JPH05247046A - 抗腫瘍性抗生物質ｂｂｍ−２０４０ａおよびｂｂｍ−２０４０ｂの全合成 - Google Patents
抗腫瘍性抗生物質ｂｂｍ−２０４０ａおよびｂｂｍ−２０４０ｂの全合成Info
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- JPH05247046A JPH05247046A JP4088431A JP8843192A JPH05247046A JP H05247046 A JPH05247046 A JP H05247046A JP 4088431 A JP4088431 A JP 4088431A JP 8843192 A JP8843192 A JP 8843192A JP H05247046 A JPH05247046 A JP H05247046A
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Abstract
(57)【要約】
［目的］ ピロロベンゾジアゼピン抗生物質 ＢＢＭ−
２０４０Ａおよび ＢＢＭ２０４０Ｂの化学合成法を提
供する。またその方法に用いる中間体硫黄含有化学物を
提供する。 ［構成］ ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−Ｃ］
［１，４］ベンゾジアゼピン−５，１１−ジオン誘導体
を五硫化りんまたは ２，４−ビス（４−メトキシフェ
ニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−
２，４−ジサルフアイドで処理し、次に低級アルキルハ
ライド又は低級アルコキソニウム塩で処理後任意に保護
茎を除去して、合成中間体として有用な １１−アルキ
ルチオ誘導体を製造する。
２０４０Ａおよび ＢＢＭ２０４０Ｂの化学合成法を提
供する。またその方法に用いる中間体硫黄含有化学物を
提供する。 ［構成］ ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−Ｃ］
［１，４］ベンゾジアゼピン−５，１１−ジオン誘導体
を五硫化りんまたは ２，４−ビス（４−メトキシフェ
ニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−
２，４−ジサルフアイドで処理し、次に低級アルキルハ
ライド又は低級アルコキソニウム塩で処理後任意に保護
茎を除去して、合成中間体として有用な １１−アルキ
ルチオ誘導体を製造する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ストレプトマイセス
（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）ｓｐ．菌株Ｊ５７６−９
９（ＡＴＣＣ ３９１４３）と命名されたストレプトマ
イセスの菌株の醗酵によってのみ従来製造されていたピ
ロロ〔２，１−Ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−５−
オン抗腫瘍性抗生物質の新規な化学合成に関する。
（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）ｓｐ．菌株Ｊ５７６−９
９（ＡＴＣＣ ３９１４３）と命名されたストレプトマ
イセスの菌株の醗酵によってのみ従来製造されていたピ
ロロ〔２，１−Ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−５−
オン抗腫瘍性抗生物質の新規な化学合成に関する。
【０００２】本発明は式
【化２２】 を有する２種のピロロベンゾジアゼピン抗生物質の全合
成に関する。
成に関する。
【０００３】
【従来技術】これらの抗生物質は米国特許出願第４０
１，４６９号（１９８２年７月２６日出願）にストレプ
トマイセスｓｐ・菌株Ｊ５７６−９９（ＡＴＣＣ３９１
４３）の醗酵ブロスから単離された旨開示されている。
ＢＢＭ−２０４０抗生物質は使用した単離操作に従って
２種の異った形態ＡおよびＢで醗酵ブロスから得られ
る。ＢＢＭ−２０４０抗生物質は種々のグラム陽性およ
び耐酸性細菌の活性を阻害し、そしてまた哺乳動物腫瘍
例えばＰ３８８白血病（マウス）の生育を阻止する。
１，４６９号（１９８２年７月２６日出願）にストレプ
トマイセスｓｐ・菌株Ｊ５７６−９９（ＡＴＣＣ３９１
４３）の醗酵ブロスから単離された旨開示されている。
ＢＢＭ−２０４０抗生物質は使用した単離操作に従って
２種の異った形態ＡおよびＢで醗酵ブロスから得られ
る。ＢＢＭ−２０４０抗生物質は種々のグラム陽性およ
び耐酸性細菌の活性を阻害し、そしてまた哺乳動物腫瘍
例えばＰ３８８白血病（マウス）の生育を阻止する。
【０００４】ＢＢＭ−２０４０ＡおよびＢのエピマーは
「シンポジウム・ペーパーズ・オブ・ザ・２４・シンポ
ジウム・オン・ザ・ケミストリー・オブ・ナチュラル・
プロダクツ」（Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｐａｐｅｒｓ ｏ
ｆ ｔｈｅ ２４ｔｈ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏｎ ｔ
ｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ＭａｔｕｒａｌＰｒ
ｏｄｕｃｔｓ）（日本、大阪、１９８１年１０月１３−
１６日）：ペーパー＃７２、第５５２−５５９頁に開示
されている。このペーパー中の化合物３１ｂおよび３２
ｂは全合成操作により製造され、また次の構造を有して
いる。
「シンポジウム・ペーパーズ・オブ・ザ・２４・シンポ
ジウム・オン・ザ・ケミストリー・オブ・ナチュラル・
プロダクツ」（Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｐａｐｅｒｓ ｏ
ｆ ｔｈｅ ２４ｔｈ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏｎ ｔ
ｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ＭａｔｕｒａｌＰｒ
ｏｄｕｃｔｓ）（日本、大阪、１９８１年１０月１３−
１６日）：ペーパー＃７２、第５５２−５５９頁に開示
されている。このペーパー中の化合物３１ｂおよび３２
ｂは全合成操作により製造され、また次の構造を有して
いる。
【０００５】
【化２３】 ＢＢＭ−２０４０抗生物質はアントラマイシン−ネオト
ラマイシン群抗生物質の成員である。この群の数種のも
のが科学文献に記載されている。抗腫瘍性抗生物質、ネ
オトラマイシン（ｎｅｏｔｈｒａｍｙｃｉｎ）Ａおよび
ネオトラマイシンＢが次の構造を有するとＪ．アンタイ
バイオテイクス（Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）第２９
巻、（１）、第９３−９６頁（１９７６年）および同
誌、第３０巻、（４）、第３４０−３４３頁（１９７７
年）に記載されている。
ラマイシン群抗生物質の成員である。この群の数種のも
のが科学文献に記載されている。抗腫瘍性抗生物質、ネ
オトラマイシン（ｎｅｏｔｈｒａｍｙｃｉｎ）Ａおよび
ネオトラマイシンＢが次の構造を有するとＪ．アンタイ
バイオテイクス（Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）第２９
巻、（１）、第９３−９６頁（１９７６年）および同
誌、第３０巻、（４）、第３４０−３４３頁（１９７７
年）に記載されている。
【０００６】
【化２４】 抗生物質ＢＢＭ−２０４０Ｂはそのヒドロキシ基の位置
においてネオトラマイシン類とは構造上相異っていると
いえる。抗腫瘍性抗生物質トメイマイシン（ｔｏｍａｙ
ｍｙｃｉｎ）がＪ．アンタイバイオテイクス、第２５
巻、（８）、第４３７−４４４頁（１９７２年）および
ケム・フアルム・ブル（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌ
ｌ）、第１９巻、（１１）、第２２８９−２２９３頁
（１９７１年）にストレプトマイセス・アクロモゲネス
ｖａｒ．トメイミセテイクス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃ
ｅｓ ａｃｙｒｏｍｏｇｅｎｅｓｖａｒ．ｔｏｍａｙ−
ｍｙｃｅｔｉｃｕｓ）の醗酵により得られる旨報告され
ている。 構造
においてネオトラマイシン類とは構造上相異っていると
いえる。抗腫瘍性抗生物質トメイマイシン（ｔｏｍａｙ
ｍｙｃｉｎ）がＪ．アンタイバイオテイクス、第２５
巻、（８）、第４３７−４４４頁（１９７２年）および
ケム・フアルム・ブル（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌ
ｌ）、第１９巻、（１１）、第２２８９−２２９３頁
（１９７１年）にストレプトマイセス・アクロモゲネス
ｖａｒ．トメイミセテイクス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃ
ｅｓ ａｃｙｒｏｍｏｇｅｎｅｓｖａｒ．ｔｏｍａｙ−
ｍｙｃｅｔｉｃｕｓ）の醗酵により得られる旨報告され
ている。 構造
【０００７】
【化２５】 を有するトメイマイシンはＣ−２位でのエチリデン基の
存在によりＢＢＭ−２０４０Ａと区別することができ
る。抗腫瘍性抗生物質、プレトメイマイシン（ｐｒｅｔ
ｏｍａｙ−ｍｉｃｉｎ）が構造
存在によりＢＢＭ−２０４０Ａと区別することができ
る。抗腫瘍性抗生物質、プレトメイマイシン（ｐｒｅｔ
ｏｍａｙ−ｍｉｃｉｎ）が構造
【化２６】 を有するとＪ．アンタイバイオテイクス、第２５巻、第
４３７頁（１９７２年）に記載されている。プレトメイ
マイシンはＣ−２位のエチリデン基によりＢＢＭ−２０
４０Ｂとは区別することができる。
４３７頁（１９７２年）に記載されている。プレトメイ
マイシンはＣ−２位のエチリデン基によりＢＢＭ−２０
４０Ｂとは区別することができる。
【０００８】抗腫瘍性抗生物質、オキソトメイマイシン
（ｏｘｏｔｏｍａｙ−ｍｙｃｉｎ）は次の構造を有する
とケム・フアルム・ブル、第１９巻、第２２８９頁（１
９７１年）に記載されている。
（ｏｘｏｔｏｍａｙ−ｍｙｃｉｎ）は次の構造を有する
とケム・フアルム・ブル、第１９巻、第２２８９頁（１
９７１年）に記載されている。
【化２７】 オキソトメイマイシンは２−エチリデン基の存在および
Ｃ−１１でのカルボニル基の存在においてＢＢＭ−２０
４０抗生物質と異っている。
Ｃ−１１でのカルボニル基の存在においてＢＢＭ−２０
４０抗生物質と異っている。
【０００９】アントラマイシン群抗腫瘍性抗生物質の成
員中には、式
員中には、式
【化２８】 を有するアントラマイシン（ａｎｔｈｒａｍｙｃｉｎ）
があり、このものはＪ．アム・ケム・ソク（Ｊ．Ａｍ．
Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）第８７巻、第５７９１頁（１９６
５年）に記載され、式
があり、このものはＪ．アム・ケム・ソク（Ｊ．Ａｍ．
Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）第８７巻、第５７９１頁（１９６
５年）に記載され、式
【化２９】 を有するマゼトラマイシン（ｍａｚｅｔｈｒａｍｙｃｉ
ｎ）がＪ．アンタイバイオテイクス、第３３巻、
（６）、第６６５−６６７頁（１９８０年）に記載さ
れ、また式
ｎ）がＪ．アンタイバイオテイクス、第３３巻、
（６）、第６６５−６６７頁（１９８０年）に記載さ
れ、また式
【化３０】 を有するシビロマイシン（ｓｉｂｉｒｏｍｙｃｉｎ）が
Ｊ．アンタイバイオテイクス、第２７巻、（１１）、第
８６６−８７３頁（１９７４年）および同誌第２５巻、
（１１）、第６６８−６７３頁（１９７２年）に記載さ
れている。アントラマイシン、トメイマイシンおよびシ
ビロマイシンの広汎な比較検討は、Ｊ．アンタイバイオ
テイクス、第３０巻、（５）、第３４９−３７０頁（１
９７７年）にみられる。
Ｊ．アンタイバイオテイクス、第２７巻、（１１）、第
８６６−８７３頁（１９７４年）および同誌第２５巻、
（１１）、第６６８−６７３頁（１９７２年）に記載さ
れている。アントラマイシン、トメイマイシンおよびシ
ビロマイシンの広汎な比較検討は、Ｊ．アンタイバイオ
テイクス、第３０巻、（５）、第３４９−３７０頁（１
９７７年）にみられる。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】アントラマイシンの全
合成操作は、Ｊ．アム．ケム．ソク、第９０巻、第５６
４１−５６４３頁（１９６８年）およびＪ．ケム．ソ
ク．、ケム．コミユン（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈ
ｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．）、第７４１−７４２頁（１９８
２年）に記載されている。ケム・フアルム・ブル、第１
９巻、第２２８９−２２９３頁（１９７１年）には次の
反応工程が開示されている。
合成操作は、Ｊ．アム．ケム．ソク、第９０巻、第５６
４１−５６４３頁（１９６８年）およびＪ．ケム．ソ
ク．、ケム．コミユン（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈ
ｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．）、第７４１−７４２頁（１９８
２年）に記載されている。ケム・フアルム・ブル、第１
９巻、第２２８９−２２９３頁（１９７１年）には次の
反応工程が開示されている。
【００１１】
【化３１】 上記の工程は、Ｃ−８ヒドロキシ基を保護するのにエチ
ル基を使用する以外は、本発明の方法の工程（１）、
（２）、（３）および（５）と実質的に同一である。こ
の保護基は容易に除去されないので、得られる方法はＢ
ＢＭ−２０４０抗生物質を製造するのに使用するには適
当ではない。この文献はアミド生成物を更にカルビノー
ルアミン生成物例えばＢＢＭ−２０４０Ａに変換するこ
とについて何等の示唆もしていない。
ル基を使用する以外は、本発明の方法の工程（１）、
（２）、（３）および（５）と実質的に同一である。こ
の保護基は容易に除去されないので、得られる方法はＢ
ＢＭ−２０４０抗生物質を製造するのに使用するには適
当ではない。この文献はアミド生成物を更にカルビノー
ルアミン生成物例えばＢＢＭ−２０４０Ａに変換するこ
とについて何等の示唆もしていない。
【００１２】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、容易に
入手し得る出発物質からピロロベンゾジアゼピン抗生物
質、ＢＢＭ−２０４０ＡおよびＢを化学的に合成する新
規な方法が提供される。この方法は、これらの有用な抗
腫瘍性抗生物質を製造するのに従来使用されていた微生
物学的方法に代る全合成を提供するものである。
入手し得る出発物質からピロロベンゾジアゼピン抗生物
質、ＢＢＭ−２０４０ＡおよびＢを化学的に合成する新
規な方法が提供される。この方法は、これらの有用な抗
腫瘍性抗生物質を製造するのに従来使用されていた微生
物学的方法に代る全合成を提供するものである。
【００１３】前述の如く、ＢＢＭ−２０４０抗生物質は
使用する単離操作に基いて２種の異った形態で単離され
ている。メタノールを単離操作で溶媒として使用すると
きは、生成物はメタノール付加物形態（ＢＢＭ−２０４
０Ａ）で採取されるが、メタノールの不存在下ではデス
メタノール（ｄｅｓｍｅｔｈａｎｏｌ）形態（ＢＢＭ−
２０４０Ｂ）が得られる。ＢＢＭ−２０４０Ａをピリジ
ンで処理することにより、このものは容易にＢＢＭ−２
０４０Ｂの形態に変換することができる。従って、本発
明の全合成では初めにＢＢＭ−２０４０Ａが生成される
が、本発明はＢＢＭ−２０４０ＡおよびＢ両者の生成を
包含する。それはＡ形態がピリジン処理の追加工程によ
り容易にＢ形態に変換することができるからである。
使用する単離操作に基いて２種の異った形態で単離され
ている。メタノールを単離操作で溶媒として使用すると
きは、生成物はメタノール付加物形態（ＢＢＭ−２０４
０Ａ）で採取されるが、メタノールの不存在下ではデス
メタノール（ｄｅｓｍｅｔｈａｎｏｌ）形態（ＢＢＭ−
２０４０Ｂ）が得られる。ＢＢＭ−２０４０Ａをピリジ
ンで処理することにより、このものは容易にＢＢＭ−２
０４０Ｂの形態に変換することができる。従って、本発
明の全合成では初めにＢＢＭ−２０４０Ａが生成される
が、本発明はＢＢＭ−２０４０ＡおよびＢ両者の生成を
包含する。それはＡ形態がピリジン処理の追加工程によ
り容易にＢ形態に変換することができるからである。
【００１４】本発明の方法は、 （１）トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンの低級
アルキルエステルを式
アルキルエステルを式
【化３２】 （式中Ｒは通常のフェノール性ヒドロキシ保護基であ
る）を有する酸のアシル化性誘導体と不活性溶媒中でカ
ップリングさせて式
る）を有する酸のアシル化性誘導体と不活性溶媒中でカ
ップリングさせて式
【化３３】 （式中Ｒ１は低級アルキルであり、そしてＲは先の定義
のとおりである）を有する中間体を生成させ；
のとおりである）を有する中間体を生成させ；
【００１５】（２）中間体（ＩＩＩ）のニトロ基を選択
的に還元して式
的に還元して式
【化３４】 （式中Ｒ’は水素または通常のフェノール性ヒドロキシ
保護基であり、そしてＲ１は先の定義のとおりである）
を有する中間体を生成させ； （３）中間体（ＩＶ）を不活性溶媒中で加熱することに
よりまたは水性酸で処理することにより閉環させて式
保護基であり、そしてＲ１は先の定義のとおりである）
を有する中間体を生成させ； （３）中間体（ＩＶ）を不活性溶媒中で加熱することに
よりまたは水性酸で処理することにより閉環させて式
【化３５】 （式中Ｒ’は先の定義のとおりである）を有する中間体
を生成させ；
を生成させ；
【００１６】（４）中間体（Ｖ）中のＲ’が水素である
場合中間体（Ｖ）を式
場合中間体（Ｖ）を式
【化３６】 （式中Ｒ”は通常のフェノール性ヒドロキシ保護基であ
る）を有する相当する中間体に変換し； （５）通常のフェノール性ヒドロキシ保護基で保護され
たＣ−８ヒドロキシ基を有する中間体（Ｖ）または（Ｖ
ａ）のＣ−２ヒドロキシ基を酸化して式
る）を有する相当する中間体に変換し； （５）通常のフェノール性ヒドロキシ保護基で保護され
たＣ−８ヒドロキシ基を有する中間体（Ｖ）または（Ｖ
ａ）のＣ−２ヒドロキシ基を酸化して式
【化３７】 （式中Ｒ’’’はＲ’またはＲ”である）を有する中間
体を生成させ；
体を生成させ；
【００１７】（６）中間体（ＶＩ）のＣ−２ケト基を選
択的に還元して式
択的に還元して式
【化３８】 （式中Ｒ’’’は先の定義のとおりである）を有するＣ
−２α−ヒドロキシ異性体を生成させ； （７）中間体（ＶＩＩ）を式
−２α−ヒドロキシ異性体を生成させ； （７）中間体（ＶＩＩ）を式
【化３９】 （式中Ｒ２は通常のヒドロキシ保護基であり、そして
Ｒ’’’は先の定義のとおりである）を有する相当する
中間体に変換し；
Ｒ’’’は先の定義のとおりである）を有する相当する
中間体に変換し；
【００１８】（８）アミド中間体（ＶＩＩＩ）を五硫化
りんまたは２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−
１，３−ジチア−２，４−ジホスフエタン−２，４−ジ
サルフアイドと不活性有機溶媒中で反応させて式
りんまたは２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−
１，３−ジチア−２，４−ジホスフエタン−２，４−ジ
サルフアイドと不活性有機溶媒中で反応させて式
【化４０】 （式中Ｒ２およびＲ’’’は先の定義のとおりである）
を有するチオアミド中間体を生成させ； （９）中間体（ＩＸ）を不活性有機溶媒中塩基の存在下
で低級アルキルハライドまたは低級アルコキソニウム塩
と反応させて式
を有するチオアミド中間体を生成させ； （９）中間体（ＩＸ）を不活性有機溶媒中塩基の存在下
で低級アルキルハライドまたは低級アルコキソニウム塩
と反応させて式
【化４１】 （式中Ｒ３は低級アルキルであり、そしてＲ２および
Ｒ’’’は先の定義のとおりである）を有するチオイミ
ノエーテル中間体を生成させ；
Ｒ’’’は先の定義のとおりである）を有するチオイミ
ノエーテル中間体を生成させ；
【００１９】（１０）中間体（Ｘ）のＣ−２およびＣ−
８ヒドロキシ保護基を随意除去して式
８ヒドロキシ保護基を随意除去して式
【化４２】 （式中Ｒ３は先の定義のとおりである）を有する中間体
を形成させ； （１１）不活性溶媒中で中間体（ＸＩ）または中間体
（Ｘ）のチオイミノエーテル部分を選択的に還元して式
を形成させ； （１１）不活性溶媒中で中間体（ＸＩ）または中間体
（Ｘ）のチオイミノエーテル部分を選択的に還元して式
【化４３】 （式中Ｒ３、ＲおよびＲ２は先の定義のとおりである）
を有するチオカルビノールアミン中間体を生成させ；そ
して
を有するチオカルビノールアミン中間体を生成させ；そ
して
【００２０】（１２）中間体（ＸＩＩ）または（ＸＩ
Ｉ’）をメタノール中で水銀塩と反応させて式
Ｉ’）をメタノール中で水銀塩と反応させて式
【化４４】 （式中Ｒ２およびＲ’’’は先の定義のとおりである）
を有するカルビノールアミン生成物を生成させ；そし
て、得られる生成物が式（Ｉ’）の化合物である場合、
中間体（Ｉ’）からヒドロキシ保護基Ｒ２および
Ｒ’’’を除去して所望の脱保護基された生成物（Ｉ）
を生成させ；そして、所望により、該抗生物質をピリジ
ンで処理して式
を有するカルビノールアミン生成物を生成させ；そし
て、得られる生成物が式（Ｉ’）の化合物である場合、
中間体（Ｉ’）からヒドロキシ保護基Ｒ２および
Ｒ’’’を除去して所望の脱保護基された生成物（Ｉ）
を生成させ；そして、所望により、該抗生物質をピリジ
ンで処理して式
【化４５】 を有する相当するデスメタノール形態の抗生物質を形成
させる各工程からなることを特徴とする。
させる各工程からなることを特徴とする。
【００２１】好ましい態様は工程（８）乃至（１２）を
包含する。それはこれらの工程はピロロ〔１，４〕ベン
ゾジアゼピン化合物中のアミド官能基をカルビノールア
ミン官能基に転換する新しい方法を包含しているからで
ある。本発明の別の特徴によれば、式（ＩＸ）、（Ｘ）
および（ＸＩ）を有する新規な中間体およびそれらの合
成方法が提供される。好ましい方法の態様は、中間体
（ＩＸ）の製造のための上記全合成の反応工程（８）、
中間体（Ｘ）の製造のための反応工程（９）および中間
体（ＸＩ）の製造のための工程（１０）を包含する。
包含する。それはこれらの工程はピロロ〔１，４〕ベン
ゾジアゼピン化合物中のアミド官能基をカルビノールア
ミン官能基に転換する新しい方法を包含しているからで
ある。本発明の別の特徴によれば、式（ＩＸ）、（Ｘ）
および（ＸＩ）を有する新規な中間体およびそれらの合
成方法が提供される。好ましい方法の態様は、中間体
（ＩＸ）の製造のための上記全合成の反応工程（８）、
中間体（Ｘ）の製造のための反応工程（９）および中間
体（ＸＩ）の製造のための工程（１０）を包含する。
【００２２】上記の方法を詳述するに、工程（１）はト
ランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンの低級アルキル
エステルと式
ランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンの低級アルキル
エステルと式
【化４６】 （式中Ｒは通常のフェノール性ヒドロキシ保護基を示
す）を有する酸のアシル化誘導体との間のアミド結合カ
ップリング反応を包含する。トランス−４−ヒドロキシ
−Ｌ−プロリンの低級アルキルエステルは任意のＣ１−
Ｃ６アルキルエステルであってよい。このようなエステ
ルは標準のエステル化操作によりトランス−４−ヒドロ
キシ−Ｌ−プロリンから製造することができる。例え
ば、メチルエステルはアミノ酸をメタノール性ＨＣｌで
処理することにより製造することができる。
す）を有する酸のアシル化誘導体との間のアミド結合カ
ップリング反応を包含する。トランス−４−ヒドロキシ
−Ｌ−プロリンの低級アルキルエステルは任意のＣ１−
Ｃ６アルキルエステルであってよい。このようなエステ
ルは標準のエステル化操作によりトランス−４−ヒドロ
キシ−Ｌ−プロリンから製造することができる。例え
ば、メチルエステルはアミノ酸をメタノール性ＨＣｌで
処理することにより製造することができる。
【００２３】ヒドロキシ保護安息香酸（ＩＩ）は既知の
方法に従って製造することができる。例えば、ヒドロキ
シ保護基がｐ−ニトロベンジルである酸（ＩＩＩ）は
Ｊ．アンタイバイオテイクス、第３０巻、（４）、第３
４１−３４２頁（１９７７年）に記載の如くバニリン酸
から製造することができる。公知の操作を多少変更し
て、同一の酸を、まずｐ−ニトロベンジルブロマイドと
反応させてフェノール性ヒドロキシ基を保護し、次に−
７８〜０℃、好ましくは−５０乃至−６０℃で濃硝酸、
硝酸アセチル、または四フッ化ホウ酸ニトロニウムでニ
トロ化することによりバニリン酸から製造することがで
きる。他のヒドロキシ保護酸は同様に製造することがで
きる。保護基Ｒは使用されるニトロ化およびカップリン
グ条件に対して安定である任意の通常のヒドロキシ保護
基であってよい。例えば、このものはエーテル例えばｐ
−ニトロベンジルまたはｏ−ニトロベンジルあるいはエ
ステル例えばアセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾ
イルまたはｐ−トルエンスルホニルであってよい。その
他の適当なフェノール性水酸基保護基ならびにその導入
および除去方法の例は、例えば、「プロテクテイブ・グ
ループズ・イン・オーガニック・ケミストリー」（Ｐｒ
ｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉ
ｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｇｒｅ
ｅｎｅ）編、ウイレイ−インターサイエンス（Ｗｉｌｅ
ｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）、ニューヨーク、１９
８１年の第３章に開示されている。
方法に従って製造することができる。例えば、ヒドロキ
シ保護基がｐ−ニトロベンジルである酸（ＩＩＩ）は
Ｊ．アンタイバイオテイクス、第３０巻、（４）、第３
４１−３４２頁（１９７７年）に記載の如くバニリン酸
から製造することができる。公知の操作を多少変更し
て、同一の酸を、まずｐ−ニトロベンジルブロマイドと
反応させてフェノール性ヒドロキシ基を保護し、次に−
７８〜０℃、好ましくは−５０乃至−６０℃で濃硝酸、
硝酸アセチル、または四フッ化ホウ酸ニトロニウムでニ
トロ化することによりバニリン酸から製造することがで
きる。他のヒドロキシ保護酸は同様に製造することがで
きる。保護基Ｒは使用されるニトロ化およびカップリン
グ条件に対して安定である任意の通常のヒドロキシ保護
基であってよい。例えば、このものはエーテル例えばｐ
−ニトロベンジルまたはｏ−ニトロベンジルあるいはエ
ステル例えばアセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾ
イルまたはｐ−トルエンスルホニルであってよい。その
他の適当なフェノール性水酸基保護基ならびにその導入
および除去方法の例は、例えば、「プロテクテイブ・グ
ループズ・イン・オーガニック・ケミストリー」（Ｐｒ
ｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉ
ｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｇｒｅ
ｅｎｅ）編、ウイレイ−インターサイエンス（Ｗｉｌｅ
ｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）、ニューヨーク、１９
８１年の第３章に開示されている。
【００２４】アミノ酸エステルと酸（ＩＩＩ）とのカッ
プリングを実施するには、該酸をまずペプチド合成で使
用される通常のアシル化操作の一つで活性化しなければ
ならない。例えば、酸をアシル化誘導体例えば酸ハライ
ド（特に酸クロライド）、混合酸無水物（例えば、ピバ
リン酸またはハロホルメート例えばクロロギ酸エチルも
しくはイソブチルで形成される酸無水物）あるいは活性
化エステルに変換することができる。アシル化はまた縮
合剤例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニ
ルジイミダゾール、Ｎ−エトキシ−カルボニル−１−エ
トキシ−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）または
イソキサゾリウム塩の存在下に遊離酸（ＩＩＩ）の使用
によって行うこともできる。本文で使用される式（ＩＩ
Ｉ）の酸の「アシル化誘導体」なる用語は例えば上記の
ような縮合剤の存在下の遊離酸それ自体を包含してい
る。好ましいアシル化誘導体は、例えば遊離酸とチオニ
ルクロライドまたは五塩化りんとの反応により形成され
る酸クロライドである。その他のアシル化誘導体および
アシル化カップリング操作は例えば「ザ・ペプチド」
（Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）、Ｅ．シュロダー（Ｓｃ
ｈｒｏｄｅｒ）およびＫ．リュブケ（Ｌｕｂｋｅ）編、
アカデミック・プレス（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓ
ｓ）、ニューヨーク、第１巻、第７７頁以下に開示され
ている。
プリングを実施するには、該酸をまずペプチド合成で使
用される通常のアシル化操作の一つで活性化しなければ
ならない。例えば、酸をアシル化誘導体例えば酸ハライ
ド（特に酸クロライド）、混合酸無水物（例えば、ピバ
リン酸またはハロホルメート例えばクロロギ酸エチルも
しくはイソブチルで形成される酸無水物）あるいは活性
化エステルに変換することができる。アシル化はまた縮
合剤例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニ
ルジイミダゾール、Ｎ−エトキシ−カルボニル−１−エ
トキシ−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）または
イソキサゾリウム塩の存在下に遊離酸（ＩＩＩ）の使用
によって行うこともできる。本文で使用される式（ＩＩ
Ｉ）の酸の「アシル化誘導体」なる用語は例えば上記の
ような縮合剤の存在下の遊離酸それ自体を包含してい
る。好ましいアシル化誘導体は、例えば遊離酸とチオニ
ルクロライドまたは五塩化りんとの反応により形成され
る酸クロライドである。その他のアシル化誘導体および
アシル化カップリング操作は例えば「ザ・ペプチド」
（Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）、Ｅ．シュロダー（Ｓｃ
ｈｒｏｄｅｒ）およびＫ．リュブケ（Ｌｕｂｋｅ）編、
アカデミック・プレス（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓ
ｓ）、ニューヨーク、第１巻、第７７頁以下に開示され
ている。
【００２５】アシル化カップリング反応のために選択さ
れる特別な方法条件、温度、溶媒、反応時間等は使用す
るアシル化方法の性質によって定められ、当業者に既知
である。一般に、酸受容体例えば有機３級アミン例えば
トリエチルアミンの存在下にカップリングを実施するの
が有用である。不活性水性または非水性溶媒を使用する
ことができる。適当な非水溶媒の例には、ジオキサン、
ハロゲン化炭化水素（例えばメチレンクロライド、クロ
ロホルム）、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等が
包含される。
れる特別な方法条件、温度、溶媒、反応時間等は使用す
るアシル化方法の性質によって定められ、当業者に既知
である。一般に、酸受容体例えば有機３級アミン例えば
トリエチルアミンの存在下にカップリングを実施するの
が有用である。不活性水性または非水性溶媒を使用する
ことができる。適当な非水溶媒の例には、ジオキサン、
ハロゲン化炭化水素（例えばメチレンクロライド、クロ
ロホルム）、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等が
包含される。
【００２６】中間体（ＩＩＩ）を生成するカップリング
工程（１）に次いで、中間体（ＩＩＩ）のニトロ基を貴
金属触媒を用いる接触水添あるいは化学的還元によりア
ミノ基に還元する。接触水添のために、触媒例えばＰｄ
−Ｃ、ＰｔＯ２、Ｒｈ−Ｃおよびラネーニッケルを溶媒
を共に利用することができ、溶媒は低級アルコール（す
なわちＣ１−Ｃ６アルコール）、酢酸エチル、酢酸等で
ある。水素圧は１−５０ｐｓｉであり、そして温度は０
−５０℃である。化学的還元には、酸、硫化ナトリウム
またはナトリウムジチオナイトを伴う鉄または亜鉛を溶
媒と共に使用し得る。溶媒は例えば低級アルコール、水
性テトラヒドロフランまたは水性ジオキサンである。
工程（１）に次いで、中間体（ＩＩＩ）のニトロ基を貴
金属触媒を用いる接触水添あるいは化学的還元によりア
ミノ基に還元する。接触水添のために、触媒例えばＰｄ
−Ｃ、ＰｔＯ２、Ｒｈ−Ｃおよびラネーニッケルを溶媒
を共に利用することができ、溶媒は低級アルコール（す
なわちＣ１−Ｃ６アルコール）、酢酸エチル、酢酸等で
ある。水素圧は１−５０ｐｓｉであり、そして温度は０
−５０℃である。化学的還元には、酸、硫化ナトリウム
またはナトリウムジチオナイトを伴う鉄または亜鉛を溶
媒と共に使用し得る。溶媒は例えば低級アルコール、水
性テトラヒドロフランまたは水性ジオキサンである。
【００２７】工程（３）は得られたアミノ中間体（Ｉ
Ｖ）を閉環してラクタム中間体（Ｖ）を形成させること
を包含する。これは（ＩＶ）を不活性有機溶媒例えばベ
ンゼン、トルエンもしくはクロロベンゼン中で５０〜１
５０℃に加熱するかまたは（ＩＶ）を水性酸で処理する
ことにより実施することができる。閉環の前者のタイプ
はケム・フアルム・ブル、第１９巻、第２２８９−２２
９３頁（１９７１年）に、また後者のタイプはＪ．ア
ム．ケム．ソク、第９０巻、第５６４１頁（１９６８
年）に記載されている。
Ｖ）を閉環してラクタム中間体（Ｖ）を形成させること
を包含する。これは（ＩＶ）を不活性有機溶媒例えばベ
ンゼン、トルエンもしくはクロロベンゼン中で５０〜１
５０℃に加熱するかまたは（ＩＶ）を水性酸で処理する
ことにより実施することができる。閉環の前者のタイプ
はケム・フアルム・ブル、第１９巻、第２２８９−２２
９３頁（１９７１年）に、また後者のタイプはＪ．ア
ム．ケム．ソク、第９０巻、第５６４１頁（１９６８
年）に記載されている。
【００２８】ニトロ基還元工程（２）において、フェノ
ール性ヒドロキシ保護基は脱離して遊離ヒドロキシ基を
発生させる。例えば、ｐ−ニトロベンジルおよびｏ−ニ
トロベンジルのような基は接触水添で脱離される。この
場合、８−ＯＨ基を通常のフェノール性ヒドロキシ保護
基例えばアセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイ
ル、ｐ−ニトロベンゾイル、または温和な塩基で除去し
得るビニルオキシカルボニルまたはフルオライドイオン
で除去し得るトリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシ
リルまたはジフェニルメチルシリルで再保護することが
必要である。好ましくは、Ｃ−８ヒドロキシ基を通常の
アシル化剤例えば酸クロライドもしくは酸無水物１−
１．５当量および塩基１−１．５当量により選択的にア
シル化する。塩基としてピリジン、トリエチルアミンお
よび水素化ナトリウムを使用し得る。好ましい試薬系は
アシル化剤としてベンゾイルクロライド（１，１当
量）、塩基としてＮａＨ（１．１当量）そして溶媒とし
てジメチルホルムアミドである。Ｃ−８ヒドロキシ基の
他の好ましい保護基は低級オルガノシリルエーテルであ
る。本文で使用される「低級」なる用語はＣ１−Ｃ６炭
素を称する。シリル化のための好ましい塩基はイミダゾ
ールまたはトリエチルアミンであり、またジメチルホル
ムアミドが好ましい溶媒である。アシル化およびシリル
化共に約０℃乃至室温で実施することができる。フェノ
ール性ヒドロキシ保護基は工程（５）乃至（９）の反応
条件に抵抗し得るように選択される。ある種のフェノー
ル性ヒドロキシ保護基例えばアシルは還元工程（２）で
脱離されず、この場合中間体（Ｖ）を工程（５）によっ
て直接酸化してもよい。
ール性ヒドロキシ保護基は脱離して遊離ヒドロキシ基を
発生させる。例えば、ｐ−ニトロベンジルおよびｏ−ニ
トロベンジルのような基は接触水添で脱離される。この
場合、８−ＯＨ基を通常のフェノール性ヒドロキシ保護
基例えばアセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイ
ル、ｐ−ニトロベンゾイル、または温和な塩基で除去し
得るビニルオキシカルボニルまたはフルオライドイオン
で除去し得るトリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシ
リルまたはジフェニルメチルシリルで再保護することが
必要である。好ましくは、Ｃ−８ヒドロキシ基を通常の
アシル化剤例えば酸クロライドもしくは酸無水物１−
１．５当量および塩基１−１．５当量により選択的にア
シル化する。塩基としてピリジン、トリエチルアミンお
よび水素化ナトリウムを使用し得る。好ましい試薬系は
アシル化剤としてベンゾイルクロライド（１，１当
量）、塩基としてＮａＨ（１．１当量）そして溶媒とし
てジメチルホルムアミドである。Ｃ−８ヒドロキシ基の
他の好ましい保護基は低級オルガノシリルエーテルであ
る。本文で使用される「低級」なる用語はＣ１−Ｃ６炭
素を称する。シリル化のための好ましい塩基はイミダゾ
ールまたはトリエチルアミンであり、またジメチルホル
ムアミドが好ましい溶媒である。アシル化およびシリル
化共に約０℃乃至室温で実施することができる。フェノ
ール性ヒドロキシ保護基は工程（５）乃至（９）の反応
条件に抵抗し得るように選択される。ある種のフェノー
ル性ヒドロキシ保護基例えばアシルは還元工程（２）で
脱離されず、この場合中間体（Ｖ）を工程（５）によっ
て直接酸化してもよい。
【００２９】工程（５）で、中間体（Ｖ）（フェノール
性ヒドロキシ保護基が除去されていないとき）または中
間体（Ｖａ）を酸化して２−ケト基を有する中間体（Ｖ
Ｉ）を生成させる。Ｃ−２ヒドロキシ基の酸化は、例え
ばジョーンズ試薬、ピリジニウムクロメート、ジメチル
スルホキサイド−トリフルオロ酢酸無水物またはジメチ
ルサルフアイド−Ｎ−クロロサクシンイミドのような酸
化剤を用いる周知の操作に従って実施することができ
る。反応温度は使用した試薬に基いて約−３０℃乃至＋
３０℃であり得る。不活性有機溶媒例えばアセトンまた
はハロゲン化炭化水素（例、メチレンクロライド）を使
用する。工程（６）において、中間体（ＶＩ）の２−ケ
ト基を標準条件下に金属水素化物還元剤を用いて選択的
に還元する。金属水素化物は水素化ホウ素ナトリウム、
水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリ−ｓｅｃ−
ブチルホウ素カリウム、水素化トリ−ｓｅｃ−ブチルホ
ウ素リチウム等であってよい。溶媒は例えば低級アルコ
ール、ジオキサンまたはテトラヒドロフランであってよ
い。反応温度は約０℃乃至５０℃であり、好ましくは室
温である。還元剤の１−１．５当量を好ましくは使用す
べきである。還元の過程で形成され得るＣ−２β−ヒド
ロキシ異性体は副生成物としてクロマトグラフィーで除
去することができる。
性ヒドロキシ保護基が除去されていないとき）または中
間体（Ｖａ）を酸化して２−ケト基を有する中間体（Ｖ
Ｉ）を生成させる。Ｃ−２ヒドロキシ基の酸化は、例え
ばジョーンズ試薬、ピリジニウムクロメート、ジメチル
スルホキサイド−トリフルオロ酢酸無水物またはジメチ
ルサルフアイド−Ｎ−クロロサクシンイミドのような酸
化剤を用いる周知の操作に従って実施することができ
る。反応温度は使用した試薬に基いて約−３０℃乃至＋
３０℃であり得る。不活性有機溶媒例えばアセトンまた
はハロゲン化炭化水素（例、メチレンクロライド）を使
用する。工程（６）において、中間体（ＶＩ）の２−ケ
ト基を標準条件下に金属水素化物還元剤を用いて選択的
に還元する。金属水素化物は水素化ホウ素ナトリウム、
水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリ−ｓｅｃ−
ブチルホウ素カリウム、水素化トリ−ｓｅｃ−ブチルホ
ウ素リチウム等であってよい。溶媒は例えば低級アルコ
ール、ジオキサンまたはテトラヒドロフランであってよ
い。反応温度は約０℃乃至５０℃であり、好ましくは室
温である。還元剤の１−１．５当量を好ましくは使用す
べきである。還元の過程で形成され得るＣ−２β−ヒド
ロキシ異性体は副生成物としてクロマトグラフィーで除
去することができる。
【００３０】工程（７）において、所望のＣ−２α−ヒ
ドロキシ異性体（ＶＩＩ）のＣ−２ヒドロキシ基は中性
もしくは微塩基性条件下で除去し得る通常のヒドロキシ
保護基で保護される。好ましい保護基はアシルまたはオ
ルガノシリル基例えば工程（５）で記載されたような基
である。大過剰のアシル化剤もしくはシリル化剤は避け
るべきである。それはこれらの剤がＮ−１０アミド基を
アシル化もしくはシリル化することがあるからである。
最も好ましい保護基はアルコール（ＶＩＩ）を無水酢酸
によりアシル化することにより導入されるアセチルであ
る。その他の適当な保護基およびその導入、除去方法は
文献、例えば「プロテクテイブ・グループズ・イン・オ
ーガニック・ケミストリー」、Ｔ．Ｗ．グリーン編、ウ
イレイ−インターサイエンス、ニューヨーク、１９８１
年、第２章に記載されている。
ドロキシ異性体（ＶＩＩ）のＣ−２ヒドロキシ基は中性
もしくは微塩基性条件下で除去し得る通常のヒドロキシ
保護基で保護される。好ましい保護基はアシルまたはオ
ルガノシリル基例えば工程（５）で記載されたような基
である。大過剰のアシル化剤もしくはシリル化剤は避け
るべきである。それはこれらの剤がＮ−１０アミド基を
アシル化もしくはシリル化することがあるからである。
最も好ましい保護基はアルコール（ＶＩＩ）を無水酢酸
によりアシル化することにより導入されるアセチルであ
る。その他の適当な保護基およびその導入、除去方法は
文献、例えば「プロテクテイブ・グループズ・イン・オ
ーガニック・ケミストリー」、Ｔ．Ｗ．グリーン編、ウ
イレイ−インターサイエンス、ニューヨーク、１９８１
年、第２章に記載されている。
【００３１】ピロロ〔１，４〕ベンゾジアゼピン化合物
例えば中間体（ＶＩＩＩ）のアミノ官能基をカルビノー
ルアミン基（例えばＢＢＭ−２０４０Ａ中）に変換する
ことはこれまで文献に報告されていない。従って、全方
法の残りの工程、すなわち工程（８）乃至最終生成物Ｂ
ＢＭ−２０４０ＡおよびＢの製造は本発明の好適な態様
を構成する。工程（８）はアミド中間体（ＶＩＩＩ）を
チア化（ｔｈｉａｔｉｏｎ）してチオアミド中間体（Ｉ
Ｘ）を形成させることを包含する。チア化は、不活性有
機溶媒例えばベンゼン、トルエン、ジオキサン、等中で
（ＶＩＩＩ）を五硫化りんまたは２，４−ビス（４−メ
トキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフ
エタン−２，４−ジサルフアイド〔ロウソン試薬（Ｌａ
ｗｅｓｓｏｎ’ｓ ｒｅａｇｅｎｔ）〕と反応させるこ
とにより実施される。チア化試薬対アミド（ＶＩＩＩ）
のモル比は約０．５〜１．０でなければならず、好まし
くは０．５である。反応温度は約５０−１５０℃であ
る。最も好ましいチア化試薬はロウソン試薬である。
例えば中間体（ＶＩＩＩ）のアミノ官能基をカルビノー
ルアミン基（例えばＢＢＭ−２０４０Ａ中）に変換する
ことはこれまで文献に報告されていない。従って、全方
法の残りの工程、すなわち工程（８）乃至最終生成物Ｂ
ＢＭ−２０４０ＡおよびＢの製造は本発明の好適な態様
を構成する。工程（８）はアミド中間体（ＶＩＩＩ）を
チア化（ｔｈｉａｔｉｏｎ）してチオアミド中間体（Ｉ
Ｘ）を形成させることを包含する。チア化は、不活性有
機溶媒例えばベンゼン、トルエン、ジオキサン、等中で
（ＶＩＩＩ）を五硫化りんまたは２，４−ビス（４−メ
トキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフ
エタン−２，４−ジサルフアイド〔ロウソン試薬（Ｌａ
ｗｅｓｓｏｎ’ｓ ｒｅａｇｅｎｔ）〕と反応させるこ
とにより実施される。チア化試薬対アミド（ＶＩＩＩ）
のモル比は約０．５〜１．０でなければならず、好まし
くは０．５である。反応温度は約５０−１５０℃であ
る。最も好ましいチア化試薬はロウソン試薬である。
【００３２】工程（９）において、チオアミド中間体
（ＩＸ）を低級アルキルハライドまたは低級アルコキソ
ニウム塩で不活性有機溶媒（例、テトラヒドロフラン、
メチレンクロライド等）中でアルキル化してチオイミノ
エーテル中間体（Ｘ）を形成させる。好ましい試薬−溶
媒系はテトラヒドロフラン中のヨウ化メチル（１〜５当
量）またはメチレンクロライド中のトリエチルオキソニ
ウムテトラフルオロボレート（１〜１．５当量）であ
る。アルキル化反応は典型的には無機塩基（５〜１０当
量）例えばＫ２ＣＯ３またはＮａＨＣＯ３の存在下に約
０℃乃至室温で実施される。中間体（Ｘ）が形成された
後、Ｃ−２およびＣ−８ヒドロキシ保護基は標準操作に
より開裂することができる。例えば、保護基が共にアシ
ル基であるときは、これらの基は温和な塩基例えばメタ
ノール性Ｋ２ＣＯ３または希ＮａＯＨ水溶液で脱離させ
ることができる。同様に、保護基がオルガノシリル基で
あるときは、これらの基はフルオライド塩例えばテトラ
−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライドで開裂すること
ができる。チオイミノエーテル中間体は比較的不安定で
あるので、脱保護反応は室温以下、好ましくは約０℃で
実施しなければならない。中間体（Ｘ）がアシル基およ
びオルガノシリル基双方を含有しているときは、保護基
は上述した試薬を用いて段階的な方式で除去することが
できる。全工程のこの段階でヒドロキシ保護基を除去す
る代りに、直接還元工程（１１）および次の工程に進む
ことができ、そして工程（１１）または（１２）のいず
れか一方の後で脱保護工程を実施することができる。し
かし、（１２）は中間体（ＸＩＩ）または（ＸＩＩ’）
を単離することなく好都合に実施することができるの
で、すなわち工程（１１）および（１２）は「一挙」反
応で行われるので、還元工程（１１）の前あるいは工程
（１２）でのカルビノールアミン（Ｉ）の形成後脱保護
を実施するのが最も好都合である。
（ＩＸ）を低級アルキルハライドまたは低級アルコキソ
ニウム塩で不活性有機溶媒（例、テトラヒドロフラン、
メチレンクロライド等）中でアルキル化してチオイミノ
エーテル中間体（Ｘ）を形成させる。好ましい試薬−溶
媒系はテトラヒドロフラン中のヨウ化メチル（１〜５当
量）またはメチレンクロライド中のトリエチルオキソニ
ウムテトラフルオロボレート（１〜１．５当量）であ
る。アルキル化反応は典型的には無機塩基（５〜１０当
量）例えばＫ２ＣＯ３またはＮａＨＣＯ３の存在下に約
０℃乃至室温で実施される。中間体（Ｘ）が形成された
後、Ｃ−２およびＣ−８ヒドロキシ保護基は標準操作に
より開裂することができる。例えば、保護基が共にアシ
ル基であるときは、これらの基は温和な塩基例えばメタ
ノール性Ｋ２ＣＯ３または希ＮａＯＨ水溶液で脱離させ
ることができる。同様に、保護基がオルガノシリル基で
あるときは、これらの基はフルオライド塩例えばテトラ
−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライドで開裂すること
ができる。チオイミノエーテル中間体は比較的不安定で
あるので、脱保護反応は室温以下、好ましくは約０℃で
実施しなければならない。中間体（Ｘ）がアシル基およ
びオルガノシリル基双方を含有しているときは、保護基
は上述した試薬を用いて段階的な方式で除去することが
できる。全工程のこの段階でヒドロキシ保護基を除去す
る代りに、直接還元工程（１１）および次の工程に進む
ことができ、そして工程（１１）または（１２）のいず
れか一方の後で脱保護工程を実施することができる。し
かし、（１２）は中間体（ＸＩＩ）または（ＸＩＩ’）
を単離することなく好都合に実施することができるの
で、すなわち工程（１１）および（１２）は「一挙」反
応で行われるので、還元工程（１１）の前あるいは工程
（１２）でのカルビノールアミン（Ｉ）の形成後脱保護
を実施するのが最も好都合である。
【００３３】工程（１１）において、ヒドロキシ保護中
間体（Ｘ）または脱保護中間体（ＸＩ）を不活性溶媒中
で選択的に還元して相当するチオカルビノールアミン中
間体（ＸＩＩ’）または（ＸＩＩ）とする。この還元工
程は好ましくは水性エーテル例えばジエチルエーテル、
テトラヒドロフランまたはジオキサン中アルミニウムア
マルガム約１−１２当量との反応により実施される。反
応は約−５℃乃至室温で実施することができるが、好ま
しい温度は約０℃である。還元はまた１０％ＨＣｌＯ４
水溶液およびハロ炭化水素（例、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣ
ｌ３等）の２相混合物でＰｂＯ２電極を用いて電気化学
的に実施することもできる。電解還元は１０−２０ｍＡ
／ｃｍ２の電流密度で約０−５０℃で行われる。チオカ
ルビノールアミン中間体（ＸＩＩ’）また（ＸＩＩ）が
形成された後、中間体のアルキルチオ基を、メタノール
中の水銀塩（例、ＨｇＣｌ２、ＨｇＳＯ４、Ｈｇ（ＣＨ
３ＣＯＯ）２、ＨｇＢｒ２等）約０．５−１当量で混合
物を処理することにより、メトキシ基で置換する。交換
反応（１２）は約−１０℃乃至＋３０℃、好ましくは約
０℃で行われる。工程（１２）の終りで、ヒドロキシ保
護基がなお存在しているときは工程（１０）の如く生成
物を脱保護する。本発明の方法ではメタノール付加物形
態の抗生物質ＢＢＭ−２０４０が直接生成される。しか
し、デスメタノール（ｄｅｓｍｅｔｈａｎｏｌ）形態が
所望されるときは、追加の工程を実施することができ、
この工程ではＢＢＭ−２０４０Ａ抗生物質をほぼ３時間
ピリジンに溶解する。ピリジン処理は実質的に全てのメ
タノール付加物形態をデスメタノール形態に変換するこ
とがわかる。
間体（Ｘ）または脱保護中間体（ＸＩ）を不活性溶媒中
で選択的に還元して相当するチオカルビノールアミン中
間体（ＸＩＩ’）または（ＸＩＩ）とする。この還元工
程は好ましくは水性エーテル例えばジエチルエーテル、
テトラヒドロフランまたはジオキサン中アルミニウムア
マルガム約１−１２当量との反応により実施される。反
応は約−５℃乃至室温で実施することができるが、好ま
しい温度は約０℃である。還元はまた１０％ＨＣｌＯ４
水溶液およびハロ炭化水素（例、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣ
ｌ３等）の２相混合物でＰｂＯ２電極を用いて電気化学
的に実施することもできる。電解還元は１０−２０ｍＡ
／ｃｍ２の電流密度で約０−５０℃で行われる。チオカ
ルビノールアミン中間体（ＸＩＩ’）また（ＸＩＩ）が
形成された後、中間体のアルキルチオ基を、メタノール
中の水銀塩（例、ＨｇＣｌ２、ＨｇＳＯ４、Ｈｇ（ＣＨ
３ＣＯＯ）２、ＨｇＢｒ２等）約０．５−１当量で混合
物を処理することにより、メトキシ基で置換する。交換
反応（１２）は約−１０℃乃至＋３０℃、好ましくは約
０℃で行われる。工程（１２）の終りで、ヒドロキシ保
護基がなお存在しているときは工程（１０）の如く生成
物を脱保護する。本発明の方法ではメタノール付加物形
態の抗生物質ＢＢＭ−２０４０が直接生成される。しか
し、デスメタノール（ｄｅｓｍｅｔｈａｎｏｌ）形態が
所望されるときは、追加の工程を実施することができ、
この工程ではＢＢＭ−２０４０Ａ抗生物質をほぼ３時間
ピリジンに溶解する。ピリジン処理は実質的に全てのメ
タノール付加物形態をデスメタノール形態に変換するこ
とがわかる。
【００３４】本発明によって生成されるＢＢＭ−２０４
０ＡおよびＢ抗生物質は次の物理的性質を有している：物理化学的性質 ＢＢＭ−２０４０ＡおよびＢＢＭ−２０４０Ｂはメタノ
ール、エタノール、ｎ−ブタノールおよびピリジンに易
溶であり、酢酸エチル、アセトンおよび水に微溶であり
そしてベンゼン、クロロホルムおよびｎ−ヘキサンに実
際上不溶である。両形態の抗生物質は、塩化第二鉄、ラ
イドン−スミス（Ｒｙｄｏｎ−Ｓｍｉｔｈ）およびニン
ヒドリン（弱い褐色を帯びた桃色）試薬では陽性反応を
示し、坂口、エールリッヒ（Ｅｈｒｌｉｃｈ）およびア
ンスロン反応には陰性である。分子式Ｃ１４Ｈ１６Ｎ２
Ｏ５およびＣ１３Ｈ１４Ｎ２Ｏ４が、１３Ｃ−ＮＭＲお
よび質量スペクトルデータならびに微量分析に基いて、
それぞれＢＢＭ−２０４０ＡおよびＢに指定された。Ｂ
ＢＭ−２０４０ＡおよびＢの物理化学的性質を表１、２
および３に要約する。ＢＢＭ−２０４０ＡおよびＢのＩ
Ｒスペクトル（ＫＢｒペレット）は第１図および第２図
に示す。
０ＡおよびＢ抗生物質は次の物理的性質を有している：物理化学的性質 ＢＢＭ−２０４０ＡおよびＢＢＭ−２０４０Ｂはメタノ
ール、エタノール、ｎ−ブタノールおよびピリジンに易
溶であり、酢酸エチル、アセトンおよび水に微溶であり
そしてベンゼン、クロロホルムおよびｎ−ヘキサンに実
際上不溶である。両形態の抗生物質は、塩化第二鉄、ラ
イドン−スミス（Ｒｙｄｏｎ−Ｓｍｉｔｈ）およびニン
ヒドリン（弱い褐色を帯びた桃色）試薬では陽性反応を
示し、坂口、エールリッヒ（Ｅｈｒｌｉｃｈ）およびア
ンスロン反応には陰性である。分子式Ｃ１４Ｈ１６Ｎ２
Ｏ５およびＣ１３Ｈ１４Ｎ２Ｏ４が、１３Ｃ−ＮＭＲお
よび質量スペクトルデータならびに微量分析に基いて、
それぞれＢＢＭ−２０４０ＡおよびＢに指定された。Ｂ
ＢＭ−２０４０ＡおよびＢの物理化学的性質を表１、２
および３に要約する。ＢＢＭ−２０４０ＡおよびＢのＩ
Ｒスペクトル（ＫＢｒペレット）は第１図および第２図
に示す。
【００３５】
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】 ＢＢＭ−２０４０ＡのＰＭＲスペクトル（第３図、６０
ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）は２個のＯＣＨ３基（δ：
３．３０および３．７５ｐｐｍ）、１個の高磁場メチレ
ン基（δ：２．１ｐｐｍ）、δ：３．９−４．８ｐｐｍ
近辺に５個のプロトンおよび２個の芳香族プロトン
（δ：６．８２および８．１０ｐｐｍ）を、１個のＮＨ
（δ：７．８４ｐｐｍ）および２個のＯＨ（δ：６．２
および１１．５０ｐｐｍ）シグナルと共に、包括してい
る。ＢＢＭ−２０４０ＢのＰＭＲスペクトルはＢＢＭ−
２０４０Ａでみられた高磁場ＯＣＨ３およびＮＨプロト
ンの信号を欠除している。一方、ＢＢＭ−２０４０Ｂの
スペクトルには二重結合プロトン（δ：８．２４ｐｐ
ｍ）が存在している。上記のＢＢＭ−２０４０Ａおよび
Ｂの物理化学的性質は、１，４−ベンゾジアゼピン群抗
生物質ネオトラマイシンおよびトメイマイシンのそれら
に類似している。しかしながら、これら抗生物質はその
ＴＬＣ挙動（表４）およびＰＭＲスペクトルで容易に区
別される。ＢＢＭ−２０４０ＡおよびＢは検討した３種
のＴＬＣ系では差異を認めることができない。
ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）は２個のＯＣＨ３基（δ：
３．３０および３．７５ｐｐｍ）、１個の高磁場メチレ
ン基（δ：２．１ｐｐｍ）、δ：３．９−４．８ｐｐｍ
近辺に５個のプロトンおよび２個の芳香族プロトン
（δ：６．８２および８．１０ｐｐｍ）を、１個のＮＨ
（δ：７．８４ｐｐｍ）および２個のＯＨ（δ：６．２
および１１．５０ｐｐｍ）シグナルと共に、包括してい
る。ＢＢＭ−２０４０ＢのＰＭＲスペクトルはＢＢＭ−
２０４０Ａでみられた高磁場ＯＣＨ３およびＮＨプロト
ンの信号を欠除している。一方、ＢＢＭ−２０４０Ｂの
スペクトルには二重結合プロトン（δ：８．２４ｐｐ
ｍ）が存在している。上記のＢＢＭ−２０４０Ａおよび
Ｂの物理化学的性質は、１，４−ベンゾジアゼピン群抗
生物質ネオトラマイシンおよびトメイマイシンのそれら
に類似している。しかしながら、これら抗生物質はその
ＴＬＣ挙動（表４）およびＰＭＲスペクトルで容易に区
別される。ＢＢＭ−２０４０ＡおよびＢは検討した３種
のＴＬＣ系では差異を認めることができない。
【００３６】
【表５】 ＢＢＭ−２０４０ＡおよびＢの生物学的性質 前述の如く、ＢＢＭ−２０４０ＡおよびＢは種々の細菌
および哺乳動物腫瘍の生育を阻止する。抗生物質の生物
学的性質を更に詳しく以下に記述する。ＢＢＭ−２０４
０の最小阻止濃度（ＭＩＣ）を連続２倍寒天希釈法によ
り種々のグラム陽性、グラム陰性および酸性細菌につい
て測定した。グラム陽性およびグラム陰性菌については
栄養寒天培地を使用し、また抗酸菌についてはＮｏ．１
００１培地（３％グリセロール、０．３％Ｌ−グルタミ
ン酸ナトリウム、０．２％ペプトン、０．３１％Ｎａ２
ＨＰＯ４、０．１％ＫＨ２ＰＯ４、０．００５％クエン
酸アンモニウム、０．００１％ＭｇＳＯ４および１．５
％寒天）を使用した。表５に示したように、ＢＢＭ−２
０４０ＡおよびＢはストレプトコッカ・ピオゲネス（Ｓ
ｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、ミク
ロコツカス・ルテウス（Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓｌｕｔ
ｅｕｓ）、ミクロコツカス・フラバス（Ｍｉｃｒｏｃｏ
ｃｃｕｓｆｌａｖｕｓ）およびマイコバクテリウム（Ｍ
ｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）菌株に対して弱い抗菌活性
を示した。ＢＢＭ−２０４０の抗菌スペクトルはネオト
ラマイシンのそれに類似している。ＢＢＭ−２０４０は
１００ｍｃｇ／ｍｌの濃度までは溶原細菌でプロフアー
ジを誘起しない。
および哺乳動物腫瘍の生育を阻止する。抗生物質の生物
学的性質を更に詳しく以下に記述する。ＢＢＭ−２０４
０の最小阻止濃度（ＭＩＣ）を連続２倍寒天希釈法によ
り種々のグラム陽性、グラム陰性および酸性細菌につい
て測定した。グラム陽性およびグラム陰性菌については
栄養寒天培地を使用し、また抗酸菌についてはＮｏ．１
００１培地（３％グリセロール、０．３％Ｌ−グルタミ
ン酸ナトリウム、０．２％ペプトン、０．３１％Ｎａ２
ＨＰＯ４、０．１％ＫＨ２ＰＯ４、０．００５％クエン
酸アンモニウム、０．００１％ＭｇＳＯ４および１．５
％寒天）を使用した。表５に示したように、ＢＢＭ−２
０４０ＡおよびＢはストレプトコッカ・ピオゲネス（Ｓ
ｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、ミク
ロコツカス・ルテウス（Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓｌｕｔ
ｅｕｓ）、ミクロコツカス・フラバス（Ｍｉｃｒｏｃｏ
ｃｃｕｓｆｌａｖｕｓ）およびマイコバクテリウム（Ｍ
ｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）菌株に対して弱い抗菌活性
を示した。ＢＢＭ−２０４０の抗菌スペクトルはネオト
ラマイシンのそれに類似している。ＢＢＭ−２０４０は
１００ｍｃｇ／ｍｌの濃度までは溶原細菌でプロフアー
ジを誘起しない。
【００３７】
【表６】 ＢＢＭ−２０４０ＡおよびＢの抗腫瘍活性をマウス（Ｂ
ＤＦ１株）でリンパ球性白血病Ｐ３８８に対して測定し
た。各マウスに腹腔内で腫瘍１０６細胞を接種した。腫
瘍移殖後２４時間で段階付け投与量の供試化合物をマウ
スに腹腔内投与した。処置は９日間１回／日（ｑｄ１→
９スケジュール）行った。ネオトラマイシンを対照化合
物として比較試験した。結果を表６に示す。ＢＢＭ−２
０４０Ａおよびネオトラマイシンはこれらの実験で同じ
く有効であったが、ＢＢＭ−２０４０ＢはＢＢＭ−２０
４０Ａよりも若干活性が劣っていた。ＢＢＭ−２０４０
ＡおよびＢの急性毒性をマウス（ｄｄＹ株）で単独腹腔
内投与により測定した。ＬＤ５０はそれぞれ３４ｍｇ／
Ｋｇおよび５７ｍｇ／Ｋｇであった。ネオトラマイシン
の腹腔内ＬＤ５０は２０−３０ｍｇ／Ｋｇであると報告
されている。
ＤＦ１株）でリンパ球性白血病Ｐ３８８に対して測定し
た。各マウスに腹腔内で腫瘍１０６細胞を接種した。腫
瘍移殖後２４時間で段階付け投与量の供試化合物をマウ
スに腹腔内投与した。処置は９日間１回／日（ｑｄ１→
９スケジュール）行った。ネオトラマイシンを対照化合
物として比較試験した。結果を表６に示す。ＢＢＭ−２
０４０Ａおよびネオトラマイシンはこれらの実験で同じ
く有効であったが、ＢＢＭ−２０４０ＢはＢＢＭ−２０
４０Ａよりも若干活性が劣っていた。ＢＢＭ−２０４０
ＡおよびＢの急性毒性をマウス（ｄｄＹ株）で単独腹腔
内投与により測定した。ＬＤ５０はそれぞれ３４ｍｇ／
Ｋｇおよび５７ｍｇ／Ｋｇであった。ネオトラマイシン
の腹腔内ＬＤ５０は２０−３０ｍｇ／Ｋｇであると報告
されている。
【００３８】
【表７】 ＢＢＭ−２０４０Ａの抗腫瘍活性はまた第二の実験で実
証された。この実験では、ＢＢＭ−２０４０Ａを、ネオ
トラマイシンおよびＢＢＭ−２０４０Ａの２β−ヒドロ
キシエピマーと比較して、Ｐ３８８白血病について試験
した。リンパ球性白血病Ｐ３８８を接種量１０６細胞／
マウスで雄ＢＤＦ１マウスに腹腔内移殖した。供試化合
物を１０％ジメチルスルホキサイドを含む０．９％生理
食塩水に溶解した。段階付投与量の供試化合物を腫瘍移
殖後２４時間に腹腔内でマウスに投与し、そして処置を
９日間一回／日で続けた。実験結果を表７に示す。ＢＢ
Ｍ−２０４０Ａおよびネオトラマイシンは同じく有効で
あったが、ＢＢＭ−２０４０Ａの２β−ヒドロキシエピ
マーは供試最大投与量１ｍｇ／Ｋｇ／日で無効であっ
た。
証された。この実験では、ＢＢＭ−２０４０Ａを、ネオ
トラマイシンおよびＢＢＭ−２０４０Ａの２β−ヒドロ
キシエピマーと比較して、Ｐ３８８白血病について試験
した。リンパ球性白血病Ｐ３８８を接種量１０６細胞／
マウスで雄ＢＤＦ１マウスに腹腔内移殖した。供試化合
物を１０％ジメチルスルホキサイドを含む０．９％生理
食塩水に溶解した。段階付投与量の供試化合物を腫瘍移
殖後２４時間に腹腔内でマウスに投与し、そして処置を
９日間一回／日で続けた。実験結果を表７に示す。ＢＢ
Ｍ−２０４０Ａおよびネオトラマイシンは同じく有効で
あったが、ＢＢＭ−２０４０Ａの２β−ヒドロキシエピ
マーは供試最大投与量１ｍｇ／Ｋｇ／日で無効であっ
た。
【００３９】
【表８】 上掲の如く、ＢＢＭ−２０４０ＡおよびＢは種々のグラ
ム陽性菌および抗酸菌に対して抗菌活性を有し、それ故
にかかる菌で生じる感染疾患に対して哺乳動物および他
の動物を治療的に処置するのに有用である。更に、これ
らの抗生物質はその他の通常の抗菌剤としての適用例例
えば医療および歯科機器に利用することができる。マウ
スにおけるＰ３８８白血病に対する顕著な抗腫瘍活性か
ら、ＢＢＭ−２０４０ＡおよびＢは哺乳動物の腫瘍の生
育を阻止するのに治療上有用である。ＢＢＭ−２０４０
ＡおよびＢ化合物は製薬組成物としてすなわち不活性の
製薬上許容し得る担体または希釈剤と有効な抗菌もしく
は腫瘍阻止量のＢＢＭ−２０４０ＡまたはＢとの組合せ
で使用するのが好ましい。これらの組成物は非経口投与
に適した任意の製薬形態で調製することができる。
ム陽性菌および抗酸菌に対して抗菌活性を有し、それ故
にかかる菌で生じる感染疾患に対して哺乳動物および他
の動物を治療的に処置するのに有用である。更に、これ
らの抗生物質はその他の通常の抗菌剤としての適用例例
えば医療および歯科機器に利用することができる。マウ
スにおけるＰ３８８白血病に対する顕著な抗腫瘍活性か
ら、ＢＢＭ−２０４０ＡおよびＢは哺乳動物の腫瘍の生
育を阻止するのに治療上有用である。ＢＢＭ−２０４０
ＡおよびＢ化合物は製薬組成物としてすなわち不活性の
製薬上許容し得る担体または希釈剤と有効な抗菌もしく
は腫瘍阻止量のＢＢＭ−２０４０ＡまたはＢとの組合せ
で使用するのが好ましい。これらの組成物は非経口投与
に適した任意の製薬形態で調製することができる。
【００４０】非経口投与のための製剤には無菌の水性ま
たは非水性溶液、懸濁液あるいは乳濁液が包含される。
これらの製剤はまた使用直前無菌の水、生理食塩水また
は数種の他の無菌注射可能な媒質に溶解し得る無菌固形
組成物の形態で製造することができる。ＢＢＭ−２０４
０抗生物質の好ましい実際の使用量は、処方される特別
な組成物、適用の様式おまよび特別な部位、処置される
宿主および疾病によって変ることが明らかである。薬物
の活性を変更する多くの因子は当業者が考慮することが
でき、例えば年令、体重、性別、食事、投与の時期、投
与経路、排泄率、宿主の条件、薬物の組合せ、反応感受
性および疾病の程度があげられる。投与は最大許容用量
の範囲内で連続してまたは定期的に行うことができる。
所定の条件のための最適の適用率は上記のガイドライン
に鑑み通常の適用量投与試験を用いて当業者が確定する
ことができる。
たは非水性溶液、懸濁液あるいは乳濁液が包含される。
これらの製剤はまた使用直前無菌の水、生理食塩水また
は数種の他の無菌注射可能な媒質に溶解し得る無菌固形
組成物の形態で製造することができる。ＢＢＭ−２０４
０抗生物質の好ましい実際の使用量は、処方される特別
な組成物、適用の様式おまよび特別な部位、処置される
宿主および疾病によって変ることが明らかである。薬物
の活性を変更する多くの因子は当業者が考慮することが
でき、例えば年令、体重、性別、食事、投与の時期、投
与経路、排泄率、宿主の条件、薬物の組合せ、反応感受
性および疾病の程度があげられる。投与は最大許容用量
の範囲内で連続してまたは定期的に行うことができる。
所定の条件のための最適の適用率は上記のガイドライン
に鑑み通常の適用量投与試験を用いて当業者が確定する
ことができる。
【００４１】以下の実施例は本発明を限定するものでは
なく、例示を企図するものである。以下に記載の融点は
トーマス−フーバー（Ｔｈｏｍａｓ−Ｈｏｏｖｅｒ）毛
細管装置で測定され、未補正である。ＮＭＲスペクトル
は内部標準としてテトラメチルシランを用いてバリアン
（Ｖａｒｉａｎ）ＸＬ−１００またはブリュッカー（Ｂ
ｒｕｃｋｅｒ）ＷＭ３６０分光計で得られた。ＩＲスペ
クトルはベックマン（Ｂｅｃｋｍａｎ）４２４０分光光
度計で得られた。質量スペクトルは直接導入試料により
デュポン（ＤｕＰｏｎｔ）ＤＰ−１０２で記録した。旋
光測定値はパーキン−エルマー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅ１ｍ
ｅｒ）２４１ＭＣ旋光計で測定した。高分解能質量スペ
クトルはミシガン、デトロイトのシュレイダ・ラボラト
リー（Ｓｃｈｒａｄｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）
で測定された。
なく、例示を企図するものである。以下に記載の融点は
トーマス−フーバー（Ｔｈｏｍａｓ−Ｈｏｏｖｅｒ）毛
細管装置で測定され、未補正である。ＮＭＲスペクトル
は内部標準としてテトラメチルシランを用いてバリアン
（Ｖａｒｉａｎ）ＸＬ−１００またはブリュッカー（Ｂ
ｒｕｃｋｅｒ）ＷＭ３６０分光計で得られた。ＩＲスペ
クトルはベックマン（Ｂｅｃｋｍａｎ）４２４０分光光
度計で得られた。質量スペクトルは直接導入試料により
デュポン（ＤｕＰｏｎｔ）ＤＰ−１０２で記録した。旋
光測定値はパーキン−エルマー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅ１ｍ
ｅｒ）２４１ＭＣ旋光計で測定した。高分解能質量スペ
クトルはミシガン、デトロイトのシュレイダ・ラボラト
リー（Ｓｃｈｒａｄｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）
で測定された。
【００４２】実施例１ ２（Ｓ），１１（Ｒ），１１ａ（Ｓ）−１，２，３，１
０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−２，８−ジヒドロキ
シ−７，１１−ジメトキシ−５Ｈ−ピロロ〔２，１ｃ〕
−〔１，４〕ベンゾジアゼピン−５−オン（ＢＢＭ−２
０４０Ａ）
０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−２，８−ジヒドロキ
シ−７，１１−ジメトキシ−５Ｈ−ピロロ〔２，１ｃ〕
−〔１，４〕ベンゾジアゼピン−５−オン（ＢＢＭ−２
０４０Ａ）
【化４７】
【００４３】実施例１ ＢＢＭ−２０４０Ａの製造 Ａ．Ｎ−〔５−メトキシ−２−ニトロ−４−（４−ニト
ロベンジルオキシ）ベンジル〕−トランス−４−ヒドロ
キシ−Ｌ−プロリンメチルエステル（４）
ロベンジルオキシ）ベンジル〕−トランス−４−ヒドロ
キシ−Ｌ−プロリンメチルエステル（４）
【化４８】 酸（３）〔Ｊ．アンタイバイオテイクス（Ｊ．Ａｎｔｉ
ｂｉｏｔｉｃｓ）、第２９巻、第９３−９６頁、１９７
６年〕（５．２５ｇ、１５ｍモル）およびチオニルクロ
ライド（２．８６ｇ、２４ｍモル）をテトラヒドロフラ
ン（ＴＨＦ）８０ｍ１中で２時間還流させた。溶媒およ
び過剰の試薬を減圧下に除去し、そして残渣をＴＨＦ５
０ｍｌに再溶解した。別途、トランス−４−ヒドロキシ
−Ｌ−プロリンメチルエステル（２．７２５ｇ、１４ｍ
モル）をトリエチルアミン３．３９ｇを含むＣＨ２Ｃｌ
２の５０ｍｌに溶解し、そしてこの溶液を−２０℃に冷
却した。上述の如くして製造した酸クロライド溶液をこ
の溶液に滴加した。−２０℃で３０分かくはんした後、
反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして５％ＨＣｌ
溶液および塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥しそし
て溶媒を除去すると、油が７．２０ｇが得られた。この
物質をシリカゲルでクロマトグラフィーを行って（３％
ＣＨ３ＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）（４）６．００ｇ（８４％
収率）が泡状物として得られた。
ｂｉｏｔｉｃｓ）、第２９巻、第９３−９６頁、１９７
６年〕（５．２５ｇ、１５ｍモル）およびチオニルクロ
ライド（２．８６ｇ、２４ｍモル）をテトラヒドロフラ
ン（ＴＨＦ）８０ｍ１中で２時間還流させた。溶媒およ
び過剰の試薬を減圧下に除去し、そして残渣をＴＨＦ５
０ｍｌに再溶解した。別途、トランス−４−ヒドロキシ
−Ｌ−プロリンメチルエステル（２．７２５ｇ、１４ｍ
モル）をトリエチルアミン３．３９ｇを含むＣＨ２Ｃｌ
２の５０ｍｌに溶解し、そしてこの溶液を−２０℃に冷
却した。上述の如くして製造した酸クロライド溶液をこ
の溶液に滴加した。−２０℃で３０分かくはんした後、
反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして５％ＨＣｌ
溶液および塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥しそし
て溶媒を除去すると、油が７．２０ｇが得られた。この
物質をシリカゲルでクロマトグラフィーを行って（３％
ＣＨ３ＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）（４）６．００ｇ（８４％
収率）が泡状物として得られた。
【００４４】
【数１】 Ｂ．２（Ｒ），１１ａ（Ｓ）−１，２，３，１０，１
１，１１ａ−ヘキサヒドロ−２，８−ジヒドロキシ−７
−メトキシ−５Ｈ−ピロロ〔２．１−ｃ〕−１，４−ベ
ンゾジアゼピン−５，１１−ジオン（５）──────
─────────────────
１，１１ａ−ヘキサヒドロ−２，８−ジヒドロキシ−７
−メトキシ−５Ｈ−ピロロ〔２．１−ｃ〕−１，４−ベ
ンゾジアゼピン−５，１１−ジオン（５）──────
─────────────────
【化４９】 酢酸エチル１２０ｍｌおよびＣＨ３ＯＨ４０ｍｌ中のニ
トロ化合物（４）（４．４０ｇ、９．２６ｍモル）を５
％Ｐｄ付き炭素１ｇの存在下に水素２０ｐｓｉで水素添
加した。パル（Ｐａｒｒ）装置で３時間振とうした後、
混合物をセライト（ＣＥＬＩＴＥ）で濾過し、そして溶
媒を減圧で蒸発させた。残渣をトルエンに溶解し、３時
間還流させた。生成物が冷却すると析出し、濾集した。
トロ化合物（４）（４．４０ｇ、９．２６ｍモル）を５
％Ｐｄ付き炭素１ｇの存在下に水素２０ｐｓｉで水素添
加した。パル（Ｐａｒｒ）装置で３時間振とうした後、
混合物をセライト（ＣＥＬＩＴＥ）で濾過し、そして溶
媒を減圧で蒸発させた。残渣をトルエンに溶解し、３時
間還流させた。生成物が冷却すると析出し、濾集した。
【００４５】
【数２】 Ｃ．２（Ｒ），１１ａ（Ｓ）−１，２，３，１０，１
１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８−ベンゾイルオキシ−２
−ヒドロキシ−７−メトキシ−５Ｈ−ピロロ〔２，１−
ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−５，１１−ジオン
（６）──────────────────────
─────────
１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８−ベンゾイルオキシ−２
−ヒドロキシ−７−メトキシ−５Ｈ−ピロロ〔２，１−
ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−５，１１−ジオン
（６）──────────────────────
─────────
【化５０】 ジメチルホルムアルデヒド（ＤＭＦ）（２０ｍｌ）をＮ
ａＨ（２６２ｍｇ、１１ｍモル）とフェノール中間体５
（２．７８ｇ、１０ｍモル）との混合物に加え、そして
得られた溶液を室温で１時間かくはんした。ベンゾイル
クロライド（１．５５ｇ、１１ｍモル）を−２０℃で加
え、そして更に１時間かくはんを続けた。次にＤＭＦを
減圧で除去し、残渣に水１０ｍｌを加えた。形成した沈
殿を濾集し、１０％ＣＨ３ＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し
た。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を除去するとベ
ンゾエート中間体（６）の３．８２ｇ（１００％収率）
が得られた。
ａＨ（２６２ｍｇ、１１ｍモル）とフェノール中間体５
（２．７８ｇ、１０ｍモル）との混合物に加え、そして
得られた溶液を室温で１時間かくはんした。ベンゾイル
クロライド（１．５５ｇ、１１ｍモル）を−２０℃で加
え、そして更に１時間かくはんを続けた。次にＤＭＦを
減圧で除去し、残渣に水１０ｍｌを加えた。形成した沈
殿を濾集し、１０％ＣＨ３ＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し
た。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を除去するとベ
ンゾエート中間体（６）の３．８２ｇ（１００％収率）
が得られた。
【００４６】
【数３】 Ｄ．１１ａ（Ｓ）−１，２，３，１０，１１，１１ａ−
ヘキサヒドロ−８−ベンゾイルオキシ−７−メトキシ−
５Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピ
ン−２，５，１１−トリオン（７）
ヘキサヒドロ−８−ベンゾイルオキシ−７−メトキシ−
５Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピ
ン−２，５，１１−トリオン（７）
【化５１】 アルコール中間体（６）（３．８２ｇ、１０ｍモル）を
アセトン１５０ｍｌに溶解し、そして室温で３．５時間
ジョーンズ（Ｊｏｎｅｓ）試薬７ｍｌで処理した。セラ
イトをもって濾過した後、溶媒を減圧で除去した。残渣
をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そして塩水で洗った。ＭｇＳ
Ｏ４で乾燥し、そして溶媒を除去すると、微黄色固体
（７）３．１５ｇ（８３％収率）が得られた。分析用試
料をＣＨ２Ｃｌ２−エーテルからの再結晶により調製し
た。
アセトン１５０ｍｌに溶解し、そして室温で３．５時間
ジョーンズ（Ｊｏｎｅｓ）試薬７ｍｌで処理した。セラ
イトをもって濾過した後、溶媒を減圧で除去した。残渣
をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そして塩水で洗った。ＭｇＳ
Ｏ４で乾燥し、そして溶媒を除去すると、微黄色固体
（７）３．１５ｇ（８３％収率）が得られた。分析用試
料をＣＨ２Ｃｌ２−エーテルからの再結晶により調製し
た。
【数４】
【００４７】Ｅ．２（Ｓ），１１ａ（Ｓ）−１，２，
３，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８−ベンゾイ
ルオキシ−２−ヒドロキシ−７−メトキシ−５Ｈ−ピロ
ロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−５，１
１−ジオン（８）─────────────────
──────■───────
３，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−８−ベンゾイ
ルオキシ−２−ヒドロキシ−７−メトキシ−５Ｈ−ピロ
ロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−５，１
１−ジオン（８）─────────────────
──────■───────
【化５２】 ケトン中間体（７）（３８０ｍｇ、１ｍモル）をエタノ
ール１６ｍｌおよびＣＨ２Ｃｌ２１０ｍｌに溶解した。
ＮａＢＨ４（１１ｍｇ、０．３ｍモル）を−２０℃で加
え、そして得られた溶液を該温度で３０分間かくはんし
た。１０％ＨＣｌ溶液を加えた後、反応混合物をＣＨ２
Ｃｌ２で希釈し、そして塩水で洗った。Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥し、そして溶媒を除去すると、無色の油が得られ、
このものはエピマーアルコール（６）および（８）の混
合物であり、後者の方が主力であった。これらのものは
中間体液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）（シリカゲ
ル、５％ＣＨ３ＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）により分離し、そ
して標記化合物（２３７ｍｇ、６２％収率）をＣＨ２Ｃ
ｌ２−エーテルから結晶化させた。
ール１６ｍｌおよびＣＨ２Ｃｌ２１０ｍｌに溶解した。
ＮａＢＨ４（１１ｍｇ、０．３ｍモル）を−２０℃で加
え、そして得られた溶液を該温度で３０分間かくはんし
た。１０％ＨＣｌ溶液を加えた後、反応混合物をＣＨ２
Ｃｌ２で希釈し、そして塩水で洗った。Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥し、そして溶媒を除去すると、無色の油が得られ、
このものはエピマーアルコール（６）および（８）の混
合物であり、後者の方が主力であった。これらのものは
中間体液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）（シリカゲ
ル、５％ＣＨ３ＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）により分離し、そ
して標記化合物（２３７ｍｇ、６２％収率）をＣＨ２Ｃ
ｌ２−エーテルから結晶化させた。
【数５】
【００４８】Ｆ．２（Ｓ），１１ａ（Ｓ）−１，２，
３，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−２−アセトキ
シ−８−ベンゾイルオキシ−７−メトキシ−５Ｈ−ピロ
ロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−５，１
１−ジオン（９）─────────────────
──────────────
３，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−２−アセトキ
シ−８−ベンゾイルオキシ−７−メトキシ−５Ｈ−ピロ
ロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−５，１
１−ジオン（９）─────────────────
──────────────
【化５３】 アルコール中間体（８）（２０３ｍｇ、０．５３ｍモ
ル）をピリジン０．５ｍｌに溶解し、そしてＣＨ２Ｃｌ
２５ｍｌで希釈した。無水酢酸（０．１ｍｌ、１．０５
ｍモル）を加え、得られた溶液を室温で一夜かくはんし
た。追加の無水酢酸（０．３０ｍｌ、０．３２ｍモル）
を加え、そして室温で６時間かくはんを続けた。溶媒お
よび過剰の試薬を減圧で除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２
に溶解し、そして１０％ＨＣｌ溶液で洗った。Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥しそして溶媒を除去すると、無色ガラス状物
が得られた。クロマトグラフィー分離（シリカゲル、
１．５％ＣＨ３ＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）および再結晶（Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２−エーテル）すると標記化合物１２１ｍｇが
得られた。
ル）をピリジン０．５ｍｌに溶解し、そしてＣＨ２Ｃｌ
２５ｍｌで希釈した。無水酢酸（０．１ｍｌ、１．０５
ｍモル）を加え、得られた溶液を室温で一夜かくはんし
た。追加の無水酢酸（０．３０ｍｌ、０．３２ｍモル）
を加え、そして室温で６時間かくはんを続けた。溶媒お
よび過剰の試薬を減圧で除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２
に溶解し、そして１０％ＨＣｌ溶液で洗った。Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥しそして溶媒を除去すると、無色ガラス状物
が得られた。クロマトグラフィー分離（シリカゲル、
１．５％ＣＨ３ＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）および再結晶（Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２−エーテル）すると標記化合物１２１ｍｇが
得られた。
【数６】 副生成物はＯ２，Ｎ１０−ジアセチル化生成物であるこ
とが判り、そしてこの物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理
すると更に標記化合物が得られた。この物および上記再
結晶からの母液を合すると追加の物４９ｍｇが得られた
（総収量＝１７０ｍｇ、７６％）。
とが判り、そしてこの物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理
すると更に標記化合物が得られた。この物および上記再
結晶からの母液を合すると追加の物４９ｍｇが得られた
（総収量＝１７０ｍｇ、７６％）。
【数７】
【００４９】Ｇ．２（Ｓ），１１ａ（Ｓ）−１，２，
３，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−２−アセトキ
シ−８−ベンゾイルオキシ−７−メトキシ−５Ｈ−ピロ
ロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−５−オ
ン−１１−チオン（１０）─────────────
─────────────────────
３，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−２−アセトキ
シ−８−ベンゾイルオキシ−７−メトキシ−５Ｈ−ピロ
ロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−５−オ
ン−１１−チオン（１０）─────────────
─────────────────────
【化５４】 ベンゼン２５ｍｌ中のアミド中間体（９）（２４０ｍ
ｇ、０．５７ｍモル）および２，４−ビス（４−メトキ
シフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフエタ
ン−２，４−ジサルフアイド〔ロウソン（Ｌａｗｅｓｓ
ｏｎ’ｓ）試薬〕１２６ｍｇ（０．３１ｍモル）の溶液
をＮ２のもとで３０分間還流させた。ロウソン試薬を追
加して１２６ｍｇを加えた後、３０分間還流した。溶媒
を蒸発して得られた残渣をシリカゲルでクロマトグラフ
ィーを行うと（０．５％ＣＨ３ＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）標
記化合物１７０ｍｇ（６８％収率）が得られた。分析用
試料はＣＨ２Ｃｌ２−エーテルからの再結晶により調製
した。
ｇ、０．５７ｍモル）および２，４−ビス（４−メトキ
シフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフエタ
ン−２，４−ジサルフアイド〔ロウソン（Ｌａｗｅｓｓ
ｏｎ’ｓ）試薬〕１２６ｍｇ（０．３１ｍモル）の溶液
をＮ２のもとで３０分間還流させた。ロウソン試薬を追
加して１２６ｍｇを加えた後、３０分間還流した。溶媒
を蒸発して得られた残渣をシリカゲルでクロマトグラフ
ィーを行うと（０．５％ＣＨ３ＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）標
記化合物１７０ｍｇ（６８％収率）が得られた。分析用
試料はＣＨ２Ｃｌ２−エーテルからの再結晶により調製
した。
【数８】
【００５０】Ｈ．２（Ｓ），１１ａ（Ｓ）−１，２，
３，１１ａ−テトラヒドロ−２，８−ジヒドロキシ−１
１−メチルチオ−７−メトキシ−５Ｈ−ピロロ〔２，１
−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−５−オン（１１）
─────────────────────────
──────
３，１１ａ−テトラヒドロ−２，８−ジヒドロキシ−１
１−メチルチオ−７−メトキシ−５Ｈ−ピロロ〔２，１
−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−５−オン（１１）
─────────────────────────
──────
【化５５】 ＴＨＦ５ｍｌ中のチオアミド（１０）（１１３ｍｇ、
０．２５７ｍモル）、ヨウ化メチル（７３ｍｇ、０．５
１４ｍモル）およびＫ２ＣＯ３（１４２ｍｇ、１．０３
ｍモル）の混合物を室温で一夜かくはんした。反応混合
物をセライトにより濾過し、そして溶媒を除去すると泡
状物１３０ｍｇが得られた。この物を０℃でＫ２ＣＯ３
で飽和したＣＨ３ＯＨ５ｍｌに溶解した。０℃で１時間
かくはんした後、溶液を０．１ＮＨＣｌ溶液で慎重に中
和した。溶媒減圧で蒸発させた後、残渣を１０％ＣＨ３
ＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２で抽出すると標記化合物７９ｍｇ
（１００％収率）が得られた。
０．２５７ｍモル）、ヨウ化メチル（７３ｍｇ、０．５
１４ｍモル）およびＫ２ＣＯ３（１４２ｍｇ、１．０３
ｍモル）の混合物を室温で一夜かくはんした。反応混合
物をセライトにより濾過し、そして溶媒を除去すると泡
状物１３０ｍｇが得られた。この物を０℃でＫ２ＣＯ３
で飽和したＣＨ３ＯＨ５ｍｌに溶解した。０℃で１時間
かくはんした後、溶液を０．１ＮＨＣｌ溶液で慎重に中
和した。溶媒減圧で蒸発させた後、残渣を１０％ＣＨ３
ＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２で抽出すると標記化合物７９ｍｇ
（１００％収率）が得られた。
【数９】
【００５１】Ｉ．２（Ｓ），１１（Ｒ），１１ａ（Ｓ）
−１，２，３，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−
２，８−ジヒドロキシ−７，１１−ジメトキシ−５Ｈ−
ピロロ−〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−
５−オン（ＢＢＭ−２０４０Ａ）
−１，２，３，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−
２，８−ジヒドロキシ−７，１１−ジメトキシ−５Ｈ−
ピロロ−〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−
５−オン（ＢＢＭ−２０４０Ａ）
【化５６】 チオイミノエーテル（１１）（７２ｍｇ、０．２３ｍモ
ル）をＴＨＦ１０ｍｌおよび飽和ＫＨ２ＰＯ４溶液１ｍ
ｌに溶解した。ケック（Ｋｅｃｋ）等の方法（１）で製
造したアルミニウムアマルガム（アルミニウム箔６２ｍ
ｇ、２．３ｍモル）を０℃で加えた。得られた混合物を
０℃で静的窒素雰囲気下に１６時間かくはんした。この
時間の終りに、反応混合物にＮａ２ＳＯ４を加え、そし
て溶液をセライトにより濾過した。残渣を１０％ＣＨ３
ＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２で洗った。合した濾液を蒸発させる
と無色の泡状物が得られた。この物をＣＨ３ＯＨ２ｍｌ
に溶解し、そして０℃で０．１Ｎメタノール性ＨｇＣｌ
２溶液１．２ｍｌで処理した。沈殿を濾去し、そして溶
媒を蒸発させた。残渣を４℃でシリカゲルＴＬＣ（１０
％ＣＨ３ＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２、二回展開）によりクロマ
トグラフィーを行った。主帯域の抽出により無色無定形
固体（１）３３ｍｇ（４９％収率）が得られ、このもの
のＴＬＣ挙動はＢＢＭ−２０４０Ａのそれと同一であっ
た。分析用試料はＣＨ３ＯＨからの結晶化により調製し
た。
ル）をＴＨＦ１０ｍｌおよび飽和ＫＨ２ＰＯ４溶液１ｍ
ｌに溶解した。ケック（Ｋｅｃｋ）等の方法（１）で製
造したアルミニウムアマルガム（アルミニウム箔６２ｍ
ｇ、２．３ｍモル）を０℃で加えた。得られた混合物を
０℃で静的窒素雰囲気下に１６時間かくはんした。この
時間の終りに、反応混合物にＮａ２ＳＯ４を加え、そし
て溶液をセライトにより濾過した。残渣を１０％ＣＨ３
ＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２で洗った。合した濾液を蒸発させる
と無色の泡状物が得られた。この物をＣＨ３ＯＨ２ｍｌ
に溶解し、そして０℃で０．１Ｎメタノール性ＨｇＣｌ
２溶液１．２ｍｌで処理した。沈殿を濾去し、そして溶
媒を蒸発させた。残渣を４℃でシリカゲルＴＬＣ（１０
％ＣＨ３ＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２、二回展開）によりクロマ
トグラフィーを行った。主帯域の抽出により無色無定形
固体（１）３３ｍｇ（４９％収率）が得られ、このもの
のＴＬＣ挙動はＢＢＭ−２０４０Ａのそれと同一であっ
た。分析用試料はＣＨ３ＯＨからの結晶化により調製し
た。
【数１０】
【００５２】第二帯域から過剰還元生成物である２
（Ｒ），１１ａ（Ｓ）−１，２，３，１０，１１，１１
ａ−ヘキサヒドロ−２，８−ジヒドロキシ−７−メトキ
シ−５Ｈ−ピロロ−〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジ
アゼピン−５−オン１１ｍｇ（１８％収率）が得られ
た。
（Ｒ），１１ａ（Ｓ）−１，２，３，１０，１１，１１
ａ−ヘキサヒドロ−２，８−ジヒドロキシ−７−メトキ
シ−５Ｈ−ピロロ−〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジ
アゼピン−５−オン１１ｍｇ（１８％収率）が得られ
た。
【図１】第１図はＢＢＭ−２０４０Ａの赤外吸収スペク
トル（ＫＢｒペレット）を示す。
トル（ＫＢｒペレット）を示す。
【図２】第２図はＢＢＭ−２０４０Ｂの赤外吸収スペク
トル（ＫＢｒペレット）を示す。
トル（ＫＢｒペレット）を示す。
【図３】第３図はピリジン−ｄ５（６０ＭＨｚ）でのＢ
ＢＭ−２０４０ＡのＰＭＲスペクトルを示す。
ＢＭ−２０４０ＡのＰＭＲスペクトルを示す。
【図４】第４図はピリジン−ｄ５（６０ＭＨｚ）でのＢ
ＢＭ−２０４０ＢのＰＭＲスペクトルを示す。
ＢＭ−２０４０ＢのＰＭＲスペクトルを示す。
【図５】第５図はアセトニトりル、０．１ＮＨＣｌ−ア
セトニトリル（１：９ｖ／ｖ）および０．１ＮＮａＯＨ
−アセトニトリル（（１：９ｖ／ｖ）でのＢＢＭ−２０
４０Ａの紫外吸収スペクトルを示す。
セトニトリル（１：９ｖ／ｖ）および０．１ＮＮａＯＨ
−アセトニトリル（（１：９ｖ／ｖ）でのＢＢＭ−２０
４０Ａの紫外吸収スペクトルを示す。
【図６】第６図はアセトニトリル、０．１ＮＨＣｌ−ア
セトニトリル（１：９ｖ／ｖ）および０．１ＮＮａＯＨ
−アセトニトリル（（１：９ｖ／ｖ）でのＢＢＭ−２０
４０Ｂの紫外吸収スペクトルを示す。
セトニトリル（１：９ｖ／ｖ）および０．１ＮＮａＯＨ
−アセトニトリル（（１：９ｖ／ｖ）でのＢＢＭ−２０
４０Ｂの紫外吸収スペクトルを示す。
【数１１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヘンリー シー ライ ウォン アメリカ合衆国ニューヨーク州 13066 ファイエットビル バニダ レーン 116
Claims (9)
- 【請求項１】 式 【化１】 （式中Ｒ３は低級アルキルであり、そしてＲ２は水素原
子またはヒドロキシ保護基を示し、Ｒ’’’は水素原子
またはフェノール性ヒドロキシ保護基を示す）を有する
化合物。 - 【請求項２】 Ｒ３が低級アルキルであり、Ｒ２が水素
原子であり、Ｒ’’’が水素原子である請求項１記載の
化合物。 - 【請求項３】 Ｒ３がメチルである請求項２記載の化合
物。 - 【請求項４】 Ｒ３がメチルであり、Ｒ’’’はベンゾ
イルであり、そしてＲ２がアセチルである請求項１記載
の化合物。 - 【請求項５】 式 【化２】 （式中Ｒ’’’はフェノール性ヒドロキシ保護基であ
り、Ｒ２はヒドロキシ保護基であり、そしてＲ３は低級
アルキルである）を有する化合物のＣ−２およびＣ−８
ヒドロキシ保護基を除去することを特徴とする式 【化３】 （式中Ｒ３は先の定義のとおりである）を有する化合物
の製法。 - 【請求項６】 （ａ）式 【化４】 （式中Ｒ’’’はフェノール性ヒドロキシ保護基であ
り、そしてＲ２はヒドロキシ保護基である）を有するア
ミド誘導体を不活性溶媒中五硫化りんまたは２，４−ビ
ス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４
−ジホスフェタン−２，４−ジサルファイドと反応させ
て、式 【化５】 （式中Ｒ２およびＲ’’’は先の定義のとおりである）
を有するチオアミド化合物を生成させ； （ｂ）化合物（ＩＸ）を不活性有機溶媒中塩基の存在下
低級アルキルハライドまたは低級アルコキソニウム塩と
反応させて式 【化６】 （式中Ｒ３は低級アルキルであり、そしてＲ２および
Ｒ’’’は先の定義のとおりである）を有するチオイミ
ノエーテル化合物を生成させ； （ｃ）化合物（Ｘ）のＣ−２およびＣ−８ヒドロキシ保
護基を随意除去して式 【化７】 （式中Ｒ３は先義のとおりである）を有する化合物を形
成させることを特徴とする方法。 - 【請求項７】 （１）工程（ａ）で式 【化８】 を有するアミド誘導体を２，４−ビス（４−メトキシフ
ェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフエタン−
２，４−ジサルフアイドと反応させて式 【化９】 を有する化合物を形成させ； （２）工程（ｂ）でアルキル化工程をテトラヒドロフラ
ン中のヨウ化メチルまたはメチレンクロライド中のトリ
エチルオキソニウムテトラフルオロボレートを用いて実
施し； （３）工程（ｃ）でベンゾイルおよびアセチルヒドロキ
シ保護基を温和な塩基で処理して除去するものである請
求項６に記載の方法。 - 【請求項８】 （１）トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−
プロリンの低級アルキルエステルを式 【化１０】 （式中Ｒはフェノール性ヒドロキシ保護基である）を有
する酸のアシル化性誘導体と不活性溶媒中でカップリン
グさせて式 【化１１】 （式中Ｒ１は低級アルキルであり、そしてＲは先の定義
のとおりである）を有する化合物を生成させ； （２）化合物（ＩＩＩ）のニトロ基を選択的に還元して
式 【化１２】 （式中Ｒ’は水素またはフェノール性ヒドロキシ保護基
であり、そしてＲ１は先の定義のとおりである）を有す
る化合物を生成させ； （３）化合物（ＩＶ）を不活性溶媒中で加熱することに
よりまたは水性酸で処理することにより閉環させて式 【化１３】 （式中Ｒ’は先の定義のとおりである）を有する化合物
を生成させ； （４）化合物（Ｖ）中のＲ’が水素である場合化合物
（Ｖ）を式 【化１４】 （式中Ｒ’’’はフェノール性ヒドロキシ保護基であ
る）を有する相当する化合物に変換し； （５）フェノール性ヒドロキシ保護基で保護されたＣ−
８ヒドロキシ基を有する化合物（Ｖ）または（Ｖａ）の
Ｃ−２ヒドロキシ基を酸化して式 【化１５】 （式中Ｒ’’’はＲ’またはＲ”である）を有する化合
物を生成させ； （６）化合物（ＶＩ）のＣ−２ケト基を選択的に還元し
て式 【化１６】 （式中Ｒ’’’は先の定義のとおりである）を有するＣ
−２α−ヒドロキシ異性体を生成させ； （７）化合物（ＶＩＩ）を式 【化１７】 （式中Ｒ２はヒドロキシ保護基であり、そしてＲ’’’
は先の定義のとおりである）を有する相当する化合物に
変換し； （８）アミド化合物（ＶＩＩＩ）を五硫化りんまたは
２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチ
ア−２，４−ジホスフエタン−２，４−ジサルフアイド
と不活性有機溶媒中で反応させて式 【化１８】 （式中Ｒ２およびＲ’’’は先の定義のとおりである）
を有するチオアミド化合物を生成させ； （９）化合物（ＩＸ）を不活性有機溶媒中塩基の存在下
で低級アルキルハライドまたは低級アルコキソニウム塩
と反応させて式 【化１９】 （式中Ｒ３は低級アルキルであり、そしてＲ２および
Ｒ’’’は先の定義のとおりである）を有するチオイミ
ノエーテル化合物を生成させ； （１０）化合物（Ｘ）のＣ−２およびＣ−８ヒドロキシ
保護基を随意除去して式 【化２０】 （式中Ｒ３は先の定義のとおりである）を有する化合物
を形成せしめる各工程からなることを特徴とする製法。 - 【請求項９】 （ａ）工程（１）でトランス−４−ヒド
ロキシ−Ｌ−プロリンの低級アルキルエステルが不活性
溶媒中塩基の存在下で式 【化２１】 （式中ＰＮＢはｐ−ニトロベンジルを示す）を有するア
シル化剤とカップリングさせ； （ｂ）工程（２）で還元を接触水素添加により実施し； （ｃ）工程（３）で閉環を約５０〜１５０℃の範囲の温
度に不活性溶媒中で加熱することにより実施し； （ｄ）工程（４）で化合物（Ｖ）のＣ−８ヒドロキシ基
をベンゾイル基で保護し； （ｅ）工程（５）での酸化剤がジョーンズ試薬であり； （ｆ）選択還元工程（６）を金属水素化物還元剤を用い
て実施し； （ｇ）化合物（ＶＩＩ）のＣ−２ヒドロキシ基を工程
（７）でアセチル基で保護し； （ｈ）チア化反応工程（８）を２，４−ビス（４−メト
キシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフエ
タン−２，４−ジサルフアイドで実施し； （ｉ）アルキル化工程（９）をテトラヒドロフラン中の
ヨウ化メチルまたはメチレンクロライド中のトリエチル
オキソニウムテトラフルオロボレートを用いて実施し； （ｊ）化合物（Ｘ）のベンゾイルおよびアセチルヒドロ
キシ保護基を工程（１０）で温和な塩基で処理すること
により除去するものである請求項８に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US440,779 | 1982-11-10 | ||
| US06/440,779 US4427587A (en) | 1982-11-10 | 1982-11-10 | Total synthesis of antitumor antibiotics BBM-2040A and BBM-2040B |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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