CN86101394A - 氨基酸衍生物的制备方法及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(Ⅰ)的新氨基酸衍生物及其可药用盐。式中R1，R2，R3，R4，R5和R6的含义如说明书所述。
本发明也介绍了所述氨基酸衍生物及其可药用盐的制备方法和应用。

Description

本发明涉及新的氨基酸衍生物及其在药物学方面可接受的盐类。尤其是它涉及的新氨基酸衍生物及其在药物学方面可接受的盐类具有下列药理活性诸如：对于免疫缺损宿主的被抑制的骨髓细胞集落形成能力有恢复作用，对于免疫缺损宿主的被抑制的抗体形成能力有恢复作用，对肿瘤转移或类似情况有抑制活性;叙述了它们的制备方法，和含有上述氨基酸及其盐的药物组合物。
因此，本发明的一个目的是提供新氨基酸衍生物和其在药物学方面可接受的盐类。
本发明的另一目的是提供上述氨基酸衍生物和其在药物学方面可以接受的盐类的制备方法，包括制备上述氨基酸及其盐的合成方法和用在一营养培养基中培养属于双毛壳孢属（Discosia）菌株的制备在那些化合物中的一个特殊化合物的发酵方法。
本发明的目的化合物能用下式（Ⅰ）表示。
Figure 86101394_IMG12
其中R1是氢，氨基或一保护的氨基，
R2是氢，羧基或一保护的羧基，
R3是氢，羧基或一保护的羧基，
R4是低级烷基，氨基（低级）烷基，保护的氨基（低级）烷基，氨甲酰基（低级）烷基或保护的氨甲酰基（低级）烷基，
R5是氢或低级烷基，和
R6是氢，或（低级）烷基它们可以有一个（或多个）合适的取代基或杂环（低级）烷基。
按照本发明，该新氨基酸衍生物（Ⅰ）能用各种方法制备。
〔用合成方法制备〕
Figure 86101394_IMG13
Figure 86101394_IMG14
R1 a是一保护的氨基，
R2 a是一保护的羧基，
R4 a是保护的氨甲酰基（低级）烷基和
R6 b是氨甲酰基（低级）烷基。
起始化合物（Ⅲa）能用下列方法制备。
Figure 86101394_IMG15
Figure 86101394_IMG16
其中R2，R3，R5和R6各定义如上，
R7是氨基或一保护的氨基，和
R7 a是一保护的氨基。
本发明目的化合物的制备方法详细说明如下。
方法Ⅰ：
化合物（Ⅰ）或其盐能用化合物（Ⅱ）或它的羧基活泼衍生物或其盐和化合物（Ⅲa）或它的氨基活泼衍生物或其盐反应来制备。
化合物（Ⅲa）在氨基上的合适的活泼衍生物可以包括将化合物（Ⅲa）和羰基化合物诸如醛，酮或类似物反应形成的席夫碱类型的亚胺或它的互变的烯胺型异构体;将化合物（Ⅲa）和甲硅烷基化合物诸如N，O-双（三甲基甲硅烷基）乙酰胺，N-三甲基甲硅烷基乙酰胺，双（三甲基甲硅烷基）脲或类似物反应形成的甲硅烷基衍生物;用化合物（Ⅲa）和三氯化磷或光气，及类似物反应形成的衍生物。
化合物（Ⅱ）和（Ⅲa）的合适的盐可参看化合物（Ⅰ）例举的那些盐。
化合物（Ⅱ）在羧基上的合适的活泼衍生物可包括酰卤，酸酐，活性酰胺，活性酯，及类似物。合适的例子可以是酰氯，叠氮酸;混合酸酐可与下列酸形成诸如：取代磷酸（例如，二烷基磷酸，苯基磷酸，二苯基磷酸，二苄基磷酸，卤代磷酸等等），二烷基亚磷酸亚硫酸，硫代硫酸，低级链烷磺酸（例如，甲磺酸，乙磺酸等等），硫酸，烷基碳酸，脂肪族羧酸（例如，新戊酸，戊酸，异戊酸，2-乙基丁酸或三氯乙酸等等）或芳香族羧酸（例如苯甲酸，等等）;对称的酸酐;与咪唑，4-取代咪唑，二甲基吡唑，三唑或四唑形成的活性酰胺;或活性酯（例如，氰基甲基酯，甲氧基甲基酯，二甲基亚氨基甲基〔（CH3）2
Figure 86101394_IMG17
＝CH-〕酯，乙烯基酯，块丙基酯，对-硝基苯基酯，2，4-二硝基苯基酯，三氯苯基酯，五氯苯基酯，甲磺酰基苯基酯，苯基偶氮苯基酯，苯基硫代酯，对-硝基苯基硫代酯，对-羟甲苯基硫代酯，羧基甲基硫代酯，吡喃基酯，吡啶基酯，四氢吡啶基酯，8-喹啉基硫代酯，等等），或与N-羟基化合物（例如，N，N-二甲基羟基胺，1-羟基-2-（1H）-吡啶酮，N-羟基琥珀酰亚胺，N-羟基邻苯二甲酰亚胺，1-羟基-6-氯-1H-苯并三唑，等等），及类似物形成的酯。可根据所用化合物（Ⅱ）的类型任意选择这些活性衍生物。
反应通常在常用溶剂中进行诸如水，丙酮，二噁烷，乙腈，氯仿，二氯甲烷，氯化乙烯，四氢呋喃，乙酸乙酯，N，N-二甲基甲酰胺，吡啶或对反应无不利影响的任何其它有机溶剂。这些常用溶剂也可与水混合使用。
当化合物（Ⅱ）在反应中用游离酸或其盐的形式使用时，反应最好在有常用的缩合剂存在时进行缩合剂有诸如N，N′-二环己基碳二亚胺，N-环己基-N′-吗啉代乙基碳二亚胺，N-环己基-N′-（4-二乙基氨基环己基）碳二亚胺，N，N′-二乙基碳二亚胺，N，N′-二异丙基碳二亚胺，N-乙基-N′-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺，N，N′-羰基双-（2-甲基咪唑），五亚甲基乙烯酮-N-环己基亚胺，二苯基乙烯酮-N-环己基亚胺，乙氧基乙炔，1-烷氧基-1-氯代乙烯，三烷基亚磷酸盐，乙基多磷酸盐，异丙基多磷酸盐，氯化氧磷，三氯化磷，亚硫酰氯，草酰氯，三苯基膦，2-乙基-7-羟基苯并异噁唑盐，2-乙基-5-（间-磺基苯基）异噁唑氢氧化物分子内盐，1-（对-氯苯磺酰基氧）-6-氯-1H-苯并三唑;用N，N-二甲基甲酰胺与亚硫酰氯，光气，氯化氧磷，等等反应制得的所谓维尔斯迈尔（Vilrmeier）试剂，或类似物。
反应也可以在无机或有机碱存在时进行诸如碱金属碳酸氢盐，三（低级）烷基胺，吡啶，N-（低级）烷基吗啉，N，N-二（低级）烷基苄胺，或类似物。反应温度并不紧要，反应常在冷却或室温中进行。
方法2：
化合物（Ⅰb）或其盐能用化合物（Ⅰa）或其盐经氨基保护基团的消去反应来制备。
化合物（Ⅰa）和（Ⅰb）的合适的盐可参看化合物（Ⅰ）例举的那些盐。
消去反应按常规方法进行诸如水解，还原，用亚氨基卤化试剂，亚氨基醚化试剂处理化合物（Ⅰa）（其中R1 a为酰氨基）的一种方法，必要时，再将产物进行水解，或类似的反应。水解可包括用酸或碱或肼及类似的方法。这些方法可随要消去的保护基团的类型来选择。
在这些方法中，酸水解是一种最普通和最好的方法用来消去保护基团诸如取代的或未取代的烷氧基羰基，例如，叔-戊烷氧基羰基;低级链烷酰基（例如，甲酰基，乙酰基，等等）;环烷氧基羰基;取代的或未取代的芳烷氧基羰基;芳烷基（例如，三苯甲基）;取代的苯基硫代基取代的芳亚烷基;取代的亚烷基;取代的环亚烷基或类似基团。
合适的酸包括有机，无机酸或路易斯酸诸如甲酸，三氟乙酸，苯磺酸，对-甲苯磺酸。盐酸，氢溴酸，三卤化硼（例如，三氟化硼，三溴化硼，等等），和类似物。
酸可根据要消去的保护基团的类型来选择。当消去反应用酸进行时，可有溶剂或没有溶剂。合适的溶剂包括水，常用的有机溶剂或其混合物。
用三氟乙酸的消去反应可在苯甲醚存在下进行。用肼水解通常用于消去邻苯二甲酰，琥珀酰型的氨基保护基。
用碱的水解最好用于消去酰基。合适的碱可包括，例如，无机碱诸如碱金属氢氧化物（例如氢氧化钠，氢氧化钾，等等），碱土金属氢氧化物（例如氢氧化镁，氢氧化钙，等等），碱金属碳酸盐（例如碳酸钠，碳酸钾，等等），碱土金属碳酸盐（例如碳酸镁，碳酸钙，等等），碱金属碳酸氢盐（例如碳酸氢钠，碳酸氢钾，等等），碱金属醋酸盐（例如醋酸钠，醋酸钾，等等），碱土金属磷酸盐（例如磷酸镁，磷酸钙，等等），碱金属磷酸氢盐（例如磷酸氢二钠，磷酸氢二钾，等等），或类似物，和有机碱诸如三烷基胺（例如三甲基胺，三乙基胺，等等），甲基吡啶，N-甲基吡咯烷，N-甲基吗啉，1，5-二氮杂二环〔4，3，0）壬-5-烯，1，4-二氮杂二环〔2.2.2〕辛烷，1，5-二氮杂二环〔5，4，0〕+-烯-5-或类似物。用碱的水解常在水或亲水的有机溶剂或其混合溶剂中进行。
还原消去一般用于消去的保护基团，例如，卤代烷氧羰基（例如三氯乙氧羰基，等等），取代的或未取代的芳烷氧羰基（例如苄氧羰基，等等），2-吡啶基甲氧羰基，等等。合适的还原可包括，例如，用碱金属氢硼化物还原（例如氢硼化钠，等等），用金属（例如锡，锌，铁，等等）或上述金属一起和金属盐化合物（例如氟化亚铬，乙酸亚铬，等等）和有机酸或无机酸（例如乙酸，丙酸，盐酸，等等）共同还原;和催化还原。合适的催化剂包括常用的，例如，阮内镍，氧化铂，钯碳和类似物。
在保护基团中，酰基一般用水解消去。特殊的是，卤素取代的烷氧羰基和8-喹啉基氧羰基基团通常用重金属诸如铜，锌，或类似物处理来消去。
在保护基团中，酰基也能用亚氨基卤化试剂（例如氯化氧磷，等等）和亚氨基醚化试剂诸如低级链烷醇（例如甲醇，乙醇，等等）处理来消去，如有必要，接着水解。
反应温度不是紧要的可按照氨基保护基团的类型和上面提到的消去方法作适当的选择，反应最好是在温和的条件如在冷却下或稍微提高的温度进行。
本发明在其范围内包括下述情况，即在上面提到的消去反应过程中，或在反应混合物或反应产物的后处理中，将在R4中保护的氨基（低级）烷基和/或保护的氨甲酰基（低级）烷基转变成氨基（低级）烷基和/或氨甲酰基（低级）烷基。
方法3：
化合物（Ⅰd）或其盐能用化合物（Ⅰc）或其盐经羧基保护基团的消去反应来制备。
化合物（Ⅰc）和（Ⅰd）的合适的盐可参看化合物（Ⅰ）例举的那些盐。
本反应按常规方法诸如水解，还原或类似反应进行。
在保护基团是酯的情况中，保护基团能用水解消去。水解最好在有碱或酸存在时进行。合适的碱可包括无机碱和有机碱诸如碱金属（例如钠，钾，等等），碱土金属（例如镁，钙，等等），它们的氢氧化物或碳酸盐或碳酸氢盐，三烷基胺（例如三甲基胺，三乙基胺，等等），甲基吡啶，1，5-二氮杂二环〔4.3.0〕壬-5-烯，1，4-二氮杂二环〔2，2，2〕辛烷，1，8-二氮杂二环〔5，4，0〕+-烯-7，或类似物。合适的酸可包括有机酸（例如甲酸，乙酸，丙酸，三氟乙酸，等等）和无机酸（例如盐酸，氢溴酸，硫酸，等等）。用三氟乙酸的酸水解常加入苯甲醚以促进反应。
反应通常在溶剂中进行，诸如水，二氯甲烷，醇（例如甲醇，乙醇，等等），其混合物或对反应无不利影响的任何其它溶剂。液体碱或酸亦能用作溶剂。反应温度不是紧要的反应通常在冷却到温热时进行。
最好用还原来消去的保护基团有诸如4-硝基苄基，2-碘乙基，2，2，2-三氯乙基，或类似基团。
还原以常规的方式进行，包括化学还原和催化还原。
化学还原中可用的合适的还原剂为金属（例如锡，锌，铁，等等）或金属化合物（例如氯化铬，乙酸铬，等等）和有机或无机酸（例如甲酸，乙酸，丙酸，三氟乙酸，对-甲基苯磺酸，盐酸，氢溴酸，等等）合併应用。
催化还原中使用的合适的催化剂为常用的一些，诸如铂催化剂（例如白金片，海绵铂，铂黑，胶态铂，氧化铂，铂丝，等等），钯催化剂（例如海绵钯，钯黑，氧化钯，钯碳，胶态钯，钯硫酸钡，钯碳酸钡，等等），镍催化剂（例如还原镍，氧化镍，阮内镍，等等），钴催化剂（例如还原钴，阮内钴，等等），铁催化剂（例如还原铁，阮内铁，等等），铜催化剂（例如还原铜，阮内铜，乌尔曼铜，等等）和类似物。
还原通常在溶剂中进行诸如水，醇（例如甲醇，乙醇，等等），N，N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃，它们的混合溶剂或对反应无不利影响的任何其它溶剂。另外，在化学还原中当上面提到的使用的酸为液态的情况时，酸亦可用作溶剂。
该还原的反应温度不是紧要的反应通常在冷却到温热下进行。
方法4：
化合物（Ⅰf）或其盐能用化合物（Ⅰe）或其盐经氨甲酰基保护基团的消去反应来制备。
化合物（Ⅰe）和（Ⅰf）的合适的盐可参看化合物（Ⅰ）例举的那些盐。
本消去反应能与方法2相似的方式进行。
制备起始化合物的方法详细说明如下。
方法A
化合物（Ⅴ）或其盐能用化合物（Ⅳ）或其盐经氧化反应来制备。化合物（Ⅳ）和（Ⅴ）的合适的盐可参看化合物（Ⅰ）例举的那些盐。
可适用于此反应的氧化方法包括，例如，用二甲基亚砜，N，N′-二环己基碳二亚胺与酸（例如正磷酸，三氟乙酸，等等）相结合来氧化，用铬酐吡啶复合物氧化，和类似的方法。
此反应通常在溶剂中进行诸如醇（例如甲醇，乙醇，等等），二氯甲烷，苯，N，N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃，乙醚或对反应无不利影响的任何其它溶剂。
反应温度不是关键的反应通常在冷却到加热下进行。
方法B
化合物（Ⅱ）或其盐能用化合物（Ⅴ）或其盐与化合物（Ⅵ）或其盐反应，然后将产生的化合物经还原反应来制备。
化合物（Ⅲ）和（Ⅵ）的合适的盐可参看化合物（Ⅰ）例举的那些盐。可适用于此反应的还原方法包括，例如，用硼烷衍生物还原（例如硼氢化钠，氰基硼氢化钠，等等），用金属（例如锡，锌，铁，等等）或所述金属和金属盐化合物一起（例如氯化亚铬，乙酸亚铬，等等）和有机或无机酸（例如乙酸，丙酸，盐酸，等等）合併应用来还原;和催化还原。合适的催化剂包括常用的，例如，阮内镍，氧化铂，钯碳和类似物。
此反应通常在溶剂中进行诸如醇（例如甲醇，乙醇，等等），苯，N，N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃，乙醚或对反应无不利影响的任何其它溶剂。
反应温度不是紧要的反应通常在冷却到加热时进行。
方法C
化合物（Ⅲa）及其盐能用化合物（Ⅲb）或其盐经氨基保护基团的消去反应来制备。化合物（Ⅲb）和（Ⅲa）的合适的盐可参看化合物（Ⅰ）例举的那些盐。
该消去反应实质上可按方法2相同的方式进行。
本反应在其范围内包括下述情况，在上面提到的消去反应过程中，或在反应混合物或反应产物的后处理中，将R2和/或R3的保护羧基转变成游离羧基。
〔用发酵方法制备〕
在本反明的目的化合物中，一个特殊化合物（后面称为FR-900490）能用发酵制备。并且，所述FR-900490具有下列理化性质：
（a）外观：
白色粉末
（b）分解点：
172-174℃
（c）光学旋光度：
〔α〕23 D＝+17.5°（C＝1.0，H2O）
（d）分子量：
370〔次级离子质谱：m/z371（M+1）〕
（e）元素分析（%）：
C40.55;H6.19;N20.45
（f）紫外吸收光谱：
末端吸收（在H2O中）
（g）红外吸收光谱：
νKBr Max：3400，2920，1680，1620，1390，1100cm-1
（h）1H核磁共振光谱：（D2O）
δppm：8.01（1H，s），7.17（1H，s），4.44（1H，d，J＝5.0Hz），4.24（1H，dd，J＝4.95Hz    and    7.91Hz），3.99（1H，dd，J＝5.3Hz    and    8.2Hz），3.55（1H，m），3.30（1H，dd，
J＝5.3Hz    and    15.0Hz），3.16（1H，dd，J＝8.2Hz    and    15.0Hz），2.96（1H，dd，J＝4.95Hz    and    16.5Hz），2.83（1H，dd，J＝7.91Hz    and    16.5Hz），1.16（3H，d，J＝6.6Hz）
s    单峰    d    双峰    dd    二组双峰
（i）13C核磁共振光谱：（D2O）
δppm：174.3（s），174.3（s），174.2（s），171.1（s），136.4（d），131.7（s），117.5（d），60.2（d），56.1（d），53.6（d），51.0（d），36.7（t），28.3（t），12.5（q）
t    三重峰    q    四重峰
（j）溶解度
可溶的：水
微溶的：甲醇，乙醇
不溶的：乙酸乙酯，氯仿，丙酮
（k）颜色反应：
正：茚三酮反应，与碘蒸气反应，与硫酸鈰反应，与高锰酸钾反应
负：三氯化铁反应，德拉根道夫试剂，摩立许反应，磷钼酸反应
（l）物质的性质：
两性物质
（m）薄层色谱（硅胶板）：
溶剂    Rf值
正-丁醇∶乙酸∶水    0.27
（2∶1∶2）
正-丁醇∶乙醇∶氯仿∶28%氨水    0.22
（2∶2∶1∶2）
7070异丙醇水溶液    0.25
（含0.28%氨）
FR-900490能用在一营养培养基中，培养一种属于双毛壳孢（Discosia）属能产生FR-900490的菌株诸如双毛壳孢sp.F-11809和类似物，以及从培养液中回收FR-900490来制备。
在属于双毛壳孢属能产生FR-900490的菌株中，双毛壳孢属sp.F-11809是由本发明者从在日本京都府高雄山山脚下收集到的泥土样品中新分离出来的。
新分离的双毛壳孢属sp.F-11809的冷冻干燥样品于1985年1月25日以FERM    P-8070号码已存入日本茨城县筑波郡谷田部町东No.1-1-3，工业科学与技术研究院发酵研究所，然后在1986年2月8日转至同一存放处的布达佩斯条约线上，新存放号码为FERM    BP-982。
要知道新化合物FR-900490的产生并不限于用这里面描述的特定生物体，这里提出它只是用以说明。本发明也包括使用能够产生FR-900490的任何突变体，包括天然的突变体和人工的突变体，后者能从所描述的生物体用常规方法，诸如X射线，紫外照射，用N-甲基-N′-硝基-N-亚硝基胍，2-氨基嘌呤和类似物处理而产生。
双毛壳孢属sp.F-11809具有下列形态的，培养的和生理的特征。
当在各种培养基上无完整形态发育时，在玉米粉琼脂上观察到丰富的菌丝的分生孢子器，在一片用菌株F-11809的分生孢子接种的叶碎片上形成许多分生孢子器。分生孢子的发生是全裂的，分生孢子是单生的。
分生孢子器是沉浸的，分散或聚集的，扁平子座的，乳头状的，直径200-400微米和高40-80微米。有一小孔的乳头状的小突起直径为20-50微米，分生孢子器壁由几层深棕色细胞组成。没有分生孢子梗。在分生孢子器内壁较低层处形成的分生孢子发生细胞是倒梨形状到葫芦状的，长7-10微米和厚4-5微米逐渐缩减在顶点成2微米厚。分生孢子是近于透明的，光滑的，圆柱形到腊肠形的，有隔膜分隔为三，在底部截成平面，长15-22（-25）微米和厚2.5-3.5微米。它们的顶端细胞和基底细胞靠近隔膜处各有一细刚毛。细刚毛是不分枝的，丝状的，长12-20（-30）微米和厚0.5-1微米。
生长型的菌丝是有隔膜分隔的，近于透明到深棕色，光滑且分枝。菌丝细胞呈圆筒形或桶形，厚1.5-4微米。不存在厚壁孢子，但由不规则细胞组成的子座的菌丝团在某些培养基上形成。
菌落在麦芽汁琼脂上宽阔地扩展，在25℃2周后直径达8.0厘米。菌落的表面呈平面，毡状，在中心处有皱纹，一圈一圈的生长，淡橄榄灰色到橄榄灰色。分生孢子的构造未展现。背面是橄榄黑色或深橄榄色。在相同条件下玉米粉琼脂的培养物直径达7.5厘米。表面呈平面，薄，毡状，带灰色的黄棕色到带棕色的灰色。背面相同。在许多位置上分生孢子茂盛地形成，且在琼脂培养基中间或面上产生深棕色菌丝团。
菌株F-11809生长的温度范围自2到34℃，在24到31℃为生长最适宜点。这些温度数据是用一个有温度梯度变化的细菌培养器东洋化学（Toyo    Kagaku工业株式会社Sangyo    Co.，Ltd，）在马铃薯葡萄糖琼脂上测定的。此菌株能在pH3到9生长，在YM液体培养基（Difco）中pH6到7为生长最适宜点。
从上面提到的特征，看来菌株F-11809属于丝孢菌属双毛壳孢属。该属分成五种已叙述过的品种加上三种由Subramanian和Chandra-Reddy（Kavaka    2∶57-89，1974）根据分生孢子的特性划定的其它品种。
根据他们的标准，我们的菌株类似于Discosia    Strobi-lina    Libert，但它的分生孢子的特征（即分生孢子附件的位置等等）常随培养条件变化。于是，我们确定菌株F-11809为双毛壳孢属的一个菌株，并命名为双毛壳孢属sp.F-11809。
一般，FR-900490能用在一含有可同化的碳和气来源的营养培养基中，培养一能产生FR-900490的菌株来制备，最好是在需氧条件（例如振荡培养，深层培养，等等）下进行。
在营养培养基中最好的碳的来源是碳水化合物诸如葡萄糖，果糖，甘油和淀粉。其它来源可包括乳糖，阿刺伯糖，木糖，糊精，糖浆及类似物。
氮的最好来源是酵母膏，胨，谷蛋白粉，棉子粉，大豆粉，玉米浆，干酵母，等等，以及无机和有机氮化合物诸如铵盐（例如硝酸铵，硫酸铵，磷酸铵，等等），尿素，氨基酸和类似物。
碳和氮源，虽然合併使用是有利的，但不需要用它们的纯品，因为不太纯的材料含有痕迹量生长因子和相当量的矿物质营养物亦是适用的。当需要时，可在培养基中加入无机盐如碳酸钙，磷酸钠或磷酸钾，碘化钠或碘化钾，镁盐，氯化钴和类似物。如有必要，特别是当培养基显著地起泡沫时，可加入消泡沫剂诸如液体石腊，高级醇，植物油，矿物油和聚硅酮。
作为大量生产的条件，对于FR-900490的生产，深层需气培养条件是优先的。对于小量制备，则用在烧瓶或瓶子内振荡或表面培养。此外，当培养在大罐中进行时，为了在FR-900490的生产过程中避免生长滞缓最好在生产罐中接种生长型的生物体。因此，首先要求将生物体的芽孢或菌丝体接种到较小量的培养基并培养该接种3的培养基来产生生物体的生长型菌种，然后无菌地把培养的生长型菌种转移入大罐。作为生产生长型菌种用的培养基可以用与主要生产FR-900490使用的培养基实质上相同的或有些不同的。
培养混合物的搅拌和通气可用多种方法来完成。搅拌可用螺旋浆或类似的机械搅拌设备、旋搅或摇动发酵物，用不同的泵类设备或者使消毒空气通过介质。通气则可用消毒空气通过发酵混合物。
发酵通常是在温度20℃至40℃，最好是在25～30℃之间进行，时间为50～100小时，时间可视发酵条件和规模而改变。
所产生的FR-900490可用常规方法从培养剂中回收到，这种常规方法常用来从其他发酵产物中回收产品，如抗生素。
一般来说，大多数FR-900490产物是在培养滤液中，因此FR-900490可以从滤液中分离出来。将液体培养基过滤或离心得到滤液，再用常规方法如减压浓缩，冷冻干燥，用常用的溶剂提取，酸碱度pH的调节，用常用的树脂（如阴离子或阳离子交换树脂，非离子的吸附树脂）处理，用常用的吸附剂（如活性炭，硅酸，硅胶，纤维素，氧化铝）处理，结晶，重结晶等方法即可得到。
从以上物理和化学性质的分析，以及进一步对化学结构的鉴定研究结果，证明FR-400490的化学结构如下
Figure 86101394_IMG18
（2S，3R）-2-〔〔（2S）-2-氨基-3-氨甲酰基丙酰基〕氨基-3-〔〔1S）-1-羧基-2-（4-咪唑基）乙基〕氨基〕丁酸
适宜于目的物（Ⅰ）的药物学方面可接受的盐是一般无毒性的盐。以及包括金属盐如碱金属盐（如钠盐，钾盐等），及碱土金属盐（如钙盐，镁盐，等），铵盐，有机碱盐（如三甲胺盐，三乙胺盐，吡啶盐，甲基吡啶盐，二环己胺盐，NN′-二苄基乙二胺盐等），有机酸盐（如醋酸盐，顺丁烯二酸盐，酒石酸盐，甲基磺酸盐，苯磺酸盐，甲酸盐，甲苯磺酸盐等），无机盐（如盐酸盐，溴氢酸盐，硫酸盐，磷酸盐等），或与氨基酸的盐（如精氨酸，天门冬氨酸，谷氨酸等），及类似物。
本说明书的上述及后来的描述中，适当的例子及本发明所包括范围内的各种定义的说明详细介释于下。
“低级的”（“LOWer”）一词意指1至6碳原子，除非有其他所指。
在名称“保护的氨基（低级）烷基”中合适的“保护的氨基”及“保护的氨基基团”可包括酰氨基或用常规保护基取代的氨基如芳（低级）烷基，它只少有一个（或多个）合适的取代基（如苄基，三苯甲基等）等等。
在酰氨基（acylamino）名称中适宜的酰基基团可以包括氨甲酰基，脂肪酰基以及含有一个芳香环或杂环的酰基基团，所述的酰基的适宜的例子可以是低级烷链酰基（如甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，戊酰基，异戊酰基，草酰基，琥珀酰基，新戊酰基等），低级烷氧羰基（如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，1-环丙基乙氧羰基，异丙氧羰基，丁氧羰基，叔-丁氧羰基，戊氧羰基，己氧羰基，等）;低烷磺酰基（如甲磺酰基，乙磺酰基，丙磺酰基，异丙磺酰基，丁磺酰基，等）;
芳磺酰基（如苯磺酰基，甲苯磺酰基，等）;
芳酰基（如苯甲酰基，甲苯酰基，二甲苯酰基，萘酰基，邻苯酰基，1，2二氢化茚羰基，等）;
芳（低级）烷链酰基（如苯乙酰基，苯丙酰基，等）;芳（低级）烷氧羰基（如苄氧羰基，苯乙氧羰基，等），等等
上述的酰基基团可以至少有一个（或多个）适宜的取代基如卤素（氯，溴，氟及碘）等等。
适宜的“保护的羧基”可包括一酯化了的羧基及类似物。
酯化基团在所述酯化的羧基中的适合例子可以是这些如低级烷基酯（如甲酯，乙酯，丙酯，异丙酯，丁酯，异丁酯，叔-丁酯，戊酯，己酯，1-环丙基乙酯，等，）他们可以至少有一个（或多个）适宜的取代基，例如低级烷链酰氧（低级）一烷酯〔如乙酰氧甲基酯，丙酰氧甲基酯，丁酰氧甲基酯，戊酰氧甲基酯，新戊酰氧甲基酯，己酰氧甲基酯，1（或2）-乙酰氧乙基酯，1（或2或3）-乙酰氧丙基酯，1（或2或3或4）-乙酰氧丁基酯，1（或2）-丙酰氧乙基酯，1（或2或3）-丙酰氧丙基酯，1（或2）一个酰氧乙基酯，1（或2）-异丁酰氧乙基酯，1（或2）-新戊酰氧乙基酯，1（或2）-己酰氧乙基酯，异丁酰氧甲基酯，2-乙基丁酰氧甲基酯，3，3-二甲基丁酰氧甲基酯，1（或2）-戊酰氧乙基酯，等），低级烷基磺酰（低级）烷基酯（如2-甲磺酰乙基酯，等），单（或二或三）-卤代（低级）烷基酯（如2-碘乙基酯，2，2，2-三氯乙基酯，等），低级烷氧羰基氧（低级）烷基酯（如甲氧羰基氧甲酯，乙氧羰基氧甲基酯，2-甲氧羰基氧乙基酯，1-乙氧羰基氧乙基酯，1-异丙氧羰基氧乙基酯，等），或苯并〔C〕呋喃酮亚基（低级）烷基酯;低级烷烯酯（如乙烯基酯，丙烯基酯，等）;低级炔酯（如乙炔酯，丙炔酯，等）;
芳（低级）烷基酯（如单（或二或三）苯基-（低级）烷基酯，等）他们可以具有至少一个（或多个）适宜的取代基（如苄酯，4-甲氧基苄酯，4-硝基苄酯，苯乙基酯，三苯甲基酯，二苯甲基酯，双（甲氧基苯基）甲基酯，3，4-二甲氧基苄酯，4-羟基-3，5-二-叔-丁基苄酯，等）;
芳基酯可以有至少一个（或多个）适宜的取代基（如苯基酯，4-氯苯酯，甲苯酯，叔-丁基苯酯，二甲苯酯，三甲苯酯，异丙苯基酯，等）及类似物。
在名称“氨基（低级）烷基”，“保护氨基（低级）一烷基”，“氨甲酰基（低级）烷基”，“保护氨甲酰基（低级）烷基”，可以具有适宜取代基（或多个）”“的芳（低级）烷基”及“杂环（低级）烷基”中适宜的“低级烷基”及低级烷基基团”可以包含直链或支链饱和脂肪碳氢化合物残基如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，新戊基，叔戊基，己基，及类似物。
氨甲酰基的适宜保护基可以包括若（低级）烷基酯，〔如，单（或二或三）-苯基（低级）烷酯等〕。他们可以有适宜的取代基（如2，4-二甲氧基苄酯，双（甲氧基苯基）甲基酯，等），及类似物。
适宜的“芳基团”在名称“可有适宜取代基（或多个）的芳（低级）烷基”中可以包括苯，萘等等。
在名称“杂环（低级）烷基”中适宜的“杂环基团”可包含至少有一个杂原子选自氮，硫及氧原子，以及可以包括饱和的或不饱和的，单环或多环杂环基团，最好的杂环基团可以是含N杂环基团如不饱和的3至6员含有1至4个氮原子的单杂环，例如，吡咯基，吡咯啉基，咪唑基，吡唑基，吡啶基及他们的N-氧化物，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，三唑基（如4H-1，2，4-三唑，1H-1，2，3-三唑，2H-1，2，3-三唑，等），四唑（如1H-四唑，2H-四唑，等）等等;
饱和的3至6员包含有1至4个氮原子的单环基团（如吡咯烷基，咪唑烷基，六氢吡啶基，哌嗪基，等）;
不饱和含有1至5个氮原子的稠杂环基团例如，吲哚基，异吲哚基，中氮茚基，苯并咪唑基，喹啉基，异喹啉基，吲唑基，苯并三唑基，四唑并达嗪基（如四唑〔1，5-b〕达嗪基等）等等。
不饱和的3至6员含1至2个氨原子及1至3个氮原子的杂单环基团，例如，噁唑基，异噁唑基，噁二唑基（如1，2，4-噁二唑，1，3，4-噁二唑，1，2，5-噁二唑等），等等。
饱和的3至6员含1至2个氧原子及1至3个氮原子的杂单环基团（如吗啡啉基，等）;
不饱和含1至2个氧原子及1至3个氮原子的稠杂环基团（如苯并噁唑基，苯并噁二唑基，等）;
不饱和的3至6员含1至2个硫原子及1至3个氮原子的杂单环基团，例如，噻唑基，噻二唑基（如1，2，4-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基等），等等。
饱和的3至6员包含1至2个硫原子及1至3个氮原子的杂单环基团（如，噻唑烷基等）;
不饱和的含1至2个硫原子及1至3个氮原子的稠杂环基团（如，苯并噻唑基，苯并噻二唑基，等）及类似物。
目的化合物（Ⅰ）的好实施方案如下。
较好实施例为
R1是氢，氨基或保护的氨基（更好的是乙酰氨基，最好的是低级烷氧羰基氨基，芳（低级）烷氧羰基氨基或低级烷酰氨基〕，
R2是氢，羧基或保护的羧基团〔更好的是酯化了的羧基，最好的是低级烷氧羰基〕，
R3是氢或羧基
R4是低级烷基，氨基（低级）烷基，保护的氨基（低级）烷基〔更好的是乙酰氨基（低级）烷基，最好的是芳（低级）烷氧羰基氨基（低级）烷基〕，氨甲酰基（低级）烷基或保护的氨甲酰基（低级）烷基〔更好的是〔双（4-甲氧基苯基）甲基〕氨甲酰基（低级）烷基〕，
R5是氢或低级烷基，及
R6是氢，羧基苯（低级）烷基或杂环（低级）烷基〔更好的是咪唑基（低级）烷基或吲哚基（低级）烷基〕。
为了要说明目的化合物的有用性，有代表性化合物的一些生物性质，由下列试验详细说明。
试验化合物
（2S，3R）-2-〔〔（2S）-2-氨基-3-氨甲酰基丙酰基〕氨基〕-3-〔〔（1S）-1-羧基-2-（4-咪唑基）乙基〕氨基〕丁酸。〔FR-900490〕
试验1
对免疫缺损宿主骨髓细胞的抑制集落形成能力的促恢复作用：
BDF1小鼠（雌性，年令8星期）得自日本浜松Hamamatsu，静冈Shizoka供应动物实验室农业合作联合体，每天给小鼠腹膜内注射丝裂霉素C（1毫克/千克），共2天以及FR-900490也每天给小鼠腹膜内注射，共5天。
在第一次给丝裂霉素后第9天，小鼠处死并测骨髓细胞的集落形成能力（CFu-C）。以上试验列表于下。
给与丝裂霉素C
用补充有青霉素G（100单位/毫升），链霉素100微克/毫升）及5%的牛胎血清（FBS）的α-最低必需培养基（α-MEM）冲洗小鼠骨腔以收集股骨骨髓。骨髓细胞经离心（500X克，10分钟）成颗粒状并重新悬浮在强化的α-MEM中。单核细胞在血球计数器中计数，细胞稀释至1×105个细胞/毫升。然后，1毫升骨髓细胞，1毫升FBS，2毫升2.2%甲基纤维素在α-MEM中，和1毫升L-929细胞调节好的培养基加入至一消毒3的管子中并用自动混合器混合。1毫升混合物平置于35毫米塑料陪替氏培养皿中在充分潮湿的含5%CO2的空气中孵育7天。
每个实验准备一式三份的盘子。
50个或更多细胞组成的集落在内翻显微镜下记录
结果如表1中所示：
＊＊P＜0.01（n＝7-9）
＊对照组（1）的动物不给丝裂霉素也不给FR-900490
＊＊对照组（2）的动物不给丝裂霉素也不给FR-900490，在孵育骨髓细胞时亦未用L-929细胞调节好的培养基。
＊＊＊对照组（3）的动物不给FR-900490
试验2
对肿瘤转移的抑制作用：
B-16黑素瘤细胞生长在鲁斯威尔Roswel派克Park纪念Memorial研究所Institute（RPMI）的-1640培养基中，该培养基已补充有青霉素G（100单位/毫升），链霉素（100微克/毫升）及10%FB3至近于融合，单细胞层用胰蛋白酶水溶液冲洗。
将含有上面所描述的抗菌素的Hanks′平衡盐（HBS）溶液（无钙-镁）加到单细胞层上，及和缓地用移液法移去单细胞层，用含上述抗菌素的HBS溶液用离心法洗细胞。细胞重新悬浮在含七述抗菌素的HBS溶液中，低温保存。给BDF1小鼠（雌性，年令8星期）静脉注射带有B-16黑素瘤2×105个细胞的0.2毫升含上述抗菌素的HBS溶液。在注射B-16黑素瘤前一天及前二天以及注射后一天及四天给FR-900490，每天一次。在注射B-16黑素瘤后第14天小鼠处死，取出肺，用含有肝素的蒸馏水浸洗，在解剖显微镜下用表面集落计数来定肿瘤病灶的数目。
上面试验的安排表列于下。
结果于表2所示。
表2
Figure 86101394_IMG22
＊＊P＜0.01（n＝10）
试验3
FR-900490的急性毒性
给ddY小鼠（雌性，年龄5星期）静脉注射以进行FR-900490的急性毒性试验，用1000毫克/千克的剂量时，没有发现有小鼠死亡。
试验4
对于免疫缺损宿主的被抑制的抗体形成能力的促恢复作用
BDF1小鼠（雌性，年龄8星期）在用5×108羊红血细胞（SRBC）免疫前4天，每天腹腔注射丝裂霉素C（1毫克/千克），共3天。
试样也在小鼠免疫前4天，每天腹腔内注射，共5天
在第9天，小鼠处死并用Cunningham改良方法测每个脾的直接空斑形成细胞的数目（空斑形成细胞-羊红血细胞/脾
上述试验的安排表如下。
Figure 86101394_IMG23
结果于表3所示
表3
＊动物未给以丝裂霉素C
本发明的药物组合物能用一般药剂的制备形式，例如固体，半固体或液体，它包含目的化合物，作为活性成分与一种有机或无机的载体或赋形剂适宜于外用，内用或不经肠道应用。活性成分例如可以与常用的无毒的，药物上可接受的载体混合做成片子，小丸，胶囊，栓剂，溶液，乳液，悬浮液以及其他适宜于应用的各种形式。可用作载体的有葡萄糖，乳糖，阿刺伯胶，明胶，甘露醇，淀粉糊，三硅酸镁，滑石粉，谷类淀粉，角蛋白，胶体硅，土豆淀粉，尿素及其他适合生产成固体，半固体或液体形状制品的载体，另外，辅助剂，稳定剂，加厚剂及染色剂都可以应用，在药物组合物中包括的目的化合物含量要足以能对疾病的进程或状态产生所期望的作用。
目的化合物的剂量随多种因素诸如疾病的种类，病人的体重和/或年龄，此外还有用药途径而改变。
目的化合物最好的剂量通常从剂量范围0.1-100毫克/公斤/天中选择。
给出下列制备法和实例目的是用以说明本发明。
制备1
将吡啶（212毫克）、三氟乙酸（152毫克），NN′-二环己基碳酰二亚胺（1.65毫克）连续加入到（2S，3R）-3-羟基-2-三苯甲基氨基丁酸甲酯（1.00克）在苯（6毫升）和二甲基亚砜（6毫升）的混合液中去。所得溶液在室温下搅拌过夜。将水（10毫升）及乙酸乙酯加入混合物中，并滤去不溶物。
分离出有机层并相继用水及盐水洗涤。溶液用硫酸镁干燥，在硅胶（25克）柱上行色谱分离。用正己烷和乙酸乙酯（5∶1）的混合液作洗脱液，得到（2S）-3-氧-三苯甲基氨基丁酸甲酯（563毫克）为淡黄色的油。
核磁共振光谱（CDCl3，δ）：1.98（3H，单峰），3.50（3H，单峰），4.17（1H，单峰），7.1～7.6（15H，多重峰）
制备2
将氰基硼氢化钠（66.7毫克）加入到含有（2S）-3-氧-2-三苯甲基氨基丁酸甲酯和（2S）-2-氨基-3-（4-咪唑基）丙酸甲酯二盐酸盐（388毫克）的甲醇（10毫升）混合物中，溶液在室温下搅拌过夜，将碳酸氢钠（400毫克）的水（10毫升）溶液加入反应混合物中，用氯仿（40毫升）萃取所得的水溶液。用盐水洗涤萃取液，以硫酸镁干燥，在真空下蒸发。
残渣在硅胶（20毫克）柱上用色谱分离，用氯仿和甲醇（50∶1）的混合液作为洗脱剂，得到（2S，3R）-3-〔〔（1S）-1-甲氧基羰基-2-（4-咪唑基）乙基〕氨基〕-2-三苯甲基氨基丁酸甲酯（141毫克）为黄色无定形粉末。
熔点：55-58℃
红外光谱（石腊油）：1720，1195，1180cm-1
核磁共振光谱（CDCl3，δ）：0.97（3H，双峰J＝6Hz），2.6-3.1（3H，多重峰），3.13（3H，单峰），3.41（1H，多重峰），3.58（1H，多重峰），3.68（3H，单峰），5.50（2H，宽峰），6.13（1H，单峰），7.1-7.6（16H，多重峰）
制备3
将氰基硼氢化钠（360毫克）加入到含有（2S）-3-氧-2-三苯甲基氨基丁酸甲酯（2.00克）及（2S）-2-氨基-3-（3-吲哚基）丙酸甲酯单一对一甲苯磺酸盐（3.13克）的甲醇（30毫升）混合液中，在室温下搅拌混合物过夜。用氯仿稀释混合并相继用水和盐水洗涤。分离有机层并用硫酸镁干燥，在真空下蒸发溶剂。残渣在硅胶（50克）柱上用色谱分离，用正己烷和乙酸乙酯（4∶1）的混合液进行洗。收集目的物部分并在真空下蒸发，得到（2S，3R）-3-〔〔（1S）-1-甲氧羰基-2-（3-吲哚基）乙基〕-氨基〕-2-三苯甲基氨基丁酸甲酯（625毫克）为淡黄色油。
核磁共振光谱（CDCl3，δ）：0.99（3H，双峰，J＝6Hz），2.93（1H，三重峰，6Hz），3.06（3H，单峰），3.20（2H，双峰J＝6Hz），3.3-3.6（1H，m），3.58（3H，单峰），3.77（1H，多重峰）7.1-7.7（20H，多重峰），7.96（1H，多重峰）
制备4
用和制备2和3同样的方法得到下列化合物。
（1）（2S，3R）-3-〔〔2-（4-咪唑基）乙基〕-氨基〕-2-三苯甲基氨基丁酸甲酯。
核磁共振光谱（CDCl3，δ）：1.11（2H，双峰，J＝6Hz），2.6-3.1（5H，多重峰）3.17（3H，单峰），3.48（1H，多重峰），6.74（1H，单峰），7.1-7.6（16H，多重峰）
（2）（2S，3R）-3-〔〔（1S）-1-乙氧基羰基-2-（4-羟基苯基）乙基〕氨基〕-2-三苯甲基氨基丁酸甲酯核磁共振光谱（CDCl3，δ）：0.97（3H，双峰，J＝6Hz），1.18（3H，三重峰 J＝8Hz），2.6-3.0（1H，多重峰），2.93（2H，双峰，J＝6Hz），3.07（3H，单峰），3.29（1H，多重峰），3.60（1H，三重峰，J＝6Hz），4.12（2H，四重峰，J＝8Hz），6.66（2H，双峰，J＝8Hz），7.06（2H，双峰，J＝8Hz），7.1-7.6（15H，多重峰）
（3）甲基（2S，3R）-3-甲氧基羰基甲基氨基-2-三苯甲基氨基丁酸甲酯。
核磁共振光谱（CDCl3，δ）：1.07（3H，双峰J＝6Hz），3.07（1H，多重峰，3.14（3H，单峰），3.37（2H，单峰），3.41（1H，多重峰），3.70（3H，单峰），7.1-7.6（15H，多重峰）
制备5
将溶有三溴化硼（952毫克）的二氯甲烷（5毫升）的溶液滴入溶有（2S，3R）-3-〔〔（1S）-1-甲氧基羰基-2-（4-咪唑基）乙基〕氨基〕-2-三苯甲基氨基丁酸甲酯（400毫克）的二氯甲烷（10毫升）溶液中，外用冰盐浴。室温搅拌混合液过夜。过滤收集由反应生成的淡黄色粉末沉淀物，用二氯甲烷洗涤，并溶于水中，将溶液用Dowex    50W×8（商品，Dow化学公司）柱（20毫升），用2.8%的氨水洗脱。在真空下蒸发含目的物部分，残留物从甲醇中结晶出，得到（2S，3R）-2-氨基-3-〔〔（1S）-1-羧基-2-（4-咪唑基）乙基〕氨基〕丁酸（55毫克）为白色粉末。
熔点：226-230℃
红外光谱（石腊油）：1615，1560，1405，1245cm-1
核磁共振光谱（D2O-NaOD，δ）：0.98（3H，双峰，J＝6Hz），2.57（1H，多重峰），2.83（2H，双峰，J＝7Hz），2.97（1H，双峰，J＝8Hz），3.47（1H，三重峰，J＝7Hz），6.84（1H，单峰），7.53（1H，单峰）
制备6
溶于甲醇（10毫升）和1N盐酸（2毫升）混合液中的（2S，3R）-3-〔〔（1S）-1-甲氧基羰基-2-（3-吲哚基）乙基〕氨基〕-2-三苯甲基氨基丁酸甲酯（600毫克）溶液，在室温下搅拌一小时，在真空下蒸去甲醇。用氯仿洗涤剩余的水溶液并加水（15毫升）稀释。将氢氧化钠（500毫克）加入该溶液中并将混合物在室温搅拌过夜。用1N盐酸调节混合液至pH3，将溶液用Dowex 50W×8（H+，20毫升）柱，用水洗柱子，用1.4%氨水进行洗脱，收集含目的物部分并冷冻干燥，得到（2S，3R）-2-氨基-3-〔〔（1S）-1-羧基-2-（3-吲哚基）-乙基〕氨基〕丁酸（260毫克）为白色粉末。
熔点：159-163℃
核磁共振光谱（D2O，δ）：1.00（3H，双峰，J＝6Hz），
3.20（1H，多重峰，3.4-3.8（1H，多重峰），3.8-4.3（2H，多重峰），7.2-7.4（3H，多重峰），7.57（1H，多重峰），7.76（1H，多重峰）
质谱（次级离子质谱SMIC）：m/z306（M++1）
制备7
按照制备6方法处理（2S，3R）-3-〔〔（1S）-1-乙氧基羰基-2-（4-羟基苯基）乙基〕氨基〕-2-三苯甲基氨基丁酸甲酯（1.13克）得到（2S，3R）-2-氨基-3-〔〔（1S）-1-羧基-2-（4-羟基苯基）乙基）氨基〕丁酸（375毫克）
核磁共振光谱（D2O，δ）：0.99（3H，双峰，J＝6Hz），2.61（1H，多重峰），2.72（2H，双峰，J＝7Hz），2.93（1H，双峰，J＝8Hz），3.41（1H，二组双峰，J＝6，7Hz），6.54（2H，双峰，J＝8Hz），7.00（2H，双峰，J＝8Hz）
制备8
按照制备6同样的方法得到下列化合物。
（2S，3R）-2-氨基-3-羧甲基氨基丁酸
核磁共振光谱（D2O，δ）：1.50（3H，双峰，J＝6Hz），3.5-4.0（1H，多重峰），3.76（2H，单峰），4.16（1H，多重峰）
制备9
（1）将溶于甲醇（9.5毫升）和1N氢氧化钠水溶液（9.1毫升）的（2S，3S）-3-甲基-1-甲苯磺酰基-2-氮丙啶羧酸甲酯（2.45克）溶液室温搅拌30分钟，将D-组氨酸盐酸盐（5.23克）及氢氧化钠（2.55克）加入到混合液中。将溶液回流5小时，并在真空下蒸发溶剂。将残渣溶于水中，用1N盐酸调节到pH5。将溶液用Diaion    HP-20柱中（商品：由三菱Mitsubishi化学公司制备）（100毫升），柱子以水洗。用甲醇与水（1∶1）混合溶液进行洗脱，得到（2S，3R）-3-〔〔（1R）-1-羧基-2-（4-咪唑基）乙基〕氨基〕-2-甲苯磺酰氨基丁酸及（2S，3R）-2-〔〔（1R-羧基）-2-（4-咪唑基）-乙基〕氨基〕-3-甲苯磺酰氨基丁酸的混合物（2.47克）。
（2）将钠（1.25克）在-78℃加入到从制备9（1）所得到的混合产物（2.49克）和液氨（30毫升）的混合液中，在同样温度下搅拌混合物5小时。将氯化铵加入混合物中直至蓝颜色消失，氨在室温挥发掉。用水稀释残渣留物并用1N盐酸调节至pH4，将溶液用Dowex    50W×8（30毫升）柱子并用水洗涤柱。然后，用2.8%氨水进行洗脱及在真空下蒸发洗脱液。将残渣溶于吡啶-乙酸缓冲液（0.01克分子，pH4.5）并用Wbatmann    CM52（300毫升）柱。将同样的缓冲液洗柱并用吡啶-乙酸缓冲液（0.01-0.3克分子，pH4.5）进行洗脱，收集并在真空下蒸发含目的物的部分，残留物用甲醇使之固化，得到（2S，3R）-2-氨基-3-〔〔（1R）-1-羧基-2-（4咪唑基）氨基〕丁酸（584毫克）为黄棕色粉末。
熔点：168-171℃（分解）
核磁共振光谱（D2O，δ）：1.25（3H，双峰，J＝7Hz）2.9-3.6（3H，多重峰），3.03（2H，双峰，J＝6Hz），3.68（1H，双峰，J＝3Hz），7.26（1H，单峰），8.46（1H，单峰）
质谱（次级离子质谱）：m/z257（M++1）
实例1
将叔丁氧羰基-L-天门冬氨酸对-硝基苯酯（200毫克）加到含有（2S，3R）-2-氨基-3-〔〔（1S）-1-羧基-2-（4-咪唑基）乙基〕氨基〕丁酸（51毫克）和三乙胺（0.14毫升）混合物在水（1毫升）和二氧杂环己烷（1毫升）的混合液中，室温搅拌混合物。15小时后，又加200毫克的叔丁氧羰基-L-天门冬氨酸对-硝基苯酯和三乙胺（0.14毫升）混合物在室温搅拌4小时。然后，又加200毫克叔丁氧羰基-L-天门冬氨酸对-硝基苯酯和三乙胺（0.14毫升），混合物在同样温度搅拌4小时。
反应混合物用水（5毫升）稀释，用1N盐酸中和，用乙酸乙酯（10毫升）洗，水相在真空蒸发。
残留物溶于75%三氟酯酸水溶液（5毫升）中，溶液室温搅拌3小时。真空蒸发溶剂后，残留物溶于水（5毫升）用1N氢氧化钠水溶液调节溶液至pH7。真空蒸发溶剂，残留物溶于吡啶-醋酸缓冲液（0.01克分子，pH5.0）。溶液用Whatman    CM52（商标，Whatman）柱（50毫升），柱子用同样的缓冲液（70毫升）洗。用吡啶-醋酸缓冲液（0.01-0.1克分子，pH5.0）进行洗脱。收集含目的化合物的部分并真空蒸发溶剂。残留物使用Amber-lite IRA400（商标，Rohm & Haas）（OH-，10毫升）柱，柱子用水（50毫升）洗涤，用4%醋酸水溶液（20毫升）进行洗脱。真空蒸发溶剂，残留物在矽胶（3克）柱用氯仿，甲醇和浓氨水（5∶3∶1）做洗脱剂进行色谱分离，得到（2S，3R）-2-〔〔（2S）-2-氨基-3-氨甲酰基丙酰基〕氨基〕-3-〔〔（1S）-1-羧基-2-（4-咪唑基）乙基〕氨基〕丁酸（19.8毫克）。
核磁共振光谱（D2O-HaoD，δ）1.14（3H，双峰，J＝7Hz），2.78（1H，双峰，J＝7Hz），2.82（1H，双峰，J＝6Hz），3.19（1H，双峰，J＝8Hz），3.24（1H，双峰，J＝6Hz），3.54（1H，多重峰），3.97（1H，二组双峰，J＝6，8Hz），4.08（1H，二组双峰，J＝6，7Hz），4.43（1H，双峰，J＝5Hz），7.15（1H，单峰），7.93（1H，单峰）
这化合物和用双毛壳孢属sp.F11809培养制备的FR-900490是一致的。
实例2
叔丁氧羰基-L-丙氨酸N-羟基琥珀酰亚氨酯加到（2S，3R）-2-氨基-3-〔〔（1S）-1-羧基-2-（4-咪唑基）乙基〕氨基〕丁酸（700毫克）和三乙胺（1.29毫升混合物在水（10毫升）和二氧杂环己烷的混合液中，室温搅拌混合物4小时，真空蒸去溶剂，残留物溶于75%三氟酯酸水溶液（20毫升）。溶液室温放置过夜并真空蒸去溶剂。残留物用Dowex5W×8柱（30毫升），柱用水洗。用2.8%氨水进行洗脱。收集和真空蒸发含目的物部分。残留物用Whatman    CM52柱（150毫升），用吡啶-醋酸缓冲液（0.01克分子-0.14克分子pH4.9）进行洗脱。将含目的物部分收集并真空蒸发。残留物溶于水经冷冻干燥得（2S，3R）-2-〔〔（2S）-2-氨基丙酰基〕氨基〕-3-〔〔（1S）-1-羧基-2-（4-咪唑基）乙基〕氨基〕丁酸（580毫克）。
熔点：155-157℃（分解）
核磁共振光谱（D2O，δ）：1.14（3H，双峰，J＝7Hz），1.23（3H，双峰，J＝6Hz），3.27（2H，多重峰），3.60（1H，多重峰），3.9-4.3（2H，多重峰），4.50（1H，双峰，J＝5Hz）
质谱：次级离子质谱（SIMS）：m/z328（M++1）
实例3
将（2S）-6-苄氧羰基氨基-2-叔丁氧羰基氨基己酸（894毫克）在5°时加到含（2S，3R）-2-氨基-3-〔〔（1S）-1-羧基-2-（4-咪唑基）乙基〕氨基〕丁酸（400毫克）和三乙胺（0.70毫升）混合物的水（10毫升）和二氧杂环己烷（10毫升）的混合液中，混合物在冰浴中搅拌3小时。真空蒸去挥发性溶剂，残留物用1N盐酸调到pH4。将混合物用“Diaion    HP-20”柱（80毫升）。用水洗柱后，用甲醇和水混合物（3∶7-8∶2）进行洗脱，收集目的物部分并真空蒸发。残留物用甲醇和乙醚混合液使固化得白色粉末，为（2S，3R）-2-〔〔（2S）-6-苄氧羰基氨基-2-叔丁氧羰基氨基己酰基〕氨基〕-3-〔〔（1S）-1-羧基-2-（4-咪唑基）-乙基〕氨基〕丁酸（786毫克）。
核磁共振光谱（D2O，δ）：1.26（3H，双峰，J＝7Hz），1.3-1.8（6H，多重峰），1.41（9H，单峰），3.0-3.3（2H，多重峰），3.45（2H，双峰，J＝7Hz），3.7（1H，多重峰），3.9-4.3（2H，多重峰），4.5（1H，双峰，J＝5Hz），5.09（2H，单峰），7.38（5H，单峰），7.41（1H，单峰），8.62（1H，单峰）。
实例4
将（2S）-2-苄氧羰基氨基-3-〔N-〔双（4-甲氧基苯基）甲基〕氨甲酰基〕丙酸N-羟琥珀酰亚氨酯（560毫克）在5℃加到含有（2S，3R）-2-氨基-3-〔〔（1S）-1-羧基-2-（3-吲哚基乙基）氨基〕丁酸（207毫克）和三乙胺（0.33毫升）混合物的水（2毫升）和二氧杂环己烷（5毫升）的混合液中，在冰浴中搅拌这混合物2小时。真空蒸去挥发性溶剂，残留溶液用1N盐酸调到pH4。过滤收集沉淀物，得（2S，3R）-2-〔〔（2S）-2-苄氧羰基氨基-3-〔N-（双（4-甲氧苯基）甲基〕氨甲酰基〕丙酰基〕氨基〕-3-〔〔（1S）-1-羧基-2-（3-吲哚基）乙基〕氨基〕丁酸（726毫克）为白色粉末。
实例5
将（2S）-2-苄氧羰基氨基-3-〔N-（双（4-甲氧基苯基）甲基〕氨甲酰基〕丙酸N-羟琥珀酰亚氨酯（586毫克）加到含有（2R，3S）-2-氨基-3-〔〔（1S）-1-羧基-2-（4-咪唑基）乙基〕氨基〕丁酸（200毫克）和三乙胺（0.38毫升）混合物的水（1.5毫升）和二氧杂环己烷（5毫升）混合液中，溶液室温搅拌过夜。真空除去挥发性溶剂，残留水溶液用1N盐酸调到pH4。过滤收集和真空干燥得沉淀物为（2R，3S）-2-〔〔（2S）-2-苄氧羰基氨基-3-〔N-双（4-甲氧基苯基）甲基〕氨甲酰基〕丙酰基〕氨基〕-3-〔〔（1S）-1-羧基-2-（4-吲哚基）乙基〕氨基〕丁酸（685毫克）为白色粉末。
实例6
在冰浴中将（2S）-2-苄氧羰基氨基-3-〔N-〔双（4-甲氧基苯基）甲基〕氨甲酰基〕丙酸N-羟琥珀酰亚氨酯（771毫克）加到含有（2S）-2-氨基-3-〔〔（1S）-1-羧基-2-（4-吲哚基）乙基〕氨基〕丙酸（265毫克）和三乙胺（0.53毫升）混合物的水（4毫升）和二氧杂环己烷（8毫升）的混合液中。室温搅拌这混合物3.5小时，真空蒸发得白色残留物，加水（40毫升）至残留物。悬浮液在冰水浴中用6N盐酸调到pH3-4。收集沉淀，用水（60毫升）洗，减压干燥得（2S）-2-〔〔（2S）-2-苄氧羰基氨基-3-〔N-〔双（4-甲氧基苯基）甲基〕-氨甲酰基〕丙酰基〕氨基〕-3-〔〔（1S）-1-羧基-2-（4-咪唑基）乙基〕氨基〕丙酸，为白色粉末（772毫克）。
实例7
下列化合物可按实例4-6的相同方法得到。
（1）（2S，3R）-2-〔〔（2S）-2-苄氧羰基氨基-3-〔N〔双-（4-甲氧基苯基）甲基〕氨甲酰基〕丙酰基〕氨基〕-3-〔〔（1R）-1-羧基-2-（4-咪唑基）乙基〕氨基〕丁酸
（2）（2S，3R）-2-〔〔（2S）-2-苄氧羰基氨基-3-〔N-〔双（4-甲氧基苯基）甲基〕氨甲酰基〕丙酰基〕氨基〕-3-〔〔2-（4-咪唑基）乙基〕氨基〕丁酸甲酯
（3）（3S，2R）-2-〔〔（2R）-2-苄氧羰基氨基-3-〔N-〔双（4-甲氧基苯基）甲基〕氨甲酰基〕丙酰基〕氨基〕-3-〔〔（1S）-1-羧基-2-（4-咪唑基）乙基〕氨基〕丁酸
（4）（2S，3R）-2-〔〔（2S）-2-苄氧羰基氨基-3-〔N-双（4-甲氧基苯基）甲基〕氨甲酰基〕丙酰基〕氨基〕-3-〔〔（1S）-1-羧基-2-（4-羟苯基）乙基〕氨基〕丁酸
（5）（2S，3R）-2-〔〔（2S）-2-苄氧羰基氨基-3-〔N-〔双（4-甲氧基苯基）甲基〕氨甲酰基〕丙酰基〕氨基〕-3-羧甲基氨基丁酸
实例8
将（2S，3R）-2-〔〔（2S）-2-苄氧基羰基氨基-3-〔N-〔双（4-甲氧基苯基）甲基〕氨甲酰基）丙酰基〕氨基〕-3-〔〔（1S）-1-羧基-2-（3-吲哚基）乙基〕氨基〕丁酸（800毫克）的醋酸（20毫升）溶液，在10%钯碳（120毫克）存在下室温中压（3大气压）氢化8小时。催化剂除去后，溶液真空蒸发，残留物用水回化得到（2S，3R）-2-〔〔（2S）-2-氨基-3-〔N-〔双（4-甲氧基苯基）甲基〕氨甲酰基〕丙酰基〕氨基〕-3-〔〔（1S）-1-羧基-2-（3-吲哚基）乙基〕氨基〕丁酸（460毫克）为黄棕色粉末。
实例9
将（2S，3R）-2-〔〔（2S）-6-苄氧基羰基氨基-2-叔丁氧羰基氨基己酰基〕氨基〕-3-〔〔（1S）-1-羧基-2-（4-咪唑基）乙基〕氨基〕丁酸（720毫克）和30%溴氢酸醋酸溶液（20毫升）在室温搅拌三小时，混合物倾入冰水（40毫升）中。水溶液用乙醚洗涤，用Dowex50W×8（H+，15毫升）柱。用水洗柱，用2.8%氨水进行洗脱。收集目的物部分，真空蒸发。残留物溶于水，冷冻干燥得（2S，3R）-2〔〔（2S）-2，6-二氨基己酰基〕氨基〕-3-〔〔（1S）-1-羧基-2-（4-咪唑基）乙基〕氨基〕丁酸（399毫克）为浅黄色粉末。
熔点：175-179℃
质谱次级离子质谱（SIHS）：m/z385（M++1）
核磁共振光谱（D2O，δ）：1.10（3H，双峰，J＝7Hz，1.3-2.0（6H，多重峰），2.8-3.4（5H，多重峰），3.6-3.8（2H，多重峰），4.55（2H，双峰，J＝7Hz），7.06（1H，单峰），7.83（1H，单峰）
实例10
将（2R，3S）-2-〔〔（2S）-2-苄氧羰基氨基-3-〔N-〔双（4-甲氧苯基）甲基〕氨甲酰基〕丙酰基〕氨基〕-3-〔〔（1S）-1-羧基-2-（4-咪唑基）乙基〕氨基〕丁酸（635毫克）和30%溴氢酸醋酸溶液（5毫升）在室温搅拌二小时，混合物倾入冰水（20毫升）和乙酸乙酯（20毫升）混合液中。水相分出并用Dowex50W×8（H+，20毫升）柱。用水洗柱，用2.8%氨水进行洗脱。收集目的物部分并真空蒸发。残留物溶于水（50毫升）和冷冻干燥得白色粉末状的（2R，3S）-2〔〔（2S）-2-氨基-3-氨甲酰基丙酰基〕氨基〕-3-〔〔（1S）-1-羧基-2-（4-咪唑基）乙基〕氨基〕丁酸。
熔点：120-123℃（分解）
质谱（SIMS）：m/z371（M++1）
核磁共振光谱（D2O，δ）：1.63（3H，双峰，J＝7Hz），2.87（2H，双峰，J＝7Hz），3.0-3.3（2H，多重峰），3.43（1H，多重峰），3.9-4.4（2H，多重峰），4.45（1H，双峰，J＝4Hz），7.21（1H，单峰），8.07（1H，单峰）
实例11
在冰水浴中将30%溴氢酸酯酸溶液（4毫升）加到（2S）-2-〔〔（2S）-2-苄氧羰基氨基-3-〔N-〔双（4-甲氧基苯基）甲基〕氨甲酰基〕丙酰基〕氨基-3-〔〔（1S）-1-羧基-2-（4-咪唑基）-乙基〕氨基〕丙酸（772毫克）中，混合物搅拌15分后，在室温加入附加的一份（4毫升）的溴氢酸醋酸溶液。混合物搅拌2.5小时，倾入冰水（25毫升）和乙酸乙酯（25毫升）混合液中。水层分出后剩下的有机层用水（30毫升）提取。合併水层用Dowex50W×8（H+，20毫升）柱，用水（200毫升）和1.4%氨水（250毫升）进行洗脱。含有目的物部分合併并在真空蒸发。残留物溶于水（30毫升）并过滤。滤液冷冻干燥得（2S）-2-〔〔（2S）-2-氨基-3-氨甲酰基丙酰基〕氨基〕-3-〔〔（1S）-1-羧基-2-（4-咪唑基）乙基〕氨基〕丙酸的白色粉末（315毫克）
核磁共振光谱（D2O，δ）：8.05（1H，单峰，7.19（1H，单峰，）3.7-4.6（3H，多重峰，2.7-3.4（6H，多重峰）
质谱次级离子质谱（SIMS）：m/z357（M++1）
实例12
下列化合物是按实例10和11同样的方法得到的。
（1）（2S，3R）-2-〔〔（2S）-2-氨基-3-氨甲酰基丙酰基〕氨基〕-3-〔〔（1R）-1-羧基-2（4-咪唑基）乙基〕氨基〕丁酸
熔点：171-173℃
核磁共振光谱（D2O，δ）：1.26（3H，双峰，J＝7Hz），2.8-3.0（2H，多重峰），3.0-3.3（2H，多重峰），3.47（1H，多重峰），3.9-4.3（2H，多重峰），4.38（1H，双峰，J＝4Hz），7.20（1H，单峰），8.04（1H，单峰）
质谱（SIMS）：m/z371（M++1）
（2）（2S，3R）-2-〔〔（2S）-2-氨基-3-氨甲酰基丙酰基〕氨基〕-3-〔〔2-（4-咪唑基）乙基〕氨基〕丁酸
熔点：110-114℃（分解）
核磁共振光谱（D2O，δ）：1.26（3H，双峰，J＝7Hz），2.70（2H，多重峰），2.8-3.3（3H，多重峰），3.4-3.7（2H，多重峰），3.92（1H，多重峰），4.51（1H，双峰，J＝4Hz），7.11（1H，单峰），7.80（1H，单峰）
质谱次级离子质谱（SIMS）：m/z327（M++1）
（3）（2S，3R）-2-〔〔（2R）-2-氨基-3-氨甲酰基丙酰基〕氨基〕-3-〔〔（1S）-1-羧基-2-（4-咪唑基）乙基〕氨基〕丁酸
熔点：181-185℃
核磁共振光谱（D2O，δ）：1.15（3H，双峰，J＝7Hz），2.90（2H，双峰，J＝6Hz），3.24（2H，多重峰）3.50（1H，二组双峰，J＝6，5Hz），4.01（1H，二双峰，J＝6.7Hz），4.28（1H，三重峰，J＝7Hz），4.52（1H，双峰，J＝5Hz），7.19（1H，单峰），8.04（1H，单峰）
质谱次级离子质谱（SIMS）：m/z371（M++1）
（4）（2S，3R）-2-〔〔（2S）-2-氨基-3-氨甲酰基丙酰基〕氨基〕-3-〔〔1S）-1-羧基-2-（4-羟苯基）乙基〕氨基〕丁酸
熔点：170-173℃（分解）
核磁共振光谱（D2O，δ）：1.11（3H，双峰，J＝7Hz），2.8-3.0（3H，多重峰），3.2（1H，多重峰），3.53（1H，多重峰），4.00（1H，多重峰），4.24（1H，二组双峰，J＝6，8Hz），4.47（1H，双峰，J＝5Hz），6.93（2H，双峰，J＝8Hz），7.26（1H，双峰，J＝8Hz）。
质谱（SIMS）：m/z397（M++1）
（5）（2S，3R）-2-〔〔（2S）-2-氨基-3-氨甲甲酰基丙酰基〕氨基〕-3-羧基甲基氨基丁酸
熔点：146-150℃
核磁共振光谱（D2O，δ）：1.33（3H，双峰，J＝7Hz），2.7-3.0（2H，多重峰），3.40（2H，单峰），4.03（1H，二组双峰，J＝5，7Hz），4.28（1H，多重峰），4.55（1H，双峰，J＝5Hz）
质谱次级离子质谱（SIMS）：m/z291（M++1）
实例13
将溶有（2S，3R）-2-〔〔（2S）-2-苄氧羰基氨基-3-〔N-（双（4-甲氧基苯基）甲基〕氨甲酰基〕丙酰基〕氨基〕-3-〔〔2-（4-咪唑基）乙基〕氨基〕丁酸甲酯（1.40克）的甲醇（50毫升）和1N氢氧化钠水液（25毫升）的混合溶液在室温搅拌30分钟）混合液用1N盐酸调到pH7。过滤收集沉淀得（2S，3R）-2-〔〔（2S）-2-苄氧羰基氨基-3-〔N〔双（4-甲氧基苯基）甲基〕氨甲酰基〕丙酰基〕氨基〕-3-〔〔2-（4-咪唑基）乙基〕氨基〕丁酸（1.16克）为白色粉末。
实例14
将溶有（2S，3R）-2-〔〔（2S）-2-氨基-3-〔N-〔双（4-甲氧基苯基）甲基〕氨甲酰基〕丙酰基〕氨基〕-3-〔〔（1S）-1-羧基-2-（3-吲哚基）乙基〕氨基〕丁酸（427毫克）的三氟醋酸（3毫升），苯甲醚（0.5毫升）和二硫醇乙烷（0.1毫升）混合溶液在室温搅拌过夜，将这混合物倾入水（10毫升）和乙酸乙酯（10毫升）混合液中，分出水相用Dowex50W×8（H+，20毫升）柱。用水洗柱并用2.8%氨水进行洗脱。收集目的物部分并真空蒸发。往残留物加水，混合物冷冻干燥，得浅棕色粉末的（2S，3R）-2-〔〔（2S）-2-氨基-3-氨甲酰基丙酰基〕氨基〕-3-〔〔1S）-1-羧基-2-（3-吲哚基〕乙基〕氨基〕丁酸（85毫克）。
熔点：65-70℃
质谱次级离子质谱（SIMS）：m/z420（M++1）
核磁共振光谱（D2O，δ）：0.90（3H，双峰，J＝6Hz），2.6-2.9（3H，多重峰），3.50（1H，多重峰），3.9-4.3（3H，多重峰），4.35（1H，双峰，J＝4Hz），7.2-7.9（5H，多重
峰）
制备10
（1）将（2S）-1-甲苯碳酰基-2-氮杂环丙烷基羧酸甲酯（1.04克）的甲醇溶液加到冰浴冷却的1N氢氧化钠水液（4.1毫升）中;在同样温度时搅拌混合物50分钟。所得溶液中加L-组氨酸（2.11克）和氢氧化钠（730毫克），混合物迴流1.5小时。真空除去溶剂后，残渣溶于水并用2N碳酸调到pH4。将溶液用“Diaion    HP-20”（150毫升）柱并用水洗柱。洗脱是用水和甲醇（1∶1    400毫升）混合液进行的，洗脱液真空蒸发后，残留物在矽胶（100克）柱用氯仿，甲醇和28%氨水（5∶3∶1）混合液作洗脱液进行色谱分离得（2S）-3-〔〔（1S）-1-羧基-2-（4-咪唑基）乙基〕氨基〕-2-甲苯磺酰基氨基丙酸（485毫克）。
核磁共振光谱（D2O-NaoD，δ）：2.21（3H，单峰），1.7-2.1（4H，多重峰），3.44（1H，三重峰，J＝6Hz），3.74（1H，二组双峰，J＝4，9Hz），6.86（1H，单峰）7.41（2H，双峰，J＝9Hz），7.74（2H，双峰，J＝9Hz），7.84（1H，单峰）
（2）（2S）-3-〔〔（1S）-1-羧基-2-（4-咪唑基）乙基〕氨基〕-2-甲苯磺酰基氨基丙酸（450毫克）按制备法9（2）同样方法处理得到（2S）-2-氨基-3-〔〔（1S）-1-羧基-2-（4-咪唑基）乙基〕氨基〕丙酸（265毫克）
熔点：215-220℃（分解）
核磁共振光谱（D2O，δ）：3.0-3.2（4H，多重峰），3.52（1H，三重峰，J＝6，5Hz），3.82（1H，二组双峰，J＝5.5，6Hz），7.26（1H，单峰），8.47（1H，单峰）
实例15
将乙酸酐（0.13毫升）加到有（2S，3R）-2-〔〔（2S）-2-氨基-3-氨甲酰基丙酰基〕氨基〕-3-〔〔（1S）-1-羧基-2-（4-咪唑基）乙基〕氨基〕丁酸（500毫克）和三乙胺（0.38毫升）混合物的甲醇（30毫升）和水（6毫升）的混合液中，室温搅拌混合物20小时。真空除去溶剂后，残留物溶于水并用1N盐酸调到pH3。溶液用Dowex50W×8（H+型，10毫升）柱，用水洗柱。用2%氨水进行洗脱。收集目的物部分并真空蒸发，残留物溶于醋酸（28.6毫升）和水（500毫升）混合液中，溶液冷冻干燥并用甲醇使固化得（2S，3R）-2-〔〔（2S）-2-乙酰氨基-3-氨甲酰基丙酰基〕氨基〕-3-〔〔（1S）-1-羧基-2-（4-咪唑基）乙基〕氨基〕丁酸（500毫克）。
熔点：205-208℃（分解）
核磁共振光谱（D2O，δ）：1.24（3H，双峰，J＝6Hz），2.05（3H，单峰），2.7-2.9（2H，多重峰），3.4-3.5（3H，多重峰），3.68（1H，多重峰），4.12（1H，多重峰），4.50（1H，双峰，J＝4Hz），7.38（1H，单
峰），8.55（1H，单峰）
质谱次级离子质谱（SIMS）：m/z.413（M++1）
制备11
在10-15℃时将三氧化铬（7.32克）加到含吡啶（11.2毫升）的二氯甲烷（300毫升）溶液中，室温搅拌1小时后，溶液冷至8℃，滴加入N-（叔丁氧羰基）乙醇胺（2.0克）的二氯甲烷溶液（20毫升）。同样温度搅拌混合物3小时，溶液通过硅藻土过滤。真空蒸发滤液得棕色油。
该油的甲醇（46毫升）溶液中加入碳酸氢钠（2.11克），（2S）-2-氨基-（4-咪唑基）丙酸甲酯双氯化氢盐（4.54克）和氰基硼氢化钠（833毫克），混合物室温搅拌过夜。加碳酸氢钠（3.15克）的水（50毫升）溶液到混合物中，溶液用氯仿（100毫升）提取。有机相用盐水洗并用硫酸镁干燥，溶剂真空蒸发，残留物在硅胶（50克）上用氯仿和甲醇（10∶1）的混合物作洗脱剂进行色谱分离，得浅黄色油状的N-（叔丁氧羰基-2-〔〔（1S）-1-甲氧基羰基-2-（4-咪唑基）乙基〕氨基〕乙胺（757毫克）。
核磁共振光谱（CDCl3，δ）：2.62（2H，多重峰），2.86（2H，多重峰），3.20（2H，多重峰），3.53（1H，多重峰），3.72（3H，单峰），6.83（1H，单峰），7.57（1H，单峰）
制备12
N-（叔丁氧羰基）-2-〔〔（1S）-1-甲氧基羰基-2-（4-咪唑基）乙基〕氨基〕乙胺（750毫克）溶于甲醇（10毫升），水（5毫升）和三氟醋酸（5毫升）混合液中，室温搅拌溶液三小时。除去溶剂后，残留物溶于水（5毫升）溶液用1N氢氧化钠调至pH7。
另添加1N氢氧化钠（8毫升）到溶液中，混合物于室温搅拌24小时。得到的溶液用1N盐酸调至pH3，用Dowex50W×8（120毫升）柱。柱用水洗，用2.8%氨水进行洗脱。收集目的物部分，真空蒸发得2-〔〔（1S）-1-羧基-2-（4-咪唑基）乙基〕氨基〕乙胺（448毫克）。
核磁共振光谱（D2O，δ）：2.75（1H，三重峰，J＝6.5Hz），2.8-3.0（2H，多重峰），3.28（1H，三重峰，J＝5Hz），3.37（1H，三重峰，J＝6.5Hz）
实例16
下列化合物按实例4-6相同的方法得到。
（1）N-〔〔（2S）-2-苄氧羰基氨基-3-〔N-（双（4-甲氧基苯基）甲基〕氨甲酰基〕丙酰基〕-2-〔〔（1S）-1-羧基-2-（4-咪唑基）乙基〕氨基〕乙胺
（2）（2S，3R）-3-〔〔（1S）-1-羧基-2-（4-咪唑基）乙基氨基〕-2-〔〔3-〔N-〔双（4-甲氧基苯基）甲基〕氨甲酰基〕丙酰基〕氨基〕丁酸
实例17
下列化合物按实例10和11相同的方法得到
（1）N-〔（2S）-2-氨基-3-氨甲酰基丙酰基〕-2-〔〔（1S）-1-羧基-2-（4-咪唑基）乙基〕氨基〕乙胺
熔点：105-111℃（分解）
核磁共振光谱（D2O，δ）：2.66（2H，三重峰，J＝5Hz），2.90（1H，二组双峰，J＝4，7.5Hz），3.05-3.20（2H，多重峰），3.53（2H，三重峰，J＝5Hz），3.82（2H，多重峰），4.03（1H，二组双峰，J＝4，7.5Hz），7.04（1H，单峰），7.85（1H，单峰）
（2）（2S，3R）-2-〔〔3-氨甲酰基丙酰基〕氨基〕-3-〔〔（1S）-1-羧基-2-（4-咪唑基）乙基〕氨基〕丁酸
熔点：130-137℃（分解）
核磁共振光谱（D2O，δ）：1.11（1H，双峰，J＝7Hz），2.5-2.8（4H，多重峰），3.1-3.4（2H，多重峰），4.07（1H，三重峰，J＝6Hz），4.50（1H，双峰，J＝5Hz），7.30（1H，单峰），8.24（1H，单峰）
实例18
三十个250毫升的三角烧瓶，每瓶中倒入含溶解淀粉（1%），玉米淀粉（1%），葡萄糖（1%），棉子粗粉（0.5%），干酵母（0.5%），玉米浆（0.5%）和碳酸钙（0.2%）的种子培养剂（80毫升，调到pH8），在120℃灭菌30分钟。一环的双毛壳孢属sp.F-11809的斜面培养物被接种到每一培养剂中，在行程为三英吋每分转速200转的回转摇动器中25℃培养72小时。
2400毫升的种子培养液接种到盛有和种子培养剂相同成分的产物培养剂（160升），予先120℃灭菌30分钟的200升发酵罐中，在通气160升/分和搅拌300转/分30℃培养96小时。
得到的培养液借助于硅藻土（4公斤）过滤。滤液流经活性炭柱（30升）。用去离子水（90升）洗柱，用60%丙酮水溶液（90升）进行洗脱。洗脱液真空浓缩至体积为60升，流经Dowex50W-X2柱（商标，Dow化学试剂厂制，H+型，6升）。用去离子水洗柱，用1.5%氨水进行洗脱。洗脱液在真空下浓缩至干，然后进行硅胶〔Kieselgel60，商标，Merck公司，70-230目，1.8升〕柱色谱分离。
用含0.28%氨的80%异丙醇水溶液（1.8升）和含0.28%氨的75%异丙醇水溶液（1.8升）洗柱，然后用含0.28%氨的70%异丙醇水溶液进行洗脱。活性部分（2.5升）在真空浓缩至100毫升体积，然后进行硅胶〔Kieselgel60，70-230目，900毫升〕柱色谱分离。
用正丁醇，乙酸和去离子水（3∶1∶2）的混合液（1.8升）洗柱，用正丁醇，乙酸和去离子水（2∶1∶2）的混合液进行洗脱。活性部分用6N氢氧化钠水溶液中和，真空浓缩至体积为100毫升。这溶液进行硅胶（600毫升）柱色谱分离。用正丁醇，乙醇。氯仿和28%氨水（2∶2∶1∶2）的混合液进行洗脱。活性部分（700毫升）真空浓缩到体积为400毫升，然后通过活性炭柱。柱用去离子水（400毫升）洗，用60%丙醇水溶液（400毫升）洗脱，洗脱液浓缩至30毫升，冷冻干燥得到1.5gFR-900490的白色粉末。
Figure 86101394_IMG25
Figure 86101394_IMG26

Claims (2)

1、式
Figure 86101394_IMG2
化合物的制备方法，
其中R1是氢，氨基或保护的氨基，
R2是氢，羧基或保护的羧基，
R3是氢，羧基或保护的羧基，
R4是低级烷基，氨基(低级)烷基，保护的氨基(低级)烷基，氨甲酰(低级)烷基或保护的氨甲酰(低级)烷基，
R5是氢或低级烷基和
R6是氢，可有合适取代基(一个或多个)的芳(低级)烷基或杂环(低级)烷基，或其盐，
包括
(1)属于双毛壳孢Discosia种属的产生FR-900490的菌株在营养剂中培养并从所得的有FR-900490的培养液中回收FR-900490。
(2)将式
Figure 86101394_IMG3
化合物，其中R1和R4各如前规定，或其在羧基上活泼的衍生物或其盐和式
Figure 86101394_IMG4
的化合物，其中R2，R3，R5和R6各如前规定，或其在氨基上活泼的衍生物，或其盐进行反应生成式
Figure 86101394_IMG5
的化合物，其中R1，R2，R3，R4，R5和R6各如前规定，或其盐，或
(3)将式
Figure 86101394_IMG6
的化合物，其中R2，R3，R4，R5和R6各如前规定，和R1 a是保护的氨基，或其盐经受氨基保护基的消去反应生成式 的化合物，其中R2，R3，R4，R5和R6各如前规定，或其盐，或
(4)将式
Figure 86101394_IMG8
的化合物，其中R1，R3，R4，R5和R6各如前规定，和R2 a是一保护的羧基，或其盐经受羧基保护基的消去反应生成式
Figure 86101394_IMG9
的化合物其中R1，R3，R4，R5和R6各如前规定，或其盐，或
(5)将式 的化合物，其中R1，R2，R3，R5和R6各如前规定，和R4 a是一保护的氨甲酰(低级)烷基，或其盐经受氨甲酰保护基的消去反应生成式
Figure 86101394_IMG11
的化合物，其中R1，R2，R3，R5和R6各如前规定，和R4 b是氨甲酰(低级)烷基，或其盐。
2、微生物双毛壳孢属Discosia  sp.F-11809的生物纯培养物。
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