성 매질에서 자발적으로 분산되어, 미세 에멀젼(SEDDS) 또는 마이크로에멀젼(SMEDDS)을 형성할 수 있는 지질, 계면활성제 및 공동-계면활성제의 등방성 혼합물이다. 본 발명의 제형에서 유용한 지질은 참기름, 올리브유, 피마자유, 땅콩유, 지방산 에스테르, 글리세롤 에스테르, Labrafil®, Labrasol®, Cremophor®, Solutol®, Tween®, Capryol®, Capmul®, Captex® 및 Peceol®을 포함하나 이에 제한되지 않는 임의의 천연 또는 합성 지질을 포함한다.

본 발명의 화학식 (I)의 화합물의 약학적 제형은 염으로서 제공될 수 있고, 염산, 황산, 아세트산, 락트산, 타르타르산, 말산, 숙신산 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 많은 산으로 형성될 수 있다. 염은 상응하는 유리 염기 형태인 수성 또는 다른 양성자성 용매에 더 용해되는 경향이 있다. 다른 경우에, 제조물은 사용 전에 완충제와 조합된 4.5 내지 5.5의 pH 범위의 1 mM-50 mM 히스티딘, 0.1%-2% 수크로스, 2%-7% 만니톨의 동결건조된 분말일 수 있다.

본 발명의 화학식 (I)의 화합물의 약학적 제형은 염으로서 제공될 수 있고, 염기, 즉, 양이온성 염, 예를 들어, 소듐, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘과 같은 알칼리 및 알칼리 토금속 염뿐만 아니라 암모늄, 트리메틸 암모늄, 디에틸 암모늄 및 트리스(하이드록시메틸) 메틸 암모늄 염과 같은 암모늄 염으로 형성될 수 있다.

V. 방법

제3 양태에서, 본 발명은 모노카복실레이트 수송을 조절하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 모노카복실레이트 수송 단백질을 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 본원에 기재된 화합물 또는 이의 조성물과 접촉시키는 것을 포함한다.

제4 양태에서, 본 발명은 모노카복실레이트 수송과 관련된 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 본원에 기재된 화합물 또는 이의 조성물을 투여하는 것을 포함한다.

일부 구체예에서, 장애는 암, 신생물 장애, 이상 조직 성장의 장애, 면역계 장애 및 조직 및 장기 거부로 구성된 군으로부터 선택된다.

일부 구체예에서, 본 발명은 대상체에서 신생물 또는 대사 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 약학적 유효량의 본원에 기재된 화합물, 이의 프로드러그 또는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 약학적 유효량의 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물, 화합물 또는 이의 조성물을 투여하는 것을 포함한다.

또한, 본원에 기재된 화합물의 치료학적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 MCT1, MCT2, MCT3, MCT4, CD147, NFkB, p53의 발현 또는 활성과 관련된 질병을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 예를 들어, 화학식 (I)로 표시되는 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 특히 인간을 포함하는 포유 동물에서 혈액 악성 종양(백혈병, 림프종, 골수종, 골수 이형성 및 골수 증식 증후군) 및 고형 종양(전립선, 유방, 폐, 결장, 췌장, 신장, 뇌, CNS, 피부, 자궁 경부, 난소뿐만 아니라 연조직 및 골육종, 간질 종양과 같은 암종), 염증성 질환, 예를 들어, 류마티스 관절염, 골관절염, 건선성 관절염, 다발성 경화증, 전신성 루푸스, 전신 경화증, 혈관염 증후군(소, 중간 및 대 혈관), 죽상 경화증, 건선 및 기타 피부과 염증성 질환(예를 들어, 천포창, 유사 천포창, 알레르기성 피부염) 및 두드러기 증후군을 포함하는 다양한 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.

또한, 대상체에서 MCT1, MCT2, MCT3, MCT4, CD147, NFkB, p53의 발현 또는 활성과 관련된 질환의 치료에 및/또는 치료를 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 화학식 (I)로 표시되는 화합물이 제공된다.

일부 구체예에서, 화합물 또는 조성물은 정맥 내 및/또는 복강 내 및/또는 경구 투여 가능하다.

일부 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체 및 약학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 조성물에서 화합물의 양은 생물학적 샘플 또는 환자에서 모노카복실레이트 수송을 측정 가능하게 억제하기에 효과적인 양이다. 특정 구체예에서, 본 발명의 조성물에서 화합물의 양은 생물학적 샘플 또는 환자에서 모노카복실레이트 수송을 측정 가능하게 억제하기에 효과적인 양이다. 특정 구체예에서, 본 발명의 조성물은 이러한 조성물을 필요로 하는 환자에게 투여하기 위해 제형화된다. 일부 구체예에서, 본 발명의 조성물은 환자에게 경구 투여, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 피부과적 적용을 위해 제형화된다.

본원에서 사용되는 용어 "환자"는 동물을 의미한다. 일부 구체예에서, 동물은 포유류이다. 특정 구체예에서, 환자는 수의학 환자(즉, 인간이 아닌 포유 동물 환자)이다. 일부 구체예에서, 환자는 개이다. 다른 구체예에서, 환자는 인간이다.

본원에 기재된 화합물 및 조성물은 일반적으로 모노카복실레이트 수송의 억제에 유용하다. 모노카복실레이트 수송의 억제제로서 본 발명에서 사용되는 화합물의 활성은 시험관 내, 생체 내 또는 세포주에서 검정될 수 있다. 모노카복실레이트 수송의 억제제로서 본 발명에서 사용되는 화합물을 검정하기 위한 상세한 조건은 하기 실시예에 제시되어 있다.

본원에 기재된 화합물 및 조성물은 다양한 장애를 치료, 예방 및/또는 진단하기 위해, 예를 들어, 시험관 내 또는 생체 외 배양 중인 세포에, 또는 대상체에, 예를 들어, 생체 내 투여될 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "치료하다" 또는 "치료"는 화합물을 단독으로 또는 제2 화합물과 조합하여 대상체, 예를 들어, 환자에게 적용하거나 투여하는 것, 또는 화합물을 장애(예를 들어, 본원에 기재된 장애), 장애의 증상 또는 장애에 대한 소인이 있는 대상체, 예를 들어, 환자부터의 분리된 조직 또는 세포, 예를 들어, 세포주에 장애, 장애의 하나 이상의 증상 또는 장애에 대한 소인을 치료, 치유, 경감, 완화, 변경, 구제, 개량, 개선 또는 영향을 미치기 위한 목적으로(예를 들어, 장애의 적어도 하나의 증상을 예방하기 위해 또는 장애의 적어도 하나의 증상의 발병을 지연시키기 위해) 적용하거나 투여하는 것으로서 정의된다.

본원에서 사용된 바와 같이, 장애를 치료하는데 효과적인 화합물의 양, 또는 "치료학적 유효량"은 대상체에게 단일 또는 다중 용량 투여시 세포 치료에, 또는 그러한 치료가 없을 때 예상되는 것 이상으로 장애가 있는 대상체를 치료, 경감, 완화 또는 개선하는데 효과적인 화합물의 양을 지칭한다.

본원에서 사용되는 용어 "대상체"는 인간 및 비인간 동물을 포함하는 것으로 의도된다. 예시적인 인간 대상체는 장애, 예를 들어, 본원에 기재된 장애를 갖는 인간 환자 또는 정상 대상체를 포함한다. 용어 본 발명의 "비인간 동물"은 모든 척추 동물, 예를 들어, 비포유 동물(예를 들어, 닭, 양서류, 파충류) 및 포유 동물, 예를 들어, 비인간 영장류, 가축 및/또는 농업적으로 유용한 동물, 예를 들어, 양, 소, 돼지 등, 반려 동물(개, 고양이, 말 등)을 포함한다.

제공된 화합물은 모노카복실레이트 수송의 억제제이므로 모노카복실레이트 수송의 활성과 관련된 하나 이상의 장애를 치료하는데 유용하다. 따라서, 특정 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 모노카복실레이트 수송-매개 장애를 치료하는 방법을 제공한다.

본원에서 사용되는 용어 "모노카복실레이트 수송-매개" 장애 또는 질환은 모노카복실레이트 수송이 역할을 하는 것으로 알려진 임의의 질병 또는 기타 유해한 질환을 의미한다. 따라서, 본 발명의 또 다른 구체예는 모노카복실레이트 수송이 역할을 하는 것으로 알려진 하나 이상의 질병 중증도를 치료하거나 경감시키는 것에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 증식성 질환으로부터 선택된 질병 또는 질환의 중증도를 치료하거나 경감시키는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 이러한 질환은 하기 자세히 설명되어 있다.

신생물 장애

본원에 기재된 화합물 또는 조성물은 신생물 장애를 치료하기 위해 사용될 수 있다. "신생물 장애"는 자율 성장 또는 복제 능력을 갖는 세포를 특징으로 하는 질병 또는 장애, 예를 들어, 증식성 세포 성장을 특징으로 하는 비정상 상태 또는 질환이다. 예시적인 신생물 장애는 다음을 포함한다: 암종, 육종, 전이성 질환(예를 들어, 전립선, 결장, 폐, 유방, 자궁 경부, 난소, 간, 흑색종, 뇌, CNS, 두경부, 골육종, 위장관, 췌장, 조혈 신생물 장애, 예를 들어, 백혈병, 림프종, 골수종 및 기타 악성 형질 세포 장애 및 전이성 종양에서 발생하는 종양). 일반적인 암으로는 유방암, 전립선암, 결장암, 폐암, 간암, 췌장암이 포함된다. 화합물을 사용한 치료는 신생물 장애의 적어도 하나의 증상을 개선하는데, 예를 들어, 세포 증식 감소, 종양 질량 감소 등에 효과적인 양일 수 있다.

개시된 방법은, 예를 들어, 고형 종양, 연조직 종양 및 이의 전이를 포함하는 암 뿐만 아니라 리프라우메니 증후군(Li Fraumeni Syndrome), 가족성 유방암-난소 암(BRCA1 또는 BRAC2 돌연변이) 증후군 및 기타의 예방 및 치료에 유용하다. 개시된 방법은 또한 비고형 암 치료에 유용하다. 예시적인 고형 종양은 여러 장기 시스템, 예를 들어, 폐, 유방, 림프구, 위장(예를 들어, 결장) 및 비뇨 생식기(예를 들어, 신장, 요로상피 또는 고환 종양)관, 인두, 전립선 및 난소의 악성 종양(예를 들어, 육종, 선암종 및 암종)을 포함한다. 예시적인 선암종은 결장 직장암, 신세포 암종, 간암, 폐의 비소세포 암종 및 소장암을 포함한다. 국립 암 연구소에 의해 기재된 예시적인 암은 다음을 포함한다: 급성 림프모구성 백혈병, 성인; 급성 림프모구성 백혈병, 소아기; 급성 골수성 백혈병, 성인; 부신피질 암종; 부신피질 암종, 소아기; AIDS 관련 림프종; AIDS 관련 악성 종양; 항문 암; 성상 세포종, 소아 소뇌; 성상 세포종, 소아기 대뇌; 담관암, 간외; 방광암; 방광암, 소아기; 골암, 골육종/악성 섬유성 조직구종; 뇌간 신경 교종, 소아기; 뇌종양, 성인; 뇌 종양, 뇌간 신경 교종, 소아기; 뇌 종양, 소뇌 성상 세포종, 소아기; 뇌 종양, 대뇌 성상 세포종/악성 신경 교종, 소아기; 뇌 종양, 뇌실막종, 소아기; 뇌 종양, 수모세포종, 소아기; 뇌 종양, 천막상부 원시신경 외배엽 종양, 소아기; 뇌 종양, 시각 경로 및 시상 하부 신경 교종, 소아기; 뇌종양, 소아기(기타); 유방암; 유방암 및 임신; 유방암, 소아기; 유방암, 남성; 기관지 선종/카르시노이드, 소아기; 카르시노이드 종양, 소아기; 카르시노이드 종양, 위장관; 암종, 부신피질; 암종, 섬세포; 알려지지 않은 원발성 암종; 중추 신경계 림프종, 원발성; 소뇌 성상 세포종, 소아기; 대뇌 성상 세포종/악성 신경 교종, 소아기; 자궁 경부암; 소아기 암; 만성 림프구성 백혈병; 만성 골수성 백혈병; 만성 골수 증식성 장애; 연부조직 투명 세포 육종; 결장암; 대장암, 소아기; 피부 T-세포 림프종; 자궁 내막암; 상의세포종, 소아기; 상피암, 난소암; 식도암; 식도암, 소아기; 유잉 계열 종양; 두개외 생식 세포 종양, 소아기; 성선외 생식 세포 종양; 간외 담관암; 안암, 안구내 흑색종; 안암, 망막 모세포종; 담낭암; 위암; 위암, 소아기; 위장관 카르시노이드 종양; 생식 세포 종양, 두개외, 소아기; 생식 세포 종양, 성선외; 생식 세포 종양, 난소; 임신성 영양모세포 종양; 신경 교종, 소아기 뇌간; 신경 교종, 소아기 시각 경로 및 시상 하부; 모발상 세포 백혈병; 두경부암; 간세포(간) 암, 성인(원발성); 간세포(간) 암, 소아기(원발성); 호지킨 림프종, 성인; 호지킨 림프종, 소아기; 임신중 호지킨 림프종; 하인두암; 시상 하부 및 시각 경로 신경 교종, 소아기; 안내 흑색종; 섬세포 암종(내분비 췌장); 카포시 육종; 신장암; 후두암; 후두암, 소아기; 백혈병, 급성 림프모구성, 성인; 백혈병, 급성 림프모구성, 소아기; 백혈병, 급성 골수성, 성인; 백혈병, 급성 골수성, 소아기; 백혈병, 만성 림프구성; 백혈병, 만성 골수성; 백혈병, 모발상 세포; 입술 및 구강암; 간암, 성인(원발성); 간암, 소아기(원발성); 폐암, 비소세포; 폐암, 소세포; 림프모구성 백혈병, 성인 급성; 림프모구성 백혈병, 소아 급성; 림프구성 백혈병, 만성; 림프종, AIDS-관련; 림프종, 중추 신경계(원발성); 림프종, 피부 T-세포; 림프종, 호지킨, 성인; 림프종, 호지킨, 소아기; 림프종, 임신중 호지킨; 림프종, 비호지킨, 성인; 림프종, 비호지킨, 소아기; 림프종, 임신중 비호지킨; 림프종, 원발성 중추 신경계; 고분자글로불린혈증, 발덴스트롬(Waldenstrom's); 남성 유방암; 악성 중피종, 성인; 악성 중피종, 소아기; 악성 흉선종; 수모세포종, 소아기; 흑색종; 흑색종, 안구내; 메르켈 세포 암종; 악성 중피종; 잠복성 원발성을 동반한 전이성 편평 경부암; 다발성 내분비 신생물 증후군, 소아기; 다발성 골수종/형질 세포 신생물; 균상식육종; 골수이형성 증후군; 골수성 백혈병, 만성; 골수성 백혈병, 소아기 급성; 골수종, 다발성; 골수 증식성 장애, 만성; 비강 및 부비동암; 비인두암; 비인두암, 소아기; 신경모세포종; 비호지킨 림프종, 성인; 비호지킨 림프종, 소아기; 임신 중 비호지킨 림프종; 비소세포 폐암; 구강암, 소아기; 구강 및 입술 암; 구인두암; 뼈의 골육종/악성 섬유 조직구종; 난소암, 소아기; 난소 상피암; 난소 생식 세포 종양; 난소 저악성 잠재적 종양; 췌장암; 췌장암, 소아기; 췌장암, 섬세포; 부비동 및 비강암; 부갑상선암; 음경암; 갈색세포종; 송과체 및 천막상부 원시신경 외배엽 종양, 소아기; 뇌하수체 종양; 형질 세포 신생물/다발성 골수종; 흉막폐아세포종; 임신 및 유방암; 임신 및 호지킨 림프종; 임신 및 비호지킨 림프종; 원발성 중추 신경계 림프종; 원발성 간암, 성인; 원발성 간암, 소아기; 전립선암; 직장암; 신장 세포(신장) 암; 신장 세포 암, 소아기; 신장 골반 및 요관, 이행세포암; 망막 모세포종; 횡문근 육종, 소아기; 침샘암; 침샘암, 소아기; 육종, 유잉 계열 종양; 육종, 카포시; 육종(골육종)/뼈의 악성 섬유성 조직구종; 육종, 횡문근 육종, 소아기; 육종, 연조직, 성인; 육종, 연조직, 소아기; 세자리 증후군; 피부암; 피부암, 소아기; 피부암(흑색종); 피부암종, 메르켈 세포; 소세포 폐암; 소장암; 연조직 육종, 성인; 연조직 육종, 소아기; 잠복성 원발성, 전이성 편평 경부암; 위암; 위암, 소아기; 천막상부 원시신경 외배엽 종양, 소아기; T-세포 림프종, 피부; 고환암; 흉선종, 소아기; 악성 흉선종; 갑상선암; 갑상선암, 소아기; 신장 골반 및 요관의 이행세포암; 영양모성 종양, 임신성; 불명확한 원발 부위, 암, 소아기; 소아기의 비정상적인 암; 요관 및 신장 골반, 이행세포암; 요도암; 자궁 육종; 질암; 시각 경로 및 시상 하부 신경교종, 소아기; 외음부암; 발덴스트롬의 고분자글로불린혈증; 및 빌름스의 종양. 상기 언급된 암의 전이가 또한 본원에 기재된 방법에 따라 치료 또는 예방될 수 있다.

암 조합 요법

일부 구체예에서, 본원에 기재된 화합물은 추가 암 치료와 함께 투여된다. 예시적인 암 치료는, 예를 들어, 화학 요법, 항체 요법과 같은 표적 요법, 키나제 억제제, 면역 요법, 면역 체크포인트 억제제, 암 대사 요법, 호르몬 요법 및 항혈관 신생 요법을 포함한다.

종양 미세 환경에서의 면역 활성화

일부 구체예에서, 본원에 기재된 화합물은 암 세포 사멸을 유도하는 종양의 면역 세포를 활성화시키는데 사용될 수 있다. 락테이트는 국소 종양 미세 환경에서 면역계를 억제하는 암 세포 대사에서 생성되는 대사 산물이다. 본원에 기재된 화합물은 종양 미세 환경에서 락테이트 함량을 감소시키고, 이에 따라 예방 및 면역 억제를 할 수 있다.

항-혈관 신생 요법

본원에 기재된 화합물 및 방법은 혈관 신생과 관련된 질병 또는 장애를 예방 또는 치료하기 위해 사용될 수 있다. 혈관 신생과 관련된 질병에는 암, 심혈관 질환 및 황반 변성이 포함된다. 혈관 신생은 기존 혈관에서 새로운 혈관의 성장을 포함하는 생리적 과정이다. 혈관 신생은 성장 및 발달뿐만 아니라 상처 치유 및 과립 조직에서 정상적이고 필수적인 과정이다. 그러나, 휴면 상태에서 악성 상태로 종양이 전환되는 근본적인 단계이기도 하다. 혈관 신생은 불량한 혈관화 또는 비정상적인 혈관 구조를 특징으로 하는 질병 퇴치를 위한 표적이 될 수 있다.

신체에서 새로운 혈관 생성을 억제할 수 있는 특정 화합물의 적용은 이러한 질병을 퇴치하는데 도움이 될 수 있다. 혈관이 없어야 하는 곳에서의 혈관의 존재는 조직의 정상적인 성질에 영향을 주어 실패 가능성을 높일 수 있다. 회복 또는 달리 대사 활성 조직에 혈관이 없다면 회복 또는 그 밖의 필수 기능을 억제할 수 있다. 허혈성 만성 창상과 같은 여러 질병은 혈관 형성이 실패하거나 불충분한 결과이며 혈관의 국소 확장으로 치료될 수 있고, 이에 따라 새로운 영양소를 그 부위에 가져와 회복을 용이하게 한다. 노화와 관련된 황반 변성과 같은 그 밖의 질병은 혈관의 국소 확장에 의해 생성되어 정상적인 생리적 과정을 방해할 수 있다.

혈관 내피 성장 인자(VEGF)는 주어진 네트워크에서 모세 혈관의 수를 증가시키는 혈관 신생의 주요 기여자인 것으로 입증되었다. VEGF의 상향 조절은 운동에 대한 생리적 반응의 주요 구성 요소이며 혈관 신생에서 그 역할은 혈관 손상에 대한 가능한 치료법으로 여겨진다. 시험관 내 연구는 VEGF가 혈관 신생의 강력한 자극제임을 분명히 보여주었는데, 왜냐하면 이 성장 인자의 존재하에, 플레이팅된 내피 세포가 증식하고 이동하여 결국 모세 혈관과 유사한 관 구조를 형성하기 때문이다.

종양은 다양한 성장 인자(예를 들어, VEGF)를 분비하여 혈관 성장을 유도한다. bFGF 및 VEGF와 같은 성장 인자는 종양으로의 모세 혈관 성장을 유도할 수 있으며, 일부 연구자들은 종양 확장에 필요한 영양소를 공급할 것으로 여기고 있다.

혈관 신생은 암 및 심혈관 질환의 치료를 위한 우수한 표적을 나타낸다. 혈관 신생은 우리 몸이 중요한 장기에 혈액 공급의 감소, 즉, 허혈 손상을 극복하기 위한 새로운 보조 혈관의 생성에 반응하는 자연스러운 방식의 기초가 되는 강력한 생리적 과정이다.

VEGF의 과발현은 혈관 신생을 자극하는 것 외에도 혈관에서 증가된 투과성을 유발한다. 습성 황반 변성에서, VEGF는 망막으로의 모세 혈관의 증식을 야기한다. 혈관 신생의 증가는 또한 부종을 일으키기 때문에, 혈액 및 다른 망막액이 망막으로 누출되어 시력을 잃게 한다.

항-혈관 신생 요법은 혈관 내피 성장 인자(VEGF)를 표적으로 하는 키나제 억제제, 예를 들어 슈티닙(sutinib), 소라페닙(sorafenib), 단일클론 항체, VEGF에 대한 수용체 "유인체(decoy)", VEGF-Trap, 탈리도마이드, 이의 유사체(레날리이미드, 포말리도마이드), 비-VEGF 혈관 신생 표적물을 표적으로 하는 제제, 예를 들어 섬유 아세포 성장 인자(FGF), 안지오포이에틴(angiopoietin), 안지오스타틴(angiostatin) 또는 엔소스타틴(ensostatin)을 포함할 수 있다.

면역억제

인체의 면역계는 박테리아, 바이러스 및 그 밖의 병원체와 같은 외래 물질 및 유기체를 감지하고, 이러한 유해 물질을 제거하여 신체를 보호한다. 때때로, 외래 병원체 또는 조직에 대한 면역계 반응은, 예를 들어, 음식에 대한 알레르기 및 꽃가루와 같은 외부 항원 및 천식과 같은 호흡기 질환과 같이 숙주에 더 해롭게 된다. 또한, 이식 조직 또는 장기에 대한 강력한 반응이 발생하여 거부가 유발된다. 이러한 경우, 이러한 합병증을 피하기 위해 면역억제 약물이 필요하다.

또한, 신체의 면역계는 정상적인 상황에서 자가 조직 또는 자가 항원에 대해 반응을 나타내지 않는다. 그러나, 일부 경우에서는 신체가 자가 조직에 대해 강력한 면역 반응을 발휘하여 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 제1 형 당뇨병 등과 같은 다양한 자가 면역 질환을 공격적으로 유발한다. 대부분의 면역 반응은 항원에 반응하는 T 헬퍼 림프구에 의해 개시되고, 조절된다.

지난 수십 년 동안 수많은 면역억제 요법이 개발되었다. 여기에는 TOR(Target of Rapamycin) 기능에 간섭하여 IL-2-유도 T 세포 증식과 같은 사이토카인을 방해하는 라파마이신이 포함된다. 그러나, 라파마이신은 고지혈증을 포함한 심각한 부작용을 일으키는 것으로 나타났다(Hong et al, Semin. Nephrol., 10(2); 108-125, 2000).

바이오마커로서의 MCT 및 치료를 위한 환자 하위 집단의 선택

본원에 기재된 화합물 및 조성물은 또한 MCT1 또는 MCT4 또는 둘 모두를 발현하는 환자의 하위 집단을 선택적으로 치료하는데 사용될 수 있다. 약물에 대한 환자의 반응은 환자의 유전적 프로파일 및/또는 질병의 유형에 따라 달라질 수 있는 것으로 알려져 있다. MCT4가 공격적인 삼중 음성 유방암 환자의 낮은 전체 생존율을 예측하는 바이오마커라는 것이 입증되었다.

상기 개시는 일반적으로 본 발명을 설명한다. 보다 완전한 이해는 다음 특정 실시예를 참조하여 얻을 수 있다. 이들 실시예는 오로지 예시의 목적으로 기술되며 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니다. 상황이 편의를 제안하거나 제공할 수 있으므로 형태 변경 및 등가물 대체가 고려된다. 본원에 특정 용어가 사용되었지만, 이러한 용어는 제한 목적이 아니라 설명적인 의미로 의도된다.

VI. 실시예

약어:

atm 대기

aq. 수성

BINAP 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸

Boc 3차-부톡시카보닐

CH₃CN 아세토니트릴

CDI N,N'-카보닐디이미다졸

DCC N,N-디사이클로헥실카보디이미드

DCM 디클로로메탄

DBU 디아자(1,3)바이사이클로[5.4.0]운데칸

DEA 디에틸아민

DIEA N,N-디이소프로필에틸아민

DIBAL-H 디이소부틸알루미늄 하이드라이드

DIC N,N'-디이소프로필카보디이미드

DMAP N,N-디메틸-4-아미노피리딘

DMF 디메틸포름아미드

DMSO 디메틸설폭사이드

DPPF 디페닐포스피노페로센

EA 에틸 아세테이트

EDCI N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드

EDC 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드

Et₂O 디에틸에테르

EtOAc 에틸 아세테이트

EtOH 에탄올

EtI 아이오도에탄

Et 에틸

FCC 플래시 컬럼 크로마토그래피

Fmoc 9-플루오레닐메틸옥시카보닐

h 시간(들)

HetAr 헤테로아릴

HOBt N-하이드록시벤조트리아졸

HATU 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리 디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트

HBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트

HPLC 고성능 액체 크로마토그래피

K₂CO₃ 칼륨 카보네이트

L 이탈기

LAH 리튬 알루미늄 하이드라이드

LCMS HPLC 질량 분석법

MCPBA m-클로르벤조산

MeCN 아세토니트릴

MeOH 메탄올

min 분

MeI 아이오도메탄

MeMgCl 메틸 마그네슘 클로라이드

Me 메틸

n-BuLi 1-부틸리튬

NaOAc 소듐 아세테이트

Na₂SO₄ 소듐 설페이트

NMR 모노카복실레이트 자기 공명

NMP N-메틸피롤리디논

nBuLi 1-부틸 리튬

o.n. 밤새

RT, rt, r.t. 실온

RBF 둥근 바닥 플라스크

TEA 트리에틸아민

THF 테트라하이드로푸란

nBu 노말 부틸

nM 나노몰

OM 메실레이트 또는 메탄 설포네이트 에스테르

OT 토실레이트, 톨루엔 설포네이트 또는 4-메틸벤젠 설포네이트 에스테르

PCC 피리디늄 클로로크로메이트

PPTS 피리디늄 p-톨루엔설포네이트

TBAF 테트라부틸암모늄 플루오라이드

TLC 박막 크로마토그래피

TMSI 트리메틸실릴아이오다이드

pTsOH p-톨루엔설폰산

SPE 고체상 추출(일반적으로 미니-크로마토그래피용 실리카겔 포함)

sat. 포화

uM 마이크로몰

PG 보호기

min 분

이러한 공정에 대한 다음의 설명 전체에 걸쳐, 경우에 따라, 적합한 보호기가 유기 합성 분야의 당업자가 쉽게 이해할 수 있는 방식으로, 다양한 반응물 및 중간체에 첨가되고 이후에 제거될 것임을 이해해야 한다. 이러한 보호기를 사용하기 위한 통상적인 절차 및 적합한 보호기의 예는 예를 들어 문헌("Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Green, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, New York, (1999))에 기술되어 있다. 또한, 화학적 조작에 의해 기 또는 치환기를 다른 기 또는 치환기로 변환하는 것은, 최종 생성물을 향한 합성 경로에서의 임의의 중간 또는 최종 생성물에 대해 수행될 수 있으며, 여기서 가능한 변환 유형은 변환에 사용되는 조건 또는 시약에 대한 해당 단계에서의 분자에 의해 전달되는 다른 작용성의 고유한 비상용성에 의해서만 제한됨을 이해해야 한다. 이러한 고유한 비상용성, 및 적합한 순서로 적합한 변환 및 합성 단계를 수행하여 이를 우회하는 방법은, 유기 합성 분야의 당업자에게 쉽게 이해될 것이다. 변환의 예는 하기에 제시되며, 기술된 변환은 변환이 예시된 일반 기 또는 치환기로만 제한되지 않음을 이해해야 한다. 다른 적합한 변환에 대한 참조 및 설명은 문헌("Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations" R. C. Larock, VHC Publishers, Inc. (1989))에 제시되어 있다. 다른 적합한 반응에 대한 참조 및 설명은 유기 화학 교재에 기술되어 있다(예를 들어, "Advanced Organic Chemistry", March, 4th ed. McGraw Hill (1992) 또는, "Organic Synthesis", Smith, McGraw Hill, (1994)). 중간체 및 최종 생성물의 정제 기술은, 예를 들어, 컬럼 또는 회전 플레이트 상의 순상 및 역상 크로마토그래피, 재결정화, 증류 및 액체-액체 또는 고체-액체 추출을 포함하며, 이는 당업자에 의해 쉽게 이해될 것이다. 치환기 및 기의 정의는 다르게 정의된 경우를 제외하고는 화학식 I에서와 같다. 용어 "실온" 및 "주변 온도"는 달리 명시되지 않는 한, 16 내지 25℃의 온도를 의미한다. 용어 "환류"는 달리 언급되지 않는 한, 사용된 용매와 관련하여 명명된 용매의 비등점 이상의 온도를 의미할 것이다.

일반 합성 방법

화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 몇 가지 일반적인 방법이 하기 반응식 및 실시예에 예시되어 있다. 출발 물질 및 필수 중간체는 경우에 따라 상업적으로 이용 가능하거나 문헌 절차에 따라 제조할 수 있거나(Bioorg. Med. Chem. 16, 2008, 9487-9497; Med. Chem. Res. 2012; Asian J. Chem. 16, 2004, 1374-1380), 본원에 예시된 바와 같다. 생성물이 이성질체의 혼합물로 얻어지는 단계에서 순수한 이성질체는 문헌의 크로마토그래피 방법을 사용하여 쉽게 분리될 수 있다.

하기 반응식에 기재된 화합물에 존재하는 작용기는 경우에 따라, 본 발명에 기재된 원하는 화합물을 제공하기 위해 당업자에게 이용 가능한 표준 작용기 변환 기술을 사용하여 추가로 조작될 수 있음이 이해된다. 당업자에게 명백할 다른 변형 또는 수정은 본 발명의 범위 및 교시 내에 있다.

기 B가 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, X가 질소이고, n이 0이고, R" 기가 알킬기인, 화학식 (I)의 특정 바이사이클릭 에논 카복실산 화합물은 도 1의 반응식 1에 따라 제조될 수 있다.

도 2의 반응식 2에서, 특정 바이사이클릭 에논 카복실산 화합물의 제조를 위한 예시적인 일반적인 방법이 기술된다.

도 3의 반응식 3에서, 화학식 (I)의 특정 바이사이클릭 에논 카복실산 화합물의 제조를 위한 예시적인 일반적인 방법이 기술되며, 여기서 Y는 질소 제공 아미드 모이어티이다.

도 4의 반응식 4에서, 화학식 (I)의 코어 구조를 제조하는 방법이 또한 제공된다. 중간체(5)는 하기에 상세히 설명된 바와 같이 단계 1-5에 따라 제조되었다. 중간체(8)은 하기에 상세히 설명된 바와 같이 단계 1-8에 따라 제조되었다.

단계 1

3목 RBF에 3-메톡시티오펜(100g, 877.19mmol, 1.0eq)을 충전하고, 0℃에서 N,N-디메틸 포름아미드(200mL)를 첨가한 후 인(V) 옥시클로라이드(98.4 mL, 1052mmol, 1.2eq)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수에 붓고 소듐 하이드록사이드 수용액으로 염기성화하여 pH를 약 9-10으로 조정하였다. 침전된 고체를 여과하고 물로 세척하여 101g의 3-메톡시티오펜-2-카브알데히드(1)을 수득하였다; 수율: 81.10%; MS(ES): m/z 143.01 [M+H]⁺; LCMS: 100%; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.66 (s, 1H), 8.21 (d, J = 6, 1H), 8.04 (d, J = 9.2, 1H), 4.21-4.27 (m, 4H), 2.10-2.13(m, 1H), 1.27-1.31 (m, 3H), 0.88-0.90 (m, 6H).

단계 2

3L, 4목 RBF에 보론 브로마이드(DCM 중 1.0 M, 1500mL)를 충전한 다음 디클로로메탄 중 중간체(1)(101g, 711.26mmol, 1.0eq)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 옮기고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 염수 용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 미정제 물질을 수득하였다. 미정제물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(헥산 중 10% 에틸 아세테이트) 78.0g의 3-하이드록시티오펜-2-카브알데히드(2)을 수득하였다; 수율: 85.68%; MS(ES): m/z 129.0 [M+H]; LCMS 순도: 100%; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.66 (s, 1H), 8.21 (d, J = 6, 1H), 8.04 (d, J = 9.2, 1H), 4.21-4.27 (m, 4H), 2.10-2.13 (m, 1H), 1.27-1.31 (m, 3H), 0.88-0.90 (m, 6H).

단계 3

5L, 4목 RBF에 디클로로메탄(3900mL) 중 중간체(2)(78.0g, 609.37mmol, 1.0eq)를 충전한 후 메틸 말로닐 클로라이드(77.6mL, 731.24mmol, 1.2eq)를 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 환류시킨 다음, 점차적으로 실온으로 냉각시켰다. 트리에틸아민(128mL, 914.05mmol, 1.5eq)을 반응 혼합물에 적가하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 감압하에 농축하여 미정제 물질을 수득하였다. 이 미정제 생성물에 에틸 아세테이트(80mL)를 첨가하고 혼합물을 20분 동안 교반하여 침전물을 수득하고 이를 여과에 의해 수집하였다. 고체를 물에 현탁시키고 10분 동안 교반한 후 2차 여과하여 42.6g의 메틸 5-옥소-5H-티에노[3,2-b]피란-6-카복실레이트(3)을 수득하였다; 수율, 33.29%; MS(ES): m/z 211.09 [M+H]; LCMS: 100%; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.98 (s, 1H), 8.31-8.30 (d, J = 5.2, 1H), 7.31-7.30 (d, J = 5.2, 1H), 3.80 (s, 3H).

단계 4

3목 RBF에 황산(186mL, 6T) 중 중간체(3)(31.0g, 147.61mmol, 1.0eq)을 충전한 다음 0℃에서 질산(15.3mL, 369.02mmol, 2.5eq)을 적가하고 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 빙냉수로 옮기고 혼합물을 디클로로메탄으로 여러 번 추출하였다. 유기층을 합치고, 염수 용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 미정제 물질을 수득하였다. 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(100% 디클로로메탄) 16.1g의 메틸 2-니트로-5-옥소-5H-티에노[3,2-b]피란-6-카복실레이트(4)를 수득하였다; 수율: 53.14%; MS(ES): m/z 255.20 [M+H]; LCMS 순도: 100%; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.01 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 3.84 (s, 3H).

단계 5

3목 RBF에 아세트산(300mL) 중 중간체(4)(20.0g, 78.43mmol, 1.0eq)를 충전한 다음, 철 분말(Fe)(30.6g, 549.01mmol, 7.0eq)을 부분씩 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30-40분 동안 50℃ 내지 55℃로 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 여과하고 헥산으로 세척하여 습윤 케이크를 수득하였다. 습윤 케이크를 헥산에서 추가로 교반하여 Fe 금속을 제거하고 13g의 메틸 2-아미노-5-옥소-5H-티에노[3,2-b]피란-6-카복실레이트(5)를 수득하였다; 수율, 73.65%; MS(ES): m/z 225.22 [M+H]; LCMS 순도: 100%; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.08 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.35 (s, 2H), 3.85 (s, 3H).

단계 6

3목 RBF에 DMF(360mL) 중 중간체(5)(18g, 80mmol, 1.0eq)를 충전한 후 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)(4.8g, 40mmol, 0.5eq) 및 디-3차-부틸 디카보네이트(20.928g, 96mmol, 1.2eq)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 옮기고 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고 물과 헥산으로 세척하여 14.4g의 메틸 2-((3차-부톡시카보닐)아미노)-5-옥소-5H-티에노[3,2-b]피란-6-카복실레이트(6)를 수득하였다; 수율, 55.38%); MS(ES): m/z 325.34 [M+H]⁺; LCMS 순도: 98.87%; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.92 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 1.51 (s, 9H).

단계 7

3목 RBF에 DMF(290mL) 중 중간체(6)(14.4g, 44.26mmol, 1.0eq)을 충전한 다음 칼륨 카보네이트(12.2g, 88.52mmol, 2.0eq)를 첨가하고 메틸 아이오다이드를 0℃에서 적가하였다(31.42g, 221.3mmol, 5.0eq). 반응 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 옮기고 침전물을 여과에 의해 수집하고 물과 헥산으로 세척하여 8.4g의 메틸 2-((3차-부톡시카보닐)(메틸)아미노)-5-옥소-5H-티에노[3,2-b]피란-6-카복실레이트(7)를 수득하였다; 수율, 55.92%; MS(ES): m/z 339.36 [M+H]⁺; LCMS 순도: 99.95%; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.39 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 1.49 (s, 9H).

단계 8

3목 RBF에 디클로로메탄(80mL) 중 중간체(7)(8.4g, 24.75mmol, 1.0eq)을 충전하고, 0℃로 냉각시키고 트리플루오로아세트산(8mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 그 온도에서 2-3시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트 및 에테르로 분쇄하여 4.2g의 메틸-2-(메틸아미노)-5-옥소-5H-티에노[3,2-b]피란-6-카복실레이트(8)를 수득하였다; 수율, 70.92%; MS (ES): m/z 239.25 [M+H]⁺; LCMS: 100%; HPLC: 99.72%; ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.72 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.90 (s, 3H).

실시예 1

단계 9

3목 RBF에 테트라하이드로푸란(25mL) 중 반응식 4의 중간체(8)(0.300g, 1.25mmol, 1.0eq)를 충전하고 1-클로로-2-이소시아나토벤젠(0.289g, 1.88mmol, 1.5eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. 반응 완료 후, 혼합물을 물로 옮기고 디클로로메탄으로 여러 번 추출하였다. 유기층을 합치고, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 미정제 물질을 수득하였다. 미정제물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중 2.2% 메탄올)로 정제하여 0.189g의 메틸 2-(3-(2-클로로페닐)-1-메틸우레이도)-5-옥소-5H-티에노[3,2-b]피란-6-카복실레이트(9)를 수득하였다; 수율, 38.37%; MS(ES): m/z 392.81 [M+H]⁺; LCMS 순도: 97.85%; ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.90 (s, 1H), 8.10-8.08 (d, J= 8Hz, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.57-7.7.55 (d, J= 8Hz, 1H), 7.41-7.40 (d, J= 4Hz, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.32 (s, 3H).

단계 10

디클로로메탄(20mL) 중 중간체(9)(0.189g, 0.482mmol, 1.0eq)로 충전된 3목 RBF에 트리메틸실릴 아이오다이드(0.5mL, 2.41mmol, 5.0eq)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 수득하고 이를 메탄올로 분쇄하여 0.118 g의 2-(3-(2-클로로페닐)-1-메틸우레이도)-5-옥소-5H-티에노[3,2-b]피란-6-카복실산(실시예 1)을 수득하였다; 수율, 64.75%; MS (ES): m/z 378.78 [M+H]⁺; LCMS 순도: 96.86%; HPLC 순도: 95.04%; ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 12.52 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.58-7.48 (m, 2H), 7.41-7.32 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 3.74 (s, 3H).

실시예 2

단계 9

3목 RBF에 테트라하이드로푸란(25mL) 중 반응식 4의 중간체(8)(0.300g, 1.25mmol, 1.0eq) 및 1-이소시아나토-2-메톡시벤젠(0.224g, 1.50mmol, 1.2eq)을 충전하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. 반응 완료 후, 혼합물을 물로 옮기고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 미정제 물질을 수득하였다. 미정제물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중 2.7% 메탄올)로 정제하여 0.150g의 메틸 2-(3-(2-메톡시페닐)-1-메틸우레이도)-5-옥소-5H-티에노[3,2-b]피란-6-카복실레이트(9)를 수득하였다; 수율, 30.80%; MS(ES): m/z 388.39 [M+H]⁺; LCMS 순도: 97.35%; ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.85 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.83-7.81 (d, J=8Hz, 2H), 7.13-7.07 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.30 (s, 3H).

단계 10

디클로로메탄(20mL) 중 중간체(9)(0.150g, 0.386mmol, 1.0eq)로 충전된 3목 RBF에 트리메틸실릴 아이오다이드(0.38mL, 1.93mmol, 5.0eq)를 실온에서 충전하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 감압하에 농축하여 미정제 물질을 수득하고 이를 메탄올로 분쇄하여 0.101g의 2-(3-(2-메톡시페닐)-1-메틸우레이도)-5-옥소-5H-티에노[3,2-b]피란-6-카복실산(실시예 2)을 수득하였다; 수율: 69.86%; MS (ES): m/z 374.37 [M+H]⁺; LCMS 순도: 98.37%; HPLC 순도: 96.97%; ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 12.51 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.45-7.43 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.24-7.20 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.11-7.09 (d, J=8Hz, 1H), 6.98-6.92 (m, 2H), 3.82(s, 3H), 3.59 (s, 3H).

실시예 3

단계 9

3목 RBF에 테트라하이드로푸란(25mL) 중 반응식 4의 중간체(8)(0.300g, 1.25mmol, 1.0eq) 및 1-이소시아나토-3-메톡시벤젠(0.224g, 1.50mmol, 1.2eq)을 충전하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. 반응 완료 후, 혼합물을 물로 옮기고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 염수 용액으로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 미정제 물질을 수득하였다. 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 중 2.4% 메탄올) 0.190g의 메틸 2-(3-(3-메톡시페닐)-1-메틸우레이도)-5-옥소-5H-티에노[3,2-b]피란-6-카복실레이트(9)를 수득하였다; 수율: 39.01%; MS(ES): m/z 388.39 [M+H]⁺; LCMS 순도: 97.68%; ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.82 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.30-7.25 (m, 3H), 6.62-6.60 (d, J=8.4Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.30 (s, 3H).

단계 10

3목 RBF에 디클로로메탄(20mL) 중 중간체(9)(0.190g, 0.489mmol, 1.0eq) 및 트리메틸실릴 아이오다이드(0.35mL, 2.44mmol, 5.0eq)를 실온에서 충전하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 감압하에 농축하여 미정제 물질을 수득하고 이를 메탄올로 분쇄하여 0.122g의 2-(3-(3-메톡시페닐)-1-메틸우레이도)-5-옥소-5H-티에노[3,2-b]피란-6-카복실산(실시예 3)을 수득하였다; 수율: 66.62%; MS (ES): m/z 375.25 [M+H]⁺; LCMS 순도: 99.31%; HPLC 순도: 96.39%; ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 12.52 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.27-7.23 (d, J=8Hz, 1H), 7.17-7.125 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.70-6.68 (d, J=8Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.67 (s, 3H).

실시예 4

단계 9

3목 RBF에 디클로로메탄(30mL) 중 4-클로로아닐린(0.5g, 3.90mmol, 1.0eq)에 이어서 트리포스겐(0.273g, 1.36mmol, 0.35eq)을 0℃에서 충전하였다. 15분 후, 반응식 4의 중간체(8)(0.286g, 1.2mmol, 0.3eq)을 첨가한 다음 트리에틸아민(1.64mL, 1.17mmol, 3.0eq)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 물로 옮기고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 염수 용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 미정제 물질을 수득하였다. 미정제물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 중 2.6% 메탄올) 0.140g의 메틸 2-(3-(4-클로로페닐)-1-메틸우레이도)-5-옥소-5H-티에노[3,2-b]피란-6-카복실레이트(9)를 수득하였다; 수율: 30.45%; MS(ES): m/z 392.81 [M+H]⁺; LCMS 순도: 95.89%; ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.78 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.68-7.67 (d, J=6Hz, 2H), 7.38-7.37 (d, J=6.4Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.25 (s, 3H).

단계 10

3목 RBF에 디클로로메탄(20mL) 중 중간체(9)(0.140g, 0.356mmol, 1.0eq) 및 트리메틸실릴 아이오다이드 (0.29mL, 1.786mmol, 5.0eq)를 실온에서 충전하였다. 반응 혼합물을 그 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 감압하에 농축하여 미정제 물질을 수득하고 이를 메탄올로 분쇄하여 0.085g의 2-(3-(4-클로로페닐)-1-메틸우레이도)-5-옥소-5H-티에노[3,2-b]피란-6-카복실산(실시예 4)을 수득하였다; 수율: 62.96%; MS (ES): m/z 379.05 [M+H]⁺; LCMS 순도: 96.24%; HPLC 순도: 95.10%; ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 12.53 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.807 (s, 1H), 7.58-7.56 (d, J=8Hz, 2H), 6.957-6.934 (d, J=8Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 3.602 (s, 3H).

실시예 5

단계 9

3목 RBF에 테트라하이드로푸란(25mL) 중 반응식 4의 중간체(8)(0.200g, 1.25mmol, 1.0eq) 및 1-플루오로-4-이소시아나토벤젠(0.23g, 1.69mmol, 2.0eq)을 충전하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. 반응 완료 후, 혼합물을 물로 옮기고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 염수 용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 미정제 물질을 수득하였다. 미정제물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 중 2.2% 메탄올) 0.110g의 메틸 2-(3-(4-플루오로페닐)-1-메틸우레이도)-5-옥소-5H-티에노[3,2-b]피란-6-카복실레이트(9)를 수득하였다; 수율: 34.96%; MS(ES): m/z 376.36 [M+H]⁺; LCMS 순도: 96.91%; ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.70 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.10-7.08 (d, J= 8 Hz, 2H), 6.84-6.82 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.67 (s, 3H).

단계 10

3목 RBF에 디클로로메탄(20mL) 중 중간체(9)(0.110g, 0.292mmol, 1.0eq) 및 트리메틸실릴 아이오다이드(0.3mL, 1.46mmol, 5.0eq)를 실온에서 충전하였다. 반응 혼합물을 그 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 감압하에 농축하여 미정제 물질을 수득하고 이를 메탄올로 분쇄하여 0.080g의 2-(3-(4-플루오로페닐)-1-메틸우레이도)-5-옥소-5H-티에노[3,2-b]피란-6-카복실산(실시예 5)을 수득하였다; 수율: 75.54%; MS (ES): m/z 362.33 [M+H]⁺; LCMS 순도: 95.21%; HPLC 순도: 95.95%; ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 12.52 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.22-7.17 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 3.75 (s, 3H).

실시예 6

단계 9

3목 RBF에 테트라하이드로푸란(25mL) 중 반응식 4의 중간체(8)(0.300g, 1.25mmol, 1.0eq) 및 4-이소시아나토-1,2-디메톡시벤젠(0.288g, 1.80mmol, 1.5eq)을 충전하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. 반응 완료 후, 혼합물을 물로 옮기고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 염수 용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 미정제 물질을 수득하였다. 미정제물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 중 2.7% 메탄올) 0.140g의 메틸 2-(3-(3,4-디메톡시페닐)-1-메틸우레이도)-5-옥소-5H-티에노[3,2-b]피란-6-카복실레이트(9)를 수득하였다; 수율: 26.18%; MS(ES): m/z 418.42 [M+H]⁺; LCMS 순도: 97.69%; ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.72 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.15-7.13 (d, J=8Hz, 2H), 6.87-6.85 (d, J=6.8Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.68 (s, 3H).

단계 10

3목 RBF에 디클로로메탄(20mL) 중 중간체(9)(0.140g, 0.3345mmol, 1.0eq) 및 트리메틸실릴 아이오다이드(0.22mL, 1.67mmol, 5.0eq)를 실온에서 충전하고, 반응 혼합물을 그 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 감압하에 농축하여 미정제 물질을 수득하고 이를 메탄올로 분쇄하여 0.098g의 2-(3-(3,4-디메톡시페닐)-1-메틸우레이도)-5-옥소-5H-티에노[3,2-b]피란-6-카복실산(실시예 6)을 수득하였다; 수율: 72.43%; MS (ES): m/z 404.39 [M+H]⁺; ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 12.51 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.07-7.05 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.94-6.92 (d, J=9.2Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.59 (s, 3H).

실시예 7

단계 9

3목 RBF에 테트라하이드로푸란(25mL) 중 반응식 4의 중간체(8)(0.200g, 0.8368mmol, 1.0eq) 및 이소시아나토사이클로헥산(0.523g, 4.184mmol, 5eq)을 충전하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. 반응 완료 후, 혼합물을 물로 옮기고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 염수 용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 미정제 물질을 수득하였다. 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 중 2.6% 메탄올) 0.120g의 메틸 2-(3-사이클로헥실-1-메틸우레이도)-5-옥소-5H-티에노[3,2-b]피란-6-카복실레이트(9)를 수득하였다; 수율: 39.39%; MS(ES): m/z 364.42 [M+H]⁺; ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.10 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.54-3.53 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 1.74-1.69 (m, 4H), 1.46-1.42 (m, 1H), 1.21-1.11 (m, 4H).

단계 10

3목 RBF에 디클로로메탄(20mL) 중 중간체(9)(0.189g, 0.482mmol, 1.0eq) 및 트리메틸실릴 아이오다이드(0.5mL, 2.41mmol, 5.0eq)를 실온에서 충전하였다. 반응 혼합물을 그 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 감압하에 농축하여 미정제 물질을 수득하고 이를 메탄올로 분쇄하여 0.118g의 2-(3-사이클로헥실-1-메틸우레이도)-5-옥소-5H-티에노[3,2-b]피란-6-카복실산(실시예 7)을 수득하였다; 수율: 78.87%; MS (ES): m/z 350.39 [M+H]⁺; ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 12.52 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.37-7.35 (d, j= 7.2Hz 1H), 6.78 (s, 1H), 3.40 (s, 1H), 1.80-1.73 (q, 2H), 1.61-1.58 (q, 3H), 1.51-1.49 (m, 2H), 1.29-1.22 (m, 4H), 1.11-1.02 (m, 2H).

실시예 8

단계 9

3목 RBF에 디클로로메탄(30mL) 중 4-메톡시아닐린(0.5g, 4.065mmol, 1.0eq) 및 트리포스겐(0.42g, 1.42mmol, 0.3eq)을 0℃에서 충전하였다. 15분 동안 교반한 후, 반응식 4의 중간체(8)(0.19g, 0.813mmol, 0.2eq)에 이어서 트리에틸아민(1.6mL, 12.19mmol, 3.0eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 물로 옮기고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 미정제 물질을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼 그로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 중 2.2% 메탄올) 0.120g의 메틸 2-(3-(4-메톡시페닐)-1-메틸우레이도)-5-옥소-5H-티에노[3,2-b]피란-6-카복실레이트(9)를 수득하였다; 수율: 23.36%; MS(ES): m/z 388.39 [M+H]⁺; ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.78 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.22-7.20 (d, J=8Hz, 2H), 6.91-6.89 (d, J=7.6Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.25 (s, 3H).

단계 10

3목 RBF에 디클로로메탄(20mL) 중 중간체(9)(0.120g, 0.309mmol, 1.0eq) 및 트리메틸실릴 아이오다이드(0.3mL, 1.546mmol, 5.0eq)를 실온에서 충전하였다. 반응 혼합물을 그 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 감압하에 농축하여 미정제 물질을 수득하고 이를 메탄올로 분쇄하여 0.105g의 2-(3-(4-메톡시페닐)-1-메틸우레이도)-5-옥소-5H-티에노[3,2-b]피란-6-카복실산(실시예 8)을 수득하였다; 수율: 77.90%; MS (ES): m/z 363.00 [M+H]⁺; LCMS 순도: 95.04%; ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 12.47 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.43-7.41 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.95-6.93 (d, J=9.2Hz, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.60 (s, 3H).

실시예 9

단계 9

3목 RBF에 디클로로메탄(30mL) 중 3-에톡시아닐린(0.5g, 3.65mmol, 1.0eq)의 용액 및 트리포스겐(0.379g, 1.28mmol, 0.35eq)을 0℃에서 충전하였다. 15분 후, 반응식 4의 중간체(8)(0.261g, 1.1mmol, 0.3eq)을 첨가한 후 반응 혼합물에 트리에틸아민(1.5mL, 10.93mmol, 3.0eq)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 물로 옮기고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 염수 용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 미정제 물질을 수득하였다. 미정제물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 중 2.6% 메탄올) 0.130g의 메틸 2-(3-(3-에톡시페닐)-1-메틸우레이도)-5-옥소-5H-티에노[3,2-b]피란-6-카복실레이트(9)를 수득하였다; 수율: 17.04%); MS(ES): m/z 403.42 [M+H]⁺; ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.70 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.30-7.20 (m, 3H), 6.66-6.64 (d, J=8Hz, 1H), 4.07-4.03 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 1.36-1.30 (m, 3H).

단계 10

3목 RBF에 디클로로메탄(20mL) 중 중간체(9)(0.130g, 0.323mmol, 1.0eq) 및 트리메틸실릴 아이오다이드(0.29mL, 1.6165mmol, 5.0eq)를 실온에서 충전하였다. 반응 혼합물을 그 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 감압하에 농축하여 미정제 물질을 수득하고 이를 메탄올로 분쇄하여 0.07g의 2-(3-(3-에톡시페닐)-1-메틸우레이도)-5-옥소-5H-티에노[3,2-b]피란-6-카복실산(실시예 9)을 수득하였다; 수율: 55.79%; MS (ES): m/z 389.39 [M+H]⁺; ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 12.55 (s, 1H), 9.406 (s, 1H), 8.810 (s, 1H), 7.26-7.24 (t, J=8Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.12-7.10 (d, J=8Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.69-6.67 (d, J=8Hz, 1H), 4.04-4.02 (q, J=8Hz, 2H), 3.602 (s, 3H), 1.34-1.32 (d, J=8Hz, 3H).

실시예 10

단계 9

3목 RBF에 0℃에서 디클로로메탄(30mL) 중 2-에톡시아닐린의 용액(0.17g, 0.6276mmol, 1.5eq) 및 트리포스겐(0.065g, 0.2197mmol, 0.35eq)을 충전하였다. 15분 후, 반응식 4의 중간체(8)(0.2g, 0.4184mmol, 1.0eq)을 첨가한 다음 트리에틸아민(0.253g, 1.2552mmol, 3.0eq)을 반응 혼합물에 적가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 물로 옮기고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 염수 용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 미정제 물질을 수득하였다. 이를 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중 2.2% 메탄올)로 정제하여 0.112g의 메틸 2-(3-(2-에톡시페닐)-1-메틸우레이도)-5-옥소-5H-티에노[3,2-b]피란-6-카복실레이트(9)를 수득하였다; 수율: 33.29%); MS(ES): m/z 402.42 [M+H]⁺; ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.85 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.101-7.08 (m, 4H), 4.97-4.96 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 1.34-1.32 (t, J=8MHz, 3H).

단계 10

3목 RBF에 디클로로메탄(20mL) 중 중간체(9)(0.140g, 0.3482mmol, 1.0eq) 및 트리메틸실릴 아이오다이드(0.22mL, 1.67mmol, 5.0eq)를 실온에서 충전하였다. 반응 혼합물을 그 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 감압하에 농축하여 미정제 물질을 수득하고 이를 메탄올로 분쇄하여 0.112g의 2-(3-(2-에톡시페닐)-1-메틸우레이도)-5-옥소-5H-티에노[3,2-b]피란-6-카복실산(실시예 10)을 수득하였다; 수율: 82.89%); MS (ES): m/z 388.39 [M+H]⁺; ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 12.506 (s, 1H), 8.7969(s, 2H), 7.521-7.502 (d, J=7.6MHz 1H), 7.210-7.171 (t, J=7.6MHz, 1H), 7.101-7.081 (d, J=8MHz, 1H), 6.979-6.944 (t, J=7.6MHz, 2H), 4.116-4.065(m, 2H), 3.612 (s, 3H), 1.354-1.319 (t, J=6.8MHz, 3H).

실시예 11

단계 9

3목 RBF에 디클로로메탄(30mL) 중 3-(트리플루오로메틸)아닐린(0.222g, 1.3807mmol, 1.5eq)의 용액 및 트리포스겐(0.150g, 1.378mmol, 0.35eq)을 0℃에서 충전하였다. 15분 후, 반응식 4의 중간체(8)(0.220g, 0.9205mmol, 1.0eq)을 첨가한 다음 트리에틸아민(0.6mL, 4.81mmol, 5.0eq)을 반응 혼합물에 적가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 물로 옮기고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 염수 용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 미정제 물질을 수득하였다. 미정제물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 중 2.2% 메탄올) 0.132g의 메틸 2-(1-메틸-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)-5-옥소-5H-티에노[3,2-b]피란-6-카복실레이트(9)를 수득하였다; 수율: 83.52%; MS(ES): 427.27m/z [M+H]⁺; ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.90 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.56-7.49 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.29 (s, 3H).

단계 10

3목 RBF에 디클로로메탄(20mL) 중 중간체(9)(0.130g, 0.305mmol, 1.0eq) 및 트리메틸실릴 아이오다이드(0.3mL, 1.5255mmol, 5.0eq)를 실온에서 충전하였다. 반응 혼합물을 그 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 감압하에 농축하여 미정제 물질을 수득하고 이를 메탄올로 분쇄하여 0.105g의 2-(1-메틸-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)-5-옥소-5H-티에노[3,2-b]피란-6-카복실산(실시예 11)을 수득하였다; 수율: 83.36%; MS (ES): m/z 413.34 [M+H]⁺; ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 12.56 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.80-7.72 (m, 4H), 6.99 (s, 1H), 3.64 (s, 3H).

실시예 12

단계 9

3목 RBF에 디클로로메탄(30mL) 중 4-(트리플루오로메틸)아닐린(0.250g, 1.5687mmol, 1.50eq)의 용액을 충전하였다. 트리포스겐을 0℃에서 첨가하였다(0.160g, 0.549mmol, 0.35eq). 15분 후, 반응식 4의 중간체(8)(0.250g, 1.0458mmol, 1.0eq)을 첨가한 다음 트리에틸아민(0.7mL, 5.229mmol, 5.0eq)을 반응 혼합물에 적가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 물로 옮기고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 염수 용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 미정제 물질을 수득하였다. 미정제물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 중 2.2% 메탄올) 0.140g의 메틸 2-(1-메틸-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)-5-옥소-5H-티에노[3,2-b]피란-6-카복실레이트(9)를 수득하였다; 수율: 31.42%; MS(ES): m/z 427.37 [M+H]⁺; LCMS 순도: 97.55%; ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.73 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.552-7.532 (d, J= 8Hz, 2H), 7.431-7.418 (d, J= 5.2Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.27 (s, 3H).

단계 10

3목 RBF에 디클로로메탄(20mL) 중 중간체(9)(0.140g, 0.3283mmol, 1.0eq)를 충전하였다. 트리메틸실릴 아이오다이드(0.23mL, 1.6415mmol, 5.0eq)를 실온에서 첨가하고 반응 혼합물을 그 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 감압하에 농축하여 미정제 물질을 수득하고 이를 메탄올로 분쇄하여 0.102g의 2-(1-메틸-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)-5-옥소-5H-티에노[3,2-b]피란-6-카복실산(실시예 12)을 수득하였다; 수율: 75.34%; MS (ES): m/z 413.34 [M+H]⁺; ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 12.562 (s, 1H), 9.771 (s, 1H), 8.8.17 (s, 1H), 7.792-7.712 (m, 4H), 6.982 (s, 1H), 3.631 (s, 3H).

실시예 13

단계 9

3목 RBF에 디클로로메탄(30mL) 중 2,5-디메톡시아닐린(0.220g, 1.44mmol, 1.50eq)의 용액을 충전하였다. 트리포스겐(0.150g, 0.505mmol, 0.35eq)을 0℃에서 첨가하였다. 15분 후, 반응식 4의 중간체(8)(0.23g, 0.962mmol, 1.0eq)을 첨가한 다음 트리에틸아민(0.6mL,4.81mmol, 5.0eq)을 반응 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 물로 옮기고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 염수 용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 미정제 물질을 수득하였다. 미정제물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 중 2.2% 메탄올) 0.140g의 메틸 2-(3-(2,5-디메톡시페닐)-1-메틸우레이도)-5-옥소-5H-티에노[3,2-b]피란-6-카복실레이트(9)를 수득하였다; 수율: 34.80%; MS(ES): m/z 418.42 [M+H]⁺; ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.90 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.51-7.50 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.03-7.01 (d, J=8Hz 1H), 6.791-6.761 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.71 (S, 3H), 3.32 (s, 3H).

단계 10

3목 RBF에 디클로로메탄(20mL) 중 중간체(9)(0.140g, 0.334mmol, 1.0eq) 및 트리메틸실릴 아이오다이드(0.22mL, 1.67mmol, 5.0eq)를 실온에서 충전하였다. 반응 혼합물을 그 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 감압하에 농축하여 미정제 물질을 수득하고 이를 메탄올로 분쇄하여 0.107g의 2-(3-(2,5-디메톡시페닐)-1-메틸우레이도)-5-옥소-5H-티에노[3,2-b]피란-6-카복실산(실시예 13)을 수득하였다; 수율: 79.08%; MS (ES): m/z 404.39 [M+H]⁺; ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 12.516 (s, 1H), 8.860-8.777 (m, 2H), 7.165-7.158 (d, J=2.8Hz 1H), 7.036-7.014 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.939 (s, 1H), 6.791-6.761 (m, 1H), 3.825 (s, 3H),3.775 (s, 3H),3.600 (S, 3H).

실시예 14

단계 9

3목 RBF에 디클로로메탄(30mL) 중 2,4-디메톡시아닐린(0.192g, 1.25mmol, 1.5eq)의 용액을 충전하였다. 트리포스겐(0.130g, 0.439mmol, 0.35eq)을 0℃에서 첨가하였다. 15분 후, 반응식 4의 중간체(8)(0.200g, 0.836mmol, 1.0eq)을 첨가한 다음 트리에틸아민(0.6mL, 4.184mmol, 5.0eq)을 반응 혼합물에 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 물로 옮기고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 염수 용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 미정제 물질을 수득하였다. 미정제물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 중 2.4% 메탄올) 0.121g의 메틸 2-(3-(2,4-디메톡시페닐)-1-메틸우레이도)-5-옥소-5H-티에노[3,2-b]피란-6-카복실레이트(9)를 수득하였다; 수율: 34.59%; MS(ES): m/z 418.42 [M+H]⁺; ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.85 (s, 1H), 8.10-8.09 (d, J=4Hz, 2H), 7.82 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.49-6.46 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.35 (s, 3H).

단계 10

3목 RBF에 디클로로메탄(20mL) 중 중간체(9)(0.121g, 0.289mmol, 1.0eq) 및 트리메틸실릴 아이오다이드(0.2mL, 1.44mmol, 5.0eq)를 실온에서 충전하였다. 반응 혼합물을 그 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 감압하에 농축하여 미정제 물질을 수득하고 이를 메탄올로 분쇄하여 0.103g의 2-(3-(2,4-디메톡시페닐)-1-메틸우레이도)-5-옥소-5H-티에노[3,2-b]피란-6-카복실산(실시예 14)을 수득하였다; 수율: 88.08%); MS(ES): m/z 404.39 [M+H]⁺; ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 12.484 (s, 1H), 8.844 (s, 1H), 8.8775 (s, 1H), 7.252-7.231 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.898 (s, 1H), 6.665-6.659 (d, J=2.4, 1H), 6.552-6.525(m, 1H),3.796 (s, 3H),3.787 (s, 3H),3.579 (S, 3H).

실시예 15

단계 9

3목 RBF에 디클로로메탄(30mL) 중 4-플루오로-2-메톡시아닐린(0.170g, 0.627mmol, 1.5eq)의 용액을 충전하였다. 트리포스겐(0.065g, 0.219mmol, 0.35eq)을 0℃에서 첨가하였다. 15분 후, 반응식 4의 중간체(8)(0.255g, 1.0626mmol, 0.3eq)을 첨가한 후 반응 혼합물에 트리에틸아민(0.253g, 1.2552mmol, 3.0eq)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 물로 옮기고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 염수 용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 미정제 물질을 수득하였다. 미정제물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 중 2.3% 메탄올) 0.142g의 메틸 2-(3-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-1-메틸우레이도)-5-옥소-5H-티에노[3,2-b]피란-6-카복실레이트(9)를 수득하였다; 수율: 32.78%; MS(ES):407.38 m/z [M+H]⁺; LCMS 순도: 96.07%; ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.82 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.63-7.61 (t, J=8.8Hz, 1H), 7.23-7.20 (m, 1H), 6.89-6.85 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.29 (s, 3H).

단계 10

3목 RBF에 디클로로메탄(20mL) 중 중간체(9)(0.107g, 0.359mmol, 1.0eq) 및 트리메틸실릴 아이오다이드(0.3mL, 1.293mmol, 5.0eq)를 실온에서 충전하였다. 반응 혼합물을 그 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 감압하에 농축하여 미정제 물질을 수득하고 이를 메탄올로 분쇄하여 0.107g의 2-(3-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-1-메틸우레이도)-5-옥소-5H-티에노[3,2-b]피란-6-카복실산(실시예 15)을 수득하였다; 수율: 78.05%; MS(ES): 393.2 m/z [M+H]⁺; ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 12.50 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.40-7.438 (t, J=8.8Hz, 1H), 7.05-7.03 (d, J=8Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.59 (s, 3H).

실시예 16

단계 9

3목 RBF에 디클로로메탄(30mL) 중 4-플루오로-3-메톡시아닐린(0.5g, 3.54mmol, 1.0eq)의 용액을 충전하였다. 트리포스겐(0.370g, 1.24mmol, 0.35eq)을 0℃에서 첨가하였다. 15분 후, 반응식 4의 중간체(8)(0.254g, 1.06mmol, 0.3eq)을 첨가한 다음 트리에틸아민(1.6mL, 10.63mmol, 3.0eq)을 반응 혼합물에 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 물로 옮기고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 염수 용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 미정제 물질을 수득하였다. 미정제물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 중 2.8% 메탄올) 0.121g의 메틸 2-(3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1-메틸우레이도)-5-옥소-5H-티에노[3,2-b]피란-6-카복실레이트(9)를 수득하였다; 수율: 28.05%; MS(ES): m/z 407.38 [M+H]⁺; ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.85 (s, 1H), 8.10-8.09 (d, J=4MHz, 1H),7.83 (s, 1H), 7.30-7.28 (t, J=8MHz, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.29 (s, 3H).

단계 10

3목 RBF에 디클로로메탄(25mL) 중 중간체(9)(0.120g, 0.295mmol, 1.0eq) 및 트리메틸실릴 아이오다이드(0.26mL, 1.47mmol, 5.0eq)를 실온에서 충전하였다. 반응 혼합물을 그 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 감압하에 농축하여 미정제 물질을 수득하고 이를 메탄올로 분쇄하여 0.079g의 2-(3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1-메틸우레이도)-5-옥소-5H-티에노[3,2-b]피란-6-카복실산(실시예 16)을 수득하였다; 수율: 68.19%; MS(ES): m/z 392.15 [M+H]⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 12.55 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.79-8.77 (d, J=8 MHz, 1H), 7.38-7.36 (d, J=8 MHz, 1H), 7.21-7.19 (t, J=8 MHz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.59 (s, 3H).

실시예 17

단계 9

3목 RBF에 디클로로메탄(30mL) 중 3-에톡시-4-플루오로아닐린(0.3g, 1.93mmol, 2.1eq)의 용액을 충전하였다. 트리포스겐(0.2g, 0.6755mmol, 0.35eq)을 0℃에서 첨가하였다. 15분 후, 반응식 4의 중간체(8)(0.22g, 0.9205mmol, 1.0eq)을 첨가한 다음 트리에틸아민(0.975, 9.65mmol, 5.0eq)을 반응 혼합물에 적가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 물로 옮기고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 염수 용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 미정제 물질을 수득하였다. 미정제물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 중 2.5% 메탄올) 0.12g의 메틸 2-(3-(3-에톡시-4-플루오로페닐)-1-메틸우레이도)-5-옥소-5H-티에노[3,2-b]피란-6-카복실레이트(9)를 수득하였다; 수율: 31.04%; MS(ES):m/z 420.41[M+H]⁺; ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.886 (s, 1H), 8.196 (s,1H), 7.889 (s, 1H), 7.775-7.432 (m, 3H),4.156-4.010 (m, 2H), 3.796(s, 3H), 3.321 (s, 3H), 1.396-1.214 (m,3H).

단계 10

3목 RBF에 디클로로메탄(80mL) 중 중간체(9)(0.12g, 0.2857mmol, 1.0eq) 및 트리메틸실릴 아이오다이드(0.2mL, 1.428mmol, 5eq)를 실온에서 충전하였다. 반응 혼합물을 그 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 감압하에 농축하여 미정제 물질을 수득하고 이를 메탄올로 분쇄하여 0.078g의 2-(3-(3-에톡시-4-플루오로페닐)-1-메틸우레이도)-5-옥소-5H-티에노[3,2-b]피란-6-카복실산(실시예 17)을 수득하였다; 수율: 81.17%; MS(ES): m/z 406.38 [M+H]⁺; ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.441(s, 1H), 8.802 (s,1H), 7.367-7.351 (d, J=6.4MHz, 1H), 7.321-7.162 (t, J=8.8MHz, 1H),7.096(s,,1H), 6.994(s, 1H),4.115-4.080 (t, J=6.8MHz, 2H), 3.599 (s,3H),1.393-1.358 (t, J=6.8MHz, 3H).

실시예 18

단계 9

3목 RBF에 디클로로메탄(30mL) 중 4-클로로-2-메톡시아닐린(0.197g, 1.2552mmol, 1.5eq)의 용액을 충전하였다. 트리포스겐(0.130g, 0.4391mmol, 0.35eq)을 0℃에서 첨가하였다. 15분 후, 반응식 4의 중간체(8)(0.2g, 0.836mmol, 1.0eq)을 첨가한 다음 트리에틸아민(0.633, 6.276mmol, 5.0eq)을 반응 혼합물에 적가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 물로 옮기고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 염수 용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 미정제 물질을 수득하였다. 미정제물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 중 1.9% 메탄올) 0.140g의 메틸 2-(3-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-메틸우레이도)-5-옥소-5H-티에노[3,2-b]피란-6-카복실레이트(9)를 수득하였다; 수율: 39.61%; MS(ES): m/z 422.84 [M+H]⁺; ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.889 (s, 1H), 8.196 (s, 1H), 7.889 (s, 1H), 7.765-7.745 (d, J=8Hz, 1H), 7.389 (s, 1H), 7.156-7.148 (d, J=5.2Hz, 1H), 3.996(s, 3H), 3.881 (s, 3H), 3.196 (s, 3H).

단계 10

3목 RBF에 디클로로메탄(20mL) 중 중간체(9)(0.14g, 0.331mmol, 1.0eq) 및 트리메틸실릴 아이오다이드(0.23mL, 1.67mmol, 5.0eq)를 실온에서 충전하였다. 반응 혼합물을 그 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 감압하에 농축하여 미정제 물질을 수득하고 이를 메탄올로 분쇄하여 0.096g의 2-(3-(4-클로로-2-메톡시페닐)-1-메틸우레이도)-5-옥소-5H-티에노[3,2-b]피란-6-카복실산(실시예 18)을 수득하였다; 수율: 70.92%; MS(ES): m/z 408.81[M+H]⁺; ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 12.504 (s, 1H), 8.491(s, 1H), 8.787 (s,1H), 7.469-7.448 (d, J=8.4MHz, 1H), 7.197 (s, 1H), 7.048-7.027(d, J=8.4MHz,1H), 6.933(s, 1H),3.853 (s, 3H), 3.594 (s,3H).

실시예 19

단계 9

3목 RBF에 테트라하이드로푸란(25mL) 중 중간체(8)(0.300g, 1.25mmol, 1.0eq)의 용액을 충전하고, 1-이소시아나토-4-(트리플루오로메톡시)벤젠(0.331g, 1.88mmol, 1.5eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90-100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 물로 옮기고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 염수 용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 미정제 물질을 수득하였다. 미정제물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 중 2.2% 메탄올) 0.170g의 메틸 2-(1-메틸-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)우레이도)-5-옥소-5H-티에노[3,2-b]피란-6-카복실레이트(9)를 수득하였다; 수율: 30.65%; MS(ES): m/z 442.37 [M+H]; ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.970 (s, 1H), 8.210 (s, 1H), 7.986 (s, 1H), 7.328-7.221 (m, 2H), 6.996-6.834 (m, 2H), 3.802 (s, 3H) 3.389 (s, 3H).

단계 10

3목 RBF에 디클로로메탄(20mL) 중 중간체(9)(0.170g, 0.384mmol, 1.0eq) 및 트리메틸실릴 아이오다이드(0.27ml, 1.92mmol, 5.0eq)를 실온에서 충전하였다. 반응 혼합물을 그 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 감압하에 농축하여 미정제 물질을 수득하고 이를 메탄올로 분쇄하여 0.105g의 2-(1-메틸-3-(4-(트리플루오로메톡시) 페닐)우레이도)-5-옥소-5H-티에노[3,2-b]피란-6-카복실산(실시예 19)을 수득하였다; 수율: 63.79%; MS(ES): m/z 428.34 [M+H]⁺; ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 12.491 (s, 1H), 9.642 (s, 1H), 8.826 (s, 1H), 7.671-7.648 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.396-7.374 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.976 (s, 1H) 3.624 (s, 3H).

실시예 20

단계 9

3목 RBF에 테트라하이드로푸란(25mL) 중 중간체(8)(0.250g, 1.04mmol, 1.0eq)의 용액 및 (1R, 4R)-1-이소시아나토-4-메틸사이클로헥산(0.727g, 5.22mmol, 5eq)을 충전하였다. 반응 혼합물을 90-100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 물로 옮기고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 염수 용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 미정제 물질을 수득하였다. 미정제물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 중 2.6% 메탄올) 0.125g의 메틸 2-(1-메틸-3-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)우레이도)-5-옥소-5H-티에노[3,2-b]피란-6-카복실레이트(9)를 수득하였다; 수율: 32.37%; MS(ES): m/z 379.44 [M+H]; ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 7.996 (s, 1H), 7.775 (s, 1H), 7.102 (s, 1H), 3.696 (s, 3H), 3.449 (m,, 1H), 3.201 (s, 3H), 1.881-1.502 (m, 4H), 1.496-1.392 (m, 5H), 0.912-0.882(d, J=8Hz, 3H).

단계 10

3목 RBF에 디클로로메탄(20mL) 중 중간체(9)(0.125g, 0.330mmol, 1.0eq) 및 트리메틸실릴 아이오다이드(0.24ml, 1.653mmol, 5.0eq)를 실온에서 충전하였다. 반응 혼합물을 그 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 감압하에 농축하여 미정제 물질을 수득하고 이를 메탄올로 분쇄하여 0.098g의 2-(1-메틸-3-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)우레이도)-5-옥소-5H-티에노[3,2-b]피란-6-카복실산(실시예 20)을 수득하였다; 수율: 81.43%; MS(ES): m/z 364.42 [M+H]⁺;¹H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 12.49 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.38-7.36 (d, J=8Hz, 1H), 6.80 (s,, 1H), 3.56 (s, 3H), 1.84-1.81 (m, 1H), 1.76-1.72 (m, 2H), 1.37-1.32 (m, 3H), 1.05-0.99 (m, 3H), 0.90-0.87 (m, 4H).

실시예 21

단계 9

3목 RBF에 테트라하이드로푸란(25mL) 중 중간체(8)(0.250g, 1.046mmol, 1.0eq)의 용액을 충전하고, 1-에톡시-4-이소시아나토벤젠(0.852g, 5.23mmol, 5eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90-100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 물로 옮기고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 염수 용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 미정제 물질을 수득하였다. 미정제물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 추가로 정제하여(디클로로메탄 중 2.1% 메탄올) 0.095g의 메틸 2-(3-(4-에톡시페닐)-1-메틸우레이도)-5-옥소-5H-티에노[3,2-b]피란-6-카복실레이트(9)를 수득하였다; 수율: 22.59%; MS(ES): m/z 402.42 [M+H]⁺; ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.970 (s, 1H), 8.210 (s, 1H), 7.986 (s, 1H), 7.328-7.221 (m, 2H), 6.996-6.834 (m, 2H),4.118-4.015 (m, 2H), 3.802 (s, 3H) 3.389 (s, 3H), 1.412-1.318 (m, 3H).

단계 10

3목 RBF에 디클로로메탄(20mL) 중 중간체(9)(0.095g, 0.236mmol, 1.0eq) 및 트리메틸실릴 아이오다이드(0.17ml, 1.18mmol, 5.0eq)를 실온에서 충전하였다. 반응 혼합물을 그 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 감압하에 농축하여 미정제 물질을 수득하고 이를 메탄올로 분쇄하여 0.032g의 2-(3-(4-에톡시페닐)-1-메틸우레이도)-5-옥소-5H-티에노[3,2-b]피란-6-카복실산(실시예 21)을 수득하였다; 수율: 34.90%; MS(ES): m/z 388.39 [M+H]⁺; ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 12.490 (s, 1H), 8.334 (s, 1H), 7.291-7.270 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.810-6.789 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.098 (s, 1H), 5.876 (s, 1H), 5.725 (s, 1H), 3.981-3.931 (m, 2H), 2.948 (s, 3H), 1.323-1.288 (t, J=6.8Hz, 3H).

실시예 22

단계 9

3목 RBF에 디클로로메탄(30mL) 중 3,5-디메톡시아닐린(0.240g, 1.5673mmol, 1.50eq)의 용액을 충전하였다. 트리포스겐(0.150g, 0.5485mmol, 0.35eq)을 0℃에서 첨가하였다. 15분 후, 반응식 4의 중간체(8)(0.220g, 0.9205mmol, 1.0eq)을 첨가한 다음 트리에틸아민(0.7mL, 5.2245mmol, 5.0eq)을 반응 혼합물에 적가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 물로 옮기고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 염수 용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 미정제 물질을 수득하였다. 미정제물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 중 2.2% 메탄올) 0.123g의 메틸 2-(3-(3,5-디메톡시페닐)-1-메틸우레이도)-5-옥소-5H-티에노[3,2-b]피란-6-카복실레이트(9)를 수득하였다; 수율:28.59%; MS(ES): m/z 419.42 [M+H]⁺; ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHZ):8.969 (s, 1H), 8.156 (s, 1H), 7.969 (s, 1H), 6.969 (s, 2H), 6.126 (s, 1H), 3.969 (s, 6H), 3.812 (s, 3H), 3.126 (s, 3H).

단계 10

3목 RBF에 디클로로메탄(20mL) 중 중간체(9)(0.120g, 0.2867mmol, 1.0eq) 및 트리메틸실릴 아이오다이드(0.22mL, 1.4335mmol, 5.0eq)를 실온에서 충전하였다. 반응 혼합물을 그 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 감압하에 농축하여 미정제 물질을 수득하고 이를 메탄올로 분쇄하여 0.101g의 2-(3-(3,5-디메톡시페닐)-1-메틸우레이도)-5-옥소-5H-티에노[3,2-b]피란-6-카복실산(실시예 22)을 수득하였다; 수율: 87.90%); MS(ES): m/z 405.39[M+H]⁺; ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 12.541 (s, 1H), 9.369 (s, 1H), 8.807 (s, 1H), 6.942 (s, 1H), 6.815 (s, 1H), 6.276 (s, 1H), 3.741 (s, 5H), 3.595 (s, 1H).

실시예 23

단계 9

3목 RBF에 테트라하이드로푸란(25mL) 중 반응식 4의 중간체(8)(0.250g, 1.046mmol, 1.0eq) 및 1-(벤질옥시)-4-이소시아나토벤젠(1.176g, 5.23mmol, 5eq)을 충전하였다. 반응 혼합물을 90-100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 물로 옮기고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 미정제 물질을 수득하였다. 미정제물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 중 2.4% 메탄올) 0.143g의 메틸 2-(3-(4-(벤질옥시)페닐)-1-메틸우레이도)-5-옥소-5H-티에노[3,2-b]피란-6-카복실레이트(9)를 수득하였다; 수율:29.46%; MS(ES): m/z 464.49[M+H]⁺; ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.316 (s, 1H), 9.250 (s, 1H), 8.785 (s,, 1H), 7.512-7.428 (m, 3H), 7.401-7.321 (m, 2H), 7.156-7.6996 (m, 2H), 6.881-6.712(m, 2H), 5.181 (s, 2H), 3.591 (s, 3H), 3.339 (s, 3H).

단계 10

3목 RBF에 디클로로메탄(20mL) 중 중간체(9)(0.143g, 0.3078mmol, 1.0eq) 및 트리메틸실릴 아이오다이드(0.22ml, 1.539mmol, 5.0eq)를 실온에서 충전하였다. 반응 혼합물을 그 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 감압하에 농축하여 미정제 물질을 수득하고 이를 메탄올로 분쇄하여 0.031g의 2-(3-(4-하이드록시페닐)-1-메틸우레이도)-5-옥소-5H-티에노[3,2-b]피란-6-카복실산(실시예 23)을 수득하였다; 수율: 29.94%; MS(ES): m/z 360.34 [M+H]⁺; ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 12.490 (s, 1H), 9.316 (s, 1H), 9.250 (s, 1H), 8.785 (s, 1H), 7.260-7.250 (d, J=7.2Hz, 2H), 6.909 (s, 1H), 6.755-6.737 (d, J=7.2Hz, 2H), 3.574(s, 3H).

실시예 24

단계 9

3목 RBF에 디클로로메탄(15mL) 중 2-플루오로아닐린(0.25g, 1.046mmol, 1.0eq)의 용액을 충전하였다. 트리포스겐(0.130g, 0.418mmol, 0.4eq)을 0℃에서 첨가하였다. 15분 후, 중간체(8)(0.175g, 1.569mmol, 1.5eq)을 첨가한 다음 트리에틸아민(0.5mL, 3.138mmol, 3.0eq)을 반응 혼합물에 적가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 물로 옮기고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 미정제 물질을 수득하였다. 미정제물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 중 2.2% 메탄올) 0.140g의 메틸 2-(3-(2-플루오로페닐)-1-메틸우레이도)-5-옥소-5H-티에노[3,2-b]피란-6-카복실레이트(9)를 수득하였다; 수율: 35.60%; MS(ES): m/z 377.06 [M+H]⁺; ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400MHZ): 8.81 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.96-7.89 (m, 1H), 7.83-7.82 (t, J=4Hz, 1H), 7.19-7.11 (m, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.22 (s, 3H).

단계 10

3목 RBF에 디클로로메탄(10mL) 중 중간체(9)(0.140g, 0.372mmol, 1.0eq) 및 트리메틸실릴 아이오다이드(0.5mL, 3.72mmol, 10.0eq)를 실온에서 충전하였다. 반응 혼합물을 그 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 감압하에 농축하여 미정제 물질을 수득하고 이를 메탄올로 분쇄하여 0.105g의 2-(3-(2-플루오로페닐)-1-메틸우레이도)-5-옥소-5H-티에노[3,2-b]피란-6-카복실산(실시예 24)을 수득하였다; 수율: 77.90%; MS(ES): m/z 363.00 [M+H]⁺; ¹H NMR (DMSO-d ₆, 400MHZ): 12.53 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.47-7.43 (t, J=8Hz, 1H), 7.33-7.30 (m, 2H), 7.26-7.22 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 3.62 (s, 3H).

실시예 25

단계 9

3목 RBF에 디클로로메탄(30mL) 중 3-플루오로아닐린(0.175g, 1.567mmol, 1.50eq)의 용액을 충전하였다. 트리포스겐(0.165g, 0.5484mmol, 0.35eq)을 0℃에서 첨가하였다. 15분 후, 중간체(8)(0.220g, 0.9205mmol, 1.0eq)을 첨가한 다음 트리에틸아민(0.6mL, 4.81mmol, 5.0eq)을 반응 혼합물에 적가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 물로 옮기고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 미정제 물질을 수득하였다. 미정제물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 중 2.2% 메탄올) 0.155g의 메틸 2-(3-(3-플루오로페닐)-1-메틸우레이도)-5-옥소-5H-티에노[3,2-b]피란-6-카복실레이트(9)를 수득하였다; 수율: 39.41%; MS(ES): m/z 377.36 [M+H]⁺; ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.80 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.74-7.71 (m, 1H), 7.40-7.35 (m, J=8Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.29 (s, 3H).

단계 10

3목 RBF에 디클로로메탄(20mL) 중 중간체(9)(0.130g, 0.305mmol, 1.0eq) 및 트리메틸실릴 아이오다이드(0.3mL, 1.5255mmol, 5.0eq)를 실온에서 충전하였다. 반응 혼합물을 그 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 감압하에 농축하여 미정제 물질을 수득하고 이를 메탄올로 분쇄하여 0.105g의 2-(3-(3-플루오로페닐)-1-메틸우레이도)-5-옥소-5H-티에노[3,2-b]피란-6-카복실산(실시예 25)을 수득하였다; 수율: 70.36%; MS(ES): m/z 363.33 [M+H]⁺; ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 12.546 (s, 1H), 9.619 (s, 1H), 8.820 (s, 1H), 7.476-7.384 (m, 3H), 6.968-6.948 (d, J=8Hz, 2H), 3.611 (s, 3H).

실시예 26

단계 9

3목 RBF에 디클로로메탄(30mL) 중 4-메톡시-3-메틸아닐린(0.5g, 3.64mmol, 1.0eq)의 용액을 충전하였다. 트리포스겐(0.37g, 1.27mmol, 0.35eq)을 0℃에서 첨가하였다. 15분 후, 중간체(8)(0.17g, 0.728mmol, 0.2eq)을 첨가한 다음 트리에틸아민(2.5mL, 18.2mmol, 5.0eq)을 반응 혼합물에 적가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 물로 옮기고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 미정제 물질을 수득하였다. 미정제물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 중 2.2% 메탄올) 0.120g의 메틸 2-(3-(4-메톡시-3-메틸페닐)-1-메틸우레이도)-5-옥소-5H-티에노[3,2-b]피란-6-카복실레이트(9)를 수득하였다; 수율: 29.36%; MS(ES): m/z 402.42[M+H]⁺; ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.991 (s, 1H), 8.210 (s, 1H), 7.996 (s, 1H), 7.892 (s, 1H), 7.556-7.534 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.213-6.884 (m, 1H), 3.889 (s, 6H), 3.412 (s, 3H), 2.098 (s, 3H).

단계 10

3목 RBF에 디클로로메탄(20mL) 중 중간체(9)(0.120g, 0.298mmol, 1.0eq) 및 트리메틸실릴 아이오다이드(0.29g, 1.49mmol, 5.0eq)를 실온에서 충전하였다. 반응 혼합물을 그 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 감압하에 농축하여 미정제 물질을 수득하고 이를 메탄올로 분쇄하고 분취용 HPLC로 정제하여(100% 아세토니트릴 중 0.1% 포름산 물) 분획을 수득하고, 이를 동결건조시켜 0.015g의 2-(3-(4-메톡시-3-메틸페닐)-1-메틸우레이도)-5-옥소-5H-티에노[3,2-b]피란-6-카복실산(실시예 26)을 수득하였다; 수율: 12.95%; MS(ES): m/z 388.39 [M+H]⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 12.497 (s, 1H), 9.205-9.191(d, J=5.6, 1H), 8.795-8.770 (d, J=10, 1H), 7.215-7.181 (m, 1H), 7.111-7.088 (m, 1H), 6.960-6.869 (m, 1H), 6.764-6.742 (m, 1H), 3.766(s, 3H), 3.579(s, 3H), 2.136(s, 3H).

실시예 27

단계 9

3목 RBF에 테트라하이드로푸란(25mL) 중 반응식 4의 중간체(8)(0.250g, 1.046mmol, 1.0eq) 및 이소시아나토사이클로펜탄(1.176g, 5.23mmol, 5eq)을 충전하였다. 반응 혼합물을 90-100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 물로 옮기고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 미정제 물질을 수득하였다. 미정제물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 중 2.1% 메탄올) 0.18g의 메틸 2-(3-사이클로펜틸-1-메틸우레이도)-5-옥소-5H-티에노[3,2-b]피란-6-카복실레이트(9)를 수득하였다; 수율: 49.16%; MS(ES): m/z 350.36 [M+H]⁺; ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.757 (s, 1H), 7.775 (s, 1H), 6.796 (s,, 1H), 3.696 (s, 3H), 3.591 (m, 1H), 3.339 (s, 3H),1.887 (s, 2H), 1.692 (s, 2H), 1.528(s, 4H).

단계 10

3목 RBF에 디클로로메탄(20mL) 중 중간체(9)(0.18g, 0.5137mmol, 1.0eq) 및 트리메틸실릴 아이오다이드(0.5137g, 2.5684mmol, 5.0eq)를 실온에서 충전하였다. 반응 혼합물을 그 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 감압하에 농축하여 미정제 물질을 수득하고 이를 메탄올로 분쇄하여 0.095g의 2-(3-사이클로펜틸-1-메틸우레이도)-5-옥소-5H-티에노[3,2-b]피란-6-카복실산(실시예 27)을 수득하였다; 수율: 54.98%; MS(ES): m/z 336.36 [M+H]⁺; ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 12.495 (s, 1H), 8.757 (s, 1H), 7.437-7.423 (d, J=5.6Hz, 1H), 6.800 (s,, 1H), 4.015-4.001 (d, J=5.6Hz, 1H), 1.887 (s, 2H), 1.692 (s, 2H), 1.528(s, 4H).

실시예 28

단계 6

3목 RBF에 N,N-디메틸포름아미드(12mL) 중 [1,1'-바이페닐]-4-카복실산(0.275g, 1.59mmol, 1.0eq)을 충전하고, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(0.911g, 2.39mmol, 1.5eq)를 0℃에서 첨가하였다. 15분 후, 중간체(5)(0.287g, 1.27mmol, 0.8eq) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.8mL, 4.79mmol, 3.0eq)을 반응 혼합물에 첨가하고 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 물로 옮기고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합치고, 염수 용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 미정제 물질을 수득하였다. 미정제물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 추가로 정제하여(디클로로메탄 중 1.8% 메탄올) 0.2g의 메틸 2-([1,1'-바이페닐]-4-카복사미도)-5-옥소-5H-티에노[3,2-b]피란-6-카복실레이트(6)를 수득하였다; 수율: 38.71%; MS(ES): m/z 405.42 [M+H]⁺; ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 10.2 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.62-7.60 (d, J=8MHz, 2H), 7.31-7.24 (m, 5H), 7.20-7.12 (m, 3H), 3.62 (s, 3H).

단계 7

3목 RBF에 N,N-디메틸포름아미드(12mL) 중 중간체(6)(0.2g, 0.493mmol, 1.0eq)을 충전하였다. 이 용액에 칼륨 카보네이트(K₂CO₃)(0.136g, 0.986mmol, 2.0eq)에 이어서 메틸 아이오다이드(0.70g, 4.93mmol, 10eq)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 빙냉수로 옮기고 침전물을 여과하고 물과 헥산으로 세척하여 0.205g의 2-([1,1'-바이페닐]-4-카복사미도)-5-옥소-5H-티에노[3,2-b]피란-6-카복실레이트(7)를 수득하였다; 수율: 99.07%; MS(ES): m/z 419.45 [M+H]⁺; ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 7.89 (s, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.43-7.32 (m, 5H), 7.21-7.12 (m, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.26 (s, 3H).

단계 8

3목 RBF에 디클로로메탄(12mL) 중 중간체(7)(0.205g, 0.488mmol, 1.0eq)을 충전하였다. 이 용액에 트리메틸실릴 아이오다이드(0.244g, 1.22mmol, 2.5eq)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 감압하에 농축하여 미정제 물질을 수득하고 이를 메탄올로 분쇄하여 0.118g의 2-(N-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-카복사미도)-5-옥소-5H-티에노[3,2-b]피란-6-카복실산(실시예 28)을 수득하였다; 수율: 59.55%; MS(ES): m/z 405.42[M+H]⁺; LCMS 순도: 98.48%; HPLC 순도: 95.43%; ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 12.71 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.09-8.02 (m, 3H), 7.75-7.73 (d, J=8.4MHz, 1H), 7.67-7.64 (t, J=6MHz, 2H), 7.19 (s, 1H), 3.58 (s, 3H).

실시예 29

단계 6

3목 RBF에 DMF(15mL) 중 6-플루오로-2-나프토산(0.395g, 2.08mmol, 1.1eq) 및 HATU(1.07g, 2.83mmol, 1.5eq)를 0℃에서 충전하였다. 15분 후, 중간체(5)(0.425g, 1.89mmol, 1.0eq)에 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민(0.73g, 5.67mmol, 3.0eq)을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 실온에서 동안 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 물로 옮기고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합치고, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 미정제 물질을 수득하였다. 미정제물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 중 1.8% 메탄올) 0.3g의 메틸 2-(6-플루오로-2-나프타미도)-5-옥소-5H-티에노[3,2-b]피란-6-카복실레이트(6)를 수득하였다; 수율: 40.01%; MS(ES): m/z 397.38 [M+H]⁺; ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 11.41 (s,1H), 8.32 (s, 1H), 8.13-8.02 (m, 3H), 7.70 (s, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.28-7.26 (d, J=8MHz, 1H), 3.61 (s, 3H).

단계 7

DMF(15mL) 중 중간체(6)(0.3g, 0.755mmol, 1.0eq)의 혼합물 및 칼륨 카보네이트(0.26g, 1.88mmol, 2.5eq)를 ℃로 냉각시키고 메틸 아이오다이드(1.072g, 7.55mmol, 10eq)로 처리하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 70℃로 가열하고 그 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙냉수로 옮기고 침전물을 여과하고 물과 헥산으로 세척하여 0.310g의 메틸 2-(6-플루오로-N-메틸-2-나프타미도)-5-옥소-5H-티에노[3,2-b]피란-6-카복실레이트(7)를 수득하였다; 수율: 99.81%; MS(ES): m/z 411.40 [M+H]⁺; ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.33 (s,1H), 8.11-8.02 (m, 3H), 7.79 (s, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.315-7.302 (d, J=5.2Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.20 (s, 3H).

단계 8

3목 RBF에 디클로로메탄(15mL) 중 중간체(7)(0.31g, 0.753mmol, 1.0eq) 및 트리메틸실릴 아이오다이드(0.376g, 1.88mmol, 2.5eq)를 실온에서 충전하였다. 반응 혼합물을 그 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 감압하에 농축하여 미정제 물질을 수득하고 이를 메탄올로 분쇄하여 0.125g의 2-(6-플루오로-N-메틸-2-나프타미도)-5-옥소-5H-티에노[3,2-b]피란-6-카복실산(실시예 29)을 수득하였다; 수율: 41.75%; MS (ES): m/z 405.42 [M+H]⁺; ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 12.69 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.19-8.16 (t, J=6MHz,1H), 8.09-8.07 (d, J=8.4MHz, 1H), 7.87-7.79 (m, 2H), 7.59-7.55 (t, J=6.8MHz, 1H), 7.21 (s,1H), 3.58 (s, 3H).

실시예 30

단계 6

3목 RBF에 DMF(10mL) 중 [1,1'-바이페닐]-3-카복실산(0.2g, 1.010mmol, 1.0eq)을 충전하고 0℃로 냉각시켰다. HATU(0.575g, 1.5151mmol, 1.5eq)를 첨가하였다. 15분 후, 중간체(5)(0.18g, 0.808mmol, 0.8eq)에 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민(0.8mL, 4.04mmol, 4.0eq)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 물로 옮기고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합치고, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 미정제 물질을 수득하였다. 미정제물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 추가로 정제하여(디클로로메탄 중 1.8% 메탄올) 0.150g의 메틸 2-([1,1'-바이페닐]-3-카복사미도)-5-옥소-5H-티에노[3,2-b]피란-6-카복실레이트(6)를 수득하였다; 수율: 46.29%; MS(ES): m/z 405.42 [M+H]⁺; ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 11.85 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.06 (s, 2H), 7.71-7.65 (m, 5H), 7.46-7.32 (m, 3H), 3.62 (s, 3H).

단계 7

3목 RBF에 DMF(10mL) 중 중간체(6)(0.150, 0.3699mmol, 1.0eq) 및 칼륨 카보네이트(0.127g, 0.9247mmol, 2.5eq)를 충전하고 0℃로 냉각시켰다. 메틸 아이오다이드(0.525g, 3.703mmol, 10.0eq)를 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 70℃로 가열하고 그 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 빙냉수에 붓고 침전물을 여과하고 물과 헥산으로 세척하여 0.120g의 메틸 2-(N-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미도)-5-옥소-5H-티에노[3,2-b]피란-6-카복실레이트(7)를 수득하였다; 수율: 77.32%; MS(ES): m/z 419.45[M+H]⁺ ; ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.55 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.70-7.59 (m, 4H), 7.42-7.31 (m, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.28 (s, 3H).

단계 8

3목 RBF에 디클로로메탄(20mL) 중 중간체(7)(0.120g, 0.286mmol, 1.0eq) 및 트리메틸실릴 아이오다이드(0.244g, 1.22mmol, 2.5eq)를 실온에서 충전하였다. 반응 혼합물을 그 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 감압하에 농축하여 미정제 물질을 수득하고 이를 메탄올로 분쇄하여 0.075g의 2-(N-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미도)-5-옥소-5H-티에노[3,2-b]피란-6-카복실산(실시예 30)을 수득하였다; 수율: 64.66%; MS(ES): m/z 405.42[M+H]⁺; LCMS 순도: 97.13%; HPLC 순도: 96.37%; ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 12.644 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.952(s, 1H) 7.898 (s, 1H), 7.761-7.743 (d, J=7.2MHz, 2H), 7.649 (s, 2H), 7.517-7.482 (t, J=6.8MHz, 2H), 7.430-7.413 (d, J=6.8MHz, 1H), 7.163 (s, 1H),3.555 (s,3H).

실시예 31

단계 6

3목 RBF에 DMF(10mL) 중 4'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-카복실산(0.3g, 1.3875mmol, 1.0eq)을 충전하고 0℃로 냉각시켰다. HATU를 첨가하고 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 중간체(5)(0.250g, 1.11mmol, 0.8eq) 및 DIPEA(1.0mL, 5.55mmol, 4.0eq)를 첨가하고 혼합물을 실온으로 가온하고 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 물로 옮기고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합치고, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 미정제 물질을 수득하였다. 미정제물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 중 2.8% 메탄올) 0.220g의 메틸 2-(4'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미도)-5-옥소-5H-티에노[3,2-b]피란-6-카복실레이트(6)를 수득하였다; 수율: 39.01%; MS(ES): m/z 424.41 [M+H]⁺; ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 11.21 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.03 (s, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.68-7.60 (m, 2H), 7.47-7.46 (d, J=8Hz 2H), 7.11-7.09 (d, J=8Hz, 2H), 3.62(s, 3H).

단계 7

3목 RBF에 DMF(10mL) 중 중간체(6)(0.220g, 0.5195mmol, 1.0eq) 및 칼륨 카보네이트(0.180g, 1.3mmol, 2.5eq)를 충전하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 메틸 아이오다이드(0.370g, 2.5975mmol, 5.0eq)를 적가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 가열하고 그 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 빙냉수에 붓고 침전물을 여과하고 물과 헥산으로 세척하여 0.165g의 메틸 2-(4'-플루오로-N-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미도)-5-옥소-5H-티에노[3,2-b]피란-6-카복실레이트(7)를 수득하였다; 수율: 72.60%; MS(ES): m/z 438.44 [M+H] ⁺; ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.80 (s, 1H), 7.99 (s, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.74-7.70 (m, 2H), 7.48-7.46 (d, J=8Hz 2H), 7.09-6.98 (m, 2H), 3.69(s, 3H), 3.25(s, 3H).

단계 8

3목 RBF에 디클로로메탄(20mL) 중 중간체(7)(0.165g, 0.3771mmol, 1.0eq) 및 트리메틸실릴 아이오다이드(0.3mL, 1.8855mmol, 5eq)를 실온에서 충전하였다. 반응 혼합물을 그 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 감압하에 농축하여 미정제 물질을 수득하고 이를 메탄올로 분쇄하여 0.120g의 2-(4'-플루오로-N-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미도)-5-옥소-5H-티에노[3,2-b]피란-6-카복실산(실시예 31)을 수득하였다; 수율: 75.14%; MS(ES): m/z 424.41[M+H]⁺; ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 12.68 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.810-7.796 (m, 2H), 7.65-7.64 (d, J=5Hz 2H), 7.33-7.31, (t, J=16Hz, 2H), 7.17 (s, 1H), 3.55 (s, 3H).

실시예 32

단계 6

3목 RBF에 DMF(10mL) 중 4'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-카복실산(0.3g, 1.3875mmol, 1.0eq)을 충전하고 0℃로 냉각시켰다. HATU(0.790g, 2.0812mmol, 1.5eq)를 첨가하고 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 중간체(5)(0.250g, 1.11mmol, 0.8eq) 및 DIPEA(1.0mL, 5.55mmol, 4.0eq)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 물로 옮기고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합치고, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 미정제 물질을 수득하였다. 미정제물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 중 2.8% 메탄올) 0.165g의 메틸 2-(4'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-카복사미도)-5-옥소-5H-티에노[3,2-b]피란-6-카복실레이트(6)를 수득하였다; 수율: 35.11%; MS(ES): m/z 424.21[M+H]⁺; ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 11.19 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.00 (s, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.62-7.52 (m, 2H), 7.44-7.42 (d, J=8Hz 2H), 7.10-7.08 (d, J=8Hz, 2H), 3.61 (s, 3H)

단계 7

3목 RBF에 N,N-디메틸포름아미드(10mL) 중 중간체(6)(0.165, 0.3898mmol, 1.0eq) 및 칼륨 카보네이트(0.135g, 0.9745mmol, 2.5eq)를 충전하고 0℃로 냉각시켰다. 메틸 아이오다이드(0.275g, 1.949mmol, 5.0eq)를 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 2시간 동안 70℃로 가열하였다. 혼합물을 빙냉수에 붓고 침전물을 여과하고 물과 헥산으로 세척하여 0.105g의 메틸 2-(4'-플루오로-N-메틸-[1,1'-바이페닐]-2-카복사미도)-5-옥소-5H-티에노[3,2-b]피란-6-카복실레이트(7)를 수득하였다; 수율: 61.60%; MS(ES): m/z 438.44[M+H] ⁺; ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 8.80 (s, 1H), 8.05 (s, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.79-7.72 (m, 2H), 7.42-7.40 (d, J=8Hz 2H), 7.06-6.95 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.20(s, 3H).

단계 8

3목 RBF에 디클로로메탄(20mL) 중 중간체(7)((0.105g, 0.24mmol, 1.0eq) 및 트리메틸실릴 아이오다이드(0.1mL, 0.6mmol, 2.5eq)를 실온에서 충전하였다. 반응 혼합물을 그 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 감압하에 농축하여 미정제 물질을 수득하고 이를 메탄올로 분쇄하여 0.82g의 2-(4'-플루오로-N-메틸-[1,1'-바이페닐]-2-카복사미도)-5-옥소-5H-티에노[3,2-b]피란-6-카복실산(실시예 32)을 수득하였다; 수율: 80.68%; MS(ES): m/z 424.41 [M+H]⁺; ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 12.679 (s, 1H), 8.870 (s, 1H), 7.675-7.56 (m, 4H), 7.381 (s, 2H), 7.252, 7.231, 7.211 (t, J=16Hz, 2H), 6.964 (s, 1H), 3.105 (s, 3H).

실시예 33

단계 9

디클로로메탄(15mL) 중 p-톨루이딘(0.380g, 3.546mmol, 1.0eq)의 교반된 용액에 0℃에서 트리포스겐(0.368g, 1.241mmol, 0.35eq)을 첨가하였다. 15분 후, 중간체 8(0.254g, 1.063mmol, 0.30eq)에 이어서 트리에틸아민(1.5mL, 10.63mmol, 3.0eq)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 물(50mL)에 붓고 디클로로메탄(2 x 50mL)으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 염수로 세척하고(2 x 25mL) 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 감압하에 농축하였다. 미정제 물질을 실리카겔을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 원하는 생성물을 DCM 중 1.8% MeOH에서 용리시켜 순수한 메틸 2-(1-메틸-3-(p-톨릴)우레이도)-5-옥소-5H-티에노[3,2-b]피란-6-카복실레이트(B)를 수득하였다. (0.190g 수율: 48.06%). MS (ES):373.20 m/z [M+H]⁺.

단계 10

디클로로메탄(20mL) 중 중간체-(B)(0.190g, 0.510mmol, 1.0eq)의 용액에 트리메틸실릴 아이오다이드(0.18mL, 1.275mmol, 2.5eq)를 실온에서 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 감압하에 농축하여 미정제 물질을 수득하고 이를 메탄올로 분쇄하여 2-(1-메틸-3-(p-톨릴)우레이도)-5-옥소-5H-티에노[3,2-b]피란-6-카복실산(실시예 33)을 수득하였다. (0.116g, 수율: 63.44%), MS (ES): 359.0 m/z [M+H]+, LCMS 순도: 97.67%, HPLC 순도: 97.62%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 12.51 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.42-7.40 (d, J=8Hz, 2H), 7.18-7.16 (d, J=8Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).

실시예 34

단계 9

디클로로메탄(15mL) 중 3-클로로아닐린(1a)(0.430g, 3.385mmol, 1.0eq)의 교반된 용액에 트리포스겐(0.350g, 1.179mmol, 0.35eq)을 0℃에서 첨가하였다. 15분 후, 중간체 8(0.242g, 1.011mmol, 0.30eq)에 이어서 트리에틸아민(1.42mL, 10.11mmol, 3.0eq)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물(50mL)에 붓고 디클로로메탄(2 x 50mL)으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 염수로 세척하고 (2 x 25mL), 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 갑압하에 농축하여 미정제 물질을 수득하였다. 미정제 물질을 실리카겔을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 원하는 생성물을 DCM 중 1.8% MeOH에서 용리시켜 메틸 2-(3-(3-클로로페닐)-1-메틸우레이도)-5-옥소-5H-티에노[3,2-b]피란-6-카복실레이트(B)(0.170g 수율: 42.79%)를 수득하였다. MS(ES):393.0 m/z [M+H]⁺.

단계 10

50 mL, 2목 RBF에서, 디클로로메탄(20mL) 중 중간체-(B)(0.170g, 0.432mmol, 1.0eq)의 용액에 트리메틸실릴 아이오다이드(0.21mL, 1.081mmol, 2.5eq)를 실온에서 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 감압하에 농축하여 미정제 물질을 수득하고 이를 메탄올로 분쇄하여 순수한 2-(3-(3-클로로페닐)-1-메틸우레이도)-5-옥소-5H-티에노[3,2-b]피란-6-카복실산(실시예 34)을 수득하였다. (0.103g, 수율: 62.83%), MS (ES): 379.4 m/z [M+H]+, ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 12.55 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.68(s, 1H), 7.52-7.50 (d, J=8Hz, 1H), 7.40-6.96 (m, 3H), 3.60 (s, 3H).

실시예 35

단계 9

디클로로메탄(10mL) 중 o-톨루이딘(0.190g, 1.77mmol, 1.0eq)의 교반된 용액에 0℃에서 트리포스겐(0.184g, 0.620mmol, 0.35eq)을 첨가하였다. 15분 후, 중간체 8(0.127g, 0.531mmol, 0.3eq)에 이어서 트리에틸아민(0.7mL, 5.31mmol, 3.0eq)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 물(50mL)에 붓고 디클로로메탄(2 x 50mL)으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 염수로 세척하고(2 x 25mL) 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 감압하에 농축하였다. 미정제 물질을 실리카겔을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 원하는 생성물을 DCM 중 1.8% MeOH에서 용리시켜 메틸 2-(1-메틸-3-(o-톨릴)우레이도)-5-옥소-5H-티에노[3,2-b]피란-6-카복실레이트(B)(0.080g 수율: 40.47%)를 수득하였다. MS(ES): 373.05 m/z [M+H]⁺.

단계 10

디클로로메탄(20mL) 중 중간체(B)(0.080g, 0.215mmol, 1.0eq)의 용액에 트리메틸실릴 아이오다이드(0.08mL, 0.537mmol, 2.5eq)를 실온에서 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 감압하에 농축하여 미정제 물질을 수득하고 이를 메탄올로 분쇄하여 2-(1-메틸-3-(o-톨릴)우레이도)-5-옥소-5H-티에노[3,2-b]피란-6-카복실산(실시예 35)을 수득하였다. (0.035g, 수율: 45.46%), MS (ES): 359.05 m/z [M+H]⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 12.50 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.28-7.22 (m, 4H), 6.94 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.23 (s, 3H).

실시예 36

단계 9

디클로로메탄(10mL) 중 m-톨루이딘(0.190g, 1.77mmol, 1.0eq)의 교반된 용액에 0℃에서 트리포스겐(0.184g, 0.620mmol, 0.35eq)을 첨가하였다. 15분 후, 중간체 8(0.127g, 0.531mmol, 0.3eq)에 이어서 트리에틸아민(0.7mL, 5.31mmol, 3.0eq)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 물(50mL)에 붓고 디클로로메탄(2 x 50mL)으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 염수로 세척하고(2 x 25mL) 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 감압하에 농축하였다. 미정제 물질을 실리카겔을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 원하는 생성물을 DCM 중 1.8% MeOH에서 용리시켜 순수한 메틸 2-(1-메틸-3-(m-톨릴)우레이도)-5-옥소-5H-티에노[3,2-b]피란-6-카복실레이트(B)(0.075g 수율: 37.94%)를 수득하였다. MS(ES):373.04 m/z [M+H]⁺.

단계 10

디클로로메탄(20mL) 중 중간체(B)(0.075g, 0.201mmol, 1.0eq)의 용액에 트리메틸실릴 아이오다이드(0.08mL, 0.503mmol, 2.5eq)를 실온에서 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 감압하에 농축하여 미정제 물질을 수득하고 이를 메탄올로 분쇄하여 순수한 2-(1-메틸-3-(m-톨릴)우레이도)-5-옥소-5H-티에노[3,2-b]피란-6-카복실산(실시예 36)을 수득하였다. (0.025g, 수율: 34.64%), MS (ES): 359.2 m/z [M+H]⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 12.52 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.36-7.21 (m, 3H), 6.95-6.94 (d, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).

실시예 37

단계 9

디클로로메탄(10mL) 중 2,4-디플루오로아닐린(1a)(0.220g, 1.70mmol, 1.0eq)의 교반된 용액에 트리포스겐(0.177g, 0.596mmol, 0.35eq)을 0℃에서 첨가하였다. 15분 후, 중간체 8(0.122g, 0.511mmol, 0.3eq)에 이어서 트리에틸아민(0.7mL, 5.11mmol, 3.0eq)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물(50mL)에 붓고 디클로로메탄(2 x 50mL)으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 염수로 세척하고(2 x 25mL) 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 감압하에 농축하였다. 미정제 물질을 실리카겔을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 원하는 생성물을 DCM 중 1.8% MeOH에서 용리시켜 메틸 2-(3-(2,4-디플루오로페닐)-1-메틸우레이도)-5-옥소-5H-티에노[3,2-b]피란-6-카복실레이트(B)(0.056g 수율: 27.85%)를 수득하였다. MS(ES):395.05 m/z [M+H]⁺.

단계 10

디클로로메탄(20mL) 중 중간체(B)(0.056g, 0.142mmol, 1.0eq)의 용액에 트리메틸실릴 아이오다이드(0.05mL, 0.355mmol, 2.5eq)를 실온에서 첨가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 감압하에 농축하여 미정제 물질을 수득하고 이를 메탄올로 분쇄하여 순수한 2-(3-(2,4-디플루오로페닐)-1-메틸우레이도)-5-옥소-5H-티에노[3,2-b]피란-6-카복실산(실시예 37)을 수득하였다. (0.015g, 수율: 27.77%), MS (ES): 381.0 m/z [M+H]⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 12.52 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.49-7.35 (m, 2H), 7.16-7.11 (t, 1H), 6.95 (s, 1H), 3.60 (s, 3H).

실시예 38

단계 9

디클로로메탄(10mL) 중 5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-아민(1a)(0.210g, 1.427mmol, 1.0eq)의 교반된 용액에 트리포스겐(0.148g, 0.499mmol, 0.35eq)을 0℃에서 첨가하였다. 15분 후, 중간체 8(0.102g, 0.428mmol, 0.3eq)에 이어서 트리에틸아민(0.6mL, 4.282mmol, 3.0eq)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 물(50mL)에 붓고 디클로로메탄(2 x 50mL)으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 염수로 세척하고(2 x 25mL) 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 감압하에 농축하였다. 미정제 물질을 실리카겔을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 원하는 생성물을 DCM 중 1.8% MeOH에서 용리시켜 메틸 2-(1-메틸-3-(5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일)우레이도)-5-옥소-5H-티에노[3,2-b]피란-6-카복실레이트(B)(0.095g 수율: 54.02%)를 수득하였다. MS(ES):413.1 m/z [M+H]⁺.

단계 10

디클로로메탄(20mL) 중 중간체-B(0.095g, 0.230mmol, 1.0eq)의 용액에 트리메틸실릴 아이오다이드(0.08mL, 0.576mmol, 2.5eq)를 실온에서 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 감압하에 농축하여 미정제 물질을 수득하고 이를 메탄올로 분쇄하여 2-(1-메틸-3-(5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일)우레이도)-5-옥소-5H-티에노[3,2-b]피란-6-카복실산(실시예 38)을 수득하였다. (0.030g, 수율: 32.69%), MS (ES): 399.2 m/z [M+H]⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 12.50 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.14-7.02 (m, 3H), 6.93 (s, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.78 (s, 2H), 2.62 (s, 2H), 1.73 (s, 4H).

실시예 39

단계 9

디클로로메탄(10mL) 중 3,4-디클로로아닐린(0.270g, 1.67mmol, 1.0eq)의 교반된 용액에 0℃에서 트리포스겐(0.174g, 0.58mmol, 0.35eq)을 첨가하였다. 15분 후, 중간체 8(0.120g, 0.503mmol, 0.3eq)에 이어서 트리에틸아민(0.7mL, 5.03mmol, 3.0eq)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 물(50mL)에 붓고 디클로로메탄(2 x 50mL)으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 염수로 세척하고(2 x 25mL) 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 감압하에 농축하였다. 미정제 물질을 실리카겔을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 원하는 생성물을 DCM 중 1.8% MeOH에서 용리시켜 순수한 메틸 2-(3-(3,4-디클로로페닐)-1-메틸우레이도)-5-옥소-5H-티에노[3,2-b]피란-6-카복실레이트(B)(0.074g 수율: 34.53%)를 수득하였다. MS(ES):427.0 m/z [M+H]⁺.

단계 10

디클로로메탄(20mL) 중 중간체(B)(0.074g, 0.173mmol, 1.0eq)의 용액에 트리메틸실릴 아이오다이드(0.06mL, 0.433mmol, 2.5eq)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 감압하에 농축하여 미정제 물질을 수득하고 이를 메탄올로 분쇄하여 순수한 2-(3-(3,4-디클로로페닐)-1-메틸우레이도)-5-옥소-5H-티에노[3,2-b]피란-6-카복실산(실시예 39)을 수득하였다. (0.024g, 수율: 33.53%), MS (ES): 413.01 m/z [M+H]⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 12.55 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.63-7.54 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 3.60 (s, 3H).

실시예 40

단계 9

디클로로메탄(10mL) 중 3,4-디플루오로아닐린(0.220g, 1.703mmol, 1.0eq)의 교반된 용액에 트리포스겐(0.177g, 0.596mmol, 0.35eq)을 0℃에서 첨가하였다. 15분 후, 중간체 8(0.122g, 0.511mmol, 0.3eq)에 이어서 트리에틸아민(0.7mL, 5.11mmol, 3.0eq)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 물(50mL)에 붓고 디클로로메탄(2 x 50mL)으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 염수로 세척하고(2 x 25mL) 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 감압하에 농축하였다. 미정제 물질을 실리카겔을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 원하는 생성물을 DCM 중 1.8% MeOH에서 용리시켜 순수한 메틸 2-(3-(3,4-디플루오로페닐)-1-메틸우레이도)-5-옥소-5H-티에노[3,2-b]피란-6-카복실레이트(B)(0.060g 수율: 29.84%)를 수득하였다. MS(ES):395.05 m/z [M+H]⁺.

단계 10

디클로로메탄(20mL) 중 중간체(B)(0.060g, 0.152mmol, 1.0eq)의 용액에 트리메틸실릴 아이오다이드(0.05mL, 0.380mmol, 2.5eq)를 실온에서 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 감압하에 농축하여 미정제 물질을 수득하고 이를 메탄올로 분쇄하여 순수한 2-(3-(3,4-디플루오로페닐)-1-메틸우레이도)-5-옥소-5H-티에노[3,2-b]피란-6-카복실산(실시예 40)을 수득하였다. (0.008g, 수율: 13.83%), MS (ES): 381.20 m/z [M+H]⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 12.53 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.48-7.37 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 3.61 (s, 3H).

실시예 41

단계 9

디클로로메탄(10mL) 중 4-(2-클로로페녹시)아닐린(1a)(0.36g, 1.67mmol, 1.0eq)의 교반된 용액에 트리포스겐(0.17g, 0.58mmol, 0.35eq)을 0℃에서 첨가하였다. 15분 후, 중간체(8)(0.12g, 0.503mmol, 0.3eq)에 이어서 트리에틸아민(0.7mL, 5.03mmol, 3.0eq)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 물(50mL)에 붓고 디클로로메탄(2 x 50mL)으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 염수로 세척하고(2 x 25mL) 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 감압하에 농축하였다. 미정제 물질을 실리카겔을 사용하는 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하고 원하는 생성물을 DCM 중 1.8% MeOH에서 용리시켜 순수한 메틸 2-(3-(4-(2-클로로페녹시)페닐)-1-메틸우레이도)-5-옥소-5H-티에노[3,2-b]피란-6-카복실레이트(B)(0.070g 수율: 28.78%)를 수득하였다. MS(ES): 485.9 m/z [M+H]⁺.

단계 10

50 mL, 2목 RBF에서, 디클로로메탄(20mL) 중 중간체-(B)(0.070g, 0.14mmol, 1.0eq)의 용액에 트리메틸실릴 아이오다이드(0.051mL, 0.36mmol, 2.5eq)를 실온에서 첨가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 감압하에 농축하여 미정제 물질을 수득하고 이를 메탄올로 분쇄하여 순수한 2-(3-(4-(2-클로로페녹시)페닐)-1-메틸우레이도)-5-옥소-5H-티에노[3,2-b]피란-6-카복실산(실시예 41)을 수득하였다. (0.027g, 수율: 39.72%), MS (ES): 471.8 m/z [M+H]⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 12.52 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.63-7.62 (m, 1H), 7.61-7.60 (m, 2H), 7.55-7.36 (m, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 7.10-7.07 (m, 1H) 7.00-6.95 (m, 3H), 3.36 (s, 3H).

실시예 42

단계 9

디클로로메탄(10mL) 중 3,5-비스(트리플루오로메틸)아닐린(1a)(0.380g, 1.68mmol, 1.0eq)의 교반된 용액에 트리포스겐(0.17g, 0.58mmol, 0.35eq)을 0℃에서 첨가하였다. 15분 후, 중간체(8)(0.120g, 0.503mmol, 0.3eq)에 이어서 트리에틸아민(0.7mL, 5.03mmol, 3.0eq)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 물(50mL)에 붓고 디클로로메탄(2 x 50mL)으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 염수로 세척하고(2 x 25mL) 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 감압하에 농축하였다. 미정제 물질을 실리카겔을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 원하는 생성물을 DCM 중 1.8% MeOH에서 용리시켜 메틸 2-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-메틸우레이도)-5-옥소-5H-티에노[3,2-b]피란-6-카복실레이트(B)(0.065g 수율: 26.21%)를 수득하였다. MS(ES): 495.3 m/z [M+H]⁺.

단계 10

디클로로메탄(20mL) 중 중간체(B)(0.065g, 0.13mmol, 1.0eq)의 용액에 트리메틸실릴 아이오다이드(0.050mL, 0.32mmol, 2.5eq)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 감압하에 농축하여 미정제 물질을 수득하고 이를 메탄올로 분쇄하여 2-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-메틸우레이도)-5-옥소-5H-티에노[3,2-b]피란-6-카복실산(실시예 42)을 수득하였다. (0.022g, 수율: 34.83%), MS (ES): 481.3 m/z [M+H]⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 12.59 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.30 (s, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 3.34 (s, 3H).

실시예 43

단계 9

디클로로메탄(10mL) 중 테트라하이드로-2H-피란-4-아민(1a)(0.17g, 1.68mmol, 1.0eq)의 교반된 용액에 트리포스겐(0.174g, 0.58mmol, 0.35eq)을 0℃에서 첨가하였다. 15분 후, 중간체(8)(0.120g, 0.50mmol, 0.3eq)에 이어서 트리에틸아민(0.7mL, 5.03mmol, 3.0eq)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 물(50mL)에 붓고 디클로로메탄(2 x 50mL)으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 염수로 세척하고(2 x 25mL) 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 감압하에 농축하였다. 미정제 물질을 실리카겔을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 원하는 생성물을 DCM 중 1.8% MeOH에서 용리시켜 메틸 2-(1-메틸-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-yl)우레이도)-5-옥소-5H-티에노[3,2-b]피란-6-카복실레이트(9)(0.065g 수율: 35.37%)를 수득하였다. MS(ES): 367.3 m/z [M+H]⁺.

단계 10

디클로로메탄(20mL) 중 중간체-(B)(0.065g, 0.17mmol, 1.0eq)의 용액에 트리메틸실릴 아이오다이드(0.063mL, 0.44mmol, 2.5eq)를 실온에서 첨가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 감압하에 농축하여 미정제 물질을 수득하고 이를 메탄올로 분쇄하여 2-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-메틸우레이도)-5-옥소-5H-티에노[3,2-b]피란-6-카복실산(실시예 43)을 수득하였다. (0.015g, 수율: 24.0%), MS (ES): 353.36 m/z [M+H]⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 12.47 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.48-7.48 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.90-3.80 (m, 2H), 3.79-3.76 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.34-3.24 (m, 2H), 1.78-1.75 (m, 2H), 1.63-1.53 (m, 2H).

실시예 44

단계 9

디클로로메탄(10mL) 중 중간체 8(0.100g, 0.417mmol, 1.0eq)의 교반된 용액에 DMAP(0.005g, 0.041mmol, 0.1eq) 및 트리에틸아민(0.17mL, 1.253mmol, 3.0eq)을 0℃에서 첨가하였다. 10분 후, 모르폴린-4-카보닐 클로라이드(1a)(0.094g, 0.626mmol, 1.5eq)를 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 물(50mL)에 붓고 디클로로메탄(2 x 50mL)으로 추출하였다. 유기층을 합치고 염수로 세척하고(2 x 25mL) 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 감압하에 농축하였다. 미정제 물질을 실리카겔을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 원하는 생성물을 DCM 중 1.8% MeOH에서 용리시켜 순수한 메틸 2-(N-메틸모르폴린-4-카복사미도)-5-옥소-5H-티에노[3,2-b]피란-6-카복실레이트(B)(0.107g 수율: 72.65%)를 수득하였다. MS(ES): 353.08 m/z [M+H]⁺.

단계 10

디클로로메탄(20mL) 중 중간체(B)(0.107g, 0.303mmol, 1.0eq)의 용액에 트리메틸실릴 아이오다이드(0.1mL, 0.759mmol, 2.5eq)를 실온에서 첨가하고 반응 혼합물을 그 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 감압하에 농축하여 미정제 물질을 수득하고 이를 메탄올로 분쇄하여 순수한 2-(N-메틸모르폴린-4-카복사미도)-5-옥소-5H-티에노[3,2-b]피란-6-카복실산(실시예 44)을 수득하였다. (0.060g, 수율: 58.40%), MS (ES): 339.2 m/z [M+H]⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 12.51 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.64-3.63 (t, 4H), 3.41 (s, 3H), 3.37-3.36 (t, 4H).

실시예 45

단계 9

디클로로메탄(10mL) 중 중간체 8(0.100g, 0.417mmol, 1.0eq)의 교반된 용액에 DMAP(0.005g, 0.041mmol, 0.1eq) 및 트리에틸아민(0.17mL, 1.253mmol, 3.0eq)을 0℃에서 첨가하였다. 10분 후, 피페리딘-1-카보닐 클로라이드(1a)(0.092g, 0.626mmol, 1.5eq)를 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 물(50mL)에 붓고 디클로로메탄(2 x 50mL)으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 염수로 세척하고(2 x 25mL) 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 감압하에 농축하였다. 미정제 물질을 실리카겔을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 원하는 생성물을 DCM 중 1.8% MeOH에서 용리시켜 순수한 메틸 2-(N-메틸피페리딘-1-카복사미도)-5-옥소-5H-티에노[3,2-b]피란-6-카복실레이트(B)(0.110g 수율: 75.11%)를 수득하였다. MS(ES): 351.10 m/z [M+H]⁺.

단계 10

디클로로메탄(20mL) 중 중간체(B)(0.110g, 0.314mmol, 1.0eq)의 용액에 트리메틸실릴 아이오다이드(0.1mL, 0.785mmol, 2.5eq)를 실온에서 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 감압하에 농축하여 미정제 물질을 수득하고 이를 메탄올로 분쇄하여 2-(N-메틸피페리딘-1-카복사미도)-5-옥소-5H-티에노[3,2-b]피란-6-카복실산(실시예 45)을 수득하였다. (0.036g, 수율: 34.09%), MS (ES): 337.2 m/z [M+H]⁺, ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 12.49 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.39 (s, 4H), 3.31-3.30 (t, 3H), 1.57 (s, 6H).

실시예 46

단계 9

디클로로메탄(10mL) 중 중간체(8)(0.120g, 0.50mmol, 1.0eq)의 교반된 용액에 DMAP(0.006g, 0.050mmol, 0.1eq) 및 트리메틸아민(0.20mL, 1.50mmol, 3.0eq)을 0℃에서 첨가하였다. 10분 후, 피롤리딘-1-카보닐 클로라이드(1a)(0.10g, 0.75mmol, 1.5eq)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 물(50mL)에 붓고 디클로로메탄(2 x 50mL)으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 염수로 세척하고(2 x 25mL) 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 감압하에 농축하였다. 미정제 물질을 실리카겔을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 원하는 생성물을 DCM 중 1.8% MeOH에서 용리시켜 순수한 메틸 2-(N-메틸피롤리딘-1-카복사미도)-5-옥소-5H-티에노[3,2-b]피란-6-카복실레이트(B)(0.023g 수율: 13.63%)를 수득하였다. MS(ES): 337.35 m/z [M+H]⁺.

단계 10

디클로로메탄(10mL) 중 중간체-(B)(0.023g, 0.068mmol, 1.0eq)의 용액에 트리메틸실릴 아이오다이드(0.025mL, 0.171mmol, 2.5eq)를 실온에서 첨가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 감압하에 농축하여 미정제 물질을 수득하고 이를 메탄올로 분쇄하여 2-(N-메틸피롤리딘-1-카복사미도)-5-옥소-5H-티에노[3,2-b]피란-6-카복실산(실시예 46)을 수득하였다. (0.008g, 수율: 36.30%), ¹H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 12.47 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.43-3.25 (m, 7H), 1.85-1.75 (m, 4H).

실시예 47: MTS 세포 증식 검정

본 발명의 모노카복실레이트 수송체의 억제에 대한 세포독성이 결정되었으며, 표 1에 제시되어 있다. MCT 억제의 항증식 효과를 고형 및 혈액학적 종양 세포주 패널에 걸쳐 조사하였다. 세포는 적절한 성장 배지에서 일상적으로 배양되었다. 1일째에 10,000 내지 25,000개의 세포/웰(예를 들어, Hs578t: 15,000개 세포/웰, SiHa: 10,000개 세포/웰 및 MDA-MB-231: 25,000개 세포/웰)을 96웰 플레이트에 플레이팅하였다. 100 μL의 포스페이트 완충 염수 용액을 외부 웰에 첨가하여 배지 증발을 방지하였다. 플레이트를 5% CO₂의 존재하에 37℃에서 밤새 성장 배지에서 인큐베이션하였다. 2일째에, 건조 중량 화합물 스톡(stock)을 100% DMSO에 10 mM의 농도로 용해시켰다. 검정 배지, 즉, 10 mM 락테이트 배지(글루코스, 피루베이트 및 글루타민 없음) 또는 RPMI 1640 배지(피루베이트 및 글루타민 없음)로 화합물을 추가로 희석하여 1 nM 내지 10 μM의 최종 용량 범위를 생성하였다. 96-웰 플레이트의 성장 배지를 검정 배지(10mM 락테이트 배지 또는 RPMI 배지 또는 적절한 배지)로 교체하고, 화합물을 연속 희석, 또는 검정 배지에서 사전 준비된 용액을 통해 서로 다른 농도로 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 이후, 플레이트를 5% CO₂의 존재하에 37℃에서 추가로 72-96시간 동안 인큐베이션하였다. 2-5일째에, 검정 배지를 100 μL의 DMEM/F12로 교체하고 20 μL의 CellTiter 96 AQ MTS 시약을 각 웰에 첨가하고 플레이트를 1-2시간 동안 인큐베이터로 복귀시켰다. MTS는 대사 활성 세포에서 탈수소효소에 의해 생성된 NADPH 또는 NADH에 의해 조직 배양 배지에 가용성인 유색 포르마잔 생성물로 생체 환원된다. 유색 포르마잔 생성물의 양은 배양 중인 생존 세포의 수에 정비례한다. 플레이트의 흡광도는 490 nM 측정 파장을 사용하여 Spectramax M5e 플레이트 판독기에서 판독되었다. 용량 반응 곡선을 플로팅하고 GraphPad Prism을 사용하여 IC₅₀ 값을 계산하였다. IC₅₀ 값은 화합물 처리 신호에서 비히클 처리 신호까지 계산된 성장의 50% 억제를 유발하는 화합물의 농도와 동일하다.

선택된 화합물의 세포독성이 표 1에 나열되어 있으며, 여기서 IC₅₀; A = <1 uM; B = 1-10 uM; C = >10 uM; NT = 시험되지 않음.

표 1: 화합물 및 검정 결과

실시예 48: 종양 세포주에서 락테이트 검출 검정

본 발명의 모노카복실레이트 수송체의 억제가 측정되었으며 데이터는 표 II에 제시되어 있다. 세포는 적절한 성장 배지(2 g/L 글루코스를 갖는 RPMI 배지, 10% FBS 및 P/S가 보충된 2mM L-글루타민(성장 배지))에서 유지된다. 15,000-25,000개의 세포를 성장 배지에서 백색 96-웰 플레이트에 시딩하고 37℃ 및 5% CO₂에서 24시간 동안 인큐베이션하였다. MTS 검정에 의한 표준화를 위해 이중 플레이트도 시딩되었다. 건조 중량 화합물 스톡을 100% DMSO에 10mM 농도로 용해시켰다. 화합물을 검정 배지(락테이트 배지: 10mM 락테이트, 5% FBS 및 1X P/S; 글루코스 배지: RPMI, 5% FBS 및 1X P/S)에서 추가로 희석하였다. 24시간 후 성장 배지를 10μM 화합물 또는 비히클(DMSO) 대조군을 함유하는 검정 배지로 교체하고 24시간 동안 인큐베이션하였다. 조건화된 배지를 수집하고 세포를 200μL 빙냉 PBS에서 세척하였다. 세포를 37.5μL의 비활성화 용액(25μL PBS + 12.5μL 0.6N HCl, 0.25% DTAB)에 용해시켜 세포 대사를 빠르게 억제하고 환원된 NAD(P)H 디뉴클레오티드를 파괴하고 내인성 단백질의 활성을 억제한다. 5분 인큐베이션 후, 12.5μL의 중화 용액(1M Trizma)을 1분 동안 인큐베이션한다. 세포 내 락테이트 측정은 Lactate-glo 키트(Promega)를 사용하여 수행되었다. 간단히 말해서, 락테이트 검출 시약을 사용 직전에 혼합하고 50μL를 각 웰에 피펫팅하고 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한다. 락테이트는 효소 반응에 의해 산화되어 광을 생성한다. Spectramax M5e 플레이트 판독기를 사용하여 발광을 기록하고, GraphPad Prism을 사용하여 PBS 중 스파이크된 락테이트의 알려진 농도를 사용하여 락테이트 농도를 결정한다.

선택된 화합물의 검정 데이터가 표 2에 나열되어 있으며, 여기서 IC₅₀; A = <1 uM.

표 2: 락테이트 검출 검정 결과

전술한 발명이 이해의 명료함을 위해 예시 및 실시예를 통해 일부 상세하게 기술되었지만, 당업자는 특정 변경 및 수정이 첨부된 청구 범위의 범위 내에서 실행될 수 있음을 이해할 것이다. 또한, 본원에 제공된 각각의 참고문헌은 각각의 참고문헌이 개별적으로 참조로 포함된 것과 동일한 정도로 그 전체가 참조로 포함된다. 본 출원과 본원에 제공된 참고문헌 사이에 충돌이 있는 경우, 본 출원이 우선한다.

Claims (26)

1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
   

   

   
   상기 식에서,
   아래첨자 n은 0, 1 또는 2이고;
   W는 O, NH 또는 NR"이고;
   X는 O 또는 NR"이고;
   X는 O 또는 NR"이고;
   Z는 결합, CH₂, C=O, SO₂이고;
   

   

   은

   

   또는

   

   이고;
   각각의 A는 독립적으로 N, NR", S, O, CR" 및 CHR"로 구성된 군으로부터 선택되고;
   각각의 R¹은 독립적으로 존재하지 않거나 수소, 할로겐, C_1-6 알킬, CHF₂, CF₃, CN, -C(O)R", -C(O)OR", -SO₂R", -C(O)NR"₂, -C(O)N(OR")R" 및

   

   으로 구성된 군으로부터 선택되고;
   R²는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고:
   수소;
   -C(O)R";
   -(CH₂)_0-4C(O)R";
   -(CH₂)_0-4C(O)OR";
   임의로 치환된 C_1-6 알킬;
   임의로 치환된 3-8원 포화되거나 부분 불포화된 사이클로알킬 고리;
   질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로 원자를 갖는 임의로 치환된 3-8원 포화되거나 부분 불포화된 헤테로사이클로알킬 고리;
   임의로 치환된 페닐; 및
   질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로 원자를 갖는 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴 고리;
   B는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 고리이고:
   3-8원 포화되거나 부분 불포화된 모노사이클릭 카보사이클릭 고리,
   페닐,
   8-10원 바이사이클릭 아릴 고리,
   질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로 원자를 갖는 3-8원 포화되거나 부분 불포화된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리,
   질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로 원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리, 및
   질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로 원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리,
   여기서 B는 R' 및 R"로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
   R'는 OH, C_1-6 할로알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, 및 할로겐, C_1-6 알킬 또는 C_1-6 알콕시로 임의로 치환된 O-페닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
   R"는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
   R¹;
   할로겐 또는 C_1-6 알킬로 임의로 치환된 3-8원 포화되거나 부분 불포화된 사이클로알킬 고리;
   질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로 원자를 갖는 3-8원 포화되거나 부분 불포화된 헤테로사이클로알킬 고리(상기 고리는 할로겐 또는 C_1-6 알킬로 임의로 치환됨);
   할로겐, C_1-6 알킬, 또는 C_1-6 알콕시로 임의로 치환된 페닐; 및
   질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로 원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 고리(상기 고리는 할로겐 또는 C_1-6 알킬로 임의로 치환됨).
2. 제1항에 있어서,
   아래첨자 n이 0, 1 또는 2이고;
   W가 O, NH 또는 NR"이고;
   X가 O 또는 NR"이고;
   X가 O 또는 NR^"이고;
   Z가 결합, CH₂, C=O, SO₂이고;
   

   

   가

   

   또는

   

   이고;
   각각의 A가 독립적으로 N, NR", S, O, CR" 및 CHR"로 구성된 군으로부터 선택되고;
   R¹이, 존재하는 경우, 수소, 할로겐, C_1-6 알킬, CHF₂, CF₃, CN, -C(O)R", -C(O)OR", -SO₂R", -C(O)NR"₂, -C(O)N(OR")R" 및

   

   으로 구성된 군으로부터 선택되고;
   R²가 하기로 구성된 군으로부터 선택되고:
   수소;
   -C(O)R";
   -(CH₂)_0-4C(O)R";
   -(CH₂)_0-4C(O)OR";
   임의로 치환된 C_1-6 알킬;
   임의로 치환된 3-8원 포화되거나 부분 불포화된 사이클로알킬 고리;
   질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로 원자를 갖는 임의로 치환된 3-8원 포화되거나 부분 불포화된 헤테로사이클로알킬 고리;
   임의로 치환된 페닐; 및
   질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로 원자를 갖는 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴 고리;
   B가 하기로 구성된 군으로부터 선택된 고리이고:
   3-8원 포화되거나 부분 불포화된 모노사이클릭 카보사이클릭 고리;
   페닐;
   8-10원 바이사이클릭 아릴 고리;
   질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로 원자를 갖는 3-8원 포화되거나 부분 불포화된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리;
   질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로 원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리; 및
   질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로 원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리,
   여기서 B가 하나 이상의 R" 치환기로 임의로 치환되고;
   R"가 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물:
   R¹;
   할로겐 또는 C_1-6 알킬로 임의로 치환된 3-8원 포화되거나 부분 불포화된 사이클로알킬 고리;
   질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로 원자를 갖는 3-8원 포화되거나 부분 불포화된 헤테로사이클로알킬 고리(상기 고리는 할로겐 또는 C_1-6 알킬로 임의로 치환됨);
   할로겐 또는 C_1-6 알킬로 임의로 치환된 페닐; 및
   질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로 원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 고리(상기 고리는 할로겐 또는 C_1-6 알킬로 임의로 치환됨).
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 하기 화학식 (Ia)로 표시되는 화합물:
   

   
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 아래첨자 n이 0이고; Y가 O이고; R²가 수소인 화합물.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 하기 화학식 (II)로 표시되는 화합물:
   

   
6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 하기 화학식 (III)으로 표시되는 화합물:
   

   
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, X가 O, NH 또는 NMe인 화합물.
8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, W가 NH 또는 NMe인 화합물.
9. 제1항, 및 제3항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, B가 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물:
   5-6원 포화되거나 부분 불포화된 모노사이클릭 카보사이클릭 고리,
   페닐,
   8-10원 바이사이클릭 아릴 고리,
   질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로 원자를 갖는 5-8원 포화되거나 부분 불포화된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리,
   질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로 원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리, 및
   질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로 원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리,
   여기서 B는 R' 및 R"로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
10. 제9항에 있어서, B가 할로겐, OH, CN, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 알콕시 및 C_1-6 할로알콕시로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
11. 제9항에 있어서, B가 F, Cl, OH, CN, 메틸, 에틸, 이소프로필, 3차-부틸, 사이클로프로필, CF₃, OMe, OEt, OCF₃ 및 C(O)Me로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
12. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, B가 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물:
    

    
13. 제9항에 있어서, B가 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물:
    

    
14. 제1항에 있어서, 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물:
    

    

    
    

    

    
    

    
15. 제1항에 있어서, 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물:
    

    

    
    

    
16. 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    

    

    
    

    
17. 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    

    
18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물.
19. 모노카복실레이트 수송 단백질을 치료학적 유효량의 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는 모노카복실레이트 수송을 조절하기 위한 방법.
20. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는 모노카복실레이트 수송과 관련된 장애를 치료하기 위한 방법.
21. 제20항에 있어서, 장애가 암, 신생물 장애, 이상 조직 성장의 장애, 면역계의 장애, 및 조직 및 장기 거부로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
22. 하기 (VIII)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제조하기 위한 방법으로서,
    a) 하기 화학식 (IX)의 화합물을 제공하는 단계: 및
    b) 하기 화학식 (X) 또는 (XI)의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 방법:
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    상기 식에서, L은 H, OH 또는 할로겐이고; 아래첨자 n, B, W, Z, X, R² 및 R"는 제1항에 따라 정의된다.
23. 하기 (VIII)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제조하기 위한 방법으로서,
    a) 하기 화학식 (IX)의 화합물을 제공하는 단계: 및
    b) 티오포스겐 및 화학식 B-NH₂의 아닐린과 반응시키는 단계를 포함하는, 방법:
    

    

    
    

    

    
    상기 식에서, 아래첨자 n, B, W, Z, X, R² 및 R"는 제1항에 따라 정의된다.
24. 제22항 또는 제23항에 있어서, 화학식 (IX)의 R"가 수소일 때, 상기 방법이 하기 화학식 (XIII)의 화합물을 환원제와 반응시켜 하기 화학식 (XII)의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계를 추가로 포함하는 방법:
    

    

    
    

    

    
    상기 식에서, R²는 제1항에 따라 정의된다.
25. 제24항에 있어서, 하기 화학식 (XIV)의 화합물을 니트로화제와 반응시켜 화학식 (XIII)의 화합물을 제공하는 단계를 추가로 포함하는 방법:
    

    
26. 제25항에 있어서, 하기 화학식 (XV)의 화합물을 하기 화학식 (XVI)의 화합물과 반응시켜 화학식 (XIV)의 화합물을 제공하는 단계를 추가로 포함하는 방법:
    

    

    
    

Images