PT1292612E - Derivados fosfonato de glicopéptidos - Google Patents

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PT1292612E
PT1292612E PT01934967T PT01934967T PT1292612E PT 1292612 E PT1292612 E PT 1292612E PT 01934967 T PT01934967 T PT 01934967T PT 01934967 T PT01934967 T PT 01934967T PT 1292612 E PT1292612 E PT 1292612E
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hydrogen
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Michael R Leadbetter
Martin S Linsell
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Theravance Inc
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Description

ΡΕ1292612 1
DESCRIÇÃO "DERIVADOS FOSFONATO DE GLICOPEPTIDOS"
ANTECEDENTES DO INVENTO
Campo do Invento 0 presente invento refere-se a novos derivados fosfonato de antibióticos de glicopéptido e a compostos afins. 0 presente invento também se refere a composições farmacêuticas que contêm estes derivados fosfonato de gi icopéptido, a métodos de utilização destes derivados fosfonato de glicopéptido como agentes antibacterianos, e a processos e intermediários úteis para a preparação destes derivados fosfonato de glicopéptido.
Antecedentes
Os glicopéptidos (e.g. dalba-héptidos) são uma classe bem conhecida de antibióticos produzidos por vários microorganismos (ver Glycopeptide Antibiotics, publicado por R. Nagarajan, Mareei Dekker, Inc. Nova Iorque (1994)). Estes compostos complexos multi-anel de péptido são agentes anti-bacterianos muito eficazes contra a maioria de bactérias Gram-positivas. Embora sejam agentes antibacterianos potentes, os antibióticos de glicopéptidos não 2 ΡΕ1292612 são utilizados no tratamento de doenças bacterianas com tanta frequência como outras classes de antibióticos, tais como as penicilinas semi-sintéticas, cefalosporinas e lincomicinas, devido a preocupações relacionadas com a toxicidade.
Nos últimos anos, contudo, assistiu-se ao desenvolvimento de resistência bacteriana a muitos dos antibióticos normalmente utilizados (ver J. E. Geraci et al., Mayo Clin. Proc. 1983, 58, 88-91; e M. Foldes, J. Antimicrob. Chemother. 1983, 11, 21-26). Dado que os antibióticos de glicopéptido são frequentemente eficazes contra estas estirpes de bactérias resistentes, os glicopéptidos tais como vancomicina tornaram-se as substâncias de último recurso para tratamento de infecções causadas por estes organismos. Recentemente, contudo, a resistência à vanc-micina apareceu também em vários microorganismos, tais como os enterococos resistentes à vancomicina (ERV), o que conduziu a um aumento das preocupações sobre a capacidade de tratar com eficácia as infecções bacterianas no futuro (ver Hospital Infections Control Practices Advisory Committee, Infection Control Hospital Epidemiology, 1995, 17, 364-369; A.P. Johnson et al., Clinicai Microbiology Rev., 1990, 3, 280-291; G.M.Eliopoulos, European J. Clinicai Microbiol., Infection Disease, 1993, 12, 409-412; e P. Courvalin, Antimicrob. Agents Chemother, 1990, 34, 2291-2296).
Uma série de derivados de vancomicina e de outros 3 ΡΕ1292612 glicopéptidos são conhecidos na técnica. Por exemplo, ver as Patentes Norte Americanas Nos. 4.639.433; 4.643.987; 4.497.802; 4.698.327; 5.591.714; 5.840.684; e 5.843.889. Outros derivados são divulgados nas EP 0 802 199; EP 0 801 075 ; EP 0 667 353 ; WO 97/28812; WO 97/38702; WO 98/ 52589; WO 98/52592; WO 0 667 353; WO 00/04044 e J. Amer. Chem. Soc . 1996, 118, 13107-13108: J. Amer. Chem. Soc., 1997, 119 , 12041-12047; e J. Amer. Chem. Soc. 1994, 116, 4573- 4590.
Apesar das memórias descritivas anteriormente referenciadas, existe uma necessidade de novos derivados de glicopéptidos que possuam actividade antibacteriana eficaz e um melhor perfil de segurança em mamíferos. Em particular, existe a necessidade de derivados de glicopéptido que sejam eficazes contra uma largo espectro de micro-organismos patogénicos, incluindo os microorganismos resistentes à vancomicina, e que apresentem uma acumulação nos tecidos e/ou nefrotoxicidade reduzidas.
SUMÁRIO DO INVENTO O presente invento proporciona novos derivados fosfonato de glicopéptidos que possuem uma actividade antibacteriana muito eficaz e um melhor perfil de segurança nos mamíferos. Mais concretamente, os derivados fosfonato de glicopéptido do invento exibiram inesperadamente acumulação nos tecidos e/ou nefrotoxicidade reduzida, quando administrados a um mamífero. 4 ΡΕ1292612
Este invento proporciona determinados compostos de glicopéptido substituídos no terminal C e/ou no terminal R (i.e. no anel resorcinol) por um substituinte que compreende um ou dois grupos de fosfono (-PO3H2); ou um seu sal ou estereoisómero farmaceuticamente aceitável.
Deste modo, este invento proporciona um glicopéptido de fórmula I:
em que: R1 é seleccionado dentro do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alquilo substituído, alquenilo, alque-nilo substituído, alquinilo, alquinilo substituído, ciclo-alquilo, cicloalquilo substituído, cicloalquenilo, ciclo-alquenilo substituído, arilo, heteroarilo, heterocíclico e -Ra-Y-Rb-(Z) x; ou R1 é um grupo sacárido facultativamente substituído por -Ra-Y-Rb- (Z) x, Rf, -C(0)Rf, ou -C (0) -Ra-Y-Rb- (Z) x; 5 ΡΕ1292612 R2 é hidrogénio ou um grupo sacárido facultativamente substituído por -Ra-Y-Rb-(Z) x, Rf, -C(0)Rf, -C (0) -Ra-Y-Rb'(Z)x; R3 é -0RC, -NRCRC, -0-Ra-Y-Rb- (Z) x, -NRC-Ra-Y-Rb-(Z)x, -NRCRC, ou -0-Rc; ou R3 é um substituinte ligado a azoto, a oxigénio ou a enxofre que compreende um ou mais grupos fosfono; R4 é seleccionado dentro do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alquilo substituído, alquenilo, alque-nilo substituído, alquinilo, alquinilo substituído, -Râ-Y-Rb-(Z)X, -C(0)Rd e um grupo sacárido facultativamente substituído por -Ra-Y-Rb- (Z) x, Rf, -C(0)Rf, ou -C (0) -Ra-Y-Rb-(Z) x, ou R4 e R5 podem ser ligados, conjuntamente com os átomos aos quais estão ligados, para formar um anel heterocíclico facultativamente substituído por -NRC-Ra-Y-Rb- (Z) x; R5 é seleccionado dentro do grupo que consiste em hidrogénio, halo, -CH (Rc) -NRCRC, -CH (Rc)-NRCRC, -CH(Rc)-NRc-Ra-Y-Rb- (Z) x, -CH(Rc)-Rx, -CH (Rc)-NRc-Rc-C (=0)-Rx, e num substituinte que compreende um ou mais grupos fosfono; R6 é seleccionado dentro do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alquilo substituído, alquenilo, alquenilo substituído, alquinilo, alquinilo substituído, -Ra-Y-Rb- (Z) x, -C(0)Rd e um grupo sacárido facultativamente 6 ΡΕ1292612 substituído por -Ra-Y-Rb- (Z) x, Rf, -C(0)Rf, ou -C (0) -Ra-Y-Rb-(Z) x, ou R5 e R6 podem ser ligados, conjuntamente com os átomos aos quais estão ligados, para formar um anel heterocíclico facultativamente substituído por -NRC-Ra-Y-Rb- (Z) x; R7 é seleccionado dentro do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alquilo substituído, alquenilo, alquenilo substituído, alquinilo, alquinilo substituído, -Ra-Y-Rb-(Z)x, e -C(0) Rd; R8 é seleccionado dentro do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alquilo substituído, alquenilo, alquenilo substituído, alquinilo, alquinilo substituído, ciclo-alquilo, cicloalquilo substituído, cicloalquenilo, cicloal-quenilo substituído, arilo, heteroarilo e heterocíclico; R9 é seleccionado dentro do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alquilo substituído, alquenilo, alquenilo substituído, alquinilo, alquinilo substituído, cicloalquilo, cicloalquilo substituído, cicloalquenilo, cicloalquenilo substituído, arilo, heteroarilo e heterocíclico; R10 é seleccionado dentro do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alquilo substituído, alquenilo, alquenilo substituído, alquinilo, alquinilo substituído, cicloalquilo, cicloalquilo substituído, cicloalquenilo, cicloalquenilo substituído, arilo, heteroarilo e heterocí-clico; ou R8 e R10 são ligados para formar -Ar1-0-Ar2-, em 7 ΡΕ1292612 que Ar1 e Ar2 são independentemente arileno ou hetero-arileno; R11 é seleccionado dentro do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alquilo substituído, alquenilo, alquenilo substituído, alquinilo, alquinilo substituído, cicloalquilo, cicloalquilo substituído, cicloalquenilo, cicloalquenilo substituído, arilo, heteroarilo, e hete-rocíclico, ou R10 e R11 são ligados, conjuntamente com os átomos de carbono e azoto aos quais estão ligados, para formar um anel heterocíclico; R12 é seleccionado dentro do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alquilo substituído, alquenilo, alquenilo substituído, alquinilo, alquinilo substituído, cicloalquilo, cicloalquilo substituído, cicloalquenilo, cicloalquenilo substituído, arilo, heteroarilo, heterocí-clico, -C(0)Rd, -C(NH)Rd, -C(0)NRcRc, -C(0)0Rd, -C(NH)NRcRc, -Ra-Y-Rb- (Z) x, e -C (0)-Ra-Y-Rb-(Z)x, ou R11 e R12 são ligados, conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, para formar um anel heterocíclico; R13 é seleccionado dentro do grupo que consiste em hidrogénio ou -0R14; R14 é seleccionado a partir de hidrogénio, -C(0)Rd e de um grupo sacárido; cada Ra é seleccionado independentemente dentro 8 ΡΕ1292612 do grupo que consiste em alquileno, alquileno substituído, alquenileno, alquenileno substituído, alquinileno e alquinileno substituído; cada Rb é seleccionado independentemente dentro do grupo que consiste numa ligação covalente, alquileno, alquileno substituído, alquenileno, alquenileno substituído, alquinileno e alquinileno substituído, desde que Rb não seja uma ligação covalente quando Z é hidrogénio; cada R° é seleccionado independentemente dentro do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alquilo substituído, alquenilo, alquenilo substituído, alquinilo, alquinilo substituído, cicloalquilo, cicloalquilo substituído, cicloalquenilo, cicloalquenilo substituído, arilo, heteroarilo, heterocíclico e -C(0)Rd; cada Rd é seleccionado independentemente dentro do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, alquenilo, alquenilo substituído, alquinilo, alquinilo substituído, cicloalquilo, cicloalquilo substituído, cicloalquenilo, cicloalquenilo substituído, arilo, heteroarilo e heterocíclico;
Re é um grupo sacárido; cada Rf é independentemente alquilo, alquilo substituído, alquenilo, alquenilo substituído, alquinilo, alquinilo substituído, cicloalquilo, cicloalquilo substi- 9 ΡΕ1292612 tuído, cicloalquenilo, cicloalquenilo substituído, arilo, heteroarilo, ou heterocíclico;
Rx é um sacárido de amino N-ligado ou um hete-rociclo N-ligado; X1, X2 e X3 são independentemente seleccionados entre hidrogénio e cloro; cada Y é seleccionado independentemente dentro do grupo que consiste em oxigénio, enxofre, -S-S-, -NRC-, -S(0)-, -S02-, -NRcC(0)-, -OSO2-, -0C(0)-, -NRcS02-, -C(0)NRC-, -C(0)0-, -S02NR°-, -SO2O-, -p(0) (0RC) 0-, -P (0) (0Rc)NR°-, -0P (0) (0RC) 0-, -0P (0) (0RC) NRC-, -0C(0)0-, - NRcC(0)0-, -NRcC (0) NRC-, 0C(0)NRc-, -C(=0)-, e -NRcS02NRc-; cada Z é seleccionado independentemente a partir de hidrogénio, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo e heterocíclico; n é 0, 1 ou 2; e x é 1 ou 2; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um seu estereoisómero; desde que pelo menos um de R3 e R5 seja um substituinte que compreende um ou mais grupos fosfono. 10 ΡΕ1292612
Um composto preferido do invento é um composto de fórmula I, em que: R1 é seleccionado dentro do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alquilo substituído, al-quenilo, alquenilo substituído, alquinilo, alquinilo substituído, cicloalquilo, cicloalquilo substituído, cicloal-quenilo, cicloalquenilo substituído, arilo, heteroarilo, heterocíclico e -Ra-Y-Rb- (Z) x; ou R1 é um grupo sacárido facultativamente substituído por -Ra-Y-Rb-(Z) x, Rf, -C(0)Rf, ou -C (O) -Ra-Y-Rb- (Z) x; R2 é hidrogénio ou um grupo sacárido facultativamente substituído por -Ra-Y-Rb-(Z) x, Rf, -C(0)Rf, ou -C (O) -Ra-Y-Rb- (Z)x; R3 é -ORc, -NRCRC, -0-Ra-Y-Rb- (Z) x, -NRC-Ra-Y-Rb-(Z) x, -NRCRC, ou -0-Rc; ou R3 é um substituinte ligado a azoto, ligado a oxigénio, ou ligado a enxofre, que compreende um ou mais grupo fosfono; R4 é seleccionado dentro do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alquilo substituído, alquenilo, alquenilo substituído, alquinilo, alquinilo substituído, -Ra-Y-Rb-(Z) x, -C(0)Rd e um grupo sacárido facultativamente substituído por -Ra-Y-Rb-(Z)x, Rf, -C(0)Rf, ou -C (O) -Ra-Y-Rb- (Z) x; R5 é seleccionado dentro do grupo que consiste em hidrogénio, halo, -CH (R°) -NRCRC, -CH (R°)-NRCR°, -CH (R°)-NR°-Ra-Y-Rb-(Z) x, -CH(Rc)-Rx, -CH (Rc)-NRc-R4-C (=0)-R2, e num substituinte que compreende um ou mais grupos fosfono; R6 é seleccionado dentro do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alquilo substituído, alquenilo, alquenilo substituído, alquinilo, alquinilo substituído, -Ra-Y-Rb-(Z) x, -C(0)Rd e num grupo sacárido facultativamente substituído por -NRC-Ra-Y-Rb- (Z) x, ou R5 e R6 podem ser ligados, conjuntamente com os átomos aos 11 ΡΕ1292612 quais estão ligados, para formar um anel heterociclico facultativamente substituído por -NRC-Ra-Y-Rb-(Z) x; R é seleccionado dentro do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alquilo substituído, alquenilo, alquenilo substituído, alquinilo, alquinilo substituído, -Ra-Y-R -(Z)x, e -C(0)Rd; R8 é seleccionado dentro do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alquilo substituído, alquenilo, alquenilo substituído, alquinilo, alquinilo substituído, ciclo-alquilo, cicloalquilo substituído, cicloalquenilo, ciclo-alquenilo substituído, arilo, heteroarilo e heterociclico; R9 é seleccionado dentro do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alquilo substituído, alquenilo, alquenilo substituído, alquinilo, alquinilo substituído, cicloalquilo, cicloalquilo substituído, cicloalquenilo, cicloalquenilo substituído, arilo, heteroarilo e heterociclico; R10 é seleccionado dentro do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alquilo substituído, alquenilo, alquenilo substituído, alquinilo, alquinilo substituído, cicloalquilo, cicloalquilo substituído, cicloalquenilo, cicloalquenilo substituído, arilo, heteroarilo e heterociclico; ou R8 e R10 são ligados para formar -Ar1-0-Ar2-, em que Ar1 e Ar2 são independentemente arileno ou heteroarileno; R11 é seleccionado dentro do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alquilo substituído, alquenilo, alquenilo substituído, alquinilo, alquinilo substituído, cicloalquilo, cicloalquilo substituído, cicloalquenilo, cicloalquenilo substituído, arilo, heteroarilo e heterociclico, ou R10 e R11 são ligados, conjuntamente com os átomos de carbono e azoto aos quais estão ligados, para formar um anel 12 ΡΕ1292612 heterocíclico; R12 é seleccionado dentro do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alquilo substituído, al-quenilo, alquenilo substituído, alquinilo, alquinilo substituído, cicloalquilo, cicloalquilo substituído, cicloal-quenilo, cicloalquenilo substituído, arilo, heteroarilo, heterocíclico, -C(0)Rd, -C(NH)Rd, -C(0)NRcRc-, -C(0)0Rd, -C (NH) NRCRC e -Ra-Y-Rb-(Z) x ou R11 e R12 são ligados, conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, para formar um anel heterocíclico; R13 é seleccionado dentro do grupo que consiste em hidrogénio ou -0R14; R14 é seleccionado entre hidrogénio, -C(0)Rd e um grupo sacárido; cada Ra é seleccionado independentemente dentro do grupo que consiste em alquenilo, alquenilo substituído, alque-nileno, alquenileno substituído, alquinileno, alquinileno substituído; cada Rb é seleccionado independentemente dentro do grupo que consiste numa ligação covalente, alquenilo, alquenilo substituído, alquenileno, alquenileno substituído, alquinileno, alquinileno substituído, desde que Rb não seja uma ligação covalente quando Z é hidrogénio; cada Rc é independentemente seleccionado dentro do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alquilo substituído, alquenilo, alquenilo substituído, alquinilo, alquinilo substituído, cicloalquilo, cicloalquilo substituído, cicloalquenilo, cicloalquenilo substituído, arilo, heteroarilo, heterocíclico e -C(0)Rd; cada Rd é seleccionado independentemente dentro do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, alquenilo, alquenilo substituído, alquinilo, alquinilo substituído, cicloalquilo, cicloalquilo substituído, cicloalquenilo, cicloalquenilo 13 ΡΕ1292612 substituído, arilo, heteroarilo e heterocíclico; R° é um grupo sacárido; cada Rf é independentemente alquilo, alquilo substituído, alquenilo, alquenilo substituído, alqui-nilo, alquinilo substituído, cicloalquilo, cicloalquilo substituído, cicloalquenilo, cicloalquenilo substituído, arilo, heteroarilo, ou heterocíclico; Rx é um sacárido de amino N-ligado ou um heterociclo N-ligado; X1, X2 e X3 são independentemente seleccionados a partir de hidrogénio ou cloro; cada Y é independentemente seleccionado dentro do grupo que consiste em oxigénio, enxofre, -S-S-, -NRC-, -S02-, -NRcC (0) -, -OSO2-, -0C (0) -, -NRcS02-, -C(0)NRc-, -C (0) 0-, -so2nr°-, -S020-, -P (0) (0R°)0-, -p (0) (0R°)NRc-, -0P (0) (0RC) 0-, -0P (0) (0R°)NRc-, -0C(0)0-, -NRcC(0)0-, -NRcC (0)NRc-, -0C (0) NRC-, -C(=0)-, e -NRcS02NRc-; cada Z é seleccionado independentemente a partir de hidrogénio, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo e hetero-cíclico; n é 0, 1 ou 2; x é 1 ou 2; ou um seu sal farmaceu-ticamente aceitável, estereoisómero, ou pró-fármaco; desde que pelo menos um de R3 e R5 seja um substituinte que compreenda um ou mais grupos fosfono.
De preferência, R1 é um grupo sacárido facultativamente substituído por -Ra-Y-Rb- (Z) x, Rf, -C(0)Rf, ou -C(0)-Ra-Y-Rb-(Z). Com maior preferência, R1 é um grupo sacárido substituído no azoto do sacárido por -CH2CH2-NH-(CH2) 9CH3; -CH2CH2CH2-NH- (CH2) 8CH3; -CH2CH2CH2CH2-NH- (CH2) 7CH3; -CH2CH2-NHS02- (CH2) 9CH3; -CH2CH2-NHS02- (CH2) 11CH3; -ch2ch2-s-(CH2)8CH3; -CH2CH2-S-(CH2) 9CH3; -CH2CH2-S-(CH2)ioCH3; -CH2CH2CH2-S- (CH2) 8CH3; -CH2CH2CH2-S- (CH2) 9CH3; -CH2CH2CH2-S- (CH2) 3-CH=CH- 14 ΡΕ1292612 (CH2) 4CH3 (trans) ; -CH2CH2CH2CH2-S-(CH2) 7CH3; -CH2CH2-S(0)-(CH2) 9CH3; -CH2CH2-S- (CH2) 6Ph; -CH2CH2-S- (CH2) 8Ph; -CH2CH2CH2-S-(CH2)8Ph; -CH2CH2-NH-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH2CH2-NH-CH2-4- [4- (CH3) 2CHCH2-] -Ph; -CH2CH2-NH-CH2-4-(4-CF3-Ph)-Ph; -CH2CH2-S-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH2CH2-S(0)-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH2CH2CH2-S-CH2-4- (4-Cl-Ph) -Ph; -CH2CH2CH2-S (0) -CH2-4- (4-Cl-Ph) -Ph; -CH2CH2CH2-S-CH2-4- [3, 4-di-Cl-PhCH20-) -Ph; -CH2CH2-NHS02-CH2-4- [4- (4-Ph) -Ph] -Ph; -CH2CH2CH2-NHS02-CH2-4- (4-Cl-Ph) -Ph; -CH2CH2CH2-NHS02-CH2-4- (Ph-C=C-) -Ph; -CH2CH2CH2-NHS02-4-(4-Cl-Ph)-Ph; ou -CH2CH2CH2-NHS02-4-(naft-2-il)-Ph. De preferência, R1 é também um grupo sacárido substituído no azoto do sacárido por um grupo 4-(4-clorofenil)benzilo ou por um grupo 4-(4-clorobenziloxi)benzilo.
De acordo com um modo de realização preferido, R1 é um grupo sacárido de fórmula:
H
em que R15 é -Ra-Y-Rb- (Z) x, Rf, -C(0)Rf, ou -C (0)-Ra-Y-Rb- (Z) x; e R16 é hidrogénio ou metilo.
De preferência, R15 é -CH2CH2-NH- (CH2) 9CH3; -CH2CH2CH2-NH-(CH2) 8CH3; -CH2CH2CH2CH2-NH-(CH2) 7CH3; -CH2CH2- 15 ΡΕ1292612 NHS02- (CH2) 9CH3/ -CH2CH2-NHS02- (CH2) 11CH3/ -CH2CH2-S- (CH2) 8CH3; -CH2CH2-S-(CH2) 9CH3/ -CH2CH2-S- (CH2) 10CH3/ -ch2ch2ch2-s-(CH2)8CH3; -ch2ch2ch2-s-(CH2) 9CH3; -CH2CH2CH2-S-(CH2)3-CH=CH-(CH2)4CH3 (trans) ; -CH2CH2CH2CH2-S-(CH2) 7CH3; -CH2CH2-S (0) -(CH2)9CH3/ -CH2CH2-S- (CH2) 6Ph; -CH2CH2-S- (CH2) 8) Ph; -CH2CH2CH2-S- (CH2) 8Ph; -CH2CH2-NH-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH2CH2-NH-CH2-4-[4-(CH3) 2CHCH2-]-Ph; -CH2CH2-NH-CH2-4-(4-CF3-Ph)-Ph; -CH2CH2-S-CH2-4-(4C1-Ph)-Ph; -CH2CH2-S(0)-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH2CH2CH2-S-CH2-4- (4-Cl-Ph) -Ph; -CH2CH2CH2-S (0) -CH2-4- (4-C1-Ph) - Ph; -CH2CH2CH2-S-CH2-4-[3, 4-di-Cl-PhCH20-)-Ph; -CH2CH2-NHS02-CH2-4- [4- (4-Ph) -Ph] -Ph; -CH2CH2CH2-NHS02-CH2-4- (4-C1-Ph) - Ph; -CH2CH2CH2-MHS-CH2-4-(Ph-C^C-)-Ph; -CH2CH2CH2-NHS02-4-(4-Cl-Ph)-Ph; ou -CH2CH2CH2-NHS02-4-(naft-2-il)-Ph. De preferência, R15 pode também ser um grupo 4-(4-clorofe-nil)benzilo ou um grupo 4-(4-clorobenziloxi)benzilo.
De preferência, R2 é hidrogénio.
De preferência, R3 é -0R°; -NRCRC; ou é um substituinte ligado a azoto, ligado a oxigénio ou ligado a enxofre que compreende um ou dois grupos fosfono, ou um seu o sal farmaceuticamente aceitável. Quando R e um substi-tuinte que contém fosfono, R3 é de preferência um substituinte ligado a azoto que compreende um grupo fosfono, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. De preferencra, R é um grupo de fórmula -0Ra-P(0)(0H)2, -S-Ra-P(0)(0H)2, ou -NRC-Ra-P (0) (OH) 2. Com maior preferência, R3 é um grupo de fórmula -NH-Ra-P (0) (0H)2, -S-Ra-P (0) (0H)2, ou -NRC-Ra-P (0) (OH)2. Com maior preferência, R3 é um grupo de fórmula 16 ΡΕ1292612 -NH-Ra-P (0) (OH) 2, em que Ra é como aqui definido. Nesta fórmula, Ra é de preferência um qrupo alquileno. Os substi-tuintes de R3 particularmente preferidos incluem grupos fosfonometilamino, 3-fosfonopropilamino e 2-hidróxi-2- fosfonoetilamino, etc.
De preferência, quando R3 não é um substituinte que contém fosfono, R3 é -OH; -NH- (CH2) 3-N (CH3) 2; N- (D-gluc-osamina) ; -NHCH (C02CH3) CH2C02CH3; -NH (CH2) 3- (morfolin-4-ilo) ; -NH (CH2) 3-NH (CH2) 2CH3; -NH (CH2-piperidin-l-il) -NH (CH2) 4NH- C (N) NH2; -NH (CH2) 2-N+(CH3) 3; -NHCH(COOH) (CH2) 3NHC (N) NH2; -NH-[CH2CH2CH2-NH-] 3-H; -N [ (CH2) 3N (CH3) 2] 2; -NH (CH2) 3-imidazol-l-ilo; -NHCH2-4-piridilo; -NH (CH2) 3CH3; -NH (CH2) 2OH; -NH-(CH2)5OH; -NH (CH2) 2OCH3; -NHCH2-tetra-hidrofuran-2-ilo; -N [ (CH2) 2OH] 2; -NH(CH2)2N[ (CH2)2OH]2; -NHCH2COOH; -NHCH(COOH)-CH2OH; -NH (CH2) 2COOH; N-(glucamina) ; -NH (CH2) 2COOH; -NH-(CH2)3S03H; -NHCH(COOH) (CH2)2NH2; -NHCH(COOH) (CH2)3NH2; -NHCH (COOH) CH2C02 (CH2) 3-N+ (CH3) 3; -NHCH (COOH) CH2C02 (CH2) 2C (O) - N(CH3)2; -NHCH (COOH) CH2C02 (CH2) 3-morfolin-4-ilo; -NHCH (COOH)-CH2C02 (CH2) 2OC (0) C (CH3) 3; -NHCH (CH2C00H) C02 (CH2) 3-N+ (CH3)3; -NHCH (CH2C00H) C02 (CH2) 2C (0) N (CH3) 2; ou -NHCH (CH2C00H)- C02 (CH2) 3-morfolin-4-ilo, -NHCH (CH2C00H) C02 (CH2) 20C (0) C (CH3) 3; -NHCH (COOH) CH2C02CH3; -NHCH (CH2C00H) C02 (CH2) 2N (CH3) 2; -NHCH-(COOH) CH2C02CH2C (0)N (CH3) 2; -NHCH (CH2C00H) C02CH2C (0) N (CH3) 2; -NHCH (CH2C00H) C02CH3; -NH (CH2) 3N (CH3) 2; -NHCH2CH2C02CH3; -NHCH-[CH2C02CH2C(0)N(CH3)2]C02CH2-C(0)-N(CH3)2; -NHCH2C02CH3; -N- metil 3-amino-3-desoxiaminopiranosido); -N-(metil 3-amino-2,3,6-tridesoxihexopirano-sido); -N-(2-amino-2-desoxi-6- (di-hidrogenofosfato)glucopiranose; -N-(ácido 2-amino-2- 17 ΡΕ1292612 desoxiglucónico) / -NH (CH2) 4COOH; -N-(N-CH3-D-glucamina; -NH-(CH2) 6COOH; -0 (D-glicose) ; -NH (CH2) 30C (0) CH (NH2) CH3; -NH-(CH2) 4CH(C(0)-2-H00C-pirrolidin-l-il)NHCH(COOH)-CH2CH2Ph (isómero S,S); -NH-CH2CH2-NH- (CH2) 9CH3; ou -NH (CH2) C (0) -CH2C(0)N(CH3)2.
De preferência, R4, R6 e R7 são independentemente seleccionados a partir de hidrogénio ou -C(0)Rd. Com maior preferência, R4, R6 e R7 são cada um hidrogénio.
De preferência, R5 é hidrogénio, -CH2-NHRc, -CH2-NH-Ra-Y-Rb-(Z) x, ou um substituinte que compreende um ou dois grupos fosfono. Quando R5 é um substituinte que compreende um grupo fosfono, R5 é de preferência um grupo de fórmula -CH (R21)-N (Rc)-Ra-P (0) (OH) 2 em que R21 é hidrogénio ou Rd, de preferência hidrogénio, e Ra, Rc e Rd são como aqui definidos. Com maior preferência, quando R5 é um substituinte que contém fosfono, R5 é de preferência um grupo de fórmula -CH2-NH-Ra-P (0) (0H)2, em que Ra é como aqui definido. Nesta fórmula, Ra é de preferência um grupo alquenilo; com maior preferência, um grupo alquenilo que contém desde 2 a cerca de 6 átomos de carbono.
Os substituintes de R5 particularmente preferidos incluem N-(fosfonometil)-aminometilo; N-(2-hidróxi-2-fosfonoetil)aminometilo; N-carboximetil-N-(2-fosfonoetil)-aminometilo; N,N-bis (fosfonometil)-aminometilo; e N-(3-fosfonopropil)aminometilo; etc. 18 ΡΕ1292612
De preferência, quando R5 não é um substituinte que contém fosfono, R5 é hidroqénio, -CH2-NHRc, -CH2-NR°Rc ou -CH2-NH-Ra-Y-Rb-(Z) x. R5 pode também ser de preferência hidroqénio; -CH2-N- (jV-CH3-D-glucamina) ; -CH2-NH-CH2CH2-NH-(CH2) 9CH3; -CH2-NH-CH2CH2-NHC (0) - (CH2) 3COOH; -CH2-NH- (CH2) 9CH3; -CH2-NH-CH2CH2-COOH; -CH2-NH- (CH2) 5COOH; -CH2- (morfolin-4-ilo) ; -CH2-NH-CH2CH2-0-CH2CH20H; -CH2-NH-CH2CH (OH) -CH20H; -CH2-N [CH2CH2OH] 2; -CH2-NH- (CH2) 3-N (CH3) 2; -CH2-N [ (CH2) 3-N (CH3) 2] 2; -CH2-NH-(CH2) 3-(imidazol-l-ilo) ; -CH2-NH- (CH2) 3-(morfolin-4-il) ; -CH2-NH- (CH2) 4-NHC (NH) NH2; -CH2-IV- (ácido 2-amino-2-desoxiglucónico) ; -CH2-NH-CH2CH2-NH- (CH2) nCH3; -CH2-NH-CH (COOH) CH2COOH; -CH2-NH-CH2CH2-NHS02-(CH2) 7CH3; -CH2-NH-CH2CH2-NHS02- (CH2) 8ch3; -ch2-nh-ch2ch2-nhso2- (CH2) 9CH3; -CH2- NH-CH2CH2-NHS02- (CH2) 11CH3; -CH2-NH-CH2CH2-NH- (CH2) 7CH3; -CH2- NH-CH2CH2-0-CH2CH20H; -CH2-NH-CH2CH2C (0) -N- (D-glucosamida) ; -CH2-NH- (-6-0x0- [1,3] oxazinan-3-ilo) ; -CH2-NH-CH2CH2-S- (CH2) 7CH3; -CH2-NH-CH2CH2-S- (CH2) 8CH3; -CH2-NH-CH2CH2-S- (CH2) 9-CH3; -CH2-NH-CH2CH2-S-(CH2) uCH3; -CH2-NH-CH2CH2-S- (CH2) 6Ph; -CH2-NH-CH2CH2-S- (CH2) 8Ph; -CH2-NH-CH2CH2-S- (CH2) i9Ph; -CH2-NH-CH2CH2-S-CH2- (4- (4-CF3-Ph) Ph) ; -CH2-NH-CH2CH2-NH- (CH2) UCH3; ou -CH2-NH- (CH2) 5-COOH;
De preferência, R8 é -CH2C(0)NH2; -CH2COOH, benzilo, 4-hidroxifenilo ou 3-cloro-4-hidroxifenilo.
De preferência, R9 é hidrogénio ou alquilo.
De preferência, R10 é alquilo ou alquilo substituído. Com maior preferência, R10 é a cadeia lateral de amino ácido natural, tal como isobutilo. 19 ΡΕ1292612
De preferência, R11 é hidrogénio ou alquilo.
De preferência, R12 é hidrogénio, alquilo, ou alquilo substituído ou -C(0)Rd. R12 pode também ser de preferência hidrogénio; -CH2COOH; -CH2-[CH(OH)]5CH2OH; -CH2CH-(OH) CH2OH; -CH2CH2NH2; -CH2C (O) OCH2CH3; -CH2- (2-piridilo) ; - CH2- [CH (OH) ] 4COOH; -CH2- (3-carboxifenilo) ; (R) -C (O) CH (NH2) - (CH2)4NH2; -C (O) Ph; -C (O) CH2NHC (O) CH3; £-CH2CH2-S-(CH2) 3CH=CH-(CH2) 4CH3; ou -C(0)CH3.
De preferência, X1 e X2 são cada um cloro.
De preferência, X3 é hidrogénio.
De preferência, cada Y é independentemente selec-cionado dentro do grupo que consiste em oxigénio, enxofre, -S-S-, -NRC-, -S (O) -, -S02-, -NRcC (0) -, -0S02-, -0C(0)-, NRcS02-, -C(0)NRc-, -C(0)0-, -S02NRc-, -S020-, -P(0) (0Rc)0-, -P(0) (0RC)0-, -P(0) (0RC) NRC-, -0P (0) (0RC)0-, OP (0) (ORc)NRc-, -0C(0)0-, -NRcC(0)0-, -NRcC(0)0-, -NRcC (0) NRC-, -0C(0)NRc-, e -NRcS02NRc-.
De preferência, n é 0 ou 1, e com maior preferência, n é 1.
Um outro composto preferido do invento é um glicopéptido de fórmula II: 20 ΡΕ1292612 I» ϊ4-νΚ®
em que: R19 é hidrogénio; R20 é -Ra-Y-Rb- (Z) x, Rf, -C(0)Rf, ou -C (O) -Ra-Y-Rb- (Z) x; e
Ra, Y, Rb, Z, x, Rf, R3, e R5 possuem qualquer um dos valores preferidos aqui descritos; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um seu estereoisómero; desde que pelo menos um de R3 e R5 seja um substituinte que compreenda um ou mais grupos fosfono.
De preferência, R20 é -CH2CH2-NH- (CH2) 9CH3; -CH2CH2CH2-NH- (CH2) 8CH3; -CH2CH2CH2CH2-NH- (CH2) 7CH3; -CH2CH2-NHSO2- (CH2) 9CH3; -CH2CH2-NHSO2- (CH2) hCH3; -CH2CH2-S- (CH2) 8CH3; -CH2CH2-S-(CH2) 9CH3; -CH2CH2-S- (CH2) 10CH3; -CH2CH2CH2-S-(CH2) 8CH3; -CH2CH2CH2-S-(CH2) 9CH3; -CH2CH2CH2-S- (CH2) 3-CH=CH-(CH2) 4CH3 (trans) ; -CH2CH2CH2CH2-S- (CH2) 7CH3; -CH2CH2-S (O) -(CH2) gCH3; -CH2CH2-S- (CH2) 6Ph; -CH2CH2-S- (CH2) 8Ph; -CH2CH2CH2-S-(CH2)8Ph; -CH2CH2-NH-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH2CH2-NH-CH2-4- [4-(CH3) 2CHCH2-)-Ph; -CH2CH2-NH-CH2-4-(4-CF3-Ph)-Ph; -CH2CH2-S-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH2CH2-S(O)-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; 21 ΡΕ1292612 -CH2CH2CH2-S-CH2-4- (4-Cl-Ph) -Ph; -CH2CH2CH2-S (0) -CH2-4- (4-C1-Ph) -Ph; -CH2CH2CH2-S-CH2-4-[3, 4-di-Cl-PhCH20-)-Ph; -CH2CH2-NHSO2-CH2-4- [4- (4-Ph) -Ph] -Ph; -CH2CH2CH2-NHSO2-CH2-4- (4-C1-Ph) -Ph; -CH2CH2CH2-NHSO2-CH2-4- (Ph-C=C-) -Ph; -CH2CH2CH2-NHSO2-4- (4-Cl-Ph)-Ph; ou -CH2CH2CH2-NHSO2-4-(naft-2-il)-Ph. De preferência, R20 é também um grupo de 4-(4-clorofenil)-benzilo ou um grupo 4-(4-clorobenziloxi)benzilo.
De acordo com outro modo de realização preferido, o invento proporciona um composto de fórmula II, em que R19 é hidrogénio; R20 é -CH2CH2NH- (CH2) 9CH3; R3 é -OH; e R5 é um substituinte que compreende um grupo fosfono; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Num outro modo de realização preferido, o invento proporciona um composto de fórmula II, em que R19 é hidrogénio; R20 é -Ra-Y-Rb- (Z) x, Rf, -C(0)Rf, ou -C (0) -Ra-Y-
Rb-(Z)X; R3 é -OH; e R5 é -OH; e -CH2-NH-CH2-P (0) (0H)2; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 0 invento também proporciona uma composição farmacêutica que compreende um veiculo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto do invento. De acordo com um modo de realização preferido, o veiculo farmaceuticamente aceitável compreende uma solução de ciclodextrina aquosa. De preferência, a ciclodextrina é hidroxipropil-p-ciclodextrina ou β-ciclo-dextrina de éter de sulfobutilo. Com maior preferência, a ciclodextrina é hidroxipropil-p-ciclodextrina. 22 ΡΕ1292612
Os compostos do invento são agentes antibacte-rianos altamente eficazes. Assim, os compostos são úteis num método de tratamento de um mamífero com uma doença bacteriana, o qual compreende a administração ao mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto do invento, ou de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica do invento. 0 invento também proporciona processos e intermediários úteis para preparar compostos do invento, os quais são descritos a seguir. 0 invento também proporciona um composto do invento como aqui descrito para utilização em terapia médica, bem como a utilização de um composto do invento no fabrico de um formulação ou medicamento para tratamento de uma doença bacteriana num mamífero. 0 invento também proporciona uma composição farmacêutica que compreende como ingrediente activo um composto do invento para tratamento de uma doença bacteriana . 0 invento também proporciona um método para preparação de um glicopéptido do invento que é substituído no terminal-C por um substituinte que compreende um ou mais grupos fosfono, que compreende o acoplamento a um glicopéptido de partida correspondente, em que o terminal-C é um grupo carboxi com um composto contendo um fosfono adequado. 23 ΡΕ1292612 0 invento também proporciona um método para preparação de um glicopéptido do invento que é substituido no terminal-R por um substituinte que compreende um ou mais grupos fosfono, o qual compreende efectuar o acoplamento de um glicopéptido de partida correspondente, em que o terminal-R é insubstituido por um composto contendo um fosfono adequado. Quando o glicopéptido de partida é substituido no terminal amino de vancosamina, este método pode compreender ainda facultativamente a preparação do glicopéptido de partida por alquilação redutiva de um glicopéptido correspondente em que o terminal amino de vancosamina está na amina correspondente.
0 invento também proporciona um método para preparação de um glicopéptido do invento que é substituido no terminal-C, o qual compreende a derivação de um glicopéptido de partida correspondente em que o terminal-C é um grupo carboxi. 0 invento também proporciona um método para preparação de um glicopéptido do invento que é substituido no terminal-R, que compreende a derivação de um glicopéptido de partida correspondente em que o teminal-R é insubstituido (i.e. um hidrogénio).
Este invento também proporciona um método para preparação de um composto de fórmula II, em que R e -OH, R5 é -CH2-NH-R2-P (0) (OH) 2, R19 é hidrogénio e R20 é -Ra-Y-Rb-(Z) x ou -Rf, e Ra, Rb, Rf, Y, Z e x são como aqui definidos, ou de um seu sal, em que o método compreende: 24 ΡΕ1292612 (a) a alquilação redutiva de um composto de fórmula II, em que R3 é OH e R5 , R19 e R20 são hidrogénio, ou um seu sal, com um aldeido de fórmula HC (0) -Ra'-Y-Rb- (z) x ou HC(0)Rf' em que Ra' e Rf' representam Ra e Rf respecti-vamente, menos um grupo -CH2-, para formar um composto de fórmula II em que R3 é -OH, R5 e R19 são hidrogénio e R20 é -Ra-Y-Rb- (Z) x ou Rf, ou um seu sal; e (b) a reacção do produto da etapa (a) com formaldeido e H2N-Ra-P (0) (0H)2 para formar um composto de fórmula II em que R3 é -OH, R5 é -CH2NH-Ra-P (0) (0H)2, R19 é hidrogénio e R20 é -Ra-Y-Rb- (Z) x ou -Rf, ou um seu sal.
Os compostos preferidos do invento são os compostos de fórmula II mostrados no Quadro I seguinte em que R19 é hidrogénio.
Quadro I: Compostos preferidos de fórmula II
Composto R3 R5 R20 1 Fosfonometilamino H ch3(ch2) 9nhch2ch2- 2 Fosfonometilamino H ch3(CH2)9OCH2CH2- 3 Fosfonometilamino H CH3(CH2)9SCH2CH2- 4 Fosfonometilamino H CH3 (CH2) 12- 5 Fosfonometilamino H 4 - (4-clorofenil)benzilo 6 Fosfonometilamino H 2- (4-(4-clorofenil)-benzilamino)etilo 7 Fosfonometilamino H 4 - (4'-clorobife-nil)butilo 8 Fosfonometilamino H 5 — (4'-clorofe-nil)pentilo 9 3- fosfonopropilamino H CH3(CH2)9sch2ch2- 25 ΡΕ1292612
Composto R3 R5 R20 10 2-hidroxi-2-fosfonoetilamino H 4 - (4-clorofenil)benzilo 11 OH (fosfonometil)-aminometilo CH3(CH2) 9nhch2ch2- 12 OH (fosfonometil)-aminometilo ch3(CH2)9sch2ch2- 13 OH (fosfonometil)-aminometilo ch3(CH2) 9och2ch2- 14 OH (fosfonometil)-aminometilo ch3 (CH2) 12- 15 OH (fosfonometil)-aminometilo 4 - (4-clorofenil)benzilo 16 OH (fosfonometil)-aminometilo 2- (4-(4-clorofenil) benzilamino)etilo 17 OH (fosfonometil)-aminometilo 4 - (4'-clorobife-nil)butilo 18 OH (fosfonometil)-aminometilo 5-(4'-clorobife-nil)pentilo 19 OH (fosfonometil)-aminometilo 3- [4- (4-clorobenzilo-xi)-benziltio]propilo 20 OH N- (2-hidroxi-2-fosfonoetil)-aminometilo CH3(CH2)9sch2ch2- 21 OH N-(carboximetil)-N-2-fosfonometil) aminometilo ch3(CH2)9sch2ch2- 22 OH Ν,Ν-bis(fosfonometil) aminometilo ch3(CH2) 9nhch2ch2- 23 OH 3-fosfonopropil- aminometilo ch3(CH2)9sch2ch2- 24 OH 3-fosfonopropil- aminometilo 4 - (4-clorofenil)benzilo 25 Fosfonometilamino -CH2-N-(N-CH3-D-gluicamina CH3(CH2) 9nhch2ch2- 26 OH (fosfonometil)-aminometilo - (CH2) 3NH-S02-4- (4-clorofenil)fenilo 26 ΡΕ1292612
Um outro grupo preferido de compostos do invento são derivados de fosfono do antibiótico de glicopéptido A82846B (também conhecido como cloroorienticina A ou LY264826) . Ver por exemplo R. Nagarajan et al., J. Org. Chem., 1988, 54, 983-986; e N. Tsuji e tal., J. Antibiot., 1988, 41, 819-822. A estrutura deste glicopéptido é similar à vancomicina, excepto ο A82846B que contém um açúcar de 2 amino adicional (i.e. 4-epi-vancosamina ligada a posição R na fórmula I) e que contém ainda 4-epi-vancosamina em vez de vancosamina na porção bissacárido ligada à posição R1 na fórmula I. Por exemplo, um grupo preferido de compostos são os derivados N-alquilados de A82846B que são substituídos no terminal-C ou no terminal-R por um substituinte que compreende um ou mais grupos (e.g. 1, 2, 3, 4 ou 5) fosfono (-PO3H2) ; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Um grupo preferido de compostos do invento que são derivados de A82846B são substituídos quer no terminal-C quer no terminal-R por um substituinte que compreende um ou mais grupos (e.g. 1, 2, 3, 4 ou 5) fosfono (-P03H2) . Um outro grupo de compostos do invento que são derivados de A82846B são substituídos no terminal-C e no terminal-R por substituintes que cada um compreende um ou mais (e.g. 1, 2, 3, 4 ou 5) grupos fosfono (-P03H2). Um outro grupo preferido de compostos do invento são derivados de fosofono de A82846B com um grupo 4-(4-clorofenil)benzil ou um grupo 4-(4-clorobenziloxi)benzilo ligado ao grupo amino do 4-epi-vancosamina da porção bissacárido. Os compostos do invento 27 ΡΕ1292612 que são derivados fosfono de A82846B são rapidamente preparados por utilização dos processos aqui descritos.
Descobriu-se que os compostos de fosfono do invento apresentam inesperadamente acumulação nos tecido e/ou nefrotoxicidade reduzidas quando administrados a um mamífero. Embora não pretendendo ficar preso pela teoria, acredita-se que a porção fosfono serve para aumentar a carga negativa total do glicopéptido sob condições fisiológicas, facilitando desse modo a excreção do mamífero após administração. 0 aumento inesperado da excreção dos compostos de fosfono do invento pode ser responsável pela acumulação nos tecidos e/ou nefrotoxicidade reduzidas observadas nestes compostos comparativamente com os compostos correspondentes que não possuem a funcionalidade fosfono .
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DO INVENTO 0 presente invento refere-se a novos compostos do invento, os quais são derivados de antibióticos de glicopéptido que compreendem um ou mais substituintes que compreendem um ou mais grupos fosfono, bem como a composições que compreendem estes compostos e a métodos terapêuticos que compreendem a administração de tais compostos. Quando se descrevem os compostos, as composições e métodos do invento, os seguintes termos possuem os seguintes significados, a menos que indicado de outro modo. 28 ΡΕ1292612
Definições 0 termo "alquilo" refere-se a uma cadeia de hidrocarbonetos saturados mono-radical ramificada ou não ramificada, de preferência com 1 a 40 átomos de carbono, com maior preferência com 1 a 10 átomos de carbono, e ainda com maior preferência com 1 a 6 átomos de carbono. Este termo é exemplificado por grupos tais como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, n-hexilo, n-decilo, tetradecilo, etc. O termo "alquilo substituído" refere-se a um grupo alquilo como definido anteriormente, com 1 a 8 substituintes, de preferência 1 a 5 substituintes, e com maior preferência 1 a 3 substituintes, seleccionados dentro do grupo que consiste em alcoxi, alcoxi substituído, cicloalquilo, cicloalquilo substituído, cicloalquenilo, cicloalquenilo substituído, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino substituído, aminoacilo, aminoaciloxi, oxiami-noacilo, azido, ciano, halogénio, hidroxilo, ceto, tioceto, carbóxi, carboxialquilo, tioariloxi, tio-heteroariloxi, tio-heterociclooxi, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi substituído, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heterocíclico, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-alquilo substituído, -SO-arilo, -SO-hetero-arilo, -SC>2-alquilo, -S02-alquilo substituído, -SC>2-arilo, -SO3H2 guanido, e -SC>2-heteroarilo. O termo "alquileno" refere-se a um biradical de 29 ΡΕ1292612 uma cadeia de hidrocarbonetos saturados ramificada ou não ramificada, de preferência com 1 a 40 átomos de carbono, de preferência 1-10 átomos de carbono, e com maior preferência 1-6 átomos de carbono. Este termo é exemplificado por grupos tais como metileno (-CH2-) , etileno (-CH2CH2-) , isóme-ros de propileno (e.g., -CH2CH2CH2- e -CH (CH3) CH2-) , etc. O termo "alquileno substituído" refere-se a um grupo alquileno, como definido anteriormente, com 1 a 5 substituintes, e de preferência 1 a 3 substituintes, selec-cionados dentro do grupo que consiste em alcoxi, alcoxi substituído, cicloalquilo, cicloalquilo substituído, ciclo-alquenilo, cicloalquenilo substituído, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino substituído, aminoacilo, aminoaci-loxi, oxiaminoacilo, azido, ciano, halogénio, hidroxilo, carboxi, carboxialquilo, tioariloxi, tio-heteroariloxi, tio-heterociclooxi, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi substituído, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heterocíclico, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-al-quilo, -SO-alquilo substituído, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -S02-alquilo, -S02-alquilo substituído, -S02-arilo e -S02-heteroarilo. Adicionalmente, estes grupos de alquileno substituídos incluem aqueles em que 2 substituintes no grupo alquileno são fundidos para formar um ou mais ente cicloalquilo, cicloalquilo substituído, cicloalquenilo, cicloalquenilo substituído, arilo, grupos heterocíclicos ou de heteroarilo fundidos no grupo alquileno. De preferência, estes grupos fundidos contêm de 1 a 3 estruturas de anel fundidas. Adicionalmente, o termo alquileno substituído 30 ΡΕ1292612 inclui grupos alquileno, em que de 1 a 5 dos átomos de carbono de alquileno são substituídos por oxigénio, enxofre ou -NR-, em que R é azoto ou alquilo. Exemplos de alqui-lenos substituídos são clorometileno (-CH(Cl)-), amino-etileno (-CH(NH2) CH2-), isómeros de 2-carboxipropileno-(-CH2CH (C02H) CH2-) , etoxietilo (-CH2CH2 0-CH2CH2-) , etc. O termo "alcarilo" refere-se aos grupos -alqui-leno-arilo e -alquileno-arilo substituído, em que alquileno, alquileno substituído e arilo são como aqui definidos. Estes grupos de alcarilo são exemplificados por benzilo, fenetilo, etc. O termo "alcoxi" refere-se aos grupos alquilo-O-, alquenilo-O-, cicloalquilo-O-, cicloalquenilo-O-, e alqui-nilo-O-, em que alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloal-quenilo, e alquinilo são como aqui definidos. Os grupos alcoxi preferidos são alquilo-O- e incluem, a titulo de exemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi, 1,2-dimetilbutoxi, etc. O termo "alcoxi substituído" refere-se aos grupos alquilo-O- substituído, alquenilo-O- substituído, cicloal-quilo-O- substituído, cicloalquenilo-O- substituído e alquinilo-O- substituído, em que alquilo substituído, alquenilo substituído, cicloalquilo substituído, cicloal-quenilo substituído e alquinilo substituído são como aqui definidos. 31 ΡΕ1292612 0 termo "alquilalcoxi" refere-se aos grupos -al-quileno-O-alquilo, alquileno-O-alquilo substituído, alqui-leno substituído-O-alquilo e alquileno substituído-O-alquilo substituído, em que alquilo, alquilo substituído, alquileno e alquileno substituído são como aqui definidos. Os grupos alquilalcoxi preferidos são alquileno-O-alquilo e incluem, a título de exemplo, metilenometoxi (-CH2OCH3), etilenometoxi (-CH2CH2OCH3) , n-propileno-isso-propoxi (-CH2CH2CH2OCH (CH3) 2) , metileno-t-butoxi (-CH2-0-C(CH3) 3) , etc. 0 termo "alquiltioalcoxi" refere-se ao grupo -alquileno-S-alquilo, alquileno-S-alquilo substituído, alquileno substituído-S-alquilo e alquileno substituído-S-alquilo substituído, em que alquilo, alquilo substituído, alquileno e alquileno substituído são como aqui definidos. Os grupos de alquiltioalcoxi preferidos são alquileno-S-alquilo e incluem, a título de exemplo, metilenotiometoxi (-CH2SCH3) , etilenotiometoxi (-CH2CH2SCH3) , n-propileno-iso-tiopropoxi (-CH2CH2CH2SCH (CH3) 2) , metileno-t-tiobutoxi (-CH2SC (CH3) 3) , etc. 0 termo "alquenilo" refere-se a um mono-radical de um grupo de hidrocarbonetos insaturados ramificado ou não ramificado de preferência com 2 a 40 átomos de carbono, com maior preferência 2 a 10 átomos de carbono e ainda com maior preferência 2 a 6 átomos de carbono e com pelo menos 1 e de preferência desde 1-6 locais de insaturação de vinilo. Os grupos alquenilo preferidos incluem etenilo (-CH=CH2) , n-propenilo (-CH2CH=CH2) , iso-propenilo. 32 ΡΕ1292612 0 termo "alquenilo substituído" refere-se a um grupo alquenilo como definido anteriormente com desde 1 a 5 substituintes, e de preferência 1 a 3 substituintes, selec-cionados dentro do grupo que consiste em alcoxi, alcoxi substituído, cicloalquilo, cicloalquilo substituído, ciclo-alquenilo, cicloalquenilo substituído, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino substituído, aminoacilo, aminoaci-loxi, oxiaminoacilo, azido, ciano, halogénio, hidroxilo, ceto, tioceto, carboxi, carboxialquilo, tioariloxi, tio-heteroariloxi, tio-heterociclooxi, tiol, tioalcoxi, tioal-coxi substituído, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroari-loxi, heterocíclico, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxi-amino, nitro, -SO-alquilo, -SO-alquilo substituído, -S0-arilo, -SO-heteroarilo, -S02-alquilo substituído, -S02-ari-lo e -S02-heteroarilo. 0 termo "alquenileno" refere-se a um biradical de um grupo de hidrocarbonetos insaturados ramificado ou não ramificado de preferência com 2 a 40 átomos de carbono, com maior preferência 2 a 10 átomos de carbono e ainda com maior preferência 2 a 6 átomos de carbono e com pelo menos 1 e de preferência 1-6 locais de insaturação de vinilo. Este termo é exemplificado por grupos tais como etileno (-CH=CH-), isómeros de propenileno (e.g., -CH2CH=CH- e -C(CH3)=CH-), etc. O termo "alquenileno substituído" refere-se a um grupo alquenileno tal como definido anteriormente com 1 a 5 33 ΡΕ1292612 substituintes, e de preferência desde 1 a 3 substituintes, seleccionados dentro do grupo que consiste em alcoxi, alcoxi substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituído, cicloalquenilo, cicloalquenilo substituído, acilo, aci-amino, aciloxi, amino, amino substituído, aminoacilo, ami-noaciloxi, oxiaminoacilo, azido, ciano, halogénio, hidro-xilo, carboxi, carboxialquilo, tioariloxi, tio-hetero-ariloxi, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi substituído, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heterocíclico, hete-rociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-alquilo substituído, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO2-alquilo, -S02_alquilo substituído, -S02~arilo e -S02-heteroarilo. Adicionalmente, estes grupos de alquenileno substituídos incluem aqueles em que 2 substituintes do grupo alquileno são fundidos para formar um ou mais entre cicloalquilo, cicloalquilo substituído, cicloalquenilo, cicloalquenilo substituído, arilo, heterocíclico ou grupos de heteroarilo fundidos ao grupo alquenileno. 0 termo "alquinilo" refere-se a um mono-radical de um hidrocarboneto insaturado de preferência com 2 a 40 átomos de carbono, com maior preferência 2 a 20 átomos de carbono e ainda com maior preferência 2 a 6 átomos de carbono e com pelo menos 1 e de preferência 1-6 locais de insaturação de acetileno (ligação tripla). Os grupos de alquinilo preferidos incluem etinilo (-C^CH), propargilo (-CH2C=CH), etc. O termo "alquinilo substituído" refere-se a um 34 ΡΕ1292612 grupo alquinilo como definido anteriormente com 1 a 5 substituintes, e de preferência 1 a 3 substituintes, selec-cionados dentro do grupo que consiste em alcoxi, alcoxi substituído, cicloalquilo, cicloalquilo substituído, ciclo-alquenilo, cicloalquenilo substituído, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino substituído, aminoacilo, aminoaci-loxi, oxiaminoacilo, azido, ciano, halogénio, hidroxilo, carboxo, carboxialquilo, tioariloxi, tio-heteroariloxi, tio-heterociclooxi, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi substituído, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heterociclico, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-alquilo substituído, -SO-arilo, -SO-hetero-arilo, -S02-alquilo, -S02-alquilo substituído, -SC>2-arilo e -S02-heteroarilo. 0 termo "alquinileno" refere-se a um biradical de um hidrocarboneto insaturado de preferência com 2 a 40 átomos de carbono, com maior preferência 2 a 10 átomos de carbono e ainda com maior preferência 2 a 6 átomos de carbono, e com pelo menos 1 e de preferência 1-6 locais de insaturação de acetileno (ligação tripla). Os grupos de alquinileno preferidos incluem etinileno (-C^c-) , propar-gileno (-CH2C^c-), etc. O termo "alquinileno substituído" refere-se a um grupo alquinileno como definido anteriormente com 1 a 5 substituintes, e de preferência 1 a 3 substituintes, selec-cionados dentro do grupo que consiste em alcoxi, alcoxi substituído, cicloalquilo, cicloalquilo substituído, ciclo- 35 ΡΕ1292612 alquenilo, cicloalquenilo substituído, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino substituído, aminoacilo, amino-aciloxi, oxiaminoacilo, azido, ciano, halogénio, hidroxilo, ceto, tioceto, carboxi, carboxialquilo, tioariloxi, tio-heteroariloxi, tio-heterocicloxi, tiol, tioalcoxi, tio-alcoxi substituído, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroari-loxi, heterocíclico, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxi-amino, nitro, -SO-alquilo, -SO-alquilo substituído, -S0-arilo, -SO-heteroarilo, -S02-alquilo, -S02-alquilo substituído, -S02-arilo, -S02-heteroarilo. 0 termo "acilo" refere-se aos grupos HC(O)-, al-quilo-C(0)-, alquilo substituído-C(0)-, cicloalquilo-C(0)-, cicloalquilo substituído-C(0)-, cicloalquenilo-C(0)-, cicloalquenilo substituído-C(0)-, arilo-C(0)-, heteroarilo-C(0) — e heterocíclico-C(0)-, em que alquilo, alquilo substituído, cicloalquilo, cicloalquilo substituído, cicloalquenilo, cicloalquenilo substituído, arilo, heteroarilo e heterocíclico são como aqui definidos. 0 termo "acilamino" ou "aminocarbonilo" refere-se ao grupo -C(0)NRR em que cada R é independentemente hidrogénio, alquilo, alquilo substituído, arilo, heteroarilo, heterocíclico ou em que ambos os grupos R são ligados para formar um grupo heterocíclico (e.g., morfolino), em que alquilo, alquilo substituído, arilo, heteroarilo e heterocíclico são como aqui definidos. 0 termo
"aminoacilo" refere-se ao grupo -NRC(0)R 36 ΡΕ1292612 em que cada R é independentemente hidrogénio, alquilo, alquilo substituído, arilo, heteroarilo, ou heterocíclico, em que alquilo, alquilo substituído, arilo, heteroarilo e heterocíclico são como aqui definidos. 0 termo "aminoaciloxi" ou "alcoxicarbonilamino" refere-se ao grupo -NRC(0)0R em que cada R é independentemente hidrogénio, alquilo, alquilo substituído, arilo, heteroarilo, ou heterocíclico, em que alquilo, alquilo substituído, arilo, heteroarilo e heterocíclico são como aqui definidos. 0 termo "aciloxi" refere-se aos grupos alquilo -C(0)0-, alquilo substituído -C(0)0-, cicloalquilo-C(0)0-, cicloalquilo substituído-C(0)0-, arilo-C(0)0-, heteroarilo-C(0)0- e heterocíclico-C(0)0-, em que alquilo, alquilo substituído, cicloalquilo, cicloalquilo substituído, arilo, heteroarilo e heterocíclico são como aqui definidos. 0 termo "arilo" refere-se a um grupo carboxíclico aromático insaturado de 6 a 20 átomos de carbono com um anel individual (e.g. fenilo) ou múltiplos anéis condensados (fundidos), em que pelo menos um anel é aromatico (e.g., naftilo, bihidrofenantrenilo, fluorenilo ou antrilo). Arilos preferidos incluem fenilo, naftilo, etc. A menos que indicado em contrário pela definição para o substituinte de arilo, estes grupos de arilo podem 37 ΡΕ1292612 facultativamente ser substituídos por 1 a 5 substituintes, de preferência 1 a 3 substituintes, seleccionados dentro do grupo que consiste em aciloxi, hidroxi, tiol, acilo, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituído, alcoxi substituído, alquenilo substituído, alquinilo substituído, cicloalquilo substituído, cicloalquenilo substituído, amino, amino substituído, aminoacilo, acilamino, alcarilo, arilo, ariloxi, azido, carboxi, carboxialquilo, ciano, halo, nitro, hete-roarilo, heteroariloxi, heterocíclico, heterociclooxi, ami-noaciloxi, oxiacilamino, sulfonamina, tioalcoxi, tioalcoxi substituído, tioariloxi, tio-heteroariloxi, -SO-alquilo, -SO-alquilo substituído, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO2-alquilo, -SC>2-alquilo substituído, -S02-arilo, -S02-hete-roarilo e tri-halometilo. Os substituintes de arilo preferidos incluem alquilo, alcoxi, halo, ciano, nitro, tri-halometilo, e tioalcoxi. 0 termo "ariloxi" refere-se ao grupo arilo-O- em que o grupo arilo é como definido anteriormente incluindo grupos arilo facultativamente substituídos como também referido anteriormente. 0 grupo "arileno" refere-se ao derivado biradical de arilo (incluindo arilo substituído), como definido anteriormente e é exemplificado por 1,2-fenileno, 1,3-fenileno, 1,4-fenileno, 1,2-naftileno, etc. 0 termo "amino" refere-se ao grupo -NH2. 38 ΡΕ1292612 0 termo "amino substituído" refere-se ao grupo -NRR em que cada R é independentemente seleccionado dentro do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alquilo substituído, cicloalquilo, cicloalquilo substituído, alque-nilo, alquenilo substituído, cicloalquenilo, cicloalquenilo substituído, alquinilo, alquinilo substituído, arilo, heteroarilo e heterocíclico, desde que ambos os R's não sejam hidrogénio. "Amino ácido" refere-se a quaisquer aminoácidos naturais (e.g. Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Glu, Gin, Gly, His, Hyl, Hyp, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr e Vai) na forma D, L, ou DL. As cadeias laterais dos aminoácidos naturais são bem conhecidas na técnica e incluem, por exemplo, hidrogénio (e.g. como na glicina), alquilo (e.g. como na alamina, valina, leucina, isoleucina, prolina), alquilo substituído (e.g. como em treonina, serina, metionina, cisteina, ácido aspartico, asparagina, ácido glutâmico, glutamina, arginina, e lisina), alcarilo (e.g. como em fenilalanina e triptofan), alquilo substituído (e.g. como em tirosina), e heteroarilalquilo (e.g. como na histidina). 0 termo "carboxi" refere-se a -COOH. O termo "terminal-C" que se refere a um glicopéptido é bem conhecido na técnica. Por exemplo, para um glicopéptido de fórmula I, o terminal-C está na posição substituída pelo grupo R3. 39 ΡΕ1292612 0 termo "dicarboxi-alquilo substituído" refere-se a um grupo alquilo substituído por dois grupos carboxi. Este termo inclui, a título de exemplo, -CH(COOH)CH2COOH e -CH (COOH) CH2CH2COOH. 0 termo "carboxialquilo" ou "alcoxicarbonilo" refere-se aos grupos "-C(0)0-alquilo", "-C(0)0-alquilo substituído", "-C(0)O-cicloalquilo", "-C (0)O-cicloalquilo substituído", "-C(O)O-alquenilo", "-C(0)O-alquenilo substituído", "-C(0)O-alquinilo" e "-C(0)O-alquinilo substituído" em que alquilo, alquilo substituído, cicloalquilo, ciclo-alquilo substituído, alquenilo, alquenilo substituído, alquinilo e alquinilo substituído são como aqui definidos. 0 termo "cicloalquilo" refere-se a grupos alquilo cíclicos com 3 a 20 átomos de carbono com um anel cíclico simples ou com anéis condensados múltiplos. Estes grupos de cicloalquilo incluem, a título de exemplo, estruturas de anel simples tais como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclo-pentilo, ciclooctilo, etc, ou estruturas de anel múltiplo tais como adamantanilo, etc. 0 termo "cicloalquilo substituído" refere-se a grupos cicloalquilo com 1 a 5 substituintes, e de preferência 1 a 3 substituintes, seleccionados dentro do grupo que consiste em alcoxi, alcoxi substituído, cicloalquilo, cicloalquilo substituído, cicloalquenilo, cicloalquenilo substituído, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino subs- ΡΕ1292612 tituído, aminoacilo, aminoaciloxi, oxiaminoacilo, azido, ciano, halogéneo, hidroxilo, ceto, tioceto, carboxi, carbo-xialquilo, tioariloxi, tio-heteroariloxi, tio-heteroci-clooxi, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi substituído, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heterocíclico, hetero-ciclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-alquilo substituído, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO2-alquilo, -S02_alquilo substituído, -S02_arilo e -S02~hetero-arilo. 0 termo "cicloalquenilo" refere-se a grupos de alquenilo cíclicos com 4 a 20 átomos de carbono com um anel cíclico simples e pelo menos um ponto de insaturação interno. Exemplos de grupos de cicloalquenilo adequados incluem por exemplo, ciclobut-2-enilo, ciclopent-3-enilo, ciclooct-3-enilo, etc. O termo "cicloalquenilo substituído" refere-se a grupos cicloalquenilo com 1 a 5 substituintes, e de preferência 1 a 3 substituintes, seleccionados dentro do grupo que consiste em alcoxi, alcoxi substituído, cicloalquilo, cicloalquilo substituído, cicloalquenilo, cicloalquenilo substituído, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino substituído, aminoacilo, aminoaciloxi, oxiaminoacilo, azido, ciano, halogéneo, hidroxilo, ceto, tioceto, carboxi, carboxialquilo, tioariloxi, tio-heteroariloxi, tio-hetero-ciclooxi, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi substituído, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heterocíclico, hetero-ciclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, 41 ΡΕ1292612 -SO-alquilo substituído, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO2-alquilo, -S02-alquilo substituído, -SC>2-arilo e -S02-hete-roarilo. O termo "halo" ou "halogéneo" refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo. "Haloalquilo" refere-se a alquilo como aqui definido substituído por 1-4 grupos halo como aqui definidos, que podem ser iguais ou diferentes. Grupos haloalquilo representativos incluem, a título de exemplo, trifluoro-metilo, 3-fluorododecilo, 12,12,12-trifluorododecilo, 2-bromooctilo, 3-bromo-6-cloroheptilo, etc. O termo "heteroarilo" refere-se a umgrupo aromático com 1 a 15 átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre oxigénio, azoto e enxofre por pelo menos um anel (se existir mais do que um anel). A menos que estabelecido em contrário pela definição para o substituinte heteroarilo, estes grupos heteroarilo podem ser facultativamente substituídos por 1 a 5 substituintes, de preferência 1 a 3 substituintes, seleccionados dentro do grupo que consiste em aciloxi, hidroxi, tiol, acilo, alquilo, alcoxi, alquenilo, alqui-nilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo substituído, alcoxi substituído, alquenilo substituído, alquinilo substituído, cicloalquilo substituído, cicloalquenilo substituído, amino, amino substituído, aminoacilo, acil- 42 ΡΕ1292612 amino, alcarilo, arilo, ariloxi, azido, carboxi, carboxi-alquilo, ciano, halo, nitro, heteroarilo, heteroariloxi, heterocíclico, heterociclooxi, aminoaciloxi, oxiacilamino, sulfonamina, tioalcoxi, tioalcoxi substituído, tioariloxi, tio-heteroariloxi, -SO-alquilo, -SO-alquilo substituído, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -S02-alquilo, -S02-alquilo substituído, -S02-arilo, -S02-heteroarilo e tri-halometilo. De preferência os substituintes arilo incluem alquilo, alcoxi, halo, ciano, nitro, tri-halometilo, e trialcoxi. Estes grupos heteroarilo podem ter um anel simples (e.g., piridilo ou furilo) ou anéis condensados múltiplos (e.g., indolizinilo ou benzotienilo) . Heteroarilos preferidos incluem piridilo, pirrolilo e furilo. "Heteroariloalquilo" refere-se a (heteroaril)-alquilo- em que heteroarilo e alquilo são como aqui definidos. Exemplos representativos incluem 2-piridilmetilo, etc. O termo "heteroariloxi" refere-se ao grupo heteroarilo-O-. 0 termo "heteroarileno" refere-se ao grupo biradical derivado de heteroarilo (incluindo heteroarilo substituído), como definido anteriormente, e é exemplificado pelos grupos 2,6-piridileno, 2,4-piridileno, 1,2-quinolinileno, 1,8-quinolinileno, 1,4-benzofuranileno, 2,5-piridileno, 2,5-indolenilo, etc. ΡΕ1292612 0 termo "heterociclo" ou " heterocíclico" refere-se a um grupo mono-radical saturado ou insaturado com um anel simples ou com anéis condensados múltiplos, com 1 a 40 átomos de carbono e com 1 a 10 heteroátomos, de preferência 1 a 4 heteroátomos, seleccionados entre azoto, enxofre, fósforo, e/ou oxigénio dentro do anel. A menos que estabelecido em contrário pela definição para o substituinte heterocíclico, estes grupos heterocíclicos podem ser facultativamente substituídos por 1 a 5, de preferência 1 a 3 substituintes, seleccionados dentro do grupo que consiste em alcoxi, alcoxi substituído, cicloalquilo, cicloalquilo substituído, cicloalquenilo, cicloalquenilo substituído, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino substituído, aminoacilo, aminoaciloxi, oxiaminoacilo, azido, ciano, halogéneo, hidroxilo, ceto, tioceto, carboxi, carboxialquilo, tioariloxi, tio-hete-roariloxi, tio-heterociclooxi, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi substituído, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heterocíclico, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-alquilo substituído, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -S02-alquilo, -S02-alquilo substituído, -S02-arilo, oxo (=0), e -S02-heteroarilo. Estes grupos heterocíclicos podem ter um anel simples ou anéis condensados múltiplos. Heterocíclicos preferidos incluem morfolino, piperidinilo, etc.
Exemplos de heterociclos e heteroarilos de azoto incluem, mas não estão limitados aos mesmos, pirrole, 44 ΡΕ1292612 imidazole, pirazole, piridina, pirazina, pirimidina, piri-dazina, indolizina, isoindole, índole, indazole, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftil-piridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, carbazole, carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, isotiazole, fenazina, isoxazole, fenoxazina, fenotiazina, imidazolidina, imidazolina, piperidina, piperazina, indolina, morfolino, piperidinilo, tetra-hidrofuranilo, etc., bem como heterociclos contendo N-alcoxi-azoto.
Outra classe de heterocíclicos é conhecida como "compostos coroa" que se referem a uma classe específica de composos heterocíclicos com uma ou mais unidades repetidas de formula [-(CH2-)aA-] em que a é igual ou maior do que 2 e A em cada ocorrência separada pode ser O, N, S ou P. Exemplos de compostos coroa incluem, apenas a título de exemplo, [- (CH2) 3-NH-] 3, [-( (CH2) 2-0) 4- ( (CH2) 2~NH) 2] , etc.
Normalmente, estes compostos coroa podem ter de 4 a 10 heteroátomos e 8 a 40 átomos de carbono. O termo "heterociclooxi" refere-se ao grupo heterocíclico-O-. O termo "tio-heterociclooxi" refere-se ao grupo heterocíclico-S-. O termo "N-terminal", que se refere a um glicopéptido, é bem conhecido na técnica. Por exemplo, para um glicopéptido de formula II, o N-terminal é a posição substituída pelo grupo R19 e R20. 45 ΡΕ1292612 0 termo "oxiacilamino" ou aminocarboniloxi" refere-se ao grupo -0C(0)NRR em que cada R é independentemente hidrogénio, alquilo, alquilo substituído, arilo, heteroarilo ou heterociclico, em que alquilo, alquilo substituído, arilo, heteroarilo e heterociclico são como aqui definidos. 0 termo "fosfono" refere-se a -PO3H2. 0 termo "fosfonometilamino" refere-se a -NH-CH2- P(0)(0H)2. 0 termo "fosfonometilaminometilo" refere-se a -CH2-NH-CH2-P(O)(OH)2. 0 termo "R-terminal", que se refere a um glico-péptido, é bem conhecido na técnica. Por exemplo, para um glicopéptido de formula I, o R-terminal é a posição substituída pelo grupo R5. O termo "grupo sacárido" refere-se a um mono-radical de sacárido oxidado, reduzido ou substituído e covalentemente ligado ao glicopéptido ou a outro composto através de qualquer átomo da porção sacárido, de preferência através do átomo de carbono de aglicona. O termo inclui grupos de sacárido que contenham amino. Sacáridos representativos incluem, a titulo de exemplo, hexoses tais como D-glicose, D-manose, D-xilose, D-galactose, vancosa- 46 ΡΕ1292612 mina, 3-desmetil-vancosamina, 3-epi-vancosamina, 4-epi-vancosamina, acosamina, actinosamina, daumosamina, 3-epi-daumosamina, ristosamina, D-glucamina, N-metil-D-glucamina, ácido D-glucurónico, N-acetil-D-glucosamina, N-acetil-D-galactosamina, ácido siálico, ácido idurónico, L-fucose, etc; pentoses tais como D-ribose ou D-arabinose; cetoses tais como D-ribulose ou D-fructose; disacáridos tais como 2-0-(α-L-vancosaminil)-β-D-glucopiranose, 2-0-(3-desmetil-a-L-vancosaminil)-β-D-glucopiranose, sacarose, lactose, ou maltose; derivados tais como acetais, aminas, açúcares acilados, sulfatados, fosforilados; oligosacáridos com 2 a 10 unidades de sacárido. Para os fins desta definição, estes sacáridos são referenciados utilizando uma nomenclatura convencional de três letras e os sacáridos podem estar quer na sua forma aberta ou de preferência na sua forma de piranose. O termo "grupo sacárido que contém amino" refere-se a um grupo sacárido com um substituinte amino. Os sacáridos representativos que contêm amino incluem L-vancosamina, 3-desmetil-vancosamina, 3-epi-vancosamina, 4-epi-vancosamina, acosamina, actinosamina, daumosamina, 3-epi-daumosamina, ristosamina, N-metil-D-glucamina. 0 termo "grupo cicloalquilo ligado a espiro" refere-se a um grupo cicloalquilo ligado a um outro anel através de um átomo de carbono comum a ambos os anéis. O termo "estereoisómero", que se refere a um dado 47 ΡΕ1292612 composto, é bem conhecido na técnica, e refere-se a um outro composto com a mesma formula molecular, em que os átomos que constituem o outro composto diferem na forma como estão orientados no espaço, mas em que os átomos no outro composto são similares aos átomos naquele composto dado em relação ao qual os átomos são juntos a outros átomos (e.g. um enantiómero, um diastereómero ou um isómero geométrico). Ver por exemplo, Morrison and Boyde Organic Chemistry, 1983, 4a edição, Allyn and Bacon, Inc., Boston, Mass., página 123. 0 termo "sulfonamida" refere-se a um grupo de fórmula -SCgNRR, em que cada R é independentemente hidrogénio, alquilo, alquilo substituído, arilo, heteroarilo, ou heterocíclico, em que alquilo, alquilo substituído, arilo, heteroarilo e heterocíclico são como aqui definidos. 0 termo "tiol" refere-se ao grupo -SH. 0 termo "tioalcoxi" refere-se ao grupo -S-al- quilo. 0 termo "tioalcoxi substituído" refere-se ao grupo -S-alquilo substituído. 0 termo "tioariloxi" refere-se ao grupo arilo-S-em que o grupo arilo é como definido anteriormente, incluindo grupos arilo facultativamente substituídos também definidos anteriormente. 48 ΡΕ1292612 0 termo "tio-heteroariloxi" refere-se ao grupo heteroarilo-S- em que o grupo heteroarilo é como definido anteriormente incluindo grupos de arilo facultativamente substituídos, também como definidos anteriormente. 0 termo "derivados de tioéter" quando utilizado para fazer referência aos compostos de glicopéptido deste invento inclue tioéteres (-S-), sulfóxidos (-S0-) e sulfonas (-SO2-) .
Como para qualquer um dos grupos anteriores que contêm um ou mais substituintes, é entendido, evidentemente, que tais grupos não contêm qualquer substituição ou padrões de substituição que sejam estericamente impraticáveis e/ou sinteticamente não fazíveis. Além disso, os compostos deste invento incluem todos os isómeros este-reoquímicos resultantes da substituição destes compostos. "Ciclodextrina" inclui moléculas cíclicas que contêm 6 ou mais unidades de α-D-glicopiranose ligadas nas posições 1,4 pelas ligações a como na amilose. β-ciclodextrina ou ciclo-heptaamilose contém sete unidades a-D-glicopiranose. Como utilizado aqui, o termo "ciclodextrina" também inclui derivados de ciclodextrina tais como ciclodextrinas de éter hidroxipropílico e sulfobutílico. Estes derivados são descritos por exemplo na Patente Norte Americana nos 4.727.064 e 5.376.645. Uma ciclodextrina preferida é a β-ciclodextrina de hidroxipropilo com um grau ΡΕ1292612 de substituição de cerca de 4.1-5.1 como medido por FTIR. Uma tal ciclodextrina está disponível na Cerestar (Hammond, Indiana, EUA) sob o nome Cavitron™ 82003. "Glicopéptido" refere-se a antibióticos (dalba-héptidos) de oligopéptido (e.g. heptapéptido), o qual é caracterizado por um núcleo de péptido multi-anel facultativamente substituído por grupos sacárido tais como vancomicina. Exemplos de glicopéptidos incluídos nesta definição podem ser encontrados em "Glycopeptides Classi-fication, Occurrence, and Discovery", por Raymond C. Rao e Louise W. Crandall, ("Drugs and the Pharmaceutical Sciences" Volume 63, editado por Ramakrishnan Nagarajan, publicado pela Mareei Dekker, Inc.). Exemplos adicionais de glicopéptidos são divulgados nas Patentes Norte Americanas n°s. 4.639.433/ 4.643.987/ 4.497.802/ 4.698.327/ 5.591.714/ 5.840.684 e 5.843.889, e nas PE 0 802 199/ PE 0 801 075/ PE 0 667 353/ WO 97/28812/ WO 97/38702/ WO 98/52589/ e WO 98/52592/ e em J. Amer. Chem. Soc., 1996, 118, 13107-13108/ J. Amer. Chem. Soc., 1997, 119, 12041-12047/ e J. Amer. Chem. Soc., 1994, 116, 4573-4590. Os glicopéptidos representativos incluem aqueles identificados como A477, A35512, A40926, A41030, A42867, A47934, A80407, A82846, A83850, A84575, AB-65, Actaplanina, Actinoidina, Ardacina, Avoparcina, Azureomicina, Balimicina, Cloroorientieina, Cloropolisporina, Decaplanina, IV-demetilvancomicina, Eremo-micina, Galacardina, Helvecardina, Izupeptina, Quibdelina, LL-AM374, Manopeptina, MM45289, MM47756, MM47761, MM49721, MM47766, MM55260, MM55266, MM55270, MM56597, MM56598, AO- 50 ΡΕ1292612 7653, Orenticina, Parvodicina, Ristocetina, Ristomicina, Sinmonicina, Teicoplanina, UK-68597, UK-69542, UK-72051, Vancomicina, etc. O termo "glicopéptido" como aqui utilizado também pretende incluir a classe genérica de péptidos divulgada anteriormente em que a porção açúcar está ausente, isto i.e. a série aglicona de glicopéptidos. Por exemplo, a remoção da porção sacárido pendurada no fenol da vancomicina por hidrólise suave proporciona aglicona de vancomicina. Também dentro do âmbito do invento encontram-se os glicopéptidos aos quais foram ainda pendurados resíduos de sacárido adicionais, especialmente aminoglicosidos, de uma maneira similar à vancosamina. "Facultativo" ou "facultativamente" significa que o evento ou circunstância a seguir descritos pode ou não ocorrer, e que a descrição inclui casos em que esse evento ou circuntância ocorre e casos em que não ocorre. Por exemplo, "facultativamente substituído" significa que um grupo pode ser ou não substituído pelo substituinte descrito.
Como aqui utilizado, "solvente inerte orgânico" "solvente inerte" ou "diluente inerte" significa um solvente ou diluente que é essencialmente inerte sob as condições da reacção sob as quais é empregue como um solvente ou diluente. Exemplos representativos de materiais que podem ser utilizados como solventes ou diluentes inertes incluem, a título ilustrativo, benzeno, tolueno, acetonitrilo, tetra-hidrofurano ("THF"), dimetilformamida 51 ΡΕ1292612 ("DMF"), clorofórmio ("CHCI3"), cloreto de metileno (ou diclorometano ou "CH2CI2"), éter dietílico, acetato de etilo, acetona, metiletil cetona, metanol, etanol, propa-nol, isopropanol, terc-butanol, dioxano, piridina, etc. A menos que definido em contrário, os solventes utilizados na reacção do presente invento são solventes inertes. 0 termo "ligado a azoto" ou "N-ligado" significa que um grupo ou um substituinte está ligado ao remanescente de um composto (e.g. um composto de formula I) através de uma ligação a um azoto do grupo ou substituinte. 0 termo "ligado a oxigénio" significa que um grupo ou um substituinte está ligado ao remanescente de um composto (e.g. um composto de formula I) através de uma ligação a um oxigénio do grupo ou substituinte. 0 termo "ligado a enxofre" significa que um grupo ou um substituinte está ligado ao remanescente de um composto (e.g. um composto de formula I) através de uma ligação a um enxofre do grupo ou substituinte. "Sal farmaceuticamente aceitável" significa aqueles sais que retêm a eficácia biológica e as propriedades dos compostos pais e que não são biologicamente ou de qualquer outro modo prejudiciais à dosagen administrada. Os compostos deste invento são capazes de formar sais ácidos e sais básicos em virtude da presença de grupos amino e carboxi respectivamente.
Os sais de adição de base farmaceuticamente acei- 52 ΡΕ1292612 táveis podem ser preparados a partir de bases inorgânicas e orgânicas. Os sais derivados de bases inorgânicas incluem, sem estar limitados, sais de sódio, potássio, lítio, amónio, cálcio e magnésio. Sais derivados de bases orgânicas incluem, sem estar limitados, sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas naturais, e aminas cíclicas, incluindo isopropilamina, dietilamina, trietilamina, tri-popilamina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, trometamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidra-bamina, cholina, betaina, etilenodiamina, glucosamina, N-alquilglucaminas, teobrumina, purinas, piperazina, pipe-ridina e N-etilpiperidina. Deve-se também entender que outros derivados de ácido carboxílico serão úteis para a práctica deste invento, por exemplo amidas de ácido carboxílico, incluindo carboxamidas, carboxamidas de alquilo inferior, carboxamidas de di(alquilo inferior), etc.
Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados a partir de ácidos inorgânicos e orgânicos. Sais derivados de ácidos inorgânicos incluem ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfú-rico, ácido nítrico, ácido fosfórico, etc. Sais dirivados de sais orgânicos, incluem ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanos- ΡΕ1292612 sulfónico, ácido etanossulfónico, ácido p-toluenossul-fónico, ácido salicilico, etc.
Os compostos deste invento contêm tipicamente um ou mais centros quirais. Deste modo, este invento pretende incluir misturas racémicas, diasterómeros, enantiómeros e misturas enriquecidas com um ou mais esteroisómeros. 0 âmbito do invento como descrito e reinvindicado abrange as formas racémicas dos compostos, bem como os enantiómeros individuais e as suas misturas não racémicas. 0 termo "tratamento" como é aqui utilizado inclui qualquer tratamento de um estado ou doença num animal, particularmente num mamifero, e mais particularmente num ser humano, e inclui: (i) prevenção que a doença ou estado ocorram num indivíduo que possa estar predisposto à doença, mas que não foi ainda diagnosticado como a tendo; (ii) inibição da doença ou estado, i.e. impedindo o seu desenvolvimento; alívio da doença ou estado, i.e. provocando a regressão do estado; ou, alívio dos estados causados pelam doença, i.e. sintomas da doença. 0 termo "estado da doença que é aliviado por tratamento com um antibacteriano de largo espectro" ou "doença bacteriana" como é aqui utilizado pretende abranger 54 ΡΕ1292612 em geral todos os estados de doença que são genericamente conhecidos na técnica e que podem ser tratados benefi-camente com um antibacteriano de largo espectro, e aqueles estados de doença que se descobriram ser tratados bene-ficamente pelos antibacterianos específicos deste invento. Estes estados de doença incluem, sem estar limitados, o tratamento de um mamifero afligido por uma bactéria pato-génica, em particular estafilococos (sensíveis e resistentes à meticilina), estreptococos (sensíveis e resistentes à penicilina), enterococos (sensíveis e resistentes à vancomicina), e Clostridium difficile. 0 termo "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se à quantidade que é suficiente para efectuar o tratamento, como aqui definido, quando administrado a um mamifero com necessidade desse tratamento. A quantidade terapeuticamente eficaz vai depender do indivíduo e do estado da doença a tratar, da gravidade da doença e do modo de administração, e pode ser determinado de forma normal por um qualquer especialista na técnica. 0 termo "grupo protector" ou "grupo bloqueador" refere-se a qualquer grupo que, quando ligado a um ou mais grupos hidroxilo, tiol, amino, carboxi ou outros grupos dos compostos, evita que reacções indesejadas aconteçam a este grupos e que o grupo protector possa ser removido em etapas químicas ou enzimáticas convencionais para restabelecer o hidroxilo, tiol, amino, carboxi ou outros grupos. 0 grupo 55 ΡΕ1292612 bloqueador removível particular empregue não é critico e os grupos bloqueadores de hidroxilo removíveis preferidos incluem substituintes convencionais tais como os grupos alilo, benzilo, acetilo, cloroacetilo, tiobenzilo, benzi-lidina, fenacilo, t-butil-difenilsililo e quaisquer outros grupos que possam ser introduzidos quimicamente numa funcionalidade hidroxilo e ser mais tarde removidos selectivamente quer por métodos químicos quer por métodos enzimáticos sob condições suaves compatíveis com a natureza do produto. Os grupos protectores são divulgados com maior pormenor em T.W. Green e P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" 3a Edição, 1999, John Wiley and Sons, N. I . .
Os grupos bloqueadores de amino removíveis preferidos incluem substituintes convencionais tais como t-butioxicarbonilo (t-BOC), benziloxicarbonilo (CBZ), fluore-nilmetoxicarbonilo (FMOC), aliloxicarbonilo (ALOC), etc, que podem ser removidos por condições convencionais compatíveis com a natureza do produto.
Os grupos protectores carboxi preferidos incluem ésteres tais como metilo, etilo, propilo, t-butilo, etc, que podem ser removidos por condições suaves compatíveis com a natureza do produto. "Vancomicina" refere-se a um antibiótico de glicopéptido com a fórmula: ΡΕ1292612 56 /
Quando se descrevem os derivados de vancomicina, o termo "Nvan" indica que um substituinte é covalentemente ligado ao grupo amino da porção vancosamina de vancomicina. Igualmente, o termo "Nleu" indica que um substituinte é covalentemente ligado ao grupo amino da porção leucina de vancomicina.
Processos sintéticos gerais
Os compostos de glicopéptido deste invento podem ser preparados a partir de materiais de partida prontamente disponíveis utilizando os seguintes métodos e processos gerais. Note-se que quando se dão condições de processo tipicas ou preferidas (i.e., temperaturas de reacção, tempo, relações molares de reagentes, solventes, pressões, etc.), outras condições de processo podem também ser úteis a menos que indicado em contrário. As condições de reacção 57 ΡΕ1292612 óptimas podem variar com os reagentes ou solventes particulares utilizados, mas estas condições podem ser determinadas por um especialista na técnica por processos de optimização correntes.
Além disso, como será evidente para os especialistas na técnica, os grupos de protecção convencionais podem ser necessários para evitar que determinados grupos funcionais fiquem sujeitos a reacções indesejadas. A escolha de um grupo de protecção adequado para um grupo funcional particular, bem como as condições adequadas para protecção e desprotecção são bem conhecidas na técnica. Por exemplo, grupos de protecção numerosos, e a sua introdução e remoção, são descritos em T.W. Green e P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Edição, Wiley, Nova Iorque, 1999, e as referências ai citadas.
Nos seguintes esquemas de reacção, os compostos de glicopéptido são apresentados numa forma simplificada como uma caixa "G" que mostra o terminal carboxi referenciado por [C] , o terminal amina de vancosamina referenciado por [V] , o terminal amino "não-sacárido" (porção amina de leucina) referenciado por [N], e facultativamente, a porção resorcinol referenciada por [R] como se segue: m
58 ΡΕ1292612
Um composto de glicopéptido do presente invento, que é substituído no terminal-C por um substituinte que compreende um ou mais grupos (e.g. 1, 2, 3, 4, ou 5) fosfono (-PO3H2) , pode ser preparado por acoplamento de um composto de glicopéptido correspondente em que o terminal-C é um grupo carboxi por um composto que contenha um fosfono adequado. Por exemplo, um composto de glicopéptido em que o terminal-C é um grupo carboxi pode ser ligado a um composto de amina, álcool, ou tiol contendo fosfono para formar uma amida, um éster, ou um tioéster, respectivamente. Por exemplo, um composto de glicopéptido de fórmula I em que R3 é uma porção ligada a azoto que compreende um ou mais grupos fosfono pode ser preparado por acoplamento de um composto de glicopéptido correspondente de fórmula I em que R3 é hidroxi à amina que contém fosfono, para formar o composto de fórmula I em que R3 é uma porção ligada a azoto que compreende um ou mais grupos fosfono.
Um composto de glicopéptido do presente invento, que é substituído no terminal-C por um substituinte que compreende um ou mais grupos (e.g. 1, 2, 3, 4, ou 5) fosfono (-PO3H2) e em que o terminal amino de vancosamina (V) é substituído, pode ser preparado em primeiro lugar por alquilação redutiva do correspondente composto de glicopéptido, em que terminal amino de vancosamina (V) é a amina livre (NH2), e depois por acoplamento do composto do glicopéptido correspondente ao composto que contém o fosfono requerido (e.g. amina, álcool ou tiol contendo fosfono). 59 ΡΕ1292612 A título ilustrativo, um composto de glico-péptido, tal como vancomicina, pode ser em primeiro lugar alquilado redutivamente como mostrado na seguinte reacção:
em que A representa Ra menos um átomo de carbono e Ra, Rb, Y, Z e x são como aqui definidos. Esta reacção é tipicamente conduzida em primeiro lugar por contacto de um equivalente do glicopéptido, i.e., vancomicina, com um excesso, de preferência de 1,1 a 1,3 equivalentes, do aldeído desejado na presença de um excesso, de preferência cerca de 2,0 equivalentes, de uma amina terciária, tal como diisopropiletilamina (DIPEA), etc. Esta reacção é tipicamente conduzida num diluente inerte, tal como DMF ou acetonitrilo/água, a temperatura ambiente durante cerca de 0,25 a 2 horas, até que a formação da imina e/ou hemiaminal correspondente fique praticamente concluída. A imina e/ou o hemiaminal resultante são tipicamente não isolados, mas são feitos reagir in situ com um agente redutor, tal como cianoborohidreto de sódio, borano de piridina, etc., para produzir a amina correspondente. Esta reacção é de preferência conduzida por contacto da imina e/ou hemiaminal com um excesso, de preferência cerca de 3 equivalentes, de 60 ΡΕ1292612 ácido trifluoroacético, seguido por cerca de 1 a 1,2 equivalentes do agente redutor à temperatura ambiente em metanol ou acetonitrilo/água. O produto alquilado resultante é prontamente purificado por processos convencionais, tais como precipitação e/ou CLAR de fase invertida. Surpreendentemente, por formação da imina e/ou hemiaminal na presença de uma trialquilamina, e depois por aci-dificação com ácido trifluoroacético antes do contacto com o agente reductor, a selectividade de alquilação redutiva é muito ampliada, i.e., a alquilação redutiva no grupo amino do sacárido (e.g. vancosamina) é favorecida em relação à alquilação redutiva no terminal-N (e.g. o grupo leucinil) em cerca de 10:1, e com maior preferência 20:1. O processo anterior é significativamente melhorado em relação aos métodos anteriores no que diz respeito à alquilação selectiva de um grupo sacárido de amino de um antibiótico de glicopéptido. Assim, o presente invento também proporciona um método de alquilação de um glicopéptido que compreende um sacárido-amina, o qual consiste na: combinação de um aldeído ou cetona, de uma base adequada e do glicopéptido, para proporcionar uma mistura de reacção; acidificação da mistura de reacção; e combinação da mistura de reacção com um agente de redução adequado, para proporcionar um glicopéptido que é 61 ΡΕ1292612 alquilado no sacárido-amina. De preferência, o glicopéptido compreende pelo menos um grupo amino diferente do sacárido-amina .
De preferência, a alquilação redutiva no sacárido-amina é favorecida em relação à alquilação redutiva noutro grupo amino do glicopéptido em pelo menos cerca de 10:1/ e com maior preferência em pelo menos cerca de 15:1 ou cerca de 20:1. O processo de alquilação redutiva do invento é normalmente efectuado na presença de um solvente adequado ou combinação de solventes, tais como, por exemplo, um hidrocarboneto halogenado (e.g. cloreto de metileno), um éter linear ou ramificado (e.g. éter dietilico, tetra-hidrofurano), um hidrocarboneto aromático (e.g. benzeno ou tolueno) , um álcool (metanol, etanol, ou isopropanol), di-metilsulfóxido (DMSO), N,N-dimetilformamida, acetonitrilo, água, 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2(1H)-pirimidona, te-trametilureia, N,N-dimetilacetamida, dietilformamida (DMF), l-metil-2-pirrolidinona, tetrametilenossulfóxido, glicerol, acetato de etilo, acetato de isopropilo, N,N-dimetil-propileno ureia (DMPU) ou dioxano. De preferência, a alquilação é efectuada em acetonitrilo/água, ou DMF/metanol.
De preferência, a redução (i.e. tratamento com o agente redutor) é efectuada na presença de um solvente pró-tico, tal como, por exemplo, um álcool (e.g. metanol, etanol, propanol, isopropanol, ou butanol), água, etc. 62 ΡΕ1292612 0 processo de alquilação redutora do invento pode ser efectuado a qualquer temperatura adequada desde o ponto de conqelação ate à temperatura de refluxo da mistura de reacção. De preferência, a reacção é efectuada a uma temperatura dentro da gama de cerca de 0 °C a cerca de 100 °C. Com maior preferência, a uma temperatura na gama de cerca de 0 °C a cerca de 50 °C, ou numa gama de cerca de 20 °C a cerca de 30 °C.
Pode-se empregar qualquer base adequada no processo de alquilação reductora do invento. As bases adequadas incluem aminas terciárias (e.g. diisopro-piletilamina, N-metilmorfolina ou trietilamina), etc.
Pode-se utilizar qualquer ácido adequado para acidificar a mistura de reacção. Os ácidos adequados incluem ácidos carboxilicos (e.g. ácido acético, ácido tricloroacético, ácido cítrico, ácido fórmico, ou ácido trifluroacétio), ácidos minerais (e.g. ácido clorídrico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico), etc. Um ácido preferido é o ácido trifluoroacético.
Os agentes reductores adequados para levar a cabo o processo de alquilação reductora do invento são conhecidos na técnica. Qualquer agente redutor adequado pode ser empregue nos métodos do invento desde que seja compatível com a funcionalidade presente no glicopéptido. Por exemplo, os agentes redutores adequados incluem cianoboro-hidreto de 63 ΡΕ1292612 sódio, triacetoxiboro-hidreto de sódio, piridina/borano, boro-hidreto de sódio, e boro-hidreto de zinco. A redução pode também ser efectuada na presença de um catalizador metálico de transição (e.g. paládio ou platina) na presença de uma fonte de hidrogénio (e.g. gás de hidrogénio ou ciclo-hexadieno). Ver por exemplo, Advanced Organic Chemistry, Quarta Edição, John Wiley & Sons, Nova Iorque (1992), 899-900. O derivado de glicopéptido resultante da alqui-lação reductora é então ligado a uma amina (R3-H) contendo fosfono para formar uma ligação de amida. Esta reacção é ilustrada pela seguinte reacção:
em que R3 é um grupo ligado a azoto que compreende um ou mais grupos fosfono. Nesta reacção, o derivado de glicopéptido é normalmente posto em contacto com a amina na presença de um reagente de acoplamento de péptido, tal como PyBOP e HOBT, para proporcionar a amida. Esta reacção é normalmente conduzida num diluente inerte, tal como DMF, a uma temperatura que varia desde cerca de 0 °C até cerca de 60 °C durante cerca de 1 a 24 horas, ou até que a reacção de acoplamento esteja praticamente concluida. A desprotec-ção subsequente utilizando processos e reagentes convencionais produz o composto deste invento. 64 ΡΕ1292612
Se desejado, a etapa de acoplamento da amina descrita anteriormente pode ser conduzida em primeiro lugar para proporcionar uma amida, seguida por alquilação redutora e desprotecção para produzir o composto do invento.
Se desejado, os compostos de glicopéptido deste invento podem também ser preparados de um modo "passo a passo", em que um percursor para o grupo -Ra-Y-Rb-(Z) x é em primeiro lugar fixado ao glicopéptido por alquilação redutora, seguida pela subsequente elaboração do percusor fixado utilizando-se um reagente e processos convencionais para formar o grupo -Ra-Y-Rb- (Z) x. Além disso, podem-se também empregar cetonas nas reacções de alquilação redutora atrás descritas para produzir as a- aminas substituidas.
Qualquer glicopéptido com um grupo amino pode ser empregue nestas reacções de alquilação redutora. Estes glicopéptidos são bem conhecidos na técnica e estão ou comercialmente disponíveis ou podem isolados por processos convencionais. Os glicopéptidos adequados são divulgados, a titulo de exemplo, nas Patentes Norte Ameri .canas n°s 3.067.099; 3.338.786; 3.803.306; 3.928.571; 3.952.095; 4.029.769; 4.051.237; 4.064.233; 4.122.168; 4.239.751; 4.303.646; 4.322.343; 4.378.348; 4.497.802; 4.504.467; 4.542.018; 4.547.488; 4.548.925; 4.548.974; 4.552.701; 4.558.008; 4.639.433; 4.643.987; 4.661.470; 4.694.069; 4.698.327; 4.782.042; 4.914.187; 4.935.238; 4.946.941; 4.994.555; 4.996.148; 5.187.082; 5.192.742; 5.312.738; 65 ΡΕ1292612 5.451.570; 5.591.714; 5.721.208; 5.750.509; 5.840.684; e 5.843.889. De preferência, o glicopéptido empregue na reacção anterior é a vancomicina.
Como ilustrado no seguinte esquema, um fosfono contendo uma cadeia lateral de aminoalquilo na porção resorcinol de um glicopéptido, tal como vancomicina, pode ser introduzido através de uma reacção de Mannich (neste esquema, a porção resorcinol do glicopéptido é ilustrada por razões de clareza). Nesta reacção, uma amina de fórmula NHRR' (em que um ou ambos de R ou R' é um grupo que compreende um ou mais grupos fosfono), e um aldeído (e.g. CH2O) , tal como formalina (uma fonte de formaldeído) , são feitos reagir com o glicopéptido sob condições básicas para produzir o derivado de glicopéptido.
Os compostos do invento que compreendem um sulfóxido ou sulfona podem ser preparados a partir dos compostos tio correspondentes utilizando reagentes e processos convencionais. Os reagentes adequados para oxidação de um composto tio num sulfóxido incluem, a título de exemplo, peróxido de hidrogénio, perácidos tais como ácido 3- 66 ΡΕ1292612 cloroperoxibenzóico (MCPBA), periodato de sódio, clorito de sódio, hipoclorito de sódio, hipoclorito de cálcio, hipoclorito de terc-butilo, etc. Os reagentes de oxidação quirais (reagentes facultativamente activos) podem também ser empregues para proporcionar sulfóxidos quirais. Estes reagentes opticamente activos são bem conhecidos na técnica incluem, por exemplo, os reagentes descritos em Kagen et al., Synlet., 1990, 643-650.
Os aldeídos e cetonas empregues nas reacções de alquilação reactivas anteriores são também bem conhecidos na técnica e ou estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por processos convencionais utilizando-se materiais de partida comercialmente disponíveis e reagentes convencionais (por exemplo ver March, Advanced Organic Chemistry, Quarta Edição, John Wiley & Sons, Nova Iorque (1992), e as referências aí citadas).
Os compostos substituídos por fosfono (e.g. as aminas, álcoois ou tiois substituídos por fosfono) ou estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por processos convencionais utilizando-se materiais de partida e reagentes comercialmente disponíveis, ver por exemplo, Advanced Organic Chemistry, Jerry March, Quarta Edição, 1992, John Wiley and Sons, Nova Iorque, página 959/ e Frank R- Hartley (ed.) The Chemistry of Organophosphorous Compounds, vol. 1-4, John Wiley e Sons, Nova Iorque (1996). O acido aminometilfosfónico está disponível comercialmente na Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin. 67 ΡΕ1292612
Outros pormenores e métodos para a preparação dos compostos deste invento são descritos nos exemplos seguintes .
Composições farmacêuticas
Este invento também inclui uma coposição farmacêutica que contém os novos compostos de glicopéptido deste invento. Deste modo, o composto glicopéptido, de preferência na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, pode ser formulado para adminitração oral ou parentérica para tratamento farmacêutico ou profiláctico de infecções bacte-rianas. A titulo ilustrativo, o composto de glicopéptido pode ser misturado com veículos e excipientes farmacêuticos convencionais e utilizado na forma de comprimidos, cápsulas, elixires, suspenções, xaropes, tampões, etc. Essas composições farmacêuticas conterão desde cerca de 0,1 a cerca de 90% em peso do composto activo, e mais normalmente desde cerca de 10 a cerca de 30%. As composições farmacêuticas podem conter veículos e excipientes comuns, tais como amido de milho ou gelatina, lactose, sacarose, celulose microcristalina, caulino, manitol, fosfato de dicálcio, cloreto de sódio, e ácido alginico. Os desintegrantes normalmente utilizados nas formulações deste invento incluem croscarmelose, celulose microcristalina, amido de milho, glicolato de amido de sódio e ácido alginico. 68 ΡΕ1292612
Umas composição líquida consistirá geralmente numa solução ou suspenção do composto ou do sal farmaceu-ticamente aceitável num veículo (s) líquido(s) adequado(s), por exemplo etanol, glicerina, sorbitol, um solvente não aquoso tal como polietilenoglicol, óleos ou água, facultativamente com um agente de suspenção, um agente solubilizante (tal como uma ciclodextrina) , um conservante, um agente tensioactivo, um agente humidificante, um aromatizante ou um agente corante. Alternativamente, uma formulação líquida pode ser preparada a partir de um pó reconstituível.
Por exemplo, um pó contendo o composto activo, agente de suspenção, sacarose, e um edulcorante pode ser reconstituído com água para formar uma suspensão; e um xarope pode ser preparado a partir de um pó que contem o ingrediente activo, sacarose e um edulcorante.
Uma composição na forma de um comprimido pode ser preparada utilizando-se quaisquer veículos farmacêuticos adequados normalmente utilizados para preparar composições sólidas. Exemplos destes veículos incluem estearato de magnésio, amido, lactose, sacarose, celulose microcris-talina e ligantes, por exemplo polivinilpirrolidona. 0 comprimido pode também ser proporcionado com um revestimento de película colorida, ou a cor pode estar incluída como parte do(s) veículo(s). Além disso, o composto activo pode ser formulado numa forma de dosagem de libertação controlada, tal como um comprimido que compreende uma matriz hidrofilica ou hidrofóbica. 69 ΡΕ1292612
Pode-se preparar uma composição na forma de uma cápsula por utilização de processos de encapsulação normais, por exemplo por incorporação do composto activo e excipientes numa cápsula de gelatina dura. Alternativamente, uma matriz semi-sólida do composto activo e polieti-lenoglicol de alto peso molecular podem ser preparados e introduzidos numa cápsula de gelatina dura; ou uma solução de composto activo em polietilenoglicol ou uma suspensão em óleo comestível, por exemplo parafina liquida ou óleo de coco fraccionado, podem ser preparados e introduzidos numa cápsula de gelatina macia.
Ligantes de comprimidos que podem ser incluídos são a acácia, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, poli-vinilpirrolidona (Povidona), hidroxipropilmetilcelu-lose, sacarose, amido e etilcelulose. Lubrificantes que podem ser utilizados incluem estearato de magnésio ou outros estearatos metálicos, ácido esteárico, fluido de silicone, talco, ceras, óleos e silica coloidal.
Agentes aromatizantes tal como hortelã pimenta, óleo de gaultéria, aroma de cereja, etc., podem também ser utilizadas. Além disso, pode ser desejável adicionar um agente corante para tornar a forma de dosagem mais atraente ou para ajudar a identificar o produto.
Os composto do invento e os seus sais farma-ceuticamente aceitáveis que são activos quando dados 70 ΡΕ1292612 parentericamente podem ser formulados para administração intramuscular, intratecal ou intravenosa.
Uma composição tipica para administração intramuscular ou intratecal consiste numa suspensão ou solução de ingrediente activo num óleo, por exemplo óleo de amendoim ou óleo de sésamo. Uma composição tipica para administração intravenosa ou intratecal consiste numa solução aquosa isotónica esterilizada que contém, por exemplo, um ingrediente activo e dextrose ou cloreto de sódio, ou uma mistura de dextrose e cloreto de sódio. Outros exemplos são injecção de Ringer lactada, injecção de Ringer lactada mais dextrose, Normosol-M e dextrose, Isolito E, injecção de Ringer acilada, etc. Facultativamente um co-solvente, por exemplo, polietilenoglicol; um agente quelante, por exemplo, ácido etilenodiaminotetracético; um agente solubi-lizante, por exemplo, uma ciclodextrina; e um anti-oxidan-te, por exemplo, metabissulfito de sódio, podem ser incluídos na formulação. Alternativamente, a solução pode ser seca por congelamento e depois reconstituída com um solvente adequado antes da administração.
De acordo com o modo de realização preferido, os derivados de glicopéptido deste invento são formulados numa solução aquosa contendo uma ciclodextrina. De acordo com um outro modo de realização preferido, os derivados de glicopéptido deste invento são formulados na forma de um pó liofilizado contendo uma ciclodextrina ou um como pó estéril contendo uma ciclodextrina. De preferência, a ciclodextrina é hidroxipropil-p-ciclodextrina ou éter 71 ΡΕ1292612 sulfobutílico-β-ciclodextrina; com maior preferência, a ciclodextrina é hidroxipropil-p-ciclodextrina. Normalmente, numa solução injectável, a ciclodextrina estará compreendida entre cerca de 1 e cerca de 25% em peso, de preferência entre cerca de 2 e 10% em peso; com maior preferência, entre cerca 4 e 6% em peso, da formulação. Além disso, a relação em peso da ciclodextrina para o derivado de glicopéptido variará de preferência entre cerca de 1:1 e cerca de 10:1.
Os compostos do invento e os seus sais farmaceu-ticamente aceitáveis que são activos para administração rectal podem ser formulados como supositórios. Uma formulação de supositórios normal consistirá geralmente no ingrediente activo com um ligante e/ou agente lubrificante, tal como gelatina ou manteiga de cacau, ou outra cera ou gordura vegetal ou sintética de baixo ponto de fusão.
Os compostos deste invento e os seus sais farma-ceuticamente aceitáveis que são activos para administração tópica podem ser formulados como composições transdérmicas ou dispositivos de administração transdérmica ("emplastros") . Estas composições incluem, por exemplo, um revestimento, um reservatório de composto activo, uma membrana de controlo, um forro e um adesivo de contacto. Estes emplastros transdérmicos podem ser utilizados para propo-cionar infusão continua ou descontinua dos compostos do presente invento em quantidades controladas. A construção e utilização de emplastros transdérmicos para a administração de agentes farmacêuticos é bem conhecida na técnica. Ver, ΡΕ1292612 por exemplo, a Patente Norte Americana 5.023.252, publicada em 11 de Junho de 1991. Estes emplastros podem ser construídos para administração continua, pulsada, ou quando requerido, de agentes farmacêuticos. O composto activo é eficaz para uma gama de dosagem ampla e é geralmente administrado numa quantidade farmaceuticamente eficaz. Entenda-se, contudo, que a quantidade do composto normalmente administrada será determinada por um médico, à luz das circunstâncias relevantes, incluindo a doença a ser tratada, a via de administração escolhida, o composto administrado e a sua actividade relativa, a idade, peso e resposta do doente individual, a gravidade dos sintomas do doente, etc.
Doses adequadas situam-se na gama genérica de 0,01-100 mg/kg/dia, de preferência 0,1-50 mg/kg/dia. Para um ser humano de peso médio de 70 kg, esta quantidade será de 0,7 mg a 7 g por dia, ou de preferência de 7 mg a 3,5 g por dia. Uma dose mais preferida para um ser humano varia entre cerca de 500 mg e cerca de 2 g por dia.
Outras formulações adequadas para utilização no presente invento podem ser encontradas em Remington 's Phar-maceutical Sciences, Mace Publishing Company, Filadélfia, PA, 17a Edição (1985). O texto seguinte ilustra composições farmacêuticas representativas do presente invento. ΡΕ1292612 73
Exemplo de Formulação A
Este exemplo ilustra a preparação de uma composição farmacêutica representativa para administração oral de um composto deste invento:
Ingredientes Quantidade por comprimido, (mg) Composto activo 200 Lactose, seca por pulverização 148 Estearato de magnésio 2 Os ingredientes anteriores são misturados e introduzidos numa cápsula de gelatina de invólucro duro. Exemplo de Formulação B Este exemplo ilustra a preparação de outra compo- sição farmacêutica representativa para administração oral de um composto deste invento: Ingredientes Quantidade por comprimido, (mg) Composto activo 400 Amido de milho 50 Lactose 145 Estirato de magnésio 5
Os ingredientes anteriores são muito bem mistu- 74 ΡΕ1292612 rados e comprimidos em comprimidos ranhurados individuais.
Exemplo de Formulação C
Este exemplo ilustra a preparação de uma composição farmacêutica representativa para administração oral de um composto deste invento:
Uma suspensão oral é preparada com a seguinte composição.
Ingredientes
Composto activo 1,0 g Ácido fumarico 0,5 g Cloreto de sódio 2,0 g Metilo parabeno 0,1 g Açúcar granulado 25,5 g Sorbitol (solução a 70%) 12,85 g Veegum K (Vanderbilt Co.) 1,0 g Aromatizante 0,035 ml Corantes 0,5 mg Água destilada q.s. para 100 ml
Exemplo de Formulação D
Este exemplo ilustra a preparação de uma composição farmacêutica representativa que contém um composto deste invento:
Uma preparação injectável tamponada para pH de 4 75 ΡΕ1292612 é preparada com a seguinte composição:
Ingredientes
Composto activo 0,2 g
Solução tampão de acetato de sódio (0,4 M) 2,0 ml HC1 (IN) q.s. para pH 4 Água_ est^eri^ijzadaj _ _____q._s. _para 20 _ml
Exemplo de Formulação E
Este exemplo ilustra a preparação de uma composição farmacêutica representativa para injecção de um composto deste invento.
Uma solução reconstituída é preparada por adição de 20 ml de água esterilizada para 1 g do composo deste invento. Antes de utilização, a solução é então diluida com 200 ml de um fluido intrevenoso que é compatível com o composto activo. Estes fluidos são escolhidos a partir de uma solução de dextrose a 5%, cloreto de sódio a 0,9%, ou uma mistura de 5% de dextrose e 0,9% de cloreto de sódio. Outros exemplos são injecção de Ringer lactada, injecção de Ringer lactada mais 5% de dextrose, ou mais dextrose a 5%, Normosol-M e dextrose a 5%, Isolito E, e injecção de Ringer acilada.
Exemplo de Formulação F
Este exemplo ilustra a preparação de uma composição farmacêutica representativa que contém um composto 76 ΡΕ1292612 deste invento.
Uma preparação injectável é preparada com a seguinte composição:
Ingredientes
Composto Activo 0,1-5,0 g
Hidroxipropil-(3-ciclodextrina 1-25 g
Solução aquosa a 5%_ de_ Dextrose _ (esterilizad_a)___q._s_. para_100 ml ___
Os ingredientes anteriores são misturados e o pH é ajustado para 3,5 ± 0,5 por utilização de HCl 0,5 N ou NaOH 0,5 N.
Exemplo de Formulação G
Este exemplo ilustra a preparação de uma composição farmacêutica representativa que contém um composto deste invento.
Uma solução congelada adequada para injecção é preparada com a seguinte composição:
Solução Congelada 250 mg a 1000 mg 250 mg a 10 mg 0-50 g 10-100 ml
Composto Activo Hidroxipropil^-ciclodex trina Excipientes - e.g., dextrose Água para injecção_ 77 ΡΕ1292612 A relação em peso de Hidroxipropil-3-ciclodex-trina para o composto activo variará normalmente entre cerca 1:1 a cerca de 10:1.
Procedimento Representativo: A Hidroxipropil-p-ciclodex-trina e os excipientes, se existirem, são dissolvidos em cerca de 80% da água para injecção e o composto activo é adicionado e dissolvido. O pH é ajustado com hidróxido de sódio 1M para 4,7 ± 0,3 e o volume é então ajustado para 95% do volume final com água para injecção. O pH é verificado e ajustado, se necessário, e o volume é ajustado para o volume final com água para injecção. A formulação é então esterilizada por filtração através de um filtro de 0,22 microns e é colocada num frasco estéril sob condições assépticas. O frasco é tapado, etiquetado e armazenado após congelamento.
Exemplo de Formulação H
Este exemplo ilustra a preparação de uma composição farmacêutica representativa que contém um composto deste invento.
Um pó liofilizado para preparação de uma solução injectável é preparada com a seguinte composição: Pó Liofilizado 78 ΡΕ1292612 250 mg a 1000 mg 250 mg a 10 mg 0-50 g 0-500 mg
Composto Activo Hidroxipropil-β-ciclodextrina Excipientes - e.g., manitol Sacarose e/ou lactose Agent_e_ ta_mpão_ - e.g. , citrato A relação em peso de Hidroxipropil-p-ciclodex-trina para composto o activo variará normalmente entre cerca 1:1 a cerca de 10:1.
Procedimento Representativo: A hidroxipropil-3-ciclodextri-na e os excipientes e/ou agentes tampão, se existirem, são dissolvidos em cerca de 60% da água para injecção. O composto activo é adicionado e dissolvido e o pH é ajustado com hidróxido de sódio 1M para 4,0-5,0 e o volume é ajustado para 95% do volume final com água para injecção. O pH é verificado e ajustado, se necessário, e o volume é ajustado para o volume final com água para injecção. A formulação é então esterilizada por filtração através de um filtro de 0,22 micron e é colocada num frasco esterilizado sob condições assépticas. A formulação é então seca por congelação por utilização de um ciclo de liofilização apropriado. O frasco é tapado (facultativamente sob vácuo parcial ou azoto seco), é etiquetado e armazenado à temperatura ambiente ou sob refrigeração.
Exemplo de Formulação I
Este exemplo ilustra a preparação de uma composição farmacêutica representativa que contém um composto 79 ΡΕ1292612 deste invento.
Um pó esterizado útil para preparação de uma solução injectável é preparado com a seguinte composição: Pó Estéril
Composto Activo 250 mg a 1000 mg
Hidroxipropil-3-ciclodextrina 250 mg a 10 mg
Excipientes facultativos A relação em peso de hidroxipropil-p-ciclodex-trina para composto activo varia normalmente entre cerca de 1:1 e cerca de 10:1.
Procedimento Representativo: A hidroxipropil-p-ciclodextri-na e o composto activo (e guaisquer excipientes) são dispersos num contentor estéril apropriado e o contentor é fechado (facultativamente sob vácuo parcial ou azoto seco), é etiquetado e armazenado à temperatura ambiente ou sob refrigeração.
Administração de formulações representativas H e I a um Paciente
As formulações farmacêuticas descritas nos exemplos de formulação Hei anteriores podem ser administradas intravenosamente a um paciente por pessoal médico apropriado, para tratar ou prevenir infecções gram-positivas. Para administração, as formulações anteriores podem ser recons- 80 ΡΕ1292612 tituídas e/ou diluídas com um diluente, tal como dextrose a 5% ou salina esterilizada, como se segue:
Processo Representativo: O pó liofilizado do exemplo de formulação H (e.g., que contém 1000 mg do composto activo) é reconstituído com 20 ml de água esterilizada e a solução resultante é diluída adicionalmente com 80 ml de salina esterilizada num saco de infusão de 100 ml. A solução diluída é então administrada intravenosamente ao paciente durante 30 a 120 minutos.
Exemplo de Formulação J
Este exemplo ilustra a preparação de uma composição farmacêutica representativa para aplicação tópica de um composto deste invento. gramas 0,2-10 2 2 5 10 0,15 0,05 0,01 q.s. para 100
Ingredientes
Composto Activo
Span 60
Tween 60 Óleo mineral
Petrolatum
Metil parabeno
Propil parabeno BHA (hidroxi anisole butilado) Água
Todos os ingredientes anteriores, excepto a água 81 ΡΕ1292612 são combinados e aquecidos até 60°C sob agitação. Uma quantidade suficiente de água a 60°C é então adicionada com agitação vigorosa para emulsionar os ingredientes, e adiciona-se então água q.s. 100 g.
Exemplo de Formulação K
Este exemplo ilustra a preparação de uma composição farmacêutica representativa que contém um composto deste invento.
Um supositório com 2,5 gramas é preparado com a seguinte composição:
Ingredientes
Composto Activo 500 mg Hç_15* _ __________A perfazer *(triglicéridos de ácido gordo vegetal saturado; um produto de Riches-Nelson, Inc., Nova Iorque, N.I.)
Um composto activo preferido para incorporação nas Formulações A-K é o composto 11, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável (e.g. o sal cloridrato).
Utilidade
Os compostos de glicopéptido deste invento, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são úteis para tratamentos médicos e exibem actividade biológica, incluin- 82 ΡΕ1292612 do actividade antibacteriana, que pode ser demonstrada por utilização dos ensaios aqui descritos. Estes ensaios são bem conhecidos dos especialistas na técnica, e são referenciados e descritos em Lorian "Antibiotics in Laboratory Medicine", Quarta Edição, Williams e Wilkins (1991) .
Deste modo, os compostos deste invento são úteis em métodos para tratamento de doenças bacterianas e infec-ciosas, especialmente aquelas causadas por microorganismos Gram-positivos, em animais. Os compostos deste invento são particularmente úteis para o tratamento de infecções causadas por estafilococos resistentes à meticilina. Igualmente, os compostos são úteis para o tratamento de infecções devidos a enterococos, incluindo enterococos resistentes à vancomicina (ERV). Exemplos destas doenças incluem infecções graves por estafilococos, tais como endocardite por estafilococus e septicémia por estafilo-cocos. 0 animal tratado pode ser ou susceptivel ao microor-ganismo, ou estar infectado com o mesmo. 0 método de tratamento compreende normalmente a administração ao animal de uma quantidade deste invento que seja eficaz para este fim.
Na colocação em prática deste invento, o antibiótico pode ser administrado numa dose diária individual ou em múltiplas doses diárias. 0 regimen de tratamento pode requerer a administração durante periodos de tempo prolongados, por exemplo, durante vários dias ou desde uma 83 ΡΕ1292612 a seis semanas. A quantidade por dose administrada ou a quantidade total administrada dependerá de factores tais como a natureza e qravidade da infecção, a idade e saúde qeral do doente, a tolerância do doente ao antibiótico e o microorqanismo ou microorqanismos na infecção. De preferência, os compostos do invento são administrados intravenosamente .
Entre outras propriedades, descobriu-se que os compostos de qlicopéptido do invento possuem toxicidade mamífera reduzida quando administrados a um mamífero. Por exemplo, descobriu-se que os derivados substituídos por fosfono do invento reduzem as acumulações no fíqado e/ou rins comparativamente com os compostos substituídos por não fosfono correspondentes. Além do mais, espera-se que determinados compostos deste invento possuam nefroto-xicidade reduzida. Além disso, descobriu-se que a adição de um composto de ciclodextrina a uma composição farmacêutica que contém os compostos de glicopéptido deste invento reduz a nefrotoxicidade e/ou a acumulação nos tecidos do composto de glicopéptido quando administrado a um mamífero.
Os seguintes exemplos sintéticos e biológicos são apresentados para ilustrar este invento e não são para ser entendidos de qualquer modo como limitadores do âmbito deste invento.
EXEMPLOS 84 ΡΕ1292612
Nos exemplos apresentados à frente, as abreviaturas seguintes têm o correspondente significado. Quaisquer abreviaturas não definidas possuem os seus significados geralmente aceites. A menos que definido de outro modo, todas as temperaturas são em graus Celsius. ACN = acetonitrilo BOC, boc = terc-butoxicarbonilo DIBAL-H = hidreto de diisobutilalumínio DIPEA = diisopropiletilamina DMF = IV, IV-dimetilf ormamida DMSO = dimetil sulfóxido eq. = equivalente EtOAc = acetato de etilo Fmoc = 9-fluorenilmetoxicarbonilo HOBT = hidrato de 1-hidroxibenzotriazole Me = metilo ES = Espectroscopia de massa PyBOP = hexafluorofosfato de benzotriazol 1-iloxitris(pirrolidino)fosfónio TEMPO = 2,2,6,6-tetrametil-piperidiniloxi radical livre TFA = ácido trifluoroacético THF = tetra-hidrofurano CCF, ccf = cromatografia de camada fina
Nos seguintes exemplos, o hemi-hidrato de clori-drato de vancomicina foi comprado na Alpharma, Inc. Fort 85 ΡΕ1292612
Lee, NJ 07024 (Alpharma AS, Oslo, Noruega). Outros reagentes encontram-se disponíveis na Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI 53201.
Processo Geral A
Alquilação Redutiva da Vancomicina A uma mistura de vancomicina (1 eq.) com o aldeído desejado (1,3 eq.) em DMF adicionou-se DIPEA (2 eq.) . A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 1-2 horas e foi monitorizada por CLAR de fase invertida. Metanol e NaCNBH3 (1 eq.) foram adicionados à solução, seguidos por TFA (3 eq.). A agitação foi continuada durante mais uma hora à temperatura ambiente. Depois da reacção estar concluída, o metanol foi removido in vácuo. O resíduo foi precipitado em acetonitrilo. A filtração produziu o produto em bruto que foi então purificado por CLAR de fase invertida. Se desejado, outros antibióticos de glicopépti-dos podem ser utilizados neste processo.
Processo Geral B Síntese de 2-(Deciltio)acetaldeído
Sob azoto, a uma suspensão de carbonato de potássio (27 g, 200 mmoles) em acetona (100 ml) adicionaram-se brometo de decilo (10 ml, 50 mmoles) e mercaptoetanol (4,4 ml, 63 mmoles). A suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante 2 dias, depois foi dividida entre água e hexano/acetato de etilo a 80%. A fase orgânica foi lavada 86 ΡΕ1292612 com hidróxido de sódio 2N, foi seca sobre sulfato de magnésio, e os voláteis foram removidos sob vácuo para produzir 2-(deciltio)etanol (10,2 g, 47 mmoles), sob a forma de um liquido incolor que foi utilizado sem purificação adicional.
Sob azoto, arrefeceram-se 2-(deciltio)etanol (50 g, 230 mmoles), N, IV-diisopropiletilamina (128 ml, 730 mmoles) e cloreto de metileno (400 ml) até -40°C. A esta solução adicionou-se, durante 15 minutos, uma solução de complexo de piridina de trióxido de enxofre (116 g, 730 mmo1e s) em sulfóxido de dimetilo (600 ml) e cloreto de metileno (200 ml). Após adição, a mistura foi agitada durante mais 15 minutos a -40°C, e depois adicionaram-se 600 ml de água gelada. A mistura foi removida do banho de arrefecimento, adicionou-se 1 L de água, e o líquido foi dividido. A fase orgânica foi lavada com 1 L de ácido clorídrico IN, e foi seca sobre sulfato de magnésio. A filtratação produziu 600 ml de líquido, o qual foi diluído com 600 ml de hexano e foi passado através de 200 ml de sílica. A sílica foi lavada com 100 ml de cloreto de metileno/hexano a 50%, e depois com 300 ml de cloreto de metileno. Os orgânicos combinados foram concentrados no vácuo para produzir 2-(deciltio)acetaldeído (48 g, 220 mmoles) sob a forma de um líquido incolor que foi utilizado sem purificação.
Processo Geral C 87 ΡΕ1292612 Síntese de Vancomicina de Nvan-2- (deciltio) etilo
Procedimento A: Sob azoto, adicionou-se hidrato de cloridrato de vancomicina (1 g, 0,64 mmoles) a 2-(deciltio) acetaldeido (139 mg, 0,64 mmole) em N,N-dimetilfor-mamida (8 ml). Adicionou-se N, iV-diisopropiletilamina (336 pL, 1,9 mmoles) e a suspensão foi agitada vigorosamente durante 2,5 horas, durante o que toda a vancomicina foi dissolvida. Adicionou-se cianoboro-hidreto de sódio sólido (60 mg, 0,96 mmoles, seguido de metanol (5 ml) e ácido trifluoroacético (250 pL, 3,2 mmoles). A reacção foi agitada durante 55 minutos à temperatura ambiente e foi analisada por CLAR de fase invertida. A distribuição do produto com base na absorção de uv a 280 nm foi a seguinte: eluição (min) Área % Produto 2,0 29 Vancomicina 3,1 50 Nvan-2- (deciltio) etil-vancomicina 3,2 2 — 3,3 7 Nleu-2-(deciltio)etil-vancomicina 3,9 13 Nvan, Nleu-bis- [2- (dec (decil- tio)etil]vancomicina 4,0 0, 5 — Procedimento B: Sob azoto, adicionou-se a uma solução de 2-(deciltio)acetaldeido (em bruto, 48 g, 220 mmoles) em N,N-dimetilformamida (1,4 L) , hidrato de cloridrato de vancomicina (173 g, 110 mmoles) seguida de N,N-diisopropiletilamina (58 ml, 330 mmoles). A suspensão foi agitada vigorosamente à temperatura ambiente durante 2 ΡΕ1292612 horas, durante o que toda a vancomicina foi completamente dissolvida, tendo-se adicionado a seguir ácido tri-fluoroacético (53 ml, 690 mmoles) . A solução foi agitada durante mais 90 minutos, após o que se adicionou cianoboro-hidreto de sódio sólido (10,5 g, 170 mmoles), seguido de metanol (800 ml). Após três horas, a reacção foi analisada por CLAR de fase invertida. A distribuição de produto com base na absorção uv a 280 nm foi a seguinte:
Tempo de eluição (min) Área % Produto O CM 15 Vancomicina 3,2 77 Nvan_2- (deciltio) etil-vancomicina 3,3 3 — 3,4 LO O Nleu-2-(deciltio)etil-vancomicina 4,0 00 o Nvan^Nleu_bis_ [2_ (dec (deCil- tio)etil]vancomicina «—1 'tr 4 — A mistura de reacção de ambos os processos anteriores foi deitada em água (7 L) , tendo resultado uma solução ligeiramente turva. O pH da solução foi ajustado para 5 com bicarbonato de sódio saturado, tendo resultado na formação de um precipitado branco. Este precipitado foi recolhido por filtração, foi lavado com água e depois com acetato de etilo e foi seco sob vácuo para produzir Nvan-2-(deciltio)etil-vancomicina, a qual foi utilizada sem purificação adicional.
Processo C: Uma solução de cloridrato de vanco- 89 ΡΕ1292612 micina (3,0 g, 2,1 mmoles) em ACN/H20 (1:1, 30 ml) foi tratada com diisopropiletilamina (0,54 g, 0,72 ml, 4,2 mmoles) seguida de 2-(deciltio)acetaldeido (0,91 g, 4,2 mmoles) a 25°C. Após 30 minutos, a mistura de reacção foi tratada com TFA (1,92 g, 1,29 ml, 16,8 mmoles) seguida de NaCNBH3 (0,132 g, 2,1 mmoles). Após 5 a 10 minutos, o produto em bruto Nvan-2-(deciltio) etil-vancomicina é precipitado em acetonitrilo (300 ml).
Exemplo 1 (Fórmula II em que R3 é N-(fosfonometil) amino; R5 é hidrogénio, e R20 é -CH2CH2-S-(CH2) 9CH3)
Bisfluoroacetato de Nvan-2-(deciltio)etil-vanco-micina (1 g, 0,53 mmoles) e diisopropiletilamina (0,23 ml, 1.33 mmoles) foram combinados em DMF (10 ml) e foram agitados até ficarem homogéneos. Adicionaram-se então HOBt (0,080 g, 0,58 mmoles) e PYBOP (0,300 g, 0,58 mmoles) à mistura de reacção. Após 5-10 minutos, adicionou-se uma solução homogénea que continha ácido (aminometil)fosfónico (0,060 g, 0,53 mmoles) e diisopropiletilamina (0,23 ml, 1.33 mmoles) em água (3 ml) . A reacção foi agitada à temperatura ambiente e foi monitorizada por EM. Quando a reacção foi considerada concluída, a mistura de reacção foi diluida com acetonitrilo (40 ml) e foi centrifugada. O sobrenadante foi descartado e a pelete remanescente que continha o produto desejado foi dissolvida em acetonitrilo aquoso a 50% (10 ml) e foi purificada por CLAR preparativa 90 ΡΕ1292612 de fase invertida para proporcionar o composto do titulo. EM calculado (M+) 1742,7; encontrado (MH+) 1743,6.
Exemplo 2
Preparação do Composto 11 (Fórmula II em que R3 é -OH; R5 é N-(fosfonometil) aminome-tilo; R19 é hidrogénio, e R20 é -CH2CH2-NH- (CH2) 9CH3) Ácido (aminometil)fosfónico (3,88 g, 35 mmoles) e diisopropiletilamina (6,1 ml, 35 mmoles) foram combinados em água (40 ml) e agitados até ficarem homogéneos. Adicionaram-se então acetonitrilo (50 ml) e formaldeido (solução de 37% em H2; 0,42 ml, 5,6 mmoles) à mistura de reacção. Após aproximadamente 15 minutos, o trifluoro-acetato de Nvan-decilaminoetil-vancomivina (10,0 g, 5,1 mmoles) e a diisopropiletilamina (6,1 ml, 35 mmoles) foram adicionados à mistura de reacção. A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante aproximadamente 18 horas, ao fim do que o pH foi ajustado para cerca de 7 com TFA a 20%, o acetonitrilo foi removido in vácuo, e o resíduo foi liofilizado. O sólido resultante foi triturado com água (100 ml), foi recolhido por filtração, foi seco in vácuo e foi purificado por CLAR preparativa de fase invertida para produzir o composto do título. EM calculado (MH+) 1756,6; encontrado (MH+) 1756,6. O composto 11 foi preparado da seguinte maneira. ΡΕ1292612 0 sal de quinuclidina de Nvan- (decilaminoetil) van-comicina (500 mg, 0,28 mmoles, sub-parte f (em baixo) e ácido aminometilf osf ónico (155 mg, 1,4 mmoles) foram misturados em acetonitrilo aquoso a 50% (10 ml). Adicionou-se diisopropiletilamina (972 pL, 720 mg, 5,6 mmoles) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente até os sólidos terem sido dissolvidos. A mistura de reacção foi então arrefecida num banho de gelo e adicionou-se formalina (3,7%, feito por diluição de formalina comercial a 37%, 1:9 com ACN/água a 50%, 220 pL, 8,8 mg, 0,29 mmoles). A mistura de reacção foi agitada a 0°C durante 15 horas, ao fim do que a reacção ficou concluída. A reacção foi temperada a 0°C por adição de HC1 3N para cerca de pH 2. A mistura foi diluída para 50 ml com ACN/água a 50%, e depois adicionou-se acetonitrilo (75 ml, seguidos de 5x10 ml em intervalos de 5 minutos, 125 ml no total) para precipitar o produto. O sólido foi recolhido por filtração no vácuo e seco no vácuo. A purificação por CLAR preparativa de fase invertida proporcionou o composto do título. O intermediário trif luoroacetato de Nvan-decil-aminoetil-vancomivina foi preparado da maneira seguinte. a. N-Fmoc-2-(decilamino)etanol. 2-(n-Decilami-no)etanol (2,3 g, 11 mmoles, 1,1 eq) e DIPEA (2,0 ml, 11 mmoles, 1,1 eq) foi dissolvido em cloreto de metileno (15 ml) e foi arrefecido num banho de gelo. Adicionou-se cloroformato de 9-fluorenilmetilo (2,6 g, 10 mmoles, 1,0 92 ΡΕ1292612 eq) em cloreto de metileno (15 ml), a mistura foi agitada durante 30 minutos, e depois foi lavada com ácido clorídrico 3N (50 ml) duas vezes e bicarbonato de sódio saturado (50 ml) . Os orgânicos foram secos sobre sulfato de magnésio, e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. O N-Fmoc-2-(decilamino)etanol (4,6 g, 11 mmoles, 108%) foi utilizado sem purificação adicional. b. N-Fmoc-decilaminoacetaldeído. A uma solução de cloreto de oxalilo (12, 24 ml) e cloreto de metileno (50 ml) a -35 a -45°C adicionou-se DMSO (14,75 g) em cloreto de metileno (25 ml) durante 20 minutos. A mistura de reacção foi agitada durante 10 minutos a -35 a -45°C. Adicionou-se uma solução de N-Fmoc-decilaminoetanol (20,0 g) em cloreto de metileno (70 ml) durante 25 minutos e depois agitou-se durante 40 minutos a -35 a -45°C. Adicionou-se então trietilamina (21,49 g) e a mistura foi agitada durante 30 minutos a -10 a -20°C. A mistura de reacção foi temperada com água (120 ml) seguida de ácido sulfúrico concentrado (20,0 g) , ao mesmo tempo que se manteve a temperatura interna a 0-5°C. A camada orgânica foi isolada e lavada com ácido sulfúrico a 2% (100 ml) seguido de água (2 x 100 ml). A solução orgânica foi destilada sob vácuo a 60°C para cerca de 100 ml. Adicionou-se heptano (100 ml), a temperatura do banho de óleo foi elevada para 80°C e a destilação continuou até o volume residual ser 100 ml. Adicionou-se mais heptano (100 ml) e a destilação foi repetida para um volume de 100 ml. O banho de aquecimento 93 ΡΕ1292612 foi substituído por um banho de água fria a 15°C. 0 banho foi arrefecido lentamente até 5°C durante 20 minutos para iniciar a precipitação do produto. A suspensão espessa foi então arrefecida até -5 a -10°C e a mesma foi agitada durante 2 horas. O sólido foi então recolhido num funil de Buchner e foi lavado com heptano (2 x 15 ml) frio (-5°C). O sólido húmido foi seco no vácuo para produzir o aldeído. c. Trif luoroacetato de Nvan- (N-Fmoc-2-n-decil-aminoetil)-vancomicina. Agitaram-se à temperatura ambiente em DMF (120 ml) durante 90 minutos cloridrato de vancomicina (12 g, 7,7 mmoles, 1,0 eq), N-Fmoc-2-(n-decil-amino)acetaldeído (3,2 g, 7,6 mmoles, 1,0 eq) e DIPEA (2,6 ml, 14,9 mmoles, 2,0 eq). Adicionou-se cianoboro-hidreto de sódio (1,4 g, 22 mmoles, 3,0 eq) , seguido de metanol (120 ml), e depois de ácido trifluoroacético (1,8 ml, 23 mmoles, 3,0 eq). A mistura foi agitada durante 60 minutos à temperatura ambiente, e depois removeu-se o metanol sob pressão reduzida. A solução resultante foi adicionada a 660 ml de éter dietílico para produzir um precipitado que foi filtrado, lavado com éter, e seco sob vácuo. O produto em bruto foi purificado numa coluna "flash" de fase invertida, eluindo-se com acetonitrilo a 10, 20, 30% em água (que contém ácido trifluoroacético a 0,1%) para remover as impurezas polares (tais como vancomicina residual), depois o produto foi eluído com acetonitrilo a 70% em água (que contém ácido trifluoroacético a 0,1%) para produzir 9 g de 94 ΡΕ1292612
Nvan-(N-Fmoc-2-n-decilaminoetil)-vancomicina na forma do seu sal trifluoroacetato (4,3 mmoles, 56%). d. Trif luoroacetato de Nvan-2-(n-decilamino)- etil-vancomicina. Nvan-(N-Fmoc-2-n-decilaminoetil)-vancomicina (100 mg) foi dissolvida em 1 ml de DMF (1 ml) e foi tratada com piperidina (200 μΐ) durante 30 minutos. A mistura foi precipitada em éter, foi centrifugada e lavada em acetonitrilo. CLAR preparativa de fase invertida (ace-tonitrilo a 10-70% em água que continha ácido trifluoro-acético durante 120 minutos) produziu Nvan-2-(n-decilamino)-etil-vancomicina na forma do seu sal de TFA. O intermediário sal de quinuclidina de Nvan-decilaminoetil-vancomivina foi preparado da seguinte forma:
e. Nvan- (N' -Fmoc-decilaminoet il) -vancomicina. A um frasco de 2 L equipado com um agitador mecânico adicionou-se cloridrato de vancomicina (50,0 g) , N-Fmoc-decil-aminoacetaldeído (13,5 g) , DMF (400 ml) e N,N-diisopro-piletilamina (11,7 ml). A suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, altura em que os sólidos se dissolveram. Adicionou-se metanol (190 ml) seguido de ácido trifluoroacético (10,4 ml) . Após a mistura de reacção ter sido agitada durante 5 minutos, adicionou-se um complexo de borano-piridina (3,33 g) numa porção, e lavou-se com metanol (10 ml) . Após agitação durante 4 horas, a reacção 95 ΡΕ1292612 foi arrefecida até 5-10°C com um banho de gelo e adicionou-se água (675 ml) gradualmente para manter a temperatura abaixo de 20°C. A mistura de reacção foi aquecida até à temperatura ambiente e adicionou-se NaOH a 10% para pH 4,2-4,3 (aprox. 15 ml). A suspensão espessa resultante foi arrefecida num banho de gelo durante 1 hora, e depois o produto foi recolhido por filtração no vácuo e foi lavado com água fria (2 x 100 ml) . O sólido húmido foi seco no vácuo a 50°C para proporcionar o composto do titulo sob a forma de um sólido de cor quase branca a rosa pálido. f. Sal de quinuclidina de Nvan-(decilaminoetil)-vancomicina. A Nvan-(N'-Fmoc-decilaminoetil-vancomicina (88 g, 42 mmoles) foi dissolvida em DMF (500 ml) por agitação à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se quinuclidina (9,4 g, 84 mmoles) e a mistura de reacção foi agitada durante 18 horas. A DMF foi removida no vácuo e o sólido foi triturado com acetonitrilo (700 ml) durante 3 horas. O sólido foi recolhido num funil de Buchner e foi triturado com acetonitrilo (200 ml) durante 16 horas. Adicionou-se mais acetonitrilo (700 ml) nesta altura, e o sólido foi recolhido num funil de Buchner, foi lavado com acetonitrilo (500 ml) e depois foi resuspenso em acetonitrilo (500 ml) . Após agitação durante 2 horas, o sólido foi recolhido num funil de Buchner e foi seco para produzir o composto do titulo.
Exemplo 3 96 ΡΕ1292612
Preparação do Composto 12 (Fórmula II em que R3 é -OH; R5 é N- (fosfonometil) amino-metilo; R19 é hidrogénio, e R20 é -CH2CH2-S-(CH2) 9CH3) 0 ácido (aminometil)fosfónico (0,295 g, 266 mmoles) e diisopropiletilamina (0,649 ml, 3,72 mmoles) foram combinados em água (5 ml) e agitados até ficarem homogéneos. Adicionou-se então uma solução de formaldeido (solução a 37% em H2O; 0,44 ml, 0,585 mmoles) e aceto-nitrilo (5 ml) à mistura de reacção. Após aproximadamente 15 minutos, o bistrifluoroacetato de vancomicina de Nvan-(2-deciltio)etilo (1 g, 0,53 mmoles) e diisopropiletilamina (0,649 ml, 3,72 mmoles) foram adicionados à mistura de reacção. A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante aproximadamente 18 horas, altura em que a mistura de reacção foi diluída com ACN (40 ml) e foi centrifugada. O sobrenadante foi descartado e a pelete remanescente que continha o produto desejado foi dissolvido em acetonitrilo aquoso a 50% (10 ml) e foi purificado por CLAR preparativa de fase invertida para produzir o composto do título. EM calculado (M+) 1772,7; encontrado (MH+) 1773,4.
Utilizando-se os processos anteriores e os materiais de partida apropriados, prepararam-se os compostos mostrados no Quadro I. Os dados espectrais de massa para estes compostos foram os seguintes:
Composto Ns PM (base livre) MH+ observado 97 ΡΕ1292612 1 1725,63 1726, 6 2 1726,62 1727,5 3 1742,62 1743,6 4 1724,64 1725,6 5 1742,96 1743,6 6 1786,03 1786,4 7 1785,04 1785,8 8 1799,07 1799, 7 9 1770,74 1771,8 10 1772,99 1774,3 11 1755,66 1756,6 12 1772,71 1773,4 13 1756,64 1757,6 14 1754,67 1755,7 15 1772,99 1773,7 16 1816,06 1816,5 17 1815,01 1816,2 18 1829,10 1829,8 19 1878,1 1878,2 20 1802,74 1803,5 21 1830,75 1831,7 22 1849,66 1850,6 23 1800,76 1801,6 24 1801,04 1801,6 25 1932,86 1934,0 26 1880,12 1880,7
Exemplo 4 ΡΕ1292612
Preparação de um intermediário útil para a preparação de um composto do invento (Fórmula II em que R3 é -OH; R5 é H; R19 é hidrogénio, e R20 é 4-(4-clorofenil)benzilo
Um frasco de 3 tubuladuras de três litros foi equipado com um condensador, entrada de azoto e um aparelho de agitação mecânica na sua parte superior. 0 frasco foi carregado com sal de acetato A82846B pulverizado (20,0 g, 1,21 x 10”5 mole) e metanol (1000 ml) sob uma atmosfera de azoto, adicionou-se 4'-clorobifenilcarboxaldeido (2,88 g, 1,33 x 10“2 mole, 1,1 eq.) a esta mistura agitada, seguida de metanol (500 ml). Finalmente, adicionou-se cianoboro-hidreto de sódio (0,84 g, 1,33 x 10“2 mole, 1,1 eq.) seguido de metanol (500 ml) . A mistura resultante foi aquecida até ao refluxo (cerca de 65°C).
Após 1 hora ao refluxo, a mistura de reacção atingiu a homogeneidade. Após 25 horas ao refluxo, a fonte de aquecimento foi removida e mistura de reacção transparente foi medida com um medidor de pH (6,97 a 58°C) .
Adicionou-se NaOH IN (22,8 ml) gota a gota para ajustar o pH para 9,0 (a 54,7°C). O frasco foi equipado com uma cabeça de destilação e a mistura foi concentrada sob vácuo parcial para um peso de 322,3 gramas, ao mesmo tempo que mantinha a temperatura de recipiente entre 40°-45°C. A cabeça de destilação foi substituída por um funil de adição que continha 500 ml de isopropanol (IPA) .
Adicionou-se o IPA gota a gota à solução a temperatura 99 ΡΕ1292612 ambiente durante 1 hora. Após aproximadamente 1/3 do IPA ter sido adicionado, formou-se um precipitado granular. 0 IPA remanescente foi adicionado a uma velociadade mais rápida depois da precipitação se ter iniciado. 0 frasco foi pesado e registou-se que tinha 714,4 gramas da suspensão espessa IPA/metanol. 0 frasco foi re-equipado com uma cabeça de destilação e procedeu-se à destilação sob vácuo parcial para remover o metanol remanescente. A suspensão espessa resultante (377,8 g) foi deixada arrefecer no congelador durante a noite. 0 produto em bruto foi filtrado através de uma almofada de polipropileno e foi lavado duas vezes com 25 ml de IPA frio. Após secagem no funil durante 5 minutos, o material foi colocado num forno de vácuo para secar a 40°C. Recolheu-se um sólido rosa claro (22,87 g (teoria = 22,43 g) ) . Análise CLAR versus um padrão indicou 68,0% em peso do composto do titulo (4-[4-clorofenil]benzil-A82846B) no sólido em bruto, que foi traduzido para um rendimento bruto corrigido de 69,3%.
Os produtos da reacção foram analisados por CLAR de fase invertida utilizando-se uma coluna Zorbax SB-Ci8 com detecção por luz ultra-violeta (UV; 230 nm). Utilizou-se um sistema solvente com um gradiente de 20 minutos que consistiu num tampão aquoso a 95%/CH3CN a5%, no tempo = 0 minutos para um tampão aquoso a 40%/CH3CN a 60% no tempo = 30 minutos, em que o tampão aquoso foi TEAP (5 ml de CH3CN, 100 ΡΕ1292612 3 ml de ácido fosfónico em 1000 ml de água). O intermediário sal de acetato A82846B pode ser preparado como descrito na Patente Norte Americana N° 5.840.684.
Utilizando-se os processos descritos anterior-mente, o produto do Exemplo 4 pode ser convertido num composto do invento em que R3 e/ou R5 é um substituinte que compreende um ou mais grupos fosfono.
Exemplo 5
Determinação de Actividade Antibacteriana A. Derminação das Concentrações Inibidoras Mínimas (CIMs)
Obtiveram-se estirpes bacterianas na American Type Tissue Culture Collection (ATCC), Stanford University Hospital (SU), Kaiser Permanente Regional Laboratory em Berkeley (KPB), Massachusetts General Hospital (MGH), nos Center for Disease Control (CDC), San Francisco Veterans' Administration Hospital (SFVA) ou na University of Califoniad Sano Francisco Hospital (UCSF). Os enterococos resistentes à vancomicina foram fenotipifiçados como Van A ou Van B com base na sua sensibilidade à teicoplanina. Alguns enterococos resistentes à vancomicina que foram genotipifiçados como Van A, Van B, Van Cl ou Van C2 foram 101 ΡΕ1292612 obtidos na Mayo Clinic.
As concentrações inibidoras mínimas (CIMs) foram medidas num processo de caldo de microdiluição sob as linhas de orientação NCCLS. Correntemente, os compostos foram diluídos em série no caldo de Mueller-Hinton em pratos de microtitulação de 96 reservatórios. As culturas obtidas durante a noite de estirpes bacterianas foram diluídas com base na absorvância a 600 nm, de modo que a concentração final em cada recipiente fosse de 5 x 105 cfu/mL. Os pratos foram recolados num incubador a 35°C. No dia seguinte (ou 24 horas no caso de estirpes de Entere-cocos), as CIMs foram determinadas por inspecção visual dos pratos. As estirpes correntemente ensaiadas no quadro inicial incluíam Staphylococcus aureus sensível à meti-cilina (MSSA), Staphylococcus aureus resistente à meti-cilina, Staphylococcus epidermidis sensível à meticilina (MSSE) , Staphylococcus epidermidis resistente à meticilina (MRSE), Enterococcus faecium sensível à vancomicina (VSE Fm), Enterococcus faecalis sensível à vancomicina (VSE Fs), Enterococcus faecium resistente à vancomicina e também resistente à teicoplanina (ERV Fm Van A) , Enterococcus faecium resistente à vancomicina e sensível à teicoplanina (ERV Fm Van B) , Enterococcus faecalis resistente à vancomicina e também resistente à teicoplanina (ERV Fs Van A) , Enterococcus faecalis resistente à vancomicina e sensível à teicoplanina (ERV Fs Van B), enterococos galli-narium do genotipo Van A (ERV Gm Van A), enterococos galli-narium do genotipo Van C-l (ERV Gm Van C-l), enterococos 102 ΡΕ1292612 casseliflavus do genotipo Van C-2 (ERV Cs Van C-2) , enterococos flavescens do genotipo Van C-2 (ERV Fv Van C-2), e Estreptococos pneumoniae sensível à penicilina (PSSP) e Estreptococos pneumoniae resistente à penicilina (PSRP). Devido à incapacidade do PSSP e PSRP em crescer bem no caldo de Mueller-Hinton, as CIMs com aquelas estirpes foram determinadas por utilização quer do caldo de TSA suplementado com sangue desfibrinado, quer de placas de ágar de sangue. Os compostos que tinham actividade significativa contra as estirpes mencionadas anteriormente foram ensaiados relativamente aos valores de CIM num painel maior de isolados clínicos, incluindo as espécies listadas em baixo, bem como Staphylococcus negativo de coagulase sem espécie, ambas sensíveis e resistentes à meticilina (MS-CNS e MR-CNS). Além disso, eles foram ensaiados quanto às CIMs contra ornamismos gram negativos, tais como Escherrichia coli e Pseudomonas aeruginosa. 2. Determinação do Tempo de Morte
Experiências para determinar o tempo requerido para matar as bactérias foram conduzidas como descrito em Lorian, "Antibiotics in Laboratory Medicine", Quarta Edição, Williams e Wilkins (1991). Estas experiências foram conduzidas normalmente com ambas as estirpes estafilococos e enterococos.
Em resumo, várias colónias foram seleccionadas da placa de agar e foram deixadas crescer a 35°C sob agitação 103 ΡΕ1292612 contínua até se ter atingido uma turvação de aproxidamente 1,5 e 108 CFU/mL. A amostra foi então diluída até cerca de 6 x 106 CFU/ml e a incubação a 35°C sob agitação constante continuou. Removeram-se aliquotas em vários momentos e efectuaram-se cinco diluições seriais de dez vezes. Utilizou-se o método de cultura em placa por vazamento para determinar o número de unidades formadoras de colónias (UFCs).
Em geral, os compostos do invento mostraram-se activos nos ensaios anteriores in vitro e demonstraram um amplo espectro de actividade. B. Determinação In Vivo de Actividade An tibactariana 1. Estudos de Tolerabilidade Aguda em Ratinhos
Nestes estudos, um composto deste invento foi administrado intravenosa e subcutaneamente e observou-se durante 5-15 minutos. Se não se verificarem efeitos adversos, a dose é aumentada para um segundo grupo de ratinhos. Este incremento da dose continuou até a mortalidade começar a ocorrer, ou então a dose foi maximizada. Geralmente, a dosagem começa por 20 mg/kg e aumenta de 20 mg/kg de cada vez até se alcançar a dose máxima tolerada (DMT). 2. Estudos de Biodisponibilidade em Ratinhos 104 ΡΕ1292612
Administrou-se aos ratinhos um composto deste invento intravenosa ou subcutaneamente a uma dose terapêutica (em geral, aproximadamente 50 mg/kg). Grupos de animais foram colocados em gaiolas metabólicas de modo gue a urina e as fezes pudessem ser recolhidas para análise. Grupos de animais (n = 3) foram sacrificados em vários momentos (10 minutos, 1 hora e 4 horas) . O sangue foi recolhido por punçoamento cardiaco e os seguintes órgãos foram colhidos - pulmão, figado, coração, cérebro, rim e baço. Os tecidos foram pesados e preparados para análise de CLAR. A análise de CLAR sobre os tecidos homogeneizados e fluidos foi utilizada para determinar a concentração do presente composto de ensaio. Os produtos metabólicos resultantes de mudanças do composto de ensaio foram também determinados nesta conjuntura. 3. Modelo de Septicemia no Ratinho
Neste modelo, uma estirpe de bactéria virulenta apropriada (mais comumente S. aureus, ou E. Faecalis ou E. Faecium) foi administrada a ratinhos (N=5 a 10 ratinhos por grupo) intraperitonealmente. A bactéria foi combinada com mucina gástrica suina para aumentar a virulência. A dose de bactéria (normalmente 105-107) foi suficiente para induzir a mortalidade em todos os ratinhos ao fim de um período de três dias. Uma hora após a bactéria ter sido administrada, um composto deste invento foi administrado numa dose individual intravenosa ou subcutaneamente. Cada dose foi 105 ΡΕ1292612 administrada a grupos de 5 a 10 ratinhos, a doses que variam tipicamente desde um máximo de cerca de 20 mg/kg até um mínimo de menos de 1 mg/kg. Um controlo positivo (normalmente vancomicina com estirpes sensíveis à vancomicina) foi administrado em cada experiência A dose à qual aproximadamente 50% dos animais são salvos foi calculada a partir dos resultados. 4. Modelo da Coxa Neutropénica
Neste modelo, a actividade antibacteriana de um composto deste invento foi avaliada contra uma estirpe de bactérias apropriadamente virulenta (mais normalmente S. aureus, ou E. Faecalis ou E. Faecium, sensível ou resistente à vancomicina). Os ratinhos foram tornados inicialmente neutropénicos por administração de ciclofosfamida a 200 mg/kg no dia 0 e no dia 2. No dia 4, eles foram infectados na coxa anterior esquerda por injecção IM de uma dose individual de bactéria. Administrou-se então aos ratinhos o composto de ensaio uma hora após a bactéria e em vários momentos posteriores (normalmente 1, 2,5, 4 e 24 horas) os ratinhos foram sacrificados (3 por momento temporal) e a coxa foi extirpada e homogeneizada e determinou-se o número de UFCs (unidades de formação de colónias) por preparação de culturas em placas. O sangue foi também submetido a preparação de culturas em placas para determinar o UFCs no sangue. ΡΕ1292612 106 5. Estudos Farmacocinéticos A velocidade à qual o composto deste invento é removido do sangue pode ser determinada em ratazanas e ratinhos. Em ratazanas, aplicaram-se cânulas à veia jugular dos animais de ensaio. O composto de ensaio foi administrado via injecção venosa na cauda, e extraiu-se sangue através da cânula em vários momentos temporais (normalmente 5, 15, 30, 60 minutos e 2, 4, 6 e 24 horas) . Nos ratinhos, o composto de ensaio foi também administrado via injecção venosa na cauda, e em vários momentos temporais. O sangue foi normalmente obtido por punçoamento cardiaco. A concentração do composto de ensaio remanescente foi determinada por CLAR.
Em geral, os compostos do invento mostraram-se activos no ensaio anterior in vivo e demonstraram um amplo espectro de actividade.
Exemplo 6
Determinação da Acumulação de Tecido A. Distribuição de Tecidos por Utilização de um Composto Radioreferenciado
Este procedimento é utilizado para examinar a distribuição de tecidos, excreção e metabolismo de um composto de ensaio radioreferenciado em ratazanas macho e 107 ΡΕ1292612 fêmea a seguir à infusão intravenosa de 10 mg/kg. As ratazanas macho e fêmea Sprague-Dawley (n = 2 por sexo por composto) são doseadas com 10 (400 yCi/kg) e 12,5 mg/kg (100 yCi/kg), respectivamente, do composto de ensaio 3H-referenciado, via infusão intravenosa (~2 min) . O composto de ensaio é formulado em hidroxipropil^-ciclodextrina a 5% como uma solução de 2,5 mg/mL. A urina e as fezes são recolhidas das gaiolas durante um periodo de 24 horas. 24 horas após o doseamento, os animais são sacrificados e os tecidos são removidos. O soro, urina e tecidos são analisados em relação à radioactividade total por oxidação seguida de contagem de cintilação liquida. A urina e as amostras de tecidos seleccionados são extraídos e analisados por CLAR de fase invertidacom um detector de fluxo radioactivo para determinar a presença de metabólitos potenciais. B. Acumulação de Tecido a Seguir a uma Dose
Individual
Este procedimento é utilizado para avaliar a distribuição de tecido de um composto de ensaio em ratazanas a seguir à administração de uma dose individual por infusão. As ratazanas macho Sprague-Dawley (n = 3 por grupos de dose) são dosificadas com 50 mg/kg de um composto de ensaio. Utilizaram-se duas formulações: PEG a 30% e sulfobutiléter-p-ciclodextrina a 10%. Recolheram-se amostras de urina da gaiola durante 24 horas. As amostras de 108 ΡΕ1292612 sangue são recolhidas para determinação da química e concentração do soro. O fígado e os rins são removidos para avaliação histológica. Um rim e parte do fígado são homogeneizados para análise da concentração por utilização de CLAR de fase invertida com detecção por UV. As concentrações de medicamento nas amostras de urina e soro são determinadas por análise LC-EM. C. Distribuição de Tecido a Seguir a Doses Múltiplas
Este procedimento é utilizado para avaliar a acumulação de tecido potencial de um composto de ensaio em ratazanas a seguir à administração de doses múltiplas por infusão intravenosa. As ratazanas machos e fêmeas Sprague-Dawley (n=4 por sexo por grupo de dose) são dosificadas com um composto de ensaio a 12,5, 25 e 50 mg/kg por dia durante sete dias. Os animais são sacrificados no dia 1 (n = 3 por sexo por grupo de dose) a seguir à última dose administrada. Um animal por sexo por grupo de dose é retido como animal de recolha e é sacrificado no dia 7 a seguir à última dose administrada. O composto de ensaio é formulado em hidroxipropil-p-ciclodextrina a 5% ou em sacarose a 1%/dextrose a 5%. As amostras de urina são recolhidas da gaiola nos dias 1 e 7 após doseamento. As amostras de sangue são recolhidas para determinação da química e concentração do soro. O fígado e rins são removidos para avaliação da histologia. Um rim e parte do fígado são 109 ΡΕ1292612 homogeneizados para análise da concentração por utilização de CLAR de fase invertida com detecção por UV. As concentrações de medicamento nas amostras de urina e de soro são determinadas por análise de LC-EM.
Lisboa, 31 de Outubro de 2006

Claims (24)

  1. ΡΕ1292612 1 REIVINDICAÇÕES 1. Glicopéptido de fórmula I:
    em que: R1 é seleccionado dentro do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alquilo substituído, alquenilo, al-quenilo substituído, alquinilo, alquinilo substituído, ci-cloalquilo, cicloalquilo substituído, cicloalquenilo, ci-cloalquenilo substituído, arilo, heteroarilo, heterocíclico e -Ra-Y-Rb-(Z)x; ou R1 é um grupo sacárido facultativamente substituído por -Ra-Y-Rb- (Z) x, Rf, -C(0)Rf, ou -C (0)-Ra-Y-Rb- (Z) x; R2 é hidrogénio ou um grupo sacárido facultativamente substituído por -Ra-Y-Rb- (Z) x, Rf, -C(0)Rf, ou -C (0) -Ra-Y-Rb" (Z) x; R3 é -0RC, -NRCRC, -0-Ra-Y-Rb- (Z) x, -NRC-Ra-Y-Rb- 2 ΡΕ1292612 (Ζ)χ, -NRCR°, ou -0-Rc; ou R3 é um substituinte ligado a azoto, oxigénio ou enxofre gue compreende um ou mais grupos fosfono; R4 é seleccionado dentro do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alquilo substituído, alquenilo, alque-nilo substituído, alquinilo, alquinilo substituído, -Ra-Y-Rb-(Z)x, -C(0)Rd e um grupo sacárido facultativamente substituído por -Ra-Y-Rb- (Z) x, Rf, -C(0)Rf, ou -C (0) -Ra-Y-Rb-(Z)x, ou R4 e R5 podem ser ligados conjuntamente aos átomos aos quais estão ligados, para formar um anel heterocíclico facultativamente substituído por -NRC-Ra-Y-Rb-(Z) x; R5 é seleccionado dentro do grupo que consiste em hidrogénio, halo, -CH (Rc) -NRCRC, -CH (Rc) -NRCRC, -CH(Rc)-NRc-Ra-Y-Rb- (Z) x, -CH(Rc)-Rx, -CH (Rc)-NRc-Rc-C (=0)-Rx, e num substituinte que compreende um ou mais grupos fosfono; R6 é seleccionado dentro do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alquilo substituído, alquenilo, alquenilo substituído, alquinilo, alquinilo substituído, -Ra-Y-Rb-(Z)x, -C(0)Rd e um grupo sacárido facultativamente substituído por -Ra-Y-Rb- (Z) x, Rf, -C(0)Rf, ou -C (0) -Ra-Y-Rb-(Z) x, ou R5 e R6 podem ser ligados, conjuntamente com os átomos aos quais estão ligados, para formar um anel heterocíclico facultativamente substituído por -NRC-Ra-Y-Rb- (Z) x ; R7 é seleccionado dentro do grupo que consiste em 3 ΡΕ1292612 hidrogénio, alquilo, alquilo substituído, alquenilo, alque-nilo substituído, alquinilo, alquinilo substituído, -Ra-Y-Rb- (Z) x, e -C(0)Rd; R8 é seleccionado dentro do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alquilo substituído, alquenilo, alquenilo substituído, alquinilo, alquinilo substituído, ciclo-alquilo, cicloalquilo substituído, cicloalquenilo, cicloal-quenilo substituído, arilo, heteroarilo e heterocíclico; R9 é seleccionado dentro do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alquilo substituído, alquenilo, alquenilo substituído, alquinilo, alquinilo substituído, cicloalquilo, cicloalquilo substituído, cicloalquenilo, cicloalquenilo substituído, arilo, heteroarilo e heterocíclico; R10 é seleccionado dentro do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alquilo substituído, alquenilo, alquenilo substituído, alquinilo, alquinilo substituído, cicloalquilo, cicloalquilo substituído, cicloalquenilo, cicloalquenilo substituído, arilo, heteroarilo e heterocíclico; ou R8 e R10 são ligados para formar -Ar^O-Ar2-, em que Ar1 e Ar2 são independentemente arileno ou hetero-arileno; R11 é seleccionado dentro do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alquilo substituído, alquenilo, alquenilo substituído, alquinilo, alquinilo substituído, 4 ΡΕ1292612 cicloalquilo, cicloalquilo substituído, cicloalquenilo, cicloalquenilo substituído, arilo, heteroarilo, e hetero-cíclico, ou R10 e R11 são ligados, conjuntamente com os átomos de carbono e azoto aos quais estão ligados, para formar um anel heterocíclico; R12 é seleccionado dentro do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alquilo substituído, alquenilo, al-quenilo substituído, alquinilo, alquinilo substituído, cicloalquilo, cicloalquilo substituído, cicloalquenilo, cicloalquenilo substituído, arilo, heteroarilo, heterocí-clico, -C (0) Rd, -C(NH)Rd, -C(0)NRcRc, -C(0)0Rd, -C(NH)NRcRc, -Ra-Y-Rb- (Z) x, e -C (0) -Ra-Y-Rb- (Z) x, ou R11 e R12 são ligados, conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, para formar um anel heterocíclico; R13 é seleccionado dentro do grupo que consiste em hidrogénio ou -0R14; R14 é seleccionado a partir de hidrogénio, -C(0)Rd e de um grupo sacárido; cada Ra é seleccionado independentemente dentro do grupo que consiste em alquileno, alquileno substituído, alquenileno, alquenileno substituído, alquinileno e alqui-nileno substituído; cada Rb é seleccionado independentemente dentro do grupo que consiste numa ligação covalente, alquileno, 5 ΡΕ1292612 alquileno substituído, alquenileno, alquenileno substituído, alquinileno e alquinileno substituído, desde que Rb não seja uma ligação covalente quando Z é hidrogénio; Cada Rc é seleccionado independentemente dentro do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alquilo substituído, alquenilo, alquenilo substituído, alquinilo, al-quinilo substituído, cicloalquilo, cicloalquilo substituído, cicloalquenilo, cicloalquenilo substituído, arilo, heteroarilo, heterocíclico e -C(0)Rd; Cada Rd é seleccionado independentemente dentro do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, alquenilo, alquenilo substituído, alquinilo, alquinilo substituído, cicloalquilo, cicloalquilo substituído, cicloalquenilo, cicloalquenilo substituído, arilo, heteroarilo e heterocíclico; Re é um grupo sacárido; Cada Rf é independentemente alquilo, alquilo substituído, alquenilo, alquenilo substituído, alquinilo, alquinilo substituído, cicloalquilo, cicloalquilo substituído, cicloalquenilo, cicloalquenilo substituído, arilo, heteroarilo, ou heterocíclico; Rx é um sacárido de amino N-ligado ou um heterociclo N-ligado; 6 ΡΕ1292612 X1, X1 e X2 3 são independentemente seleccionados entre hidrogénio ou cloro; cada Y é seleccionado independentemente dentro do grupo que consiste em oxigénio, enxofre, -S-S-, -NRC-, -S(0)-, -S02-, -NRcC (0) -, -OSO2-, -0C(0)-, -NRcS02-, -C (0)- NRC-, -C(0)0-, -S02NRc , -S020-, -P (0) (0RC) 0-, -P (0) (0RC) - NRC-, -0P (0) (0RC) 0-, -0P(0) (0Rc)NRc-, -0C(0)0-, -NRcC(0)0-, -NR°C (0)NRc-, OC (0) NRC-, -C(=0)-, e -NRcS02NRc-; cada Z é seleccionado independentemente a partir de hidrogénio, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, hetero-arilo e heterocíclico; n é 0, 1 ou 2; e x é 1 ou 2; ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, ou estereoisómero; desde que pelo menos um de R2 e R5 seja um subs-tituinte que compreende um ou mais grupos fosfono. 1 Glicopéptido de acordo com a reivindicação 2 1, em que R1 é um grupo sacárido facultativamente substi 3 tuído por -Ra-Y-Rb- (Z) x, Rf, -C(0)Rf, ou -C (0) -Ra-Y-Rb- (Z) x. 7 ΡΕ1292612
  2. 3. Glicopéptido de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é um grupo sacárido de fórmula:
    em que R15 é -Ra-Y-Rb- (Z) x, Rf, -C(0)Rf, ou -C(0)-Ra-Y-Rb-(Z)x; e R16 é hidrogénio ou metilo.
  3. 4. Glicopéptido de acordo com a reivindicação 3, em que R2, R4, R6 e R7 são cada um hidrogénio.
  4. 5. Glicopéptido de acordo com a reivindicação 4, em que R3 é -OH.
  5. 6. Glicopéptido de acordo com a reivindicação 4, em que R3 é um substituinte ligado a azoto, ligado a oxigénio e ligado a enxofre que compreende um ou mais grupos fosfono.
  6. 7. Glicopéptido de acordo coma reivindicação 6, em que R3 é um grupo de fórmula -0-Ra-P (0) (0H)2, -S-Ra-P(0)(0H)2, OU -NRc-Ra-P(0) (OH) 2. Glicopéptido de acordo com a reivindicação ΡΕ1292612 4, em que R5 é um grupo de fórmula -CH (R21) -N (Rc) -Ra-P(0) (OH) 2; em que R21 é hidrogénio ou Rd.
  7. 9. Glicopéptido de acordo com a reivindicação 8, em que R5 é CH2-NH-Ra-P(0)(0H)2.
  8. 10. Glicopéptido de acordo com a reivindicação 1, o qual é um composto de fórmula II:
    R* 0» em que: R19 é hidrogénio; R20 é -Ra-Y-Rb- (Z) x, Rf, -C (O) Rf, ou -C (O) -Ra-Y-Rb- (Z) x; e Ra, Y, Rb, Z, x, Rf, R3, e R5 possuem qualquer um dos valores definidos na reivindicação 1; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou estereoisómero; desde que pelo menos um de R3 e R5 seja um subs-tituinte que compreenda um ou mais grupos fosfono. 9 ΡΕ1292612
  9. 11. Glicopéptido de acordo com a reivindicação 10, em que R3 é -OH.
  10. 12. Glicopéptido de acordo com a reivindicação 10, em que R3 é um substituinte ligado a azoto, ligado a oxigénio ou ligado a enxofre, que compreende um ou mais grupos fosfono.
  11. 13. Glicopéptido de acordo com a reivindicação 10, em que R3 é um grupo de fórmula -0-Ra-P (O) (OH)2, -S-Ra-P(O) (OH) 2/ ou -NRc-Ra-P(0) (OH)2.
  12. 14. Glicopéptido de acordo com a reivindicação 10, em que R5 é um grupo de fórmula - (CH (R21) -N (Rc) -Ra-P(O) (OH) 2; em que R21 é hidrogénio ou Rd.
  13. 15. Glicopéptido de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 14, em que R20 é -CH2CH2-NH- (CH2) 9CH3; -CH2CH2CH2-NH- (CH2) 8CH3; -CH2CH2CH2CH2-NH- (CH2) 7CH3; -CH2CH2-NHS02- (CH2) 9CH3; -CH2CH2-NHS02- (CH2) hCH3/ -CH2CH2-S- (CH2) 8CH3; -CH2CH2-S-(CH2) 9CH3; -CH2CH2-S-(CH2 ) i0CH3 ; -CH2CH2CH2-S-(CH2) 8CH3; -CH2CH2CH2-S-(CH2) 9CH3; -CH2CH2CH2-S-(CH2) 3-CH=CH-(CH2) 4CH3 (trans) ; -CH2CH2CH2CH2-S-(CH2) 7CH3; -CH2CH2-S (O) -(CH2)9CH3; -CH2CH2-S-(CH2) 6Ph; -CH2CH2-S-(CH2) 8Ph; -CH2CH2CH2-S- (CH2) 8Ph; -CH2CH2-NH-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH2CH2-NH-CH2-4-[4- (CH3) 2CHCH2-] -Ph; -CH2CH2-NH-CH2-4-(4-CF3-Ph)-Ph; -CH2CH2-S-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH2CH2-S(O)-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH2CH2CH2-S-CH2-4- (4-Cl-Ph) -Ph; -CH2CH2CH2-S (O) -CH2-4- (4-C1-Ph) -Ph; -CH2CH2CH2-S-CH2-4-[3, 4-di-Cl-PhCH20-)-Ph; -CH2CH2- 10 ΡΕ1292612 NHS02-CH2-4- [4- (4-Ph) -Ph] -Ph; -CH2CH2CH2-NHS02-CH2-4- (4-C1-Ph) -Ph; -CH2CH2CH2-NHS02-CH2-4- (Ph-C=C-) -Ph; -CH2CH2CH2-NHS02-4- (4-Cl-Ph)-Ph; ou -CH2CH2CH2-NHS02-4-(naft-2-il)-Ph.
  14. 16. Glicopéptido de acordo com a reivindicação 10, em que R3 é -OH; R5 é N-(fosfonometil)-aminometilo; R19 é hidrogénio, e R20 é -CH2CH2-NH- (CH2) 9CH3; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  15. 17. Glicopéptido de acordo com a reivindicação 10, em que R3 é -OH; R5 é N-(fosfonometil)-aminometilo; R19 é hidrogénio, e R20 é -CH2CH2-NH- (CH2) 9CH3.
  16. 18. Glicopéptido de acordo com a reivindicação 16, o qual é o sal de cloridrato.
  17. 19. Composição farmacêutica que compreende um veiculo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um glicopéptido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18.
  18. 20. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 19, o qual compreende uma ciclodextrina como veiculo.
  19. 21. Composição de acordo com a reivindicação 20, em que a ciclodextrina é hidroxipropil-p-ciclodextrina.
  20. 22. Composição de acordo com a reivindicação 21 11 ΡΕ1292612 que compreende desde 250 mg até 1.000 mg do glicopéptido e desde 250 mg até 10 g de hidroxipropil-p-ciclodextrina.
  21. 23. Composição de acordo com a reivindicação 22, em que a relação de hidroxipropil^-ciclodextrina para o glicopéptido varia entre 1:1 e 10:1, inclusive.
  22. 24. Composição de acordo com a reivindicação 20, em que a ciclodextrina é éter sulfobutilico-p-ciclodex-trina.
  23. 25. Glicopéptido como descrito em qualquer uma das reivindicações 1-18 para utilização em terapia médica.
  24. 26. Utilização de um glicopéptido como descrito em qualquer uma das reivindicações 1-18 para a manufactura de um medicamento para o tratamento de uma doença bacte-riana. Lisboa, 31 de Outubro de 2006
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