KR100768488B1 - 글리코펩티드 포스포네이트 유도체 - Google Patents

글리코펩티드 포스포네이트 유도체 Download PDF

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Abstract

하나 이상의 포스포노기를 각각 포함하는 하나 이상의 치환기로 치환된 글리코펩티드의 유도체; 및 글리코펩티드 유도체를 포함하는 약제학적 조성물을 개시한다. 개시된 글리코펩티드 유도체는 항균성 약제로서 유용하다.
글리코펩티드, 반코마이신, 항생제

Description

글리코펩티드 포스포네이트 유도체 {Glycopeptide phosphonate derivatives}
발명의 우선권
본 출원은 2000년 6월 22일에 출원된 미합중국 가출원 제60/213410호를 기초로 우선권 주장을 하고, 이는 그 전체로서 인용되어 본 명세서에 통합된다.
본 발명의 기술분야
본 발명은 신규한 글리코펩티드 항생제의 유도체 및 이와 관련된 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 글리코펩티드 포스포네이트 유도체를 함유하는 약제학적 조성물, 글리코펩티드 포스포네이트를 항균성 약제 (antibacterial agent)로서 이용하는 방법, 및 글리코펩티드 포스포네이트 유도체 제조에 유용한 공정과 중간체에 관한 것이다.
글리코펩티드(예를 들면 달바헵티드(dalbaheptides))는 다양한 미생물에 의해 생산되는, 잘 알려져 있는 부류의 항생제이다 (Glycopeptide Antibiotics, R. Nagarajan이 편집, Marcel Dekker, Inc. New York(1994) 참조). 이러한 복합적 다중-고리 펩티드 화합물은 대부분의 그람 양성균에 대한 매우 효과적인 항균성 약제이다. 비록 강력한 항균성 약제이지만, 글리코펩티드 항생제는 반합성 페니실린, 세팔로스포린 및 린코마이신 같은 다른 부류의 항생제만큼 자주 박테리아성 질병 치료에 사용되지는 않는데, 이는 독성에 관한 염려 때문이다.
그러나, 근래에는 일반적으로 사용되는 많은 항생제에 대해 박테리아 내성이 생겨났다(J. E. Geraci 등, Mayo Clin. Proc. 1983, 58, 88-91; 및 M. Foldes, J. Antimicrob. Chemother. 1983, 11, 21-26 참조). 글리코펩티드 항생제는 이러한 내성 박테리아 균주에 대해 종종 효과를 보이기 때문에, 반코마이신과 같은 글리코펩티드는 이러한 미생물에 의한 감염 치료용으로 사용되는 최후의 수단이 되었다. 그러나, 최근에는 반코마이신 내성 장구균 (VRE: vancomycin resistant enterococci) 같은 다양한 미생물에서 반코마이신에 대한 내성이 나타났는데, 이는 장래에 박테리아 감염을 효과적으로 치료할 수 있는지에 대한 염려를 증가시켰다 (Hospital Infection Control Practices Advisory Committee, Infection Control Hospital Epidemiology, 1995, 17, 364-369; A.P. Johnson 등, Clinical Microbiology Rev., 1990, 3, 280-291; G.M. Eliopoulos, European J. Clinical Microbiol., Infection Disease, 1993, 12, 409-412; 및 P. Courvalin, Antimicrob. Agents Chemother, 1990, 34, 2291-2296).
반코마이신과 그 이외의 글리코펩티드의 수 많은 유도체가 당해 기술분야에 알려져 있다. 예를 들면, 미합중국 특허 제 4,639,433; 4,643,987; 4,497,802; 4,698,327; 5,591,714; 5,840,684; 및 5,843,889을 들 수 있다. 다른 유도체들은 EP 0 802 199; EP 0 801 075; EP 0 667 353; WO 97/28812; WO 97/38702; WO 98/52589; WO 98/52592; 및 J. Amer. Chem. Soc., 1996, 118, 13107-13108; J. Amer. Chem. Soc., 1997, 119, 12041-12047; 및 J. Amer. Chem. Soc., 1994, 116, 4573-4590에 개시되어 있다.
상기 참고로 인용된 문헌들에도 불구하고, 유효한 항균 활성 및 포유동물에 대한 개선된 안전성 프로파일을 가지는 신규한 글리코펩티드 유도체에 대한 필요성은 지금도 존재한다. 특히, 반코마이신 내성 미생물을 포함하는 광범위의 병원성 미생물에 대해 유효하고, 조직 축적성 및/또는 신독성을 감소시킨 글리코펩티드 유도체에 대한 필요성이 존재한다.
본 발명의 요약
본 발명은 매우 효과적인 항균 활성 및 포유동물에 대한 개선된 안전성 프로파일을 가지는 신규한 글리코펩티드 유도체를 제공한다. 좀 더 상세하게는, 본 발명의 글리코펩티드 포스포네이트 유도체는 포유동물에 투여시 예상치 않게도 감소된 조직 축적성 및/또는 신독성을 않게 나타낸다.
그러므로, 본 발명은 하나 이상(예를 들면 1, 2 또는 3)의 포스포노기(-PO3H2)를 포함하는 하나 이상(예를 들면 1, 2 또는 3)의 치환기로 치환된 글리코펩티드 화합물; 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 또는 약물전구체를 제공한다. 바람직하게는, 글리코펩티드 화합물은 하나 또는 두 개의 포스포노기를 포함하는 하나 또는 두 개의 치환기로 치환된다. 보다 바람직하게는, 글리코펩티드 화합물은 하나 또는 두 개의 포스포노기를, 바람직하게는 하나의 포스포노기를 포함하는 하나의 치환기로 치환된다. 선택적으로, 본 발명의 글리코펩티드 화합물은 또한 포스포노기를 포함하지 않는 다른 치환기들에 의해 치환될 수도 있는데, 단 적어도 하나의 치환기가 하나 이상의 포스포노기를 포함한다.
그러므로, 바람직한 구현예에서 본 발명은 C-말단이 하나 또는 두 개의 포스포노기(-PO3H2)를 포함하는 치환기로 치환된 글리코펩티드 화합물; 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 또는 약물전구체를 제공한다. 바람직하게는, 포스포노-함유 치환기는 아미드 결합, 에스테르 결합, 또는 티오에스테르 결합을 통해 C-말단의 카르보닐기에 부착되고; 보다 바람직하게는, 아미드 결합을 통해 부착된다. 바람직하게는, 포스포노-함유 치환기는 하나의 포스포노기를 포함한다. 특히 바람직한 C-말단의 포스포노-함유 치환기는 포스포노메틸아미노, 3-포스포노프로필아미노 및 2-히드록시-2-포스포노에틸아미노를 포함한다.
다른 구현예에서, 본 발명은 R-말단(레조르시놀(resorcinol) 고리 상에 있는)이 하나 또는 두 개의 포스포노기(-PO3H2)를 포함하는 치환기로 치환된 글리코펩티드 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 또는 약물전구체를 제공한다. 바람직하게는, 포스포노-함유 치환기는 R-말단(예를 들면, 레조르시놀 고리)에 결합된 아미노메틸기의 질소원자를 통해 R-말단의 카르보닐기에 부착된다. 바람직하게는, 포스포노-함유 치환기는 하나의 포스포노기를 포함한다. 특히 바람직한 R-말단의 포스포노-함유 치환기는 N-(포스포노메틸)아미노메틸; N-(2-히드록시-2-포스포노에틸)아미노메틸; N-카르복시메틸-N-(포스포노메틸)아미노메틸; N,N-비스(포스포노메틸)아미노메틸; 및 N-(3-포스포노프로필)아미노메틸을 포 함한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 C-말단 및 R-말단이 하나 또는 두 개의 포스포노기(-PO3H2)를 포함하는 치환기로 치환된 글리코펩티드 화합물; 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 또는 약물전구체를 제공한다. 바람직하게는, 포스포노-함유 치환기들은 각각 하나의 포스포노기를 포함한다.
본 발명의 바람직한 화합물은 화학식 1의 글리코펩티드 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 또는 약물전구체이다:
Figure 112002042327936-pct00001
여기에서:
R1은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 -Ra-Y-Rb-(Z)x으로 이루어진 군에서 선택되거나; R1은 -Ra-Y-Rb-(Z)x, Rf, -C(O)Rf, 또는 -C(O)-Ra -Y-Rb-(Z)x으로 선택적으로 치환된 사카라이드기(saccharide group)이고;
R2는 수소 또는 -Ra-Y-Rb-(Z)x, Rf, -C(O)Rf , 또는 -C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)x으로 선택적으로 치환된 사카라이드기이고;
R3는 -ORc,-NRcRc, -O-Ra-Y-Rb-(Z)x, -NRc-Ra-Y-Rb-(Z)x, -NRcRe, 또는 -O-Re이거나; R3는 하나 이상의 포스포노기를 포함하는, 질소-링크된, 산소-링크된, 또는 황-링크된 치환기이고;
R4는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, -Ra-Y-Rb-(Z)x, -C(O)Rd 및 -Ra-Y-R b-(Z)x, Rf, -C(O)Rf, 또는 -C(O)-Ra-Y-Rb -(Z)x으로 선택적으로 치환된 사카라이드기로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는 R4와 R5는 이들이 부착되어 있는 원자들과 함께 결합되어, -NRc-Ra-Y-R b-(Z)x로 선택적으로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
R5는 수소, 할로, -CH(Rc)-NRcRc, -CH(Rc)-NRcRe, -CH(Rc)-NRc-Ra-Y-Rb-(Z)x, -CH(Rc)-Rx, -CH(Rc)-NRc-Ra-C(=O)-Rx 및 하나 이상의 포스포노기를 포함하는 치환기로 이루어진 군에서 선택되고;
R6은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, -Ra-Y-Rb-(Z)x, -C(O)Rd 및 -Ra-Y-R b-(Z)x, Rf, -C(O)Rf, 또는 -C(O)-Ra-Y-Rb -(Z)x으로 선택적으로 치환된 사카라이드기로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는 R5와 R6는 이들이 부착되어 있는 부분의 원자들과 함께 결합되어, -NRc-Ra -Y-Rb-(Z)x로 선택적으로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
R7은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, -Ra-Y-Rb-(Z)x,및 -C(O)Rd으로 이루어진 군에서 선택되고;
R8은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군에서 선택되고;
R9은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군에서 선택되고;
R10은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군에서 선택되거나; 또는 R8과 R10는 결합되어 -Ar1-O-Ar2-를 형성하는데, Ar1 및 Ar2는 독립적으로 아릴렌(arylene) 또는 헤테로아릴렌이고;
R11은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는 R10과 R11은 이들이 부착되어 있는 탄소 및 질소원자들과 함께 결합되어, 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R12는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭,-C(O)Rd,-C(NH)Rd, -C(O)NRcRc, -C(O)OR d, -C(NH)NRcRc및 -Ra-Y-Rb-(Z)x 및 -(CO)-Ra-Y-Rb-(Z)x로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는 R11 과 R12는 이들이 부착되어 있는 탄소 및 질소원자들과 함께 결합되어, 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R13은 수소 또는 -OR14로 이루어진 군에서 선택되고;
R14은 수소, -C(O)Rd 및 사카라이드기로 이루어진 군에서 선택되고;
각 Ra는 독립적으로 알킬렌, 치환된 알킬렌, 알케닐렌, 치환된 알케닐렌, 알키닐렌 및 치환된 알키닐렌으로 이루어진 군에서 선택되고;
각각의 Rb는 독립적으로 공유결합, 알킬렌, 치환된 알킬렌, 알케닐렌, 치환된 알케닐렌, 알키닐렌 및 치환된 알키닐렌으로 이루어진 군에서 선택되는데, 단 Z가 수소인 때에는 Rb는 공유결합이 아니며;
각각의 Rc는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 -C(O)Rd로 이루어진 군에서 선택되고;
각각의 Rd는 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군에서 선택되고;
Re는 사카라이드기이고;
각각의 Rf는 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키 닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭이고;
Rx는 N-링크된 아미노 사카라이드 또는 N-링크된 헤테로사이클이고;
X1, X2, 및 X3 은 독립적으로 수소 또는 클로로에서 선택되고;
각각의 Y는 독립적으로 산소, 황, -S-S-, -NRc-, -S(O)-, -SO2-, -NRcC(O)-, -OSO2-, -OC(O)-,-NRcSO2-, -C(O)NRc-, -C(O)O-, -SO2 NRc-, -SO2O-, -P(O)(ORc)O-, -P(O)(ORc)NRc-, -OP(O)(ORc)O-, -OP(O)(ORc)NRc-, -OC(O)O-, -NRcC(O)O-, -NRcC(O)NRc-, -OC(O)NRc-, -C(=O)- 및 -NRcSO2NR c-으로 이루어진 군에서 선택되고;
각각의 Z는 독립적으로 수소, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군에서 선택되고;
n은 0, 1 또는 2이고;
x는 1 또는 2이고;
단, R3 및 R5 중에서 적어도 하나가 하나 이상의 포스포노기를 포함하는 치환기이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 화학식 1의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체 또는 약물전구체로서, 상기 화학식 1에서:
R1은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 -Ra-Y-Rb-(Z)x으로 이루어진 군에서 선택되거나; R1은 -Ra-Y-Rb-(Z)x, Rf, -C(O)Rf, 또는 -C(O)-Ra -Y-Rb-(Z)x으로 선택적으로 치환된 사카라이드기이고;
R2는 수소 또는 -Ra-Y-Rb-(Z)x, Rf, -C(O)Rf , 또는 -C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)x으로 선택적으로 치환된 사카라이드기이고;
R3는 -ORc,-NRcRc, -O-Ra-Y-Rb-(Z)x, -NRc-Ra-Y-Rb-(Z)x, -NRcRe, 또는 -O-Re이거나; R3는 하나 이상의 포스포노기를 포함하는, 질소-링크된, 산소-링크된, 또는 황-링크된 치환기이고;
R4는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, -Ra-Y-Rb-(Z)x, -C(O)Rd 및 -Ra-Y-R b-(Z)x, Rf, -C(O)Rf, -C(O)-Ra-Y-Rb-(Z) x으로 선택적으로 치환된 사카라이드기로 이루어진 군에서 선택되고;
R5는 수소, 할로, -CH(Rc)-NRcRc, -CH(Rc)-NRcRe, -CH(Rc)-NRc-Ra-Y-Rb-(Z)x, -CH(Rc)-Rx, -CH(Rc)-NRc-Ra-C(=O)-Rx 및 하나 이상의 포스포노기를 포함하는 치환기로 이루어진 군에서 선택되고;
R6은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, -Ra-Y-Rb-(Z)x, -C(O)Rd 및 -NRc-R a-Y-Rb-(Z)x로 선택적으로 치환된 사카라이드기로 이루어진 군에서 선택되거나, R5와 R6는 이들이 부착된 부분의 원자들이 함께 결합되어, -NRc-Ra-Y-Rb-(Z)x로 선택적으로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
R7은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, -Ra-Y-Rb-(Z)x, 및 -C(O)Rd으로 이루어진 군에서 선택되고;
R8은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군에서 선택되고;
R9은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군에서 선택되고;
R10은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군에서 선택되거나; R8과 R10는 결합되어 -Ar1-O-Ar2-를 형성하는데, Ar1 및 Ar2는 독립적으로 아릴렌(arylene) 또는 헤테로아릴렌이고;
R11은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군에서 선택되거나, R10과 R11는 이들이 부착된 부분의 탄소 및 질소원자들이 함께 결합되어, 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R12은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭,-C(O)Rd,-C(NH)Rd, -C(O)NRcRc, -C(O)OR d, -C(NH)NRcRc,-Ra-Y-Rb-(Z)x, 및 C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)x로 이루어진 군에서 선택되거나, R11 과 R12는 이들이 부착된 부분의 질소원자들이 함께 결합되어, 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R13은 수소 또는 -OR14로 이루어진 군에서 선택되고;
R14은 수소, -C(O)Rd 및 사카라이드기로 이루어진 군에서 선택되고;
각각의 Ra는 독립적으로 알킬렌, 치환된 알킬렌, 알케닐렌, 치환된 알케닐렌, 알키닐렌 및 치환된 알키닐렌으로 이루어진 군에서 선택되고;
각각의 Rb는 독립적으로 공유결합, 알킬렌, 치환된 알킬렌, 알케닐렌, 치환된 알케닐렌, 알키닐렌 및 치환된 알키닐렌으로 이루어진 군에서 선택되는데, Z가 수소인 때에는 Rb는 공유결합이 아니라고 가정하고;
각각의 Rc는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 -C(O)Rd로 이루어진 군에서 선택되고;
각각의 Rd는 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군에서 선택되고;
Re는 사카라이드기이고;
각각의 Rf는 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로 알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭이고;
Rx는 N-링크된 아미노 사카라이드 또는 N-링크된 헤테로사이클이고;
X1, X2, 및 X3 은 독립적으로 수소 또는 클로로에서 선택되고;
각각의 Y는 독립적으로 산소, 황, -S-S-, -NRc-, -S(O)-, -SO2-, -NRcC(O)-, -OSO2-, -OC(O)-,-NRcSO2-, -C(O)NRc-, -C(O)O-, -SO2 NRc-, -SO2O-, -P(O)(ORc)O-, -P(O)(ORc)NRc-, -OP(O)(ORc)O-, -OP(O)(ORc)NRc-, -OC(O)O-, -NRcC(O)O-, -NRcC(O)NRc-, -OC(O)NRc-, -C(=O)- 및 -NRcSO2NR c-으로 이루어진 군에서 선택되고;
각각의 Z는 독립적으로 수소, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군에서 선택되고;
n은 0, 1 또는 2이고;
x는 1 또는 2이고;
단, R3 및 R5 중에서 적어도 하나가 하나 이상의 포스포노기를 포함하는 치환기이다.
바람직하게는, R1은 -Ra-Y-Rb-(Z)x, Rf, -C(O)R f, 또는 -C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)x으로 선택적으로 치환된 사카라이드기이다. 보다 바람직하게는, R1은 사카라이드 질소 상 에서 -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3; -CH2CH 2CH2-NH-(CH2)8CH3; -CH2CH2CH 2CH2-NH-(CH2)7CH3; -CH2CH2-NH-SO2(CH2)9CH3; -CH2 CH2-NH-SO2(CH2)11CH3; -CH2CH 2-S-(CH2)8CH3; -CH2CH2-S-(CH2)9CH3; -CH2CH2-S-(CH2)10 CH3; -CH2CH2CH2-S-(CH2)8CH3 ; -CH2CH2CH2-S-(CH2)9CH3; -CH2CH2CH2-S-(CH2)3CH=CH-(CH2)4 CH3(트랜스); -CH2CH2CH2CH2-S-(CH2 )7CH3; -CH2CH2-S(O)-(CH2)9CH3; -CH2CH2-S-(CH2)6Ph; -CH2CH2CH2-S-(CH2)6Ph; -CH2CH2 -NH-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH2CH2-NH-CH2-4-(4-(CH3)2CHCH2-)-Ph; -CH2CH2-NH-CH2-4-(4-CF3-Ph)-Ph; -CH2CH2 -S-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH2CH2-S(O)-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH 2CH2CH2-S-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH2CH2CH2-S(O)-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH2CH 2CH2-S-CH2-4-(3,4-디-Cl-PhCH2O-)-Ph; -CH2CH2-NHSO2-CH2-4-[4-(4-Ph)-Ph]-Ph; -CH2CH 2CH2-NHSO2-CH2-4-[4-(4-Ph)-Ph]-Ph; -CH2CH2CH2-NHSO2-CH2-4-(Ph-C≡C-)-Ph; -CH 2CH2CH2-NHSO2-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; 또는 -CH2CH2CH2-NHSO2-4-(나프트-2-일)-Ph로 치환된 사카라이드기이다. 바람직하게는, 또한 R1은 사카라이드 질소 상에서 4-(4-클로로페닐)벤질기 또는 4-(4-클로로벤질옥시)벤질기로 치환된 사카라이드기이다.
바람직한 구현예에서, R1은 하기 화학식의 사카라이드기이다:
Figure 112002042327936-pct00002
상기 식에서, R15은 -Ra-Y-Rb-(Z)x, Rf, -C(O)R f, 또는 -C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)x; 및 R16은 수소 또는 메틸이다.
바람직하게는, R15은 -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3 ; -CH2CH2CH2-NH-(CH2)8CH3; -CH2CH2CH2CH2-NH-(CH2)7CH3; -CH2CH2-NH-SO2(CH2)9CH3; -CH2 CH2-NH-SO2(CH2)11CH3; -CH2CH2-S-(CH2)8CH3; -CH2CH2-S-(CH 2)9CH3; -CH2CH2-S-(CH2)10CH 3; -CH2CH2CH2-S-(CH2)8CH3; -CH2CH2CH2-S-(CH2 )9CH3; -CH2CH2CH2-S-(CH2)3 CH=CH-(CH2)4CH3(트랜스); -CH2CH2CH2CH2-S-(CH2)7CH3; -CH2CH2-S(O)-(CH2)9CH3; -CH2CH2 -S-(CH2)6Ph; -CH2CH2CH2-S-(CH2)6Ph; -CH2CH2-NH-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH 2CH2-NH-CH2-4-(4-(CH3)2CHCH2-)-Ph; -CH2CH2-NH-CH2-4-(4-CF3-Ph)-Ph; -CH2CH2-S-CH 2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH2CH2-S(O)-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH2CH2CH2-S-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH2 CH2CH2-S(O)-CH2-4-(4-Cl-Ph)- Ph; -CH2CH2CH2-S-CH2-4-(3,4-디-Cl-PhCH2O-)-Ph; -CH2CH2-NHSO2-CH2-4-[4-(4-Ph)-Ph]-Ph; -CH2CH2CH2-NHSO2-CH2-4-[4-(4-Ph)-Ph]-Ph; -CH2CH2CH2-NHSO2-CH2-4-(Ph-C≡C-)-Ph; -CH2CH2CH2-NHSO2-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; 또는 -CH2CH2CH2-NHSO2-4-(나프트-2-일)-Ph이다. 바람직하게는, 또한 R15은 4-(4-클로로페닐)벤질기 또는 4-(4-클로로벤질옥시)벤질기이다.
바람직하게는, R2는 수소이다.
바람직하게는, R3는 -ORc;-NRcRc; 또는 하나 또는 두 개의 포스포노기를 포함하는, 질소-링크된, 산소-링크된, 또는 황-링크된 치환기, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염이다. R3가 포스포노를 함유하는 치환기인 때에는, 바람직하게는, R3는 하나의 포스포노기를 포함하는 질소-링크된 치환기이거나, 이것의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 바람직하게는, R3는 화학식 -O-Ra-P(O)(OH)2, -S-R a-P(O)(OH)2, 또는 -NRc-Ra-P(O)(OH)2으로 표시되는 작용기이다. 보다 바람직하게는, R3는 화학식 -NH-Ra-P(O)(OH)2로 표시되는 작용기로서, Ra는 본 명세서에서 정의한 것과 같다. 본 화학식에서, 바람직하게는, Ra는 알킬렌기이다. 특히 바람직한 R3치환기는 포스포노메틸아미노, 3-포스포노프로필아미노 및 2-히드록시-2-포스포노에 틸아미노기 등이다.
바람직하게는, R3가 포스포노를 함유하는 치환기가 아닌 때에는, R3는 -OH; -NH-(CH2)3-N(CH3)2; N-(D-글루코사민); -NHCH(CO2CH3)CH2CO2CH3; -NH(CH2)3-(모르폴린-4-일); -NH(CH2)3-NH(CH2)2CH3; -NH(CH2-피페리딘-1-일); -NH(CH2)4NHC(N)NH2; -NH(CH2)2-N+(CH3)3;
-NHCH(COOH)(CH2)3NHC(N)NH2; -NH-[CH2CH2CH2 -NH-]3-H;
-N[(CH2)3N(CH3)2]2; -NH(CH2)3 -이미다졸-1-일; -NHCH2-4-피리딜;
-NH(CH2)3CH3; -NH(CH2)2OH; -NH(CH2) 5OH; -NH(CH2)2OCH3; -NHCH2-테트라히드로퓨란-2-일; -N[(CH2)2OH]2; -NH(CH2)2N[(CH2) 2OH]2;
-NHCH2COOH; -NHCH(COOH)CH2OH; -NH(CH2)2COOH; N-(글루코사민);
-NH(CH2)2COOH; -NH(CH2)3SO3H; -NHCH(COOH)(CH 2)2NH2;
-NHCH(COOH)(CH2)3NH2; -NHCH(COOH)CH2CO2(CH2 )3-N+(CH3)3;
-NHCH(COOH)CH2CO2(CH2)2C(O)-N(CH3)2; -NHCH(COOH)CH2CO2(CH2)3-모르폴린-4-일; -NHCH(COOH)CH2CO2(CH2)2OC(O)C(CH3)3;
-NHCH(CH2COOH)CO2(CH2)3-N+(CH3)3 ;
-NHCH(CH2COOH)CO2(CH2)2C(O)N(CH3)2;
-NHCH(CH2COOH)CO2(CH2)3-모르폴린-4-일;
-NHCH(CH2COOH)CO2(CH2)2OC(O)C(CH3)3; -NHCH(COOH)CH2CO2CH3;
-NHCH(CH2COOH)CO2(CH2)2N(CH3)2;
-NHCH(COOH)CH2CO2CH2C(O)N(CH3)2;
-NHCH(CH2COOH)CO2CH2C(O)N(CH3)2; -NHCH(CH2 COOH)CO2CH3;
-NH(CH2)3N(CH3)2; -NHCH2CH2CO2 CH3;
-NHCH[CH2CO2CH2C(O)N(CH3)2]CO2CH 2-C(O)-N(CH3)2; -NHCH2CO2CH3;
-N-(메틸-3-아미노-3-데옥시아미노피라노사이드 (deoxyaminopyranoside)); -N-(메틸-3-아미노-2,3,6-트리데옥시헥소피라노사이드 (trideoxyhexopyranoside)); -N-(2-아미노-2-데옥시-6-(디히드로겐포스페이트)-글루코피라노오즈 (glucopyranose); -N-(2-아미노-2-데옥시글루콘산); -NH(CH2)4COOH; -N-(N-CH3-D-글루카민; -NH(CH2)6COOH; -O(D-글루코오스); -NH(CH2)3OC(O)CH(NH2)CH3; -NH(CH2)4CH(C(O)-2-HOOC-피롤리딘-1-일)NHCH(COOH)-CH2CH2Ph(S,S 이성질체); -NH-CH2CH2-NH-(CH2)9CH3; 또는
-NH(CH2)C(O)CH2C(O)N(CH3)2이다.
바람직하게는, R4, R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소 또는 -C(O)Rd 로부터 선 택된 것이다. 더욱 바람직하게는, R4, R6 및 R7은 각각 수소이다.
바람직하게는, R5는 수소, -CH2-NHRc, CH2-NRcR e 또는 -CH2-NH-Ra-Y-Rb-(Z)x이거나 하나 또는 두개의 포스포노기를 포함하는 치환기이다. R5가 포스포노기를 포함하는 치환기일 때에는, R5는 바람직하게는 화학식 -CH(R21)-N(Rc)-Ra -P(O)(OH)2로 표시되는 작용기로서, R21은 수소 또는 Rd,바람직하게는 수소이고, Ra, Rb 및 Rd은 본 명세서에 정의한 바와 같다. 보다 바람직하게는, R5가 포스포노를 함유하는 치환기일 때에는, R5는 -CH2-NH-Ra-P(O)(OH)2로 표시되는 작용기로서, Ra는 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 본 화학식에서, Ra는 바람직하게는 알킬렌기; 보다 바람직하게는, 2 내지 약 6 개의 탄소 원자를 함유하는 알킬렌기이다.
특히 바람직한 R5 치환기는 N-(포스포노메틸)-아미노메틸; N-(2-히드록시-2-포스포노에틸)-아미노메틸; N-카르복시메틸-N-(2-포스포노에틸)-아미노메틸; N,N-비스(포스포노메닐)-아미노메틸; 및 N-(3-포스포노프로필)아미노메틸 등을 포함한다.
바람직하게는, R5가 포스포노를 함유하는 치환기가 아닌 때에는, R5는 수소, -CH2-NHRc, -CH2-NHRcRe 또는 -CH2-NH-R a-Y-Rb-(Z)x이다. 또한 R5는 바람직하게는, 수소; -CH2-N-(N-CH3-D-글루카민); -CH2-NH-CH2CH2-NH-(CH 2)9CH3; -CH2-NH-CH2CH2-NHC(O)-(CH2)3COOH; -CH2-NH-(CH2)9CH3; -CH2-NH-CH2CH2-COOH; -CH2-NH-(CH2)5COOH; -CH2-(모르폴린-4-일); -CH2-NH-CH2CH2-O-CH2CH2 OH; -CH2-NH-CH2CH(OH)-CH2OH; -CH2-N[CH2CH2OH]2; -CH2NH-(CH2)3-N(CH3 )2; -CH2-N[(CH2)3-N(CH3)2]2 ; -CH2NH-(CH2)3-(이미다졸-1-일); -CH2-NH-(CH2)3-(모르폴린-4-일); CH2-NH-(CH2 )4-NHC(NH)NH2; -CH2-N-(2-아미노-2-데옥시글루콘산); -CH2-NH-CH2CH2-NH-(CH2)11CH 3; -CH2-NH-CH(COOH)CH2COOH; -CH2-NH-CH2CH2-NHSO2-(CH2)7CH3 ; -CH2-NH-CH2CH2-NHSO2-(CH2)8CH 3; -CH2-NH-CH2CH2-NHSO2-(CH2)9CH3; -CH2-NH-CH2CH2-NHSO2 -(CH2)11CH3; -CH2-NH-CH2CH2-NH-(CH 2)7CH3; -CH2-NH-CH2CH2-O-CH2CH2OH; -CH2-NH-CH2CH2 C(O)-N-(D-글루코사민); -CH2-NH-(6-옥소-[1,3]옥사지난(oxazinan)-3-일); -CH2-NH-CH2CH2-S-(CH2)7CH 3; -CH2-NH-CH2CH2-S-(CH2)8CH3 ; -CH2-NH-CH2CH2-S-(CH2)9CH3; -CH2 -NH-CH2CH2-S-(CH2)11CH3; -CH2-NH-CH 2CH2-S-(CH2)6Ph; -CH2-NH-CH2CH2-S-(CH2)8Ph; -CH2-NH-CH 2CH2-S-(CH2)10Ph; -CH2-NH-CH2CH2 -S-CH2-(4-(4-CF3-Ph)Ph); -CH2-NH-CH2CH2-NH-(CH2)11CH 3; 또는 -CH2-NH-(CH2)5-COOH이다.
바람직하게는, R8은 -CH2C(O)NH2, -CH2COOH, 벤질, 4-히드록시페닐 또는 3-클 로로-4-히드록시페닐이다.
바람직하게는, R9는 수소 또는 알킬이다.
바람직하게는, R10은 알킬 또는 치환된 알킬이다. 더욱 바람직하게는, R10은 이소부틸과 같은 천연적으로 발생되는 아미노산의 곁 사슬이다.
바람직하게는, R11은 수소 또는 알킬이다.
바람직하게는, R12는 수소, 알킬, 치환된 알킬 또는 -C(O)Rd이다. R12는 또한 바람직하게는 수소; -CH2COOH; -CH2-[CH(OH)]5CH2OH; -CH2 CH(OH)CH2OH; -CH2CH2NH2; -CH2C(O)OCH2CH3; -CH2-(2-피리딜); -CH2-[CH(OH)] 4COOH; -CH2-(3-카르복시페닐); (R)-C(O)CH(NH2)(CH2)4NH2; -C(O)Ph; -C(O)CH2NHC(O)CH 3; E-CH2CH2-S-(CH2)3CH=CH(CH2)4 CH3; 또는 -C(O)CH3일 수 있다.
바람직하게는, X1 및 X2는 각각 클로로이다.
바람직하게는, X3는 수소이다.
바람직하게는, 각각의 Y는 독립적으로 산소, 황, -S-S-, -NRc-, -S(O)-, -SO2-, -NRcC(O)-, -OSO2-, -OC(O)-, -NRcSO2-, -C(O)NR c-, -C(O)O-, -SO2NRc-, -SO2O-, -P(O)(ORc)O-, -P(O)(ORc)NRc-, -OP(O)(ORc)O-, -OP(O)(ORc )NRc-, -OC(O)O-, NRcC(O)O-, -NRcC(O)NRc-, -OC(O)NRc- 및 -NRcSO 2NRc-로 이루어진 군으로부터 선택된 것이다.
바람직하게는, n은 0 또는 1이고, 더욱 바람직하게는 n은 1이다.
본 발명의 다른 바람직한 화합물은 화학식 2의 글리코펩티드 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 또는 약물전구체이다:
Figure 112002042327936-pct00003
상기에서:
R19는 수소이고;
R20은 -Ra-Y-Rb-(Z)x, Rf, -C(O)Rf-, 또는 -C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)x; 및
Ra,Y, Rb, Z, x, Rf, R3, 및 R5는 본 명세서에 기술된 임의의 것 또는 본 명세서에 기술된 바람직한 것일 수 있고;
단, R3 및 R5 중에서 적어도 하나가 하나 이상의 포스포노기를 포함하는 치환기이다.
바람직하게는, R20은 -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3 ; -CH2CH2CH2-NH-(CH2)8CH3; -CH2CH2CH2CH2-NH-(CH2)7CH3; -CH2CH2-NHSO2-(CH2)9CH3; -CH2 CH2-NHSO2-(CH2)11CH3; -CH2CH2-S-(CH2)8CH3; -CH2CH2-S-(CH 2)9CH3; -CH2CH2-S-(CH2)10CH 3; -CH2CH2CH2-S-(CH2)8CH3; -CH2CH2CH2-S-(CH2 )9CH3; -CH2CH2CH2-S-(CH2)3 -CH=CH-(CH2)4CH3(트랜스); -CH2CH2CH2CH2-S-(CH2)7CH3; -CH2CH2-S(O)-(CH2)9CH3; -CH2CH2 -S-(CH2)6Ph; -CH2CH2-S-(CH2)8Ph; -CH2CH2CH2-S-(CH2)8 Ph; -CH2CH2-NH-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH2CH2-NH-CH 2-4-[4-(CH3)2CHCH2-]-Ph; -CH2CH2-NH-CH2-4-(4-CF 3-Ph)-Ph; -CH2CH2-S-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH2CH2-S(O)-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH2CH2CH 2-S-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH2CH2CH2-S(O)-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH2CH2CH2-S-CH2-4-[3,4-디-Cl-PhCH 2O-)-Ph; -CH2CH2-NHSO2-CH2-4-[4-(4-Ph)-Ph]-Ph; -CH2CH2CH2-NHSO 2-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH2CH2CH2-NHSO2-CH2-4-(Ph-C≡C-)-Ph; -CH2CH2CH2-NHSO2 -4-(4-Cl-Ph)-Ph; 또는 -CH2CH2CH2- NHSO2-4-(나프트-2-일)-Ph이다. 바람직하게는, R20은 또한 4-(4-클로로페닐)벤질 또는 4-(4-클로로벤질옥시)벤질이다.
다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 화학식 2의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는데, 화학식 2에서 R19는 수소이고; R20은 -CH2CH2NH-(CH2)9CH3; R3은 -OH; 및 R 5는 포스포노기를 포함하는 치환기이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 화학식 2의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는데, 화학식 2에서 R19는 수소; R20은 -Ra-Y-R b-(Z)x, Rf, -C(O)Rf, 또는 -C(O)Ra-Y-Rb-(Z)x , R3은 -OH; 및 R5는 -CH2-NH-CH2-P(O)(OH)2이다.
본 발명은 또한 약제학적으로 허용가능한 담체 및 치료학적으로 유효한 양의 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 바람직한 구현예에서, 약제학적으로 허용가능한 담체는 수성 시클로덱스트린 용액을 포함한다. 바람직하게는, 시클로덱스트린은 히드록시프로필-β-시클로덱스트린 또는 설포부틸 에테르 β-시클로덱스트린이다. 보다 바람직하게는, 시클로덱스트린은 히드록시프로필-β-시클로덱스트린이다.
본 발명의 화합물은 효능이 뛰어난 항균성 제제이다. 그러므로 본 발명은 또한 치료학적으로 유효한 양의 본 발명의 화합물을 포유동물에 투여하는 것을 포함 하는, 세균성 질병을 가진 포유동물을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 치료에 유효한 양의 본 발명의 조성물을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 세균성 질병을 가진 포유동물을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 제조하는데 유용한 공정 및 중간체를 제공하는데, 그러한 공정 및 중간체에 대해서는 후술한다.
본 발명은 또한 포유동물의 세균성 질병 치료용 제제 또는 의약의 제조에 있어서, 본 발명의 화합물을 이용하는 방법 뿐만 아니라, 본 명세서에 기술된 바와 같이 의학적 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 포함하는 세균성 질병 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 하나 이상의 포스포노기를 포함하는 치환기로 C-말단이 치환된 본 발명의 글리코펩티드의 제조방법을 제공하는데, 이 방법은 C-말단이 카르복시기인 대응하는 출발(starting) 글리코펩티드와 적절한 포스포노 함유 화합물을 커플링하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한, 하나 이상의 포스포노기를 포함하는 치환기로 R-말단이 치환된 본 발명의 글리코펩티드의 제조방법을 제공하는데, 이 방법은 R-말단이 치환되지 않은 대응하는 출발(starting) 글리코펩티드와 적절한 포스포노 함유 화합물을 커플링하는 단계를 포함한다. 이러한 방법은, 출발 글리코펩티드가 반코사민 아미노 말단에서 치환된 것인 때에는, 반코사민 아미노 말단이 대응하는 아민인 대응하는 글리코펩티드를 환원성 알킬화하여 출발 글리코펩티드를 제조하는 단계를 선택적으로 더 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 C-말단이 치환된 본 발명의 글리코펩티드를 제조하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 C-말단이 카르복시기인 대응하는 출발 글리코펩티드를 유도하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 R-말단이 치환된 본 발명의 글리코펩티드를 제조하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 R-말단이 치환되지 않은(예를 들면 수소) 대응하는 출발 글리코펩티드를 유도하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한, 화학식 2에서 R3은 -OH이고, R5는 -CH2-NH-Ra-P(O)(OH) 2이고, R19는 수소이고 R20은 -Ra-Y-Rb-(Z)x 또는 R f이고, Ra, Rb, Rf, Y, Z 및 x는 본 명세서에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 그 염을 제조하기 위한 방법을 제공하는데; 이 방법은 :
(a) R3는 -OH이고, R5,R19 및 R20은 수소인 화학식 2의 화합물 또는 그 염을, Ra'및 Rf'가 각각 Ra및 Rf에서 하나의 -CH2-기를 뺀 것에 해당하는 화학식 HC(O)-Ra'-Y-Rb-(Z)x 또는 HC(O)Rf'로 표시되는 알데히드로 환원성 알킬화하여, R 3는 -OH이고 R5 및 R19 는 수소 및 R20은 -Ra-Y-Rb-(Z)x 또는 -Rf인 화학식 2의 화합물을 형성하고 ;
(b) (a) 단계의 생성물을 포름알데히드 및 H2N-Ra-P(O)(OH)2와 반응시켜, R3가 -OH이고, R5가 -CH2NH-Ra-P(O)(OH)2이고, R19 는 수소이고 R20은 -Ra-Y-Rb-(Z)x 또는 -Rf이고, 또는 이들의 염인 화학식 2의 화합물을 형성하는 단계를 포함한다.
본 발명의 바람직한 화합물은 하기의 표 1에서 제시된, R19가 수소인 화학식 2의 화합물이다.
Figure 112002042327936-pct00004
본 발명의 화합물의 또 다른 바람직한 부류는 글리코펩티드 항생제 A82846B의 포스포노 유도체(이는 또한 클로로오리엔티신 A 또는 LY264826으로 알려져 있다)이다. 예를 들면, R. Nagarajan et al., J. Org. Chem., 1988, 54, 983-986; 및 N. Tsuji et al., J. Antibiot., 1988, 41, 819-822를 참조하시오. 이러한 글리코펩티드의 구조는, A82846B가 부가적인 아미노 당 (즉, 화학식 1의 R2 위치에 부착된 4-에피-반코사민)을 포함하며, 화학식 1의 R1 위치에 부착된 디사카라이드 성분 내에 반코사민 대신에 4-에피-반코사민을 더 포함한다는 점을 제외하고는, 반코마이신과 유사하다. 예를 들면, 바람직한 화합물 군은 C-말단 또는 R-말단 부분에서 하나 이상(예를 들면 1, 2, 3, 4 또는 5)의 포스포노기(-PO3H2)를 포함하는 치환기로 치환된 A82846B의 N-알킬화된 유도체이거나; 이들의 약제학적으로 허용가능한 염이다. A82846B의 유도체인 본 발명의 화합물의 바람직한 부류는 C-말단 또는 R-말단 중에 한 부분에서 하나 이상(예를 들면 1, 2, 3, 4 또는 5)의 포스포노기(-PO3H2)를 포함하는 치환기로 치환되어 있다. A82846B의 유도체인 본 발명의 또 다른 바람직한 부류는 C-말단 및 R-말단 부분에서 하나 이상(예를 들면 1, 2, 3, 4 또는 5)의 포스포노기(-PO3H2)를 각각 포함하는 치환기로 치환되어 있다. 본 발명의 화합물의 또 다른 바람직한 부류는 디사카라이드 성분의 4-에피-반코사민의 아미노기에 부착된 4-(4-클로로페닐)벤질기 또는 4-(4-클로로벤질옥시)벤질기를 가지는 A82846B의 포스포노 유도체이다. A82846B의 포스포노 유도체인 본 발명의 화합물은 본 명세서에 기술된 방법을 이용하여 용이하게 제조될 수있다.
본 발명의 포스포노 화합물은 포유 동물에 투여되는 경우, 예상하지 못한 감소된 조직 축적성 및/또는 신독성을 보이는 것으로 나타났다. 이론에 의해 구속되고 싶지는 않지만, 포스포노 성분은 생리적 조건 하에서 글리코펩티드의 전체적인 음전하를 증가시키는데 기여해서, 투여 후에 포유 동물로부터의 분비를 촉진시키는 것으로 믿어진다. 본 발명의 포스포노 화합물의 분비율에 있어서의 예상하지 못한 증가는, 포스포노 작용기(functionality)가 결여된 대응 화합물과 비교하여 본 화합물에서 관찰되는 감소된 조직 축적성 및/또는 감소된 신독성의 원인이 될 수 있다.
본 발명의 상세한 설명
본 발명은 하나 이상의 포스포노기를 포함하는 치환기를 하나 이상 포함하는 글리코펩티드 항생제의 유도체인 본 발명의 신규한 화합물과, 이러한 화합물을 포함하는 조성물 및 이러한 화합물을 투여하는 것을 포함하는 치료방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법을 기술함에 있어, 별다른 언급이 없는 한 다음의 용어는 하기의 의미를 갖는다.
정의
"알킬 (alkyl)"이라는 용어는, 바람직하게는 1 내지 40개의 탄소 원자들, 더욱 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소 원자들, 더더욱 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자들을 갖는, 분지된 또는 분지되지 않은 포화 탄화수소 사슬의 모노라디칼을 의미한다. 이러한 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부 틸, n-헥실, n-데실, 테트라데실 등과 같은 기들에 의하여 예시될 수 있다.
"치환된 알킬 (substituted alkyl)"이라는 용어는, 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아미노아실옥시, 옥시아미노아실, 아지도, 시아노, 구아니도, 할로겐, 히드록실, 케토, 티오케토, 카르복시, 카르복시알킬, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 티오헤테로시클로옥시, 티올, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릭, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, SO2-치환된 알킬, -SO2 -아릴, -SO3H, 구아니도 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 8개의 치환기, 바람직하게는 1 내지 5개의 치환기, 더더욱 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다.
"알킬렌 (alkylene)"이라는 용어는, 바람직하게는 1 내지 40개의 탄소 원자들, 더욱 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소 원자들, 더더욱 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자들을 갖는, 분지된 또는 분지되지 않은 포화 탄화수소 사슬의 디라디칼을 의미한다. 이러한 용어는 메틸렌 (-CH2-), 에틸렌 (-CH2CH2-), 프로필렌 이성질체들 (예를 들어, -CH2CH2CH2- 및 -CH(CH3)CH2-) 등과 같은 기들에 의하여 예시될 수 있다.
"치환된 알킬렌 (substituted alkylene)"이라는 용어는, 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아미노아실옥시, 옥시아미노아실, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록실, 카르복시, 카르복시알킬, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 티오헤테로시클로옥시, 티올, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릭, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, SO2-치환된 알킬, -SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌기를 의미한다. 또한, 그와 같은 치환된 알킬렌기들은 알킬렌기 상의 2개의 치환기들이 융합되어 알킬렌기에 융합된 하나 이상의 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴기들을 형성하고 있는 것들도 포함한다. 바람직하게는, 그와 같은 융합된 기들은 1 내지 3개의 융합된 고리 구조들을 포함한다. 또한, 치환된 알킬렌이라는 용어는 1 내지 5개의 알킬렌 탄소 원자들이 산소, 황 또는 R이 수소 또는 알킬인 -NR-로 치환된 알킬렌기들을 포함한다. 치환된 알킬렌의 예들은 클로로메틸렌 (-CH(Cl)-), 아미노에틸렌 (-CH(NH2)CH2-), 2-카르복시프로필렌 이성질체들 (-CH2CH(CO2H)CH2-), 에톡시에틸 (-CH2CH2O-CH2CH2-) 등이다.
"알카릴 (alkaryl)"이라는 용어는, -알킬렌-아릴 및 -치환된 알킬렌-아릴기 들을 의미하며, 알킬렌, 치환된 알킬렌 및 아릴은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 그와 같은 알카릴기들은 벤질, 펜에틸 (phenethyl) 등에 의하여 예시될 수 있다.
"알콕시 (alkoxy)"라는 용어는, 알킬-O-, 알케닐-O-, 시클로알킬-O-, 시클로알케닐-O-, 및 알키닐-O- 기들을 의미하며, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 및 알키닐은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 바람직한 알콕시기들은 알킬-O-이며, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시 등을 포함한다.
"치환된 알콕시 (substituted alkoxy)"라는 용어는, 치환된 알킬-O-, 치환된 알케닐-O-, 치환된 시클로알킬-O-, 치환된 시클로알케닐-O-, 및 치환된 알키닐-O-기들을 의미하며, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 시클로알킬, 치환된 시클로알케닐, 및 치환된 알키닐은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
"알킬알콕시 (alkylalkoxy)"라는 용어는, -알킬렌-O-알킬, -알킬렌-O-치환된 알킬, 치환된 알킬렌-O-알킬 및 치환된 알킬렌-O-치환된 알킬을 의미하며, 알킬, 치환된 알킬, 알킬렌 및 치환된 알킬렌은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 바람직한 알킬알콕시기들은 알킬렌-O-알킬이며, 예를 들면, 메틸렌메톡시 (-CH2OCH3), 에틸렌메톡시 (-CH2CH2OCH3), n-프로필렌-이소-프로폭시 (-CH2CH2 CH2OCH(CH3)2), 메틸렌-t-부톡시 (-CH2-O-C(CH3)3) 등을 포함한다.
"알킬티오알콕시 (alkylthioalkoxy)"라는 용어는, -알킬렌-S-알킬, 알킬렌-S-치환된 알킬, 치환된 알킬렌-S-알킬 및 치환된 알킬렌-S-치환된 알킬을 의미하 며, 알킬, 치환된 알킬, 알킬렌 및 치환된 알킬렌은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 바람직한 알킬티오알콕시기들은 알킬렌-S-알킬이며, 예를 들면, 메틸렌티오메톡시 (-CH2SCH3), 에틸렌티오메톡시 (-CH2CH2SCH3), n-프로필렌-이소-티오프로폭시 (-CH2CH2CH2SCH(CH3)2), 메틸렌-t-티오부톡시 (-CH 2SC(CH3)3) 등을 포함한다.
"알케닐 (alkenyl)"이라는 용어는, 바람직하게는 2 내지 40개의 탄소 원자들, 더욱 바람직하게는 2 내지 10개의 탄소 원자들, 더더욱 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자들을 갖고, 최소한 1개, 바람직하게는 1 내지 6개의 비닐 불포화 부위들을 갖는, 분지된 또는 분지되지 않은 불포화 탄화수소기의 모노라디칼을 의미한다. 바람직한 알케닐기들은 에테닐 (-CH=CH2), n-프로페닐 (-CH2CH=CH2), 이소-프로페닐 (-C(CH3)=CH2) 등을 포함한다.
"치환된 알케닐 (substituted alkenyl)"이라는 용어는, 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아미노아실옥시, 옥시아미노아실, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록실, 케토, 티오케토, 카르복시, 카르복시알킬, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 티오헤테로시클로옥시, 티올, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릭, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, SO2-치환된 알킬, -SO2 -아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알케닐기를 의미한다.
"알케닐렌 (alkenylene)"이라는 용어는, 바람직하게는 2 내지 40개의 탄소 원자들, 더욱 바람직하게는 2 내지 10개의 탄소 원자들, 더더욱 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자들 및 최소한 1개, 바람직하게는 1 내지 6개의 비닐 불포화 부위들을 갖는, 분지된 또는 분지되지 않은 불포화 탄화수소기의 디라디칼을 의미한다. 이러한 용어는 에테닐렌 (-CH=CH-), 프로필렌 이성질체들 (예를 들어, -CH2CH=CH- 및 -C(CH3)=CH-) 등과 같은 기들에 의하여 예시될 수 있다.
"치환된 알케닐렌 (substituted alkenylene)"이라는 용어는, 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아미노아실옥시, 옥시아미노아실, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록실, 카르복시, 카르복시알킬, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 티오헤테로시클로옥시, 티올, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릭, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, SO2-치환된 알킬, -SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알케닐렌기를 의미한다. 또한, 그와 같은 치환된 알케닐렌기들은 알케닐렌기 상의 2개의 치환기들이 융합되어 알케닐렌기에 융합된 하나 이상의 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴기들을 형성하고 있는 것들도 포함한다.
"알키닐 (alkynyl)"이라는 용어는, 바람직하게는 2 내지 40개의 탄소 원자들, 더욱 바람직하게는 2 내지 20개의 탄소 원자들, 더더욱 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자들 및 최소한 1개, 바람직하게는 1 내지 6개의 아세틸렌 (삼중 결합) 불포화 부위들을 갖는, 불포화 탄화수소기의 모노라디칼을 의미한다. 바람직한 알키닐기들은 에티닐 (-C ≡CH), 프로파길 (-CH2C ≡CH) 등을 포함한다.
"치환된 알키닐 (substituted alkynyl)"이라는 용어는, 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아미노아실옥시, 옥시아미노아실, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록실, 카르복시, 카르복시알킬, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 티오헤테로시클로옥시, 티올, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릭, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, SO2-치환된 알킬, -SO2-아릴 및 -SO 2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알키닐기를 의미한다.
"알키닐렌 (alkynylene)"이라는 용어는, 바람직하게는 2 내지 40개의 탄소 원자들, 더욱 바람직하게는 2 내지 10개의 탄소 원자들, 더더욱 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자들 및 최소한 1개, 바람직하게는 1 내지 6개의 아세틸렌 (삼중 결합) 불포화 부위들을 갖는, 불포화 탄화수소기의 디라디칼을 의미한다. 바람직한 알키닐렌기들은 에티닐렌 (-C ≡C-), 프로파길렌 (-CH2C ≡C-) 등을 포함한다.
"치환된 알키닐렌 (substituted alkynylene)"이라는 용어는, 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아미노아실옥시, 옥시아미노아실, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록실, 케토, 티오케토, 카르복시, 카르복시알킬, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 티오헤테로시클로옥시, 티올, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릭, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, SO2-치환된 알킬, -SO2 -아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알키닐렌기를 의미한다.
"아실 (acyl)"이라는 용어는, HC(O)-, 알킬-C(O)-, 치환된 알킬-C(O)-, 시클로알킬-C(O)-, 치환된 시클로알킬-C(O)-, 시클로알케닐-C(O)-, 치환된 시클로알케닐-C(O)-, 아릴-C(O)-, 헤테로아릴-C(O)- 및 헤테로시클릭-C(O)-를 의미하며, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알 케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
"아실아미노 (acylamino)" 또는 "아미노카르보닐 (aminocarbonyl)"이라는 용어는, -C(O)NRR 기를 의미하며, 각각의 R은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭이거나 또는 두 개의 R이 결합되어 헤테로시클릭기 (예를 들어, 모르폴리노)를 형성하고, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
"아미노아실 (aminoacyl)"이라는 용어는, -NRC(O)R 기를 의미하며, 각각의 R은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릭이고, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
"아미노아실옥시 (aminoacyloxy)" 또는 "알콕시카르보닐아미노 (alkoxycarbonylamino)"라는 용어는, -NRC(O)OR 기를 의미하며, 각각의 R은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릭이고, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
"아실옥시 (acyloxy)"라는 용어는, 알킬-C(O)O-, 치환된 알킬-C(O)O-, 시클로알킬-C(O)O-, 치환된 시클로알킬-C(O)O-, 아릴-C(O)O-, 헤테로아릴-C(O)O-, 및 헤테로시클릭-C(O)O- 기들을 의미하며, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릭은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
"아릴 (aryl)"이라는 용어는, 단일 고리 (예를 들어, 페닐) 또는 다중 중합 (융합된) 고리들을 갖는 6 내지 20개 탄소 원자들의 불포화 방향족 카르복실기를 의미하며, 상기 고리 중에서 최소한 하나의 고리는 방향족 (예를 들어, 나프틸, 디히드로페난트레닐 (dihydrophenanthrenyl), 플루오레닐, 또는 안트릴 (anthryl))이다. 바람직한 아릴은 페닐, 나프틸 등을 포함한다.
아릴 치환기에 대한 정의에 대하여 다르게 제한되지 않는다면, 그와 같은 아릴기들은 아실옥시, 히드록시, 티올, 아실, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 알킬, 치환된 알콕시, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 치환된 시클로알킬, 치환된 시클로알케닐, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아실아미노, 알카릴, 아릴, 아릴옥시, 아지도, 카르복시, 카르복시알킬, 시아노, 할로, 니트로, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릭, 헤테로시클로옥시, 아미노아실옥시, 옥시아실아미노, 술폰아미드, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, SO2-치환된 알킬, -SO2-아릴, -SO2-헤테로아릴 및 트리할로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기에 의하여 선택적으로 치환될 수 있다. 바람직한 아릴 치환기는 알킬, 알콕시, 할로, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, 및 티오알콕시를 포함한다.
"아릴옥시 (aryloxy)"라는 용어는, 아릴-O- 기를 의미하며, 상기에서 아릴기는 상기 정의된 바와 같고, 상기 정의된 바와 같은 선택적으로 치환된 아릴기를 포함한다.
"아릴렌 (arylene)"이라는 용어는, 상기 정의된 바와 같은 아릴 (치환된 아릴을 포함한다)로부터 유도된 디라디칼을 의미하며, 1,2-페닐렌, 1,3-페닐렌, 1,4- 페닐렌, 1,2-나프틸렌 등에 의하여 예시될 수 있다.
"아미노 (amino)"라는 용어는, -NH2 기를 의미한다.
"치환된 아미노 (substituted amino)"라는 용어는, -NRR 기를 의미하며, 각각의 R은, 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는데, 두 개의 R 모두가 수소는 아니다.
"아미노산 (amino acid)"이라는 용어는, D, L 또는 DL 형태의 천연적으로 발생하는 임의의 아미노산들 (예를 들어, Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Glu, Gln, Gly, His, Hyl, Hyp, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, 및 Val)을 의미한다. 천연적으로 발생하는 아미노산들의 곁 사슬은 당업계에 잘 알려져 있으며, 예를 들어, 수소 (예를 들어, 글리신의 경우와 같이), 알킬 (예를 들어, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린의 경우와 같이), 치환된 알킬 (예를 들어, 트레오닌, 세린, 메티오닌, 시스테인, 아스파르틱산, 아스파라긴, 글루탐산, 글루타민, 아르기닌, 및 라이신의 경우와 같이), 알카릴 (예를 들어, 페닐알라닌 및 트립토판의 경우와 같이), 치환된 아릴알킬 (예를 들어, 타이로신의 경우와 같이), 및 헤테로아릴알킬 (예를 들어, 히스티딘의 경우와 같이)을 포함한다.
"카르복시 (carboxy)"라는 용어는, -COOH를 의미한다.
"C-말단 (C-terminus)"이라는 용어는, 글리코펩티드와 관련하여, 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 화학식 1의 글리코펩티드의 경우, C-말단은 R3 기에 의하여 치환되는 위치를 말한다.
"디카르복실-치환된 알킬 (dicarboxy-substituted alkyl)"이라는 용어는, 2개의 카르복시기에 의하여 치환된 알킬기를 의미한다. 이러한 용어는, 예를 들어, -CH(COOH)CH2COOH 및 -CH(COOH)CH2CH2COOH를 포함한다.
"카르복시알킬 (carboxyalkyl)" 또는 "알콕시카르보닐 (alkoxycarbonyl)"이라는 용어는, "-C(O)O-알킬", "-C(O)O-치환된 알킬", "-C(O)O-시클로알킬", "-C(O)O-치환된 시클로알킬", "-C(O)O-알케닐", "-C(O)O-치환된 알케닐", "-C(O)O-알키닐", 및 "-C(O)O-치환된 알키닐"을 의미하며, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐 및 치환된 알키닐은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
"시클로알킬 (cycloalkyl)"이라는 용어는, 단일 고리 또는 다중 중합 고리들을 갖는 3 내지 20개의 탄소 원자들의 시클릭 알킬기를 의미한다. 그와 같은 시클로알킬기들은, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로옥틸 등과 같은 단일 고리 구조, 또는 아다만타닐 (adamantanyl) 등과 같은 다중 고리 구조들을 포함한다.
"시클로알킬 (cycloalkyl)"이라는 용어는, 단일 고리 또는 다중 중합 고리들을 갖는 3 내지 20개의 탄소 원자들의 시클릭 알킬기를 의미한다. 그와 같은 시클로알킬기들은, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로옥틸 등 과 같은 단일 고리 구조, 또는 아다만타닐 (adamantanyl) 등과 같은 다중 고리 구조들을 포함한다.
"치환된 시클로알킬 (substitued cycloalkyl)"이라는 용어는, 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아미노아실옥시, 옥시아미노아실, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록실, 케토, 티오케토, 카르복시, 카르복시알킬, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 티오헤테로시클로옥시, 티올, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릭, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, SO2-치환된 알킬, -SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기를 갖는 시클로알킬기들을 의미한다.
"시클로알케닐 (cycloalkenyl)"이라는 용어는, 단일 시클릭 고리 및 최소한 하나의 내부 불포화 지점을 갖는 4 내지 20개의 탄소 원자들의 시클릭 알케닐기들을 의미한다. 적당한 시클로알케닐기의 예들은, 예를 들어, 시클로부-2-테닐, 시클로펜-3-테닐, 시클로옥-3-테닐 등을 포함한다.
"치환된 시클로알케닐 (substituted cycloalkenyl)"이라는 용어는, 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아미노아실 옥시, 옥시아미노아실, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록실, 케토, 티오케토, 카르복시, 카르복시알킬, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 티오헤테로시클로옥시, 티올, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릭, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, SO2-치환된 알킬, -SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기를 갖는 시클로알케닐기들을 의미한다.
"할로 (halo)" 또는 "할로겐 (halogen)"이라는 용어는, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다.
"할로알킬 (haloalkyl)"이라는 용어는, 본 명세서에 정의된 바와 같은, 동일하거나 또는 다를 수도 있는, 1 내지 4개의 할로기에 의하여 치환된, 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬을 의미한다. 대표적인 할로알킬기들은, 예를 들어, 트리플루오로메틸 (trifluoromethyl), 3-플루오로도데실 (3-fluorododecyl), 12,12,12-트리플루오로도데실, 2-브로모옥틸 (2-bromooctyl), 3-브로모-6-클로로헵틸 (3-bromo-6-chloroheptyl) 등을 포함한다.
"헤테로아릴 (heteroaryl)"이라는 용어는, 1 내지 15개의 탄소 원자들 및 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자들을, 최소한 하나의 고리 내에 (만약 하나 이상의 고리가 존재한다면) 갖는 방향족기를 의미한다.
헤테로아릴 치환기에 대한 정의에 대하여 달리 제한되지 않는다면, 그와 같 은 헤테로아릴기들은 아실옥시, 히드록시, 티올, 아실, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 알킬, 치환된 알콕시, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 치환된 시클로알킬, 치환된 시클로알케닐, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아실아미노, 알카릴, 아릴, 아릴옥시, 아지도, 카르복시, 카르복시알킬, 시아노, 할로, 니트로, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릭, 헤테로시클로옥시, 아미노아실옥시, 옥시아실아미노, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, SO2-치환된 알킬, -SO2-아릴, -SO2-헤테로아릴 및 트리할로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 바람직한 아릴 치환기들은 알킬, 알콕시, 할로, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, 및 티오알콕시를 포함한다. 그와 같은 헤테로아릴기들은 단일 고리 (예를 들어, 피리딜 (pyridyl) 또는 퓨릴 (furyl)) 또는 다중 중합된 고리들 (예를 들어, 인돌리지닐 (indolizinyl) 또는 벤조티에닐 (benzothienyl))을 가질 수 있다. 바람직한 헤테로아릴기들은 피리딜, 피롤릴 및 퓨릴을 포함한다.
"헤테로아릴알킬 (heteroarylalkyl)"이라는 용어는, (헤테로아릴)알킬-을 의미하며, 헤테로아릴 및 알킬은 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 대표적인 예들은 2-피리딜메틸 등을 포함한다.
"헤테로아릴옥시 (heteroaryloxy)"라는 용어는, 헤테로아릴-O- 기를 의미한다.
"헤테로아릴렌 (heteroarylene)"이라는 용어는, 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 (치환된 헤테로아릴을 포함하는)로부터 유도된 디라디칼기를 의미하며, 2,6-피리딜렌 (pyridylene), 2,4-피리딜렌, 1,2-퀴놀리닐렌 (quinolinylene), 1,8-퀴놀리닐렌, 1,4-벤조퓨라닐렌 (benzofuranylene), 2,5-피리딜렌, 2,5-인돌레닐 (indolenyl) 등의 기들에 의하여 예시될 수 있다.
"헤테로사이클 (heterocycle)" 또는 "헤테로시클릭 (heterocyclic)"이라는 용어는, 고리 내에 1 내지 40개의 탄소 원자들 및 질소, 황, 인, 및/또는 산소로부터 선택된 1 내지 10개의 헤테로 원자들, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자들을 갖는, 단일 고리 또는 다중 중합된 고리들을 갖는 포화 또는 불포화기의 모노라디칼을 의미한다.
헤테로시클릭 치환기에 대한 정의에 대하여 제한되지 않는다면, 그와 같은 헤테로시클릭기들은 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아미노아실옥시, 옥시아미노아실, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록실, 케토, 티오케토, 카르복시, 카르복시알킬, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 티오헤테로시클로옥시, 티올, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릭, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, SO2-치환된 알킬, -SO2-아릴, 옥소 (=O), 및 -SO2 -헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기 들에 의하여 선택적으로 치환될 수 있다. 그와 같은 헤테로시클릭기들은 단일 고리 또는 다중 중합된 고리들을 가질 수 있다. 바람직한 헤테로시클릭들은 모르폴리노, 피페리딜 등을 포함한다.
질소 헤테로사이클 및 헤테로아릴의 예들은, 이에 제한되는 것은 아니지만, N-알콕시-질소 함유 헤테로사이클뿐만 아니라, 피롤 (pyrrole), 이미다졸 (imidazole), 피라졸 (pyrazole), 피리딘 (pyridine), 피라진 (pyrazine), 피리미딘 (pyrimidine), 피리다진 (pyridazine), 인돌리진 (indolizine), 이소인돌 (isoindole), 인돌, 인다졸 (indazole), 퓨린 (purine), 퀴놀리진 (quinolizine), 이소퀴놀린 (isoquinoline), 퀴놀린, 프탈라진 (phhtalazine), 나프틸피리딘 (naphthylpyridine), 퀴녹살린 (quinoxaline), 퀴나졸린 (quinazoline), 시놀린 (cinnoline), 프터리딘 (pteridine), 카르바졸 (carbazole), 카르볼린 (carboline), 페난트리딘 (phenanthridine), 아크리딘 (acridine), 페난트롤린 (phenanthroline), 이소티아졸 (isothiazole), 페나진 (phenazine), 이속사졸 (isoxazole), 페녹사진 (phenoxazine), 페노티아진 (phenothiazine), 이미다졸리딘 (imidazolidine), 이미다졸린 (imidazoline), 피페리딘, 피페라진 (piperazine), 인돌린 (indoline), 모르폴리노, 피페리디닐, 테트라히드로퓨라닐 등을 포함한다.
헤테로시클릭의 다른 부류는 "크라운 화합물 (crown compounds)"로 알려진 것으로서, 이는 화학식 [-(CH2-)aA-]로 표시되는 하나 이상의 반복 단위들을 포함하며, a는 2 또는 그 이상이고, 각각의 위치에서의 A는 O, N, S 또는 P일 수 있는, 헤테로시클릭 화합물의 특정한 부류를 의미한다. 크라운 화합물들의, 예를 들면, [-(CH2)3-NH-]3, [-((CH2)2-O)4-((CH2)2-NH)2] 등을 포함한다. 통상적으로 그와 같은 크라운 화합물들은 4 내지 10개의 헤테로원자들 및 8 내지 40개의 탄소 원자들을 가질 수 있다.
"헤테로시클로옥시 (heterocyclooxy)"라는 용어는, 헤테로시클릭-O- 기를 의미한다.
"티오헤테로시클로옥시 (thioheterocyclooxy)"라는 용어는, 헤테로시클릭-S-기를 의미한다.
"N-말단"이란 용어는, 글리코펩티드와 관련하여 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들면, 화학식 2의 글리코펩티드에 대해서, N-말단은 R19 및 R20 기로 치환된 위치이다.
"옥시아실아미노 (oxyacylamino)" 또는 "아미노카르보닐옥시 (aminocarbonyloxy)"라는 용어는, -OC(O)NRR 기를 의미하며, 각각의 R은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릭이고, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
"포스포노"라는 용어는, -PO3H2 를 의미한다.
"포스포노메틸아미노"라는 용어는, -NH-CH2-P(O)(OH)2 를 의미한다.
"포스포노메틸아미노메틸"이라는 용어는, -CH2-NH-CH2-P(O)(OH)2 를 의미한다.
"약물전구체 (prodrug)"라는 용어는, 당업계에 잘 알려져 있으며, 포유류 시스템에서 본 발명의 약제학적으로 활성인 화합물들로 전환되는 화합물들을 포함한다. 예를 들면, Remington's Pharmaceutical Sciences, 1980, vol. 16, Mack Publishing Company, Easton, Pensylvania, 61 및 424를 참조할 수 있다.
"R-말단"이란 용어는, 글리코펩티드와 관련하여 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들면, 화학식 1의 글리코펩티드에 대해서, R-말단은 R5 기로 치환된 위치이다.
"사카라이드기 (saccharide group)"라는 용어는, 사카라이드 모이어티의 임의의 원자, 바람직하게는 아글리콘 (aglycone) 탄소 원자를 통하여 글리코펩티드 또는 다른 화합물에 공유적으로 부착된, 산화, 환원 또는 치환된 사카라이드 모노라디칼을 의미한다. 이 용어는 아미노-함유 사카라이드기들을 포함한다. 대표적인 사카라이드들은, 예를 들면, D-글루코오스, D-만노오스 (mannose), D-자일로오스 (xylose), D-갈락토오스, 반코사민, 3-데스메틸 (desmethyl)-반코사민, 3-에피-반코사민, 4-에피-반코사민, 아코사민 (acosamine), 악티노사민 (actinosamine), 다우노사민 (daunosamine), 3-에피-다우노사민, 리스토사민 (ristosamine), D-글루카민 (D-glucamine), N-메틸-D-글루카민, D-글루쿠론산 (D-glucuronic acid), N-아세틸-D-글루코사민, N-아세틸-D-갈락토사민, 시알릭산 (sialyic acid), 이두론산 (iduronic acid), L-퓨코오스 (L-fucose) 등과 같은 6탄당; D-리보오스 또는 D-아라비노오스 (arabinose)와 같은 5탄당; D-리불로오스 (ribulose) 또는 D-프럭토오스와 같은 케토오스 (ketose); 2-O-(α-L-반코사미닐)-β-D-글루코피라노오스, 2-O-(3-데스메틸-α-L-반코사미닐)-β-D-글루코피라노오스, 수크로오스, 락토오스, 또는 말토오스와 같은 이당류; 아세탈, 아민, 아세틸화, 황산화 및 인산화된 당들과 같은 유도체들; 2 내지 10개의 사카라이드 단위들을 갖는 올리고사카라이드들을 포함한다. 이러한 정의를 위해, 이러한 사카라이드들은 통상적인 3문자 명명법을 사용하여 인용되며, 당들은 개방형 또는 바람직하게는 그들의 피라노오스 (pyranose) 형태일 수 있다.
"아미노-함유 사카라이드기 (amino-containing saccharide group)"는 아미노 치환기를 갖는 사카라이드기를 의미한다. 대표적인 아미노-함유 사카라이드들은 L-반코사민, 3-데스메틸-반코사민, 3-에피-반코사민, 4-에피-반코사민, 아코사민, 악티노사민, 다우노사민, 3-에피-다우노사민, 리스토사민, N-메틸-D-글루카민 등을 포함한다.
"스피로-부착된 시클로알킬기 (spiro-attached cycloalkyl group)"라는 용어는, 양 쪽 고리에 공통인 하나의 탄소 원자를 통하여 다른 쪽 링에 부착된 시클로알킬기를 의미한다.
"입체이성질체 (stereoisomer)"라는 용어는, 주어진 화합물에 대하여 당업계에 잘 알려져 있으며, 주어진 화합물에 대해 동일한 분자식을 갖는 다른 화합물을 의미하며, 화합물을 구성하는 원자들이 공간에서 배향된 방식에 있어서는 다르지만, 원자들이 다른 원자들과 결합되는 것과 관련하여서는 주어진 화합물과 같다 (예를 들어, 거울상이성질체 (enantiomer), 부분입체이성질체 (diastereomer), 또는 기하 이성질체 (geometric isomer)). 예를 들면, Morrison and Boyde Organic Chemistry, 1983, 4th ed., Allyn and Bacon, Inc., Boston, Mass., 123쪽을 참조 할 수 있다.
"술폰아미드 (sulfonamide)"라는 용어는, 화학식 -SO2NRR 기를 의미하며, 여기서 각각의 R은 독립적으로, 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릭이고, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
"티올 (thiol)"이라는 용어는, -SH 기를 의미한다.
"티오알콕시 (thioalkoxy)"라는 용어는, -S-알킬기를 의미한다.
"치환된 티오알콕시 (substituted thioalkoxy)"라는 용어는, -S-치환된 알킬기를 의미한다.
"티오아릴옥시 (thioaryloxy)"라는 용어는, 아릴-S- 기를 의미하며, 아릴기는 상기 정의한 바와 같고, 상기 정의한 바와 같은, 선택적으로 치환된 아릴기들을 포함한다.
"티오헤테로아릴옥시 (thioheteroaryloxy)"라는 용어는, 헤테로아릴-S- 기를 의미하며, 헤테로아릴기는 상기 정의한 바와 같고, 상기 정의한 바와 같은, 선택적으로 치환된 아릴기들을 포함한다.
"티오에테르 유도체 (thioether derivatives)"라는 용어는, 본 발명의 글리코펩티드 화합물들을 의미하는 것으로 사용되는 때에는, 티오에테르 (-S-), 술폭사이드 (-SO-) 및 술폰 (-SO2-)을 포함한다.
하나 이상의 치환기들을 포함하는 상기 임의의 기에 대하여, 그와 같은 기들은 입체적으로 실행 불가능 및/또는 합성적으로 실현 불가능한 임의의 치환 또는 치환 패턴들을 포함하지 않는 것으로 이해됨은 물론이다. 부가하여, 본 발명의 화합물들은 이러한 화합물들의 치환으로부터 생겨나는 입체화학적 (stereochemical) 이성질체들을 포함한다.
"시클로덱스트린 (cyclodextrin)"이라는 용어는, 아밀로오스에서와 같이 α결합(lingkage)에 의하여 1,4 위치에 결합된(linked) 6개 또는 그 이상의 α-D-글루코피라노오스 (glucopyranose) 단위들을 포함하는 시클릭 분자들을 의미한다. β-시클로덱스트린 또는 시클로헵타아밀로오스 (cycloheptaamylose)는 7개의 α-D-글루코피라노오스 단위들을 포함한다. 본 명세서에 사용된, "시클로덱스트린"이라는 용어는 또한, 히드록시프로필 및 술포부틸 에테르 시클로덱스트린과 같은 시클로덱스트린 유도체들을 포함한다. 그와 같은 유도체들은, 예를 들어, 미국 특허 번호 제4,727,064호 및 제5,376,645호에 개시되어 있다. 시클로덱스트린의 바람직한 일 예는, FTIR에 의하여 측정될 때, 약 4.1 내지 5.1의 치환도를 갖는 히드록시프로필 β-시클로덱스트린이다. 그와 같은 시클로덱스트린은 세레스타 (Cerestar)사 (Hammond, Indiana, USA)로부터 캐비트론 (CavitronTM) 82003이라는 상표명으로 구입 가능하다.
"글리코펩티드 (glycopeptide)"라는 용어는, 올리고펩티드 (예를 들어, 헵타펩티드) 항생제 (달바헵티드:dalbaheptides)를 의미하며, 이러한 항생제는 반코마이신과 같이, 사카라이드기에 의하여 선택적으로 치환된 다중-고리 펩티드 코어 (multi-ring peptide core)를 특징으로 한다. 이러한 정의에 포함된 글리코펩티드 의 예들은 Raymond C. Rao 및 Louise W. Crandall에 의한 "글리코펩티드 분류, 발생, 및 발견 (Glycopeptides Classification, Occurrence, and Discovery)"에 개시되어 있다 ("Drugs and the Pharmaceutical Sciences" Volume 63, edited by Ramakrishnan Nagarajan, published by Marcal Dekker Inc.). 글리코펩티드의 또 다른 예들은 U.S. Patent Nos. 제4,639,433호; 제4,643,987호; 제4,497,802호; 제4,698,327호; 제5,591,714호; 제5,840,684호; 및 제5,843,889호; EP 제0 802 199호; 제0 801 075호; 제0 667 353호; WO 제97/28812호; 제97/38702호; 제98/52589호; 제98/52592호; 및 J. Amer. Chem. Soc., 1996, 118, 13107-13108; J. Amer. Chem. Soc., 1997, 119, 12041-12047; 및 J. Amer. Chem. Soc., 1994, 116, 4573-4590에 개시되어 있다. 대표적인 글리코펩티드들은 A477, A35512, A40926, A41030, A42867, A47934, A80407, A82846, A83850, A84575, AB-65, 액타플라닌 (Actaplanin), 액티노이딘 (Actinoidin), 아르다신 (Ardacin), 아보파르신 (Avoparcin), 아주레오마이신 (Azureomycin), 발히마이신 (Balhimycin), 클로로오리엔티에인 (Chloroorientiein), 클로로폴리스포린 (Chloropolysporin), 데카플라닌 (Decaplanin), N-데메틸반코마이신, 에레모마이신 (Eremomycin), 갈라카르딘 (Galacardin), 헬베카르딘 (Helvecardin), 이주펩틴 (Izupeptin), 키브델린 (Kibdelin), LL-AM374, 만노펩틴 (Mannopeptin), MM45289, MM47756, MM47761, MM49721, MM47766, MM55260, MM55266, MM55270, MM56597, MM56598, OA-7653, 오렌티신 (Orenticin), 파르보디신 (Parvodicin), 리스토세틴 (Ristocetin), 리스토마이신 (Ristomycin), 신모니신 (Synmonicin), 테이코플라닌 (Teicoplanin), UK- 68597, UK-69542, UK-72051, 반코마이신 등으로 표시되는 것들을 포함한다. 본 명세서에 사용된 "글리코펩티드"라는 용어는, 당 모이어티가 비존재하는 상기 개시된 펩티드들의 일반적 부류들, 즉 아글리콘 계열(aglycone series)의 글리코 펩티드를 포함한다. 예를 들면, 마일드한(mild) 가수분해에 의해 반코마이신 상의 페놀에 붙어 있는 디사카라이드를 제거하면 반코마이신 아글리콘이 만들어진다. 또한, 본 발명의 범위 내에는, 반코사민과 유사한 방식으로, 부가적인 사카라이드 잔기들, 특히 아미노글리코시드 (aminoglycosides)가 더 부착된 글리코펩티드들이 포함된다.
"선택적인 (optinal)" 또는 "선택적으로 (optionally)"라는 용어는, 후술하는 사건 또는 환경이 일어날 수있거나 또는 그렇지 않을 수 있다는 것을 의미하며, 상세한 설명은 상기 사건 또는 환경이 발생하는 경우 및 그것이 발생하지 않는 경우를 포함한다. 예를 들어, "선택적으로 치환된"이라는 용어는, 어떤 작용기가 서술된 치환기로 치환될 수 있거나 또는 그렇지 않을 수도 있는 경우를 포함한다.
본 명세서에서 사용된, "불활성 유기용매" 또는 "불활성 용매" 또는 "불활성 희석액"은 그것이 용매 또는 희석액으로 사용되는 반응 조건에서 필수적으로 불활성인 용매 또는 희석액을 의미한다. 불활성 용매 또는 희석액으로 사용될 수 있는 대표적인 물질은, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란 ("THF"), 디메틸포름아미드("DMF"), 클로로포름("CHCl3), 메틸렌 클로라이드 (또는 디클로로메탄 "CH2Cl2), 디에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸에틸 케톤, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, tert-부탄올, 디옥산(dioxane), 피리딘 등을 포함한다. 달리 특정되어있지 않은 한, 본 발명의 반응에 사용되는 용매는 불활성 용매이다.
"질소-연결된 (nitrogen-linked)"이라는 용어는, 어떤 작용기 또는 치환기가 그 작용기 또는 치환기의 질소와의 결합을 통하여 어떤 화합물 (예를 들어, 화학식 1의 화합물)의 나머지 부분에 부착되는 것을 의미한다. "산소-연결된 (oxygen-linked)"이라는 용어는, 어떤 작용기 또는 치환기가 그 작용기 또는 치환기의 산소와의 결합을 통하여 어떤 화합물 (예를 들어, 화학식 1의 화합물)의 나머지 부분에 부착되는 것을 의미한다. 황-연결된 (sulfur-linked)"이라는 용어는, 어떤 작용기 또는 치환기가 그 작용기 또는 치환기의 황과의 결합을 통하여 어떤 화합물 (예를 들어, 화학식 1의 화합물)의 나머지 부분에 부착되는 것을 의미한다.
"약제학적으로 허용가능한 염 (pharmaceutically acceptable salt)"이라는 용어는, 모계 화합물 (parent compounds)의 생물학적 유효성 (biological effectiveness) 및 특성을 보유하고, 1회 복용량 (dosage)이 투여될 때, 생물학적으로 또는 다른 방향으로 해롭지 않은 염들을 의미한다. 본 발명의 화합물은 각각 아미노와 카르복시기들의 존재로 인하여 산 및 염기 염들을 모두 형성할 수 있는 능력이 있다.
약제학적으로 허용가능한 염기 부가 염들은 무기 및 유기 염기들로부터 제조될 수 있다. 무기 염기들로부터 유도된 염들은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 및 마그네슘 염들을 포함한다. 유기 염기들로부터 유도된 염들은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 일차, 이차 및 삼차 아민; 천연 적으로 발생하는 치환된 아민들을 포함하는 치환된 아민들; 및 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 트로메타민 (tromethamine), 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인 (procaine), 히드라바민 (hydrabamine), 콜린 (choline), 베타인 (betaine), 에틸렌디아민, 글루코사민, N-알킬글루카민, 테오브로민 (theobromine), 퓨린, 피페라진, 피페리딘, 및 N-에틸피페리딘을 포함하는 시클릭 아민들의 염들을 포함한다. 다른 카르복실산 유도체, 예를 들어 카르복스아미드 (carboxamides), 저급 알킬 카르복스아미드, 디(저급 알킬) 카르복스아미드 등을 포함하는 카르복실산 아미드도 본 발명의 실시에 있어서 유용하다는 것 또한 이해되어야 할 것이다.
약제학적으로 허용가능한 산 부가 염들은 무기 및 유기산들로부터 제조될 수 있다. 무기산들로부터 유도된 염들은 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 유기산들로부터 유도된 염들은 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산 (malic acid), 말론산, 숙신산, 말레산 (maleic acid), 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산 (cinnamic acid), 만델산 (mandelic acid), 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등을 포함한다.
본 발명의 화합물은 통상적으로 하나 이상의 키랄 (chiral) 중심을 갖는다. 따라서, 본 발명은 라세믹 혼합물 (racemic mixtures), 부분입체이성질체 (diastereomers), 거울상이성질체 (enantiomers) 및 하나 이상의 입체이성질체가 풍부한 혼합물을 포함한다. 서술되고 청구된 본 발명의 범위는, 개개의 거울상이성질체 및 그의 비-라세믹 (non-racemic) 혼합물들뿐만 아니라 화합물의 라세믹 형태들을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 "치료(treatment)"라는 용어는, 동물, 특히 포유동물, 보다 특히 인간의 병상(condition) 또는 질병(desease)에 대한 임의의 치료를 포함하고, 이는 :
(i) 질병에 걸릴 수 있으나 아직 그런 질병을 가진 것으로 진단되지 않은 개체(subject)에서 그 질병 또는 병상이 발병 또는 발생되는 것을 방지하고;
(ii) 질병 또는 병상을 저해, 즉, 진전을 저지시키고; 질병 또는 병상을 완화, 즉, 병상을 경감시키거나; 또는 질병에 의한 병상, 즉 병의 증상을 완화시키는 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 "광범위한 항균성 약제를 이용한 치료에 의해 완화되는 질병 상태" 또는 "세균성 질병"이라는 말은 일반적으로 광범위 항균성 약제로 유용하게 치료되는 것으로 당업계에서 일반적으로 인정되는 모든 질병의 상태 및 본 발명의 특정 항균성 약제에 의해 유용하게 치료되는 것으로 밝혀진 질병 상태를 포함하는 것으로 의도된다. 이러한 질병 상태들은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 병원성(pathogenic) 박테리아, 특히 포도상구균(메티실린(methicillin) 민감성 및 내성), 연쇄상구균(페니실린 민감성 및 내성), 장구균(반코마이신 민감성 및 내성) 및 클로스트리듐 디피싸일 (Clostridium difficile)에 감염된 포유동물의 치료를 포함한다.
"치료에 유효한 양 (therapeutically effective amount)"이라는 용어는, 그 와 같은 치료를 필요로 하는 포유류에 투여되었을 때에, 본 명세서에 정의된 바와 같은 치료를 달성하기에 충분한 양을 의미한다. 치료에 유효한 양은 피험체 및 치료되는 질병의 상태, 통증의 심각도 및 투여 방식에 따라 변화될 수 있으며, 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 의하여 통상적으로 결정될 수 있다.
"보호기 (protecting group)" 또는 "차단기 (blocking group)"라는 용어는, 화합물 중의 하나 이상의 히드록실, 티올, 아미노, 카르복시 또는 다른 기들에 결합되는 경우에, 이러한 기들에서의 원치 않는 반응을 방지하고, 통상적인 화학적 또는 효소적 과정에 의하여 보호기가 제거되어 히드록실, 티오, 아미노, 카르복시 또는 다른 기를 다시 회복시킬 수 있는 임의의 기를 의미한다. 본 명세서에서 이용된 특정의 제거가능한 차단기로 제한되지 않으며, 바람직한 제거가능한 히드록실 차단기들은 알릴 (allyl), 벤질, 아세틸, 클로로아세틸, 티오벤질, 벤질리딘 (benzylidine), 페나실 (phenacyl), t-부틸-디페닐실릴과 같은 통상적인 치환기들 및 히드록실 작용기에 화학적으로 도입되어, 후에 생성물의 특성에 적합한 온건한 조건에서 화학적 또는 효소적 방법들에 의하여 선택적으로 제거될 수 있는 모든 기를 포함한다. 보호기들은 T.W. Greene 및 P.G.M. Wuts에 의한 "Protective Groups in Organic Synthesis" 3rd ED., 1999, John Wiley and Sons, N. Y.에 더욱 상세하게 개시되어 있다.
바람직한 제거가능한 아미노 차단기들은, 생성물의 특성에 적합한 통상적인 조건에 의하여 제거될 수 있는, t-부틸옥시카르보닐 (t-BOC), 벤질옥시카르보닐 (CBZ), 플루오레닐메톡시카르보닐 (FMOC), 알릴옥시카르보닐 (ALOC) 등과 같은 통 상적인 치환기들을 포함한다.
바람직한 카르복시 보호기들은, 생성물의 특성에 적합한 온건한 조건에 의하여 제거될 수 있는 메틸, 에틸, 프로필, t-부틸 등과 같은 에스테르들을 포함한다.
"반코마이신 (vancomycin)"이라는 용어는 하기 화학식을 갖는 글리코펩티드 항생제를 의미한다:
Figure 112002042327936-pct00005
반코마이신 유도체를 서술할 때, "Nvan-"이라는 용어는, 치환기가 반코마이신의 반코사민 성분의 아미노기에 공유적으로 부착된 것을 나타낸다. 이와 유사하게, "Nleu-"이라는 용어는, 치환기가 반코마이신의 류신 성분의 아미노기에 공유적으로 부착된 것을 나타낸다.
일반적 합성 공정
본 발명의 글리코펩티드 화합물은 다음의 일반적인 방법 및 공정을 이용하는 용이하게 입수할 수 있는 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 통상적인 또는 바람직한 공정 조건(예를 들면, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등)이 주어지는 경우, 별다른 언급이 없는한 다른 공정 조건도 또한 사용될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 최적의 반응조건은 사용된 특정한 반응물 또는 용매에 따라 변화될 수 있으나, 이러한 조건들은 당업자에 의해 통상적인 최적화 공정을 통하여 결정될 수 있다.
또한, 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 명백한 바와 같이, 통상적인 보호기들이, 본 발명의 방법을 수행하는 동안 특정 작용기들이 원치 않는 반응을 겪는 것을 방지하기 위해 필요할 수 있다. 보호 및 탈보호에 적당한 조건뿐만 아니라, 특정 작용기에 대한 적당한 보호기의 선택에 대해서는 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 수 많은 보호기들 및 그 도입과 제거 방법이, T.W. Greene 및 G.M. Wuts에 의한 Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999 및 그에 인용된 참조 문헌들에 서술되어 있다.
하기 반응 개요도에서, 글리코펩티드 화합물들은 박스 "G"로서 단순화된 형태로 나타나 있으며, 본 명세서에서 카르복시 말단은 [C]로, 반코사민 아미노 말단은 [V]로, "비-사카라이드 (non-saccharide)" 아미노 말단 (예를 들어, 류신 아민 성분)은 [N]으로, 또한 선택적으로, 레조르시놀 (resorcinol) 부분은 [R]로 하기와 같이 표지되어 있다:
Figure 112002042327936-pct00006
하나 이상의(예를 들면, 1,2,3,4, 또는 5) 포스포노기(-PO3H2)를 포함하는 치환기로 C-말단이 치환된 본 발명의 글리코펩티드 화합물은, C-말단이 카르복시기인 대응하는 글리코펩티드 화합물을 적당한 포스포노 함유 화합물과 결합(coupling)시킴으로써 제조될 수 있다. 예를 들면, C-말단이 카르복시기인 글리코펩티드 화합물은 포스포노를 함유하는 아민, 알콜, 또는 티올 화합물과 결합되어 각각 아미드, 에스테르, 또는 티오에스테르를 형성할 수 있다. 예를 들면, R3 이 하나 이상의 포스포노기를 함유하는 질소와 링크된 모이어티 (moiety)부분으로 된 화학식 1의 글리코펩티드 화합물은 R3 이 히드록시인 화학식 1의 대응하는 글리코펩티드 화합물을 필효한 포스포노 함유 아민과 결합시켜 R3 이 하나 이상의 포스포노기를 함유하는 질소와 링크된 모이어티인 화학식 1의 화합물을 형성하도록 제조될 수 있다.
하나 이상의(예를 들면, 1,2,3,4, 또는 5) 포스포노기(-PO3H2)를 포함하는 치환기로 C-말단이 치환되고, 반코사민 아미노 말단(V)이 치환된 본 발명의 글리코펩티드 화합물은 반코사민 아미노 말단(V)이 유리 아민(free amine: NH2)인 대응하는 글리코펩티드 화합물을 먼저 환원성 알킬화시킨 후 필요한 포스포노 함유 화합물(예를 들면, 포스포노 함유 아민, 알콜, 또는 티올)과 결합시킴으로써 제조될 수 있다.
예를 들어, 반코마이신과 같은 글리코펩티드 화합물은, 하기 반응에서 나타난 바와 같이 먼저 환원성 알킬화될 수 있다:
Figure 112002042327936-pct00007
상기 반응도에서 A는 Ra에서 탄소 원자 하나를 뺀 것이고 Ra, Rb,Y, Z 및 x는 본 명세서에 정의된 바와 같다. 이러한 반응은 통상적으로, 먼저 글리코펩티드 (예를 들어, 반코마이신) 1당량을, 과량의, 바람직하게는 약 2.0당량의 디이소프로필에틸아민 (DIPEA) 등과 같은 3차 아민 존재 하에서, 과량의, 바람직하게는 약 1.1 내지 1.3당량의 소정의 알데히드와 접촉시킴으로써 수행된다. 이런 반응은 통상적으로 DMF 또는 아세토니트릴/물과 같은 불활성 희석액 내에서, 주위의 온도에서 대응하는 이민 및/또는 헤미아미날의 형성이 실질적으로 완료될 때까지 약 0.25 내지 2시간 동안 수행된다. 생성된 이민 및/또는 헤미아미날은 통상적으로 분리되지 않 으나, 인-시튜 (in situ) 상태에서 소듐 시아노보로하이드라이드(cyanoborohydride), 피리딘 보란(pyridine borane) 등의 환원제와 반응하여 대응하는 아민을 제공한다. 바람직하게는, 이런 반응은 이민 및/또는 헤미아미날을 과량의, 바람직하게는 약 3 당량의 트리플루오로아세트산과, 이어서 약 1 내지 1.2 당량의 환원제와 주위 온도에서 메탄올 또는 아세토니트릴/물 중에서 접촉시킴으로써 수행된다. 반응 결과 형성된 알킬화된 생성물은 침전 및/또는 역상 (reverse phase) HPLC와 같은 통상적인 공정들에 의하여 용이하게 정제된다. 트리알킬 아민의 존재 하에서 이민 및/또는 헤미아미날을 형성하고, 환원제와 접촉시키기 전에 트리플루오로아세트 산으로 산성화시킴으로써, 환원성 알킬화 반응에 대한 선택성은 놀랍게도 크게 향상된다.(즉, 사카라이드(즉 반코마이신)의 아미노기에서의 환원성 알킬화는 적어도 10:1, 보다 바람직하게는 20:1의 비율로 N-말단(예를 들면 류신기)에서의 환원성 알킬화보다 선호된다).
상기 공정은 글리코펩티드 항생제의 아미노 사카라이드기를 선택적으로 알킬화하는 종전의 방법과 비교하여 상당히 진보된 것이다.
그러므로, 본 발명은 또한:
알데히드 또는 케톤, 적당한 염기 및 글리코펩티드를 결합시켜 반응 혼합물을 제공하는 단계;
상기 반응 혼합물을 산성화하는 단계; 및
상기 반응 혼합물을 적당한 환원제와 결합시켜 사카라이드-아민부분이 알킬화된 글리코펩티드를 제공하는 단계를 포함하는, 사카라이드-아민을 포함하는 글리 코펩티드를 알킬화하는 방법을 제공한다.
바람직하게는, 사카라이드-아민에서의 환원성 알킬화는 적어도 10:1; 보다 바람직하게는, 적어도 약 15:1 또는 약 20:1의 비율로 글리코펩티드의 다른 아미노기에서의 환원성 알킬화보다 더 선호된다.
통상적으로 본 발명의 환원성 알킬화 공정은 예를 들면, 할로겐화된 탄화수소 (예를 들면 메틸렌 클로라이드), 선형 또는 분지형 에테르(예를 들면, 디에틸 에테르, 테트라히드로퓨란), 방향족 히드로카본(예를 들면, 벤젠 또는 톨루엔), 알콜(메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올), 디메틸술폭사이드(DMSO), N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 물, 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미돈, 테트라메틸 요소, N,N-디메틸아세트아미드, 디에틸포름아미드(DMF), 1-메틸-2-피롤리디논, 테트라메틸렌술폭사이드, 글리세롤, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, N,N-디메틸프로필렌 요소, 또는 디옥산 같은 적당한 용매 또는 용매들의 혼합물의 존재하에서 수행된다. 바람직한 알킬화는 아세토니트릴/물, 또는 DMF/메탄올 중에서 수행된다.
바람직하게 환원(예를 들면, 환원제로 처리하는 것)은 예를 들면, 알콜(예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 또는 부탄올), 물 등과 같은 양성자성 용매의 존재하에서 수행된다.
본 발명의 환원성 알킬화 공정은 반응 혼합물의 동결점(freezing point)에서부터 환류 온도에 이르는 임의의 적당한 온도에서 수행된다. 바람직한 반응온도는 약 0℃에서 약 100℃의 범위이다. 보다 바람직하게는, 약 0℃에서 약 50℃의 범위, 또는 약 20℃에서 약 30℃의 범위의 온도에서 반응이 수행된다.
임의의 적당한 염기가 본 발명의 환원성 알킬화 공정에 사용될 수 있다. 적당한 염기는 3차 아민(예를 들면, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 또는 트리에틸아민) 등을 포함한다.
임의의 적당한 산이 반응 혼합물을 산성화하는데 사용될 수 있다. 적당한 산은 카르복시산(예를 들면, 아세트산, 트리클로로아세트산, 시트르산, 포름산, 또는 트리플루오로아세트산), 무기산 (예를 들면, 염산, 황산, 또는 인산) 등을 포함한다. 바람직한 산은 트리플루오로아세트산이다.
환원성 알킬화를 수행하기 위한 적당한 환원제는 당업계에 공지되어 있다. 글리코펩티드에 존재하는 작용기 (functionality)와 적합하기만 하다면, 어떠한 환원제라도 본 발명의 방법들에 이용될 수 있다. 예를 들어, 적당한 환원제는 소듐 시아노보로하이드리드, 소듐 트리아세톡시보로하이드리드, 피리딘/보란, 소듐 보로하이드리드, 및 징크 보로하이드리드를 포함한다. 환원 반응은 또한 수소 공급원 (예를 들어, 수소 기체 또는 시클로헥사디엔 (cyclohexadiene))의 존재 하에서, 전이 금속 촉매 (예를 들어, 팔라듐 또는 백금)의 존재 하에 수행될 수도 있다. 예를 들어, Advanced Organic Chemistry, Fourth Edition, John Wiley & Sons, New York (1992), 899-900을 참조할 수 있다.
환원성 알킬화에 의해 얻은 글리코펩티드 유도체는 그 후 포스포노 함유 아민(R3-H)과 결합되어 아미드 결합을 형성한다. 이 반응은 하기의 반응으로 설명된 다:
Figure 112002042327936-pct00008
상기 반응도에서, R3은 하나 이상의 포스포노기를 포함하는 질소-링크된 작용기이다. 이 반응에서, 글리코펩티드 유도체는 통상적으로 PyBOP 및 HOBT 같은 펩티드 결합제(coupling reagent)의 존재 하에 아민과 접촉되어 아미드를 제공한다. 이 반응은 통상적으로 DMF와 같은 불활성 희석 용매 중에서, 약 0℃ 내지 약 60℃의 온도 범위에서 약 1 내지 24시간 동안 또는 결합반응이 실질적으로 완료될 때까지 수행된다. 뒤이어서 통상적인 공정 및 시약을 사용하여 보호기를 제거하면 본 발명의 화합물이 제공된다.
필요하다면, 상기의 아민 결합 단계가 먼저 수행되어 아미드를 형성한 후 환원성 알킬화 및 보호기 제거 반응을 거쳐 본 발명의 화합물을 얻을 수 있다.
필요하다면, 본 발명의 글리코펩티드 화합물은 또한, -Ra-Y-Rb-(Z)x 기에 대한 전구체를 먼저 환원성 알킬화에 의해 얻은 글리코펩티드에 부착한 후, 부착된 전구체를 통상의 시약 및 공정을 사용하여 -Ra-Y-Rb-(Z)x 기를 형성하도록 조정하는 단계적 방법으로 제조될 수 있다. α-치환된 아민을 제공하기 위해 케톤이 상기의 환원성 알킬화 반응에 사용될 수도 있다.
아미노기를 가지는 임의의 글리코펩티드가 이러한 환원성 알킬화 반응에 사용될 수 있다. 이러한 글리코펩티드들은 당업계에서 자명하고, 상업적으로 입수될 수 있으나 통상적인 방법에 의해 분리될 수 있다. 예를 들어, 적당한 글리코펩티드는 미국 특허 번호 제3,067,099호; 제3,338,786호; 제3,803,306호; 제3,928,571호; 제3,952,095호; 제4,029,769호; 제4,051,237호; 제4,064,233호; 제4,122,168호; 제4,239,751호; 제4,303,646호; 제4,322,343호; 제4,378,348호; 제4,497,802호; 제4,504,467호; 제4,542,018호; 제4,547,488호; 제4,548,925호; 제4,548,974호; 제4,552,701호; 제4,558,008호; 제4,639,433호; 제4,643,987호; 제4,661,470호; 제4,694,069호; 제4,698,327호; 제4,782,042호; 제4,914,187호; 제4,935,238호; 제4,946,941호; 제4,994,555호; 제4,996,148호; 제5,187,082호; 제5,192,742호; 제5,312,738호; 제5,451,570호; 제5,591,714호; 제5,721,208호; 제5,750,509호; 제5,840,684호; 및 제5,843,889호에 개시되어 있다. 바람직하게는, 상기 반응에서 사용되는 글리코펩티드는 반코마이신이다.
하기 반응 개요도에서 나타나 있는 바와 같이, 반코마이신과 같은 글리코펩티드의 레조르시놀 모이어티의 포스포노 함유 아미노알킬 곁 사슬은 만니치 반응 (Mannich reaction)을 통하여 도입될 수 있다 (반응 개요도에서, 레조르시놀 잔기는 간결하게 나타나 있다). 이 반응에서, 화학식 NHRR'의 아민 (R 및 R' 중의 하나 또는 둘 모두 하나 이상의 포스포노기를 포함하는 작용기) 및 포르말린 (포름알데히드의 공급원)과 같은 알데히드 (예를 들면, CH2O)는 염기성 조건 하에서 글리코펩티드와 반응하여 글리코펩티드 유도체를 생산한다:
Figure 112002042327936-pct00009
술폭사이드 또는 술폰을 포함하는 본 발명의 화합물은 대응하는 티오 화합물들로부터 통상적인 시약들 및 공정들을 사용하여 제조될 수 있다. 티오 화합물을 술폭사이드로 산화시키기에 적당한 시약들은, 예를 들면, 과산화 수소 및 3-클로로과산화 벤조산 (3-chloroperoxybenzoic acid, MCPBA), 과요오드산 나트륨 (sodium periodate), 아염소산 나트륨 (sodium chlorite), 차아염소산 나트륨 (sodium hypochlorite), 차아염소산 칼슘 (calcium hypochlorite), t-부틸 차아염소산 (tert-butyl hypochlorite) 등과 같은 과산류들 (peracides)을 포함한다. 키랄 산화제들 (광학적으로 활성인 시약들)은 키랄 술폭사이드를 제공하기 위하여 이용될 수 있다. 그와 같이 광학적으로 활성인 시약들은 당업계에 잘 알려져 있으며, 예를 들어, Kagen et al., Synlett., 1990, 643-650에 기재된 시약들을 포함한다.
상기 환원성 알킬화 반응에 이용되는 알데히드 및 케톤들 또한 당업계에 잘 알려져 있으며, 상업적으로 입수될 수 있거나 또는 상업적으로 입수할 수 있는 출발 물질 및 통상적인 시약들을 사용하여 통상적인 공정들에 의하여 제조될 수 있다 (예를 들어, March, Advanced Organic Chemistry, Fourth Edition, John Wiley & Sons, New York (1992), 및 거기에 인용된 참고 문헌들을 참조할 수 있다).
포스포노 치환된 화합물 (예를 들면, 포스포노 치환된 아민, 알콜, 또는 티올)은 상업적으로 입수될 수 있거나 또는 상업적으로 입수할 수 있는 출발 물질 및 통상적인 시약들을 사용하여 통상적인 공정들에 의하여 제조될 수 있다. 예를 들어, Advanced Organic Chemistry, Jerry March, Fourth Edition, 1992, John Wiley & Sons, New York, 페이지 959; 및 Frank R. Hartley (ed.) The Chemistry of Organophosphorous Compounds, vol. 1-4, John Wiley & Sons, New York (1996)을 참조할 수 있다. 아미노메틸포스폰산은 상업적으로 Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin로부터 입수할 수 있다.
부가적인 사항 및 본 발명의 화합물의 제조를 위한 다른 방법은 하기 실시예에 개재어 있다.
약제학적 조성물
본 발명은 또한 본 발명의 신규한 글리코펩티드 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 포함한다. 따라서, 글리코펩티드 화합물은, 바람직하게는 약제학적으로 허용가능한 염의 형태로, 세균성 감염의 치료적 또는 예방적 처치를 위한 경구 또는 비경구 투여용으로 제제화될 수 있다.
예를 들면, 글리코펩티드 화합물은 통상적인 약제학적 담체들 (carriers) 및 부형제들 (excipients)과 혼합되어 정제 (tablet), 캡슐 (capsule), 엘릭시르 (elixir), 현탁액 (suspensions), 시럽 (syrup), 웨이퍼 (wafers) 등의 형태로 사 용될 수 있다. 그와 같은 약제학적 조성물들은 약 0.1 내지 90 중량%, 더욱 일반적으로는 약 10 내지 30%의 활성 화합물을 포함한다. 약제학적 조성물들은, 옥수수 전분 (corn starch) 또는 젤라틴 (gelatin), 락토오스, 수크로오스, 미세결정형 셀룰로오스 (microcrystalline cellulose), 카올린 (kaolin), 만니톨, 인산 칼슘 (dicalcium phosphate), 염화 나트륨, 및 알긴산 (alginic acid)과 같은 일반적인 담체들 및 부형제들을 함유할 수도 있다. 본 발명의 제제에 통상적으로 사용되는 붕해제로는 크로스카르멜로스 (croscarmellose), 미세결정형 셀룰로오스, 옥수수 전분, 소듐 전분 글리콜레이트 및 알긴산이 있다.
일반적으로 액체 조성물은, 선택적으로 현탁제, 용해제 (시클로덱스트린과 같은), 방부제, 계면활성제, 습윤제, 향 또는 발색제와 함께, 예를 들어 에탄올, 글리세린, 소르비톨, 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 비-수성 용매, 오일 또는 물과 같은 적당한 액체 담체(들) 내의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염의 현탁액 또는 용액으로 이루어진다. 다른 한편으로, 액체 제제는 재구성 가능한 분말로부터 제조될 수도 있다.
예를 들어, 활성 화합물, 현탁제, 수크로오스 및 감미료를 함유하는 분말은 물과 함께 현탁액을 형성하도록 재구성될 수 있으며; 활성 성분, 수크로오스 및 감미료를 함유하는 분말로부터 시럽이 제조될 수 있다.
정제 형태의 조성물은 고체 조성물을 제조하는 데에 통상적으로 사용되는 임의의 적당한 약제학적 담체(들)을 사용하여 제조될 수 있다. 그와 같은 담체들의 예는 마그네슘 스테아레이트 (stearate), 전분, 락토오스, 수크로오스, 미세결정형 셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제들을 포함한다. 정제는 또한 컬러 필름 코팅을 포함할 수도 있으며, 또는 담체(들)의 일부분으로서 컬러가 포함될 수도 있다. 부가하여, 활성 화합물은 친수성 또는 소수성 매트릭스를 포함하는 정제로서, 방출 조절형 투여 형태 (controlled release dosage form)로 제제화될 수 있다.
캡슐 형태의 조성물은 통상적인 캡슐화 과정을 이용하여, 예를 들어, 활성 화합물 및 부형제를 경질 젤라틴 캡슐에 도입함으로써, 제조될 수 있다. 다른 방법으로는, 활성 화합물과 고분자량 폴리에틸렌 글리콜의 반-고체 (semi-solid) 매트릭스를 제조하여 경질 젤라틴 캡슐에 충진시킬 수 있으며; 또는 폴리에틸렌 글리콜 중 활성 화합물의 용액 또는 식용 오일, 예를 들어 액체 파라핀 또는 분별된(fractionated) 코코넛 오일 중 현탁액을 제조하여 연질 젤라틴 캡슐 내로 충진시킬 수 있다.
정제 결합제로는 아카시아, 메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리-비닐피롤리돈 (Povidone), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 수크로오스, 전분 및 에틸셀룰로오스가 있다. 사용될 수 있는 윤활제 (lubricant)는 마그네슘 스테아레이트 또는 다른 금속 스테아레이트, 스테아르산, 실리콘 유체, 탈크 (talc), 왁스 (waxes), 오일 및 콜로이드 실리카를 포함한다.
페퍼민트, 동록유 (oil of wintergreen), 체리 향 등과 같은 향료가 또한 사용될 수 있다. 부가하여, 투약 형태가 외관상 더 시선을 끌게 하거나 또는 제품을 확인하는 데에 도움이 되도록 하기 위하여 발색제를 첨가하는 것이 바람직할 수도 있다.
비경구로 투여할 때에 활성화되는 본 발명의 화합물 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은 근육내, 수막강내, 또는 정맥내 투여용으로 제제화될 수 있다.
통상적인 근육내 또는 수막강내 투여용 조성물은 아라키스유 (arachis oil) 또는 참기름 같은 오일 중에서, 활성 성분으로 된 현탁액 또는 용액으로 이루어진다. 통상적인 근육내 또는 수막강내 투여용 조성물은 예를 들면 활성 성분과 덱스트로스 또는 염화 나트륨, 또는 덱스트로스 및 염화 나트륨을 함유하는 멸균된 등장 수용액으로 이루어진다. 다른 예들은 젖산 링거 주사액 (lactated Ringer's injection), 젖산 링거 + 덱스트로스 주사액, 노르모졸(Normosol-M) 및 덱스트로스, 이소라이트 E (Isolyte E), 아실화된 링거 주사액 등이 있다. 선택적으로, 폴리에틸렌 글리콜 같은 공-용매; 에틸렌디아민 테트라아세트산 같은 킬레이트화제; 소듐 메타비설파이트 (sodium metabisulphite) 같은 항산화제를 본 제제에 포함시킬 수 있다.
선택적으로, 용액은 냉동건조될 수 있고, 그 후 투여 직전에 적당한 용매로 재구성 될 수 있다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 글리코펩티드 유도체는 시클로덱스트린을 함유하는 수성 용액으로 제제화될 수 있다. 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명의 글리코펩티드 유도체들은 시클로덱스트린을 포함하는 동결건조된 분말 또는 시클로덱스트린을 포함하는 멸균된 분말로서 제제화될 수도 있다. 바람직하게는, 시클로덱스트린은 히드록시프로필-β-시클로덱스트린 또는 술포부틸 에테르 β-시클로덱 스트린; 더욱 바람직하게는, 시클로덱스트린은 히드록시프로필-β-시클로덱스트린이다. 통상적으로, 주사 용액에서, 시클로덱스트린은 제제 중의 약 1 내지 25 중량%; 바람직하게는 2 내지 10 중량%; 더욱 바람직하게는, 약 4 내지 6 중량%를 차지한다. 부가하여, 글리코펩티드 유도체에 대한 시클로덱스트린의 중량비는 바람직하게는 약 1:1 내지 약 10:1이다.
직장 투여 (rectal administration) 시에 활성인, 본 발명의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염은 좌약 형태로 제제화될 수 있다. 통상적인 좌약 제제는, 일반적으로 젤라틴 또는 코코아 버터 또는 그 이외의 녹는점이 낮은 식물성 또는 합성 왁스 또는 지방과 같은 결합제 및/또는 윤활제와 활성 성분으로 구성된다.
국소 투여 (topical administration) 시에 활성인, 본 발명의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염은 경피 조성물 또는 경피 전달 기구 ("패치")로서 제제화될 수 있다. 그와 같은 조성물들은, 예를 들어, 지지체 (backing), 활성 화합물 저장체 (active compound reservoir), 조절 막 (control membrane), 라이너(liner) 및 접촉 접착제 (contact adhesive)를 포함한다. 그와 같은 경피 패치들은 조절된 양으로 본 발명의 화합물의 지속적인 또는 단속적인 주입(infusion)을 제공하는 데에 사용된다. 약제학적 제제들의 전달을 위한 경피 패치들의 제조 및 사용에 대해서는 당업계에 잘 알려져 있다. 이는, 예를 들어, 1991년 6월 11일에 발행된 미국 특허 제5,023,252호를 참조할 수 있다. 그와 같은 패치들은 약제학적 제제들의 지속적, 주기적 (pulsatile) 또는 필요에 따른 (on demand) 전달을 위 하여 제조될 수 있다.
본 발명의 활성 화합물은 광범위한 투약 범위에 걸쳐 유효하고 일반적으로 약제학적으로 유효한 양으로 투여된다. 그러나 치료될 병상(condition), 선택된 투여 경로, 투여된 실제 화합물 및 이것의 비교 활성, 나이, 무게 및 환자 개인에 대한 반응, 환자의 증상의 심각성 등을 포함하는, 관련된 상항에 따라 실제로 투여되는 화합물의 양은 의사에 의해 결정되는 것으로 이해되어야 한다.
적당한 투여량은 일반적으로 0.01-100 mg/kg/day, 바람직하게는 0.1-50 mg/kg/day이다. 평균적으로 체중이 70kg인 사람에게는, 하루에 0.7mg 내지 7g, 바람직하게는 7mg 내지 3.5g의 양이다. 인간에게 보다 바람직한 투여량은 하루에 약 500mg 내지 약 2g이다.
본 발명에서 사용하기 위한 그 밖의 적당한 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company, Pensylvania, PA, 17th ed. (1985)에서 찾을 수 있다.
이하, 대표적인 본 발명의 약제학적 조성물을 설명한다.
제제예 A
본 예는 경구 투여용으로 사용되는 본 발명의 화합물의 대표적인 약제학적 조성물의 제조방법을 설명한다:
성분 정제(tablet) 당 양,(mg)
--------------------------------------------------------
활성 화합물 200
락토스, (분무-건조된) 148
마그네슘 스테아레이트 2
----------------------------------------------------------
상기 성분들을 혼합하여 경질 젤라틴 캡슐에 도입한다.
제제예 B
본 예는 경구 투여용으로 사용되는 본 발명의 화합물의 대표적인 약제학적 조성물의 제조방법을 설명한다:
성분 정제(tablet) 당 양,(mg)
--------------------------------------------------------
활성 화합물 400
옥수수전분 50
락토스, (분무-건조된) 145
마그네슘 스테아레이트 5
----------------------------------------------------------
상기 성분들을 즉시 혼합하여 하나의 선이 표시되어 있는 정제 형태로 입착한다.
제제예 C
본 예는 경구 투여용으로 사용되는 본 발명의 화합물의 대표적인 약제학적 조성물의 제조방법을 설명한다.
다음의 조성으로 된 경구용 현탁액을 제조한다:
성분
--------------------------------------------------------
활성 화합물 1.0g
푸마르산 0.5g
염화 나트륨 2.0g
메틸 파라벤 0.1g
과립화된 당 25.5g
소르비톨(70% 용액) 12.85g
비검 K(Veegum K: Vanderbilt Co.) 1.0g
향료 0.035ml
발색제 0.5mg
증류수 q.s. to 100ml
----------------------------------------------------------
제제예 D
본 예는 본 발명의 화합물을 함유하는 대표적인 약제학적 조성물의 제조방법을 설명한다.
pH 4가 되도록 완충되고 다음의 조성을 가지는 주사가능한 제품을 제조한다:
성분
--------------------------------------------------------
활성 화합물 0.2g
소듐 아세테이트 완충용액(0.4 M) 2.0ml
HCl(1N) q.s. to pH 4
증류수 q.s. to 100ml
----------------------------------------------------------
제제예 E
본 예는 주사용으로 사용되는 본 발명의 화합물의 대표적인 약제학적 조성물의 제조방법을 설명한다.
20ml의 멸균수를 본 발명의 화합물 1g에 첨가하여 재구성 용액을 제조한다. 그 후 사용 전에, 이 용액을 본 활성 화합물과 화합가능한 정맥주사용액 200ml으로 희석한다. 정맥주사 용액은 5% 덱스트로스 용액, 0.9% 염화나트륨, 또는 5% 덱스트로스와 0.9% 염화나트륨의 혼합용액에서 선택된다. 다른 예로는 젖산 (lactated) 링거 주사액, 젖산 링거 + 5% 덱스트로스 주사액, 노르모졸(Normosol-M) 및 5% 덱스트로스, 이소라이트 E(Isolyte E) 및 아실화된 링거 주사액이 있다.
제제예 F
본 예는 본 발명의 화합물을 함유하는 대표적인 약제학적 조성물의 제조방법 을 설명한다.
다음의 조성을 가지는 주사가능한 제품을 제조한다:
성분
--------------------------------------------------------
활성 화합물 0.1-5.0g
히드록시프로필-β-시클로덱스트린 1-25g
5% 수성 덱스트로스 용액(멸균된) q.s. to 100ml
----------------------------------------------------------
상기 성분들을 혼합하여 0.5N HCl 또는 0.5N NaOH를 사용하여 pH가 3.5 ±0.5가 되게 조정한다.
제제예 G
본 예는 본 발명의 화합물을 함유하는 대표적인 약제학적 조성물의 제조방법을 설명한다.
다음의 조성을 가지는 주사용액으로 적합한 냉동 용액을 제조한다:
냉동 용액
--------------------------------------------------------
활성 화합물 250mg 내지 1000mg
히드록시프로필-β-시클로덱스트린 250mg 내지 10g
부형제- 예를 들면, 덱스트로스 0-50g
주사용 물 10-100ml
----------------------------------------------------------
활성 화합물에 대한 히드록시프로필-β-시클로덱스트린의 중량비(weight ratio)는 통상적으로 약 1:1 내지 약 10:1이 될 것이다.
대표적 공정: 부형제를 사용한다면 부형제와 함께 히드록시프로필-β-시클로덱스트린을 약 80%의 주사용 물에 용해시키고 그 후 활성 화합물을 첨가하고 용해시킨다. pH를 1M의 수산화나트륨으로 4.7 ±0.3이 되게 조정하고 그 후 부피를 주사용 물로 최종 부피의 95%가 되게 조정한다. 필요하다면 pH를 체크하고 조정하고, 주사용 물로 부피를 최종 부피가 되게 조정한다. 그 후 제제를 0.22 마이크론 (micron) 필터를 통하여 멸균 여과시키고 무균 조건 하에서 멸균된 바이알(vial)에 넣는다. 바이알을 닫고, 표시 후에 냉동(frozen) 보관한다.
제제예 H
본 예는 본 발명의 화합물을 함유하는 대표적인 약제학적 조성물의 제조방법을 설명한다.
다음의 조성을 가지는 주사가능한 용액을 제조하는데 유용한 냉동건조된 (lyophilized) 분말을 제조한다:
냉동건조된 (lyophilized) 분말
--------------------------------------------------------
활성 화합물 250mg 내지 1000mg
히드록시프로필-β-시클로덱스트린 250mg 내지 10g
부형제- 예를 들면, 만니톨, 슈크로오스
및/또는 락토오스 0-50g
완충액-예를 들면, 시트레이트 0-500mg
----------------------------------------------------------
활성 화합물에 대한 히드록시프로필-β-시클로덱스트린의 중량비는 통상적으로 약 1:1 내지 약 10:1이 될 것이다.
대표적 공정: 부형제 및/또는 완충액을 사용한다면 부형제 및/또는 완충액과 함께 히드록시프로필-β-시클로덱스트린을 약 60%의 주사용 물에 용해시킨다. 활성 화합물을 첨가하고 용해시킨다. pH를 1M의 수산화나트륨으로 4.0-5.0이 되게 조정하고 그 후 부피를 주사용 물로 최종 부피의 95%가 되게 조정한다. 필요하다면 pH를 체크하고 조정하고, 주사용 물로 부피를 최종 부피가 되게 조정한다. 그 후 제제를 0.22 마이크론 필터를 통하여 멸균 여과시키고 무균 조건 하에서 멸균된 바이알(vial)에 넣는다. 그 후 제제를 적당한 냉동건조화 사이클 (lyophilization cycle)을 사용하여 냉동건조 시킨다. 바이알을 닫고 (선택적으로 부분 진공 또는 건조 질소 하에서), 표시 후에 실온에 또는 냉장 보관한다.
제제예 I
본 예는 본 발명의 화합물을 함유하는 대표적인 약제학적 조성물의 제조방법을 설명한다.
다음의 조성을 가지는 주사가능한 용액을 제조하는데 유용한 멸균된 분말이 제조된다:
멸균된 분말
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활성 화합물 250mg 내지 1000mg
히드록시프로필-β-시클로덱스트린 250mg 내지 10g1
부형제 선택적
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활성 화합물에 대한 히드록시프로필-β-시클로덱스트린의 중량비는 통상적으로 약 1:1 내지 약 10:1이 될 것이다.
대표적 공정: 히드록시프로필-β-시클로덱스트린 및 활성 화합물 (및 임의의 부형제)을 적당한 멸균 콘테이너로 분산시키고 상기 콘테이너를 밀봉하고 (선택적으로 부분 진공 또는 건조 질소 하에서), 표시 후에 실온에 또는 냉장 보관한다.
대표적 제제 H 및 I의 환자에의 투여
상기 제제예 H 및 I에서 기술된 약제학적 제제를 그람-양성균에 의한 감염의 치료 또는 예방을 위해 적당한 의료 종사자 (medical personnel)에 의해 환자에게 정맥주사로 투여할 수 있다. 투여를 위해, 상기 제제를 다음과 같이 5% 덱스트로스 또는 멸균된 생리식염수와 같은 희석액으로 재구성 및/또는 희석할 수 있다:
대표적 공정: 제제예 H 냉동건조된 분말 (예를 들면, 1000mg의 활성 화합물을 함유하는) 을 20ml의 멸균수로 재구성하고 생성된 용액을 100ml 주사백 (infusion bag)에서 80ml의 멸균된 생리식염수로 더 희석한다. 희석된 용액을 그 후 환자에게 30 내지 120분에 걸쳐 정맥투여한다.
제제예 J
본 예는 국소용으로 사용되는 본 발명의 화합물의 대표적인 약제학적 조성물의 제조방법을 설명한다.
성분 그람
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활성 화합물 0.2-10
스판 60 (Span 60) 2
트윈 60 (Tween 60) 2
무기 오일 5
바셀린 (pertolatum) 10
메틸 파라벤 0.15
프로필 파라벤 0.05
BHA (부틸화 히드록시 아니졸) 0.01
물 q.s. to 100ml
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물을 제외한 상기의 모든 성분을 조합하여 교반 하에서 60℃로 가열한다. 60℃에서 충분한 양의 물을 강하게 교합하면서 첨가하여 성분들을 에멀젼화하고 그 후 100g이 될 때까지 물을 첨가한다.
제제예 K
본 예는 본 발명의 화합물을 함유하는 대표적인 약제학적 조성물의 제조방법을 설명한다.
다음의 조성을 가지는 전체 2.5g의 좌약이 제조된다:
성분
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활성 화합물 500mg
위텝솔 H-15* (Witepsol H-15) 나머지량
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(* 는 식물성 포화 지방산의 트리글리세리드; Riches-Nelson, Inc., New York, N.Y.)
제제 A-K에서 통합하기에 바람직한 활성 화합물은 화합물 11, 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 염 (예를 들면,염산염)이다.
유용성 (utility)
본 발명의 글리코펩티드 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염은 의학적 치료에 유용하고 항균 활성을 포함하는 생물학적 활성을 보이는데, 이런 활성은 본 명세서에 기술된 시험방법을 이용하여 입증될 수 있다. 이러한 시험방법들은 당업자에게 자명하고 Lorian "Antibiotics in Laboratory Medicine", Fourth Edition, Williams and Wilkins (1991)에 기재되어 있고 이를 참조한다.
따라서, 본 발명은 세균성 또는 감염성 질병, 특히 동물에서 그람-양성 미생물에 의한 질병의 치료를 위한 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물은 특히 메티실린-내성 포도상 구균에 의한 감염의 치료에 유용하다. 또한 본 화합물은 반코마이신-내성 장구균 (VRE)을 포함하는 장구균에 의한 감염의 치료에 유용하다. 이러한 질병의 예는 포도상구균성 심내막염 (endocarditis) 및 포도상구균성 패혈증 (septicemia)과 같은 심각한 포도상구균성 감염증을 포함한다. 치료되는 동물은 미생물에 감염되기 쉽거나 감염된 것일 수 있다. 치료 방법은 통상적으로 본 목적에 유효한 본 발명의 화합물 일정량을 동물에 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 수행 시에, 항생제를 한번(single)에 일일 투여량으로 또는 하루에 여러번 투여하는 양으로 투여할 수 있다. 치료 요법은 지속적인 기간 동안, 예를 들면 수일 또는 1주 내지 6주 동안의 투여를 필요로 할 수 있다. 투여되는 양 또는 전체 투여량은 감염의 성질과 심각성, 환자의 나이 및 일반적인 건강 상태, 항생제에 대한 환자의 내성 및 감염된 미생물과 같은 요인에 달려 있다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 정맥주사로 투여된다.
다른 어느 특성들 중에서도, 본 발명의 글리코펩티드 화합물은 포유동물에 투여시에 포유동물에 대한 독성이 감소되는 것으로 밝혀졌다. 예를 들면, 본 발명의 포스포노 치환된 유도체는 대응하는 비-포스포노 치환된 화합물과 비교해서 감소된 간 및/또는 신장 축적성을 가지는 것으로 밝혀졌다. 게다가, 본 발명의 어떤 화합물들은 감소된 신독성을 가지는 것으로 예상된다. 부가적으로, 시클로덱스트린 화합물을 본 발명의 글리코펩티드 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 첨가하면 포유동물에게 투여 시에 글리코펩티드 화합물의 신독성 및/또는 조직 축적성이 더 감소되는 것으로 밝혀졌다.
하기 실시예들은 본 발명을 설명하기 위하여 제공된 것이며, 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 아니된다.
하기 실시예들에서, 다음의 약자는 다음의 의미를 가진다. 정의되지 않은 모든 약어들은 그것들이 일반적으로 용인되는 의미를 갖는다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 온도들은 섭씨 온도이다.
ACN = 아세토니트릴
BOC, Boc = tert-부톡시카르보닐
DIBAL-H = 디이소부틸알루미늄 하이드리드
DIPEA = 디이소프로필에틸아민
DMF = N,N-디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸술폭사이드
eq. = 당량
EtOAc = 에틸 아세테이트
Fmoc = 9-플루오레닐메톡시카르보닐
HOBT = 1-히드록시벤조트리아졸 수화물
Me = 메틸
MS = 질량 분석법
PyBOP = 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(피록리디노)포스포늄
헥사플루오로포스페이트
TEMPO = 2,2,6,6-테트라메틸-피페리디닐옥시, 자유 라디칼
TFA = 트리플루오로아세트산
THF = 테트라히드로퓨란
TLC, tlc = 박막 크로마토그래피 (thin layer chromatography)
반코마이신 염산염 반-수화물 (hydrochloride semi-hydrate)은 Alpharma, Inc. Fort Lee, NJ 07024 (Alpharma AS, Oslo Norway)로부터 구입하였다. 다른 시약들 및 반응물들은 Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI 53201로부터 구입할 수 있다.
일반적 공정 A
반코마이신의 환원성 알킬화
반코마이신 (1 당량) 및 소정의 알데히드 (1.3 당량)으로된 DMF 중의 혼합물에 DIPEA (2 당량)을 첨가했다. 반응을 주위 온도 하에서 1-2 시간 동안 교반하면서 행하고 역상 HPLC로 모니터하였다. 메탄올 및 NaCNBH3 (1 당량)을 상기 용액에 첨가하고, 뒤이어서 TFA (3 당량)을 첨가했다. 주위 온도에서 추가적으로 일정 시간 동안 교반을 계속했다. 반응이 완료된 후, 메탄올을 진공상태(in vacuo)에서 제거하였다. 잔류물(residue)을 아세토니트릴에 침전시켰다. 침전물을 여과하여 조생성물 (crude product)를 얻은 후, 이를 역상 HPLC로 정제하였다. 필요하다면, 다른 글리코펩티드 항생제도 이 방법으로 이용될 수 있다.
일반적 공정 B
2-(데실티오)아세트알데히드의 합성
질소 하에서, 아세톤 (100mL) 중의 포타슘 카르보네이트 현탁액 (27g, 200mmol)에 데실 브로미드 (10mL, 50mmol) 및 머캅토에탄올 (4.4mL, 63mmol)을 첨가했다. 이 현탁액을 실온에서 2일 동안 교반한 후, 물과 80% 헥산(hexane)/에틸아세테이트를 이용하여 분리시켰다. 유기상(organic phase)을 2N 수산화나트륨으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 휘발성 물질을 진공 하에서 제거하여 추가적인 정제없이 사용되는 무색 액체의 2-(데실티오)에탄올 (10.2g, 47mmol)을 얻었다.
질소 하에서, 2-(데실티오)에탄올 (50g, 230mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (128mL, 730 mmol) 및 메틸렌 클로라이드 (400mL)를 -40℃로 냉각시켰다. 15분이 경과한 후 이 용액에 디메틸 술폭사이드 (600mL) 및 메틸렌 클로라이드 (200mL) 중의 설퍼 트리옥사이드 피리딘 복합체 (116g, 730mmol)의 용액을 첨가했다. 첨가 후에, 그 혼합물을 -40℃에서 15분간 더 교반한 후, 600mL의 얼음물을 첨가했다. 혼합물을 냉각 배쓰(cooling bath)에서 제거하고, 1L의 물을 첨가하여, 액체층을 나누었다. 유기산을 1N 염산 1L로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과하여 600mL의 액체를 얻은 다음, 600mL의 헥산으로 희석하고 200mL의 실리카에 통과시켰다. 실리카를 50% 메틸렌 클로라이드/헥산 100mL로 세척한 후, 300mL의 메틸렌 클로라이드로 세척했다. 결합된 유기물을 진공상태에서 농축시켜 추가적인 정제없이 사용되는 무색 액체인 2-(데실티오) 아세트알데히드 (48g, 220 mmol)을 얻었다.
일반적 공정 C
Nvan-2-(데실티오)에틸 반코마이신의 합성
공정 A: 질소 하에서, 반코마이신 염산염 수화물 (1g, 0.64mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (8mL) 중의 2-(데실티오) 아세트알데히드 (139mg, 0.64mmol)에 첨가했다. N,N-디이소프로필에틸아민 (336μL, 1.9mmol)을 첨가하고 현탁액을 2.5 시간동안 강하게 교반했는데, 이 과정을 통해 모든 반코마이신이 용해되었다. 고체 소듐 시아노보로하이드리드 (60mg, 0.96 mmol)을 첨가하고 뒤이서서 메탄올 (5mL) 및 트리플루오로아세트산 (250μL, 3.2mmol)을 첨가했다. 실온에서 55분간 교반하면서 반응시켜, 역상 HPLC로 분석하였다. 280nm에서의 자외선 흡광도를 기준으로 한 생성물 분포는 다음과 같았다:
용출 시간 (분) 면적 % 생성물
2.0 29 반코마이신
3.1 50 Nvan-2-(데실티오)에틸 반코마이신
3.2 2 ---
3.3 7 Nleu-2-(데실티오)에틸 반코마이신
3.9 13 Nvan,Nleu-bis-[2-(데실티오)에틸] 반코 마이신
4.0 0.5 ---
공정 B: 질소 하에서, N,N-디메틸포름아미드 (1.4 L) 중 2-(데실티오)아세트알데히드 (미정제 (crude), 48 g, 220 mmol) 용액에, 고체 반코마이신 염산염 수화물 (173 g, 100 mmol)을 가하고, N,N-디이소프로필에틸아민 (58 mL, 330 mmol)을 가하였다. 현탁액을 2 시간 동안 실온에서 강하게 교반했는데, 이 과정에서 모든 반코마이신이 용해되었다. 다음으로, 트리플루오로아세트산 (53 mL, 690 mmol)을 가하였다. 용액을 90분간 더 교반하고, 고체 소듐 시아노보로하이드리드 (10.5 g, 170 mmol)를 가하고, 메탄올 (800 mL)을 가하였다. 3 시간 후에 반응을 역상 HPLC로 분석하였다. 280nm에서의 자외선 흡광도를 기준으로 한 생성물 분포는 다음과 같았다:
용출 시간 (분) 면적 % 생성물
2.0 15 반코마이신
3.2 77 Nvan-2-(데실티오)에틸 반코마이신
3.3 3 ---
3.4 0.5 Nleu-2-(데실티오)에틸 반코마이신
4.0 0.8 Nvan,Nleu-bis-[2-(데실티오)에틸] 반코 마이신
4.1 4 ---
상기 공정 중의 하나로부터 얻은 반응 혼합물을 물 (7L)에 부어, 약간 뿌연 용액을 얻었다. 이 용액의 pH를 포화된 소듐 비카르보네이트로 5가 되도록 조정하여 흰 침전물을 형성시켰다. 이 침전물을 여과하여 수거하고, 물로 세척 후 에틸 아세테이트로 세척하고 진공 상태에서 건조시켜 추가적인 정제 없이 사용되는 Nvan-2-(데실티오)에틸 반코마이신을 얻었다.
공정 C: 25℃에서 ACN/H2O (1:1, 30mL) 중의 반코마이신 염산염 (3.0g, 2.1mmol)의 용액을 디이소프로필에틸아민 (0.54g, 0.72mL, 4.2mmol)로 처리하고 뒤이어서 2-(데실티오) 아세트알데히드 (0.91g, 4.2mmol)로 처리했다. 30분 후에, 반응 혼합물을 TFA (1.92g, 1.29mL, 16.8mmol)로, 그 후 NaCNBH3 (0.132g, 2.1mmol)로 처리했다. 5 내지 10분 후에, 조생성물 Nvan-2-(데실티오)에틸 반코마이신이 아세토니트릴 (300mL) 중에서 침전되었다.
실시예 1
화합물 3의 제조
(R 3 은 N-(포스포노메틸)-아미노; R 5 은 수소; R 19 은 수소 및 R 20 은 -CH 2 CH 2 -S-(CH 2 ) 9 CH 3 인 화학식 2의 화합물)
Nvan-2-(데실티오)에틸 반코마이신 비스트리플루오로아세테이트 (1g, 0.53 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.23ml, 1.33mmol)을 DMF (10ml) 중에서 혼합하여 균질하게 될 때까지 교반하였다. 그 후에 HOBt (0.080g, 0.58 mmol) 및 PYBOP (0.300g, 0.58mmol)를 반응 혼합물에 첨가했다. 5-10분 후에 물(3ml) 중의 (아미노메틸)포스폰산 (0.060g, 0.53mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.23ml, 1.33mmol)을 함유하는 균질한 용액을 첨가했다. 실온에서 반응을 수행하여 MS로 모니터했다. 반응이 완료된 것으로 판단되었을 때에, 반응 혼합물을 아세토니트릴 (40ml)로 희석 하고 원심분리시켰다. 상층액을 버리고 소망하는 생성물을 함유하고 있는 잔존 펠렛(pellet)을 50% 수성 아세토니트릴 (10ml)에 용해시키고 역상 (reverse phase preparative) HPLC로 정제시켜 표제 화합물을 얻었다. MS 계산값(calculated)은 (M+) 1742.7; 관측값(found)은 (MH+) 1743.6 이었다.
실시예 2
화합물 11의 제조
(R 3 은 -OH; R 5 은 N-(포스포노메틸)-아미노메틸; R 19 은 수소 및 R 20 은 -CH 2 CH 2 -NH-(CH 2 ) 9 CH 3 인 화학식 2의 화합물)
(아미노메틸)포스폰산 (3.88g, 35mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (6.1ml, 35mmol)을 물 (40ml) 중에서 혼합하여 균질하게 될 때까지 교반하였다. 아세토니트릴 (50 ml) 및 포름알데히드 (물 중에서의 37% 용액; 0.42ml, 5.6mmol)를 그 후에 반응 혼합물에 첨가했다. 약 15분 후에 Nvan-2-(데실티오)에틸 반코마이신 트리스트리플루오로아세테이트 (10.0g, 5.1 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (6.1ml, 35mmol) 반응 혼합물에 첨가했다. 실온에서 약 18시간 동안 교반 하에 반응시킨 다음 20% TFA로 pH가 약 7이 되도록 조정한 후, 아세토니트릴을 진공 상태에서 제거하고, 잔류물을 냉동건조시켰다. 생성된 고체에 물 (100ml)을 첨가하여 분쇄하고, 여과하여 수거하고, 진공 상태에서 건조시키고 역상 HPLC으로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. MS 계산값은 (MH+) 1756.6; 측정값은 (MH+) 1756.6이었다.
화합물 11을 또한 다음과 같이 제조했다.
Nvan-2-(데실아미노에틸)반코마이신의 퀴누클리딘(quinuclidine) 염(500mg, 0.28 mmol, 하기 "f" 란에 기재됨) 및 아미노메틸포스폰산 (155mg, 1.4mmol)을 50% 수성 아세토니트릴(10mL)에 혼합하여 슬러리화 하였다. 디이소프로필-에틸아민 (972μL, 720mg, 5.6mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 고체가 용해될 때까지 교반시켰다. 그 후 반응 혼합물을 얼음이 든 배쓰에서 냉각시키고 포르말린 (3.7%, 상품으로 시판되는 37% 포르말린을 50% ACN/물, (220μL, 8.8mg, 0.29mmol)로 희석(1:9)하여 만들었다)을 첨가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 반응이 완료되는 시간인 15분 동안 교반했다. 0℃에서 3N HCl을 첨가하여 담금질(quench)되면서 진행되어 약 pH2가 되도록 하여 반응을 중단시켰다. 반응 혼합물을 50mL이 되게 50% ACN/물로 희석한 후, 아세토니트릴(75mL, 뒤이어서 5x10mL을 5분 간격으로 전체 125mL이 되도록 첨가)을 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 고체를 진공 여과하여 수집하고 진공상태에서 건조시켰다. 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
중간체인 Nvan-데실아미노에틸 반코마이신 트리스트리플루오로아세테이트는 다음과 같이 제조하였다.
a. N-Fmoc-2-(데실아미노)에탄올. 2-(n-데실아미노)에탄올 (2.3g, 11mmol, 1.1 당량) 및 DIPEA (2.0mL, 11mmol, 1.1 당량)을 메틸렌 클로라이드(15mL)에 용해시켜 얼음이 있는 배쓰에서 냉각시켰다. 메틸렌 클로라이드 (15mL) 중의 9-플루오레닐메틸 클로로포르메이트 (2.6g, 10mmol, 1.0 당량)를 첨가하고, 그 혼합물을 30 분간 교반한 후 3N 염산(50mL)로 두번 세척하고 포화 소듐 비카르보네이트 (50mL)로 세척했다. 유기상을 황산 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 제거했다. N-Fmoc-2-(데실아미노)에탄올 (4.6g, 11mmol, 108%)을 추가적인 정제없이 사용하였다.
b. N-Fmoc-2-데실아미노아세트알데히드. 메틸렌 클로라이드 (25mL) 중의 DMSO (14.75g)을 -35 내지 -45℃에서 옥살릴 클로라이드 (12.24mL)와 메틸렌 클로라이드 (50mL)의 용액에 20분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분간 -35 내지 -45℃에서 교반시켰다. 메틸렌 클로라이드 (70mL) 중의 N-Fmoc-2-데실아미노에탄올(20.0g)의 용액을 25분에 걸쳐 첨가한 후에, -35 내지 -45℃에서 40분간 교반시켰다. 그 후 트리에틸아민 (21.49g)을 첨가하고 반응 혼합물을 -10 내지 -20℃에서 30분간 교반시켰다. 내부 온도를 0-5℃로 유지하면서 반응 혼합물에 물(120mL)에 이어서 진한 황산 (20.0g)을 첨가하여 반응을 중단시켰다. 유기층을 분리시키고 2% 황산 (100mL)으로, 이어서 물 (2x100mL)로 세척했다. 유기상 용액을 진공 하, 60℃에서 증류시켜 약 100mL이 되게 하였다. 헵탄 (100mL)을 첨가하고, 오일 배쓰의 온도를 80℃로 올리고 잔류물의 부피가 100mL이 될 때까지 증류를 계속 하였다. 헵탄 (100mL)을 더 첨가하고, 부피가 100mL이 되도록 증류를 반복하였다. 가열 배쓰를 15℃의 냉수 배쓰로 교체했다. 생성물의 침전이 시작되도록 배쓰를 천천히 20분에 걸쳐 5℃로 냉각시켰다. 그 후 슬러리를 -5 내지 -10℃로 냉각시키고 2시간 동안 교반시켰다. 고체를 뷰크너 (Buchner) 깔대기 상에 수집하고 차가운(-5℃) 헵탄 (2x15mL)로 세척했다. 젖은 고체를 진공상태에서 건조시 켜 알데히드를 얻었다.
c. N van -(N-Fmoc-2-n-데실아미노에틸) 반코마이신 트리플루오로아세테이트. 반코마이신 염산염 (12g, 7.7 mmol, 1.0 당량), N-Fmoc-2-(n-데실아미노)-아세트알데히드 (3.2g, 7.6mmol, 1.0 당량) 및 DIPEA (2.6mL, 14.9mmol, 2.0 당량)을 실온에서 DMF (120mL) 중에서 90분간 교반시켰다. 소듐 시아노보로하이드리드 (1.4g, 22mmol, 3.0 당량)를, 이어서 메탄올 (120mL)을 그 후에는 트리플루오로아세트산 (1.8mL, 23mmol, 3.0 당량) 을 첨가했다. 그 혼합물을 60분간 실온에서 교반시킨 후, 메탄올을 감압하에서 제거했다. 생성된 용액을 600mL의 디에틸 에테르에 첨가하여 침전을 얻고, 이를 여과하고, 에테르로 세척하고 진공 하에서 건조했다. 조생성물을 역상 플래쉬 컬럼(flash column) 상에서, 물 중의 10, 20, 30% 아세토니트릴 (0.1 % 트리플루오로아세트산을 함유함)로 용출시켜 극성 불순물 (반코마이신 잔류물 등)을 제거한 후 생성물을 물 중의 70% 아세토니트릴 (0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는)로 용출시키는 방식으로 정제하여, 9g의 Nvan-(N-Fmoc-2-n-데실아미노에틸) 반코마이신의 트리플루오로아세테이트 염(4.3mmol, 56%)을 얻었다.
d. N van -2-(n-데실아미노)에틸 반코마이신 트리플루오로아세테이트. Nvan-(N-Fmoc-2-n-데실아미노에틸) 반코마이신 (100mg)를 1mL DMF (1mL)에서 용해시키고 피페리딘 (200μL)으로 30분간 처리했다. 그 혼합물을 에테르에서 침전시키 고, 원심분리하고 아세토니트릴로 세척했다. 제조용 역상 HPLC (0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는, 물 중의 10-70% 아세토니트릴로 120분 동안)하여 Nvan-2-(n-데실아미노)에틸 반코마이신의 TFA 염을 얻었다.
Nvan-데실아미노에틸 반코마이신의 퀴누클리딘 염의 중간체를 다음과 같이 제조했다.
e. N van -(N'-Fmoc-데실아미노에틸) 반코마이신. 교반기가 장착된 2L 플라스크에 반코마이신 염산염 (50.0g), N-Fmoc-데실아미노아세트알데히드 (13.5g), DMF (400mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (11.7 mL)을 첨가했다. 이 현탁액을 실온에서 고체가 용해되는 시간인 2시간 동안 교반시켰다. 메탄올 (190mL)을 첨가 후 트리플루오로아세트산 (10.4mL)을 첨가했다. 반응 혼합물을 5분간 교반 후에, 보란-피리딘 복합체 (3.33g)를 한 부분에 첨가하고 메탄올 (10mL)로 세척했다. 4시간 교반 후에, 반응 혼합물을 얼음이 든 배쓰에서 1시간 동안 5-10℃로 냉각되고, 20℃ 이하의 온도를 유지하는 속도로 물 (675mL)을 첨가했다. 반응 혼합물의 온도를 실온으로 높이고 10% NaOH를 pH4.2-4.3이 되게 (약 15mL) 첨가했다. 생성된 슬러리를 얼음이 든 배쓰에서 1시간 냉각시킨 후, 생성물을 진공 여과시켜 수집하고 냉수 (2x100mL)로 세척했다. 젖은 고체를 50℃의 진공 상태에서 건조시켜 회백색 (off-white) 내지 옅은 핑크색 (pale-pink)의 표제 화합물을 얻었다.
f. N van -(데실아미노에틸) 반코마이신 퀴누클리딘 염. Nvan-(N'-Fmoc-데실 아미노에틸) 반코마이신 (88g, 42mmol)을 DMF(500mL) 중에서 1시간 동안 실온에서 교반시켜 용해시켰다. 퀴누클리딘 (9.4g, 84mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 교반시켰다. DMF를 진공상태에서 제거하고, 고체를 3시간 동안 아세토니트릴 (700mL)로 분쇄했다. 고체를 Buchner 깔대기 상으로 수집하고 아세토니트릴 (200mL)을 첨가하여 16시간 동안 분쇄했다. 이 때 아세토니트릴 (700mL)을 더 첨가하고, 고체를 뷰크너 깔대기 상으로 수집하고, 아세토니트릴 (500mL)으로 세척한 후, 아세토니트릴 (500mL)으로 재현탁시켰다. 2시간 교반 후, 본 고체를 Buchner 깔대기 상으로 수집하고 진공상태에서 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.
실시예 3
화합물 12의 제조
(R 3 은 -OH; R 5 은 N-(포스포노메틸)-아미노메틸; R 19 은 수소 및 R 20 은 -CH 2 CH 2 -S-(CH 2 ) 9 CH 3 인 화학식 2의 화합물)
(아미노메틸)포스폰산 (0.295g, 266mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.649ml, 3.72mmol)을 물 (5ml) 중에서 혼합하여 균질하게 될 때까지 교반하였다. 포름알데히드 (37% 수용액; 0.044ml, 0.585mmol) 및 아세토니트릴 (5 ml)을 반응 혼합물에 첨가했다. 약 15분 후에 Nvan-2-(데실티오)에틸 반코마이신 트리스트리플루오로아세테이트 (1g, 0.53 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.649ml, 3.72mmol)를 반응 혼합물에 첨가했다. 실온에서 약 18시간 동안 교반하면서 반응시킨 다음 반응 혼합물을 ACN (40ml)로 희석시키고 원심분리했다. 상층액을 제거하고 소망하는 생성물을 함유하는 잔존 펠렛을 50% 수성 아세토니트릴 (10mL) 중에서 용해시키고 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. MS 계산값은 (M+) 1772.7; 측정값은 (MH+) 1773.4이었다.
상기 공정 및 적당한 출발 물질을 사용하여 표 1에 있는 화합물을 제조하였다. 이들 화합물의 질량 분석 데이터는 다음과 같다:
Figure 112002042327936-pct00010

실시예 4
본 발명의 화합물의 제조에 유용한 중간체의 제조
(R 3 은 -OH; R 5 은 H; R 19 은 수소 및 R 20 은 4-(4-클로로페닐)벤질인 화학 식 2의 화합물)
3 리터 용량의 가지달린 플라스크(3-necked flask)에 콘덴서, 질소 주입구 및 위에서 (overhead) 교반하는 교반기를 장치시켰다. 질소 분위기 하에 플라스크에 가루 형태의(pulverized) A82846B 아세테이트 염 (20.0g, 1.21 x 10-5mol) 및 메탄올 (1000mL)을 충진하고, 4'-클로로비페닐카르복시알데히드 (2.88g, 1.33 x 10-2 mol, 1.1 당량)을, 이어서 메탄올 (500mL)을 교반되는 혼합물에 첨가했다. 최종적으로, 소듐 시아노보로하이드리드 (0.84g, 1.33 x 10-2mol, 1.1 당량)를, 이어서 메탄올 (500mL)을 첨가했다. 최종 혼합물을 가열하여 (약 65℃) 환류시켰다.
1시간 환류한 후에, 균질한 반응 혼합물을 얻었다. 25시간 환류 후에, 열원을 제거하고 맑은 반응 혼합물의 pH를 pH 측정기로 측정했다 (6.97 58.0℃에서). 1N NaOH(22.8ml)를 한 방울씩 부가하여 pH를 9.0 (54.7℃에서)으로 조정했다. 플라스크에 증류헤드(distillation head)를 장착하고 포트의 온도를 40 내지 45℃ 사이로 유지하면서 혼합물을 부분 진공하에서 중량 322.3 그람이 되도록 농축시켰다.
증류헤드를 500mL의 이소프로판올(IPA)을 함유하는 적하 깔대기 (addition funnel)로 교체했다. 실온의 용액에 IPA를 한 방울씩 1시간에 걸쳐 첨가했다. IPA의 약 1/3이 첨가된 후에, 과립형 침전이 형성되었다. 침전이 생기기 시작한 후에, 잔존 IPA를 더 빠른 속도로 첨가했다. 플라스크의 중량을 측정하여 714.4 그람의 IPA/메탄올 슬러리임을 확인했다.
플라스크에 증류-헤드로 다시 장착시키고 부분 진공하에 증류하여 잔존 메탄 올을 제거했다. 생성된 슬러리 (377.8g)을 하루 밤동안 냉동고에서 냉각시켰다. 조생성물을 폴리프로필렌 패드를 통과시켜 여과하고 25mL의 차가운 IPA로 2번 세척했다. 5분간 깔대기 상에서 건조시킨 뺀 후, 그 물질을 진공 오븐에 놓고 40℃로 하였다.
밝은 핑크색의 고체 (22.87g (이론치=22.43g))을 얻었다. 표준품(standard)과 대비한 HPLC 분석 결과는 고체 조생성물 중의 표제 화합물 (4-[4-클로로페닐]벤질-A82846B)이 68.0% 중량 퍼센트임을 나타내는데, 이는 69.3%의 보정된 조생성물 수율로 해석되었다.
반응 생성물을 자외선 (UV; 230nm) 검출기와 Zorbax SB-C18 컬럼을 사용하여 역상 HPLC로 분석하였다. 0분에서는 95% 수성 완충액/5% CH3CN에서 30분에서는 40% 수성 완충액/60% CH3CN으로 이루어진, 20분 농도구배 용매 시스템 (20 minute gradient solvent system)이 사용되었는데, 상기 수성완충액은 TEAP (5ml CH3CN, 1000 ml 물 중의 인산 3 ml)이었다.
중간체인 A82846B 아세테이트 염은 미합중국 특허 제 5,840,684에 기재된 바와같이 제조될 수 있다.
상기 공정을 사용하여, 실시예 4의 생성물은 R3 및/또는 R5이 하나 이상의 포스포노기를 포함하는 치환기인 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다.
실시예 5
항균 활성의 측정
A. 항균활성의 인 비트로 (in vitro) 측정
1. 최소 저해 농도 (minimal inhibitory concentration: MICs)의 결정
박테리아 균주를 미국 균주 기탁소 (American Type Tissue Culture Collection: ATCC), 스탠포드 대학 병원 (SU), 버클리의 Kaiser Permanente Regioanl Laboratory (KPB), 메사추세스 종합병원(Massachusetts General Hospital (MGH)), 질병 통제 센터 (the Center for Disease Control (CDC)), 센프란시스코 보훈병원 (the San Francisco Veterans' Administration Hospital (SFVA)) 또는 센프란시스코대학병원 (the University of California San Francisco Hospital (UCSF)) 중 어느 한 곳에서 얻었다. 반코마이신 내성 장구균에 대한 표현형을 테이코플라닌 (teicoplanin) 감수성을 기초로 하여 Van A 또는 Van B로 분류했다. Van A, Van B, Van C1 또는 Van C2로 유전자형이 정해진 일부 반코마이신 내성 장구균을 Mayo Clinic으로부터 얻었다.
최소 저해 농도 (MICs)를 NCCLS 가이드라인에 따라 미세희석 브로쓰 (microdilution broth) 공정으로 측정했다. 통상적으로, 화합물을 순차적으로 96-웰 마이크로타이터 플레이트에서 Mueller-Hilton 브로쓰로 희석했다. 하루 밤이 지난 박테리아 균주의 배양물을 각 웰에서의 최종 농도가 5 x 105 cfu/mL이 되도록 600nm에서의 흡광도에 기초하여 희석했다. 플레이트를 35℃의 배양기에 넣었다. 다음날 (또는 장구균의 경우에는 24시간), 플레이트를 육안 검사하여 MICs를 결정하 였다. 초기 스크린에서 통상적으로 시험되는 균주는 메타실린-감수성 Staphylococcus aureus (MSSA), 메타실린-내성 Staphylococcus aureus, 메타실린-감수성 Staphylococcus epidermidis (MSSE), 메타실린-내성 Staphylococcus epidermidis (MRSE), 반코마이신-감수성 Enterococcus faecium (VSE Fm), 반코마이신-감수성 Enterococcus faecalis (VSE Fs), 반코마이신-내성 및 테이코플라닌 내성 Enterococcus faecium (VRE Fm Van A), 반코마이신 내성 및 테이코플라닌 감수성 Enterococcus faecium (VRE Fm Van B), 반코마이신-내성 및 테이코플라닌 내성 Enterococcus faecalis (VRE Fs Van A), 반코마이신-내성 및 테이코플라닌 감수성 Enterococcus faecalis (VRE Fs Van B), Van A 유전자형의 enterococcus gallinarium (VRE Gm Van A), Van C-1 유전자형의 enterococcus gallinarium (VRE Gm Van C-1), Van C-2 유전자형의 enterococcus casseliflavus (VRE Gs Van C-2), Van C-2 유전자형의 enterococcus flavescens (VRE Fv Van C-2), 및 페니실린-감수성 Streptococcus pneumoniae (PSSP), 및 페니실린-내성 Streptococcus pneumoniae (PSRP)를 포함했다. Mueller-Hilton 브로쓰에서 PSSP 및 PSRP는 잘 성장할 수 없기 때문에, 이런 균주에서의 MICs은 탈섬유소 혈액이 보충된 TSA 브롯 또는 혈액 한천 플레이트를 사용하여 결정된다. 상기의 균주에 대한 중요한 활성을 가진 화합물을 그 후 메티실린에 대한 감수성 및 내성 모두의, 종분화되지 않은 (nonspeciated) 응고효소(coagulase)에 음성인 포도상 구균 (MS-CNS 및 MR-CNS)뿐만 아니라 상기 기재된 종들 (species)을 포함하는 임상적 분리체의 넓은 판 (panel)에서의 MIC 값을 위한 시험을 했다. 게다가, Escherichia coli 및 Peudomonas aeruginosa와 같은 그람 음성 미생물에 대한 MICs를 위해 이들을 시험했다.
2. 사멸 시간 (kill time)의 측정
세균을 죽이는데 필요한 시간을 측정하는 실험을 Lorian, "Antibiotics in Laboratory Medicine", Fourth Edition, Williams and Wilkins (1991)에서 기술한 바와 같이 수행했다. 이 실험을 일반적으로 포도상 구균 및 장구균 균주 모두에 대해 수행했다.
간략하게 설명하면, 수개의 콜로니를 한천 플레이트에서 선택하여, 약 1.5의 혼탁도와 108 CFU/mL에 도달할 때까지 일정하게 교반하면서 35℃에서 성장시켰다. 이 샘플을 그 후 약 6 x 106 CFU/mL 되게 희석시키고 일정하게 교반하면서 약 35℃에서 배양시켰다. 다양한 시간에서 샘플의 일부를 취해 10배씩 다섯번 연속적으로 희석했다. 주가평판 방법 (pour plate method)을 콜로니 형성 유닛 (colony forming units: CFUs)의 수를 결정하기 위해 사용했다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 상기의 인 비트로 시험에서 활성을 보이고 광범위에 걸쳐 활성을 가지는 것이 증명되었다.
B. 항균활성의 인 비보 (in vivo) 측정
1. 마우스에서의 급성 내성능력 연구 (Acute Tolerability Studies in Mice)
이 연구에서, 본 발명의 화합물을 정맥주사 또는 피하주사로 투여하고 5-15 분간 관찰했다. 악영향이 발견되지 않았으면, 두번째 마우스 그룹에서는 투여량을 증가시켰다. 이러한 투여량의 증가는 죽는 것이 발견될 때까지, 즉 투여량이 최대로 될 때까지 계속 되었다. 일반적으로 투여량은 20mg/kg에서 시작하고 매 번 20mg/kg씩 최대 내용량 (MTD)에 이르기까지 증가시켰다.
2. 마우스에서의 생체 이용률 연구 (Bioavailability Studies in Mice)
정맥주사 또는 피하주사로 치료에 유효한 투여량 (일반적으로, 약 50 mg/kg)으로 마우스에 본 발명의 화합물을 투여했다. 동물 그룹들을 대변과 소변을 수집하여 분석하기 위해 대사측정용 우리 (metabolic cage)에 넣었다. 동물(n=3)그룹들을 다양한 시간에서 (10분, 1시간 및 4시간) 희생시켰다. 심장에 구멍을 내서 혈액을 수집하고 다음의 기관들 (폐, 간, 심장, 뇌, 신장 및 지라)을 수거했다. HPLC 분석을 위해 조직의 중량을 측정하고 조직을 준비했다. 존재하는 시험 화합물의 농도를 측정하기 위해 조직 균질화액 (tissue homogenates) 및 액체에 대한 HPLC 분석방법을 이용했다. 이 때, 시험 화합물을 변화시킴으로써 나타나는 대사생성물들에 대해서도 측정했다.
3. 마우스 패혈증 모델 (Mouse Septicemia Model)
이 모델에서, 적절한 독성 세균 균주 (가장 일반적으로 S. aureus, 또는 E. Faecalis 또는 E. Faecium)을 마우스 (N= 그룹당 5 내지 10 마리)에 복강주사로 투여하였다. 세균이 호그 위 점액 (hog gastric mucin)과 결합하여 독성을 증가시켰다. 세균 투여량(보통 105-107)은 3일에 걸쳐 모든 마우스가 죽기에 충분한 양이다. 세균이 투여된 후 한 시간 후에, 본 발명의 화합물을 정맥주사 또는 피하주사로 1회 투여량을 투여했다. 통상적으로 약 20mg/kg의 최대치로부터 1mg/kg보다 작은 최소치에 이르는 범위의 투여량 각각을 5-10마리의 마우스로 이루어진 그룹들에게 투여했다. 양성 대조군 (보통 반코마이신과 반코마이신 감수성 균주으로 됨)을 각 실험에 투여했다. 약 50%의 동물들이 죽지 않는 투여량을 결과로부터 계산했다.
4. 호중구감소증 대퇴부 모델 (Neutropenic Thigh Model)
이 모델에서, 본 발명의 화합물의 항균 활성을 적당한 독성 세균 균주 (가장 일반적으로 S. aureus, 또는 E. Faecalis 또는 E. Faecium, 반코마이신에 감수성 또는 내성을 가짐)에 대해서 평가했다. 마우스는 0일 및 2일째에 200mg/kg의 시클로포스파미드 (cyclophosphamide)의 투여에 의해 호중구감소증에 걸린 것으로 만들어졌다. 4일 째에 이들에게 좌측 대퇴부 안쪽에 1회의 세균 투여량을 근육주사하여 감염시켰다. 세균 투여 후에 한 시간 후 시험 화합물을 마우스에 투여하고 다양한 시간에서 (보통 1, 2.5, 4 및 24시간) 마우스를 희생시키고 (매 시점당 3마리) 대퇴부를 절취하고, 분쇄하고 (homogenize), 플레이팅하여 CFUs (colony forming units)의 수를 결정하였다. 혈액을 또한 플레이트하여 혈액 중의 CFU를 결정하였다.
5. 약동학적 연구 (Pharmacokinetic Studies)
본 발명의 화합물이 혈액에서 제거되는 속도를 래트 또는 마우스에서 측정할 수 있다. 시험 동물인 래트의 목정맥에 삽관하였다(cannulated). 시험 화합물을 꼬리 정맥 주사로 투여하고, 여러 시점 (통상 5, 15, 30, 60분 및 2,4,6 및 24 시간) 에서 혈액을 카눌라 (cannula)로부터 채취했다. 마우스에서, 시험 화합물을 또한 꼬리 정맥 주사로 투여하고, 다양한 시점에서 혈액을 채취했다. 심장에 구멍을 뚫어서 통상적으로 혈액을 얻었다. 잔존 시험 화합물의 농도를 HPLC로 결정하였다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 상기의 인 비보 (in vivo) 시험에서 활성을 보이고 광범위한 활성을 가지는 것이 증명되었다.
실시예 6
조직 축적의 측정
A. 방사성표지 화합물을 이용한 조직 분포
이 방법은 방사성 표지된 시험 화합물 10mg/kg을 정맥주사로 주입한 후에 수컷 및 암컷 래트 모두에서의 이 화합물의 조직 분포, 분비 및 대사를 조사하기 위해 사용된다. 수컷 및 암컷 Sprague-Dawley 래트 (화합물 당 성별 당 n= 2)에 10 (400μCi/kg) 및 12.5mg/kg (100μCi/kg)의 3H-표지된 시험 화합물을 각각 정맥주사로 주입했다(~2분). 시험 화합물은 5% 히드록시프로필-β-시클로덱스트린에 2.5mg/mL 용액으로 제제화된 것이다. 소변 및 대변을 24시간 경과 후에 우리에서 수집했다. 투여 후 24시간되는 시점에서, 동물을 희생시키고 조직에 대해 제거했다. 혈청, 소변 및 조직을 산화에 의한 총 방사능과 액체 섬광 계수를 측정했다. 소변 및 선택된 조직 샘플을 추출하여, 잠재적 대사산물의 존재를 감지하기 위해 방사성 감지기 (radioactive flow detector)를 구비한 역상 HPLC로 분석했다.
B. 1회 투여량 투여 후의 조직 축적
이 방법은 주사로 1회 투여량을 투여한 후의 시험 화합물의 조직 분포를 평가하기 위해 이용된다. 수컷 Sprague-Dawley 래트 (투여 그룹 당 n=3)에 시험 화합물 50mg/kg을 투여했다. 다음의 두 제제가 사용된다: 30% PEG 400 및 10% 술포부틸에테르-β-시클로텍스트린. 24시간 경과 후 소변 샘플을 우리에서 수집했다.혈청 분석 및 농도 결정을 위해 혈액 샘플을 수집했다. 조직학적 평가를 위해 간 및 신장을 제거했다. UV 검출기가 구비된 역상 HPLC를 이용한 농도 분석을 하기 위해 신장 하나와 간의 일부를 분쇄한다. 소변과 혈청 샘플의 약물 농도를 LC-MS 분석으로 결정한다.
C. 복수회 투여 후의 조직 분포 (Tissue Distribution Following Multiple Doses)
이 방법은 정맥주사로 여러번 투여한 후 래트에서의 시험 화합물의 잠재적 조직 축적성을 평가하기 위해 이용된다. 수컷 및 암컷 Sprague-Dawley 래트 (투여 그룹당 성별 당 n=4)에 7일간 하루에 12.5, 25 및 50mg/kg의 시험 화합물을 투여했다. 마지막 투여 후 1일 째 되는 날 동물들을 희생시켰다 (투여 그룹당 성별 당 n=3). 투여 그룹당 성별 당 한마리를 회복용 동물로 남겨두고 마지막 투여 후 7일 째 되는 날에 희생시켰다. 시험 화합물은 5% 히드록시프로필-β-시클로덱스트린 또는 1% 슈크로오스/4.5% 덱스트로스에 제제화된 것이다. 소변 샘플을 투여 후 1일 및 7일 째 우리에서 수집했다. 혈청 분석 및 농도 결정을 위해 혈액 샘플을 수집했다. 조직학적 평가를 위해 간 및 신장을 제거했다. UV 검출기가 구비된 역상 HPLC를 이용한 농도 분석을 하기 위해 신장 하나와 간의 일부를 분쇄한다. 소변과 혈청 샘플의 약물 농도를 LC-MS 분석으로 결정한다.
본 발명이 특정 구현예들을 참조하여 서술되었지만, 당업계에서 통상의 지식을 가진 자라면, 본 발명의 진정한 정신 및 범위를 벗어남이 없이, 다양한 변화가 이루어질 수 있으며, 균등물들이 치환될 수 있다는 점을 이해하여야 할 것이다. 부가하여, 본 발명의 목적, 정신 및 범위에 적합하도록 특정 환경, 재료, 물질의 조성, 공정, 공정 단계 또는 단계들에 대해 많은 변형이 이루어질 수도 있다. 그와 같은 모든 변형예들은 첨부된 청구항들의 범위 내에 존재하는 것으로 의도된다. 부가하여, 상기 인용된 모든 간행물, 특허, 및 특허 문서들은, 비록 그것들이 각각 개별적으로 인용되어 통합되었을지라도, 전체적으로 본 명세서에 인용되어 통합된다.

Claims (36)

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  14. 하기 화학식 2의 글리코펩티드 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112007037614901-pct00013
    화학식 2에서:
    R19는 수소이고;
    R20은 -Ra-Y-Rb-(Z)x, Rf, -C(O)Rf-, 또는 -C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)x이고;
    R3는 -OH 또는 -NH-Ra-P(O)(OH)2이고;
    R5는 수소 또는 CH2-NH-Ra-P(O)(OH)2이고;
    각각의 Ra는 C1-6알킬렌이고;
    각각의 Rb는 공유결합 또는 C1-10알킬렌이며, 단, Z가 수소일 때 Rb는 공유결합이 아니고;
    각각의 Rf는 독립적으로 C1-13알킬 또는 4-(4-클로로페닐)페닐기로 치환된 C1-6알킬이고;
    각각의 Y는 산소, 황, -NH- 및 -NHSO2- 로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
    각각의 Z는 수소, 4-(4-클로로페닐)페닐 및 4-(4-클로로벤질옥시)페닐로부터 독립적으로 선택되고; 및
    x는 1이고;
    단, R3 및 R5 중에서 적어도 하나가 포스포노기를 포함한다.
  15. 제 14항에 있어서, 상기 R3 은 -OH인 것을 특징으로 하는 글리코펩티드.
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 제 14항에 있어서, 상기 R5는 화학식 -CH2-NH-CH2-P(O)(OH)2인 것을 특징으로 하는 글리코펩티드.
  19. 제 14항에 있어서, 상기 R20는 -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3; -CH2CH2CH2-NH-(CH2)8CH3; -CH2CH2CH2CH2-NH-(CH2)7CH3; -CH2CH2-NHSO2-(CH2)9CH3; -CH2CH2-S-(CH2)8CH3; -CH2CH2-S-(CH2)9CH3; -CH2CH2CH2-S-(CH2)8CH3; -CH2CH2CH2-S-(CH2)9CH3; -CH2CH2CH2CH2-S-(CH2)7CH3; -CH2CH2-NH-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH2CH2-S-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH2CH2CH2-S-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH2CH2CH2-NHSO2-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; 또는 -CH2CH2CH2-NHSO2-4-(4-Cl-Ph)-Ph인 것을 특징으로 하는 글리코펩티드.
  20. 제 14항에 있어서, 상기 R3는 -OH; R5는 N-(포스포노메틸)-아미노메틸; R19는 수소; 및 R20는 -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3 이거나, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 글리코펩티드.
  21. 제 14항에 있어서, 상기 R3는 -OH; R5는 N-(포스포노메틸)-아미노메틸; R19는 수소; 및 R20는 -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3 인 것을 특징으로 하는 글리코펩티드.
  22. 제 20항에 있어서, 상기 글리코펩티드는 염산염 형태인 것을 특징으로 하는 글리코펩티드.
  23. 약제학적으로 허용가능한 담체 및 치료학적 유효량의 제14항, 제15항 및 제18항 내지 제22항 중 어느 한 항의 글리코펩티드를 포함하는 세균성 질병 치료용 약제학적 조성물.
  24. 제 23항에 있어서, 시클로덱스트린을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  25. 제 24항에 있어서, 상기 시클로덱스트린은 히드록시프로필-β-시클로덱스트린인 것을 특징으로 하는 조성물.
  26. 제 25항에 있어서, 250mg 내지 1000mg의 글리코펩티드 및 250mg 내지 10g의 히드록시프로필-β-시클로덱스트린을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  27. 제 26항에 있어서, 상기 글리코펩티드에 대한 히드록시프로필-β-시클로덱스트린의 중량비는 1:1 내지 10:1 인 것을 특징으로 하는 조성물.
  28. 삭제
  29. 세균성 질병 치료용 의약의 제조에 이용되는, 제14항, 제15항 및 제18항 내지 제22항 중 어느 한 항의 글리코펩티드.
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 치료학적 유효량의, 제14항, 제15항 및 제18항 내지 제22항 중 어느 한 항의 글리코펩티드를 비인간 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 세균성 질병을 가진 비인간 동물의 치료방법.
  34. 치료학적 유효량의, 제23항에 따른 약제학적 조성물을 비인간 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 세균성 질병을 가진 비인간 동물의 치료방법.
  35. 하기 화학식의 글리코펩티드:
    Figure 112007037614901-pct00014
    와 포름알데히드 및 화학식 H2N-CH2-P(O)(OH)2의 화합물을 반응시키는 것을 포함하는, R3가 -OH이고; R5가 N-(포스포노메틸)아미노메틸인 제14항의 글리코펩티드의 제조 방법.
  36. 제 35항에 있어서, R20이 -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3인 것을 특징으로 하는 방법.
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