CZ20033214A3 - Způsob přípravy 2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanu - Google Patents
Způsob přípravy 2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20033214A3 CZ20033214A3 CZ20033214A CZ20033214A CZ20033214A3 CZ 20033214 A3 CZ20033214 A3 CZ 20033214A3 CZ 20033214 A CZ20033214 A CZ 20033214A CZ 20033214 A CZ20033214 A CZ 20033214A CZ 20033214 A3 CZ20033214 A3 CZ 20033214A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- fluorophenyl
- aminomethylchroman
- prepared
- process according
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu přípravy 2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethy11chromanu vzorce I
(I) včetně enantiomerně čistých sloučenin vzorce I a jejich solí, při kterém se 5-(4-fluorfenyl)pyridin-3-karbaldehyd nechává reagovat přímo se 2-aminomethylchromanem nebo s jeho solemi za redukčních podmínek za získání sloučeniny vzorce I a získaná sloučenina vzorce I se popřípadě převádí na svoji sůl zpracováním kyselinou.
Dosavadní stav techniky
2-C5-C4-F1uorfeny1)-3-pyridy1methy1arainomethy11chroman je popsán v americkém patentovém spise číslo US 5 767132 jak ve formě racemátů tak ve formě enantiomerně čisté sloučeniny- Podobně americký patentový spis číslo US 5 767132 popisuje přípravu jeho fyziologicky přijatelných solí (sloupec 9, řádek 6 až 32) a způsob přípravy (příklad 5 a 19).
2-[5-(4-F1uorfeny1)-3-pyridylmethy1aminomethy11chroman vzorce I a jeho soli jsou selektivní dopamin D2 receptorové antagonisty a 5-HTia receptorové agonisty. Proto jsou vhodné • 9 · · · · » · ·
- 2 • · · · · · • · · ··· ·· ·· pro výrobu léčiv pro profylaxi a/nebo léčení sekudárních nemocí po mozkovém infarktu (apoplexia cerebri) jako jsou mrtvice a mozková ischemie, pro profylaxi a léčení mozkových poruch, jako je migréna, k ošetřování stavů úzkosti, napětí a depresivních stavů, sexuální dysfunkce způsobené centrálním nervovým systémem, poruch spánku a přijímání potravy nebo pro ošetřování psychóz například schizofrenie, schizoafektivních psychóz nebo cyclothymie.
Výrazem stav úzkosti se také míní syndromy panických stavů doprovázených agorafolití nebo prostých agorafobie, nutkavé poruchy nebo nutkavé osobnostní poruchy, specifické úzkostné poruchy, sociální úzkosti, akutní stresy, post traumatický stres, stavy všeobecné úzkosti, úzkosti navozené substancemi a také úzkosti způsobené faktorem léčené nemoci.
2-C5-C4-Fluorfeny1)-3-pyridylmethylaminomethy13chroman vzorce I.a jeho soli jsou také vhodné pro odstraňování kognitivních poruch, ke zlepšení schopnosti učení a paměti a pro ošetřování Alzheimerovy nemoci. Může se dále používat pro ošetřování vedlejších účinků léků pro vysoký krevní tlak, v endokrinologi i a v gynekologii, například pro ošetřování akromegalie, hypogonadismu, sekundární amenorrhey, předmenstruačního syndromu nebo nežádoucí puerperální laktace.
2-[5-(4-F1uorfeny1)-3-pyr i dylmethylamí nomethy1]chroman se proto používá jako léčebně účinná látka v humánní a ve veterinární medicíně. Může se také používat jako meziprodukt pro přípravu dalších léčebně účinných látek.
Jelikož 2-[5-C4-fluorfeny1>-3-pyrIdylmethylamínomethy11 chroman a zvláště CR5-(-)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethy13chroman avšak také (S>-(+j-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethy13chroman a jejich soli jsou velmi slibnými léčebně účinnými látkami, věnuje se způsobu jejich • · přípravy velmi závažná pozornost.
Známé způsoby přípravy 2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanu Jak ve formě racemátů tak ve formě enantiomerně čisté sloučeniny jsou popsány v americkém patentovém spise číslo US 5 767132. Podle příkladu 5 a 19 se 2-aminomethylchroman, lak ve formě racemátů tak ve formě enantiomerně čisté sloučeniny nebo ve formě odpodajících solí těchto sloučenin, nechává reagovat se 3-(chlormethyl)-5-(4-fluorfenyl)pyridinem. Avšak výchozí 3-(chlormethyl)-5-(4-fluorfeny 1Jpyridin le sloučenina dráždící pokožku a může způsobovat alergie. Kromě toho ‘'haloaminosloučeniny, iako například 3-Cchlormethyl)-5-(4-fluorfenyl)pyridin, malí sklon k exotermnímu rozkladu, jelikož alkylační a alkylovatelné funkční skupiny Jsou současně obsaženy v Jedné molekule (Chem.-Ing.-Tech. 51, str. 928 až 933, 1979).
Úkolem vynálezu Je nalézt nové a účinné možnosti přípravy těchto sloučenin.
Podstata vynálezu
Způsob přípravy 2-t5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanu vzorce I
a Jeho solí spočívá podle vynálezu v tom že (1) 5-(4-fluorfenyl)pyridin-3-karbaldehyd vzorce II
CII>
se nechává přímo reagovat se 2-aminomethylchromanem nebo s jeho solemi za redukčních podmínek za získání sloučeniny vzorce I, <2) a získaná sloučenina vzorce I se převádí na lednu ze svých solí zpracováním kyselinou.
Výhodou nového způsobu podle vynálezu ve srovnání se způsobem popsaným v americkém patentovém spise číslo US 5 767132 •je snížené vytváření vedlejších produktů potlačním podvojné alkylace. Po konverzi účinná látka neobsahuje vedlejší produkty mající dvě ary1pyridinové skupiny, čímž se zjednoduší čištění účinné látky.
Ve srovnání s variantami přípravy sekundárních aminů popsanými ve standardní literatuře reakcí aldehydů s primárními aminy CHouben-Veyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], svazek 11/1) není nutné při způsobu podle vynálezu podporovat eliminaci vody k poskytnutí aldiminu jakožto meziproduktu. Místo toho aldehyd podle vynálezu, 5-C4-fluorfenyl)pyridín-3-karbaldehyd, se může přímo smísit se 2-aminomethylchromanem za redukčních podmínek.
Přednost před redukční aminací za standardních podmínek spočívá v malém počtu reakčních činidel, přičemž jsou nižší nároky na teplo. Tím dochází k menšímu vzniku nečistot a vedlejších reakcí. Zvláště není zapotřebí několikahodinového zahřívání v azeotrop vytvářejícícím rozpouštědle za přidávání katalyzátoru, to je kyseliny, například kyseliny p-toluensulfonové. Jakožto typické vedlejší reakce při tepelném zatížení aldehydů se uvádějí příkladně disproporcionace na alkohol a • · kyselinu nebo oligomerizace s eliminací vody, například za vzniku substituovaného trioxanu.
Kromě toho se zjistilo, že reaktivní forma 2-aminomethy1chroman Cvolná zásada) se nemusí připravovat odděleně, nýbrž se může připravovat in šitu přímo ze soli aminu stabilní při skladování- Vypuštění izolace volné zásady znamená, že alespoň jedno rozdělování kapal ina/kapal ina není nutné- Tím se přídavně snižuje spotřeba rozpouštědla.
Vynález se tedy týká způsobu shora popsaného, jehož podstatou je skutečnost, že se reaktivní forma 2-aminomethy1chromenu vytváří in sítu ze soli 2-aminomethylchromanu. Zvláště vhodnou solí 2-aminomethylchromanu je 2-aminomethylchromanmaleát, 2-aminomethylchromanhydrochlorid a 2-aminomethylchromankarbonát. Obzvláště výhodné je podle vynálezu použití 2-aminomethy lchromanhydrochloridu .
2-t5-(4-Fluorfeny1)-3-pyridylmethylaminomethyl]chroman vzorce I obsahuje chirální centrum v poloze 2 chromanové struktury a může být proto v racemické nebo v opticky aktivní formě. Vzorec I zahrnuje jak racemát tak enentiomerně čisté sloučeniny CR)-C-)-2-C5-C4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylamino methyl 3chroman tak CS)-C+)-2-[5-C4-fluorfenyl)-3-pyrIdylmethy1am i nomethy1]chroman.
Racemáty včetně 2-[5-C4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl Ichromanu se mohou štěpit mechanicky nebo chemicky na isomery o sobě známými způsoby. Diastereomery se s výhodou vytvářejí z racemické směsi reakcí s opticky aktivním štěpícím činidlem. Jakožto příklady vhodných štěpících činidel se uvádějí opticky aktivní kyseliny, jako jsou D a L formy kyseliny vinné, diacetylvinné, dibenzoylvinné, mandlové, jablečné, mléčné nebo aminokyselin nebo různé opticky aktivní kyseliny kafrsulfonové, například β-kafrsulfonová kyselina.
• · · ·
Výhodné le také chromatografické enantiomerní dělení za použití sloupce plněného opticky aktivním štěpícím činidlem (například dinitrobenzoylfenylglycinem): jakožto příklady vhodných eluěních činidel se uvádějí směs hexan/isopropanol/acetonitril, například v objemovém poměru 82=15:3, nebo jak je popsáno například ve světovém patentovém spise číslo WO 97/ 47617.
Diastereomerní štěpení se také může provádět standardními čisticími způsoby, jako je například frakcionovaná krystalizace CA. Collet, S.H. Wllen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, Wiley, New York, 1981).
Je ostatně také možné získat opticky aktivní sloučeniny vzorce I shora uvedenými způsoby za použití 2-aminomethylchromanu, který je již opticky aktivní [(R)-2-aminomethylchroman nebo (S)-2-ami nomethy1chroman].
Racemické 2-aminomethylchromany jsou obchodně dostupné nebo se mohou připravit o sobě známými způsoby.
(R)- nebo CS)-2-aminomethylchroman se může připravit o sobě známými způsoby.
Způsob přípravy se může provádět například tak, že se vychází z obchodně dostupné chroman-2-karboxylové kyseliny a provádějí se následující reakce= (1) reakce s thionylchloridem za získání chloridu karboxylové kyšelíny, (2) reakce s chirálním aminem za získání diastereomerní směsi karboxam i du, (3) štěpení diastereomerů shora uvedenými o sobě známými způsoby , (4) redukce diastereomerního karboxamidu za získání odpovídajícího N-substituovaného 2-aminomethylchromanu a • · (5) dealkylace například katalytickou hydrogenací za získání enantiomemě čistého 2-aminomethylchromanu: získá se buď CS) nebo CR) enantiomer v závisloti na konfiguraci chirálního aminu.
Vynález se také týká způsobu přípravy CR)-2-[5-C4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanu vzorce Ia
Cla) a jeho solí, při kterém
Cl) 5-C4-fluorfenyl)pyridin-3-karbaldehyd vzorce II
Cil) se nechává reagovat přímo se CR)-2-aminomethylchromanera nebo s jeho solí za redukčních podmínek za získání sloučeniny vzorce Ia,
C2) a získaná sloučenina vzorce Ia se převádí na jednu ze svých solí zpracováním kyselinou.
CS) Enantiomer sloučeniny vzorce I se získá obdobným způsobem za použití CS)-2-aminomethylchromanu.
Nebo se CR)-2-aminomethylchroman může připravit reakcí racemického 2-aminomethylchromanu se CS)-N-tosylprolinem s následným štěpením racemátu krystalizací. Solubilita dvou dia• · · · stereomerních solí racemického aminu s enantiomerně čistým Ntosyl-CS)-prolinem jsou tak rozdílné, že čistý CR)/CS)diastereomer vzorce III se mQže získat normální krystalizací. Proto se vytvoří CR)-2-aminomethylchroman N-Ctoluensulfonyl)-CS)prolinát vzorce III
Enantiomerně čistý CR)-2-aminomethylchroman se následně uvolní ze sloučeniny vzorce III zásaditou extrakcí. CS)-2-arainomethylchroman se získá obdobným způsobem za použití CR)-N-tosy1pro1 inu.
Vynález se dále týká způsobu přípravy CS)-C+)-2-C5-C4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanu nebo jeho solí, tak, že se CS)-aminomethylchroman, připravený z racemátů racemického aminomethylchromanu, štěpí za použití CS)-N-tosylprolinu.
Vynález se také týká diastereomerní soli CS)-2-aminomethylchroman N-C to1uens u1£ ony1)-C R)-pro1 i nátu.
Sloučenina vzorce III je hodnotným meziproduktem pro přípravu CR)-C-)-2-15-C4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylamínomethyllchromanu a jeho solí, jak shora popsáno.
Vynález se proto také týká způsobu přípravy CR)-C-)-2-[5-C4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminoraethyl3chromanu nebo jeho solí, jak shora popsáno, při kterém se používá CR)-aminomethylchroman, připravený z racemického aminomethylchromanu race• · • · · · r · · • · · · • · ·
mátovým štěpením za použití CS)-N-tosylprolinu.
Vynález se také týká diastereomerní soli CR)-2-arainomethylchroman N-Ctoluensulfony1)-CS)-prolinát.
Příprava CR)-2-aminomethylchroman N-Ctoluensulfony1)-CS)-prolinátu a jeho následná zásaditá extrakce jsou popsány v příkladu 4, Rentgenová strukturní analýza soli je na obr. 1 a 2. Relativní konfigurace dvou center asymertrie může být potvrzena obr. 1 a 2. Konfigurace CR)-2-aminomethylchromanu se mfiže odvodit z absolutní konfigurace přírodní aminokyseliny (S)-prolin.
Seznam obrázkťi na výkresech
Obr. 1 Rentgenová strukturální analýza CR)-2-aminomethylchroman Ν-Ctoluensulfonyl)-CS)-prolinátu.
Obr- 2 Rentgenová strukturální analýza <R)-2-aminomethylchroman N-Ctoluensulfonyl>-CS)-prolinátu.
5-C4-Fluorfenyl)pyridin-3-karbaldehyd se může připravit o sobě známými způsoby syntézy. Příprava se může provádět například z obchodně dostupné 5-C4-fluorfeny1)nikotinové kyseliny následujícími reakcemi Cl) redukcí na 5-C4-fluorfenyl)-3-hydroxymethylpyridin například v přítomnosti borhydridů a následnou
C2) oxidací alkoholu například za použití oxidu manganičitého za získání žádaného aldehydu.
Další alternativou je příprava aldehydu redukcí 3-kyan-5-C4-fluorfenyljpyridinu například hydrogenací za použití hydridů například diisobutylaluminiumhydridu nebo lithium-tri-terč-butoxya1um i n i umhydr i du.
• · · ·
Reakce 5-(4-fluorfeny1)pyridin-3-karbaldehydu se 2-aminomethylchromanhydrochloridem, zvláště se (R)-2-aminomethylchromanhydrochloridem, se provádí za redukčních podmínek například v přítomnosti borhydridů nebo hydrogenačních katalyzátorůJakožto vhodné borhydridy se uvádějí borhydrid lithný. borhydrid sodný, kyanoborhydrid sodný, borhydrid draselný nebo borhydrid na polymerním nosiči například ve formě Amberlyst A-26 BH4- Obzvláště výhodný je borhydrid sodný, který se nejdříve nechává reagovat s methanolem za získání trimethoxyborhydridu sodného.
Jakékoliv rozpouštědlo je vhodné pro reakci v přítomnosti borhydridů, pokud neinterferuje s výchozími látkami. Obzvláště vhodná jsou protleká rozpouštědla, například alkoholy, jako ethanol a methanol, nebo jejich směsi.
o
Vhodnou je reakční teplota v rozmezí O až 70 C, zvlášo 0 tě v rozmezí 1O až 50 C a především v rozmezí 20 až 35 C.
Vynález se také týká shora popsaného způsobu, kdy se reakce provádí v přítomnosti borhydridů.
Reakce 5-C4-fluorfenyl)pyridin-3-karbaldehydu se 2-aminomethylchromanhydrochloridem, zvláště se CR)-2-aminomethylchromanhydrochloridem, se také může provádět v přítomnosti plynného vodíku a hydrogenačních katalyzátorů.
Jakožto hydrogenační katalyzátory se příkladně uvádějí kovy osmé podskupiny například Raneyův nikl, palladium nebo platina. Palladiové nebo platinové katalyzátory mohou být na nosičovém materiálu, jako je například aktivní uhlí, uhličitan vápenatý, síran vápenatý nabo uhličitan strontnatý, ve formě oxidů, jako je například oxid platiny nebo v jemně rozptýlené formě.
• · • · · · • · · · · ·
Reakce se s výhodou provádí za tlaku v rozmezí 0.1 až 20 MPa a při teplotě v rozmezí -80 až -*-150 C, zvláště s výhodou při teplotě místnosti a za tlaku okolí.
Vhodnými rozpouštědly jsou například alkoholy, jako methanol, ethanol nebo isopropanol, karboxylové kyseliny jako kyselina octová, estery jako ethylacetát nebo ethery jako tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan. Je také možno použít směsí těchto uvedených rozpouštědel a popřípadě také rozpouštědlových směsí obsahujících vodu.
Vynález se proto týká shora popsaného způsobu v přítomnosti vodíku a hydrogenačního katalyzátoru.
Získaná zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou. Vhodnými jsou kyseliny, které poskytují fyziologicky přijatelné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, dusičná, sulfaminová kyselina a ogranické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, benzoová, salicylová, 2-fenylpropionová, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, isonikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina.
S výhodou se příprava soli provádí v ethanolu vysrážením kyselinou chlorovodíkovou (37¾) za získání 2-[5-(4-fluorfenyl ) - 3 - pyr i dy1raethy1am i nomethy11chromand i hydroch1or i dhem i hydrá• · · · • · · · · tu, <R)-C-)-2-[5-C4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl3 chromandihydrochloridhemihydrátu nebo CS)-<-*-)-2~[5-C4-f luorf eny1)-3-pyr1dy1raethy1am inomethy11chromandi hydroch1or1dhemi hyd rátu.
Vynález se také týká shora popsaného způsobu, při kterém se připravuje (R)-(-)-2-[5-<4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl3chromandihydrochlorid nebo CS)-(-»-)-2-[5-C4-f luorfenyl )-3-pyridylmethylaminomethy13 chromandihydrochlorid.
o
S výhodou se také sůl připravuje při teplotě -5 C přidáním stechiometrického množství 37% vodné kyseliny chlorovodíkové do 7% roztoku zásady v ethanolu za získání CR>-C-)-2-t5-¢4-f1uorfeny1)-3-pyr i dyImethylamí nomethy13 chromanhydroch1or i du nebo <S)-<+)-2-[5-<4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethy 1 3 chromanhydroch1or i du.
Vynález se také zvláště týká shora popsaného způsobu při kterém se připravuje <R)-C-j-2-[5-C4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethy13 chromanhydrochlorld.
Bez dalších vysvětlování se předpokládá, že pracovník v oboru je schopen využít v nejširší míře shora popsaných skutečností. Výhodná provedení proto způsob pouze objasňují avšak nijak jej neomezují.
V následujících příkladech praktického provedení se teploty uvádějí vždy ve stupních Celsia. Výraz zpracování obvyklým způsobem v následujících příkladech znamená:
Popřípadě se přidává voda, popřípadě podle konstituce konečného produktu se hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakční směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, provádí se oddělení, vysušení organické fáze síranem sodným, odpaření a čištění chromatografií na silikagelu a/nebo krystalizací.
Způsob podle vynálezu blíže objasňují, nijak vsak neomezují následující příklady praktického provedení.
Přiklady provedení vynálezu
Příklad 1
Zavede se 20,3 g CR)-2-aminomethylchromanhydrochloridu do 150 ml ethanolu a po kapkách za míchání se přidá 36,8 g 20% roztoku ethoxldu sodného v ethanolu- Přidá se 20,5 g 5-C4-fluorfenyl)pyridin-3-karbaldehydu do suspenze při teplotě 35 C a reakční směs se míchá po dobu dalších tří hodin. Po přidání 4,2 g borhydridu sodného se reakční směs míchá po dobu dalších čtyř hodin, načež se 62 ml vody přidá po kapkách při teplotě místnosti. Hodnota pH reakční směsi se nastaví 37% kyselinou chlorovodíkovou na 4 v průběhu jedné hodiny. Krystaly se odfiltrují, promyjí se ethanolem a vysuší se za sníženého tlaku, čímž se získá 27,2 g CR)-C-)-2-t5-C4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyllchromanhydrochloridu C69% výtěžek).
Příklad 2
Zavede se 20,27 g 2-aminomethylchromanhydrochloridu do 130 g methanolu a přidá se 20,4 g 30% roztoku ethoxidu sodného v methanolu. Přidá se 20,43 g 5-C4-fluorfenyl)pyridin-3-karbaldehydu do bílé suspenze při teplotě 35 Ca reakční směs se míchá po dobu jedné a půl hodiny, načež se přidá 4,20 g borhydridu sodného po částech. Po 15 hodinách se přidá 56,4 ml vody. Hodnota pH reakční směsi se nastaví 37% kyselinou chloo rovodíkovou na 2. Suspenze se ochladí na teplotu 0 C, krystaly se odfiltrují, promyjí se methanolem a vysuší se za sníženého tlaku, čímž se získá 28,2 g 2-[5-C4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethy13chromanhydrochloridu C64% výtěžek).
• · · · « ·
Příklad 3
Rozpustí se 5,07 g (R)-2-aminomethylchromanu a 5,00 g
5-(4-fluorfenyl)pyridin-3-karbaldehydu ve 38 ml tetrahydrofuranu (THF) a za míchání se přidá 6 g 5¾ palladia na aktivním uhlí. Reakční směs se hydrogenuje při teplotě místnosti za tlaku okolí za míchání- Když je absorpce vodíku ukončena, odfiltruje se katalyzátor, čímž se získá 8,66 g (R)-(-)-2-C5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethy13chromenu (68¾ výtěžek) po odestilování rozpouštědla.
Příklad 4 (1) Přidá se 45,0 g (S)-prolinu do roztoku 31,0 g hydroxidu sodného ve 300 ml vody. Když se pevná látka rozpustí, přidá se 74,6 g p-toluensulfonylchlorldu a směs se míchá při teplotě 70
C po dobu dalších čtyř hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti, přidá se 30 ml 37¾ kyseliny chlorovodíkové a roztok se extrahuje několikrát methy1-terc-butyletherem - Shromážděné organické fáze se odpaří a zbytek se rozpustí v 60 ml ethanolu. Směs se následně pomalu po kapkách přidá do roztoku 42.2 g rac-2-aminomethylchromanu ve 200 ml ethanolu. Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje se ethanolem a vysuší se, čímž se získá 43,0 g (R)-2-aminomethylchroman N-toluensulfonyl)-(S)prollnátu (77¾ výtěžek), chrakterizovaného na obr. 1 a 2.
(2) Suspenduje se 20,4 g (R)-2-aminomethylchroman N-toluensulf onyl)-(S)-prolinátu v 60 ml toluenu a suspenze se extrahuje roztokem 2,07 g hydroxidu sodného ve 40 ml vody. Vodná fáze se znova extrahuje toluenem a odpaří se spolu s první organickou fází. Zbytek se rozpustí ve 500 ml ethanolu a přidá se 4,88 g 37¾ kyseliny chlorovodíkové. Směs se míchá při teplotě o
místnosti, načež se suspenze ochladí na teplotu -10 C a krystalická pevná látka se odfiltruje, čímž se získá 7,95 g (R)-(-)-2-[5-(4-f1uorf eny1)-3-pyr i dylmethy1am i nomethy13 chroman • · · · • · · · · · • · hydrochloridu po vysušení do konstantní hmotnosti (85% výtěžek). Sloučenina je enantiomerně čistá podle HPLC.
Hodnoty HPLC’Sloupec: Daicel Crownpak CR( + ) (15Ο5* 4 mm, plnicí materiál 5 pm)
Mobilní fáze: 90 % vody (nastaveno na hodnotu pH 2,0 kyselinou chloristou), 10 % methanolu)
Průtoková rychlost: 1,2 ml/minuta
Retenční doba: 53 minut.
Průmyslová využitelnost
Způsob přípravy 2-L5-(4-Fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyllchromanu, jeho enantiomerů a solí při kterém se 5-C4fluorfenyl)pyridln-3-karbaldehyd nechává reagovat přímo se 2aminomethylchromanem nebo s jeho solemi a produkt se popřípadě převádí na fyziologicky přijatelnou sůl zpracováním kyselinou.
Claims (14)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy 2-£5-C4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethy13chromanu vzorce I a Jeho solí, vyznačující se tím, že (1) se nechává reagovat přímo 5-C4-fluorfenyl)pyridin-3-karbaldehyd vzorce II (II) se 2-aminoraethylchromanem nebo s jeho solemi za redukčních podmínek za získání sloučeniny vzorce I a (2) získaná sloučenina vzorce I se popřípadě převádí na svoji sůl zpracováním kyselinou.
- 2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se t í m , že se reaktivní forma 2-aminomethylchromanu připravuje in šitu ze soli aminomethylchromanu.
- 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačuj ící se tím, že se reakce provádí v přítomnosti borhydridu
- 4. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznaču j íc í se t í m , že reakce provádí v přítomnosti vodíku a hydrogenačního katalyzátoru.
- 5.Způsob podle nároku 1 až 4, vyznačuj íc í s e * · · · • · · · · * tím, že se připravuje CR)-C-)-2-[5-C4-fluorfenyl>-3-pyridylmethy1aminomethy11chroman.
- 6. Zpflsob podle nároku 1 až 5,vyznačující se t í m , že se R-aminomethylchroman připravuje z racemického aminomethylchromanu racemátovým štěpením za použití CS)-N-tosylprolinu.
- 7. Zpflsob podle nároku 1 až 6,vyznačující se tím, že se připravuje CR)-C-)-2-t5-C4-fluorfenyl1-3-pyridylmethy1am i nomethy11chromanhydroch1oř i d.
- 8. Zpflsob podle nároku 1 až 6,vyznačující se t í m, že se připravuje CR)-C-)-2-C5-C4-fluorfenyl)-3-pyridylmethy1am i nomethy11chromand i hydroch1or i d
- 9. CR)-2-aminomethylchroman N-Ctoluensulfonyl)-CS)-prolinát.
- 10. Zpflsob podle nároku 1 až 4, vyznačující se t í m , že se připravuje CS)-C+)-2~[5-C4-fluorfenyl>-3pyridylmethylaminomethy11chroman nebo jeho soli.
- 11. Zpflsob podle nároku 1 až 4, vyznaču j í c í se tím, že se používá CS)-2-aminomethylchroman připravený z racemického aminomethylchromanu racemátovým štěpením za použití CR)-N-tosylprolInu.
- 12. Zpflsob podle nároku 1 až 4,vyznačuj ící se tím, že se připravuje CS)-C+)-2-[5-C4-fluorfenyl)-3pyridylmethylaminomethy11chromanhydrochlorid.
- 13. Způsob podle nároku 1 až 4, vyznaču j íc í se t í m , že se připravuje CS)-C+)-2-t5-C4-£luorfenyl)-3pyr i dy1methy1am i nomethy1]c hromand i hydroch1or i d.
- 14. CS)-2-am1nomethylchroman N-Ctoluensulfonyl)-CR)-prolinát.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10120619A DE10120619A1 (de) | 2001-04-26 | 2001-04-26 | 2-(5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl-chroman |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20033214A3 true CZ20033214A3 (cs) | 2004-02-18 |
| CZ301615B6 CZ301615B6 (cs) | 2010-05-05 |
Family
ID=7682908
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20033214A CZ301615B6 (cs) | 2001-04-26 | 2002-04-08 | Zpusob prípravy 2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanu |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7045629B2 (cs) |
| EP (1) | EP1383763B1 (cs) |
| JP (1) | JP2004526797A (cs) |
| KR (1) | KR100839168B1 (cs) |
| CN (1) | CN100430391C (cs) |
| AR (1) | AR033262A1 (cs) |
| AT (1) | ATE306485T1 (cs) |
| AU (1) | AU2002257763B2 (cs) |
| BR (1) | BR0209179A (cs) |
| CA (1) | CA2445207C (cs) |
| CZ (1) | CZ301615B6 (cs) |
| DE (2) | DE10120619A1 (cs) |
| DK (1) | DK1383763T3 (cs) |
| ES (1) | ES2250647T3 (cs) |
| HK (1) | HK1077302A1 (cs) |
| HU (1) | HU229151B1 (cs) |
| MX (1) | MXPA03009684A (cs) |
| MY (1) | MY130616A (cs) |
| PL (1) | PL208705B1 (cs) |
| RU (1) | RU2288229C2 (cs) |
| SI (1) | SI1383763T1 (cs) |
| SK (1) | SK287477B6 (cs) |
| WO (1) | WO2002088117A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200309164B (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2571779T3 (es) * | 2002-12-13 | 2016-05-26 | Ym Biosciences Australia Pty | Inhibidores de cinasa a base de nicotinamida |
| BRPI0608353A2 (pt) * | 2005-02-17 | 2009-12-01 | Wyeth Corp | derivados de indol, benzotiofeno, benzofurano e indeno cicloalquilfundidos |
| CA2605587A1 (en) * | 2005-04-22 | 2006-11-02 | Wyeth | Chromane and chromene derivatives and uses thereof |
| WO2006136302A1 (de) * | 2005-06-21 | 2006-12-28 | Merck Patent Gmbh | Feste pharmazeutische zubereitung enthaltend (r)-(-)-2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman |
| CA2647256A1 (en) * | 2006-04-18 | 2007-10-25 | Abbott Laboratories | Antagonists of the vanilloid receptor subtype 1 (vr1) and uses thereof |
| EA201390016A1 (ru) * | 2010-07-20 | 2013-09-30 | Глаксо Груп Лимитед | Способ получения производных пирано[2,3-c]пиридина |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4135474A1 (de) * | 1991-10-28 | 1993-04-29 | Bayer Ag | 2-aminomethyl-chromane |
| FR2701479B1 (fr) | 1993-02-11 | 1995-05-12 | Pf Medicament | Nouveaux dérivés hétérocycliques de l'aminométhyl-4 pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
| WO1995005383A1 (en) * | 1993-08-19 | 1995-02-23 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Vasocontrictive dihydrobenzopyran derivatives |
| GB9318431D0 (en) * | 1993-09-06 | 1993-10-20 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| ES2169102T3 (es) * | 1994-10-14 | 2002-07-01 | Merck Patent Gmbh | (r)-(-)-2-(5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil)-cromano como agente activo sobre el sistema nervioso central. |
| DE10005150A1 (de) * | 2000-02-07 | 2001-08-09 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 5-Arylnicotinaldehyden |
-
2001
- 2001-04-26 DE DE10120619A patent/DE10120619A1/de not_active Withdrawn
-
2002
- 2002-04-08 SI SI200230242T patent/SI1383763T1/sl unknown
- 2002-04-08 CA CA002445207A patent/CA2445207C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-08 DE DE50204535T patent/DE50204535D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-08 DK DK02727539T patent/DK1383763T3/da active
- 2002-04-08 AT AT02727539T patent/ATE306485T1/de active
- 2002-04-08 MX MXPA03009684A patent/MXPA03009684A/es active IP Right Grant
- 2002-04-08 AU AU2002257763A patent/AU2002257763B2/en not_active Ceased
- 2002-04-08 CZ CZ20033214A patent/CZ301615B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 JP JP2002585416A patent/JP2004526797A/ja active Pending
- 2002-04-08 US US10/475,988 patent/US7045629B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-08 HU HU0303969A patent/HU229151B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 CN CNB028088689A patent/CN100430391C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-08 RU RU2003132433/04A patent/RU2288229C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 SK SK1433-2003A patent/SK287477B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 BR BR0209179-8A patent/BR0209179A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-04-08 EP EP02727539A patent/EP1383763B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-08 PL PL363281A patent/PL208705B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 WO PCT/EP2002/003857 patent/WO2002088117A2/de active IP Right Grant
- 2002-04-08 KR KR1020037012735A patent/KR100839168B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 ES ES02727539T patent/ES2250647T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-24 MY MYPI20021525A patent/MY130616A/en unknown
- 2002-04-24 AR ARP020101480A patent/AR033262A1/es unknown
-
2003
- 2003-11-25 ZA ZA200309164A patent/ZA200309164B/en unknown
-
2005
- 2005-10-20 HK HK05109355.5A patent/HK1077302A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8431694B1 (en) | Process for making thienopyrimidine compounds | |
| SK278553B6 (en) | Azaheterocyclymethyl-chromates, manufacturing process thereof and pharmaceutical composition containing same | |
| JP7287978B2 (ja) | 二つの４－｛［（２ｓ）－２－｛４－［５－クロロ－２－（１ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル］－５－メトキシ－２－オキソピリジン－１（２ｈ）－イル｝ブタノイル］アミノ｝－２－フルオロベンズアミド誘導体の調製方法 | |
| JP2008514713A (ja) | ４，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリド−２−オン類の製造 | |
| WO2007121389A2 (en) | 4,4-disubstituted piperidine derivatives as nk-i and serotonin transporter inhibitors | |
| WO2005115985A1 (en) | Aminopyridine derivatives as selective dopamine d3 agonists | |
| CZ20033214A3 (cs) | Způsob přípravy 2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanu | |
| CZ281714B6 (cs) | Piperidylmethylsubstituované deriváty chromanu | |
| US20210393644A1 (en) | 4-Pyrazin-2-ylmethyl-morpholine derivatives and the use thereof as medicament | |
| KR101795790B1 (ko) | 5-ht7 수용체에 작용하는 바이페닐 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학조성물 | |
| EP3044215B1 (en) | Processes for preparing medicaments for the treatment of cardiovascular diseases and intermediates for use therein | |
| JP2005527530A (ja) | キラル１，４−二置換ピペラジン | |
| CN115960003A (zh) | 一种重酒石酸间羟胺的合成方法 | |
| RU2729074C2 (ru) | Способ очистки производного бензопирана, его кристаллическая форма и способ получения кристаллической формы | |
| TW201348215A (zh) | 雜環化合物 | |
| WO2008118935A1 (en) | Compounds and processes for preparing substituted aminomethyl-2,3,8,9-tetrahydro-7h-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-ones | |
| WO2007035003A1 (ja) | 光学活性なピペラジン化合物の製造方法 | |
| JPS63503384A (ja) | １‐置換（ｓ）‐および（ｒ）‐２‐アミノメチルピロリジン類の有効な立体保存的合成およびその中間体 | |
| JP2007284358A (ja) | 光学活性なピペラジン化合物の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20120408 |