CN100430391C - 生产2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及生产2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃、其对映异构体和盐的方法。所述方法的特征在于使5-(4-氟苯基)吡啶-3-甲醛直接与氨基甲基苯并二氢吡喃或其盐在还原条件下反应，得到2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃，可选地通过酸处理转化为一种生理学上可接受的盐。
Description
本发明涉及式I的2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃
包括式I的对映异构纯化合物和它的盐的制备方法，其特征在于使5-(4-氟苯基)吡啶-3-甲醛直接与2-氨基甲基苯并二氢吡喃或其盐在还原条件下反应，得到式I化合物，如果需要的话，将所得式I化合物用酸处理，转化为一种它的盐。
化合物2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃在US5,767,132中被公开为外消旋物和对映异构纯化合物。US 5,767,132同样描述了生理学上可接受的盐的制备(第9栏第6至32行)和制备过程(实施例5和19)。
式I的2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃及其盐是选择性多巴胺D2受体拮抗剂和5-HT1A受体激动剂。它们因此适合用于药物的制备，该药物用于预防和/或治疗脑梗塞继发疾病(脑卒中)，例如中风和脑缺血，用于预防和控制脑障碍，例如偏头痛、焦虑、紧张与抑郁状态的治疗、中枢神经原因的性功能障碍、睡眠和营养摄取障碍，或者用于治疗精神病，例如精神分裂症、分裂情感性精神病或循环性精神病。
术语“焦虑状态”还表示伴有与没有广场恐怖的惊恐性障碍、强迫性障碍或强迫人格障碍、特异性焦虑症、社会焦虑症、急性应激反应障碍、创伤后应激反应障碍、泛化性焦虑症、精神作用物质诱发的焦虑症以及由医学疾病因素引起的焦虑症。
式I的2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃及其盐此外适合于消除认知缺陷、提高学习与记忆能力和治疗阿尔茨海默氏病。它们同样能够用于治疗高血压疗法、内分泌学与妇科学中的副作用，例如用于治疗肢端肥大症、性腺机能减退、继发性闭经、经前综合征或不需要的产后泌乳。
这些化合物因此能够在人和兽医中用作药物活性成分。它们此外能够用作其他药物活性成分的制备中间体。
由于2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃、尤其是(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃以及(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃及其盐是非常有希望的药物活性成分，它的制备是非常重要的。
本发明的目的因此是发现上述化合物的新的有效合成途径。
在US 5,767,132实施例5和19所述作为外消旋物和对映异构纯化合物的2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃的已知合成法中，使2-氨基甲基苯并二氢吡喃的外消旋物和对映异构纯化合物或这些化合物对应的盐与3-(氯甲基)-5-(4-氟苯基)吡啶反应。不过，原料3-(氯甲基)-5-(4-氟苯基)吡啶是皮肤刺激性的，可能导致过敏反应。此外，“卤代氨基化合物”，例如3-(氯甲基)-5-(4-氟苯基)吡啶具有放热分解的趋势，因为在单一的分子中同时存在烷基化官能团和可烷基化的官能团(Chem.-Ing.-Tech.1979，51，928-933)。
本发明因此涉及式I的2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃及其盐的制备方法，
其特征在于
(1)使式II的5-(4-氟苯基)吡啶-3-甲醛
直接与2-氨基甲基苯并二氢吡喃或其盐在还原条件下反应，得到式I化合物，和
(2)将所得式I化合物用酸处理，转化为一种它的盐。
新方法优于US 5,767,132所公开的方法的优点在于双重烷基化作用受抑制减少了副产物。转化过程后，活性成分不含具有两个芳基吡啶基团的副产物，这简化了活性成分的纯化。
与标准文献所公开的醛与伯胺反应制备仲胺的途径相比(Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie(有机化学方法)，11/1卷)，在根据本发明的方法中没有必要消去水以得到醛亚胺中间体。相反，可以直接将醛、按照本发明为5-(4-氟苯基)吡啶-3-甲醛直接与2-氨基甲基苯并二氢吡喃在还原条件下结合。
优于发生在标准条件下的还原胺化作用的优点所以在于需要更少数量的试剂和更低的热负荷。这同样导致更少的杂质和副反应。尤其是，在加入催化剂、即一种酸、例如对甲苯磺酸的共沸生成溶剂中加热数小时是不必要的。热负荷醛的典型副反应例如是歧化反应为醇和酸，或者消去水的低聚反应，例如得到取代的三噁烷。
另外，已经发现2-氨基甲基苯并二氢吡喃的反应形式(游离碱)不必单独制备，而是可以直接从该胺的贮存稳定性盐形式就地制备。分离游离碱的省略意味着至少一步液/液分配是不必要的。这另外限制了溶剂的消耗。
本发明因此涉及如上所述的方法，其特征在于2-氨基甲基苯并二氢吡喃的反应形式是从2-氨基甲基苯并二氢吡喃的盐就地制备的。
特别适合的2-氨基甲基苯并二氢吡喃的盐是2-氨基甲基苯并二氢吡喃马来酸盐、2-氨基甲基苯并二氢吡喃盐酸盐和2-氨基甲基苯并二氢吡喃碳酸盐。按照本发明，特别有利的是2-氨基甲基苯并二氢吡喃盐酸盐的使用。
式I的2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃在苯并二氢吡喃结构的2-位含有手性中心，因此可以存在外消旋或旋光活性形式。式I涵盖外消旋物和对映异构纯化合物(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃和(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃。
外消旋物包括2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃的外消旋体，可以通过本身已知的方法被机械或化学拆分为异构体。非对映异构体优选地是通过与旋光活性拆分剂的反应从外消旋混合物生成的。适合的拆分剂的实例是旋光活性酸，例如酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或氨基酸的D与L形式，或各种旋光活性樟脑磺酸，例如β-樟脑磺酸。
借助于填充有旋光活性拆分剂(例如二硝基苯甲酰苯基甘氨酸)的柱子的对映异构体色谱分离也是有利的；适合的洗脱剂的实例是己烷/异丙醇/乙腈混合物，例如体积比为82∶15∶3，或者例如WO 97/47617所述。
非对映异构体的拆分还可以通过标准纯化方法进行，例如分步结晶(A.Collet，S.H.Wilen，对映异构体、外消旋体和拆分(Enantiomers，Racemates and Resolutions)，Wiley(New York)1981)。
当然，还有可能使用已经是旋光活性的2-氨基甲基苯并二氢吡喃((R)-2-氨基甲基苯并二氢吡喃或(S)-2-氨基甲基苯并二氢吡喃)，通过上述方法得到旋光活性的式I化合物。
外消旋的2-氨基甲基苯并二氢吡喃是商业上可得到的，或者可以通过已知合成方法制备。
(R)-或(S)-2-氨基甲基苯并二氢吡喃可以通过已知合成方法制备。
制备例如可以这样进行，从商业上可得到的苯并二氢吡喃-2-羧酸开始，通过下述反应：
(1)与亚硫酰氯反应，得到酰氯，
(2)与手性胺反应，得到酰胺的非对映异构体混合物，
(3)通过上述常规方法拆分非对映异构体，
(4)还原非对映异构的酰胺为对应的N-取代的2-氨基甲基苯并二氢吡喃，和
(5)脱烷基化，例如通过催化氢化作用，得到对映异构纯的2-氨基甲基苯并二氢吡喃。根据手性胺的构型，得到(R)或(S)对映异构体。
本发明同样涉及式Ia的(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃及其盐的制备方法，
其特征在于
(1)使式II的5-(4-氟苯基)吡啶-3-甲醛
直接与(R)-2-氨基甲基苯并二氢吡喃或其盐在还原条件下反应，得到式Ia化合物，
(2)将所得式Ia化合物用酸处理，转化为一种它的盐。按类似方式使用(S)-2-氨基甲基苯并二氢吡喃，得到化合物I的(S)对映异构体。
作为替代选择，(R)-2-氨基甲基苯并二氢吡喃也可以这样制备，使外消旋的2-氨基甲基苯并二氢吡喃与(S)-N-甲苯磺酰基脯氨酸反应，然后通过结晶拆分外消旋物。外消旋胺与对映异构纯的N-甲苯磺酰基-(S)-脯氨酸的两种非对映异构盐的溶解度是如此不同，以致于可以通过常规的结晶得到式III的纯(R)/(S)非对映异构体。所以，生成式III的(R)-2-氨基甲基苯并二氢吡喃N-(甲苯磺酰基)-(S)-脯氨酸盐。
随后通过碱萃取，从式III化合物释放出对映异构纯的(R)-2-氨基甲基苯并二氢吡喃。按类似方式使用(R)-N-甲苯磺酰基脯氨酸，得到(S)-2-氨基甲基苯并二氢吡喃。
本发明此外涉及(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃或其盐的制备方法，其特征在于采用(S)-氨基甲基苯并二氢吡喃，它是使用(S)-N-甲苯磺酰基脯氨酸从外消旋的氨基甲基苯并二氢吡喃通过外消旋物的拆分制备的。
本发明同样涉及非对映异构盐(S)-2-氨基甲基苯并二氢吡喃N-(甲苯磺酰基)-(R)-脯氨酸盐。
式III化合物在上述(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃及其盐的合成中是具有价值的中间体。
本发明因此涉及上述(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃或其盐的制备方法，其特征在于采用(R)-氨基甲基苯并二氢吡喃，它是使用(S)-N-甲苯磺酰基脯氨酸从外消旋的氨基甲基苯并二氢吡喃通过外消旋物的拆分制备的。
本发明同样涉及非对映异构盐(R)-2-氨基甲基苯并二氢吡喃N-(甲苯磺酰基)-(S)-脯氨酸盐。
(R)-2-氨基甲基苯并二氢吡喃N-(甲苯磺酰基)-(S)-脯氨酸盐的制备和随后的碱萃取描述在实施例4中。该盐的X-射线结构分析如图1和图2所示。两个不对称中心的相对构型可以由图1和2加以确认。(R)-2-氨基甲基苯并二氢吡喃的构型可以源于天然氨基酸(S)-脯氨酸的绝对构型。
图1(Fig.1)：(R)-2-氨基甲基苯并二氢吡喃N-(甲苯磺酰基)-(S)-脯氨酸盐的X-射线结构分析；
图2(Fig.2)：(R)-2-氨基甲基苯并二氢吡喃N-(甲苯磺酰基)-(S)-脯氨酸盐的X-射线结构分析。
5-(4-氟苯基)吡啶-3-甲醛可以通过已知的合成方法制备。制备例如可以这样进行，从商业上可得到的5-(4-氟苯基)烟酸开始，通过下述反应：
(1)例如在硼氢化物的存在下，还原为5-(4-氟苯基)-3-羟甲基吡啶，随后
(2)例如使用二氧化锰(MnO2)氧化该醇，得到所需的醛。
所述醛的另一个可供选择的制备方法是还原3-氰基-5-(4-氟苯基)吡啶，例如通过氢化作用，或者使用氢化物，例如氢化二异丁基铝或氢化三叔丁氧基铝锂。
5-(4-氟苯基)吡啶-3-甲醛与2-氨基甲基苯并二氢吡喃盐酸盐、尤其是(R)-2-氨基甲基苯并二氢吡喃盐酸盐的反应是在还原反应条件下进行的，例如在硼氢化物或氢化催化剂的存在下。
适合的硼氢化物是硼氢化锂、硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化钾或氢化硼，它们位于聚合载体材料上，例如Amberlyst A-26 BH4-型。特别优选硼氢化钠，它已经先与甲醇反应，得到三甲氧基硼氢化钠。
任何溶剂都适合于在硼氢化物存在下的所述反应，只要它不干扰原料即可。特别适合的是质子性溶剂，例如醇，例如乙醇或甲醇，或其混合物。
适合的反应温度为0-70℃，优选10-50℃，特别优选20-35℃。
本发明还涉及如上所述的方法，其特征在于该反应是在硼氢化物的存在下进行的。
5-(4-氟苯基)吡啶-3-甲醛与2-氨基甲基苯并二氢吡喃盐酸盐、尤其是(R)-2-氨基甲基苯并二氢吡喃盐酸盐的反应同样可以在氢气和氢化催化剂的存在下进行。
适合的氢化催化剂例如有第八副族金属，例如阮内镍、钯或铂。钯或铂催化剂可以位于载体材料，例如活性炭、碳酸钙、硫酸钡或碳酸锶上，呈其氧化物的形式，例如氧化铂，或细分的形式。
反应优选地是在1至200巴的压力下、在-80至+150℃的温度下进行的，特别优选室温和大气压。
适合的溶剂例如有醇，例如甲醇、乙醇或异丙醇；羧酸，例如乙酸；酯，例如乙酸乙酯；或醚，例如四氢呋喃(THF)或二噁烷。同样可以采用上述溶剂的溶剂混合物，如果需要的话还有含水溶剂混合物。
本发明因此涉及如上所述的方法，其特征在于该反应是在氢和氢化催化剂的存在下进行的。
所得式I碱可以用酸转化为有关的酸加成盐。适合于该反应的酸是生成生理学上可接受的盐的那些。因而，可以使用无机酸，例如硫酸、氢卤酸，例如盐酸或氢溴酸，磷酸，例如正磷酸，硝酸、氨基磺酸；以及有机酸，尤其为脂族、脂环族、芳脂族、芳族或杂环的一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、苯甲酸、水杨酸、2-苯基丙酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲或乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘一-与二-磺酸和月桂基硫酸。
在优选的实施方式中，盐的生成是在乙醇中进行的，用盐酸(37％)进行沉淀，得到2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃二盐酸盐半水合物、(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃二盐酸盐半水合物或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃二盐酸盐半水合物。
本发明涉及如上所述的方法，其特征在于制备了(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃二盐酸盐或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃二盐酸盐。
在同样优选的实施方式中，盐的生成是在-5℃下进行的，向7％所述碱的乙醇溶液中加入化学计算量的37％盐酸水溶液，得到(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃盐酸盐或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃盐酸盐。
本发明尤其涉及如上所述的方法，其特征在于制备了(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃盐酸盐。
即使没有进一步的说明，也应认为本领域技术人员将能够在最广泛的范围里利用上述说明。优选的实施方式应当因此仅被视为描述性公开，绝对不是限制性的。
上下文中的所有温度细节均以℃给出。下列实施例中，“常规处理”意味着如果必要的话加入水，如果必要的话调节pH为2至10，这取决于终产物的结构，将混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分离各相，将有机相经硫酸钠干燥，蒸发，产物经过硅胶色谱和/或结晶纯化。
实施例1：
向150ml乙醇中加入20.3g(R)-2-氨基甲基苯并二氢吡喃盐酸盐，在搅拌下滴加36.8g 20％乙醇钠的乙醇溶液。在35℃下向该悬液加入20.5g 5-(4-氟苯基)吡啶-3-甲醛，将混合物搅拌另外3小时。加入4.2g硼氢化钠后，将混合物搅拌另外4小时，然后在室温下滴加62ml水。然后历经一小时将反应混合物的pH用37％盐酸调至pH 4。滤出晶体，用乙醇洗涤，在减压下干燥，得到27.2g(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃盐酸盐(收率69％)。
实施例2：
向130g甲醇中加入20.27g 2-氨基甲基苯并二氢吡喃盐酸盐，随后加入20.4g 30％甲醇钠的甲醇溶液。在35℃下向该白色悬液加入20.43g 5-(4-氟苯基)吡啶-3-甲醛，将混合物搅拌1.5小时，然后分批加入4.20g硼氢化钠。15小时后，加入56.4ml水，将混合物的pH用37％盐酸调至pH 2。悬液冷却至0℃后，滤出晶体，用甲醇洗涤，在减压下干燥，得到28.2g 2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃盐酸盐(收率64％)。
实施例3：
将5.07g(R)-2-氨基甲基苯并二氢吡喃和5.00g 5-(4-氟苯基)吡啶-3-甲醛溶于38ml THF，在搅拌下加入6g 5％披钯活性炭。在搅拌下使混合物在室温和大气压下氢化。氢的消耗完全时，滤出催化剂，蒸馏除去溶剂，得到8.66g(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃(收率68％)。
实施例4:
(1)向31.0g NaOH的300ml水溶液中加入45.0g(S)-脯氨酸。固体溶解后，加入74.6g对甲苯磺酰氯，将混合物在70℃下搅拌4小时。混合物冷却至室温后，加入30ml 37％盐酸，将溶液用甲基叔丁基醚萃取数次。收集有机相，蒸发，将残余物溶于60ml乙醇。随后将该混合物缓慢滴加到42.2g外消旋-2-氨基甲基苯并二氢吡喃的200ml乙醇溶液中。滤出所得沉淀，用乙醇洗涤，干燥，得到43.0g(R)-2-氨基甲基苯并二氢吡喃N-(甲苯磺酰基)-(S)-脯氨酸盐(理论收率的77％)，以图1和2为特征。
(2)将20.4g(R)-2-氨基甲基苯并二氢吡喃N-(甲苯磺酰基)-(S)-脯氨酸盐悬浮在60ml甲苯中，用2.07g NaOH的40ml水溶液萃取。将水相用甲苯反萃取，与第一有机相一起蒸发。将残余物溶于500ml乙醇，然后加入4.88g 37％盐酸。将混合物在室温下搅拌后，将悬液冷却至-10℃，滤出结晶固体，干燥至恒重后，得到7.95g(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃盐酸盐(理论收率的85％)。根据HPLC，该物质是对映异构纯的。
HPLC数据：
柱子：Daicel Crownpak CR(+)(150*4mm，填充材料5μm)
流动相：90％水(用HClO4调节至pH 2。0)，10％甲醇
流速：1.2ml/分钟
保留时间：53分钟
Claims (28)
1、式I的2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃和盐的制备方法，
其特征在于：
(1)使式II的5-(4-氟苯基)吡啶-3-甲醛
直接与2-氨基甲基苯并二氢吡喃或其盐在还原条件下反应，得到式I化合物，和，可选地
(2)将所得式I化合物用酸处理，转化为一种它的盐。
2、根据权利要求1的方法，其特征在于2-氨基甲基苯并二氢吡喃的反应形式是从2-氨基甲基苯并二氢吡喃的盐就地制备的。
3、根据权利要求1或2的方法，其特征在于该反应是在硼氢化物的存在下进行的。
4、根据权利要求1或2的方法，其特征在于该反应是在氢和氢化催化剂的存在下进行的。
5、根据权利要求1或2的方法，其特征在于采用(R)-2-氨基甲基苯并二氢吡喃。
6、根据权利要求3的方法，其特征在于采用(R)-2-氨基甲基苯并二氢吡喃。
7、根据权利要求4的方法，其特征在于采用(R)-2-氨基甲基苯并二氢吡喃。
8、根据权利要求1或2的方法，其特征在于采用从外消旋的氨基甲基苯并二氢吡喃通过使用(S)-N-甲苯磺酰基脯氨酸进行外消旋物的拆分而制备的(R)-2-氨基甲基苯并二氢吡喃。
9、根据权利要求3的方法，其特征在于采用从外消旋的氨基甲基苯并二氢吡喃通过使用(S)-N-甲苯磺酰基脯氨酸进行外消旋物的拆分而制备的(R)-2-氨基甲基苯并二氢吡喃。
10、根据权利要求4的方法，其特征在于采用从外消旋的氨基甲基苯并二氢吡喃通过使用(S)-N-甲苯磺酰基脯氨酸进行外消旋物的拆分而制备的(R)-2-氨基甲基苯并二氢吡喃。
11、根据权利要求5的方法，其特征在于采用从外消旋的氨基甲基苯并二氢吡喃通过使用(S)-N-甲苯磺酰基脯氨酸进行外消旋物的拆分而制备的(R)-2-氨基甲基苯并二氢吡喃。
12、根据权利要求7的方法，其特征在于采用从外消旋的氨基甲基苯并二氢吡喃通过使用(S)-N-甲苯磺酰基脯氨酸进行外消旋物的拆分而制备的(R)-2-氨基甲基苯并二氢吡喃。
13、根据权利要求1或2的方法，其特征在于制备(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃盐酸盐。
14、根据权利要求3的方法，其特征在于制备(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃盐酸盐。
15、根据权利要求4的方法，其特征在于制备(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃盐酸盐。
16、根据权利要求5的方法，其特征在于制备(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃盐酸盐。
17、根据权利要求7的方法，其特征在于制备(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃盐酸盐。
18、根据权利要求8的方法，其特征在于制备(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃盐酸盐。
19、根据权利要求10的方法，其特征在于制备(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃盐酸盐。
20、根据权利要求12的方法，其特征在于制备(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃盐酸盐。
21、根据权利要求1或2的方法，其特征在于制备(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃二盐酸盐。
22、根据权利要求3的方法，其特征在于制备(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃二盐酸盐。
23、根据权利要求4的方法，其特征在于制备(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃二盐酸盐。
24、根据权利要求5的方法，其特征在于制备(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃二盐酸盐。
25、根据权利要求7的方法，其特征在于制备(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃二盐酸盐。
26、根据权利要求8的方法，其特征在于制备(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃二盐酸盐。
27、根据权利要求10的方法，其特征在于制备(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃二盐酸盐。
28、根据权利要求12的方法，其特征在于制备(R)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃二盐酸盐。
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