PL208705B1 - Sposób otrzymywania 2-[5-(4-fluorofenylo) -3- pirydylometyloaminometylo] - chromanu - Google Patents

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania 2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chromanu o wzorze I, włącznie ze związkami enancjomerycznie czystymi o wzorze I, oraz jego soli, charakteryzujący się tym, że 5-(4-fluorofenylo)-pirydyno-3-karboaldehyd reaguje bezpośrednio z 2-amino-metylochromanem lub jego solą w warunkach reakcji redukcji do związku o wzorze I i jeśli właściwe otrzymany związek o wzorze I pod wpływem kwasu przekształca się w jedną ze swoich soli.

Związek 2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chroman przedstawiono w opisie patentowym US 5,767,132 zarówno jako racemat oraz jako czyste związki enancjomeryczne. W opisie patentowym US 5,767,132 przedstawiono również otrzymywanie fizjologicznie tolerowanych soli (kolumna 9, wiersz 6 do 32) oraz opisano sposób otrzymywania (przykłady 5 i 19).

2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chroman o wzorze I oraz jego sole są selektywnymi antagonistami receptora dopaminy D2 i agonistami receptora 5-HT1A. Są one, zatem odpowiednie do zastosowania do otrzymywania leków do profilaktyki i/lub terapii chorób następczych po udarze (apoplexia cerebri), na przykład zawału i niedokrwienia mózgu, do profilaktyki i leczenia chorób mózgu, na przykład migreny, leczenia stanów lękowych, napięcia i depresji, dysfunkcji płciowych warunkowanych centralnym układem nerwowym, zaburzeń snu i przyswajania pokarmu lub do leczenia psychoz, na przykład schizofrenii, psychoz schizoafektywnych lub cyklotymii.

Termin „stany lękowe” należy tu także rozumieć, jako stany chorobowe paniki z i bez agorafobii, zaburzenia przymusowe lub przymusowe zaburzenia osobowości, specyficzne stany lękowe, społeczne stany lękowe, ostre zaburzenia stresowe, potraumatyczne zaburzenia stresowe, ogólne stany lękowe, indukowane stany lękowe jak również stany lękowe oparte na medycznych czynnikach chorobowych.

2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chroman o wzorze I oraz jego sole są ponadto stosowane do eliminowania niedoboru kognitywnego, do poprawy wydajności uczenia się i zapamiętywania i do leczenia choroby Alzheimera. Mogą być one również stosowane w leczeniu skutków ubocznych, leczeniu hipertonii, w endokrynologii i ginekologii, na przykład do leczenia akromegalii, hipogonadyzmu, wtórnego zaniku miesiączki, objawów przedmiesiączkowych lub niepożądanej laktacji połogowej.

Związki mogą, zatem być zastosowane, jako substancje aktywne leków zarówno w medycynie jak i weterynarii. Ponadto mogą znaleźć zastosowanie, jako półprodukty do otrzymywania dalszych substancji aktywnych leków.

Ponieważ 2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chroman, a zwłaszcza (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chroman ale również (S)-(+)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chroman, oraz jego sole są bardzo cenne jako substancje aktywne leków, ich otrzymywanie wzbudza duże zainteresowanie.

Celem wynalazku było, zatem znalezienie nowych i skutecznych wariantów syntezy związków opisanych powyżej.

Dotychczas w znanej syntezie 2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chromanu jako racematu oraz jako związków enancjomerycznie czystych, przedstawionej w opisie patentowym US 5,767,132, przykłady 5 i 19, 2-aminometylochroman, zarówno jako racemat oraz jako związek enancjomerycznie czysty lub odpowiednia sól tych związków reaguje z 3-(chlorometylo)-5-(4-fluorofenylo)pirydyną. Jednak substrat 3-(chlorometylo)-5-(4-flurofenylo)-pirydyna jest substancją drażniącą dla skóry i może wywoływać alergie. Ponadto posiada „halogeno-aminozwiązki”, jak na przykład 3(chlorometylo)-5-(4-flurofenylo)-pirydynę, skłonne do rozpadu egzotermicznego, w których, ponieważ jednocześnie w jednej cząsteczce znajdują się alkilowane i potencjalnie alkilowane grupy funkcyjne (Lit: Chem.-Ing.-Tech. 1979, 51, 928 - 933).

Istotą wynalazku jest, zatem sposób otrzymywania 2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chromanu o wzorze I oraz jego soli, który charakteryzuje się tym, że (1) 5-(4-fluorofenylo)-pirydyno-3-karboaldehyd o wzorze II, reaguje bezpośrednio z 2-aminometylochromanem lub jego solami w warunkach reakcji redukcji do związku o wzorze I oraz (2) otrzymany związek o wzorze I pod wpływem kwasu przekształca się w jedną ze swoich soli.

Zaletą nowego sposobu względem sposobu znanego z opisu patentowego US 5,767,132 jest zmniejszenie ilości produktów ubocznych dzięki dwukrotnemu alkilowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem. Substancja aktywna otrzymywana jest sposobem bez produktów ubocznych z dwoma rodnikami arylopirydynowymi, co upraszcza jej oczyszczenie.

PL 208 705 B1

W porównaniu do znanych ze literatury wariantów otrzymywania drugorzędowych amin w wyniku reakcji aldehydów z pierwszorzędowymi aminami (Lit: Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Tom 11/1, sposób według wynalazku nie wymaga wykonywania odszczepienia wody dla otrzymania aldyminy jako produktu przejściowego. Zamiast tego według wynalazku można poddawać reakcji bezpośrednio aldehyd 5-(4-fluorofenylo)-pirydyno-3-karboaldehyd z 2-aminometylochromanem w warunkach reakcji redukcji.

Zaletą względem standardowych warunków prowadzenia reakcji redukującego aminowania jest, zatem zmniejszenie liczby odczynników i nieznaczne obciążenie termiczne. Co prowadzi również do rzadszych zanieczyszczeń i reakcji ubocznych. Można zwłaszcza zrezygnować wielogodzinnego ogrzewania w azeotoropowym rozpuszczalniku z dodatkiem katalizatora, to znaczy kwasu, na przykład kwasu p-toluenosulfonowego. Typowymi termicznymi reakcjami ubocznymi obciążającymi aldehyd są na przykład dysproporcjonowanie do alkoholu i kwasu lub oligomeryzacja z odszczepieniem wody, na przykład do podstawionego trioksanu.

Ponadto okazało się, że reaktywna forma 2-aminometylochromanu (wolna zasada) nie musi być otrzymywana oddzielnie, ale może być otrzymywana in situ bezpośrednio ze stabilnej formy soli aminy. Poprzez rezygnację z izolowania wolnej zasady odpada, co najmniej jeden rozdział ciecz/ciecz. Dzięki temu dodatkowo zmniejsza się zużycie rozpuszczalników.

Istotą wynalazku jest, zatem sposób, opisany powyżej, charakteryzujący się tym, że reaktywną postać 2-aminometylochromanu otrzymuje się in situ z soli 2-aminometylochromanu.

Odpowiednimi solami 2-aminometylochromanu są zwłaszcza maleinian 2-aminometylochromanu, chlorowodorek 2-aminometylochromanu, węglan 2-aminometylochromanu. Szczególnie korzystne według wynalazku jest zastosowanie chlorowodorku 2-aminometylochromanu.

2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chroman o wzorze I posiada centrum chiralne w 2-pozycji struktury chromanu i może zatem występować w postaciach racemicznych lub optycznie czynnych. Wzór I obejmuje zarówno racemat jak również związki enancjomerycznie czyste (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chroman oraz (S)-(+)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloamino-metylo]-chroman.

Racematy, jak również racemat 2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chromanu, mogą być rozdzielane na izomery znanymi sposobami mechanicznymi lub chemicznymi. Korzystnie diastereoizomery tworzy się z mieszaniny racemicznej w wyniku reakcji z optycznie czynnym środkiem rozdzielającym. Jako środki rozdzielające stosuje się na przykład optycznie czynne kwasy, jak formy D i L kwasu winowego, diacetylowinowego, dibenzoilowinowego, migdałowego, jabłkowego, mlekowego lub aminokwasy lub różne optycznie czynne kwasy kamforosulfonowe jak kwas p-kamforosulfonowy.

Korzystne jest również chromatograficzne rozdzielanie enancjomerów za pomocą kolumny wypełnionej z optycznie czynnym środkiem rozdzielającym (na przykład dinitrobenzoilofenyloglicyną); jako eluent stosuje się na przykład mieszaninę heksan/izopropanol/acetonitryl, na przykład w stosunku objętościowym 82:15:3 lub jak opisano na przykład w opisie patentowym WO 97/47617. Rozdział diastereomerów może również zachodzić w standardowym procesie oczyszczania, jak na przykład przeprowadzenie krystalizacji frakcyjnej (Lit: A. Collet, S.H. Wilen, Enancjomers, Racemates and Resolutions, Wiley (New York) 1981).

Oczywiście, możliwe jest również otrzymywanie optycznie czynnych związków o wzorze I sposobem opisanym powyżej, poprzez zastosowanie [(R)-2-aminometylochromanu lub (S)-2-aminometylochromanu], który już jest optycznie aktywny.

Racemiczny 2-aminometylochroman jest handlowo dostępny lub może być otrzymany znanymi sposobami syntezy.

(R)- lub (S)-2-aminometylochroman może być otrzymywany znanymi sposobami syntezy.

Otrzymywanie może być przeprowadzane na przykład z handlowo dostępnych kwasów chromano-2-karboksylowych w wyniku następujących reakcji:

(1) reakcji z chlorkiem tionylu do chlorku kwasu karboksylowego, (2) reakcji z chiralną aminą do mieszaniny diastereomerów amidów kwasów karboksylowych, (3) rozdzielania diastereomerów znanymi sposobami, jak opisano powyżej, (4) redukcji diastereomerów amidów kwasu karboksylowego do odpowiedniego N-podstawionego

2-aminometylochromanu oraz

PL 208 705 B1 (5) dealkilowania, na przykład poprzez katalityczne uwodornienie, do enancjomerycznie czystego 2-aminometylochromanu. W zależności od konfiguracji chiralnej aminy otrzymuje się enancjomer (R) albo (S).

Sposobem według wynalazku możliwe jest także otrzymywanie (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chromanu o wzorze la, oraz jego soli. W tym celu w sposobie według wynalazku (1) 5-(4-fluorofenylo)-pirydyno-3-karboaldehyd o wzorze II, reaguje bezpośrednio z (R)-2-aminometylochromanem lub jego solami w warunkach reakcji redukcji do związku o wzorze la oraz (2) otrzymany związek o wzorze la pod wpływem kwasu przekształca się w jedną ze swoich soli. W analogiczny sposób poprzez zastosowanie (S)-2-aminometylochromanu otrzymuje się (S)-enancjomer związku I.

Alternatywnie można otrzymać (R)-2-aminometylochroman również w wyniku reakcji racemicznego 2-aminometylochromanu z (S)-N-tosyloproliną a następnie za pomocą rozdziału racematu w wyniku krystalizacji. Rozpuszczalności obu soli diastereomerycznych mieszaniny aminy racemicznej z enancjomerycznie czystą N-tosylo-(S)-proliną są tak różne, że w wyniku normalnej krystalizacji nie można otrzymać żadnych czystych (R)/(S)-diastereomerów o wzorze III. Powstaje więc N-(tosylosulfonylo)-(S)-prolinian (R)-2-aminometylochromanu o wzorze III.

Enancjomerycznie czysty (R)-2-aminometylochroman następnie uwalnia się ze związku o wzorze III za pomocą zasadowej ekstrakcji. W analogiczny sposób otrzymuje się (R)-N-tosyloprolinian (S)-2-aminometylochromanu.

Sposobem według wynalazku można również otrzymać (S)-(+)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chroman lub jego sole. W takim przypadku (S)-aminometylochroman otrzymuje się z mieszaniny racemicznej aminometylochromanu poprzez rozdzielenie racematu za pomocą (S)-N-tosyloproliny.

Według sposobu według wynalazku może również powstawać diastereomeryczna sól N-(toluenosulfonylo)-(R)-prolinianu (S)-2-aminometylochromanu.

Związek o wzorze III jest cennym półproduktem w syntezie (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chromanu oraz jego soli, jak opisano powyżej.

Istotą wynalazku jest zatem sposób otrzymywania (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chromanu lub jego soli, jak opisano powyżej, który charakteryzuje się tym, że (R)aminometylochroman, otrzymuje się z mieszaniny racemicznej aminometylochromanu poprzez rozdział racematu za pomocą (S)-N-tosyloproliny.

Według sposobu według wynalazku może również powstawać diastereomeryczna sól N-(toluenosulfonylo)-(S)-proliniano (R)-2-aminometylochromanu.

W przykł adzie 4 opisano otrzymywanie N-(toluenosulfonylo)-(S)-prolinianu (R)-2-aminometylochromanu i następującą po tym ekstrakcję zasadową. Na Rysunku fig. 1 i fig. 2 przedstawiono rentgenowską analizę strukturalną soli. Rysunek fig. 1 i fig. 2 potwierdza relatywną konfigurację obu centrów asymetrii. Na podstawie konfiguracji absolutnej naturalnych aminokwasów (S)-proliny można utworzyć konfiguracje (R)-2-aminometylochromanu.

Rysunek fig. 1 przedstawia rentgenowską analizę strukturalną N-(toluenosulfonylo)-(S)-prolinianu (R)-2-aminometylochromanu;

Rysunek fig. 2 przedstawia rentgenowską analizę strukturalną N-(toluenosulfonylo)-(S)-prolinianu (R)-2-aminometylochromanu.

5-(4-fluorofenylo)-pirydyno-3-karboaldehyd można otrzymać zgodnie ze znanym sposobem syntezy. Otrzymywanie może być na przykład przeprowadzone z handlowo dostępnego kwasu 5-(4-fluorofenylo)nikotynowego poprzez następujące reakcje:

(1) redukcję do 5-(4-fluorofenylo)-3-hydroksymetylopirydyny, na przykład w obecności borowodorku, a następnie (2) utlenianie alkoholu, na przykład z brausztynem (MnO2) aby otrzymać żądany aldehyd.

Kolejną alternatywą jest otrzymywanie aldehydu poprzez redukcję 3-cyjano-5-(4-fluorofenylo)-pirydyny, na przykład w wyniku uwodornienia lub z za pomocą wodorku, jak glinowodorek diizobutylu lub tri-tert-butoksyglinowodorek litu.

Reakcja 5-(4-fluorofenylo)-pirydyno-3-karboaldehydów z chlorowodorkiem 2-aminometylochromanu, szczególnie chlorowodorkiem (R)-2-aminometylochromanu, zachodzi w warunkach reakcji redukcji, na przykład w obecności borowodorku lub katalizatorów uwodornienia.

PL 208 705 B1

Odpowiednimi borowodorkami są borowodorek litu, borowodorek sodu, cyjanoborowodorek sodu, borowodorek potasu lub borowodorek na nośniku polimerowym, na przykład w postaci Amberlyst A-26 BH4^-. Szczególnie korzystnie stosuje się borowodorek sodu, który najpierw reagował z metanolem dając trimetoksyborowodorek sodu.

Do reakcji w obecności borowodorku nadaje się dowolny rozpuszczalnik, o ile nie koliduje to z substratami. Szczególnie odpowiednie są rozpuszczalniki protyczne, na przykł ad alkohole takie jak etanol lub metanol lub ich mieszaniny.

Odpowiednie temperatury reakcji wynoszą pomiędzy 0°C i 70°C, korzystnie pomiędzy 10 i 50°C, szczególnie korzystnie pomiędzy 20 i 35°C.

Istotą wynalazku jest również sposób opisany powyżej, charakteryzujący się tym, że reakcja zachodzi w obecności borowodorku.

Reakcja 5-(4-fluorofenylo)-pirydyno-3-karboaldehydu z chlorowodorkiem 2-aminometylochromanu, szczególnie chlorowodorkiem (R)-2-aminometylochromanu, może zachodzić pod nieobecność gazowego wodoru i katalizatora uwodornienia.

Odpowiednimi katalizatorami uwodornienia są na przykład metale ósmej grupy pobocznej, na przykład nikiel Raney'a, pallad lub platyna. Katalizatory palladowe lub platynowe mogą być umieszczone na nośniku, na przykład na węglu aktywnym, węglanie potasu, siarczanie baru lub węglanie strontu, w postaci swoich tlenków, na przykład tlenku platyny lub w postaci rozdrobnionej.

Reakcję korzystnie przeprowadza się pod ciśnieniem 1 do 200 bar i w temperaturach pomiędzy -80° i +150°C, szczególnie korzystnie w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem atmosferycznym.

Przykładami rozpuszczalników są, alkohole, jak metanol, etanol lub izopropanol, kwasy karboksylowe, jak octowy, estry, jak octan etylu lub etery jak tetrahydrofuran (THF) lub dioksan. Ponadto możliwe jest wykorzystanie mieszanin powyższych rozpuszczalników, jeśli właściwe również i mieszanin rozpuszczalników z wodą.

Istotą wynalazku jest, zatem sposób opisany powyżej, charakteryzujący się tym, że reakcja zachodzi w obecności wodoru i katalizatora uwodornienia.

Otrzymana zasada o wzorze I może być przekształcona w reakcji z kwasem w odpowiednią kwaśną sól addycyjną. Do takiej reakcji wykorzystywane są przede wszystkim kwasy, które tworzą fizjologicznie tolerowane sole. Do reakcji mogą, zatem być stosowane kwasy nieorganiczne, jak na przykład kwas siarkowy, halogenowodory jak kwas solny lub bromowodór, kwasy fosforowe jak ortofosforowy, kwas azotowy, kwas amidosulfonowy, ponadto kwasy organiczne, szczególnie alifatyczne, alicykliczne, aralifatyczne, aromatyczne lub heterocykliczne mono- lub wielozasadowe kwasy karboksylowe, sulfonowe lub siarkowe, na przykład mrówkowy, octowy, propionowy, piwalinowy, dietylooctowy, malonowy, bursztynowy, pimelinowy, fumarowy, maleinowy, mlekowy, winowy, jabłkowy, benzoesowy, salicylowy, 2-fenylopropionowy, cytrynowy, glukonowy, askorbinowy, nikotynowy, izonikotynowy, metano- lub etanosulfonowy, etanodisulfonowy, 2-hydroksyetanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, naftalenomono- i -disulfonowy, laurylosiarkowy.

W korzystnej realizacji sposobu wedł ug wynalazku tworzenie soli zachodzi w etanolu poprzez strącanie kwasem solnym (37%). Powstaje wówczas hemihydrat chlorodiwodorku 2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chromanu, hemihydrat chlorodiwodorku (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chromanu lub hemihydrat chlorodiwodorku (S)-(+)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]- chromanu.

Istotą wynalazku jest sposób, który opisano powyżej, charakteryzujący się tym, że tworzy się chlorodiwodorek (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chromanu. Ponadto sposobem według wynalazku może powstawać chlorodiwodorek (S)-(+)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chromanu.

W podobnie korzystnej realizacji sposobu wedł ug wynalazku tworzenie soli zachodzi w temperaturze -5 °C poprzez dodanie stechiometrycznej ilości 37 %-ego wodnego roztworu kwasu solnego do 7%-ego roztworu zasady w etanolu. Otrzymuje się chlorowodorek (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chromanu, lub chlorowodorek (S)-(+)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chromanu.

Istotą wynalazku jest zwłaszcza sposób, opisany powyżej, który charakteryzuje się tym, że tworzy się chlorowodorek (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chromanu.

Nawet bez podawania dodatkowych szczegółów znawca dziedziny będzie w stanie zastosować powyższe opisy w najszerszym zakresie. Korzystne realizacje należy, więc traktować wyłącznie, jako ujawnienie, które w żaden sposób nie ogranicza wynalazku.

PL 208 705 B1

Wszystkie temperatury powyżej i poniżej podano w °C. W poniższych przykładach termin „obróbka w zwykły sposób” oznacza: jeśli właściwe, dodaje się wodę, mieszaninę kontroluje się, jeśli właściwe, tak aby wartość pH zawierała się między 2 a 10, zależnie od budowy produktu końcowego, ekstrakcję przeprowadza się octanem etylu lub dichlorometanem, rozdziela się fazy, fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodowym, odparowuje i produkt oczyszcza się metodą chromatograficzną na żelu krzemionkowym i/lub przez krystalizację.

P r z y k ł a d 1

20.3 g chlorowodorku (R)-2-aminometylochromanu umieszcza się w 150 ml etanolu i podczas mieszania wkrapla się 36.8 g 20%-wego roztworu etolanu sodu w etanolu. Do zawiesiny w 35°C dodaje się 20.5 g 5 - (4 - fluorofenylo) - pirydyno - 3 -karboaldehydu i miesza się przez kolejne 3 godziny. Po dodaniu 4.2 g borowodorku sodu miesza się przez kolejne 4 godziny i następnie w temperaturze pokojowej wkrapla się 62 ml wody. Po czym następuje regulacja poziomu pH mieszaniny reakcyjnej za pomocą 37% kwasu solnego, w ciągu godziny, do wartości pH 4. Odfiltrowuje się kryształy, przemywa się etanolem i suszy pod próżnią. Otrzymuje się 27.2 g chlorowodorku (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chromanu (wydajność 69%).

P r z y k ł a d 2

20.27 g chlorowodorku 2-aminometylochromanu umieszcza się w 130 g metanolu, a następnie poddaje się reakcji z 20.4 g 30%ego roztworu metanolanu sodu w metanolu. W temperaturze 35°C do białej zawiesiny dodaje się 20.43 g 5-(4-fluorofenylo)-pirydyno-3-karboaldehydu i miesza się przez 1.5 godziny, przed dodaniem porcjami 4.20 g borowodorku sodu. Po 15 godzinach dodaje się 56.4 ml wody i ustala się wartość pH mieszaniny za pomocą 37%go kwasu solnego do pH 2. Po schłodzeniu zawiesiny do temperatury 0°C odfiltrowuje się kryształy, przemywa się metanolem i suszy pod próżnią. Otrzymuje się 28.2 g chlorowodorku 2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chromanu (wydajność 64%).

P r z y k ł a d 3

5.07 g (R)-2-aminometylochromanu i 5.00 g 5-(4-fluorofenylo)-pirydyno-3-karboaldehydu rozpuszcza się w 38 ml THF i mieszając poddaje się reakcji z 6 g 5%ego palladu na węglu aktywnym. Podczas mieszania w temperaturze pokojowej pod normalnym ciśnieniem zachodzi uwodornienie. Po zakończeniu pobierania/przyłączania/wodoru odfiltrowuje się katalizator. W wyniku oddestylowania rozpuszczalnika otrzymuje się 8.66 g (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chromanu (wydajność 68%).

P r z y k ł a d 4 (1) Do roztworu 31.0 g NaOH w 300 ml wody dodaje się 45.0 g (S)-proliny. Po tym, gdy ciało stałe rozpuści się, dodaje się 74.6 g chlorku kwasu p-toluenosulfonowego i miesza się przez 4 godziny w temperaturze 70°C. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej dodaje się 30 ml 37% kwasu solnego i roztwór wielokrotnie ekstrahuje się eterem metylowo-tert-butylowym. Zebrane fazy organiczne zatęża się, a pozostałość rozpuszcza się w 60 ml etanolu. Następnie mieszaninę tę wkrapla się powoli do roztworu 42.2 g rac-2-aminometylochromanu w 200 ml etanolu. Odstany osad odfiltrowuje się, przemywa etanolem i suszy. Otrzymuje się 43.0 g N-(toluenosufonylo)-(S)-prolinianu (R)-2-aminometylochromanu (77% ilości teoretycznej), scharakteryzowanego na rysunku fig. 1 i fig. 2.

(2) 20.4 g N-(toluenosulfonylo)-(S)-prolinianiu (R)-2-aminometylochromanu zawiesza się w 60 ml toluenu i ekstrahuje się roztworem 2.07 g NaOH w 40 ml wody. Fazę wodną ponownie ekstrahuje się toluenem i zatęża się razem z pierwszą fazą organiczną. Pozostałość rozpuszcza się w 500 ml etanolu i następnie poddaje się reakcji z 4.88 g 37% kwasu solnego. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej zawiesinę schładza się do -10°C i odfiltrowuje się wykrystalizowane ciało stałe. Otrzymuje się 7.95 g chlorowodorku (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chromanu po wysuszeniu do stałej masy (85% ilości teoretycznej).

Substancja jest enancjomerycznie czysta według HPLC.

Dane HPLC:

Kolumna: Daicel Crownpak CR(+) (150*4 mm, materiał upakowany 5 μ)

Faza ruchoma: 90% wody (z HCIO4 o pH ustawionym na 2.0), 10% metanol

Prędkość przepływu: 1.2 ml/minutę

Czas retencji (RT): 53 minuty.

Claims (8)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób otrzymywania 2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chromanu o wzorze I oraz jego soli, znamienny tym, że (1) 5-(4-fluorofenylo)-pirydyno-3-karboaldehyd o wzorze II reaguje bezpośrednio z 2-aminometylochromanem lub jego solami w warunkach reakcji redukcji do związku o wzorze I oraz (2) otrzymany związek o wzorze I pod wpływem kwasu przekształca się w jedną ze swoich soli.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reaktywną postać 2-aminometylochromanu tworzy się in situ z soli aminometylochromanu.
3. 3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że reakcja zachodzi w obecności borowodorku.
4. 4. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że reakcja zachodzi w obecności wodoru oraz katalizatora uwodornienia.
5. 5. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, znamienny tym, że wykorzystuje się (R)-aminometylochroman.
6. 6. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, znamienny tym, że wykorzystuje się (R)-aminometylochroman otrzymany z racemicznego aminometylochromanu tworzy się (R)-aminometylochroman w wyniku rozszczepienia racematu z zastosowaniem (S)-N-tosyloproliny.
7. 7. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, znamienny tym, że tworzy się chlorowodorek (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chromanu.
8. 8. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, znamienny tym, że tworzy się chlorodiwodorek (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-chromanu.