NO169074B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tricykloforbindelser - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tricykloforbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- NO169074B NO169074B NO900195A NO900195A NO169074B NO 169074 B NO169074 B NO 169074B NO 900195 A NO900195 A NO 900195A NO 900195 A NO900195 A NO 900195A NO 169074 B NO169074 B NO 169074B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- general formula
- hydroxy
- reaction
- salt
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 63
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 44
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 2
- -1 propylthiomethyl Chemical group 0.000 description 69
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 51
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 51
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 22
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 20
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CFZGEMKIQUVTCC-UHFFFAOYSA-N octacos-18-ene-2,3,10,16-tetrone Chemical compound CCCCCCCCCC=CCC(=O)CCCCCC(=O)CCCCCCC(=O)C(C)=O CFZGEMKIQUVTCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 14
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- AOPMJTXVTVQAGD-KNLBXDFQSA-N 5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,23,24,25,25a-hexadecahydro-5,19-dihydroxy-3-(2-(4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl)-1-methylethenyl)-14,16-dimethoxy-4,10,12,18-tetramethyl-8-15,19-epoxy-1h,3h-pyrrolo(2,1-c)(1,4)oxaazacyclotricosine-1,7,20,21(4h)-tetrone Chemical compound C1CC(O)C(OC)CC1\C=C(/C)C1C(C)C(O)CC(=O)C(CC=C)\C=C(C)/CC(C)CC(OC)C(C(CC2C)OC)OC2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC2C(=O)O1 AOPMJTXVTVQAGD-KNLBXDFQSA-N 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 10
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZDQSOHOQTUFQEM-NURRSENYSA-N ascomycin Chemical compound C/C([C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@]2(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C/C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]1C)=O)CC)=C\[C@@H]1CC[C@@H](O)[C@H](OC)C1 ZDQSOHOQTUFQEM-NURRSENYSA-N 0.000 description 6
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Substances OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- UBQBKOBGHRTZRG-UPAXIQFWSA-N 104987-09-9 Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 UBQBKOBGHRTZRG-UPAXIQFWSA-N 0.000 description 4
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 4
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 4
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 3
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 3
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000007799 mixed lymphocyte reaction assay Methods 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 3
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N Piperonyl sulfoxide Chemical compound CCCCCCCCS(=O)C(C)CC1=CC=C2OCOC2=C1 ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- OZECDDHOAMNMQI-UHFFFAOYSA-H cerium(3+);trisulfate Chemical compound [Ce+3].[Ce+3].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O OZECDDHOAMNMQI-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 2
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N ortho-diethylbenzene Natural products CCC1=CC=CC=C1CC KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 2
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGRXAHXMIDCTNV-UHFFFAOYSA-N (6-chlorobenzotriazol-1-yl) 4-chlorobenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)ON1C2=CC(Cl)=CC=C2N=N1 VGRXAHXMIDCTNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNUSZUYTMHKCPM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypyridin-2-one Chemical compound ON1C=CC=CC1=O SNUSZUYTMHKCPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPKGDTBMWSPKDT-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfinylbutane Chemical compound CCCCS(C)=O QPKGDTBMWSPKDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTRRCXRVEQTTOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfinylethane Chemical compound CCS(C)=O VTRRCXRVEQTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXHDZSXNJUJQAY-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfinylhexane Chemical compound CCCCCCS(C)=O QXHDZSXNJUJQAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOBARLJSXVAEGX-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfinylpropane Chemical compound CCCS(C)=O WOBARLJSXVAEGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDMNSYUKHBIYGA-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methyl-4-propan-2-ylcyclohexyl)oxyacetyl chloride Chemical compound CC(C)C1CCC(C)(OCC(Cl)=O)CC1 YDMNSYUKHBIYGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(CC2=NNN=C21)CC(=O)N3CCN(CC3)C4=CN=C(N=C4)NCC5=CC(=CC=C5)OC(F)(F)F LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBHUWXOZPBPCFN-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-methylsulfinylpropane Chemical compound CC(C)CS(C)=O UBHUWXOZPBPCFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC=CN1 LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBGDIHYLFZNUNL-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfinylpropane Chemical compound CC(C)S(C)=O KBGDIHYLFZNUNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1h-pyrazole Chemical compound CC=1C=C(C)NN=1 SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNOHXABAQAGKRZ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dinitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(Cl)=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 NNOHXABAQAGKRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POXFXTSTVWDWIR-UHFFFAOYSA-N 4-iodobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=C(I)C=C1 POXFXTSTVWDWIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZCYLJGNWDVJRA-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(O)N=NC2=C1 TZCYLJGNWDVJRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- HDFFVHSMHLDSLO-UHFFFAOYSA-N Dibenzyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COP(=O)(O)OCC1=CC=CC=C1 HDFFVHSMHLDSLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-N Diphenyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(O)OC1=CC=CC=C1 ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N Ethenol Chemical group OC=C IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100456322 Mus musculus Nr3c2 gene Proteins 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005910 alkyl carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005107 alkyl diaryl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCKORWKZRPKRQE-UHFFFAOYSA-N bromo(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Br)(CC)CC UCKORWKZRPKRQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUHSGCLONNSRPQ-UHFFFAOYSA-N bromo-ethyl-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Br)(CC)C1=CC=CC=C1 IUHSGCLONNSRPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000001721 carboxyacetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- QQGNXVBVVBGGIC-UHFFFAOYSA-N chloro-bis(2-methylphenyl)-propylsilane Chemical compound C=1C=CC=C(C)C=1[Si](Cl)(CCC)C1=CC=CC=C1C QQGNXVBVVBGGIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJZNZOXALZKPEA-UHFFFAOYSA-N chloro-methyl-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C)C1=CC=CC=C1 OJZNZOXALZKPEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012531 culture fluid Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 125000006351 ethylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- WMYNMYVRWWCRPS-UHFFFAOYSA-N ethynoxyethane Chemical group CCOC#C WMYNMYVRWWCRPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006352 iso-propylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(SC([H])([H])*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-M methyl carbonate Chemical compound COC([O-])=O CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJYKJUXBWFATTE-UHFFFAOYSA-N mosher's acid Chemical compound COC(C(O)=O)(C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 JJYKJUXBWFATTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- VMESOKCXSYNAKD-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylhydroxylamine Chemical compound CN(C)O VMESOKCXSYNAKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVHPKYBRJQNPAT-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-2,2-diphenylethenimine Chemical compound C1CCCCC1N=C=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JVHPKYBRJQNPAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical class CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 229910000480 nickel oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- VLVJFXNDNNNQSW-UHFFFAOYSA-N octacosa-14,18-diene-2,3,10,16-tetrone Chemical compound CCCCCCCCCC=CCC(=O)C=CCCCC(=O)CCCCCCC(=O)C(C)=O VLVJFXNDNNNQSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- GNRSAWUEBMWBQH-UHFFFAOYSA-N oxonickel Chemical compound [Ni]=O GNRSAWUEBMWBQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBEQXAKJSGXAIQ-UHFFFAOYSA-N oxopalladium Chemical compound [Pd]=O HBEQXAKJSGXAIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003445 palladium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- CMPQUABWPXYYSH-UHFFFAOYSA-N phenyl phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=CC=C1 CMPQUABWPXYYSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FOWDZVNRQHPXDO-UHFFFAOYSA-N propyl hydrogen carbonate Chemical compound CCCOC(O)=O FOWDZVNRQHPXDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- JSQJUDVTRRCSRU-UHFFFAOYSA-N tributyl(chloro)silane Chemical compound CCCC[Si](Cl)(CCCC)CCCC JSQJUDVTRRCSRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002306 tributylsilyl group Chemical group C(CCC)[Si](CCCC)(CCCC)* 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av hittil ukjente tricykloforbindelser med farmakologisk aktivitet.
Mer spesifikt angår oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av hittil ukjente tricykloforbindelser som har farmakologisk aktivitet, så som immunosuppressiv aktivitet, antibikrobiell aktivitet og lignende.
Ett formål med den foreliggende oppfinnelse er følgelig å fremstille hittil ukjente tricykloforbindelser som er nyttige til behandling og forebyggelse av motstandsdyktighet ved transplantasjon, "graft-versus-host"-sykdommer ved knokkelmarg-transplantasjon, autoimmune sykdommer, infeksjonssykdommer og lignende.
Tricykloforbindelsene kan anvendes for fremstilling av et legemiddel til behandling og forebyggelse av motstandsdyktighet ved transplantasjon, "graft-versus-host"-sykdommer ved knokkel-marg-transplantasjon, autoimmune sykdommer, infeksjonssykdommer og lignende.
Med hensyn til den foreliggende oppfinnelse skal det bemerkes at den utspringer fra og er basert på erkjennelsen av visse hittil ukjente spesifikke forbindelser, stoffene FR-900506, FR-900520, FR-900523 og FR-900525. Nærmere bestemt
ble stoffene FR-900506, FR-900520, FR-900523 og FR-900525 først isolert i ren form fra dyrkningsvæsker som ble frembrakt ved fermentering av hittil ukjente arter som hører til slekten Streptomyces.
Som et resultat av omfattende undersøkelser til belysning
av de kjemiske strukturer av stoffene FR-900506, FR-900520, FR-900523 og FR-900525 har det lykkes nærværende oppfinnere å bestemme deres kjemiske struktur og å fremstille tricykloforbindelsene med formel I.
De hittil ukjente tricykloforbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen har nedenstående formel I
hvor
R<1> betegner hydroksy eller beskyttet hydroksy,
R<2> betegner hydrogen, hydroksy eller beskyttet hydroksy, R<3> betegner metyl, etyl, propyl eller allyl,
n er et helt tall på 1 eller 2, og
en fullt opptrukket og en stiplet linje betegner en enkeltbinding eller en dobbeltbinding,
eller salter derav, unntatt forbindelsene (I) hvor R<1> og R<2 >hver er hydroksy, R<3> er metyl, etyl eller allyl, n er et helt tall på 2, og symbolet med en opptrukket og stiplet linje er en enkeltbinding, og forbindelsen (I) hvor R<1> og R<2> hver er
hydroksy, R<3> er allyl, n er et helt tall på 1, og symbolet med en opptrukket og stiplet linje er en enkeltbinding.
Følgende fire spesifikke forbindelser dannes ved fermentering: 1) Den forbindelse med den almene formel I, hvor R<1> og R<2 >hver betegner hydroksy, R<3> betegner allyl, n er et helt tall på 2, og en fullt opptrukket og en stiplet linje betegner en enkeltbinding, hvilken forbindelse betegnes FR-900506, 2) den forbindelse med den almene formel I, hvor R1 og R<2 >hver betegner hydroksy, R<3> .betegner etyl, n er et helt tall på 2, og en fullt opptrukket og en stiplet linje betegner en enkeltbinding, hvilken forbindelse betegnes
FR-9 00520 (en annen betegnelse er WS 7238A),
3) den forbindelse med den almene formel I, hvor R i og Ro nver betegner hydroksy, R 3 betegner metyl, n er et helt tall på 2, og en fullt opptrukket og en stiplet linje betegner en enkeltbinding, hvilken forbindelse betegnes FR-900523 (en annen betegnelse er WS 7238B), og 4) den forbindelse med den almene formel I, hvor R 1 og R<2 >hver betegner hydroksy, R 3 betegner allyl, n er et helt tall på 1 , og en fullt opptrukket og en stiplet linje betegner en enkeltbinding hvilken forbindelse betegnes FR-900525.
Forbindelsene FR-90.0506, FR-90.0520, FR-90.0523 og FR-90.0525, som kan anvendes som utgangsmaterialer i henhold til foreliggende oppfinnelse, kan fremstilles slik som beskrevet i stamansøkningen 85.483 3 og den avdelte ansøkning 900194.
Med hensyn til tricykloforbindelsene med den almene formel I, fremstilt ifølge oppfinnelsen, er det klart at det kan være én eller flere konformere eller stereoisomere par, så som optiske og geometriske isomerer på grunn av ett eller flere asymmetriske karbonatomer og én -eller flere dobbeltbindinger, og at fremstillingen av slike isomerer også ligger innenfor rammene av den foreliggende oppfinnelse.
De omhandlede tricykloforbindelser med den almene formel I kan ifølge oppfinnelsen fremstilles ved følgende fremgangsmåter: 1) Fremgangsmåtevariant 1 (innføring av en hydroksy-beskyttelsesgruppe) 2) Fremganysmåtevariant 2 (innføring av en hydroksybeskyttelsesgruppe) 3) Fremgangsmåtevariant 3 (dannelse av en dobbeltbinding) . „f_ 4 (oksydasjon av 5) Fremgangsmåtevariant 5 (reduksjon av allylgruppen)
i hvilke formler
12 3
R , R , R , n og en fullt opptrukket og en stiplet linje hver har den ovenfor angitte betydning,
1 2
Ra = og R ahver betegner beskyttet hydroksy, og
R^ 2 betegner en avspaltbar enhet.
De ovenfor anførte definisjoner og de foretrukne utførelsesformer er forklart nærmere nedenfor.
I foreliggende beskrivelse og krav betegner uttrykket "lavere" 1-6 karbonatomer, med mindre annet er angitt.
Egnede hydroksybeskyttelsesgrupper i uttrykket "beskyttet hydroksy" kan omfatte: 1-(lavere alkyltio)-lavere alkyl så som lavere alkyltio-metyl (f.eks. metyltiometyl, etyltiometyl, propyltiometyl, isopropyltiometyl, butyltiometyl, isobutyltiometyl, heksyltio-metyl, etc.) og lignende, idet den foretrukne betydning kan være C^^alkyltiometyl, og den mest foretrukne kan være metyltiometyl ;
Trisubstituert silyl så som tri(lavere alkyl)silyl (f.eks. trimetylsilyl, trietylsilyl, tributylsilyl, tert-butyl-dimetyl-silyl, tri-tert.butylsilyl, etc), lavere alkyl-diarylsilyl (f.eks. metyl-difenylsilyl, etyl-difenylsilyl, propyl-difenylsilyl, tert.butyl-difenylsilyl, etc.) og lignende, idet den foretrukne betydning kan være tri(Cj_4alkyl) silyl og Cj_4-alkyl-difenylsilyl, og den mest foretrukne kan være tert.butyl-dimetyl-silyl og tert.butyl-difenylsilyl;
Acyl så som alifatisk acyl, aromatisk acyl og alifatisk acyl substituert med en aromatisk gruppe, som er avledet fra karboksyl- og sulfon-syrer; og lignende;
Alifatisk acyl kan omfatte lavere alkanoyl, som kan ha én eller flere hensiktsmessige substituenter så som karboksy (f.eks. formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, heksanoyl, karboksyacetyl, karboksypropionyl, karboksybutyryl, karboksyheksanoyl, etc), cyklo-lavere alkyloksy-lavere alkanoyl, som kan ha én eller flere hensiktsmessige substituenter så som lavere alkyl (f.eks. cyklo-propyloksyacetyl, cyklobutyloksypropionyl, cykloheptyloksy-butyryl, mentyloksyacetyl, mentyloksypropionyl, mentyloksy-butyryl, mentyloksyheptanoyl, mentyloksyheksanoyl, etc), kamfersulfonyl og lignende.
Aromatisk acyl kan omfatte aroyl, som kan ha én eller flere hensiktsmessige substituenter så som nitro (f.eks. benzoyl, toluoyl, xyloyl, naftoyl, nitrofenyl, dinitrofenyl, nitro-naftoyl, etc), arensulfonyl, som kan ha én eller flere hensiktsmessige substituenter så som halogen (f.eks. benzen-sulfonyl, toluensulfonyl, xylensulfonyl, naftalensulfonyl, fluorbenzensulfonyl, klorbenzensulfonyl, brombenzensulfonyl,
jodbenzensulfonyl, etc.) og lignende.
Alifatisk acyl substituert med en aromatisk gruppe kan omfatte ar-lavere alkanoyl som kan ha én eller flere hensiktsmessige substituenter så som lavere alkoksy og trihalogen-lavere alkyl (f.eks. fenylacetyl, fenylpropionyl, fenylbutyryl, 2-trifluormetyl-2-metoksy-2-fenylacetyl, 2-etyl-2-trifluor-metyl-2-fenylacetyl, 2-trifluormetyl-2-propoksy-2-fenylacetyl, etc.) og lignende.
Den således definerte særlig foretrukne acylgruppe kan være Cj _4alkanoyl, som kan ha karboksy, cyklo-C^_galkyloksy-Cj _4alkanoyl med to _4alkylgrupper på cykloalkyldelen, kamfersulfonyl, benzoyl som kan ha én eller to nitrogrupper, benzen-sulfonyl med halogen, fenyl-C^_4alkanoyl med C^_4alkoksy og trihalogen-C^_4alkyl, og den mest foretrukne kan være acetyl, karboksypropionyl, mentyloksyacetyl, kamfersulfonyl, benzoyl, nitrobenzoyl, dinitrobenzoyl, jodbenzensulfonyl og 2-trifluor-metyl-2-metoksy-2-fenylacetyl.
En egnet "avspaltbar enhet" kan omfatte hydroksy, acyloksy, hvor acyldelen kan være en sådan som eksemplifisert ovenfor,
og lignende.
Fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen for fremstilling av tricykloforbindelser med den almene formel I forklares nærmere nedenfor.
Fysiologiske og kjemiske egenskaper hos stoffene FR-900506, FR-900520 og FR-900525.
Stoffene FR-900506, FR-900520 og FR-900525 har følgende fysiske og kjemiske egenskaper: FR-900506
1) Form og farve:
Hvitt pulver
2) Elementæranalyse
Beregnet: C, 64,72; H, 8,78; N, 1,59
Funnet: C, 64,59; H, 8,74; N, 1,62
3) Farvereaksjon:
Positiv: ceriumsulfatreaksjon, svovelsyrereaksjon, Ehrlich-
reaksjon, Dragendorff-reaksjon og joddampreaksjon.
Negativ: ferrikloridreaksjon, ninhydrinreaksjon og Molish-reaksjon.
4) Oppløselighet:
Oppløselig: metanol, etanol, aceton, etylacetat, kloroform,
dietyleter og benzen.
Tungt oppløselig: heksan, petroleter.
Uoppløselig: vann
5) Smeltepunkt: 85-90°C
6) Spesifikk dreiningsevne: [a]<23>= -73° (c = 0,8 i.CHC13).
7) Ultrafiolett absorbsjonsspektrum: Totalabsorbsjon
8) Infrarødt absorbsjonsspektrum (CHCl3): vmaks<=><3>680, 3580, 3520, 2930, 2870, 2830, 1745, 1720, 1700, 1645, 1450, 1380, 1350, 1330, 1310, 1285, 1170, 1135, 1090, 1050, 1030, 1000, 990, 960 (skulder) og 918 cm"<1>.
<9>) <13>C-NMR-spektrum (CDClj): 6 (ppm)=
212,59 (s) + 212,45 (s) , 196,18 (s) + 192,87 (s) , 169,07 (s) + 168,90 (s) , 164,90 (s) + 166,01 (s) , 138,89 (s) + 139,67 (s), 135,73 (d) + 135,60 (d), 132,52 (s) + 131,99 (s), 130,27 (d) + 130,21 (d) , 122,87 (d) +123,01 (d) , 116,57 (t) + 116,56 (t) , 97,35 (s) + 98,76 (s)'f 84,41 (d) 77,79 (d) + 78 ,22 (d) , 75,54 (d) + 76,97 (d) , 73,93 (d) + 73,09 (d), 73,72 (d) + 72,57 Id), 70,05 (d) + 69,15 (d), 56,75 (d) , 53,03 (d) + 53,13 (d) , 48,85 (t) + 48,62 (t), 40,33 (d) + 40,85 (d) , 39,40 (t) , 31,58 (t) , 30,79 (t), 27,72 (t) + 26,34 (t), 26,46 (d), 24,65 (t), 20,45 (q)
+ 19,73 (q) , 14,06 (q) + 14,23 (q) , 9,69 (q) + 9,98 (q) , hvilket spektrum er vist i fig. 1.
' <1>H-NMR-spektrum er vist i fig. 2.
1 1 ) Tynnskiktkromatografi:
12) Stoffets egenskap: nøytralt stoff.
Med hensyn til stoffet FR-900506 skal det bemerkes at hva angår målinger av 13 C- og 1H-NMR-spektre, oppviste stoffet signalpar ved forskjellige kjemiske skift-verdier.
Det således karakteriserte stoff FR-9 00506 har følgende ytterligere egenskaper: i) Målinger av <13>C-NMR-spektre ved 25°C og 60°C viste at intensiteten av hvert par av de forskjellige signaler deri ble forandret.
ii) Målinger av tynnskiktkromatografi og høytrykks-væskekromato-grafi viste at stoffet FR-9 00506 forekommer som henholdsvis en enkelt flekk ved tynnskiktkromatografi og en enkelt topp ved høytrykks-væskekromatografi.
Dette hvite pulver av stoffet FR-9 00506 kunne omdannes til krystallform ved omkrystallisasjon fra acetonitril, hvilke krystaller har følgende fysiske og kjemiske egenskaper:
1) Form og farve:
Farveløse prismer.
2) Elementæranalyse:
Beregnet: C, 64,30; H, 8,92; N, 1,77
Funnet: C, 64,20; H, 8,86;" N, 1,72.
3) Smeltepunkt: 127-129°C.
4) Spesifikk dreiningsevne:[a]23= -84,4° (c = 1,02 i CHC13).
5) <13>C-NMR-spektrum (CDC13) 5 (ppm)=
211,98 (s) + 211,74 (s), 196,28 (s) + 193,56 (s), 168,97
(s) + 168,81 (s), 164,85 (s) + 165,97 (s), 138,76 (s) + 139,51 (s), 135,73 (d) + 135,63 (d), 132,38 (s) + 131,90 (s), 130,39 (d) + 130,17 (d) , 122,82 (d) + 122,96 (d) ,
116,43 (t) , 97,19 (s) + 98 , 63 (s) , 84,29 (d) , 77,84 (d) + 78,21 (d) , 77,52 (d) + 76 ,97 (d) , 69 ,89 (d) + 69 ,00 (d) , 56, 63 (d) + 54,87 (d) , 52,97 (d) + 52,82 (d) , 48, 76 (t) + 48,31 (t) , 40,21 (d) + 40 ,54 (d) , 31,62 (t) , 30, 72 (t) , 24,56 (t), 21,12 (t) + 20,86 (t), 20,33 (q) + 19,74 (q), 16,17 (q) + 16,10 (q), 15,88 (q) + 15,75 (q), 13,89 (q) + 14,05 (q), 9,64 (q) + 9,96 (q),
hvilket spektrum er vist i fig. 3.
6) H-NMR-spektrum: er vist i rig. 4.
Andre fysiske og kjemiske egenskaper, dvs. farvereaksjon, oppløselighet, UV-spektrum, IR-spektrum, tynnskiktkromatografi og egenskap hos de farveløse prismer av stoffet FR-900506, var de samme som egenskapene hos det hvite pulver av stoffet under identiske betingelser.
Ut fra ovenstående fysiske og kjemiske egenskaper og røntgendiffraksjonsanalyse, kunne det bestemmes at stoffet FR-900506- har følgende kjemiske struktur:
17- allyl-1,14-dihydroksy-12-[2-(4-hydroksy-3-metoksy-cykloheksyl)-1-metylvinyl]-23,25-dimetoksy-13,19,21,27-tetrametyl-11,28-dioksa-4-azatricyklo[22.3.1.0 4 ' 9]oktacos-18- en-2,3,10,16-tetraon.
Stoffet FR-900520
De fysiske og kjemiske egenskaper er beskrevet nedenfor.
Stoffet FR-900525
1) Form og farve:
Hvitt pulver.
2) Elementæranalyse:
Funnet: C, 6 5,17; H, 8,53; N, 1,76
3) Farvereaksjon:
Positiv: ceriumsulfatreaksjon, svovelsyrereaksjon, Ehrlich-
reaksjon, Dragendorff-reaksjon og joddampreaksjon.
Negativ: ferrikloridreaksjon, ninhydrinreaksjon og Molish-reaksjon.
4) Oppløselighet:
Oppløselig: metanol, etanol, aceton, etylacetat, kloroform,
dietyleter og benzen.
Tungt oppløselig: heksan, petroleter.
Uoppløselig: vann.
5) Smeltepunkt: 85-89°C
6) Spesifikk dreiningsevne: [a]p<3>= -88° (c = 1,0 i CHCl-j) .
7) Ultrafiolett absorbsjonsspektrum: Totalabsorbsjon.
8) Infrarødt absorbsjonsspektrum: (CHCl^): vmaks <=>
3680, 3580, 3475, 3340, 2940, 2880, 2830, 1755, 1705, 1635, 1455, 1382, 1370, 1330, 1310, 1273, 1170, 1135, 1093, 1050, 1020, 995, 970, 920 og 867 cm"<1>.
9) <13>C-NMR-spektrum: (CDCl-j) : 6 (ppm) =
212,61 (s) + 211,87 (s), 188,57 (s). + 191,12 (s) , 168,76 (s) + 170,18 (s) , 163,11 (s) + 161-, 39 (s) , 140,28 (s) + 139,37 (s), 135,62 (d) + 135,70 (d) , 132,28 (s) + 131,34 (s), 130,09 (d) + 130,00 (d) , 122,50 (d) + 123 ,23 (d) , 116,48 (t), 99,16 (s) + 99,11 (s), 84,42 (d) + 84,48 (d) , 78,60 (d) + 79,86 (d) , 76,73 (d) + 77,33 (d) , 59,97 (d) + 60,45 (d), 57,52 (q), 56,56 (q) + 56,48 (q), 56,14 (q) + 55,97 (q), 53,45 (d) + 53,26 (d), 49,15 (t) + 49,73 (t), 48,46 (t) + 47,62 (t) , 44,47 (t) + 45,23 (t) , 41,40 (d) + 40,40 (d) , 35,19 (d) + 35,11 (d), 33,10 (d) + 34,17 (d), 32,81 (t) + 32,29 (t), 31,53 (t) + 31,33 (t), 30,80 (t) + 30,66 (t),
28,60 (t), 26,03 (d) + 26,98 (d), 25,43 (t) + 24,40 (t), 18,93 (q) + 20,57 (q), 14,09 (q) + 13,95 (q), 9,85 (q) + 10,00 (q),
hvilket spektrum er vist i fig. 5.
10) ^H-NMR-spektrum: er vist i fig. 6.
11) Tynnskiktkromatografi:
12) Stoffets egenskap: nøytralt stoff.
Med hensyn til stoffet FR-900525 skal det bemerkes at hva angår målinger av 13 C- og <1>H-NMR-spektre, oppviste stoffet signalpar ved forskjellige kjemiske skift-verdier, mens stoffet FR-900525 ved målinger derav ved tynnskiktkromatografi og høytrykks-væskekromatografi, viste henholdsvis en enkelt flekk ved tynnskiktkromatografi og en enkelt topp ved høytrykks-væskekromatograf i.
Ut fra ovenstående fysiske og kjemiske egenskaper og den med hell utførte bestemmelse av stoffet FR-900506's kjemiske struktur, kunne det bestemmes at stoffet FR-900525 har følgende kjemiske struktur:
16-aIlyl-1,13-dihydroksy-11-[2-(4-hydroksy-3-metoksycyklo-heksyl)-1-metylvinyl] - 22,2 4-dimetoksy-12,18,20,26-tetrametyl-10,2 7-dioksa-4-a2atricyklo[21.3.1.04'8]heptacos-1 7-en-2,3,9,15-tetraon 1) Fremgangsmåtevariant 1 (innføring av hydroksybeskyttelsesgruppe) .
Forbindelsen med den almene formel Ib kan fremstilles ved innføring av en hydroksybeskyttelsesgruppe i forbindelsen med den almene formel Ia.
Egnede midler som ved denne reaksjon kan anvendes til inn-føring av hydroksybeskyttelsesgruppen kan være konvensjonelle midler så som di(lavere alkyl)sulfoksyd, f.eks. lavere alkyl-metylsulfoksyd (f.eks. dimetylsulfoksyd, etylmetylsulfoksyd,
propylmetylsulfoksyd, isopropylmetylsulfoksyd, butylmetyl-sulfoksyd, isobutylmetylsulfoksyd, heksylmetylsulfoksyd, etc), en trisubstituert silylforbindelse så som tri(lavere alkyl)-silylhalogenid (f.eks. trimetylsilylklorid, trietyls-ilylbromid, tributylsilylklorid, tert.butyldimetylsilylklorid, etc),
lavere alkyl-diarylsilylhalogenid (f.eks. metyl-difenylsilyl-klorid, etyl-difenylsilylbromid, propyl-ditolylsilylklorid, tert.butyl-difenylsilylklorid, etc), samt et acylerings-
middel som er i stand til å innføre den ovenfor nevnte acylgruppe, så som karboksylsyre, sulfonsyre og reaktive derivater derav, f.eks. et syrehalogenid, et syreanhydrid, et aktivert amid, en aktivert ester og lignende. Foretrukne eksempler på slike reaktive derivater kan omfatte syreklorid, syrebromid,
et blandet syreanhydrid med en syre så som substituert fosforsyre (f.eks. dialkylfosforsyre, fenylfosforsyre, difenylfosfor-syre, dibenzylfosforsyre, halogenert fosforsyre, etc), dialkylfosforsyre, svovelsyrling, tiosvovelsyre, svovelsyre, alkyl-karbonat (f.eks. metylkarbonat, etylkarbonat, propylkarbonat, etc), alifatisk karboksylsyre (f.eks. pivalinsyre, pentansyre, isopentansyre, 2-etylsmørsyre, trikloreddik-trifluoreddiksyre, etc), aromatisk karboksylsyre (f.eks. benzosyre, etc), et symmetrisk syreanhydrid, et aktivert syreamid med en hetero-cyklisk forbindelse inneholdende en iminofunksjon så som imidazol, 4-substituert imidazol, dimetylpyrazol, triazol og tetrazol, en aktivert ester (f.eks. p-nitrofenylester, 2,4-dinitrofenylester, triklorfenylester, pentaklorfenylester, mesyl-fenylester, fenylazofenylester, fenyltioester, p-nitrofenyl-
tioester, p-kresyltioester, karboksymetyltioester, pyridyl-ester, piperidinylester, 8-kinolyltioester eller en ester med en N-hydroksyforbindelse så som N,N-dimetylhydroksylamin, 1-hydroksy-2-(1H)-pyridon, N-hydroksysuccinimid, N-hydroksy-ftalimid, 1-hydroksybenzotriazol, 1-hydroksy-6-klorbenzotriazol, etc.) og lignende.
I de tilfelle hvor det anvendes et di(lavere alkyl)-sulfoksyd som middel til innføring av hydroksybeskyttelsesgruppen, utføres omsetningen vanligvis i nærvær av et lavere alkansyreanhydrid, så som eddiksyreanhydrid.
Såfremt det anvendes en trisubstituert silylforbindelse som middel til innføring av hydroksybeskyttelsesgruppen, utføres omsetningen videre fortrinnsvis i nærvær av et konvensjonelt kondensasjonsmiddel så som imidazol og lignende.
Såfremt det anvendes et acyleringsmiddel som middel til innføring av hydroksybeskyttelsesgruppen, utføres omsetningen fortrinnsvis i nærvær av en organisk eller uorganisk base, så som et alkalimetall (f.eks. litium, natrium, kalium, etc), et jordalkalimetall (f.eks. kalsium, etc), et alkalimetallhydrid (f.eks. natriumhydrid, etc), et jordalkalimetallhydrid, (f.eks. kalsiumhydrid, etc), et alkalimetallhydroksyd (f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, etc), et alkalimetall-karbonat (f.eks. natriumkarbonat, kaliumkarbonat, etc), et alkalimetallhydrogenkarbonat (f.eks. natriumhydrogenkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat, etc), et alkalimetallalkoksyd (f.eks. natriummetoksyd, natriumetoksyd, kalium-tert-butoksyd, etc), en alkalimetall-alkansyre (f.eks. natriumacetat, etc), en trialkylamin (f.eks. trietylamin, etc.), en pyridinforbindelse (f.eks. pyridin, lutidin, pikolin, 4-N,N-dimetylaminopyridin, etc), kinolin og lignende.
Hvis acyleringsmidlet anvendes i fri form eller i form av et salt ved denne omsetning, utføres omsetningen fortrinnsvis i nærvær av et konvensjonelt kondensasjonsmiddel så som en karbodiimidforbindelse f.eks. N,N<1->dicykloheksylkarbodiimid, N-cykloheksyl-N<1->(4-dietylaminocykloheksyl)karbodiimid, N,N * - dietylkarbodiimid, N,N'-diisopropylkarbodiimid, N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid, etc.), en keteniminfor-bindelse (f.eks. N,N'-karbonyl-bis(2-metylimidazol), penta-metylenketen-N-cykloheksylimin, difenylketen-N-cykloheksylimin, etc), en olefinisk eller acetylenisk eterforbindelse (f.eks. etoksyacetylen, 3-cyklovinyletyleter), en sulfonsyreester av et N-hydroksybenzotriazol-derivat (fveks. 1-(4-klorbenzen-sulfonyloksy)-6-klor-1H-benzotriazol, etc), og lignende.
Omsetningen utføres vanligvis i et konvensjonelt opp-løsningsmiddel som ikke påvirker reaksjonen i ugunstig retning, så som vann, aceton, diklormetan, alkohol (f.eks. metanol, etanol, etc), tetrahydrofuran, pyridin, N,N-dimetylformamid, etc), eller en blanding derav, og hvis basen eller midlet til innføring av hydroksybeskyttelsesgruppen er flytende, kan den eller det også anvendes som oppløsningsmiddel.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk og omsetningen utføres vanligvis under temperaturbetingelser varierende fra avkjøling til oppvarming.
Denne fremgangsmåtevariant omfatter det tilfelle hvor hydroksygruppen i R 2 i forbindelsen med den almene formel Ia undertiden under omsetningen kan omdannes til den tilsvarende beskyttede hydroksygruppe i forbindelsen med den almene formel Ib.
Denne fremgangsmåtevariant omfatter også det tilfelle at når det anvendes et di(lavere alkyl)sulfoksyd som middel til innføring av hydroksybeskyttelsesgruppen i nærvær av et lavere alkansyreanhydrid, kan forbindelsen med den almene formel Ia med en delstruktur med den almene formel
hvor R 2 betegner hydroksy, undertiden oksyderes i løpet av omsetningen, hvilket gir forbindelsen med den almene formel Ib med en delstruktur med den almene formel
hvor R 2 betegner hydroksy.
2) Fremgangsmåtevariant 2 (innføring av en hydroksy-beskyttelsesgruppe)
Forbindelsen med den almene formel Id kan fremstilles ved innføring av en hydroksybeskyttelsesgruppe i forbindelsen med den almene formel Ic.
Omsetningen kan utføres ved i det vesentlige samme fremgangsmåte som beskrevet under fremgangsmåtevariant 1, og det henvises derfor til de under fremgangsmåtevariant 1 beskrevne reaksjonsbetingelser (f.eks. base, kondensasjonsmiddel, opp-løsningsmiddel, reaksjonstemperatur, etc.).
Denne fremgangsmåtevariant omfatter det tilfelle hvor hydroksygruppen R i den almene formel Ic i løpet av reaksjonen ofte kan omdannes til den tilsvarende beskyttede hydroksygruppe i forbindelsen med den almene formel Id.
3) Fremgangsmåtevariant 3 (dannelse av en dobbeltbinding)
Forbindelsen med den almene formel If kan fremstilles ved å omsette forbindelsen med den almene formel le med en base.
En egnet base til anvendelse ved denne omsetning kan omfatte en base som eksemplifisert under fremgangsmåtevariant 1.
Omsetningen kan også utføres ved å omsette en forbindelse med den almene formel le, hvor R <2>betegner hydroksy, med et acyleringsmiddel i nærvær av en base.
Omsetningen utføres vanligvis i et konvensjonelt opp-løsningsmiddel som ikke påvirker reaksjonen i ugunstig retning, så som vann, aceton, diklormetan, alkohol (f.eks. metanol, etanol, propanol, etc), tetrahydrofuran, pyridin, N,N-dimetyl-formamid, etc, eller en blanding derav, og hvis basen videre er flytende, kan den også anvendes som oppløsningsmiddel.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og omsetningen utføres vanligvis under temperaturbetingelser varierende fra avkjøling til oppvarming.
4) Fremgangsmåtevariant 4 (oksydasjon av hydroksyetylen-gruppen)
Forbindelsen med den almene formel Ih kan fremstilles ved
å oksydere en forbindelse med den almene formel lg.
Det ved denne omsetning anvendte oksydasjonsmiddel kan omfatte et di(lavere alkyl)sulfoksyd, så som de som er nevnt under fremgangsmåtevariant 1.
Omsetningen utføres vanligvis i nærvær av et lavere alkansyreanhydrid så som eddiksyreanhydrid i et konvensjonelt opp-løsningsmiddel som ikke påvirker reaksjonen i ugunstig retning, så som aceton, diklormetan, etylacetat, tetrahydrofuran, pyridin, N,N-dimetylformamid, etc , -eller en blanding derav,
og hvis det lavere alkansyreanhydrid videre er flytende, kan det også anvendes som oppløsningsmiddel.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og omsetningen utføres vanligvis under temperaturbetingelser varierende fra avkjøling til oppvarming.
Denne fremgangsmåtevariant omfatter det tilfelle hvor hydroksygruppen R<1> i utgangsforbindelsen med den almene formel lg i løpet av omsetningen undertiden kan omdannes til en 1-(lavere alkyltio)-lavere alkyloksygruppe i forbindelsen med den almene formel Ih.
5) Fremgangsmåtevariant 5 (reduksjon av en allylgruppe)
Forbindelsen med den almene formel Ij kan fås ved reduksjon av en forbindelse med den almene formel li.
Reduksjonen i denne fremgangsmåtevariant kan utføres ved en konvensjonell metode som er i stand til å redusere en allylgruppe til en propylgruppe, så som katalytisk reduksjon eller lignende.
Egnede katalysatorer som anvendes ved den katalytiske reduksjon er konvensjonelle katalysatorer, så som platina-katalysatorer (f.eks. platinaplate, platinasvamp, platinasort, kolloidalt platina, platinaoksyd, platinatråd, etc.), palladium-katalysatorer (f.eks. palladiumsvamp, palladiumsort, palladium-oksyd, palladium/kull, kolloidalt palladium, palladium/barium-sulfat, palladium/bariumkarbonat, etc), nikkelkatalysatorer (f.eks. redusert nikkel, nikkeloksyd, Raney-nikkel, etc), koboltkatalysatorer (f.eks. redusert kobolt, Raney-kobolt, etc), jernkatalysatorer (f.eks. redusert jern, Raney-jern, etc), kobberkatalysatorer (f.eks. redusert kobber, Raney-kobber, Ullman-kobber, etc.) og lignende.
Reduksjonen utføres vanligvis i et konvensjonelt opp-løsningsmiddel som ikke påvirker reaksjonen i ugunstig retning, så som vann, metanol, etanol, propanol, pyridin, etylacetat, N,N-dimetylformamid, diklormetan eller en blanding derav.
Reaksjonstemperaturen ved reduksjonen er ikke kritisk og omsetningen utføres vanligvis under temperaturbetingelser varierende fra avkjøling til oppvarming.
De omhandlede tricykloforbindelser med den almene formel I som fås ved ovenstående syntese-fremgangsmåtevarianter 1-5,
kan isoleres og renses på konvensjonell måte, f.eks. ved ekstraksjon, utfelling, fraksjonert krystallisasjon, omkrystallisasjon, kromatografi og lignende.
Egnede salter av forbindelsene med de almene formler I og Ib-Ij, kan omfatte farmasøytisk godtagbare salter så som basis-salter, f.eks. alkalimetallsalter (f.eks. natriumsalt, kalium-salt, etc), jordalkalimetallsalter (f.eks. kalsiumsalt, magnesiumsalt, etc), ammoniumsalt, aminsalter (f.eks. trietylamin, N-benzyl-N-metylaminsalt, etc.) og andre konvensjonelle organiske salter.
Det skal bemerkes at ved ovenstående omsetninger i syntese-fremgangsmåtene 1-5 eller ved efterbehandlingen av den dertil anvendte reaksjonsblanding, kan konformeren og/eller én eller flere stereoisomerer på grunn av ett eller flere asymmetriske karbonatomer eller én eller flere dobbeltbindinger i utgangs-
og slutt-forbindelsene, undertiden omdannes til den annen konformer og/eller den eller de andre stereoisomerer, og slike tilfelle er også omfattet av oppfinnelsen.
Tricykloforbindelsene med den almene formel I har farmakologisk aktivitet så som immunosuppressiv aktivitet, anti-mikrobiell aktivitet og lignende og er derfor nyttige til behandling og forebyggelse av resistens ved transplantasjon av organer eller vev, så som hjerter, nyrer, lever, ryggmarg, hud, etc, "graft-versus-host"-sykdommer ved ryggmargstransplantasjon autoimmune sykdommer så som revmatoid artritt, systemisk lupus erythematosus, Hashimotos thyroiditis, disseminert sclerose, myastenia gravis, type I diabetes, uveitis, etc, infeksjonssykdommer som er forårsaket av patogene mikroorganismer og lignende.
Som eksempler til påvisning av slike farmakologiske aktiviteter er det i det følgende angitt noen farmakologiske testdata for tricykloforbindelsene.
Test
Undertrykkelse forårsaket av tricykloforbindelsene I ved
in vitro blandet lymfocytt-reaksjon (MLR)
MLR-testen ble utført på mikrotiterplater hvor hver brønn inneholdt 5 x 10<5> C57BL/6-responder-celler (H-2<b>), 5 x 10<5 >mitomycin C-behandlede (25yug/ml mitomycin C ved 37°C i 30 minutter og vasket 3 ganger med RPMI 1640-medium) BALB/C-stimulatorceller (H-2 ) i 0,2 ml RPMI 164 0-medium beriket med 10 % føtalt kalveserum, 2 mM natriumhydrogenkarbonat, 50 enheter/ ml penicillin og 50yUg/ml streptomycin. Cellene ble inkubert ved 37°C i en fuktig atmosfære med 5 % karbondioksyd og 95 % luft i 68 timer og radioaktivt merket med 0,5yuCi <3>H-thymidin 4 timer før isolering av cellene. Den omhandlede forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen, ble oppløst i etanol og ytterligere fortynnet i RPMI 164 0-medium og satt til kulturene, hvilket ga sluttkonsentrasjoner på 0,1^,ug/ml eller derunder.
Resultatene er vist i tabell 1. Tricykloforbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen undertrykte muse-MLR. Som en sammenligning skal det henvises til den kjente forbindelse cyklosporin A som er et cyklisk polypeptid. Nevnte forbindelse er i en artikkel i J. Antibiotics XL, 9, 1253, 1987, angitt å ha følgende verdi:
I<C>50 = 27 nM (= 32 ng/ml).
Eksempel 1
Til en oppløsning av 10,4 mg FR-900506-stoff i. 0,2 ml diklormetan ble satt 0,1 ml pyridin og 0,0 5 ml eddiksyreanhydrid ved romtemperatur og blandingen ble omrørt i 5 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet fra reaksjonsblandingen under redusert trykk. Residuet ble underkastet tynnskiktkromatografi på silikagel (elueringsoppløsningsmiddel: dietyleter og diklormetan, 1:2 vol/vol), hvilket ga 6,0 mg 12-[2-(4-acetoksy-3-metoksycykloheksyl)-1-metylvinyl]-17-allyl-1,14-dihydroksy-23,25-dimetoksy-13,19,21,27-tetrametyl-11,28-dioksa-4-azatri-cyklo[22.3.1.0 4 ' 9 ]oktacos-18-en-2,3,10,16-tetraon. IR-spektrum (CHC13): vmaks <=> 3520, 1728, 1705 (skulder), 1640
og 109 5 cm"<1.>
Eksempel 2
Til en oppløsning av 52,5 mg FR-900506-stoff i 1 ml diklormetan ble satt 0,5 ml pyridin og 0,3 ml eddiksyreanhydrid ved romtemperatur, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 9 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet fra reaksjonsblandingen under redusert trykk. Residuet ble underkastet tynnskikt-kromatograf i på silikagel (elueringsoppløsningsmiddel: dietyleter og heksan, 3:1 vol/vol), hvilket ga henholdsvis 48,0 mg 1 4-acetoksy-12-[2-(4-acetoksy-3-metoksycykloheksyl)-1-metyl-vinyl] -17-allyl-1 -hydroksy-23 ,25-dimetoksy-13,19,21,27-tetrametyl-11 ,28-dioksa-4-azatricyklo[22.3.1.04 '9]oktacos-18-en-2 , 3,10,16-tetraon og 5,4 mg 12-[2-(4-acetoksy-3-metoksycyklo-heksyl) -1-metylvinyl]-17-allyl-1-hydroksy-23,25-dimetoksy-13, 19,21 ,27-tetrametyl-11,28-dioksa-4-azatricyklo[22.3 . 1 .04 '9]-oktacosa-14,18-dien-2,3,10,16-tetraon.
Førstnevnte forbindelse:
IR-spektrum (CHC13): ^ maks <=> 1730, 1720 (skulder) og 1640 cm<-1>.
Sistnevnte forbindelse:
IR-spektrum (CHCl-j) : ^maks <=> 1730, 1 690, 1640 og 1 627 cm"<1>.
Eksempel 3
Til en oppløsning av 9,7 mg FR-9 00506-stoff i 0,2 ml diklormetan og 0,1 ml pyridin ble satt 50^ul benzoylklorid ved romtemperatur og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet fra reaksjonsblandingen under redusert trykk, hvilket ga en rå olje. Denne olje ble renset ved tynnskiktkromatografi på silikagel (elueringsmiddel: dietyleter og heksan, 2:1 vol/vol), hvilket ga 8,0 mg 17-allyl-12-[2-(4-benzoyloksy-3-metoksycykloheksyl)-1-metyl-vinyl] -1 ,14-dihydroksy-23,25-dimetoksy-13,19,21,27-tetrametyl-11,28-dioksa-4-azatricyklo[22.3.1.0<4>'<9>]oktacos-18-en-2,3,10,16-tetraon.
IR-spektrum (CHCl-j) : ^ maks = 3500, 1 735 (skulder), 1710, 1640 og 1600 cm~<1.>
Eksempel 4
Til en oppløsning av 3 0,5 mg FR-9 00506-stoff i 1 ml pyridin ble satt ca. 100 mg p-nitrobenzoylklorid og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og vasket suksessivt med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonat, vann, 1N saltsyre, vann, mettet vandig natriumhydrogenkarbonat, vann og vandig natriumklorid og ble derefter tørket. Den resulterende oppløsning ble konsentrert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel, hvilket ga 37,7 mg 17-allyl-1,14-dihydroksy-23,25-dimetoksy-13,19,21,27-tetrametyl-12-[2-14-(p-nitrobenzoyloksy)-3-metoksycykloheksyl]-1 - metylvinyl]-11,28-dioksa-4-azatricyklo[22.3.1.0 4 ' 9]oktacos-18-en-2,3,10,16-tetraon.
IR-spektrum (CHC13) : ^maks <=> 1720, 1640, 1610 og 1530-1520 cm""<1>.
Eksempel 5
Det ble utvunnet 36,0 mg 17-allyl-1,14-dihydroksy-23,25-dimetoksy-13,19,21,27-tetrametyl-12-[2-[4-(3,5-dinitrobenzoyl-oksy)-3-metoksycykloheksyl]-1-metylvinyl]-11,28-dioksa-4-azatricyklo[22.3.1.0 4 ' 9]oktacos-18-en-2,3,10,16-tetraon ved å omsette 30,6 mg FR-900506-stoff med 33 mg 3,5-dinitrobenzoyl-klorid i 0,5 ml pyridin på samme måte som beskrevet i Eksempel 4. IR-spektrum (CHCl3): vmaks = 1730, 1-640, 1 610, 1530-1520 cm"<1>.
Eksempel 6
Det ble utvunnet 50,9 mg 17-allyl-1,14-dihydroksy-23,25-dimetoksy-12-[2-[4-(2-1-mentyloksyacetoksy)-3-metoksycyklo-heksyl ]-1-metylvinyl]-13,19,21,27-tetrametyl-11,28-dioksa-4-azatricyklo[22.3.1.0 4 ' 9]oktacos-18-en-2,3,10,16-tetraon ved å omsette 48 mg FR-900506-stoff med 0,08 ml 2-1-mentyloksyacetyl-klorid i 0,5 ml pyridin på samme måte som beskrevet i Eksempel 4. IR-spektrum (rent): ^ maks = 3520, 1760, 1740 (skulder), 1720 (skulder) og 1652 cm"<1>.
Eksempel 7
Til en oppløsning av 51 mg (-)-2-trifluormetyl-2-metoksy-2-fenyleddiksyre i 10 ml etylacetat ble satt ved romtemperatur, 4 7 mg N,N'-dicykloheksylkarbodiimid. fifter 1,5 times omrøring ved romtemperatur ble det tilsatt 25,0 mg FR-900506-stoff og
11 mg 4-(N,N-dimetylamino)pyridin efterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 3,5 timer. Den resulterende oppløsning ble konsentrert til et residuum som ble tatt opp i dietyleter og derefter suksessivt vasket med saltsyre, vandig natriumhydrogenkarbonat og vandig natriumklorid. Den organiske fase ble tørket over natriumsulfat og konsentrert til et residuum som ble kromatografert på silikagel (elueringsoppløsningsmiddel: diklormetan og dietyleter, 10:1 vol/vol), hvilket ga 6,5 mg 17-allyl-12-[2-[4-[(-)-2-trifluormetyl-2-metoksy-2-fenylacet-oksy]-3-metoksycykloheksyl]-1-metylvinyl]-1,14-dihydroksy-23,25-dimetoksy-13,19,21,27-tetrametyl-11,28-dioksa-4-azatricyklo-[22.3.1.0<4>,<9>]oktacos-l8-en-2,3,10,16-tetraon og 20,2 mg 17-allyl-14-[(-)-2-trifluormetyl-2-metoksy-2-fenylacetoksy]-12-[2-[4-[(-)-2-trifluormetyl-2-metoksy-2-fenylacetoksy]-3-metoksycykloheksyl]-1-metylvinyl]-1-hydroksy-23,25-dimetoksy-13,19,21,27-tetrametyl-11,28-dioksa-4-azatricyklo[22.3.1.0<4>'<9>]-oktacos-l8-en-2,3,10,16-tetraon.
Førstnevnte forbindelse:
IR-spektrum (rent): vmaks= 3510, 1750, 1730 (skulder), 1710, 1652 og 1500 cm"<1>.
Sistnevnte forbindelse:
IR-spektrum (ren<t>)<:><v>makg= 1750, 1720, 1652 og 1500 cm"<1>.
Eksempel a
Til en omrørt oppløsning av 248 mg FR-900506-stoff i 7 ml pyridin, ble satt 145 mg ravsyreanhydrid og 7 mg 4-(N,N-dimetyl-amino)pyridin og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og residuet ble underkastet kromatografi på 20 g silikagel med etylacetat, hvilket ga 90 mg 17-allyl-12-[2-[4-(3-karboksypropionyloksy)-3-metoksycykloheksyl]-1-metyl-vinyl] -1 ,14-dihydroksy-23,25-dimetoksy-13,19,21,27-tetrametyl-11 ,28-dioksa-4-azatricyklo[22.3.1.0 4 ' 9]oktacos-18-en-2,3,10,16-tetraon.
IR-spektrum (CHCl3): ^maks<=> 3500, 3100-2300, 1720, 1705 (skulder) og 163 5 cm 1.
Eksempel 9
Til en oppløsning av 100,7 mg FR-900506-stoff i 3 ml pyridin, ble satt 500 mg p-jodbenzensulfonylklorid og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 36 timer. Oppløsningen ble fortynnet med etylacetat og vasket med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat, vann og vandig natriumklorid. Den organiske fase ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble kromatografert på silikagel (elueringsoppløsningsmiddel: dietyleter og heksan, 3:1 vol/vol) , hvilket ga henholdsvis 61 mg 17-allyl-1,14-dihydroksy-12-[2-[4-(p-jodbenzensulfonyloksy)-3-metoksycykloheksyl]-1-metylvinyl]-23,25-dimetoksy-13,19,21,2 7-tetrametyl-11,28-dioksa-4-azatri-cyklo [22.3.1.04'9]oktacos-18-en-2,3,10,16-tetraon og 12 mg 17-allyl-1-hydroksy-12-[2-[4-(p-jodbenzensulfonyloksy)-3-metoksycykloheksyl]-1-metylvinyl]-23,25-dimetoksy-13,19,21,27-tetrametyl-11 , 2.8-dioksa-4-azatricyklo[ 22 .3 .1 . 0 4 ' 9]oktacosa-14,18-dien-2,3,10,16-tetraon.
Førstnevnte forbindelse:
IR-spektrum (CHC1,): v = 3470, 1730, 1717, 1692, 1635 og 1568 cm .
Sistnevnte forbindelse:
<1>H-NMR-spektrum (CDC13): 6(ppm)= 6,15 (d, J=15Hz) + 6,25 (d, J=15Hz) i alt 1H, 6,70 (dd, J=15Hz og 10Hz) + 6,80 (dd, J=15 og 10Hz) i alt 1H, 7,60 (2H, m), 7,90 (2H, m).
Eksempel 10
3 4 mg 17-allyl-12-[2-(4-d-kamfersulfonyloksy)-3-metoksy-cykloheksyl) -1-metylvinyl]-1,14-dihydroksy-23,25-dimetoksy-13,19,21,2 7-tetrametyl-11,28-dioksa-4-azatricyklo[22.3.1.04'9]-oktacos-18-en-2,3,10,16-tetraon, ble utvunnet ved å omsette 27 mg FR-900506-stoff med 97 mg d-kamfersulfonylklorid i 0,6 ml pyridin på samme måte som beskrevet i Eksempel 9.
IR-spektrum (ren<t>)<:><v>maks<=><3>500, 1747, 1720 (skulder), 1710 (skulder) og 1655 cm~1 .
Eksempel 11
Til en omrørt oppløsning av 89,7 mg FR-900506-stoff i 3 ml diklormetan ble satt 118 mg imidazol og 52,2 mg tert-butyl-difenylsilylklorid. Efter 2 timers omrøring av blandingen ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen fortynnet med mettet, vandig ammoniumklorid og ekstrahert tre ganger med dietyleter. Ekstrakten ble vasket med vann og-vandig natriumklorid, tørket over natriumsulfat og derefter konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (elueringsoppløsningsmiddel: etylacetat og heksan, 1:3 vol/vol), hvilket ga 107 mg 17-allyl-12-[2-(4-tert-butyldifenylsilyloksy-3-metoksycykloheksyl)-1-metylvinyl]-1,14-dihydroksy-23,25-dimetoksy-13,19,21,27-tetrametyl-11,28-dioksa-4-azatricyklo-[22.3.1.0<4>'<9>]oktacos-18-en-2,3,10,16-tetraon.
IR-spektrum: (ren<t>)<:><v>maks<=><3>520, 1742, 1705 og 1650 cm"<1.>
Eksempel 3 2
85 mg 17-allyl-12-[2-(4-tert-butyldimetylsilyloksy-3-metoksycykloheksyl)-1-metylvinyl]-1,14-dihydroksy-23,25-dimetoksy-13,19,21,27-tetrametyl-11,28-dioksa-4-azatricyklo-[22.3.1.0<4>,<9>]oktacos-18-en-2,3,10,16-tetraon ble utvunnet ved å omsette 80 mg FR-900506-stoff med 17 mg tert-butyldimetylsilyl-klorid i nærvær av 15 mg imidazol i 1 ml N,N-dimetylformamid på samme måte som beskrevet i Eksempel 11.
IR-spektrum (CHCl3): vmaks= 1735, 1720 (skulder), 1700 og 1640 cm"<1>
Eksempel 13
Til en oppløsning av 100 mg FR-900506-stoff i 1,5 ml dimetylsulfoksyd ble satt 1,5 ml eddiksyreanhydrid og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 14 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og vasket med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat, vann og vandig natriumklorid. Den organiske fase ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble underkastet tynn-skiktkromatograf i på silikagel (elueringsoppløsningsmiddel: dietyleter), hvilket ga henholdsvis 51 mg 17-allyl-1,14-dihydroksy-2 3,2 5-dimetoksy-13,19,21,27-tetrametyl-12-[2-(4-metyltiometoksy-3-metoksycykloheksyl)-1-metylvinyl]-11,28-dioksa-4-azatricyklo[22.3.1.0 4 ' 9]oktacosa-14,18-dien-2,3,10,16-tetraon, 18 mg 17-allyl-1-hydroksy-12-[2-(4-hydroksy-3-metoksy-cykloheksyl)-1 -metylvinyl]-23,25-dimetoksy-13,19,21,27-tetrametyl-11,28-dioksa-4-azatricyklo[22.3.1.0 4 ' 9]oktacosa-1 4,1 8-dien-2,3,10,16-tetraon og 10 mg 17-allyl-1,14-dihydroksy-23,25-dimetoksy-13,19,21,27-tetrametyl-12[2-(4-metyltiometoksy-3-metoksycykloheksyl)-1-metylvinyl]-11,28-dioksa-4-azatricyklo-[22.3.1.0<4>,<9>]oktacos-18-en-2,3,10,16-tetraon.
Første forbindelse:
IR-spektrum (CHCl3): \ aks = 3470, 1730, 1635, 1630 (skulder)
og 158 0 (skulder) cm 1.
Annen forbindelse:
IR-spektrum (CHC13): ^maks <=> 1728, 1640 og 1090 cm"<1>.
Tredje forbindelse:
IR-spektrum (CHClg): ^maks <=><3>480, 1735, 1710 og 1640 cm"<1>.
Eksem pel 14
Til en oppløsning av 39,9 mg 17-allyl-12-[2-(4-tert-butyl-dimetylsilyloksy-3-metoksycykloheksyl)-1-metylvinyl]-1 ,14-dihydroksy-23,25-dimetoksy-13,19,21,27-tetrametyl-11,28-dioksa-4-azatricyklo[22.3.1.0<4>'<9>]oktacos-18-en-2,3,10,16-tetraon i 1,5 ml pyridin ble satt 0,5 ml eddiksyreanhydrid og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet fra reaksjonsblandingen under redusert trykk, hvilket ga en rå olje som ble renset ved tynnskiktkromatografi på silikagel (elueringsoppløsningsmiddel: dietyleter og heksan,
1:1 vol/vol), hvilket ga 26,5 mg 14-acetoksy-17-allyl-12-[2-(4-tert-butyldimetylsilyloksy-3-metoksycykloheksyl)-1-metylvinyl]-1-hydroksy-23,25-dimetoksy-13,19,21,27-tetrametyl-11,28-dioksa-4-azatricyklo[22.3.1.0<4>'<9>]oktacos-18-en-2,3,10,16-tetraon.
IR-spektrum (CHC13) : ^maks <=><1>728, 1715 (skulder) og 1635 cm"<1>.
Eksempel 15
10 mg l4-acetoksy-17-allyl-12-[2-(4-tert-butyldifenylsilyl-oksy-3-metoksycykloheksyl)-1-metylvinyl]-1-hydroksy-23,25-dimetoksy-13,19,21,27-tetrametyl-11,28-dioksa-4-azatricyklo-[22.3. 1 .04'9]oktacos-18-en-2,3,10,16-tetraon ble utvunnet ved å omsette 10,6 mg 17-allyl-12-[2-(4-tert-butyldifenylsilyloksy-3-metoksycykloheksyl)-1-metylvinyl]-1,14-dihydroksy-23,25-dimetoksy-13,19,21,27-tetrametyl-11,28-dioksa-4-azatricyklo-[22.3.1.0<4>,<9>]oktacos-18-en-2,3,10,16-tetraon med 0,1 mg eddiksyreanhydrid i 0,2 ml pyridin på samme måte som beskrevet i Eksempel 14.
IR-spektrum (CHCl-j) : ^>maks = 3500, 1730, 1720 (skulder), 1660 (skulder) 1640, 1620 (skulder) og 1100 cm"1.
Eksempel i f ,
Til en oppløsning av 43,8 mg 14-acetoksy-17-allyl-12-[2-(4-tert-butyldifénylsilyloksy-3-metoksycykloheksyl)-1-metyl-vinyl] -1 -hydroksy-23 ,25-dimetoksy-13,19,21,27-tetrametyl-11,28-dioksa-4-azatricyklo[22.3.1.0<4>'<9>]oktacos-18-en-2,3,10,16-tetraon i 1,5 ml tetrahydrofuran ble satt ca. 100 mg kaliumkarbonat ved romtemperatur og blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med dietyleter og den resulterende oppløsning ble vasket suksessivt med mettet vandig ammoniumklorid, vann og vandig natriumklorid og tørket over natriumsulfat. Den resulterende oppløsning ble konsentrert under redusert trykk og residuet ble renset ved tynnskiktkromatografi på silikagel (elueringsoppløsningsmiddel: dietyleter og heksan, 3:2 vol/vol), hvilket ga 30 mg 17-allyl-1 2-[ 2-(4-tert-butyldifenylsilyloksy-3-metoksycykloheksyl)-1-metylvinyl]-1-hydroksy-23,25-dimetoksy-13,19,21,27-tetrametyl-11, 28-dioksa-4-azatricyklo[22.3.1 .04'9]oktacosa-14,18-dien-2,3,10,16-tetraon.
IR-spektrum (CHCl-j) : vmaks= 1733, 1720 (skulder), 1685, 1640 (skulder) og 1620 cm"<1>.
Eksempel 17
En oppløsning av 50 mg FR-9 00506-stoff i 2 ml etylacetat ble underkastet katalytisk reduksjon under anvendelse av 10 mg 10 %ig palladium/kull under atmosfærisk trykk og ved romtemperatur i 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet ble inndampet til tørrhet og renset ved tynnskikt-kromatograf i. Eluering med en blanding av kloroform og aceton (5:1 vol/vol) ga 50,0 mg 1,14-dihydroksy-12-[2-(4-hydroksy-3-metoksycykloheksyl)-1-metylvinyl]-Z3,25-dimetoksy-13,19,21,27-tetrametyl-17-propyl-11,28-dioksa-4-azatricyklo[22.3.1.0 4 ' 9]-oktacos-18-en-2,3,10,16-tetraon.
IR-spektrum (CHCl3): ^maks = 3480, 1735 (skulder), 1717, 1700, 1650 (skulder) og 1625 cm"1.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutiskaktiv forbindelse med den generelle formel IhvorR<1> betegner hydroksy eller beskyttet hydroksy, R<2> betegner hydrogen, hydroksy eller beskyttet hydroksy,R<3> betegner metyl, etyl, propyl eller allyl, n er det hele tall 1 eller 2, og en fullt opptrukket og en stiplet linje betegner en enkeltbinding eller en dobbeltbinding,eller salter derav, unntatt forbindelsene (I) hvor R<1> og R<2 >hver er hydroksy, R<3> er metyl, etyl eller allyl, n er tallet 2, og symbolet med en opptrukket og stiplet linje er en enkeltbinding, og forbindelsen (I) hvor R<1> og R<2> hver er hydroksy, R<3 >er allyl, n er tallet 1, og symbolet med en opptrukket og stiplet linje er en enkeltbinding,karakterisert ved at a) det innføres en hydroksybeskyttelsesgruppe i en forbindelse med den generelle formel IahvorR<2>, R<3>, n og en fullt opptrukket og en stiplet linje hver har den ovenfor angitte betydning,hvorved oppnås en forbindelse med den-generelle formel IbhvorR<2>, R<3>, n og en fullt opptrukket og en stiplet linje hver har den ovenfor angitte betydning, og R^ betegner beskyttet hydroksy,eller et salt derav, b) det innføres en hydroksy-beskyttelsesgruppe i en forbindelsemed den generelle formel IchvorR<1>, R<3>, n og en fullt opptrukket og en stiplet linje hver har den ovenfor angitte betydning,eller et salt derav, hvorved oppnås en forbindelse med den generelle formel IdhvorR<1>, R<3>, n og en fullt opptrukket og en stiplet linje hver har den ovenfor angitte betydning, og Ra betegner beskyttethydroksy,eller et salt derav; c) en forbindelse med den generelle formel lehvorR1, R3, n og en fullt opptrukket og en stiplet linje hver har den ovenfor angitte betydning, og R2) betegner en avspaltbar enhet,eller et salt derav, omsettes med en base for dannelse av en forbindelse med den generelle formel IfhvorR<1>, R<3> og n hver har den ovenfor angitte betydning, eller et salt derav, d) en forbindelse med den generelle formel lghvorR<1>, R<3> og n hver har den ovenfor angitte betydning, eller et salt derav, oksyderes for dannelse av en forbindelse med den generelle formel IhhvorR<1>, R<3> og n hver har den ovenfor angitte betydning, eller et salt derav; og e) en forbindelse med del generelle formel li hvorR<1>, R<2>, n og en fullt opptrukket og en stiplet linje hver har den ovenfor angitte betydning,eller et salt derav, reduseres for dannelse av en forbindelse med den generelle formel IjhvorR<1>, R<2>, n og en fullt opptrukket og en stiplet linje hver har den ovenfor angitte betydning,eller et salt derav.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO90900195A NO169074C (no) | 1985-02-05 | 1990-01-15 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tricykloforbindelser |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB858502869A GB8502869D0 (en) | 1985-02-05 | 1985-02-05 | Ws 7238 substances |
| NO85854833A NO168372C (no) | 1984-12-03 | 1985-12-02 | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tricykloforbindelser |
| NO90900195A NO169074C (no) | 1985-02-05 | 1990-01-15 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tricykloforbindelser |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO900195L NO900195L (no) | 1986-06-04 |
| NO900195D0 NO900195D0 (no) | 1990-01-15 |
| NO169074B true NO169074B (no) | 1992-01-27 |
| NO169074C NO169074C (no) | 1992-05-06 |
Family
ID=26288765
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO90900195A NO169074C (no) | 1985-02-05 | 1990-01-15 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tricykloforbindelser |
| NO900194A NO176523C (no) | 1985-02-05 | 1990-01-15 | Fremgangsmåte for fremstilling av tricykloforbindelsen FR-900523 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO900194A NO176523C (no) | 1985-02-05 | 1990-01-15 | Fremgangsmåte for fremstilling av tricykloforbindelsen FR-900523 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| NO (2) | NO169074C (no) |
-
1990
- 1990-01-15 NO NO90900195A patent/NO169074C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-01-15 NO NO900194A patent/NO176523C/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO900195L (no) | 1986-06-04 |
| NO169074C (no) | 1992-05-06 |
| NO900194D0 (no) | 1990-01-15 |
| NO900194L (no) | 1986-06-04 |
| NO900195D0 (no) | 1990-01-15 |
| NO176523B (no) | 1995-01-09 |
| NO176523C (no) | 1995-04-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR930010706B1 (ko) | 트리사이클로 화합물의 제조방법 | |
| EP1838715B1 (en) | Method for the preparation of maytansinoid esters | |
| KR20010080142A (ko) | 사이클릭 테트라펩티드 화합물 및 이의 용도 | |
| JPS61148181A (ja) | Ｆｒ―９００５０６物質およびその製造法 | |
| EP0445975A1 (en) | New hydroxymacrolide derivatives having immunosuppressive activity | |
| US5254562A (en) | Tricyclo compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same | |
| EP0536401A1 (en) | Tricyclo compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same | |
| NO169074B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tricykloforbindelser | |
| US5266692A (en) | Tricyclo compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same | |
| US4920218A (en) | Novel hydroxide mediated FK-506 rearrangement process | |
| JP2563080B2 (ja) | マクロライドの糖誘導体 | |
| US4980466A (en) | Hydroxide mediated FK-506 rearrangement product | |
| HU198064B (hu) | Eljárás triciklusos vegyületek előállítására |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |