CZ301615B6 - Zpusob prípravy 2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanu - Google Patents
Zpusob prípravy 2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ301615B6 CZ301615B6 CZ20033214A CZ20033214A CZ301615B6 CZ 301615 B6 CZ301615 B6 CZ 301615B6 CZ 20033214 A CZ20033214 A CZ 20033214A CZ 20033214 A CZ20033214 A CZ 20033214A CZ 301615 B6 CZ301615 B6 CZ 301615B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- fluorophenyl
- aminomethylchroman
- pyridylmethylaminomethyl
- salts
- chroman
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 35
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- BSRHATGBRQMDRF-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-chromen-2-ylmethanamine Chemical compound C1=CC=C2OC(CN)CCC2=C1 BSRHATGBRQMDRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- LGBCBWOHFSIXOW-UHFFFAOYSA-N 5-(4-fluorophenyl)pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CN=CC(C=O)=C1 LGBCBWOHFSIXOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- BSRHATGBRQMDRF-SECBINFHSA-N [(2r)-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl]methanamine Chemical compound C1=CC=C2O[C@@H](CN)CCC2=C1 BSRHATGBRQMDRF-SECBINFHSA-N 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- -1 4-pyridylmethylaminomethyl Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 8
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 6
- CGPHGPCHVUSFFA-NSHDSACASA-N (2s)-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 CGPHGPCHVUSFFA-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 claims description 4
- QDLVYMYXOLGZOD-ZMBIFBSDSA-N [(2r)-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl]methyl-[[5-(4-fluorophenyl)pyridin-3-yl]methyl]azanium;chloride Chemical compound Cl.C1=CC(F)=CC=C1C1=CN=CC(CNC[C@@H]2OC3=CC=CC=C3CC2)=C1 QDLVYMYXOLGZOD-ZMBIFBSDSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 9
- HKFMQJUJWSFOLY-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl)-n-[[5-(4-fluorophenyl)pyridin-3-yl]methyl]methanamine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CN=CC(CNCC2OC3=CC=CC=C3CC2)=C1 HKFMQJUJWSFOLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 5
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical compound C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- QZZSXVDBAPRCRM-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-chromen-2-ylmethylazanium;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2OC(CN)CCC2=C1 QZZSXVDBAPRCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QZZSXVDBAPRCRM-SBSPUUFOSA-N [(2r)-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl]methanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2O[C@@H](CN)CCC2=C1 QZZSXVDBAPRCRM-SBSPUUFOSA-N 0.000 description 3
- BSRHATGBRQMDRF-VIFPVBQESA-N [(2s)-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl]methanamine Chemical compound C1=CC=C2O[C@H](CN)CCC2=C1 BSRHATGBRQMDRF-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-M prolinate Chemical compound [O-]C(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- HKFMQJUJWSFOLY-OAQYLSRUSA-N sarizotan Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CN=CC(CNC[C@@H]2OC3=CC=CC=C3CC2)=C1 HKFMQJUJWSFOLY-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- BDZPHQXGOYWJRH-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-5-(4-fluorophenyl)pyridine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CN=CC(CCl)=C1 BDZPHQXGOYWJRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012982 x-ray structure analysis Methods 0.000 description 2
- GDYWOOVXUOFIDJ-FFJJHQGUSA-N (2s)-1-benzylsulfonylpyrrolidine-2-carboxylic acid;[(2r)-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl]methanamine Chemical compound C1=CC=C2O[C@@H](CN)CCC2=C1.OC(=O)[C@@H]1CCCN1S(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 GDYWOOVXUOFIDJ-FFJJHQGUSA-N 0.000 description 1
- PITOKMYKCCXJLK-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;3,4-dihydro-2h-chromen-2-ylmethanamine Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1=CC=C2OC(CN)CCC2=C1 PITOKMYKCCXJLK-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDLVYMYXOLGZOD-BOXHHOBZSA-N 1-[(2s)-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl]-n-[[5-(4-fluorophenyl)pyridin-3-yl]methyl]methanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(F)=CC=C1C1=CN=CC(CNC[C@H]2OC3=CC=CC=C3CC2)=C1 QDLVYMYXOLGZOD-BOXHHOBZSA-N 0.000 description 1
- AMLDZYCRKRBTAA-UHFFFAOYSA-N 10,29-diphenyl-12,15,18,21,24,27-hexaoxapentacyclo[26.8.0.02,11.03,8.031,36]hexatriaconta-1(28),2(11),3,5,7,9,29,31,33,35-decaene Chemical compound O1CCOCCOCCOCCOCCOC2=C(C=3C=CC=CC=3)C=C3C=CC=CC3=C2C(C2=CC=CC=C2C=2)=C1C=2C1=CC=CC=C1 AMLDZYCRKRBTAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZYQSNQJLWTICD-UHFFFAOYSA-N 2-(n-benzoylanilino)-2,2-dinitroacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(C(=O)O)([N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 UZYQSNQJLWTICD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDLVYMYXOLGZOD-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-chromen-2-ylmethyl-[[5-(4-fluorophenyl)pyridin-3-yl]methyl]azanium;chloride Chemical compound Cl.C1=CC(F)=CC=C1C1=CN=CC(CNCC2OC3=CC=CC=C3CC2)=C1 QDLVYMYXOLGZOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRHFEKRFDPUAMI-UHFFFAOYSA-N 5-(4-fluorophenyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CN=CC(C#N)=C1 ZRHFEKRFDPUAMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 description 1
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000024581 Compulsive Personality disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 229940123603 Dopamine D2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010058359 Hypogonadism Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGTFTHJYSZRWJK-UHFFFAOYSA-N [5-(4-fluorophenyl)pyridin-3-yl]methanol Chemical compound OCC1=CN=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 AGTFTHJYSZRWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037328 acute stress Effects 0.000 description 1
- 150000004705 aldimines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- XKDCWMADMJLWTP-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;3,4-dihydro-2h-chromen-2-ylmethanamine Chemical compound OC(O)=O.C1=CC=C2OC(CN)CCC2=C1 XKDCWMADMJLWTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N chromate(2-) Chemical compound [O-][Cr]([O-])(=O)=O ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026725 cyclothymic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000020335 dealkylation Effects 0.000 description 1
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 238000007323 disproportionation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-NJFSPNSNSA-N hydroxyformaldehyde Chemical compound O[14CH]=O BDAGIHXWWSANSR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000007087 memory ability Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000030459 obsessive-compulsive personality disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006384 oligomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022821 personality disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CN=C1 QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 208000037921 secondary disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 229910000018 strontium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Zpusob prípravy 2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanu vzorce I a jeho solí, pri nemž se (1) 5-(4-fluorfenyl)pyridin-3-karbaldehyd vzorce II nechává prímo reagovat s 2-aminomethylchromanem nebo jeho solemi za redukcních podmínek za získání slouceniny vzorce I a (2) získaná sloucenina vzorce I se prevádí na nekterou ze svých solí zpracováním kyselinou.
Description
Způsob přípravy 2-l5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanu
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy 2-[5-(4~fluorfeny 1)~3—pyridy Imethy lam inomethyljchromanu vzorce 1
to včetně enantiomemě čistých sloučenin vzorce I ajejich solí.
Dosavadní stav techniky
2-[5-(4-Fluorfenyl)-3-pyridylmethylamÍnomethyl]chroman je popsán v americkém patentovém spise US 5 767 132 jak ve formě racemátů, tak ve formě enantiomemě čisté sloučeniny. Podobně americký patentový spis US 5 767 132 popisuje přípravu jeho fyziologicky přijatelných soli (sloupec 9, řádek 6 až 32) a uvádí preparativní postup (přiklad 5 a 19).
2-[5-(4-Fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminoinethyl]chroman vzorce I a jeho soli jsou selektivní dopamin D2 receptorové antagonisty a 5-HT1A receptorové agonisty. Proto jsou vhodné pro výrobu léčiv pro profylaxi a/nebo léčení sekundárních nemocí po mozkovém infarktu (apoplexia cerebri), jako jsou mrtvice a mozková ischemie, pro profylaxi a léčení mozkových poruch, jako je migréna, k ošetřování stavů úzkosti, napětí a depresivních stavů, sexuální dysfunkce způsobené centrálním nervovým systémem, poruch spánku a přijímání potravy nebo pro ošetřování psychóz, například schizofrenie, schizoafektívních psychóz nebo cyklothymie.
Výrazem stav úzkosti se také míní syndromy panických stavů doprovázených agorafobií nebo prostých agorafobie, nutkavé poruchy nebo nutkavé osobnostní poruchy, specifické úzkostné poruchy, sociální úzkosti, akutní stresy, posttraumatický stres, stavy všeobecné úzkosti, úzkosti navozené substancemi a také úzkosti způsobené faktorem léčené nemoci.
2-[5-(4-Fluorfenyl)-3-pyridy Imethy laminomethyljchroman vzorce 1 a jeho soli jsou také vhod35 né pro odstraňování kognitivních poruch, ke zlepšení schopnosti učení a paměti a pro ošetřování Alzheimerovy nemoci. Může se dále používat pro ošetřování vedlejších účinků léků pro vysoký krevní tlak, v endokrinologii a v gynekologii, například pro ošetřování akromegalie, hypogonadismu, sekundární amenorrhey, předmenstruačního syndromu nebo nežádoucí puerperální laktace.
2-[5-(4-Fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chroman se proto používá jako léčebně účinná látka v humánní a ve veterinární medicíně. Může se také používat jako meziprodukt pro přípravu dalších léčebně účinných látek.
Jelikož 2-[5-(Wluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman a zvláště (RH-)-2-[5-(4fluorfenyl^-pyridylmethylaminomethyljchroman, avšak také (S)-(+)-2-{5-(4-fluorfenyI)-3pyridylmethylaminomethyljchroman ajejich soli jsou velmi slibnými léčebně účinnými látkami, věnuje se způsobu jejich přípravy velmi závažná pozornost.
-1 CZ 301615 B6
Známé způsoby přípravy 2-[5-(4-fl uorfenyl)-3-pyridy Imethy laminomethyljchromanu jak ve formě racemátu, tak ve formě enantiomemě čisté sloučeniny jsou popsány v americkém patentovém spise Číslo US 5 767 132. Podle příkladu 5 a 19 se 2-aminomethylchroman, jak ve formě racemátu, tak ve formě enantiomemě čisté sloučeniny nebo ve formě odpovídajících solí těchto sloučenin, nechává reagovat se 3-(chlormethyl)-544-fluorfenyl)pyri dinem. Avšak výchozí 3(chlormethyl)-5-(4-fluorfenyl)pyridin je sloučenina dráždící pokožku a může způsobovat alergie. Kromě toho haloaminosloučeniny, jako například 3-(chlormethyl)-5-(4fluorfenyl)pyridin, mají sklon k exotermnímu rozkladu, jelikož alky lační a alkylovatelné funkční skupiny jsou současně obsaženy v jedné molekule (Chem-Ing-Tech. 51, str. 928 až 933, 1979).
io
Ve WO 01/58873 je popsán způsob přípravy (R)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanu. Od způsobu podle vynálezu se tento způsob odlišuje tím, že se připravená sloučenina ve druhém stupni nepřevádí zpracováním kyselinou na některou ze svých solí.
Úkolem vynálezu je nalézt nové a účinné možnosti přípravy těchto sloučenin.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob přípravy 2-[5-(4-fluorfenyl)—3—pyridyImethylaminomethyl]chromanu vzorce I
ajeho solí, jehož podstata spočívá v tom, že se (1) 5-(4-fluorfenyl)pyridin-3-karbaldehyd vzorce II
(II) nechává přímo reagovat s 2-aminomethylchromanem nebo s jeho solemi za redukčních podmínek za získání sloučeniny vzorce I a (2) a získaná sloučenina vzorce I se převádí na jednu ze svých solí zpracováním kyselinou.
Výhodou nového způsobu podle vynálezu ve srovnání se způsobem popsaným v americkém patentovém spise US 5 767 132 je snížené vytváření vedlejších produktů potlačením dvojnásobné alky láce. Po konverzi účinná látka neobsahuje vedlejší produkty mající dvě arylpyridinové skupiny, čímž se zjednoduší čištění účinné látky.
Ve srovnání s variantami přípravy sekundárních aminů popsanými ve standardní literatuře reakcí aldehydů s primárními aminy (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], svazek 11/1) není nutné při způsobu podle vynálezu podporovat eliminaci vody k poskytnutí aldiminu, jakožto meziproduktu. Místo toho aldehyd podle vynálezu, 5-(4-2CZ 301015 B6 fluorfenyl)pyridin-3-karbaldehyd, se může přímo smísit se 2-aminomethylchromanem za redukčních podmínek.
Přednost před redukční aminací za standardních podmínek spočívá v malém počtu reakčních činidel, přičemž jsou nižší nároky na teplo. Tím dochází k menšímu vzniku nečistot a vedlejších reakcí. Zvláště není zapotřebí několikahodinového zahříváni v azeotrop vytvářejícím rozpouštědle za přidávání katalyzátoru, to je kyseliny, například kyseliny p-toluensulfonové. Jakožto typické vedlejší reakce při tepelném zatíženi aldehydů se uvádějí příkladně disproporcionace na alkohol a kyselinu nebo oligomerizace s eliminací vody, například za vzniku substituovaného tri10 oxanu.
Kromě toho se zjistilo, že reaktivní forma 2-aminomethyl-chroman (volná zásada) se nemusí připravovat odděleně, nýbrž se může připravovat in šitu přímo ze soli aminu stabilní při skladování. Vypuštění izolace volné zásady znamená, že alespoň Jedno rozdělování kapalina/kapalina není nutné. Tím se přídavně snižuje spotřeba rozpouštědla.
Vynález se tedy týká způsobu shora popsaného, jehož podstatou je skutečnost, že se reaktivní forma 2-aminomethyIchromanu vytváří in šitu ze soli 2-aminomethyIchromanu. Zvláště vhodnou solí 2-aminomethylchromanu je 2-aminomethyIchromanmaleát, 2-aminomethy 120 chromanhydrochlorid a 2-aminomethylchroman-karbonát. Obzvláště výhodné je podle vynálezu použití 2-am inomethy Ichromanhydrochloridu.
2- [5-(4-Fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chroman vzorce I obsahuje chirální centrum v poloze 2 chromanové struktury a může být proto v racemické nebo v opticky aktivní formě.
Vzorec I zahrnuje jak racemát, tak enantiomemě čisté sloučeniny (R)-(--)-2-[5-(4-fluorfenyl)3- pyridylmethyIaminomethyl]chroman, tak (S)-(+)-2-[5-(4-fIuorfenyI)-3-pyridylmethyl· am inomethy ljchroman.
Racemáty včetně 2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridyImethylamino-methyl]chromanu se mohou štěpit mechanicky nebo chemicky na isomeiy o sobě známými způsoby. Diastereomery se s výhodou vytvářejí z racemické směsi reakcí s opticky aktivním štěpícím činidlem. Jakožto příklady vhodných štěpících činidel se uvádějí opticky aktivní kyseliny, jako jsou D a L formy kyseliny vinné, diacetylvinné, dibenzoylvinné, mandlové, jablečné, mléčné nebo aminokyselin nebo různé opticky aktivní kyseliny kafrsuifonové, například β-kafrsulfonová kyselina.
Výhodné je také chromatografické enantiomemí dělení za použití sloupce plněného opticky aktivním štěpícím činidlem (například dinitrobenzoylfenylglycinem); jakožto příklady vhodných elučních činidel se uváděli směs hexan/isopropanol/acetonitril, například v objemovém poměru 82:15:3, nebo jak je popsáno například v mezinárodní přihlášce číslo WO 97/ 47617.
Diastereomemí štěpení se také může provádět standardními čisticími způsoby, jako je například frakcionovaná krystalizace (A. CoIIet, S.H. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, Wiley, New York, 1981).
Je ostatně také možné získat opticky aktivní sloučeniny vzorce 1 shora uvedenými způsoby za použití 2-aminomethylchromanu, který je již opticky aktivní [(R)-2-aminomethylchroman nebo (S)-2-amÍnomethyIchroman].
Racemické 2-aminomethylchromany jsou obchodně dostupné nebo se mohou připravit o sobě známými způsoby.
(R)-nebo(S)-2-aminomethylchroman se může připravit o sobě známými způsoby.
Způsob přípravy se může provádět například tak, že se vychází z obchodně dostupné chroman-255 karboxylové kyseliny a provádějí se následující reakce:
-3CZ 301615 B6 (1) reakce s thionylchloridem za získání chloridu karboxylové kyseliny, (2) reakce s chirálním aminem za získání diastereomemí směsi karboxam idu, (3) štěpení diastereomerů shora uvedenými o sobě známými způsoby, (4) redukce diastereomemího karboxamidu za získání odpovídajícího N-substituovaného 2aminomethylchromanu a io (5) dealkylace například katalytickou hydrogenací za získání enantiomemě čistého 2-aminomethylchromanu; získá se buď (S) nebo (R) enantiomer v závislosti na konfiguraci chirálního aminu.
Vynález se také týká způsobu přípravy (R)-2-[5-(4-fluor-fenyl)-3-pyridyImethylaminomethyljchromanu vzorce la
Cla) a jeho solí, při kterém (1) 5-(4-fluorfenyl)pyridin-3-karbaldehyd vzorce II
(II) se nechává reagovat přímo se (R)-2-aminomethylchromanem nebo sjeho solí za redukčních podmínek za získání sloučeniny vzorce la, (2) a získaná sloučenina vzorce la se převádí na jednu ze svých solí zpracováním kyselinou.
(S) Enantiomer sloučeniny vzorce I se získá obdobným způsobem za použití (S)-2-aminomethylchromanu.
Nebo se (R)-2-aminomethylchroman může připravit reakcí racemického 2-aminomethyl35 chromanu se (S)-N-tosylprolinem s následným štěpením racemátů krystalizaci. Solubilita dvou diastereomemích solí racemického aminu s enantiomemě čistým N-tosyl-(S)-proIinem jsou tak rozdílné, že čistý (R)/(S)diastereomer vzorce III se může získat normální krystalizaci. Proto se vytvoří (R)-2-aminomethylchroman N-(toluensulfonyl)-(S)-prolinát vzorce III
-4<III> .
CL JV1O13 DD
Enantiomemě čistý (R)-2-aminomethyichroinan se následně uvolní ze sloučeniny vzorce III zásaditou extrakcí-CS)-2-aminomethylchroman se získá obdobným způsobem za použití (R)5 H-tosylprolinu.
Vynález se dále týká způsobu přípravy (SH+)-245-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanu nebo jeho solí, tak, že se (S)-amínomethylchroman, připravený z racemátů racemického aminomethylchromanu, štěpí za použití (S)-N-tosyl-prolinu.
Vynález se také týká diastereomemí soli (S>2-aminomethylchroman N-(toluensulfonyl)-{R)prolinátu.
Sloučenina vzorce III je hodnotným meziproduktem pro přípravu (R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenyl>15 3-pyridylmethylaminomethyl]chromanu ajeho solí, jak shora popsáno.
Vynález se proto také týká způsobu přípravy (R)-(-)“2-[5-(4-f1uorfenyl)-3-pyridylmethyl· aminomethyl]chromanu nebo jeho solí, jak shora popsáno, při kterém se používá (R)-aminomethylchroman, připravený z racemického aminomethylchromanu racemátovým štěpením za použití (S)-N-tosylprolinu.
Vynález se také týká diastereomemí soli (R)-2-aminomethylchroman N-(toluensulfonyl)-(S)prolinát.
Příprava (R)-2-aminomethylchroman N-ýtoluensulfonyl)-<S)-prolÍnátu a jeho následná zásaditá extrakce jsou popsány v příkladu 4. Rentgenová strukturní analýza soli je na obr. 1 a 2. Relativní konfigurace dvou center asymetrie může být potvrzena obr. 1 a 2. Konfigurace (R)-2-aminomethylchromanu s může odvodit z absolutní konfigurace přírodní aminokyseliny (S)-prolin.
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1 Rentgenová strukturní analýza (R)-2-aminomethylchroman N-(toluensulfonyl)-(S)prolinátu.
Obr. 2 Rentgenová strukturní analýza (R) -2-aminomethylchroman N-(toluensulfonyl)-{S)pro Hnátu.
5-(4-Fluorfenyl)pyridin-3-karbaldehyd se může připravit sobě známými způsoby syntézy.
Příprava se může provádět například z obchodně dostupné 544-fluorťenyl)nikotinové kyseliny následujícími reakcemi:
(1) redukcí na 5-(4-fluorfenyl)-3-hydroxymethylpyridÍn například v přítomností hydridoboritanů a následnou
-5CZ 301615 B6 (2) oxidací alkoholu například za použití oxidu manganičitého za získání žádaného aldehydu.
Další alternativou je příprava aldehydu redukcí 3 -kyano-5-(4-fluorfenyl)pyridinu například hydrogenací za použití hydridů, například diisobutylaluminiumhydridu nebo tri-terc-butoxyhydridohlinitanu lithného.
Reakce 5-(4-fluorfeny1)pyridin-3-karbaldehydu se 2-amino-methylchromanhydrochloridem, zvláště se (R)-2-amÍnomethyIchromanhydrochloridem, se provádí za redukčních podmínek io například v přítomnosti hydridoboritanů nebo hydrogenačních katalyzátorů.
Jakožto vhodné hydridoboritany se uvádějí hydridoboritan lithný, hydridoboritan sodný, kyanohydridoboritan sodný, hydridoboritan draselný nebo hydridoboritan na polymemím nosiči například ve formě Amberlyst A-26 BH4. Obzvláště výhodný je hydridoboritan sodný, který se nejdříve nechává reagovat s methanolem za získání tri methoxy hydridoboritanů sodného.
Jakékoliv rozpouštědlo je vhodné pro reakci v přítomnosti hydridoboritanů, pokud neinterferuje s výchozími látkami. Obzvláště vhodná jsou protická rozpouštědla, například alkoholy, jako ethanol a methanol, nebo jejich směsi.
Vhodnou je reakční teplota v rozmezí 0 až 70 °C, zvláště v rozmezí 10 až 50 °C a především v rozmezí 20 až 35 °C.
Vynález se také týká shora popsaného způsobu, kdy se reakce provádí v přítomnosti hydrido25 boritanů.
Reakce 5-(4-fluorfenyl)pyridin-3-karbaldehydu se 2-amíno-methylchromanhydrochloridem, zvláště se (R)-2-amÍnomethylchromanhydrochloridem, se také může provádět v přítomnosti plynného vodíku a hydrogenačních katalyzátorů.
Jakožto hydrogenační katalyzátory se příkladně uvádějí kovy osmé podskupiny například Raneyův nikl, palladium nebo platina. Palladiové nebo platinové katalyzátory mohou být na nosičovém materiálu, jako je například aktivní uhlí, uhličitan vápenatý, síran vápenatý nebo uhličitan strontnatý, ve formě oxidů, jako je například oxid platiny nebo v jemně rozptýlené formě.
Reakce se s výhodou provádí za tlaku v rozmezí 0,1 až 20 MPa a při teplotě v rozmezí -80 až +150 °C, zvláště s výhodou při teplotě místnosti a za tlaku okolí.
Vhodnými rozpouštědly jsou například alkoholy, jako methanol, ethanol nebo isopropanol, karboxylové kyseliny jako kyselina octová, estery jako ethylacetát nebo ethery jako tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan. Je také možno použít směsí těchto uvedených rozpouštědel a popřípadě také rozpouštědlových směsí obsahujících vodu.
Vynález se proto týká shora popsaného způsobu v přítomnosti vodíku a hydrogenačního kata45 lyzátoru.
Získaná zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou. Vhodnými jsou kyseliny, které poskytují fyziologicky přijatelné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodí50 ková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, dusičná, sulfaminová kyselina a organické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinovám, mléčná, vinná, jablečná, benzoová, salicylová, 2-fenylpropio55 nová, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, isonikotinová, methansulfonová, ethansulfo-6CZ JU1013 Bb nová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina.
S výhodou se příprava soli provádí v ethanolu vysrážením kyselinou chlorovodíkovou (37%) za získání 2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromandihydrochloridhemihydrátu, (R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromandihydrochloridhemihydrátu nebo (S)-(+)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromandihydrochloridhemihydrátu.
Vynález se také týká shora popsaného způsobu, při kterém se připraví (R}-(-)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromandÍhydrochlorid nebo (S)-(+)-2-[5-(4“fluorfenyl)3-pyridylmethylaminomethyl]chromandihydrochlorid.
S výhodou se také sůl připravuje pri teploté -5 °C přidáním stechiometrického množství 37% vodné kyseliny chlorovodíkové do 7% roztoku zásady v ethanolu za získání (R)-(-)-2-[5-(4fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanhydrochloridu nebo (S)-(+)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethyIaminomethyl]chromanhydrochloridu.
Vynález se také zvláště týká shora popsaného způsobu, pří kterém se připravuje (R)—(—)—2—[5— (4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanhydrochlorid.
Bez dalších vysvětlování se předpokládá, že pracovník v oboru je schopen využít v nej širší míře shora popsaných skutečností. Výhodná provedení proto způsob pouze objasňují, avšak nijak jej neomezují.
V následujících příkladech praktického provedení se teploty uvádějí vždy ve stupních Celsia. Výraz zpracování obvyklým způsobem v následujících příkladech znamená: Popřípadě se přidává voda, popřípadě podle konstituce konečného produktu se hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakční směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, provádí se oddělení, vysu30 šení organické fáze síranem sodným, odpaření a čištění chromatografií na silikagelu a/nebo krystal izací.
Způsob podle vynálezu blíže objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Zavede se 20,3 g (R)-2-aminomethylchromanhydrochloridu do 150 ml ethanolu a po kapkách za míchání se přidá 36,8 g 20% roztoku ethoxidu sodného v ethanolu. Přidá se 20,5 g 5-(4fluorfenyl)pyridin-3-karbaldehydu do suspenze při teplotě 35 °C a reakční směs se míchá po dobu dalších tří hodin. Po přidání 4,2 g hydridoboritanu sodného se reakční směs míchá po dobu dalších čtyř hodin, načež se 62 ml vody přidá po kapkách při teplotě místnosti. Hodnota pH reakční směsi se nastaví 37% kyselinou chlorovodíkovou na 4 v průběhu jedné hodiny. Krystaly se odfiltrují, promyjí se ethanolem a vysuší se za sníženého tlaku, Čímž se získá 27,2 g (R)-(-)2—[5 -(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethyIaminomethyl]chromanhydrochloridu (69% výtěžek).
-7CZ 301615 B6
Příklad 2
Zavede se 20,27 g 2-aminomethylchromanhydrochloridu do 130 g methanolu a přidá se 20,4 g 5 30% roztoku ethoxidu sodného v methanolu. Přidá se 20,43 g 5 -(4-fluorfenyl)pyridin-3karbaldehydu do bílé suspenze při teplotě 35 °C a reakění směs se míchá po dobu jedné a půl hodiny, načež se přidá 4,20 g hydridoboritanu sodného po částech. Po 15 hodinách se přidá
56,4 ml vody. Hodnota pH reakční směsi se nastaví 37% kyselinou chlorovodíkovou na 2.
Suspenze se ochladí na teplotu 0 °C, krystaly se odfiltrují, promyjí se methanolem a vysuší se za io sníženého tlaku, čímž se získá 28,2 g 2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridyImethylaminomethyl]chromanhydrochloridu (64% výtěžek).
Příklad 3
Rozpustí se 5,07 g (R)-2-aminomethylchromanu a 5,00 g 5-(4-fluorfenyl)pyridin-3-karbaldehydu ve 38 ml tetrahydrofuranu (THF) a za míchání se přidá 6 g 5% palladia na aktivním uhlí. Reakční směs se hydrogenuje při teplotě místnosti za tlaku okolí za míchání. Když je absorpce vodíku ukončena, odfiltruje se katalyzátor, čímž se získá 8,66 g (R)-(-)-2-[5-(4-fluor20 fenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanu (68% výtěžek) po oddestilování rozpouštědla.
Příklad 4 (1) Přidá se 45,0 g (S)-prolinu do roztoku 31,0 g hydroxidu sodného ve 300 ml vody. Když se pevná látka rozpustí, přidá se 74,6 g p-toluensulfonylchloridu a směs se míchá při teplotě 70 °C po dobu dalších čtyř hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti, přidá se 30 ml 37% kyseliny chlorovodíkové a roztok se extrahuje několikrát methyl-fórc-butyletherem. Shromážděné organické fáze se odpaří a zbytek se rozpustí v 60 ml ethanolu. Směs se následně pomalu po kapkách přidá do roztoku 42,2 g rac-2-aminomethylchromanu ve 200 ml ethanolu. Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje se ethanolem a vysuší se, čímž se získá 43,0 g (R)-2-aminomethylchroman NJtoluensulfonylHSj-prolinátu (77% výtěžek), charakterizovaného na obr. 1 a 2.
(2) Suspenduje se 20,4 g (R)-2-aminomethylchroman NJtoluensulfonylHSj-prolinátu v 60 ml toluenu a suspenze se extrahuje roztokem 2,07 g hydroxidu sodného ve 40 ml vody. Vodná fáze se znova extrahuje toluenem a odpaří se spolu s první organickou fází. Zbytek se rozpustí ve 500 ml ethanolu a přidá se 4,88 g 3 7% kyseliny chlorovodíkové. Směs se míchá při teplotě místnosti, načež se suspenze ochladí na teplotu -10 °C a krystalická pevná látka se odfiltruje, čímž se získá 7,95 g (R)-2-(aminomethyl)chromanhydrochloridu po vysušení do konstantní hmotnosti (85% výtěžek). Sloučenina je enantiomemě čistá podle HPLC.
Hodnoty HPLC:
Sloupec: Daicel Crownpak CR(+) (150* 4 mm, plnicí materiál 5 pm)
Mobilní fáze: 90 % vody (nastaveno na hodnotu pH 2,0 kyselinou chloristou), 10 % methanolu) Průtoková rychlost: 1,2 ml/min Retenční doba: 53 minut.
-8CZ 3U1615 Bó
1. Způsob přípravy 2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanu vzorce I
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKY a jeho solí, vyznačující se tím, že (1) 5-(4-fluorfenyl)pyridin-3-karbaldehyd vzorce II15 se nechává přímo reagovat s
- 2-aminomethylchromanem nebo jeho solemi za redukčních podmínek za získání sloučeniny vzorce I a (2) získaná sloučenina vzorce I se převádí na některou ze svých solí zpracováním kyselinou.20 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se reaktivní forma 2-aminomethylchromanu připravuje in sítu ze soli aminomethylchromanu.
- 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti hydridoboritanu.
- 4. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se reakce provádí za přítomnosti vodíku a hydrogenačního katalyzátoru.
- 5. Způsob podle jednoho nebo několik z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že se 30 používá (R)-amÍnomethylchromanu.
- 6. Způsob podle jednoho nebo několika z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že se používá (R)-aminomethylchromanu připraveného z racemického aminomethylchromanu štěpením racemátu za použití (S)-N-tosylprolinu.
- 7. Způsob podle jednoho nebo několika z nároků lažó, vyznačující se tím, že se připravuje hydrochlorid (R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanu.
- 8. Způsob podle jednoho nebo několika z nároků lažó, vyznačující se tím, že se 40 připravuje dihydrochlorid (R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenyl}_3^pyridylmethylaminomethyl]chrc>manu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10120619A DE10120619A1 (de) | 2001-04-26 | 2001-04-26 | 2-(5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl-chroman |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20033214A3 CZ20033214A3 (cs) | 2004-02-18 |
| CZ301615B6 true CZ301615B6 (cs) | 2010-05-05 |
Family
ID=7682908
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20033214A CZ301615B6 (cs) | 2001-04-26 | 2002-04-08 | Zpusob prípravy 2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanu |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7045629B2 (cs) |
| EP (1) | EP1383763B1 (cs) |
| JP (1) | JP2004526797A (cs) |
| KR (1) | KR100839168B1 (cs) |
| CN (1) | CN100430391C (cs) |
| AR (1) | AR033262A1 (cs) |
| AT (1) | ATE306485T1 (cs) |
| AU (1) | AU2002257763B2 (cs) |
| BR (1) | BR0209179A (cs) |
| CA (1) | CA2445207C (cs) |
| CZ (1) | CZ301615B6 (cs) |
| DE (2) | DE10120619A1 (cs) |
| DK (1) | DK1383763T3 (cs) |
| ES (1) | ES2250647T3 (cs) |
| HU (1) | HU229151B1 (cs) |
| MX (1) | MXPA03009684A (cs) |
| MY (1) | MY130616A (cs) |
| PL (1) | PL208705B1 (cs) |
| RU (1) | RU2288229C2 (cs) |
| SI (1) | SI1383763T1 (cs) |
| SK (1) | SK287477B6 (cs) |
| WO (1) | WO2002088117A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200309164B (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8030336B2 (en) * | 2002-12-13 | 2011-10-04 | Ym Biosciences Australia Pty Ltd | Nicotinamide-based kinase inhibitors |
| JP2008530229A (ja) * | 2005-02-17 | 2008-08-07 | ワイス | シクロアルキル縮合インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフランおよびインデン誘導体 |
| WO2006116165A1 (en) * | 2005-04-22 | 2006-11-02 | Wyeth | Chromane and chromene derivatives and uses thereof |
| EP1896021B1 (de) * | 2005-06-21 | 2009-04-15 | Merck Patent GmbH | Feste pharmazeutische zubereitung enthaltend (r)-(-)-2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman |
| CN102796086A (zh) * | 2006-04-18 | 2012-11-28 | 雅培制药有限公司 | 香草素受体亚型1(vr1)的拮抗剂及其用途 |
| KR20130129902A (ko) * | 2010-07-20 | 2013-11-29 | 글락소 그룹 리미티드 | 피라노-[2,3-c]피리딘 유도체를 제조하는 방법 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5318988A (en) * | 1991-10-28 | 1994-06-07 | Bayer Aktiengesellschaft | 2-aminomethyl-chromans |
| FR2701479A1 (fr) * | 1993-02-11 | 1994-08-19 | Pf Medicament | Nouveaux dérivés hétérocycliques de l'aminométhyl-4 pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
| WO1995005383A1 (en) * | 1993-08-19 | 1995-02-23 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Vasocontrictive dihydrobenzopyran derivatives |
| WO1995007274A1 (en) * | 1993-09-06 | 1995-03-16 | Knoll Ag | Bicyclic aromatic compounds as therapeutic agents |
| US5767132A (en) * | 1994-10-14 | 1998-06-16 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Pyridyl chroman |
| WO2001058873A1 (de) * | 2000-02-07 | 2001-08-16 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur herstellung von 5-arylnicotinaldehyden |
-
2001
- 2001-04-26 DE DE10120619A patent/DE10120619A1/de not_active Withdrawn
-
2002
- 2002-04-08 MX MXPA03009684A patent/MXPA03009684A/es active IP Right Grant
- 2002-04-08 HU HU0303969A patent/HU229151B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 ES ES02727539T patent/ES2250647T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-08 DK DK02727539T patent/DK1383763T3/da active
- 2002-04-08 CZ CZ20033214A patent/CZ301615B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 WO PCT/EP2002/003857 patent/WO2002088117A2/de active IP Right Grant
- 2002-04-08 BR BR0209179-8A patent/BR0209179A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-04-08 SK SK1433-2003A patent/SK287477B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 RU RU2003132433/04A patent/RU2288229C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 CN CNB028088689A patent/CN100430391C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-08 DE DE50204535T patent/DE50204535D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-08 US US10/475,988 patent/US7045629B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-08 SI SI200230242T patent/SI1383763T1/sl unknown
- 2002-04-08 CA CA002445207A patent/CA2445207C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-08 AU AU2002257763A patent/AU2002257763B2/en not_active Ceased
- 2002-04-08 KR KR1020037012735A patent/KR100839168B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-08 EP EP02727539A patent/EP1383763B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-08 JP JP2002585416A patent/JP2004526797A/ja active Pending
- 2002-04-08 PL PL363281A patent/PL208705B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 AT AT02727539T patent/ATE306485T1/de active
- 2002-04-24 AR ARP020101480A patent/AR033262A1/es unknown
- 2002-04-24 MY MYPI20021525A patent/MY130616A/en unknown
-
2003
- 2003-11-25 ZA ZA200309164A patent/ZA200309164B/en unknown
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5318988A (en) * | 1991-10-28 | 1994-06-07 | Bayer Aktiengesellschaft | 2-aminomethyl-chromans |
| FR2701479A1 (fr) * | 1993-02-11 | 1994-08-19 | Pf Medicament | Nouveaux dérivés hétérocycliques de l'aminométhyl-4 pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
| WO1995005383A1 (en) * | 1993-08-19 | 1995-02-23 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Vasocontrictive dihydrobenzopyran derivatives |
| WO1995007274A1 (en) * | 1993-09-06 | 1995-03-16 | Knoll Ag | Bicyclic aromatic compounds as therapeutic agents |
| US5767132A (en) * | 1994-10-14 | 1998-06-16 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Pyridyl chroman |
| WO2001058873A1 (de) * | 2000-02-07 | 2001-08-16 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur herstellung von 5-arylnicotinaldehyden |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| J. Falbe: cast "Racemattrennung", Roempp-Lexikon Chemie, 1999, Georg Thieme Verlag, str. 3693 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI801465B (zh) | 製備囊性纖維化跨膜傳導調控劑之調節劑之方法 | |
| SK361392A3 (en) | Azaheterocyclylmethyl-chromans, method for producing them, their use and pharmaceutical composition containing same | |
| WO2002079152A1 (en) | Cyclopropylindole derivatives as selective serotonin reuptake inhibitors | |
| CN110615744B (zh) | 一种布瓦西坦中间体及其制备方法 | |
| EP0529462A1 (de) | Benzodioxanderivate | |
| CN115960003A (zh) | 一种重酒石酸间羟胺的合成方法 | |
| CZ301615B6 (cs) | Zpusob prípravy 2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanu | |
| US4792562A (en) | N-(pyrrol-1-yl)pyridinamines having memory enhancing activity | |
| CZ281714B6 (cs) | Piperidylmethylsubstituované deriváty chromanu | |
| EP1758862A1 (en) | Aminopyridine derivatives as selective dopamine d3 agonists | |
| JP5606440B2 (ja) | チアベンゾアズレンプロピオン酸誘導体の製造法 | |
| HK1077302B (en) | Method for producing 2-[-5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chromane | |
| WO2001062712A1 (en) | (2s)-aminoindan derivatives, a process for their preparation and their use as selective dopamine d3 ligands | |
| JP2005513003A (ja) | ベンゾスベロニルピペリジン化合物の調製 | |
| JPS63503384A (ja) | １‐置換（ｓ）‐および（ｒ）‐２‐アミノメチルピロリジン類の有効な立体保存的合成およびその中間体 | |
| US5194618A (en) | N-(pyrrol-1-yl)pyridinamines | |
| JPH05239054A (ja) | ３−アミノクロマン化合物鏡像異性体の合成方法 | |
| CZ421999A3 (cs) | Nový způsob | |
| AU2002244245A1 (en) | Cyclopropylindole derivatives as selective serotonin reuptake inhibitors | |
| CZ303115B6 (cs) | Zpusob výroby (2R,3R)-N,N-dimethyl-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpentylaminu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20120408 |