KR19990028550A - 편두통 치료용의 1,6-이치환된 이소크로만 - Google Patents

편두통 치료용의 1,6-이치환된 이소크로만 Download PDF

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Abstract

본 발명은 두통, 특히 편두통 및 군발성두통의 치료에 유용하고, 또한 정신병치료제 및 기타 CNS 및/또는 심혈관계 장애의 치료에 유용하고, 진통제로서 유용한 화학식(I)의 1,6-이치환된 이소크로만 및 방향족 이환식 아민(ABA)에 관한 것이다.
[화학식 I]

Description

편두통 치료용의 1, 6-이치환된 이소크로만
크로만(1-벤조피란으로 공지되어 있고, 이는 산소 원자가 방향족 고리에 부착되어 있다) 및 이소크로만(2-벤조피란으로 공지되어 있고, 이는 산소원자가 방향족 고리에 부착되어 있지 않다)은 아릴-피페라진(또는 4-아릴피페라딘)으로서 당해 분야에 공지되어 있다. 알킬 쇄와 결합된 크로만 및 아릴 피페라진도 공지되어 있다. 유럽 특허 제 300,908호는 항부정맥제 및 항세동제로서 유용한 (1-벤조피란)-알킬-(피페라지닐 또는 아미노피페리딘)-아릴을 개시하고 있다. 본 발명의 화합물은 2-벤조피란 고리의 1-위치 탄소에서 알킬-피페라지닐(또는 피페리디닐)-아릴을 필요로 하고, 이소프로만의 6-위치에서의 치환도 필요로 하는데, 이는 혈관계 두통(편두통 및 군발성두통), CNS 심혈관계 장애를 치료하는데 유용하다.
방향족 고리상에 하이드록시, 알콕시 또는 o-메틸렌디옥시 치환체를 갖고, 알킬 쇄에 의해 아릴 피페라진(피페리딘)에 결합된 다양한 이소크로만, 티오이스크로만, 벤족세핀 및 벤조티에핀은 공지되어 있다. 이들 화합물들은 정신병치료제 및 저혈압제로서 유용한 것으로 개시되어 있다. 본 발명의 화합물은 CNS 및 심혈관계 장애에 대한 유용성을 위해 이소크로만, 티오이소크로만, 벤족세핀 또는 벤조티에핀 고리 시스템의 방향족 고리상에 산소가 치환되는 것을 허용하지 않는다.
방향족 고리에 하이드록시, 알콕시 또는 o-메틸렌디옥시 작용기가 부착되고 알킬 쇄에 의해 아릴 피페라진(피페리딘)에 결합된 이소크로만, 티오이소크로만, 벤조세핀 또는 벤조티에핀의 또다른 그룹은 정신병치료제 및 저혈압제로서 유용한 것으로 공지되어 있다. 본 발명은 화합물은 CNS 및 심혈관계 장애에 대한 유용성을 위해 이소크로만, 티오이스크로만, 벤족세핀 또는 벤조티에핀 고리 시스템의 방향족 고리상에 산소가 치환되는 것을 허용하지 않는다.
미국 특히 제 4,179,510호 및 많은 이의 분할출원은 이소크로만 방향족 고리상에 치환체로서 산소를 필요로 하는 이소크로만-알킬-피페라지닐(또는 아미노피페리디닐)-아릴을 개시한다. 이들 화합물은 저혈압제 및 정신병치료제로서 유용한 것으로 개시되어 있다.
또한 상기 화합물을 제조하는데 유용한 것으로 이소크로만-, 이소티오크로만-, 2-벤족세핀- 및 -2-벤조티에핀-알킬옥시에탄올이 개시되어 있다. 보다 구체적으로, 7, 8-디메톡시벤족세핀은 1-[(6, 7-디메톡시이소크로만)알킬]-4-(아릴)피페라진으로서 개시되어 있다. 추가로 2-벤족세핀-알킬-피페라진(아미노피페리딘)-아릴, 2-벤조티에핀 및 2-벤족세핀은 모두 방향족 고리상에 치환체로서 산소 원자를 필요로 하고 동일한 목적을 위해 유용한 것으로 개시되어 있다.
네델란드 특허 제 8,001,981호는 정신병치료제로서 유용한 1-(2-클로로페닐)-4-[2-(1, 3, 4, 5-테트라하이드로-7, 8-디메톡시-2-벤족세핀-1-일)에틸]피페라진을 개시하고 있다.
국제 특허 공보 WO 92/18089호는 다중-내약성에 대한 감작성 세포에 유용한, 이소크로만의 방향족 고리상에 산소가 존재할 필요가 있는 이소크로만-알킬-피페라지닐(아미노피페리디닐)-아릴을 개시하고 있다.
국제 특허 공보 WO 88/08424호는 두부 손상, 척추 외상 및 졸도의 치료에 유용한, 이소크로만의 방향족 고리상에 산소가 존재할 필요가 있는 이소크로만-알킬-피페라지닐(또는 아미노피페리디닐)-아릴을 개시하고 있다.
국제 특허 공보 WO 90/15056호 및 미국 특허 제 5,140,040호는 녹내장, 우울증, 고혈압, 울혈성 심부전 및 혈관 경련 증상의 치료를 위해 다양한 알킬 아민으로 치환된 이소크로만, 테트랄린 및 디하이드로아날프탈렌을 개시하고 있다.
미국 특허 제 4,994,486호는 정신병, 파킨슨 질환 및 중독 형태를 치료하기 위한 이소크로만-알킬-아민을 개시하고 있다.
일본 특허 제 61083180호는 항궤양제로서 이소크로만-알킬-(알킬)아민을 개시하고 있다.
유럽 특허 제 404,197호는 기관지 확장제 및 항알레르기제 활성을 갖는 이소크로만-알킬-피페라진-알킬-케토(알콜)아릴을 개시하고 있다.
일본 특허 제 51125287호(J 52083846)는 항우울증제, 진통제, 이뇨제, 소염제 및 항천식제 활성을 갖는 이소크로만-알킬-아민(피페라진)을 개시하고 있다.
독일 특허 DE 제 2,624,693호 및 영국 특허 GB 제 1552004호는 진제통, 저혈압제, 항울울증제, 이뇨제, 소염제, 근육이완제 및 혈관확장제로서 아릴 피페라진을 포함하는 이소크로만-알킬-아민을 개시하고 있다. 상기 화합물들은 산소가 이소크로만 방향족 고리상에서 치환될 필요가 있다는 점에서 본 발명의 화합물과 상이하다.
일본 특허 제 57159713호는 항알레르기제로서 이소크로만- 및 테트랄린-(알킬 스페이서가 존재하지 않음)-피페라진-아릴을 개시하고 있다. 본 발명의 화합물은 하나 이상의 탄소를 결합기로서 필요로 한다.
미국 특허 제 3,549, 656호 및 제 3,467,675호, 및 벨기에 특허 제 678,035호는 우울증을 치료하기 위한 프탈란-, 이소크로만- 및 이소크로멘-알킬렌-아민을 개시하고 있다.
유럽 특허 제 458,387호 및 미국 특허 제 5,137,911호는 혈소판 응집 억제제 및 세포내 칼슘 길항제로서 유용하고, 심부정율동, 안기나, 협심증, 졸도 및 심근 경색을 치료하기에 유용한 이소크로만-알킬렌-피페라진-알킬렌-아릴을 개시하고 있다.
독일 특허 DE 제 3,409,612호는 관상 심질환 또는 고혈압의 예방을 위한 디메톡시이소크로만- 및 벤족세핀-알킬-아미노-알킬을 개시하고 있다.
일본 특허 제 6 1083180호는 궤양을 치료하는데 유용한 이소크로만-알킬-아민을 개시하고 있다. 유럽 특허 제 457,686호는 스트레스, 통증 및 정신분열증을 치료하기 위한 프탈란 및 인단 알킬 아미노피페리디닐 우레아 또는 카바메이트를 개시하고 있다.
문헌[J. Med. Chem., 25(I), 75-81(1982)]에는 저혈압 활성을 갖는 6, 7-디메톡시이소크로만-알킬-피페라지닐-아릴형 화합물이 개시되어 있다.
미국 특허 제 5,032,598호 및 제 5,215,989호는 일반적으로 다양한 치환체가 적절히 선택될 경우 본 발명의 이소크로만과 테트랄린을 포함한다.
국제 공보 제 WO 88/08424호 및 미국 특허 제 5,120,843호는 치환된 피리디닐피페라지닐에틸 측쇄를 함유하는 디알콕시이소크로만을 개시하고 있다. 그러나, 본 발명의 화합물은 알콕시 치환을 허용하지 않는다.
국제 공보 제 WO 95/18118호(PCT/US94/13284)는 정신병, 파라프레니아(paraphrenia), 정신병적 우울증, 조증, 정신분열증, 정신분열병형 장애를 포함하는 중추신경계 장애를 겪는 인간을 치료하는데 유용한 6-(치환된)아미노(6-NRR) 및 6-(치환된)아미드(6-CO-NRR)이소크로만을 포함하는 다양한 이소크로만을 개시하고 있다. 상기 화합물들은 혈관계 두통, 특히 편두통의 치료에도 유용하다. 상기 화합물들로 치료될 수 있는 다른 중추신경계 장애로는 불안, 약물중독, 경련성 장애, 스펙트럼 장애, 인성 장애, 소아 및 성인의 집중력 부족, 외상후 스트레스 증후군 및 기분변조 등이 있다. WO 95/18118호는 라세미 1-(4-메톡시페닐)-4-[2-(6-아미노카보닐이소크로만-1-일)-에틸피페라진(실시예 138) 및 1-(4-메톡시페닐)-4-[2-(6-메틸아미노카보닐이소크로만-1-일)-에틸피페라진(실시예 139)을 개시하고 있다.
[발명의 요약]
화학식 (I)의 1, 6-이치환된 이소크로만 및 약학적으로 허용가능한 이의 염이 개시되어 있다:
[화학식 I]
상기 식에서;
(I) W1은 질소(-N-) 또는 탄소(-CH-) 원자이고;
(II) X1은 (A) -(CH2)n1-(이때, n1은 0 내지 3이다);
(B) -CH=CH-이고;
(III) R1은:
(A) -H;
(B) -F, -CL, -Br -I;
(C) C1-C8알킬;
(D) 1 내지 3개의 이중 결합(=)을 함유하는 C2-C8알케닐;
(E) 1 또는 2개의 삼중 결합(≡)을 함유하는 C2-C8알키닐;
(F) C3-C8사이클로알킬;
(G) -C1-C3알킬-C3-C8사이클로알킬;
(H) -NO2;
(I) -C≡N;
(J) -CF3;
(K) -O-R1-1{이때, R1-1은;
(1) -H;
(2) C1-C8알킬;
(3) 1 내지 3개의 이중 결합(=)을 함유하는 C2-C8알케닐;
(4) 1 또는 2개의 삼중 결합(≡)을 함유하는 C2-C8알키닐;
(5) C3-C8사이클로알킬;
(6) -C1-C3알킬-C3-C8사이클로알킬;
(7) -CF3;
(8) -SO2-CF3;
(9) -(CH2)n2-φ [이때, n2는 0 내지 4이고, -φ는 임의로 하나 또는 두 개의;
(a) -F, -Cl, -Br, -I;
(b) -C≡N;
(c) -CF3;
(d) C1-C3알킬;
(e) -O-R1-1A(이때, R1-1A는 -H, C1-C6알킬, -CF3또는 -CH2-φ이다);
(f) -NR1-1AR1-1B(이때, R1-1A및 R1-1B는 동일하거나 상이하고, R1-1B는 -H, C1-C6알킬, -CF3또는 -CH2-φ이고, R1-1A는 상기 정의된 바와 같다);
(g) -CO-NR1-1AR1-1B(이때, R1-1A및 R1-1B는 상기 정의된 바와 같다);
(h) -SO2-NR1-1AR1-1B(이때, R1-1A및 R1-1B는 상기 정의된 바와 같다);
(i) -NR1-1A-SO2-R1-1B(이때, R1-1A및 R1-1B는 상기 정의된 바와 같다);
(j) -NO2;
(k) -O-SO2-CF3로 치환된다]이다};
(L) -N(R1-1)2(이때, R1-1은 동일하거나 상이하고, 상기 정의된 바와 같다);
(M) -CO-N(R1-1)2(이때, R1-1은 동일하거나 상이하고, 상기 정의된 바와 같다);
(N) -SO2-R1-3{이때, R1-3은;
(1) -H;
(2) -CF3;
(3) C1-C8알킬;
(4) 1 내지 3개의 이중 결합(=)을 함유하는 C2-C8알케닐;
(5) 1 또는 2개의 삼중 결합(≡)을 함유하는 C2-C8알키닐;
(6) C3-C8사이클로알킬;
(7) -C1-C3알킬-C3-C8사이클로알킬;
(8) -(CH2)n2-φ[이때, n2는 상기 정의된 바와 같고, -φ는 임의로 하나 또는 두 개의;
(a) -F, -Cl, -Br, -I;
(b) -C≡N;
(c) -CF3;
(d) C1-C3알킬;
(e) -O-R1-3A(이때, R1-3A는 -H, C1-C6알킬, -CF3또는 -CH2-φ이다);
(f) -NR1-3AR1-3B(이때, R1-3A및 R1-3B는 동일하거나 상이하고, R1-3B는 -H, C1-C6알킬, -CF3또는 -CH2-φ이고, R1-3A는 상기 정의된 바와 같다);
(g) -CO-NR1-3AR1-3B(이때, R1-3A및 R1-3B는 상기 정의된 바와 같다);
(h) -SO2-NR1-3AR1-3B(이때, R1-3A및 R1-3B는 상기 정의된 바와 같다);
(i) -NR1-3A-SO2-R1-3B(이때, R1-3A및 R1-3B는 상기 정의된 바와 같다);
(j) -NO2;
(k) -O-SO2-CF3로 치환된다];
(9) -O-R1-3A(이때, R1-3A는 상기 정의된 바와 같다);
(10) -NR1-3AR1-3B(이때, R1-3A및 R1-3B는 상기 정의된 바와 같다)이다};
(0) -NR1-1-SO2-R1-3(이때, R1-1및 R1-3은 동일하거나 상이하고, 상기 정의된 바와 같다);
(P) -(CH2)n2-φ[이때, n2는 상기 정의된 바와 같고, -φ는 임의로 하나 또는 두 개의;
(1) -F, -Cl, -Br, -I;
(2) -C≡N;
(3) -CF3;
(4) C1-C6알킬;
(5) -O-R1-1(이때, R1-1은 상기 정의된 바와 같다);
(6) -N(R1-1)2(이때, R1-1은 동일하거나 상이하고, 상기 정의된 바와 같다);
(7) -CO-N(R1-1)2(이때, R1-1은 동일하거나 상이하고, 상기 정의된 바와 같다);
(8) -SO2-N(R1-1)2(이때, R1-1은 동일하거나 상이하고, 상기 정의된 바와 같다);
(9) -NR1-1-SO2-(R1-1)(이때, R1-1은 동일하거나 상이하고, 상기 정의된 바와 같다);
(10) -NO2;
(11) -O-SO2-CF3로 치환된다];
(Q) -CO-R1-1(이때, R1-1은 상기 정의된 바와 같다);
(R) -CO-O-Q1-2(이때, Q1-2는 하기 정의된 바와 같다)이고;
(IV) R2는 R1과 동일하게 정의되고, R2는 R1과 동일하거나 상이할 수 있고;
(V) Q1은;
(A) -CO-NQ1-1Q1-2[[이때, Q1-1은;
(1) -H;
(2) C1-C8알킬;
(3) 1 내지 3개의 이중 결합(=)을 함유하는 C2-C8알케닐;
(5) 1 또는 2개의 삼중 결합(≡)을 함유하는 C2-C8알키닐;
(5) C3-C8사이클로알킬;
(6) -C1-C3알킬-C3-C8사이클로알킬;
(7) -CF3;
(8) -SO2-CF3;
(9) -(CH2)n7-φ [이때, n7는 0 내지 4이고, -φ는 임의로 하나 또는 두 개의;
(a) -F, -Cl, -Br, -I;
(b) -C≡N;
(c) -CF3;
(d) C1-C3알킬;
(e) -O-Q1-1A(이때, Q1-1A는 -H, C1-C6알킬, -CF3또는 -CH2-φ이다);
(f) -NQ1-1AQ1-1B(이때, Q1-1A및 Q1-1B는 동일하거나 상이하고, Q1-1B는 -H, C1-C6알킬, -CF3또는 -CH2-φ이고, Q1-1A는 상기 정의된 바와 같다);
(g) -CO-NQ1-1AQ1-1B(이때, Q1-1A및 Q1-1B는 상기 정의된 바와 같다);
(h) -SO2-NQ1-1AQ1-1B(이때, Q1-1A및 Q1-1B는 상기 정의된 바와 같다);
(i) -NQ1-1A-SO2-Q1-1B(이때, Q1-1A및 Q1-1B는 상기 정의된 바와 같다);
(j) -NO2;
(k) -O-SO2-CF3로 치환된다]이고;
Q1-2는;
(1) -H;
(2) C1-C8알킬;
(3) 1 내지 3개의 이중 결합(=)을 함유하는 C2-C8알케닐;
(4) 1 또는 2개의 삼중 결합(≡)을 함유하는 C2-C8알키닐;
(5) C3-C8사이클로알킬;
(6) -C1-C3알킬-C3-C8사이클로알킬;
(7) -CF3;
(8) -(CH2)n2-φ [이때, n2는 정의된 바와 같고, -φ는 임의로 하나 또는 두 개의
(a) -F, -Cl, -Br, -I;
(b) -C≡N;
(c) -CF3;
(d) C1-C6알킬;
(e) -O-Q1-2A(이때, Q1-2A는;
(i) -H;
(ii) C1-C6알킬;
(iii) -CF3;
(iv) -(CH2)-φ이다)로 치환된다];
(9) -(CH2)n9-Q1-2B(CH2)n10-Q1-2C{이때, n9및 n10은 동일하거나 상이하고, 0 내지 4이고, Q1-2B는 -O- 또는 -NQ1-2D-이고, 여기서 Q1-2D는;
(a) -H;
(b) C1-C8알킬;
(c) 1 내지 3개의 이중 결합(=)을 함유하는 C2-C8알케닐;
(d) 1 또는 2개의 삼중 결합(≡)을 함유하는 C2-C8알키닐;
(e) C3-C8사이클로알킬;
(f) -C1-C3알킬-C3-C8사이클로알킬;
(g) -CF3;
(h) -(CH2)n11-φ [이때, n11은 0 내지 4이고, -φ는 임의로 하나 또는 두 개의;
(i) -F, -Cl, -Br, -I;
(ii) -C≡N;
(iii) -CF3;
(iv) C1-C3알킬;
(v) -O-Q1-2E(이때, Q1-2E는 H, C1-C6알킬, -CF3또는 -CH2-φ이다);
(vi) -NQ1-2EQ1-2F(이때, Q1-2E및 Q1-2F는 동일하거나 상이하고, Q1-2F는 -H, C1-C6알킬, -CF3또는 CH2-φ이고, Q1-2E은 상기 정의된 바와 같다);
(vii) -CO-NQ1-2EQ1-2F(이때, Q1-2E및 Q1-2F는 상기 정의된 바와 같다);
(viii) -SO2-NQ1-2EQ1-2F(이때, Q1-2E및 Q1-2F는 상기 정의된 바와 같다);
(ix) -NQ1-2E-SO2-Q1-2F(이때, Q1-2E및 Q1-2F는 상기 정의된 바와 같다);
(x) -NO2;
(xi) -O-SO2-CF3로 치환된다]이고;
Q1-2C는 Q1-2D와 동일한 것으로 정의되고, Q1-2C및 Q1-2D는 동일하거나 상이하다}이고;
Q1-1및 Q1-2는 부착된 질소 원자와 함께 추가의 질소 또는 산소 원자 하나를 포함할 수 있는 5 또는 6원 고리를 형성한다]];
(B) -SO2-NQ1-1Q1-2(이때, Q1-1및 Q1-2는 상기 정의된 바와 같다);
(C) -CO-Q-Q1-3{이때, Q1-3은;
(1) -H;
(2) -CF3;
(3) C1-C8알킬;
(4) 1 내지 3개의 이중 결합(=)을 함유하는 C2-C8알케닐;
(5) 1 또는 2개의 삼중 결합(≡)을 함유하는 C2-C8알키닐;
(6) C3-C8사이클로알킬;
(7) -C1-C3알킬-C3-C8사이클로알킬;
(8) -(CH2)n7-φ [이때, n7는 상기 정의된 바와 같고, -φ는 임의로 하나 또는 두 개의;
(a) -F, -Cl, -Br, -I;
(b) -C≡N;
(c) -CF3;
(d) C1-C3알킬;
(e) -O-Q1-3A(이때, Q1-3A는 -H, C1-C6알킬, -CF3또는 -CH2-φ이다);
(f) -NQ1-3AQ1-3B(이때, Q1-3A및 Q1-3B는 동일하거나 상이하고, Q1-3B는 -H, C1-C6알킬, -CF3또는 -CH2-φ이고, Q1-3A는 상기 정의된 바와 같다);
(g) -CO-NQ1-3AQ1-3B(이때, Q1-3A및 Q1-3B는 상기 정의된 바와 같다);
(h) -SO2-NQ1-3AQ1-3B(이때, Q1-3A및 Q1-3B는 상기 정의된 바와 같다);
(i) -NQ1-3A-SO2-Q1-3B(이때, Q1-3A및 Q1-3B는 상기 정의된 바와 같다);
(j) -NO2;
(k) -O-SO2-CF3로 치환된다]이다};
(D) -CO-Q1-3(이때, Q1-3은 상기 정의된 바와 같다);
(E) -CO-이미다졸;
(F) -NQ1-1Q1-2(이때, Q1-1및 Q1-2는 상기 정의된 바와 같다);
(F') -NQ1-1-CO-Q1-2(이때, Q1-1및 Q1-2는 상기 정의된 바와 같다);
(G) -C(Q1-3)=N-O-Q1-4(이때, Q1-4는 Q1-3과 동일하게 정의되고, Q1-3은 상기 정의된 바와 같고, Q1-3및 Q1-4는 동일하거나 상이할 수 있다);
(H) -SO2-Q1-3(이때, Q1-3은 상기 정의된 바와 같다);
(I) -N(Q1-1)-SO2-Q1-3(Q1-1및 Q1-3은 상기 정의된 바와 같다);
(J) 하나의 Q1-5에 의해 임의로 치환된 5-옥사디아졸{이때, Q1-5는;
(1) -H;
(2) -F, -Cl, -Br, -I;
(3) C1-C8알킬;
(4) 1 내지 3개의 이중 결합(=)을 함유하는 C2-C8알케닐;
(5) 1 또는 2개의 삼중 결합(≡)을 함유하는 C2-C8알키닐;
(6) C3-C8사이클로알킬;
(7) -C1-C3알킬-C3-C8사이클로알킬;
(8) -NO2;
(9) -C≡N;
(10) -CF3;
(11) -O-Q1-5A[이때, Q1-5A는;
(a) -H;
(b) C1-C8알킬;
(c) 1 내지 3개의 이중 결합을 함유하는 C2-C8알케닐;
(d) 1 또는 2개의 삼중 결합을 함유하는 C2-C8알키닐;
(e) C3-C8사이클로알킬;
(f) -C1-C3알킬-C3-C8사이클로알킬;
(g) -CF3;
(h) -SO2-CF3;
(i) -(CH2)n7-φ(이때, n7은 0 내지 4이다)이다];
(12) -NQ1-5AQ1-5D[이때, Q1-5A는 상기 정의한 바와 같고, Q1-5D는;
(a) -H;
(b) C1-C8알킬;
(c) 1 내지 3개의 이중 결합을 함유하는 C2-C8알케닐;
(d) 1 또는 2개의 삼중 결합(≡)을 함유하는 C2-C8알키닐;
(e) C3-C8사이클로알킬;
(f) -C1-C3알킬-C3-C8사이클로알킬;
(g) -CF3;
(h) -(CH2)n7-φ(이때, n7은 상기 정의한 바와 같다)이다];
(13) -CO-NQ1-5AQ1-5D(이때, Q1-5A및 Q1-5D는 상기 정의된 바와 같다);
(14) -SO2-Q1-5K[이때, Q1-5K는;
(a) -H;
(b) -CF3;
(c) C1-C8알킬;
(d) 1 내지 3개의 이중 결합(=)을 함유하는 C2-C8알케닐;
(e) 1 또는 2개의 삼중 결합(≡)을 함유하는 C2-C8알키닐;
(f) C3-C8사이클로알킬;
(g) -C1-C3알킬-C3-C8사이클로알킬;
(h) -(CH2)n7-φ(이때, n7은 상기 정의된 바와 같다)이다];
(15) -NQ1-5A-SO2-Q1-5K(이때, Q1-5A및 Q1-5K는 동일하거나 상이할 수 있고, 상기 정의된 바와 같다);
(16) -(CH2)n7-φ[이때, n7는 상기 정의된 바와 같고, -φ는 임의로 하나 또는 두 개의;
(a) -F, -Cl, -Br, -I;
(b) -C≡N;
(c) -CF3;
(d) C1-C6알킬;
(e) -O-Q1-5A(이때, Q1-5A는 상기 정의된 바와 같다);
(f) -NQ1-5AQ1-5D(이때, Q1-5A및 Q1-5D은 상기 정의된 바와 같다);
(g) -CO-NQ1-5AQ1-5D(이때, Q1-5A및 Q1-5D은 상기 정의된 바와 같다);
(h) -SO2-NQ1-5AQ1-5D(이때, Q1-5A및 Q1-5D은 상기 정의된 바와 같다);
(i) -NQ1-5A-SO2-Q1-5D(이때, Q1-5A및 Q1-5D1은 상기 정의된 바와 같다);
(j) -NO2;
(k) -O-SO2-CF3로 치환된다]이다};
(K) 하나의 Q1-5에 의해 임의로 치환된 3-옥사디아졸(이때, Q1-5는 상기 정의된 바와 같다);
(L) 하나 또는 두 개의 동일하거나 상이할 수 있는 Q1-5에 의해 임의로 치환된 트리아졸(이때, Q1-5는 상기 정의된 바와 같다);
(M) 하나의 Q1-5에 의해 임의로 치환된 5-티아디아졸(이때, Q1-5는 상기 정의된 바와 같다);
(N) 하나의 Q1-5에 의해 임의로 치환된 3-티아디아졸(이때, Q1-5는 상기 정의된 바와 같다);
(O) 하나 또는 두 개의 동일하거나 상이할 수 있는 Q1-5에 의해 임의로 치환된 2-옥사졸(이때, Q1-5는 상기 정의된 바와 같다);
(P) 하나 또는 두 개의 동일하거나 상이할 수 있는 Q1-5에 의해 임의로 치환된 2-티아졸(이때, Q1-5는 상기 정의된 바와 같다);
(Q) 하나, 둘 또는 세 개의 동일하거나 상이할 수 있는 Q1-5에 의해 임의로 치환된 1-이미다졸(이때, Q1-5는 상기 정의된 바와 같다);
(R) 하나, 둘 또는 세 개의 동일하거나 상이할 수 있는 Q1-5에 의해 임의로 치환된 1-이미다졸(이때, Q1-5는 상기 정의된 바와 같다);
(S) 하나의 Q1-5에 의해 임의로 치환된 테트라졸(이때, Q1-5는 상기 정의된 바와 같다);
(T) 하나의 Q1-1및 하나의 Q1-5에 의해 임의로 치환된 사이클로부텐디온(이때, Q1-1및 Q1-5는 상기 정의된 바와 같다);
(U) 하나의 Q1-5에 의해 임의로 치환된 1-피리미디닐(이때, Q1-5는 상기 정의된 바와 같다);
(V) 하나의 Q1-5에 의해 임의로 치환된 2-피리디닐(이때, Q1-5는 상기 정의된 바와 같다);
(W) 하나의 Q1-5에 의해 임의로 치환된 3-피리디닐(이때, Q1-5는 상기 정의된 바와 같다);
(X) 하나의 Q1-5에 의해 임의로 치환된 4-피리미디닐(이때, Q1-5는 상기 정의된 바와 같다);
(Y) -Z1-CO-Z2-Q1-2(이때, Q1-2는 상기 정의된 바와 같고, Z1은 -O-이다);
-NQ1-1-(이때, Q1-1은 상기 정의된 바와 같고, Z2는 -O-이다) 또는;
-NQ1-1-(이때, Q1-1은 상기 정의된 바와 같다)이고;
단, X1이 -(CH2)n1-(이때, n1이 0이다)이고, Q1이;
-CO-NQ1-1Q1-2;
-SO2-NQ1-1Q1-2;
-NQ1-1Q1-2, 또는;
-NQ1-1-CO-Q1-2일 경우, Q1-1및 Q1-2모두가;
-H;
-C1-C6알킬;
-C3-C7사이클로알킬;
-C1-C3알킬-(-C3-C7) 사이클로알킬로부터 선택될 수는 없다.
또한, 화학식 (ABA)의 방향족 이환식 아민 및 약학적으로 허용가능한 이의 염이 개시되어 있다:
[화학식 ABA]
상기 식에서;
(I) W1은 질소(-N-) 또는 탄소(-CH-) 원자이고;
(II) X1은 -(CH2)n1-(이때, n1은 0이다)이고;
(III) Q1은:
(A) -CO-NQ1-1Q1-2{이때 Q1-1은;
(1) -H;
(2) C1-C8알킬;
(3) 1 내지 3개의 이중 결합(=)을 함유하는 C2-C8알케닐;
(4) 1 또는 2개의 삼중 결합(≡)을 함유하는 C2-C8알키닐;
(5) -(CH2)n7-φ [이때, n7는 0 내지 4이고, -φ는 임의로 하나 또는 두 개의;
(a) -F, -Cl, -Br, -I;
(b) -C≡N;
(c) -CF3;
(d) C1-C3알킬;
(e) -O-Q1-1A(이때, Q1-1A는 -H, C1-C6알킬, -CF3또는 -CH2-φ이다);
(f) -NQ1-1AQ1-1B(이때, Q1-1A및 Q1-1B는 동일하거나 상이하고, Q1-1B는 -H, C1-C6알킬, -CF3또는 -CH2-φ이고, Q1-1A는 상기 정의된 바와 같다);
(g) -CO-NQ1-1AQ1-1B(이때, Q1-1A및 Q1-1B는 상기 정의된 바와 같다);
(h) -SO2-NQ1-1AQ1-1B(이때, Q1-1A및 Q1-1B는 상기 정의된 바와 같다);
(i) -NQ1-1A-SO2-Q1-1B(이때, Q1-1A및 Q1-1B는 상기 정의된 바와 같다);
(j) -NO2;
(k) -O-SO2-CF3로 치환된다]이고;
Q1-2는;
(6) C1-C8알킬;
(7) 1 내지 3개의 이중 결합(=)을 함유하는 C2-C8알케닐;
(8) 1 또는 2개의 삼중 결합(≡)을 함유하는 C2-C8알키닐;
(9) -(CH2)n2-φ[이때, n2는 상기 정의된 바와 같고, -φ는 임의로 하나 또는 두 개의;
(a) -F, -Cl, -Br, -I;
(b) -C≡N;
(c) -CF3;
(d) C1-C6알킬;
(e) -O-Q1-2A(이때, Q1-2A는;
(i) -H;
(ii) C1-C6알킬;
(iii) -CF3;
(iv) -CH2-φ이다)로 치환된다]이다};
(B) -SO2-NQ1-1Q1-2(이때, Q1-1및 Q1-2는 상기 정의된 바와 같다);
(C) -N-Q1-1Q1-2(이때, Q1-1및 Q1-2는 상기 정의된 바와 같다);
(D) -NQ1-1-CO-Q1-2(이때, Q1-1및 Q1-2는 상기 정의된 바와 같다)이고;
(III) R1은;
(A) -H;
(B) -F, -Cl, -Br, -I;
(C) -C1-C8알킬;
(D) -C≡N;
(E) -CF3;
(F) -O-R1-1(이때, R1-1은;
(1) -H;
(2) C1-C8알킬;
(3) -CF3;
(4) -SO2-CF3;
(5) -(CH2)n2-φ(이때, n2는 0 내지 4이다)이다];
(G) -N(R1-1)2(이때, R1-1은 동일하거나 상이할 수 있고, 상기 정의된 바와 같다);
(H) -CO-N(R1-1)2(이때, R1-1은 동일하거나 상이할 수 있고, 상기 정의된 바와 같다);
(I) -SO2-R1-3[이때, R1-3은 ;
(1) -CF3;
(2) C1-C8알킬;
(3) -O-R1-3A(이때, R1-3A는 상기 정의된 바와 같다)
(4) -NR1-3AR1-3B(이때, R1-3A및 R1-3B는 상기 정의된 바와 같다)이다];
(J) -CO-R1-1(이때, R1-1은 상기 정의된 바와 같다)이고;
(IV) R2는 R1과 동일하게 정의되고, R2는 R1과 동일하거나 상이할 수 있다.
실시예 1, 2, 11, 12, 14, 24, 40, 72, 84, 86 및 88의 방향족 이환식 아민이 추가로 개시되어 있다.
본 발명은 두통, 특별히 편두통 및 군발성두통의 치료에 진통제로서 유용하고, 정신병치료제로서 유용하며 기타 CNS 및/또는 심혈관계 장애를 치료하는데 유용한 이소크로만-알킬-피페라지닐/피페리디닐-아릴 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 신규한 화합물, 1, 6-이치환된 이소크로만(I), 및 이전에 국제 공보 WO 95/18118(PCT/US94/13284)에 일반적으로 개시되어 있는, 독특한 활성 스펙트럼, 혈관계 두통, 특히 편두통 및 군발성두통에 대해 매우 높은 활성을 갖는 소 군의 방향족 이환식 아민(ABA)으로 구성된다. 청구된 본 발명의 신규한 화합물을 제조하기 위해 사용된 공정은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 적절한 출발 물질로 개시하고 특정한 순서(필요할 경우 보호기를 사용하여)로 공정의 단계를 조직함으로써 본 발명의 신규한 화합물이 제조된다. 본 발명의 각각의 단계에 대한 공정은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 임의의 1, 6-이치환된 이소크로만(I) 또는 방향족 이환식 아민(ABA)의 화학적 구조를 제시받을 경우 당해 분야의 숙련가라면 하기의 논의 및 실시예 없이도 이들에게 공지된 방법에 의해 공지된 화합물로부터 상기 화합물을 쉽게 제조할 수 있다.
반응식 A는 많은 1, 6-이치환된 이소크로만(I) 및 방향족 이환식 아민(ABA)에 대한 유용한 중간체인 6-브로모이소크로만(VI)의 구성을 기술하고 있다. 니트로메탄 또는 디클로로메탄중 사염화티탄의 존재하에 3-브로모펜에탄올(II)을 에틸 3, 3-디에톡시프로피오네이트와 반응시키면 이소크로만 에스테르(III)를 제공한다. THF-물중 수산화리튬을 사용해서 표준 가수분해하여 산(IV)을 제공하고 이를 다양하게 치환된 아릴피페라진 또는 4-아릴피페리딘과 커플링시켜 아미드(V)를 수득할 수 있다. 아릴피페라딘 잔기는 R1및 R2치환체를 수반한다. 아미드(V)를 생성하기 전에 원하는 R1및 R2치환체를 아릴 기 상에 위치시키는 것이 바람직하다. 출발 R1및 R2아릴 기는 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있거나, 공지된 화합물로부터 공지된 방법에 의해 쉽게 제조될 수 있다. 많은 아릴피페라진 잔기는 상업적으로 입수가능하거나 화학 문헌에 공지되어 있다. 시판되지 않거나 공지되지 않은 잔기는 반응식 Q 및 R에 예시된 바와 같이 쉽게 제조될 수 있다. 이들 아미드를 보란을 사용하여 환원시켜 브로모이소크로만(VI)을 제공한다.
반응식 B는 6-브로모이소크로만(VI)을 상응하는 6-아미드 및 6-에스테르 유사체로 전환시키는 것에 대하여 기술한다. 브롬화아릴의 1급 아미드로의 전환은 t-부틸 리튬을 사용하여 금속-할로겐 교환을 경유하고 생성된 아릴 음이온을 트리메틸실릴이소시아네이트로 퀭칭(quenching)하여 달성된다[J. Mde. Chem., 35, 2208(1993)]. 아릴 음이온은 기체 이산화탄소로 처리하고, 이어서 DMF중 염화옥살릴로 처리한 뒤 후속적으로 아민과 반응시켜 아미드(IX)를 직접 제공할 수 있다. 다르게는, 6-브로모이소크로만(VI)은 아세트산 팔라듐(II), 1, 3-비스디페닐포스피노프로판, 디이소프로필아민 및 DMF와 같은 용매중 헥사메틸디실라잔의 존재하에 일산화탄소와 반응시켜 아미드(VII)를 제공할 수 있다. 오가노포스핀에 의해 동일 반응계에서 제조된 팔라듐(O) 또는 미리 제조된 팔라듐(O) 포스핀 촉매 등의 다른 팔라듐 촉매를 사용할 수 있다. 아미드(VII)는 문헌[J. Org. Chem., 56, 5482(1991)]에 기술된 절차를 사용하여 비스-BOC 유도체(VIII)를 경유하여 치환된 아미드(IX) 또는 에스테르(X)로 전환될 수 있다. 6-브로모이소크로만(VI)은 상술된 파라듐-매개된 반응에서 헥사메틸디실라잔 대신 메틸아민 또는 N-메틸포름아미드를 사용함으로써 직접 N-메틸 치환된 아미드(IX)로 전환될 수 있다(실시예 5 및 6 참조). 다르게는, N-치환의 다른 패턴은 상술된 팔라듐-매개된 반응에서 헥사메틸디실라잔 대신 1급 또는 2급 아민을 사용하여 수득될 수 있다.
반응식 C는 라세미체(II)의 효소 반응을 기술한다. 수성 환충액(바람직하게는 pH 5-8)중 슈도모나스 세파시아(Pseudomonas cepacia)로부터 유도된 리파아제 등의 효소와 (II)를 혼합한 결과 (-)-에스테르가 선택적으로 가수분해되어 (-)-산(XI)을 수득한다. 상기 반응을 실온(20 내지 35℃)에서 5 내지 20중량%의 효소를 사용하여 수행하는 것이 바람직하다. 반응은 분취량을 제거하고, 산성화시키고 HPLC에 의해 검사하는 공지된 방법으로 감시한다. 반응이 완료될 경우, 생성물(XI), (-)-산 및 생성물(XII), (+)-에스테르를 회수하고 당해 분야의 숙련강게 공지된 산/염기 추출 기법에 의해 분리한다. 상술된 화합물의 광학적으로 순수한 전환물을 제조하기 위해 반응식에 예시된 모든 과정에 있어서 적절할 경우 임의의 활성 화합물을 사용할 수 있다.
슈도모나스 세파시아 매개된 거울상이성체의 동력학적 분해로부터 회수된 원하지 않는 거울상이성체, (+)-에틸(이소크로만-1-일)아세테이트(XII)는 후속적인 추가의 슈도모나스 리파아제 처리 동안 라세미 혼합물로 효과적으로 다시 재순환될 수 있다. 이러한 반복적인 공정은 원하는 (-)-이소크로만-1-일-아세트산(XI)의 전체 수율을 최적화시킨다. 상기 라세미화에 적합한 염기는 pKa가 11보다 큰, 바람직하게는 12보다 큰 염기이다. 조작가능한 염기로는 알칼리 금속 아미드 염기, 알칼리 금속 알콕사이드 및 알칼리 금속 카보네이트가 있고, 이들 모두는 상기 라세미화를 유도할 수 있다. 염기는 알칼리 금속 아미드 염기 또는 알칼리 금속 알콕사이드인 것이 바람직하고, 소듐 또는 포타슘 t-부톡사이드 또는 에톡사이드 등의 알칼리 금속 알콕사이드가 더욱 바람직하다. 라세미화의 완료시, 반응물을 양성자 공여체로 퀭칭한다. 실질적으로, 양성자 공여체는 조작가능하고, 예를 들면 물로 반응물을 퀭칭한다. 그러나, 물은 조작면에서 바람직하지 않다. 일반적으로 양성자 공여체는 산이다 에놀레이트 음이온을 퀭칭하기 위해 사용되는 가장 통상적인 양성자 공여체(염산, 염화암모늄)를 상기 퀭칭에 사용할 수 있지만, 조작 및 정제의 용이성을 위해 아세트산 또는 트리플루오로아세트산이 바람직하다.
반응식 D는 하나의 탄소 메틸렌 스페이서(I, X1=-CH2-)에 의해 이소크로만 핵에 결합된 아미드 및 에스테르의 제조를 기술한다. 아세트산 팔라듐(II), 요오드화구리(I), 및 트리에틸아민의 존재하에 브롬화아릴(VI)을 트리메틸실릴아세틸렌으로 처리하여 아세틸렌성 이소크로만(XIII)을 제공한다. 아세틸렌성 이소크로만(XIII)을 디사이클로헥실보란 등의 디알킬보란과 반응시키고, 이어서 염기성 과산화수소를 사용하여 산화 처리하면 카복실산(XIV, Q1-3=H)을 수득하고, 이로부터 일반화된 에스테르(XIV) 또는 아미드(XV)를 당해 분야의 숙련가에게 공지된 표준 기법에 의해 유도할 수 있다.
반응식 E는 포화(I, X1=-CH2CH2-) 또는 불포화(I, X1=-CH=CH-)될 수 있는 두개의 탄소 스페이서에 의해 이소크로만 핵에 결합된 아미드 및 에스테르의 제조를 기술한다. 팔라듐 촉매, 바람직하게는 아세트산 팔라듐(II)의 존재하에 브롬화물(VI)을 아크릴레이트 에스테르로 처리하고, 디메틸포름아미드 등의 유기 용매중 1, 3-비스디페닐포스피노프로판 및 디이소프로필아민으로 처리하여 (XVI)를 수득한다. (XVI)를 당해 분야의 숙련가에게 공지된 표준 기법에 의해 수소화하여 포화된 화합물(XVII)을 제공한다. 유사하게, 팔라듐 촉매, 바람직하게는 아세트산 팔라듐(II)의 존재하에 브롬화물(VI)을 아크릴아미드로 처리하고, 이어서 디메틸포름아미드 등의 유기 용매중 1, 3-비스디페닐포스피노프로판 및 디이소프로필아민으로 처리하여 (XVIII)를 수득한다. (XVIII)를 당해 분야의 숙련가에게 공지된 표준 기법으로 수소화하여 포화된 화합물(XIX)을 제공한다.
반응식 F는 3개의 탄소를 갖는 탄소 메틸렌 스페이서(I, X1=-CH2CH2CH2-)에 의해 이소크로만 핵에 결합된 아미드 및 에스테르의 제조를 기술한다. 카복실산(X, Q1-3=H)을 2당량의 프로필 리튬으로 처리하여 부티로페논(XX)을 제공한다. 1당량의 황 원소 및 모르폴린과 함께 모르폴린중 부티로페논(XX) 용액을 10 내지 20시간 동안 환류하에 가열하여 티오락탐(XXI)을 제공한다(문헌 "Org. Reactions, Vol III, Chapter 2, pp 83, 1946, John Wiley & Sons, New York" 참조). 당해 분야에 공지된 기법을 사용하여 티오락탐(XXI)을 수성 염산으로 가수분해하여 카복실산(XXII, Q1-3=H)을 제공하고, 이로부터 에스테르(XXII) 및 아미드(XXIII)를 당해 분야의 숙련가에게 공지된 절차를 사용하여 용이하게 수득할 수 있다.
반응식 G는 산, 에스테르, 케톤 또는 옥심과 같은 6-아실 치환체를 생성하는 이소크로만의 제조에 대하여 기술한다. 브롬화아릴(VI)을 금속-할로겐 교환하여 아릴-리튬 시약을 생성하고, 이를 이산화탄소로 퀭칭하여 카복실산(X, Q1-3=H)을 제공한다. 알콜의 존재하에 브롬화아릴(IV)을 팔라듐-매개된 카보닐화 반응시켜 문헌에 기록된 조건을 통해 상응하는 에스테르(X)를 생성한다. 유사하게, (VI)를 에놀-에테르와 팔라듐-매개된 교차 커플링시켜 케톤(XXIV)을 수득하고 에놀-에테르 중간체를 표준 산 가수분해한다. 다르게는, 2당량의 알킬 리튬 시약으로 카복실산(X, Q1-3=H)을 처리하여 상응하는 케톤(XXIV)을 생성한다. 용매로서 톨루엔을 사용하고 물을 제거하기 위해 딘-스타크(Deam Stark) 기구를 사용하여 케톤(XXIV)을 하이드록실아민 또는 쉽게 이용가능한 모든 O-치환된 하이드록실아민중 어떤 것과 축합시켜 원하는 옥심(XXV)을 제공한다.
반응식 H는 설폰아미드(XXVII) 및 설폰(XXIX)의 제조를 기술한다. 브롬화아릴(VI)을 t-부틸 리튬으로 처리하여 금속-할로겐 교환시키고, 생성된 아릴 리튬을 이산화항으로 퀭칭하여 리튬 염(XXVI)을 제공한다. 상기 염을 오염화인으로 처리하고, 생성된 염화설포닐을 적절한 아민과 혼합하여 상응하는 설폰아미드(XXVII)를 생성한다. 다르게는, 브롬화아릴(VI)을 상술된 바와 같이 아릴 리튬으로 전환시키고 적절한 이황화물로 퀭칭하여 황화물(XXVIII)을 제공한다. 그 다음으로, 상기 황화물을 표준 절차에 따라 m-클로로퍼벤조산 등의 산화제를 사용하여 산화시켜 설폰(XXIX)을 수득한다.
반응식 I는 설폰 잔기가 탄소수 1, 2 또는 3의 메틸렌 테테르에 의해 이소크로만 핵에 결합되는 설폰(XXXIV)의 제조를 기술한다. 반응식 I 내지 N에서, 예시된 작용기중 존재하는 과량의 탄소 원자의 존재(이는 X1결합기의 일부가 된다)는 "n"이 0 내지 2일 필요가 있고, 이는 1, 6-이치환된 이소크로만(I)에서의 n1에 상응한다. 카복실산(XXX)은 공지된 기법 및 수산화리튬 알루미늄 또는 보란 등의 시약을 사용하여 1차 알콜(XXXI)로 환원될 수 있다. 알콜(XXXI)은 공지된 기법 및 삼불소화인 또는 사불소화탄소 및 트리페닐포스핀 등의 시약을 사용하여 상응하는 브롬화물(XXXII)로 전환될 수 있다. 브롬화물(XXXII)는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 기법을 사용하여 티올을 알킬화시키기 위해 사용되어 황화물(XXXIII)를 제공할 수 있다. 황화물(XXXIII)은 표준 산화 기법 및 사산화오스뮴 및 N-메틸모르폴린 N-옥사이드 등의 시약을 사용하여 산화될 수 있다.
반응식 J는 탄소수 1, 2 또는 3의 메틸렌 테테르에 의해 설폰아미드 잔기가 이소크로만 핵에 결합된 설폰아미드(XXXVII)의 제조를 기술한다. 브롬화물(XXXII)을 환류중인 10% 수산화나트륨 수용액중 이황산나트륨으로 처리하여 설포네이트 염(XXXV)을 제공한다. 설포네이트 염은 오염화인 및 옥시염화인을 사용하여 염화설포닐(XXXVI)로 전환된다. (XXXVI)를 아민(NQ1-1Q1-2)로 처리하여 설폰아미드(XXXVII)를 제공한다.
반응식 K는 탄소수 1, 2 또는 3의 메틸렌 테테르에 의해 이소크로마 핵에 결합된 치환된 이미다졸 및 트리아졸의 제조를 기술한다. 반응식 K에서, 치환체중 "X"가 질소일 경우 치환체는 트라이졸이고, "X"가 탄소 원자일 경우 치환체는 이미다졸이다. 상기 화합물들은 저절한 이미다졸 또는 트리아졸을 브롬화물(XXXII)에 의해 알킬화함으로써 수득된다. 이미다졸 및 트리아졸은 상업적으로 입수용이하거나 당해 분야의 숙련가에서 공지된 기법을 사용하여 화학 문헌에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 이러한 유형으로 화합물(XXXVIII)가 수득된다.
반응식 L은 탄소수 1, 2 또는 3의 메틸렌 테테르에 의해 이소크로만 핵에 결합된 옥사디아졸(XL)의 제조를 기술한다. 필수적인 옥심 아미드인 문헌[J. Med. Chem., 36, 1529(1993)]에 개시된 절차에 따라 메탄올중 금속나트륨 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하여 상응하는 니트릴로부터 제조된다. 니트릴은 상업적으로 입수가능하거나 당해 분야의 숙련가에게 공지된 기법을 사용하여 화학문헌에 기재된 바와 같이 용이하게 제조될 수 있다. 옥심 아미드를 문헌[J. Med. Chem., 36, 1529(1993)]에 개시된 절차에 따라 수소화나트륨 또는 금속 나트륨으로 처리하고, 추가로 에스테르(XXXIX)로 처리하여 헤테로사이클릭 생성물(XL)을 수득한다.
반응식 M은 탄소수 1, 2 또는 3의 메틸렌 테테르에 의해 이소크로만 핵에 결합된 모노-(XLII) 또는 이치환된 테트라졸(XLIII)의 제조를 기술한다. 브롬화물(XXXII)을 당해 분야의 숙련가에게 공지된 시아나이드 대체 반응을 통해 상응하는 니트릴(XLI)로 전환시킨다. 그 다음, 문헌[J. Med, Chem., 38, 1799(1995)]에 개시된 절차에 따라 N-메틸-2-피롤리디논 등의 용매중 소듐 아자이드의 작용에 의해 니트릴을 단치환된 테트라졸(XLII)로 전환시킨다. 단치환된 테트라졸을 표준 알킬화 반응(R-X, 아세토니트릴, 트리에틸아민)에 의해 이치환된 테트라졸(XLIII)로 전환시킨다.
반응식 N은 탄소수 1, 2 또는 3의 메틸렌 테테르에 의해 이소크로만 핵에 결합된 이성체 트리아졸(XLIII) 및 (XLIV)의 제조를 기술한다. 니트릴(XLI)을 문헌[J. Med, Chem., 38, 1799(1995)]에 개시된 절차에 따라 에탄올성 염산의 작용에 의해 이미도에스테르(XLII)로 전환시킬 수 있다. 상기와 동일한 절차를 수행한 후, (XLII)를 에탄올 등의 용매중 알킬 하이드라진(시판되거나 문헌에 공지된 방법에 의해 제조됨)으로 처리한 후 포름산으로 처리하여 (XLIII) 및 (XLIV)의 혼합물을 제공한다. 크로마토그래피 또는 결정화 등의 표준 실험 기법에 의해 상기 혼합물을 이의 성분들로 분리시킬 수 있다.
반응식 O는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법을 사용하여 1급 카복스아미드(VII)로부터 치환된 트리아졸 및 옥사디아졸을 제조하는 것을 기술한다[예를 들면, 문헌 "J. Org. Chem., 44, 4160-4164(1979)"를 참조한다]. (0-2)에서 "X"가 질소일 경우 생성물은 트리아졸이다. (O-W)에서 "X"가 산소일 경우, 생성물은 옥사디아졸이다. 아미드(VII)를 톨루엔 등의 비극성의 고 비점 용매중 디메틸아미드아세탈로 50 내지 100℃에서 처리하여 중간체(0-1)를 생성한다. 상기 중간체를 실온(20 내지 25℃)에서 산성 조건(일반적으로 아세트산)하에 하이드라진, 1-치환된 하이드라진, 하이드록실아민 또는 N-치환된 하이드록실아민으로 반응시켜 지시된 생성물(0-2)를 생성한다.
반응식 P는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법을 사용하여 상응하는 프로파길성 아미드(P-1)로부터 단치환된 옥사졸 유도체(P-2)를 제조하는 것을 기술한다[예를 들면, 문헌 "J. Med. Chem., 36, 1529(1993)"를 참조한다]. (P-1)을 환류중인 아세트산중 아세트산수은으로 처리하여 예시된 옥사졸(P-2)을 생성한다.
반응식 Q는 R1이 피페라진의 아닐린 질소에 오르토 또는 파라 위치인 전자유인 치환체인 피페라진(Q-3)의 합성을 개시한다. 불소 또는 브롬 원자가 전자 유인 치환체에 오르토 또는 파라 위치인 아민(Q-1) 및 할로겐화아릴(Q-2)을 용매 없이 또는 물, DMF, 디메틸아세트아미드 등의 극성 용매 또는 다른 용매내에서 염기(과량의 (Q-1) 또는 디이소프로필에틸아민, 탄산칼륨 등)와 함께 상승된 온도(60 내지 2--℃)에서 가열하여 피페라진(Q-3)을 수득한다.
반응식 R은 피페라진(R-3)의 합성을 개시한다. 나트로 아릴(R-1)을 탄소상 팔라듐, 라니 니켈, 염화제일주석 등의 촉매 및 수소를 사용하여 아닐린(R-2)으로 환원시킨다. 다르게는, (R-2)을 상업적으로 구입할 수 있다. 그런 다음, 아닐린(R-2)을 비스(2-할로에틸)아민 하이드로클로라이드와 함께 THF, 톨루엔, 에틸렌 글리콜 또는 클로로벤젠 등의 용매에서 염기를 첨가하거나 첨가하지 않고 가열(약 80 내지 약 165℃)하여 피페라진(R-3)을 수득한다.
반응식 S는 상기 특허에 청구된 화합물의 제조에 유용한 중요한 중간체의 제조를 예시한다. 하이드록시 아미드(S-3)는 직접 팔라듐-매개된 아미드화 반응(반응식 B에 예시된 것과 동일하다)을 통해 또는 에스테르(S-2)를 매개물로 하여 브롬화하이드록시(S-1; 반응식 T 참조)로부터 통상적으로 제조된다. 상기 에스테르는 이미 기술된 바와 유사하게 당해 분야의 숙련가에게 공지된 팔라듐-기제 카보닐화 반응을 통해 용이하게 (S-1)으로부터 합성된다. 아미드(S-3)으로의 (S-2)의 전환은 문헌[J. Org. Chem., 52, 2033-2036(1987)]에 기술된 바와 유사한 방식으로 적절한 아민 시약을 함유한 알콜성 용액(전형적으로 메탄올)로 (S-2)를 처리함으로써 달성된다. 상기 반응은 실온(20 내지 25℃), 또는 바람직하게는 50 내지 100℃에서 수행할 수 있다.
반응식 T는 본 발명에 청구된 화합물에 대한 두가지 중요한 대안의 시도를 나타낸다. 상술된 산(IV)을 표준 환원 조건 및 시약(보란이 바람직하다)을 사용하여 환원시켜 1차 알콜(S-1)을 제공한다. 그 다음, 상기 화합물을 반응식 S에 기술된 바와 같이 하이드록시 아미드(S-3)로 전환시킨다. 하이드록시 아미드를 표준 화학적 변형에 의해 알킬화제T-2, 전형적인 X는 메실레이트 또는 브롬화물이다)로 전환시키고, 적절한 4-아릴피페라진 또는 4-아릴피페리딘을 알킬화하기 위해 사용하여 최종 화합물(IX)을 수득한다 다르게는, 하이드록시 브롬화물(S-1)을 표준 화학적 변형에 의해 알킬화제(T-1, 전형적인 X는 메실레이트 또는 브롬화물이다)로 전환시키고, 적절한 4-아릴피페라진 또는 4-아릴피페리딘을 알킬화하기 위해 사용하여 브롬화물(VI)를 제공한다. 이어서 이들 부롬화물을 전술된 바와 같이 최종 화합물(IV)로 전환시킨다.
반응식 U는 반응식 C에서 (XI)인 키랄 브롬산(U-1)이 반응식 T에서 (S-3)인 아미드 알콜(U-5)로 전환되는 것을 개시한다. 브롬산(U-1)을 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법을 사용하여 브로모 에스테르(U-2)로 알킬화시킨다. 한 예로는 브롬산(U-1)을 THF 등의 용매중 1, 1'-카보닐디이미다졸로 처리하여 활성화된 에스테르를 형성하고, 이후 알콜로 처리하여 브로모 에스테르(U-2)를 형성하는 것이다. 그 다음, 브로모 에스테르(U-2)를 (V-1)에서 (V-2)로 전환시키기 위한 반응식 V에 대해 논의된 조건하에서 처리하여 아미드 에스테르(U-3)를 제공한다. 아미드 에스테르(U-3)를 수성 염기로 가수분해하고 이때 (U-3)의 아미드 기가 가수분해되지 않도록 주의하고, 이어서 수성 산으로 처리하여 산 아미드(U-4)를 제공한다. 산 아미드(U-4)를 용매로서 THF중 보란 또는 보란-메틸 설파이드 등의 환원제로 처리하여 아미드 알콜(U-5)을 수득한다.
반응식 V는 디아미드(V-4)로 에스테르(V-1)를 전환시키는 방법을 개시한다. 에스테르(V-1)는 반응식 T에서 논의된 방법에 의해 브로모 이소크로만(T-1) 및 반응식 Q의 피페라진(Q-3)으로부터 제조된다. 에스테르(V-1)는 반응식 B에서 논의된 바와 같이 비스(디페닐포스피노)프로판, 디이소프로필에틸아민, 일산화탄소 및 메틸 아민 등의 조촉매와 아세트산 팔라듐(II)을 사용하여 아미드 에스테르(V-2)로 전환시킨다. 전환을 위한 용매는 DMF, 디메틸아세트아미드, N-메틸포름아미드 및 아세토니트릴로부터 선택되고, 메틸 아민 기체가 사용될 경우 디메틸아세트아미드 및 N-메틸포름아미드가 바람직하다. 바람직한 온도는 50 내지 120℃이다. 아미드 에스테르(V-2)는 추가로 수성 염기를 사용하여 상응하는 아미드 산(V-3)으로 전환시키고, 이후 산 중화시켜 (V-3) 또는 이의 염을 제공한다. 에스테르가 3급-부틸에스테르일 경우, 에테르 또는 에틸 아세테이트 등의 용매중 트리플루오로아세트산 또는 염산을 사용하여 아미드 에스테르(V-2)를 상응하는 아미드 산(V-3)으로 전환시킨다. 그 다음 반응식 W에 논의된 바와 같이 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법을 사용하여 아미드 산(V-3)을 축합제 및 아민으로 처리하여 상응하는 디아미드(V-4)를 제공한다.
반응식 W는 하이드록삼산 유도체(W-7) 및 (W-8)의 합성을 개시한다. 상기 화합물은 반응식 A 및 B의 공정에 의해 제조될 수도 있다. 에스테르 알콜(S-2)의 알콜 기(반응식 S)는 디하이드로피라닐 기 등의 적절한 보호기에 의해 보호되고, 이를 염기 조건에 안정시켜 테트라하이드로피라닐 에테르(W-2)를 제공한다. 에테르(W-2)의 에스테르 기를 수성 염기에 의해 가수분해하고, 이어서 주의깊게 산성화시켜(보호기를 제거하지 않도록 한다) 카복실산(W-3)을 제공한다. 그런 다음, 카복실산(W-3)을 디클로로메탄 또는 DMF 등이 용매중 카보닐디이미다졸, 디에틸시아노프로포네이트, 디사이클로헥실카보디이미드 등의 축합제, 또는 다른 적합한 축합제(예로써 문헌[Major Methods of Peptide Bond Formation, Volume One of The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, E. Gross and J. Meienhofer, eds., Academic Press] 참조), 및 O-알킬, N-알킬하이드록실아민[슐스키(Sulsky) 등의 문헌 "Tet. Lett. 3, 31-34(1989)"에 나타난 방법에 의해 제조됨] 등의 아민의 존재하에 트리에틸아민 등의 염기로 처리하여 하이드록사메이트 에테르(W-4)를 수득한다. 하이드록사메이트 에테르(W-4)는 테오도라 더블유. 그린(Theodora W. Greene "Protective Groups in Organic Synthesis"(John Wiley and Sons에 의해 편찬)에 나타난 바와 같은 방법을 사용하여 탈보호시켜 하이드록사메이트 알콜(W-5)을 제공한다. 하이드록사메이트 알콜(W-5)의 하이드록실 기를 당해 분야의 숙련가에게 공지된 많은 방법, 예를 들면 메실레리트, 토실레이트 또는 염화물, 브롬화물 또는 요오드화물을 형성하는 방법 중의 하나에 의해 이탈기로 전환시켜 하이드록사메이트(W-6)를 제공하고; 하이드록사메이트(W-6)를 반응식 Q의 피페라진(Q-3) 또는 반응식 R의 피페라진(R-3) 또는 시판되는 아민 등의 아민에 커플링시켜 하이드록사메이트 아민(W-7)을 제공한다. 하이드록사메이트 아민(W-7)은 추가로 알킬-1-이 벤질과 같은 보호기일 경우 탄소상 팔라듐 또는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법에 의해 하이드록삼산 아민(W-8)으로 전환될 수 있다.
반응식 X는 카바메이트(X-6)의 합성을 개시한다. 3-브로모펜에탄올(II)을 반응식 A의 상응하는 이소크로만 에스테르(III)로 변형시키는 것과 유사한 방식으로, 페놀/아닐린(X-1)을 알킬 디에톡시프로피오네이트와 반응시켜 페놀/아닐린 에스테르(X-2)를 수득한다. 페놀/아닐린 에스테르(X-2)를 수성 염기로 처리한 후 수성 산으로 처리하여 페놀/아닐린 산(XP3)으로 가수분해하였다. 반응식 W에 논의된 바와 같은 방법을 사용하여 페놀/아닐린 산(X-3)을 반응식 Q의 피페라진(Q-3) 또는 반응식 R의 (R-3) 또는 시판되는 아민과 축합시켜 페놀/아닐린 아미드(X-4)를 제공한다. 그럼 다음, 페놀/아닐린 아미드(X-4)를 THF와 같은 용매중 보란 또는 보란-메틸 설파이드와 같은 환원제에 의해 페놀/아닐린 아민(X-5)으로 환원시킨다. 페놀/아닐린 아민(X-5)을 용매로서 디클로로메탄 또는 THF중 1, 8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU) 또는 수소화나트륨 또는 다른 염기 및 이소시아네이트와 반응시켜 카바메이트/우레아(X-6)를 제공한다.
반응식 Y는 페놀(Y-1)에 의해 출발하는 라세미체(Y-5)의 합성을 개시한다. 페놀(Y-1)을 디클로로메탄 또는 니트로메탄과 같은 용매중 삼불소화붕소 에테레이트 또는 사염화티탄 등의 루이스산의 존재하에 클로로프로피온알데히드 디에틸 아세탈과 반응시켜 클로로 페놀(Y-2)을 제공한다. 트리에틸아민 등의 염기의 존재하에, 임의로 4-디메틸아미노피리딘 등의 촉매를 첨가하여 디클로로메탄 등의 용매에서 무수 트리플루오로메탄설폰산 또는 N-페닐트리플루오로메탄설폰이미드를 사용하여 클로로 페놀(Y-2)의 페놀을 이탈기로 전환시켜 트리플레이트(Y-3)를 수득한다. 반응식 W에서 논의된 바와 같이 아세트산 팔라듐(II), 조촉매, 디이소프로필에틸아민, 일산화탄소 및 메틸 아민 등을 사용하여 트리플레이트(Y-3)를 염화아미드(Y-4)로 전환시킨다. 전환을 위한 적합한 용매로는 DMF, 디메틸아세테이트아미드, N-메틸포름아미드 및 아세토니트릴이 포함되고, 메틸 아민 기체가 사용될 경우 디메틸아세트아미드 및 N-메틸포름아미드가 바람직하다. 바람직한 온도는 약 50 내지 약 120℃이다. 그런 다음, 염화아미드(Y-4)를 피페라진(Q-3) 또는 (R-3) 또는 시판되는 아민, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민가 같은 염기, 및 에틸렌 글리콜, THF, DMF 또는 아세토니트릴과 같은 용매의 존재하에 60 내지 110℃에서 교반하여 아미드 아민(Y-5)를 제공한다.
반응식 Z는 다수의 아닐린-기제 유도체(Z-2), (Z-3), (Z-4), (Z-5), (Z-6) 및 (Z-7)의 제조를 기술한다. 상기 화합물들은 금속-할로겐 교환반응(전형적으로 n-부틸리튬 또는 t-부틸리튬)을 경유하고 디페닐포스포릴 아지드가 첨가되고(일반적으로 THF중 -78℃에서), 후속적으로 비스-(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드리드에 의해 환원되어 브롬화물(VI)로부터 그 자체가 제조되는 아닐린(Z-1)의 표준 유도체로부터 생성된다. (VI)에서 (Z-1)으로의 상기 전환은 화학분야에 상세히 공지되어 있고, 문헌[Tetrahedron Letters, 25, 429-432(1984) 및 J. Am. Chem. Soc., 94, 6203-6205(1972)]를 참조한다. (Z-1)이 유도체 (Z-2) 내지 (Z-7)로 전환되는 반응은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 표준 변형이고, 전술된 바와 같이 아실화(전형적으로 산 염화물 또는 무수물에 의함), 메실화 및 표준 락탐 환원을 포함한다.
반응식 AA는 1탄소 승인된 이소크로만-6-카복스아미드(AA-5)의 제조를 예시한다. 순서는 알킬리튬 시약(전형적으로 t-부틸 리튬)을 사용하여 브롬화물(VI)을 금속-할로겐 교환하고, 이어서 생성된 음이온을 DMF로 퀭칭하여 알데히드(AA-1)를 제공함을 포함한다. 상기 알데히드를 표준 시약(THF중 수소하붕소 나트륨 등)을 사용하여 환원시키고, 생성된 알콜(AA-2)을 염화메탄설포닐로 활성화시키고 생성된 메실레이트를 시안화물 음이온으로 대체하여 니트릴(AA-3)로 전환시킨다. 니트릴의 가수분해는 탄산칼륨의 존재하에 30%의 과산하수소로 DMF중 (AA-3) 용액을 처리하고, 반응 혼합물을 실온(20 내지 25℃)에서 20시간동안 교반함으로써 수행된다. 생성된 아미드(AA-4)를 상술된 바와 같이 치환된 아미드(AA-5)로 전환시킨다.
반응식 BB는 상술된 바와 같이 표준 아미드 환원 조건을 사용하여(전형적으로 THF중 수소화 리튬 알루미늄 또는 보란을 사용한다) 상응하는 아미드(BB-1)를 환원시킴으로써 (BB-2) 등의 테테르화된 아민의 제조를 위한 일반화된 절차를 예시한다.
반응식 CC는 상기 분자의 아릴피페라진 부분상의 작용기(즉, R1 및 R1)가 다른 작용기로 변형될 수 있음을 나타낸다. 상응하는 페놀(CC-2)을 제공하기 위해 아릴-에테르(CC-1)의 표준 수소화분해적 탈벤질화가 설명된다. 표준 방법에 의해 페놀(CC-2)가 상응하는 트리플루오로메탄설포네이트(CC-3)로 전환되는 것은 (CC-2)등의 페놀의 전형적인 유도를 예시한다. 트리플레이트(CC-3)가 다수의 유도체로 전환하는 것은 팔라듐-매개된 커플링에 의해 달성될 수 있다. 예를 들면, (CC-3)와 에놀-에테르의 커플링은 케톤-치환된 아릴 유도체를 제공한다. 상기 반응물은 전형적으로 DMF 또는 아세토니트릴에서 아세트산 팔라듐(II), 1, 3-비스(디페닐포스피노)프로판, 및 상승된 온도(50 내지 120℃)에서 트리에틸아민을 사용하여 수행된다.
반응식 DD는 이소크로만-6-트리아졸(DD-4) 및 이소크로만-6-옥사디아졸(DD-6)의 다른 제조법을 예시한다. 상술된 아미드(DD-1)의 1차 알콜은 표준 기법에 의해, 바람직하게는 벤질 에테르(P=-CH2-페닐)로서 보호된다. 상기 물질을 반응식 0에 기술된 바와 같이 아미드 아세탈과 반응시키고, 생성된 중간체(DD-2)를 반응식 0에 기술된 바와 같이 하이드라진, 치환된 하이드라진, 하이드록실 아민 또는 N-치환된 하이드록실 아민으로 처리하여 트리아졸(DD-3) 또는 옥사디아졸(DD-5)을 생성한다. 보호기 "P"는 표준 조건(전형적으로는 팔라듐 또는 백금 등의 전이 금속 촉매를 사용한 수소화분해)을 사용하여 제거되고, 생성된 알콜은 활성화될 수 있고(일반적으로 설포네이트 에스테르 또는 할로겐화물로서), 반응식 T에서 전술된 바와 같이 적절한 아릴 피페라진과 반응된다.
1, 6-이치환된 이소크로만(I)의 경우, n1이 0 또는 1인 것이 바람직하고;n1이 0인 것이 보다 바람직하다. R1는 -O-R1-1, -CF3, -CO-N(R1-1)2, -CO-R1-1인 것이 바람직하고, R1-1이 C1-C3알킬인 것이 바람직하다. R2는 -H인 것이 바람직하다. Q1은 -CO-NQ1-1Q1-2, -SO2-NQ1-1Q1-2, 및 -NQ1-1Q1-2으로 구성된 그룹에서 선택되는 것이 바람직하고, Q1은 -CO-NQ1-1Q1-2인 것이 보다 바람직하다.
방향족 이환식 아민(ABA)의 경우, W1은 질소(-N-)인 것이 바람직하고, R1또는 R2중 하나는 -H인 것이 바람직하다. Q1은 (A)-CO-NQ1-1Q1-2이고, Q1-1은 -H이고, Q1-2은 -CH3(C1알킬)인 것이 바람직하다.
1, 6-이치환된 이소크로만(I) 및 방향족 이환식 아민(ABA)은 비대칭 중심을 갖고, 이에 따라 하나는 (-)인 "S" 및 다른 하나는 (+)인 "R"의 두 거울상이성체를 생성한다. 일부 경우 양쪽 거울상이성체 (+) 및 (-)는 광학적으로 불순한(라세미, ±) 혼합물과 동일한 방식으로 유용하다. 따라서, 이들을 분리하지 않고 라세미 형태로 이용할 수 있다. 그러나, 거울상이성체중 하나를 사용하는 것이 요구될 경우, 광학적으로 불순한 혼합물 또는 중간체는 당해 분야의 공지된 수단에 의해 분리시킬 수 있다. 반응식 C에 기술된 리파이제 방법, 다르게는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 화학적 방법을 사용하여 라세미 중간체(II)를 분리하는데 적합한 방법이 사용될 수 있고, 예를 들면 문헌[Optical Resolution Procedures for Chemical Compounds, Vol 1, Amines and Related Compounds, Paul Newman, Optical Resolution Information Center, Manhattan College, Riverdale, NY, 10471, 1978]을 참조한다. 광학적으로 불순한 혼합물은 또한 키랄 고정상 상에서 크로마토그래피 기법을 사용하여 분리될 수 있고, 예를 들면 문헌 "Chromatographic Enantioseparation, 2nd edition, John Wiley & Sons, NY, 1992"을 참조한다. 그런 다음, 이들 광학적으로 순수한 화합물을 라세미 혼합물과 동일한 방식으로 사용한다. 본 특허원에 사용될 경우 1, 6-이치환된 이소크로만(I) 및 방향족 이환식 아민(ABA)이란 양쪽 거울상이성체 뿐만 아니라 광학적으로 불순한 이들의 형태를 지칭하고 이들을 포함하며, 가장 통상적으로는 라세미 혼합물(±, dl)이다.
일부 1, 6-이치환된 이소크로만(I) 및 방향족 이환식 아민(ABA)은 두 개의 비대칭 중심을 갖고 이에 따라 4개의 입체이성체(SS, RR, SR, RS)는 거울상이성체의 두 개의 부분입체이성체 쌍, 즉 하나는 SS, RR 및 다른 하나는 SR, RS를 생성하도록 존재한다. 거울상이성체의 부분입체이성체 쌍은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법에 의해 쉽게 분리될 수 있다. 본원에서 1, 6-이치환된 이소크로만(I) 및 방향족 이환식 아민(ABA)이란 4개의 거울상이성체 뿐만 아니라 광학적으로 불순한 이들의 형태를 지칭하고 이들을 포함하며, 가장 통상적으로는 라세미 혼합물(±)이다.
1, 6-이치환된 이소크로만(I) 및 방향족 이환식 아민(ABA)은 아민류이고, 충분한 강도의 산과 반응될 경우 산 부가염을 형성한다. 약학적으로 허용가능한 염으로는, 무기명 및 유기산 염 둘다를 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염은 이들이 보다 수용성이고 보다 결정성인 화합물을 생산하므로 상응하는 유리 아민보다 바람직한 경우가 항상은 아니지만 가끔은 존재한다. 바람직한 약학적으로 허용가능한 염으로는 메탄설폰산, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 푸마르산, 말레산, n이 0 내지 4인 CH3-(CH2)n-COOH, n이 상기 정의된 바와 같이 HOOC-(CH2)n-COOH의 염이 있다.
본 발명의 1, 6-이치환된 이소크로만(I) 및 방향족 이환식 아민(ABA)은 선택적인 약리학적 특성을 소유하고, 혈관계 두통, 특히 편두통 및 군발성두통을 겪는 인간을 치료하는데 유용하다. 1, 6-이치환된 이소크로만(I) 및 방향족 이환식 아민(ABA)은 진통제로서도 유용하다.
임상적인 실행에서, 본 발명의 1, 6-이치환된 이소크로만(I) 및 방향족 이환식 아민(ABA)은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 유리 염기 또는 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로서의 활성 구성분을 함유한 약학 조성물의 형태로 경구적으로, 비측(鼻側)으로, 직장내로, 협막(莢膜)내로, 또는 주사에 의해 일반적으로 투여된다. 1, 6-이치환된 이소크로만(I) 및 방향족 이환식 아민(ABA)은 경구적으로 또는 비측으로 투여되는 것이 바람직하다.
편두통 또는 군발성두통의 요법론적 치료 및 진통제로서 통증을 치료하는 경우, 1, 6-이치환된 이소크로만(I) 및 방향족 이환식 아민(ABA)의 적합한 일일 용량은 경구 또는 비측 투여시 약 0.005 내지 약 50㎎/㎏, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 30㎎/㎏이고, 비경구적 투여시 약 0.05 내지 약 10㎎/㎏, 바람직하게는 약 0.03 내지 약 3㎎/㎏이다. 임상적으로 치료될 환자에 대한 사용 및 투여는 당해 분야의 숙련가라면 쉽게 알 수 있을 것이다.
투여의 정확한 투여량 및 횟수는 사용되는 특정한 1, 6-이치환된 이소크로만(I) 또는 방향족 이환식 아민(ABA), 치료될 특정 증상, 치료될 증상의 위중성, 특정 환자의 연령, 체중, 일반적인 신체적 증상, 당해 분야의 숙련가에게 공지된 바와 같은 개인이 받는 다른 약물 치료에 따라 좌우되고, 이는 환자의 혈액중 1, 6-이치환된 이소크로만(I) 및/또는 방향족 이환식 아민(AVA)의 혈중 수준 또는 농도 및/또는 치료될 특정 증상에 대한 환자의 반응을 측정함으로써 보다 정학히 결정될 수 있다.
[정의 및 규정]
하기의 정의 및 설명은 명세서 및 청구의 범위 둘다를 포함하는 전체 문서를 통해 사용되는 용어에 관한 것이다.
I. 일반식에 대한 규정 및 변수의 정의
명세서 및 청구의 범위에서 다양한 화합물 또는 분자 단편을 나타내는 일반식은 변동성 치환체를 포함할 뿐만 아니라 구조적인 형태를 명백히 한정지을 수 있다. 변동성 치환체들은 문자 또는 숫적 아래첨자가 수반되는 문자, 예를 들면 "Z1" 또는 "i"가 정수인 "Ri" 등에 의해 식별된다. 이러한 변동성 치환체들은 1가 또는 2가일 수 있고, 즉 이들은 하나 또는 두 개의 화학 결합에 의해 식에 부착된 그룹을 나타낸다. 예를 들면, 그룹 Z1은 일반식 CH3-C(=Z1)H에 부착될 경우 2가 변동성 치환체를 나타낸다. 그룹 Ri및 Rj은 일반식 CH3-CH2-C(Ri)(Rj)-H에 부착될 경우 1가 변동성 치환체를 나타낸다. 화학식은 상기와 같이 선형으로 표시되고, 괄호내에 포함된 변동성 치환체는 괄호내에 둘러싸인 변동성 치환체의 바로 왼쪽 원자에 결합된다. 둘 이상의 연속적인 변동성 치환체가 괄호내에 둘러싸일 경우, 연속적인 변동성 치환체 각각은 괄호내에 둘러싸이지 않은 바로 왼쪽에 선행하는 원자에 결합한다. 따라서, 상기 일반식에서 Ri및 Rj는 모두 선행하는 탄소 원자에 결합한다.
선형으로 그려진 화학식 또는 이의 일부는 선형 쇄에서의 원자들을 나타낸다. 일반적으로 "-" 표시는 쇄에서 두 원자 사이의 결합을 나타낸다. 따라서, CH3-O-CH2(Ri)-CH3는 2-치환된-1-메톡시프로판 화합물을 나타낸다. 유사한 방식으로, "=" 표시는 이중 결합을 나타내고(예 : CH=CH(Ri)-O-CH3) "≡" 표시는 삼중 결합을 나타낸다(예 : HC≡C-CH(Ri)-CH2-CH3). 카보닐 기는 -CO- 또는 -C(=O)-의 두 방식중 하나로 표현되지만, 전자가 간편성을 위해 바람직하다.
환식(고리) 화합물 또는 분자 단편의 화학식은 선형으로 표시될 수 있다. 따라서, 화합물 4-클로로-2-메틸피리딘은 N*=C(CH3)-CH=CCI=CH=C*H에 의해 선형으로 표시될 수 있고, 별표(*)로 표시된 원자는 서로 결합하여 고리를 생성한다고 규정한다. 이와 유사하게, 환식 분자 단편인 4-(에틸)-1-피페라지닐은 -N*-(CH2)2-N(C2H5)-CH2-C*H2로 표시될 수 있다.
본원에서 모든 화합물에 대한 견고한(rigid) 환식(고리) 구조는 견고한 환식 화합물의 각각의 탄소 원자에 부착된 치환체의 경우 고리의 평면에 관한 배향성을 한정한다. 환계의 일부인 탄소 원자에 부착된 두 개의 치환체를 갖는 포화된 화합물의 경우, -C(X1)(X2)- 두 치환체는 고리에 대해 축 또는 평분선 위치일 수 있고, 축/평분선 사이에서 변화될 수 있다. 그러나, 고리 및 서로에 대한 두 치환체의 위치는 고정되어 유지된다. 어떤 치환체가 평면 아래 또는 위에 존재(축방향)하는 것이 아니라 고리의 평면내에 존재(평분선 방향)할 경우, 한 치환체는 항상 다른 치환체의 위에 존재한다. 상기 화합물을 묘사하는 화학 구조식에서, 다른 치환체(X2)의 "아래"에 존재하는 치환체(X1)는 알파(α) 배위로 존재하는 것으로 식별될 것이고, 이는 탄소 원자로의 파단선, 불연속선 또는 점선 부착, 즉 표시 "- - -" 또는 "…"에 의해 식별된다. 다른 치환체(X1) "위"에 부착된 상응하는 치환체(X2)는 베타(β) 배위로 식별되고, 이는 탄소 원자로의 실선 부착으로서 표시된다.
변동성 치환체가 2가일 경우, 원자가는 변수의 한정시 함께 또는 분리되거나 이들 둘다로 취해질 수 있다. 예를 들면, -C(=Ri)-로서 탄소 원자에 부착된 변동성 Ri는 2가일 수 있고, 옥소 또는 케토로서(이에 따라 카보닐 기(-CO-)를 형성한다), 또는 두 개의 개별적으로 부착된 1가 변동성 치환체 α-Ri-j및 β-Ri-k로서 정의될 수 있다. 2가 변동성 치환체, Ri가 2개의 1가 변동성 치환체로 구성되는 것으로 정의될 경우, 2가 변수를 정의하기 위해 사용되는 규정은 "α-Ri-j: β-Ri-k" 형태 또는 이의 일부 변형체이다. 상기의 경우 α-Ri-j및 β-Ri-k둘다 탄소 원자에 부착되어 -C(α-Ri-j)(β-Ri-k)-를 제공한다. 예를 들면, 2가 변동성 치환체 R6, -C(=R6)-가 두 개의 1가 변동성 치환체로 구성되는 것으로 정의될 경우, 두 개의 1가 변동성 치환체는 α-R6-1: β-R6-2, … α-R6-9: β-R6-10등이고, -C(α-R6-1)(β-R6-2)-, … -C(α-R6-9)(β-R6-10)-등을 제공한다. 이와 유사하게, 2가 변동성 치환체 R11, -C(=R11)-의 경우, 두 개의 1가 변동성 치환체는 α-R11-1: β-R11-2이다. 개별적인 α 및 β 배향이 존재하지 않은 고리 치환체의 경우(예 : 고리에 탄소 탄소 이중 결합이 존재함으로써 기인함) 및 고리의 일부가 아닌 탄소 원자에 결합된 치한체의 경우, 상기 규정을 사용할 수 있지만, α 및 β 표시는 생략된다.
2가 변수가 두 개의 개별적 1가 변동성 치환체로서 정의되는 것과 같이, 두 개의 개별적인 1가 변동성 치환체는 함께 취해져서 2가 변수를 형성하는 것으로 정의될 수 있다. 예를 들면, 일반식 -C1(Ri)H-C2(Rj)H-(C1및 C2는 각각 임의로 제 1 및 제 2탄소로 정의한다)에서, Ri및 Rj는 함께 취해져서 (1) C1및 C2간의 제 2결합 또는 (2) 옥사(-O-) 등의 2가 그룹을 형성하고, 이로 인해 일반식은 에폭사이드를 나타낸다. Ri및 Rj가 함께 보다 복잡한 본체, 예로써 -X-Y-기를 형성하면, 본체의 배향은 상기 일반식에서 C1이 X에 결합하고, C2가 Y에 결합하게 되도록 한다. 따라서, 규정에 의해 "…Ri및 Rj은 함께 -CH2-CH2-O-CO-를 형성한다…"는 표현은 카보닐이 C2에 결합된 락톤을 의미한다. 그러나, "…Rj및 Ri은 함께 -CO-O-CH2-CH2를 형성한다…"로 표시될 경우, 이 규정은 카보닐이 C1에 결합된 락톤을 의미한다.
변동성 치환체의 탄소 원자 성분을 두 방법중 하나로 표시된다. 첫 번째 방법은 "C1-C4"등과 같이 변수의 전체 명칭에 접두어를 사용하고, 여기서 "1" 및 "4"가 변수중 탄소 원자의 최소 및 최대값을 나타낸다. 접두어는 스페이스에 의해 변수로부터 분리된다. 예를 들면, "C1-C4알킬"은 탄소수 1 내지 4의 알킬을 의미한다(반대의 표시가 제공되지 않는다면 이성체 형태를 포함한다). 상기 단일 접두어가 제공될 경우, 접두어는 정의될 변수의 전체 탄소 원자의 함량을 나타낸다. 따라서, C2-C4알콕시카보닐은 CH3-(CH2)n-O-CO- 기를 나타내고, 여기서 n은 0, 1 또는 2이다. 두 번째 방법에 의해, 정의될 각 부분에 대한 탄소 원자의 함량은 괄호내에 "Ci-Cj"를 포함하고, 이를 정의될 부분 바로 앞에(중간 스페이스 없이) 위치시킴으로써 개별적으로 지시된다. 상기 임의의 규정에 의해, (C1-C3)알콕시카보닐은 C2-C4알콕시 카보닐과 동일한 의미를 갖는데, 이는 "C1-C3"이 알콕시 기의 탄소 원자의 함량만을 지칭하기 때문이다. 유사하게, C2-C6알콕시알킬 및 (C1-C3)알콕시 (C1-C3)알킬은 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시알킬 기를 정의하고, 이 두가지 정의는 상이한데, 이는 전자의 정의는 4 또는 5개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시 또는 알킬 부분을 단독으로 허용하지만, 후자의 정의는 이들 그룹중 어느 것에 3개까지의 탄소 원자를 제한하기 때문이다.
청구의 범위가 상당히 복잡한(환식) 치환체를 함유할 경우, 마지막으로 명명/정의에 있어서 특정 치환체는 괄호내에 표시될 것이고, 이는 특정 치환체의 구조식을 나타내기도 하는 반응식중 하나에서 동일한 명칭/정의에 상응한다.
[명명법에 대한 설명]
본 발명의 화합물을 명명하기 위한 몇몇 방법이 존재하고, 화합물내의 이환식 그룹에 대한 "이소크로만" 또는 "3, 4-디하이드로-1H-2-벤조피란"이란 용어의 사용에 있어서 중요한 차이가 있다. 예를 들면 실시예 6의 화합물에 대한 한 명칭은 (S)-(-)-1-[2-[4-[4-(아미노카보닐)페닐]-1-피페라지닐]에틸]-N=메틸이소크로만-6-카복스아미드 또는 (S)-(1-)-1-(벤즈아미드-4-일)-4-[2-(6-메틸아미노카보닐이소크로만-1-일)에틸피페라진이다. 또다른 명칭은 (S)-1-[2-[4-[4-(아미노카보닐)페닐]-1-피페라지닐]에틸]-3, 4-디하이드로-N-메틸-1H-2-벤조피란-6-카복스아미드이다.
II. 정의
모든 온도는 ℃이다.
TLC는 박막 크로마토그래피를 의미한다.
HPLC는 고압 액체 크로마토그래피를 의미한다.
THF는 테트라하이드로푸란을 의미한다.
DMF는 디메틸포름아미드를 의미한다.
DMSO는 디메틸설폭사이드를 의미한다.
LDA는 리튬 디이소프로필아미드를 의미한다.
p-TSA는 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트를 의미한다.
TEA는 트리에틸아민을 의미한다.
BOC는 1, 1-디메틸에톡시 카보닐 또는 3급-부톡시카보닐, -CO-O-C(CH3)를 의미한다.
DMAP는 디메틸아미노피리딘, (CH3)2-N-피리딘-1-일을 의미한다.
TFA는 트리플루오로아세트산, CF3-COOH를 의미한다.
염수는 포화된 염화나트륨 수용액을 의미한다.
크로마토그래피(칼럼 및 플래쉬 크로마토그래피)는 (지지;용출)로서 표현되는 화합물의 정제/분리를 의미한다. 적절한 분획을 모으고 농축시켜 원하는 화합물(들)을 제공하는 것으로 이해한다.
IR은 적외선 분광학을 의미한다.
CMR은 C-13의 자기 공명 분광학을 의미하고, 화학적 전이는 TMS로부터 하계로의 ppm(δ)으로 보고된다.
NMR은 핵(양성자) 자기 공명 분광학을 의미하고, 화학적 전이는 테트라메틸실란으로부터 하계로의 ppm(δ)으로 보고된다.
-φ는 페닐(C6H5)을 의미한다.
[α]D는 소듐 D라인(589A)에 의한 25°에서의 평면 편광의 회적각(특이적인 광학적 회전)을 의미한다.
MS는 m/e 또는 질량/전하 단위로서 표현되는 질량 분광학을 의미한다.
[M+H]+는 모 원자의 양성 이온에 수소 원자의 양성 이온을 더한 것을 의미한다. EI는 전자 충격을 의미한다. CI는 화학적 이온화를 의미한다. FAB는 급속한 원자 폭박을 의미한다.
HRMS는 고 해상 질량 분광학을 의미한다.
Ether는 디에틸 에테르를 의미한다.
"약학적으로 허용가능한"이란 약리학적/독물학적 관점으로부터 환자에게 허용가능하고, 조성물, 제형, 안정성, 환자의 허용성 및 생물이용성에 대한 물리적/화학적 견해로부터 약학적 화학물질을 제조하는데에 허용가능한 것을 의미한다.
용매를 쌍으로 사용할 경우, 사용되는 용매의 비는 부피/부피(v/v)이다.
약학적으로 허용가능한 음이온 염으로는 메실레이트, 염화물, 황산염, 인산염, 질산염, 시트르산염, n1이 0 내지 4인 CH3-(CH2)n-1-COO-1, n이 상기 정의된 바와 같은-1OOC-(CH2)n1-COO-1,-1OOC-CH=CH-COO-1, φ-COO-1이 있다.
추가의 상세한 설명 없이, 당해 분야의 숙련가라면 선행된 기재 사항을 사용하여 본 발명을 완전한 정도로 실행할 수 있다고 생각된다. 하기 상세한 실시예는 다양한 화합물을 제조하고/하거나 본 발명의 다양한 공정을 수행하는 방법을 나타내고, 이는 단지 예시적인 것으로 어떠한 방식으로든 선행된 개시 내용을 제한하지 않는 것으로 해석되어야 한다. 당해 분야의 숙련가라면 반응물, 및 반응 조건과 기법 모두에 대한 절차의 적절한 변화를 인식할 것이다.
[제조예 1]
4-(피페라진-1일)벤즈아미드
4-플루오로벤즈아미드(2.45g, 17.6 밀리몰), 피페라진(7.56g, 87.9 밀리몰) 및 물(10㎖)의 혼합물을 100℃에서 24시간 동안 교반하였다. 냉각후, 고형분을 수거하고 물과 톨루엔으로 세척한 뒤 감압하에 건조시켜 표제 화합물을 수득한다, 융점=240 내지 248℃; 205에서의 MS(M/Z); NMR(DMSO-d6) 2.59, 2.80, 3.14, 6.90, 7.02, 7.72 및 7.73δ.
[제조예 2]
N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진
회전막대가 구비된 100㎖ 플라스크에 4-브로모벤조트리플루오라이드(19.70g, 0.088몰) 및 피페라진(37.71g, 0.438몰)을 투입한다. 반응물을 130℃로 가열한다. 48시간 후, 혼합물은 상당량의 침전물을 함유하였고, 20 내지 25℃로 냉각한다. 냉각 동안, 반응 혼합물을 수산화나트륨(3N, 200㎖)으로 희석시켜 추가량의 침전물을 생성하고 에틸 아세테이트(200㎖)로 2회 추출한다. 수성 염기를 첨가하기 전에 반응 혼합물을 20 내지 25℃로 냉각시키면, 반응물은 고체 덩어리를 형성하여 추가의 조작이 어렵게 된다. 합쳐진 유기물을 염수(300㎖)로 1회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 생성물을 제공한다. 헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득한다, 융점 87 내지 89℃(문헌: 86 내지 88℃), Rf=0.20(메탄올/디클로로메탄, 7/93).
[실시예 1]
(S)-(-)-1-(4-메톡시페닐)-4-[2-(6-아미노카보닐이소크로만-1-일)-에틸피페라진으로서도 공지된 (S)-(-)-[1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-이소크로만-6-카복스아미드(S)-(VII)
단계 1: 에틸(6-브로모이소크로만-1-일)아세테이트(III)
아르곤 하에서 디클로로메탄(37㎖)중 3-브로모페네틸 알콜(II, 14.8g)의 혼합물을 빙욕에 의해 0℃로 냉각한다. 에틸 3, 3-디에톡시프로피오네이트(90%, 19.1㎖)를 주사기를 통해 첨가한다. 사염화티탄 용액(염화메틸렌 중 1M, 236㎖)을 캐뉼라를 통해 적가 펀넬에 넣고, 반응 혼합물에 1시간에 걸쳐 반-적하(semi-dropwise)한다. 그런 다음, 반응물을 18시간 동안 환류시키고, 이후 수성 염산(1N) 및 염수(1/2)의 혼합물내로 넣고 염화메틸렌으로 추출한다. 유기상을 합하여 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축한다. 농축물을 크로마토그래피(실리카겔;에틸 아세테이트/헥산, 10/90)로 정제하여 에틸(6-브로모이소크로만-1-일)아세테이트(III)을 제공한다; Rf= 0.40(에틸 아세테이트/헥산, 25/75); IR(neat) 1736, 1483, 1374, 1288, 1280, 1183, 1163, 1110, 1050, 1037㎝-1; NMR(300㎒, CDCl3) 7.30, 7.28, 6.92, 5.17 4.20, 4.10, 3.79, 3.01-2.91, 2.87-2.65 및 1.28δ; CMR(75㎒, CDCl3) 170.7, 136.0, 135.5, 131.6, 129.1, 126.0, 120.2, 62.6, 60.5, 41.3, 28.3 및 13.9δ; C13H15O3Br에 대한 HRMS 계산치=298.0205, 실측치=298.0204.
단계 2: (R)-(+)-에틸(6-브로모이소크로만-1-일)아세테이트(XII) 및 (S)-(-)-(6-브로모크로만-1-일)아세트산(XI)
에틸(6-브로모이소크로만-1-일)아세테이트(III, 단계 1, 29.49g), 아미노 P-30 리파아제(15g, 로트 #LPSAR01520, 활성도=32,600u/g) 및 ph 완충액(590㎖)를 배합한다. 반응물을 격렬히 교반하여 가수분해를 수행한 후 HPLC를 수행한다. 100㎕ 분취량을 염산(1방울)이 함유된 광학투명성 바이알에 첨가한다. 에틸 아세테이트(1.5㎖)를 바이알에 첨가하고, 내용물을 잘 혼합한다. 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, HPLC[μBondapak C18 3.9㎜×30㎝ 역상 칼럼: 15분에 걸쳐 85/15로 10% 아세토니트릴/90% 포스페이트 완충액(4ℓ 물, 5.22g 인산이수소나트륨(수화물), 0.76㎖ 인산)구배, 이 비율에서 이소크래틱, 2㎖/분, 215㎚에서 검출]에 의해 검정한다, (XI) Rt=10.5분, (XII) Rt=13.5분. 반응물이 50% 전환점에 도착할 경우, 이를 여과하고, 여액을 물과 수성 염산(1N) 및 에틸 아세테이트로 수회 연속적으로 세정한다. 여액을 합하고 에틸 아세테이트로 추출한다(2회). 합쳐진 유기 추출물을 동일한 부피의 포화된 수성 탄산나트륨으로 세척하고(3회), 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 거울상이성체가 다량 함유된 (XII)를 제공한다. 포화된 수성 탄산나트륨 세척액을 진한 염산으로 산성화시키고 염화메틸로 3회 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과 및 농축하여 (XI)를 제공한다. 산(XI)을 하기와 같이 거울상이성체 순도에 대해 검정하였다. THF(0.5㎖)중 산(XI, 15㎎)을 보란-THF 착체(THF중 1M, 0.12㎖)로 -5℃ 내지 20-25℃에서 18시간에 걸쳐 환원시킨다. 반응물을 0℃로 냉각하고, 메탄올(0.1㎖)로 퀭칭하고, 이어서 20 내지 25℃로 가온하고, 염산(1N, 0.4㎖)을 피펫을 통해 첨가하였다. 반응물을 가열하여 10분 동안 환류시키고, 이때 휘발물을 감압하에 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 탄산나트륨 사이에 분배시킨다. 유기상을 분리하고, 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 칭량하고, 이소프로판올/헥산(7%) 용액으로 10㎎/㎖의 농도로 희석시킨다. 혼합물을 키라셀(Chiracel) OJ 칼럼 상에서 90/10의 헥산/이소프로판올(15분, 1㎖/분), 이어서 추가로 10분 동안 80/20의 헥산/이소프로판올(2㎖/분)을 사용하여 검정한다. 파장 254㎚; (S)-알콜 Rt=12.46분, (R)-알콜 Rt=10.46분. 에스테르(XII)는 유사한 방식으로 가수분해하여 분석될 수 있다(하기 참조). 필요에 따라, HPLC 분석에 의해 표시될 경우 거울상이성체가 다량으로 함유된 에스테르는 또다시 효소적으로 가수분해될 수 있다. 이러한 방식으로 (R)-(+)-에틸(6-브로모이소크로만-1-일)아세테이트(XII)가 수득된다(96% ee); Rf=0.40(에틸 아세테이트/헥산, 25/75); [α]D=+72°(c=0.383, 에탄올); IR(next) 1736, 1483, 1374, 1588, 1280, 1183, 1163, 1110, 1050, 1037㎝-1; NMR(300㎒, CDCl3) 7.30, 7.28, 6.92, 5.17, 4.20, 4.10, 3.79, 3.01-2.91, 2.87-2.65 및 1.28; CMR(75㎒, CDCl3) 170.7, 136.0, 135.5, 131.6, 129.1, 126.0, 120.2, 62.6, 60.5, 41.3, 28.3, 13.9; C13H15O3Br에 대한 HRMS 계산치=298.0205, 실측치=298.0206. 또한, (S)-(-)-(6-브로모이소크로만-1-일)아세트산(XI)을 단리한다, (99% ee); 융점=160 내지 161℃; Rf=근원점(에틸아세테이트/헥산, 25/75); [α]D=-90°(c=1, 에탄올); IR(neat) 1711, 1482, 1428, 14406, 1330, 1297, 1111, 1101, 1003, 971㎝-1; NMR(300㎒, CDCl3) 7.30, 6.92, 5.17, 4.18-4.11, 3.86-3.78 및 3.04-2.69; CMR(75㎒, CDCl3) 175.7, 136.2, 135.1, 132.0, 129.6, 126.2, 120.8, 72.4, 63.1, 45.5, 41.4 및 28.5δ.
단계 3: (S)-(-)-1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)아세틸]-4-(4-메톡시페닐)-피페라진(S)-(V)
(S)-(-)-(6-브로모이소크로만-1-일)아세트산(XI, 단계 2, 3g), N-(4-메톡시페닐-피페라진(2.34g) 및 디클로로메탄(20㎖)을 배합하고 0℃로 냉각한다. 디에틸시아노포스페이트(2.0㎖) 및 트리에틸아민(1.7㎖)을 각각 주사기를 통해 첨가한다. 빙욕 냉각을 중단하고, 혼합물을 20 내지 25℃에서 18시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하고, 이를 크로마토그래피(실리카겔; 에틸 아세테이트/헥산 60-80/40-20)하여 (S)-(-)-1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)아세틸]-4-(4-메톡시페닐)-피페라진(S)-(V)을 수득한다(이후, 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정한다), 융점=122 내지 123℃; Rf=0.26(에틸 아세테이트/헥산, 70/30); [α]D=-86°(c=0.99, 에탄올); IR(mull) 1639, 1512, 1446, 1439, 1249, 1214, 1112, 1030, 1028, 820㎝-1; NMR(300㎒, CDCl3) 7.32-7.26, 7.00, 6.88, 5.27, 4.16-5.07, 3.89, 3.80-3.60, 3.77, 3.05, 2.97-2.90, 2.76 및 2.65δ; CMR(75㎒, CDCl3) 168.9, 154.3, 145.2, 136.5, 136.2, 131.7, 129.3, 126.4, 120.3, 118.8, 114.4, 73.4, 63.4, 55.5, 51.3, 50.7, 46.1, 41.9, 39.9 및 28.7δ.
단계 4: (S)-(-)-1-[2-(6-브로모이스코르만-1-일)에틸]-4-(4-메톡시페닐)-피페라진(S)-(VI)
THF(84㎖)중 (S)-(-)-1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)아세틸]-4-(4-메톡시페닐)-피페라진((S)-(V), 단계 3, 3.7g)을 0℃로 냉각하고, 보란-THF 착체의 혼합물(THF중 1M, 25㎖)을 주사기를 통해 첨가한다. 빙욕을 제거하고, 혼합물을 가열하여 18시간 동안 환류시킨다. 반응물을 0℃로 냉각하고 수성 염산(1N, 100㎖)으로 퀭칭하고, 추가로 1.5시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 20 내지 25℃로 냉각하고, 용매를 감압하에 제거하고, 수성 잔류물을 염수로 희석하고 수성 수산화나트륨으로 pH 14까지 염기성화시킨다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 배합된 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축한다. 농축물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화함으로써 정제하여 (S)-(-)-1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)에틸]-4-(4-메톡시페닐)-피페라진(S)-(VI)을 수득한다, 융점=85 내지 86℃; Rf=0.23(에틸 아세테이트); [α]D=-48°(c=0.73, 에탄올); IR(neat) 1518, 1479, 1266, 1250, 1155, 1140, 1112, 1103, 1041, 818㎝-1;+H NMR(300㎒, CDCl3) 7.29, 7.27, 6.97, 6.85, 4.78, 4.14-4.07, 3.76-3.69, 3.76, 3.10, 2.95, 2.70-2.50, 2.13 및 2.02δ; CMR(75㎒, CDCl3) 153.5, 145.5, 136.8, 136.0, 131.4, 129.0, 126.3, 119.7, 117.9, 114.2, 74.1, 62.5, 55.3, 54.4, 53.3, 50.4, 32.9 및 28.6δ; C22H27N2P2Br1에 대한 HRMS 계산치=430.1256, 실측치=430.1270.
단계 5: (S)-(-)-1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-이소크로만-6-카복스아미드(S)-(VII)
(S)-(-)-1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)에틸]-4-(4-메톡시페닐)-피페라진((S)-(VI), 단계 4.364㎎), 아세트산 팔라듐(II)(98%, 9.7㎎) 및 1, 3-비스-디페닐포스피노프로판(97%, 22㎎). 바이알 내에 일산화탄소 분위기를 조성하고, 주사기를 통해 반응 용기내로 DMF(2㎖), 1, 1, 1, 3, 3, 3-헥사메틸디실라잔(98%, 1.25㎖) 및 디이소프로필에틸아민(0.297)을 도입한다. 혼합물을 18시간 동안 100℃로 가열한다. 20 내지 25℃로 냉각한 후, 반응물은 두 상으로 분리되었다. 반응 혼합물을 수성 염산(1N)에 붓고, 에테르로 2회 세척한다. 산성 용액을 수성 수산화나트륨으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 에틸 아세테이트 상을 합하여 농축시킨다. 이를 크로마토그래피(실리카겔; 메탄올/디클로로메탄, 5/95)로 정제하여 (S)-(-)-1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-이소크로만-6-카복스아미드(S)-(VII)를 수득한다, 융점=186 내지 187℃; Rf=0.27(메탄올/에틸 아세테이트, 10/90); [α]D=-53°(c=0.92, 염화메틸렌/메탄올(1/1)); IR(mull) 3366, 3198, 1628, 1642, 1602, 1514, 1437, 1245, 1109 및 815㎝-1; NMR(300㎒, CDCl3) 7.61-7.58, 7.18, 6.85, 5.90, 4.86, 4.18-4.11, 3.80-3.72, 3.76, 3.10, 2.99, 2.73, 2.66-2.49, 2.15 및 2.04δ; CMR(75㎒, CDCl3) 168.7, 153.5, 145.4, 142.0, 134.3, 131.0, 127.9, 124.8, 124.6, 117.8, 114.1, 74.2, 62.6, 55.2, 54.3, 53.2, 50.3, 32.8, 28.7 및 27.2δ; C23H29N3O3에 대한 HRMS 계산치=395.2209, 실측치=395.2227.
[실시예 2]
(R)-(+)-1-(4-메톡시페닐)-4-[2-(6-아미노카보닐이소크로마-1-일)에틸피페라진으로서도 공지된 (R)-(+)-1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1피페라지닐]에틸]-이소크로만-6-카복스아미드(R)-(VII)
단계 1: (R)-(+)-6-(브로모이소크로만-1-일)아세트산(R)-IV.
수산화리튬의 혼합물(3M, 150㎖)을 THF(150㎖)중 (R)-(+)-에틸(6-브로모이소크로만-1-일)아세테이트(XII, 실시예 1, 단계 2, 13.3g)에 첨가하고, 혼합물을 20 내지 25℃에서 18시간 동안 교반한다. 휘발성 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 수성 염산에 의해 pH=1로 산성화시킨다. 생성 혼합물을 염화메틸렌으로 추출하고, 합해진 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축한다. 농축물을 디클로롬탄/헥산으로부터 재결정에 의해 정제하여 (R)-(+)-6-(브로모이소크로만-1-일)아세트산(R)-IV을 수득한다, 융점=160 내지 161℃; Rf=근원점(에틸 아세테이트/헥산, 25/75); [α]D=+83°(c=0.99, 에탄올); IR(neat) 1711, 1482, 1428, 14406, 1330, 1297, 1111, 1101, 1003 및 971㎝-1; NMR(300㎒, CDCl3) 7.30, 6.92, 5.17, 4.18-4.11, 3.86-3.78 및 3.04-2.69δ; CMR(75㎒, CDCl3) 175.7, 136.2, 135.1, 132.0, 129.6, 126.2, 120.8, 72.4, 63.1, 45.5, 41.1 및 28.5δ.
단계 2: (R)-(+)-1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)아세틸]-4-(4-메톡시페닐)-피페라진(R)-(V).
(R)-(+)-6-(브로모이소크로만-1-일)아세트산(실시예 2, 단계 1, (R)-(IV))으로 출발하는 것을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 1, 단계 3의 일반 절차에 따라서 조 생성물을 수득하고, 이를 먼저 60 내지 80% 에틸 아세테이트/헥산의 구배를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하고, 생성된 고형분을 재결정화하여(에틸 아세테이트/헥산) (R)-(+)-1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)아세틸]-4-(4-메톡시페닐)-피페라진(R)-(V)을 수득한다, 융점=122 내지 123℃; Rf=0.26(에틸 아세테이트/헥산, 70/30); [α]D=+89°(c=1.00, 에탄올); IR(mull) 1639, 1512, 1446, 1439, 1249, 1214, 1112, 1030, 1028 및 820㎝-1; NMR(300㎒, CDCl3) 7.32-7.26, 7.0, 6.88, 5.27, 4.16-4.07, 3.89, 3.80-3.60, 3.77, 3.05, 2.97-2.90, 2.76 및 2.65δ; CMR(75㎒, CDCl3) 168.9, 154.3, 145.2, 136.5, 136.2, 131.7, 129.3, 126.4, 120.3, 118.8, 114.4, 73.4, 63.4, 55.5, 51.3, 50.7, 46.1, 41.9, 39.9 및 28.7δ
단계 3: (R)-(+)-1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)에틸]-4-(4-메톡시페닐)-피페라진(R)-(VI)
(R)-(+)-1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)아세틸]-4-(4-메톡시페닐)-피페라진(R)-(V)(실시예 2, 단계 2)로 출발하는 것을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 1, 단계 4의 일반 절차에 따라, (R)-(+)-1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)에틸]-4-(4-메톡시페닐)-피페라진(R)-(VI)을 수득한다, 융점=85 내지 86℃; Rf=0.23(에틸 아세테이트); [α]D=+47°(c=0.94, 에탄올); IR(neat) 1518, 1479, 1266, 1250, 1155, 1140, 1112, 1103, 1041, 및 818㎝-1; NMR(300㎒, CDCl3) 7.29, 7.27, 6.97, 6.85, 4.78, 4.14-4.07, 3.76-3.69, 3.76, 3.10, 2.95, 2.70-2.50, 2.13 및 2.02δ; CMR(75㎒, CDCl3) 153.3, 145.5, 136.8, 136.0, 131.4, 129.0, 126.3, 119.7, 117.9, 114.2, 74.1, 62.5, 55.3, 54.4, 53.3, 50.4, 32.9 및 28.6; C22H27N2O2Br1에 대한 HRMS 계산치=430.1256, 실측치=430.1274.
단계 4: (R)-(+)-1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-이소크로만-6-카복스아미드(R)-(VII)
(R)-(+)-1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)에틸]-4-(4-메톡시페닐)-피페라진(R)-(VI)(실시예 2, 단계 3)으로 출발시키는 것을 제외하고 중요한 변화 없이 실시예 1, 단계 5의 일반 절차에 따라서, 조 물질을 수득하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 50g; 메탄올/에틸 아세테이트, 5/95)에 의해 정제하여 (R)-(+)-1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-이소크로만-6-카복스아미드(R)-(VII)를 수득한다, 융점=187 내지 187.5℃; Rf=0.27(메탄올/에틸 아세테이트, 10/90); [α]D=+52°(c=0.92, 염화메틸렌/메탄올(1/1)); IR(mull) 3366, 3198, 1628, 1642, 1602, 1514, 1437, 1245, 1109 및 815㎝-1; NMR(300㎒, CDCl3) 7.61-7.58, 7.18, 6.85, 5.90, 4.86, 4.18-4.11, 3.80-3.72, 3.76, 3.10, 2.99, 2.73, 2.66-2.49, 2.15 및 2.04δ; CMR(75㎒, CDCl3) 168.7, 153.5, 145.4, 142.0, 134.3, 131.0, 127.9, 124.8, 124.6, 117.8, 114.1, 74.2, 62.6, 55.2, 54.3, 53.2, 50.3, 32.8, 28.7 및 27.2δ; C23H29N3O3에 대한 HRMS 계산치=395.2209, 실측치=395.2208.
[실시예 3]
(S)-(-)-1-(4-메톡시페닐)-4-[2-(6-메틸아미노카보닐이소크로만-1-일)-에틸피페라진으로서도 공지된 (S)-(-)-1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-메틸-이소크로만-6-카복스아미드(S)-(IX)
단계 1: (S)-(-)-N, N-디-3급-부틸옥시카보닐-1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-이소크로만-6-카복스아미드(S)-(VIII)
디클로로메탄(20㎖)중 (S)-(-)-1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-이소크로만-6-카복스아미드(S)-(VII)(실시예 1, 단계 5, 0.71g), 디-3급-부틸 디카보네이트(0.86g) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.02g)의 혼합물을 아르곤 하에 20 내지 25℃에서 교반한다. 72시간 후, 반응물을 감압하에 농축하에 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산중 25% 에틸 아세테이트로 출발하여 100% 에틸 아세테이트로 증진하는 구배 용출액을 사용)로 정제하여 (S)-(-)-N, N-디-3급-부틸옥시카보닐-1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-이소크로만-6-카복스아미드(S)-(VIII)를 수득한다, [α]D= -32°(c=0.7201, 에탄올); C33H45N3O7에 대한 HRMS 계산치=595.3257, 실측치=595.3282.
단계 2: (S)-(-)-1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸-N-메틸-이소크로만-6-카복스아미드(S)-(IX)
밀봉성 튜브내에서 디클로로메탄(18㎖)중 (S)-(-)-N, N-디-3급-부틸옥시카보닐-1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-이소크로만-6-카복스아미드(S)-(VIII)(1.09g)의 혼합물을 아세톤과 이산화탄소를 사용하여 질소하에 냉각시킨다. 그런 다음, 차가운 튜브내로 메틸아민을 응축시키고(초과량; 전형적으로 50달양), 이후 튜브를 밀봉하고 실온에서 가온한다. 16시간 동안 실온에서 교반한 후, 튜브의 내용물을 감압하에 농축하고, 생성된 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔; 메탄올/디클로로메탄 5/95사용)로 정제하여 (S)-(-)-1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-메틸-이소크로만-6-카복스아미드(S)-(IX)를 수득한다, [α]D= -51°(c=0.9953, 메탄올/디클로로메탄, 1/1); C24H31N3O3에 대한 분석 계산치=C, 70.39; H, 7.63; N, 10.26, 실측치=C, 70.16; H, 7.84; N, 10.27.
[실시예 4]
(R)-(+)-1-(4-메톡시페닐)-4-[2-(6-메틸아미노카보닐이소크로만-1-일)-에틸피페라진으로서도 공지된 (R)-(+)-1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-메틸-이소크로만-6-카복스아미드
단계 1: (R)-(+)-N, N-디-3급-부틸옥시카보닐-1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-이소크로만-6-카복스아미드(R)-(VIII)
(R)-(+)-1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-이소크로만-6-카복스아미드((R)-(VII), 실시예 2, 단계 4, 0.60g)로 출발하는 것을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 3, 단계 1의 일반 절차에 따라서, (R)-(+)-N, N-디-3급-부틸옥시카보닐-1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-이소크로만-6-카복스아미드(R)-(VIII)를 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 이용하였다.
단계 2: (R)-(+)-1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-메틸-이소크로만-6-카복스아미드(R)-(IX)
(R)-(+)-N, N-디-3급-부틸옥시카보닐-1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-이소크로만-6-카복스아미드(R)-(VIII)로 출발하는 것을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 3, 단계 2의 일반 절차를 따라서, (R)-(+)-1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-메틸-이소크로만-6-카복스아미드(R)-(IX)를 수득한다, [α]D= + 48°(c=0.9746, 메탄올/디클로로메탄, 1/1); C24H31N3O3에 대한 HRMS 계산치=409.2365, 실측치=409.2391.
[실시예 5]
(S)-(-)-1-(4-트리플루오로메틸페닐)-4-[2-(6-메틸아미노카보닐이소크로만-1-일)-에틸피페라진으로서도 공지된 (S)-(-)-1-[2-[4-(4-트리플루오로메틸페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-메틸-이소크로만-6-카복스아미드(S)-(IX)
단계 1: (S)-1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)아세틸]-4-(4-트리플루오로메틸페닐)-피페라진(S)-(V)
(S)-(-)-(6-브로모이소크로만-1-일)아세트산(실시예 1, XI, 542㎎, 2.0 밀리몰), 10㎖의 디클로로메탄, 1-(4-트리플루오로메틸)피페라진(507㎎, 3.3 밀리몰) 및 디에틸시아노포스페이트(0.33㎖, 2.2 밀리몰)을 합하여 0℃로 냉각하고, 트리에틸아민(0.42㎖, 3.0밀리몰)로 처리하고, 이때 뚜렷한 변화를 나타내지 않았으며, 이후 20 내지 25℃로 가온한다. 16시간 후, 반응 혼합물을 농축한다. 농축물을 58g(230-400)의 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/헥산(40/60)으로 용출하며 LC에 의해 정제하여 (S)-(-)-1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)아세틸]-4-(4-트리플루오로메틸페닐)-피페라진(S)-(V)을 수득한다, Rf=0.25(에틸 아세테이트/헥산, 40/60).
단계 2: (S)-(-)-1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)에틸]-4-(4-트리플루오로메틸페닐)-피페라진(S)-(VI)
(S)-(-)-1-[-2-(6-브로모이소크로만-1-일)아세틸]-4-(4-트리플루오로메틸페닐)-피페라진(S)-(V)(단계 1, 876㎎, 1.8 밀리몰) 및 18.0㎖의 신선하게 증류된 테트라하이드로푸란을 합하여 0℃로 냉각한다. 혼합물을 발포시키면서 테트라하이드로푸란중 1M의 보란 용액(5.4㎖, 5.4밀리몰)으로 적하처리한다. 반응물을 20 내지 25℃로 16시간 동안 가온한다. 이때, 반응물을 1M의 염산(6.0㎖)으로 처리하고, 환류 응축기를 장착하여 1시간 동안 환류시킨다. 반응물을 20 내지 25℃로 냉각하여 감압하에 휘발물을 제거한다. 생성된 수성 잔류물을 물(30㎖)로 희석시키고, pH>10으로 조정하고, 에틸 아세테이트(30㎖)로 2회 추출한다. 합쳐진 유기추출물을 염수(30㎖)로 1회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축한다. 농축물을 43g(230-400)의 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/헥산(40/60)으로 용출하며 LC에 의해 정제하여 (S)-(-)-1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)에틸]-4-(4-트리플루오로메틸페닐)-피페라진(S)-(VI)을 수득한다, 융점=104 내지 105℃; Rf=0.30(에틸 아세테이트/헥산, 40/60).
단계 3: (S)-(-)-1-[2-[4-(4-트리플루오로메틸페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-메틸-이소크로만-6-카복스아미드(S)-(IX)
(S)-(-)-1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)에틸]-4-(4-트리플루오로메틸페닐)-피페라진(S)-(VI)(단계 2, 703㎎, 1.5 밀리몰), 아세트산 팔라듐(II)(17㎎, 0.075밀리몰), 1, 3-비스(디페닐포스피노)프로판(37㎎, 0.09밀리몰), 3.0㎖의 디메틸포름아미드, 디이소프로필에틸아민(0.52㎖, 3.0 밀리몰) 및 N-메틸포름아미드(1.8㎖, 30 밀리몰)를 합하고, 진공실에서 일산화탄소로 수회 정화한 후, 120℃로 가열한다. 16시간 후, 혼합물을 20 내지 25℃로 냉각하고, 25㎖의 1M 염산으로 처리하고, 10분동안 교반한다. 상기 산성 용액을 pH 12로 조정하고, 에틸 아세테이트(20㎖)로 3회 추출한다. 합쳐진 유기 추출물을 염수(30㎖)로 1회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축한다. 농축물을 33g(230-400)의 실리카겔 상에서 아세톤/헥산(40/60)으로 용출하면서 LC에 의해 정제하여 (S)-(-)-1-[2-[4-(4-트리플루오로메틸페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-메틸-이소크로만-6-카복스아미드(S)-(IX)를 수득한다, 융점=169 내지 170℃; RF=0.30(아세톤/헥산(40/60).
[실시예 6]
(S)-(-)-1-(벤즈아미드-4-일)-4-[2-(6-메틸아미노카보닐이소크로만-1-일)-에틸피페라진으로서도 공지된 (S)-(-)-1-[2-[4-[4-(아미노카보닐)페닐]-1-피페라지닐]에틸]-N-메틸이소크로만-6-카복스아미드
단계 1. (S)-(-)-2-(6-브로모이소크로만-2-일)에틸 알콜
(S)-(-)-2-(6-브로모이소크로만-1-일)아세트산(XI)(실시예 1, 단계 2, 16.27g, 60 밀리몰) 및 100㎖의 테트라하이드로푸란을 배합한다. 이 혼합물을 10M의 보란 메틸 설파이드 용액(180㎖, 0.18몰)으로 처리하고, 이때 수욕으로 20 내지 25℃을 유지시킨다. 1시간 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 160㎖의 메탄올로 천천히 퀭칭한다. 주: 신속하고 갑작스러운 수소의 발생 전에 약 1 내지 2분의 배양 기간을 주의한다. 혼합물을 20 내지 25℃로 가온하고, 휘발물을 감압하에 제거한다. 생성된 고형분을 1M 수산화나트륨(150㎖)으로 희석하고 에틸 아세테이트(100㎖)로 3회 추출한다. 합쳐진 유기 추출물을 염수(100㎖)로 1회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 고형분을 수득한다. 이 물질을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 (S)-(-)-2-(6-브로모이소크로만-2-일) 에틸 알콜(S-1)을 수득한다, 융점 95 내지 96℃; Rf=0.28(아세톤/헥산, 30/70).
단계 2: (S)-(-)-6-브로모-1-(브로모에틸)이소크로만
(S)-(-)-2-(6-브로모이소크로만-2-일)에틸 알콜(S-1)(단계 1, 14.0g, 54 밀리몰) 및 91㎖의 디클로로메탄을 배합한다. 생성된 혼합물을 25㎖의 테트라하이드로푸란으로 처리한다. 현탁액을 사브롬화탄소(22.6g, 68밀리몰)로 처리하고, 0℃로 냉각하고, 트리페닐 포스핀(21.4g, 68 밀리몰)으로 일 부분씩 처리한다. 생성된 혼합물을 20 내지 25℃로 3시간 동안 가온하고, 이후 감압하에 농축하여 고형분을 제공한다. 모액과 함께 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정에 의해 트리페닐포스핀 옥사이드를 제거하여 고형분을 제공한다. 상기 물질을 70g의 실리카겔 상에서 흡수시키고, 700g(230-400)의 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/헥산(5/95)로 용출하면서 LC로 정제하여 (S)-(-)-6-브로모-1-(브로모에틸)이소크로만(IV)이 수득된다, Rf=0.47(10% 아세톤/헥산).
단계 3: (S)-(-)-4-[4-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)에틸]-1-피페라지닐]벤즈아미드
(S)-(-)-6-브로모-1-(브로모에틸)이소크로만(IV)(단계 2, 17.22g, 53.8 밀리몰), 14.36g(67.0 밀리몰)의 4-(피페라진-1-일)벤즈아미드(제조예 1), 10.43g(80.7 밀리몰)의 디이소프로필에틸아민 및 125㎖의 에틸렌 글리콜을 하룻밤동안 85 내지 90℃로 가열한다. 냉각시킨 후, 물(300㎖)을 첨가하고, 생성된 고형분을 여과하여 수거한다. 케이크를 물(전체 약 200㎖)로 3회 세척하고, 이어서 톨루엔(전체 약 200㎖)으로 세척한다. 필터 케이크를 감압하에 건조시킨다. 건조시킨 후, 조 생성물을 메탄올/디클로로메탄에 슬러리화하고, 실리카겔을 가하여 혼합물을 흡착시킨다. 용매를 제거한 후, 실리카겔 슬러리를 디클로로메탄/메탄올(95/5)로 평형화된 실리카겔 칼럼의 상부상에 붓는다. 디클로로메탄/메탄올(95/5)을 사용하여 용출을 시작하고, 이어서 용출액을 디클로로메탄/메탄올(92/8)로 바꾸어 용출하고, 적절한 분획을 합하고 농축하여 고형분으로서 (s)-(-)-4-[4-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)에틸]-1-피페라지닐]벤즈아미드(VI)를 수득한다.
단계 4: (S)-(-)-1-[2-[4-[4-(아미노카보닐)페닐]-1-피페라지닐]에틸]-N-메틸이소크로마닐-6-카복스아미드
(s)-(-)-4-[4-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)에틸]-1-피페라지닐]벤즈아미드(VI)(단계 3, 3.34g, 7.52 밀리몰)를 55㎖의 무수 DMF에 슬러리화시키고, 진공실을 사용하여 탈기한다(아르곤으로 발출). 아세트산 팔라듐(0.084g, 0.376 밀리몰) 및 1, 3-비스)디페닐포스피노)프로판(0.232g, 0.564 밀리몰)을 함유한 3구 환저 플라스크(플라스크를 세정하기 위해 추가로 10㎖의 DMF를 사용한다)로 옮기고, 플라스크를 오일 욕조에 넣는다. 디이소프로필에틸아민(2.6㎖, 15.3밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 다시 약하게 탈기시키고, 아르곤으로 방출시킨다. 일산화탄소를 혼합물의 표면에 취입시키고, 이때 욕의 온도를 60℃로 상승시킨다. 승온됨에 따라, 혼합물은 균질해지고, 용액 표면의 약간 아래로 니들(needle) 팁(tip)을 넣는다. 일산화탄소를 수 분 동안 용액내로 버블링시킨 후, 메틸 아민 기체도 용액내로 버블링시킨다. 일산화탄소 및 메틸 아민을 6시간 동안 또는 출발 물질이 소비될 때가지 연속하여 첨가하고, 이후 혼합물을 냉각하고 감압하에 DMF를 제거한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼상에 가하고, 보다 덜 극성인 불순물이 용출될 때까지 메탄올/디클로로메탄(8/92)으로 용출한다. 이어서, 용출액을 메탄올/디클로로메탄(10/90)으로 바꾸고, 적절한 분획을 합하여 농축하고 메탄올/디클로로메탄으로부터 결정화하여 (S)-(-)-1-[2-[4-[4-(아미노카보닐)페닐]-1-피페라지닐]에틸]-N-메틸이소크로마닐-6-카복스아미드(IX)를 수득한다, 융점 231.5 내지 232.5℃.
[실시예 7]
1-[2-[4-(4-메틸페닐)-피페라지닐]에틸-이소크로만-6-카복스아미드(VII)
단계 1: 6-브로모이소크로만-1-일-아세트산(IV)
라세미형 에틸 6-브로모이소크로만-1-일-아세테이트(III)를 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 2, 단계 1의 일반 절차를 따라서, 6-브로모이소크로만-1-일-아세트산(IV)을 수득한다, 융점 160 내지 161℃; NMR(300㎒, CDCl3) 7.30, 6.92, 5.17, 4.18-4.11, 3.86-3.78 및 3.04-2.69δ.
단계 2: 1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)아세틸]-4-(4-메틸페닐)-피페라진(V)
라세미형 6-브로모이소크로만-1-일-아세트산(IV) 및 4-메틸페닐피페라진을 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 1, 단계 3의 일반 절차를 따라서, 1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)아세틸]-4-(4-메틸페닐)-피페라진(V)을 수득하고, 이후 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔 80g; 에틸 아세테이트/헥산, 50/50)한다, Rf=0.20(에틸 아세테이트/헥산, 50/50); IR(neat) 1642, 1515, 1481, 1462, 1443, 1234, 1208, 1107, 1031, 및 813㎝-1; NMR(300㎒, CDCl3) 7.30, 7.09, 7.01, 6.84, 5.26, 4.13-4.07, 3.95-3.87, 3.82-3.60, 3.12, 3.05-2.89, 2.77, 2.65 및 2.28δ; CMR(75㎒, CDCl3) 168.2, 148.3, 136.5, 136.8, 131.7, 129.6, 129.2, 126.3, 121.2, 116.8, 73.3, 63.3, 60.2, 48.7, 45.9, 41.7, 39.8, 26.6 및 20.3δ.
단계 3: 1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)-에틸]-4-(4-메틸페닐)-피페라진(VI)
1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)아세틸]-4-(4-메틸페닐)-피페라진(V)을 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 1, 단계 4의 일반 절차를 따라서, 1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)-에틸]-4-(4-메틸페닐)피페라진(VI)을 수득한다, Rf=0.21(에틸 아세테이트/헥산, 50/50); IR(neat) 2941, 2925, 2818, 1515, 1481, 1379, 1239, 1143, 1111 및 813㎝-1; NMR(300㎒, CDCl3) 7.32-7.26, 7.07, 6.97, 6.84, 4.78, 4.41-3.07, 3.78-3.69, 3.16, 2.94, 2.7-2.48, 2.26, 2.15-1.90δ; CMR(75㎒, CDCl3) 149.0, 136.9, 136.1, 131.4, 129.4, 129.0, 128.9, 126.3, 119.8, 116.1, 74.1, 62.6, 54.4, 53.2, 49.5, 33.0, 28.6 및 20.2δ
단계 4: 1-[2-[4-(4-메틸페닐)-1-피페라지닐]에틸-이소크로만-6-카복스아미드(IX)
1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)-에틸]-4-(4-메틸페닐)-피페라진(VI)을 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 1, 단계 5의 일반 절차에 따라서, 1-[2-[4-(4-메틸페닐)-1-피페라지닐]에틸이소크로만-6-카복스아미드(VII)를 수득한다, Rf=0.2(메탄올/에틸 아세테이트, 10/90); IR(mull) 3373, 3180, 1647, 1623, 1571, 1520, 1406, 1242, 1111 및 817㎝-1; NMR(300㎒, CDCl3) 7.59, 7.18, 7.07, 6.84 6.05, 4.86, 4.13, 3.77, 3.17, 3.00, 2.76-2.45, 2.26, 2.14 및 2.02δ; C23H29N3O2에 대한 HRMS 계산치=379.2260, 실측치=379.2269.
[실시예 8]
1-[2-[4-(4-클로로페닐)-1-피페라지닐]에틸-이소크로만-6-카복스아미드(VII)
단계 1: 1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)아세틸]-4-(4-클로로페닐)피페라진(V)
라세미형 6-브로모이소크로만-1-일-아세트산(IV) 및 4-클로로페닐피페라진을 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 1, 단계 3의 일반 절차를 따라서, 1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)아세틸]-4-(4-메틸페닐)-피페라진(V)을 수득한다. Rf=0.20(에틸 아세테이트/헥산, 50/50); IR(mull) 1642, 1594, 1496, 1482, 1443, 1275, 1232, 1107, 1030 및 821㎝-1; NMR(300㎒, CDCl3) 7.32-7.21, 7.01, 6.84, 5.26, 4.11, 3.94, 3.79-3.60, 3.14, 3.09-2.89, 2.77 및 2.65δ; CMR(75㎒, CDCl3) 178.1, 148.5, 136.0, 131.8, 129.1, 128.8, 125.8, 125.9, 120.0, 117.5, 73.0, 63.2, 49.7, 49.2, 55.0, 41.9, 39.6 및 28.5δ.
단계 2: 1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)-에틸]-4-(4-클로로페닐)피페라진(VI)
1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)아세틸]-4-(4-클로로페닐)-피페라진(V)을 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 1, 단계 4의 일반 절차를 따라서, 1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)-에틸]-4-(4-클로로페닐)피페라진(VI)을 수득한다, 융점= 94 내지 96℃; Rf= 0.22(에틸 아세테이트/헥산, 50/50); IR(mull) 1500, 1483, 1448, 1248, 1242, 1152, 1144, 1113, 1102 및 815㎝-1; NMR(300㎒, CDCl3) 7.32-7.26, 7.19, 6.97, 6.83, 4.78, 4.14-4.07, 3.78-3.69, 3.16, 3.00-2.90, 2.7-2.48 및 2.15-1.90δ; CMR(75㎒, CDCl3) 149.6, 137.1, 136.0, 131.4, 129.1, 128.7, 126.3, 124.6, 120.0, 116.9, 74.0, 62.6, 54.3, 53.3, 53.0, 48.9, 33.0 및 28.6δ.
단계 3: 1-[2-[4-(4-클로로페닐)-1-피페라지닐]에틸이소크로만-6-카복스아미드(IX)
1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)-에틸]-4-(4-클로로페닐)-피페라진(VI)을 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 1, 단계 5의 일반 절차를 따라서, 1-[2-[4-(4-클로로페닐)-1-피페라지닐]에틸이소크로만-6-카복스아미드(VII)를 수득한다, 융점= 169 내지 171℃; Rf= 0.22(메탄올/에틸 아세테이트, 10/90); IR(mull) 3365, 1649, 1661, 1623, 1500, 1403, 1241, 1112, 1096 및 821㎝-1; NMR(300㎒, CDCl3) 7.59, 7.18, 6.84, 6.05, 4.88, 4.15, 3.77, 3.17, 3.00, 2.76-2.45, 2.14 및 2.02δ.
[실시예 9]
1-[2-[4-(4-페닐메틸옥시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-이소크로만-6-카복스아미드(VII)
단계 1: 1-(4-페닐메틸옥시페닐)-4-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)아세틸]피페라진(V)
6-브로모이소크로만-1-일-아세트산(IV) 및 4-페닐메틸옥시피페라진을 사용함을 제외하고 실시예 1, 단계 3의 일반 절차를 따라서, 1-(4-페닐메톡시페닐)-4-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)아세틸]피페라진(V)을 수득한다, Rf= 0.47(에틸아세테이트); IR(mull) 1510, 1481, 1463, 1453, 1445, 1239, 1231, 1101 및 1207㎝-1; NMR(300㎒, CDCl3) 7.43-7.25, 7.00, 5.27, 5.02, 4.23-4.06, 3.93-3.87, 3.80-3.59, 3.06, 2.98-2.89, 2.76 및 2.65δ; CMR(75㎒, CDCl3) 168.9, 153.4, 145.3, 137.1, 136.4, 136.2, 131.6, 129.3, 128.4, 127.8, 127.3, 126.4, 120.2, 118.6, 115.5, 73.3, 70.3, 63.4, 51.1, 50.5, 46.0, 41.8, 39.8 및 28.7δ.
단계 2: 1-(4-페닐메틸옥시페닐)-4-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)-에틸]피페라진(VI)
1-(4-페닐메닐옥시페닐)-4-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)아세틸]피페라진(V)을 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 1, 단계 4의 일반 절차를 따라서, 1-(4-페닐메틸옥시페닐)-4-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)-에틸]피페라진(VI)을 수득한다, 융점- 87 내지 90℃; Rf= 0.43(에틸 아세테이트);
단계 3: 1-[2-[4-(4-페닐메틸옥시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-이소크로만-6-카복스아미드(VII)
1-(4-페닐메틸옥시페닐)-4-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)-에틸]피페라진(VI)을 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 1, 단계 5의 일반 절차를 따라서, 1-[2-[4-(4-페닐메틸옥시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-이소크로만-6-카복스아미드(VII)를 수득한다.
[실시예 10]
1-[2-[4-(4-부톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]이소크로만-6-카복스아미드(VII)
단계 1: 1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)아세틸]-4-(4-부톡시페닐)-피페라진(V)
라세미형 6-브로모이소크로만-1-일-아세트산(IV) 및 4-부톡시페닐피페라진을 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 1, 단계 3의 일반 절차를 따라서, 1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)아세틸]-4-(4-부톡시페닐)-피페라진(V)을 수득한다, Rf=0.24(에틸 아세테이트/헥산, 50/50);
단계 2: 1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)-에틸]-4-(4-부톡시페닐)-피페라진(VI)
1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)아세틸]-4-(4-부톡시페닐)-피페라진(V)을 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 1, 단계 4의 일반 절차를 따라서, 1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)에틸]-4-(4-부톡시페닐)피페라진(VI)을 수득한다. Rf= 0.43(에틸 아세테이트);
C25H33N2O2Br1에 대한 HRMS 계산치= 473.1804, 실측치= 473.1796.
단계 3: 1-[2-[4-(4-부톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]이소크로만-6-카복스아미드(VII)
1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)-에틸]-4-(4-부톡시페닐)-피페라진(VI)을 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 1, 단계 5의 일반 절차를 따라서, 1-[2-[4-(4-부톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]이소크로만-6-카복스아미드(VII)를 수득한다, Rf= 0.19(메탄올/에틸 아세테이트, 10/90);
C26H3N3O3에 대한 HRMS 계산치= 437.2678, 실측치= 437.2678.
[실시예 11]
1-[2-[4-(4-디에틸아미노페닐)-1-피페라지닐]에틸]이소크로만-6-카복스아미드(VII)
단계 1: 1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)아세틸]-4-(4-디에틸아미노페닐(-피페라진(V)
6-브로모이소크로만-1-일-아세트산(IV) 및 4-디에틸아미노페닐피페라진을 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 1, 단계 3의 일반 절차를 따라서, 1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)아세틸]-4-(4-디에틸아미노페닐)피페라진(V)을 수득한다, Rf= 0.21(아세톤/헥산, 30/70);
단계 2: 1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)-에틸]-4-(4-디에틸아미노페닐)-피페라진(VI)
1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)아세틸]-4-(4-디에틸아미노페닐)피페라진(V)을 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 1, 단계 4의 일반 절차를 따라서, 1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)-에틸]-4-(4-디에틸아미노페닐)피페라진(VI)을 수득한다, Rf= 0.26(에틸 아세테이트);
C25H34N3O1Br1·0.152 C4H8O2에 대한 HRMS 계산치= 472.1964, 실측치= 472.1956.
단계 3: 1-[2-[4-(4-디에틸아미노페닐-1-일)-피페라지닐]에틸]-이소크로만-6-카복스아미드(VII)
1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)-에틸]-4-(4-디에틸아미노페닐)피페라진(VI)을 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 1, 단계 5의 일반 절차를 따라서, 1-[2-[4-(4-디에틸아미노페닐)-1-피페라지닐]에틸]이소크로만-6-카복스아미드(VII)를 수득한다, Rf= 0.25(메탄올/에틸 아세테이트, 10/90); NMR(300㎒, CDCl3) 7.59, 7.18, 6.87, 6.68, 6.1, 5.7, 4.87, 4.13, 3.78, 3.26, 3.06, 2.78-2.57, 2.17, 2.05 및 1.11δ.
[실시예 12]
1-[2-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-피페라지닐]에틸]이소크로만-6-카복스아미드(VII)
단계 1: 1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)아세틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-피페라진(V)
6-브로모이소크로만-1-일-아세트산(IV) 및 3-트리플루오로메틸페닐피페라진을 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 1, 단계 3의 일반 절차를 따라서, 1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)아세틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진(V)을 수득한다, Rf= 0.30(에틸 아세테이트/헥산, 40/60);
단계 2: 1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)-에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-피페라진(VI)
1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)아세틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진(V)을 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 1, 단계 4의 일반 절차를 따라서, 생성물을 수득한다. 이 물질을 LC(실리카겔, 230-400, 142g, 에틸 아세테이트/헥산, 30/70)로 정제하여 1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)-에틸]-4-(3-트리플루오메틸페닐)피페라진(VI)을 수득한다, Rf=0.40(에틸 아세테이트/헥산, 40/60);
단계 3: 1-[2-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-피페라지닐]에틸]이소크로만-6-카복스아미드(VII)
1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)-에틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진(VI)을 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 1, 단계 5의 일반 절차를 따라서 생성물을 수득한다. 이 물질을 LC(실리카겔, 230-400, 120g, 아세톤/헥산, 50/50)로 정제하여 1-[2-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-피페라지닐]에틸]이소크로만-6-카복스아미드(VII)를 제공한다. 이 물질을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정하하여 1-[2-[4-(3-(트리플루오로메틸페닐)-1-피페라지닐]에틸]이소크로만-6-카복스아미드(VII)를 수득한다, 융점= 129-131℃; Rf= 0.22(아세톤/헥산, 50/50);
C23H26F3N3O2에 대한 HRMS(EI) 계산치= 433.1977, 실측치= 433.1979.
[실시예 13]
1-[2-[4-(4-메틸설포닐페닐)-1-피페라지닐]에틸]-이소크로만-6-카복스아미드(VII)
단계 1: 1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)아세틸]-4-(4-메틸설포닐페닐)-피페라진(V)
라세미형 6-브로모이소크로만-1-일-아세트산(IV) 및 4-메틸설포닐페닐피페라진을 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 1, 단계 3의 일반 절차를 따라서 생성물을 수득한다. 이 물질을 LC(실리카겔, 230-400, 150g, 에틸 아세테이트)로 정제하여 1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)아세틸]-4-(4-메틸설포닐페닐)피페라진(V)을 수득한다, Rf= 0.30(에틸 아세테이트);
C22H25BrN2O4S에 대한 HRMS(EI) 계산치= 492.0719, 실측치= 492.0714.
단계 2: 1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)-1-에틸]-4-(4-메틸설포닐페닐)-피페라진(VI)
1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)아세틸]-4-(4-메틸설포닐페닐)피페라진(V)을 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 1, 단계 4의 일반 절차를 따라서, 1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)-1-에틸]-4-(4-메틸설포닐페닐)피페라진(VI)을 수득한다, Rf= 0.26(에틸 아세테이트);
C22H27BrN2O3S에 대한 HRMS(EI) 계산치= 480.0906, 실측치= 480.0903
단계 3: 1-[2-[4-(4-메틸설포닐페닐)-1-피페라지닐]에틸]이소크로만-6-카복스아미드(VII)
1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)-1-에틸]-4-(4-메틸설포닐페닐)피페라진(VI)을 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 1, 단계 5의 일반 절차를 따라서, 생성물을 수득한다. 이 물질을 LC(실리카겔, 230-400 메쉬, 75g, 메탄올/디클로로메탄, 5/95)로 정제하여 1-[2-[4-(4-메틸설포닐페닐)-1-피페라지닐]에틸]이소크로만-6-카복스아미드(VII)를 수득한다, 융점= 217 내지 219℃; Rf= 0.17(메탄올/디클로로메탄, 5/95);
C23H29N3O4S+H1에 대한 HRMS(FAB) 계산치= 444.1957, 실측치= 444.1959.
[실시예 14]
(S)-(-)-1-[2-[4-(4-트리플루오로메틸페닐)-1-피페라지닐]에틸]-이소크로만-6-카복스아미드(S)-(VII)
(S)-(-)-1-[2-브로모이소크로만-1-일)-1-에틸[-4-(4-트리플루오로메틸페닐)피페라진(VI, 실시예 5, 단계 2, 13.15g, 28.0 밀리몰)을 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 1, 단계 5의 일반 절차를 따라서 생성물을 수득한다. 이 물질을 LC(실리카겔, 230-400 메쉬, 780g, 메탄올/디클로로메탄, 5/95)로 정제하여 조 생성물을 제공하고, 이를 메탄올/에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 (S)-(-)-1-[2-[4-(4-트리플루오로메틸페닐)-1-피페라지닐]에틸]이소크로만-6-카복스아미드(S)-(VII)를 수득한다, 융점= 166 내지 168℃, Rf= 0.20(메탄올/디클로로메탄, 5/95);
C23H26F3N3O2에 대한 HRMS(EI) 계산치= 433.1977, 실측치= 433.1978.
[실시예 15]
1-[-[2-[4-(4-에톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-메틸-이소크로만-6-카복스아미드(IX)
단계 1: 1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)아세틸]-4-(4-에톡시페닐)-피페라진(V)
라세미형 6-브로모이소크로만-1-일-아세트산(IV) 및 4-에톡시페닐피페라진을 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 1, 단계 3의 일반 절차를 따라서, 1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)아세틸]-4-(4-에톡시페닐)피페라진(V)을 수득한다, Rf= 0.46(에틸 아세테이트/헥산, 70/30);
C23H27N2O3Br에 대한 HRMS 계산치= 458.1205, 실측치= 458.1217.
단계 2: 1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)-에틸]-4-(4-에톡시페닐)-피페라진(VI)
1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)아세틸]-4-(4-에톡시페닐)피페라진(V)을 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 1, 단계 4의 일반 절차를 따라서, 1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)-에틸]-4-(4-에톡시페닐)피페라진(VI)을 수득한다, Rf= 0.56(에틸 아세테이트/n-헥산, 70/30);
단계 3: 1-[2-[4-(4-에톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-메틸이소크로만-6-카복스아미드(IX)
1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)에틸]-4-(4-에톡시페닐)피페라진(VI)을 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 5, 단계 3의 일반 절차를 따라서, 1-[2-[4-(4-에톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-메틸이소크로만-6-카복스아미드(IX)를 수득한다, 융점= 148 내지 149℃; Rf= 0.22(메탄올/염화메틸렌, 5/95);
[실시예 16]
1-[2-[4-(4-프로폭시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-메틸이소크로만-6-카복스아미드(IX)
단계 1: 1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)아세틸]-4-(4-프로폭시페닐)-피페라진(V)
라세미형 6-브로모이소크로만-1-일-아세트산(IV) 및 p-프로폭시페닐피페라진을 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 1, 단계 3의 일반 절차를 따라서, 1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)아세틸]-4-(4-프로폭시페닐)피페라진(V)을 수득한다, Rf= 0.50(에틸 아세테이트/헥산, 70/30);
C24H29N2O3Br에 대한 HRMS 계산치= 472.1362, 실측치= 472.1356.
단계 2: 1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)-에틸]-4-(4-프로폭시페닐)-피페라진(VI)
1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)아세틸]-4-(4-프로폭시페닐)피페라진(V)을 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 1, 단계 4의 일반 절차를 따라서, 1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)-에틸]-4-(4-프로폭시페닐)피페라진(VI)을 수득한다, Rf= 0.52(에틸 아세테이트/헥산, 70/30);
C24H31N2O2Br1에 대한 HRMS 계산치= 458.1561, 실측치= 458.1569
단계 3: 1-[2-[4-(4-프로폭시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-메틸이소크로만-6-카복스아미드(IX)
1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)에틸]-4-(4-프로폭시페닐)피페라진(VI)을 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 5, 단계 3의 일반 절차를 따라서 생성물을 수득한다. 고온의 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 재결정화하여 1-[2-[4-(4-프로폭시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-메틸이소크로만-6-카복스아미드(IX)를 수득한다, Rf= 0.20(메탄올/염화메틸렌, 5/95);
[실시예 17]
(S)-(-)-1-[2-[4-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-메틸이소크로만-6-카복스아미드(IX)
단계 1: (S)-(-)-1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)아세틸]-4-(4-트리플루오로메톡시페닐)-피페라진(S)-(V)
4-트리플루오로메톡시페닐피페라진을 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 1, 단계 3의 일반 절차를 따라서, (S)-(-)-1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)아세틸]-4-(4-트리플루오로메톡시페닐)피페라진(S)-(V)을 수득한다, [α]D= -70°(c=0.68, 에탄올); Rf= 0.52(에틸 아세테이트/헥산, 70/30);
C22H22N2F3O3Br에 대한 HRMS 계산치= 498.0766, 실측치= 498.0764.
단계 2: (S)-(-)-1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)-에틸]-4-(4-트리플루오로메톡시페닐)-피페라진(S)-(VI)
(S)-(-)-1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)아세틸[-4-(4-트리플루오로메톡시페닐)피페라진(S)-(V)을 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 1, 단계 4의 일반 절차를 따라서, (S)-(-)-1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)-에틸]-4-(4-트리플루오로메톡시페닐)피페라진(S)-(VI)을 수득한다, Rf= 0.54(에틸 아세테이트/헥산, 70/30);
C22H24N2O2F3Br1(+1)에 대한 HRMS 계산치= 486.0954, 실측치= 486.0956.
단계 3: (S)-(-)-1-[2-[4-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-메틸이소크로만-6-카복스아미드(S)-(IX)
(S)-(-)-1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)에틸]-4-(4-트리플루오로메톡시페닐)피페라진(S)-(VI)을 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 5, 단계 3의 일반절차를 따라서 생성물을 수득한다. 고온의 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 재결정화하여 (S)-(-)-1-[2-[4-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-메틸이소크로만-6-카복스아미드(S)-(IX)를 수득한다, Rf= 0.20(메탄올/염화메틸렌, 5/95);
C24HN3O3F3에 대한 HRMS 계산치= 463.2083, 실측치= 463.2086.
[실시예 18]
(S)-(-)-1-[2-[4-(4-에틸페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-메틸이소크로만-6-카복스아미드(S)-(IX)
단계 1: (S)-(-)-1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)아세틸]-4-(4-에틸페닐)-피페라진(S)-(V)
4-에틸페닐피페라진을 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 1, 단계 3의 일반 절차를 따라서, (S)-(-)-1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)아세틸]-4-(4-에틸페닐)피페라진(S)-(V)을 수득한다, Rf= 0.70(에틸 아세테이트/헥산, 70/30); [α]D= -81°(c=0.7, 에탄올)
단계 2: (S)-(-)-1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)-에틸]-4-(4-에틸페닐)-피페라진(S)-(VI)
(S)-(-)-1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)아세틸]-4-(4-에틸페닐)피페라진(S)-(V)을 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 1, 단계 4의 일반 절차를 따라서, (S)-(-)-1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)-에틸]-4-(4-에틸페닐)피페라진(S)-(VI)을 수득한다, Rf= 0.61(에틸 아세테이트/헥산, 70/30);
C23H29N2O1Br1에 대한 HRMS 계산치= 430.1444, 실측치= 430.1443.
단계 3: (S)-(-)-1-[2-[4-(4-에틸페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-메틸이소크로만-6-카복스아미드(S)-(IX)
(S)-(-)-1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)에틸]-4-(4-에틸페닐)-피페라진(S)-(VI)을 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 5, 단계 3의 일반 절차를 따라서 원하는 생성물을 수득한다. 고온의 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 재결정화하여 (S)-(-)-1-[2-[4-(4-에틸페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-메틸이소크로만-6-카복스아미드(S)-(IX)를 수득한다, 융점= 138 내지 140℃; Rf= 0.28(메탄올/염화메틸렌, 5/95); [α]D=-50°(c= 0.93, 메탄올/염화메틸렌, 50/50);
C25H33N3O3에 대한 HRMS 계산치= 407.2573, 실측치= 407.2581.
[실시예 19]
(S)-(-)-1-(2-[4-(4-에톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-메틸이소크로만-6-카복스아미드(S)-(IX)
단계 1: (S)-(-)-1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)아세틸]-4-(4-에톡시페닐)-피페라진(S)-(V)
4-에톡시페닐피페라진을 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 1, 단계 3의 일반 절차를 따라서, (S)-(-)-1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)아세틸]-4-(4-에톡시페닐)피페라진(S)-(V)을 수득한다, Rf= 0.60(에틸 아세테이트/헥산, 70/30); [α]D=-78°(c= 0.82, 에탄올);
C23H27N2O3Br에 대한 HRMS 계산치= 458.1205, 실측치= 458.1203.
단계 2: (S)-(-)-1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)-에틸]-4-(4-에톡시페닐)-피페라진(S)-(VI)
(S)-(-)-1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)아세틸]-4-(4-에톡시페닐)피페라진(S)-(V)을 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 1, 단계 4의 일반 절차를 따라서, (S)-(-)-1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)-에틸]-4-(4-에톡시페닐)피페라진(S)-(VI)을 수득한다, 융점= 85 내지 87℃; Rf= 0.28(에틸 아세테이트/n-헥산, 30/70); [α]D= -46°(c=0.60, 에탄올);
단계 3: (S)-(-)-1-[2-[4-(4-에톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-메틸이소크로만-6-카복스아미드(S)-(IX)
(S)-(-)-1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)에틸]-4-(4-에톡시페닐)-피페라진(S)-(VI)을 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 5, 단계 3의 일반 절차를 따라서, (S)-(-)-1-[2-[4-(4-에톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-메틸-이소크로만-6-카복스아미드(S)-(IX)를 수득한다. 고온의 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 재결정화하여 정제된 생성물을 수득한다, 융점= 156 내지 157℃; Rf= 0.20(메탄올/염화메틸렌, 5/95); [α]D= -48°(c=0.94, 메탄올/염화메틸렌, 50/50);
C25H33N3O3에 대한 HRMS 계산치= 423.2522, 실측치= 423.2518.
[실시예 20]
(S)-(-)-1-[2-[4-(4-페닐메틸옥시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-메틸이소크로만-6-카복스아미드(S)-(IX)
단계 1: (S)-(-)-1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)아세틸[-4-(4-페닐메틸옥시페닐)-피페라진(S)-(V)
4-페일메틸옥시페닐피페라진(3.38g, 12.6 밀리몰)을 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 1, 단계 3의 일반 절차를 따라서 생성물을 수득한다. 이 물질을 실리카겔 카트리지 상에서 에틸 아세테이트/헥산(70/30)으로 용출시키면서 HPLC에 의해 정제하여 (S)-(-)-1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)아세틸]-4-(4-페닐메틸옥시페닐)피페라진(S)-(V)을 수득한다, Rf= 0.30(에틸 아세테이트/헥산, 50/50); [α]D= -34°(c=0.50, 메탄올);
단계 2: (S)-(-)-1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)-에틸]-4-(4-페닐메틸옥시페닐)-피페라진(S)-(VI)
(S)-(-)-1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)아세틸]-4-(4-페닐메틸옥시페닐)피페라진(V, 5.96g, 11.4 밀리몰)을 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 1단계 4의 일반 절차를 따라서, (S)-(-)-1-[2-(6-브르모이소크로만-1-일)-에틸]-4-(4-페닐옥시페닐)피페라진(S)-(VI)을 수득한다, Rf= 0.40(에틸 아세테이트/헥산, 50/50); [α]D= -63°(c=0.925, 메탄올);
단계 3: (S)-(-)-1-[2-[4-(4-페닐메틸옥시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-메틸이소크로만-6-카복스아미드(S)-(IX)
(S)-(-)-1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)에틸]-4-(4-페닐메틸옥시페닐)-피페라진(S)-(VI, 5.08g, 11.4 밀리몰)을 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 5, 단계 3의 일반 절차를 따라서 생성물을 수득한다. 이 물질을 LC(실리카겔, 230-400 메쉬, 270g; 에틸 아세테이트)에 의해 정제하고, 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 (S)-(-)-1-[2-[4-(4-페닐메틸옥시페닐)-1-피페라지닐]에틸-N-메틸이소크로만-6-카복스아미드(S)-(IX)를 수득한다, 융점= 164 내지 167℃; Rf= 0.40(메탄올/에틸 아세테이트, 5/95); [α]D= -40°(c=0.9323, 메탄올);
C30H35N3O3에 대한 HRMS(EI) 계산치= 485.2678, 실측치= 485.2675.
[실시예 21]
(R)-(+)-1-[2-[4-(4-에톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-메틸이소크로만-6-카복스아미드(R)-(IX)
단계 1: (R)-(+)-1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)아세틸]-4-(4-에톡시페닐)-피페라진(R-V)
4-에톡시페닐피페라진을 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 2, 단계 2의 일반 절차를 따라서, (R)-(+)-1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)아세틸]-4-(4-에톡시페닐)피페라진(R-V)을 수득한다, Rf= 0.60(에틸 아세테이트/헥산, 70/30); [α]D= +76°(c=0.71, 에탄올);
C23H27N2O3Br(Br 81 이온 상에서)에 대한 HRMS 계산치= 460.1185, 실측치= 460.1179.
단계 2: (R)-(+)-1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)-에틸]-4-(4-에톡시페닐)-피페라진(R-VI)
(R)-(+)-1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)아세틸[-4-(4-에톡시페닐)피페라진(R-V)을 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 2, 단계 3의 일반 절차를 따라서, (R)-(+)-1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)-에틸]-4-(4-에톡시페닐)피레라진(R-V1)을 수득한다, Rf= 0.25(에틸 아세테이트/n-헥산, 30/70); [α]D= +43°(c=0.73, 에탄올);
C23H29N2O2Br1에 대한 HRMS 계산치 = 444.1413, 실측치 = 444.1413.
단계 3 : (R)-(+)-1-[2-[4-(4-에톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-메틸이소크로만-6-카복스아미드(R-IX)
(R)-(+)-1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)에틸]-4-(4-에톡시페닐)-피페라진(R-VI)을 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 5, 단계 3의 일반 절차를 따라서, (R)-(+)-1-[2-[4-(4-에톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-메틸이소크로만-6-카복스아미드(R-IX)를 수득한다. Rf= 0.20(메탄올/염화메틸렌, 5/95) ; [α]D= +49°(c = 0.93, 메탄올/염화메틸렌, 50/50)
C25H33N3O3에 대한 HRMS 계산치 = 423.2522, 실측치 = 423.2516.
[실시예 22]
1-[2-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-메틸이소크로만-6-카복스아미드(IX)
단계 1 : 1-[2-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N,N-디-3급-부틸옥시카보닐이소크로만-6-카복스아미드(VIII)
1-[2-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-피페라지닐]에틸]-이소크로만-6-카복스아미드를 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 3, 단계 1의 일반 절차를 따라서 조 생성물을 제공한다. 이 물질을 LC(실리카겔, 230-400 메쉬, 60g ; 아세톤/헥산, 25/75)로 정제하여 1-[2-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N,N-디-3급-부틸옥시카보닐이소크로만-6-카복스아미드(VIII)를 수득한다, Rf= 0.37(아세톤/헥산, 25/75).
단계 2 : 1-[2-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-메틸-이소크로만-6-카복스아미드(IX)
1-[2-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N,N-디-3급-부틸옥시카보닐이소크로만-6-카복스아미드(VIII, 1.13g, 1.8 밀리몰)을 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 3, 단계 2의 일반 절차를 따라서 조 생성물을 수득한다. 이 물질을 LC(실리카겔, 230-400 메쉬, 66g ; 아세톤/헥산, 50/50)로 정제하여 1-[2-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-메틸이소크로만-6-카복스아미드(IX)를 제공하고, 이를 에틸/아세테이트/헥산으로부터 재결정화한다, 융점 = 142 내지 143℃ ; Rf= 0.33(아세톤/헥산, 50/50) ;
C24H28F3N3O2에 대한 HRMS(EI) 계산치 = 447.2133, 실측치 = 447.2132.
[실시예 23]
1-[2-[4-(4-메틸설포닐페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-메틸이소크로만-6-카복스아미드(IX)
단계 1 : 1-[2-[4-(4-메틸설포닐페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N,N-디-3급-부틸옥시카보닐이소크로만-6-카복스아미드(VIII)
1-[2-[4-(4-메틸설포닐페닐)-1-피페라지닐]에틸]-이소크로만-6-카복스아미드(825mg, 1.9 밀리몰)를 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 3, 단계 1의 일반 절차를 따라서 조 생성물을 제공한다. 이 물질을 LC(실리카겔, 230-400 메쉬, 58g ; 아세톤/헥산, 45/55)로 정제하여 1-[2-[4-(4-메틸설포닐페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N,N-디-3급-부틸옥시카보닐이소크로만-6-카복스아미드(VIII)를 수득한다, Rf= 0.20(아세톤/헥산, 40/60).
단계 2 : 1-[2-[4-(4-메틸설포닐페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-메틸-이소크로만-6-카복스아미드(IX)
1-[2-[4-(4-메틸설포닐페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N,N-디-3급-부틸옥시카보닐이소크로만-6-카복스아미드(VIII, 650mg, 1.0 밀리몰)을 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 3, 단계 2의 일반 절차를 따라서 조 생성물을 수득한다. 이 물질을 LC(실리카겔, 230-400 메쉬, 71g ; 메탄올/디클로로메탄, 5/95)로 정제하여 1-[2-[4-(4-메틸설포닐페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-메틸이소크로만-6-카복스아미드(IX)를 수득한다, Rf= 0.30(메탄올/디클로로메탄, 5/95) ;
C24H31N3O4S에 대한 HRMS(EI) 계산치 = 457.2035, 실측치 = 457.2032, K. F. 물 = 0.87% ; 용융 용매화물 = 0.53%, 에틸 아세테이트 및 0.34% 헥산.
[실시예 24]
1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]이소크로만-6-카복스아미드(VII)
단계 1 : 1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)아세틸]-4-(4-메톡시페닐)-피페라진(V)
라세미 6-브로모이소크로만-1-일-아세트산(IV) 및 4-메톡시페닐피페라진을 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 1, 단계 3의 일반 절차를 따라서, 1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)아세틸]-4-(4-메톡시페닐)피페라진(V)을 수득한다, Rf= 0.26(에틸 아세테이트/헥산, 70/30) ;
단계 2 : 1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)-에틸]-4-(4-메톡시페닐)-피페라진(VI)
1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)아세틸]-4-(4-메톡시페닐)피페라진(V)을 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 1, 단계 4의 일반 절차를 따라서, 1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)-에틸]-4-(4-메톡시페닐)피페라진(VI)을 수득한다, Rf= 0.23(에틸 아세테이트) ;
단계 3 : 1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]이소크로만-6-카복스아미드(VII)
건조된 100㎖의 환저 플라스크에 THF(18㎖)을 투입하고, 무수 얼음/아세톤욕에 의해 -78℃로 냉각한다. 헥산중 3급-부틸리튬(1.7M, 5.4㎖, 9.2 밀리몰)을 동시에 첨가한다. 5분 동안 교반한 후, THF(20㎖)중 1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)에틸]-4(4-메톡시페닐)피페라진(VI)을 캐뉼라를 통해 첨가한다. -78℃에서 15분 동안 교반한 후, 트리메틸실릴 이소시아네이트(0.88㎖, 6.55 밀리몰) 및 디옥산(3.52㎖)을 주사기를 통해 각각 첨가한다. 15분 후, 냉욕을 제거하고, 반응물을 1.5 시간 동안 20 내지 25℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄으로 퀀칭하고, 휘발물을 감압하에 제거하고, 잔류물을 수성 수산화나트륨으로 염기성화한다. 조야한 염기성 용액을 염화메틸렌으로 추출한다. 유기 추출물을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축한다. 조 물질을 0 내지 10% 메탄올/에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 25g)에 의해 정제하여 1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-이소크로만-6-카복스아미드(VII)를 수득한다, 융점 = 180 내지 182℃ ; Rf= 0.27(메탄올/에틸 아세테이트, 10/90) ;
C23H29N3O3에 대한 HRMS 계산치 = 395.2209, 실측치 = 395.2219.
[실시예 25]
1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-프로필이소크로만-6-카복스아미드(IX)
단계 1 : 1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N,N-디-3급-부틸옥시카보닐이소크로만-6-카복스아미드(VIII)
1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-이소크로만-6-카복스아미드(VII, 실시예 24)로 출발하는 것을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 3, 단계 1의 일반 절차를 따라서, 1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N,N-디-3급-부틸옥시카보닐이소크로만-6-카복스아미드(VIII)를 수득한다.
단계 2 : 1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-프로필-이소크로만-6-카복스아미드(IX)
1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N,N-디-3급-부틸옥시카보닐이소크로만-6-카복스아미드(VIII, 566mg, 0.95 밀리몰) 및 20㎖의 디클로로메탄을 오븐-건조된 100㎖의 회전막대가 구비된 회수 플라스크에 투입한다. 혼합물을 프로필아민(0.78㎖, 9.5 밀리몰)으로 처리한다. 16시간 후, 휘발물을 감압하에 제거하여 조 생성물을 제공한다. 이 물질을 LC(실리카겔, 230-400 메쉬, 30g ; 메탄올/에틸 아세테이트, 5/95)로 정제하여 1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-프로필이소크로만-6-카복스아미드(IX)를 수득한다, 융점 = 147 내지 149℃ ; Rf= 0.37(메탄올/에틸 아세테이트, 5/95) ;
[실시예 26]
1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-알릴이소크로만-6-카복스아미드(IX)
알릴아민(0.69㎖, 9.1 밀리몰)을 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 25, 단계 2의 일반 절차를 따라서, 조 생성물을 제공한다. 이 물질을 LC(실리카겔, 230-400 메쉬, 30g ; 메탄올/에틸 아세테이트 3/97)로 정제하여 생성물을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화한다, 융점 = 146 내지 148℃ ; Rf= 0.34(메탄올/에틸 아세테이트, 5/95) ;
C26H33N3O3에 대한 HRMS(EI) 계산치 = 435.2522, 실측치 = 435.2516.
[실시예 27]
1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-에틸이소크로만-6-카복스아미드(IX)
에틸아민(약 2㎖, 0℃에서 응축됨)을 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 25, 단계 2의 일반 절차를 따라서, 조 생성물을 제공한다. 이 물질을 LC(실리카겔, 230-400 메쉬, 30g ; 메탄올/에틸 아세테이트 5/95)로 정제하여 생성물을 제공한다. 이 물질을 에틸 아세테이트/헥산으로 연화(硏和)시 1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-에틸이소크로만-6-카복스아미드(IX)를 수득한다, 융점 = 127 내지 129℃ ; Rf= 0.30(메탄올/에틸 아세테이트, 5/95) ;
[실시예 28]
1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-프로파길-이소크로만-6-카복스아미드(IX)
프로파길아민(1.6㎖, 23.0 밀리몰)을 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 25, 단계 2의 일반 절차를 따라서 조 생성물을 제공한다. 이 물질을 75g(230-400)의 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트로 용출하면서 LC에 의해 정제하여 생성물을 제공하고, 이를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정하여 1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-프로파길-이소크로만-6-카복스아미드(IX)를 수득한다, 융점 = 162 내지 164℃ ; Rf= 0.40(메탄올/에틸 아세테이트, 5/95) ;
C26H31N3O3에 대한 HRMS(EI) 계산치 = 433.2365, 실측치 = 433.2367.
[실시예 29]
1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-(4-메톡시페닐메틸)-이소크로만-6-카복스아미드(IX)
4-메톡시페닐메틸아민(1.2㎖, 9.2 밀리몰)을 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 25, 단계 2의 일반 절차를 따라서 조 생성물을 제공한다. 조 생성물을 메탄올/에틸아세테이트를 용출액으로 사용하여 67g의 실리카겔 상에서 LC에 의해 정제하여 1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-(4-메톡시페닐메틸)-이소크로만-6-카복스아미드(IX)를 수득한다, 융점 = 162 내지 163℃ ; Rf= 0.40(메탄올/에틸 아세테이트, 10/90) ; [α]D= -40℃ (c = 0.98, 에탄올) ;
C31H37N3O4에 대한 HRMS 계산치 = 515.2784, 실측치 = 515.2806.
[실시예 30]
1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-페닐메틸-이소크로만-6-카복스아미드(IX)
클라이젠(claisen) 응축기, 수냉각 응축기, 및 호스 어댑터가 장착된, 오븐 건조된 15㎖의 마이크로 바이알에 1-(2-(6-브로모이소크로만-1-일)-에틸)-4-(메톡시페닐)-피페라진(VI, 646mg, 1.5 밀리몰), 아세트산 팔라듐(II) (98%, 17.2mg, 0.075 밀리몰) 및 1,3-비스-디페닐포스피노프로판(97%, 38.3mg, 0.09 밀리몰)을 투입한다. 일산화탄소 분위기를 바이알 내에 조성한다. 주사기를 통해 반응 용기에 DMF(3.75㎖), 페닐메틸 아민(1.15㎖, 10.5 밀리몰) 및 디이소프로필에틸아민(0.52㎖, 3 밀리몰)을 도입한다. 혼합물을 10시간에 걸쳐 100℃까지 가열한다. 20 내지 25℃로 냉각한 후, 이를 두 상으로 분리한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 붓는다. 혼합물을 수성 수산화나트륨(1N)으로 1회 세척한다. 유기층을 감압하에 농축시켜 초과량의 용매 및 반응물을 제거하면 조 생성물이 수득되고, 이를 100g의 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트를 용출액으로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-페닐메틸-이소크로만-6-카복스아미드(IX)를 수득한다, 융점 = 153.0 내지 153.5℃ ; Rf= 0.25(메탄올/에틸 아세테이트, 10/90) ;
C30H35N3O3에 대한 HRMS 계산치 = 485.2678, 실측치 = 485.2664.
[실시예 31]
1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-부틸-이소크로만-6-카복스아미드(IX)
n-부틸아민(1.04㎖, 10.5 밀리몰)을 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 30의 일반 절차를 따라서 조 생성물을 제공하고, 이를 100g의 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트를 용출액으로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 수득하고, 이를 고온의 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득한다, 융점 = 158.5 내지 159.5℃ ; Rf= 0.28(에틸 아세테이트) ;
[실시예 32]
1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-(R)-α-메틸페닐메틸]-이소크로만-6-카복스아미드(IX)
(R)-(+)-α-메틸페닐메틸아민(98%, 0.90㎖, 7 밀리몰)을 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 30의 일반 절차를 따라서 조 생성물을 제공하고, 이를 100g의 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트중 0 내지 4%의 메탄올 구배를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다. 생성물을 고온의 염화메틸렌/에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-[(R)-α-메틸페닐메틸]이소크로만-6-카복스아미드(IX)를 부분입체이성체의 혼합물로서 수득한다, 융점 = 140.5 내지 141.0℃ ; Rf= 0.28(에틸 아세테이트) ; [α]D= +25°(c=0.94, 에탄올) ;
[실시예 33]
1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-(S)-α-메틸페닐메틸]이소크로만-6-카복스아미드(IX)
(S)-(-)-α-메틸페닐메틸아민(98%, 0.90㎖, 7 밀리몰)을 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 30의 일반 절차를 따라서 조 생성물을 제공하고, 이를 100g의 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트 중 0 내지 7%의 메탄올 구배를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다. 생성물을 고온의 염화메틸렌/에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-[(S)-α-메틸페닐메틸]이소크로만-6-카복스아미드(IX)를 부분입체이성체의 혼합물로서 수득한다, 융점 = 141.0 내지 141.5℃ ; Rf= 0.28(에틸 아세테이트) ; [α]D= -24°(c=0.98, 에탄올) ;
[실시예 34]
1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-페닐이소크로만-6-카복스아미드(IX)
알라닌(0.64㎖, 7 밀리몰)을 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 30의 일반 절차를 따라서 조 생성물을 제공하고, 이를 29g(230-400)의 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/헥산(75/25)을 사용하여 LC로 정제하여 1-[2-[4-(4-메톡시페닐)1-피페라지닐]에틸]-N-페닐이소크로만-6-카복스아미드(IX)를 수득한다, Rf= 0.25(에틸 아세테이트/헥산, 72/25) ;
[실시예 35]
1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-페닐메틸-N-메틸-이소크로만-6-카복스아미드(IX)
페닐메틸메틸아민(1.4㎖, 10.5 밀리몰)을 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 30의 일반 절차를 따라서 조 생성물을 제공하고, 이를 77g(230-400)의 실리카겔 상에서 아세톤/헥산(60/40)으로 용출하고, 점진즉으로 아세톤/헥산(60/40)으로 증가시키면서 LC에 의해 정제하여 생성물을 수득한다. 이 물질을 에테르에 용해시키고 기체 염산으로 처리하여 고형분을 생성한다. 유리염기 Rf= 0.30(아세톤/헥산, 40/60) ; 이 염
C31H37N3O3에 대한 HRMS(EI) 계산치 = 499.2835, 실측치 = 499.2842.
[실시예 36]
1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N,N-디메틸-이소크로만-6-카복스아미드(IX)
회전막대 및 적하 깔때기가 구비된, 방염-건조된 50㎖ 플라스크에 신선하게 증류된 테트라하이드로푸란(6㎖)을 투입하고, -78℃로 냉각하고, 1.7M의 3급-부틸리튬 용액(3.0㎖, 5.0 밀리몰)으로 처리한다. 생성된 혼합물을 10분에 걸쳐 1-(2-(6-브로모이소크로만-1-일)-에틸)-4-(4-메톡시페닐)피페라진(VI, 1.08g, 2.5 밀리몰) 및 7㎖의 테트라하이드로푸란(507mg, 3.3 밀리몰)로 적하처리한다. 아릴리튬을 10분 동안 교반하고, 일산화탄소(완전 건조)로 처리한다. 첨가한지 10분 후, 아릴 카복실레이트를 현탁된 기체를 첨가하면서 20 내지 25℃로 가온한다. 혼합물을 디메틸포름아미드(2방울)로 처리하고, 이어서 염화옥살릴(0.33㎖, 3.75 밀리몰)을 첨가하는데, 이때 다량의 기체가 발생하고 색깔이 어두워진다. 45분 후, 혼합물을 디메틸아민 기체로 처리한다. 20분 후 첨가된 아민을 현탁시키고, 반응 혼합물을 40㎖의 5M 수산화나트륨으로 희석시키고, 에틸 아세테이트(40㎖)로 2회 추출한다. 합쳐진 유기층을 염수(30㎖)로 1회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 생성물을 제공하고, 이를 63g(230-400)의 실리카겔 상에서 아세톤/헥산(50/50)으로 용출하면서 LC로 정제하여 1-[2-[4-(4-메톡시페닐)1-피페라지닐]에틸]-N,N-디메틸이소크로만-6-카복스아미드(IX)를 수득한다, 융점 = 94 내지 96℃ ; Rf= 0.31(아세톤/헥산, 50/50) ;
C25H33N3O3에 대한 HRMS(EI) 계산치 = 423.2522, 실측치 = 423.2520.
[실시예 37]
1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-메틸이소크로만-6-카복스아미드(IX)
메틸아민 기체를 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 다른 반응물의 양을 동일하게 유지시키면서 실시예 36의 일반 절차를 따라서, 1-[2-[4-(4-메톡시페닐)1-피페라지닐]에틸]-N-메틸이소크로만-6-카복스아미드(IX)를 제공하고, 이를 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득한다, 융점 = 174 내지 176℃ ; Rf= 0.40(메탄올/디클로로메탄, 5/95) ;
C24H31N3O3에 대한 HRMS(EI) 계산치 = 409.2365, 실측치 = 409.2366.
[실시예 38]
1-[2-[4-(4-클로로페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-메틸이소크로만-6-카복스아미드(IX)
1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)-에틸]-4-(4-클로로페닐)-피페라진(VI, 실시예 8, 단계 2, 188mg, 0.43 밀리몰) 및 메틸아민을 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 36의 일반 절차를 따라서 생성물을 제공하고, 이를 10g(230-400)의 실리카겔 상에서 40%의 아세톤/헥산으로 용출시키면서 LC로 정제하여 1-[2-[4-(4-클로로페닐)1-피페라지닐]에틸]-N-메틸이소크로만-6-카복스아미드(IX)를 수득한다, 융점 = 158 내지 160℃ ; Rf= 0.21(40% 아세톤/헥산) ;
C23H28ClN3O2에 대한 HRMS(EI) 계산치 = 413.1870, 실측치 = 413.1867.
[실시예 39]
1-[2-[4-(4-클로로페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N,N-디메틸이소크로만-6-카복스아미드(IX)
1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)-에틸]-4-(4-클로로페닐)-피페라진(VI, 실시예 8, 단계 2, 188mg, 0.43 밀리몰) 및 디메틸아민을 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 36의 일반 절차를 따라서, 50mg(27%)의 1-[2-[4-(4-클로로페닐)1-피페라지닐]에틸]-N,N-디메틸이소크로만-6-카복스아미드(IX)를 생성물로서 수득한다. 이 물질을 기체 염산에 의해 이 염산염으로 전환시키고, 재결정화시킨다, 융점 = 119 내지 122℃ ; Rf= 0.41(40% 아세톤/헥산) ; 이 염
C24H30ClN3O2에 대한 HRMS(EI) 계산치 = 427.2026, 실측치 = 427.2020.
[실시예 40]
1-[2-[4-페닐피페라지닐]에틸]이소크로만-6-카복스아미드(VII)
단계 1 : 1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)-아세틸]-4-페닐피페라진(V)
라세미 6-브로모이소크로만-1-일-아세트산(IV, 실시예 7, 단계 1) 및 N-페닐 피페라진을 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 1, 단계 3의 일반 절차를 따라서, 1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)-아세틸]-4-피페라진(V)을 수득한다, Rf= 0.20(에틸 아세테이트) ;
C21H23BrN2O2에 대한 HRMS(EI) 계산치 = 414.0943, 실측치 = 414.0937.
단계 2 : 1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)-에틸]-4-페닐피페라진(V)
1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)-아세틸]-4-페닐-피페라진(V)을 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 1, 단계 4의 일반 절차를 따라서, 1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)-에틸]-4-페닐피페라진(VI)을 수득하고, 이를 에테르(30㎖)에 용해시키고, 기체 염산으로 처리한다. 이러한 조야한 염을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화시킨다, 융점 = 241 내지 242℃ ; Rf= 0.25(40% 에틸 아세테이트/헥산) ; 이 염
단계 3 : 1-[2-[4-페닐피페라지닐]에틸]-이소크로만-6-카복스아미드(VII)
회전막대 및 적하 깔때기가 장착된, 방염-건조된 50㎖ 플라스크에 신선하게 증류된 테트라하이드로퓨란(2㎖)을 투입하고, -78℃로 냉각하고, 3급-부틸리튬 용액(1.7M, 1.3㎖, 2.3 밀리몰)으로 처리한다. 생성된 혼합물을 5분 동안 교반하고 6㎖의 테트라하이드로푸란중 1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)-에틸]-4-페닐피페라진(VI, 431mg, 1.1 밀리몰) 용액으로 적하처리한다. 아릴 리튬을 10분 동안 교반하고, 신선하게 증류된 트리메틸실릴이소시아네이트(0.22㎖, 1.6 밀리몰) 및 2㎖의 테트라하이드로푸란을 함유하고 -78℃로 냉각된, 회전 막대가 구비된 방염-건조된 25㎖의 플라스크에 캐뉼라를 통해 이를 첨가한다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 20 내지 25℃로 가온하고, 25㎖의 포화 염화암모늄으로 희석하고, 휘발물을 감압하에 제거하고, pH를 13으로 조정하고, 에틸 아세테이트(35㎖)로 2회 추출한다. 합쳐진 유기층을 염수(25㎖)로 1회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축한다. 이 물질을 27g(230-400)의 실리카겔 상에서 5% 메탄올/에틸 아세테이트로 용출하면서 LC에 의해 정제하여 1-[2-[4-페닐피페라지닐]에틸]이소크로만-6-카복스아미드(VII)를 수득한다,
C22H27N3O2에 대한 HRMS(EI) 계산치 = 365.2103, 실측치 = 365.2108.
[실시예 41]
1-[2-[4-(3,4-디클로로페닐)-피페라지닐]에틸]이소크로만-6-카복스아미드(VII)
단계 1 : 1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)-아세틸]-4-(3,4-디클로로페닐)-피페라진(V)
라세미 6-브로모이소크로만-1-일-아세트산(IV, 실시예 7, 단계 1) 및 3,4-디클로로페닐피레라진을 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 1, 단계 3의 일반 절차를 따라서, 1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)-아세틸]-4-(3,4-디클로로페닐)-피페라진(V)을 수득한다,
단계 2 : 1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)-에틸]-4-(3,4-디클로로페닐)-피페라진(VI)
1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)-아세틸]-4-(3,4-디클로로페닐)-피페라진(V)을 사용함을 제외하고 실시예 1, 단게 4의 일반 절차를 따라서, 1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)-에틸]-4-(3,4-디클로로페닐)-피페라진(VI)을 수득하고, 이를 100g의 실리카겔 상에서 40% 내지 50%의 헥산중 에틸 아세테이트 구배를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피한다, Rf= 0.25(에틸 아세테이트/헥산, 25/75) ;
C21H23N2O1Br1Cl2에 대한 HRMS 계산치 = 468.0371, 실측치 = 418.0363.
단계 3 : 1-[2-[4-(3,4-디클로로페닐)피페라지닐]에틸]-이소크로만-6-카복스아미드(VII)
1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)-에틸]-4-(3,4-디클로로페닐)피페라진(VI)을 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 40, 단계 3의 일반 절차를 따라서, 1-[2-[4-(3,4-디클로로페닐)-피페라지닐]에틸]-이소크로만-6-카복스아미드(VII)를 수득한다, Rf= 0.13(에틸 아세테이트) ;
C22H26N3F1O2에 대한 HRMS 계산치 = 433.1324, 실측치 = 433.1325.
[실시예 42]
1-[2-[4-(4-플루오로페닐)-1-피페라지닐]에틸]이소크로만-6-카복스아미드(VII)
단계 1 : 1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)-아세틸]-4-(4-플로오로페닐)-피페라진(V)
라세미 6-브로모이소크로만-1-일-아세트산(IV, 실시예 7, 단계 1) 및 4-디플루오로페닐피페라진을 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 1, 단계 3의 일반 절차를 따라서, 1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)-아세틸]-4-(4-디플루오로페닐)-피페라진(V)을 수득한다,
C21H22N2O2FBr에 대한 HRMS 계산치 = 432.0843, 실측치 = 432.0849.
단계 2 : 1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)-에틸]-4-(4-플루오로페닐)-피페라진(VI)
1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)-아세틸]-4-(4-플루오로페닐)-피페라진(V)을 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 1, 단계 4의 일반 절차를 따라서, 1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)-에틸]-4-(4-플루오로페닐)-피페라진(VI)을 수득하고, 이후 이를 100g의 실리카겔 상에서 40% 내지 50%의 헥산중 에틸 아세테이트 구배를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피한다, Rf= 0.26(25% 에틸 아세테이트/헥산) ;
C21H24N2O1Br1F1에 대한 HRMS 계산치 = 418.1056, 실측치 = 418.1057.
단계 3 : 1-[2-[4-(4-디플루오로페닐)1-피페라지닐]에틸]이소크로만-6-카복스아미드(VII)
1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)-에틸]-4-(4-플루오로페닐)피페라진(VI)을 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 40, 단계 3의 일반 절차를 따라서, 1-[2-[4-(4-플루오로페닐)-1-피페라지닐]에틸]-이소크로만-6-카복스아미드(VII)를 수득한다, Rf= 0.09(에틸 아세테이트) ;
C22H26N3F1O2에 대한 HRMS 계산치 = 383.2009, 실측치 = 383.2010.
[실시예 43]
1-[2-[4-(3-에톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]이소크로만-6-카복스아미드(VII)
단계 1 : 1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)-아세틸]-4-(3-에톡시페닐)-피페라진(V)
라세미 6-브로모이소크로만-1-일-아세트산(IV, 실시예 7, 단계 1) 및 3-에톡시페닐피페라진을 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 1, 단계 3의 일반 절차를 따라서, 1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)-아세틸]-4- (3-에톡시페닐)피페라진(V)을 수득하고, 이후 200g의 실리카겔 상에서 헥산중 25% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피한다, Rf= 0.28(헥산중 50% 에틸 아세테이트) ;
C23H27N2O3Br1에 대한 HRMS 계산치 = 458.1205, 실측치 = 458.1215.
단계 2 : 1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)-에틸]-4-(3-에톡시페닐)-피페라진(VI)
1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)-아세틸]-4-(3-에톡시페닐)-피페라진(V)을 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 1, 단계 4의 일반 절차를 따라서, 1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)-에틸]-4-(3-에톡시페닐)-피페라진(VI)을 수득하고, 이후 100g의 실리카겔 상에서 헥산중 40% 내지 50%의 에틸 아세테이트 구배를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피한다, Rf= 0.30(50% 에틸 아세테이트/헥산) ;
C23H29N2O2Br1에 대한 HRMS 계산치 = 444.1413, 실측치 = 444.1400.
단계 3 : 1-[2-[4-(3-에톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]이소크로만-6-카복스아미드(VII)
1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)-에틸]-4-(3-에톡시페닐)피페라진(VI)을 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 36의 일반 절차를 따라서, 1-[2-[4-(3-에톡시페닐)-피페라지닐]에틸]이소크로만-6-카복스아미드(VII)를 수득한다, 융점 = 208 내지 210℃ ; Rf= 0.14(10% 메탄올/에틸 아세테이트) ;
C24H31N3O3에 대한 HRMS 계산치 = 409.2365, 실측치 = 409.2364.
[실시예 44]
(S)-(-)-1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-메틸이소크로만-6-카복스아미드(S)-(IX)
단계 1 : (S)-(-)-1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)아세틸]-4-(4-메톡시페닐)-피페리딘(S)-(V)
4-메톡시페닐피페리딘(421mg, 2.2 밀리몰)을 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 1, 단계 3의 일반 절차를 따라서 조 생성물을 제공하고, 이를 53g(230-400)의 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하며 LC로 정제하여 (S)-(-)-1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)-아세틸]-4-(4-메톡시페닐)피페리딘(S)-(V)을 수득한다, Rf= 0.26(50% 에틸 아세테이트/헥산) ; [α]D= -86°(c = 0.4975, 메탄올) ;
단계 2 : (S)-(-)-1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)-에틸]-4-(4-메톡시페닐)-피페리딘(S)-(VI)
(S)-(-)-1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)-아세틸]-4-(4-메톡시페닐)피페리딘(S)-(V)을 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 1, 단계 4의 일반 절차를 따라서 생성물을 제공하고, 이를 47g(230-400)의 실리카겔 상에서 75%의 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하면서 LC로 정제하여 (S)-(-)-1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)-에틸]-4-(4-메톡시페닐)피페리딘(S)-(VI)을 수득한다, Rf= 0.28(75% 에틸 아세테이트/헥산) ; [α]D= -46°(c = 0.6677, 메탄올) ;
C23H28BrNO2에 대한 HRMS(EI) 계산치 = 429.1304, 실측치 = 429.1286.
단계 3 : (S)-(-)-1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-메틸이소크로만-6-카복스아미드(S)-(IX)
(S)-(-)-1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)-에틸]-4-(4-메톡시페닐)피페리딘(S)-(VI, 445mg, 1.03 밀리몰)을 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 5, 단계 3의 일반 절차를 따라서 생성물을 수득하고, 이를 24g(230-400)의 실리카겔 상에서 75% 아세톤/헥산으로 용출하면서 LC에 의해 정제하여 (S)-(-)-1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-메틸이소크로만-6-카복스아미드(S)-(IX)를 수득한다, Rf= 0.36(75% 아세톤/헥산) ;
C25H32N2O3에 대한 HRMS(EI) 계산치 = 408.2413, 실측치 = 408.2414.
[실시예 45]
(S)-(-)-1-[2-[4-(4-트리플루오로메틸페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N,N-디메틸이소크로만-6-카복스아미드(S)-(IX)
(S)-(-)-1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)-에틸]-4-(4-트리플루오로메틸페닐)-피페라진(S)-(VI, 실시예 5, 단계 2, 21.17g, 45.1 밀리몰)을 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 6, 단계 4의 일반 절차를 따라서 생성물을 제공하고, 이를 780g(230-400)의 실리카겔 상에서 3 내지 5% 메탄올/디클로로메탄으로 용출하면서 LC에 의해 정제하여 (S)-(-)-1-[2-[4-(4-트리플루오로메틸페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N,N-디메틸이소크로만-카복스아미드(S)-(IX)를 수득한다, 융점 = 149 내지 151℃ ; Rf= 0.43(5% 메탄올/디클로로메탄) ; [α]D= -46°(c = 0.988, 메탄올) ;
[실시예 46]
1-(4-메톡시페닐)-4-[2-6-(5-메틸옥사졸-2-일)이소크로만-1-일)에틸]피페라진(P-2)
회전 막대 및 환류 응축기가 구비된, 오븐-건조된 25㎖의 플라스크에 1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-프로파길이소크로만-6-카복스아미드(IX, 실시예 28, 433mg, 1.0 밀리몰) 및 아세트산수은(19mg, 0.06 밀리몰)을 투입한다. 혼합물을 12㎖의 아세트산으로 희석시키고, 환류하에 가열한다. 3시간 후, 반응물을 20 내지 25℃로 냉각하고, 휘발물을 감압하에 제거하고, 잔류물을 35㎖의 1M 수산화나트륨으로 희석시키고, 에틸 아세테이트(30㎖)로 2회 추출한다. 합쳐진 유기 추출물을 염수(20㎖)로 1회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축한다. 이 물질을 동일한 0.25 밀리몰 스케일의 반응으로부터의 조 물질과 합하고, 41g(230-400)의 실리카겔 상에서 25%의 아세톤/헥산으로 용출시키면서 LC에 의해 정제하여 1-(4-메톡시페닐)-4-[2-[6-(5-메틸옥사졸-2-일)이소크로만-1-일)에틸]피페라진(P-2)을 제공하고, 이를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화한다, 융점 = 129 내지 130℃ ; Rf= 0.40(50% 아세톤/헥산) ;
[실시예 47]
1-[2-(6-아미노이소크로만-1-일)-에틸]-4-(4-메톡시페닐)-피페라진(Z-1)
아르곤 분위기 하에 10㎖의 오븐 건조된 2구 환저 플라스크에 THF(2㎖)중 1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)-에틸]-4-(4-메톡시페닐)피페라진(VI, 406mg, 0.94 밀리몰)을 투입한다. 혼합물을 -78℃로 냉각하고, 3급-부틸 리튬(펜탄중 1.7M, 1.081㎖, 1.83 밀리몰)을 적하한다. -78℃에서 15분 동안 교반한 후, -78℃에서 아릴 리튬을 캐뉼라를 통해 THF(9㎖)중 디페닐포스포릴아지드 용액(98%, 0.188㎖, 0.85 밀리몰)에 적하한다. 반응 혼합물을 2시간 동안 -78℃로 유지시키고, 이어서 40분에 걸쳐 -20℃로 가온하고, 다시 -78℃로 냉각한다. 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드리드(톨루엔중 3.4M, 1.11㎖, 3.77 밀리몰)를 주사기를 통해 천천히 첨가한다. 반응물을 0℃로 가온하면, 질소가 끓어 오르는 것(effervescence)이 관찰된다. 반응 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반하고, 30분 동안 20 내지 25℃에서 교반한다. 0℃로 냉각한 후, 반응물을 매우 천천히 물로 퀀칭한다. 끓어오름이 가라앉은 후, 조 물질을 20 내지 25℃로 가온하고, 더 이상의 생성물이 여액에서 TLC에 의해 관찰되지 않을 때까지 유리 원료(glass frit) 상에서 여과하고, 다르게는 물 및 에틸 아세테이트로 세척한다. 합쳐진 여액을 분별 깔때기로 옮기고, 염화나트륨으로 염석출하고, 교반하고, 층을 분리한다. 유기층을 1% 수성 수산화나트륨으로 1회 세척하고, 염수로 1회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축한다. 20g의 실리카겔 상에서 5% 메탄올/염화메틸렌을 용출액으로 사용하면서 2회의 플래쉬 크로마토그래피를 수행한 후, 1-[2-(6-아미노이소크로만-1-일)-에틸]-4-(4-메톡시페닐)피페라진(Z-1)이 수득된다, Rf= 0.18(5% 메탄올/염화메틸렌) ;
C22H29N3O3에 대한 HRMS 계산치 = 367.2260, 실측치 = 367.2255.
[실시예 48]
(S)-(-)-1-[2-(6-아미노이소크로만-1-일)-에틸]-4-(4-메톡시페닐)피페라진(S)-(Z-1)
(S)-(-)-1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)-에틸]-4-(4-메톡시페닐)피페라진(S)-(VI)을 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 47의 일반 절차를 따라서, (S)-(-)-1-[2-(6-아미노이소크로만-1-일)-에틸]-4-(4-메톡시페닐)피페라진(S)-(Z-1)을 수득한다, Rf= 0.18(5% 메탄올/염화메틸렌) ; [α]D= -53°(c = 1.04, 에탄올) ;
C22H29N3O2에 대한 HRMS 계산치 = 367.2260, 실측치 = 367.2258.
[실시예 49]
(S)-(-)-N-[이소크로만-1-[2-[4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일]에틸]-6-일]포름아미드(S)-(Z-2)
무수아세트산(0.32㎖, 3.43 밀리몰)을 0℃로 냉각한다. 무수아세트산에 98%의 포름산(0.20㎖, 5.2 밀리몰)을 적하하여 무수 아세트 포름산(acetic formic anhydride)을 생성한다. 혼합물을 55℃로 2시간 동안 가열하고, 0℃로 냉각한다. THF(2㎖)를 주사기를 통해 첨가하고, 이어서 THF(1㎖)중 (S)-(-)-1-[2-(6-아미노이소크로만-1-일)-에틸]-4-(4-메톡시페닐)피페라진(S)-(Z-1, 600mg, 1.63 밀리몰)을 첨가한다. 반응물을 20 내지 250℃로 가온하고, 3시간 동안 교반한다. 반응물을 농축하고 플래쉬 크로마토그래피하여 (S)-(-)-N-[이소크로만-1-[2-[4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일]에틸]-6-일]포름아미드(S)-(Z-2)를 수득한다, Rf= 0.20(5% 메탄올/염화메틸렌) ;
C23H29N3O3에 대한 HRMS 계산치 = 395.2209, 실측치 = 395.2210.
[실시예 50]
(S)-(-)-N-[이소크로만-1-[2-[4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일]에틸]-6-일]아세트아미드(S)-(Z-2)
25㎖의 환저 플라스크에 (S)-(-)-1-[2-(6-아미노이소크로만-1-일)-에틸]-4-(4-메톡시페닐)피페라진(S)-(Z-1, 200mg, 0.54 밀리몰) 및 4-디메틸아미노피리딘(6.7mg, 0.054 밀리몰)을 투입한다. 염화메틸렌(7㎖)을 주사기를 통해 첨가하고, 반응 용기를 0℃로 냉각한다. 그런 다음, 트리에틸아민(0.114㎖, 0.82 밀리몰) 및 염화아세틸(0.042㎖, 0.60 밀리몰)을 각각 주사기를 통해 첨가한다. 빙욕을 15분 후 제거하고, 반응물을 20 내지 25℃에서 1.5시간 동안 교반한다. 이어서 반응물을 0.5M의 수성 수산화나트륨 및 염화메틸렌 사이에서 분배시킨다. 층을 분리시키고, 수성 부분을 염화메틸렌으로 1회 이상 추출한다. 유기층을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축한다. 농축물을 17g의 실리카겔 상에서 염화메틸렌중 5% 메탄올을 용출액으로서 사용하여 크로마토그래피하여 (S)-(-)-N-[이소크로만-1-[2-[4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일]에틸]-6-일]아세트아미드(S)-(Z-2)를 수득한다, Rf= 0.18(5% 메탄올/염화메틸렌) ; [α]D= -44°(c = 0.93, 50% 에탄올/염화메틸렌) ;
C24H31N3O3에 대한 HRMS 계산치 = 409.2365, 실측치 = 409.2358.
[실시예 51]
(S)-(-)-N-[이소크로만-1-[2-[4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일]에틸]-6-일]벤즈아미드(S)-(Z-2)
염화벤조일을 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 50의 일반 절차에 따라서, (S)-(-)-N-[이소크로만-1-[2-[4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일]에틸]-6-일]벤즈아미드(S)-(Z-2)를 수득한다, Rf= 0.30(메탄올/염화메틸렌) ; [α]D= -40°(c = 1.0, 50% 에탄올/염화메틸렌) ;
C29H33N3O3에 대한 HRMS 계산치 = 471.2522, 실측치 = 471.2525.
[실시예 52]
(S)-(-)-N-[이소크로만-1-[2-[4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일]에틸]-6-일]프로피온아미드(S)-(Z-2)
염화프로피오닐을 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 50의 일반 절차를 따라서, (S)-(-)-N-[이소크로만-1-[2-[4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일]에틸]-6-일]프로피온아미드(S)(Z-2)를 수득한다, Rf= 0.22(5% 메탄올/염화메틸렌) ; [α]D= -44°(c = 0.97, 50% 에탄올/염화메틸렌) ;
[실시예 53]
(S)-(-)-N-[이소크로만-1-[2-[4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일]에틸]-6-일]아크릴아미드(S)-(Z-2)
염화아크릴을 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 50의 일반 절차를 따라서, (S)-(-)-N-[이소크로만-1-[2-[4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일]에틸]-6-일]아크릴아미드(S)(Z-2)를 수득한다, Rf= 0.22(5% 메탄올/염화메틸렌) ; [α]D= -40°(c = 0.79, 50% 에탄올/염화메틸렌) ;
C*25H31N3O3에 대한 HRMS 계산치 = 421.2365, 실측치 = 421.2358.
[실시예 54]
(S)-(-)-N-[이소크로만-1-[2-[4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일]에틸]-6-일]이소부틸아미드(S)-(Z-2)
i-부티릴 클로라이드를 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 50의 일반 절차를 따라서, (S)-(-)-N-[이소크로만-1-[2-[4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일]에틸]-6-일]이소부티르아미드(S)(Z-2)를 수득한다, Rf= 0.27(5% 메탄올/염화메틸렌) ; [α]D= -42°(c = 0.94, 50% 에탄올/염화메틸렌) ;
C26H35N3O3에 대한 HRMS 계산치 = 437.2678, 실측치 = 437.2680.
[실시예 55]
(S)-(-)-1-[2-(6-에틸아미노이소크로만-1-일)-에틸]-4-(4-메톡시페닐)피페라진(S)-(Z-4)
(S)-(-)-N-[이소크로만-1-[2-[4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일]에틸]-6-일]아세트아미드(S)(Z-2, 실시예 50)을 기질로 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 5, 단계 2의 일반 절차를 따라서, (S)-(-)-1-[2-(6-에틸아미노이소크로만-1-일)-에틸]-4-(4-메톡시페닐)피페라진(S)(Z-4)을 수득한다, Rf= 0.32(5% 메탄올/염화메틸렌) ; [α]D= -46°(c = 0.54, 50% 에탄올/염화메틸렌) ;
C24H33N3O2에 대한 HRMS 계산치 = 395.2573, 실측치 = 395.2573.
[실시예 56]
(S)-(-)-1-(4-메톡시페닐)-4-[2-(6-프로필아미노이소크로만-1-일)-에틸]피페라진(S)(Z-4)
(S)-(-)-N-[이소크로만-1-[2-[4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일]에틸]-6-일]프로피온아미드(S)(Z-2, 실시예 45)를 기질로 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 5, 단계 2의 일반 절차를 따라서, (S)-(-)-1-(4-메톡시페닐)-4-[2-(6-프로필아미노이소크로만-1-일)-에틸]피페라진(S)-(Z-4)을 수득한다, Rf= 0.52(50% 아세톤/헥산) ; [α]D= -41°(c = 0.69, 50% 에탄올/염화메틸렌) ;
C25H35N3O2에 대한 HRMS 계산치 = 409.2729, 실측치 = 409.2722.
[실시예 57]
(S)-(-)-1-(4-메톡시페닐)-4-[2-(6-메틸아미노이소크로만-1-일)에틸]피페라진(S)-(Z-4)
무수아세트산(0.32㎖, 3.43 밀리몰)을 0℃로 냉각한다. 무수아세트산에 98%의 포름산(0.20㎖, 5.2 밀리몰)을 적하하여 무수 아세트 포름산을 생성한다. 혼합물을 55℃로 2시간 동안 가열하고, 에틸렌 글리콜/이산화탄소 욕을 사용하여 -15℃로 냉각한다. THF(10㎖)를 주사기를 통해 첨가하고, 이어서 THF(10㎖) 중 (S)-(-)-1-[2-(6-아미노이소크로만-1-일)-에틸]-4-(4-메톡시페닐)피페라진(S)-(Z-1, 실시예 48, 1.99g, 5.41 밀리몰)을 첨가한다. 반응물을 2시간 동안 -15℃에서 교반한다. 반응물을 20 내지 25℃로 가온하고, 감압하에 휘발물을 제거하여 황색 오일을 수득한다. THF(30㎖) 중 조 물질의 용액을 환류 응축기가 구비된 250㎖의 환저 플라스크에 투입한다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, 보란 메틸 설파이트 착체(10M, 1.73㎖, 17.3 밀리몰)를 천천히 주사기를 통해 첨가한다. 끓어오름이 가라앉으면 빙욕을 제거한다. 혼합물을 다시 가열하여 3시간 동안 환류시키고, 이어서 3일 동안 20 내지 25℃에서 방치한다. 반응물을 0℃로 냉각하고, 메탄올(30㎖)을 적하한 뒤(끓어 오름) 20 내지 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 2시간 동안 환류시킨다. 20 내지 25℃로 냉각한 후, 휘발물을 감압하에 제거하고, 수성 잔류물을 수성 수산화나트륨으로 염기성화시키고, 80㎖의 에틸 아세테이트로 추출한다(3회). 유기 추출물을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축하여 조 생성물을 수득한다. 조 물질을 용출액으로서 25% 아세톤/헥산을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (S)-(-)-1-(4-메톡시페닐)-4-[2-(6-메틸아미노이소크로만-1-일)에틸]피페라진(S)-(Z-2)를 수득한다,
C23H31N3O2에 대한 HRMS 계산치 = 381.2416, 실측치 = 381.2415.
[실시예 58]
(S)-(-)-1-(4-메톡시페닐)-4-[2-(6-디메틸아미노이소크로만-1-일)에틸-피페라진)(S)-(Z-7)
또한, 실시예 57에 기술된 제조방법으로부터 (S)-(-)-1-(4-메톡시페닐)-4-[2-(6-디메틸아미노이소크로만-1-일)에틸]피페라진(S)-(Z-7)을 단리한다, Rf= 0.22(아세톤/헥산, 25/75) ;
[실시예 59]
(S)-(-)-1-[2-(6-에틸메틸아미노이소크로만-1-일)-에틸]-4-(4-메톡시페닐)피페라진)(S)-(Z-7)
또한, 실시예 57에 기술된 제조방법으로부터 (S)-(-)-1-[2-(6-에틸메틸아미노이소크로만-1-일)-에틸]-4-(4-메톡시페닐)피페라진(S)-(Z-7)을 단리한다, Rf= 0.22(아세톤/헥산, 25/75) ; [α]D= -54°(c = 0.83, 에탄올/염화메틸렌) ;
[실시예 60]
(S)-(-)-N-[이소크로만-1-[2-[4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일]에틸]-6-일]-N-메틸아세트아미드(S)-(Z-5)
(S)-(-)-(4-메톡시페닐)-4-[2-(6-메틸아미노이소크로만-1-일)-에틸]피페라진)(S)-(Z-4)을 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 50의 일반 절차를 따라서, 표제 화합물을 수득한다, Rf= 0.26(메탄올/염화메틸렌, 5/95) ; [α]D= -38°(c = 0.69, 에탄올/염화메틸렌 (50/50) ;
[실시예 61]
(S)-(-)-N-[이소크로만-1-[2-[4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일]에틸]-6-일]-N-메틸이소부티르아미드(S)-(Z-5)
(S)-(-)-1-(4-메톡시페닐)-4-[2-(6-메틸아미노이소크로만-1-일)-에틸]피페라진)(S)-(Z-4)을 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 54의 일반 절차를 따라서, (S)-(-)-N-[이소크로만-1-[2-[4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일]에틸]-6-일]-N-메틸이소부티르아미드(S)-(Z-5)를 수득한다, Rf= 0.33(5% 메탄올/염화메틸렌) ; [α]D= -34°(c = 0.88, 50% 에탄올/염화메틸렌) ;
C27H37N3O3에 대한 HRMS 계산치 = 451.2835, 실측치 = 451.2827.
[실시예 62]
(S)-(-)-N-[이소크로만-1-[2-[4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일]에틸]-6-일]-메탄설폰아미드(S)-(Z-3)
(S)-(-)-1-[2-(6-아미노이소크로만-1-일)-에틸]-4-(4-메톡시페닐)-피페라진(S)-(Z-1)(200mg, 0.54 밀리몰) 및 4-디메틸아미노피리딘(6.7mg, 0.054 밀리몰)을 혼합한다. 피리딘(2㎖)을 주사기를 통해 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각하고, 염화메탄설포닐(0.045㎖, 0.60 밀리몰)을 도입한다. 빙욕을 15분 후에 제거하고, 반응물을 20 내지 25℃에서 1.5시간 동안 교반한다. 반응물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 유기층을 합하고, 포화 황산구리 수용액으로 1회 세척한 뒤 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축한다. 농축물을 25g의 실리카겔 상에서 50% 아세톤/헥산을 용출액으로 사용하여 크로마토그래피하여 (S)-(-)-N-[이소크로만-1-[2-[4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일]에틸]-6-일]메탄술폰아미드(S)-(Z-3)을 수득한다, Rf= 0.21(5% 메탄올/염화메틸렌) ; [α]D= -43°(c = 0.89, 50% 에탄올/염화메틸렌) ;
C23H31N3O4S1에 대한 HRMS 계산치 = 445.2035, 실측치 = 445.2031.
[실시예 63]
(S)-(-)-6-아미노-1-[2-[4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일]에틸]-이소크로만, 메틸 우레아(S)-(X-6)
(S)-(-)-1-[2-(6-아미노이소크로만-1-일)-에틸]-4-(4-메톡시페닐)-피페라진(S)-(Z-1)(376mg, 1.0 밀리몰)을 아세토니트릴(4㎖)에 첨가한다. 메틸 이소시아네이트(0.091㎖, 1.53 밀리몰)를 천천히 주사기를 통해 첨가한다. 추가의 아세토니트릴(7㎖)을 첨가하고, 반응물을 3시간 동안 20 내지 25℃에서 교반한다. 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트 및 헥산으로 연속적으로 세정하여 조 생성물을 수득하고, 이를 5% 메탄올/염화메틸렌을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-(-)-6-아미노-1-[2-[4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일]에틸]이소크로만, 메틸 우레아(S)-(X-6)을 수득한다, Rf= 0.07(5% 메탄올/염화메틸렌) ; [α]D= -43°(c = 0.75, 50% 에탄올/염화메틸렌) ;
C24H32N4O3에 대한 HRMS 계산치 = 424.2474, 실측치 = 42473.
[실시예 64]
(S)-(-)-6-아미노-1-[2-[4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일]에틸]이소크로만, 3급-부틸카바메이트(S)-(X-6)
(S)-(-)-1-[2-(6-아미노이소크로만-1-일)-에틸]-4-(4-메톡시페닐)-피페라진(S)-(Z-1)(200mg, 0.54 밀리몰) 및 소듐 헥사메틸디실라잔(200mg, 1.09 밀리몰)을 혼합한다. THF(2㎖)를 주사기를 통해 첨가하고, 반응물을 15분 동안 교반한다. 디-3급-부틸 피로카보네이트(108mg, 0.50 밀리몰)를 THF(2㎖) 중 용액으로서 첨가한다. 혼합물을 20 내지 25℃에서 20시간 동안 교반한다. 반응물을 물(40㎖)에 붓는다. 휘발물을 감압하에 제거하고, 수성 잔류물을 에틸 아세테이트(2×50㎖)로 추출한다. 유기층을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축한다. 농축물을 30g의 실리카겔 상에서 5% 메탄올/염화메틸렌을 용출액으로 사용하여 크로마토그래피하여 (S)-(-)-6-아미노-1-[2-[4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일]에틸]이소크로만, 3급-부틸카바메이트(S)-(X-6)을 수득한다, Rf= 0.38(5% 메탄올/염화메틸렌) ; [α]D= -39°(c = 0.65, 50% 에탄올/염화메틸렌) ;
[실시예 65]
1-(4-메톡시페닐)-4-[2-(6-메틸아미노메틸이소크로만-1-일)에틸]피페라진(BB-2)
1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-피페라지닐]에틸]-N-메틸-이소크로만-6-카복스아미드(IX, 실시예 37)를 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 1, 단계 4의 일반 절차를 따라서, 조 생성물을 수득한다. 이 물질을 13g(230-400)의 실리카겔 상에서 메탄올/디클로로메탄중 5% 3M 암모니아를 사용하여 용출하면서 LC에 의해 정제하여 1-(4-메톡시페닐)-4-[2-(6-메틸아미노메틸이소크로만-1-일)에틸]피페라진(BB-2)을 수득한다, 융점 = 74 내지 76℃ ; Rf= 0.36(메탄올/디클로로메탄중 5%의 3M NH3) ;
C24H33N3O2에 대한 HRMS(EI) 계산치 = 395.2573, 실측치 = 395.2573.
[실시예 66]
1-(4-메톡시페닐)-4-[2-(6-디메틸아미노메틸이소크로만-1-일)에틸]피페라진(BB-2)
1-[2-[4-(4-메톡시페닐)1-피페라지닐]에틸]-N,N-디메틸이소크로만-6-카복스아미드(IX, 실시예 36)를 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 1, 단계 4의 일반 절차를 따라서 조 생성물을 수득하고, 이를 13g(230-400)의 실리카겔 상에서 100% 디클로로메탄으로 용출하고 점진적으로 메탄올/디클로로메탄중 5%의 3M 암모니아로 극성을 증진시켜 용출하면서 LC에 의해 정제하여 1-(4-메톡시페닐)-4-[2-(6-디메틸아미노메틸이소크로만-1-일)에틸]피페라진(BB-2)을 수득한다, 융점 = 95 내지 98℃ ; Rf= 0.33(메탄올/디클로로메탄중 5%의 3M 암모니아) ;
C25H35N3O2에 대한 HRMS(EI) 계산치 = 409.2729, 실측치 = 409.2733.
[실시예 67]
1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]이소크로만-6-카복실산, 에틸 에스테르(X)
회전 막대, 환류 응축기, 및 3-웨이 어댑터(3-way adapter)가 구비된 오븐 건조된 10㎖의 플라스크에 1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)-에틸]-4-(4-메톡시페닐)-피페라진(VI, 실시예 24, 단계 2, 431mg, 1.0 밀리몰), 아세트산 팔라듐(II)(11mg, 0.05 밀리몰), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(25mg, 0.06 밀리몰), 2.5㎖의 디메틸포름아미드, 디이소프로필에틸아민(0.35㎖, 2.0 밀리몰) 및 에탄올(1.2㎖, 20 밀리몰)을 투입한다. 생성된 혼합물을 일산화탄소로 감압하여 6회 정화시키고, 100℃까지 가열한다. 18시간 후, 혼합물을 20 내지 25℃로 냉각하고, 고 진공하에 농축하고, 20㎖의 1M 수산화나트륨으로 희석하고, 에틸 아세테이트(20㎖)로 2회 추출한다. 합쳐진 유기물을 염소(20㎖)로 1회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키되, 여과하고 농축하여 생성물을 수득한다. 이 물질을 22g(230-400)의 실리카겔 상에서 30% 아세톤/헥산으로 용출하면서 LC에 의해 정제하여 1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-이소크로만-6-카복실산, 에틸 에스테르(X)를 수득한다, 융점 = 117 내지 119℃ ; Rf= 0.45(35% 아세톤/헥산) ;
[실시예 68]
6-아세틸-1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]이소크로만, 하이드로클로라이드 염(XXIV)
회전막대 및 환류 응축기가 구비된 오븐 건조된 10㎖ 플라스크에 1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)-에틸]-4-(4-메톡시페닐)-피페라진(VI, 실시예 24, 단계 2, 431mg, 1.0 밀리몰), 아세트산 팔라듐(II)(11mg, 0.05 밀리몰), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(25mg, 0.06 밀리몰), 아세트산 탈륨(II)(290mg, 1.1 밀리몰), 3.0㎖의 디메틸포름아미드, 트리에틸아민(0.28㎖, 2.0 밀리몰) 및 비닐 부틸에테르(0.65㎖, 5.0 밀리몰)를 투입한다. 혼합물을 100℃까지 가열하고, 20시간 후, 혼합물을 20 내지 25℃로 냉가가하고, 염산(1M, 6㎖)으로 처리하고 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 고 진공하에 농축하고, 20㎖의 5M 수산화나트륨으로 희석하고, 에틸 아세테이트(20㎖)로 2회 추출한다. 합쳐진 유기물을 염수(20㎖)로 1회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축한다. 이 물질을 27g(230-400)의 실리카겔 상에서 25% 아세톤/헥산으로 용출하면서 LC에 정제한다. 이 물질을 에틸 아세테이트/메탄올의 혼합물에 용해시키고, 기체 염산으로 처리하여 고형분을 형성하고, 이를 에틸 아세테이트/메탄올로부터 재결정화하여 6-아세틸-1-[2-[4-(4-메톡시페닐)1-피페라지닐]에틸]-이소크로만, 하이드로클로라이드 염(XXIV)를 수득한다, 융점 = 195 내지 197℃ ; Rf= 0.15(30% 아세톤/헥산) ; 이 염
C24H30N2O3에 대한 HRMS(EI) 계산치 = 394.2256, 실측치 = 394.2262.
[실시예 69]
6-포밀-1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]이소크로만(AA-1)
1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)-에틸]-4-(4-메톡시페닐)피페라진(VI, 실시예 24, 단계 2, 2.80g, 6.5 밀리몰) 및 신선하게 증류된 테트라하이드로푸란(16㎖)을 혼합하고, -78℃로 냉각한다. 혼합물을 1.7M의 3급-부틸리튬 용액(7.7㎖, 13.0 밀리몰)으로 처리한다. 15분 후, 아릴 리튬을 디메틸포름아미드(1.0㎖, 13 밀리몰)로 처리한다. 반응물을 20 내지 25℃로 1.5시간에 걸쳐 가온한 후, 75㎖의 물로 희석하고, 에틸 아세테이트(75㎖)로 2회 추출한다. 합쳐진 유기물을 염수(50㎖)로 1회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 생성물을 수득한다. 이 물질을 160g(230-400)의 실리카겔 상에서 30%의 아세톤/헥산으로 용출하면서 LC에 의해 정제하여 6-포밀-1-[2-[4-(4-메톡시페닐)1-피페라지닐]에틸]-이소크로만(AA-1-)을 수득한다, Rf= 0.28(30% 아세톤/헥산) ;
C23H28N2O3에 대한 HRMS(EI) 계산치 = 380.2100, 실측치 = 380.2098.
[실시예 70]
2-[이소크로만-1-[2-[4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일]에틸-1-일]아세트아미드(AA-4)
단계 1 : 1-[2-(6-하이드록시메틸이소크로만-1-일)-에틸]-4-(4-메톡시페닐)피페라진(AA-2)
6-포밀-1-[2-[4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일]에틸]이소크로만(AA-1, 실시예 71, 2.51g, 6.6 밀리몰) 및 25㎖의 메탄올을 혼합하고, 0℃로 냉각한다. 혼합물을 일 부분씩의 붕수소화나트륨(500mg, 13.2 밀리몰)으로 처리한다. 반응물을 점진적으로 2시간에 걸쳐 20 내지 25℃로 가온하고, 75㎖의 물로 희석하고, 에틸 아세테이트(75㎖)로 2회 추출한다. 합쳐진 유기물을 염수(50㎖)로 1회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축한다. 이 물질을 130g(230-400)의 실리카겔 상에서 메탄올/디클로로메탄(5/95)으로 용출하면서 LC에 의해 정제하여 1-[2-(6-하이드록시메틸이소크로만-1-일)-에틸]-4-(4-메톡시페닐)피페라진(AA-2)을 수득한다, Rf= 0.15(35% 아세톤/헥산) ;
단계 2 : 1-[2-(6-시아노메틸이소크로만-1-일)-에틸]-4-(4-메톡시페닐)피페라진(AA-3)
1-[2-(6-하이드록시메틸이소크로만-1-일)-에틸]-4-(4-메톡시페닐)피페라진(AA-2, 2.33g, 6.1 밀리몰), 61㎖의 디클로로메탄 및 트리에틸아민(1.3㎖, 9.1 밀리몰)을 혼합하고, 0℃로 냉각한다. 혼합물을 염화메탄설포닐(0.52 밀리몰, 6.7 밀리몰)로 처리한다. 반응물을 20 내지 25℃로 1.5시간에 걸쳐 가온하고, 감압하에 농축한다. 조야한 메실레이트를 31㎖의 디메틸설폭사이드로 희석하고, 시안화나트륨(896mg, 18.3 밀리몰)으로 처리한다. 혼합물을 60℃로 가열한다. 2시간 후, 휘발물을 고 진공하에 제거하고, 생성된 잔류물을 100㎖의 물로 희석하고 에틸 아세테이트(75㎖)로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기물을 염수(75㎖)로 1회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축한다. 이 물질을 88g(230-400)의 실리카겔 상에서 35%의 아세톤/헥산으로 용출하면서 LC에 의해 정제하여 1-[2-(6-시아노메틸이소크로만-1-일)-에틸]-4-(4-메톡시페닐)피페라진(AA-3)을 수득한다, 융점 = 118 내지 119℃ ; Rf= 0.36(35% 아세톤/헥산) ;
단계 3 : 2-[이소크로만-1-[2-[4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일]에틸-6-일]아세트아미드(AA-4)
1-[2-(6-시아노메틸이소크로만-1-일)-에틸]-4-(4-메톡시페닐)피페라진(AA-3, 785mg, 2.0 밀리몰), 5.0㎖의 디메틸포름아미드 및 탄산칼륨(39mg, 0.28 밀리몰)을 혼합한다. 혼합물을 30% 과산화수소 용액(0.24㎖, 2.3 밀리몰)으로 처리한다. 20시간 후, 반응물을 100㎖의 디클로로메탄으로 희석하고, 물(20㎖)로 1회 세척하고, 염수(20㎖)로 1회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축한다. 이 물질을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 2-[이소크로만-1-[2-[4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일]에틸-6-일]아세트아미드(AA-4)를 수득한다, 융점 = 159 내지 161℃ ; Rf= 0.15(5% 메탄올/디클로로메탄) ;
[실시예 71]
2-[이소크로만-1-[2-[4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일]에틸]-6-일]-N-메틸아세트아미드(AA-5)
2-[이소크로만-1-[2-[4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일]에틸]-6-일]아세트아미드(AA-4, 446mg, 1.09 밀리몰)을 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 3, 단계 1의 일반 절차를 따라서 조 생성물을 수득한다. 이 물질을 40g(230-400)의 실리카겔 상에서 50%의 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하면서 LC로 정제하여 2-[이소크로만-1-[2-[4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일]에틸]-6-일]-N,N-디-3급-부틸옥시카보닐아세트아미드를 수득한다, Rf= 0.45(60% 에틸 아세테이트/헥산). 이 물질을 중요한 변화없이 실시예 3, 단계 2의 일반 절차에 따라서 메틸아민과 반응시켜 원하는 생성물을 제공하고, 이를 13g(230-400)의 실리카겔 상에서 60%의 아세톤/헥산으로 용출하면서 LC에 의해 정제하여 2-[이소크로만-1-[2-[4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일]에틸]-6-일]-N-메틸아세트아미드(AA-5)를 수득한다, 융점 = 147 내지 148℃, Rf= 0.20(50% 아세톤/헥산) ;
[실시예 72]
1-[2-[4-(4-하이드록시페닐)-피페라지닐]에틸]-이소크로만-6-카복스아미드(CC-2)
1-[2-[4-(4-페닐메틸옥시페닐)1-피페라지닐]에틸]이소크로만-6-카복스아미드(CC-1, 실시예 9, 0.42 밀리몰, 200mg), 탄소상 팔라듐(10%, 20mg), 에탄올(5㎖) 및 염화메틸렌(2㎖)을 배합한다. 4일 후, 출발 물질이 소비된다. 반응 혼합물을 셀라이트 층상에서 여과하고, 에탄올, 메탄올, 염화메틸렌 및 에틸 아세테이트로 수회 택일하여 세정한다. 여액을 합하고 농축한다. 조 물질을 메탄올이 함유된 고온의 에탄올로부터 재결정화하여 1-[2-[4-(4-하이드록시페닐)-1-피페라지닐]에틸]이소크로만-6-카복스아미드(CC-2)를 수득한다,
C22H27O3에 대한 HRMS 계산치 = 382.2131, 실측치 = 382.2136.
[실시예 73]
(S)-(-)-1-[2-[4-(4-하이드록시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-메틸이소크로만-6-카복스아미드(CC-2)
파르(Parr) 플라스크에 (S)-(-)-1-[2-[4-(4-페닐메틸옥시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-메틸이소크로만-6-카복스아미드(CC-1, 실시예 20), 50㎖의 메탄올, 25㎖의 테트라하이드로푸란 및 10% 탄소상 팔라듐(200mg)을 투입한다. 생성된 검은 현탁액을 40psi 수소하에 넣고 와동시킨다. 60시간 후, 압력을 27psi 수소로 낮추고, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 농축한다. 농축물을 메탄올/에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 (S)-(-)-1-[2-[4-(4-하이드록시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-메틸이소크로만-6-카복스아미드(S)-(CC-2)를 수득한다, 융점 = 154 내지 162℃, Rf= 0.11(5% 메탄올/에틸 아세테이트) ; [α]D= -53°(c = 0.9681, 메탄올) ;
C23H29N3O3에 대한 HRMS(EI) 계산치 = 395.2209, 실측치 = 395.2212. K.F. 물 = 4.28%.
[실시예 74]
(S)-(-)-1-[2-[4-(4-트리플루오로메탄설포닐옥시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-메틸-이소크로만-6-카복스아미드(S)-(CC-3)
(S)-(-)-1-[2-[4-(4-하이드록시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-메틸-이소크로만-6-카복스아미드(S)-(CC-2, 959mg, 2.4 밀리몰), 24㎖의 디클로로메탄 및 N-페닐트리플루오로메탄-설폰이미드(910mg, 2.5 밀리몰)을 혼합한다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, 트리에틸아민(0.51㎖, 3.6 밀리몰)로 처리하고, 이때 가시적인 변화는 발생하지 않는다. 16시간 후, 혼합물을 75㎖의 1M 수산화나트륨으로 희석하고, 디클로로메탄(75㎖)으로 2회 추출한다. 합쳐진 유기물을 염수(50㎖)로 1회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축한다. 이 물질을 88g(230-400)의 실리카겔 상에서 5% 메탄올/디클로로메탄으로 용출하면서 LC에 의해 정제하여 (S)-(-)-1-[2-[4-(4-트리플루오로메탄설포닐옥시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-메틸-이소크로만-6-카복스아미드(S)-(CC-3)을 수득한다, Rf= 0.34(5% 메탄올/디클로로메탄) ; [α]D= -39°(c = 0.9447, 메탄올) ;
C24H28F3N3O3S+H1에 대한 HRMS(FAB) 계산치 = 528.1780, 실측치 = 528.1791.
[실시예 75]
(S)-(-)-1-[2-[4-(4-아세틸페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-메틸이소크로만-6-카복스아미드(S)-(IX)
(S)-(-)-1-[2-[4-(4-트리플루오로메탄설포닐옥시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-메틸이소크로만-6-카복스아미드(S)-(CC-3, 527mg, 1.0 밀리몰), 아세트산 파라듐(II)(11mg, 0.05 밀리몰), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(25mg, 0.06 밀리몰), 3.5㎖의 디메틸포름아미드, 트리에틸아민(0.28㎖, 2.0 밀리몰) 및 부틸비닐에테르(0.65㎖, 5.0 밀리몰)를 배합한다. 생성된 혼합물을 50℃로 가열한다. 16시간 후, 반응물을 20 내지 25℃로 냉각하고, 8㎖의 1M 염산으로 처리하고, 1시간 동안 교반한다. 산성 혼합물을 감압하에 농축하고, 15㎖의 1M 수산화나트륨으로 희석하고 디클로로메탄(25㎖)으로 2회 추출한다. 합쳐진 유기물을 염수(15㎖)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축한다. 이 물질을 36g(230-400)의 실리카겔 상에서 50%의 아세톤/헥산으로 용출하면서 LC에 의해 정제하고, 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 (S)-(-)-1-[2-[4-(4-아세틸페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-메틸이소크로만-6-카복스아미드(S)-(CC-4)를 수득한다, 융점 = 156 내지 157℃, Rf= 0.20(50% 아세톤/헥산) ; [α]D= -41°(c = 0.8481, 메탄올) ;
C25H31N3O3에 대한 HRMS(EI) 계산치 = 421.2365, 실측치 = 421.2365.
[실시예 76]
(S)-(-)-3-[이소크로만-1-[2-[4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일]에틸]-6-일]-N,N-디메틸아크릴아미드(S)-(XVIII)
(S)-(-)-1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)-에틸]-4-(4-메톡시페닐)-피페라진(S)-(VI)(431.4mg, 1.0 밀리몰), 아세트산 팔라듐(II)(98%, 11.4mg, 0.05 밀리몰) 및 1,3-비스-디페닐포스피노프로판(97%, 24.6mg, 0.06 밀리몰)을 배합한다. 아르곤 분위기를 조성한다. 주사기를 통해 반응 용기에 DMF(4.1㎖), 디메틸아크릴아미드(0.72㎖, 7.0 밀리몰) 및 디이소프로필에틸아민(0.35㎖, 2.0 밀리몰)을 도입한다. 혼합물을 18시간에 걸쳐 100℃로 가열한다. 20 내지 25℃로 냉각한 후, 반응물을 수성 수산화나트륨으로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 유기물을 배합하고 농축한다. 잔류한 DMF를 고 진공하에 제거한다. 조 물질을 80g의 실리카겔 상에서 5% 메탄올/염화메틸렌을 용출액으로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 고형분을 수득하고, 이를 고온의 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 (S)-(-)-3-[이소크로만-1-[2-[4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일]에틸]-6-일]-N,N-디메틸아크릴아미드(S)-(XVIII)를 수득한다, 융점 = 120 내지 121℃, Rf= 0.30(5% 메탄올/염화메틸렌) ;
[실시예 77]
(S)-(-)-1-(4-메톡시페닐)-4-[2-(6-(1,2,4-트리아졸-3-일)-이소크로만-1-일]에틸]피페라진(S)-(O-2)
단계 1 : (S)-(-)-1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-디메틸아미노메틸렌이소크로만-6-카복스아미드(S)-(O-1)
(S)-(-)-1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]이소크로만-6-카복스아미드(S)-(VII, 395.5mg, 1 밀리몰) 및 N,N-디메틸포름아미드디메틸아세탈(94%, 0.34㎖, 2.4 밀리몰) 및 톨루엔(1㎖)을 배합한다. 반응 혼합물을 90℃로 1.5시간 동안 가열한다. 20 내지 25℃로 냉각한 후, 휘발물을 감압하에 제거한다. 90g의 실리카겔 상에서 5%의 메탄올/염화메틸렌을 용출액으로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 조 물질을 정제하여 (S)-(-)-1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-디메틸아미노메틸렌이소크로만-6-카복스아미드(S)-(O-1)를 수득한다, 융점 = 134 내지 135.5℃, Rf= 0.28(5% 메탄올/염화메틸렌) ; [α]D= -47°(c = 0.96, 50% 염화메틸렌/에탄올) ;
단계 2 : (S)-(-)-1-(4-메톡시페닐)-4-[2-(6-(1,2,4-트리아졸-3-일)이소크로만-1-일]에틸]피페라진(S)-(O-2)
(S)-(-)-1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-디메틸아미노메틸렌이소크로만-6-카복스아미드(S)-(O-1, 208mg, 0.46 밀리몰) 및 빙초산(1㎖)을 아르곤 분위기하에 배합한다. 일수화 하이드라진(0.045㎖, 0.92 밀리몰)을 격렬한 교반하에 주사기를 통해 적하한다. 20 내지 25℃에서 24시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 포화된 수성 중탄산나트륨 및 염화메틸렌 사이에 분배시킨다. 유기물을 배합하고, 황산나트륨에 의해 건조시키고, 여과하고 농축한다. 농축물을 6g의 실리카겔 상에서 5%의 메탄올/염화메틸렌을 용출액으로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (S)-(-)-1-(4-메톡시페닐)-4-[2-(6-(1,2,4-트리아졸-3-일)이소크로만-1-일]에틸]피페라진(S)-(O-2)을 수득한다, 융점 = 195.5 내지 196℃, Rf= 0.11(5% 메탄올/염화메틸렌) ;
[실시예 78]
(S)-(-)-1-(4-메톡시페닐)-4-[2-(6-2-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)-이소크로만-1-일]에틸]피페라진(S)-(O-2)
메틸 하이드라진을 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 77, 단계 2의 일반 절차를 따라서, (S)-(-)-1-(4-메톡시페닐)-4-[2-(6-(2-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)이소크로만-1-일]에틸]피페라진(S)-(O-2)를 수득한다, Rf= 0.17(5% 메탄올/염화메틸렌) ;
[실시예 79]
(S)-(-)-1-(4-메톡시페닐)-4-[2-(6-(2-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)이소크로만-1-일]에틸]피페라진(S)-(O-2)
페닐메틸 하이드라진을 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 77, 단계 2의 일반 절차를 따라서, (S)-(-)-1-(4-메톡시페닐)-4-[2-(6-(2-페닐메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)이소크로만-1-일]에틸]피페라진(S)-(O-3)을 수득한다, Rf= 0.28(5% 메탄올/염화메틸렌) ;
[실시예 80]
(S)-(-)-1-(4-메톡시페닐)-4-[2-(6-(1,2,4-옥사디아졸-5-일)-이소크로만-1-일]에틸]피페라진(S)-(O-2)
5N의 수성 수산화나트륨(0.24㎖, 1.2 밀리몰), 70%의 아세트산(1.2㎖) 및 (S)-(-)-1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-디메틸아미노메틸렌이소크로만-6-카복스아미드(S)-(O-1, 실시예 77, 단계 1, 450.6mg, 1.0 밀리몰)의 혼합물 중 하이드록실아민 하이드로클로라이드(83.4mg, 1.2 밀리몰)를 한 번에 첨가한다. 혼합물을 20 내지 25℃로 총 70분 동안 교반ㅎ나다. 반응물을 물로 희석하고, 포화된 수성 중탄산나트륨으로 pH를 8로 조정한다. 수성 혼합물을 염화메틸렌으로 2회 추출한다. 유기물을 배합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축한다. 이 물질(Rf= 0.18(5% 메탄올/염화메틸렌))을 무수 아세트산(2㎖) 및 무수 p-디옥산(2㎖)의 혼합물에 용해시킨다. 아르곤 분위기를 조성하고 반응물을 90℃로 2시간 동안 가열한다. 20 내지 25℃로 냉각한 후, 반응물을 물로 희석하고, 포화된 수성 중탄산나트륨으로 pH를 8로 상승시킨다. 수성 혼합물을 염화메틸렌으로 2회 추출한다. 유기물을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축한다. 50g의 실리카겔 상에서 4%의 메탄올/염화메틸렌을 용출액으로 사용하여 농축물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-(-)-1-(4-메톡시페닐)-4-[2-(6-(1,2,4-옥사디아졸-5-일)-이소크로만-1-일]에틸]피페라진(S)-(O-2)을 수득한다, 융점 = 126 내지 127℃, Rf= 0.36(5% 메탄올/염화메틸렌) ;
[실시예 81]
(S)-(-)-N-메틸-1-[2-[4-(4-프로피오페닐)-1-피페라지닐]에틸]이소크로만-6-카복스아미드(S)-(IX)
단계 1 : (S)-(-)-6-브로모-1-(2-하이드록시에틸)이소크로만(S)-(S-1)
(S)-(-)-(6-브로모이소크로만-1-일)아세트산(S)-(XI, 실시예 1, 단계 2, 16.27g, 60 밀리몰) 및 100㎖의 테트라하이드로푸란을 배합한다. 이 물질을 10M의 보란 메틸설파이드(18.0㎖, 0.18 몰)로 처리하고, 이때 수욕으로 20 내지 25℃을 유지시킨다. 1시간 후, 혼합물을 0℃로 냉각하고, 천천히 160㎖의 메탄올로 퀀칭한다. 주 : 약 1 내지 2분의 도입 기간은 수소의 신속하고 갑작스러운 발생 전으로 한다. 혼합물을 20 내지 25℃로 가온하고, 휘발물을 감압하에 제거한다. 생성된 혼합물을 1M의 수산화나트륨(150㎖)으로 희석하고 에틸 아세테이트(100㎖)로 3회 추출한다. 합쳐진 유기물을 염수(100㎖)로 1회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 농축한다. 이 물질을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 (S)-(-)-6-브로모-1-(2-하이드록시에틸)이소크로만(S)-(S-1)를 수득한다, 융점 = 95 내지 96℃, Rf= 0.28(30% 아세톤/헥산) ; [α]D= -107°(c = 0.4069, 메탄올) ;
단계 2 : (S)-(-)-1-(2-하이드록시에틸)이소크로만-6-카복실산, 메틸 에스테르(S)-(S-2)
(S)-(-)-6-브로모-1-(2-하이드록시에틸)이소크로만(S)-(S-1, 5.14g, 20.0 밀리몰), 아세트산 팔라듐(II)(225mg, 1.0 밀리몰), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(495mg, 1.2 밀리몰), 40.0㎖의 디메틸포름아미드, 디이소프로필에틸아민(10.5㎖, 60.0 밀리몰) 및 메탄올(16㎖, 0.40 밀리몰)을 배합한다. 생성된 혼합물을 감압하에 일산화탄소로 6회 정화하고, 75℃로 재빨리 가열한다. 반응 혼합물을 19시간 동안 교반한다. 이 기간에, 혼합물을 20 내지 25℃로 냉각하고, 200㎖의 물로 희석하고, 디클로로메탄(200㎖)으로 2회 추출한다. 합쳐진 유기물을 물(100㎖)로 1회 세척하고, 염수(100㎖)로 1회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축한다. 이 물질을 300g(230-400)의 실리카겔 상에서 50%의 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하면서 LC에 의해 정제하여 (S)-(-)-1-(2-하이드록시에틸)이소크로만-6-카복실산, 메틸 에스테르(S)-(S-2)를 수득한다, 융점 = 56 내지 58℃, Rf= 0.23(50% 에틸 아세테이트/헥산) ; [α]D= -114°(c = 0.8773, 메탄올) ;
단계 3 : (S)-(-)-1-(2-하이드록시에틸)-N-메틸이소크로만-6-카복스아미드(S)-(S-3)
(S)-(-)-1-(2-하이드록시에틸)이소크로만-6-카복실산, 메틸 에스테르(S)-(S-2, 473mg, 2.0 밀리몰) 및 8.0㎖의 6M 메틸아민/메탄올을 배합한다. 반응 용기를 테플론 스크류캡으로 밀봉하고, 혼합물을 75℃로 가열한다. 20시간 후, 반응 혼합물을 20 내지 25℃로 냉가가하고, 감압하에 농축하고, 헥산으로 연화시켜 (S)-(-)-1-(2-하이드록시에틸)-N-메틸-이소크로만-6-카복스아미드(S)-(S-3)를 수득한다, 융점 = 99 내지 101℃, Rf= 0.20(5% 메탄올/디클로로메탄) ; [α]D= -119°(c = 0.8674, 메탄올) ;
단계 4 : (S)-(-)-1-(2-메탄설포닐옥시에틸)-N-메틸이소크로만-6-카복스아미드(S)-(T-2)
(S)-(-)-1-(2-하이드록시에틸)-N-메틸-이소크로만-6-카복스 아미드(S)-(S-3, 338mg, 1.6 밀리몰), 16㎖의 디클로로메탄 및 트리에틸아민(0.34㎖, 2.4 밀리몰)을 배합하고, 0℃로 냉각한다. 혼합물을 염화메탄설포닐(0.15㎖, 1.95 밀리몰)로 처리한다. 15분 후, 반응물을 10㎖의 디클로로메탄 및 15㎖의 물로 1회 세척하고, 15㎖의 염수로 1회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 (S)-(-)-1-(2-메탄설포닐옥시에틸)-N-메틸-이소크로만-6-카복스아미드(S)-(T-2)를 수득한다, Rf= 0.35(60% 아세톤/헥산) ;
단계 5 : (S)-(-)-N-메틸-1-[2-[4-(4-프로피오닐페닐)-1-피페라지닐]에틸]-이소크로만-6-카복스아미드(S)-(IX)
(S)-(-)-1-(2-메탄설포닐옥시에틸)-N-메틸-이소크로만-6-카복스아미드(S)-(T-2, 509mg, 1.5 밀리몰), 4'-피페라지노프로피오페논(393mg, 1.8 밀리몰) 및 아세토니트릴(7.5㎖) 중 탄산칼륨(622mg, 4.5 밀리몰)을 50℃로 하룻밤 가열하고, 이어서 5시간 동안 추가로 환류시킨다. 반응 혼합물을 20 내지 25℃로 냉각하고, 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 물 및 디클로로메탄 사이에 분배시킨다. 수성층을 디클로로메탄으로 2회 이상 추출하고, 합쳐진 유기층을 물로 1회 세척하고, 염수로 1회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축한다. 이 물질을 36g(230-400)의 실리카겔 상에서 60% 아세톤/헥산으로 용출하면서 LC에 의해 정제한다. 이 물질을 메탄올/에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 (S)-(-)-N-메틸-1-[2-[4-(4-프로피오닐페닐)-1-피페라지닐]에틸)-이소크로만-6-카복스아미드(S)-(IX)를 수득한다, 융점 = 160 내지 161℃, Rf= 0.20(50% 아세톤/헥산) ;
[실시예 82]
(S)-(-)-1-[2-[4-(4-트리플루오로아세틸페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-메틸이소크로만-6-카복스아미드(S)-(IX)
4'-피페라지노트리플루오로메틸페논(504mg, 1.95 밀리몰)을 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 81, 단계 5의 일반 절차를 따라서 조 생성물을 수득한다. 이 물질을 59g(230-400)의 실리카겔 상에서 50%의 아세톤/헥산으로 용출시키면서 LC에 의해 정제하여 (S)-(-)-1-[2-[4-(4-트리플루오로아세틸페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-메틸이소크로만-6-카복스아미드(S)-(IX)를 수득한다, Rf= 0.20(60% 아세톤/헥산) ;
[실시예 83]
1-[1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-이소크로만-6-일]카보닐]피롤리딘(IX)
피롤리딘(1.26㎖, 15.0 밀리몰)을 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 30의 일반 절차를 따라서 조 생성물을 수득한다. 이 물질을 100g의 실리카겔 상에서 5-10%의 메탄올/에틸 아세테이트의 구배를 용출액으로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 정제된 생성물을 제공한다. 염화메틸렌 및 헥산으로부터 재결정화하여 1-[1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-이소크로만-6-일]카보닐]피롤리딘(IX)을 수득한다, 융점 = 156.0 내지 156.5℃ ; Rf= 0.35(10% 메탄올/에틸 아세테이트) ;
[실시예 84]
(+/-)-1-[2-(4-페닐-1-피페리디닐)에틸]이소크로만-6-카복스아미드
단계 1. (+/-)-2-(6-브로모이소크로만-1-일)아세트산
(+/-)-2-(6-브로모이소크로만-1-일)아세테이트(III, 실시예 1, 단계 1 ; 0.77g, 2.58 밀리몰), 수산화나트륨(2N, 1.9㎖) 및 에탄올(5㎖)의 혼합물을 75분 동안 교반하고, 이때 에탄올을 감압하에 제거한다. 수 밀리미터의 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물의 pH를 약 2로 조정하기에 충분한 양의 염산(4N)을 첨가한다. 혼합물을 에테르로 추출하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 농축하여 (+/-)-2-(브로모이소크로만-1-일)아세트산(IV)을 수득한다, NMR(CDCl3) 2.69-2.97, 3.83, 4.16, 5.18, 6.94 및 7.32δ.
단계 2. (+/-)-2-(6-브로모이소크로만-1-일)에틸 알콜
무수 THF(20㎖)중 (+/-)-2-(6-브로모이소크로만-1-일)아세트산(IV, 단계 1 ; 0.82g, 3.0 밀리몰)에 보란-메틸설파이드(0.86g, 9.1 밀리몰)을 첨가한다. 2.5시간 동안 교반한 후, 메탄올을 첨가하고 혼합물을 감압하여 농축한다. 메탄올을 다시 첨가하고, 혼합물을 2회 이상 농축시킨다. 잔류물을 디클로로메탄 및 수성 중탄산나트륨 사이에 분배시키고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 농축하여 (+/-)-2-(6-브로모이소크로만-1-일)에틸 알콜(S-1)을 수득한다, NMR(CDCl3) 2.0, 2.2, 2.64, 2.69, 3.02, 3.70-3.79, 3.82-3.86, 4.15, 4.92, 7.28δ.
단계 3. (+/-)-1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)에틸]-4-페닐피페리딘
염화메탄설포닐(0.22㎖, 2.84 밀리몰)을 (+/-)-2-(6-브로모이소크로만-1-일)에틸 알콜(S-1, 단계 2 ; 0.599g, 2.33 밀리몰), 4-디메틸아미노피리딘(0.016g, 0.131 밀리몰), 디이소프로필에틸아민(0.49㎖, 2.81 밀리몰) 및 무수 THF(7.5㎖)의 얼음물로 냉각된 혼합물에 첨가한다. 빙수욕을 제거하고, 혼합물을 20 내지 25℃로 가온한다. 메실화반응이 완료될 경우(TLC에 의해), 에틸렌 글리콜(2.4㎖), 디이소프로필에틸아민(1.0㎖, 5.7 밀리몰) 및 4-페닐피페리딘(0.452g, 2.80 밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 하룻밤 가열한다. 냉각 후, 혼합물을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출한다. 합쳐진 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축한다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카겔 ; 메탄올/디클로로메탄, 2/98)하여 (+/-)-1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)-에틸]-4-페닐피페리딘(VI)을 수득한다, NMR(CDCl3) 1.85, 1.99-2.17, 2.46-2.60, 2.65-2.71, 2.95, 3.09, 3.74, 4.10, 4.77, 6.99 및 7.17-7.32δ.
단계 4. (+/-)-1-[2-(4-페닐-1-피페리디닐)에틸]이소크로만-6-카복스아미드
(+/-)-1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)에틸]-4-페닐피페리딘(VI, 단계 1 ; 0.422g, 1.05 밀리몰), DMF(2.7㎖), 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔(알드리치 : 1.6㎖, 7.58 밀리몰), 디이소프로필에틸아민(0.38㎖, 2.18 밀리몰), 아세트산 팔라듐(II)(0.012g, 0.053 밀리몰), 및 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(0.026g, 0.064 밀리몰)의 혼합물을 감압하에 6회 탈기시키고 매회 일산화탄소로 방출시킨다. 혼합물을 90℃로 하룻밤 가열하고, 이후 냉각된 혼합물을 염산(1N, 11㎖)에 붓고, 에테르로 추출한다. 수성층의 pH를 수성 수산화나트륨을 사용하여 12로 조정한다. 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 농축한다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카겔 ; 메탄올/디클로로메탄/수산화암모늄, 2/98/0.5)하여 (+/-)-1-[2-(4-페닐-1-피페리디닐)에틸]-이소크로만-6-카복스아미드(VII)를 수득한다, NMR(CDCl3) 1.83, 1.99-2.22, 2.51-2.62, 2.74-2.79, 2.97-3.08, 3.78, 4.14, 4.87, 5.63, 6.05, 7.19-7.33 및 7.59δ.
[실시예 85]
N-메틸-1-[2-(4-페닐-1-피페리디닐)에틸]이소크로만-6-카복스아미드, 말레산 염
단계 1. (+/-)-N-비스-(3급-부틸옥시카보닐)-1-[2-(4-페닐-1-피페리디닐)에틸]이소크로만-6-카복스아미드
(+/-)-1-[2-(4-페닐-피페리디닐)에틸]이소크로만-6-카복스아미드(VII, 실시예 84, 0.231g, 0.634 밀리몰), 4-디메틸아미노피리딘(0.0098g, 0.0802 밀리몰) 및 디-3급-부틸디카보네이트(0.312g, 1.43 밀리몰)를 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 3, 단계 1의 일반 절차에 따라서, (+/-)-N-비스-(3급-부틸옥시카보닐)-1-[2-(4-페닐-피페리디닐)에틸]이소크로만-6-카복스아미드(VIII)를 수득하고, 이를 크로마토그래피한다(실리카켈 ; 메탄올/디클로로메탄, 2/98), NMR(CDCl3) 1.39, 1.84, 2.00-2.20, 2.44-2.63, 2.71-2.81, 2.94-3.15, 3.78, 4.14, 4.89, 7.20-7.30 및 7.60-7.65δ.
단계 2. N-메틸-1-[2-(4-페닐-1-피페리디닐)에틸]이소크로만-6-카복스아미드, 말레산 염
-78℃로 냉각되고(아르곤 분위기 하에서) (+/-)-N-비스(3급-부틸옥시카보닐)-1-[2-(4-페닐-1-피페리디닐)에틸]이소크로만-6-카복스아미드(VIII, 단계 1, 0.2818g, 0.499 밀리몰) 및 디클로로메탄(4㎖)이 함유된 유리 고압 반응 용기내로 메틸 아민 기체를 응축시킨다. 수 ㎖의 메틸아민을 액체로 응축시킨 후, 용기를 밀봉하고 혼합물을 교반하며 20 내지 25℃로 가온한다. 하룻밤 교반한 후, 용기를 -78℃로 재냉각하고, 밀봉을 해제한다. 20 내지 25℃로 다시 가온한 후, 반응물을 감압하에 농축하고, 생성된 잔류물을 크로마토그래피(실리카겔 ; 메탄올/디클로로메탄, 3/97 내지 5/95)하여 N-메틸-1-[2-(4-페닐-1-피페리디닐)에틸]이소크로만-6-카복스아미드(IX)를 수득한다.
N-메틸-1-[2-(4-페닐-1-피페리디닐)에틸]이소크로만-6-카복스아미드를 디클로로메탄/메탄올중 말레산(0.0360g, 0.310 밀리몰)로 처리하여 N-메틸-1-[2-(4-페닐-1-피페리디닐)에틸]이소크로만-6-카복스아미드, 말레산 염(B-IX)를 수득한다, NMR(CDCl3) 1.84, 2.05-2.20, 2.52-2.66, 2.72-2.78, 3.01, 3.41, 3.49, 3.78, 4.13, 4.85, 6.12, 7.16-7.32 및 7.53δ.
[실시예 86]
(+/-)-1-[2-[4-(2,4-디클로로페닐)-1-피페라지닐]에틸]이소크로만-6-카복스아미드
단계 1. 1-(2,4-디클로로페닐)피페라진
1,3-디클로로-4-플루오로벤젠(Q-2)(4.21g, 25.5 밀리몰), 피페라진(Q-1, 11.0g, 128 밀리몰) 및 디메틸아세트아미드(15㎖)의 혼합물을 6.8시간 동안 165℃로 가열하고, 이때 혼합물을 냉각하고, 디클로로메탄 및 수성 중탄산나트륨에 분배시킨다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 고 진공하에 농축시켜 1-(2,4-디클로로페닐)피페라진(Q-3)을 수득하고, 이때 이는 추가의 정제 없이 단계 2에 사용하기에 충분히 순수하였다.
단계 2. (+/-)-1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)에틸]-4-(2,4-디클로로페닐)피페라진
중요한 변화없이 실시예 84, 단계 3의 일반 절차를 따라서 (+/-)-2-(6-브로모이소크로만-1-일)에틸 알콜(S-1)(실시예 84, 단계 2 ; 0.60g, 2.31 밀리몰), 4-디메틸아미노피리딘(0.018g, 0.147 밀리몰), 디이소프로필에틸아민(0.49㎖, 2.81 밀리몰), 염화메탄설포닐(0.22㎖, 2.84 밀리몰) 및 무수 THF(7.5㎖)를 메실레이트(T-1)로 전환시킨다. 메실레이트를 디이소프로필에틸아민(1.0㎖, 5.7 밀리몰), 1-(2,4-디클로로페닐)피페라진(Q-3, 단계 1 ; 0.65g, 2.82 밀리몰) 및 에틸렌 글리콜로 처리하고, 이후 크로마토그래피(실리카겔 ; 메탄올/디클로로메탄, 2/98)하여 (+/-)-1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)에틸]-4-(2,4-디클로로페닐)피페라진(VI)을 수득한다, NMR(CDCl3) 2.01, 2.10, 2.55-2.71, 2.95, 3.05, 3.74, 4.11, 4.78, 6.96, 7.18 및 7.26-7.36δ.
단계 3. (+/-)-1-[2-[4-(2,4-디클로로페닐)-1-피페라지닐]에틸]이소크로만-6-카복스아미드
(+/-)-1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)에틸]-4-(2,4-디클로로페닐)피페라진(VI, 단계 1 ; 0.373g, 0.794 밀리몰)을 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 84, 단계 4의 일반 절차를 따라서, 0.095g의 (+/-)-1-[2-[4-(2,4-디클로로페닐)-1-피페라지닐]에틸]이소크로만-6-카복스아미드(VII)를 수득하고, 이후 크로마토그래피한다(실리카겔 ; 메탄올/디클로로메탄, 2/98), NMR(CDCl3) 2.05, 2.15, 2.50-2.80, 3.05, 3.78, 4.15, 4.87, 5.62, 6.04, 6.96, 7.19, 7.35 및 7.60δ.
[실시예 87]
(+/-)-N-메틸-1-[2-[4-(2,4-디클로로페닐)-1-피페라지닐]에틸]이소크로만-6-카복스아미드
단계 1. (+/-)-N-비스(3급-부틸옥시카보닐)-1-[2-[4-(2,4-디클로로페닐)-1-피페라지닐]에틸]이소크로만-6-카복스아미드
중요한 변화없이 실시예 3, 단계 1의 일반 절차를 따라서, (+/-)-1-[2-[4-(2,4-디클로로페닐)-1-피페라지닐]에틸]이소크로만-6-카복스아미드(VI, 실시예 86, 단계 2 ; 0.0854g, 0.198 밀리몰), 4-디메틸아미노피리딘(0.0046g, 0.0377 밀리몰) 및 디-3급-부틸 디카보네이트(0.0982g, 0.450 밀리몰)을 사용하고 크로마토그래피(실리카겔 ; 메탄올/디클로로메탄, 2/98)하여 (+/-)-N-비스(3급-부틸옥시카보닐)-1-[2-[4-(2,4-디클로로페닐)-1-피페라지닐]에틸]이소크로만-6-카복스아미드(VIII)를 수득한다, NMR(CDCl3) 1.40, 2.05, 2.17, 2.51-2.79, 2.95, 3.05, 3.78, 4.15, 4.89, 6.96, 7.19, 7.35 및 7.60-7.66δ.
단계 2. (+/-)-N-메틸-1-[2-[4-(2,4-디클로로페닐)-1-피페라지닐]에틸]이소크로만-6-카복스아미드
중요한 변화없이 실시예 85, 단계 2의 일반 절차를 따라서, (+/-)-N-비스(3급-부틸옥시카보닐)-1-[2-[4-(2,4-디클로로페닐)-1-피페라지닐]에틸]이소크로만-6-카복스아미드(VIII, 단계 1 ; 0.104g, 0.164 밀리몰)을 사용하여 고형분을 수득한 후 크로마토그래피(실리카겔 ; 메탄올/디클로로메탄, 1.5/98.5 내지 3/97 내지 5/95)한다. 이 물질을 아세토니트릴/헥산으로부터 결정화하여 (+/-)-N-메틸-1-[2-[4-(2,4-디클로로페닐)-1-피페라지닐]에틸]이소크로만-6-카복스아미드(IX)를 수득한다. MS(m/z) = 447 ; IR(광유 ; 가장 강한 피크) 1637, 1478, 1572, 1558, 1450, 3289 및 1107cm-1; NMR(CDCl3) 2.05, 2.16, 2.52-2.78, 3.03, 3.77, 4.13, 4.86, 6.10, 6.96, 7.17, 7.36 및 7.54δ.
[실시예 88]
1-[2-[4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]이소크로만-6-카복스아미드
단계 1. 1-(3-클로로-4-메톡시페닐)피페라진
3-클로로-p-아니시딘(R-2, 0.633g, 4.00 밀리몰), 비스(2-클로로에틸)아민하이드로클로라이드(0.860 4.80 밀리몰), 탄산칼륨(1.11g, 8.00 밀리몰) 및 디메틸아세트아미드(6㎖)의 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반한 후, 냉각시킨다. 혼합물을 디클로로메탄, 물 및 수성 중탄산나트륨 사이에 분배시키고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 농축한다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카겔 ; 메탄올/디클로로메탄, 8/92)하여 1-(3-클로로-4-메톡시페닐)피페라진(R-3)을 수득한다, NMR(CDCl3) 3.05, 3.86, 6.80, 6.87 및 6.99δ.
단계 2. (+/-)-1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)에틸]-4-(3-클로로-4-메톡시페닐)피페라진
실시예 84, 단계 3의 일반 절차를 따라서, (+/-)-2-(6-브로모이소크로만-1-일)에틸 알콜(S-1, 실시예 84, 단계 3, 0.450g, 1.75 밀리몰), 4-디메틸아미노피리딘(0.012g, 0.0990 밀리몰), 디이소프로필에틸아민(0.32㎖, 1.84 밀리몰), 염화메탄설포닐(0.14㎖, 1.81 밀리몰) 및 무수 THF(5.6㎖)을 메실레이트로 전환시킨다. 디이소프로필에틸아민(0.18㎖, 1.03 밀리몰) 및 염화메탄설포닐(0.08㎖, 1.03 밀리몰)의 추가의 부분을 첨가하여 메실레이트 형성을 완료한다. 이어서 메실레이트에 디이소프로필에틸아민(0.65㎖, 4.26 밀리몰), 1-(3-클로로-4-메톡시페닐)피페라진(단계 1 ; 0.398g, 1.75 밀리몰) 및 에틸렌 글리콜(1.8㎖)을 첨가한다. 혼합물을 3시간 동안 80℃에서 교반하고, 20 내지 25℃에서 하룻밤 교반한 후, 이 혼합물을 다시 4시간 동안 80℃에서 가열한다. 추가로 1-(3-클로로-4-메톡시페닐)피페라진(0.0443g, 0.195 밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 추가로 가열한다. 냉각 후, 혼합물을 디클로로메탄 및 수성 중탄산나트륨 사이에 분배시키고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 농축한다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카겔 ; 메탄올/디클로로메탄, 2/98)하여 (+/-)-1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)에틸]-4-(3-클로로-4-메톡시페닐)피페라진(VI)을 수득한다, NMR(CDCl3) 2.01, 2.10, 2.52-2.71, 2.96, 3.10, 3.75, 3.85, 4.10, 4.78, 6.77-6.87, 6.98 및 7.29δ.
단계 3. (+/-)-1-[2-[4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]이소크로만-6-카복스아미드
중요한 변화없이 실시예 84, 단계 4의 일반 절차를 따라서 (+/-)-1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)에틸]-4-(3-클로로-4-메톡시페닐)피페라진(VI, 단계 2 ; 0.420g, 0.902 밀리몰), DMF(2.3㎖), 1,1,1,3,3,3-헥산메틸디실라잔(1.4㎖, 6.64 밀리몰), 디이소프로필에틸아민(0.34㎖, 1.95 밀리몰), 아세트산 팔라듐(II)(0.0110g, 0.049 밀리몰) 및 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(0.024g, 0.0575 밀리몰)을 사용하여 (+/-)-1-[2-[4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]이소크로만-6-카복스아미드(VII)를 수득한다. 이후 크로마토그래피(실리카겔 ; 메탄올/디클로로메탄, 2/98)한다, NMR(CDCl3) 2.05, 2.15, 2.53-2.64, 2.74-2.79, 3.02, 3.11, 3.77, 3.84, 4.14, 4.87, 5.60, 6.04, 6.77-6.87, 6.98, 7.18 및 7.60δ.
[실시예 89]
(+/-)-1-[2-[4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-메틸이소크로만-6-카복스아미드
단계 1. (+/-)-N-비스(3급-부틸옥시카보닐)-1-[2-[4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]이소크로만-6-카복스아미드
중요한 변화없이 실시예 3, 단계 1의 일반 절차를 따라서, (+/-)-1-[2-[4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]이소크로만-6-카복스아미드(VII, 실시예 88, 단계 3 ; 0.153g, 0.355 밀리몰), 4-디메틸아미노피리딘(0.0086g, 0.0704 밀리몰) 및 디-3급-부틸 디카보네이트(0.186g, 0.853 밀리몰)을 사용하고 크로마토그래피(실리카겔 ; 메탄올/디클로로메탄, 2/98)하여 (+/-)-N-비스(3급-부틸옥시카보닐)-1-[2-[4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]이소크로만-6-카복스아미드(VIII)를 수득한다, NMR(CDCl3) 1.39, 2.03, 2.14, 2.48-2.64, 2.73-2.80, 3.00, 3.11, 3.78, 3.85, 4.14, 4.88, 6.80-6.88-6.98, 7.20 및 7.60-7.65δ.
단계 2. (+/-)-N-메틸-1-[2-[4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]이소크로만-6-카복스아미드
중요한 변화없이 실시예 85, 단계 3의 일반 절차를 따라서, (+/-)-N-비스(3급-부틸옥시카보닐)-1-[2-[4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]이소크로만-6-카복스아미드(VIII, 단계 1 ; 0.183g, 0.290 밀리몰)을 사용하여 0.118g의 생성물을 수득한 후 크로마토그래피(실리카겔 ; 메탄올/디클로로메탄, 2/98)한다. 생성물을 에틸 아세테이트/메탄올/헥산으로부터 결정화하고 이후 에틸 아세테이트/디클로로메탄으로부터 결정화하여 (+/-)-1-[2-[4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-메틸이소크로만-6-카복스아미드(IX)를 수득한다, MS(m/z) = 443 ; IR(광유 ; 가장 강한 피크) 1508, 1642, 3266, 1112, 1548, 1274 및 949cm-1; NMR(CDCl3) 2.09, 2.21, 2.58-2.77, 3.01, 3.15, 3.76, 3.85, 4.15, 4.88, 6.12, 6.77-6.88, 6.98, 7.17 및 7.54δ.
[실시예 90]
N-(2-하이드록시에틸)-1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]이소크로만-6-카복스아미드
단계 1. (+/-)-1-2-(6-브로모이소크로만-1-일)아세틸-4-(4-메톡시페닐)피페라진
(+/-)-2-(6-브로모이소크로만-1-일)아세트산(IV, 실시예 84, 단계 1 ; 4.66g, 0.0172 몰), 디클로로메탄(18㎖), DMF(18㎖), 디에틸 시아노포스포네이트(3.4㎖, 0.022 몰), 1-(4-메톡시페닐)피페라진 하이드로클로라이드(R-3)(알드리치 ; 4.78g, 0.021 몰) 및 트리에틸아민(6.5㎖, 0.047 몰)의 혼합물을 20 내지 25℃에서 2.5시간 동안 교반한다. 포화 중탄산나트륨(100㎖)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하고, 이때 디클로로메탄으로 추출한다. 합쳐진 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 농축한다. 잔류물을 헥산으로 2회 세척하고(버림) 잔류물을 다시 감압하에 농축한다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카겔 ; 에틸 아세테이트/헥산, 50/50)하여 (+/-)-1-(2-(6-브로모이소크로만-1-일)아세틸-4-(4-메톡시페닐)피페라진(V)을 수득한다, NMR(CDCl3) 2.63-2.69, 2.74-2.80, 2.90-3.08, 3.59-3.96, 4.11, 5.26, 6.87, 7.01, 7.31δ.
단계 2. (+/-)-1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)에틸]-4-메톡시페닐피페라진
보란-메틸설파이드(14㎖)를 보란-THF 대신 사용함을 제외하고 실시예 1, 단계 4의 일반 절차를 따라서, (+/-)-1-(2-(6-브로모이소크로만-1-일)아세틸-4-(4-메톡시페닐)피페라진(V, 단계 1 ; 5.83g, 0.013 몰)은 4.33g의 (+/-)-1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)에틸]-4-메톡시페닐피페라진(VI)을 제공한다, NMR(CDCl3) 2.00, 2.12, 2.49-2.71, 2.95, 3.10, 3.75, 4.11, 4.78, 6.87, 6.97 및 7.29δ.
단계 3. (+/-)-1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]이소크로만-6-카복스아미드
실시예 84, 단계 4의 일반 절차를 따라서, (+/-)-1-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)에틸]-4-(메톡시페닐)피페라진(VI, 단계 2 ; 4.29g, 9.95 밀리몰)은 (+/-)-1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]이소크로만-6-카복스아미드(VII)를 제공한다, NMR(CDCl3) 2.06, 2.16, 2.54-2.79, 2.99, 3.11, 4.15, 4.87, 5.64, 6.06, 6.87, 7.19 및 7.59δ.
단계 4. (+/-)-N-비스(3급-부틸옥시카보닐)-1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]이소크로만-6-카복스아미드
실시예 3, 단계 1의 일반 절차를 따라서, (+/-)-1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]이소크로만-6-카복스아미드(VII, 단계 3, 1.97g, 4.97 밀리몰), 4-디메틸 아미노피리딘(0.0816g, 0.0668 밀리몰) 및 디-3급-부틸 디카보네이트(2.56g, 0.0117 몰)는 (+/-)-N-비스(3급-부틸옥시카보닐)1-[2-[4-(메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]이소크로만-6-카복스아미드(VIII)를 제공한다, NMR(CDCl3) 1.39, 2.03, 2.15, 2.53-2.78, 2.99, 3.11, 3.77, 4.13, 4.88, 6.85, 7.21 및 7.63δ.
단계 5. N-(2-하이드록시에틸)-1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]이소크로마닐-6-카복스아미드
(+/-)-N-비스(3급-부틸옥시카보닐)-1-[2-[4-(메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]이소크로만-6-카복스아미드(VIII, 단계 4 ; 0.216g, 0.362 밀리몰), 디클로로메탄(7㎖) 및 에탄올아민(0.2㎖, 3.31 밀리몰)의 혼합물을 20 내지 25℃에서 하룻밤 교반한다. 혼합물을 물 및 디클로로메탄 사이에 분배한다. 합쳐진 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축한다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카겔 ; 메탄올/디클로로메탄, (4/96)하여 생성물을 수득하고 이를 디클로로메탄/헥산/에틸 아세테이트로부터 결정화하여 0.090g의 N-(2-하이드록시에틸)-1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]이소크로마닐-6-카복스아미드(IX)를 수득한다, MS(m/z) 439 ; IR(광유)(가장 강한 피크) 1514, 1631, 1554, 1031, 3293, 1249 및 1613cm-1; NMR(CDCl3) 2.05, 2.15, 2.51-2.78, 3.01, 3.11, 3.63, 3.77, 3.85, 4.13, 4.86, 6.59, 6.87, 7.17 및 7.57δ.
[실시예 91]
1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-(페닐메톡시)이소크로만-6-카복스아미드
(+/-)-N-비스(3급-부틸옥시카보닐)-1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]이소크로만-6-카복스아미드(VIII, 실시예 7, 단계 4 ; 0.206g, 0.345 밀리몰), THF(7㎖), O-벤질하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.0645g, 0.4041 밀리몰) 및 디이소프로필에틸아민(0.12㎖, 0.689 밀리몰)의 혼합물을 환류하에 7시간 동안 가열한다. 그런 다음, 혼합물을 2일 동안 20 내지 25℃에서 교반하고, 이때 추가로 O-벤질하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.323g, 2.03 밀리몰) 및 디이소프로필에틸아민(0.35㎖, 2.01 밀리몰)을 첨가한다. 85 내지 90℃에서 하룻밤 교반한 후, THF를 감압하에 농축하여 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 및 물 사이에 분배한다. 합쳐진 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득한다. 이 물질을 크로마토그래피(실리카겔 ; 메탄올/디클로로메탄, 4/96)하여 생성물을 수득하고, 이를 헥산/에틸 아세테이트/디클로로메탄/메탄올로부터 결정화하여 표제 화합물을 수득한다, MS(m/z) 501 ; NMR(CDCl3) 2.03, 2.12, 2.48-2.75, 2.98, 3.10, 3.77, 4.11, 4.84, 5.05, 6.86, 7.14, 7.41 및 8.43δ.
[실시예 92]
(+/-)-1-[1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]이소크로만-6-일]-4-메틸피페라진
(+/-)-N-비스(3급-부틸옥시카보닐)-1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]이소크로만-6-카복스아미드(VIII, 실시예 7, 단계 4 ; 0.211g, 0.355 밀리몰), THF(11㎖), 디이소프로필에틸아민(0.6㎖, 3.44 밀리몰) 및 1-메틸피페라진(0.4㎖, 3.6 밀리몰)의 혼합물을 주말에 걸쳐 20 내지 25℃에서 교반하고, 이후 THF를 감압하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 및 물 사이에 분배한다. 합쳐진 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 생성물을 수득한다. 조 생성물을 크로마토그래피(실리카겔 ; 메탄올/디클로로메탄, 2/98 내지 4/96)한다. 생성물을 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 침전시켜 표제 화합물을 수득하고, 이의 일부를 에틸 아세테이트로부터 재결정화한다, MS(m/z) 478 ; NMR(CDCl3) 2.09, 2.32, 2.48-2.75, 2.99, 3.11, 3.47, 3.76, 4.13, 4.86, 6.86 및 7.18δ.
[실시예 93]
(+/-)-N-하이드록시-1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-메틸이소크로만-6-카복스아미드
(+/-)-N-비스(3급-부틸옥시카보닐)-1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]이소크로만-6-카복스아미드(VIII, 실시예 7, 단계 4 ; 0.205g, 0.344 밀리몰), 디클로로메탄(71㎖), N-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.271g, 3.25 밀리몰) 및 디이소프로필에틸아민(0.60㎖, 3.44 밀리몰)의 혼합물을 20 내지 25℃에서 하룻밤 교반한다. 그런 다음, 혼합물을 디클로로메탄 및 물 사이에 분배한다. 합쳐진 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축한다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카겔 ; 메탄올/디클로로메탄, 2/98 내지 4/96)하여 원하는 생성물을 제공하고, 이를 헥산/메탄올/디클로로메탄/에틸 아세테이트로부터 결정화하여 표제 화합물을 수득한다, MS(m/z) 425 ; NMR(CDCl3) 2.05, 2.17, 2.54-2.77, 3.00, 3.11, 3.42, 3.77, 4.13, 4.85, 6.87, 7.17 및 7.33δ.
[실시예 94]
(S)-(-)-1-[2-[4-[4-(3급-부틸옥시카보닐)페닐]-1-피페라지닐]에틸]-N-메틸이소크로만-6-카복스아미드(V-2)
단계 1 : 4-플루오로벤조산, 3급-부틸 에스테르
DMF(140㎖) 중 4-플루오로벤조산(18.7g, 0.133 몰)의 용액에 1,1-카보닐디이미다졸(21.6g, 0.134 몰)을 첨가한다. 혼합물을 1시간 동안 40℃로 가열하고, 이때 3급-부탄올(26㎖, 0.272 몰) 및 DBU(20.5㎖, 0.137 몰)을 첨가한다. 40℃에서 하룻밤 교반한 후, 냉각된 혼합물을 에틸 에테르(1300㎖)로 붓고, 염산(10%, 250㎖)으로 세척한 후, 물(250㎖)로 세척하고, 이어서 탄산나트륨(10%, 250㎖)으로 세척한다. 에테르 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축한다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카겔 ; 에틸 아세테이트/헥산, 10/90)하여 4-플루오로벤조산, 3급-부틸 에스테르(Q-2)를 수득한다 ; MS(m/z) 196 ; NMR(CDCl3) 1.59, 7.07 및 7.99δ.
단계 2. 4-(피페라진-1-일)벤조산, 3급-부틸 에스테르
4-플루오로벤조산, 3급-부틸 에스테르(Q-2)(단계 1 ; 20.5g, 0.105 몰), 피페라진(52.8g, 0.613 몰) 및 디메틸아세트아미드(121㎖)의 혼합물을 150 내지 155℃로 160분 동안 가열한다. 냉각후, 고형분을 여과하여 제거하고, 헥산으로 세척한다. 합쳐진 여액을 고 진공하에 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄 및 물 사이에 분배한다. 합쳐진 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축한다. 용매에 약간 적신 고형분을 헥산중 슬러리화하고, 고형분을 수거하고 헥산으로 세척한다. 고형분을 감압하에 20 내지 25℃에서 건조시켜 3급-부틸-4-(피페라진-1-일)벤조에이트를 수득한다. 여액을 농축하고, 생성된 잔류물을 크로마토그래피(실리카겔 ; 메탄올/디클로로메탄/수산화암모늄, 3.5/96.5/0.5 내지 7/93/0.5)하여 추가의 생성물이 수득되어 4-(피페라진-1-일)벤조산, 3급-부틸 에스테르(Q-3)를 제공한다 ; MS(m/z) 262 ; NMR(CDCl3) 1.57, 3.01, 3.25, 6.84 및 7.87δ.
단계 3. (S)-(-)-4-[4-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)에틸]-1-피페라지닐]벤조산, 3급-부틸 에스테르(V-1)
중요한 변화없이 실시예 84, 단계 3의 일반 절차를 따라서, (S)-(-)-2-(6-브로모이소크로만-1-일)에틸 알콜(S-1)(실시예 6, 단계 1 ; 4.95g, 0.0193 몰) 및 4-(피페라진-1-일)벤조산, 3급-부틸 에스테르(Q-3)(단계 2 ; 5.42g, 0.0206 몰)은 표제 화합물을 제공한다, MS(m/z) 500 ; NMR(CDCl3) 1.57, 2.02, 2.12, 2.50-2.70, 2.95, 3.32, 3.73, 4.10, 4.79, 6.85, 6.97, 7.29 및 7.86δ.
단계 4. (S)-(-)-1-[2-[4-(4-3급-부틸옥시카보닐)페닐]-1-피페라지닐]에틸-N-메틸이소크로만-6-카복스아미드
탈기되고 아르곤으로 방출된 디메틸아세트아미드(45㎖)중 (S)-(-)-4-[4-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)에틸]-1-피페라지닐]벤조산, 3급-부틸 에스테르(V-1)(단계 3 ; 2.63g, 5.25 밀리몰)의 혼합물을 아세트산 팔라듐(II)(0.0616g, 0.274 밀리몰), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(0.164g, 0.396 밀리몰) 및 디이소프로필에틸아민(1.8㎖, 0.0103 몰)에 첨가한다. 혼합물을 다시 탈기시키고 아르곤으로 방출한다. 혼합물을 60 내지 65℃로 가열하고, 이 동안 일산화탄소를 혼합물내에 버블링시킨다. 수분 후, 메틸아민도 혼합물내로 버블링시킨다. 6.5 시간 동안 60 내지 65℃에서 가열한 후, 혼합물을 냉장고에 하룻밤 저장한다. 그런 다음, 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 추가 부분의 아세트산 팔라듐(II)(0.065g, 0.290 밀리몰), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(0.162g, 0.392 밀리몰) 및 디이소프로필에틸아민(1.8㎖, 0.0103 몰)을 여액에 첨가하고, 이를 60℃에서 4시간 동안 일산화탄소 및 메틸아민 기체를 첨가하면서 가열하고, 이후 혼합물을 냉각하고 감압하에 농축한다. 잔류물을 디클로로메탄 및 물 사이에 분배시킨다. 합쳐진 유기층을 물과 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축한다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카겔 ; 메탄올/디클로로메탄, 2/98 내지 4/96)한다. 불순한 분획을 합치고 다시 크로마토그래피(실리카겔 ; 메탄올/디클로로메탄, 2/98)하여 표제 화합물을 수득한다, MS(m/z) 479 ; NMR(CDCl3) 1.56, 2.03, 2.16, 2.48-2.79, 3.01, 3.32, 3.76, 4.14, 4.86, 6.08, 6.84, 7.15, 7.53 및 7.86 δ.
[실시예 95]
(+/-)-1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]이소크로만-6-올, 메틸 카바메이트 에스테르(X-6)
단계 1. (+/-)-2-(6-하이드록시이소크로만-1-일)아세트산, 에틸 에스테르
니트로메탄(5㎖)중 3-하이드록시페네틸 알콜(X-1)(2.9g, 21 밀리몰) 및 에틸 3,3,-디에톡시프로피오네이트(4.75g, 25 밀리몰)의 냉각 혼합물에 보론 트리플루오라이드 에테레이트(3.44㎖)를 가한다. 첨가가 끝난 후에(약 5분) 반응물을 추가로 60분 동안 교반한다. 이어서 혼합물을 디클로로메탄과 수성 염화암모늄 사이에 분배한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켜 농축한다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카겔 ; 에틸 아세테이트/헥산, 10/90 내지 30/70)하여 (+/-)-2-(6-하이드록시이소크로만-1-일)아세트산, 에틸 에스테르(X-2)를 수득한다, NMR(CDCl3) 1.28, 2.6-3.0, 3.79, 4.09, 4.21, 5.07, 5.19, 6.60, 6.67 및 6.91δ.
단계 2. (+/-)-2-(6-하이드록시이소크로만-1-일)아세트산
에탄올(10 내지 15㎖) 중의 (6-하이드록시이소크로만-1-일)아세트산, 에틸 에스테르(X-2)(단계 1 ; 2.38g, 10.1 밀리몰)에 수산화나트륨(2N, 10㎖)을 가한다. 혼합물을 하룻밤 교반하고, 이어서 에탄올을 감압하에 제거한다. 이어서 생성된 수성 혼합물을 수 ㎖의 염수으로 희석하고, 염산(3N)으로 산성화하고, 혼합물을 에틸 에테르로 추출하고 농축한다. 잔류하는 출발물질을 제거하기 위해 잔류물을 수성 중탄산나트륨과 디클로로메탄 사이에 분배한다. 유기상을 제거하고, 수성층을 진한 염산으로 산성화시킨 다음 에테르로 추출한다. 에테르 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 농축한다. 농축물을 THF/헥산/디클로로메탄으로부터 결정화하여 (+/-)-2-(6-하이드록시이소크로만-1-일)아세트산(X-3)을 수득한다, NMR(CDCl3) 2.1-3.0, 3.81, 4.15, 5.2, 6.59, 6.68 및 6.90δ.
단계 3. (+/-)-2-(6-하이드록시이소크로만-1-일)아세틸-4-(4-메톡시페닐)피페라진
(+/-)-2-(6-하이드록시이소크로만-1-일)아세트산(X-3)(단계 2 ; 0.361g, 1.73 밀리몰), 1-(4-메톡시페닐)피페라진 디하이드로클로라이드(0.458g, 1.73 밀리몰), 디클로로메탄(5㎖) 및 DMF(0.5㎖)의 혼합물에 트리에틸아민(0.80㎖, 5.72 밀리몰)을 가한 다음 디에틸 시아노포스포네이트(0.29㎖, 1.91 밀리몰)를 가한다. 50분 동안 교반한 후에, 물을 가하고 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 이어서 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 분리하여 합하고, 수성 중탄산나트륨으로 세척한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 농축한다. 잔류물을 에틸 아세테이트 디클로로메탄-메탄올로부터 결정화시켜 (+/-)-1-2-(6-하이드록로시이소크로만-1-일)아세틸-4-(4-메톡시페닐)피페라진(X-4)을 수득한다, NMR(DMSO) 2.57-2.63, 2.73-2.90, 2.97, 3.64, 3.69, 3.95, 5.03, 6.51, 6.57, 6.8-7.0 및 9.27δ.
단계 4. (+/-)-1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]이소크로만-6-올
(+/-)-1-2-(6-하이드록시이소크로만-1-일)아세틸-4-(4-메톡시페닐)피페라진(X-4)(단계 3 ; 0.375g, 0.98 밀리몰), 보란 메틸설파이드(0.28㎖, 2.9 밀리몰) 및 THF(15㎖)의 혼합물을 20 내지 25℃에서 하룻밤 교반하고 2시간 동안 80℃에서 교반한다. 냉각후에, 혼합물을 메탄올로 처리하고 감압하에서 농축한다. 메탄올의 첨가 및 농축을 2회 더 반복하고, 잔류물을 염산/아세톤(4N, 1/9, 5㎖)내에서 3시간 동안 교반한다. 이어서 아세톤을 감압하에서 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄과 수성 중탄산나트륨 사이에 분배한다. 유기층을 중탄산나트륨으로 건조하고 농축시킨다. 잔류물을 디클로로메탄/헥산으로부터 결정화하여 (+/-)-1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]이소크로만-6-올(X-5)을 수득한다, NMR(CDCl3) 2.05, 2.21, 2.5-2.7, 2.94, 3.13, 3.70, 3.76, 4.140, 4.82, 6.41, 6.57 및 6.80-6.91δ.
단계 5. (+/-)-1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]이소크로만-6-올, 메틸 카바메이트 에스테르
디클로로메탄(2㎖)중 (+/-)-1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]이소크로만-6-올(X-5)(단계 4 ; 0.064g, 0.17 밀리몰) 및 DBU(0.032g, 0.21 밀리몰)의 혼합물에 메틸이소시아네이트(0.031㎖ ; 0.52 밀리몰)을 가한다. 1.5시간 동안 교반한 후에 혼합물을 디클로로메탄과 묽은 수산화나트륨 사이에 분배한다. 유기층을 중탄산나트륨으로 건조하고 농축시킨다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카겔 ; 메탄올/디클로로메탄, 2/98)하여 에테르/헥산으로부터 결정화하여 (+/-)-1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]이소크로만-6-올, 메틸 카바메이트 에스테르(X-6)을 수득한다, MS(m/z) 425 ; NMR(CDCl3) 2.04, 2.12, 2.65, 2.90, 3.11, 3.75, 3.77, 4.11, 4.83, 4.98, 6.82-6.95 및 7.08δ.
[실시예 96]
(+/-)-1-[2-[4-(4-아미노카보닐)페닐]-1-피페라지닐]에틸]-N-메틸이소크로마닐-6-카복스아미드
단계 1. (+/-)-1-(2-클로로에틸)이소크로만-6-올
니트로메탄(0.5㎖) 중 3-하이드록시페네틸 알콜(Y-1)(0.074g, 0.537 밀리몰) 및 클로로프로피온알데히드 디에틸 아세탈(0.107g, 0.64 밀리몰)의 혼합물에 보론 트리플루오라이드-에테레이트(0.007㎖, 0.054 밀리몰)를 가한다. 100분 동안 교반후에, 물을 가하고 혼합물을 디클로로메탄, 물과 염수 사이에 분배한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 농축하고, 잔류물을 크로마토그래피(실리카겔 ; 에틸 아세테이트/헥산, 10/90)하여 불순물로서 소량의 (+/-)-1-(2-에톡시에틸)이소크로만-6-올을 함유하는 (+/-)-1-(2-클로로에틸)이소크로만-6-올(Y-2)을 수득한다. 단계 2에서 추가의 정제없이 이 물질을 사용한다, NMR(CDCl3) 2.15-2./38, 2.62, 2.68, 2.91, 3.6-3.8, 4.10, 4.89, 5.08, 6.59, 6.68 및 6.95δ.
단계 2. (+/-)-1-(2-클로로에틸)이소크로만-6-올, 트리플루오로메탄설포네이트 에스테르
-78℃에서 냉각된 (+/-)-1-(2-클로로에틸)이소크로만-6-올(Y-2, 단계 1 ; 0.079g, 0.371 밀리몰), 트리에틸아민(0.0413g, 0.408 밀리몰), 4-디메틸아미노피리딘(0.0009g, 0.0074 밀리몰) 및 디클로로메탄(1㎖)의 혼합물에 무수 트리플루오로메탄설폰산(0.069g, 0.408 밀리몰)을 가한다. 이어서 냉각 욕조를 제거하고 혼합물을 천천히 20 내지 25℃로 승온시킨다. 총 60분 동안 교반후에 혼합물을 디클로로메탄과 수성 염화암모늄 사이에 분배한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 농축하고, 잔류물을 크로마토그래피(실리카겔 ; 에틸 아세테이트/헥산, 10/90)하여 (+/-)-1-(2-클로로에틸)이소크로만-6-올, 트리플루오로메탄설포네이트 에스테르(Y-3)를 수득한다, NMR(CDCl3) 2.24, 2.31, 2.73, 2.78, 3.00, 3.67, 3.80, 4.12, 4.94 및 7.05-7.18δ.
단계 3. (+/-)-1-(2-클로로에틸)-N-메틸이소크로만-6-카복스아미드
DMF(1.5㎖) 중 (+/-)-1-(2-클로로에틸)이소크로만-6-올, 트리플루오로메탄설포네이트 에스테르(Y-3, 단계 2 ; 0.291g, 0.844 밀리몰)의 혼합물을 5분 동안 감압하에서 탈기시킨 후 아세트산 팔라듐(II)(0.019g, 0.084 밀리몰) 및 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(0.52, 0.127 밀리몰)을 가한다. 일산화탄소 기체를 기포화하고, 디이소프로필에틸아민(0.29㎖, 1.69 밀리몰)을 가한다. 메틸아민 기체를 기포화시킨 다음 욕조 온도를 50℃로 상승시킨다. 메틸아민 기체 및 일산화탄소의 첨가를 1시간동안 계속하고, 이 시간에서 추가의 아세트산 팔라듐(0.010g) 및 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(0.025g)을 가한다. 추가의 4시간 후에 혼합물을 냉각시킨 다음 에테르, 수성 염화암모늄, 염수-염화암모늄과 염수 사이에 분배시킨다. 유기상을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고 농축한다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카겔 ; 메탄올/디클로로메탄, 2/98)하여 (+/-)-1-(2-클로로에틸)-N-메틸이소크로만-6-카복스아미드(Y-4)를 수득한다, NMR(CDCl3) 2.20, 2.33, 2.73, 2.79, 2.97, 3.01, 3.65, 4.12, 4.95, 6.09, 7.14, 7.53 및 7.56δ.
단계 4. (+/-)-1-[2-[4-[4-(아미노카보닐)페닐]-1-피페라지닐]에틸]-N-메틸이소크로마닐-6-카복스아미드
(+/-)-1-(2-클로로에틸)-N-메틸이소크로만-6-카복스아미드(Y-4, 단계 3 ; 0.0937g, 0.369 밀리몰), 4-(피페라진-1-일)벤즈아미드(Q-3, 제조예 1, 0.114g, 0.554 밀리몰), 디이소프로필에틸아민(0.0716g, 0.554 밀리몰), 요오드화나트륨(0.007g) 및 에틸렌 글리콜(2㎖)을 100℃에서 6.5 시간 동안 가열한 후 추가로 0.056g의 4-(피페라진-1-일)벤즈아미드를 가한다. 추가로 24시간 동안 100℃에서 교반한 후에 혼합물을 냉각시킨다(주말동안 잔류물을 교반한다). 이어서 물을 가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 추출물을 농축하고 고무상의 잔류물과 합한다(이로부터 수성층을 따라 붓는다). 합쳐진 조생성물을 크로마토그래피(실리카겔 ; 메탄올/디클로로메탄, 6/94)하여 (+/-)-1-[2-[4-[4-(아미노카보닐)페닐]-1-피페라지닐]에틸-N-메틸이소크로마닐-6-카복스아미드(Y-5)를 수득한다, NMR(CDCl3) 2.05, 2.18, 2.5-2.8, 3.02, 3.32, 3.77, 4.13, 4.88, 4.8-6.0, 6.12, 6.89, 7.16, 7.54 및 7.72δ.
[실시예 97]
(R)-(+)-1-[2-[4-[4-(아미노카보닐)페닐]-1-피페라지닐]에틸]-N-메틸이소크로마닐-6-카복스아미드
(+/-)-1-[2-[4-[4-(아미노카보닐)페닐]-1-피페라지닐]에틸]-N-메틸이소크로마닐-6-카복스아미드(Y-5, 실시예 96)를 그의 (+/-)거울상이성체로 분리하여 4/1/0.08(V/V)의 비로 에틸 알콜/이소프로필 알콜/트리에틸아민을 용매로 사용하고, 295nm에서 검출하여 키랄 상 에비충진된 칼럼상에서 예비 크로마토그래피하여 얻는다. 피그 1, (S)-(-)-1-[2-[4-[4-(아미노카보닐)페닐]-1-피페라지닐]에틸]-N-메틸이소크로마닐-6-카복스아미드(실시예 6)를 먼저 용출하고, 그후에 피크 2, (R)-(+)-1-[2-[4-[4-(아미노카보닐)페닐]-1-피페라지닐]에틸]-N-메틸이소크로마닐-6-카복스아미드(Y-5)를 용출한다. MS(m/z) 422.
[실시예 98]
(S)-(-)-1-[2-[4-(4-시아노페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-메틸이소크로만-6-카복스아미드
단계 1. 1-(4-시아노페닐)피페라진
4-플루오로벤즈아미드(Q-2, 0.700g, 5.78 밀리몰), 피페라진(2.49g, 28.9 밀리몰) 및 물(5㎖)의 혼합물을 100℃에서 85분 동안 가열한 다음 냉각시킨다. 물(5 내지 10㎖)를 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트, 수성 중탄산나트륨과 염수-수성 중탄산나트륨 사이에 분배시킨다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 농축하여 1-(4-시아노페닐)피페라진(Q-3)을 수득한다, NMR(CDCl3) 1.77, 3.02, 3.28, 6.85 및 7.49δ.
단계 2. (S)-(-)-2-(6-브로모이소크로만-1-일)에틸 알콜
보란-메틸 설파이드(3.1㎖, 33.2 밀리몰)를 (S)-(-)-2-(6-브로모이소크로만-1-일)아세트산(XI, 실시예 1, 단계 2 ; 3.0g, 11 밀리몰) 및 THF(40㎖)의 혼합물에 가한다. 기체 발생 및 적절한 발열이 후속된다. 2.5 시간 동안 교반한 후에 메탄올을 천천히 첨가하여 과량의 보란-메틸 설파이드를 퀀칭한다. 이어서 혼합물을 감압하에서 농축하고 메탄올을 잔류물에 가한다. 또다시 혼합물을 농축하고 메탄올을 가한다. 메탄올로부터의 최종 농축후에 잔류물을 디클로로메탄, 수성 염산과 수성 중탄산나트륨 사이에 분배한다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조하고 농축시킨다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카겔 ; 메탄올/디클로로메탄, 4/96)하여 (S)-(-)-2-(6-브로모이소크로만-1-일)에틸 알콜(S-1)을 수득한다, NMR(CDCl3) 2.03, 2.20, 2.60-2.70, 3.02, 3.70-3.85, 4.16, 4.93, 6.93 및 7.29δ.
단계 3. (S)-(-)-6-브로모-1-(2-브로모에틸)이소크로만
트리페닐포스핀(9.60g, 36.6 밀리몰), 사브롬화탄소(6.06g, 18.3 밀리몰) 및 디클로로메탄(25㎖, 시약이 혼합됨으로서 발생하는 발열을 조절하기 위해 약 20℃로 냉각됨)의 혼합물에 디클로로메탄(25㎖)중 (S)-(-)-2-(6-브로모이소크로만-1-일)에틸 알콜(S-1, 단계 2 ; 2.35g, 9.1 밀리몰)을 10분 동안 가한다. 냉각 욕조를 제거하고 혼합물을 40분 동안 교반하고, 이때 더 이상 흐림이 나타나지 않을때까지 헥산을 적하한다. 혼합물을 냉장고에 하룻밤 넣어둔다음 고형분을 여과하여 제거한다. 고형분을 에테르로 세척하고, 혼합된 여과물을 농축하고, 잔류물을 크로마토그래피(실리카겔 ; 에틸 아세테이트/헥산, 10/90)하여 (S)-(-)-6-브로모-1-(2-브로모에틸)이소크로만(T-1)을 수득한다, NMR(CDCl3) 2.22-2.46, 2.66, 2.71, 2.94, 3.51, 3.62, 4.09, 4.84, 6.94 및 7.29δ.
단계 4. (S)-(-)-4-[4-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)에틸]-1-피페라지닐]벤조니트릴
(S)-(-)-6-브로모-1-(2-브로모에틸)이소크로만(T-1, 단계 3, 1.53g, 4.79 밀리몰), 1-(4-시아노페닐)피페라진(Q-3, 단계 1, 0.987g, 5.27 밀리몰), 디이소프로필에틸아민(0.681g, 5.27 밀리몰) 및 에틸렌 글리콜(5㎖의 혼합물을 95℃에서 4시간 동안 가열한 다음 20 내지 25℃에서 하룻밤 가열한다. 혼합물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배하고, 유기층을 황산나트륨상에서 건조하고 농축한다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카겔 ; 메탄올/디클로로메탄, 2/98)하여 (S)-(-)-4-[4-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)에틸]-1-피페라지닐]벤조니트릴(VI)을 수득한다, NMR(CDCl3) 2.00, 2.12, 2.48-2.72, 2.95, 3.33, 3.73, 4.10, 4.80. 6.85, 6.96, 7.38 및 7.49δ.
단계 5. (S)-(-)-1-[2-[4-(4-시아노페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-메틸이소크로만-6-카복스아미드
중요한 변화없이 실시예 6, 단계 4의 일반 절차를 따라서, (S)-(-)-4-[4-[2-(6-브로모이소크로만-1-일)에틸]-1-피페라지닐]벤조니트릴(VI, 단계 4, 1.61g)을 (S)-(-)-1-[2-[4-(4-시아노페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-메틸이소크로만-6-카복스아미드(IX)로 전환시킨다. 404에서의 MS(m/z) ; IR(광유, 가장 강한 피크) 1603, 1635, 2210, 1517 및 1553cm-1; NMR(CDCl3) 2.05, 2.18, 2.48-2.78, 3.00, 3.01, 3.34, 3.76, 4.12, 4.88, 6.08, 6.85, 7.15, 7.49, 7.53 및 7.54δ.
[실시예 99]
(S)-(-)-1-[2-[4-[4-(아미노카보닐)페닐]-1-피페라지닐]에틸-N-메틸-N-(페닐메톡시)이소크로만-6-카복스아미드
단계 1. (S)-(-)-1-[2-[(테트라하이드로피란-2-일)옥시]에틸]이소크로만-6-카복실산, 메틸 에스테르
(S)-(-)-1-(하이드록시에틸)이소크로만-6-카복실산, 메틸 에스테르(S-2, 실시예 81, 단계 2, 1.36g, 5.76 밀리몰), 디클로로메탄(10㎖), p-톨루엔 설폰산 모노하이드레이트(0.0142, 0.0747 밀리몰) 및 3,4-디하이드로-2H-피란(1.6㎖, 0.0175 mol)을 20 내지 25℃에서 45분 동안 교반한다. 이어서 혼합물을 수성 중탄산나트륨과 디클로로메탄 사이에 분배한다. 합쳐진 유기층을 황산나트륨상에서 건조하고 감압하에 농축한다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카겔 ; 에틸 아세테이트/헥산, 5/95 내지 15/85)하여 (S)-(-)-1-[2-[(테트라하이드로피란-2-일)옥시]에틸]이소크로만-6-카복실산, 메틸 에스테르(W-2)를 수득한다, NMR(CDCl3) 1.53, 1.69-1.80, 2.04, 2.23, 2.73-2.79, 2.98, 3.51-4.13, 4.60, 4.92, 7.18, 7.80 및 7.83δ.
단계 2. (S)-(-)-1-[2-[(테트라하이드로피란-2-일)옥시]에틸]이소크로만-6-카복실산
(S)-(-)-1-[2-[(테트라하이드로피란-2-일)옥시]에틸]이소크로만-6-카복실산, 메틸 에스테르(W-2, 단계 1, 1.55g, 4.85 밀리몰), 에탄올(12㎖), 수산화나트륨(2N, 3.6㎖, 7.2 밀리몰) 및 물(1㎖)의 혼합물을 20 내지 25℃에서 6.5 시간 동안 교반하고, 이때 혼합물을 하룻밤 냉장고에 저장한다. 이어서 혼합물을 추가로 2.5 시간 동안 20 내지 25℃에서 교반한 다음 감압하에 농축한다. 물(6㎖)을 가하고, 생성된 혼합물을 빙/수 욕조에서 냉각한다. 염산(4N)을 사용하여 혼합물의 pH를 pH 5로 조절하고, 생성된 슬러리를 디클로로메탄으로 추출한다. 혼합된 유기층을 황산마그네슘상에서 건조하고 감압하에서 농축시켜 (S)-(-)-1-[2-[(테트라하이드로피란-2-일)옥시]에틸]이소크로만-6-카복실산(W-3)을 수득한다, MS(m/z) = 306 ; NMR(CDCl3) 1.55, 1.70-1.84, 2.08, 2.26, 2.77-2.82, 3.01, 3.54, 3.66-4.17, 4.63, 4.96, 7.23 및 7.88δ.
단게 3. (S)-(-)-N-메틸-N-(페닐메톡시)-1-[2-[(테트라하이드로피란-2-일)옥시]에틸]이소크로만-6-카복스아미드
1,1'-카보닐디이미다졸(0.064g, 0.39 밀리몰)을 (S)-(-)-1-[2-[(테트라하이드로피란-2-일)옥시]에틸]이소크로만-6-카복실산(W-3, 단계 2 ; 0.109g, 0.356 밀리몰) 및 THF(2㎖)에 가한다. 혼합물을 20 내지 25℃에서 2시간 동안 교반한 다음 N-메틸, O-벤질하이드록실아민(문헌[Tetrahedron Letters, 30, 31-34(1989)], (0.054g, 0.39 밀리몰)을 가하고, 혼합물을 60℃에서 하룻밤 교반한다. 이어서 혼합물을 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄, 물과 수성 중탄산나트륨 사이에 분배한다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조하고 농축한다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카겔 ; 메탄올/디클로로메탄, 2/98)하여 (S)-(-)-N-메틸-N-(페닐메톡시)-1-[2-[(테트라하이드로피란-2-일)옥시]에틸]이소크로만-6-카복실산(W-4)를 수득한다, NMR(CDCl3) 1.50-1.65, 1.70-1.90, 2.07, 2.28, 2.67, 2.72, 2.92, 3.36, 3.53, 3.66-3.95, 4.02, 4.11, 4.62, 4.69, 4.92, 7.07-7.14, 7.30, 7.36 및 7.45δ.
단계 4. (S)-(-)-1-(2-하이드록시에틸)-N-메틸-N-페닐메톡시이소크로만-6-카복스아미드
(S)-(-)-N-메틸-N-(페닐메톡시)-1-[2-[(테트라하이드로피란-2-일)옥시]에틸]이소크로만-6-카복스아미드(W-4, 단계 3 ; 0.131g, 0.308 밀리몰)를 아세트산/THF/물(4/2/1, 5㎖)의 혼합물 내에서 20 내지 25℃에서 2시간 동안 교반한 다음 60℃에서 4시간 동안 교반하고, 냉장고에서 하룻밤 저장한다. 이어서 용매를 제거하고, 생성된 혼합물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 잔류물을 크로마토그래피(실리카겔 ; 메탄올/디클로로메탄, 2/98)하여 조생성물을 수득한다. 이 물질의 NMR은 테트라하이드로피라닐(THP)형 양성자의 존재를 나타내고, 메탄올(2㎖) 및 p-톨루엔설폰산 하이드레이트(0.006g)을 가하고, 혼합물을 하룻밤 교반한다. 이어서 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄과 수성 중탄산나트륨 사이에 분배한다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조하고 농축하여 (S)-(-)-1-(2-하이드록시에틸)-N-메틸-N-페닐메톡시이소크로만-6-카복스아미드(W-5)를 수득한다, NMR(CDCl3) 2.07, 2.25, 2.64, 2.70, 3.02, 3.38, 3.77, 3.86, 4.19, 5.01, 7.06, 7.08, 7.31, 7.37 및 7.46δ.
단계 5. (S)-(-)-1-[2-[4-[4-(아미노카보닐)페닐]-1-피페라지닐]에틸-N-메틸-N-(페닐메톡시)이소크로만-6-카복스아미드
디클로로메탄(1.5㎖)중의 (S)-(-)-1-(2-하이드록시에틸)-N-메틸-N-페닐메톡시이소크로만-6-카복스아미드(W-5, 단계 4 ; 0.099g, 0.290 밀리몰), 디이소프로필에틸아민(0.049g, 0.377 밀리몰) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.0018g, 0.014 밀리몰)의 냉각 혼합물에 염화메탄설포닐(0.043g, 0.377 밀리몰)을 가한다. 혼합물을 1.5 시간 동안 교반한 다음 디클로로메탄과 수성 중탄산나트륨 사이에 분배한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 농축하여 메실레이트(W-6)를 수득한다. 메실레이트에 4-(피페라진-1-일)벤즈아미드(Q-3, 제조예 1, 0.071g, 0.348 밀리몰), 디이소프로필에틸아민(0.075㎖, 0.580 밀리몰) 및 에틸렌 글리콜(0.3㎖)을 가한다. 플라스크의 측면을 세척하기 위해 소량의 디클로로메탄을 사용한다. 혼합물을 85℃에서 2.5시간 동안 가열한 다음 냉각한다. 물을 가하고, 혼합물을 하룻밤 냉장고에 넣어둔다. 이어서 상징액을 따라붓고, 잔류물을 크로마토그래피(실리카겔 ; 메탄올/디클로로메탄, 4/96 내지 6/94)하여 표제 화합물을 수득한다, NMR(CDCl3) 2.08, 2.20, 2.5-2.75, 2.95, 3.34, 3.37, 3.76, 4.13, 4.69, 4.89, 5.7, 6.89, 7.10, 7.29, 7.47 및 7.72δ.
[실시예 100]
(S)-(-)-1-[2-[4-[4-(아미노카보닐)페닐]-1-피페라지닐]에틸]-N-메틸-N-하이드록시-N-메틸이소크로만-6-카복스아미드
(S)-(-)-1-[2-[4-[4-(아미노카보닐)페닐]-1-피페라지닐]에틸]-N-(페닐메톡시)이소크로만-6-카복스아미드(W-7, 실시예 99, 단계 5, 0.067g, 0.13 밀리몰), 목탄상 팔라듐(10%, 0.0068g) 및 메탄올(3㎖)의 혼합물을 대략 1기압의 수소 기체하에서 교반하고, 에틸 아세테이트(1㎖)를 가하여 출발물질을 용해시키는 것을 돕는다. 수소 분위기하에서 교반을 계속하고, 8시간후에 추가의 목탄상 팔라듐(10%, 0.0068g)을 가한다. 출발물질의 소비시(약 28시간) 목탄상의 팔라듐은 여과하고, 여액을 농축한다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카겔; 메탄올/디클로로메탄, 8/92 내지 15/85)하여 (S)-(-)-1-[2-[4-[4-(아미노카보닐)페닐]-1-피페라지닐]에틸]-N-하이드록시-N-메틸이소크로만-6-카복스아미드(W-8)를 수득한다. NMR(DMSO) 1.89, 2.10, 2.45, 2.65-2.70, 2.85, 3.21, 3.66, 4.02, 4.77, 6.90, 6.98, 7.22, 7.36, 7.41, 7.68, 7.72 및 9.94δ.
[실시예 101]
(+/-)-1-[2-[4-[4-(아미노설포닐)페닐]-1-피페라지닐]에틸]-N-메틸이소크로만-6-카복스아미드
단계 1. 4-(피페라진-1-일)벤젠설폰아미드
물(30㎖)중에 4-플루오로벤젠설폰아미드(Q-2, 6.95g) 및 피레라진(17.1g)의 혼합물을 100℃에서 하룻밤 가열한다. 이어서 고형분을 수거하고, 물 및 톨루엔으로 세척하고, 감압하에서 건조하여 4-(피페라진-1-일)벤젠설폰아미드(Q-3)를 수득한다. MS(m/z)=241; IR(광유, 가장 센 피크) 1160, 822, 1332, 608, 1593 및 1137cm-1; NMR(DMSO) 2.81, 3.17, 2.3, 7.01, 7.07 및 7.61δ.
단계 2. (+/-)-1-[2-[4-[4-(아미노설포닐)페닐]-1-피페라지닐]에틸]-N-메틸이소크로만-6-카복스아미드
중요한 변화없이 실시예 96의 일반 절차를 따라서, (+/-)-1-(2-클로로에틸)-N-메틸이소크로만-6-카복스아미드(Y-4, 실시예 96, 단계 3, 0.024g, 0.095 밀리몰) 및 4-(피페라지닐-1-일)벤젠설폰아미드(Q-3, 단계 1)는 (+/-)-1-[2-[4-[4-(아미노설포닐)페닐]-1-피페라지닐]에틸]-N-메틸이소크로만-6-카복스아미드(Y-5)를 제공한다. NMR(CDCl3) 2.05, 2.19, 2.5-2.8, 3.01, 3.34, 3.42, 3.79, 4.16, 4.89, 6.41, 6.91, 7.18, 7.54, 7.56, 및 7.76δ.
중요한 변화없이 실시예 94(반응식 V)의 일반 절차를 따라서, 생성물에 해당하는 반응물을 사용하여 실시예 102 내지 104의 화합물을 수득한다:
[실시예 102]
(S)-(-)-N-메틸-1-[2-[4-[4-(메틸아미노카보닐)페닐]-1-피페라지닐]에틸]이소크로만-6-카복스아미드
[실시예 103]
(S)-(-)-N-메틸-1-[2-[4-[4-(디메틸아미노카보닐)페닐]-1-피페라지닐]에틸]이소크로만-6-카복스아미드
[실시예 104]
(S)-(-)-N-메틸-1-[2-[4-[4-(n-프로필아미노카보닐)페닐]-1-피페라지닐]에틸]이소크로만-6-카복스아미드
중요한 변화없이 실시예 100의 일반 절차를 따라서, 생성물에 상응하는 반응물을 사용하여 실시예 105 내지 108의 화합물을 수득한다:
[실시예 105]
(S)-(-)-N-하이드록시-N-메틸-1-[2-[4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-피페라지닐]에틸]이소크로만-6-카복스아미드
[실시예 106]
(S)-(-)-1-[2-[4-[4-(클로로페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-하이드록시-N-메틸이소크로만-6-카복스아미드
[실시예 107]
(S)-(-)-1-[2-[4-(4-시아노페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-하이드록시-N-메틸이소크로만-6-카복스아미드
[실시예 108]
(S)-(-)-N-하이드록시-N-메틸-1-[2-[4-[4-(메틸카보닐)페닐]-1-피페라지닐]에틸]이소크로만-6-카복스아미드
중요한 변화없이 반응식 DD의 일반 절차를 따라서, 당해 분야의 숙련가에 공지된 바와 같이 실시예 109 내지 120의 화합물을 수득한다.
[실시예 109]
(S)-4-[4-[2-[6-(1,2,4-트리아졸-3-일)이소크로만-1-일]에틸]-1-피페라지닐]벤즈아미드
[실시예 110]
(S)-4-[4-[2-[6-(2-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)이소크로만-1-일]에틸]-1-피페라지닐]벤즈아미드
[실시예 111]
(S)-4-[4-[2-[6-(1,2,4-옥사디아졸-5-일)이소크로만-1-일]에틸]-1-피페라지닐]벤즈아미드
[실시예 112]
(S)-1-[2-[6-(1,2,4-트리아졸-3-일)이소크로만-1-일]에틸]-4-[4-트리플루오로메틸페닐]피페라진
[실시예 113]
(S)-1-[2-[6-(2-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)이소크로만-1-일]에틸]-4-[4-트리플루오로메틸페닐]피페라진
[실시예 114]
(S)-1-[2-[6-(1,2,4-옥사디아졸-5-일)이소크로만-1-일]에틸]-4-[4-트리플루오로메틸페닐]피페라진
[실시예 115]
(S)-1-[4-아세틸페닐]-4-[2-6-(1,2,4-트리아졸-3-일)이소크로만-1-일]에틸]피페라진
[실시예 116]
(S)-1-[4-아세틸페닐]-4-[2-6-(2-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)이소크로만-1-일]에틸]피페라진
[실시예 117]
(S)-1-[4-아세틸페닐]-4-[2-6-(1,2,4-옥사디아졸-5-일)이소크로만-1-일]에틸]피페라진
[실시예 118]
3-[1-[2-[4-(4-아미노카보닐페닐)피페라진-1-일]에틸]이소크로만-6-일]-N,N-디메틸아크릴아미드
[실시예 119]
3-[1-[2-[4-(4-트리플루오로메틸페닐)피페라진-1-일]에틸]이소크로만-6-일]-N,N-디메틸아크릴아미드
[실시예 120]
3-[1-[2-[4-(4-아세틸페닐)피페라진-1-일]에틸]이소크로만-6-일]-N,N-디메틸아크릴아미드
실시예의 일반식(E-#)
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Claims (38)

  1. 화학식 (I)의 1, 6-이치환된 이소크로만 및 약학적으로 허용가능한 이의 염 :
    [화학식 I]
    상기 식에서;
    (I) W1은 질소(-N-) 또는 탄소(-CH-) 원자이고;
    (II) X1은 (A) -(CH2)n1-(이때, n1은 0 내지 3이다),
    (B) -CH=CH-이고;
    (III) R1은:
    (A) -H
    (B) -F, -Cl, -Br -I,
    (C) C1-C8알킬,
    (D) 1 내지 3개의 이중 결합(=)을 함유하는 C2-C8알케닐,
    (E) 1 또는 2개의 삼중 결합(≡)을 함유하는 C2-C8알키닐,
    (F) C3-C8사이클로알킬,
    (G) -C1-C3알킬-C3-C8사이클로알킬,
    (H) -NO2,
    (I) -C≡N,
    (J) -CF3,
    (K) -O-R1-1{이때, R1-1은
    (1) -H,
    (2) C1-C8알킬,
    (3) 1 내지 3개의 이중 결합(=)을 함유하는 C2-C8알케닐,
    (4) 1 또는 2개의 삼중 결합(≡)을 함유하는 C2-C8알키닐,
    (5) C3-C8사이클로알킬,
    (6) -C1-C3알킬-C3-C8사이클로알킬,
    (7) -CF3,
    (8) -SO2-CF3,
    (9) -(CH2)n2-φ [이때, n2는 0 내지 4이고, -φ는 임의로 하나 또는 두 개의
    (a) -F, -Cl, -Br, -I,
    (b) -C≡N,
    (c) -CF3,
    (d) C1-C3알킬,
    (e) -O-R1-1A(이때, R1-1A는 -H, C1-C6알킬, -CF3또는 -CH2-φ이다),
    (f) -NR1-1AR1-1B(이때, R1-1A및 R1-1B은 동일하거나 상이하고, R1-1B은 -H, C1-C6알킬, -CF3또는 -CH2-φ이고, R1-1A은 상기 정의된 바와 같다),
    (g) -CO-NR1-1AR1-1B(이때, R1-1A및 R1-1B은 상기 정의된 바와 같다),
    (h) -SO2-NR1-1AR1-1B(이때, R1-1A및 R1-1B은 상기 정의된 바와 같다),
    (i) -NR1-1A-SO2-R1-1B(이때, R1-1A및 R1-1B은 상기 정의된 바와 같다),
    (j) -NO2,
    (k) -O-SO2-CF3로 치환된다]이다},
    (L) -N(R1-1)2(이때, R1-1은 동일하거나 상이하고, 상기 정의된 바와 같다),
    (M) -CO-N(R1-1)2(이때, R1-1은 동일하거나 상이하고, 상기 정의된 바와 같다),
    (N) -SO2-R1-3{이때, R1-3은
    (1) -H,
    (2) -CF3,
    (3) C1-C8알킬,
    (4) 1 내지 3개의 이중 결합(=)을 함유하는 C2-C8알케닐,
    (5) 1 또는 2개의 삼중 결합(≡)을 함유하는 C2-C8알키닐,
    (6) C3-C8사이클로알킬,
    (7) -C1-C3알킬-C3-C8사이클로알킬,
    (8) -(CH2)n2-φ[이때, n2는 상기 정의된 바와 같고, -φ는 임의로 하나 또는 두 개의
    (a) -F, -Cl, -Br, -I,
    (b) -C≡N,
    (c) -CF3,
    (d) C1-C3알킬,
    (e) -O-R1-3A(이때, R1-3A는 -H, C1-C6알킬, -CF3또는 -CH2-φ이다),
    (f) -NR1-3AR1-3B(이때, R1-3A및 R1-3B은 동일하거나 상이하고, R1-3B은 -H, C1-C6알킬, -CF3또는 -CH2-φ이고, R1-3A은 상기 정의된 바와 같다),
    (g) -CO-NR1-3AR1-3B(이때, R1-3A및 R1-3B은 상기 정의된 바와 같다),
    (h) -SO2-NR1-3AR1-3B(이때, R1-3A및 R1-3B은 상기 정의된 바와 같다),
    (i) -NR1-3A-SO2-R1-3B(이때, R1-3A및 R1-3B은 상기 정의된 바와 같다),
    (j) -NO2,
    (k) -O-SO2-CF3로 치환된다],
    (9) -O-R1-3A(이때, R1-3A는 상기 정의된 바와 같다),
    (10) -NR1-3AR1-3B(이때, R1-3A및 R1-3B은 상기 정의된 바와 같다)이다},
    (0) -NR1-1-SO2-R1-3(이때, R1-1및 R1-3은 동일하거나 상이하고, 상기 정의된 바와 같다),
    (P) -(CH2)n2-φ[이때, n2는 상기 정의된 바와 같고, -φ는 임의로 하나 또는 두 개의
    (1) -F, -Cl, -Br, -I,
    (2) -C≡N,
    (3) -CF3,
    (4) C1-C6알킬,
    (5) -O-R1-1(이때, R1-1는 상기 정의된 바와 같다),
    (6) -N(R1-1)2(이때, R1-1은 동일하거나 상이하고, 상기 정의된 바와 같다),
    (7) -CO-N(R1-1)2(이때, R1-1은 동일하거나 상이하고, 상기 정의된 바와 같다),
    (8) -SO2-N(R1-1)2(이때, R1-1은 동일하거나 상이하고, 상기 정의된 바와 같다),
    (9) -NR1-1-SO2-(R1-1)(이때, R1-1은 동일하거나 상이하고, 상기 정의된 바와 같다),
    (10) -NO2,
    (11) -O-SO2-CF3로 치환된다],
    (Q) -CO-R1-1(이때, R1-1은 상기 정의된 바와 같다),
    (R) -CO-O-Q1-2(이때, Q1-2는 하기 정의된 바와 같다)이고,
    (IV) R2는 R1과 동일하게 정의되고, R2는 R1과 동일하거나 상이할 수 있고,
    (V) Q1은
    (A) -CO-NQ1-1Q1-2[[이때, Q1-1은
    (1) -H,
    (2) C1-C8알킬,
    (3) 1 내지 3개의 이중 결합(=)을 함유하는 C2-C8알케닐,
    (4) 1 또는 2개의 삼중 결합(≡)을 함유하는 C2-C8알키닐,
    (5) C3-C8사이클로알킬,
    (6) -C1-C3알킬-C3-C8사이클로알킬,
    (7) -CF3,
    (8) -SO2-CF3,
    (9) -(CH2)n7-φ [이때, n7는 0 내지 4이고, -φ는 임의로 하나 또는 두 개의
    (a) -F, -Cl, -Br, -I,
    (b) -C≡N,
    (c) -CF3,
    (d) C1-C3알킬,
    (e) -O-Q1-1A(이때, Q1-1A는 -H, C1-C6알킬, -CF3또는 -CH2-φ이다),
    (f) -NQ1-1AQ1-1B(이때, Q1-1A및 Q1-1B은 동일하거나 상이하고, Q1-1B은 -H, C1-C6알킬, -CF3또는 -CH2-φ이고, Q1-1A은 상기 정의된 바와 같다),
    (g) -CO-NQ1-1AQ1-1B(이때, Q1-1A및 Q1-1B은 상기 정의된 바와 같다),
    (h) -SO2-NQ1-1AQ1-1B(이때, Q1-1A및 Q1-1B은 상기 정의된 바와 같다),
    (i) -NQ1-1A-SO2-Q1-1B(이때, Q1-1A및 Q1-1B은 상기 정의된 바와 같다),
    (j) -NO2,
    (k) -O-SO2-CF3로 치환된다]이고,
    Q1-2는
    (1) -H,
    (2) C1-C8알킬,
    (3) 1 내지 3개의 이중 결합(=)을 함유하는 C2-C8알케닐,
    (4) 1 또는 2개의 삼중 결합(≡)을 함유하는 C2-C8알키닐,
    (5) C3-C8사이클로알킬,
    (6) -C1-C3알킬-C3-C8사이클로알킬,
    (7) -CF3,
    (8) -(CH2)n2-φ [이때, n2는 상기 정의된 바와 같고, -φ는 임의로 하나 또는 두 개의
    (a) -F, -Cl, -Br, -I,
    (b) -C≡N,
    (c) -CF3,
    (d) C1-C6알킬,
    (e) -O-Q1-2A(이때, Q1-2A는
    (i) -H,
    (ii) C1-C6알킬,
    (iii) -CF3,
    (iv) -(CH2)-φ이다)로 치환된다],
    (9) -(CH2)n9-Q1-2B(CH2)n10-Q1-2C{이때, n9 및 n10은 동일하거나 상이하고, 0 내지 4 이고, Q1-2B는 -O- 또는 -NQ1-2D-이고, 여기서 Q1-2D는
    (a) -H,
    (b) C1-C8알킬,
    (c) 1 내지 3개의 이중 결합을 함유하는 C2-C8알케닐,
    (d) 1 또는 2개의 삼중 결합을 함유하는 C2-C8알키닐,
    (e) C3-C8사이클로알킬,
    (f) -C1-C3알킬-C3-C8사이클로알킬,
    (g) -CF3,
    (h) -(CH2)n11-φ [이때, n11는 0 내지 4이고, -φ는 임의로 하나 또는 두 개의
    (i) -F, -Cl, -Br, -I,
    (ii) -C≡N,
    (iii) -CF3,
    (iv) C1-C3알킬,
    (v) -O-Q1-2E(이때, Q1-2E는 -H, C1-C6알킬, -CF3또는 -CH2-φ이다),
    (vi) -NQ1-2EQ1-2F(이때, Q1-2E및 Q1-2F는 동일하거나 상이하고, Q1-2F는 -H, C1-C6알킬, -CF3또는 -CH2-φ이고, Q1-2E는 상기 정의된 바와 같다),
    (vii) -CO-NQ1-2EQ1-2F(이때, Q1-2E및 Q1-2F는 상기 정의된 바와 같다),
    (vii) -SO2-NQ1-2EQ1-2F(이때, Q1-2E및 Q1-2F는 상기 정의된 바와 같다),
    (ix) -NQ1-2E-SO2-Q1-2F(이때, Q1-2E및 Q1-2F는 상기 정의된 바와 같다),
    (x) -NO2,
    (xi) -O-SO2-CF3로 치환된다]이고,
    Q1-2C는 Q1-2D와 동일한 것으로 정의되고, Q1-2C및 Q1-2D는 동일하거나 상이하다}이고,
    Q1-1및 Q1-2는 부착된 질소 원자와 함께 추가의 질소 또는 산소 원자 하나를 포함할 수 있는 5 또는 6원 고리를 형성한다]],
    (B) -SO2-NQ1-1Q1-2(이때, Q1-1및 Q1-2는 상기 정의된 바와 같다),
    (C) -CO-O-Q1-3{이때, Q1-3은
    (1) -H,
    (2) -CF3,
    (3) C1-C8알킬,
    (4) 1 내지 3개의 이중 결합(=)을 함유하는 C2-C8알케닐,
    (5) 1 또는 2개의 삼중 결합(≡)을 함유하는 C2-C8알키닐,
    (6) C3-C8사이클로알킬,
    (7) -C1-C3알킬-C3-C8사이클로알킬,
    (8) -(CH2)n7-φ [이때, n7는 상기 정의된 바와 같고, -φ는 임의로 하나 또는 두 개의
    (a) -F, -Cl, -Br, -I,
    (b) -C≡N,
    (c) -CF3,
    (d) C1-C3알킬,
    (e) -O-Q1-3A(이때, Q1-3A는 -H, C1-C6알킬, -CF3또는 -CH2-φ이다),
    (f) -NQ1-3AQ1-3B(이때, Q1-3A및 Q1-3B은 동일하거나 상이하고, Q1-3B은 -H, C1-C6알킬, -CF3또는 -CH2-φ이고, Q1-3A은 상기 정의된 바와 같다),
    (g) -CO-NQ1-3AQ1-3B(이때, Q1-3A및 Q1-3B은 상기 정의된 바와 같다),
    (h) -SO2-NQ1-3AQ1-3B(이때, Q1-3A및 Q1-3B은 상기 정의된 바와 같다),
    (i) -NQ1-3A-SO2-Q1-3B(이때, Q1-3A및 Q1-3B은 상기 정의된 바와 같다),
    (j) -NO2,
    (k) -O-SO2-CF3로 치환된다]이다},
    (D) -CO-Q1-3(이때, Q1-3는 상기 정의된 바와 같다),
    (E) -CO-이미다졸,
    (F) -NQ1-1Q1-2(이때, Q1-1및 Q1-2는 상기 정의된 바와 같다),
    (F') -NQ1-1-CO-Q1-2(이때, Q1-1및 Q1-2는 상기 정의된 바와 같다),
    (G) -C(Q1-3)=N-O-Q1-4(이때, Q1-4는 Q1-3과 동일하게 정의되고, Q1-3는 상기 정의된 바와 같고, Q1-3및 Q1-4는 동일하거나 상이할 수 있다),
    (H) -SO2-Q1-3(이때, Q1-3은 상기 정의된 바와 같다),
    (I) -N(Q1-1)-SO2-Q1-3(Q1-1및 Q1-3는 상기 정의된 바와 같다),
    (J) 하나의 Q1-5에 의해 임의로 치환된 5-옥사디아졸{이때, Q1-5는
    (1) -H,
    (2) -F, -Cl, -Br, -I
    (3) C1-C8알킬,
    (4) 1 내지 3개의 이중 결합(=)을 함유하는 C2-C8알케닐,
    (5) 1 또는 2개의 삼중 결합(≡)을 함유하는 C2-C8알키닐,
    (6) C3-C8사이클로알킬,
    (7) -C1-C3알킬-C3-C8사이클로알킬,
    (8) -NO2,
    (9) -C≡N,
    (10) -CF3,
    (11) -O-Q1-5A[이때, Q1-5A는
    (a) -H,
    (b) C1-C8알킬,
    (c) 1 내지 3개의 이중 결합을 함유하는 C2-C8알케닐,
    (d) 1 또는 2개의 삼중 결합을 함유하는 C2-C8알키닐,
    (e) C3-C8사이클로알킬,
    (f) -C1-C3알킬-C3-C8사이클로알킬,
    (g) -CF3,
    (h) -SO2-CF3,
    (i) -(CH2)n7-φ [이때, n7는 0 내지 4이다)이다],
    (12) -NQ1-5AQ1-5D[이때, Q1-5A는 상기 정의된 바와 같고, Q1-5D는
    (a) -H,
    (b) C1-C8알킬,
    (c) 1 내지 3개의 이중 결합을 함유하는 C2-C8알케닐,
    (d) 1 또는 2개의 삼중 결합(≡)을 함유하는 C2-C8알키닐,
    (e) C3-C8사이클로알킬,
    (f) -C1-C3알킬-C3-C8사이클로알킬,
    (g) -CF3,
    (h) -(CH2)n7-φ [이때, n7는 상기 정의된 바와 같다)이다],
    (13) -CO-NQ1-5AQ1-5D(이때, Q1-5AQ1-5D는 상기 정의된 바와 같다),
    (14) -SO2-Q1-5K[이때, Q1-5K는
    (a) -H,
    (b) -CF3,
    (c) C1-C8알킬,
    (d) 1 내지 3개의 이중 결합(=)을 함유하는 C2-C8알케닐,
    (e) 1 또는 2개의 삼중 결합(≡)을 함유하는 C2-C8알키닐,
    (f) C3-C8사이클로알킬,
    (g) -C1-C3알킬-C3-C8사이클로알킬,
    (h) -(CH2)n7-φ [이때, n7은 상기 정의된 바와 같다)이다],
    (15) -NQ1-5A-SO2-Q1-5K(이때, Q1-5A및 Q1-5K는 동일하거나 상이할 수 있고, 상기 정의된 바와 같다),
    (16) -(CH2)n7-φ(이때, n7은 상기 정의된 바와 같고, -φ는 임으로 하나 또는 두 개의
    (a) -F, -Cl, -Br, -I,
    (b) -C≡N,
    (c) -CF3,
    (d) C1-C3알킬,
    (e) -O-Q1-5A(이때, Q1-5A는 상기 정의된 바와 같다),
    (f) -NQ1-5AQ1-5D(이때, Q1-5A및 Q1-5D은 상기 정의 된 바와 같다),
    (g) -CO-NQ1-5AQ1-5D(이때, Q1-5A및 Q1-5D은 상기 정의된 바와 같다),
    (h) -SO2-NQ1-5AQ1-5D(이때, Q1-5A및 Q1-5D은 상기 정의된 바와 같다),
    (i) -NQ1-5A-SO2-Q1-5D(이때, Q1-5A및 Q1-5D은 상기 정의된 바와 같다),
    (j) -NO2,
    (k) -O-SO2-CF3로 치환된다]이다},
    (K) 하나의 Q1-5에 의해 임의로 치환된 3-옥사디아졸(이때, Q1-5는 상기 정의된 바와 같다),
    (L) 하나 또는 두 개의 동일하거나 상이할 수 있는 Q1-5에 의해 임의로 치환된 트리아졸(이때, Q1-5는 상기 정의된 바와 같다),
    (M) 하나의 Q1-5에 의해 임의로 치환된 5-티아디아졸(이때, Q1-5는 상기 정의된 바와 같다),
    (N) 하나의 Q1-5에 의해 임의로 치환된 3-티아디아졸(이때, Q1-5는 상기 정의된 바와 같다),
    (O) 하나 또는 두 개의 동일하거나 상이할 수 있는 Q1-5에 의해 임의로 치환된 2-옥사졸(이때, Q1-5는 상기 정의된 바와 같다),
    (P) 하나 또는 두 개의 동일하거나 상이할 수 있는 Q1-5에 의해 임의로 치환된 2-티아졸(이때, Q1-5는 상기 정의된 바와 같다),
    (Q) 하나, 둘 또는 세 개의 동일하거나 상이할 수 있는 Q1-5에 의해 임의로 치환된 2-이미다졸(이때, Q1-5는 상기 정의된 바와 같다),
    (R) 하나, 둘 또는 세 개의 동일하거나 상이할 수 있는 Q1-5에 의해 임의로 치환된 1-이미다졸(이때, Q1-5는 상기 정의된 바와 같다),
    (S) 하나의 Q1-5에 의해 임의로 치환된 테트라졸(이때, Q1-5는 상기 정의된 바와 같다),
    (T) 하나의 Q1-1및 하나의 Q1-5에 의해 임의로 치환된 사이클로부텐디온(이때, Q1-1및 Q1-5는 상기 정의된 바와 같다),
    (U) 하나의 Q1-5에 의해 임의로 치환된 1-피리미디닐(이때, Q1-5는 상기 정의된 바와 같다),
    (V) 하나의 Q1-5에 의해 임의로 치환된 2-피리디닐(이때, Q1-5는 상기 정의된 바와 같다),
    (W) 하나의 Q1-5에 의해 임의로 치환된 3-피리디닐(이때 Q1-5는 상기 정의된 바와 같다),
    (X) 하나의 Q1-5에 의해 임의로 치환된 4-피리디닐(이때, Q1-5는 상기 정의된 바와 같다),
    (Y) -Z1-CO-Z2-Q1-2(이때, Q1-2는 상기 정의된 바와 같고, Z1은 -O-이다),
    -NQ1-1-(이때, Q1-1는 상기 정의된 바와 같고, Z2은 -O-이다) 또는
    -NQ1-1-(이때, Q1-1는 상기 정의된 바와 같다)이고,
    단, X1이 -(CH2)n1-(이때, n1이 0이다)이고, Q1이
    -CO-NQ1-1Q1-2,
    -SO2-NQ1-1Q1-2,
    NQ1-1Q1-2, 또는
    -NQ1-1-CO-Q1-2일 경우, Q1-1및 Q1-2모두가
    -H,
    -C1-C6알킬,
    -C3-C7사이클로알킬,
    -C1-C3알킬-(C3-C7) 사이클로알킬로부터 선택될 수는 없다.
  2. 제1항에 있어서,
    (I) W1은 질소() 또는 탄소() 원자이고;
    (II) X1은 (A) -(CH2)n1-(이때, n1은 0 내지 3이다),
    (B) -CH=CH-이고;
    (III) R1은:
    (A) -H
    (B) -F, -Cl, -Br -I,
    (C) C1-C8알킬,
    (D) 1 내지 3개의 이중 결합(=)을 함유하는 C2-C8알케닐,
    (E) 1 또는 2개의 삼중 결합(≡)을 함유하는 C2-C8알키닐,
    (F) C3-C8사이클로알킬,
    (G) -C1-C3알킬-C3-C8사이클로알킬,
    (H) -NO2,
    (I) -C≡N,
    (J) -CF3,
    (K) -O-R1-1{이때, R1-1은:
    (1) -H,
    (2) C1-C8알킬,
    (3) 1 내지 3개의 이중 결합(=)을 함유하는 C2-C8알케닐,
    (4) 1 또는 2개의 삼중 결합(≡)을 함유하는 C2-C8알키닐,
    (5) C3-C8사이클로알킬,
    (6) -C1-C3알킬-C3-C8사이클로알킬,
    (7) -CF3,
    (8) -SO2-CF3,
    (9) -(CH2)n2-φ [이때, n2는 0 내지 4이고, -φ는 임의로 하나 또는 두 개의
    (a) -F, -Cl, -Br, -I,
    (b) -C≡N,
    (c) -CF3,
    (d) C1-C3알킬,
    (e) -O-R1-1A(이때, R1-1A는 -H, C1-C6알킬, -CF3또는 -CH2-φ이다),
    (f) -NR1-1AR1-1B(이때, R1-1A및 R1-1B은 동일하거나 상이하고, R1-1B은 -H, C1-C6알킬, -CF3또는 -CH2-φ이고, R1-1A은 상기 정의된 바와 같다),
    (g) -CO-NR1-1AR1-1B(이때, R1-1A및 R1-1B은 상기 정의된 바와 같다),
    (h) -SO2-NR1-1AR1-1B(이때, R1-1A및 R1-1B은 상기 정의된 바와 같다),
    (i) -NR1-1A-SO2-R1-1B(이때, R1-1A및 R1-1B은 상기 정의된 바와 같다),
    (j) -NO2,
    (k) -O-SO2-CF3로 치환된다]이다},
    (L) -N(R1-1)2(이때, R1-1은 동일하거나 상이하고, 상기 정의된 바와 같다),
    (M) -CO-N(R1-1)2(이때, R1-1은 동일하거나 상이하고, 상기 정의된 바와 같다),
    (N) -SO2-R1-3{이때, R1-3은
    (1) -H,
    (2) -CF3,
    (3) C1-C8알킬,
    (4) 1 내지 3개의 이중 결합(=)을 함유하는 C2-C8알케닐,
    (5) 1 또는 2개의 삼중 결합(≡)을 함유하는 C2-C8알키닐,
    (6) C3-C8사이클로알킬,
    (7) -C1-C3알킬-C3-C8사이클로알킬,
    (8) -(CH2)n2-φ[이때, n2는 상기 정의된 바와 같고, -φ는 임의로 하나 또는 두 개의
    (a) -F, -Cl, -Br, -I,
    (b) -C≡N,
    (c) -CF3,
    (d) C1-C3알킬,
    (e) -O-R1-3A(이때, R1-3A는 -H, C1-C6알킬, -CF3또는 -CH2-φ이다),
    (f) -NR1-3AR1-3B(이때, R1-3A및 R1-3B은 동일하거나 상이하고, R1-3B은 -H, C1-C6알킬, -CF3또는 -CH2-φ이고, R1-3A은 상기 정의된 바와 같다),
    (g) -CO-NR1-3AR1-3B(이때, R1-3A및 R1-3B은 상기 정의된 바와 같다),
    (h) -SO2-NR1-3AR1-3B(이때, R1-3A및 R1-3B은 상기 정의된 바와 같다),
    (i) -NR1-3A-SO2-R1-3B(이때, R1-3A및 R1-3B은 상기 정의된 바와 같다),
    (j) -NO2,
    (k) -O-SO2-CF3로 치환된다],
    (9) -O-R1-3A(이때, R1-3A는 상기 정의된 바와 같다),
    (10) -NR1-3AR1-3B(이때, R1-3A및 R1-3B은 상기 정의된 바와 같다)이다},
    (0) -NR1-1-SO2-R1-3(이때, R1-1및 R1-3은 동일하거나 상이하고, 상기 정의된 바와 같다),
    (P) -(CH2)n2-φ[이때, n2는 상기 정의된 바와 같고, -φ는 임의로 하나 또는 두 개의
    (1) -F, -Cl, -Br, -I,
    (2) -C≡N,
    (3) -CF3,
    (4) C1-C6알킬,
    (5) -O-R1-1(이때, R1-1는 상기 정의된 바와 같다),
    (6) -N(R1-1)2(이때, R1-1은 동일하거나 상이하고, 상기 정의된 바와 같다),
    (7) -CO-N(R1-1)2(이때, R1-1은 동일하거나 상이하고, 상기 정의된 바와 같다),
    (8) -SO2-N(R1-1)2(이때, R1-1은 동일하거나 상이하고, 상기 정의된 바와 같다),
    (9) -NR1-1-SO2-(R1-1)(이때, R1-1은 동일하거나 상이하고, 상기 정의된 바와 같다),
    (10) -NO2,
    (11) -O-SO2-CF3로 치환된다]이고,
    (IV) R2는 R1과 동일하게 정의되고, R2는 R1과 동일하거나 상이할 수 있고;
    (V) Q1은
    (A) -CO-NQ1-1Q1-2[[이때, Q1-1은
    (1) -H,
    (2) C1-C8알킬,
    (3) 1 내지 3개의 이중 결합(=)을 함유하는 C2-C8알케닐,
    (4) 1 또는 2개의 삼중 결합(≡)을 함유하는 C2-C8알키닐,
    (5) C3-C8사이클로알킬,
    (6) -C1-C3알킬-C3-C8사이클로알킬,
    (7) -CF3,
    (8) -SO2-CF3,
    (9) -(CH2)n7-φ [이때, n7는 0 내지 4이고, -φ는 임의로 하나 또는 두 개의
    (a) -F, -Cl, -Br, -I,
    (b) -C≡N,
    (c) -CF3,
    (d) C1-C3알킬,
    (e) -O-Q1-1A(이때, Q1-1A는 -H, C1-C6알킬, -CF3또는 -CH2-φ이다),
    (f) -NQ1-1AQ1-1B(이때, Q1-1A및 Q1-1B은 동일하거나 상이하고, Q1-1B은 -H, C1-C6알킬, -CF3또는 -CH2-φ이고, Q1-1A은 상기 정의된 바와 같다),
    (g) -CO-NQ1-1AQ1-1B(이때, Q1-1A및 Q1-1B은 상기 정의된 바와 같다),
    (h) -SO2-NQ1-1AQ1-1B(이때, Q1-1A및 Q1-1B은 상기 정의된 바와 같다),
    (i) -NQ1-1A-SO2-Q1-1B(이때, Q1-1A및 Q1-1B은 상기 정의된 바와 같다),
    (j) -NO2,
    (k) -O-SO2-CF3로 치환된다]이고,
    Q1-2는
    (1) -H,
    (2) C1-C8알킬,
    (3) 1 내지 3개의 이중 결합(=)을 함유하는 C2-C8알케닐,
    (4) 1 또는 2개의 삼중 결합(≡)을 함유하는 C2-C8알키닐,
    (5) C3-C8사이클로알킬,
    (6) -C1-C3알킬-C3-C8사이클로알킬,
    (7) -CF3,
    (8) -(CH2)n2-φ [이때, n2는 정의된 바와 같고, -φ는 임의로 하나 또는 두 개의
    (a) -F, -Cl, -Br, -I,
    (b) -C≡N,
    (c) -CF3,
    (d) C1-C6알킬,
    (e) -O-Q1-2A(이때, Q1-2A는
    (i) -H,
    (ii) C1-C6알킬,
    (iii) -CF3알킬,
    (iv) -(CH2)-φ이다)로 치환된다],
    (9) -(CH2)n9-Q1-2B(CH2)n10-Q1-2C{이때, n9및 n10은 동일하거나 상이하고, 0 내지 4 이고, Q1-2B는 -O- 또는 -NQ1-2D-이고, 여기서 Q1-2D는
    (a) -H,
    (b) C1-C8알킬,
    (c) 1 내지 3개의 이중 결합을 함유하는 C2-C8알케닐,
    (d) 1 또는 2개의 삼중 결합을 함유하는 C2-C8알키닐,
    (e) C3-C8사이클로알킬,
    (f) -C1-C3알킬-C3-C8사이클로알킬,
    (g) -CF3,
    (h) -(CH2)n11-φ [이때, n11는 0 내지 4이고, -φ는 임의로 하나 또는 두 개의
    (i) -F, -Cl, -Br, -I,
    (ii) -C≡N,
    (iii) -CF3,
    (iv) C1-C3알킬,
    (v) -O-Q1-2E(이때, Q1-2E는 -H, C1-C6알킬, -CF3또는 -CH2-φ이다),
    (vi) -NQ1-2EQ1-2F(이때, Q1-2E및 Q1-2F는 동일하거나 상이하고, Q1-2F는 -H, C1-C6알킬, -CF3또는 -CH2-φ이고, Q1-2E는 상기 정의된 바와 같다),
    (vii) -CO-NQ1-2EQ1-2F(이때, Q1-2E및 Q1-2F는 상기 정의된 바와 같다),
    (vii) -SO2-NQ1-2EQ1-2F(이때, Q1-2E및 Q1-2F는 상기 정의된 바와 같다),
    (ix) -NQ1-2E-SO2-Q1-2F(이때, Q1-2E및 Q1-2F는 상기 정의된 바와 같다),
    (x) -NO2,
    (xi) -O-SO2-CF3로 치환된다]이고,
    Q1-2C는 Q1-2D와 동일한 것으로 정의되고, Q1-2C및 Q1-2D는 동일하거나 상이하다}이고,
    (B) -SO2-NQ1-1Q1-2(이때, Q1-1및 Q1-2는 상기 정의된 바와 같다),
    (C) -CO-O-Q1-3{이때, Q1-3은
    (1) -H,
    (2) -CF3,
    (3) C1-C8알킬,
    (4) 1 내지 3개의 이중 결합(=)을 함유하는 C2-C8알케닐,
    (5) 1 또는 2개의 삼중 결합(≡)을 함유하는 C2-C8알키닐,
    (6) C3-C8사이클로알킬,
    (7) -C1-C3알킬-C3-C8사이클로알킬,
    (8) -(CH2)n7-φ [이때, n7는 상기 정의된 바와 같고, -φ는 임의로 하나 또는 두 개의
    (a) -F, -Cl, -Br, -I,
    (b) -C≡N,
    (c) -CF3,
    (d) C1-C3알킬,
    (e) -O-Q1-3A(이때, Q1-3A는 -H, C1-C6알킬, -CF3또는 -CH2-φ이다),
    (f) -NQ1-3AQ1-3B(이때, Q1-3A및 Q1-3B은 동일하거나 상이하고, Q1-3B은 -H, C1-C6알킬, -CF3또는 -CH2-φ이고, Q1-3A은 상기 정의된 바와 같다),
    (g) -CO-NQ1-3AQ1-3B(이때, Q1-3A및 Q1-3B은 상기 정의된 바와 같다),
    (h) -SO2-NQ1-3AQ1-3B(이때, Q1-3A및 Q1-3B은 상기 정의된 바와 같다),
    (i) -NQ1-3A-SO2-Q1-3B(이때, Q1-3A및 Q1-3B은 상기 정의된 바와 같다),
    (j) -NO2,
    (k) -O-SO2-CF3로 치환된다]이다},
    (D) -CO-Q1-3(이때, Q1-3는 상기 정의된 바와 같다),
    (E) -CO-이미다졸,
    (F) -NQ1-1Q1-2(이때, Q1-1및 Q1-2는 상기 정의된 바와 같다),
    (G) -C(Q1-3)=N-O-Q1-4(이때, Q1-4는 Q1-3과 동일하게 정의되고, Q1-3는 상기 정의된 바와 같고, Q1-3및 Q1-4는 동일하거나 상이할 수 있다),
    (H) -SO2-Q1-3(이때, Q1-3은 상기 정의된 바와 같다),
    (I) -N(Q1-1)-SO2-Q1-3(Q1-1및 Q1-3는 상기 정의된 바와 같다),
    (J) 하나의 Q1-5에 의해 임의로 치환된 5-옥사디아졸{이때, Q1-5는
    (1) -H,
    (2) -F, -Cl, -Br, -I
    (3) C1-C8알킬,
    (4) 1 내지 3개의 이중 결합(=)을 함유하는 C2-C8알케닐,
    (5) 1 또는 2개의 삼중 결합(≡)을 함유하는 C2-C8알키닐,
    (6) C3-C8사이클로알킬,
    (7) -C1-C3알킬-C3-C8사이클로알킬,
    (8) -NO2,
    (9) -C≡N,
    (10) -CF3,
    (11) -O-Q1-5A[이때, Q1-5A는
    (a) -H,
    (b) C1-C8알킬,
    (c) 1 내지 3개의 이중 결합을 함유하는 C2-C8알케닐,
    (d) 1 또는 2개의 삼중 결합을 함유하는 C2-C8알키닐,
    (e) C3-C8사이클로알킬,
    (f) -C1-C3알킬-C3-C8사이클로알킬,
    (g) -CF3,
    (h) -SO2-CF3,
    (i) -(CH2)n7-φ [이때, n7는 0 내지 4이다)이다],
    (12) -NQ1-5AQ1-5D[이때, Q1-5A는 상기 정의된 바와 같고, Q1-5D는
    (a) -H,
    (b) C1-C8알킬,
    (c) 1 내지 3개의 이중 결합을 함유하는 C2-C8알케닐,
    (d) 1 또는 2개의 삼중 결합(≡)을 함유하는 C2-C8알키닐,
    (e) C3-C8사이클로알킬,
    (f) -C1-C3알킬-C3-C8사이클로알킬,
    (g) -CF3,
    (h) -(CH2)n7-φ [이때, n7는 상기 정의된 바와 같다)이다],
    (13) -CO-NQ1-5AQ1-5D(이때, Q1-5A및 Q1-5D는 상기 정의된 바와 같다),
    (14) -SO2-Q1-5K[이때, Q1-5K는
    (a) -H,
    (b) -CF3,
    (c) C1-C8알킬,
    (d) 1 내지 3개의 이중 결합(=)을 함유하는 C2-C8알케닐,
    (e) 1 또는 2개의 삼중 결합(≡)을 함유하는 C2-C8알키닐,
    (f) C3-C8사이클로알킬,
    (g) -C1-C3알킬-C3-C8사이클로알킬,
    (h) -(CH2)n7-φ [이때, n7은 상기 정의된 바와 같다)이다],
    (15) -NQ1-5A-SO2-Q1-5K(이때, Q1-5A및 Q1-5K는 동일하거나 상이할 수 있고, 상기 정의된 바와 같다),
    (16) -(CH2)n7-φ(이때, n7은 상기 정의된 바와 같고, -φ는 임으로 하나 또는 두 개의
    (a) -F, -Cl, -Br, -I,
    (b) -C≡N,
    (c) -CF3,
    (d) C1-C6알킬,
    (e) -O-Q1-5A(이때, Q1-5A는 상기 정의된 바와 같다),
    (f) -NQ1-5AQ1-5D(이때, Q1-5A및 Q1-5D은 상기 정의 된 바와 같다),
    (g) -CO-NQ1-5AQ1-5D(이때, Q1-5A및 Q1-5D은 상기 정의된 바와 같다),
    (h) -SO2-NQ1-5AQ1-5D(이때, Q1-5A및 Q1-5D은 상기 정의된 바와 같다),
    (i) -NQ1-5A-SO2-Q1-5D(이때, Q1-5A및 Q1-5D은 상기 정의된 바와 같다),
    (j) -NO2,
    (k) -O-SO2-CF3로 치환된다]이다},
    (K) 하나의 Q1-5에 의해 임의로 치환된 3-옥사디아졸(이때, Q1-5는 상기 정의된 바와 같다),
    (L) 하나 또는 두 개의 동일하거나 상이할 수 있는 Q1-5에 의해 임의로 치환된 트리아졸(이때, Q1-5는 상기 정의된 바와 같다),
    (M) 하나의 Q1-5에 의해 임의로 치환된 5-티아디아졸(이때, Q1-5는 상기 정의된 바와 같다),
    (N) 하나의 Q1-5에 의해 임의로 치환된 3-티아디아졸(이때, Q1-5는 상기 정의된 바와 같다),
    (O) 하나 또는 두 개의 동일하거나 상이할 수 있는 Q1-5에 의해 임의로 치환된 2-옥사졸(이때, Q1-5는 상기 정의된 바와 같다),
    (P) 하나 또는 두 개의 동일하거나 상이할 수 있는 Q1-5에 의해 임의로 치환된 2-티아졸(이때, Q1-5는 상기 정의된 바와 같다),
    (Q) 하나, 둘 또는 세 개의 동일하거나 상이할 수 있는 Q1-5에 의해 임의로 치환된 2-이미다졸(이때, Q1-5는 상기 정의된 바와 같다),
    (R) 하나, 둘 또는 세 개의 동일하거나 상이할 수 있는 Q1-5에 의해 임의로 치환된 1-이미다졸(이때, Q1-5는 상기 정의된 바와 같다),
    (S) 하나의 Q1-5에 의해 임의로 치환된 테트라졸(이때, Q1-5는 상기 정의된 바와 같다),
    (T) 하나의 Q1-1및 하나의 Q1-5에 의해 임의로 치환된 사이클로부텐디온(이때, Q1-1및 Q1-5는 상기 정의된 바와 같다),
    (U) 하나의 Q1-5에 의해 임의로 치환된 1-피리미디닐(이때, Q1-5는 상기 정의된 바와 같다),
    (V) 하나의 Q1-5에 의해 임의로 치환된 2-피리디닐(이때, Q1-5는 상기 정의된 바와 같다),
    (W) 하나의 Q1-5에 의해 임의로 치환된 3-피리디닐(이때 Q1-5는 상기 정의된 바와 같다),
    (X) 하나의 Q1-5에 의해 임의로 치환된 4-피리디닐(이때, Q1-5는 상기 정의된 바와 같다),
    단, X1이 -(CH2)n1-(이때, n1이 0이다)이고, Q1이
    -CO-NQ1-1Q1-2,
    -SO2-NQ1-1Q1-2,
    -NQ1-1Q1-2, 또는
    -NQ1-1-CO-Q1-2일 경우, Q1-1및 Q1-2모두가
    -H,
    -C1-C6알킬,
    -C3-C7사이클로알킬,
    -C1-C3알킬-(C3-C7) 사이클로알킬로부터 선택될 수는 없는, 1,6-이치환된 이소크로만(I) 및 약학적으로 허용가능한 이의 염.
  3. 제1항에 있어서,
    W1이 질소 원자인 1,6-이치환된 이소크로만(I).
  4. 제1항에 있어서,
    W1이 탄소 원자인 1,6-이치환된 이소크로만(I).
  5. 제1항에 있어서,
    X1이 -(CH2)n1-인, 1,6-이치환된 이소크로만(I).
  6. 제5항에 있어서,
    n1이 0 또는 1인 1,6-이치환된 이소크로만(I).
  7. 제1항에 있어서,
    X1이 -CH=CH-인 1,6-이치환된 이소크로만(I).
  8. 제1항에 있어서,
    R1이 -O-R1-1, -CF3, -CO-N(R1-1)2및 -CO-R1-1인 1,6-이치환된 이소크로만(I).
  9. 제7항에 있어서,
    R1-1이 C1-C3알킬인 1,6-이치환된 이소크로만(I).
  10. 제1항에 있어서,
    R2이 -H인 1,6-이치환된 이소크로만(I).
  11. 제1항에 있어서,
    Q1이 -CO-NQ1-1Q1-2, -SO2-NQ1-1Q1-2및 -NQ1-1Q1-2로 구성된 그룹에서 선택되는 1,6-이치환된 이소크로만(I).
  12. 제10항에 있어서,
    Q1이 -CO-NQ1-1Q1-2인 1,6-이치환된 이소크로만(I).
  13. 제11항에 있어서,
    약학적으로 허용가능한 음이온 염이 메탄설폰산염, 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염, 질산염, 벤조산염, 시트르산염, 타르타르산염, 푸마르산염, 말레산염, CH3-(CH2)n-COOH(여기서 n은 0 내지 4이다)의 염, HOOC-(CH2)n-COOH(여기서 n은 상기 정의된 바와 같다)의 염으로 구성된 그룹에서 선택되는 1,6-이치환된 이소크로만(I).
  14. 제1항에 있어서,
    R1이 (Q) -CO-R1-1또는 -CO-O-Q1-2인 1,6-이치환된 이소크로만(I).
  15. 제14항에 있어서,
    (S)-(-)-1-[2-[4-(4-트리플루오로아세틸페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-메틸이소크로만-6-카복스아미드인 1,6-이치환된 이소크로만(I).
  16. 제1항에 있어서,
    Q1이 (Y) -Z1-CO-Z2-Q1-2인 1,6-이치환된 이소크로만(I).
  17. 제16항에 있어서,
    (S)-(-)-6-아미노-1-[2-[4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일]에틸]이소크로만 메틸 우레아,
    (S)-(-)-6-아미노-1-[2-[4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일]에틸]이소크로만 3급-부틸카바메이트 및
    (+/-)-1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]이소크로만-6-올 메틸 카바메이트 에스테르로 구성된 그룹에서 선택되는 1,6-이치환된 이소크로만(I).
  18. 제1항에 있어서,
    Q1이 (F') -NQ1-1-CO-Q1-2인 1,6-이치환된 이소크로만(I).
  19. 제18항에 있어서,
    (S)-(-)-N-[이소크로만-1-[2-[4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일]에틸]벤즈아미드 및
    (S)-(-)-N-[이소크로만-1-[2-[4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일]에틸]-6-일]아크릴아미드로 구성된 그룹에서 선택되는 1,6-이치환된 이소크로만(I).
  20. 제1항에 있어서,
    Q1-1및 Q1-2가 부착된 질소 원자와 함께 5 또는 6원 고리를 형성하는 1,6-이치환된 이소크로만(I).
  21. 제20항에 있어서,
    5 또는 6원 고리가 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 및 모르폴린으로 구성된 그룹에서 선택되는 1,6-이치환된 이소크로만(I).
  22. 제20항에 있어서,
    (+/-)-1-[1-[2-[4-(4-메톡시페닐)피페라지닐]에틸]이소크로만-6-일]-4-메틸피페라진인 1,6-이치환된 이소크로만(I).
  23. 제1항에 있어서,
    1-[2-[4-(4-메틸설포닐페닐)-1-피페라지닐]에틸]이소크로만-6-카복스아미드,
    (S)-(-)-1-[2-[4-(4-트루플루오로메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-메틸이소크로만-6-카복스아미드,
    1-[2-[4-(4-메틸설포닐페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-메틸이소크로만-6-카복스아미드,
    1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-알릴이소크로만-6-카복스아미드,
    1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-프로파길이소크로만-6-카복스아미드,
    1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-(4-메톡시페닐메틸)이소크로만-6-카복스아미드,
    1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-페닐메틸이소크로만-6-카복스아미드,
    1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-[(R)-α-메틸페닐메틸]-이소크로만-6-카복스아미드,
    1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-[(S)-α-메틸페닐메틸]-이소크로만-6-카복스아미드,
    1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-페닐이소크로만-6-카복스아미드,
    1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-페닐메틸-N-메틸이소크로만-6-카복스아미드,
    1-(4-메톡시페닐)-4-[2-[6-(5-메틸옥사졸-3-일)이소크로만-1-일)에틸]피페라진,
    (S)-(-)-N-[이소크로만-1-[2-[4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-에틸]-6-일]-메탄설폰아미드,
    1-(4-메톡시페닐)-4-[2-(6-메틸아미노메틸이소크로만-1-일)에틸]피페라진,
    1-(4-메톡시페닐)-4-[2-(6-디메틸아미노메틸이소크로만-1-일)에틸]피페라진,
    1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]이소크로만-6-카복실산 에틸 에스테르,
    6-아세틸-1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]이소크로만,
    6-포밀-1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]이소크로만,
    2-[이소크로만-1-[2-[4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일]에틸]-6-일]아세트아미드,
    2-[이소크로만-1-[2-[4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일]에틸]-6-일]-N-메틸아세트아미드,
    (S)-(-)-3-[이소크로만-1-[2-[4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일]에틸]-6-일]-N,N-디메틸아크릴아미드,
    (S)-(-)-1-(4-메톡시페닐)-4-[6-(1,2,4-트리아졸-3-일)-이소크로만-1-일]에틸]피페라진,
    (S)-(-)-1-(4-메톡시페닐)-4-[2-[6-(2-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)-이소크로만-1-일]에틸]피페라진,
    (S)-(-)-1-(4-메톡시페닐)-4-[2-[6-(2-페닐메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)-이소크로만-1-일]에틸]피페라진,
    (S)-(-)-1-(4-메톡시페닐)-4-[2-[6-(1,2,4-옥사디아졸-5-일)-이소크로만-1-일]에틸]피페라진,
    1-[1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]이소크로만-6-일]카보닐]피롤리딘,
    N-(2-하이드록시에틸)-1-[2-4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]이소크로만-6-카복스아미드,
    1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-(페닐메톡시)이소크로만-6-카복스아미드,
    (+/-)-N-하이드록시-1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-메틸이소크로만-6-카복스아미드,
    (S)-(-)-1-[2-[4-(4-아미노카보닐)페닐]-1-피페라지닐]에틸]-N-메틸-N-(페닐메톡시)이소크로만-6-카복스아미드,
    (S)-(-)-1-[2-[4-[4-(아미노카보닐)페닐]-1-피페라지닐]에틸]-N-하이드록시-N-메틸이소크로만-6-카복스아미드,
    (S)-(-)-N-하이드록시-N-메틸-1-[2-[4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-피페라지닐]에틸]이소크로만-6-카복스아미드,
    (S)-(-)-1-[2-[4-(4-클로로페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-하이드록시-N-메틸이소크로만-6-카복스아미드,
    (S)-(-)-1-[2-[4-(4-시아노페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-하이드록시-N-메틸이소크로만-6-카복스아미드,
    (S)-(-)-N-하이드록시-N-메틸-1-[2-[4-[4-(메틸카보닐)페닐]-1-피페라지닐]에틸]이소크로만-6-카복스아미드,
    (S)-4-[4-[2-[6-(1,2,4-트리아졸-3-일)이소크로만-1-일]에틸]-1-피페라지닐]벤즈아미드,
    (S)-4-[4-[2-[6-(2-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)이소크로만-1-일]에틸]-1-피페라지닐]벤즈아미드,
    (S)-4-[4-[2-[6-(1,2,4-옥사디아졸-5-일)이소크로만-1-일]에틸]-1-피페라지닐]벤즈아미드,
    (S)-1-[2-[6-(1,2,4-트리아졸-3-일)이소크로만-1-일]에틸]-4-[4-트리플루오로메틸페닐]피페라진,
    (S)-1-[2-[6-(2-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)이소크로만-1-일]에틸]-4-[4-트리플루오로메틸페닐]피페라진,
    (S)-1-[2-[6-(1,2,4-옥사디아졸-5-일)이소크로만-1-일]에틸]-4-[4-트리플루오로메틸페닐]피페라진,
    (S)-1-[4-아세틸페닐]-4-[2-[6-(1,2,4-트리아졸-3-일)이소크로만-1-일]에틸]피페라진,
    (S)-1-[4-아세틸페닐]-4-[2-[6-(2-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)이소크로만-1-일]에틸]피페라진,
    (S)-1-[4-아세틸페닐]-4-[2-[6-(1,2,4-옥사디아졸-5-일)이소크로만-1-일]에틸]피페라진,
    3-[1-[2-[4-(4-아미노카보닐페닐)피페라진-1-일]에틸]-이소크로만-6-일]-N,N-디메틸아크릴아미드,
    3-[1-[2-[4-(4-트리플루오로메틸페닐)피페라진-1-일]에틸]-이소크로만-6-일]-N,N-디메틸아크릴아미드,
    3-[1-[2-[4-(4-아세틸페닐)피페라진-1-일]에틸]-이소크로만-6-일]-N,N-디메틸아크릴아미드로 구성된 그룹에서 선택되는 1,6-이치환된 이소크로만(I).
  24. 화학식 (ABA)의 방향족 이환식 아민 및 약학적으로 허용가능한 이의 염:
    화학식 ABA
    상기 식에서;
    (I) W1은 질소(-N-) 또는 탄소( 288t-2 ) 원자이고;
    (II) X1은 -(CH2)n1-(이때, n1은 0 이다)이고;
    (III) Q1은:
    (A) -CO-NQ1-1Q1-2{이때, Q1-1은
    (1) -H
    (2) C1-C8알킬,
    (3) 1 내지 3개의 이중 결합(=)을 함유하는 C2-C8알케닐,
    (4) 1 또는 2개의 삼중 결합(≡)을 함유하는 C2-C8알키닐,
    (5) -(CH2)n7-φ [이때, n7는 0 내지 4이고, -φ는 임의로 하나 또는 두 개의
    (a) -F, -Cl, -Br, -I,
    (b) -C≡N,
    (c) -CF3,
    (d) C1-C6알킬,
    (e) -O-Q1-1A(이때, Q1-1A는 -H, C1-C6알킬, -CF3또는 -CH2-φ이다),
    (f) -NQ1-1AQ1-1B(이때, Q1-1A및 Q1-1B은 동일하거나 상이하고, Q1-1B은 -H, C1-C6알킬, -CF3또는 -CH2-φ이고, Q1-1A은 상기 정의된 바와 같다),
    (g) -CO-NQ1-1AQ1-1B(이때, Q1-1A및 Q1-1B은 상기 정의된 바와 같다),
    (h) -SO2-NQ1-1AQ1-1B(이때, Q1-1A및 Q1-1B은 상기 정의된 바와 같다),
    (i) -NQ1-1A-SO2-Q1-1B(이때, Q1-1A및 Q1-1B은 상기 정의된 바와 같다),
    (j) -NO2,
    (k) -O-SO2-CF3로 치환된다]이고,
    Q1-2는
    (6) C1-C8알킬,
    (7) 1 내지 3개의 이중 결합(=)을 함유하는 C2-C8알케닐,
    (8) 1 또는 2개의 삼중 결합(≡)을 함유하는 C2-C8알키닐,
    (9) -(CH2)n2-φ[이때, n2는 상기 정의된 바와 같고, -φ는 임의로 하나 또는 두 개의
    (a) -F, -Cl, -Br, -I,
    (b) -C≡N,
    (c) -CF3,
    (d) C1-C3알킬,
    (e) -O-Q1-2A(이때, Q1-2A는
    (i) -H,
    (ii) C1-C6알킬,
    (iii) -CF3
    (iv) -(CH2)-φ이다)로 치환된다]이다},
    (B) -SO2-NQ1-1Q1-2(이때, Q1-1및 Q1-1은 상기 정의된 바와 같다),
    (C) -N-Q1-1Q1-2(이때, Q1-1및 Q1-2는 상기 정의된 바와 같다),
    (D) -NQ1-1-CO-Q1-2(이때, Q1-1및 Q1-2는 상기 정의된 바와 같다)이고,
    (III) R1은
    (A) -H,
    (B) -F, -Cl, -Br, -I,
    (C) C1-C8알킬,
    (D) -C≡N,
    (E) -CF3,
    (F) -O-R1-1(이때, R1-1은
    (1) -H
    (2) C1-C8알킬,
    (3) -CF3,
    (4) -SO2-CF3,
    (5) -(CH2)n2-φ(이때, n2은 0 내지 4이다)이다],
    (G) -N(R1-1)2(이때, R1-1은 동일하거나 상이할 수 있고, 상기 정의된 바와 같다),
    (H) -CO-N(R1-1)2(이때, R1-1은 동일하거나 상이할 수 있고, 상기 정의된 바와 같다),
    (I) -SO2-R1-3[이때, R1-3은
    (1) -CF3,
    (2) C1-C8알킬,
    (3) -O-R1-3A(이때, R1-3A은 상기 정의된 바와 같다),
    (4) -NR1-3AR1-3B(이때, R1-3A및 R1-3B는 상기 정의된 바와 같다)이다],
    (J) -CO-R1-1(이때, R1-1은 상기 정의된 바와 같다)이고;
    (IV) R2는 R1과 동일하게 정의되고, R2는 R1과 동일하거나 상이할 수 있다.
  25. 제24항에 있어서,
    W1이 (-N-)인 방향족 이환식 아민(ABA).
  26. 제24항에 있어서,
    R1및 R2중 하나가 -H인 방향족 이환식 아민(ABA).
  27. 제24항에 있어서,
    Q1이 (A) -CO-NQ1-1Q1-2인 방향족 이환식 아민(ABA).
  28. 제27항에 있어서,
    Q1-1이 -H인 방향족 이환식 아민(ABA).
  29. 제27항에 있어서,
    Q1-2이 -CH3인 방향족 이환식 아민(ABA).
  30. 제27항에 있어서,
    약학적으로 허용가능한 음이온 염이 메탄설폰산염, 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염, 질산염, 벤조산염, 시트르산염, 타르타르산염, 푸마르산염, 말레산염, CH3-(CH2)n-COOH(여기서 n은 0 내지 4이다)의 염, HOOC-(CH2)n-COOH(여기서 n은 상기 정의된 바와 같다)의 염으로 구성된 그룹에서 선택되는 방향족 이환식 아민(ABA).
  31. 제27항에 있어서,
    치환된 아미노 화합물이
    (S)-(-)-1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-메틸이소크로만-6-카복스아미드,
    (R)-(+)-1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-메틸이소크로만-6-카복스아미드,
    (S)-(-)-1-[2-[4-(4-트리플루오로메틸페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-메틸이소크로만-6-카복스아미드,
    (S)-(-)-1-[2-[4-(4-아미노카보닐)페닐]-1-피페라지닐]에틸]-N-메틸이소크로만-6-카복스아미드,
    1-[2-[4-(4-에톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-메틸이소크로만-6-카복스아미드,
    1-[2-[4-(4-프로폭시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-메틸이소크로만-6-카복스아미드,
    (S)-(-)-1-[2-[4-(4-에틸페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-메틸이소크로만-6-카복스아미드,
    (S)-(-)-1-[2-[4-(4-에톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-메틸이소크로만-6-카복스아미드,
    (S)-(-)-1-[2-[4-(4-페닐메틸옥시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-메틸이소크로만-6-카복스아미드,
    (R)-(+)-1-[2-[4-(4-에톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-메틸이소크로만-6-카복스아미드,
    1-[2-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-메틸이소크로만-6-카복스아미드,
    1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-프로필이소크로만-6-카복스아미드,
    1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-메틸이소크로만-6-카복스아미드,
    1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-부틸이소크로만-6-카복스아미드,
    1-[2-[4-(4-클로로페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-메틸이소크로만-6-카복스아미드,
    (S)-(-)-1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페리디닐]에틸]-N-메틸이소크로만-6-카복스아미드,
    (S)-(-)-1-[2-[4-(4-하이드록시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-메틸이소크로만-6-카복스아미드,
    (S)-(-)-1-[2-[4-(4-트리플루오로메탄설포닐옥시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-메틸이소크로만-6-카복스아미드,
    (S)-(-)-1-[2-[4-(4-아세틸페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-메틸이소크로만-6-카복스아미드,
    (S)-(-)-N-메틸-1-[2-[4-(4-프리피오닐페닐)-1-피페라지닐]에틸]이소크로만-6-카복스아미드,
    N-메틸-1-[2-(4-페닐-1-피페리디닐)에틸]이소크로만-6-카복스아미드,
    (+/-)-N-메틸-1-[2-[4-(2,4-디클로로페닐)-1-피페라지닐]에틸]-이소크로만-6-카복스아미드,
    (+/-)-1-[2-[4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-메틸이소크로만-6-카복스아미드,
    (S)-(-)-1-[2-[4-[4-3급-부틸옥시카보닐)페닐]-1-피페라지닐]에틸]-N-메틸이소크로만-6-카복스아미드,
    (+/-)-1-[2-[4-[4-아미노카보닐)페닐]-1-피페라지닐]에틸]-N-메틸이소크로마닐-6-카복스아미드,
    (R)-(+)-1-[2-[4-[4-아미노카보닐)페닐]-1-피페라지닐]에틸]-N-메틸이소크로마닐-6-카복스아미드,
    (+/-)-1-[2-[4-[4-아미노설포닐)페닐]-1-피페라지닐]에틸]-N-메틸이소크로만-6-카복스아미드,
    (S)-(-)-N-메틸-1-[2-[4-[4-메틸아미노카보닐)페닐]-1-피페라지닐]에틸]이소크로만-6-카복스아미드,
    (S)-(-)-N-메틸-1-[2-[4-[4-(디메틸아미노카보닐)페닐]-1-피페라지닐]에틸]이소크로만-6-카복스아미드,
    (S)-(-)-N-메틸-1-[2-[4-[4-(n-프로필아미노카보닐)페닐]-1-피페라지닐]에틸]이소크로만-6-카복스아미드로 구성된 그룹에서 선택되는 방향족 이환식 아민(ABA).
  32. 제31항에 있어서,
    치환된 아미노 화합물이
    (S)-(-)-1-[2-[4-(4-트리플루오로메틸페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-메틸이소크로만-6-카복스아미드 및
    (S)-(-)-1-[2-[4-[4-(아미노카보닐)페닐]-1-피페라지닐]에틸]-N-메틸이소크로만-6-카복스아미드로 구성된 그룹에서 선택되는 방향족 이환식 아민(ABA).
  33. 제27항에 있어서,
    치환된 아미노 화합물이
    1-[2-[4-(4-클로로페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N,N-디메틸이소크로만-6-카복스아미드 및
    (S)-(-)-1-[2-[4-(4-트리플루오로메틸페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N,N-디메틸이소크로만-6-카복스아미드로 구성된 그룹에서 선택되는 방향족 이환식 아민(ABA).
  34. 제24항에 있어서,
    치환된 아미노 화합물이
    1-[2-(6-아미노이소크로만-1-일)-에틸]-4-(4-메톡시페닐)피페라진,
    (S)-(-)-1-[2-(6-아미노이소크로만-1-일)-에틸]-4-(4-메톡시페닐)피페라진,
    (S)-(-)-1-[2-(6-에틸아미노이소크로만-1-일)-에틸]-4-(4-메톡시페닐)피페라진,
    (S)-(-)-1-(4-메톡시페닐)-4-[2-(6-프로필아미노이소크로만-1-일)에틸]피페라진,
    (S)-(-)-1-(4-메톡시페닐)-4-[2-(6-메틸아미노이소크로만-1-일)-에틸]피페라진,
    (S)-(-)-1-(4-메톡시페닐)-4-[2-(6-디메틸아미노이소크로만-1-일)-에틸]피페라진 및
    (S)-(-)-1-[2-(6-에틸메틸아미노이소크로만-1-일)에틸]-4-(4-메톡시페닐)피페라진으로 구성된 그룹에서 선택되는 방향족 이환식 아민(ABA).
  35. 제24항에 있어서,
    치환된 아미노 화합물이
    (S)-(-)-N-[이소크로만-1-[2-[4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일]에틸]-6-일]포름아미드,
    (S)-(-)-N-[이소크로만-1-[2-[4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일]에틸]-6-일]아세트아미드,
    (S)-(-)-N-[이소크로만-1-[2-[4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일]에틸]-6-일]프로피온아미드,
    (S)-(-)-N-[이소크로만-1-[2-[4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일]에틸]-6-일]이소부티르아미드,
    (S)-(-)-N-[이소크로만-1-[2-[4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일]에틸]-6-일]-N-메틸아세트아미드,
    (S)-(-)-N-[이소크로만-1-[2-[4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일]에틸]-6-일]-N-메틸이소부티르아미드로 구성된 그룹에서 선택되는 방향족 이환식 아민(ABA).
  36. (S)-(-)-1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]이소크로만-6-카복스아미드,
    (R)-(+)-1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]이소크로만-6-카복스아미드,
    1-[2-[4-(4-디에틸아미노페닐)-1-피페라지닐]에틸]이소크로만-6-카복스아미드,
    1-[2-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-피페라지닐]에틸]이소크로만-6-카복스아미드,
    (S)-(-)-1-[2-[4-(4-트리플루오로메틸페닐)-1-피페라지닐]에틸]이소크로만-6-카복스아미드,
    1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]이소크로만-6-카복스아미드,
    1-[2-[4-페닐피페라지닐]에틸]이소크로만-6-카복스아미드,
    1-[2-[4-(4-하이드록시페닐)-1-피페라지닐]에틸]이소크로만-6-카복스아미드,
    (+/-)-1-[2-(4-페닐-1-피페리디닐)에틸]이소크로만-6-카복스아미드,
    (+/-)-1-[2-(2-[4-(2,4-디클로로페닐)-1-피페라지닐]에틸]이소크로만-6-카복스아미드,
    1-[2-[4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]이소크로만-6-카복스아미드로 구성된 그룹에서 선택되는 방향족 이환식 아민.
  37. 제36항에 있어서,
    (S)-(-)-1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]이소크로만-6-카복스아미드,
    (R)-(+)-1-[2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]이소크로만-6-카복스아미드인 방향족 이환식 아민.
  38. 제36항에 있어서,
    약학적으로 허용가능한 음이온 염이 메탄설폰산염, 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염, 질산염, 벤조산염, 시트르산염, 타르타르산염, 푸마르산염, 말레산염, CH3-(CH2)n-COOH(여기서 n은 0 내지 4이다)의 염, HOOC-(CH2)n-COOH(여기서 n은 상기 정의된 바와 같다)의 염으로 구성된 그룹에서 선택되는 방향족 이환식 아민.
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