CN114292198A - 一种文拉法辛杂质的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种文拉法辛杂质的制备方法，属于药物合成领域。该方法以文拉法辛为原料，盐酸做催化剂，通过一步反应，得到该杂质，本发明提供的合成方法操作简单，经济快捷，有效地缩短了制备周期、提高了工作效率，且该杂质的收率达到90%，适合批量生产，可为文拉法辛质量研究提供充足测试样品，具有重要的应用价值。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，涉及一种文拉法辛杂质的制备方法。
背景技术
盐酸文拉法辛，化学名称：1-[2-(二甲胺)-1-(4-甲氧苯基)乙基]环己醇盐酸盐，是由美国Wyeth-Ayerst公司研发的苯乙胺类抗抑郁药，于1993年首次在美国上市，本品是5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NE)双重再摄取抑制剂，临床主要用于治疗各种类型抑郁症，与三环类抗抑郁药疗效相似，但起效较快、且不良反应少，具有重要的临床应用价值。
目前，盐酸文拉法辛的制备方法公开较多，但对于杂质的研究并不多，本发明所涉及的杂质的制备方法尚未报到，然而，质量控制，是保证药品安全的有效手段，因此，通过定向制备目标杂质，建立相应分析方法，对原料药及其相关制剂的质量进行有效控制具有重要的意义。
发明内容
发明目的：针对上述现有技术，本申请提供了一种文拉法辛杂质的制备方法，在特定条件下选择性脱水，可以大量地制得该杂质。
技术方案：为实现以上目的，本发明采用以下方案：
一种文拉法辛杂质的制备方法，包括将化合物Ⅰ在酸性溶液中脱水成双键，得到化合物Ⅱ；其合成路线如下：
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种文拉法辛杂质的制备方法，所述的酸性溶液为盐酸的水溶液。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种文拉法辛杂质的制备方法，所述的酸性溶液为盐酸水溶液的浓度为8mol/L-12mol/L。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种文拉法辛杂质的制备方法，所述的合成反应的反应温度为80-100℃。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种文拉法辛杂质的制备方法，所述化合物Ⅰ与酸性溶液的质量体积比（g/ml）为1：5-15。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种文拉法辛杂质的制备方法，所述反应的反应时间为1.5-4h。
本发明的有益结果在于：
本发明提供了式（Ⅱ）所示文拉法辛杂质的制备方法，所述方法只需要一步反应即可制备目标化合物，且选择性好，可高效且大量制备文拉法辛杂质（Ⅱ），该杂质可以作为对照品用于文拉法辛原料药及其制剂、复方制剂的质量研究。
具体实施方式
实施例1
将化合物Ⅰ（4.00g，15.00mmol）加入8M浓盐酸溶液（60ml）中，反应液升温至80℃反应4h，LC-MS监测原料反应完全，反应液冷却至室温，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH值至中性，用DCM萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，合并有机相，减压浓缩，经柱色谱纯化，得目标化合物Ⅱ。
实施例2
将化合物Ⅰ（4.00g，15.00mmol）加入12M浓盐酸溶液（20ml）中，反应液升温至100℃反应1.5h，LC-MS监测原料反应完全，反应液冷却至室温，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH值至中性，用DCM萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，合并有机相，减压浓缩，经柱色谱纯化，得目标化合物Ⅱ。
实施例3
将化合物Ⅰ（4.00g，15.00mmol）加入10M浓盐酸溶液（40ml）中，反应液升温至90℃反应3h，LC-MS监测原料反应完全，反应液冷却至室温，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH值至中性，用DCM萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，合并有机相，减压浓缩，经柱色谱纯化，得目标化合物Ⅱ。
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ: 9.18（s, 1H）, 6.89（d , 2H）, 6.67（d, 2H）,3.08（s, 2H）, 2.34 (t, 2H), 2.07 (s, 6H), 1.96 (t, 2H), 1.50-1.58 (m, 4H),1.38-1.45 (m, 2H)。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (6)
1.一种文拉法辛杂质的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括将化合物Ⅰ在酸性溶液中脱水成双键，得到化合物Ⅱ；具体合成路线如下：
2.根据权利要求1所述的一种文拉法辛杂质的制备方法，其特征在于，所述的酸性溶液为盐酸的水溶液。
3.根据权利要求2所述的一种文拉法辛杂质的制备方法，其特征在于，所述的盐酸水溶液的浓度为8mol/L-12mol/L。
4.根据权利要求1所述的一种文拉法辛杂质的制备方法，其特征在于，所述反应的反应温度为80-100℃。
5.根据权利要求1所述的一种文拉法辛杂质的制备方法，其特征在于，所述化合物Ⅰ与酸性溶液的质量体积比（g/ml）为1：5-15。
6.根据权利要求1所述的一种文拉法辛杂质的制备方法，其特征在于，所述反应的反应时间为1.5-4h。
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