KR20220076719A - 5-ht7 세로토닌 수용체 활성 저해용 바이페닐 피롤리딘 및 바이페닐 다이하이드로이미다졸 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학 조성물 - Google Patents

5-ht7 세로토닌 수용체 활성 저해용 바이페닐 피롤리딘 및 바이페닐 다이하이드로이미다졸 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 구조식 1 또는 2로 표시되는 5-HT7 세로토닌 수용체 활성 저해용 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
[구조식 1]
Figure pat00138

[구조식 2]
Figure pat00139

Description

5-HT7 세로토닌 수용체 활성 저해용 바이페닐 피롤리딘 및 바이페닐 다이하이드로이미다졸 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학 조성물{Biphenyl pyrrolidine and biphenyl dihydroimidazole derivatives for inhibiting activity of 5-HT7 serotonin receptor and pharmaceutical composition comprising the same as an active ingredient}
본 발명은 5-HT7 세로토닌 수용체 활성 저해용 바이페닐 피롤리딘 및 바이페닐 다이하이드로이미다졸 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학 조성물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 베타-어레스틴(β-arrestin) 시그널링 경로(signaling pathway)에서 5-HT7 세로토닌 수용체의 길항제로 작용하여 활성을 저해할 수 있는 바이페닐 피롤리딘 및 바이페닐 다이하이드로이미다졸 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
신경전달물질인 세로토닌은 각 기관에 다양하게 분포되어 있는 14개의 다른 세로토닌 수용체에 작용하여 다양한 생리학적 현상을 일으킨다. 각각의 수용체는 세로토닌과의 상호작용을 통해 다양한 생리 반응을 유발한다. 이중 5-HT7 수용체는 가장 최근에 발견된 세로토닌 서브타입 수용체로서, 특히 시상하부, 시상, 해마, 피질 등에 많이 분포되어 있으며, 체온조절, 생체리듬, 학습과 기억, 수면, 및 해마 신호전달 등과 같은 중요한 작용을 하는 것으로 알려져 있다. 또한 우울증, 편두통, 불안, 발달장애 등의 질병과 염증성 통증, 신경병성 통증 등의 신경질환에도 관련이 되어 있는 것으로 알려져 있다.
GPCR에 대한 연구가 진행되면서, G-단백질 활성에 따른 신호체계 외에도 베타-어레스틴(β-arrestin) 활성에 따른 신호체계도 존재하며 GPCR 리간드의 구조에 따라서 두 신호체계의 활성을 조절할 수 있다는 것이 알려졌으며, 다양한 리간드들이 개발되고 있다. 5-HT7 수용체는 GPCR (G-protein coupled receptor)의 하나로 G-단백질 신호체계와 베타-어레스틴 신호체계가 존재하고 이들의 활성을 확인할 수 있는 어세이 시스템도 개발되어 있다(Journal of Medicinal Chemistry, 2018, 61, 7218). 이에 따르면 5-HT7 수용체 길항제로 잘 알려진 SB-269970은 G-단백질 신호체계에 대한 활성과 베타-어레스틴에 대한 활성이 모두 길항제로 작용을 하는 것으로 알려져 있다.
그러나 베타-어레스틴에 대한 활성에 관한 연구는 미미한 상태이므로 다양한 베타-어레스틴 길항제의 개발의 필요성이 있다.
한국등록특허 제10-1779991호
본 발명의 목적은 5-HT7 세로토닌 수용체에 대하여 베타-어레스틴 경로의 길항제로 작용함으로써 5-HT7 세로토닌 수용체의 활성을 억제할 수 있는 바이페닐 피롤리딘/다이하이드로이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 바이페닐 피롤리딘/다이하이드로이미다졸 유도체 도는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하여 수면 장애, 우울증, 편두통, 불안, 통증, 염증성 통증, 신경병성 통증, 체온조절 장애, 생체리듬조절 장애, 자폐 스펙트럼 장애를 포함하는 발달장애, 평활근 장애 등의 중추신경계 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 하나의 측면에 따르면,
하기 구조식 1 또는 2로 표시되는 5-HT7 세로토닌 수용체 활성 저해용 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[구조식 1]
Figure pat00001
[구조식 2]
Figure pat00002
구조식 1 또는 2에서,
R1 내지 R8은 서로 같거나 다르고, 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C10 알킬기, 또는 치환 또는 비치환된 C1 내지 C10 알콕시기이다.
바람직하게는, 상기 구조식 1 또는 2로 표시되는 화합물은 하기 구조식 3 또는 4로 표시되는 것일 수 있다.
[구조식 3]
Figure pat00003
[구조식 4]
Figure pat00004
구조식 3 또는 4에서,
R9 내지 R16은 서로 같거나 다르고, 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C10 알킬기, 또는 치환 또는 비치환된 C1 내지 C10 알콕시기이다.
바람직하게는, R9 내지 R16은 서로 같거나 다르고, 각각 독립적으로 수소원자, 클로로기, C1 내지 C4 알킬기, 또는 C1 내지 C4 알콕시기일 수 있다.
상기 구조식 1 또는 2로 표시되는 화합물은 하기 화합물 1 내지 44 중에서 선택된 어느 하나일 수 있다.
Figure pat00005
Figure pat00006
Figure pat00007
Figure pat00008
Figure pat00009
Figure pat00010
Figure pat00011
Figure pat00012
상기 약학적으로 허용 가능한 염은 염산, 브롬산, 술폰산, 아미도황산, 인산, 질산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 젖산, 타르타르산, 시트르산, 파라톨루엔설폰산 및 메탄설폰산 중에서 선택되는 어느 하나의 무기산 또는 유기산을 이용하여 형성된 염일 수 있다.
본 발명의 다른 하나의 측면에 따르면,
하기 구조식 A로 표시되는 화합물을 피롤리딘 또는 에틸렌다이아민과 반응시키는 단계를 포함하는 하기 구조식 1 또는 2로 표시되는 5-HT7 세로토닌 수용체 활성 저해용 화합물의 제조방법이 제공된다.
[구조식 1]
Figure pat00013
[구조식 2]
Figure pat00014
[구조식 A]
Figure pat00015
구조식 1 또는 2에서,
R1 내지 R8은 서로 같거나 다르고, 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C10 알킬기, 또는 치환 또는 비치환된 C1 내지 C10 알콕시기이고,
구조식 B에서,
R17 내지 R20은 서로 같거나 다르고, 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C10 알킬기, 또는 치환 또는 비치환된 C1 내지 C10 알콕시기이다.
바람직하게는, 상기 구조식 1 또는 2로 표시되는 화합물은 하기 구조식 3 또는 4로 표시되고,
상기 구조식 A로 표시되는 화합물은 하기 구조식 B로 표시되는 것일 수 있다.
[구조식 3]
Figure pat00016
[구조식 4]
Figure pat00017
[구조식 B]
Figure pat00018
구조식 3 또는 4에서,
R9 내지 R16은 서로 같거나 다르고, 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C10 알킬기, 또는 치환 또는 비치환된 C1 내지 C10 알콕시기이고,
구조식 B에서,
R21 내지 R24는 서로 같거나 다르고, 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C10 알킬기, 또는 치환 또는 비치환된 C1 내지 C10 알콕시기이다.
상기 구조식 B로 표시되는 화합물은 하기 구조식 C로 표시되는 화합물과 하기 구조식 D로 표시되는 화합물을 스즈끼 반응시켜 제조될 수 있다.
[구조식 C]
Figure pat00019
[구조식 D]
Figure pat00020
구조식 C 또는 D에서,
X1은 브로모기 또는 요오드기이고,
R25 및 R26은 서로 같거나 다르고, 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C10 알킬기, 또는 치환 또는 비치환된 C1 내지 C10 알콕시기이다.
바람직하게는, R25는 수소원자이고, X1은 브로모기일 수 있다.
또한 바람직하게는, R26은 클로로기이고, X1은 요오드기일 수 있다.
본 발명의 다른 또 하나의 측면에 따르면,
하기 구조식 1 또는 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 중추신경계 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물;
[구조식 1]
Figure pat00021
[구조식 2]
Figure pat00022
구조식 1 또는 2에서,
R1 내지 R8은 서로 같거나 다르고, 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C10 알킬기, 또는 치환 또는 비치환된 C1 내지 C10 알콕시기이다.
가장 바람직하게는, 상기 구조식 1 또는 2로 표시되는 화합물은 하기 화합물 1 내지 44 중에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
Figure pat00023
Figure pat00024
Figure pat00025
Figure pat00026
Figure pat00027
Figure pat00028
Figure pat00029
Figure pat00030
상기 중추신경계 질환은 수면 장애, 우울증, 편두통, 불안, 통증, 염증성 통증, 신경병성 통증, 체온조절 장애, 생체리듬조절 장애, 자폐 스텍트럼장애 및 평활근 장애 중에서 선택된 어느 하나의 질환일 수 있다.
본 발명의 바이페닐 피롤리딘/다이하이드로이미다졸 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 5-HT7 세로토닌 수용체에 대하여 우수한 결합친화력과 우수한 길항 활성을 나타냄으로써 5-HT7 세로토닌 수용체의 활성을 억제할 수 있다. 따라서, 이를 유효성분으로 포함하는 약학조성물은 5-HT7 길항 활성에 따라 5-HT7 세로토닌 수용체 활성 억제가 요구되는 중추신경계 질환을 포함하는 뇌질환, 구체적으로, 우울증, 편두통, 불안, 통증, 염증성 통증, 신경병성 통증, 체온조절 장애, 생체리듬조절 장애, 수면 장애, 자폐 스펙트럼장애를 포함하는 발달장애 및 평활근 관련 질환 등에 대해 예방 또는 치료 효과가 있다.
도 1은 시험예 2의 Tango assays에 대한 실험 결과이다.
도 2는 시험예 2의 Tango assays에 대해 Schild plot을 이용하여 pA2 값을 측정한 결과이다.
본 발명은 다양한 변환을 가할 수 있고 여러 가지 실시예를 가질 수 있는 바, 특정 실시예들을 예시하고 상세한 설명에 상세하게 설명하고자 한다. 그러나, 이는 본 발명을 특정한 실시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변환, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명을 설명함에 있어서 관련된 공지 기술에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 흐릴 수 있다고 판단되는 경우 그 상세한 설명을 생략한다.
상기 "치환된"이란 적어도 하나의 수소원자가 중수소, C1 내지 C30 알킬기, C3 내지 C30 시클로알킬기, C2 내지 C30 헤테로시클로알킬기, C1 내지 C30 할로겐화알킬기, C6 내지 C30 아릴기, C1 내지 C30 헤테로아릴기, C1 내지 C30 알콕시기, C3 내지 C30 시클로알콕시기, C1 내지 C30 헤테로시클로알콕시기, C2 내지 C30 알케닐기, C2 내지 C30 알키닐기, C6 내지 C30 아릴옥시기, C1 내지 C30 헤테로아릴옥시기, 실릴옥시기(-OSiH3), -OSiR1H2(R1은 C1 내지 C30 알킬기 또는 C6 내지 C30 아릴기), -OSiR1R2H(R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1 내지 C30 알킬기 또는 C6 내지 C30 아릴기), -OSiR1R2R3, (R1, R2, 및 R3는 각각 독립적으로 C1 내지 C30 알킬기 또는 C6 내지 C30 아릴기), C1 내지 C30 아실기, C2 내지 C30 아실옥시기, C2 내지 C30 헤테로아릴옥시기, C1 내지 C30 술포닐기, C1 내지 C30 알킬티올기, C3 내지 C30 시클로알킬티올기, C1 내지 C30 헤테로시클로알킬티올기, C6 내지 C30 아릴티올기, C1 내지 C30 헤테로아릴티올기, C1 내지 C30 인산아마이드기, 실릴기(SiR1R2R3 )(R1, R2, 및 R3는 각각 독립적으로 수소 원자, C1 내지 C30 알킬기 또는 C6 내지 C30 아릴기), 아민기(-NRR')(여기에서, R 및 R'은 각각 독립적으로, 수소 원자, C1 내지 C30 알킬기, 및 C6 내지 C30 아릴기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기임), 카르복실기, 할로겐기, 시아노기, 니트로기, 아조기, 및 하이드록시기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기로 치환된 것을 의미한다.
또한 상기 치환기 중 인접한 두 개의 치환기가 융합되어 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수도 있다.
또한, 상기 "치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 알킬기" 또는 "치환 또는 비치환된 C6 내지 C30 아릴기" 등에서의 상기 알킬기 또는 아릴기의 탄소수 범위는 상기 치환기가 치환된 부분을 고려하지 않고 비치환된 것으로 보았을 때의 알킬 부분 또는 아릴 부분을 구성하는 전체 탄소수를 의미하는 것이다. 예컨대, 파라 위치에 부틸기가 치환된 페닐기는 탄소수 4의 부틸기로 치환된 탄소수 6의 아릴기에 해당하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 "수소"란 별도의 정의가 없는 한, 일중수소, 이중수소, 또는 삼중수소를 의미한다.
본 명세서에서 "알킬(alkyl)기"란 별도의 정의가 없는 한, 지방족 탄화수소기를 의미한다.
알킬기는 어떠한 이중결합이나 삼중결합을 포함하고 있지 않은 "포화 알킬(saturated alkyl)기" 일 수 있다.
알킬기는 적어도 하나의 이중결합 또는 삼중결합을 포함하고 있는 "불포화 알킬(unsaturated alkyl)기"일 수도 있다.
포화이든 불포화이든 간에 알킬기는 분쇄형, 직쇄형 또는 환형일 수 있다.
알킬기는 C1 내지 C30 알킬기일 수 있다. 보다 구체적으로 C1 내지 C20 알킬기, C1 내지 C10 알킬기 또는 C1 내지 C6 알킬기일 수도 있다.
예를 들어, C1 내지 C4 알킬기는 알킬쇄에 1 내지 4 개의 탄소원자, 즉, 알킬쇄는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, iso-부틸, sec-부틸 및 t-부틸로 이루어진 군에서 선택됨을 나타낸다.
구체적인 예를 들어 상기 알킬기는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, t-부틸기, 펜틸기, 헥실기, 에테닐기, 프로페닐기, 부테닐기, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등을 의미한다.
한편, 본 명세서에서 용어 '유효성분으로 포함하는'이란 2,6-다이아릴벤조옥사졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 효능 또는 활성을 달성하는 데 충분한 양을 포함하는 것을 의미한다. 일예로, 상기 2,6-다이아릴벤조옥사졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 10 내지 1500 ㎍/㎖, 바람직하게는 100 내지 1000 ㎍/㎖의 농도로 사용될 수 있으나, 본 발명의 범위가 여기에 한저오디지 않으며 본 발명의 약학 조성물 내에 포함되는 2,6-다이아릴벤조옥사졸 유도체의 양적 상한은 당업자가 적절한 범위 내에서 선택하여 실시할 수 있다.
이하, 본 발명의 5-HT7 세로토닌 수용체 활성 저해용 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 대해 설명하도록 한다.
본 발명의 5-HT7 세로토닌 수용체 활성 저해용 화합물은 하기 구조식 1 또는 2로 표시된다.
[구조식 1]
Figure pat00031
[구조식 2]
Figure pat00032
구조식 1 또는 2에서,
R1 내지 R8은 서로 같거나 다르고, 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C10 알킬기, 또는 치환 또는 비치환된 C1 내지 C10 알콕시기이다.
바람직하게는, 상기 구조식 1 또는 2로 표시되는 화합물은 하기 구조식 3 또는 4로 표시되는 것일 수 있다.
[구조식 3]
Figure pat00033
[구조식 4]
Figure pat00034
구조식 3 또는 4에서,
R9 내지 R16은 서로 같거나 다르고, 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C10 알킬기, 또는 치환 또는 비치환된 C1 내지 C10 알콕시기이다.
바람직하게는, R9 내지 R16은 서로 같거나 다르고, 각각 독립적으로 수소원자, 클로로기, C1 내지 C4 알킬기, 또는 C1 내지 C4 알콕시기일 수 있다.
가장 바람직하게는, 상기 구조식 1 또는 2로 표시되는 화합물은 하기 화합물 1 내지 44 중에서 선택된 어느 하나일 수 있다.
Figure pat00035
Figure pat00036
Figure pat00037
Figure pat00038
Figure pat00039
Figure pat00040
Figure pat00041
Figure pat00042
상기 약학적으로 허용 가능한 염은 염산, 브롬산, 술폰산, 아미도황산, 인산, 질산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 젖산, 타르타르산, 시트르산, 파라톨루엔설폰산 및 메탄설폰산 중에서 선택되는 어느 하나의 무기산 또는 유기산을 이용하여 형성된 염일 수 있다.
이하, 본 발명의 5-HT7 세로토닌 수용체 활성 저해용 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법에 대해 설명하도록 한다.
본 발명의 하기 구조식 1 또는 2로 표시되는 5-HT7 세로토닌 수용체 활성 저해용 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법은 하기 구조식 A로 표시되는 화합물을 피롤리딘 또는 에틸렌다이아민과 반응시키는 단계를 포함할 수 있다.
[구조식 1]
Figure pat00043
[구조식 2]
Figure pat00044
[구조식 A]
Figure pat00045
구조식 1 또는 2에서,
R1 내지 R8은 서로 같거나 다르고, 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C10 알킬기, 또는 치환 또는 비치환된 C1 내지 C10 알콕시기이고,
구조식 B에서,
R17 내지 R20은 서로 같거나 다르고, 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C10 알킬기, 또는 치환 또는 비치환된 C1 내지 C10 알콕시기이다.
바람직하게는, 상기 구조식 1 또는 2로 표시되는 화합물은 하기 구조식 3 또는 4로 표시되고, 상기 구조식 A로 표시되는 화합물은 하기 구조식 B로 표시될 수 있다.
[구조식 3]
Figure pat00046
[구조식 4]
Figure pat00047
[구조식 B]
Figure pat00048
구조식 3 또는 4에서,
R9 내지 R16은 서로 같거나 다르고, 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C10 알킬기, 또는 치환 또는 비치환된 C1 내지 C10 알콕시기이고,
구조식 B에서,
R21 내지 R24는 서로 같거나 다르고, 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C10 알킬기, 또는 치환 또는 비치환된 C1 내지 C10 알콕시기이다.
상기 구조식 B로 표시되는 화합물은 하기 구조식 C로 표시되는 화합물과 하기 구조식 D로 표시되는 화합물을 스즈끼 반응시켜 제조될 수 있다.
[구조식 C]
Figure pat00049
[구조식 D]
Figure pat00050
구조식 C 또는 D에서,
X1은 브로모기 또는 요오드기이고,
R25 및 R26은 서로 같거나 다르고, 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C10 알킬기, 또는 치환 또는 비치환된 C1 내지 C10 알콕시기이다.
바람직하게는, R25는 수소원자이고, X1은 브로모기일 수 있다.
또한 바람직하게는, R26은 클로로기이고, X1은 요오드기일 수 있다.
본 발명은 하기 구조식 1 또는 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 중추신경계 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
[구조식 1]
Figure pat00051
[구조식 2]
Figure pat00052
구조식 1 또는 2에서,
R1 내지 R8은 서로 같거나 다르고, 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C10 알킬기, 또는 치환 또는 비치환된 C1 내지 C10 알콕시기이다.
상기 구조식 1 또는 2로 표시되는 화합물에 대한 설명은 상술한 바와 같으므로 구체적인 내용은 그 부분을 참조하기로 한다.
상기 중추신경계 질환은 수면 장애, 우울증, 편두통, 불안, 통증, 염증성 통증, 신경병성 통증, 체온조절 장애, 생체리듬조절 장애, 자폐 스텍트럼장애 및 평활근 장애 중에서 선택된 어느 하나의 질환일 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 상기 유효 성분 이외에 약제학적으로 적합하고 생리학적으로 허용되는 보조제를 사용하여 제조될 수 있으며, 상기 보조제로는 부형제, 붕해제, 감미제, 결합제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제 또는 향미제 등을 사용할 수 있다.
상기 약학 조성물은 투여를 위해서 상기 기재한 유효 성분 이외에 추가로 약제학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 포함하여 약학 조성물로 바람직하게 제제화할 수 있다.
상기 약학 조성물의 제제 형태는 과립제, 산제, 정제, 피복정, 캡슐제, 좌제, 액제, 시럽, 즙, 현탁제, 유제, 점적제 또는 주사 가능한 액제 등이 될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 캡슐제의 형태로의 제제화를 위해, 유효 성분은 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구, 무독성의 약제학적으로 허용 가능한 불활성 담체와 결합될 수 있다. 또한, 원하거나 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 발색제 또한 혼합물로 포함될 수 있다. 적합한 결합제는 이에 제한되는 것은 아니나, 녹말, 젤라틴, 글루코스 또는 베타-락토오스와 같은 천연 당, 옥수수 감미제, 아카시아, 트래커캔스 또는 소듐올레이트와 같은 천연 및 합성 검, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드 등을 포함한다. 붕해제는 이에 제한되는 것은 아니나, 녹말, 메틸 셀룰로스, 아가, 벤토니트, 잔탄 검 등을 포함한다.
액상 용액으로 제제화되는 조성물에 있어서 허용 가능한 약제학적 담체로는, 멸균 및 생체에 적합한 것으로서, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 알부민 주사용액, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 경구 또는 비경구로 투여할 수 있고, 비경구 투여인 경우에는 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 경피 투여 등으로 투여할 수 있으며, 바람직하게는 경구 투여이다.
본 발명의 약학 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하며, 보통으로 숙련된 의사는 소망하는 치료 또는 예방에 효과적인 투여량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 약학 조성물의 1일 투여량은 0.001-10 g/㎏이다.
본 발명의 약학 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
[실시예]
실시예 1. 화합물 1 제조
단계 1: [1,1'-바이페닐]-3-카르발데히드의 제조
반응용기에 3-브로모벤즈알데하이드(1.0 mmol), 페닐보로닉엑시드(1.2 mmol), PdCl2(PPh3)2(0.1 mmol) 및 Na2CO3(4.0 mmol)을 테트라하이드로퓨란(10 ml)에 녹인 후, 70
Figure pat00053
에서 24시간 동안 가열 환류하였다. 온도를 상온으로 낮추고 반응 혼합물에 증류수를 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하여 얻은 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축 시키고 얻은 농축액을 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸 = 20:1)로 분리하여 화합물(91% 수득률)을 얻었다.
Figure pat00054
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.12 (s, 1H), 8.13 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 2H), 7.68 - 7.61 (m, 3H), 7.54 - 7.48 (m, 2H), 7.46 - 7.41 (m, 1H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 192.35, 142.19, 139.72, 136.95, 133.08, 129.52, 129.03, 128.65, 128.22, 128.04, 127.17
단계 2: 1-([1,1'-바이페닐]-3-일메틸)피롤리딘의 제조
반응용기에 단계 1에서 제조된 [1,1'-바이페닐]-3-카르발데히드(1.0 mmol)와 피롤리딘(2.0 mmol)을 넣고 메탄올에 용해시킨 후, 아세트산(1.0 mmol)을 넣고 상온에서 2시간 교반한다. 반응 혼합물에 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(3.0 mmol)을 넣고 24시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 용액을 첨가하고 디클로로메탄으로 추출하여 얻은 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축 시키고 얻은 농축액을 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸 = 3:1)로 분리하여 화합물 1(36% 수득률)을 얻었다.
Figure pat00055
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 - 7.61 (m, 2H), 7.61 - 7.58 (m, 1H), 7.53 - 7.49 (m, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 3H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.61 - 2.51 (m, 4H), 1.85 - 1.79 (m, 4H)
13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 141.50, 140.80, 136.50, 128.99, 128.78, 128.47, 128.43, 127.42, 127.20, 126.65, 59.54, 53.30, 23.28
실시예 2: 1-((2'-클로로-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)피롤리딘의 제조
실시예 1의 합성 방법으로 3-브로모벤즈알데하이드(1.0 mmol), 2-클로로페닐보로닉엑시드(1.2 mmol), PdCl2(PPh3)2(0.1 mmol) 및 Na2CO3(4.0 mmol)을 사용하여 얻은 화합물 2'-클로로-[1,1'-바이페닐]-3-카르발데히드(85% 수득률)와 피롤리딘(2.0 mmol), 아세트산(1.0 mmol), 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(3.0 mmol)를 이용하여 화합물 2(86% 수득률)를 얻었다.
Figure pat00056
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.31 (m, 2H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.30 - 7.23 (m, 2H), 7.21(dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.52 - 2.46 (m, 4H), 1.77 - 1.69 (m, 4H)
13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 140.59, 139.32, 139.17, 132.55, 131.45, 130.00, 129.91, 128.45, 128.20, 127.98, 127.94, 126.76, 60.63, 54.19, 23.50
실시예 3: 1-((3'-클로로-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)피롤리딘의 제조
실시예 1의 합성 방법으로 3-브로모벤즈알데하이드(1.0 mmol), 3-클로로페닐보로닉엑시드(1.2 mmol), PdCl2(PPh3)2(0.1 mmol) 및 Na2CO3(4.0 mmol)을 사용하여 얻은 화합물 3'-클로로-[1,1'-바이페닐]-3-카르발데히드(86% 수득률)와 피롤리딘(2.0 mmol), 아세트산(1.0 mmol), 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(3.0 mmol)를 이용하여 화합물 3(85% 수득률)을 얻었다.
Figure pat00057
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.51 (dt, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.48 (dt, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 3H), 7.35 - 7.31 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 2.60 - 2.54 (m, 4H), 1.87 - 1.80 (m, 4H)
13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 143.11, 140.19, 139.77, 134.60, 129.93, 128.80, 128.48, 127.60, 127.35, 127.21, 125.69, 125.39, 60.74, 54.26, 23.51
실시예 4: 1-((4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)피롤리딘의 제조
실시예 1의 합성 방법으로 3-브로모벤즈알데하이드(1.0 mmol), 4-클로로페닐보로닉엑시드(1.2 mmol), PdCl2(PPh3)2(0.1 mmol) 및 Na2CO3(4.0 mmol)을 사용하여 얻은 화합물 4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-3-카르발데히드(78% 수득률)와 피롤리딘(2.0 mmol), 아세트산(1.0 mmol), 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(3.0 mmol)를 이용하여 화합물 4(77% 수득률)를 얻었다.
Figure pat00058
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 - 7.53 (m, 3H), 7.47 (dt, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 3H), 7.36 (dt, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 3.71 (s, 2H), 2.62 - 2.53 (m, 4H), 1.87 - 1.79 (m, 4H)
13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 140.12, 139.95, 139.69, 133.30, 128.84, 128.78, 128.47, 128.20, 127.49, 125.57, 60.74, 54.25, 23.50
실시예 5: 1-((2'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)피롤리딘의 제조
실시예 1의 합성 방법으로 3-브로모벤즈알데하이드(1.0 mmol), 2-메틸페닐보로닉엑시드(1.2 mmol), PdCl2(PPh3)2(0.1 mmol) 및 Na2CO3(4.0 mmol)을 사용하여 얻은 화합물 2'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카르발데히드(93% 수득률)와 피롤리딘(2.0 mmol), 아세트산(1.0 mmol), 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(3.0 mmol)를 이용하여 화합물 5(68% 수득률)를 얻었다.
Figure pat00059
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.32 (m, 2H), 7.36 - 7.25 (m, 4H), 7.29 - 7.21 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 2.62 - 2.50 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.89 - 1.75 (m, 4H)
13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 141.98, 141.84, 139.17, 135.35, 130.26, 129.83, 129.77, 127.96, 127.73, 127.40, 127.18, 125.70, 60.72, 54.19, 23.49, 20.53
실시예 6: 1-((3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)피롤리딘의 제조
실시예 1의 합성 방법으로 3-브로모벤즈알데하이드(1.0 mmol), 3-메틸페닐보로닉엑시드(1.2 mmol), PdCl2(PPh3)2(0.1 mmol) 및 Na2CO3(4.0 mmol)을 사용하여 얻은 화합물 3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카르발데히드(95% 수득률)와 피롤리딘(2.0 mmol), 아세트산(1.0 mmol), 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(3.0 mmol)를 이용하여 화합물 6(83% 수득률)을 얻었다.
Figure pat00060
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.54 - 7.49 (dt, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 3H), 7.38 - 7.33 (m, 2H), 7.19 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.74 (s, 2H), 2.64 - 2.67 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 1.89 - 1.80 (m, 4H)
13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 141.32, 141.19, 138.28, 128.65, 128.62, 128.03, 127.98, 127.91, 127.81, 125.86, 124.35, 60.72, 54.16, 23.46, 21.56
실시예 7: 1-((4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)피롤리딘의 제조
실시예 1의 합성 방법으로 3-브로모벤즈알데하이드(1.0 mmol), 4-메틸페닐보로닉엑시드(1.2 mmol), PdCl2(PPh3)2(0.1 mmol) 및 Na2CO3(4.0 mmol)을 사용하여 얻은 화합물 4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카르발데히드(96% 수득률)와 피롤리딘(2.0 mmol), 아세트산(1.0 mmol), 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(3.0 mmol)를 이용하여 화합물 7(52% 수득률)을 얻었다.
Figure pat00061
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 2H), 7.50 (dt, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 (dt, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 2.63 - 2.56 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 1.89 - 1.79 (m, 4H)
13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 141.11, 139.67, 138.36, 136.95, 129.42, 128.63, 127.65, 127.56, 127.07, 125.59, 60.76, 54.18, 23.50, 21.11
실시예 8: 1-((2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)피롤리딘의 제조
실시예 1의 합성 방법으로 3-브로모벤즈알데하이드(1.0 mmol), 2-메톡시페닐보로닉엑시드(1.2 mmol), Pd(PPh3)4(0.1 mmol) 및 Na2CO3(4.0 mmol)을 사용하여 얻은 화합물 2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-카르발데히드(92% 수득률)와 피롤리딘(2.0 mmol), 아세트산(1.0 mmol), 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(3.0 mmol)를 이용하여 화합물 8(90% 수득률)을 얻었다.
Figure pat00062
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.44 (dt, J = 7.3, 1.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.31 (m, 4H), 7.08 - 7.02 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.02 - 6.98 (dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 2.71 - 2.55 (m, 4H), 1.90 - 1.80 (m, 4H)
13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 156.49, 138.46, 138.25, 130.96, 130.67, 130.24, 128.59, 128.30, 127.93, 127.68, 120.82, 111.24, 60.56, 55.58, 54.02, 23.46
실시예 9: 1-((3'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)피롤리딘의 제조
실시예 1의 합성 방법으로 3-브로모벤즈알데하이드(1.0 mmol), 3-메톡시페닐보로닉엑시드(1.2 mmol), Pd(PPh3)4(0.1 mmol) 및 Na2CO3(4.0 mmol)을 사용하여 얻은 화합물 3'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-카르발데히드(96% 수득률)와 피롤리딘(2.0 mmol), 아세트산(1.0 mmol), 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(3.0 mmol)를 이용하여 화합물 9(78% 수득률)를 얻었다.
Figure pat00063
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.37 (dt, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.33 - 7.22 (m, 3H), 7.14 - 7.09 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.08 - 7.04 (m, 1H), 6.84 - 6.78 (ddd, J = 8.2, 2.6, 0.9 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 2.48 (m, 4H), 1.76 - 1.68 (m, 4H)
13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 159.93, 142.79, 141.06, 139.74, 129.69, 128.66, 128.09, 127.78, 125.84, 119.80, 112.99, 112.65, 60.74, 55.35, 54.21, 23.50
실시예 10: 1-((4'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)피롤리딘의 제조
실시예 1의 합성 방법으로 3-브로모벤즈알데하이드(1.0 mmol), 4-메톡시페닐보로닉엑시드(1.2 mmol), Pd(PPh3)4(0.1 mmol) 및 Na2CO3(4.0 mmol)을 사용하여 얻은 화합물 4'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-카르발데히드(91% 수득률)와 피롤리딘(2.0 mmol), 아세트산(1.0 mmol), 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(3.0 mmol)를 이용하여 화합물 10(95% 수득률)을 얻었다.
Figure pat00064
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 - 7.55 (m, 3H), 7.50 - 7.45 (m, 1H), 7.40 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 7.03 - 6.98 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 2.63 - 2.56 (m, 4H), 1.88 - 1.80 (m, 4H)
13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 159.13, 140.78, 139.64, 133.77, 128.65, 128.24, 127.35, 127.32, 125.37, 114.15, 60.80, 55.36, 54.22, 23.50
실시예 11: 1-((2',6'-디메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)피롤리딘의 제조
실시예 1의 합성 방법으로 3-브로모벤즈알데하이드(1.0 mmol), 2,6-디메톡시페닐보로닉엑시드(1.2 mmol), Pd(PPh3)4(0.1 mmol) 및 Na2CO3(4.0 mmol)을 사용하여 얻은 화합물 2',6'-디메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-카르발데히드(89% 수득률)와 피롤리딘(2.0 mmol), 아세트산(1.0 mmol), 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(3.0 mmol)를 이용하여 화합물 11(66% 수득률)을 얻었다.
Figure pat00065
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.33 (m, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 2H), 7.27 - 7.22 (m, 2H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.71 (s, 6H), 3.70 (s, 2H), 2.61 - 2.56 (m, 4H), 1.82 - 1.77 (m, 4H)
13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 157.70, 137.63, 133.93, 131.80, 129.61, 128.59, 127.60, 127.55, 119.59, 104.31, 60.49, 55.93, 53.88, 23.47
실시예 12: 1-((6-클로로-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)피롤리딘의 제조
단계 1: 4-클로로-3-요오도벤즈알데히드의 제조
반응용기에 아이오딘(0.44 mmol)과 요오드산나트륨(0.22 mmol)을 넣고 황산(10 ml)에 녹인 후, 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물에 4-클로로벤즈알데히드를 넣고 상온에서 2시간 동안 교반한다. 온도를 0
Figure pat00066
로 낮추고 반응 혼합물에 증류수를 첨가하고 생성되는 고체를 여과하였다. 여과된 고체를 싸이오황산 나트륨 용액에 넣고 디클로로메탄으로 추출하여 얻은 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축 시키고 얻은 농축액을 컬럼크로마토그래피(헥산:아세트산에틸 = 10:1)로 분리하여 화합물(73% 수득률)을 얻었다.
Figure pat00067
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.85 (s, 1H), 8.28 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 1H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 189.41, 145.07, 141.38, 135.70, 130.01, 129.96, 98.84
단계 2: 6-클로로-[1,1'-바이페닐]-3-카르발데히드의 제조
반응용기에 4-클로로-3-요오도벤즈알데하이드(1.0 mmol), 페닐보로닉엑시드(1.2 mmol), PdCl2(PPh3)2(0.1 mmol) 및 Na2CO3(4.0 mmol)을 테트라하이드로퓨란(10 ml)에 녹인 후, 70
Figure pat00068
에서 24시간 동안 가열 환류하였다. 온도를 상온으로 낮추고 반응 혼합물에 증류수를 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하여 얻은 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축 시키고 얻은 농축액을 컬럼크로마토그래피(헥산:아세트산에틸 = 20:1)로 분리하여 화합물(96% 수득률)을 얻었다.
Figure pat00069
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.05 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.55 - 7.43 (m, 5H)
13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 190.96, 141.56, 139.21, 138.09, 135.02, 132.62, 130.90, 129.33, 129.05, 128.32, 128.27.
단계 3: 1-((6-클로로-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)피롤리딘의 제조
반응용기에 6-클로로-[1,1'-바이페닐]-3-카르발데히드(1.0 mmol)와 피롤리딘(2.0 mmol)을 넣고 메탄올에 용해시킨 후, 아세트산(1.0 mmol)을 넣고 상온에서 2시간 교반한다. 반응 혼합물에 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(3.0 mmol)을 넣고 24시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 용액을 첨가하고 디클로로메탄으로 추출하여 얻은 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축 시키고 얻은 농축액을 컬럼크로마토그래피(헥산:아세트산에틸 = 3:1)로 분리하여 화합물 12(44% 수득률)을 얻었다.
Figure pat00070
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 - 7.38 (m, 6H), 7.35 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 3.65 (s, 2H), 2.60 - 2.51 (m, 4H), 1.86 - 1.78 (m, 4H)
13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 140.19, 139.48, 138.37, 131.75, 130.78, 129.73, 129.52, 128.96, 127.99, 127.54, 59.93, 54.19, 23.50
실시예 13: 1-((2',6-디클로로-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)피롤리딘의 제조
실시예 12의 합성 방법으로 4-클로로-3-요오도벤즈알데하이드(1.0 mmol), 2-클로로페닐보로닉엑시드(1.2 mmol), PdCl2(PPh3)2(0.1 mmol) 및 Na2CO3(4.0 mmol)을 사용하여 얻은 화합물 2',6-디클로로-[1,1'-바이페닐]-3-카르발데히드(87% 수득률)와 피롤리딘(2.0 mmol), 아세트산(1.0 mmol), 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(3.0 mmol)를 이용하여 화합물 13(58% 수득률)을 얻었다.
Figure pat00071
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 - 7.45 (m, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 4H), 7.25 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.62 (s, 2H), 2.55 - 2.49 (m, 4H), 1.79 (m, 4H)
13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 138.43, 138.09, 138.01, 133.55, 131.73, 131.52, 131.29, 129.64, 129.41, 129.18, 129.15, 126.44, 59.85, 54.14, 23.51
실시예 14: 1-((3',6-디클로로-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)피롤리딘의 제조
실시예 12의 합성 방법으로 4-클로로-3-요오도벤즈알데하이드(1.0 mmol), 3-클로로페닐보로닉엑시드(1.2 mmol), PdCl2(PPh3)2(0.1 mmol) 및 Na2CO3(4.0 mmol)을 사용하여 얻은 화합물 3',6-디클로로-[1,1'-바이페닐]-3-카르발데히드(85% 수득률)와 피롤리딘(2.0 mmol), 아세트산(1.0 mmol), 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(3.0 mmol)를 이용하여 화합물 14(60% 수득률)를 얻었다.
Figure pat00072
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.42 (m, 1H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 3H), 7.30 - 7.25 (m, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.55 - 2.47 (m, 4H), 1.83 - 1.75 (m, 4H)
13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 141.16, 138.82, 138.64, 133.86, 131.49, 130.64, 129.82, 129.59, 129.42, 129.22, 127.81, 127.66, 59.88, 54.21, 23.51
실시예 15: 1-((4',6-디클로로-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)피롤리딘의 제조
실시예 12의 합성 방법으로 4-클로로-3-요오도벤즈알데하이드(1.0 mmol), 4-클로로페닐보로닉엑시드(1.2 mmol), PdCl2(PPh3)2(0.1 mmol) 및 Na2CO3(4.0 mmol)을 사용하여 얻은 화합물 4',6-디클로로-[1,1'-바이페닐]-3-카르발데히드(77% 수득률)와 피롤리딘(2.0 mmol), 아세트산(1.0 mmol), 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(3.0 mmol)를 이용하여 화합물 15(42% 수득률)를 얻었다.
Figure pat00073
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.37 (m, 5H), 7.29 - 7.24 (m, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.55 - 2.48 (m, 4H), 1.82 - 1.75 (m, 4H)
13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 139.00, 138.62, 137.84, 133.64, 131.49, 130.88, 130.67, 129.82, 129.26, 128.22, 59.89, 54.21, 23.51
실시예 16: 1-((6-클로로-2'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)피롤리딘의 제조
실시예 12의 합성 방법으로 4-클로로-3-요오도벤즈알데하이드(1.0 mmol), 2-메틸페닐보로닉엑시드(1.2 mmol), PdCl2(PPh3)2(0.1 mmol) 및 Na2CO3(4.0 mmol)을 사용하여 얻은 화합물 6-클로로-2'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카르발데히드(97% 수득률)와 피롤리딘(2.0 mmol), 아세트산(1.0 mmol), 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(3.0 mmol)를 이용하여 화합물 16(62% 수득률)을 얻었다.
Figure pat00074
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 1H), 7.33 - 7.22 (m, 3H), 7.23 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H), 3.65 (s, 2H), 2.60 - 2.50 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 1.82 (m, 4H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 140.27, 139.44, 137.99, 136.24, 131.71, 131.40, 129.76, 129.45, 129.15, 129.04, 127.85, 125.46, 59.88, 54.13, 23.49, 19.84
실시예 17: 1-((6-클로로-3'메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)피롤리딘의 제조
실시예 12의 합성 방법으로 4-클로로-3-요오도벤즈알데하이드(1.0 mmol), 3-메틸페닐보로닉엑시드(1.2 mmol), PdCl2(PPh3)2(0.1 mmol) 및 Na2CO3(4.0 mmol)을 사용하여 얻은 화합물 6-클로로-3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카르발데히드(97% 수득률)와 피롤리딘(2.0 mmol), 아세트산(1.0 mmol), 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(3.0 mmol)를 이용하여 화합물 17(60% 수득률)을 얻었다.
Figure pat00075
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 5H), 7.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.44 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.76 - 1.68 (m, 4H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 140.32, 139.41, 138.20, 137.61, 131.75, 130.79, 130.17, 129.68, 128.88, 128.29, 127.85, 126.60, 59.93, 54.17, 23.49, 21.49
실시예 18: 1-((6-클로로-4'메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일메틸)피롤리딘의 제조
실시예 12의 합성 방법으로 4-클로로-3-요오도벤즈알데하이드(1.0 mmol), 4-메틸페닐보로닉엑시드(1.2 mmol), PdCl2(PPh3)2(0.1 mmol) 및 Na2CO3(4.0 mmol)을 사용하여 얻은 화합물 6-클로로-4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카르발데히드(64% 수득률)와 피롤리딘(2.0 mmol), 아세트산(1.0 mmol), 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(3.0 mmol)를 이용하여 화합물 (68% 수득률)을 얻었다.
Figure pat00076
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 3H), 3.65 (s, 2H), 2.55 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 1.87 - 1.76 (m, 4H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 140.15, 138.20, 137.31, 136.57, 131.78, 130.85, 129.71, 129.38, 128.78, 128.72, 59.90, 54.15, 23.49, 21.27
실시예 19: 1-((6-클로로-2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)피롤리딘의 제조
실시예 12의 합성 방법으로 4-클로로-3-요오도벤즈알데하이드(1.0 mmol), 2-메톡시페닐보로닉엑시드(1.2 mmol), Pd(PPh3)4(0.1 mmol) 및 Na2CO3(4.0 mmol)을 사용하여 얻은 화합물 6-클로로-2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-카르발데히드(55% 수득률)와 피롤리딘(2.0 mmol), 아세트산(1.0 mmol), 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(3.0 mmol)를 이용하여 화합물 19(72% 수득률)를 얻었다.
Figure pat00077
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.33 (m, 2H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 7.22 - 7.17 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.03 - 6.98 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 6.98 - 6.94 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 2.56 - 2.46 (m, 4H), 1.83 - 1.74 (m, 4H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 156.80, 137.78, 137.40, 132.23, 132.09, 131.10, 129.30, 129.07, 128.97, 128.67, 120.32, 111.01, 59.94, 55.64, 54.16, 23.51
실시예 20: 1-((6-클로로-3'메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)피롤리딘의 제조
실시예 12의 합성 방법으로 4-클로로-3-요오도벤즈알데하이드(1.0 mmol), 3-메톡시페닐보로닉엑시드(1.2 mmol), Pd(PPh3)4(0.1 mmol) 및 Na2CO3(4.0 mmol)을 사용하여 얻은 화합물 6-클로로-3'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-카르발데히드(45% 수득률)와 피롤리딘(2.0 mmol), 아세트산(1.0 mmol), 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(3.0 mmol)를 이용하여 화합물 (86% 수득률)을 얻었다.
Figure pat00078
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 2H), 7.33 - 7.29 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.10 - 7.06 (dt, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.99 - 6.93 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 2.56 (m, 4H), 1.83 (m, 4H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 159.20, 140.80, 140.07, 138.19, 131.69, 130.80, 129.77, 129.05, 129.02, 121.99, 115.24, 113.15, 59.87, 55.33, 54.18, 23.51
실시예 21: 1-((6-클로로-4'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)피롤리딘의 제조
실시예 12의 합성 방법으로 4-클로로-3-요오도벤즈알데하이드(1.0 mmol), 4-메톡시페닐보로닉엑시드(1.2 mmol), Pd(PPh3)4(0.1 mmol) 및 Na2CO3(4.0 mmol)을 사용하여 얻은 화합물 6-클로로-4'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-카르발데히드(55% 수득률)와 피롤리딘(2.0 mmol), 아세트산(1.0 mmol), 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(3.0 mmol)를 이용하여 화합물 21(84% 수득률)을 얻었다.
Figure pat00079
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.39 (m, 3H), 7.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.28 - 7.24 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.01 - 6.97 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 2.59 - 2.52 (m, 4H), 1.85 - 1.79 (m, 4H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 159.08, 139.81, 138.18, 131.86, 131.77, 130.92, 130.68, 129.73, 128.65, 113.43, 59.92, 55.30, 54.17, 23.49
실시예 22: 1-((6-클로로-2,6'디메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일메틸)피롤리딘의 제조
실시예 12의 합성 방법으로 4-클로로-3-요오도벤즈알데하이드(1.0 mmol), 2,6-디메톡시페닐보로닉엑시드(1.2 mmol), Pd(PPh3)4(0.1 mmol) 및 Na2CO3(4.0 mmol)을 사용하여 얻은 화합물 6-클로로-2',6'-디메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-카르발데히드(92% 수득률)와 피롤리딘(2.0 mmol), 아세트산(1.0 mmol), 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(3.0 mmol)를 이용하여 화합물 22(70% 수득률)를 얻었다.
Figure pat00080
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.72 (s, 6H), 3.62 (s, 2H), 2.56 - 2.50 (m, 4H), 1.81 - 1.75 (m, 4H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 157.85, 137.14, 133.43, 133.02, 133.00, 129.39, 128.93, 128.89, 117.17, 104.11, 59.88, 55.99, 53.98, 23.49
실시예 23: 2-([1,1'-바이페닐]-3-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸의 제조
단계 1: [1,1'-바이페닐]-3-카르발데히드의 제조
반응용기에 3-브로모벤즈알데하이드(1.0 mmol), 페닐보로닉엑시드(1.2 mmol), PdCl2(PPh3)2(0.1 mmol) 및 Na2CO3(4.0 mmol)을 테트라하이드로퓨란(10 ml)에 녹인 후, 70
Figure pat00081
에서 24시간 동안 가열 환류하였다. 온도를 상온으로 낮추고 반응 혼합물에 증류수를 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하여 얻은 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축 시키고 얻은 농축액을 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸 = 20:1)로 분리하여 목적 화합물(91% 수득률)을 얻었다.
Figure pat00082
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.12 (s, 1H), 8.13 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 2H), 7.68 - 7.61 (m, 3H), 7.54 - 7.48 (m, 2H), 7.46 - 7.41 (m, 1H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 192.35, 142.19, 139.72, 136.95, 133.08, 129.52, 129.03, 128.65, 128.22, 128.04, 127.17
단계 2: 2-([1,1'-바이페닐]-3-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸의 제조
반응용기에 단계 1에서 제조된 [1,1'-바이페닐]-3-카르발데히드(1.0 mmol)와 에틸렌다이아민(1.2 mmol)을 넣고 디클로로메탄에 용해시킨 후, 0
Figure pat00083
에서 1시간 교반한다. 같은 온도 조건에서 반응 혼합물에 N-브로모숙신이미드(1.2 mmol)를 첨가한 다음, 24시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 나트륨 용액을 첨가하고 디클로로메탄으로 추출하여 얻은 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축 시키고 얻은 농축액을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올 = 20:1)로 분리하여 화합물 23(53% 수득률)을 얻었다.
Figure pat00084
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.87 - 7.82 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.78 - 7.74 (dt, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.74 - 7.69 (m, 2H), 7.56 - 7.46 (m, 3H), 7.44 - 7.36 (m, 1H), 3.64 (s, 4H)
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 163.99, 140.54, 140.16, 131.73, 129.46, 129.33, 128.86, 128.17, 127.22, 126.64, 125.81, 50.12
실시예 24: 2-(2'-클로로-[1,1'-바이페닐]-3-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸의 제조
실시예 23의 합성 방법으로 3-브로모벤즈알데하이드(1.0 mmol), 2-클로로페닐보로닉엑시드(1.2 mmol), PdCl2(PPh3)2(0.1 mmol) 및 Na2CO3(4.0 mmol)을 사용하여 얻은 화합물 2'-클로로-[1,1'-바이페닐]-3-카르발데히드(85% 수득률)와 에틸렌다이아민(1.2 mmol), N-브로모숙신이미드(1.2 mmol)를 이용하여 화합물 24(90% 수득률)을 얻었다.
Figure pat00085
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 - 7.86 (m, 2H), 7.61 - 7.57 (m, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 2H), 7.47 - 7.42 (m, 3H), 3.64 (s, 4H)
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 163.88, 139.75, 139.14, 131.97, 131.78, 131.68, 130.62, 130.33, 129.93, 128.68, 128.46, 128.05, 126.99, 49.81
실시예 25: 2-(3'-클로로-[1,1'-바이페닐]-3-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸의 제조
실시예 23의 합성 방법으로 3-브로모벤즈알데하이드(1.0 mmol), 3-클로로페닐보로닉엑시드(1.2 mmol), PdCl2(PPh3)2(0.1 mmol) 및 Na2CO3(4.0 mmol)을 사용하여 얻은 화합물 3'-클로로-[1,1'-바이페닐]-3-카르발데히드(86% 수득률)와 에틸렌다이아민(1.2 mmol), N-브로모숙신이미드(1.2 mmol)를 이용하여 화합물 25(65% 수득률)를 얻었다.
Figure pat00086
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.95 - 7.90 (m, 1H), 7.84 (dt, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.71 (dt, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.54 (dt, J = 16.0, 7.8 Hz, 2H), 7.46 (dt, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 3.71 (s, 4H)
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 164.03, 142.03, 139.07, 134.32, 131.30, 130.42, 129.63, 129.62, 128.11, 127.50, 126.97, 126.15, 125.94, 49.24
실시예 26: 2-(4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-3-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸의 제조
실시예 23의 합성 방법으로 3-브로모벤즈알데하이드(1.0 mmol), 4-클로로페닐보로닉엑시드(1.2 mmol), PdCl2(PPh3)2(0.1 mmol) 및 Na2CO3(4.0 mmol)을 사용하여 얻은 화합물 4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-3-카르발데히드(78% 수득률)와 에틸렌다이아민(1.2 mmol), N-브로모숙신이미드(1.2 mmol)를 이용하여 화합물 (58% 수득률)을 얻었다.
Figure pat00087
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.88 - 7.84 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 3H), 7.58 - 7.51 (m, 3H), 3.65 (s, 4H)
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 163.89, 139.19, 138.91, 133.10, 131.62, 129.47, 129.43, 128.98, 128.88, 127.00, 125.74, 50.01
실시예 27: 2-(2'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸의 제조
실시예 23의 합성 방법으로 3-브로모벤즈알데하이드(1.0 mmol), 2-메틸페닐보로닉엑시드(1.2 mmol), PdCl2(PPh3)2(0.1 mmol) 및 Na2CO3(4.0 mmol)을 사용하여 얻은 화합물 2'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카르발데히드(93% 수득률)와 에틸렌다이아민(1.2 mmol), N-브로모숙신이미드(1.2 mmol)를 이용하여 화합물 27(27% 수득률)을 얻었다.
Figure pat00088
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 - 7.84 (dt, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.82 - 7.79 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.54 - 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 - 7.42 (dt, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.33 - 7.21 (m, 4H), 3.64 (s, 4H), 2.23 (s, 3H)
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 164.04, 141.69, 141.20, 135.19, 131.42, 130.83, 130.54, 129.97, 128.66, 128.14, 128.03, 126.46, 126.26, 49.77, 20.58
실시예 28: 2-(3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸의 제조
실시예 23의 합성 방법으로 3-브로모벤즈알데하이드(1.0 mmol), 3-메틸페닐보로닉엑시드(1.2 mmol), PdCl2(PPh3)2(0.1 mmol) 및 Na2CO3(4.0 mmol)을 사용하여 얻은 화합물 3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카르발데히드(95% 수득률)와 에틸렌다이아민(1.2 mmol), N-브로모숙신이미드(1.2 mmol)를 이용하여 화합물 28(54% 수득률)을 얻었다.
Figure pat00089
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.85 - 7.81 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.77 - 7.72 (dt, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 3H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.64 (s, 4H), 2.40 (s, 3H)
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 163.99, 140.62, 140.11, 138.62, 131.68, 129.35, 129.27, 128.83, 128.80, 127.85, 126.54, 125.77, 124.33, 50.21, 21.58
실시예 29: 2-(4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸의 제조
실시예 23의 합성 방법으로 3-브로모벤즈알데하이드(1.0 mmol), 4-메틸페닐보로닉엑시드(1.2 mmol), PdCl2(PPh3)2(0.1 mmol) 및 Na2CO3(4.0 mmol)을 사용하여 얻은 화합물 4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카르발데히드(96% 수득률)와 에틸렌다이아민(1.2 mmol), N-브로모숙신이미드(1.2 mmol)를 이용하여 화합물 29(47% 수득률)를 얻었다.
Figure pat00090
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 - 8.09 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.84 - 7.79 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.78 - 7.73 (dt, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 2H), 7.51 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 3.66 (s, 4H), 2.36 (s, 3H)
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 164.11, 140.47, 137.57, 137.14, 131.12, 130.06, 129.35, 128.85, 127.03, 126.40, 125.60, 49.75, 21.15
실시예 30: 2-(2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸의 제조
실시예 23의 합성 방법으로 3-브로모벤즈알데하이드(1.0 mmol), 2-메톡시페닐보로닉엑시드(1.2 mmol), Pd(PPh3)4(0.1 mmol) 및 Na2CO3(4.0 mmol)을 사용하여 얻은 화합물 2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-카르발데히드(92% 수득률)와 에틸렌다이아민(1.2 mmol), N-브로모숙신이미드(1.2 mmol)를 이용하여 화합물 30(82% 수득률)을 얻었다.
Figure pat00091
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.80 - 7.76 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.59 - 7.54 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.48 - 7.42 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.41 - 7.35 (ddd, J = 8.2, 7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.34 -7.30 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.16 - 7.11 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 7.08 - 7.03 (td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.62 (s, 4H)
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 164.14, 156.58, 138.57, 131.56, 130.93, 130.90, 129.80, 129.60, 128.43, 128.29, 126.05, 121.25, 112.21, 55.99, 50.05
실시예 31: 2-(3'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸의 제조
실시예 23의 합성 방법으로 3-브로모벤즈알데하이드(1.0 mmol), 3-메톡시페닐보로닉엑시드(1.2 mmol), Pd(PPh3)4(0.1 mmol) 및 Na2CO3(4.0 mmol)을 사용하여 얻은 화합물 3'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-카르발데히드(96% 수득률)와 에틸렌다이아민(1.2 mmol), N-브로모숙신이미드(1.2 mmol)를 이용하여 화합물 31(73% 수득률)을 얻었다.
Figure pat00092
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.88 - 7.82 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.79 - 7.74 (ddd, J = 7.8, 1.9, 1.1 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.31 - 7.25 (ddd, J = 7.7, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.25 - 7.23 (m, 1H), 7.00 - 6.95 (ddd, J = 8.2, 2.6, 0.9 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.64 (s, 4H)
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 163.94, 160.27, 141.66, 140.42, 131.67, 130.53, 129.28, 128.98, 126.79, 125.83, 119.55, 113.73, 112.75, 55.64, 50.07
실시예 32: 2-(4'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸의 제조
실시예 23의 합성 방법으로 3-브로모벤즈알데하이드(1.0 mmol), 4-메톡시페닐보로닉엑시드(1.2 mmol), Pd(PPh3)4(0.1 mmol) 및 Na2CO3(4.0 mmol)을 사용하여 얻은 화합물 4'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-카르발데히드(91% 수득률)와 에틸렌다이아민(1.2 mmol), N-브로모숙신이미드(1.2 mmol)를 이용하여 화합물 32(60% 수득률)를 얻었다.
Figure pat00093
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.82 - 7.77 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.74 - 7.69 (dt, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 2H), 7.48 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.64 (s, 4H)
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 164.08, 159.56, 140.17, 132.46, 131.64, 129.24, 128.33, 128.30, 125.93, 125.27, 114.88, 55.65, 50.06
실시예 33: 2-(2',6'-디메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸의 제조
실시예 23의 합성 방법으로 3-브로모벤즈알데하이드(1.0 mmol), 2,6-디메톡시페닐보로닉엑시드(1.2 mmol), Pd(PPh3)4(0.1 mmol) 및 Na2CO3(4.0 mmol)을 사용하여 얻은 화합물 2',6'-디메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-카르발데히드(89% 수득률)와 에틸렌다이아민(1.2 mmol), N-브로모숙신이미드(1.2 mmol)를 이용하여 화합물 33(55% 수득률)을 얻었다.
Figure pat00094
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 - 7.74 (dt, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.66 (s, 6H), 3.62 (s, 4H)
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 164.31, 157.61, 134.76, 133.36, 130.02, 129.98, 129.70, 128.00, 125.87, 118.56, 104.81, 56.16, 49.71
실시예 34: 2-(6-클로로-[1,1'-바이페닐]-3-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸의 제조
단계 1: 4-클로로-3-요오도벤즈알데히드의 제조
실시예 12의 단계 1과 동일한 방법으로 목적 화합물을 합성하였다.
단계 2: 6-클로로-[1,1'-바이페닐]-3-카르발데히드의 제조
실시예 12의 단계 2와 동일한 방법으로 목적 화합물을 합성하였다.
단계 3: 2-(6-클로로-[1,1'-바이페닐]-3-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸의 제조
반응용기에 6-클로로-[1,1'-바이페닐]-3-카르발데히드(1.0 mmol)와 에틸렌다이아민(1.2 mmol)을 넣고 디클로로메탄에 용해시킨 후, 0
Figure pat00095
에서 1시간 교반한다. 같은 온도 조건에서 반응 혼합물에 N-브로모숙신이미드(1.2 mmol)를 첨가한 다음, 24시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 나트륨 용액을 첨가하고 디클로로메탄으로 추출하여 얻은 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축 시키고 얻은 농축액을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올 = 20:1)로 분리하여 화합물 34(34% 수득률)를 얻었다.
Figure pat00096
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 - 7.84 (m, 2H), 7.67 - 7.63 (m, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 5H), 3.64 (s, 4H)
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 163.01, 140.09, 138.73, 133.68, 130.49, 130.33, 129.87, 129.69, 128.77, 128.47, 128.17, 49.92
실시예 35: 2-(2',6-디클로로-[1,1'-바이페닐]-3-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸의 제조
실시예 34의 합성 방법으로 4-클로로-3-요오도벤즈알데하이드(1.0 mmol), 2-클로로페닐보로닉엑시드(1.2 mmol), PdCl2(PPh3)2(0.1 mmol) 및 Na2CO3(4.0 mmol)을 사용하여 얻은 화합물 2',6-디클로로-[1,1'-바이페닐]-3-카르발데히드(87% 수득률)와 에틸렌다이아민(1.2 mmol), N-브로모숙신이미드(1.2 mmol)를 이용하여 화합물 35(50% 수득률)를 얻었다.
Figure pat00097
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 3.63 (s, 4H)
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 162.84, 138.08, 137.74, 134.85, 132.82, 131.73, 130.60, 130.26, 129.78, 129.76, 129.61, 128.92, 127.78, 49.93
실시예 36: 2-(3',6-디클로로-[1,1'-바이페닐]-3-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸의 제조
실시예 34의 합성 방법으로 4-클로로-3-요오도벤즈알데하이드(1.0 mmol), 3-클로로페닐보로닉엑시드(1.2 mmol), PdCl2(PPh3)2(0.1 mmol) 및 Na2CO3(4.0 mmol)을 사용하여 얻은 화합물 3',6-디클로로-[1,1'-바이페닐]-3-카르발데히드(85% 수득률)와 에틸렌다이아민(1.2 mmol), N-브로모숙신이미드(1.2 mmol)를 이용하여 화합물 36(49% 수득률)을 얻었다.
Figure pat00098
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 - 7.89 (m, 2H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 3H), 7.49 - 7.44 (m, 1H), 3.70 (s, 4H)
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 163.10, 140.49, 138.74, 134.29, 133.46, 130.69, 130.68, 130.61, 129.45, 128.87, 128.68, 128.58, 128.57, 49.13
실시예 37: 2-(4',6-디클로로-[1,1'-바이페닐]-3-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸의 제조
실시예 34의 합성 방법으로 4-클로로-3-요오도벤즈알데하이드(1.0 mmol), 4-클로로페닐보로닉엑시드(1.2 mmol), PdCl2(PPh3)2(0.1 mmol) 및 Na2CO3(4.0 mmol)을 사용하여 얻은 화합물 4',6-디클로로-[1,1'-바이페닐]-3-카르발데히드(77% 수득률)와 에틸렌다이아민(1.2 mmol), N-브로모숙신이미드(1.2 mmol)를 이용하여 화합물 37(43% 수득률)을 얻었다.
Figure pat00099
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 - 7.86 (m, 2H), 7.67 - 7.64 (m, 1H), 7.58 - 7.54 (m, 2H), 7.52 - 7.48 (m, 2H), 3.64 (s, 4H)
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 162.96, 138.84, 137.46, 133.71, 133.44, 131.59, 130.42, 129.82, 128.81, 128.52, 49.83
실시예 38: 2-(6-클로로-2'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸의 제조
실시예 34의 합성 방법으로 4-클로로-3-요오도벤즈알데하이드(1.0 mmol), 2-메틸페닐보로닉엑시드(1.2 mmol), PdCl2(PPh3)2(0.1 mmol) 및 Na2CO3(4.0 mmol)을 사용하여 얻은 화합물 6-클로로-2'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카르발데히드(97% 수득률)와 에틸렌다이아민(1.2 mmol), N-브로모숙신이미드(1.2 mmol)를 이용하여 화합물 38(57% 수득률)을 얻었다.
Figure pat00100
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 2H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 7.17 - 7.12 (m, 1H), 3.65 (s, 4H), 2.06 (s, 3H)
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 163.07, 140.29, 138.76, 135.93, 134.95, 130.34, 130.21, 129.82, 129.64, 129.10, 128.71, 128.39, 126.28, 49.59, 19.84
실시예 39: 2-(6-클로로-3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸의 제조
실시예 34의 합성 방법으로 4-클로로-3-요오도벤즈알데하이드(1.0 mmol), 3-메틸페닐보로닉엑시드(1.2 mmol), PdCl2(PPh3)2(0.1 mmol) 및 Na2CO3(4.0 mmol)을 사용하여 얻은 화합물 6-클로로-3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카르발데히드(76% 수득률)와 에틸렌다이아민(1.2 mmol), N-브로모숙신이미드(1.2 mmol)를 이용하여 화합물 39(47% 수득률)를 얻었다.
Figure pat00101
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 - 7.81 (m, 2H), 7.66 - 7.61 (m, 1H), 7.38 (td, J = 7.3, 1.1 Hz, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 3H), 3.65 (s, 4H), 2.38 (s, 3H)
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 163.08, 140.24, 138.66, 138.02, 133.82, 130.51, 130.33, 130.21, 129.56, 129.08, 128.62, 128.11, 126.80, 49.75, 21.46
실시예 40: 2-(6-클로로-4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸의 제조
실시예 34의 합성 방법으로 4-클로로-3-요오도벤즈알데하이드(1.0 mmol), 4-메틸페닐보로닉엑시드(1.2 mmol), PdCl2(PPh3)2(0.1 mmol) 및 Na2CO3(4.0 mmol)을 사용하여 얻은 화합물 6-클로로-4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카르발데히드(64% 수득률)와 에틸렌다이아민(1.2 mmol), N-브로모숙신이미드(1.2 mmol)를 이용하여 화합물 40(76% 수득률)을 얻었다.
Figure pat00102
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 - 7.82(m, 2H), 7.67 - 7.61 (m, 1H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.66 (s, 4H), 2.37 (s, 3H)
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 163.17, 140.11, 137.87, 135.75, 134.03, 130.57, 130.37, 129.57, 129.32, 128.04, 49.58, 21.26
실시예 41: 2-(6-클로로-2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸의 제조
실시예 34의 합성 방법으로 4-클로로-3-요오도벤즈알데하이드(1.0 mmol), 2-메톡시페닐보로닉엑시드(1.2 mmol), Pd(PPh3)4(0.1 mmol) 및 Na2CO3(4.0 mmol)을 사용하여 얻은 화합물 6-클로로-2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-카르발데히드(55% 수득률)와 에틸렌다이아민(1.2 mmol), N-브로모숙신이미드(1.2 mmol)를 이용하여 화합물 41(96% 수득률)을 얻었다.
Figure pat00103
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 - 7.81 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.43 (ddd, J = 8.2, 7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.20 - 7.16 (dd, J = 7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.15 - 7.11 (dd, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 7.07 - 7.02 (td, J = 7.4, 1.0 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.62 (s, 4H)
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 163.09, 156.78, 137.79, 135.38, 130.96, 130.81, 130.30, 129.51, 129.45, 128.02, 127.78, 120.80, 111.83, 55.88, 49.96
실시예 42: 2-(6-클로로-3'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸의 제조
실시예 34의 합성 방법으로 4-클로로-3-요오도벤즈알데하이드(1.0 mmol), 3-메톡시페닐보로닉엑시드(1.2 mmol), Pd(PPh3)4(0.1 mmol) 및 Na2CO3(4.0 mmol)을 사용하여 얻은 화합물 6-클로로-3'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-카르발데히드(45% 수득률)와 에틸렌다이아민(1.2 mmol), N-브로모숙신이미드(1.2 mmol)를 이용하여 화합물 42(37% 수득률)를 얻었다.
Figure pat00104
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 - 7.83 (m, 2H), 7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 7.05 - 6.99 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.62 (s, 4H)
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 162.95, 159.50, 140.09, 139.92, 133.51, 130.35, 130.28, 130.13, 129.85, 128.17, 121.99, 115.35, 113.96, 55.65, 50.11
실시예 43: 2-(6-클로로-4'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸의 제조
실시예 34의 합성 방법으로 4-클로로-3-요오도벤즈알데하이드(1.0 mmol), 4-메톡시페닐보로닉엑시드(1.2 mmol), Pd(PPh3)4(0.1 mmol) 및 Na2CO3(4.0 mmol)을 사용하여 얻은 화합물 6-클로로-4'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-카르발데히드(55% 수득률)와 에틸렌다이아민(1.2 mmol), N-브로모숙신이미드(1.2 mmol)를 이용하여 화합물 43(72% 수득률)을 얻었다.
Figure pat00105
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 - 7.79 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.08 - 7.02 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.65 (s, 4H)
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 163.16, 159.51, 139.81, 133.99, 130.98, 130.85, 130.54, 130.37, 129.44, 127.80, 114.20, 55.68, 49.66
실시예 44: 2-(6-클로로-2',6'-디메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸의 제조
실시예 34의 합성 방법으로 4-클로로-3-요오도벤즈알데하이드(1.0 mmol), 2,6-디메톡시페닐보로닉엑시드(1.2 mmol), Pd(PPh3)4(0.1 mmol) 및 Na2CO3(4.0 mmol)을 사용하여 얻은 화합물 6-클로로-2',6'-디메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-카르발데히드(92% 수득률)와 에틸렌다이아민(1.2 mmol), N-브로모숙신이미드(1.2 mmol)를 이용하여 화합물 44(67% 수득률)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 - 7.94 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.87 - 7.81 (m, 2H), 7.43 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.98 (s, 4H), 3.69 (s, 6H)
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 164.29, 157.57, 140.66, 135.57, 132.84, 131.09, 130.55, 129.11, 121.70, 114.77, 104.69, 56.30, 45.21
[제조예]
상기 실시예에서 합성한 바이페닐 피롤리딘/다이하이드로이미다졸 유도체를 여러 형태로 제제화하였다.
제조예 1: 가압 방식의 정제
실시예에서 합성한 활성성분 5.0 mg을 체로 친 후, 락토스 14.1 mg, 크로스포비돈 USNF 0.8 mg 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 mg을 혼합하고 가압하여 정제로 만들었다.
제조예 2: 습식 조립 방식의 정제
실시예에서 합성한 활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 16.0 ㎎과 녹말 4.0 ㎎을 섞었다. 폴리솔베이트 80 0.3 ㎎을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 디옥사이드 2.7 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 ㎎과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 만들었다.
제조예 3: 분말과 캡슐제
실시예에서 합성한 활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후에, 락토스 14.8 ㎎, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 ㎎, 마그네슘 스테아레이트 0.2 ㎎와 함께 섞은 후, 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
제조예 4: 주사제
활성성분으로써 실시예의 화합물 100 mg을 함유시키고, 부가재료로써 만니톨 180 mg, Na2HPO4ㆍ12H2O 26 mg 및 증류수 2974 mg를 함유시켜 주사제를 제조하였다.
[시험예]
시험예 1: 5-HT 7 세로토닌 수용체 활성 저해율(inhibition) 측정
a) cAMP assays
발광을 기반으로 하는 cAMP assays를 위해 HEK293 세포를 150mm 용기에 배양하였다. 트랜스펙션(transfection) 전, 배양액을 10% FBS, 100 U/mL 페니실린과 100 ㎍/㎖ streptomycin이 포함된 DMEM에서 10% dialyzed FBS, 100 U/mL 페니실린과 100 ㎍/㎖ streptomycin이 포함된 DMEM으로 바꿔주었다. 4시간 후, human 5-HT7R 플라스미드 10㎍과 GloSensor-22F 플라스미드 (Promega) 10㎍으로 트랜스펙션을 진행하였다. 트랜스펙션된 세포를 white, flat clear-bottom, 384-well plates (Greiner)에 준비하였다(15,000 cells/well, 20 ㎕/well). 6시간 후 배양액을 제거한 후, 각 세포에 1X HBSS, 1M HEPES, pH 7.4 완충액에 루시페린(luciferin)이 포함된 3% Glosensor cAMP reagent 20 ㎕를 취하였다. 또한 본 발명의 실시예에 따른 화합물을 0.1% bovine serum albumin 를 포함하는 분석 버퍼에 농도별로 준비하였다. 30분 후, 각 세포에 신규 화합물 용액을 10 ㎕씩 취하였다. Tecan microplate reader Spark®를 이용하여 발광 정도를 측정하였고, Prism 8.0 program (GraphPad Software)를 이용하여 IC50값을 얻었다.
하기 표 1은 바이페닐 피롤리딘 유도체인 실시예 1 내지 22의 5-HT7 세로토닌 수용체 활성 저해율(%)에 대한 결과이고, 표 2는 바이페닐 다이하이드로이미다졸 유도체인 실시예 23 내지 44의 5-HT7 세로토닌 수용체 활성 저해율(%)에 대한 결과이다.
또한, 하기 표 3은 바이페닐 피롤리딘 유도체인 실시예들의 IC50값 측정 결과이고, 표 4는 바이페닐 다이하이드로이미다졸 유도체인 실시예들의 IC50값 측정 결과이다.
화합물 % inhibition (10 μM)
화합물 1 42.1
화합물 2 62.6
화합물 3 85.9
화합물 4 38.1
화합물 5 49.5
화합물 6 38.9
화합물 7 32.5
화합물 8 57.1
화합물 9 67.2
화합물 10 37.9
화합물 11 32.8
화합물 12 80.8
화합물 13 90.7
화합물 14 51.1
화합물 15 63.8
화합물 16 73.3
화합물 17 51.8
화합물 18 73.4
화합물 19 51.8
화합물 20 70.1
화합물 21 44.7
화합물 22 42.7
화합물 % inhibition (10 μM)
화합물 23 83.3
화합물 24 47.6
화합물 25 50.9
화합물 26 43.0
화합물 27 55.3
화합물 28 44.6
화합물 29 35.2
화합물 30 94.1
화합물 31 72.5
화합물 32 40.8
화합물 33 32.8
화합물 34 48.4
화합물 35 53.8
화합물 36 52.4
화합물 37 43.3
화합물 38 51.4
화합물 39 48.1
화합물 40 48.9
화합물 41 44.3
화합물 42 49.8
화합물 43 36.8
화합물 44 48.4
화합물 IC50 (μM)
화합물 2 9.51
화합물 3 4.88
화합물 9 6.44
화합물 12 4.89
화합물 13 3.20
화합물 15 7.15
화합물 16 6.42
화합물 18 8.20
화합물 20 7.48
화합물 IC50 (μM)
화합물 23 5.10
화합물 30 2.58
화합물 31 5.77
b) Tango assay
Figure pat00106
-어레스틴 신호 전달 체계에서의 활성을 알아보기 위해 HTLA 세포라인을 사용하여 Tango assays를 진행하였다. 배양액은 10% FBS, 100 U/㎖ 페니실린과 100 ㎍/㎖ streptomycin, 2 ㎍/㎖ puromycin, 100 ㎍/㎖ hygromycin B이 포함된 DMEM을 사용하였고 트랜스펙션 전, 10% dialyzed FBS, 100 U/mL 페니실린과 100 ㎍/㎖ streptomycin이 포함된 DMEM으로 바꿔주었다. 4시간 후, 5-HT7R-TCS-tTA construct (5-HT7R Tango DNA) 20 ㎍으로 Transfection을 진행한다. 트랜스펙션된 세포를 1% dialyzed FBS, 100 U/㎖ 페니실린과 100 ㎍/㎖ streptomycin이 포함된 DMEM을 사용하여 white, flat clear-bottom, 384-well plates (Greiner)에 준비하였다(15,000 cells/well, 20 ㎕/well). 6시간 후, 같은 배양액에 농도별로 준비한 신규 화합물 용액 10 ㎕씩 취하였다. 22시간 배양 후, 배양액을 제거한 뒤 1X HBSS, 1M HEPES, pH 7.4 완충액에 묽힌 BrightGlo reagent (Promega)를 20 μL씩 취한다. Tecan microplate reader Spark®를 이용하여 발광 정도를 측정하였고, Prism 8.0 program (GraphPad Software)를 이용하여 그래프 및 IC50값을 얻었다.
하기 표 5는 바이페닐 피롤리딘 유도체인 실시예 1 내지 22의 5-HT7 세로토닌 수용체 활성 저해율(%)에 대한 결과이고, 표 6은 바이페닐 다이하이드로이미다졸 유도체인 실시예 23 내지 44의 5-HT7 세로토닌 수용체 활성 저해율(%)에 대한 결과이다.
또한, 하기 표 7은 바이페닐 피롤리딘 유도체인 실시예 1과 바이페닐 다이하이드로이미다졸 유도체인 실시예들의 IC50값 측정 결과이다.
화합물 % inhibition (10 μM)
실시예 1 17.5
실시예 2 29.9
실시예 3 33.2
실시예 4 14.1
실시예 5 25.0
실시예 6 22.0
실시예 7 20.6
실시예 8 18.0
실시예 9 16.7
실시예 10 23.1
실시예 11 5.1
실시예 12 26.1
실시예 13 50.5
실시예 14 27.9
실시예 15 34.3
실시예 16 30.9
실시예 17 11.4
실시예 18 21.5
실시예 19 19.7
실시예 20 26.0
실시예 21 18.6
실시예 22 3.3
실험화합물 % inhibition (10 μM)
실시예 23 44.2
실시예 24 36.0
실시예 25 43.6
실시예 26 23.1
실시예 27 23.0
실시예 28 28.8
실시예 29 17.2
실시예 30 40.6
실시예 31 27.8
실시예 32 11.9
실시예 33 14.0
실시예 34 31.6
실시예 35 42.0
실시예 36 44.8
실시예 37 39.6
실시예 38 31.7
실시예 39 27.0
실시예 40 31.3
실시예 41 27.7
실시예 42 23.4
실시예 43 21.5
실시예 44 9.8
실험화합물 IC50 (μM)
실시예 1 22.9
실시예 23 47.9
실시예 25 10.5
실시예 30 39.8
실시예 35 20.4
실시예 36 10.0
시험예 2: Tango assays에 대한 Schild plot 실험
특정 화합물에 대해
Figure pat00107
-arrestin mediated signaling pathway의 활성을 알아보기 위해 Tango assays에 대한 Schild plot 실험을 진행하였다. 시험예 1의 b)와 같이 배양 및 배양액을 바꿔주고, 트랜스펙션 및 plate에 세포를 준비하였다. 6시간 후, 같은 배양액에 농도별로 준비한 세로토닌 용액 10 ㎕, 그리고 특정 화합물의 최종 농도가 5 μM, 10 μM, 30 μM이 되는 농도별로 10 ㎕씩 취하였다. 22시간 배양 후, Tecan microplate reader Spark®를 이용하여 발광 정도를 측정하였고, Prism 8.0 program (GraphPad Software)를 이용하여 그래프 및 EC50값을 구하였고, 엑셀을 활용하여 pA2값을 얻었다. 본 발명의 실시예에 따른 화합물 23과 화합물 30은 Tango assay에 대해 Schild plot을 이용하여 pA2 값을 측정하였고, 그 결과를 도 1, 도 2 및 하기 표 8에 정리하였다.
화합물 pA2
실시예 23 5.24
실시예 30 5.90
이에 따르면, 본 발명에 따른 바이페닐 피롤리딘/다이하이드로이미다졸 유도체는 5-HT7 수용체에 대한 길항 활성을 보이면서 Schild plot 결과 메카니즘 상으로 경쟁적 저해제(competative inhibitor)인 것으로 파악되었다.

Claims (13)

  1. 하기 구조식 1 또는 2로 표시되는 5-HT7 세로토닌 수용체 활성 저해용 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
    [구조식 1]
    Figure pat00108

    [구조식 2]
    Figure pat00109

    구조식 1 또는 2에서,
    R1 내지 R8은 서로 같거나 다르고, 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C10 알킬기, 또는 치환 또는 비치환된 C1 내지 C10 알콕시기이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 구조식 1 또는 2로 표시되는 화합물은 하기 구조식 3 또는 4로 표시되는 것을 특징으로 하는 5-HT7 세로토닌 수용체 활성 저해용 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
    [구조식 3]
    Figure pat00110

    [구조식 4]
    Figure pat00111

    구조식 3 또는 4에서,
    R9 내지 R16은 서로 같거나 다르고, 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C10 알킬기, 또는 치환 또는 비치환된 C1 내지 C10 알콕시기이다.
  3. 제2항에 있어서,
    R9 내지 R16은 서로 같거나 다르고, 각각 독립적으로 수소원자, 클로로기, C1 내지 C4 알킬기, 또는 C1 내지 C4 알콕시기인 것을 특징으로 하는 5-HT7 세로토닌 수용체 활성 저해용 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 구조식 1 또는 2로 표시되는 화합물은 하기 화합물 1 내지 44 중에서 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 5-HT7 세로토닌 수용체 활성 저해용 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    Figure pat00112

    Figure pat00113

    Figure pat00114

    Figure pat00115

    Figure pat00116

    Figure pat00117

    Figure pat00118

    Figure pat00119
  5. 제1항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용 가능한 염은 염산, 브롬산, 술폰산, 아미도황산, 인산, 질산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 젖산, 타르타르산, 시트르산, 파라톨루엔설폰산 및 메탄설폰산 중에서 선택되는 어느 하나의 무기산 또는 유기산을 이용하여 형성된 염인 것을 특징으로 하는 5-HT7 세로토닌 수용체 활성 저해용 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 하기 구조식 A로 표시되는 화합물을 피롤리딘 또는 에틸렌다이아민과 반응시키는 단계를 포함하는 하기 구조식 1 또는 2로 표시되는 5-HT7 세로토닌 수용체 활성 저해용 화합물의 제조방법;
    [구조식 1]
    Figure pat00120

    [구조식 2]
    Figure pat00121

    [구조식 A]
    Figure pat00122

    구조식 1 또는 2에서,
    R1 내지 R8은 서로 같거나 다르고, 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C10 알킬기, 또는 치환 또는 비치환된 C1 내지 C10 알콕시기이고,
    구조식 B에서,
    R17 내지 R20은 서로 같거나 다르고, 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C10 알킬기, 또는 치환 또는 비치환된 C1 내지 C10 알콕시기이다.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 구조식 1 또는 2로 표시되는 화합물은 하기 구조식 3 또는 4로 표시되고,
    상기 구조식 A로 표시되는 화합물은 하기 구조식 B로 표시되는 것을 특징으로 하는 5-HT7 세로토닌 수용체 활성 저해용 화합물의 제조방법;
    [구조식 3]
    Figure pat00123

    [구조식 4]
    Figure pat00124

    [구조식 B]
    Figure pat00125

    구조식 3 또는 4에서,
    R9 내지 R16은 서로 같거나 다르고, 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C10 알킬기, 또는 치환 또는 비치환된 C1 내지 C10 알콕시기이고,
    구조식 B에서,
    R21 내지 R24는 서로 같거나 다르고, 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C10 알킬기, 또는 치환 또는 비치환된 C1 내지 C10 알콕시기이다.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 구조식 B로 표시되는 화합물은 하기 구조식 C로 표시되는 화합물과 하기 구조식 D로 표시되는 화합물을 스즈끼 반응시켜 제조되는 것을 특징으로 하는 5-HT7 세로토닌 수용체 활성 저해용 화합물의 제조방법;
    [구조식 C]
    Figure pat00126

    [구조식 D]
    Figure pat00127

    구조식 C 또는 D에서,
    X1은 브로모기 또는 요오드기이고,
    R25 및 R26은 서로 같거나 다르고, 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C10 알킬기, 또는 치환 또는 비치환된 C1 내지 C10 알콕시기이다.
  9. 제8항에 있어서,
    R25는 수소원자이고, X1은 브로모기인 것을 특징으로 하는 5-HT7 세로토닌 수용체 활성 저해용 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법.
  10. 제8항에 있어서,
    R26은 클로로기이고, X1은 요오드기인 것을 특징으로 하는 5-HT7 세로토닌 수용체 활성 저해용 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법.
  11. 하기 구조식 1 또는 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 중추신경계 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물;
    [구조식 1]
    Figure pat00128

    [구조식 2]
    Figure pat00129

    구조식 1 또는 2에서,
    R1 내지 R8은 서로 같거나 다르고, 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C10 알킬기, 또는 치환 또는 비치환된 C1 내지 C10 알콕시기이다.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 구조식 1 또는 2로 표시되는 화합물은 하기 화합물 1 내지 44 중에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 중추신경계 질환 예방 또는 치료용 조성물.
    Figure pat00130

    Figure pat00131

    Figure pat00132

    Figure pat00133

    Figure pat00134

    Figure pat00135

    Figure pat00136

    Figure pat00137
  13. 제11항에 있어서,
    상기 중추신경계 질환은 수면 장애, 우울증, 편두통, 불안, 통증, 염증성 통증, 신경병성 통증, 체온조절 장애, 생체리듬조절 장애, 자폐 스텍트럼장애 및 평활근 장애 중에서 선택된 어느 하나의 질환인 것을 특징으로 하는 중추신경계 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
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