KR930010706B1 - 트리사이클로 화합물의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 약리학적 활성을 갖는 신규 트리사이클로 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
더욱 특히, 본 발명은 면역 억제활성, 항균 활성등과 같은 약리학적 활성을 갖는 신규 트리사이클로 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 목적은 이식에 대한 거부반응, 골수 이식에 의한 이식 편대숙주질환(graft-versus-host disease), 자가면역 질환, 감염성 질환 등의 예방 및 치료에 유용한 신규 트리사이클로 화합물의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명에 의해 제조되는 신규 트리사이클로 화합물은 다음 일반식(I b)의 화합물 및 그의 염이다.
상기식에서, R1은 보호된 하이드록시이고, R2는 수소, 하이드록시 또는 보호된 하이드록시이며, R3는 메틸, 에틸, 프로필 또는 알릴이고, n은 1 또는 2의 정수이며, 선 및 점선 기호는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타낸다.
본 발명의 방법은 하기 반응도식으로 나타낼 수 있다:
상기 반응도식에서, Ra, R2, R3, n 및 선 및 점선 기호는 각각 상기 정의한 바와같다.
본 발명에 있어서, 본 발명은 신규의 특정 화합물인 FR-900506, FR-900523 및 FR-900525 물질을 최초로 새롭게 발견하여 이를 근거로하여 완성된 것이다. 더욱 상세하게는, FR-900506, FR-900523 및 FR-900525 물질은 스트랩토마이세스(Streptomyces)속에 속하는 신규한 종의 균주의 발효에 의해 얻어진 배양 육즙으로 부터 순수형태로 최초로 신규하게 분리되었다.
또한, FR-900506, FR-900520, FR-900523 및 FR-900525 물질의 화학 구조를 규명하기 위한 광범위하고 집중적인 연구의 결과로 본 발명자들은 그들의 화학 구조를 결정하고 본 발명의 트리사이클로 화합물을 제조하는데 성공하였다.
출발 화합물 (I a)중에서, 다음 네개의 특정 화합물이 발효에 의하여 제조되는 것으로 확인되었다.
(1) FR-900506물질로 명명되는 R2가 하이드록시이고, R3는 알릴이며, n은 2의 정수이고, 선 및 점선 기호는 단일 결합인 화합물(I a); (2) FR-900520물질(별칭 : WS 7238A 물질)로 명명되는 R2가 하이드록시이고, R3는 에틸이며, n은 2의 정수이고, 선 및 점선 부호는 단일결합인 화합물(I a) : (3) FR-900523물질(별칭 : WS 7238A 물질)로 명명되는 R2가 하이드록시이고, R3는 에틸이며, n은 2의 정수이고, 선 및 점선 부호는 단일결합인 화합물(I a) : (4) FR-900525물질로 명명되는 R2가 하이드록시이고, R3는 알릴이며, n은 1의 정수이고, 선 및 점선 부호는 단일결합인 화합물(I a) .
본 발명에 의해 제조된 트리사이클로 화합물(I b)는 비대칭 탄소원자(들) 및 이중결합(들)으로인해 광학 및 기하이성체와 같은 하나 이상의 컨포머(conformer)(들) 또는 입체 이성체쌍으로 존재할 수 있으며, 이들 이성체들도 또한 본 발명의 범위내에 포함된다.
상기 정의 및 그의 바람직한 구체예를 이후 상세히 설명한다. 본 명세서에서 사용된 용어 "저급"은 다른 지시가 없는 한 탄소수 1 내지 6을 의미한다.
"보호된 하이드록시"에서 적합한 하이드록시 보호기에는 다음의 기들이 포함될 수 있다: 저급알킬티오메틸(예 : 메틸티오메틸, 에틸티오메틸, 프로필티오메틸, 이소프로필티오메틸, 부틸티오메틸, 이소부틸티오메틸, 헥실티오메틸 등)등과 같은 1-(저급 알킬티오)(저급)알킬, 여기에서 바람직한 것은 C1-C4알킬티오메틸일 수 있고, 가장 바람직한것은 메틸티오메틸일 수 있다; 트리(저급)알킬실릴(예 : 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리부틸실릴, t-부틸-디메틸실릴, 트리-t-부틸실릴 등), 저급알킬- 디알릴실릴(예 : 메틸-디페닐실릴, 에틸-디페닐실릴, 프로필-디페닐실릴, t-부틸-디페닐실릴 등) 등과 같은 삼치환된 실릴, 여기에서 바람직한 것은 트리(C1-C4)알킬실릴 및 C1-C4알킬-디페닐실릴일 수 있고, 가장 바람직한것은 t-부틸-디메틸실릴 및 t-부틸-디페닐실릴일 수 있다 ; 카복실산 및 설폰산으로 부터 유도된, 지방족 아실, 방향족 아실 및 방향족기로 치환된 지방족 아실과 같은 아실등.
지방족 아실에는 카복시와 같은 하나 이상의 적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 저급알카노일(예 : 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일, 카복시아세틸, 카복시프로피오닐, 카복시부티릴, 카복시헥사노일 등), 저급알킬과 같은 하나 이상의 적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 사이클로(저급)알킬옥시(저급)알카노일(예 : 사이클로프로필옥시아세틸, 사이클로부틸옥시프로피오닐, 사이클로헵틸옥시부티릴, 멘틸옥시아세틸, 멘틸옥시프로피오닐, 멘틸옥시부티릴, 멘틸옥시헵타노일, 멘틸옥시헥사노일 등), 캄포설포닐 등이 포함될 수 있다.
방향족 아실에는 니트로와 같은 하나 이상의 적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 아로일(예 : 벤조일, 톨루오일, 크실로일, 나프토일, 니트로벤조일, 디니트로벤조일, 니트로나프토일 등), 할로겐과 같은 하나 이상의 적합한 치환제(들)를 가질 수 있는 아렌설포닐(예 : 벤젠설포닐, 톨루엔설포닐, 크실렌설포닐, 나프탈렌설포닐, 플루오로벤젠설포닐, 클로로벤젠설포닐, 브로모벤젠설포닐, 요오드벤젠설포닐 등)등이 포함될 수 있다.
방향족기로 치환된 지방족 아실에는 저급알콕시 및 트리할로(저급)알킬과 같은 하나 이상의 적합한 치환체(들)을 가질수 있는 아르(저급)알카노일(예 : 페닐아세틸, 페닐프로피오닐, 페닐부티릴, 2-트리플루오로메틸-2-메톡시-2-페닐아세틸, 2-에틸-2-트리플루오로메틸-2-페닐아세틸, 2-트리플루오로메틸-2-프로폭시-2-페닐아세틸 등)등이 포함될 수 있다.
상기 정의된 것중에서 더욱 바람직한 아실기는 카복시를 가질 수 있는 C1-4알카노일, 사이클로알킬 부위에 두개의 (C1-C4)알킬기를 가지는 사이클로(C5-C6)알킬옥시(C1-C4) 알카노일, 캄포설포닐, 하나 또는 두개의 니트로를 가질 수 있는 벤조일, 할로겐을 가지는 벤젠설포닐, C1-C4알콕시 및 트리할로(C1-C4) 알킬을 가지는 페닐(C1-C4)알카노일 일 수 있고, 가장 바람직한것은 아세틸, 카복시프로피오닐, 멘틸옥시아세틸, 캄포설포닐, 벤조일, 니트로벤조일, 디니트로벤조일, 요오도벤젠설포닐 및 2-트리플루오로메틸-2-메톡시-2-페닐아세틸일 수 있다.
본 발명의 출발화합물 (I a)로서 사용되는 FR-900506, FR-900520, FR-900523 및 FR-900525 물질은 스트렙토마이세스 쯔꾸바엔시스 9993(Streptomyces tsukubaensis No. 9993) 및 스트렙토마이세스 하이크로스코피쿠스 서브스페시스 야꾸시마엔시스 7238(Strepomyces hygroscopicus subsp. yakushimeansis No. 7238)과 같은 스트렙토마이세스속에 속하는 FR-900506, FR-900520, FR-900523 및/또는 FR-900525 물질(들)-생성 균주를 영양 배지중에서 발효시킴으로써 제조할 수 있다.
FR-900506, FR-900520 및/또는 FR-900525 물질의 제조에 사용될 수 있는 미생물은 스트렙토마이세스 속에 속하는 FR-900506, FR-900520 및/또는 FR-900525 물질(들)-생성 균주이며, 이들중 스트렙토마이세스 쯔꾸바엔시스 9993은 일본국 이바라끼껭 쯔꾸바군 도요사또쪼에서 수집된 토양 샘플에서 새로이 분리된 것이다.
새로이 분리된 스트렙토마이세스 쯔꾸바엔시스 9993의 동결건조 샘플은 과학기술성 산하발효 연구소(Fermentation Research Institute, Agency of Industrial Science and Technology)(일본국 이바라끼껭 쯔꾸바군 야다베마찌 히가시 1-쪼메 1-3)에 기탁번호 FERM P-7886(기탁일 : 1984. 10. 5)으로 기탁되었으며[한국기탁번호; KFCC-10192, 기탁기관; 한국종균협회, 기탁일; 1986, 3. 7], 이 균주는 그 후에 부다페스트 조약에 따라 1985년 10월 19일 동일한 기탁기관에서 신 기탁번호 FERM BP-927로 변경되었다.
FR-900520 및/또는 FR-900523 물질의 제조에 사용될 수 있는 미생물은 스트렙토마이세스 속에 속하는 FR-900520 및/또는 FR-900523 물질-생성 균주이며, 이들중에서 스트렙토마이세스 하이그로스코피쿠스 서브스페시스 야꾸시마엔시스 7238은 일본국 가고시마껭 야꾸시마에서 수집된 토양 샘플로부터 새로이 분리되었다.
새로이 분리된 스트렙토마이세스 하이그로스코피쿠스 서브스페시스 야꾸시마엔시스 7238은 과학 기술성 산하 발효 연구소(No. 1-3, Higashi 1-chome, Yatabemachi, Tsukuba-gun, Ibaraki Prefecture, Japan)에 기탁번호 제 FERM P-8043으로 기탁되었으며(기탁일 : 1985. 1. 12)[한국기탁번호 : KFCC-10193, 기탁기관 : 한국종균협회, 기탁일 : 1986. 3. 7], 이 균주는 그후에 부다페스트 조약에 의거 1985. 10. 19에 동일 기탁기관에서 신 기탁번호 FERM BP-928로 변경되었다.
출발화합물(I a)의 제조방법은 이후 언급되는 제조예에서 상세히 설명된다. 이하, 본 발명의 방법을 상세히 설명한다. 화합물(I b)는 하이드록시-보호기를 화합물(I a)에 도입시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응에 사용되는 하이드록시-보호기의 적합한 도입제는 대(저급)알킬 설폭사이드, 예를들어 저급알킬 메틸 설폭사이드(예 : 디메틸 설폭사이드, 에틸 메틸 설폭사이드, 프로필 메틸 설폭사이드, 이소프로필 메틸설폭사이드, 부틸 메틸 설폭사이드, 이소부틸 메틸 설폭사이드, 헥실 메틸 설폭사이드 등), 트리(저급)알킬실릴할라이드(예 : 트리메틸실릴 클로라이드, 트리에틸실릴 브로마이드, 트리부틸실릴 클로라이드, t-부틸-디메틸실릴 클로라이드 등), 저급알킬-디아릴실릴 할라이드(예 : 메틸-디페닐실릴 클로라이드, 에틸-디페닐실릴 브로마이드, 프로필-디톨릴실릴 클로라이드, t-부틸-디페닐실릴 클로라이드 등)과 같은 삼치환된 실릴 화합물, 및 카복실산, 설폰산 및 그의 반응성 유도체, 예를들어 산할라이드, 산무수물, 활성화 아마이드, 활성화 에스테르 등과같이 전술한 아실기를 도입할 수 있는 아실화제와 같은 통상적인 것일 수 있다.
이러한 방응성 유도체의 바람직한 예로는 산 클로라이드, 산 브로마이드, 치환된 인산(예 : 디알킬인산, 페닐인산, 디페닐인산, 디벤질인산, 할로겐화 인산등), 디알킬아인산, 아황산, 티오황산, 황산, 알킬카보네이트(예 : 피발산, 펜탄산, 이소펜탄산, 2-에틸부티르산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산 등), 방향족 카복실산(예 : 벤존산 등)등과같은 산과의 혼합산무수물, 대칭성 산무수물, 이미다졸, 4-치환 이미다졸, 디메틸피라졸, 트리아졸 및 테트라졸과 같은 아미노 작용기를 함유하는 헤테로사이클릭 화합물과의 활성화산 아마이드, 활성화 에스테르(예 : p-니트로페닐 에스테르, 2,4-디니트로페닐 에스테르, 트리클로로페닐 에스테르, 펜타클로로페닐 에스테르, 메실페닐 에스테르, 페닐아조페닐 에스테르, 페닐 티오에스테르, p-니트로페닐 티오에스테르, p-크레실 티오에스테르, 카복실메틸티오에스테르, 피리딜에스테르, 피페리디닐 에스테르, 8-퀴놀릴 티오에테르, 또는 N,N-디메틸하이드록실아민, 1-하이드록시-2-(1H)-피리돈, N-하이드록시석신이미드, N-하이드록시프탈이미드, 1-하이드록시벤조트리아졸, 1-하이드록시-6-클로로벤조트리아졸 등과 같은 N-하이드록시화합물과의 에스테르)등이 포함될 수 있다.
이 반응에서, 디(저급)알킬 설폭사이드가 하이드록시-보호기의 도입제로 사용되는 경우에, 반응은 일반적으로 아세트산 무수물과 같은 저급알칸산 무수물의 존재하에서 수행한다.
또한, 삼치환된 살릴 화합물을 하이드록시-보호기의 도입제로 사용하는 경우에는, 반응은 이미다졸 등과 같은 통상적인 축합제의 존재하에서 수행하는 것이 바람직하다.
또한 그 밖에, 아실화제를 하이드록시-보호기의 도입제로 사용하는 경우에는, 반응은 알카리금속(예 : 리튬, 나트륨, 칼륨 등), 알카리토금속(예 : 칼슘 등), 알키리금속 수소화물(예 : 수소화나트륨 등), 알카리토 금속 수소화물(예 : 수소화칼슘 등), 알카리금속 수산화물(예 : 수산화나트륨, 수산화칼륨 등), 알카리금속 탄산염(예 : 탄산나트륨, 탄산칼륨 등), 알카리금속 중탄산염(예 : 중탄산나트륨, 중탄산 칼륨 등), 알카리금속 알콕사이드(예 : 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드, 칼륨 t-부톡사이드 등), 알칼리금속알칸산(예 : 나트륨아세테이트 등), 트리알킬아민(예 : 트리에틸아민 등), 피리딘 화합물(예 : 피리딘, 루티딘, 피콜린, 4-N, N-디메틸아미노피리딘 등), 퀴놀린 등과같은 유기 또는 무기염기의 존재하에 수행하는 것이 바람직하다.
상기 반응에서 아실화제를 유리형태 또는 그의 염 형태로 사용하는 경우에, 반응은 다음과 같은 통상적인 축합제의 존재하에서 수행하는 것이 바람직하다 : 카보디이미드 화합물[예 : N, N'-디사이클로헥실카보디이미드, N-사이클로헥실-N'-(4-디에틸아미노사이클로헥실)카보디이미드, N, N'-디에틸카보디아미드, N, N'-디이소프로필카보디이미드, N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 등], 커텐이민 화합물[예 : N,N'-카보닐비스(2-메틸이미다졸), 펜타메틸렌커텐-N-사이클로헥실이민, 디페닐커텐-N-사이클로헥실이민 등], 올레핀 또는 아세틸렌 에테르 화합물(예 : 에톡시아세틸렌, β-사이클로비닐에틸에테르), N-하이드록시벤조트리아졸 유도체의 설폰산 에스테르[예 : 1-(4-클로로벤젠설포닐옥시)-6-클로로-1H-벤조트리아졸 등]등.
반응은 일반적으로 물, 아세톤, 디클로로메탄, 알콜(예 : 메탄올, 에탄올 등), 테트라하이드로푸란, 피리딘, N, N-디메틸포름아마이드 등 또는 그의 혼합물과 같이 반응에 나쁜 영향을 주지않는 통상적인 용매중에서 수행하며, 또한 염기 또는 하이드록시-보호기의 도입제가 액체인 경우에는 이것을 또한 용매로 사용할 수 있다.
반응 온도는 중요하지 않으며, 반응은 일반적으로 냉각 내지 가열하에서 수행된다. 이러한 방법은 반응동안에 화합물(I a)의 R2에 대한 하이드록시기가 목적 화합물(I b)에서의 상응하는 보호된 하이드록시기로 전환되는 경우를 포함한다.
또한, 이 방법은 그 범위내에 디(저급)알킬설폭사이드가 저급알칸산 무수물의 존재하에서 하이드록시-보호기의 도입제로 사용되는 경우에, 일반식의 부분 구조를 가지는 화합물(I a)(여기에서 R2는 하이드록시기이다)가 반응중에 때때로 산화되어 일반식의 부분 구조를 가지는 화합물(I b)(여기에서 R2는 하이드록시기이다)를 생성시킬 수 있는 방법을 포함한다.
상기에 설명된 본 발명의 방법에 따라 수득된 목적 트리사이클로 화합물(I b)는 통상적인 방법으로, 예를들어, 추출, 침전, 분별 결정화, 재결정화, 크로마토그래피 등의 방법에 따라 분리 및 정제할 수 있다.
화합물(I b)의 적합한 염에는 약제학적으로 허용되는 염, 예를들어 알카리 금속염(예 : 나트륨염, 칼륨염등), 알카리토금속염(예 : 칼슘염, 마그네슘염 등), 암모늄염, 아민염(예 : 트리에틸아민염, N-벤질-N-메틸아민염 등) 및 그 밖의 다른 통상적인 유기염과 같은 염기성 염이 포함될 수 있다.
전술한 반응 또는 그 반응 혼합물의 후처리에 있어서, 출발 물질 및 목적 화합물의 비대칭 탄소원자(들)또는 이중결합(들)에 기인한 컨포머 및/또는 입체이성체(들)는 때때로 다른 컨포머 및/또는 입체이성체(들)로 전환될 수 있음을 주목해야하며, 이러한 경우는 또한 본 발명의 범위내에 포함된다.
본 발명에서의 제조한 트리사이클로 화합물(I b)는 면역억제활성, 항균할성 등과 같은 약리학적 활성을 가지며, 따라서 심장, 신장, 간, 골수, 피부 등과 같은 기관 또는 조직의 이식에 대한 거부반응, 골수 이식에 의한 이식편대숙주질환, 류마티스성 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 하시모도(Hashimoto) 갑상선염, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 타잎 I 당뇨병, 포도막염 등과같은 자가면역질환 및 병원성 미생물에 의한 감염성질환 등의 치료 및 예방에 유용하다.
본 발명에서 제조된 화합물(I b)를 함유하는 약제학적 조성물은 활성 성분으로서 본 발명의 트리사이클로 화합물(I b)를 외용, 내용 또는 비경구 투여에 적합한 유기 또는 무기담체 또는 부형제와 혼합물 상태로 함유하는 약제학적 제제의 형태, 예를들어 고체, 반고체 또는 액체형태로 사용될 수 있다. 활성 성분은 예를들어 정제, 펠렛, 캅셀제, 좌제, 용액제, 유제, 현탁제 및 사용하기에 적합한 그 밖의 다른 형태의 제제에 사용되는 일반적인 약제학적으로 허용되는 비독성 담체와 배합될 수 있다. 사용될 수 있는 담체로는 물, 글루코스, 락토스, 아라비아 고무, 젤라틴, 만니톨, 전분 페이스트, 마그네슘 트리실리케이트, 활석, 옥수수 전분, 케라틴, 콜로이드상 실리카, 감자전분, 우레아 및 고체, 반고체 또는 액체형태의 제제를 제조하는데 사용하기에 적합한 그 밖의 다른 담체가 있으며, 그 이외에도 보조제, 안정제, 농후제 및 착색제 및 향료가 사용될 수도 있다. 활성 목적 화합물은 질병의 진행 정도 또는 상태에 따라 목적하는 효과를 제공하기에 충분한 양으로 약제학적 조성물중에 함유된다.
이 조성물을 인체에 적용하는 경우에, 비경구 또는 장내 투여하는 것이 바람직하다. 트리사이클로 화합물(1b)의 치료학적으로 유효한 용량은 치료되는 각 환자의 연령 및 상태에 따라 달라지며, 활성성분 약 0.01 내지 1000mg, 바람직하게는 0.1 내지 500mg 및 더욱 바람직하게는 0.5 내지 100mg의 1일 용량이 질환을 치료하기 위해 일반적으로 제시되고, 일반적으로 약 0.5mg,1mg, 5mg, 10mg, 50mg, 100mg, 250mg 및 500mg의 평균 1회 용량이 일반적으로 투여된다.
다음의 제조예 및 실시예는 본 발명을 설명할 목적으로 주어진 것이다.
[제조예 1]
스트랩토마이세스 쯔꾸바엔시스 9993(KFCC-10192)의 분리
스트렙토마이신 쯔꾸바엔시스 9993은 이하에 기술된 평판희석 기술에 의해 분리된다.
일본국 이바라끼껭 쯔꾸바군 도요사또쪼에서 수집한 토양 약 1g을 멸균시험관에 넣고 5ml의 용적이 되도록 멸균수를 가한다. 그후 혼합물을 튜브 부져(tube buzzer)에 의해 10초 동안 혼합하고 10분간 정치시킨다. 상등액을 멸균수로 100배까지 연속 희석한다. 희석용액(0.1ml)를 페트리 접시내의, 티아민 하이드로클로라이드를 보강한 자페크(Czapek)한천(사카로스 30g, 질산나트륨3g, 인산이칼륨 1g, 황산마그네슘 0.5g, 염화칼륨 0.5g, 황산 제1철 0.01g, 티아민 하이드로클로라이드 0.1g, 한천 20g, 수도물 1000ml; pH7.2)상에 산포시킨다. 30℃에서 21일간 배양한 후 플레이트상에 성장한 증식 콜로니를 사면 배지[이스트-맥아 추출물 한천(ISP-배지 2)]에 옮기고, 30℃에서 10일간 배양한다. 분리된 콜리니중에서 스트렙토마이세스 쯔꾸바엔시스 9993(KFCC-10192)이 발견된다.
[발효]
글리세린(1%), 가용성전분(1%), 글루코스(0.5%), 면실 밀(0.5%), 건조 이스트(0.5%), 옥수수침지액(0.5%) 및 탄산칼슘(0.2%)를 함유하는 배양 배지(160ml)(pH 6.5로 조절됨)를 20개의 500ml 에렌마이어(Erlenmeyer) 플라스크 각각에 붓고 120℃에서 30동안 멸균시킨다. 스트렙토마이세스 쯔꾸바엔시스 9993인 EERM BP-927의 사면 배양물 1루프를 각 배지에 접종하고 30℃에서 4일동안 회전 진탕기상에서 배양한다. 생선된 배양액을 120℃에서 20분동안 미리 멸균시킨 200ℓ자(jar)-발효기중의 가용성전분(4.5%), 옥수수침지액(1%), 건조 이스트(1%), 탄산칼슘(0.1%) 및 아데카놀(Adekanol ; 소포제, 상표명, 제조원 : Ashai Denka Co.)(0.1%)을 함유하는 배지(150ℓ)에 접종한 후 150ℓ/분의 통기 및 250rpm의 교반하에 30℃에서 4일동안 배양한다.
[분리 및 정제]
이렇게 수득된 배양 육즙을 규조토(5kg)를 사용하여 여과한다. 균사체 케이크(cake)를 메탄올(50ℓ)로 추출하여 추출액 50ℓ를 수득한다. 균사체로 부터의 메탄올 추출물과 여액을 합하고 비이온성 흡착수지 다이아이온 HP-20(Diaion HP-20)(상품명 ; Mitsubishi Chemical Industries Ltd. 제조)(10ℓ)의 칼럼에 통과시킨다. 물(30ℓ) 및 수성메탄올(30ℓ)로 세척한 후 메탄올로 용출시킨다. 용출액을 감압하여 증발시켜 잔류하는 물(2ℓ)을 얻는다. 이 잔류물을 에틸아세테이트(2ℓ)로 추출한다. 에틸아세테이트 추출물을 감압하에 농축하여 오일상 잔류물을 수득한다. 오일상 전류물을 2배의 중량의 산성 실리카겔(특제 실리카겔 12등급, Fuji Devison Co. 제조)과 혼합하고 혼합물을 에틸아세테이트중에서 슬러리화 한다. 용매를 증발시킨 후 생성된 건조 분말을 n-헥산으로 충진시킨 동일한 산성실리카겔(800ml)상에서 칼럼크로마토그래피 한다. 칼럼을 n-헥산(3ℓ), n-헥산과 에틸아세테이트의 혼합물(9 : 1 v/v, 3ℓ및 4: 1 v/v, 3ℓ) 및 에틸아세테이트(3ℓ)로 전개시킨다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 수집하고 감압하게 농축시켜 오일상 잔류물을 수득한다. 오일상 잔류물을 n-헥산과 에틸아세테이트의 혼합물(1 : v/v, 30ml)에 용해시키고 동일 용매 시스템으로 충진시킨 실리카겔(Merck Co., Ltd. 제조, 230-400메쉬)(500ml)상에서 칼럼크로마토그래피한다.
용출은 n-헥산 에틸아세테이트(1 : 1v/v, 2ℓ및 1 : 2v/v, 1.5ℓ)의 혼합물로 수행한다. 제1목적 화합물을 함유하는 분획을 수집하고 감압하게 농축하여 황색 오일을 얻는다. 오일상 잔류물을 2배의 중량의 산성 실리카겔과 혼합하고 이 혼합물을 에틸아세테이트중에 슬러리화한다. 용매를 증발시킨 후, 생성된 건조분말을 n-헥산에 의해 충진되고 전개되는 산성 실리카겔 크로마토그래피한다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 수집하고 감압하에 농축시켜 조 FR-900506물질(1054mg)을 백색 분말의 형태로 수득한다.
이 조생성물 100mg을 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)시킨다. 용출은 담체로서 리크로소르보(Lichrosorb) SI60(상품명, Merck Co., Ltd. 제품)을 사용한 칼럼(8Φ×500mm)를 사용하여 수행한다. 이 크로마토그래피는 230nm에서 UV 검출기로 모니터하며, 이동상으로는 5ml/분의 유속으로 메틸렌클로라이드 및 디옥산의 혼합물(85 : 15v/v)을 사용하고, 활성 분획을 수집하여 증발시킨다. 고압 액체 크로마토 그래피를 다시 반복수행하여 정제된 FR-900506 물질 14mg을 백색 분말로 수득한다.
또한, 용출을 에틸아세테이트(1.5ℓ)를 사용하여 계속적으로 수행하여, 제2의 목적 화합물을 함유하는 분획을 수집하고 감압하에서 농축시켜 조 FR-900525 물질(300mg)을 황색오일 형태로 수득한다.
[제조예 2]
[발효]
글리세린(1%), 옥수수전분(1%), 글루코스(0.5%), 면실 밀(1%), 옥수수침지액(0.5%), 건조 이스트(0.5%) 및 탄산칼슘(0.2%)를 함유하는 예비 배양배지(100ml)(pH 6.5)를 500ml의 에렌마이어 플라스크에 붓고 120℃에서 30분동안 멸균시킨다. 스트렙토마이세스 쯔꾸바엔시스 9993(KFCC-10192)의 사면 배양불 1루프를 배지에 접종하고 30℃에서 4일간 배양한다. 생성된 배양물을 120℃에서 30분동안 미리 멸균시킨 30ℓ자-발효기내의 동일한 예비 배양배지(20ℓ)에 옮긴다. 배양물을 30℃에서 2일간 배양하고, 이 예비배양 물 16ℓ를 120℃에서 30분동안 미리 멸균시킨 2톤 탱크중의, 가용성전분(4.5%), 옥수수침지액(1%), 건조이스트(1%), 탄산칼슘(0.1%) 및 아데카놀(소포제, 상품명, Asahi Denka Co. 제조)(0.1%)를 함유하는 발효 배지(1600ℓ)(pH 6.8)에 접종한 후, 30℃에서 4일간 배양한다.
[분리 및 정제]
이렇게하여 수득된 배양 육즙을 규조토(25kg)를 사용하여 여과한다. 균사체 케이크를 아세톤(500ℓ)으로 추출하여 추출물 500ℓ를 얻는다. 균사체로부터 얻어진 아세톤 추출물 및 여액(1350ℓ)을 합하여 비이온성 흡착수지 다이아이온 HP-20(Diaion HP-20)(상품명, Mitsubishi Chemical Industries Ltd. 제조)(100ℓ)의 칼럼에 통과시킨다. 물(300ℓ) 및 50% 수성아세톤(300ℓ)으로 세척한 후, 용출을 75% 수성 아세톤을 사용하여 수행한다. 용출액을 감압하에 증발시켜 잔류하는 물(300ℓ)을 얻는다. 이 잔류물을 에틸아세테이트(20ℓ)로 3회 추출한다. 에틸아세테이트 추출물을 감압하에 농축시켜 오일상 잔류물을 수득한다. 오일상 잔류물을 2배의 중량의 산성 실리카겔(특제 실리카겔 그레이드 12등급, Fuji Devison Co. 제품)과 혼합하고, 이 혼합물을 에틸아세테이트중에서 슬러리화한다. 용매를 증발시킨 후, 생성된 건조 분말을 n-헥산으로 충진시킨 동일한 산성실리카겔(8ℓ)상에서 칼럼 크로마토그래피한다. 이 칼럼을 n-헥산(30ℓ), n-헥산과 에틸아세테이트의 혼합물(4 : 1v/v, 30ℓ), 및 에틸아세테이트(30ℓ)로 전개시킨다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 수집하고 감압하에 농축시켜 오일상 잔류물을 얻는다. 오일상 잔류물을 2배의 중량의 산성 실리카겔과 혼합하고, 이 혼합물을 에틸아세테이트중에 슬러리화한다. 용매를 증발시킨 후, 생성된 건조 분말을 n-헥산으로 충진시킨 산성 실라카겔(3.5ℓ)상에서 재크로마토그래피한다. 칼럼을 n-헥산(10ℓ), n-헥산과 에틸아세테이트의 혼합물(4 : 1v/v, 10ℓ)및 에틸아세테이트(10ℓ)로 전개시킨다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 수집하고 감압하에 농축시켜 황색오일을 수득한다. 이 오일상 잔류물을 n-헥산 및 에틸아세테이트의 혼합물(1 : v/v, 300ml)에 용해시키고 동일 용매계로 충진시킨 실리카겔(Merck Co., Ltd. 제조, 230-400메쉬)(2ℓ)상에서 칼럼 크로마토그래피한다. 용출은 n-헥산과 에틸아세테이트의 혼합물(1 : 1v/v,10ℓ 및 1 : 2v/v, 6ℓ)및 에틸아세테이트(6ℓ)를 사용하여 수행한다.
제1목적 화합물을 함유하는 분획을 수집하고 감압하에 농축하여 FR-900506 물질을 백색 분말 형태로 수득한다(34g). 이 백색 분말을 아세토니트릴에 용해시키고 감압하에 농축시킨다. 이 농축물을 5℃에서 밤새 유지시켜 프리즘상 결정(22.7g)을 수득한다. 동일 용매로 재결정화시켜 정제된 FR-900506물질(13.6g)을 무색 프리즘상 결정으로 수득한다.
또한, 제2목적 화합물을 함유하는 분획을 수집하고 감압하에 농축시켜 조 FR-900525물질(314mg)을 황색 분말 형태로 수득한다.
[제조예 3]
[발효]
글리세린(1%), 옥수수전분(1%), 글루코스(0.5%), 면실 밀(1%), 건조 이스트(0.5%), 옥수수침지액(0.5%), 및 탄산칼슘(0.2%)를 함유하는 배양배지(160ml)(pH 6.5로 조정된)를 10개의 500ml 에렌마이어 플라스크 각각에 도입시키고 120℃에서 30분동안 멸균시킨다. 스트렙토마이세스 쯔꾸바엔시스 9993(KFCC-10192)의 사면 배양물 1루프를 각 배지에 접종하고 30℃에서 4일 동안 회전 진탕기상에서 배양한다. 생성된 배양물을 120℃에서 20분동안 미리 멸균시킨 200ℓ자-발효기중의, 가용성 전분(5%), 땅콩분말(0.5%), 건조이스트(0.5%), 글루텐 밀(0.5%), 탄산칼슘(0.1%) 및 아데카놀(소포제, 상품명, Asah Denka Co. 제조)(0.1%)을 함유하는 배지(150ℓ)에 접종한 다음, 150ℓ/분의 통기 및 250rpm의 교반하에 30℃에서 4일동안 배양한다.
[분리 및 정제]
이렇게하여 수득된 배양 육즙을 규조토(5kg)를 사용하여 여과한다. 균사체 케이크를 아세톤(50ℓ)으로 추출하여 추출물(50ℓ)을 수득한다. 균사체로부터의 아세톤 추출물 및 여액(135ℓ)을 합하여 비이온성 흡착수지 다이아이온 HP-20(상품명 ; Mitsubishi Chemical Industries Ltd. 제조)(10ℓ)의 칼럼에 통과시킨다. 물(30ℓ) 및 50% 수성아세톤(30ℓ)으로 세척한 후, 75% 수성 아세톤으로 용출시킨다. 용출액(30ℓ)을 감압하에 증발시켜 잔류하는 물(2ℓ)을 수득한다. 이 잔류물을 에틸아세테이트(2ℓ)로 3회 추출한다. 에틸아세테이트 추출물을 감압하에 농축시켜 오일상 잔류물을 수득한다. 오일상 잔류물을 2배의 중량의 산성 실리카겔(특제 실리카겔 12등급, Fuji Devison Co. 제품)과 홉합하고, 이 혼합물을 에틸아세테이트중에 슬러리화한다. 용매를 증발시킨 후, 생성된 건조 분말을 n-헥산으로 충진시킨 동일한 산성 실리카겔(800ml)상에서 칼럼 크로마토그래피한다. 이 칼럼을 n-헥산(3ℓ), n-헥산과 에틸아세테이트의 혼합물(4 : 1v/v, 3ℓ) 및 에틸아세테이트(3ℓ)로 전개시킨다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 수집하고 감압하에 농축시켜 오일상 잔류물을 수득한다. 오일상 잔류물을 n-헥산 및 에틸아세테이트의 혼합물(1 : 1v/v, 30ml)에 용해 시키고 동일 용매계로 충진시킨 실리카겔(Merck Co., Ltd. 제품, 230-400메쉬)(500ml)상에서 칼럼크로마토그래피한다. 용출은 n-헥산 및 에틸아세테이트의 혼합물(1: 1v/v, 2ℓ및 1: 2v/v, 1.5ℓ) 및 에틸아세테이트(1.5ℓ)를 사용하여 수행한다.
제1목적 화합물을 함유하는 분획을 수집하고 감압하에 농축시켜 조 FR-900506 물질(3g)을 황색 분말 형태로 얻는다.
또한, 제2목적 화합물을 함유하는 분획을 수집하고 감압하에 농축시켜 오일상 잔류물을 얻는다. 이 오일상 잔류물을 실리카겔로 재크로마토그래피하여 황색 오일을 얻는다. 이 오일상 잔류물을 2배의 중량의 산성 실리카겔과 혼합하고, 이 혼합물을 에틸아세테이트중에 슬러리화한다. 용매를 증발시킨 후, 생성된 건조 분말을 n-헥산에 의해 충진 및 전개되는 산성 실리카겔(100ml)상에서 크로마토그래피한다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 수집하고 감압하에 농축하여 FR-900525 물질을 담황색 분말(380mg) 형태로 수득한다. 이 분말을 n-헥산 및 에틸아세테이트의 혼합물(1 : 2v/v,5mℓ)에 용해시키고 동일 용매계로 충진 및 세척된 산성 실리카겔(특제 실리카겔, 922등급, Fuji Devison Co. 제품)(100ml)상에서 칼럼크로마토그래피한다. 용출은 에틸아세테이트를 사용하여 수행한다. 활성 분획을 수집하고 감압하에 증발시켜 정제된 FR-900525 물질(230mg)을 백색 분말의 형태로 수득한다.
[제조예 4]
스트렙토마이세스 하이그로스코피쿠스 서브스페시스 야꾸미사엔시스 7238(KFCC-10193)의 분리 스트렙토마이세스 하이그로스코피쿠스 서브스페시스 야꾸미사엔시스 7238(KFCC-10193)은 후술하는 바와 같이 평판 희석 기술을 사용하여 분리한다.
일본국 가고시마껭 야꾸시마에서 수집한 약 1g의 토양을 멸균 시험관에 도입시키고 5ml의 용적이 되도록 멸균수를 가한다. 그후 혼합물을 튜브 부져에 의해 10초 동안 혼합하고 10분간 정치시킨다. 상등액을 멸균수로 100배까지 연속 희석한다. 희석 용액(0.1ml)을 페트리 접시내의, 티아민 하이드로클로라이드를 보강한 자페크 한천(사카로스 30g, 질산나트륨 3g, 인산이칼륨 1g, 황산마그네슘 0.5g, 염화칼륨 0.5g, 황산 제1철 0.01g, 티아민 하이드로클로라이드 0.1g, 한천 20g, 수도물 1000ml; pH 7.2)상에 산포시킨다. 30℃에서 21일간 배양한 후 플레이트상에서 성장한 증식 콜로니를 사면 배지[이스트-맥아 추출물 한천(ISP-배지 2)]에 옮기고, 30℃에서 10일간 배양한다. 분리된 콜로니중에서, 스트렙토마이세스 하이그로스코피쿠스 서브스페시스 야꾸시마엔시스 7238(KFCC-10193)이 발견된다.
[발효]
글리세린(1%), 가용성전분(1%), 글루코스(0.5%), 면실 밀(0.5%), 건조 이스트(0.5%), 옥수수침지액(0.5%) 및 탄산칼슘(0.2%)를 함유하는 배양 배지 (160ml)(pH 6.5로 조정된)를 20개의 500ml 에렌마이어 플라스크 각각에 도입시키고 120℃에서 30분동안 멸균시킨다. 스트렙토마이세스 하이그로스코피쿠스 서브스페시스 야꾸시마엔시스 7238인 FERM BP-928의 사면 배양물 1루프를 각 배지에 접종하고 30℃에서 4일 동안 회전 진탕기상에서 배양한다. 생성된 배양물을 120℃에서 20분동안 미리 멸균시킨 200ℓ자-발효기중의 글루코스(4.5%), 옥수수침지액(1%), 건조 이스트(1%), 글루텐 밍(1%), 소맥배아(0.5%), 탄산칼슘(0.1%) 및 아데카놀(소포제, 상표명, Asahi Denka Co. 제품)(0.1%)을 함유하는 배지(150ℓ)에 접종하고 150ℓ/분의 통기 및 250rpm의 교반하에 30℃에서 4일동안 배양한다.
[분리 및 정제]
이렇게하여 수득된 배양 육즙을 규조토(5kg)를 사용하여 여과한다. 균사체 케이크를 아세톤(50ℓ)으로 추출하여 추출물 50ℓ를 수득한다. 균사체로 부터의 아세톤 추출물 및 여액(135ℓ)을 합하여 비이온성 흡착수지 다이아이온 HP-20(상품명 : Mitsubishi Chemical Industries Ltd. 제조)(10ℓ)의 칼럼에 통과시킨다. 물(30ℓ) 및 수성아세톤(30ℓ)으로 세척한 후 아세톤으로 용출시킨다. 용출액을 감압하에 증발시켜 잔류하는 물(2ℓ)을 수득한다. 이 잔류물을 에틸아세테이트(4ℓ)로 추출한다. 에틸아세테이트 추출물을 감압하에 농축하여 오일상 잔류물을 수득한다. 오일상 잔류물을 2배의 중량의 산성 실리카겔(특제 실리카겔, 12등급, Fuji Devison Co. 제품)과 혼합하고, 이 혼합물을 에틸아세테이트중에 슬러리화한다. 용매를 증발시킨 후, 생성된 건조 분말을 n-헥산으로 충진시킨 동일한 산성 실리카겔(800ml)상에서 칼럼크로마토그래피한다. 칼럼을 n-헥산(3ℓ), n-헥산과 에틸아세테이트의 혼합물(4 : 1v/v, 3ℓ)및 에틸아세테이트(3ℓ)로 전개시킨다. FR-900520 및 FR-900523 물질을 함유하는 분획을 수집하고 감압하에 농축시켜 오일상 잔류 물을 수득한다. 오일상 잔류물을 n-헥산 및 에틸아세테이트의 혼합물(1 :1v/v, 50ml)에 용해시키고 동일 용매계에 의해 충진된 실리카겔(Merck Co., Ltd. 제품, 70-230메쉬)(100ml)상에서 칼럼크로마토그래피한다. 용출은 n-헥산과 에틸아세테이트의 혼합물(1: 1v/v, 3ℓ및 1: 2v/v, 3ℓ) 및 에틸아세테이트(3ℓ)를 사용하여 수행한다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 수집하고 감압하에 농축시켜 황색 분말(4.5g)을 수득한다. 이 분말을 메탄올(20ml)에 용해시키고 물(10ml)과 혼합한다. 이 혼합물을 메탄올 및 물의 혼합물(4 : 1v/v)로 충진 및 전개되는 역상 실리카겔 "YMC"(60-200메쉬)(500ml)상에서 크로마토그래피한다.
FR-900520 물질을 함유하는 분획을 수집하고 감압하에 농축하여 FR-900520 물질의 조생성물(1.8g)을 담황색 분말 형태로 얻는다. 이 분말을 소량의 디에틸에테르에 용해시킨다. 이를 밤새 정치시킨 후, 침전된 결정을 여과하여 수집하고, 디에틸에테르로 세척한 후 감압하에 건조시킨다. 디에틸에테르로 재결정화시켜 정제된 FR-900520 물질 600mg을 무색 판상 결정으로 수득한다.
동일한 용매계를 사용하여 역상 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여, FR-900523 물질을 함유하는 후속분획을 수집한 후 감압하에 농축시켜 FR-900523 물질의 조생성물(0.51g)을 담황색 분말형태로 수득한다. 이 조생성물을 아세토니트릴(3ml)에 용해시키고, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란 및 50mM 인산염 완충액(pH 2.0)의 혼합물(3 : 2 : 5, v/v)에 의해 충진 및 전개되는 역상 실리카겔 "YMC"(70ml)상에서 크로마토그래피한다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 수집하고 에틸아세테이트로 추출한다. 이 추출물을 감압하에 농축시켜 황백색 분말(190mg)을 수득한다. 이 황백색을 분말을 역상 실리카겔 "YMC"상에서 재크로마토그래피하여 백색 분말(80mg)을 수득한다. 이 백색 분말을 소량의 디에텔에테르에 용해시키고 실온에서 밤새 정치시켜 결정 56mg을 수득한다. 디에틸에테르로 재결정화시켜 FR-900523 물질 34mg을 무색 침상 결정 형태로 수득한다.
[제조예 5]
제조예 1과 유사한 발효 방법에 의해 수득한 조 FR-900506 물질(1g)의 백색 분말을 아세토니트릴(5ml)에 용해시키고 시마즈 LC 4A(Shimazu LC 4A)(상표명 ; Shimazu Seisaku-Sho 제품)로 충진된 강철 칼럼(내부직경 : 25mm, 길이 250mm)을 12ml/분의 유량으로 사용한다. 이동상은 28% 아세토니트릴, 10% n-부탄올, 0.075% 인산, 3.75mM 나트륨 도데실 설페이트(SDS)의 수성 혼합물이며, 검출은 히다찌 UV-레코더(Hitachi UV-recorder)를 사용하여 210nm에서 수행한다. 매회 시료 100μ1를 주입하고 HPLC를 50회 반복하여 모든 시료가 칼럼을 통과하도록 한다. 체류시간 85분 내지 90분의 각 용출액을 수집하여 동량의 에틸아세테이트(3.6ℓ)로 추출한다. 에틸아세테이트층을 분리하고 수성 중탄산나트륨(1%, 2ℓ)으로 세척한 후 진공중에서 소량으로 농축시킨다. 농축에 의해 결정화된 SDS를 여과하여 제거한다. 수득한 조 분말을 아세토니트릴중에 100mg/ml의 농도로 용해시키고, 다시 HPLC시킨다. 이동상은 12.5%아세토니트릴, 9.75%의 n-부탄올, 0.075%의 인산, 3.75mM의 SDS이다. 칼럼을 10ml/분의 유량으로 용출시킨다. 체류시간 131분 내지 143분의 용출액을 수집하고 동부피의 에틸아세테이트로 추출한다. 용매층을 분리하고 1% 수성 중탄산나트륨으로 세척한 후 진공중에서 농축하여 소량으로 만든다. 농축에 의해 결정화된 SDS를 여과에 의해 제거한다. 수득한 조 분말을 소량의 에틸아세테이트에 용해시키고 실리카겔(10ml)(키젤(Kiesel)겔, 230 내지 400메쉬, Merck Co., Ltd. 제품)을 사용하여 칼럼크로마토그라피한다. 칼럼을 n-헥산과 에틸아세테이트의 혼합물(30ml)(1:1v/v) 및 n-헥산과 에틸아세테이트의 혼합물(60ml)(1:2v/v)로 세척한다. 에틸아세테이트를 사용하여 용출시킨 후, 분획화한다.(각 분획 : 3ml). 18 내지 24분획을 수집하고 진공중에서 농축시킴으로써 건조시켜 FR-900520 물질(24mg)을 수득한다.
[실시예 1]
디클로로메탄(0.2ml)중의 FR-900506 물질 (10.4mg)의 용액에 실온에서 피리딘(0.1ml) 및 아세트산 무수물(0.05ml)을 가하고, 혼합물을 5시간동안 교반한다. 반응 혼합물로부터 감압하에서 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카겔 박층크로마토그래피(전개 용매 : 디에틸에테르 및 디클로로메탄 1: 2v/v)하여 12-[2-(4-아세톡시-3-메톡시사이클로헥실)-1-메틸비닐]-17-알릴-1,14-디하이드록시-23,25-디메톡시13,19,21,27-테트라메틸-11,28-디옥사-4-아자트리사이클로-[22.3.1.04.9]옥타코스-18-엔-2,3,10,16-테트라온(6.0mg)을 수득한다.
оIRν(CHCI3) : 3520, 1728, 1705(sh), 1640, 1092cm-1
[실시예 2]
디클로로메탄(1ml)중의 FR-900506 물질(52.5mg)의 용액에 실온에서 피리딘(0.5ml) 및 아세트산 무수물(0.3ml)을 가하고, 혼합물을 실온에서 9시간동안 교반한다. 반응 혼합물로부터 감압하에서 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카겔 박층 크로마토그래피(전개 용매 : 디에틸에테르 및 헥산, 3:1v/v)하여 14-아세톡시-12-[2-(4-아세톡시-3-메톡시사이클로헥실)-1-메틸비닐]-17-알릴-1-하이드록시-23,25-디메톡시-13,19,21,27-테트라메틸-11,28-디옥사-4-아자트리사이클로[22.3.1.04.9]옥타코스-18-엔-2,3,10,16-테트라온(48.0mg) 및 12-[2-(4-아세톡시-3-메톡시사이클로헥실)-1-메틸비닐]-17-알릴-1-하이드록시-23,25-디메톡시-13,19,21,27-테트라메틸-11,28-디옥사-4-아자트리사이클로[22.3.10.4.9]옥타코사-14,18-디엔-2,3,10,16-테트라온(5.4mg)을 각각 수득한다.
[전자 화합물]
оIRν(CHCI3) : 1730, 1720(sh), 2640cm-1
후자 화합물
оIRν(CHCI3) : 1730, 1690, 1640, 1627cm-1
[실시예 3]
디클로로메탄(0.2ml) 및 피리딘(0.1ml)중의 FR-900506 물질(9.7mg)의 용액에 실온에서 벤조일 클로라이드(50μ1)를 가하고 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한다. 반응 혼합물로부터 용매를 감압하에서 제거하여 조 오일을 수득하고 이 조 오일을 실리카겔 박층 크로마토그래피(전개 용매 : 디에틸에테르 및 헥산, 2 : 1v/v)해서 정제하여 17-알릴-12-[2-(4-벤조일옥시-3-메톡시사이클로헥실)-1-메틸비닐]-1,14-디하이드록시-23,25-디메톡시-13,19,21,27-테트라메틸-11,28-디옥사-4-아자트리사이클로[22.3.1.0.49]옥타코스-18-엔-2,3,10,16-테트라온(8.0mg)을 수득한다.
оIRν(CHCI3) : 3500, 1735(sh), 1710, 1640, 1600cm-1
[실시예 4]
피리딘(1ml)중의 FR-900506 물질(30.5mg)의 용액에 p-니트로벤조일 클로라이드(약 100mg)를 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨, 물, 1N-염산, 물, 포화 수성 중탄산나트륨, 물 및 수성 염화나트륨으로 연속해서 세척한 후 건조시킨다. 생성된 용액을 감압하에 농축시키고 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 17-알릴-1,14-디하이드록시-23,25-디메톡시-13,19,21,27-테트라메틸-12-[2-[4-(p-니트로벤조일옥시)-3-메톡시사이클로헥실]-1-메틸비닐]-11,28,-디옥사-4-아자트리사이클로-[22.3.1.04.9]옥타코스-18-엔-2,3,10,16-테트라온(37.3mg)을 수득한다.
оIRν(CHCI3) : 1720, 1640, 1610, 1530,-1520cm-1
[실시예 5]
FR-900506 물질(30.6mg)을 피리딘(0.5ml)중에서 3,5-디니트로벤조일 클로라이드(33mg)과 실시예 4와 유사한 방법에 따라 반응시켜 17-알릴-1,14-디하이드록시-23,25-디메톡시-13,19,21-27-테트라메틸-12-[2-[4-(3,5-디니트로벤조일옥시)-3-메톡시사이클로헥실]-1-메틸비닐]-11,28-디옥사-4-아자트리사이클로-[22.3.1.04.9]옥타코스-18-엔-2,3,10,16-테트라온(36.0mg)을 수득한다.
оIRν(CHCI3) : 1730, 1640, 1610, 1530-1520cm-1
[실시예 6]
FR-900506 물질(48mg)을 피리딘(0.5ml)중에서 2-ℓ-멘틸옥시아세틸 클로라이드(0.08ml)와 실시예 4와 유사한 방법에 따라 반응시켜 17-알릴-1,14-디하이드록시-23,25-디메톡시-12-[2-[4-(2-ℓ-멘틸옥시아세톡시)-3-메톡시사이클로헥실]-1-메틸비닐]-13,19,21,27-테트라메틸-11.28-디옥사-4-아자트리사이클로-[22.3.1.04.9]옥타코스-18-엔-2,3,10,16-테트라온(50.9mg)을 수득한다.
оIRν(CHCI3) : 3520, 1760, 1740(sh), 1720(sh), 1652cm-1
[실시예 7]
에틸아세테이트(10ml)중의 (-)-2-트리플루오로매틸-2-메톡시-2-페닐아세트산(51mg)의 용액에 실온에서 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(47mg)을 가한다. 실온에서 1.5시간동안 교반한 후, FR-900506 물질(35.0mg) 및 4-(N,N-디메틸아미노) 피리딘(1mg)을 가하고, 실온에서 3.5시간동안 교반한다. 생성된 용액을 농축시켜 잔류물을 얻고, 이 잔류물을 디에틸에테르중에 용해시킨 후, 염산, 수성 중탄산나트륨 및 수성 염화나트륨으로 연속해서 세척한다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔상에서 크로마토그래피(전개 용매: 디클로로메탄 및 디에틸에테르, 10 : 1v/v)하여 17-알릴-12-[2-[4-[(-)-2-트리플루오로메틸-2-메톡시-2-페닐아세톡시]-3-메톡시사이클로헥실]-1-메틸비닐]-1,14-디하이드록시-23,25-디메톡시-13,19,21,27-테트라메틸-11,28-디옥사-4-아자트리사이클로-[22.3.1.04.9]옥타코스-18-엔-2,3,10,16-테트라온(6.5mg) 및 17-알릴-14-[(-)-2-트리플루오로메틸-2-메톡시-2-페닐아세톡시]12-[2-[4-[(-)-2-트리플루오로메틸-2-메톡시-2-페닐아세톡시]-3-메톡시사이클로헥실]-1-메틸비닐]-1-하이드록시-23,25-디메톡시-13,19,21,27-테트라메틸-11,28-디옥사-4-아자트리사이클로-[22.3.1.04.9]옥타코스-18-엔-2,3,10,16-테트라온(20.2mg)을 수득한다.
전자 화합물
оIRν(니트) : 3510, 1750, 1730(sh), 1710, 1652, 1500cm-1
후자 화합물
оIRν(니트) : 1750, 1720, 1652, 1500cm-1
[실시예 8]
피리딘(7ml)증의 FR-900506 물질(248mg)의 교반 용액에 석신산 무수물(145mg) 및 4-(N,N-디메틸아미노) 피리딘(7mg)을 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔류물을 에틸아세테이트를 사용하여 실리카겔(20g)상에서 크로마토그래피하여 17-알릴-12-[2-[4-(3-카복시프로피오닐옥시)-3-메톡시사이클로헥실]-1-메틸비닐]-1,14-디하이드록시-23,25-디메톡시-13,19,21,27-테트라메틸-11,28-디옥사-4-아자트리사이클로-[22.3.1.04.9]옥타코스-18-엔-2,3,10,16-테트라온(90mg)을 수득한다.
оIRν(CHCI3) : 3500, 3100-2300, 1720, 1705(sh), 1635cm-1
[실시예 9]
피리딘(3ml)중의 FR-900506 물질(100.7mg)의 용액에 p-요오드벤젠설포닐 클로라이드(500mg)을 가하고, 혼합물을 실온에서 36시간동안 교반한다. 이 용액을 에틸아세테이트로 희석하고 포화 수성 중탄산나트륨, 물 및 수성 염화나트륨으로 세척한다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과한 후 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔(전개 용매 : 디에틸에테르 및 헥산, 3 : 1v/v)상에서 크로마토그래피하여 17-알릴-1,14-디하이드록시-12-[2-[4-(p-요오드벤젠설포닐옥시)-3-메톡시사이클로헥실]-1-메틸비닐]-23,25-디메톡시-13,19,21,27-테트라메틸-11,28, 디옥사-4-아자트리사이클로-[22.3.1.04.9]옥타코스-18-엔-2,3,10,16-테트라온(61mg) 및 17-알릴-1-하이드록시-12-[2[4-(p-요오드벤젠설포닐옥시)-3-메톡시사이클로헥실]-1-메틸비닐]-23,25-디메톡시-13,19,21-27-테트라메틸-11,28,디옥사-4-아자트리사이클로-[22.3.1.04.9]옥타코사-18-엔-2,3,10,16-테트라온(12mg)을 각각 수득한다.
전자 화합물
оIRν(CHCI3) : 3470, 1730, 1717, 1692, 1635, 1568, cm-1
후자 화합물
[실시예 10]
FR-900506 물질(27mg)을 피리딘(0.6ml)중에서 d-캄포설포닐 클로라이드(97mg)와 실시예 9와 유사한 방법에 따라 반응시켜 17-알릴-12-[2-(4-d-캄포설포닐옥시-3-메톡시사이클로헥실)-1-메틸비닐]-1,14-디하이드록시-23,25-디메톡시-13,19,21-27-테트라메틸-11,28-디옥사-4-아자트리사이클로-[22.3.1.04.9]옥타코스-18-엔-2,3,10,16-테트라온(34mg)을 수득한다.
оIRν(니트) : 3500, 1747, 1720(sh), 1710(sh), 1655cm-1
[실시예 11]
디클로로메탄(3ml)중의 FR-900506 물질(89.7mg)의 교반 용액에 이미다졸(118mg) 및 t-부틸-디페닐실릴 클로라이드(52.2mg)을 가한다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄으로 희석하고 디에틸에테르로 3회 추출한다. 추출물을 물 및 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨후 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매 : 에틸아세테이트 및 헥산, 1:3v/v)에 의해 정제하여 17-알릴-12-[2-(4-t-부틸-디페닐실릴옥시-3-메톡시사이클로헥실)-1-메틸비닐]-1,14-디하이드록시-23,25-디메톡시-13,19,21-27-테트라메틸-11,28,디옥사-4-아자트리사이클로-[22.3.1.0.49]옥타코스-18-엔-2,3,10,16-테트라온(107mg)을 수득한다.
оIRν(니트) : 3520, 1742, 1705, 1650cm-1
[실시예 12]
FR-900506 물질(80mg)을 이미다졸(15mg)의 존재하에 N,N-디메틸포름아미이드(1ml)중에서 t-부틸-디메틸실릴 클로라이드(17mg)와 실시예 11과 유사한 방법에 따라 반응시켜 17-알릴-12-[2-(4-t-부틸-디메틸실릴옥시-3-메톡시사이클로헥실)-1-메틸비닐]-1,14-디하이드록시-23,25-디메톡시-13,19,21-27-테트라메틸-11,28-디옥사-4-아자트리사이클로-[22.3.1.04.9]옥타코스-18-엔-2,3,10,16-테트라온(85mg)을 수득한다.
оIRν(CHCl3) : 1735, 1720(sh), 1700, 1640cm-1
[실시예 13]
디메틸 설폭사이드(1.5ml)중의 FR-900506 물질(100mg)의 용액에 아세트산무수물(1.5ml)를 가하고, 혼합물을 실온에서 14시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고 포화 수성 중탄산나트륨, 물 및 수성 염화나트륨으로 세척한다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과한 후 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 박층 크로마토그래피(전개 용매 : 디에틸에테르)하여 17-알릴-1,14-디하이드록시-22,25-디메톡시-13,19,21-27-테트라메틸-12-[2-(4-메틸오메톡시-3-메톡시사이클로헥실)-1-메틸비닐]-11,28-디옥사-4-아자트리사이클로-[22.3.1.04.9]옥타코사-18-엔-2,3,10,16-테트라온(51mg) 및 17-알릴-1,14-디하이드록시-23,25-디메톡시-13,19,21,27-테트라메틸-12-[2-(4-메틸티오메톡시-3-메톡시사이클로헥실)-1-메틸비닐]-11,28-디옥사-4-아자트리사이클로-[22.3.1.04.9]옥타코스-18-엔-2,3,10,16-테트라온(10mg)을 수득한다.
제1화합물
оIRν(CHCl3) : 3470, 1730, 1635, 1630(sh), 1580(sh)cm-1
제2화합물
оIRν(CHCl3) : 3480, 1735, 1710, 1640cm-1
:
Claims (1)
- 일반식(1a) 화합물 또는 그의 염에 하이드록시 보호기를 도입함을 특징으로 하여 일반식(1b) 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법.상기식에서,은 보호된 하이드록시이고, R2는 수소, 하이드록시 또는 보호된 하이드록시이며, R3는 메틸, 에틸, 프로필 또는 알릴이고, n은 1또는 2의 정수이며, 선 및 점선 기호는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타낸다.
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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- 2004-11-09 US US10/983,710 patent/US20050124646A1/en not_active Abandoned
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