KR20020093110A

KR20020093110A - 환원성 알킬화 방법

Info

Publication number: KR20020093110A
Application number: KR1020027014644A
Authority: KR
Inventors: 린셀마틴에스.
Original assignee: 세라밴스 인코포레이티드
Priority date: 2000-05-02
Filing date: 2001-05-01
Publication date: 2002-12-12
Also published as: ATE402951T1; CA2407994C; ES2311014T3; CN100532392C; KR100856479B1; NO20025264L; WO2001083521A3; JP2008222718A; WO2001083521A2; US20020010131A1; US6831150B2; EP1276759B1; AU2001257464A1; SI1276759T1; EP1276759A2; CA2407994A1; NO20025264D0; CN1432023A; DE60135102D1; JP2003531917A

Abstract

본 발명은 글리코펩티드 항생제의 당-아민을 선택적으로 환원시키는 데에 유용한, 신규한 환원성 알킬화 방법을 제공한다.

Description

환원성 알킬화 방법 {Reductive alkylation process}

우선권

본 출원은 2000년 5월 2일에 출원된 미국 가출원 번호 60/201,178호; 및 2000년 6월 22일에 출원된 미국 가출원 번호 60/213,148호에 대하여 우선권을 주장하고 있으며, 상기 출원들은 그 전체로서 인용되어 여기에 통합되어 있다.

글리코펩티드는 다양한 미생물에 의하여 생산된 잘 알려진 항생제 군이다 (Glycopeptide Antibiotics,edited by R. Nagarajan, Marcel Dekker, Inc. New York (1994) 참조). 이러한 복합 다중-고리 펩티드 화합물은 대부분의 그램-양성 박테리아에 대하여 효과적인 항생제이다. 글리코펩티드 항생제는, 비록 효능있는 항생제이지만, 독성에 관한 염려로 인하여, 반-합성 페니실린 (semi-synthetic penicillins), 세팔로스포린 (cephalosporins), 및 린코마이신 (lincomycins)과 같은 다른 종류의 항생제 만큼 자주 박테리아성 질병의 치료에 사용되지는 않는다.

그러나, 최근에 많은 수의 일반적으로 사용되는 항생제에 대한 박테리아 내성이 발견되었다 (J. E. Geraci et al.,Mayo Clin. Proc. 1983,58,88-91; 및 M. Foldes,J. Antimicrob. Chemother. 1983,11,21-26 참조). 글리코펩티드 항생제가 종종 이러한 내성 박테리아 균주에 대하여 효능이 있으므로, 반코마이신 (vancomycin)과 같은 글리코펩티드가 이러한 내성 균주에 의하여 야기되는 질병을 치료할 수 있는 최후의 의존 수단으로서의 약물이 되고 있다. 그러나, 최근에 반코마이신-내성 엔테로콕사이 (vancomycin-resistant enterococci, VRE)와 같이 다양한 미생물에서 반코마이신에 대한 내성이 관찰되었으며, 차후에 효율적으로 박테리아성 질환을 치료할 수 있을 것인가에 관한 염려가 커지게 되었다 (Hospital Infection Control Practices Advisory Committee,Infection Control Hospital Epidemiology, 1995, 17,364-369; A. P. Johnson et al.,Clinical Microbiology Rev., 1990, 3,280-291; G. M. Eliopoulos,European J. Clinical Microbiol., Infection Disease, 1993, 12,409-412; 및 P. Courvalin,Antimicrob. Agents Chemother, 1990, 34,2291-2296 참조).

개선된 항생제 특성을 갖는 제제들을 확인하기 위한 시도, 또는 내성 박테리아 균주에 대하여 효과적인 제제들을 확인하기 위한 시도에 있어서, 반코마이신 및 다른 글리코펩티드들의 수 많은 유도체들이 제조되었다. 예를 들면, U.S. Patent Nos. 제4,639,433호; 제4,643,987호; 제4,497,802호; 제5,840,684호; 및 제5,843,889호를 참조할 수 있다. 다른 유도체들은 EP 제0 802 199호; 제0 801 075호; WO 제97/28812호; 제97/38702호; 제98/52589호; 제98/52592호; 및'J. Amer.Chem. Soc., 1996, 118,13107-13108;J. Amer. Chem. Soc., 1997, 119,12041-12047; 및J. Amer. Chem. Soc., 1994, 116,4573-4590에 개시되어 있다.

유용한 항생제 특성을 갖는 것으로 보고된 글리코펩티드 유도체들의 한 그룹은 글리코펩티드의 당에 있는 질소 부위에서 알킬화된 글리코펩티드 화합물들을 포함한다. 예를 들어, U.S. Patent Nos. 제5,919,756호; 제5,843,889호; 제5,916,873호; 제4,698,327호; 및 제5,591,714호; 및 EP 제435 503A1; 및 제667 353A1호를 참조할 수 있다. 그와 같은 알킬화된 유도체를 제조하는 데에 있어서 직면하는 한 가지 문제점은 글리코펩티드 화합물 내의 복수 개의 아민 부위에서 비-선택적인 알킬화가 발생된다는 점이다. 예를 들어, 반코마이신은 반코사민 (vancosamine) 아미노기와 류시닐 (leucinyl) 아미노기를 갖는다. 따라서, 표준 조건 하에서의 알킬화는 통상적으로 모노- 및 디- 알킬화 화합물의 혼합물을 만들어낸다.

U.S. Patent Nos. 제5,952,466호 및 제5,998,581호는 반코마이신 또는 A82846B와 같은 글리코펩티드 항생제의 구리 복합체의 환원성 알킬화를 위한 방법을 개시하고 있는데, 이 방법은 당 아미노기에서의 알킬화를 선호한다. 이러한 개시에도 불구하고, 현재 당-아미노기에서의 글리코펩티드 항생제의 선택적 알킬화를 위한 유용한 또 다른 방법에 대한 필요성이 대두된다. 특히, 수행하기에 간단하고 효율적인, 높은 선택성을 갖는 방법에 대한 필요성이 존재한다.

본 발명은 글리코펩티드 항생제의 당-아민을 환원적으로 알킬화하기 위한 개선된 방법에 관한 것이다. 구체적으로는, 본 발명의 방법은 글리코펩티드의 다른 아민 부위에 대하여 당-아민 (예를 들어, 류시닐 나이트로겐)에서 선택적인 알킬화를 가능하게 한다.

종래에, 글리코펩티드 항생제의 환원성 알킬화는 알데히드, 글리코펩티드 항생제, 및 적당한 염기를 결합시켜 이민 (imine) 및/또는 헤미아미날 (hemiaminal)을 제조하고; 이어서 적당한 환원제 (예를 들어, 소듐 시아노보로하이드리드 (sodium cyanoborohydride))를 첨가하여; 적당한 산 (예를 들어, 트리플루오로아세트산 (trifluoroacetic acid))을 첨가함으로써 수행되었다.

본 출원인은 적당한 염기의 존재 하에 글리코펩티드와 알데히드를 접촉시켜 이민 및/또는 헤미아미날을 제조하고, 환원제와 접촉시키기 전에 혼합물을 산화시킴으로써, 당-아미노기에서의 환원성 알킬화에 대한 선택성이 현저히 향상되며, 즉, 반코마이신 내의 당-아미노기 (예를 들어, 반코사민 아미노기)에서의 환원성 알킬화가 반코마이신 내의 다른 아미노기 (예를 들어, 류시닐 아미노기)에서의 환원성 알킬화보다 선호된다는 사실을 예기치 않게 발견하게 되었다.

따라서, 본 발명은 당-아민을 포함하는 글리코펩티드를 알킬화시키는 방법에 있어서:

알데히드 또는 케톤, 적당한 염기, 및 글리코펩티드 또는 그 염을 결합시켜 반응 혼합물을 제공하는 단계;

상기 반응 혼합물을 산성화시키는 단계; 및

상기 반응 혼합물을 적당한 환원제와 결합시켜 당-아민에서 알킬화된 글리코펩티드를 얻는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다.

바람직하게는, 글리코펩티드는 당-아민 이외에 최소한 하나의 아미노기를 포함한다. 더욱 바람직하게는, 글리코펩티드는 반코마이신 또는 A82846B이다.

바람직하게는, 당-아민에서의 환원성 알킬화는 글리코펩티드의 다른 아미노기에서의 환원성 알킬화에 대하여 최소한 약 10:1, 더욱 바람직하게는 최소한 약15:1 또는 약 20:1의 비율로 선호된다.

환원성 알킬화는 통상적으로, 예를 들어 할로겐화 히드로카본 (예를 들어, 메틸렌 클로리드 (methylene chloride)), 선형 또는 분지형 에테르 (예를 들어, 디에틸 에테르, 테트라히드로퓨란 (tetrahydrofuran)), 방향족 히드로카본 (예를 들어, 벤젠 또는 톨루엔), 알코올 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 또는 이소프로판올), 디메틸술폭사이드 (DMSO), N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 물, 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미돈 (pyrimidone), 테트라메틸 요소 (tetramethyl urea), N,N-디메틸아세트아미드, 디에틸포름아미드 (DMF), 1-메틸-2-피롤리디논, 테트라메틸렌술폭사이드 (tetramethylenesulfoxide), 글리세롤, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, N,N-디메틸프로필렌 요소 (DMPU) 또는 디옥산 (dioxane)과 같은 적당한 용매 또는 용매들의 혼합물의 존재 하에서 수행된다.

바람직하게는, 환원 (예를 들어, 환원제로의 처리)은, 예를 들어 알코올 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 또는 부탄올), 물 등과 같은 양성자성 용매 (protic solvent)의 존재 하에서 수행된다.

환원성 알킬화는 반응 혼합물의 동결점 (freezing point)에서 환류 온도 (reflux temperature)에 이르기까지의 임의의 적당한 온도에서 수행될 수 있다. 바람직하게는 반응은 약 0℃ 내지 약 100℃의 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 더욱 바람직하게는 약 0℃ 내지 50℃의 범위, 또는 약 20℃ 내지 약 30℃의 범위의 온도에서 수행될 수 있다.

임의의 적당한 염기가 환원성 알킬화에 이용될 수 있다. 바람직한 염기로는3차 아민 (예를 들어, 디이소프로필에틸아민 (diisopropylethylamine), N-메틸모르폴린 (N-methylmorpholine) 또는 트리에틸아민) 등이 있다.

임의의 적당한 산이 반응 혼합물을 산성화하는 데에 사용될 수 있다. 적당한 산으로는 카르복실산 (예를 들어, 트리클로로아세트산, 시트르산, 포름산, 또는 트리플루오로아세트산), 무기산 (예를 들어, 염산, 황산, 또는 인산) 등이 있다. 바람직한 산은 트리플루오로아세트산이다.

환원성 알킬화를 수행하기 위한 적당한 환원제는 당업계에 공지되어 있다. 글리코펩티드에 존재하는 작용기와 양립 가능하다는 전제 하에, 임의의 적당한 환원제가 본 발명의 방법들에 이용될 수 있다. 예를 들어, 적당한 환원제는 소듐 시아노보로하이드리드, 소듐 트리아세톡시보로하이드리드 (sodium triacetoxyborohydride), 피리딘/보란 (borane), 소듐 보로하이드리드, 및 징크 보로하이드리드를 포함한다. 환원 반응은 또한 수소 공급원 (예를 들어, 수소 기체 또는 시클로헤디엔 (cycloheadiene))의 존재 하에서, 전이 금속 촉매 (예를 들어, 팔라듐 또는 백금)의 존재 하에 수행될 수도 있다. 예를 들어,Advanced Organic Chemistry,Fourth Edition, John Wiley & Sons, New York (1992), 899-900을 참조할 수 있다.

환원성 알킬화가 완료되면, 알킬화된 글리코펩티드는 표준 기술을 사용하여 반응 혼합물로부터 분리될 수 있다. 예를 들어, 알킬화된 글리코펩티드는 아세토니트릴을 이용하여 반응 혼합물로부터 침전될 수 있거나, 또는 반응 혼합물을 물에 붓고 pH가 약 pH 5에 이르기까지 중탄산나트륨 (sodium bicarbonate)을 가하여 알킬화된 글리코펩티드를 침전물로서 얻을 수 있다.

아미노 당을 포함하는 모든 글리코펩티드가 본 발명의 방법에 이용될 수 있다. 그와 같은 글리코펩티드는 당업계에 공지되어 있으며, 상업적으로 이용 가능하거나, 또는 통상적인 공정을 사용하여 분리될 수 있다. 예를 들어, 적당한 글리코펩티드는 미국 특허 번호 제3,067,099호; 제3,338,786호; 제3,803,306호; 제3,928,571호; 제3,952,095호; 제4,029,769호; 제4,051,237호; 제4,064,233호; 제4,122,168호; 제4,239,751호; 제4,303,646호; 제4,322,343호; 제4,378,348호; 제4,497,802호; 제4,504,467호; 제4,542,018호; 제4,547,488호; 제4,548,925호; 제4,548,974호; 제4,552,701호; 제4,558,008호; 제4,639,433호; 제4,643,987호; 제4,661,470호; 제4,694,069호; 제4,698,327호; 제4,782,042호; 제4,914,187호; 제4,935,238호; 제4,946,941호; 제4,994,555호; 제4,996,148호; 제5,187,082호; 제5,192,742호; 제5,312,738호; 제5,451,570호; 제5,591,714호; 제5,721,208호; 제5,750,509호; 제5,840,684호; 및 제5,843,889호에 개시되어 있으며, 상기 특허들에 개시된 글리코펩티드들로부터 제조될 수 있다. 바람직하게는, 글리코펩티드는 반코마이신 또는 A82846B이다.

바람직하게는, 본 발명은:

알데히드 또는 케톤, 적당한 염기, 및 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그 입체이성질체를 결합시켜 반응 혼합물을 얻는 단계;

상기 반응 혼합물을 산성화시키는 단계; 및

상기 반응 혼합물을 적당한 환원제와 결합시켜 아미노 당의 아미노기에서 알킬화된, 대응되는 글리코펩티드를 얻는 단계를 포함하는, 알킬화된 글리코펩티드의 제조 방법을 제공한다:

(Ⅰ)

상기 화학식에서:

R¹은 아미노 당기이고;

R²는 수소 또는 당기이고;

R³는 -OR^c, -NR^cR^c, -O-R^a-Y-R^b-(Z)_x, -NR^c-R^a-Y-R^b-(Z)_x, -NR^cR^e, 또는 -O-R^e이고;

R⁴는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, -C(O)R^d및 당기로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고;

R⁵는 수소, 할로, -CH(R^c)-NR^cR^c, -CH(R^c)-NR^cR^e, -CH(R^c)-NR^c-R^a-Y-R^b-(Z)_x, -CH(R^c)-R^x, 및 -CH(R^c)-NR^c-R^a-C(=O)-R^x이고;

R⁶는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, -C(O)R^d및 당기로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고;

R⁷은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 및 -C(O)R^d로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고;

R⁸은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고;

R⁹는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고;

R¹⁰은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴,헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고; 또는 R⁸및 R¹⁰은 결합되어 Ar¹및 Ar²가 독립적으로 아릴렌 또는 헤테로아릴렌인 -Ar¹-O-Ar²-를 형성하고;

R¹¹은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고; 또는 R¹⁰및 R¹¹은 결합되어 그들이 부착된 탄소 및 질소 원자들과 함께, 헤테로시클릭 고리를 형성하고;

R¹²는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, -C(O)R^d, -C(NH)R^d, -C(O)NR^cR^c, -C(O)OR^d, 및 -C(NH)NR^cR^c, 또는 R¹¹및 R¹²는 결합되어 그들이 부착된 질소 원자와 함께, 헤테로시클릭 고리를 형성하고;

R¹³은 수소 또는 -OR¹⁴로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고;

R¹⁴는 수소, -C(O)R^d및 당기로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고;

각각의 R^a는 독립적으로 알킬렌, 치환된 알킬렌, 알케닐렌, 치환된 알케닐렌, 알키닐렌 및 치환된 알키닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고;

각각의 R^b는 독립적으로 공유결합, 알킬렌, 치환된 알킬렌, 알케닐렌, 치환된 알케닐렌, 알키닐렌 및 치환된 알키닐렌 (바람직한 하나의 구현예에서, Z가 수소인 경우에는 R^b는 공유결합이 아니다)으로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고;

각각의 R^c는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 -C(O)R^d로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고;

R^e는 당기이고;

R^x는 질소-연결 아미노 당 또는 질소-연결된 헤테로사이클이고;

X¹, X²및 X³는 독립적으로 수소 또는 염소로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고;

각각의 Y는 독립적으로 산소, 황, -S-S-, -NR^c-, -S(O)-, -SO₂-, -NR^cC(O)-, -OSO₂-, -O(C)O-, -NR^cSO₂-, -C(O)NR^c-, -C(O)O-, -SO₂NR^c-, -SO₂O-, -P(O)(OR^c)O-, -P(O)(OR^c)NR^c-, -OP(O)(OR^c)O-, -OP(O)(OR^c)NR^c-, -OC(O)O-, -NR^cC(O)O-, -NR^cC(O)NR^c-, -OC(O)NR^c-, -C(=O)-, 및 -NR^cSO₂NR^c-로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고;

각각의 Z는 독립적으로 수소, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고;

n은 0, 1 또는 2이고; 또한

x는 1 또는 2이다.

바람직하게는, R¹은 화학식 (Ⅲ)의 아미노 당이고:

(Ⅲ)

상기 화학식에서 R¹⁵는 수소이고; R¹⁶은 수소 또는 메틸이다.

바람직하게는, R²는 수소이다.

바람직하게는, R³는 -OR^c또는 -NR^cR^c이고; 더욱 바람직하게는 R³는 -OH이다.

바람직하게는, R³는 -OH; -NH-(CH₂)₃-N(CH₃)₂; N-(D-글루코사민);

-NHCH(CO₂CH₃)CH₂CO₂CH₃; -NH(CH₂)₃-(모르폴린-4-일); -NH(CH₂)₃-NH(CH₂)₂CH₃;

-NH(CH₂-피페리딘-1-일; -NH(CH₂)₄NHC(N)NH₂; -NH(CH₂)₂-N⁺(CH₃)₃;

-NHCH(COOH)(CH₂)₃NHC(N)NH₂; -NH-[(CH₂)₃-NH-]₃-H; -N[(CH₂)₃N(CH₃)₂]₂;

-NH(CH₂)₃-이미다졸-1-일; -NHCH₂-4-피리딜; -NH(CH₂)₃CH₃; -NH(CH₂)₂OH;

-NH(CH₂)₅OH; -NH(CH₂)₂OCH₃; -NHCH₂-테트라히드로퓨란-2-일; -N[(CH₂)₂OH]₂;

-NH(CH₂)₂N[(CH₂)₂OH]₂; -NHCH₂COOH; -NHCH(COOH)CH₂OH; -NH(CH₂)₂COOH; N-(글루코사민); -NH(CH₂)₂COOH; -NH(CH₂)₃SO₃H; -NHCH(COOH)(CH₂)₂NH₂; -NHCH(COOH)(CH₂)₃NH₂;

-NHCH(COOH)CH₂CO₂(CH₂)₃-N⁺(CH₃)₃; -NHCH(COOH)CH₂CO₂(CH₂)₂C(O)-N(CH₃)₂;

-NHCH(COOH)CH₂CO₂(CH₂)₃-모르폴린-4-일; -NHCH(COOH)CH₂CO₂(CH₂)₂OC(O)C(CH₃)₃;

-NHCH(CH₂COOH)CO₂(CH₂)₃-N⁺(CH₃)₃; -NHCH(CH₂COOH)CO₂(CH₂)₂C(O)N(CH₃)₂;

-NHCH(CH₂COOH)CO₂(CH₂)₃-모르폴린-4-일; -NHCH(CH₂COOH)CO₂(CH₂)₂OC(O)C(CH₃)₃;

-NHCH(COOH)CH₂CO₂CH₃; -NHCH(CH₂COOH)CO₂(CH₂)₂N(CH₃)₂;

-NHCH(COOH)CH₂CO₂CH₂C(O)N(CH₃)₂; -NHCH(CH₂COOH)CO₂CH₂C(O)N(CH₃)₂;

-NHCH(CH₂COOH)CO₂CH₃; -NH(CH₂)₃N(CH₃)₂; -NHCH₂CH₂CO₂CH₃;

-NHCH[CH₂CO₂CH₂C(O)N(CH₃)₂]-CO₂CH₂-C(O)-N(CH₃)₂; -NHCH₂CO₂CH₃; -N-(메틸-3-아미노-3-데옥시아미노피라노시드 (deoxyaminopyranoside)); -N-(메틸-3-아미노-2,3,6-트리데옥시헥소피라노시드 (trideoxyhexopyranoside)); -N-(2-아미노-2-데옥시-6-(디히드로겐포스페이트)-글루코피라노오즈 (glucopyranose); -N-(2-아미노-2-데옥시글루콘산); -NH(CH₂)₄COOH; -N-(N-CH₃-D-글루카민; -NH(CH₂)₆COOH;

-O(D-글루코오스); -NH(CH₂)₃OC(O)CH(NH₂)CH₃; -NH(CH₂)₄CH(C(O)-2-HOOC-피롤리딘-1-일)NHCH(COOH)-CH₂CH₂Ph(S,S 이소머); -NH-CH₂CH₂NH-(CH₂)₉CH3; 또는

-NH(CH₂)C(O)CH₂C(O)N(CH₃)₂이고;

바람직하게는, R⁴, R⁶및 R⁷은 서로 독립적으로 수소 또는 -C(O)R^d로부터 선택된 것이다. 더욱 바람직하게는, R⁴, R⁶및 R⁷은 각각 수소이다.

바람직하게는, R⁵는 수소, -CH₂-NHR^c, CH₂-NR^cR^e또는 -CH₂-NH-R^a-Y-R^b-(Z)_x이다. R⁵는 또한 바람직하게는, 수소; -CH₂-N-(N-CH₃-D-글루카민); -CH₂-NH-CH₂CH₂-NH-(CH₂)₉CH₃; -CH₂-NH-CH₂CH₂-NHC(O)-(CH₂)₃COOH; -CH₂-NH-(CH₂)₉CH₃; -CH₂-NH-CH₂CH₂-COOH; -CH₂-NH-(CH₂)₅COOH; -CH₂-(모르폴린-4-일); -CH₂-NH-CH₂CH₂-O-CH₂CH₂OH; -CH₂-NH-CH₂CH(OH)-CH₂OH; -CH₂-N[CH₂CH₂OH]₂; -CH₂NH-(CH₂)₃-N(CH₃)₂; -CH₂-N[(CH₂)₃-N(CH₃)₂]₂; -CH₂NH-(CH₂)₃-(이미다졸-1-일); -CH₂-NH-(CH₂)₃-(모르폴린-4-일); CH₂-NH-(CH₂)₄-NHC(NH)NH₂; -CH₂-N-(2-아미노-2-데옥시글루콘산); -CH₂-NH-CH₂CH₂-NH-(CH₂)₁₁CH₃; -CH₂-NH-CH(COOH)CH₂COOH; -CH₂-NH-CH₂CH₂-NHSO₂-(CH₂)₇CH₃; -CH₂-NH-CH₂CH₂-NHSO₂-(CH₂)₈CH₃; -CH₂-NH-CH₂CH₂-NHSO₂-(CH₂)₉CH₃; -CH₂-NH-CH₂CH₂-NHSO₂-(CH₂)₁₁CH₃; -CH₂-NH-CH₂CH₂-NH-(CH₂)₇CH₃; -CH₂-NH-CH₂CH₂-O-CH₂CH₂OH; -CH₂-NH-CH₂CH₂C(O)-N-(D-글루코사민); -CH₂-NH-(6-옥소-[1,3]옥사지난(oxazinan)-3-일); -CH₂-NH-CH₂CH₂-S-(CH₂)₇CH₃; -CH₂-NH-CH₂CH₂-S-(CH₂)₈CH₃; -CH₂-NH-CH₂CH₂-S-(CH₂)₉CH₃; -CH₂-NH-CH₂CH₂-S-(CH₂)₁₁CH₃; -CH₂-NH-CH₂CH₂-S-(CH₂)₆Ph; -CH₂-NH-CH₂CH₂-S-(CH₂)₈Ph; -CH₂-NH-CH₂CH₂-S-(CH₂)₁₀Ph; -CH₂-NH-CH₂CH₂-S-CH₂-(4-(4-CF₃-Ph)Ph); -CH₂-NH-CH₂CH₂-NH-(CH₂)₁₁CH₃; 또는 -CH₂-NH-(CH₂)₅-COOH이다.

바람직하게는, R⁸은 -CH₂C(O)NH₂, -CH₂COOH, 벤질, 4-히드록시페닐 또는 3-클로로-4-히드록시페닐이다.

바람직하게는, R⁹는 수소 또는 알킬이다.

바람직하게는, R¹⁰은 알킬 또는 치환된 알킬이다. 더욱 바람직하게는, R¹⁰은이소부틸과 같은 천연적으로 발생되는 아미노산의 곁 사슬이다.

바람직하게는, R¹¹은 수소 또는 알킬이다.

바람직하게는, R¹²는 수소, 알킬, 치환된 알킬 또는 -C(O)R^d이다. R¹²는 또한 바람직하게는 수소; -CH₂COOH; -CH₂-[CH(OH)]₅CH₂OH; -CH₂CH(OH)CH₂OH; -CH₂CH₂NH₂; -CH₂C(O)OCH₂CH₃; -CH₂-(2-피리딜); -CH₂-[CH(OH)]₄COOH; -CH₂-(3-카르복시페닐); (R)-C(O)CH(NH₂)(CH₂)₄NH₂; -C(O)Ph; -C(O)CH₂NHC(O)CH₃; E-CH₂CH₂-S-(CH₂)₃CH=CH(CH₂)₄CH₃; 또는 -C(O)CH₃일 수 있다.

바람직하게는, X¹및 X²는 각각 염소이다.

바람직하게는, X³는 수소이다.

바람직하게는, 각각의 Y는 독립적으로 산소, 황, -S-S-, -NR^c-, -S(O)-, -SO₂-, -NR^cC(O)-, -OSO₂-, -OC(O)-, -NR^cSO₂-, -C(O)NR^c-, -C(O)O-, -SO₂NR^c-, -SO₂O-, P(O)(OR^c)O-, -P(O)(OR^c)NR^c-, -OP(O)(OR^c)NR^c-, -OC(O)O-, NR^cC(O)O-, -NR^cC(O)NR^c-, -OC(O)NR^c- 및 -NR^cSO₂NR^c-로 이루어진 군으로부터 선택된 것이다.

바람직하게는, n은 0 또는 1이고, 더욱 바람직하게는 n은 1이다.

바람직하게는, 당-아민은 W가 -R^a-Y-R^b-(Z)_x, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 및 치환된 시클로알케닐로부터 선택되는, W-CHO의 화학식을 갖는 알데히드에 의해 알킬화된다.

바람직하게는, 알킬화된 글리코펩티드 생성물은 R¹이 아미노 당인 화학식 (Ⅰ)의 화합물이며, 상기 당-아민은 -R^a-Y-R^b-(Z)_x, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 또는 치환된 시클로알케닐로 치환된다.

더욱 바람직하게는, 알킬화된 글리코펩티드 생성물은 R¹이 아미노 당인 화학식 (Ⅰ)의 화합물이며, 상기 당-아민은: -CH₂CH₂-NH-(CH₂)₉CH₃; -CH₂CH₂CH₂-NH-(CH₂)₈CH₃; -CH₂CH₂CH₂CH₂-NH-(CH₂)₇CH₃; -CH₂CH₂-NHSO₂-(CH₂)₉CH₃; -CH₂CH₂-NHSO₂-(CH₂)₁₁CH₃; -CH₂CH₂-S-(CH₂)₈CH₃; -CH₂CH₂-S-(CH₂)₉CH₃; -CH₂CH₂-S-(CH₂)₁₀CH₃; -CH₂CH₂CH₂-S-(CH₂)₈CH₃; -CH₂CH₂CH₂-S-(CH₂)₉CH₃; -CH₂CH₂CH₂-S-(CH₂)₃-CH=CH-(CH₂)₄CH₃(트랜스); -CH₂CH₂CH₂CH₂-S-(CH₂)₇CH₃; -CH₂CH₂-S(O)-(CH₂)₉CH₃; -CH₂CH₂-S-(CH₂)₆Ph; -CH₂CH₂-S-(CH₂)₈Ph; -CH₂CH₂CH₂-S-(CH₂)₈Ph; -CH₂CH₂-NH-CH₂-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH₂CH₂-NH-CH₂-4-[4-(CH₃)₂CHCH₂-]-Ph; -CH₂CH₂-NH-CH₂-4-(4-CF₃-Ph)-Ph; -CH₂CH₂-S-CH₂-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH₂CH₂-S(O)-CH₂-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH₂CH₂CH₂-S-CH₂-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH₂CH₂CH₂-S(O)-CH₂-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH₂CH₂CH₂-S-CH₂-4-[3,4-디-Cl-PhCH₂O-)-Ph; -CH₂CH₂-NHSO₂-CH₂-4-[4-(4-Ph)-Ph]-Ph; -CH₂CH₂CH₂-NHSO₂-CH₂-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH₂CH₂CH₂-NHSO₂-CH₂-4-(Ph-C≡C-)-Ph; -CH₂CH₂CH₂-NHSO₂-4-(4-Cl-Ph)-Ph; 또는 -CH₂CH₂CH₂-NHSO₂-4-(나프트-2-일)-Ph로 치환된다. 더욱 바람직하게는, 알킬화된 글리코펩티드 생성물은 또한 R¹이 아미노 당인 화학식 (Ⅰ)의 화합물이며, 상기 당-아민은 4-(4-클로로페닐)벤질 또는 4-(4-클로로벤질옥시)벤질로 치환된다.

바람직하게는, 알킬화된 글리코펩티드 생성물은 R¹이 화학식 Ⅲ의 당기인 화학식 Ⅰ의 화합물이며, 상기 화학식에서 R¹⁵는 -R^a-Y-R^b-(Z)_x, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐이다. 더욱 바람직하게는, R¹⁵는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 또는 치환된 시클로알케닐이다.

더욱 바람직하게는, 알킬화된 글리코펩티드 생성물은 R¹이 화학식 Ⅲ의 아미노 당인 화학식 Ⅰ의 화합물이며, 상기 화학식에서 R¹⁵는 -CH₂CH₂-NH-(CH₂)₉CH₃; -CH₂CH₂CH₂-NH-(CH₂)₈CH₃; -CH₂CH₂CH₂CH₂-NH-(CH₂)₇CH₃; -CH₂CH₂-NHSO₂-(CH₂)₉CH₃; -CH₂CH₂-NHSO₂-(CH₂)₁₁CH₃; -CH₂CH₂-S-(CH₂)₈CH₃; -CH₂CH₂-S-(CH₂)₉CH₃; -CH₂CH₂-S-(CH₂)₁₀CH₃; -CH₂CH₂CH₂-S-(CH₂)₈CH₃; -CH₂CH₂CH₂-S-(CH₂)₉CH₃; -CH₂CH₂CH₂-S-(CH₂)₃-CH=CH-(CH₂)₄CH₃(트랜스); -CH₂CH₂CH₂CH₂-S-(CH₂)₇CH₃; -CH₂CH₂-S(O)-(CH₂)₉CH₃; -CH₂CH₂-S-(CH₂)₆Ph; -CH₂CH₂-S-(CH₂)₈Ph; -CH₂CH₂CH₂-S-(CH₂)₈Ph; -CH₂CH₂-NH-CH₂-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH₂CH₂-NH-CH₂-4-[4-(CH₃)₂CHCH₂-]-Ph; -CH₂CH₂-NH-CH₂-4-(4-CF₃-Ph)-Ph; -CH₂CH₂-S-CH₂-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH₂CH₂-S(O)-CH₂-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH₂CH₂CH₂-S-CH₂-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH₂CH₂CH₂-S(O)-CH₂-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH₂CH₂CH₂-S-CH₂-4-[3,4-디-Cl-PhCH₂O-)-Ph; -CH₂CH₂-NHSO₂-CH₂-4-[4-(4-Ph)-Ph]-Ph; -CH₂CH₂CH₂-NHSO₂-CH₂-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH₂CH₂CH₂-NHSO₂-CH₂-4-(Ph-C≡C-)-Ph; -CH₂CH₂CH₂-NHSO₂-4-(4-Cl-Ph)-Ph; 또는 -CH₂CH₂CH₂-NHSO₂-4-(나프트-2-일)-Ph이다. 더욱 바람직하게는, R¹⁵는 또한 4-(4-클로로페닐)벤질 또는 4-(4-클로로벤질옥시)벤질일 수 있다.

더욱 바람직하게는, 본 발명은:

알데히드 또는 케톤, 적당한 염기, 및 화학식 (Ⅱ)의 화합물 또는 그 입체이성질체를 결합시켜 반응 혼합물을 얻는 단계;

상기 반응 혼합물을 산성화시키는 단계; 및

상기 반응 혼합물을 적당한 환원제와 결합시켜 대응되는 알킬화된 글리코펩티드를 얻는 단계를 포함하며, 상기 글리코펩티드에 있어서, R²⁰이 -R^a-Y-R^b-(Z)_x, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 또는 치환된 시클로알케닐인, 알킬화된 글리코펩티드의 제조 방법을 제공한다.

(Ⅱ)

상기 화학식에서:

R¹⁹및 R²⁰은 각각 수소이고; R³및 R⁵는 여기에 서술된 임의의 값 또는 바람직한 값들을 갖는다;

더욱 바람직하게는, 알킬화된 글리코펩티드 생성물은 R²⁰이 -CH₂CH₂-NH-(CH₂)₉CH₃; -CH₂CH₂CH₂-NH-(CH₂)₈CH₃; -CH₂CH₂CH₂CH₂-NH-(CH₂)₇CH₃; -CH₂CH₂-NHSO₂-(CH₂)₉CH₃; -CH₂CH₂-NHSO₂-(CH₂)₁₁CH₃; -CH₂CH₂-S-(CH₂)₈CH₃; -CH₂CH₂-S-(CH₂)₉CH₃; -CH₂CH₂-S-(CH₂)₁₀CH₃; -CH₂CH₂CH₂-S-(CH₂)₈CH₃; -CH₂CH₂CH₂-S-(CH₂)₉CH₃; -CH₂CH₂CH₂-S-(CH₂)₃-CH=CH-(CH₂)₄CH₃(트랜스); -CH₂CH₂CH₂CH₂-S-(CH₂)₇CH₃; -CH₂CH₂-S(O)-(CH₂)₉CH₃; -CH₂CH₂-S-(CH₂)₆Ph; -CH₂CH₂-S-(CH₂)₈Ph; -CH₂CH₂CH₂-S-(CH₂)₈Ph; -CH₂CH₂-NH-CH₂-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH₂CH₂-NH-CH₂-4-[4-(CH₃)₂CHCH₂-]-Ph; -CH₂CH₂-NH-CH₂-4-(4-CF₃-Ph)-Ph; -CH₂CH₂-S-CH₂-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH₂CH₂-S(O)-CH₂-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH₂CH₂CH₂-S-CH₂-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH₂CH₂CH₂-S(O)-CH₂-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH₂CH₂CH₂-S-CH₂-4-[3,4-디-Cl-PhCH₂O-)-Ph; -CH₂CH₂-NHSO₂-CH₂-4-[4-(4-Ph)-Ph]-Ph; -CH₂CH₂CH₂-NHSO₂-CH₂-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH₂CH₂CH₂-NHSO₂-CH₂-4-(Ph-C≡C-)-Ph; -CH₂CH₂CH₂-NHSO₂-4-(4-Cl-Ph)-Ph; 또는 -CH₂CH₂CH₂-NHSO₂-4-(나프트-2-일)-Ph인 화학식 (Ⅱ)의 화합물이다. 더욱 바람직하게는, R²⁰은 또한 4-(4-클로로페닐)벤질 또는 4-(4-클로로벤질옥시)벤질일 수 있다.

환원성 알킬화에 사용되는 바람직한 알데히드는: HC(=O)CH₂-NH-(CH₂)₉CH₃;HC(=O)CH₂CH₂-NH-(CH₂)₈CH₃; HC(=O)CH₂CH₂CH₂-NH-(CH₂)₇CH₃; HC(=O)CH₂-NHSO₂-(CH₂)₉CH₃; HC(=O)CH₂-NHSO₂-(CH₂)₁₁CH₃; HC(=O)CH₂-S-(CH₂)₈CH₃; HC(=O)CH₂-S-(CH₂)₉CH₃; HC(=O)CH₂-S-(CH₂)₁₀CH₃; HC(=O)CH₂CH₂-S-(CH₂)₈CH₃; HC(=O)CH₂CH₂-S-(CH₂)₉CH₃; HC(=O)CH₂CH₂-S-(CH₂)₃-CH=CH-(CH₂)₄CH₃(트랜스); HC(=O)CH₂CH₂CH₂-S-(CH₂)₇CH₃; HC(=O)CH₂-S(O)-(CH₂)₉CH₃; HC(=O)CH₂-S-(CH₂)₆Ph; HC(=O)CH₂-S-(CH₂)₈Ph; HC(=O)CH₂CH₂-S-(CH₂)₈Ph; HC(=O)CH₂-NH-HC(=O)-4-(4-Cl-Ph)-Ph; HC(=O)CH₂-NH-CH₂-4-[4-(CH₃)₂CHCH₂-]-Ph; HC(=O)CH₂-NH-CH₂-4-(4-CF₃-Ph)-Ph; HC(=O)CH₂-S-CH₂-4-(4-Cl-Ph)-Ph; HC(=O)CH₂-S(O)-CH₂-4-(4-Cl-Ph)-Ph; HC(=O)CH₂CH₂-S-CH₂-4-(4-Cl-Ph)-Ph; HC(=O)CH₂CH₂-S(O)-CH₂-4-(4-Cl-Ph)-Ph; HC(=O)CH₂CH₂-S-CH₂-4-[3,4-디-Cl-PhCH₂O-)-Ph; HC(=O)CH₂-NHSO₂-CH₂-4-[4-(4-Ph)-Ph]-Ph; HC(=O)CH₂CH₂-NHSO₂-CH₂-4-(4-Cl-Ph)-Ph; HC(=O)CH₂CH₂-NHSO₂-CH₂-4-(Ph-C≡C-)-Ph; HC(=O)CH₂CH₂-NHSO₂-4-(4-Cl-Ph)-Ph; 또는 HC(=O)CH₂CH₂-NHSO₂-4-(나프트-2-일)-Ph의 화학식으로 표시되는 알데히드이다.

본 발명의 방법은 또한 글리코펩티드 항생제 A82846B (클로로오리엔티신 A 또는 LY264826으로도 알려져 있다)의 알킬화된 유도체를 제조하는 데에 있어서도 유용하다. 예를 들어, R. Nagarajan et al.,J. Org. Chem., 1988, 54,983-986; 및 N. Tsuji et al.,J. Antibiot., 1988, 41,819-822를 참조할 수 있다. 이러한글리코펩티드의 구조는, A82846B가 부가적인 아미노 당 (예를 들어, 화학식 (Ⅰ)의 R²위치에 4-에피-반코사민이 부착되어 있다)을 포함하며, 화학식 (Ⅰ)의 R¹위치에 부착된 이당 성분 내에 반코사민 대신에 4-에피-반코사민을 더 포함한다는 점을 제외하고는, 반코마이신과 유사하다. 본 발명의 방법은 또한 4-에피-반코사민 질소 위치에서 4-(4-클로로페닐)벤질기 또는 4-(4-클로로벤질옥시)벤질기로 치환된 글리코펩티드 항생제 A82846B의 알킬화된 유도체를 제조하는 데에 특히 유용하다.

본 발명의 방법은 또한 알킬화된 글리코펩티드로부터 보호기를 제거하는 단계를 더 포함할 수도 있다.

본 발명의 방법은 또한 알킬화된 글리코펩티드의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 단계를 더 포함할 수도 있다. 본 발명의 방법은 또한, 약제학적 조성물을 제공하기 위하여 그와 같은 염과 약제학적으로 허용가능한 담체를 결합시키는 단계를 더 포함할 수도 있다.

본 발명의 방법은 또한, 약제학적 조성물을 제공하기 위하여 약제학적으로 허용가능한 담체와 알킬화된 글리코펩티드를 결합시키는 단계를 더 포함할 수도 있다.

본 명세서에서 사용된 하기 용어들은, 달리 언급되지 않는 한, 하기의 의미를 갖는다.

정의

"알킬 (alkyl)"이라는 용어는, 바람직하게는 1 내지 40개의 탄소 원자들, 더욱 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소 원자들, 더더욱 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자들을 갖는, 분지된 또는 분지되지 않은 포화 탄화수소 사슬의 모노라디칼을 의미한다. 이러한 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, n-헥실, n-데실, 테트라데실 등과 같은 기들에 의하여 예시될 수 있다.

"치환된 알킬 (substituted alkyl)"이라는 용어는, 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아미노아실옥시, 옥시아미노아실, 아지도, 시아노, 구아니도, 할로겐, 히드록실, 케토, 티오케토, 카르복시, 카르복시알킬, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 티오헤테로시클로옥시, 티올, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릭, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO₂-알킬, SO₂-치환된 알킬, -SO₂-아릴, -SO₃H, 및 -SO₂-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 8개의 치환기, 바람직하게는 1 내지 5개의 치환기, 더더욱 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다.

"알킬렌 (alkylene)"이라는 용어는, 바람직하게는 1 내지 40개의 탄소 원자들, 더욱 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소 원자들, 더더욱 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자들을 갖는, 분지된 또는 분지되지 않은 포화 탄화수소 사슬의 디라디칼을 의미한다. 이러한 용어는 메틸렌 (-CH₂-), 에틸렌 (-CH₂CH₂-), 프로필렌 이소머들 (예를 들어, -CH₂CH₂CH₂- 및 -CH(CH₃)CH₂-) 등과 같은 기들에 의하여 예시될 수 있다.

"치환된 알킬렌 (substituted alkylene)"이라는 용어는, 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아미노아실옥시, 옥시아미노아실, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록실, 카르복시, 카르복시알킬, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 티오헤테로시클로옥시, 티올, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릭, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO₂-알킬, SO₂-치환된 알킬, -SO₂-아릴 및 -SO₂-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌기를 의미한다. 또한, 그와 같은 치환된 알킬렌기들은 알킬렌기 상의 2개의 치환기들이 융합되어 알킬렌기에 융합된 하나 또는 그 이상의 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴기들을 형성하고 있는 것들도 포함한다. 바람직하게는, 그와 같은 융합된 기들은 1 내지 3개의 융합된 고리 구조들을 포함한다. 또한, 치환된 알킬렌이라는 용어는 1 내지 5개의 알킬렌 탄소 원자들이 산소, 황 또는 R이 수소 또는 알킬인 -NR-로 치환된 알킬렌기들을 포함한다. 치환된 알킬렌의 예들은 클로로메틸렌 (-CH(Cl)-), 아미노에틸렌 (-CH(NH₂)CH₂-), 2-카르복시프로필렌 이소머들 (-CH₂CH(CO₂H)CH₂-), 에톡시에틸 (-CH₂CH₂O-CH₂CH₂-) 등이다.

"알카릴 (alkaryl)"이라는 용어는, -알킬렌-아릴 및 -치환된 알킬렌-아릴기들을 의미하며, 알킬렌, 치환된 알킬렌 및 아릴은 여기에 정의된 바와 같다. 그와 같은 알카릴기들은 벤질, 펜에틸 (phenethyl) 등에 의하여 예시될 수 있다.

"알콕시 (alkoxy)"라는 용어는, 알킬-O-, 알케닐-O-, 시클로알킬-O-, 시클로알케닐-O-, 및 알키닐-O- 기들을 의미하며, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 및 알키닐은 여기에 정의된 바와 같다. 바람직한 알콕시기들은 알킬-O-이며, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시 등을 포함한다.

"치환된 알콕시 (substituted alkoxy)"라는 용어는, 치환된 알킬-O-, 치환된 알케닐-O-, 치환된 시클로알킬-O-, 치환된 시클로알케닐-O-, 및 치환된 알키닐-O-기들을 의미하며, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 시클로알킬, 치환된 시클로알케닐, 및 치환된 알키닐은 여기에 정의된 바와 같다.

"알킬알콕시 (alkylalkoxy)"라는 용어는, -알킬렌-O-알킬, -알킬렌-O-치환된 알킬, 치환된 알킬렌-O-알킬 및 치환된 알킬렌-O-치환된 알킬을 의미하며, 알킬, 치환된 알킬, 알킬렌 및 치환된 알킬렌은 여기에 정의된 바와 같다. 바람직한 알킬알콕시기들은 알킬렌-O-알킬이며, 예를 들면, 메틸렌메톡시 (-CH₂OCH₃), 에틸렌메톡시 (-CH₂CH₂OCH₃), n-프로필렌-이소-프로폭시 (-CH₂CH₂CH₂OCH(CH₃)₂), 메틸렌-t-부톡시 (-CH₂-O-C(CH₃)₃) 등을 포함한다.

"알킬티오알콕시 (alkylthioalkoxy)"라는 용어는, -알킬렌-S-알킬, 알킬렌-S-치환된 알킬, 치환된 알킬렌-S-알킬 및 치환된 알킬렌-S-치환된 알킬을 의미하며, 알킬, 치환된 알킬, 알킬렌 및 치환된 알킬렌은 여기에 정의된 바와 같다. 바람직한 알킬티오알콕시기들은 알킬렌-S-알킬이며, 예를 들면, 메틸렌티오메톡시 (-CH₂SCH₃), 에틸렌티오메톡시 (-CH₂CH₂SCH₃), n-프로필렌-이소-티오프로폭시 (-CH₂CH₂CH₂SCH(CH₃)₂), 메틸렌-t-티오부톡시 (-CH₂SC(CH₃)₃) 등을 포함한다.

"알케닐 (alkenyl)"이라는 용어는, 바람직하게는 2 내지 40개의 탄소 원자들, 더욱 바람직하게는 2 내지 10개의 탄소 원자들, 더더욱 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자들을 갖고, 최소한 1개, 바람직하게는 1 내지 6개의 비닐 불포화 부위들을 갖는, 분지된 또는 분지되지 않은 불포화 탄화수소기의 모노라디칼을 의미한다. 바람직한 알케닐기들은 에테닐 (-CH=CH₂), n-프로페닐 (-CH₂CH=CH₂), 이소-프로페닐 (-C(CH₃)=CH₂) 등을 포함한다.

"치환된 알케닐 (substituted alkenyl)"이라는 용어는, 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아미노아실옥시, 옥시아미노아실, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록실, 케토, 티오케토, 카르복시, 카르복시알킬, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 티오헤테로시클로옥시, 티올, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릭, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO₂-알킬, SO₂-치환된 알킬, -SO₂-아릴 및 -SO₂-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알케닐기를 의미한다.

"알케닐렌 (alkenylene)"이라는 용어는, 바람직하게는 2 내지 40개의 탄소 원자들, 더욱 바람직하게는 2 내지 10개의 탄소 원자들, 더더욱 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자들 및 최소한 1개, 바람직하게는 1 내지 6개의 비닐 불포화 부위들을 갖는, 분지된 또는 분지되지 않은 불포화 탄화수소기의 디라디칼을 의미한다. 이러한 용어는 에테닐렌 (-CH=CH-), 프로필렌 이소머들 (예를 들어, -CH₂CH=CH- 및 -C(CH₃)=CH-) 등과 같은 기들에 의하여 예시될 수 있다.

"치환된 알케닐렌 (substituted alkenylene)"이라는 용어는, 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아미노아실옥시, 옥시아미노아실, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록실, 카르복시, 카르복시알킬, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 티오헤테로시클로옥시, 티올, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릭, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO₂-알킬, SO₂-치환된 알킬, -SO₂-아릴 및 -SO₂-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알케닐렌기를 의미한다. 또한, 그와 같은 치환된 알케닐렌기들은 알케닐렌기 상의 2개의 치환기들이 융합되어 알케닐렌기에 융합된 하나 또는 그 이상의 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴기들을 형성하고 있는 것들도 포함한다.

"알키닐 (alkynyl)"이라는 용어는, 바람직하게는 2 내지 40개의 탄소 원자들, 더욱 바람직하게는 2 내지 20개의 탄소 원자들, 더더욱 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자들 및 최소한 1개, 바람직하게는 1 내지 6개의 아세틸렌 (삼중 결합) 불포화 부위들을 갖는, 불포화 탄화수소기의 모노라디칼을 의미한다. 바람직한 알키닐기들은 에티닐 (-C ≡CH), 프로파길 (-CH₂C ≡CH) 등을 포함한다.

"치환된 알키닐 (substituted alkynyl)"이라는 용어는, 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아미노아실옥시, 옥시아미노아실, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록실, 카르복시, 카르복시알킬, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 티오헤테로시클로옥시, 티올, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릭, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO₂-알킬, SO₂-치환된 알킬, -SO₂-아릴 및 -SO₂-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알키닐기를 의미한다.

"알키닐렌 (alkynylene)"이라는 용어는, 바람직하게는 2 내지 40개의 탄소 원자들, 더욱 바람직하게는 2 내지 10개의 탄소 원자들, 더더욱 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자들 및 최소한 1개, 바람직하게는 1 내지 6개의 아세틸렌 (삼중 결합) 불포화 부위들을 갖는, 불포화 탄화수소기의 디라디칼을 의미한다. 바람직한 알키닐렌기들은 에티닐렌 (-C ≡C-), 프로파길렌 (-CH₂C ≡C-) 등을 포함한다.

"치환된 알키닐렌 (substituted alkynylene)"이라는 용어는, 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아미노아실옥시, 옥시아미노아실, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록실, 케토, 티오케토, 카르복시, 카르복시알킬, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 티오헤테로시클로옥시, 티올, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릭, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO₂-알킬, SO₂-치환된 알킬, -SO₂-아릴 및 -SO₂-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알키닐렌기를 의미한다.

"아실 (acyl)"이라는 용어는, HC(O)-, 알킬-C(O)-, 치환된 알킬-C(O)-, 시클로알킬-C(O)-, 치환된 시클로알킬-C(O)-, 시클로알케닐-C(O)-, 치환된 시클로알케닐-C(O)-, 아릴-C(O)-, 헤테로아릴-C(O)- 및 헤테로시클릭-C(O)-를 의미하며, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭은 여기에 정의된 바와 같다.

"아실아미노 (acylamino)" 또는 "아미노카르보닐 (aminocarbonyl)"이라는 용어는, -C(O)NRR 기를 의미하며, 각각의 R은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭이거나 또는 두 개의 R이 결합되어 헤테로시클릭기 (예를 들어, 모르폴리노)를 형성하고, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭은 여기에 정의된 바와 같다.

"아미노아실 (aminoacyl)"이라는 용어는, -NRC(O)R 기를 의미하며, 각각의 R은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릭이고, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭은 여기에 정의된 바와 같다.

"아미노아실옥시 (aminoacyloxy)" 또는 "알콕시카르보닐아미노 (alkoxycarbonylamino)"라는 용어는, -NRC(O)OR 기를 의미하며, 각각의 R은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릭이고, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭은 여기에 정의된 바와 같다.

"아실옥시 (acyloxy)"라는 용어는, 알킬-C(O)O-, 치환된 알킬-C(O)O-, 시클로알킬-C(O)O-, 치환된 시클로알킬-C(O)O-, 아릴-C(O)O-, 헤테로아릴-C(O)O-, 및헤테로시클릭-C(O)O- 기들을 의미하며, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릭은 여기에 정의된 바와 같다.

"아릴 (aryl)"이라는 용어는, 단일 고리 (예를 들어, 페닐) 또는 다중 중합 (융합된) 고리들을 갖는 6 내지 20개 탄소 원자들의 불포화 방향족 카르복실기를 의미하며, 상기 고리 중에서 최소한 하나의 고리는 방향족 (예를 들어, 나프틸, 디히드로페난트레닐 (dihydrophenanthrenyl), 플루오레닐, 또는 안트릴 (anthryl))이다. 바람직한 아릴은 페닐, 나프틸 등을 포함한다.

아릴 치환기에 대한 정의에 대하여 다르게 제한되지 않는다면, 그와 같은 아릴기들은 아실옥시, 히드록시, 티올, 아실, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 알킬, 치환된 알콕시, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 치환된 시클로알킬, 치환된 시클로알케닐, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아실아미노, 알카릴, 아릴, 아릴옥시, 아지도, 카르복시, 카르복시알킬, 시아노, 할로, 니트로, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릭, 헤테로시클로옥시, 아미노아실옥시, 옥시아실아미노, 술폰아미드, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO₂-알킬, SO₂-치환된 알킬, -SO₂-아릴, -SO₂-헤테로아릴 및 트리할로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기에 의하여 선택적으로 치환될 수 있다. 바람직한 아릴 치환기들은 알킬, 알콕시, 할로, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, 및 티오알콕시를 포함한다.

"아릴옥시 (aryloxy)"라는 용어는, 아릴-O- 기를 의미하며, 상기에서 아릴기는 상기 정의된 바와 같고, 상기 정의된 바와 같은 선택적으로 치환된 아릴기를 포함한다.

"아릴렌 (arylene)"이라는 용어는, 상기 정의된 바와 같은 아릴 (치환된 아릴을 포함한다)로부터 유도된 디라디칼을 의미하며, 1,2-페닐렌, 1,3-페닐렌, 1,4-페닐렌, 1,2-나프틸렌 등에 의하여 예시될 수 있다.

"아미노 (amino)"라는 용어는, -NH₂기를 의미한다.

"치환된 아미노 (substituted amino)"라는 용어는, -NRR 기를 의미하며, 각각의 R은, 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는데, 두 개의 R 모두가 수소는 아니다.

"아미노산 (amino acid)"이라는 용어는, D, L 또는 DL 형태의 천연적으로 발생하는 임의의 아미노산들 (예를 들어, Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Glu, Gln, Gly, His, Hyl, Hyp, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, 및 Val)을 의미한다. 천연적으로 발생하는 아미노산들의 곁 사슬은 당업계에 잘 알려져 있으며, 예를 들어, 수소 (예를 들어, 글리신의 경우와 같이), 알킬 (예를 들어, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린의 경우와 같이), 치환된 알킬 (예를 들어, 트레오닌, 세린, 메티오닌, 시스테인, 아스파르틱산, 아스파라긴, 글루탐산, 글루타민,아르기닌, 및 라이신의 경우와 같이), 알카릴 (예를 들어, 페닐알라닌 및 트립토판의 경우와 같이), 치환된 아릴알킬 (예를 들어, 타이로신의 경우와 같이), 및 헤테로아릴알킬 (예를 들어, 히스티딘의 경우와 같이)을 포함한다.

"카르복시 (carboxy)"라는 용어는, -COOH를 의미한다.

"C-말단 (C-terminus)"이라는 용어는, 글리코펩티드와 관련하여, 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 화학식 (Ⅰ)의 글리코펩티드의 경우, C-말단은 R³기에 의하여 치환되는 위치를 말한다.

"디카르복실-치환된 알킬 (dicarboxy-substituted alkyl)"이라는 용어는, 2개의 카르복시기에 의하여 치환된 알킬기를 의미한다. 이러한 용어는, 예를 들어, -CH₂(COOH)CH₂COOH 및 -CH₂(COOH)CH₂CH₂COOH를 포함한다.

"카르복시알킬 (carboxyalkyl)" 또는 "알콕시카르보닐 (alkoxycarbonyl)"이라는 용어는, "-C(O)O-알킬", "-C(O)O-치환된 알킬", "-C(O)O-시클로알킬", "-C(O)O-치환된 시클로알킬", "-C(O)O-알케닐", "-C(O)O-치환된 알케닐", "-C(O)O-알키닐", 및 "-C(O)O-치환된 알키닐"을 의미하며, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐 및 치환된 알키닐은 여기에 정의된 바와 같다.

"시클로알킬 (cycloalkyl)"이라는 용어는, 단일 고리 또는 다중 중합 고리들을 갖는 3 내지 20개의 탄소 원자들의 시클릭 알킬기를 의미한다. 그와 같은 시클로알킬기들은, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로옥틸 등과 같은 단일 고리 구조, 또는 아다만타닐 (adamantanyl) 등과 같은 다중 고리 구조들을 포함한다.

"치환된 시클로알킬 (substitued cycloalkyl)"이라는 용어는, 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아미노아실옥시, 옥시아미노아실, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록실, 케토, 티오케토, 카르복시, 카르복시알킬, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 티오헤테로시클로옥시, 티올, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릭, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO₂-알킬, SO₂-치환된 알킬, -SO₂-아릴 및 -SO₂-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기를 갖는 시클로알킬기들을 의미한다.

"시클로알케닐 (cycloalkenyl)"이라는 용어는, 단일 시클릭 고리 및 최소한 하나의 내부 불포화 지점을 갖는 4 내지 20개의 탄소 원자들의 시클릭 알케닐기들을 의미한다. 적당한 시클로알케닐기의 예들은, 예를 들어, 시클로부-2-테닐, 시클로펜-3-테닐, 시클로옥-3-테닐 등을 포함한다.

"치환된 시클로알케닐 (substituted cycloalkenyl)"이라는 용어는, 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아미노아실옥시, 옥시아미노아실, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록실, 케토, 티오케토, 카르복시, 카르복시알킬, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 티오헤테로시클로옥시, 티올, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릭, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO₂-알킬, SO₂-치환된 알킬, -SO₂-아릴 및 -SO₂-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기를 갖는 시클로알케닐기들을 의미한다.

"할로 (halo)" 또는 "할로겐 (halogen)"이라는 용어는, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다.

"할로알킬 (haloalkyl)"이라는 용어는, 여기에 정의된 바와 같은, 동일하거나 또는 다를 수도 있는, 1 내지 4개의 할로기에 의하여 치환된, 여기에 정의된 바와 같은 알킬을 의미한다. 대표적인 할로알킬기들은, 예를 들어, 트리플루오로메틸 (trifluoromethyl), 3-플루오로도데실 (3-fluorododecyl), 12,12,12-트리플루오로도데실, 2-브로모옥틸 (2-bromooctyl), 3-브로모-6-클로로헵틸 (3-bromo-6-chloroheptyl) 등을 포함한다.

"헤테로아릴 (heteroaryl)"이라는 용어는, 1 내지 15개의 탄소 원자들 및 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자들을, 최소한 하나의 고리 내에 (만약 하나 이상의 고리가 존재한다면) 갖는 방향족기를 의미한다.

헤테로아릴 치환기에 대한 정의에 대하여 달리 제한되지 않는다면, 그와 같은 헤테로아릴기들은 아실옥시, 히드록시, 티올, 아실, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 알킬, 치환된 알콕시, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 치환된 시클로알킬, 치환된 시클로알케닐, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아실아미노, 알카릴, 아릴, 아릴옥시, 아지도, 카르복시, 카르복시알킬, 시아노, 할로, 니트로, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릭, 헤테로시클로옥시, 아미노아실옥시, 옥시아실아미노, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO₂-알킬, SO₂-치환된 알킬, -SO₂-아릴, -SO₂-헤테로아릴 및 트리할로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.

바람직한 아릴 치환기들은 알킬, 알콕시, 할로, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, 및 티오알콕시를 포함한다. 그와 같은 헤테로아릴기들은 단일 고리 (예를 들어, 피리딜 (pyridyl) 또는 퓨릴 (furyl)) 또는 다중 중합된 고리들 (예를 들어, 인돌리지닐 (indolizinyl) 또는 벤조티에닐 (benzothienyl))을 가질 수 있다. 바람직한 헤테로아릴기들은 피리딜, 피롤릴 및 퓨릴을 포함한다.

"헤테로아릴알킬 (heteroarylalkyl)"이라는 용어는, (헤테로아릴)알킬-을 의미하며, 헤테로아릴 및 알킬은 여기에서 정의된 바와 같다. 대표적인 예들은 2-피리딜메틸 등을 포함한다.

"헤테로아릴옥시 (heteroaryloxy)"라는 용어는, 헤테로아릴-O- 기를 의미한다.

"헤테로아릴렌 (heteroarylene)"이라는 용어는, 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 (치환된 헤테로아릴을 포함하는)로부터 유도된 디라디칼기를 의미하며, 2,6-피리딜렌 (pyridylene), 2,4-피리딜렌, 1,2-퀴놀리닐렌 (quinolinylene), 1,8-퀴놀리닐렌, 1,4-벤조퓨라닐렌 (benzofuranylene), 2,5-피리딜렌, 2,5-인돌레닐 (indolenyl) 등의 기들에 의하여 예시될 수 있다.

"헤테로사이클 (heterocycle)" 또는 "헤테로시클릭 (heterocyclic)"이라는 용어는, 고리 내에 1 내지 40개의 탄소 원자들 및 질소, 황, 인, 및/또는 산소로부터 선택된 1 내지 10개의 헤테로 원자들, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자들을 갖는, 단일 고리 또는 다중 중합된 고리들을 갖는 포화 또는 불포화기의 모노라디칼을 의미한다.

헤테로시클릭 치환기에 대한 정의에 대하여 제한되지 않는다면, 그와 같은 헤테로시클릭기들은 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아미노아실옥시, 옥시아미노아실, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록실, 케토, 티오케토, 카르복시, 카르복시알킬, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 티오헤테로시클로옥시, 티올, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릭, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO₂-알킬, SO₂-치환된 알킬, -SO₂-아릴, 옥소 (=O), 및 -SO₂-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기들에 의하여 선택적으로 치환될 수 있다. 그와 같은 헤테로시클릭기들은 단일 고리 또는 다중 중합된 고리들을 가질 수 있다. 바람직한 헤테로시클릭들은 모르폴리노, 피페리딜 등을 포함한다.

질소 헤테로사이클 및 헤테로아릴의 예들은, 이에 제한되는 것은 아니지만, N-알콕시-질소 함유 헤테로사이클뿐만 아니라, 피롤 (pyrrole), 이미다졸 (imidazole), 피라졸 (pyrazole), 피리딘 (pyridine), 피라진 (pyrazine), 피리미딘 (pyrimidine), 피리다진 (pyridazine), 인돌리진 (indolizine), 이소인돌 (isoindole), 인돌, 인다졸 (indazole), 퓨린 (purine), 퀴놀리진 (quinolizine), 이소퀴놀린 (isoquinoline), 퀴놀린, 프탈라진 (phhtalazine), 나프틸피리딘 (naphthylpyridine), 퀴녹살린 (quinoxaline), 퀴나졸린 (quinazoline), 시놀린 (cinnoline), 프터리딘 (pteridine), 카르바졸 (carbazole), 카르볼린 (carboline), 페난트리딘 (phenanthridine), 아크리딘 (acridine), 페난트롤린 (phenanthroline), 이소티아졸 (isothiazole), 페나진 (phenazine), 이속사졸 (isoxazole), 페녹사진 (phenoxazine), 페노티아진 (phenothiazine), 이미다졸리딘 (imidazolidine), 이미다졸린 (imidazoline), 피페리딘, 피페라진 (piperazine), 인돌린 (indoline), 모르폴리노, 피페리디닐, 테트라히드로퓨라닐 등을 포함한다.

헤테로시클릭의 다른 부류는 "크라운 화합물 (crown compounds)"로 알려진것으로서, 이는 화학식 [-(CH₂-)_aA-]로 표시되는 하나 또는 그 이상의 반복 단위들을 포함하며, a는 2 또는 그 이상이고, 각각의 위치에서의 A는 O, N, S 또는 P일 수 있는, 헤테로시클릭 화합물의 특정한 부류를 의미한다. 크라운 화합물들의, 예로는, [-(CH₂)₃-NH-]₃, [-((CH₂)₂-O)₄-((CH₂)₂-NH)₂] 등을 포함한다. 통상적으로 그와 같은 크라운 화합물들은 4 내지 10개의 헤테로원자들 및 8 내지 40개의 탄소 원자들을 가질 수 있다.

"헤테로시클로옥시 (heterocyclooxy)"라는 용어는, 헤테로시클릭-O- 기를 의미한다.

"티오헤테로시클로옥시 (thioheterocyclooxy)"라는 용어는, 헤테로시클릭-S-기를 의미한다.

"옥시아실아미노 (oxyacylamino)" 또는 "아미노카르보닐옥시 (aminocarbonyloxy)"라는 용어는, -OC(O)NRR 기를 의미하며, 각각의 R은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릭이고, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭은 여기에 정의된 바와 같다.

"약물전구체 (prodrug)"라는 용어는, 당업계에 잘 알려져 있으며, 포유류 시스템에서 본 발명의 약제학적으로 활성인 화합물들로 전환되는 화합물들을 포함한다. 예를 들면,Remington's Pharmaceutical Sciences, 1980, vol. 16,Mack Publishing Company, Easton, Pensylvania, 61 및 424를 참조할 수 있다.

"당기 (saccharide group)"라는 용어는, 당 잔기의 임의의 원자, 바람직하게는 아글리콘 (aglycone) 탄소 원자를 통하여 글리코펩티드 또는 다른 화합물에 공유적으로 부착된 산화, 환원 또는 치환된 당 모노라디칼을 의미한다. 이러한 용어는 아미노-함유 당기들을 포함한다. 대표적인 당들은, 예를 들어 설명하면, D-글루코오스, D-만노오스 (mannose), D-자일로오스 (xylose), D-갈락토오스, 반코사민, 3-데스메틸 (desmethyl)-반코사민, 3-에피-반코사민, 4-에피-반코사민, 아코사민 (acosamine), 악티노사민 (actinosamine), 다우노사민 (daunosamine), 3-에피-다우노사민, 리스토사민 (ristosamine), D-글루카민 (D-glucamine), N-메틸-D-글루카민, D-글루쿠론산 (D-glucuronic acid), N-아세틸-D-글루코사민, N-아세틸-D-갈락토사민, 시알릭산 (sialyic acid), 이두론산 (iduronic acid), L-퓨코오스 (L-fucose) 등과 같은 6탄당; D-리보오스 또는 D-아라비노오스 (arabinose)와 같은 5탄당; D-리불로오스 (ribulose) 또는 D-프럭토오스와 같은 케토오스 (ketose); 2-O-(α-L-반코사미닐)-β-D-글루코피라노오스, 2-O-(3-데스메틸-α-L-반코사미닐)-β-D-글루코피라노오스, 수크로오스, 락토오스, 또는 말토오스와 같은 2탄당; 아세탈, 아민, 아세틸화 황산화 및 인산화된 당들과 같은 유도체들; 2 내지 10개의 당 단위들을 갖는 올리고당들을 포함한다. 이러한 정의를 위해, 이러한 당들은 통상적인 3문자 명명법을 사용하여 참조되며, 당들은 개방형 또는 바람직하게는 그들의 피라노오스 (pyranose) 형태일 수 있다.

"아미노-함유 당기 (amino-containing saccharide group" 또는 "아미노 당 (amino saccharide)"은 아미노 치환기를 갖는 당기를 의미한다. 대표적인 아미노-함유 당들은 L-반코사민, 3-데스메틸-반코사민, 3-에피-반코사민, 4-에피-반코사민, 아코사민, 악티노사민, 다우노사민, 3-에피-다우노사민, 리스토사민, N-메틸-D-글루카민 등을 포함한다.

"당-아민 (saccharide-amine)"이라는 용어는, 아미노 당의 아미노기를 의미한다.

"스피로-부착된 시클로알킬기 (spiro-attached cycloalkyl group)"라는 용어는, 양 쪽 고리에 공통인 하나의 탄소 원자를 통하여 다른 쪽에 부착된 시클로알킬기를 의미한다.

"입체이성질체 (stereoisomer)"라는 용어는, 주어진 화합물에 대하여 당업계에 잘 알려져 있으며, 동일한 분자식을 갖는 다른 화합물을 의미하며, 화합물을 구성하는 원자들이 공간에서 배향된 방식에 있어서는 다르지만, 원자들이 다른 원자들과 결합되는 것과 관련하여서는 주어진 화합물과 같다 (예를 들어, 거울상이성질체 (enantiomer), 부분입체이성질체 (diastereomer), 또는 기하학적 이소머 (geometric isomer)). 예를 들면,Morrison and Boyde Organic Chemistry, 1983, 4th ed.,Allyn and Bacon, Inc., Boston, Mass., 123쪽을 참조할 수 있다.

"술폰아미드 (sulfonamide)"라는 용어는, 화학식 -SO₂NRR의 기를 의미하며, 여기에서 각각의 R은 독립적으로, 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릭이고, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭은 여기에 정의된 바와 같다.

"티올 (thiol)"이라는 용어는, -SH 기를 의미한다.

"티오알콕시 (thioalkoxy)"라는 용어는, -S-알킬기를 의미한다.

"치환된 티오알콕시 (substituted thioalkoxy)"라는 용어는, -S-치환된 알킬기를 의미한다.

"티오아릴옥시 (thioaryloxy)"라는 용어는, 아릴-S- 기를 의미하며, 아릴기는 상기 정의한 바와 같고, 상기 정의한 바와 같은 선택적으로 치환된 아릴기들을 포함한다.

"티오헤테로아릴옥시 (thioheteroaryloxy)"라는 용어는, 헤테로아릴-S- 기를 의미하며, 헤테로아릴기는 상기 정의한 바와 같고, 상기 정의한 바와 같은 선택적으로 치환된 아릴기들을 포함한다.

"티오에테르 유도체 (thioether derivatives)"라는 용어는, 본 발명의 글리코펩티드 화합물들을 의미하는 것으로 사용되는 때에는, 티오에테르 (-S-), 술폭사이드 (-SO-) 및 술폰 (-SO₂-)을 포함한다.

하나 또는 그 이상의 치환기들을 포함하는 상기 임의의 기에 대하여, 당연히, 그와 같은 기들은 입체적으로 실행 불가능 및/또는 합성적으로 실현 불가능한 임의의 치환 또는 치환 패턴들을 포함하지 않는 것으로 이해된다. 부가하여, 본 발명의 화합물들은 이러한 화합물들의 치환으로부터 야기되는 입체화학적 (stereochemical) 이소머들을 포함한다.

"시클로덱스트린 (cyclodextrin)"이라는 용어는, 아밀로오스에서와 같이 α결합에 의하여 1,4 위치에 결합된 6개 또는 그 이상의 α-D-글루코피라노오스(glucopyranose) 단위들을 포함하는 시클릭 분자들을 의미한다. β-시클로덱스트린 또는 시클로헵타아밀로오스 (cycloheptaamylose)는 7개의 α-D-글루코피라노오스 단위들을 포함한다. 여기에 사용된 바와 같이, "시클로덱스트린"이라는 용어는 또한, 히드록시프로필 및 술포부틸 에테르 시클로덱스트린과 같은 시클로덱스트린 유도체들을 포함한다. 그와 같은 유도체들은, 예를 들어, 미국 특허 번호 제4,727,064호 및 제5,376,645호에 개시되어 있다. 시클로덱스트린의 바람직한 일 태양은, FTIR에 의하여 측정될 때, 약 4.1 내지 5.1의 치환도를 갖는 히드록시프로필 β-시클로덱스트린이다. 그와 같은 시클로덱스트린은 세레스타 (Cerestar)사 (Hammond, Indiana, USA)로부터 캐비트론 (Cavitron)^TM82003이라는 상표명으로 구입 가능하다.

"글리코펩티드 (glycopeptide)"라는 용어는, 올리고펩티드 항생제 (예를 들어, 헵타펩티드 항생제)를 의미하며, 이러한 항생제는 반코마이신과 같이, 당기에 의하여 선택적으로 치환된 다중-고리 펩티드 코어 (multi-ring peptide core)를 특징으로 한다. 이러한 정의에 포함된 글리코펩티드의 예들은 Raymond C. Rao 및 Louise W. Crandall에 의한 "글리코펩티드 분류, 발생, 및 발견 (Glycopeptides Classification, Occurrence, and Discovery)"에 개시되어 있다 ("Drugs and the Pharmaceutical Sciences" Volume 63, edited by Ramakrishnan Nagarajan, published by Marcal Dekker Inc.). 글리코펩티드의 또 다른 예들은 U.S. Patent Nos. 제4,639,433호; 제4,643,987호; 제4,497,802호; 제4,698,327호; 제5,591,714호; 제5,840,684호; 및 제5,843,889호; EP 제0 802 199호; 제0 801 075호; 제0 667 353호; WO 제97/28812호; 제97/38702호; 제98/52589호; 제98/52592호; 및J. Amer. Chem. Soc., 1996, 118,13107-13108;J. Amer. Chem. Soc., 1997, 119,12041-12047; 및J. Amer. Chem. Soc., 1994, 116,4573-4590에 개시되어 있다. 대표적인 글리코펩티드들은 A477, A35512, A40926, A41030, A42867, A47934, A80407, A82846, A83850, A84575, AB-65, 액타플라닌 (Actaplanin), 액티노이딘 (Actinoidin), 아르다신 (Ardacin), 아보파르신 (Avoparcin), 아주레오마이신 (Azureomycin), 발히마이신 (Balhimycin), 클로로오리엔티에인 (Chloroorientiein), 클로로폴리스포린 (Chloropolysporin), 데카플라닌 (Decaplanin), N-데메틸반코마이신, 에레모마이신 (Eremomycin), 갈라카르딘 (Galacardin), 헬베카르딘 (Helvecardin), 이주펩틴 (Izupeptin), 키브델린 (Kibdelin), LL-AM374, 만노펩틴 (Mannopeptin), MM45289, MM47756, MM47761, MM49721, MM47766, MM55260, MM55266, MM55270, MM56597, MM56598, oC-7653, 오렌티신 (Orenticin), 파르보디신 (Parvodicin), 리스토세틴 (Ristocetin), 리스토마이신 (Ristomycin), 신모니신 (Synmonicin), 테이코플라닌 (Teicoplanin), UK-68597, UK-69542, UK-72051, 반코마이신 등으로 표시되는 것들을 포함한다.

여기에 사용된 "글리코펩티드"라는 용어는, 또한 글리코펩티드가 최소한 하나의 아미노 당을 포함한다는 전제 하에, 하나 또는 그 이상의 당 잔기들이 비존재하는, 상기 개시된 펩티드들의 일반적 부류들을 포함한다. 또한, 본 발명의 범위 내에는, 반코사민과 유사한 방식으로, 부가적인 당 잔기들, 특히 아미노글리코시드(aminoglycosides)가 더 부착된 글리코펩티드들이 포함된다.

"반코마이신 (vancomycin)"이라는 용어는 하기 화학식을 갖는 글리코펩티드 항생제를 의미한다:

반코마이신 유도체를 서술할 때, "N^van-"이라는 용어는, 치환기가 반코마이신의 반코사민 성분의 아미노기에 공유적으로 부착된 것을 나타낸다. 이와 유사하게, "N^leu-"이라는 용어는, 치환기가 반코마이신의 류신 성분의 아미노기에 공유적으로 부착된 것을 나타낸다. 본 발명의 방법은 N^leu-알킬화 유도체에 대하여 N^van-알킬화 유도체를 선택적으로 제조하는 데에 특히 유용하다.

"선택적인 (optinal)" 또는 "선택적으로 (optionally)"라는 용어는, 후술하는 사건 또는 환경이 발생하거나 그렇지 않을 경우를 의미하며, 후술하는 상세한 설명은 상기 사건 또는 환경이 발생하는 경우 및 그것이 발생하지 않는 경우를 포함한다. 예를 들어, "선택적으로 치환된"이라는 용어는, 어떤 작용기가 서술된 치환기로 치환되거나 또는 그렇지 않을 수도 있는 것을 의미한다.

"질소-연결된 (nitrogen-linked)"이라는 용어는, 어떤 작용기 또는 치환기가 화합물 (예를 들어, 화학식 (Ⅰ)의 화합물)의 나머지 부분에 그 작용기 또는 치환기의 질소에의 결합을 통하여 부착되는 것을 의미한다.

"약제학적으로 허용가능한 염 (pharmaceutically acceptable salt)"이라는 용어는, 부계 화합물 (parent compounds)의 생물학적 유효성 (biological effectiveness) 및 특성을 보유하고, 복용량 (dosage)이 투여될 때, 생물학적으로 또는 다른 방향으로 해롭지 않은 염들을 의미한다. 본 발명의 화합물은 각각 아미노와 카르복시기들의 존재로 인하여 산 및 염기 염들을 모두 형성할 수 있는 능력이 있다.

약제학적으로 허용가능한 염기 부가 염들은 무기 및 유기 염기들로부터 제조될 수 있다. 무기 염기들로부터 유도된 염들은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 및 마그네슘 염들을 포함한다. 유기 염기들로부터 유도된 염들은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 일차, 이차 및 삼차 아민; 천연적으로 발생하는 치환된 아민들을 포함하는 치환된 아민들; 및 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 트로메타민 (tromethamine), 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인 (procaine), 히드라바민 (hydrabamine), 콜린 (choline), 베타인 (betaine), 에틸렌디아민, 글루코사민, N-알킬글루카민, 테오브로민 (theobromine), 퓨린, 피페라진, 피페리딘, 및 N-에틸피페리딘을 포함하는 시클릭 아민들의 염들을 포함한다. 다른 카르복실산 유도체, 예를 들어 카르복스아미드 (carboxamides), 저급 알킬 카르복스아미드, 디(저급 알킬) 카르복스아미드 등을 포함하는 카르복실산 아미드도 본 발명의 실시에 있어서 유용하다는 것 또한 이해되어야 할 것이다.

약제학적으로 허용가능한 산 부가 염들은 무기 및 유기산들로부터 제조될 수 있다. 무기산들로부터 유도된 염들은 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 유기산들로부터 유도된 염들은 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산 (malic acid), 말론산, 숙신산, 능금산 (maleic acid), 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산 (cinnamic acid), 만델산 (mandelic acid), 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등을 포함한다.

본 발명의 화합물은 통상적으로 하나 또는 그 이상의 키랄 (chiral) 중심을 갖는다. 따라서, 본 발명은 라세믹 혼합물 (racemic mixtures), 부분입체이성질체 (diastereomers), 거울상이성질체 (enantiomers) 및 하나 또는 그 이상의 입체이성질체가 풍부한 혼합물을 포함한다. 서술되고 청구된 바와 같은 본 발명의 범위는, 개개의 거울상이성질체 및 그의 비-라세믹 (non-racemic) 혼합물들뿐만 아니라 화합물의 라세믹 형태들을 포함한다.

"치료적으로 유효한 양 (therapeutically effective amount)"이라는 용어는,그와 같은 치료를 필요로 하는 포유류에 투여되었을 때에, 여기 정의된 바와 같은 치료에 효과를 나타내기에 충분한 양을 의미한다. 치료적으로 유효한 양은 피험체 및 치료되는 질병의 상태, 통증의 심각도 및 투여 방식에 따라 변화될 수 있으며, 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 의하여 일상적으로 결정될 수 있다.

"보호기 (protecting group)" 또는 "차단기 (blocking group)"라는 용어는, 화합물 중의 하나 또는 그 이상의 히드록실, 티올, 아미노, 카르복시 또는 다른 기들에 결합되는 경우에, 이러한 기들에서의 원치 않는 반응을 방지하고, 통상적인 화학적 또는 효소적 과정에 의하여 보호기가 제거되어 히드록실, 티오, 아미노, 카르복시 또는 다른 기를 다시 회복시킬 수 있는 임의의 기를 의미한다. 여기에서 이용된 특정의 제거가능한 차단기로 제한되지 않으며, 바람직한 제거가능한 히드록실 차단기들은 알릴 (allyl), 벤질, 아세틸, 클로로아세틸, 티오벤질, 벤질리딘 (benzylidine), 페나실 (phenacyl), t-부틸-디페닐실릴과 같은 통상적인 치환기들 및 히드록실 작용기에 화학적으로 도입되어, 후에 생성물의 특성과 양립가능한 온건한 조건에서 화학적 또는 효소적 방법들에 의하여 선택적으로 제거될 수 있는 모든 기가 이용될 수 있다. 보호기들은 T.W. Greene 및 P.G.M. Wuts에 의한 "Protective Groups in Organic Synthesis" 3^rdED., 1999, John Wiley and Sons, N. Y.에 더욱 상세하게 개시되어 있다.

바람직한 제거가능한 아미노 차단기들은, 생성물의 특성과 양립가능한 통상적인 조건에 의하여 제거될 수 있는, t-부틸옥시카르보닐 (t-BOC), 벤질옥시카르보닐 (CBZ), 플루오레닐메톡시카르보닐 (FMOC), 알릴옥시카르보닐 (ALOC) 등과 같은 통상적인 치환기들을 포함한다.

바람직한 카르복시 보호기들은, 생성물의 특성과 양립가능한 온건한 조건에 의하여 제거될 수 있는 메틸, 에틸, 프로필, t-부틸 등과 같은 에스테르들을 포함한다.

일반적 합성 공정

당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 명백한 바와 같이, 통상적인 보호기들이, 본 발명의 방법을 수행하는 동안 특정 작용기들이 원치 않는 반응을 겪는 것을 방지할 수 있다. 보호 및 탈보호에 적당한 조건뿐만 아니라, 특정 작용기에 대한 적당한 보호기의 선택에 대해서는 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 수 많은 보호기들 및 그 도입과 제거 방법이, T.W. Greene 및 G.M. Wuts에 의한Protecting Groups in Organic Synthesis,Third Edition, Wiley, New York, 1999 및 그에 인용된 참조 문헌들에 서술되어 있다.

하기 반응 개요도에서, 글리코펩티드 화합물들은 박스 "G"로서 단순화된 형태로 나타나 있으며, 여기에서 카르복시 말단은 [C]로, 반코사민 아미노 말단은 [V]로, "비-당 (non-saccharide)" 아미노 말단 (예를 들어, 류신 아민 성분)은 [N]으로, 또한 선택적으로, 레조르시놀 (resorcinol) 성분은 [R]로 하기와 같이 표지되어 있다:

예를 들어, 반코마이신과 같은 글리코펩티드 화합물은, 하기 반응에서 나타난 바와 같이 본 발명의 방법에 따라 환원성 알킬화될 수 있다:

이러한 반응은 통상적으로, 먼저 글리코펩티드 (예를 들어, 반코마이신) 1당량을, 과량의, 바람직하게는 약 1.1 내지 3.5당량의, 디이소프로필에틸아민 (DIPEA) 등과 같은 3차 아민 존재 하에서, 과량의, 바람직하게는 약 1.1 내지 3당량의 알데히드 (또는 케톤)와 접촉시킴으로써 수행되어 이민 및/또는 헤미아미날 중간체 또는 그와 같은 중간체들의 혼합물을 형성한다

이러한 반응은 통상적으로, 약 0℃ 내지 약 50℃의 온도 범위, 바람직하게는주위 온도에서, 약 0.25 내지 약 2시간, 또는 이민 및/또는 헤미아미날 중간체(들)의 형성이 실질적으로 완료될 때까지, DMF 또는 아세토니트릴/물과 같은 불활성 희석액 중에서 수행된다.

이민 및/또는 헤미아미날 중간체(들)는 통상적으로 분리되지 않으며, 트리플루오로아세트산과 같은 산과 글리코펩티드 (예를 들어, 반코마이신의 류시닐 아미노기에서)의 N-말단에서 형성된 임의의 이민 및/또는 헤미아미날을 부분적으로 또는 완전히 가수분해시키기에 충분한 시간 동안 인 시투(in situ)접촉된다. 통상적으로, 이민 및/또는 헤미아미날 중간체(들)을 포함하는 반응 혼합물은, 과량의 산, 바람직하게는 약 1.2 내지 8당량의 산과, 약 0℃ 내지 약 50℃의 온도 범위, 바람직하게는 주위 온도에서, 약 0.25 내지 약 6시간; 바람직하게는, 약 0.5시간 내지 약 3시간; 더욱 바람직하게는 약 1시간 내지 2시간 동안 접촉된다.

다음으로, 소듐 시아노보로하이드리드와 같은 환원제를 반응 혼합물에 가하여 알킬화된 반응 생성물을 형성한다. 선택적으로, 메탄올과 같은 양성자성 용매를 또한 환원제와 함께 가한다. 통상적으로, 이러한 환원 반응은 반응 혼합물을, 약 0℃ 내지 약 50℃의 온도 범위, 바람직하게는 주위 온도에서, 환원 반응이 실질적으로 완료될 때까지, 바람직하게는 0.1 내지 6시간; 더욱 바람직하게는, 약 2 내지 4시간 동안, 최소한 1당량, 바람직하게는 약 1.0 내지 약 3당량의 환원제와 접촉시킴으로써 수행된다.

반응 결과 형성된 알킬화된 생성물은 침전 및/또는 역상 (reverse phase) HPLC와 같은 통상적인 공정들에 의하여 용이하게 정제된다. 놀랍게도, 트리알킬 아민의 존재 하에서 이민 및/또는 헤미아미날을 형성하고, 환원제와 접촉시키기 전에 트리플루오로아세트 산으로 산성화시킴으로써, 환원성 알킬화 반응에 대한 선택성은 크게 향상된다.

부가하여, 케톤은 α-치환된 아민을 제공하기 위하여 환원성 알킬화 반응에서 알데히드를 대체할 수 있다.

본 발명의 방법들을 위한, 레조르시놀 잔기 [R]에서 치환된, 적당한 출발 물질들은, 하기 개요도에서 나타나 있는 바와 같이 제조될 수 있다 (이러한 개요도에서, 레조르시놀 잔기는 간결하게 나타내었다). 예를 들어, 반코마이신과 같은 글리코펩티드의 레조르시놀 잔기에서의 아미노알킬 곁 사슬은 만니치 반응 (Mannich reaction)을 통하여 도입될 수 있다. 이러한 반응에서, 포르말린 (포름알데히드의 공급원)과 같은 알데히드 (CH₂O) 및 아민 (NHR^cR^c)은 글리코펩티드 유도체를 생산하기 위하여 염기성 조건 하에서 글리코펩티드와 반응한다:

따라서, 본 발명의 방법들은 먼저 레조르시놀 잔기에서 치환된 출발 물질을 제조하는 (예를 들어, 상기 서술된 것과 유사한 공정을 사용하여) 단계를 선택적으로 포함할 수 있다.

치환기는 또한 본 발명의 환원성 알킬화를 수행한 후에 글리코펩티드의 레조르시놀 잔기에 도입될 수도 있다. 따라서, 본 발명의 방법은 당-아민에서 알킬화되고 레조르시놀 고리에서 치환된 글리코펩티드 항생제를 제공하기 위하여, 당-아민에서 알킬화된 글리코펩티드 항생제를 레조르시놀 잔기 [R]에서 알킬화시키는 (예를 들어, 상기 서술된 것과 유사한 공정을 사용하여) 단계를 선택적으로 더 포함할 수도 있다.

글리코펩티드 화합물들은 또한 글리코펩티드 항생제를 제공하기 위하여, 환원성 알킬화 이전에 또는 그 이후에 카르복시 말단에서 변형될 수도 있다.

술폭사이드 또는 술폰을 포함하는 본 발명의 화합물은 대응하는 티오 화합물들로부터 통상적인 시약들 및 공정들을 사용하여 제조될 수 있다. 티오 화합물을 술폭사이드로 산화시키기에 적당한 시약들은, 예를 들면, 과산화 수소 및 3-클로로과산화 벤조산 (3-chloroperoxybenzoic acid, MCPBA), 과요오드산 나트륨 (sodium periodate), 아염소산 나트륨 (sodium chlorite), 차아염소산 나트륨 (sodium hypochlorite), 차아염소산 칼슘 (calcium hypochlorite), t-부틸 차아염소산 (tert-butyl hypochlorite) 등과 같은 과산류들 (peracides)을 포함한다. 키랄 산화제들 (광학적으로 활성인 시약들)은 키랄 술폭사이드를 제공하기 위하여 또한 이용될 수 있다. 그와 같이 광학적으로 활성인 시약들은 당업계에 잘 알려져 있으며,예를 들어, Kagen et al.,Synlett., 1990,643-650에 기재된 시약들을 포함한다.

상기 환원성 알킬화 반응에 이용되는 알데히드 및 케톤들 또한 당업계에 잘 알려져 있으며, 상업적으로 이용가능하거나 또는 상업적으로 이용가능한 출발 물질 및 통상적인 시약들을 사용한 통상적인 공정들에 의하여 제조될 수 있다 (예를 들어, March,Advanced Organic Chemistry,Fourth Edition, John Wiley & Sons, New York (1992), 및 거기에 인용된 참고 문헌들을 참조할 수 있다).

약제학적 조성물

바람직하게는 약제학적으로 허용가능한 염의 형태인, 글리코펩티드 화합물은 박테리아 감염의 치료적 또는 예방적 처치를 위한, 경구 또는 비경구적 투여를 위하여 제제화될 수 있다.

예를 들면, 글리코펩티드 화합물은 통상적인 약제학적 담체들 (carriers) 및 부형제들 (excipients)과 혼합되어 정제 (tablet), 캡슐 (capsule), 엘릭시르 (elixir), 현탁액 (suspensions), 시럽 (syrup), 웨이퍼 (wafers) 등의 형태로 사용될 수 있다. 그와 같은 약제학적 조성물들은 약 0.1 내지 90 중량%, 더욱 일반적으로는 약 10 내지 30%의 활성 화합물을 포함한다. 약제학적 조성물들은, 옥수수 전분 (corn starch) 또는 젤라틴 (gelatin), 락토오스, 수크로오스, 미세결정형 셀룰로오스 (microcrystalline cellulose), 카올린 (kaolin), 만니톨, 인산 칼슘 (dicalcium phosphate), 염화 나트륨, 및 알긴산 (alginic acid)과 같은 일반적인 담체들 및 부형제들을 포함할 수도 있다.

액체 조성물은 일반적으로 현탁액 또는, 예를 들어 에탄올, 글리세린, 소르비톨, 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 비-수성 용매, 선택적으로 현탁제, 용해제 (시클로덱스트린과 같은), 방부제, 계면활성제, 습윤제, 향 또는 발색제가 함유된 오일 또는 물과 같은 적당한 액체 담체(들) 내의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염의 용액으로 이루어진다. 다른 한편으로, 용액 제제는 재구성 가능한 분말로부터 제조될 수도 있다.

예를 들어, 활성 화합물, 현탁제, 수크로오스 및 감미료를 함유하는 분말은 물과 함께 현탁액을 형성하도록 재구성될 수 있으며; 활성 성분, 수크로오스 및 감미료를 함유하는 분말로부터 시럽이 제조될 수 있다.

정제 형태의 조성물은 고체 조성물을 제조하는 데에 일상적으로 사용되는 임의의 적당한 약제학적 담체(들)을 사용하여 제조될 수 있다. 그와 같은 담체들의 예는 마그네슘 스테아레이트 (stearate), 전분, 락토오스, 수크로오스, 미세결정형 셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제들을 포함한다. 정제는 또한 컬러 필름 코팅을 포함할 수도 있으며, 또는 담체(들)의 일부분으로서 컬러가 포함될 수도 있다. 부가하여, 활성 화합물은 친수성 또는 소수성 매트릭스를 포함하는 정제로서, 방출 조절형 투여 형태 (controlled release dosage form)로 제제화될 수 있다.

캡슐 형태의 조성물은 일상적인 캡슐화 과정을 사용하여, 예를 들어, 활성 화합물 및 부형제를 경질 젤라틴 캡슐에 도입함으로써, 제조될 수 있다. 다른 방법으로는, 활성 화합물의 반-고체 (semi-solid) 매트릭스 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 제조하여 경질 젤라틴 캡슐에 충진시킬 수 있으며; 또는 폴리에틸렌 글리콜 중 활성 화합물의 용액 또는 식용 오일 중 현탁액, 예를 들어 액체 파라핀 또는 분별된(fractionated) 코코넛 오일을 제조하여 연질 젤라틴 캡슐 내로 충진시킬 수 있다.

포함될 수 있는 정제 결합제는 아카시아, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리-비닐피롤리돈 (Povidone), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 수크로오스, 전분 및 에틸셀룰로오스이다. 사용될 수 있는 윤활제 (lubricant)는 마그네슘 스테아레이트 또는 다른 금속 스테아레이트, 스테아르산, 실리콘 유체, 탈크 (talc), 왁스 (waxes), 오일 및 콜로이드 실리카를 포함한다.

페퍼민트, 동록유 (oil of wintergreen), 체리 향 등과 같은 향료가 또한 사용될 수 있다. 부가하여, 투약 형태가 외관상 더 시선을 끌게 하거나 또는 생성물을 확인하는 데에 도움이 되도록 하기 위하여 발색제를 첨가하는 것이 바람직할 수도 있다.

알킬화된 글리코펩티드 유도체들은 시클로덱스트린을 포함하는 수성 용액 형태로 제제화될 수 있다. 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명의 글리코펩티드 유도체들은 시클로덱스트린을 포함하는 동결건조된 분말 또는 시클로덱스트린을 포함하는 멸균된 분말로서 제제화될 수도 있다.

바람직하게는, 시클로덱스트린은 히드록시프로필-β-시클로덱스트린 또는 술포부틸 에테르 β-시클로덱스트린; 더욱 바람직하게는, 시클로덱스트린은 히드록시프로필-β-시클로덱스트린이다. 통상적으로, 주사 용액에서, 시클로덱스트린은 제제 중의 약 1 내지 25 중량%; 바람직하게는 2 내지 10 중량%; 더욱 바람직하게는, 약 4 내지 6 중량%를 차지한다. 부가하여, 알킬화된 글리코펩티드 유도체에 대한 시클로덱스트린의 중량비는 바람직하게는 약 1:1 내지 약 10:1이다.

직장 투여 (rectal administration) 시에 활성인, 알킬화된 글리코펩티드 유도체들은 좌약 형태로서 제제화될 수 있다. 통상적인 좌약 제제는, 일반적으로 젤라틴 또는 코코아 버터 또는 다른 녹는점이 낮은 식물성 또는 합성 왁스 또는 지방과 같은 결합제 및/또는 윤활제와 활성 성분으로 구성된다.

국소 투여 (topical administration) 시에 활성인, 알킬화된 글리코펩티드 유도체들은 경피 조성물 또는 경피 전달 기구 ("패치")로서 제제화될 수 있다. 그와 같은 조성물들은, 예를 들어, 지지체 (backing), 활성 화합물 저장체 (active compound reservoir), 조절 막 (control membrane), 라이너(liner) 및 접촉 접착제 (contact adhesive)를 포함한다. 그와 같은 경피 패치들은 조절된 양으로 본 발명의 화합물의 지속적인 또는 단속적인 주입(infusion)을 제공하는 데에 사용된다. 약제학적 제제들의 전달을 위한 경피 패치들의 제조 및 사용에 대해서는 당업계에 잘 알려져 있다. 이는, 예를 들어, 1991년 6월 11일에 발행된 미국 특허 제5,023,252호를 참조할 수 있다. 그와 같은 패치들은 약제학적 제제들의 지속적, 주기적 (pulsatile) 또는 필요에 따른 (on demand) 전달을 위하여 제조될 수 있다.

하기 실시예들은 본 발명을 설명하기 위하여 제공된 것이며, 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 아니된다.

하기 실시예들에서, 정의되지 않은 모든 약어들은 그것들이 일반적으로 용인되는 의미를 갖는다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 온도들은 섭씨 온도이다.

반코마이신 염산염 수화물 (hydrochloride hydrate)은 Alpharma, Inc. Fort Lee, NJ 07024 (Alpharma AS, Oslo Norway)로부터 구입하였다. 다른 시약들 및 반응물들은 Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI 53201로부터 구입할 수 있다.

실시예 1

본 발명의 방법에 따른 반코마이신의 환원성 알킬화 (R ³ 는 -OH; R ⁵ 는 H; R ¹⁹ 는 H; 및 R ²⁰ 은 CH ₃ (CH ₂ ) ₉ SCH ₂ CH ₂ -인 화학식 (Ⅱ)의 화합물의 합성)

ACN/H₂O (1:1, 30mL) 중 반코마이신 염산염 용액 (3.0 g, 2.1mmol)을 25℃에서 디이소프로필에틸아민 (0.54 g, 0.72 mL, 4.2 mmol)으로 처리하고, 데실티오아세트알데히드 (decylthioacetaldehyde) (0.91 g, 4.2 mmol)로 처리하였다. 30분이 경과한 후에, 반응 용액을 트리플루오로아세트산 (1.92 g, 1.29 mL, 16.8 mmol)으로 처리하고, 소듐 시아노보로하이드리드 (NaCNBH₃, 0.132 g, 2.1 mmol)로 처리하였다. 5 내지 10분 후에, 아세토니트릴 (300 mL)을 가하여 백색 결정으로 표제 화합물을 얻었다.

실시예 2

본 발명의 방법에 따른 반코마이신의 환원성 알킬화 (R ³ 는 -OH; R ⁵ 는 H;R ¹⁹ 는 H; 및 R ²⁰ 은 CH ₃ (CH ₂ ) ₉ SCH ₂ CH ₂ -인 화학식 (Ⅱ)의 화합물의 합성)

질소 하에서, N,N-디메틸포름아미드 (1.4 L) 중 S-데실 메르캡토아세트알데히드 (S-decyl mecaptoacetaldehyde) (미정제 (crude), 48 g, 220 mmol) 용액에, 고체 반코마이신 염산염 수화물 (173 g, 100 mmol)을 가하고, N,N-디이소프로필에틸아민 (58 mL, 330 mmol)을 가하였다. 현탁액을 2 시간 동안 실온에서 격렬하게 교반하고, 모든 반코마이신을 용해시켰다. 다음으로, 트리플루오로아세트산 (53 mL, 690 mmol)을 가하였다. 용액을 90분간 더 교반하고, 고체 소듐 시아노보로하이드리드 (10.5 g, 170 mmol)을 가하고, 메탄올 (800 mL)을 가하였다. 3 시간 후에 반응을 역상 HPLC로 분석하였다. 280nm에서의 자외선 흡광도를 기준으로 한 생성물 분포는 다음과 같았다.

용출 시간 (분) 면적 %

2.015반코마이신

3.277표제 화합물 (Title Compound)

3.33

3.40.5N-메틸 류신에 알킬화

4.00.8반코사민 및 N-메틸 류신 모두에 알킬화

4.10.4

반응 혼합물을 물 (7L)에 부어서, 약간 탁한 용액을 얻었다. 포화 중탄산나트륨으로 용액의 pH를 5로 조정하여, 백색 결정을 형성하였다. 이러한 결정을 여과에 의하여 수집하고, 물로 세척한 다음, 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.

실시예 3

비교예

R ³ 는 -OH; R ⁵ 는 H; R ¹⁹ 는 H; 및 R ²⁰ 은 CH ₃ (CH ₂ ) ₉ SCH ₂ CH ₂ -인 화학식 (Ⅱ)의 화합물의 합성

질소 하에서, 반코마이신 염산염 수화물 (1 g, 0.64 mmol)을, N,N-디메틸포름아미드 (8 mL) 중 S-데실 메르캡토아세트알데히드 (S-decyl mecaptoacetaldehyde) (139 g, 0.64 mmol)에 가하였다. N,N-디이소프로필에틸아민 (336 μL, 1.9 mmol)을 현탁액에 가하고, 2.5 시간 동안 격렬하게 교반하여 모든 반코마이신을 용해시켰다. 고체 소듐 시아노보로하이드리드 (60 mg, 0.96 mmol)을 가하고, 메탄올 (5 mL) 및 트리플루오로 아세트산 (250 μL, 2.3 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 55분 동안 실온에서 교반하고, 역상 HPLC로 분석하였다. 280nm에서의 자외선 흡광도를 기준으로 한 생성물 분포는 다음과 같았다.

용출 시간 (분) 면적 %

2.029반코마이신

3.150표제 화합물 (Title Compound)

3.22

3.37N-메틸 류신에 알킬화

3.913반코사민 및 N-메틸 류신 모두에 알킬화

4.00.5

실시예 2와 실시예 3의 HPLC 데이터를 비교해 보면, 본 발명의 합성 방법 (실시예 2)이, 아미노 당기에서의 알킬화로부터 초래되는 화합물의 백분율이 현저히 높고, N-메틸 류신에서의 알킬화, 또는 비스 (bis) 알킬화 (아미노 당기 및 N-메틸 류신 모두에서의 알킬화)로부터 야기되는 화합물의 백분율이 더 낮은 혼합 생성물을 제공한다는 것을 알 수 있다.

본 발명이 그 특정 구현예들을 참조하여 서술되었지만, 당업계에서 통상의 지식을 가진 자라면, 본 발명의 진정한 정신 및 범위를 벗어남이 없이, 다양한 변화가 이루어질 수 있으며, 균등물들이 치환될 수 있다는 점을 이해하여야 할 것이다. 부가하여, 본 발명의 목적, 정신 및 범위에 적합하도록 특정 환경, 재료, 물질의 조성, 공정, 공정 단계 또는 단계들에 대해 많은 변형이 이루어질 수도 있다. 그와 같은 모든 변형예들은 여기에 첨부된 청구항들의 범위 내에 존재하는 것으로 의도된 것이다. 부가하여, 상기 인용된 모든 간행물, 특허, 및 특허 문서들은, 비록 그것들이 각각 개별적으로 인용되어 통합되었을지라도, 전체적으로 여기에 인용되어 통합된다.

Claims

알데히드 또는 케톤, 염기, 및 글리코펩티드 또는 그 염을 결합시켜 반응 혼합물을 제공하는 단계;

상기 반응 혼합물을 산성화시키는 단계; 및

상기 반응 혼합물을 환원제와 결합시켜 당-아민에서 알킬화된 글리코펩티드를 얻는 단계를 포함하는, 당-아민을 포함하는 글리코펩티드를 알킬화시키는 방법.
제1항에 있어서, 상기 글리코펩티드는 당-아민 이외에 최소한 하나의 아미노기를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제2항에 있어서, 당-아민에서의 환원성 알킬화는 글리코펩티드의 다른 아미노기에서의 환원성 알킬화에 대하여 10:1 이상의 비율로 선호되는 것을 특징으로 하는 방법.
제2항에 있어서, 당-아민에서의 환원성 알킬화는 글리코펩티드의 다른 아미노기에서의 환원성 알킬화에 대하여 20:1 이상의 비율로 선호되는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 환원성 알킬화는 용매의 존재 하에서 수행되는 것을특징으로 하는 방법.
제5항에 있어서, 상기 용매는 할로겐화 히드로카본, 선형 또는 분지형 에테르, 방향족 히드로카본, 알코올, 디메틸술폭사이드, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 물, 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미돈, 테트라메틸 요소, N,N-디메틸아세트아미드, 디에틸포름아미드, 1-메틸-2-피롤리디논, 테트라메틸렌술폭사이드, 글리세롤, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, N,N-디메틸프로필렌 요소, 또는 디옥산, 또는 그 혼합물인 것을 특징으로 하는 방법.
제6항에 있어서, 상기 용매는 아세토니트릴, 물, DMF, 또는 메탄올, 또는 그 혼합물인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 환원제와 결합된 상기 반응 혼합물은 양성자성 용매를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 환원성 알킬화는 0℃ 내지 50℃의 온도 범위에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 염기는 3차 아민인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 산은 카르복실산 또는 무기산인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 산은 트리플루오로아세트산인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 환원제는 소듐 시아노보로하이드리드, 소듐 트리아세톡시보로하이드리드, 피리딘/보란, 소듐 보로하이드리드, 또는 징크 보로하이드리드인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 환원제는 수소 공급원 및 전이 금속 촉매인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 알킬화된 글리코펩티드를 분리하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
알데히드 또는 케톤, 염기, 및 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그 입체이성질체를 결합시켜 반응 혼합물을 얻는 단계;

상기 반응 혼합물을 산성화시키는 단계; 및

상기 반응 혼합물을 환원제와 결합시켜 아미노 당의 아미노기에서 알킬화된,대응되는 글리코펩티드를 얻는 단계를 포함하는, 알킬화된 글리코펩티드의 제조 방법:

(Ⅰ)

상기 화학식에서:

R¹은 아미노 당기이고;

R²는 수소 또는 당기이고;

R³는 -OR^c, -NR^cR^c, -O-R^a-Y-R^b-(Z)_x, -NR^c-R^a-Y-R^b-(Z)_x, -NR^cR^e, 또는 -O-R^e이고;

R⁴는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, -C(O)R^d및 당기로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고;

R⁵는 수소, 할로, -CH(R^c)-NR^cR^c, -CH(R^c)-NR^cR^e, -CH(R^c)-NR^c-R^a-Y-R^b-(Z)_x, -CH(R^c)-R^x, 및 -CH(R^c)-NR^c-R^a-C(=O)-R^x이고;

R⁶는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, -C(O)R^d및 당기로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고;

R⁷은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 및 -C(O)R^d로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고;

R⁸은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고;

R⁹는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고;

R¹⁰은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴,헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고; 또는 R⁸및 R¹⁰은 결합되어 Ar¹및 Ar²가 독립적으로 아릴렌 또는 헤테로아릴렌인 -Ar¹-O-Ar²-를 형성하고;

R¹¹은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고; 또는 R¹⁰및 R¹¹은 결합되어 그들이 부착된 탄소 및 질소 원자들과 함께, 헤테로시클릭 고리를 형성하고;

R¹²는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, -C(O)R^d, -C(NH)R^d, -C(O)NR^cR^c, -C(O)OR^d, 및 -C(NH)NR^cR^c, 또는 R¹¹및 R¹²는 결합되어 그들이 부착된 질소 원자와 함께, 헤테로시클릭 고리를 형성하고;

R¹³은 수소 또는 -OR¹⁴로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고;

R¹⁴는 수소, -C(O)R^d및 당기로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고;

각각의 R^a는 독립적으로 알킬렌, 치환된 알킬렌, 알케닐렌, 치환된 알케닐렌, 알키닐렌 및 치환된 알키닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고;

각각의 R^b는 독립적으로 공유결합, 알킬렌, 치환된 알킬렌, 알케닐렌, 치환된 알케닐렌, 알키닐렌 및 치환된 알키닐렌 (바람직한 하나의 구현예에서, Z가 수소인 경우에는 R^b는 공유결합이 아니다)으로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고;

각각의 R^c는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 -C(O)R^d로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고;

R^e는 당기이고;

R^x는 질소-연결 아미노 당 또는 질소-연결된 헤테로사이클이고;

X¹, X²및 X³는 독립적으로 수소 또는 염소로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고;

각각의 Y는 독립적으로 산소, 황, -S-S-, -NR^c-, -S(O)-, -SO₂-, -NR^cC(O)-, -OSO₂-, -O(C)O-, -NR^cSO₂-, -C(O)NR^c-, -C(O)O-, -SO₂NR^c-, -SO₂O-, -P(O)(OR^c)O-, -P(O)(OR^c)NR^c-, -OP(O)(OR^c)O-, -OP(O)(OR^c)NR^c-, -OC(O)O-, -NR^cC(O)O-, -NR^cC(O)NR^c-, -OC(O)NR^c-, -C(=O)-, 및 -NR^cSO₂NR^c-로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고;

각각의 Z는 독립적으로 수소, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고;

n은 0, 1 또는 2이고; 또한

x는 1 또는 2이다.
제16항에 있어서, R¹이 화학식 (Ⅲ)의 아미노 당인 것을 특징으로 하는 방법:

상기 화학식에서, R¹⁵는 H; R¹⁶은 수소 또는 메틸이다.
제16항에 있어서, R², R⁴, R⁶, 및 R⁷은 각각 수소인 것을 특징으로 하는 방법.
제16항에 있어서, R³는 -OH인 것을 특징으로 하는 방법.
제16항에 있어서, R⁵는 수소, -CH₂-NHR^c, -CH₂-NR^cR^e또는 -CH₂-NH-R^a-Y-R^b-(Z)_x인 것을 특징으로 하는 방법.
제16항에 있어서, 상기 알킬화된 글리코펩티드 생성물은 R¹이 아미노 당인 화학식 (Ⅰ)의 화합물이며, 상기 당-아민은 -R^a-Y-R^b-(Z)_x, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 또는 치환된 시클로알케닐로 치환된 것임을 특징으로 하는 방법.
제16항에 있어서, 알킬화된 글리코펩티드 생성물은 R¹이 아미노 당인 화학식 (Ⅰ)의 화합물이며, 상기 당-아민은: -CH₂CH₂-NH-(CH₂)₉CH₃; -CH₂CH₂CH₂-NH-(CH₂)₈CH₃; -CH₂CH₂CH₂CH₂-NH-(CH₂)₇CH₃; -CH₂CH₂-NHSO₂-(CH₂)₉CH₃; -CH₂CH₂-NHSO₂-(CH₂)₁₁CH₃; -CH₂CH₂-S-(CH₂)₈CH₃; -CH₂CH₂-S-(CH₂)₉CH₃; -CH₂CH₂-S-(CH₂)₁₀CH₃; -CH₂CH₂CH₂-S-(CH₂)₈CH₃;-CH₂CH₂CH₂-S-(CH₂)₉CH₃; -CH₂CH₂CH₂-S-(CH₂)₃-CH=CH-(CH₂)₄CH₃(트랜스); -CH₂CH₂CH₂CH₂-S-(CH₂)₇CH₃; -CH₂CH₂-S(O)-(CH₂)₉CH₃; -CH₂CH₂-S-(CH₂)₆Ph; -CH₂CH₂-S-(CH₂)₈Ph; -CH₂CH₂CH₂-S-(CH₂)₈Ph; -CH₂CH₂-NH-CH₂-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH₂CH₂-NH-CH₂-4-[4-(CH₃)₂CHCH₂-]-Ph; -CH₂CH₂-NH-CH₂-4-(4-CF₃-Ph)-Ph; -CH₂CH₂-S-CH₂-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH₂CH₂-S(O)-CH₂-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH₂CH₂CH₂-S-CH₂-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH₂CH₂CH₂-S(O)-CH₂-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH₂CH₂CH₂-S-CH₂-4-[3,4-디-Cl-PhCH₂O-)-Ph; -CH₂CH₂-NHSO₂-CH₂-4-[4-(4-Ph)-Ph]-Ph; -CH₂CH₂CH₂-NHSO₂-CH₂-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH₂CH₂CH₂-NHSO₂-CH₂-4-(Ph-C≡C-)-Ph; -CH₂CH₂CH₂-NHSO₂-4-(4-Cl-Ph)-Ph; 또는 -CH₂CH₂CH₂-NHSO₂-4-(나프트-2-일)-Ph로 치환된 것임을 특징으로 하는 방법.
제17항에 있어서, 상기 알킬화된 글리코펩티드는 R¹이 화학식 Ⅲ의 당기인 화학식 Ⅰ의 화합물이며, 상기 화학식에서 R¹⁵는 -R^a-Y-R^b-(Z)_x, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐인 것을 특징으로 하는 방법.
제23항에 있어서, R¹⁵가 -CH₂CH₂-NH-(CH₂)₉CH₃; -CH₂CH₂CH₂-NH-(CH₂)₈CH₃; -CH₂CH₂CH₂CH₂-NH-(CH₂)₇CH₃; -CH₂CH₂-NHSO₂-(CH₂)₉CH₃; -CH₂CH₂-NHSO₂-(CH₂)₁₁CH₃; -CH₂CH₂-S-(CH₂)₈CH₃; -CH₂CH₂-S-(CH₂)₉CH₃; -CH₂CH₂-S-(CH₂)₁₀CH₃; -CH₂CH₂CH₂-S-(CH₂)₈CH₃; -CH₂CH₂CH₂-S-(CH₂)₉CH₃; -CH₂CH₂CH₂-S-(CH₂)₃-CH=CH-(CH₂)₄CH₃(트랜스); -CH₂CH₂CH₂CH₂-S-(CH₂)₇CH₃; -CH₂CH₂-S(O)-(CH₂)₉CH₃; -CH₂CH₂-S-(CH₂)₆Ph; -CH₂CH₂-S-(CH₂)₈Ph; -CH₂CH₂CH₂-S-(CH₂)₈Ph; -CH₂CH₂-NH-CH₂-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH₂CH₂-NH-CH₂-4-[4-(CH₃)₂CHCH₂-]-Ph; -CH₂CH₂-NH-CH₂-4-(4-CF₃-Ph)-Ph; -CH₂CH₂-S-CH₂-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH₂CH₂-S(O)-CH₂-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH₂CH₂CH₂-S-CH₂-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH₂CH₂CH₂-S(O)-CH₂-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH₂CH₂CH₂-S-CH₂-4-[3,4-디-Cl-PhCH₂O-)-Ph; -CH₂CH₂-NHSO₂-CH₂-4-[4-(4-Ph)-Ph]-Ph; -CH₂CH₂CH₂-NHSO₂-CH₂-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH₂CH₂CH₂-NHSO₂-CH₂-4-(Ph-C≡C-)-Ph; -CH₂CH₂CH₂-NHSO₂-4-(4-Cl-Ph)-Ph; 또는 -CH₂CH₂CH₂-NHSO₂-4-(나프트-2-일)-Ph인 것을 특징으로 하는 방법.
알데히드 또는 케톤, 염기, 및 화학식 (Ⅱ)의 화합물 또는 그 입체이성질체를 결합시켜 반응 혼합물을 얻는 단계;

상기 반응 혼합물을 산성화시키는 단계; 및

상기 반응 혼합물을 환원제와 결합시켜 대응되는 알킬화된 글리코펩티드를얻는 단계를 포함하며, 상기 글리코펩티드에 있어서, R²⁰이 -R^a-Y-R^b-(Z)_x, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 또는 치환된 시클로알케닐인, 알킬화된 글리코펩티드의 제조 방법:

(Ⅱ)

상기 화학식에서:

R³는 -OR^c, -NR^cR^c, -O-R^a-Y-R^b-(Z)_x, -NR^c-R^a-Y-R^b-(Z)_x, -NR^cR^e, 또는 -O-R^e이고;

R⁵는 수소, 할로, -CH(R^c)-NR^cR^c, -CH(R^c)-NR^cR^e, 및 -CH(R^c)-NR^c-R^a-Y-R^b-(Z)이고;

R¹⁹및 R²⁰은 각각 수소이고;

각각의 R^a는 독립적으로 알킬렌, 치환된 알킬렌, 알케닐렌, 치환된 알케닐렌, 알키닐렌 및 치환된 알키닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고;

각각의 R^b는 독립적으로 공유결합, 알킬렌, 치환된 알킬렌, 알케닐렌, 치환된 알케닐렌, 알키닐렌 및 치환된 알키닐렌 (바람직한 하나의 구현예에서, Z가 수소인 경우에는 R^b는 공유결합이 아니다)으로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고;

각각의 R^c는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 -C(O)R^d로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고;

R^e는 당기이고;

각각의 Y는 독립적으로 산소, 황, -S-S-, -NR^c-, -S(O)-, -SO₂-, -NR^cC(O)-, -OSO₂-, -O(C)O-, -NR^cSO₂-, -C(O)NR^c-, -C(O)O-, -SO₂NR^c-, -SO₂O-, -P(O)(OR^c)O-, -P(O)(OR^c)NR^c-, -OP(O)(OR^c)O-, -OP(O)(OR^c)NR^c-, -OC(O)O-, -NR^cC(O)O-, -NR^cC(O)NR^c-, -OC(O)NR^c-, -C(=O)-, 및 -NR^cSO₂NR^c-로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고;

각각의 Z는 독립적으로 수소, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고;

x는 1 또는 2이다.
제25항에 있어서, R²⁰이 -CH₂CH₂-NH-(CH₂)₉CH₃; -CH₂CH₂CH₂-NH-(CH₂)₈CH₃; -CH₂CH₂CH₂CH₂-NH-(CH₂)₇CH₃; -CH₂CH₂-NHSO₂-(CH₂)₉CH₃; -CH₂CH₂-NHSO₂-(CH₂)₁₁CH₃; -CH₂CH₂-S-(CH₂)₈CH₃; -CH₂CH₂-S-(CH₂)₉CH₃; -CH₂CH₂-S-(CH₂)₁₀CH₃; -CH₂CH₂CH₂-S-(CH₂)₈CH₃; -CH₂CH₂CH₂-S-(CH₂)₉CH₃; -CH₂CH₂CH₂-S-(CH₂)₃-CH=CH-(CH₂)₄CH₃(트랜스); -CH₂CH₂CH₂CH₂-S-(CH₂)₇CH₃; -CH₂CH₂-S(O)-(CH₂)₉CH₃; -CH₂CH₂-S-(CH₂)₆Ph; -CH₂CH₂-S-(CH₂)₈Ph; -CH₂CH₂CH₂-S-(CH₂)₈Ph; -CH₂CH₂-NH-CH₂-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH₂CH₂-NH-CH₂-4-[4-(CH₃)₂CHCH₂-]-Ph; -CH₂CH₂-NH-CH₂-4-(4-CF₃-Ph)-Ph; -CH₂CH₂-S-CH₂-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH₂CH₂-S(O)-CH₂-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH₂CH₂CH₂-S-CH₂-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH₂CH₂CH₂-S(O)-CH₂-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH₂CH₂CH₂-S-CH₂-4-[3,4-디-Cl-PhCH₂O-)-Ph; -CH₂CH₂-NHSO₂-CH₂-4-[4-(4-Ph)-Ph]-Ph; -CH₂CH₂CH₂-NHSO₂-CH₂-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH₂CH₂CH₂-NHSO₂-CH₂-4-(Ph-C≡C-)-Ph; -CH₂CH₂CH₂-NHSO₂-4-(4-Cl-Ph)-Ph; 또는 -CH₂CH₂CH₂-NHSO₂-4-(나프트-2-일)-Ph인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 알킬화된 글리코펩티드의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 약제학적 조성물을 제공하기 위하여 상기 알킬화된 글리코펩티드와 약제학적으로 허용가능한 담체를 결합시키는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제27항에 있어서, 약제학적 조성물을 제공하기 위하여 약제학적으로 허용가능한 담체와 상기 염을 결합시키는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.