JPH11343294A - トリシクロ化合物の生産法 - Google Patents

トリシクロ化合物の生産法

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JPH11343294A
JPH11343294A JP11106039A JP10603999A JPH11343294A JP H11343294 A JPH11343294 A JP H11343294A JP 11106039 A JP11106039 A JP 11106039A JP 10603999 A JP10603999 A JP 10603999A JP H11343294 A JPH11343294 A JP H11343294A
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Toshio Goto
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亨 木野
Hiroshi Hatanaka
洋 畑中
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 免疫抑制活性、抗菌活性等のような薬理活性
を有する新規なトリシクロ化合物またはその塩、その製
造法、それを含有する免疫抑制剤および抗菌剤を提供す
るにある。 【効果】 移植による拒絶反応、骨髄移植による移植片
対宿主病、自己免疫疾患、感染症等の治療および予防に
有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の構成】この発明は薬理活性を有するトリシクロ
化合物またはその塩、その製造法およびそれを含有する
医薬組成物に関する。さらに詳細には、この発明は免疫
抑制活性、抗菌活性等のような薬理活性を有する新規な
トリシクロ化合物またはその塩、その製造法、それを含
有する免疫抑制剤および抗菌剤に関する。すなわち、こ
の発明の一つの目的は、移植による拒絶反応、骨髄移植
による移植片対宿主病、自己免疫疾患、感染症等の治療
および予防に有用な新規トリシクロ化合物またはその医
薬として許容される塩を提供することである。この発明
のもう一つの目的は、醗酵法および合成法によるトリシ
クロ化合物またはその塩の製造法を提供することであ
る。この発明のさらにもう一つの目的は、有効成分とし
てトリシクロ化合物またはその医薬として許容される塩
を含有する免疫抑制剤および抗菌剤を提供することであ
る。この発明は４種の新規化合物であるＦＲ−９００５
０６物質、ＦＲ−９００５２０物質、ＦＲ−９００５２
３物質およびＦＲ−９００５２５物質が初めて見い出さ
れたことに基づくものである。さらに詳細には、ＦＲ−
９００５０６物質、ＦＲ−９００５２０物質、ＦＲ−９
００５２３物質およびＦＲ−９００５２５物質は、スト
レプトミセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）属に属する
新菌種を醗酵することにより得られる培養ブロスから純
粋な形で初めて分離されたものである。そして、ＦＲ−
９００５０６物質、ＦＲ−９００５２０物質、ＦＲ−９
００５２３物質およびＦＲ−９００５２５物質の化学構
造を明らかにするため鋭意研究した結果、この発明の発
明者等はそれらの化学構造を決定し、それらの化合物の
誘導体の合成に成功した。この発明の新規なトリシクロ
化合物は下記一般式で示すことができる。
【化１５】 （式中、Ｒ1 はヒドロキシ基または保護されたヒドロキ
シ基、Ｒ2 は水素、ヒドロキシ基または保護されたヒド
ロキシ基、Ｒ3 はメチル基、エチル基、プロピル基また
はアリル基、ｎは１または２の整数、実線と点線により
表わされる記号は単結合または二重結合を意味する）
【０００２】目的化合物（Ｉ）のうち、下記４種の化合
物が醗酵により産生されることが見出された。 (1)Ｒ1 およびＲ2 がそれぞれヒドロキシ基、Ｒ3 がア
リル基、ｎが整数２、実線と点線により表わされる記号
が単結合を意味する化合物（Ｉ）（ＦＲ−９００５０６
物質と命名） (2)Ｒ1 およびＲ2 がそれぞれヒドロキシ基、Ｒ3 がエ
チル基、ｎが整数２、実線と点線により表わされる記号
が単結合を意味する化合物（Ｉ）［（ＦＲ−９００５２
０物質と命名（別名：ＷＳ７２３８Ａ物質）］ (3)Ｒ1 およびＲ2 がそれぞれヒドロキシ基、Ｒ3 がメ
チル基、ｎが整数２、実線と点線により表わされる記号
が単結合を意味する化合物（Ｉ）［ＦＲ−９００５２３
物質と命名（別名：ＷＳ７２３８Ｂ物質）］ (4)Ｒ1 およびＲ2 がそれぞれヒドロキシ基、Ｒ3 がア
リル基、ｎが整数１、実線と点線により表わされる記号
が単結合を意味する化合物（Ｉ）（ＦＲ−９００５２５
物質と命名） この発明のトリシクロ化合物（Ｉ）において、コンホー
マーあるいは不斉炭素原子および二重結合に起因する光
学異性体および幾何異性体のような１対以上の立体異性
体対が存在することがあり、そのようなコンホーマーあ
るいは異性体もこの発明の範囲内に包含される。この発
明の目的化合物であるトリシクロ化合物（Ｉ）またはそ
の塩は、下記に示す製造法により製造することができ
る。
【０００３】[Ｉ]醗酵法
【化１６】
【０００４】[ＩＩ]合成法 (1)製造法１（ヒドロキシ保護基の導入）
【化１７】
【０００５】(2)製造法２（ヒドロキシ保護基の導入）
【化１８】
【０００６】(3)製造法３（二重結合の形成）
【化１９】
【０００７】(4)製造法４（ヒドロキシエチレン基の酸
化）
【化２０】
【０００８】(5)製造法５（アリル基の還元）
【化２１】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、ｎおよび実線と点線により
表わされる記号はそれぞれ前と同じ意味であり、Ｒ1 aお
よびＲ2 aはそれぞれ保護されたヒドロキシ基、Ｒ 2 bは脱
離基を意味する）
【０００９】上記定義の具体例およびその好ましい実施
態様を以下詳細に説明する。この明細書において使用さ
れる「低級」なる語は、特に指示がなければ、炭素原子
１〜６個を意味する。「保護されたヒドロキシ基」にお
ける好適なヒドロキシ保護基としては、例えばメチルチ
オメチル、エチルチオメチル、プロピルチオメチル、イ
ソプロピルチオメチル、ブチルチオメチル、イソブチル
チオメチル、ヘキシルチオメチル等の低級アルキルチオ
メチル基のような１−（低級アルキルチオ）（低級）ア
ルキル基、さらに好ましいものとしてＣ1 〜Ｃ4 アルキ
ルチオメチル基、最も好ましいものとしてメチルチオメ
チル基；例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、
トリブチルシリル、第三級ブチル−ジメチルシリル、ト
リ第三級ブチルシリル等のトリ（低級）アルキルシリ
ル、例えばメチル−ジフェニルシリル、エチル−ジフェ
ニルシリル、プロピル−ジフェニルシリル、第三級ブチ
ル−ジフェニルシリル等の低級アルキル−ジアリールシ
リル等のようなトリ置換シリル基、さらに好ましいもの
としてトリ（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキルシリル基およびＣ1
〜Ｃ4 アルキル−ジフェニルシリル基、最も好ましいも
のとして第三級ブチル−ジメチルシリル基および第三級
ブチル−ジフェニルシリル基；カルボン酸およびスルホ
ン酸から誘導される脂肪族アシル基、芳香族アシル基お
よび芳香族基で置換された脂肪族アシル基のようなアシ
ル基；等が挙げられる。脂肪族アシル基としては、例え
ばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソ
ブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキ
サノイル、カルボキシアセチル、カルボキシプロピオニ
ル、カルボキシブチリル、カルボキシヘキサノイル等
の、カルボキシのような適当な置換基を１個以上有して
いてもよい低級アルカノイル基、例えばシクロプロピル
オキシアセチル、シクロブチルオキシプロピオニル、シ
クロヘプチルオキシブチリル、メンチルオキシアセチ
ル、メンチルオキシプロピオニル、メンチルオキシブチ
リル、メンチルオキシペンタノイル、メンチルオキシヘ
キサノイル等の、低級アルキルのような適当な置換基を
１個以上有していてもよいシクロ（低級）アルコキシ
（低級）アルカノイル基、カンファースルホニル基等が
挙げられる。
【００１０】芳香族アシル基としては、例えばベンゾイ
ル、トルオイル、キシロイル、ナフトイル、ニトロベン
ゾイル、ジニトロベンゾイル、ニトロナフトイル等の、
ニトロのような適当な置換基を１個以上有していてもよ
いアロイル基、例えばベンゼンスルホニル、トルエンス
ルホニル、キシレンスルホニル、ナフタレンスルホニ
ル、フルオロベンゼンスルホニル、クロロベンゼンスル
ホニル、ブロモベンゼンスルホニル、ヨードベンゼンス
ルホニル等の、ハロゲンのような適当な置換基を１個以
上有していてもよいアレーンスルホニル基等が挙げられ
る。芳香族基で置換された脂肪族アシル基としては、例
えばフェニルアセチル、フェニルプロピオニル、フェニ
ルブチリル、２−トリフルオロメチル−２−メトキシ−
２−フェニルアセチル、２−エチル−２−トリフルオロ
メチル−２−フェニルアセチル、２−トリフルオロメチ
ル−２−プロポキシ−２−フエニルアセチル等の、低級
アルコキシおよびトリハロ（低級）アルキルのような適
当な置換基を１個以上有していてもよいアル（低級）ア
ルカノイル基等が挙げられる。上記アシル基中、さらに
好ましいアシル基としては、カルボキシを有していても
よいＣ1 〜Ｃ4 アルカノイル基、シクロアルキル部分に
（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキルを２個有するシクロ（Ｃ5 〜Ｃ
6 ）アルキルオキシ（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルカノイル基、カ
ンファースルホニル基、ニトロを１個または２個有して
いてもよいベンゾイル基、ハロゲンを有するベンゼンス
ルホニル基、Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシとトリハロ（Ｃ1 〜
Ｃ4 ）アルキルを有するフェニル（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルカ
ノイル基が挙げられ、それらのうち、最も好ましいもの
としては、アセチル、カルボキシプロピオニル、メンチ
ルオキシアセチル、カンファースルホニル、ベンゾイ
ル、ニトロベンゾイル、ジニトロベンゾイル、ヨードベ
ンゼンスルホニルおよび２−トリフルオロメチル−２−
メトキシ−２−フェニルアセチルが挙げられる。好適な
「脱離基」としては、ヒドロキシ基、アシル部分が上記
で例示したようなものであるアシルオキシ基等が挙げら
れる。この発明のトリシクロ化合物（Ｉ）の製造法を以
下詳細に説明する。
【００１１】[Ｉ]醗酵法 この発明のＦＲ−９００５０６物質、ＦＲ−９００５２
０物質、ＦＲ−９００５２３物質およびＦＲ−９００５
２５物質は、ストレプトミセス・ツクバエンシス（Ｓｔ
ｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｔｓｕｋｕｂａｅｎｓｉｓ）Ｎ
ｏ．９９９３およびストレプトミセス・ハイグロスコピ
カス・サブスプ・ヤクシマエンシス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍ
ｙｃｅｓ ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓ Ｓｕｂｓｐ．
ｙａｋｕｓｈｉｍａｅｎｓｉｓ）Ｎｏ．７２３８のよ
うなストレプトミセス属に属する、ＦＲ−９００５０
６、ＦＲ−９００５２０、ＦＲ−９００５２３および／
またはＦＲ−９００５２５物質−生産菌株を培地中で醗
酵させることにより生産することができる。ＦＲ−９０
０５０６物質、ＦＲ−９００５２０物質、ＦＲ−９００
５２３物質およびＦＲ−９００５２５物質の醗酵による
生産について以下に説明する。 ［Ａ］この発明のＦＲ−９００５０６物質、ＦＲ−９０
０５２０物質およびＦＲ−９００５２５物質は、ストレ
プトミセス・ツクバエンシスＮｏ．９９９３のようなス
トレプトミセス属に属する、ＦＲ−９００５０６、ＦＲ
−９００５２０および／またはＦＲ−９００５２５物質
−生産菌株を培地中で醗酵させることにより生産でき
る。
【００１２】微生物 ＦＲ−９００５０６物質、ＦＲ−９００５２０物質およ
び／またはＦＲ−９００５２５物質の生産に使用される
菌は、ストレプトミセス属に属するＦＲ−９００５０
６、ＦＲ−９００５２０および／またはＦＲ−９００５
２５物質−生産菌株であり、それらのうちストレプトミ
セス・ツクバエンシスＮｏ．９９９３が茨城県筑波郡豊
里町で採取された土壌試料から新たに分離された。この
新たに分離されたストレプトミセス・ツクバエンシスＮ
ｏ．９９９３の凍結乾燥標本は、工業技術院微生物工業
技術研究所（茨城県筑波郡矢田部町東１丁目１−３）に
１９８４年１０月５日付で寄託番号微工研菌寄第７８８
６号として寄託され、次いで１９８５年１０月１９日付
で新しい寄託番号微工研条寄第９２７号として同寄託機
関のブダペスト条約ルートに切り換えられた。新規なＦ
Ｒ−９００５０６物質、ＦＲ−９００５２０物質および
／またはＦＲ−９００５２５物質の生産において、この
明細書に記載した菌は単に説明のためにのみ掲げたもの
であり、それに限定されるものではない。この発明には
また、自然突然変異菌ならびにＸ線照射、紫外線照射、
Ｎ−メチル−Ｎ′−ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニジン、
２−アミノプリン等による慣用の処理によってつくられ
る人工突然変異菌をも含む、ＦＲ−９００５０６物質、
ＦＲ−９００５２０物質および／またはＦＲ−９００５
２５物質を産生できるいかなる突然変異菌を使用する場
合も含まれる。ストレプトミセス・ツクバエンシスＮ
ｏ．９９９３は下記のような形態学的性質、培養特性、
生物学的および生理学的特徴を有する。
【００１３】[1]形態学的性質 主に、シャーリング（Ｓｈｉｒｌｉｎｇ）およびゴット
リープ（Ｇｏｔｔｌｉｅｂ）に記載の方法［シャーリン
グ・イー・ビーおよびディー・ゴットリープ：メソッズ
・フォー・キャラクテリゼーション・オブ・ストレプト
ミセス・スペシーズ（インターナショナル・ジャーナル
・オブ・システマチック・バクテリオロジー）（Ｍｅｔ
ｈｏｄｓ ｆｏｒ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ
ｏｆＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｓｐｅｃｉｅｓ．
ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｓ
ｙｓｔｅｍａｔｉｃ Ｂａｃｔｅｒｉｏｌｏｇｙ）第１
６巻、第３１３〜３４０頁、１９６６年］を分類学的検
討に用いた。形態学的観察は、オートミール寒天、イー
スト・マルトエキストラクト寒天および無機塩・スター
チ寒天上、３０℃で１４日間生育させた培養物を用い、
光学および電子顕微鏡を用いて行った。成熟胞子体は各
胞子鎖に１０〜５０個または５０個を超える数の胞子を
有する直鎖状または波状（Ｒｅｃｔｉｆｌｅｘｉｂｉｌ
ｅｓ）を形成した。電子顕微鏡での観察によればこの胞
子は楕円形の円筒状で、大きさは０．５〜０．７×０．
７〜０．８μｍである。胞子表面は滑らかであった。 [2]培養特性 培養特性は上記シャーリングおよびゴットリープ、なら
びにワクスマン（Ｗａｋｓｍａｎ）［ワクスマン・エス
・エー：ザ・アクチノマイセッツ、第２巻、クラシフィ
ケーション・アイデンティフィケーション・アンド・デ
スクリプション・オブ・ゼネラ・アンド・スペシーズ。
ザ・ウィリアムス・アンド・ウィルキンス・カンパニ
ー、バルチモア、１９６１年（Ｗａｋｓｍａｎ，Ｓ．
Ａ．：Ｔｈｅａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｓ，Ｖｏｌ．２
： Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ， ｉｄｅｎｔｉ
ｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ
ｏｆｇｅｎｅｒａ ａｎｄ ｓｐｅｃｉｅｓ． Ｔｈｅ
Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ Ｃ
ｏ．， Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，１９６１）］に記載の１
０種類の培地で観察した。３０℃で１４日間培養した。
この研究で使用した色名は新色名帖（東京、日本色彩研
究所の手引書）に基づいた。オートミール寒天、イース
ト・マルトエキストラクト寒天および無機塩・スターチ
寒天上で成育させた場合、コロニーは灰色系に属してい
た。可溶性色素はイースト・マルトエキストラクト寒天
で生成したが、他の培地では生成しなかった。結果を表
１〜３に示す。
【００１４】表１〜３.菌株Ｎｏ．９９９３およびスト
レプトミセス・ミサキエンシスＩＦＯ１２８９１（Ｓｔ
ｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｍｉｓａｋｉｅｎｓｉｓＩＦＯ
１２８９１）の培養特性
【表１】
【表２】
【表３】 細胞壁組成分析を、ベッカー等の方法［ベッカー・ビー
・、エム・ピー・レシウ゛ァリエル、アール・イー・ゴ
ードンおよびエイチ・エー・レシウ゛ァリエル：ラピッ
ド・ディフェレンシエーション・ビトウ゛ィーン・ノカ
ルジアおよびストレプトミセス・バイ・ペーパークロマ
トグラフィー・オブ・ホール・セル・ヒドロリゼーツ：
アプライド・マイクロバイオロジー（Ｂｅｃｋｅｒ，
Ｂ．， Ｍ．Ｐ．Ｌｅｃｈｅｖａｌｉｅｒ， Ｒ．Ｅ．
Ｇｏｒｄｏｎ ａｎｄ Ｈ．Ａ．Ｌｅｃｈｅｖａｌｉｅ
ｒ：Ｒａｐｉｄ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｂ
ｅｔｗｅｅｎ Ｎｏｃａｒｄｉａ ａｎｄ Ｓｔｒｅｐ
ｔｏｍｙｃｅｓ ｂｙ ｐａｐｅｒ ｃｈｒｏｍａｔｏ
ｇｒａｐｈｙ ｏｆ ｗｈｏｌｅ ｃｅｌｌ ｈｙｄｒ
ｏｌｙｓａｔｅｓ：Ａｐｐｌ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．）
第１２巻、第４２１〜４２３頁、１９６４年］および山
口の方法［山口、ティー・：コンパリゾン・オブ・ザ・
セル・ウォール・コンポジション・オブ・モルホロジカ
リー・ディスティンクト・アクチノマイセッツ：ジャー
ナル・オブ・バクテリオロジー（Ｙａｍａｇｕｃｈｉ，
Ｔ．：Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｃｅｌｌ
ｗａｌｌ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ｏｆ ｍｏｒｐ
ｈｏｌｏｇｉｃａｌｌｙｄｉｓｔｉｎｃｔ ａｃｔｉｎ
ｏｍｙｃｅｔｅｓ：Ｊ．Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ．）第８９
巻、第４４４〜４５３頁、１９６５年］の方法によって
行った。菌株Ｎｏ．９９９３の全細胞加水分解物の分析
結果は、ＬＬ−ジアミノピメリン酸が存在することを示
した。従ってこの菌株の細胞壁はタイプＩに属すると考
えられる。
【００１５】[3]生物学的および生理学的性質 菌株Ｎｏ．９９９３の生理学的性質は、前記シャーリン
グおよびゴットリープに記載されている方法によって測
定した。その結果を表４に示す。生育温度範囲および生
育至適温度は、イースト・マルトエキストラクト寒天
上、温度勾配培養器（東洋化学産業株式会社製）を使用
して測定した。生育温度範囲は１８〜３５℃で、生育至
適温度は２８℃であった。ミルクのペプトン化およびゼ
ラチン液化は陽性であった。メラニン色素の産出は陰性
であった。 表４．菌株Ｎｏ．９９９３およびストレプトミセス・ミ
サキエンシスＩＦＯ１２８９１の生理学的性質
【表４】 炭素源の利用性をプリドハムおよびゴットリープの方法
［プリドハム・ティー・ジー・およびディー・ゴットリ
ープ：ザ・ユーティライゼーション・オブ・カーボン・
コンパウンズ・バイ・サム・アクチノマイセッテールズ
・アズ・アン・エイド・フォー・スペシーズ・デターミ
ネーション：ジャーナル・オブ・バクテリオロジー（Ｐ
ｒｉｄｈａｍ，Ｔ．Ｇ．ａｎｄ Ｄ．Ｇｏｔｔｌｉｅ
ｂ：Ｔｈｅｕｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｃａｒｂｏ
ｎ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｂｙｓｏｍｅ Ａｃｔｉｎｏ
ｍｙｃｅｔａｌｅｓ ａｓ ａｎ ａｉｄ ｆｏｒ ｓ
ｐｅｃｉｅｓ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ：Ｊ．Ｂａ
ｃｔｅｒｉｏｌ．）第５６巻、第１０７〜１１４頁、１
９４８年］によって試験した。３０℃で１４日間培養後
に、生育状況を観察した。この菌株の炭素源の利用性を
表５〜６にまとめて示す。グリセリン、マルトースおよ
びコハク酸ナトリウムは菌株Ｎｏ．９９９３により利用
された。さらにまた、Ｄ−グルコース、シュークロー
ス、Ｄ−マンノースおよびサリシンは多少利用する。
【００１６】表５〜６．菌株Ｎｏ．９９９３およびスト
レプトミセス・ミサキエンシスＩＦＯ１２８９１の炭素
源利用性
【表５】
【表６】 菌株Ｎｏ．９９９３の顕微鏡学的観察および細胞壁組成
分析の結果から、この菌株がワクスマン（Ｗａｋｓｍａ
ｎ）およびヘンリシ（Ｈｅｎｒｉｃｉ）、１９４３年、
によるストレプトミセス属に属することが明らかとなっ
た。すなわち、この菌株を公表されている性状［インタ
ーナショナル・ジャーナル・オブ・システマティック・
バクテリオロジー（ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪｏｕ
ｒｎａｌ ｏｆ Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ Ｂａｃｔｅｒ
ｉｏｌｏｇｙ）第１８巻、第６９〜１８９頁、第２７９
〜３９２頁、１９６８年および第１９巻、第３９１〜５
１２頁、１９６９年、ならびにバージェイズ・マニュア
ル・オブ・デターミネイティブ・バクテリオロジー
（Ｂｅｒｇｅｙ’ｓ Ｍａｎｕａｌｏｆ Ｄｅｔｅｒｍ
ｉｎａｔｉｖｅ Ｂａｃｔｅｒｉｏｌｏｇｙ）第８版、
１９７４年］に照らして、ストレプトミセス属の種々の
種と比較した。比較の結果、菌株Ｎｏ．９９９３はスト
レプトミセス・アブラヴィエンシス・ニシムラ等（Ｓｔ
ｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ａｂｕｒａｖｉｅｎｓｉｓ Ｎ
ｉｓｈｉｍｕｒａ ｅｔ．ａｌ．）、ストレプトミセス
・アヴェラネウス・バルダッシおよびグレイン（Ｓｔｒ
ｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ａｖｅｌｌａｎｅｕｓ Ｂａｌｄ
ａｃｃｉ ａｎｄ Ｇｒｅｉｎ）およびストレプトミセ
ス・ミサキエンシス・ナカムラに類似していると考えら
れる。従って菌株Ｎｏ．９９９３の培養特性を、対応す
るストレプトミセス・アブラヴィエンシスＩＦＯ１２８
３０、ストレプトミセス・アヴェラネウスＩＦＯ１３４
５１およびストレプトミセス・ミサキエンシスＩＦＯ１
２８９１と比較した。その結果菌株Ｎｏ．９９９３はス
トレプトミセス・ミサキエンシスＩＦＯ１２８９１に最
も類似していた。従って菌株Ｎｏ．９９９３をさらに上
記表１〜６に示したストレプトミセス・ミサキエンシス
ＩＦＯ１２８９１と詳細に比較した。この結果から、菌
株Ｎｏ．９９９３はストレプトミセス・ミサキエンシス
ＩＦＯ１２８９１と下記の点で区別することができ、従
って菌株Ｎｏ．９９９３はストレプトミセスの新種であ
ると考えられ、この微生物が茨城県筑波郡で採取した土
壌にちなんでストレプトミセス・ツクバエンシス・スプ
・ノブ（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｔｓｕｋｕｂａｅ
ｎｓｉｓ ｓｐ．ｎｏｖ．）と命名された。
【００１７】ストレプトミセス・ミサキエンシスＩＦＯ
１２８９１との相違 菌株Ｎｏ．９９９３の培養特性は、ストレプトミセス・
ミサキエンシスＩＦＯ１２８９１とは、オートミール寒
天、イースト・マルトエキストラクト寒天、グルコース
・アスパラギン寒天、スザペック寒天およびポテト・デ
キストロース寒天を用いて培養したとき異なる。菌株Ｎ
ｏ．９９９３のスターチ加水分解は陰性であるが、スト
レプトミセス・ミサキエンシスＩＦＯ１２８９１の場合
は陽性である。菌株Ｎｏ．９９９３のゼラチン液化は陽
性であるが、ストレプトミセス・ミサキエンシスＩＦＯ
１２８９１の場合は陰性である。炭素源の利用性におい
ては、菌株Ｎｏ．９９９３はグリセリン、マルトースお
よびコハク酸ナトリウムを利用するが、ストレプトミセ
ス・ミサキエンシスＩＦＯ１２８９１はこれらを利用し
ない。さらに、菌株Ｎｏ．９９９３はＤ−ガラクトース
およびイヌリンを利用しないが、ストレプトミセス・ミ
サキエンシスＩＦＯ１２８９１はこれらを利用できる。
【００１８】ＦＲ−９００５０６物質、ＦＲ−９００５
２０物質およびＦＲ−９００５２５物質の産生 この発明の新規なＦＲ−９００５０６物質、ＦＲ−９０
０５２０物質およびＦＲ−９００５２５物質は、例えば
ストレプトミセス・ツクバエンシスＮｏ．９９９３、
（寄託番号：微工研条寄第９２７号）のようなストレプ
トミセス属に属するＦＲ−９００５０６、ＦＲ−９００
５２０および／またはＦＲ−９００５２５物質生産菌株
を培地中で培養することにより産生できる。一般的に
は、ＦＲ−９００５０６物質、ＦＲ−９００５２０物質
および／またはＦＲ−９００５２５物質は、ＦＲ−９０
０５０６、ＦＲ−９００５２０および／またはＦＲ−９
００５２５物質生産菌株を、同化しうる炭素源および窒
素源を含有する水性培地中で、好ましくは例えば振とう
培養、深部培養等の好気性条件下で培養することにより
産生できる。培地の好ましい炭素源としては、グルコー
ス、キシロース、ガラクトース、グリセリン、スター
チ、デキストリン等のような炭水化物が挙げられる。他
の炭素源としてはマルトース、ラムノース、ラフィノー
ス、アラビノース、マンノース、サリシン、コハク酸ナ
トリウム等が挙げられる。好ましい窒素源としてはイー
スト・エキストララクト、ペプトン、グルテンミール、
綿実粉、大豆粉、コーン・スティープ・リカー、乾燥イ
ースト、小麦胚芽、羽毛粉、落花生粉等、ならびに例え
ば硝酸アンモニウム、硫酸アンモニウム、燐酸アンモニ
ウム等のアンモニウム塩、尿素、アミノ酸等のような無
機または有機窒素化合物が挙げられる。炭素源および窒
素源は好ましくはそれらの組合わせで使用されるが、微
量の生育因子および相当量の無機栄養素を含有していれ
ば純度の低い物質も使用でき、必ずしも純粋な形で使用
する必要はない。所望により培地に炭酸ナトリウムまた
は炭酸カルシウム、燐酸ナトリウムまたは燐酸カリウ
ム、塩化ナトリウムまたは塩化カリウム、沃化ナトリウ
ムまたは沃化カリウム、マグネシウム塩、銅塩、コバル
ト塩等の無機塩を添加してもよい。特に培養培地が著し
く発泡する場合には、必要により液状パラフィン、脂肪
油、植物油、鉱油またはシリコンのような消泡剤を添加
してもよい。ＦＲ−９００５０６物質、ＦＲ−９００５
２０物質およびＦＲ−９００５２５物質を大量生産する
条件としては、深部好気培養が好ましい。少量生産には
フラスコまたはびん中で振とう培養または表面培養が行
われる。さらにまた、大型タンク内で生育を実施する場
合には、ＦＲ−９００５０６物質、ＦＲ−９００５２０
物質およびＦＲ−９００５２５物質の生産工程における
生育遅延を回避するために、微生物の前培養を用いて生
産タンク中に菌を接種するのが好ましい。すなわち、比
較的少量の培養培地に微生物の胞子または菌糸を接種
し、その接種培地を培養して微生物の前培養接種物をま
ず生産し、次いで培養した前培養接種物を無菌的に大型
タンクに移すのが望ましい。この前培養接種物を生産す
る培地は、ＦＲ−９００５０６物質、ＦＲ−９００５２
０物質およびＦＲ−９００５２５物質の生産に使用され
る培地と実質的に同じであってもよく、また異なっても
よい。培養混合物の撹拌および通気は種々の方法で行う
ことができる。撹拌はプロペラまたはこれに準ずる撹拌
装置を用いるか、醗酵器を回転させるかまたは振とうす
るか、種々のポンプ装置を用いるか、または培地中に滅
菌空気を通すことによっても行うことができる。通気は
滅菌空気を醗酵混合物中を通過させることにより行って
もよい。醗酵は通常、約２０℃〜４０℃の温度範囲、好
ましくは２５〜３５℃で、約５０〜１５０時間行われる
が、醗酵条件および醗酵規模によって適宜変化させれば
よい。
【００１９】このようにして生産されたＦＲ−９００５
０６物質、ＦＲ−９００５２０物質およびＦＲ−９００
５２５物質は、他の既知の生物学的活性物質の回収に通
常使用される慣用の方法で培養培地から回収することが
できる。生産されたＦＲ−９００５０６物質、ＦＲ−９
００５２０物質およびＦＲ−９００５２５物質は、培養
菌糸中および濾液中に見出され、従ってＦＲ−９００５
０６物質、ＦＲ−９００５２０物質およびＦＲ−９００
５２５物質は、培養ブロスの濾過または遠心分離によっ
て得られる菌糸および濾液から、減圧濃縮、凍結乾燥、
常用の溶媒による抽出、ｐＨ調整、例えば陰イオン交換
樹脂または陽イオン交換樹脂、非イオン性吸着樹脂等の
常用の樹脂による処理、例えば活性炭、ケイ酸、シリカ
ゲル、セルロース、アルミナ等の常用の吸着剤による処
理、結晶化、再結晶化等の慣用の方法によって分離、精
製することができる。
【００２０】ＦＲ−９００５０６物質、ＦＲ−９００５
２０物質およびＦＲ−９００５２５物質の物理化学的性
質 上記醗酵法によって生産されたＦＲ−９００５０６物
質、ＦＲ−９００５２０物質およびＦＲ−９００５２５
物質は下記の物理化学的性質を有する。 ＦＲ−９００５０６物質 (1) 形状および色調：白色粉末 (2) 元素分析値： C：64.72％，H：8.78％，N：1.59％ 64.59％ 8.74％ 1.62％ (3) 呈色反応： 陽性：硫酸セリウム反応、硫酸反応、エールリッヒ反
応、ドラーゲンドルフ反応、沃素蒸気反応 陰性：塩化第二鉄反応、ニンヒドリン反応、モーリッシ
ュ反応 (4) 溶解性： 可溶：メタノール、エタノール、アセトン、酢酸エチ
ル、クロロホルム、ジエチルエーテル、ベンゼン 難溶：ヘキサン、石油エーテル 不溶：水 (5) 融点：85〜90℃ (6) 比旋光度：[α]23 D：-73゜ (C=0.8,CHCl3) (7) 紫外線吸収スペクトル：末端吸収 (8) 赤外線吸収スペクトル：νCHCl 3 max：3680, 3580,
3520, 2930, 2870, 2830, 1745, 1720, 1700,1645, 14
50, 1380, 1350, 1330, 1310, 1285, 1170, 1135,1090,
1050, 1030, 1000, 990, 960 (sh), 918 cm-1 (9) 13C核磁気共鳴スペクトル：δ(ppm,CDCl3)：{212.5
9 (s), 212.45 (s)}, {196.18 (s), 192.87 (s)},{169.
07 (s), 168.90 (s)}, {164.90 (s), 166.01 (s)},{13
8.89 (s), 139.67 (s)}, {135.73 (d), 135.60 (d)},{1
32.52 (s), 131.99 (s)}, {130.27 (d), 130.21 (d)},
{122.87 (d), 123.01 (d)}, {116.57 (t), 116.56
(t)},{97.35 (s), 98.76 (s)}, 84.41 (d), {77.79
(d), 78.22 (d)},{75.54 (d), 76.97 (d)}, {73.93
(d), 73.09 (d)},{73.72 (d), 72.57 (d)}, {70.05
(d), 69.15 (d)}, 56.75 (d),{53.03 (d), 53.13 (d)},
{48.85 (t), 48.62 (t)},{40.33 (d), 40.85 (d)}, 3
9.40 (t), 31.58 (t), 30.79 (t),{27.72 (t), 26.34
(t)}, 26.46 (d), 24.65 (t),{20.45 (q), 19.73 (q)},
{14.06 (q), 14.23 (q)},{9.69 (q), 9.98 (q)} 上記スペクトルのチャートを図１に示す。 (10) 1H核磁気共鳴スペクトル：上記スペクトルのチャ
ートを図２に示す。 (11)薄層クロマトグラフィー：
【表７】 (12)物質の性質：中性物質 ＦＲ−９００５０６物質に関して、13Ｃおよび 1Ｈ核磁
気共鳴スペクトルの測定の際、この物質は種々の化学シ
フトにおいてそれぞれ１対のシグナルを示す。このよう
な特徴を有するＦＲ−９００５０６物質は、さらに下記
の性質を有する。 （ｉ）13C核磁気共鳴スペクトルを２５℃および６０℃
において測定したところ、それぞれ１対のシグナルの強
度比が変化する。 （ｉｉ）薄層クロマトグラフィーおよび高速液体クロマ
トグラフィーを測定したところ、ＦＲ−９００５０６物
質はそれぞれ薄層クロマトグラフィーでは単一スポット
として、高速液体クロマトグラフィーでは単一ピークと
して現れる。
【００２１】ＦＲ−９００５０６物質のこの白色粉末は
アセトニトリルから再結晶すると結晶の形状に変化し、
この結晶は下記の物理化学的性質を有する。 (1) 形状および色調：無色のプリズム状結晶 (2) 元素分析値： C：64.30％，H：8.92％，N：1.77％ 64.20％, 8.86％, 1.72％ (3) 融点：127〜129℃ (4) 比旋光度：[α]23 D ：-84.4゜ (C=1.02,CHCl3) (5) 13C核磁気共鳴スペクトル：δ(ppm,CDCl3)：{211.9
8 (s), 211.74 (s)}, {196.28 (s), 193.56 (s)},{168.
97 (s), 168.81 (s)}, {164.85 (s), 165.97 (s)},{13
8.76 (s), 139.51 (s)}, {135.73 (d), 135.63 (d)},{1
32.38 (s), 131.90 (s)}, {130.39 (d), 130.17 (d)},
{122.82 (d), 122.96 (d)}, 116.43 (t), {97.19 (s),
98.63 (s)},84.29 (d), {77.84 (d), 78.21 (d)}, {77.
52 (d), 76.97 (d)},{69.89 (d), 69.00 (d)}, {56.63
(d), 54.87 (d)},{52.97 (d), 52.82 (d)}, {48.76
(t), 48.31 (t)},{40.21 (d), 40.54 (d)}, 31.62 (t),
30.72 (t), 24.56 (t),{21.12 (t), 20.86 (t)}, {20.
33 (q), 19.74 (q)},{16.17 (q), 16.10 (q)}, {15.88
(q), 15.75 (q)},{13.89 (q), 14.05 (q)}, {9.64 (q),
9.96 (q)} 上記スペクトルのチャートを図３に示す。 (6) 1H核磁気共鳴スペクトル：上記スペクトルのチャー
トを図４に示す。 その他の物理化学的性質、すなわちＦＲ−９００５０６
物質の無色のプリズム状結晶の呈色反応、溶解性、紫外
線吸収スペクトル、赤外線吸収スペクトル、薄層クロマ
トグラフィーおよび物性の性質は、白色粉末のそれらと
同じであった。上記物理化学的性質およびＸ線解析か
ら、ＦＲ−９００５０６物質は下記の化学構造を有する
ことがわかった。
【化２２】 １７−アリル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２−
（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１
−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１
９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ
−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０4,9］オクタ
コス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン
【００２２】ＦＲ−９００５２０物質 この化合物の物理化学的性質は後に述べる。 ＦＲ−９００５２５物質 (1) 形状および色調：白色粉末 (2) 元素分析値：C：65.17％，H：8.53％，N：1.76％ (3) 呈色反応： 陽性：硫酸セリウム反応、硫酸反応、エールリッヒ反
応、ドラーゲンドルフ反応、沃素蒸気反応 陰性：塩化第二鉄反応、ニンヒドリン反応、モーリッシ
ュ反応 (4) 溶解性： 可溶：メタノール、エタノール、アセトン、酢酸エチ
ル、クロロホルム、ジエチルエーテル、ベンゼン 難溶：ヘキサン、石油エーテル 不溶：水 (5) 融点：85〜89℃ (6) 比旋光度：[α]23 D ：-88゜ (C=1.0,CHCl3) (7) 紫外線吸収スペクトル：末端吸収 (8) 赤外線吸収スペクトル：νCHCl 3 max：3680, 3580,
3475, 3340, 2940, 2880, 2830, 1755, 1705,1635, 14
55, 1382, 1370, 1330, 1310, 1273, 1170, 1135,1093,
1050, 1020, 995, 970, 920, 867 cm-1 (9) 13C核磁気共鳴スペクトル：δ(ppm,CDCl3)：{212.6
1 (s), 211.87 (s)}, {188.57 (s), 191.12 (s)},{168.
76 (s), 170.18 (s)}, {163.11 (s), 161.39 (s)},{14
0.28 (s), 139.37 (s)}, {135.62 (d), 135.70 (d)},{1
32.28 (s), 131.34 (s)}, {130.09 (d), 130.00 (d)},
{122.50 (d), 123.23 (d)}, 116.48 (t), {99.16 (s),
99.11 (s)},{84.42 (d), 84.48 (d)}, {78.60 (d), 7
9.86 (d)},{76.73 (d), 77.33 (d)}, {59.97 (d), 60.4
5 (d)},57.52 (q), {56.56 (q), 56.48 (q)}, {56.14
(q), 55.97 (q)},{53.45 (d), 53.26 (d)}, {49.15
(t), 49.73 (t)},{48.46 (t), 47.62 (t)}, {44.47
(t), 45.23 (t)},{41.40 (d), 40.40 (d)}, {35.19
(d), 35.11 (d)},{33.10 (d), 34.17 (d)}, {32.81
(t), 32.29 (t)},{31.53 (t), 31.33 (t)}, {30.80
(t), 30.66 (t)}, 28.60 (t),{26.03 (d), 26.98 (d)},
{25.43 (t), 24.40 (t)},{18.93 (q), 20.57 (q)}, {1
4.09 (q), 13.95 (q)},{9.85 (q), 10.00 (q)} 上記スペクトルのチャートを図５に示す。 (10) 1H核磁気共鳴スペクトル：上記スペクトルのチャ
ートを図６に示す。 (11)薄層クロマトグラフィー：
【表８】 (12)物質の性質：中性物質 ＦＲ−９００５２５物質に関して、13Ｃおよび 1Ｈ核磁
気共鳴スペクトルの測定の際、この物質は種々の化学シ
フトにおいてそれぞれ１対のシグナルを示したが、薄層
クロマトグラフィーおよび高速液体クロマトグラフィー
を測定したところ、ＦＲ−９００５２５物質はそれぞれ
薄層クロマトグラフィーで単一スポット、高速液体クロ
マトグラフィーでは単一ピークを示した。上記物理化学
的性質およびＦＲ−９００５０６物質の化学構造が決定
されたことにより、ＦＲ−９００５２５物質は下記の化
学構造を有することが判明した。
【化２３】 １６−アリル−１，１３−ジヒドロキシ−１１−［２−
（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１
−メチルビニル］−２２，２４−ジメトキシ−１２，１
８，２０，２６−テトラメチル−１０，２７−ジオキサ
−４−アザトリシクロ［２１．３．１．０4,8］ヘプタ
コス−１７−エン−２，３，９，１５−テトラオン [B]この発明のＦＲ−９００５２０物質およびＦＲ−９
００５２３物質は、ストレプトミセス・ハイグロスコピ
カス・サブスプ・ヤクシマエンシスＮｏ．７２３８のよ
うなストレプトミセス属に属するＦＲ−９００５２０お
よび／またはＦＲ−９００５２３物質−生産菌株を、培
地中で醗酵させることにより生産できる。
【００２３】微生物 ＦＲ−９００５２０物質および／またはＦＲ−９００５
２３物質の生産に使用される菌は、ストレプトミセス属
に属するＦＲ−９００５２０および／またはＦＲ−９０
０５２３物質−生産菌株であり、それらのうちストレプ
トミセス・ハイグロスコピカス・サブスプ・ヤクシマエ
ンシスＮｏ．７２３８が鹿児島県屋久島で採取された土
壌試料から新たに分離された。この新たに分離されたス
トレプトミセス・ハイグロスコピカス・サブスプ・ヤク
シマエンシスＮｏ．７２３８の凍結乾燥標本は、工業技
術院微生物工業技術研究所に寄託番号微工研菌寄第８０
４３号として、１９８５年１月１２日付で寄託され、次
いで１９８５年１０月１９日付で新しい寄託番号微工研
条寄第９２８号として同寄託機関のブダペスト条約ルー
トに切り換えられた。新規なＦＲ−９００５２０物質お
よびＦＲ−９００５２３物質の生産において、この明細
書に記載した菌は単に説明のためにのみ掲げたものであ
って、それに限定されるものではない。この発明にはま
た、自然突然変異菌ならびにＸ線照射、紫外線照射、Ｎ
−メチル−Ｎ′−ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニジン、２
−アミノプリン処理等のような慣用の処理によってつく
られる人工突然変異菌をも含む、ＦＲ−９００５２０物
質および／またはＦＲ−９００５２３物質を産生できる
いかなる突然変異菌を使用する場合も含まれる。ストレ
プトミセス・ハイグロスコピカス・サブスプ・ヤクシマ
エンシスＮｏ．７２３８は下記のような形態学的性質、
培養特性、生物学的および生理学的特徴を有する。 [1]形態学的特徴 前述のシャーリングおよびゴットリープによって記載さ
れている方法を主としてこの分類学上の研究に用いた。
形態学的観察は、オートミール寒天、イースト・マルト
エキストラクト寒天および無機塩・スターチ寒天上、３
０℃で１４日間生育させた培養物を用い、光学および電
子顕微鏡により行った。成熟胞子体は幾分短かく、それ
ぞれの鎖に約２０個の胞子を有する鍵状（Ｒｅｔｉｎａ
ｃｕｌｉａｐｅｒｔｉ）およびら旋状（Ｓｐｉｒａｌｅ
ｓ）を形成していた。吸湿性の胞子塊がオートミール寒
天および無機塩・スターチ寒天上の気菌糸に見られた。
胞子表面の不揃いの凹凸は非常に短くて太い棘といぼと
の間の中間の形状であった。
【００２４】[2]培養特性 培養特性は、上記シャーリングおよびゴットリープ、な
らびに前述のワクスマンに記載の１０種類の培地上で観
察した。３０℃で１４日間培養した。この研究で使用し
た色名は前記新色名帖に基づいた。オートミール寒天、
イースト・マルトエキストラクト寒天および無機塩・ス
ターチ寒天上で生育させた場合、コロニーは灰色系に属
していた。可溶性色素は試験した培地中では産生されな
かった。結果を表９〜１２に示す。 表９〜１２．菌株Ｎｏ．７２３８、ストレプトミセス・
アンチマイコティクス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ａ
ｎｔｉｍｉｃｏｔｉｃｕｓ）ＩＦＯ１２８３９およびス
トレプトミセス・ハイグロスコピカス・サブスプ・グレ
ボスス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｈｙｇｒｏｓｃｏ
ｐｉｃｕｓ ｓｕｂｓｐ．ｇｌｅｂｏｓｕｓ）ＩＦＯ１
３７８６の培養特性
【表９】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【００２５】細胞壁分析を前述のベッカー等および山口
の方法によって行った。菌株Ｎｏ．７２３８の全細胞加
水分解物の分析結果は、ＬＬ−ジアミノピメリン酸の存
在を示していた。従ってこの菌株の細胞壁はタイプＩに
属すると考えられる。 [3] 生物学的および生理学的性質 菌株Ｎｏ．７２３８の生理学的性質は、前記シャーリン
グおよびゴットリープ記載の方法に従って測定した。そ
の結果を表１３に示す。生育温度範囲および生育至適温
度は、イースト・マルトエキストラクト寒天上、温度勾
配培養器（東洋化学産業株式会社製）を使用して測定し
た。生育温度範囲は１８〜３６℃で、至適温度は２８℃
であった。スターチ加水分解およびゼラチン液化は陽性
であった。メラニン色素は産生されなかった。 表１３．菌株Ｎｏ．７２３８、ストレプトミセス・アン
チマイコティクスＩＦＯ１２８３９およびストレプトミ
セス・ハイグロスコピカス・サブスプ・グレボススＩＦ
Ｏ１３７８６の生理学的性質
【表１３】 炭素源の利用性を前述のプリドハムおよびゴットリープ
の方法によって試験した。生育状態を３０℃で１４日間
培養した後観察した。この菌株の炭素源利用性を表１４
〜１５にまとめて示す。Ｄ−グルコース、シュークロー
ス、ラクトース、マルトース、Ｄ−トレハロース、イノ
シトール、イヌリンおよびサリシンが菌株Ｎｏ．７２３
８により利用された。 表１４〜１５．菌株Ｎｏ．７２３８、ストレプトミセス
・アンチマイコティクスＩＦＯ１２８３９およびストレ
プトミセス・ハイグロスコピカス・サブスプ・グレボス
スＩＦＯ１３７８６の炭素源利用性
【表１４】
【表１５】 菌株Ｎｏ．７２３８の顕微鏡学的観察および細胞壁組成
分析結果から、この菌株がワクスマンおよびヘンリシ、
１９４３年によるストレプトミセス属に属することが明
らかとなった。従って、この菌株を公表された性状［イ
ンターナショナル・ジャーナル・オブ・システマティッ
ク・バクテリオロジー（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ Ｂａｃ
ｔｅｒｉｏｌｏｇｙ）第１８巻、６９〜１８９頁、２７
９〜３９２頁、１９６８年および第１９巻、３９１〜５
１２頁、１９６９年ならびにバージェイズ・マニュアル
・オブ・デターミネーティブ・バクテリオロジー第８
版、１９７４年 （Ｂｅｒｇｅｙ’ｓ Ｍａｎｕａｌ
ｏｆ Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｖｅ Ｂａｃｔｅｒｉｏ
ｌｏｇｙ ８ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ，１９７４）］に照ら
して種々のストレプトミセス属に属する種と比較した。
比較の結果、菌株Ｎｏ．７２３８はストレプトミセス・
アンチマイコティクス・ワクスマン１９５７およびスト
レプトミセス・ハイグロスコピカス・サブスプ・グレボ
ススオオモリ等に類似していると考えられる。従って菌
株Ｎｏ．７２３８の培養特性を、さらに対応するストレ
プトミセス・アンチマイコティクスＩＦＯ１２８３９お
よびストレプトミセス・ハイグロスコピカス・サブスプ
・グレボススＩＦＯ１３７８６と、表９〜１５に示した
ように比較した。この詳細比較の結果から、菌株Ｎｏ．
７２３８はストレプトミセス・アンチマイコティクスＩ
ＦＯ１２８３９およびストレプトミセス・ハイグロスコ
ピカス・サブスプ・グレボススＩＦＯ１３７８６とは下
記の点で区別することができた。
【００２６】(ｉ)ストレプトミセス・アンチマイコティ
クスＩＦＯ１２８３９との相違 菌株Ｎｏ．７２３８の培養特性は、ストレプトミセス・
アンチマイコティクスＩＦＯ１２８３９とは、イースト
・マルトエキストラクト寒天、グルコース・アスパラギ
ン寒天、グリセリンアスパラギン寒天、ポテト・デキス
トロース寒天およびチロシン寒天を用いて培養したとき
異なる。炭素源の利用性では、菌株Ｎｏ．７２３８はマ
ルトースを利用するが、ストレプトミセス・アンチマイ
コティクスＩＦＯ１２８３９は利用しない。さらに、菌
株Ｎｏ．７２３８はグリセリン、Ｄ−フルクトース、ラ
ムノース、ラフィノース、Ｄ−ガラクトース、Ｄ−マン
ノース、マンニトールおよびコハク酸ナトリウムを利用
しないが、ストレプトミセス・アンチマイコティクスＩ
ＦＯ１２８３９は利用する。
【００２７】（ｉｉ）ストレプトミセス・ハイグロスコ
ピカス・サブスプ・グレボススＩＦＯ１３７８６との相
違 菌株Ｎｏ．７２３８の培養特性は、ストレプトミセス・
ハイグロスコピカス・サブスプ・グレボススＩＦＯ１３
７８６とは、イースト・マルトエキストラクト寒天、ポ
テト・デキストロース寒天およびチロシン寒天を用いて
培養したとき異なる。菌株Ｎｏ．７２３８のミルクペプ
トン化は陰性であるが、ストレプトミセス・ハイグロス
コピカス・サブスプ・グレボススＩＦＯ１３７８６は陽
性である。菌株Ｎｏ．７２３８は７％ＮａＣｌの存在下
に生育しうるが、ストレプトミセス・ハイグロスコピカ
ス・サブスプ・グレボススＩＦＯ１３７８６は同条件下
には生育しない。炭素源の利用性では、菌株Ｎｏ．７２
３８はラクトース、イヌリンおよびサリシンを利用しう
るが、ストレプトミセス・ハイグロスコピカス・サブス
プ・グレボススＩＦＯ１３７８６はそれらを利用しな
い。また、菌株Ｎｏ．７２３８はグリセリン、Ｄ−キシ
ロース、Ｄ−フルクトース、ラフィノース、Ｄ−ガラク
トース、Ｄ−マンノース、マンニトールおよびコハク酸
ナトリウムを利用しないが、ストレプトミセス・ハイグ
ロスコピカス・サブスプ・グレボススＩＦＯ１３７８６
はそれらを利用する。しかしながら、菌株Ｎｏ．７２３
８はオートミール寒天および無機塩スターチ寒天で気菌
糸に吸湿性胞子塊を形成し、さらに菌株Ｎｏ．７２３８
の形態学的特徴および培養特性はストレプトミセス・ハ
イグロスコピカス・サブスプ・グレボススＩＦＯ１３７
８６に類似している。従って菌株Ｎｏ．７２３８はスト
レプトミセス・ハイグロスコピカスに属し、この公知の
菌株がストレプトミセス・ハイグロスコピカスの亜種中
では菌株Ｎｏ．７２３８に最も類似しているけれども、
菌株Ｎｏ．７２３８はストレプトミセス・ハイグロスコ
ピカス・サブスプ・グレボススＩＦＯ１３７８６とは異
なる。以上の事実から菌株Ｎｏ．７２３８は、ストレプ
トミセス・ハイグロスコピカスの新亜種であると考えら
れ、微生物が屋久島の土壌から分離されたことにちなん
で、ストレプトミセス・ハイグロスコピカス・サブスプ
・ヤクシマエンシス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓｈｙｇ
ｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓ ｓｕｂｓｐ．ｙａｋｕｓｈｉｍ
ａｅｎｓｉｓ）と命名された。
【００２８】ＦＲ−９００５２０物質およびＦＲ−９０
０５２３物質の産生 この発明の新規なＦＲ−９００５２０物質および／また
はＦＲ−９００５２３物質は、例えばストレプトミセス
・ハイグロスコピカス・サブスプ・ヤクシマエンシスＮ
ｏ．７２３８（寄託番号：微工研条寄第９２８号）のよ
うなストレプトミセス属に属するＦＲ−９００５２０お
よび／またはＦＲ−９００５２３物質生産菌株を培地で
培養することにより産生できる。一般的には、ＦＲ−９
００５２０物質および／またはＦＲ−９００５２３物質
は、ＦＲ−９００５２０および／またはＦＲ−９００５
２３物質生産菌株を同化しうる炭素源および窒素源を含
む水性栄養培地中、好ましくは例えば振とう培養、深部
培養等の好気性条件下に培養することによって産生でき
る。培地中の好ましい炭素源としては、グルコース、シ
ュークロース、ラクトース、グリセリン、スターチ、デ
キストリン等のような炭水化物が挙げられる。その他培
地中に含まれていてもよい炭素源としては、マルトー
ス、Ｄ−トレハロース、イノシトール、イヌリン、サリ
シン等が挙げられる。好ましい窒素源としてはイースト
・エキストラクト、ペプトン、グルテンミール、綿実
粉、大豆粉、コーン・スティープ・リカー、乾燥イース
ト、小麦胚芽、羽毛粉、落花生粉等、ならびに例えば硝
酸アンモニウム、硫酸アンモニウム、燐酸アンモニウム
等のアンモニウム塩、尿素、アミノ酸等のような無機ま
たは有機窒素化合物が挙げられる。炭素源および窒素源
は好ましくはそれらの組合わせで使用されるが、微量の
生育因子および相当量の無機栄養素を含有していれば純
度の低い物質も使用でき、必ずしも純粋な形で使用する
必要はない。所望により培地に炭酸ナトリウムまたは炭
酸カルシウム、燐酸ナトリウムまたは燐酸カリウム、塩
化ナトリウムまたは塩化カリウム、沃化ナトリウムまた
は沃化カリウム、マグネシウム塩、銅塩、コバルト塩等
の無機塩を添加してもよい。特に培養培地が著しく発泡
する場合には、必要により液状パラフィン、脂肪油、植
物油、鉱油またはシリコンのような消泡剤を添加しても
よい。ＦＲ−９００５２０物質およびＦＲ−９００５２
３物質を大量生産する条件としては、深部好気培養が好
ましい。少量生産にはフラスコまたはびん中で振とう培
養または表面培養が行われる。さらにまた、大型タンク
内で生育を実施する場合には、ＦＲ−９００５２０物質
およびＦＲ−９００５２３物質の生産工程における生育
遅延を回避するために、微生物の前培養を用いて生産タ
ンク中に菌を接種するのが好ましい。すなわち、比較的
少量の培養培地に微生物の胞子または菌糸を接種し、そ
の接種培地を培養して微生物の前培養接種物をまず生産
し、次いで培養した前培養接種物を無菌的に大型タンク
に移すのが望ましい。この前培養接種物を生産する培地
は、ＦＲ−９００５２０物質およびＦＲ−９００５２３
物質の生産に使用される培地と実質的に同じであっても
よく、また異なってもよい。培養混合物の撹拌および通
気は種々の方法で行うことができる。撹拌はプロペラま
たはこれに準ずる撹拌装置を用いるか、醗酵器を回転さ
せるかまたは振とうするか、種々のポンプ装置を用いる
か、または培地中に滅菌空気を通すことによっても行う
ことができる。通気は滅菌空気を醗酵混合物中を通過さ
せることにより行ってもよい。醗酵は通常、約２０℃〜
４０℃の温度範囲、好ましくは２５〜３５℃で、約５０
〜１５０時間行われるが、醗酵条件および醗酵規模によ
って適宜変化させればよい。このようにして生産された
ＦＲ−９００５２０物質およびＦＲ−９００５２３物質
は、他の既知の生物学的活性物質の回収に通常使用され
る慣用の方法で培養培地から回収することができる。生
産されたＦＲ−９００５２０物質およびＦＲ−９００５
２３物質は、培養菌糸中および濾液中に見出され、従っ
てＦＲ−９００５２０物質およびＦＲ−９００５２３物
質は、培養ブロスの濾過または遠心分離によって得られ
る菌糸および濾液から、減圧濃縮、凍結乾燥、常用の溶
媒による抽出、ｐＨ調整、例えば陰イオン交換樹脂また
は陽イオン交換樹脂、非イオン性吸着樹脂等の常用の樹
脂による処理、例えば活性炭、ケイ酸、シリカゲル、セ
ルロース、アルミナ等の常用の吸着剤による処理、結晶
化、再結晶化等の慣用の方法によって分離、精製するこ
とができる。特に、ＦＲ−９００５２０物質およびＦＲ
−９００５２３物質は、醗酵によって産生された両生成
物を含む物質を、酢酸エチル、ｎ−ヘキサン等のような
適切な溶媒に溶解し、次いでその溶液をクロマトグラフ
ィー、例えば、シリカゲルを使用するカラムクロマトグ
ラフィーに付し、酢酸エチルおよびｎ−ヘキサン、また
はそれらの混合物のような適切な溶媒で溶出することに
より分離することができる。また、このようにして分離
されたＦＲ−９００５２０物質およびＦＲ−９００５２
３物質はそれぞれ、例えば再結晶、再クロマトグラフィ
ー、高速液体クロマトグラフィー等の常法によってさら
に精製することができる。
【００２９】ＦＲ−９００５２０物質およびＦＲ−９０
０５２３物質の物理化学的性質 ＦＲ−９００５２０物質 (1) 形状および色調：無色の板状結晶 (2) 元素分析値：C: 64.81％, H : 8.82％, N : 1.55
％ (3) 呈色反応: 陽性：硫酸セリウム反応、硫酸反応、エールリッヒ反
応、ドラーゲンドルフ反応、沃素蒸気反応 陰性：塩化第二鉄反応、ニンヒドリン反応、モーリッシ
ュ反応 (4) 溶解性： 可溶：メタノール、エタノール、アセトン、酢酸エチ
ル、クロロホルム、ジエチルエーテル、ベンゼン 難溶：ｎ−ヘキサン、石油エーテル 不溶：水 (5) 融点：163〜165℃ (6) 比旋光度：[α]23 D : -84.1°(C = 1.0, CHCl3) (7) 紫外線吸収スペクトル：末端吸収 (8) 赤外線吸収スペクトル：νCHCl 3 max : 3680, 357
5, 3520, 2940, 2875, 2825, 1745, 1725, 1700,1647,
1610 (sh), 1452, 1380, 1350, 1330, 1285, 1170,113
5, 1090, 1030, 1005, 990, 980 (sh), 960 (sh), 91
3,908(sh) cm-1 (9) 13Ｃ核磁気共鳴スペクトル:δ(ppm, CDCl3)： 213.
04 (s), {196.21 (s), 193.23 (s)},{169.07 (s), 168.
85 (s)}, {164.92 (s), 165.97 (s)},{138.67 (s), 13
9.53 (s)}, {132.46 (s), 131.98 (s)},{130.20 (d), 1
30.08 (d)}, {123.42 (d), 123.59 (d)},{97.28 (s), 9
8.75 (s)}, 84.37 (d), {77.80 (d), 78.24 (d)},{7
5.53 (d), 76.98 (d)}, 73.92 (d), 73.69 (d),{73.1
1 (d), 72.72 (d)}, {70.11 (d), 69.21 (d)}, 57.02
(q),{56.60 (q), 57.43 (q)}, {56.23 (q), 55.98
(q)},{56.72 (d), 52.91 (d)}, {55.10 (d), 54.90
(d)},{48.90 (t), 48.57 (t)}, {40.19 (d), 40.63
(d)},{27.67 (t), 26.32 (t)}, {26.51 (d), 26.44
(d)}, 24.60 (t),{21.19 (t), 20.86 (t)}, {20.47
(q), 19.75 (q)},{16.21 (q), 15.97 (q)}, {15.83
(q), 15.94 (q)},{14.04 (q), 14.16 (q)}, 11.68
(q), {9.64 (q), 9.93 (q)} 上記スペクトルのチャートを図７に示す。 (10) 1Ｈ核磁気共鳴スペクトル：上記スペクトルのチャ
ートを図８に示す。 (11)薄層クロマトグラフィー：
【表１６】 (12)物質の性質：中性物質 ＦＲ−９００５２０物質に関して、13Ｃおよび 1Ｈ核磁
気共鳴スペクトルの測定の際、この物質は種々の化学シ
フトにそれぞれ１対のシグナルを示すが、薄層クロマト
グラフィーおよび高速液体クロマトグラフィーを測定し
たところ、ＦＲ−９００５２０物質は薄層クロマトグラ
フィーで単一スポットを高速液体クロマトグラフィーで
単一ピークをそれぞれ示した。
【００３０】上記物理化学的性質およびＦＲ−９００５
０６物質の化学構造が決定されたことにより、ＦＲ−９
００５２０物質は下記の化学構造を有することが判明し
た。
【化２４】 １７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２−
（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１
−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１
９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ
−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０4,9］オクタ
コス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン ＦＲ−９００５２３物質 (1) 形状および色調：無色の針状結晶 (2) 元素分析値：C：64.57％ , H：8.84％ , N：1.81％ (3) 呈色反応： 陽性：硫酸セリウム反応、硫酸反応、エールリッヒ反
応、ドラーゲンドルフ反応、沃素蒸気反応 陰性：酸化第二鉄反応、ニンヒドリン反応 (4) 溶解性： 可溶：メタノール、エタノール、アセトン、酢酸エチ
ル、クロロホルム、ジエチルエーテル、ベンゼン 難溶：ｎ−ヘキサン、石油エーテル 不溶：水 (5) 融点：152〜154℃ (6) 比旋光度：[α]23 D：-73.0° (C=0.65, CHCl3) (7) 紫外線吸収スペクトル：末端吸収 (8) 赤外線吸収スペクトル：νCHCl 3 max：3670, 3580,
3510, 2930, 2875, 2825, 1745, 1722, 1700,1647, 14
50, 1380, 1350, 1330, 1307, 1285, 1170, 1135,1090,
1050, 1030, 1000, 990, 978, 960, 930, 915, 888,87
0, 850 cm-1 (9) 13C核磁気共鳴スペクトル:δ(ppm, CDCl3)：{213.8
2 (s), 213.32 (s)}, {196.31 (s), 193.34 (s)},{168.
96 (s), 168.85 (s)}, {164.84 (s), 165.98 (s)},{13
7.80 (s), 138.41 (s)}, {132.89 (s), 131.96 (s)},{1
29.62 (d), 130.03 (d)}, {124.51 (d), 124.84 (d)},
{97.13 (s), 98.67 (s)}, 84.38 (d), {76.69 (d), 7
8.06 (d)},{75.45 (d), 76.91 (d)}, {73.89 (d), 73.7
0 (d)}, 73.70 (d),{73.09 (d), 72.84 (d)}, {70.40
(d), 69.24 (d)},{56.75 (d), 52.89 (d)}, {56.93
(q), 57.43 (q)},{56.61 (q), 56.56 (q)}, {56.24
(q), 55.94 (q)},{48.58 (t), 48.32 (t)}, {47.14
(d), 47.38 (d)},{40.23 (d), 40.65 (d)}, {27.85
(t), 26.32 (t)},{26.48 (d), 26.64 (d)}, 24.68
(t), {21.33 (t), 20.83 (t)},{20.63 (q), 19.77
(q)}, {16.24 (q), 16.34 (q)},{15.70 (q), 15.96
(q)}, {15.51 (q), 15.96 (q)},{14.31 (q), 14.18
(q)}, {9.64 (q), 10.04 (q)} 上記スペクトルのチャートを図９に示す。 (10) 1Ｈ核磁気共鳴スペクトル：上記スペクトルのチャ
ートを図１０に示す。 (11)薄層クロマトグラフィー：
【表１７】 (12)物質の性質：中性物質 ＦＲ−９００５２３物質に関して、13Ｃおよび 1Ｈ核磁
気共鳴スペクトルの測定の際に、この物質は種々の化学
シフトにそれぞれ１対のシグナルを示すが、薄層クロマ
トグラフィーおよび高速液体クロマトグラフィーの測定
の場合には、ＦＲ−９００５２３物質はそれぞれ薄層ク
ロマトグラフィーで単一スポットを、高速液体クロマト
グラフィーで単一ピークを示した。
【００３１】上記物理化学的性質およびＦＲ−９００５
０６物質の化学構造が決定されたことにより、ＦＲ−９
００５２３物質は下記の化学構造を有することが判明し
た。
【化２５】 １，１４−ジヒドロキシ−１２−［２−（４−ヒドロキ
シ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニ
ル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１７，１９，２
１，２７−ペンタメチル−１１，２８−ジオキサ−４−
アザトリシクロ［２２．３．１．０4,9］オクタコス−
１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン
【００３２】[ＩＩ]合成法： (1)製造法１：（ヒドロキシ保護基の導入） 化合物（Ｉｂ）またはその塩は、化合物（Ｉａ）または
その塩にヒドロキシ保護基を導入することによって製造
できる。この反応において使われるヒドロキシ保護基の
導入剤としては慣用のもの、例えばジメチルスルホキシ
ド、エチルメチルスルホキシド、プロピルメチルスルホ
キシド、イソプロピルメチルスルホキシド、ブチルメチ
ルスルホキシド、イソブチルメチルスルホキシド、ヘキ
シルメチルスルホキシド等の低級アルキルメチルスルホ
キシドのようなジ（低級）アルキルスルホキシド；例え
ば塩化トリメチルシリル、臭化トリエチルシリル、塩化
トリブチルシリル、塩化ｔ−ブチルジメチルシリル等の
トリ（低級）アルキルシリルハロゲン化物、例えば塩化
メチル−ジフェニルシリル、臭化エチル−ジフェニルシ
リル、塩化プロピル−ジトリルシリル、塩化ｔ−ブチル
−ジフェニルシリル等の低級アルキル−ジアリールシリ
ルハロゲン化物のような三置換シリル化合物；前記アシ
ル基を導入することのできるカルボン酸、スルホン酸お
よび、例えば酸ハロゲン化物、酸無水物、活性アミド、
活性エステルなどのこれらの反応性誘導体のようなアシ
ル化剤等を挙げることができる。このような反応性誘導
体の適切な例としては、酸塩化物、酸臭化物、例えばジ
アルキル燐酸、フェニル燐酸、ジフェニル燐酸、ジベン
ジル燐酸、ハロゲン化燐酸等の置換燐酸、ジアルキル亜
燐酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、例えば炭酸メチル、炭
酸エチル、炭酸プロピル等のアルキル炭酸エステル、例
えばピバリン酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、２−エ
チルブチル酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等の
脂肪族カルボン酸、例えば安息香酸等の芳香族カルボン
酸のような酸との混合酸無水物、対称型酸無水物、イミ
ダゾール、４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾー
ル、トリアゾール、テトラゾールのようなイミノ基を含
有する複素環式化合物との活性酸アミド、例えばｐ−ニ
トロフェニルエステル、２，４−ジニトロフェニルエス
テル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェ
ニルエステル、メシルフェニルエステル、フェニルアゾ
フェニルエステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニトロ
フェニルチオエステル、ｐ−クレジルチオエステル、カ
ルボキシメチルチオエステル、ピリジルエステル、ピペ
リジルエステル、８−キノリルチオエステルまたはＮ，
Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２
−（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミ
ド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−６−クロロベンゾト
リアゾールのようなＮ−ヒドロキシ化合物とのエステル
等の活性エステル等が挙げられる。この反応において、
ジ（低級）アルキルスルホキシドがヒドロキシ保護基の
導入剤として使用される場合、反応は、通常無水酢酸の
ような無水低級アルカン酸の存在下に行われる。さら
に、三置換シリル化合物がヒドロキシ保護基の導入剤と
して使用される場合、反応は、イミダゾール等のような
慣用の縮合剤の存在下に行うことが好ましい。
【００３３】さらには、アシル化剤がヒドロキシ保護基
の導入剤として使用される場合、反応は、例えばリチウ
ム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、例えばカ
ルシウム等のアルカリ土金属、例えば水素化ナトリウム
等のアルカリ金属水素化物、例えば水素化カルシウム等
のアルカリ土金属水素化物、例えば水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、例えば炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、例
えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカ
リ金属炭酸水素塩、例えばナトリウムメトキシド、ナト
リウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等のアルカ
リ金属アルコキシド、例えば酢酸ナトリウム等のアルカ
リ金属アルカン酸、例えばトリエチルアミン等のトリア
ルキルアミン、例えばピリジン、ルチジン、ピコリン、
４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン等のピリジン化合
物、キノリンのような有機または無機塩基の存在下に行
うのが好ましい。この反応において、アシル化剤が遊離
の酸またはその塩の形で使用する場合、反応は、例えば
Ｎ,Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−シク
ロヘキシル−Ｎ′−（４−ジエチルアミノシクロヘキシ
ル）カルボジイミド、Ｎ,Ｎ′−ジエチルカルボジイミ
ド、Ｎ,Ｎ′−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−エ
チル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド等のカルボジイミド化合物、例えばＮ,Ｎ′−カ
ルボニルビス（２−メチルイミダゾール）、ペンタメチ
レンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、ジフェニルケ
テン−Ｎ−シクロヘキシルイミン等のケテンイミン化合
物、例えばエトキシアセチレン、β−シクロビニルエチ
ルエーテル等のオレフィンまたはアセチレン系エーテル
化合物、例えば１−（４−クロロベンゼンスルホニルオ
キシ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール等のＮ
−ヒドロキシベンゾトリアゾール誘導体のスルホン酸エ
ステル等の慣用の縮合剤の存在下に行うことが好まし
い。反応は、通常、水、アセトン、ジクロロメタン、例
えばメタノール、エタノール等のアルコール、テトラヒ
ドロフラン、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
等またはこれらの混合溶媒のようなこの反応に悪影響を
与えない慣用の溶媒中で行われ、さらに、塩基またはヒ
ドロキシ保護基の導入剤が液体の場合は、これらも溶媒
として使用することができる。反応温度は特に限定され
ず、通常冷却下ないし加熱下で行われる。この反応にお
いて、化合物（Ｉａ）のＲ2 で示されるヒドロキシ基が
保護されたヒドロキシ基に転換することもあり、このよ
うな場合もこの製造法に包含される。さらに、この反応
において、無水低級アルカン酸の存在下ジ（低級）アル
キルスルホキシドをヒドロキシ保護基導入剤として使用
する際、式：
【化２６】 （式中、Ｒ2 はヒドロキシ基である）で示される部分構
造を有する化合物（Ｉａ）が酸化され、式：
【化２７】 （式中、Ｒ2 はヒドロキシである）で示される部分構造
を有する目的化合物（Ｉｂ）を得ることがあり、このよ
うな場合も、この製造法の範囲に包含される。
【００３４】(2)製造法２：（ヒドロキシ保護基の導
入） 化合物（Ｉｄ）またはその塩は、化合物（Ｉｃ）または
その塩にヒドロキシ保護基を導入することによって製造
できる。この反応は、製造法１と実質的に同様の方法で
行うことができ、従って、例えば塩基、縮合剤、溶媒、
反応温度等の反応条件は、製造法１を援用できる。この
反応において、化合物（Ｉｃ）のＲ1 におけるヒドロキ
シ基が目的化合物（Ｉｄ）では対応する保護されたヒド
ロキシ基へ転換することがあり、このような場合も、こ
の製造法の範囲に包含される。 (3)製造法３：（二重結合の形成） 化合物（Ｉｆ）またはその塩は、化合物（Ｉｅ）または
その塩に塩基を反応させることによって製造できる。こ
の反応で使用される塩基としては、製造法１で例示した
塩基をそのまま挙げることができる。この反応は、ま
た、Ｒ2 がヒドロキシである化合物（Ｉｅ）またはその
塩に、塩基の存在下アシル化剤と反応させることによっ
ても製造できる。この反応は、水、アセトン、ジクロロ
メタン、例えばメタノール、エタノール、プロパノール
等のアルコール、テトラヒドロフラン、ピリジン、Ｎ,
Ｎ−ジメチルホルムアミド等またはその混合溶媒のよう
なこの反応に悪影響を与えない慣用の溶媒中で行われ、
さらに、塩基が液体である場合には、これらも溶媒とし
て使用することができる。反応温度は特に限定されず、
通常冷却下ないし加熱下で行われる。
【００３５】(4)製造法４：（ヒドロキシエチレン基の
酸化） 化合物（Ｉｈ）またはその塩は、化合物（Ｉｇ）または
その塩を酸化することによって製造できる。この反応で
使用される酸化剤としては、製造法１で示したようなジ
（低級）アルキルスルホキシドを挙げることができる。
この反応は、通常無水酢酸のような無水低級アルカン酸
の存在下に、アセトン、ジクロロメタン、酢酸エチル、
テトラヒドロフラン、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミド等またはその混合溶媒のようなこの反応に悪影
響を与えない慣用の溶媒中で行われ、さらに、無水低級
アルカン酸が液体の場合には、これらも溶媒として使用
することができる。反応温度は特に限定されず、通常冷
却下ないし加熱下で行われる。この製造法は、反応の途
中で、原料化合物（Ｉｇ）のＲ1で示されるヒドロキシ
基が目的化合物（Ｉｈ）において１−（低級アルキルチ
オ）（低級）アルコキシ基へ転換することがあり、この
ような場合もこの製造法の範囲内に包含される。 (5)製造法５：（アリル基の還元） 化合物（Ｉｊ）またはその塩は、化合物（Ｉｉ）または
その塩を還元することによって製造できる。この製造法
における還元は、接触還元等のようなアリル基をプロピ
ル基に還元できる常法によって行うことができる。接触
還元で使用される触媒としては、例えば白金板、白金海
綿、白金黒、コロイド白金、酸化白金、白金線等の白金
触媒、例えばパラジウム海綿、パラジウム黒、酸化パラ
ジウム、パラジウム・炭素、コロイドパラジウム、パラ
ジウム・硫酸バリウム、パラジウム・炭酸バリウム等の
パラジウム触媒、例えば還元ニッケル、酸化ニッケル、
ラネーニッケル等のニッケル触媒、例えば還元コバル
ト、ラネーコバルト等のコバルト触媒、例えば還元鉄、
ラネー鉄等の鉄触媒、例えば還元銅、ラネー銅、ウルマ
ン銅等の銅触媒等のような慣用のものが挙げられる。こ
の還元は、通常、水、メタノール、エタノール、プロパ
ノール、ピリジン、酢酸エチル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、ジクロロエタンまたはその混合溶媒のような
この反応に悪影響を与えない慣用の溶媒中で行われる。
この還元の反応温度は特に限定されず、通常冷却下ない
し加温下の範囲で行われる。上記に説明した製造法１〜
５によって得られるトリシクロ化合物（Ｉ）は、例えば
抽出、沈澱、分別結晶化、再結晶化、クロマトグラフィ
等の常法により単離、精製できる。化合物（Ｉ）および
（Ｉａ）〜（Ｉｊ）における塩としては、無毒の、医薬
として許容される慣用の塩であり、例えばナトリウム
塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、例えばカルシウム
塩、マグネシウム塩等のアルカリ土金属塩、アンモニウ
ム塩、例えばトリエチルアミン塩、Ｎ−ベンジル−Ｎ−
メチルアミン塩等のアミン塩のような無機または有機塩
基との塩が挙げられる。前記の製造法１〜５の反応また
はその反応混合物の後処理中において、出発化合物およ
び目的化合物のコンホーマーおよび不斉炭素原子または
二重結合による立体異性体が、他のコンホ−マ−および
立体異性体に転換されることがあり、このような場合も
この発明の範囲に包含される。この発明のトリシクロ化
合物（Ｉ）は、免疫抑制作用、抗菌作用等のような薬理
作用を有し、従って、心臓、腎臓、肝臓、骨髄、皮膚等
の臓器あるいは組織の移植に対する拒絶反応、骨髄移植
によって起る移植片対宿主反応、慢性関節リウマチ、全
身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、
重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ブドウ膜炎等の自己免疫疾
患、病原菌によって起る感染症等の治療および予防に有
用である。このような薬理作用を有することを示すた
め、トリシクロ化合物（Ｉ）の薬理試験データを以下に
示す。
【００３６】試験１ 試験管内混合リンパ球反応（ＭＬＲ）におけるトリシク
ロ化合物（Ｉ）の抑制効果 各ウェルにＣ５７ＢＬ／６応答細胞（Ｈ−２b）５×１
０5個と、マイトマイシンＣ処理（マイトマイシンＣ２
５μｇ／ｍｌで3７℃で３０分間処理しＲＰＭ Ｉ１６４
０培地で３回洗浄する）したＢＡＬＢ／Ｃ刺激細胞（Ｈ
−２d）５×１ ０ 5個を０．２ｍｌの１０％牛胎仔血清
加ＲＰＭＩ１６４０培地［炭酸水素ナト リウム２ｍ
Ｍ、ペニシリン（５０単位／ｍｌ）およびストレプトマ
イシン（５０μｇ／ｍｌ）を添加］に加えたマイクロタ
イタープレート中でＭＬＲ試験を行う。湿度１００％、
二酸化炭素５％、空気９５％に保った培養器内で、３７
℃で、６８時間、細胞を培養し、４時間 3Ｈ−チミジン
（０．５μＣｉ）でパルスして、細胞を集める。この発
明の目的化合物をエタノールに溶解し、ＲＰＭＩ１６４
０培地に希釈し、培養物に添加し最終濃度を０．１μｇ
／ｍｌ以下になるようにする。結果を表１８〜２１に示
す。この発明のトリシクロ化合物は、マウスＭＬＲを抑
制した。
【００３７】表１８：ＦＲ−９００５０６物質のＭＬＲ
に対する効果
【表１８】
【００３８】表１９：ＦＲ−９００５２０物質のＭＬＲ
に対する効果
【表１９】
【００３９】表２０：ＦＲ−９００５２３物質のＭＬＲ
に対する効果
【表２０】
【００４０】表２１：ＦＲ−９００５２５物質のＭＬＲ
に対する効果
【表２１】
【００４１】試験２ トリシクロ化合物（Ｉ）の抗菌活性 各種真菌に対するトリシクロ化合物（Ｉ）の抗菌活性
を、サブロー寒天中、寒天倍々希釈法によって測定し
た。３０℃で２４時間培養した後、最小発育阻止濃度
（ＭＩＣ）をμｇ／ｍｌで表わす。この発明のトリシク
ロ化合物は、真菌、例えばアスペルギルス・フミガーツ
スＩＦ０５８４０およびフサリウム・オキシスポルムＩ
Ｆ０５９４２に対して、表２２および２３に記載するよ
うな抗菌活性を示した。 表２２：トリシクロ化合物（Ｉ）のアスペルギルス・フ
ミガーツスＩＦ０５８４０に対するＭＩＣ値（μｇ／ｍ
ｌ）
【表２２】 表２３：トリシクロ化合物（Ｉ）のフサリウム・オキシ
スペルムに対するＭＩＣ値（μｇ／ｍｌ）
【表２３】
【００４２】試験３ ラットにおける同種皮膚移植片生存に対するトリシクロ
化合物（Ｉ）の効果ドナー（フィッシャー）ラットの腹
部皮膚移植片を、レシピエント（ＷＫＡ）ラットの外側
胸部に移植する。５日目に包帯を除去する。移植片上皮
の９０％以上が壊死する拒絶反応があるまで、移植片を
毎日検査する。ＦＲ−９００５０６物質をオリーブ油に
溶解し、移植日より毎日１４日間連続筋肉内投与する。
表２４に示すように、オリーブ油を１４日間連続筋肉内
投与したラットにおいて、皮膚同種移植片は８日以内に
すべて拒絶されるが、ＦＲ−９００５０６物質で毎日処
置したものは、皮膚同種移植片生存が明らかに延長し
た。 表２４：ＦＲ−９００５０６物質の同種皮膚移植片生存
に対する効果
【表２４】
【００４３】試験４ ラットにおけるＩＩ型コラーゲン誘発関節炎に対するト
リシクロ化合物（Ｉ）の効果 コラーゲンを２ｍｇ／ｍｌの濃度になるよう冷０．０１
Ｍ酢酸に溶解する。溶液を等容量の不完全フロインドア
ジュバント中で乳化する。総量０．５ｍｌのこの乳化物
を雌性ルイス系ラットの背中の数ケ所と尾の１、２ケ所
に皮内注射する。ＦＲ−９００５０６物質をオリーブ油
に溶解し、経口投与する。同量のＩＩ型コラーゲンで免
疫した対照ラットには、オリーブ油のみを経口投与す
る。関節炎の発現率を観察する。試験結果を表２５に示
す。ＩＩ型コラーゲン免疫化と同じ日から１４日間オリ
ーブ油で処理したラット全てに、関節炎が誘発された。
ＦＲ−９００５０６物質を１４日間毎日投与すると、３
週間の観察期間中、関節炎の誘発を完全に抑制した。 表２５：ラットにおけるコラーゲン誘発関節炎に対する
ＦＲ−９００５０６物質の効果
【表２５】
【００４４】試験５ ＳＪＬ／Ｊ系マウスにおける実験的アレルギー性脳脊髄
炎（ＥＡＥ）に対するトリシクロ化合物（Ｉ）の効果 ＳＪＬ／Ｊ系マウスより脊髄ホモジネートを調整する。
脊髄を通気法で取り出し、約等容量の水と混合し、４℃
でホモジネートする。等容量のこの冷ホモジネート（１
０ｍｇ／ｍｌ）をマイコバクテリウム・ツベルクローシ
スＨ３７ＲＡ０．６ｍｇ／ｍｌを含有する完全フロイン
ドアジュバント（ＣＦＡ）で乳化する。ＳＪＬ／Ｊ系マ
ウスに、脊髄−ＣＦＡエマルジョン０．２ｍｌを、０日
目と１３日目の二回注入し、ＥＡＥを誘発させる。この
試験に使用した全マウスについて、ＥＡＥの臨床的徴候
を毎日評価、判定する。ＥＡＥの程度は、下記の判定基
準によった。グレード１：尾緊張低下、グレード２：ぎ
こちない歩行、グレード３：１本以上の四肢の脱力、グ
レード４：対麻痺または片麻痺。ＦＲ−９００５０６物
質をオリーブ油に溶解し、０日目（初回免疫の日）より
１９日間経口投与する。表２６に示すように、ＦＲ−９
００５０６物質は、ＥＡＥの徴候の出現を明らかに阻止
した。 表２６：ＳＪＬ／Ｊ系マウスにおける実験的アレルギー
性脳脊髄炎に対するＦＲ−９００５０６物質の効果
【表２６】
【００４５】試験６ マウスにおける局所的移植片対宿主反応（ＧｖＨＲ）に
対するトリシクロ化合物（Ｉ）の効果 Ｃ５７ＢＬ／６ドナーより得た生脾細胞（１×１０
7 個）を、ＢＤＦ1 系マウスの右後肢足蹠に皮下注射す
る。７日後にマウスを屠殺し、右（注射した足）および
左（注射していない足）両方の膝窩リンパ節（ＰＬＮ）
の重量を測る。ＧｖＨＲを左右ＰＬＮの重量差で表わ
す。ＦＲ−９００５０６物質をオリーブ油に溶解し、感
作日より５日間経口投与する。ＦＲ−９００５０６物質
の局所的移植片対宿主反応抑制のＥＤ50値は、１９ｍｇ
／ｋｇである。
【００４６】試験７ トリシクロ化合物（Ｉ）の急性毒性 ｄｄｙマウスにおける腹腔内投与によるＦＲ−９００５
０６、ＦＲ−９００５２０、ＦＲ−９００５２３、ＦＲ
−９００５２５物質の急性毒性に関する試験を行い、い
ずれの場合にも投与量１００ｍｇ／ｋｇで死亡は観察さ
れなかった。この発明の医薬組成物は、外用、内服また
は非経口投与に適した有機または無機の担体もしくは賦
形剤と混合して、この発明のトリシクロ化合物（Ｉ）を
有効成分として含有する、例えば固体状、半固体状もし
くは液状の医薬製剤の形で使用することができる。有効
成分は、錠剤、ペレット剤、カプセル剤、坐剤、液剤、
エマルジョン、懸濁液およびその他の適切な形で使用で
き、例えば、通常の無毒で、医薬として許容される担体
と混合してもよい。使用し得る担体は、水、グルコー
ス、ラクトース、アカシアゴム、ゼラチン、マンニトー
ル、でん粉ペースト、三ケイ酸マグネシウム、タルク、
コーンスターチ、ケラチン、コロイドシリカ、バレイシ
ョでん粉、尿素、および他の固体状、半固体状または液
状の製剤を製造するのに適した担体であり、さらに、賦
形剤、安定化剤、粘稠化剤、着色剤、香料を使用しても
よい。目的化合物は、疾患の経過または状態により、所
望の効果を発揮するのに十分な量が医薬製剤中に含有さ
れる。この医薬組成物をヒトに用いる場合は、非経口投
与あるいは内服で使用することが好ましい。トリシクロ
化合物（Ｉ）の治療有効量は、治療する患者個々の年齢
および疾病の程度により変化するが、通常、有効成分１日
約０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．１〜５００
ｍｇ、さらに好ましくは０．５〜１００ｍｇが疾患の治
療に用いられ、一般に１回平均約０．５ｍｇ、１ｍｇ、
５ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍ
ｇ、５００ｍｇが投与される。以下、実施例に従って、
この発明を説明する。
【００４７】実施例１ ストレプトミセス・ツクバエンシスＮｏ．９９９３の分
離 以下に示す平板希釈法を用いてストレプトミセス・ツク
バエンシスＮｏ．９９９３を分離した。茨城県筑波郡豊
里町で採取した約１グラムの土壌を無菌試験管に入れ、
滅菌水を加え、容量５ｍｌとする。混合物をチューブブ
ザーで１０秒間混合し、１０分間放置する。上澄液を滅
菌水で順次１００倍希釈する。希釈液（０．１ｍｌ）を
塩酸チアミン添加スザペック寒天（サッカロース３０
ｇ、硝酸ナトリウム３ｇ、リン酸二カリウム１ｇ、硫酸
マグネシウム０．５ｇ、塩化カリウム０．５ｇ、硫酸第
１鉄０．０１ｇ、塩酸チアミン０．１ｇ、寒天２０ｇ、
水道水１０００ｍｌ；ｐＨ７．２）を含有するペトリ皿
上に広げる。３０℃で２１日間インキュベートし、プレ
ート上に生育させたコロニーを斜面培地［酵母−麦芽エ
キス寒天（ＩＳＰ培地２）］に移し、３０℃で１０日間
培養する。分離したコロニーの中にストレプトミセス・
ツクバエンシスＮｏ．９９９３を見い出した。 醗酵 グリセリン（１％）、可溶性でん粉（１％）、グルコー
ス（０．５％）、綿実粉（０．５％）、乾燥酵母（０．
５％）、コーンスチープリカー（０．５％）、炭酸カル
シウム（０．２％）を含有する培地（１６０ｍｌ）（ｐ
Ｈ６．５に調整）を、各々５００ｍｌのエルレンマイヤ
ーフラスコ２０個に入れ、１２０℃で３０分間滅菌す
る。ストレプトミセス・ツクバエンシスＮｏ．９９９３
（寄託番号：微工研条寄第９２７号）の斜面培養物の１
白金耳を各培地に接種し、回転振盪機上、３０℃で４日
間培養する。得られる培養物を、あらかじめ１２０℃で
２０分間滅菌した２００リットルのジャーファーメンタ
ーに入れた可溶性でん粉（４．５％）、コーンスチープ
リカー（１％）、乾燥酵母（１％）、炭酸カルシウム
（０．１％）、アデカノール（消泡剤、商品名、旭電化
製）（０．１％）を含有する培地（１５０リットル）
に接種し、３０℃で、通気（１５０リットル／分） 、
撹拌 （２５０ｒｐｍ）下に４日間培養する。 単離および精製 このようにして得られる培養ブロスをケイソウ土（５ｋ
ｇ）を用いて濾過する。菌糸体の塊をメタノール（５０
リットル）で抽出し、抽出液５０リットルを得る。菌糸
体より得られるメタノール抽出液と濾液とを合わせ、非
イオン性吸着樹脂「ダイアイオンＨＰ−２０」（商品
名、三菱化成社製）（１０リットル）のカラムに通す。
水（３０リットル）および水性メタノール（３０リット
ル）で洗浄した後、メタノールで溶出する。溶出液を減
圧下に蒸発させ、残量を２リットルとする。これを酢酸
エチル（２リットル）で抽出する。酢酸エチル抽出液を
減圧濃縮し、油性残留物を得る。油性残留物を二倍重量
の酸性シリカゲル（特殊シリカゲル、グレード：１２、
富士デビソン製）と混合し、この混合物を酢酸エチル中
でスラリー化する。溶媒を留去後、得られる乾燥粉末
を、ｎ−ヘキサンで上記と同じ酸性シリカゲル（８００
ｍｌ）を充填したカラムを用いるクロマトグラフィに付
す。カラムをｎ−ヘキサン（３リットル）、ｎ−ヘキサ
ンと酢酸エチルの混合物（９：１ｖ／ｖ、３リットル；
４：１ｖ／ｖ、３リットル）および酢酸エチル（３リッ
トル）で展開する。目的化合物を含む画分を集め、減圧
濃縮して、油性残留物を得る。油性残留物をｎ−ヘキサ
ンと酢酸エチルとの混合物（１：１ｖ／ｖ、３０ｍｌ）
に溶解し、同じ溶媒系でシリカゲル（２３０〜400メッ
シュ、メルク社製）（500ｍｌ）を充填したカラムを用
いるクロマトグラフィに付す。ｎ−ヘキサンと酢酸エチ
ルとの混合物（１：１ｖ／ｖ、２リットル；１：２ｖ／
ｖ、１．５リットル）で溶出する。最初の目的化合物を
含む画分を集め、減圧濃縮し、黄色の油状物を得る。こ
の油性残留物を二倍重量の酸性シリカゲルと混合し、こ
の混合物を酢酸エチル中でスラリー化する。溶媒を留去
後、得られる乾燥粉末をｎ−ヘキサンで酸性シリカゲル
を充填したカラムにかけ、ｎ−ヘキサンで展開する。目
的化合物を含む画分を集め、減圧濃縮し、粗ＦＲ−９０
０５０６物質（１０５４ｍｇ）を白色の粉末として得
る。この粗生成物１００ｍｇを高速液体クロマトグラフ
ィに付す。リクロソルブ（Ｌｉｃｈｒｏｓｏｒｂ）ＳＩ
６０（商品名、メルク社製）を担体とするカラム（８
φ×５００ｍｍ）を用いて溶出する。このクロマトグラ
フィは、ＵＶ検出器で波長２３０ｎｍにてモニターし、
移動相は塩化メチレン−ジオキサン混液（８５：１５ｖ
／ｖ）を流速５ｍｌ／分で用い、活性画分を集め、蒸発
濃縮する。この高速液体クロマトグラフィを繰り返し
て、精製ＦＲ−９００５０６物質１４ｍｇを白色の粉末
として得る。さらに、酢酸エチル（１．５リットル）で
溶出を続けて行い、第二の目的化合物を含む画分を集
め、減圧濃縮して、粗ＦＲ−９００５２５物質（３０ｍ
ｇ）を黄色の油状物として得る。
【００４８】実施例２ 醗酵 グリセリン（１％）、コーンスターチ（１％）、グルコ
ース（０．５％）、綿実粉（１％）、コーンスチープリ
カー（０．５％）、乾燥酵母（０．５％）、炭酸カルシ
ウム（０．２％）を含有するｐＨ６．５の前培養培地
（１００ｍｌ）を５００ｍｌのエルレンマイヤーフラス
コに入れ、１２０℃で３０分間滅菌する。ストレプトミ
セス・ツクバエンシスＮｏ．９９９３の斜面培養物の１
白金耳を培地に接種し、３０℃で４日間培養する。得ら
れる培養物を、あらかじめ１２０℃で３０分間滅菌した
３０リットルのジャーファーメンター中の前培養培地
（２０リットル）に移す。培養物を３０℃で２日間イン
キュベートして、前培養物１６リットルを、あらかじめ
１２０℃で３０分間滅菌した２トンタンクに入れた可溶
性でん粉（４．５％）、コーンスチープリカー（１
％）、乾燥酵母（１％）、炭酸カルシウム（０．１
％）、アデカノール（消泡剤、商品名、旭電化製）
（０．１％）を含有するｐＨ６．８の醗酵培地（１６０
０リットル）に接種し、３０℃で４日間培養する。 単離および精製 このようにして得られる培養ブロスを、ケイソウ土（２
５ｋｇ）を用いて濾過する。菌糸体の塊をアセトン（５
００リットル）で抽出し、抽出液５００リットルを得
る。このアセトン抽出液と濾液（１３５０リットル）と
を合わせ、非イオン性吸着樹脂「ダイアイオンＨＰ−２
０」（商品名、三菱化成社製）（１００リットル）のカ
ラムに通す。水（３００リットル）および５０％水性ア
セトン（３００リットル）で洗浄した後、７５％水性ア
セトンで溶出する。溶出液を減圧下に蒸発させ、残量を
３００リットルとする。これを酢酸エチル（２０リット
ル）で３回抽出する。酢酸エチル抽出液を減圧濃縮し、
油性残留物を得る。この油性残留物を二倍重量の酸性シ
リカゲル（特殊シリカゲル、グレード１２、富士デビソ
ン製）と混合し、この混合物を酢酸エチル中でスラリー
化する。溶媒を蒸発させ、得られる乾燥粉末を、ｎ−ヘ
キサンで上記と同じ酸性シリカゲル（８リットル）を充
填したカラムクロマトグラフィに付す。カラムをｎ−ヘ
キサン（３０リットル）、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル混
液（４：１ｖ／ｖ、３０リットル）、酢酸エチル（３０
リットル）で展開する。目的化合物を含む画分を集め、
減圧濃縮して油性残留物を得る。この油性残留物を二倍
重量の酸性シリカゲルと混合し、混合物を酢酸エチル中
でスラリー化する。溶媒の留去後、得られる粉末を、ｎ
−ヘキサンで充填した酸性シリカゲル（３．５リット
ル）のカラムを用いるクロマトグラフィに再度付す。カ
ラムをｎ−ヘキサン（１０リットル）、ｎ−ヘキサン−
酢酸エチル混液（４：１ｖ／ｖ、１０リットル）、酢酸
エチル（１０リットル）で展開する。目的化合物を含む
画分を集め、減圧濃縮して、黄色の油状物を得る。この
油性残留物をｎ−ヘキサン−酢酸エチル混液（１：１ｖ
／ｖ、３００ｍｌ）に溶解し、同じ溶媒系で充填したシ
リカゲル（２３０〜４００メッシュ、メルク社製）（２
リットル）のカラムを用いるクロマトグラフィに付す。
ｎ−ヘキサン−酢酸エチル混液 （１：１ｖ／ｖ、１０
リットル；１：２ｖ／ｖ、６リットル）および酢酸エチ
ル（６リットル）で溶出する。最初の目的化合物を含む
画分を集め、減圧濃縮して、ＦＲ−９００５０６物質を
白色粉末（３４ｇ）として得る。この白色粉末をアセト
ニトリルに溶解し、減圧濃縮する。濃縮液を５℃で一夜
放置してプリズム状結晶（２２．７ｇ）を得る。同じ溶
媒で再結晶して精製ＦＲ−９００５０６物質（１３．６
ｇ）を無色プリズム状結晶として得る。さらに、第二の
目的化合物を含む画分を集め、減圧濃縮して、粗ＦＲ−
９００５２５物質（３１４ｍｇ）を黄色の粉末として得
る。
【００４９】実施例３ 醗酵 グリセリン（１％）、コーンスターチ（１％）、グルコ
ース（０．５％）、綿実粉（１％）、乾燥酵母（０．５
％）、コーンスチープリカー（０．５％）、炭酸カルシ
ウム（０．２％）を含有する培地（１６０ｍｌ）（ｐＨ
６．５に調整）を各々５００ｍｌのエルレンマイヤーフ
ラスコ１０個に入れ、１２０℃で３０分間滅菌する。ス
トレプトミセス・ツクバエンシスＮｏ．９９９３の斜面
培養物の１白金耳を各培地に接種し、回転振盪機上、３
０℃で４日間培養する。得られる培養物を、あらかじめ
１２０℃で２０分間滅菌した２００リットルのジャーフ
ァーメンターに入れた可溶性でん粉（５％）、ピーナツ
粉（０．５％）、乾燥酵母（０．５％）、グルテンミー
ル（０．５％）、炭酸カルシウム（０．１％）、アデカ
ノール（消泡剤、商品名、旭電化製）（０．１％）を含
有する培地（１５０リットル）に接種し、３０℃で、通
気（１５０リットル／分）、撹拌（２５０ｒｐｍ）下に
４日間培養する。 単離および精製 このようにして得られる培養ブロスをケイソウ土（５ｋ
ｇ）を用いて濾過する。菌糸体の塊をアセトン（５０リ
ットル）で抽出し、抽出液５０リットルを得る。菌糸体
より得られるアセトン抽出液と濾液（１３５リットル）
とを合わせ、非イオン性吸着樹脂「ダイアイオンＨＰ−
２０」（商品名、三菱化成社製）（１０リットル）にカ
ラムを通す。水（３０リットル）および５０％水性アセ
トン（３０リットル）で洗浄し、７５％水性アセトンで
溶出する。溶出液（３０リットル）を減圧下に蒸発濃縮
し、残量を２リットルし、酢酸エチル（２リットル）で
３回抽出する。酢酸エチル抽出液を減圧濃縮し、油性残
留物を得る。この油性残留物を二倍重量の酸性シリカゲ
ル（特殊シリカゲル、グレード１２、富士デビソン製）
と混合し、混合物を酢酸エチル中でスラリー化する。溶
媒を留去し、得られる乾燥粉末を、ｎ−ヘキサンで上記
と同じ酸性シリカゲル（８００ｍｌ）を充填したカラム
を用いるクロマトグラフィに付す。カラムをｎ−ヘキサ
ン（３リットル）、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル混液
（４：１ｖ／ｖ、３リットル）、酢酸エチル（３リット
ル）で展開する。目的化合物を含む画分を集め、減圧濃
縮して、油性残留物を得る。この油性残留物をｎ−ヘキ
サン−酢酸エチル混液（１：１ｖ／ｖ、３０ｍｌ）に溶
解し、同じ溶媒系で充填したシリカゲル（２３０〜４０
０メッシュ、メルク社製）（５００ｍｌ）のカラムを用
いるクロマトグラフィに付す。ｎ−ヘキサン−酢酸エチ
ル混液（１：１ｖ／ｖ、２リットル；１：２ｖ／ｖ、
１．５リットル）および酢酸エチル（１．５リットル）
で溶出する。最初の目的化合物を含む画分を集め、減圧
濃縮して、粗ＦＲ−９００５０６物質（３ｇ）を黄色の
粉末として得る。さらに、第二の目的化合物を含む画分
を集め、減圧濃縮して、油性残留物を得る。この油性残
留物をシリカゲルクロマトグラフィに再度付し、黄色の
油状物を得る。この油性残留物を二倍重量の酸性シリカ
ゲルと混合し、混合物を酢酸エチル中でスラリー化す
る。溶媒を留去して、得られる乾燥粉末を、ｎ−ヘキサ
ンで酸性シリカゲル（１００ｍｌ）を充填したカラムを
用いるクロマトグラフィに付し、ｎ−ヘキサンで展開す
る。目的化合物を含む画分を集め、減圧濃縮して、ＦＲ
−９００５２５物質を淡黄色の粉末（３８０ｍｇ）とし
て得る。この粉末をｎ−ヘキサン−酢酸エチル混液
（１：２ｖ／ｖ、５ｍｌ）に溶解し、同じ溶媒系で充填
し洗浄した酸性シリカゲル（特殊シリカゲル、グレード
９２２、富士デビソン製）（１００ｍｌ）のカラムを用
いるクロマトグラフィに付す。酢酸エチルで溶出する。
活性画分を集め、減圧下に蒸発させて、精製したＦＲ−
９００５２５物質（２３０ｍｇ）を白色粉末として得
る。
【００５０】実施例４ ストレプトミセス・ハイグロスコピカス・サブスプ・ヤ
クシマエンシスＮｏ．７２３８の分離 以下に示す平板希釈法によって、ストレプトミセス・ハ
イグロスコピカス・サブスプ・ヤクシマエンシスＮｏ．
７２３８を分離する。鹿児島県屋久島で採取した土壌約
１グラムを無菌試験管に入れ、滅菌水を加えて容量を５
ｍｌとする。混合物をチューブブザーで１０秒間混合
し、１０分間放置する。上澄液を滅菌水で順次１００倍
希釈する。希釈液（０．１ｍｌ）を塩酸チアミン添加ス
ザペック寒天（サッカロース３０ｇ、硝酸ナトリウム３
ｇ、リン酸二カリウム１ｇ、硫酸マグネシウム０．５
ｇ、塩化カリウム０．５ｇ、硫酸第一鉄０．０１ｇ、塩
酸チアミン０．１ｇ、寒天２０ｇ、水道水１０００ｍ
ｌ；ｐＨ７．２）を含有するペトリ皿上に広げる。３０
℃で２１日間インキュベートし、プレート上に生育させ
たコロニーを斜面培地［酵母−麦芽エキス寒天（ＩＳＰ
−培地２）］に移し、３０℃で１０日間培養する。分離
したコロニーの中に、ストレプトミセス・ハイグロスコ
ピカス・サブスプ・ヤクシマエンシスＮｏ．７２３８を
見い出した。 醗酵 グリセリン（１％）、可溶性でん粉（１％）、グルコー
ス（０．５％）、綿実粉（０．５％）、乾燥酵母（０．
５％）、コーンスチープリカー（０．５％）、炭酸カル
シウム（０．２％）を含有する培地（１６０ｍｌ）（ｐ
Ｈ６．５に調整）を、各々５００ｍｌのエルレンマイヤ
ーフラスコ２０個に入れ、１２０℃で３０分間滅菌す
る。ストレプトミセス・ハイグロスコピカス・サブスプ
・ヤクシマエンシスＮｏ．７２３８（寄託番号：微工研
条寄第９２８号）の斜面培養物の１白金耳を各培地に接
種し、回転振盪機上、３０℃で４日間培養する。得られ
る培養物を、グルコース（４．５％）、コーンスチープ
リカー（１％）、乾燥酵母（１％）、グルテンミール
（１％）、麦芽（０．５％）、炭酸カルシウム（０．１
％）、アデカノール（消泡剤、商品名、旭電化製）
（０．１％）を含有する、あらかじめ１２０℃で２０分
間滅菌した２００リットルのジャーファーメンター中の
培地（１５０リットル）に接種し、３０℃、通気（１５
０リットル／分）、撹拌（２５０ｒｐｍ）下に４日間培
養する。 単離および精製 このようにして得られる培養ブロスを、ケイソウ土（５
ｋｇ）を用いて濾過する。菌糸体の塊をアセトン（５０
リットル）で抽出し、抽出液５０リットルを得る。菌糸
体より得られるアセトン抽出液と濾液（１３５リット
ル）とを合わせ、非イオン性吸着樹脂「ダイアイオンＨ
Ｐ−２０」（商品名、三菱化成社製）（１０リットル）
のカラムに通す。水（３０リットル）および水性アセト
ン（３０リットル）で洗浄した後、アセトンで溶出す
る。溶出液を減圧下に蒸発濃縮し残量を２リットルと
し、これを酢酸エチル（４リットル）で抽出する。酢酸
エチル抽出液を減圧濃縮し、油性残留物を得る。この油
性残留物を二倍重量の酸性シリカゲル（特殊シリカゲル
グレード１２、富士デビソン製）と混合し、この混合物
を酢酸エチル中でスラリー化する。溶媒を留去した後、
得られる乾燥粉末をｎ−ヘキサンで充填した同じ酸性シ
リカゲル（８００ｍｌ）のカラムを用いるクロマトグラ
フィに付す。カラムをｎ−ヘキサン（３リットル）、ｎ
−ヘキサン−酢酸エチル混液（４：１ｖ／ｖ、３リット
ル）、酢酸エチル（３リットル）で展開する。ＦＲ−９
００５２０およびＦＲ−９００５２３物質を含む画分を
集め、減圧濃縮して油性残留物を得る。この油性残留物
をｎ−ヘキサン−酢酸エチル混液（１：１ｖ／ｖ、５０
ｍｌ）に溶解し、同じ溶媒系で充填したシリカゲル（７
０〜２３０メッシュ、メルク社製）（１０００ｍｌ）の
カラムを用いるクロマトグラフィに付す。ｎ−ヘキサン
−酢酸エチル混液（１：１ｖ／ｖ、３リットル；１：２
ｖ／ｖ、３リットル）および酢酸エチル（３リットル）
で溶出する。目的化合物を含む画分を集め、減圧濃縮し
て、黄色の粉末（４．５ｇ）を得る。この粉末をメタノ
ール（２０ｍｌ）に溶解し、水（１０ｍｌ）と混合す
る。混合物をメタノール−水混液（４：１ｖ／ｖ）で充
填し、これで展開する逆相シリカゲル「ＹＭＣ」（６０
〜２００メッシュ）（５００ｍｌ）（商品名、山村化学
研究所製）のカラムを用いるクロマトグラフィに付す。
ＦＲ−９００５２０物質を含む画分を集め、減圧濃縮し
て、ＦＲ−９００５２０物質の粗生成物（１．８ｇ）を
淡黄色の粉末として得る。この粉末を少量のジエチルエ
ーテルに溶解する。一夜放置した後、沈澱する結晶を濾
取し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥する。ジエ
チルエーテルで再結晶して、精製ＦＲ−９００５２０物
質６００ｍｇを無色の板状晶として得る。同じ溶媒系を
用いる逆相シリカゲルクロマトグラフィを続けて行い、
ＦＲ−９００５２３物質を含む次の画分を集め、減圧濃
縮して、ＦＲ−９００５２３物質の粗生成物（０．５１
ｇ）を淡黄色の粉末として得る。この粗生成物をアセト
ニトリル（３ｍｌ）に溶解し、アセトニトリル−テトラ
ヒドロフラン−５０ｍＭリン酸緩衝液混液（ｐＨ２．
０）（３：２：５ｖ／ｖ）で充填し、これで展開する逆
相シリカゲル「ＹＭＣ」（７０ｍｌ）を用いるクロマト
グラフィに付す。目的化合物を含む画分を酢酸エチルで
抽出する。この抽出液を減圧濃縮して、黄白色の粉末
（１９０ｍｇ）を得る。この黄白色の粉末を逆相シリカ
ゲル「ＹＭＣ」上で再びクロマトグラフィに付し、白色
粉末（８０ｍｇ）を得る。この白色粉末を少量のジエチ
ルエーテルに溶解し、室温で一夜放置して結晶５６ｍｇ
を得る。ジエチルエーテルで再結晶して、ＦＲ−９００
５２３物質の無色の針状晶３４ｍｇを得る。
【００５１】実施例５ ＦＲ−９００５０６物質（１０．４ｍｇ）のジクロロメ
タン（０．２ｍｌ）中溶液にピリジン（０．１ｍｌ）お
よび無水酢酸（０．０５ｍｌ）を室温で加え、混合物を
５時間撹拌する。溶媒を減圧下に除去する。残留物をシ
リカゲル薄層クロマトグラフィ（展開溶媒：ジエチルエ
ーテル−ジクロロメタン、１：２ｖ／ｖ）に付して、１
２−［２−（４−アセトキシ−３−メトキシシクロヘキ
シル）−１−メチルビニル］−１７−アリル−１，１４
−ジヒドロキシ−２３，２５−ジメトキシ−１３，１
９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ
−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０4,9］オクタ
コス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン
（６．０ｍｇ）を得る。 IRν(CHCl3) : 3520, 1728, 1705 (sh), 1640, 1095 cm
-1
【００５２】実施例６ ＦＲ−９００５０６物質（５２．５ｍｇ）のジクロロメ
タン（１ｍｌ）中溶液に、ピリジン（０．５ｍｌ）およ
び無水酢酸（０．３ｍｌ）を室温で加え、混合物を室温
で９時間撹拌する。溶媒を減圧下に除去する。残渣をシ
リカゲル薄層クロマトグラフィ（展開溶媒：ジエチルエ
ーテル−ヘキサン、３：１ｖ／ｖ）に付して、１４−ア
セトキシ−１２−［２−（４−アセトキシ−３−メトキ
シシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−１７−アリ
ル−１−ヒドロキシ−２３，２５−ジメトキシ−１３，
１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキ
サ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０4,9］オク
タコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン
（４８．０ｍｇ）および１２−［２−（４−アセトキシ
−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］
−１７−アリル−１−ヒドロキシ−２３，２５−ジメト
キシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，
２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．
０4,9］オクタコサ−１４，１８−ジエン−２，３，１
０，１６−テトラオン（５．４ｍｇ）を得る。 前記化合物 IRν(CHCl3) : 1730, 1720 (sh), 1640 cm-1 後記化合物 IRν(CHCl3) : 1730, 1690, 1640, 1627 cm-1
【００５３】実施例７ ＦＲ−９００５０６物質（９．７ｍｇ）のジクロロメタ
ン（０．２ｍｌ）およびピリジン（０．１ｍｌ）中溶液
に、塩化ベンゾイル（５０μｌ）を室温で加え、混合物
を室温で２時間撹拌する。溶媒を減圧下に除去し、粗油
状物を得る。この油状物をシリカゲル薄層クロマトグラ
フィ（展開溶媒：ジエチルエーテル−ヘキサン、２：１
ｖ／ｖ）で精製して、１７−アリル−１２−［２−（４
−ベンゾイルオキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−
１−メチルビニル］−１，１４−ジヒドロキシ−２３，
２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメ
チル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２
２．３．１．０4,9］オクタコス−１８−エン−２，
３，１０，１６−テトラオン（８．０ｍｇ）を得る。 IR ν(CHCl3) : 3500, 1735 (sh), 1710, 1640, 1600 c
m-1 実施例８ ＦＲ−９００５０６物質（３０．５ｍｇ）のピリジン
（１ｍｌ）中溶液に、塩化ｐ−ニトロベンゾイル（約１
００ｍｇ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌する。反
応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、水、１Ｎ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、水、塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、乾燥
する。得られる溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィで精製して、１７−アリル−１，
１４−ジヒドロキシ−２３，２５−ジメトキシ−１３，
１９，２１，２７−テトラメチル−１２−［２−［４−
（ｐ−ニトロベンゾイルオキシ）−３−メトキシシクロ
ヘキシル］−１−メチルビニル］−１１，２８−ジオキ
サ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０4,9］オク
タコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン
（３７．７ｍｇ）を得る。 IR ν(CHCl3) : 1720, 1640, 1610, 1530-1520 cm-1
【００５４】実施例９ 実施例８の方法に準じて、ＦＲ−９００５０６物質（３
０．６ｍｇ）と塩化３，５−ジニトロベンゾイル（３３
ｍｇ）とをピリジン（０．５ｍｌ）中で反応させること
によって、１７−アリル−１，１４−ジヒドロキシ−２
３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テト
ラメチル−１２−［２−［４−（３，５−ジニトロベン
ゾイルオキシ）−３−メトキシシクロヘキシル］−１−
メチルビニル］−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリ
シクロ［２２．３．１．０4,9］オクタコス−１８−エ
ン−２，３，１０，１６−テトラオン（３６．０ｍｇ）
を得る。 IR ν(CHCl3) : 1730, 1640, 1610, 1530-1520 cm-1
【００５５】実施例１０ 実施例８の方法に準じて、ピリジン（０．５ｍｌ）中で
ＦＲ−９００５０６物質（４８ｍｇ）を塩化２−ｌ−メ
ンチルオキシアセチル（０．０８ｍｌ）と反応させるこ
とによって、１７−アリル−１，１４−ジヒドロキシ−
２３，２５−ジメトキシ−１２−［２−［４−（２−ｌ
−メンチルオキシアセトキシ）−３−メトキシシクロヘ
キシル］−１−メチルビニル］−１３，１９，２１，２
７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザト
リシクロ［２２．３．１．０4,9］オクタコス−１８−
エン−２，３，１０，１６−テトラオン（５０．９ｍ
ｇ）を得る。 IR ν(ニート) : 3520, 1760, 1740 (sh), 1720 (sh),
1652 cm-1
【００５６】実施例１１ （−）−２−トリフルオロメチル−２−メトキシ−２−
フェニル酢酸（５１ｍｇ）の酢酸エチル（１０ｍｌ）中
溶液に、室温で、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジ
イミド（４７ｍｇ）を加える。室温で１．５時間撹拌し
た後、ＦＲ−９００５０６物質（２５．０ｍｇ）および
４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（１１ｍｇ）
を加え、室温で３．５時間撹拌する。得られる溶液を濃
縮して残渣を得、これをジエチルエーテルに取り、次い
で、塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液、塩化ナトリウム
水溶液で順次洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥
し、濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラ
フィ（展開溶媒：ジクロロメタン−ジエチルエーテル、
１０：１ｖ／ｖ）に付して、１７−アリル−１２−［２
−［４−［（−）−２−トリフルオロメチル−２−メト
キシ−２−フェニルアセトキシ］−３−メトキシシクロ
ヘキシル］−１−メチルビニル］−１，１４−ジヒドロ
キシ−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２
７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザト
リシクロ［２２．３．１．０4,9］オクタコス−１８−
エン−２，３，１０，１６−テトラオン（６．５ｍｇ）
および１７−アリル−１４−［（−）−２−トリフルオ
ロメチル−２−メトキシ−２−フェニルアセトキシ］−
１２−［２−［４−［（−）−２−トリフルオロメチル
−２−メトキシ−２−フェニルアセトキシ］−３−メト
キシシクロヘキシル］−１−メチルビニル］−１−ヒド
ロキシ−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，
２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザ
トリシクロ［２２．３．１．０4,9］オクタコス−１８
−エン−２，３，１０，１６−テトラオン（２０．２ｍ
ｇ）を得る。 前記化合物 IR ν(ニート) : 3510, 1750, 1730 (sh), 1710, 1652,
1500 cm-1 後記化合物 IR ν(ニート) : 1750, 1720, 1652, 1500 cm-1
【００５７】実施例１２ ＦＲ−９００５０６物質（２４８ｍｇ）のピリジン（７
ｍｌ）中溶液を撹拌しながら、これに無水コハク酸（１
４５ｍｇ）および４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリ
ジン（７ｍｇ）を加え、得られる混合物を室温で１８時
間撹拌する。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチ
ルを用いるシリカゲル（２０ｇ）のクロマトグラフィに
付し、１７−アリル−１２−［２−［４−（３−カルボ
キシプロピオニルオキシ）−３−メトキシシクロヘキシ
ル］−１−メチルビニル］−１，１４−ジヒドロキシ−
２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テ
トラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシク
ロ［２２．３．１．０4,9］オクタコス−１８−エン−
２，３，１０，１６−テトラオン（９０ｍｇ）を得る。 IR ν(CHCl3) : 3500, 3100-2300, 1720, 1705 (sh), 1
635 cm-1
【００５８】実施例１３ ＦＲ−９００５０６物質（１００．７ｍｇ）のピリジン
（３ｍｌ）中溶液に、塩化ｐ−ヨードベンゼンスルホニ
ル（５００ｍｇ）を加え、混合物を室温で３６時間撹拌
する。溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、水、塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。有
機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮す
る。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（展開溶媒：ジ
エチルエーテル−ヘキサン、３：１ｖ／ｖ）に付し、１
７−アリル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２−
［４−（ｐ−ヨードベンゼンスルホニルオキシ）−３−
メトキシシクロヘキシル］−１−メチルビニル］−２
３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テト
ラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ
［２２．３．１．０4,9］オクタコス−１８−エン−
２，３，１０，１６−テトラオン（６１ｍｇ）および１
７−アリル−１−ヒドロキシ−１２−［２−［４−（ｐ
−ヨードベンゼンスルホニルオキシ）−３−メトキシシ
クロヘキシル］−１−メチルビニル］−２３，２５−ジ
メトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１
１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22．３．
１．０4,9］オクタコサ−１４，１８−ジエン−２，
３，１０，１６−テトラオン（１２ｍｇ）を得る。 前記化合物 IR ν(CHCl3) : 3470, 1730, 1717, 1692, 1635, 1568
cm-1 後記化合物1 H NMR δ ppm(CDCl3) : {6.15 (d,J=15Hz), 6.25 (d,J
=15Hz)}(1H),{6.70 (dd,J=15Hz,10Hz), 6.80 (dd,J=15H
z,10Hz)}(1H),7.60 (2H,m), 7.90 (2H,m)
【００５９】実施例１４ 実施例１３の方法に準じて、ピリジン（０．６ｍｌ）中
でＦＲ−９００５０６物質（２７ｍｇ）を塩化ｄ−カン
ファ−スルホニル（９７ｍｇ）と反応させることによっ
て、１７−アリル−１２−［２−（４−ｄ−カンファ−
スルホニルオキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１
−メチルビニル］−１，１４−ジヒドロキシ−２３，２
５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチ
ル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２
２．３．１．０4,9］オクタコス−１８−エン−２，
３，１０，１６−テトラオン（３４ｍｇ）を得る。 IR ν(ニート) : 3500, 1747, 1720 (sh), 1710 (sh),
1655 cm-1
【００６０】実施例１５ ＦＲ−９００５０６物質（８９．７ｍｇ）のジクロロメ
タン（３ｍｌ）中溶液を撹拌しながら、これにイミダゾ
ール（１１８ｍｇ）および塩化ｔ−ブチル−ジフェニル
シリル（５２．２ｍｇ）を加える。混合物を室温で２時
間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、ジエ
チルエーテルで３回抽出する。抽出液を水および塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧乾燥する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
（展開溶媒：酢酸エチル−ヘキサン、１：３ｖ／ｖ）で
精製し、１７−アリル−１２−［２−（４−ｔ−ブチル
−ジフェニルシリルオキシ−３−メトキシシクロヘキシ
ル）−１−メチルビニル］−１，１４−ジヒドロキシ−
２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テ
トラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシク
ロ［２２．３．１．０4,9］オクタコス−１８−エン−
２，３，１０，１６−テトラオン（１０７ｍｇ）を得
る。 IR ν(ニート) : 3520, 1742, 1705, 1650 cm-1
【００６１】実施例１６ 実施例１５の方法に準じて、イミダゾール（１５ｍｇ）
の存在下に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）
中で、ＦＲ−９００５０６物質（８０ｍｇ）を塩化ｔ−
ブチル−ジメチルシリル（１７ｍｇ）と反応させること
によって、１７−アリル−１２−［２−（４−ｔ−ブチ
ル−ジメチルシリルオキシ−３−メトキシシクロヘキシ
ル）−１−メチルビニル］−１，１４−ジヒドロキシ−
２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テ
トラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシク
ロ［２２．３．１．０4,9］オクタコス−１８−エン−
２，３，１０，１６−テトラオン（８５ｍｇ）を得る。 IR ν(CHCl3) : 1735, 1720 (sh), 1700, 1640 cm-1
【００６２】実施例１７ ＦＲ−９００５０６物質（１００ｍｇ）のジメチルスル
ホキシド（１．５ｍｌ）中溶液に、無水酢酸（１．５ｍ
ｌ）を加え、混合物を室温で１４時間撹拌する。反応混
合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、水、塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄する。有機
層を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮する。残
渣をシリカゲルの薄層クロマトグラフィ（展開溶媒：ジ
エチルエーテル）に付し、１７−アリル−１，１４−ジ
ヒドロキシ−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２
１，２７−テトラメチル−１２−［２−（４−メチルチ
オメトキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチ
ルビニル］−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシク
ロ［２２．３．１．０4,9］オクタコサ−１４，１８ −
ジエン−２，３，１０，１６−テトラオン（５１ｍ
ｇ）、１７−アリル−１−ヒドロキシ−１２−［２−
（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１
−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１
９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ
−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０ 4,9]オクタコ
サ−１４，１８−ジエン−２，３，１０，１６−テトラ
オン（１８ｍｇ）および１７−アリル−１，１４−ジヒ
ドロキシ−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２
１，２７−テトラメチル−１２−［２−（４−メチルチ
オメトキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチ
ルビニル］−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシク
ロ［２２．３．１．０4,9］オクタコス−１８−エン−
２， ３，１０，１６−テトラオン（１０ｍｇ）を得
る。 一番目の化合物 IR ν(CHCl3) : 3470, 1730, 1635, 1630 (sh), 1580
(sh) cm-1 二番目の化合物 IR ν(CHCl3) : 1728, 1640, 1090 cm-1 三番目の化合物 IR ν(CHCl3) : 3480, 1735, 1710, 1640 cm-1
【００６３】実施例１８ １７−アリル−１２−［２−（４−ｔ−ブチル−ジメチ
ルシリルオキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−
メチルビニル］−１，１４−ジヒドロキシ−２３，２５
−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル
−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．
３．１．０4,9］オクタコス−１８−エン−２，３，１
０，１６−テトラオン（３９．９ｍｇ）のピリジン
（１．５ｍｌ）中溶液に無水酢酸（０．５ｍｌ）を加
え、混合物を室温で６時間撹拌する。溶媒を減圧下に除
去して粗油状物を得、これをシリカゲル薄層クロマトグ
ラフィ（展開溶媒：ジエチルエーテル−ヘキサン、１：
１ｖ／ｖ）に付し、１４−アセトキシ−１７−アリル−
１２−［２−（４−ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ
−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］
−１−ヒドロキシ−２３，２５−ジメトキシ−１３，１
９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ
−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０4,9］オクタ
コス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン
（２６．５ｍｇ）を得る。 IR ν(CHCl3) : 1728, 1715 (sh), 1635 cm-1
【００６４】実施例１９実施例１８の方法に準じて、ピ
リジン（０．２ｍｌ）中で１７−アリル−１２−［２−
（４−ｔ−ブチル−ジフェニルシリルオキシ−３−メト
キシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−１，１４
−ジヒドロキシ−２３，２５−ジメトキシ−１３，１
９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ
−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０4,9］オクタ
コス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン
（１０．６ｍｇ）を無水酢酸（０．１ｍｇ）と反応させ
ることによって、１４−アセトキシ−１７−アリル−１
２−［２−（４−ｔ−ブチル−ジフェニルシリルオキシ
−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］
−１−ヒドロキシ−２３，２５−ジメトキシ−１３，１
９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ
−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０4,9］オクタ
コス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン
（１０ｍｇ）を得る。 IR ν(CHCl3) : 3500, 1730, 1720 (sh), 1660 (sh), 1
640, 1620 (sh),1100 cm-1
【００６５】実施例２０ １４−アセトキシ−１７−アリル−１２−［２−（４−
ｔ−ブチル−ジフェニルシリルオキシ−３−メトキシシ
クロヘキシル）−１−メチルビニル］−１−ヒドロキシ
−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−
テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシ
クロ［２２．３．１．０4,9］オクタコス−１８−エン
−２，３，１０，１６−テトラオン（４３．８ｍｇ）の
テトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）中溶液に、炭酸カリ
ウム（約１００ｍｇ）を室温で加え、混合物を同温で３
時間撹拌する。反応混合物をジエチルエーテルで希釈
し、得られる溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、
塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥する。得られる溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲ
ル薄層クロマトグラフィ（展開溶媒：ジエチルエーテル
−ヘキサン、３：２ｖ／ｖ）で精製して、１７−アリル
−１２−［２−（４−ｔ−ブチル−ジフェニルシリルオ
キシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニ
ル］−１−ヒドロキシ−２３，２５−ジメトキシ−１
３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジ
オキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０4,9］
オクタコサ−１４，１８−ジエン−２，３，１０，１６
−テトラオン（３０ｍｇ）を得る。 IR ν(CHCl3) : 1733, 1720 (sh), 1685, 1640 (sh), 1
620 cm-1
【００６６】実施例２１ ＦＲ−９００５０６物質（５０ｍｇ）の酢酸エチル（２
ｍｌ）中溶液を、１０％パラジウム−炭素（１０ｍｇ）
を用いて、大気圧下、室温で、２０分間接触還元する。
反応混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固し、薄層クロマト
グラフィで精製する。クロロホルム−アセトン混液
（５：１ｖ／ｖ）で展開して、１，１４−ジヒドロキシ
−１２−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロ
ヘキシル）−１−メチルビニル］−２３，２５−ジメト
キシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１７−
プロピル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ
［２２．３．１．０4,9］オクタコス−１８−エン−
２，３，１０，１６−テトラオン（５０．０ｍｇ）を得
る。 IR ν(CHCl3) : 3480, 1735 (sh), 1717, 1700, 1650
(sh), 1625 cm-1
【００６７】実施例２２ 実施例１と同様の醗酵法により得られたＦＲ−９００５
０６物質の粗白色粉末（１ｇ）をアセトニトリル（５ｍ
ｌ）に溶かし、島津ＬＣ４Ａ（商標、島津製作所社製）
の高速液体クロマトグラフィーに付す。ＹＭＣ−Ｓ３４
３（ＯＤＳ）（商標、島久薬品株式会社製）を充填した
スチールカラム（内径２５ｍｍ、長さ２５０ｍｍ）を用
い、１２ｍｌ／分の流速で溶出する。移動相は２８％ア
セトニトリル水溶液、１０％ｎ−ブタノール、０．０７
５％燐酸、３．７５ｍＭドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤ
Ｓ）の混液を用い、ＵＶで２１０ｎｍにて検出する。１
回につき１００μｌのサンプルを注入し、この高速液体
クロマトグラフィーを５０回繰り返し、すべての量のサ
ンプルをクロマトグラフィーに付す。８５分〜９０分の
保持時間で溶出される画分を集め、等容量の酢酸エチル
（３．６ｌ）で抽出する。酢酸エチル層を分取し、１％
炭酸水素ナトリウム（２ｌ）で洗浄した後減圧で少量ま
で濃縮する。析出するＳＤＳを濾去し、得られる粗粉末
を１００ｍｇ／ｍｌの濃度になるようにアセトニトリル
に溶かし、さらに高速液体クロマトグラフィーに付す。
移動相として１２．５％アセトニトリル水溶液、９．７
５％ｎ−ブタノール、０．０７５％燐酸、３．７５ｍＭ
ＳＤＳ を用いる。カラムは１０ｍｌ／分の流速で溶
出する。１３１分〜１４３分の保持時間で溶出される画
分を集め、等容量の酢酸エチルで抽出する。抽出液を１
％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧下で少量ま
で濃縮する。濃縮の際析出するＳＤＳを濾去する。得ら
れる粗粉末を少量の酢酸エチルに溶解し、シリカゲル
（Ｋｉｅｓｅｌ ｇｅｌ、２３０−４００メッシュ）
（メルク社製）を用いたカラムクロマトグラフィーに付
す。カラムをｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混液（３０ｍ
ｌ）（１：１ｖ／ｖ）、次いでｎ−ヘキサンと酢酸エチ
ルの混液（６０ｍｌ）（１：２ｖ／ｖ）で洗浄する。さ
らにカラムを酢酸エチルで溶出し、各画分を３ｍｌづつ
集める。１８−２４の画分を合し、減圧下で濃縮する
と、ＦＲ−９００５２０物質（２４ｍｇ）を得る。
【図面の簡単な説明】
【図１】ＦＲ−９００５０６物質の白色粉末の13Ｃ核磁
気共鳴スペクトルを表わす。
【図２】ＦＲ−９００５０６物質の白色粉末の 1Ｈ核磁
気共鳴スペクトルを表わす。
【図３】ＦＲ−９００５０６物質の無色のプリズム状結
晶の13Ｃ核磁気共鳴スペクトルを表わす。
【図４】ＦＲ−９００５０６物質の無色のプリズム状結
晶の 1Ｈ核磁気共鳴スペクトルを表わす。
【図５】ＦＲ−９００５２５物質の13Ｃ核磁気共鳴スペ
クトルを表わす。
【図６】ＦＲ−９００５２５物質の 1Ｈ核磁気共鳴スペ
クトルを表わす。
【図７】ＦＲ−９００５２０物質の13Ｃ核磁気共鳴スペ
クトルを表わす。
【図８】ＦＲ−９００５２０物質の 1Ｈ核磁気共鳴スペ
クトルを表わす。
【図９】ＦＲ−９００５２３物質の13Ｃ核磁気共鳴スペ
クトルを表わす。
【図１０】ＦＲ−９００５２３物質の 1Ｈ核磁気共鳴ス
ペクトルを表わす。
【手続補正書】
【提出日】平成１１年４月１４日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】発明の名称
【補正方法】変更
【補正内容】
【発明の名称】 トリシクロ化合物の生産法
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ１２Ｎ 1/20 Ｃ１２Ｎ 1/20 Ａ Ｃ１２Ｐ 17/18 Ｃ１２Ｐ 17/18 Ｃ //(Ｃ１２Ｎ 1/20 Ｃ１２Ｒ 1:465） (Ｃ１２Ｎ 1/20 Ｃ１２Ｒ 1:55） (Ｃ１２Ｐ 17/18 Ｃ１２Ｒ 1:465） (Ｃ１２Ｐ 17/18 Ｃ１２Ｒ 1:55）

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式： 【化１】 （式中、Ｒ1 はヒドロキシ基または保護されたヒドロキ
    シ基、Ｒ2 は水素、ヒドロキシ基または保護されたヒド
    ロキシ基、Ｒ3 はメチル基、エチル基、プロピル基また
    はアリル基、ｎは１または２の整数、実線と点線により
    表わされる記号は単結合または二重結合を意味する）で
    示される化合物またはその医薬として許容される塩。
  2. 【請求項２】 下記式： 【化２】 （式中、Ｒ1 はヒドロキシ基または保護されたヒドロキ
    シ基、Ｒ2 はヒドロキシ基または保護されたヒドロキシ
    基、Ｒ3 はメチル基、エチル基、プロピル基またはアリ
    ル基を意味する）で表わされる請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ3 がアリル基である請求項２記載の化
    合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ1 がヒドロキシ基、１−（低級アルキ
    ルチオ）（低級）アルコキシ基、トリ置換シリルオキシ
    基またはアシルオキシ基である請求項３記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ1 がヒドロキシ基、低級アルキルチオ
    メトキシ基、トリ（低級）アルキルシリルオキシ基、低
    級アルキル−ジアリールシリルオキシ基、カルボキシを
    有していてもよい低級アルカノイルオキシ基、シクロア
    ルキル部分に低級アルキルを２個有していてもよいシク
    ロ（低級）アルコキシ（低級）アルカノイルオキシ基、
    カンファースルホニルオキシ基、１個もしくは２個のニ
    トロを有していてもよいアロイルオキシ基、ハロゲンを
    有していてもよいアレーンスルホニルオキシ基、または
    低級アルコキシおよびトリハロ（低級）アルキルを有し
    ていてもよいアル（低級）アルカノイルオキシ基、Ｒ2
    がヒドロキシ基または低級アルカノイルオキシ基である
    請求項４記載の化合物。
  6. 【請求項６】 １７−アリル−１，１４−ジヒドロキシ
    −１２−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロ
    ヘキシル）−１−メチルビニル］−２３，２５−ジメト
    キシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，
    ２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．
    ０4,9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６
    −テトラオンである請求項５記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ1 が低級アルカノイルオキシ基であ
    り、Ｒ2 がヒドロキシ基または低級アルカノイルオキシ
    基である請求項５記載の化合物。
  8. 【請求項８】 １２−［２−（４−アセトキシ−３−メ
    トキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−１７−
    アリル−１，１４−ジヒドロキシ−２３，２５−ジメト
    キシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，
    ２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．
    ０4,9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６
    −テトラオンである請求項７記載の化合物。
  9. 【請求項９】 １４−アセトキシ−１２−［２−（４−
    アセトキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチ
    ルビニル］−１７−アリル−１−ヒドロキシ−２３，２
    ５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチ
    ル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２
    ２．３．１．０4,9］オクタコス−１８−エン−２，
    ３，１０，１６−テトラオンである請求項７記載の化合
    物。
  10. 【請求項１０】 １７−エチル−１，１４−ジヒドロキ
    シ−１２−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシク
    ロヘキシル）−１−メチルビニル）−２３，２５−ジメ
    トキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１
    １，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．
    １．０4,9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，
    １６−テトラオンである請求項２記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 １，１４−ジヒドロキシ−１２−［２
    −（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−
    １−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，
    １９，１７，２１，２７−ペンタメチル−１１，２８−
    ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．
    ０4,9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６
    −テトラオンである請求項２記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｒ1 がヒドロキシ基、低級アルキルチ
    オメトキシ基、低級アルカノイルオキシ基またはハロゲ
    ンを有していてもよいアレーンスルホニルオキシ基、Ｒ
    2 が水素またはヒドロキシ基、ｎが整数２、実線と点線
    により表わされる記号が二重結合である請求項１記載の
    化合物。
  13. 【請求項１３】 １６−アリル−１，１３−ジヒドロキ
    シ−１１−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシク
    ロヘキシル）−１−メチルビニル］−２２，２４−ジメ
    トキシ−１２，１８，２０，２６−テトラメチル−１
    ０，２７−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２１．３．
    １．０4,8］ヘプタコス−１７−エン−２，３，９，１
    ５−テトラオンである請求項１記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 （ａ）ストレプトミセス属に属するＦ
    Ｒ−９００５０６物質、ＦＲ−９００５２０物質および
    ／またはＦＲ−９００５２５物質−生産菌株を培地に培
    養し、得られる培養物からＦＲ−９００５０６物質、Ｆ
    Ｒ−９００５２０物質および／またはＦＲ−９００５２
    ５物質を分離採取することを特徴とするＦＲ−９００５
    ０６物質、ＦＲ−９００５２０物質および／またはＦＲ
    −９００５２５物質を得る方法； （ｂ）ストレプトミセス属に属するＦＲ−９００５２０
    物質および／またはＦＲ−９００５２３物質−生産菌株
    を培地に培養し、得られる培養物からＦＲ−９００５２
    ０物質および／またはＦＲ−９００５２３物質を分離採
    取することを特徴とするＦＲ−９００５２０物質および
    ／またはＦＲ−９００５２３物質を得る方法； (c)式： 【化３】 （式中、Ｒ2 は水素、ヒドロキシ基または保護されたヒ
    ドロキシ基、Ｒ3 はメチル基、エチル基、プロピル基ま
    たはアリル基、ｎは１または２の整数、実線と点線によ
    り表わされる記号は単結合または二重結合を意味する）
    で示される化合物またはその塩にヒドロキシ保護基を導
    入して、式： 【化４】 （式中、Ｒ2 、Ｒ3 、ｎおよび実線と点線により表わさ
    れる記号はそれぞれ前と同じ意味であり、Ｒ1 aは保護さ
    れたヒドロキシ基を意味する）で示される化合物または
    その塩を得る方法； (d)式： 【化５】 （式中、Ｒ3 、ｎおよび実線と点線により表わされる記
    号はそれぞれ前と同じ意味であり、Ｒ1 はヒドロキシ基
    または保護されたヒドロキシ基を意味する）で示される
    化合物またはその塩にヒドロキシ保護基を導入して、
    式： 【化６】 （式中、Ｒ1 、Ｒ3 、ｎおよび実線と点線により表わさ
    れる記号はそれぞれ前と同じ意味であり、Ｒ2 aは保護さ
    れたヒドロキシ基を意味する）で示される化合物または
    その塩を得る方法； (e)式： 【化７】 （式中、Ｒ1 、Ｒ3 およびｎはそれぞれ前と同じ意味で
    あり、Ｒ2 bは脱離基を意味する）で示される化合物また
    はその塩に塩基を作用させ、式： 【化８】 （式中、Ｒ1 、Ｒ3 およびｎはそれぞれ前と同じ意味）
    で示される化合物またはその塩を得る方法； (f)式： 【化９】 （式中、Ｒ1 、Ｒ3 およびｎはそれぞれ前と同じ意味）
    で示される化合物またはその塩を酸化して、式： 【化１０】 （式中、Ｒ1 、Ｒ3 およびｎはそれぞれ前と同じ意味）
    で示される化合物またはその塩を得る方法； (g)式： 【化１１】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、ｎおよび実線と点線により表わさ
    れる記号はそれぞれ前と同じ意味）で示される化合物を
    還元して、式： 【化１２】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、ｎおよび実線と点線により表わさ
    れる記号はそれぞれ前と同じ意味）で示される化合物ま
    たはその塩を得る方法からなる、一般式： 【化１３】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、ｎおよび実線と点線により
    表わされる記号はそれぞれ前と同じ意味）で示される化
    合物の製造法。
  15. 【請求項１５】 一般式： 【化１４】 （式中、Ｒ1 はヒドロキシ基または保護されたヒドロキ
    シ基、Ｒ2 は水素、ヒドロキシ基または保護されたヒド
    ロキシ基、Ｒ3 はメチル基、エチル基、プロピル基また
    はアリル基、ｎは１または２の整数、実線と点線により
    表わされる記号は単結合または二重結合を意味する）で
    示される化合物またはその医薬として許容される塩を含
    有する免疫抑制剤または抗菌剤。
  16. 【請求項１６】 微生物ストレプトミセス・ツクバエン
    シスＮｏ．９９９３の生物学的純粋培養物。
  17. 【請求項１７】 微生物ストレプトミセス・ハイグロス
    コピカス・サブスプ・ヤクシマエンシスＮｏ．７２３８
    の生物学的純粋培養物。
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