ES2302733T3 - Derivados carboxi-sacaridos de glucopeptido. - Google Patents
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Abstract
Compuesto glucopéptido de fórmula II: (Ver fórmula) n la que: R19 es hidrógeno, R20 es -Ra-Y-Rb-(Z)x, Rf, -C(O)Rf o -C(O)Ra-Y-Rb-(Z)x, R3 es -OH o un sustituyente que comprende un grupo sacárido y un grupo carboxi; R5 es hidrógeno o un sustituyente que comprende un grupo sacárido y un grupo carboxi; cada Ra es seleccionado independientemente de entre el grupo constituido por alquileno, alquileno sustituido, alquenileno, alquenileno sustituido, alquinileno y alquinileno sustituido, cada Y es seleccionado independientemente de entre el grupo constituido por oxígeno, azufre, -S-S-, -NRc-, -S(O)-, -SO2-, -NRcC(O)-, -OSO2-, -OC(O)-, -NRcSO2-, -C(O)NRc-, -C(O)O-, SO2NRc-, -SO2O-, -P(O)(ORc)O-, -P(O)(ORc)NRc-, -OP(O)(ORc)O-, -OP(O)(ORc)NR''-, -OC(O)O-, -NRcC(O)O-, -NRcC(O)NRc-, -OC(O)NRc-, -C(=O)- y -NRcSO2NRc-; cada Rc es seleccionado independientemente de entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo, heterocíclico y -C(O)Rd; cada Rd es seleccionado independientemente de entre el grupo constituido por alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo y heterocíclico; cada Rb es seleccionado independientemente de entre el grupo constituido por un enlace covalente, alquileno, alquileno sustituido, alquenileno, alquenileno sustituido, alquinileno y alquinileno sustituido, con la condición de que Rb no sea un enlace covalente cuando Z es hidrógeno; cada Z es seleccionado independientemente de entre hidrógeno, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo y heterocíclico; X es 1 ó 2; y cada Rf es independientemente alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo, o heterocíclico; con la condición de que por lo menos uno de entre R3 y R5 sea un sustituyente que comprende un grupo sacárido y un grupo carboxi; o una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero del mismo; con la condición de que el glucopéptido no sea un compuesto de fórmula II: (Ver fórmula) a) en la que R3 es N-(ácido 2-amino-2-desoxiglucónico); R5 es hidrógeno; R19 es hidrógeno; y R20 es -NH-CH2CH2-NH-(CH2)9CH3, o b) en la que R3 es OH; R5 es -CH2-N-(ácido 2-amino-2-desoxiglucónico); R19 es hidrógeno; y R20 es -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3.
Description
Derivados carboxi-sacáridos de
glucopéptido.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados sacáridos de antibióticos glucopéptidos y compuestos
relacionados. Asimismo, la presente invención se refiere a
composiciones farmacéuticas que contienen dichos derivados de
glucopéptido sacáridos, a métodos de utilización de dichos derivados
de glucopéptido sacáridos como agentes antibacterianos y a procesos
y productos intermedios que resultan útiles para la preparación de
derivados de glucopéptido sacáridos.
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Los glucopéptidos (por ejemplo los
dalbahéptidos) son una clase bien conocida de antibióticos
producidos por diversos microorganismos (ver Glycopeptide
Antibiotics, editado por R. Nagarajan, Marcel Dekker, Inc., New
York, 1994). Estos compuestos péptidos multianillo complejos son
agentes antibacterianos muy efectivos contra la mayoría de
bacterias Gram-positivas. Aunque son agentes
antibacterianos potentes, los antibióticos glucopéptidos no se
utilizan en el tratamiento de enfermedades bacterianas con tanta
frecuencia como otras clases de antibióticos, tales como las
penicilinas semisintéticas, cefalosoporinas y lincomicinas, debido a
cuestiones de toxici-
dad.
dad.
Sin embargo, en los últimos años ha aparecido
resistencia bacteriana a muchos de los antibióticos utilizados
comúnmente (ver J.E. Geraci et al., Mayo Clin. Proc.
58:88-91, 1983, y M. Foldes, J. Antimicrob.
Chemother. 11:21-26, 1983). Debido a que los
antibióticos glucopéptidos con frecuencia resultan efectivos contra
estas cepas resistentes de bacteria, los glucopéptidos, tales como
la vancomicina, se han convertido en los fármacos de último recurso
para tratar infecciones causadas por estos organismos. Sin embargo,
recientemente ha aparecido resistencia a vancomicina en diversos
microorganismos, tales como los enterococos resistentes a
vancomicina (VRE), lo que ha llevado a cuestionarse la capacidad de
tratar efectivamente las infecciones bacterianas en el futuro (ver
Hospital Infection Control Practices Advisory Committee, Infection
Control Hospital Epidemiology 17:364-369, 1995;
A.P. Johnson et al., Clinical Microbiology Rev.
3:280-291, 1990; G.M. Eliopoulos, European J.
Clinical Microbiol., Infection Disease 12:409-412,
1993, y P. Courvalin, Antimicrob. Agents Chemother.
34:2291-2296,
1990).
1990).
Son conocidos en la técnica varios derivados de
la vancomicina y otros glucopéptidos. Por ejemplo, ver las patentes
US nº 4.639.433, nº 4.643.987, nº 4.497.802, nº 4.698.327, nº
5.591.714, nº 5.840.684 y nº 5.843.889. Se dan a conocer otros
derivados en los documentos EP nº 0 802 199, EP 0 801 075, EP 0 667
353, patentes WO 97/28812, WO 97/38702, WO 98/52589, WO 98/52592,
nº 00/04044 y en J. Amer. Chem. Soc.
118:13107-13108, 1996, J. Amer. Chem. Soc.
119:12041-12047, 1997, y J. Amer. Chem. Soc.
116:4573-4590, 1994.
A pesar de las revelaciones mencionadas
anteriormente, existe actualmente una necesidad de nuevos derivados
de glucopéptido que presentan actividad antibacteriana efectiva y un
perfil de seguridad en mamíferos mejorado. En particular, existe
una necesidad de derivados de glucopéptido que resulten efectivos
contra un amplio espectro de microorganismos patogénicos,
incluyendo microorganismos resistentes a vancomicina, y con un nivel
reducido de acumulación en tejidos y/o de nefrotoxicidad.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención proporciona nuevos
derivados glucopéptido sacáridos que presentan actividad
antibacteriana altamente efectiva y un perfil de seguridad en
mamíferos mejorado. Más específicamente, los derivados glucopéptido
sacáridos de la invención muestran inesperadamente un nivel reducido
de acumulación en tejidos y/o de nefrotoxicidad cuando se
administran en mamíferos.
\newpage
De acuerdo con lo expuesto anteriormente, la
presente invención proporciona un compuesto glucopéptido de fórmula
II:
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\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- \quad
- R^{19} es hidrógeno,
- \quad
- R^{20} es -R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x}, R^{f}, -C(O)R^{f}, o -C(O)-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x},
- \quad
- R^{3} es -OH o un sustituyente que comprende un grupo sacárido y un grupo carboxi,
- \quad
- R^{5} es hidrógeno o un sustituyente que comprende un grupo sacárido y un grupo carboxi,
- \quad
- Cada R^{a} se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por alquileno, alquileno sustituido, alquenileno, alquenileno sustituido, alquinileno y alquinileno sustituido,
- \quad
- cada Y se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por oxígeno, azufre, S-S-, -NR^{c}-, -S(O)-, -SO_{2}-, -NR^{c}C(O)-, -OSO_{2}-, -OC(O)-, -NR^{c}SO_{2}-, -C(O)NR^{c}-, -C(O)O-, -SO_{2}NR^{c}-, -SO_{2}O-, -P(O)(OR^{c})O-, -P(O)(OR^{c})NR^{c}, -OP(O)(OR^{c})O-, -OP(O)(OR^{c})NR^{c}-, OC(O)O-, -NR^{c}C(O)O-, -NR^{c}C(O)NR^{c}-, -OC(O)NR^{c}-, -C (=O)- y -NR^{c}SO_{2}NR^{c}, cada R^{c} se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo, heterocíclico y -C(O)R^{d},
- \quad
- cada R^{d} se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo y heterocíclico,
- \quad
- cada R^{b} se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por un enlace covalente, alquileno, alquileno sustituido, alquenileno, alquenileno sustituido, alquinileno y alquinileno sustituido, con la condición de que R^{b} no sea un enlace covalente cuando Z es hidrógeno,
- \quad
- cada Z se selecciona independientemente de entre hidrógeno, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo y heterocíclico,
- \quad
- X es 1 ó 2, y
- \quad
- cada R^{f} es independientemente alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo o heterocíclico,
- \quad
- con la condición de que por lo menos uno de entre R^{3} y R^{5} sea un sustituyente que comprende un grupo sacárido y un grupo carboxi,
- \quad
- o una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero del mismo,
- \quad
- con la condición de que el glicopéptido no sea un compuesto de fórmula II:
- a)
- en la que R^{3} es ácido N-(2-amino-2-desoxiglucónico), R^{5} es hidrógeno, R^{19} es hidrógeno y R^{20} es -NH-CH_{2}CH_{2}-NH-(CH_{2})_{9}CH_{3}, o
- b)
- en la que R^{3} es OH, R^{5} es ácido -CH_{2}-N-(2-amino-2-desoxiglucónico), R^{19} es hidrógeno y R^{20} es -CH_{2}CH_{2}-NH-(CH_{2})_{9}CH_{3}.
Un grupo preferido de compuestos de la invención
son glucopéptidos sustituidos en el extremo
C-terminal o R^{5}-terminal con
un sustituyente que comprende un sacárido y un grupo carboxi. Otro
grupo preferido de compuestos de la invención son glucopéptidos
sustituidos en los extremos C-terminal y
R-terminal con un sustituyente que comprende un
sacárido y un grupo carboxi. Dichos sustituyentes que comprenden
sacárido/carboxi pueden derivarse de un ácido dicarboxílico o de un
derivado del mismo mediante el acoplamiento de uno de los grupos
carboxi a un sacárido.
Preferentemente, en caso de que el glucopéptido
se sustituya en el extremo C-terminal, el
sustituyente se une mediante un enlace amida, un enlace éster o un
enlace tioéster. Preferentemente se une un sustituyente unido por
nitrógeno al grupo carbonilo en el extremo
C-terminal para formar un enlace amida.
Preferentemente, el sustituyente C-terminal
comprende un grupo sacárido y un grupo carboxi.
Preferentemente, el glucopéptido se sustituye en
el extremo C-terminal con un sustituyente de fórmula
-N(R^{w})-R^{y}-R^{x},
en la que R^{w} es hidrógeno o alquilo, R^{y} es alquileno
sustituido, que se encuentra sustituido con un grupo carboxi, y
R^{x} es un sacárido.
Un sustituyente C-terminal
preferido que comprende un grupo sacárido y un grupo carboxi es un
sustituyente de fórmula III:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que uno de entre R^{g} y
R^{h} es un sacárido, y el otro es R^{g}, y R^{h} es OH.
Preferentemente, en el caso de que R^{g} o R^{h} sea un
sacárido, es un sacárido unido por N o por
O.
Preferentemente, en el caso de que el
glucopéptido se encuentre sustituido en el extremo
R^{5}-terminal, el sustituyente se une al
nitrógeno de un grupo aminometilo que se une al extremo
R-terminal (es decir, el anillo resorcinol).
Preferentemente, el sustituyente R^{5}-terminal
comprende un grupo sacárido y un grupo carboxi.
Preferentemente, el glucopéptido se encuentra
sustituido en el extremo R^{5}-terminal con un
sustituyente de fórmula
-CH_{2}-N(R^{w})-R^{y}-R^{x},
en la que R^{w} es un hidrógeno o alquilo, R^{y} es alquileno
sustituido, que se sustituye con un grupo carboxi, y R^{x} es un
sacárido.
Un sustituyente R^{5}-terminal
preferido que comprende un grupo sacárido y un grupo carboxi es un
sustituyente de fórmula IV:
en la que uno de entre R^{m} y
R^{n} es un sacárido, y el otro es OH. Preferentemente, cuando
R^{m} o R^{n} es un sacárido, es un sacárido unido por N o por
O.
Otro sustituyente
R^{5}-terminal preferido es un sustituyente de
fórmula V.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
Se describen determinados derivados glucopétido
en la solicitud de patente US número de serie 09/470.209,
presentada el 22 de diciembre de 1999, que corresponde a la patente
EP nº 1140993. De acuerdo con lo expuesto anteriormente, entre los
compuestos de la invención no se incluyen los glucopéptidos de
fórmula II:
\vskip1.000000\baselineskip
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en la
que
- \quad
- R^{19} es hidrógeno y
- a)
- en la que R^{3} es ácido N-(2-amino-2-desoxiglucónico), R^{5} es hidrógeno, R^{19} es hidrógeno y R^{20} es -NHCH_{2}CH_{2}-NH-(CH_{2})_{9}CH_{3}, o
- b)
- en la que R^{3} es OH, R^{5} es ácido -CH_{2}-N-(2-amino-2-desoxiglucónico), R^{19} es hidrógeno y R^{20} es -CH_{2}CH_{2}-NH-(CH_{2})_{9}CH_{3}.
Preferentemente, R^{3} es un sustituyente de
fórmula
-N(R^{w})-R^{y}-R^{x},
en la que R^{w} es hidrógeno o alquilo, R^{y} es alquileno
sustituido, que se encuentra sustituido con un grupo carboxi, y
R^{x} es un sacárido.
En el caso de que R^{3} no sea un sustituyente
que comprende un grupo sacárido y un grupo carboxi, R^{3} es
-OH.
R^{5} es hidrógeno o un sustituyente que
comprende un grupo sacárido y un grupo carboxi. Un grupo de
compuestos más preferido de la invención son los compuestos en los
que R^{5} es -CH_{2}-R^{p}, en la
que R^{p} es un sustituyente unido por nitrógeno que comprende un
grupo sacárido y un grupo carboxi.
Preferentemente, R^{5} es un sustituyente de
fórmula
-CH_{2}N(k^{w})-R^{y}-R^{x},
en la que R^{w} es hidrógeno o alquilo, R^{y} es alquileno
sustituido, que se encuentra sustituido con un grupo carboxi, y
R^{x} es un sacárido.
\newpage
Un valor preferido para R^{20} o
-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x}
es
-CH_{2}CH_{2}-NH-(CH_{2})_{9}CH_{3},
CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NH-(CH_{2})_{8}CH_{3},
-CH_{2}
CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NH-(CH_{2})_{7}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-(CH_{2})_{9}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-(CH_{2})_{11}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{8}-CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{9}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{10}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{8}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{9}CH_{3},
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{3}-CH=CH-(CH_{2})_{4}CH_{3} (trans), -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{7}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}-S(O)-(CH_{2})_{9}CH_{3},
-CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{6}Ph, -CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{8}Ph, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{8}Ph, -CH_{2}CH_{2}-NH-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph, -CH_{2}
CH_{2}-NH-CH_{2}-4-[4-(CH_{3})_{2}CH_{2}CH_{2}-]-Ph, -CH_{2}CH_{2}-NH-CH_{2}-4-(4-CF_{3}-Ph)-Ph, -CH_{2}CH_{2}-S-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph,
-CH_{2}CH_{2}-S(O)-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S(O)-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-CH_{2}-4-[3,4-di-Cl-PhCH_{2}O-)-Ph, -CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-CH_{2}-4-[4-(4-Ph)-Ph]-Ph, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-CH_{2}-4-(Ph-C\equivC-)-Ph, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph o CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-4-(naft-2-ilo)-Ph. Otro valor preferido para R^{20} es 4-(4-clorofenil)bencilo o 4-(4-clorobenciloxi)bencilo.
CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NH-(CH_{2})_{7}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-(CH_{2})_{9}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-(CH_{2})_{11}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{8}-CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{9}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{10}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{8}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{9}CH_{3},
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{3}-CH=CH-(CH_{2})_{4}CH_{3} (trans), -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{7}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}-S(O)-(CH_{2})_{9}CH_{3},
-CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{6}Ph, -CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{8}Ph, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{8}Ph, -CH_{2}CH_{2}-NH-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph, -CH_{2}
CH_{2}-NH-CH_{2}-4-[4-(CH_{3})_{2}CH_{2}CH_{2}-]-Ph, -CH_{2}CH_{2}-NH-CH_{2}-4-(4-CF_{3}-Ph)-Ph, -CH_{2}CH_{2}-S-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph,
-CH_{2}CH_{2}-S(O)-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S(O)-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-CH_{2}-4-[3,4-di-Cl-PhCH_{2}O-)-Ph, -CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-CH_{2}-4-[4-(4-Ph)-Ph]-Ph, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-CH_{2}-4-(Ph-C\equivC-)-Ph, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph o CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-4-(naft-2-ilo)-Ph. Otro valor preferido para R^{20} es 4-(4-clorofenil)bencilo o 4-(4-clorobenciloxi)bencilo.
Asimismo, la invención proporciona una
composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente
aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto
de la invención. En una forma de realización preferida, el portador
farmacéuticamente aceptable comprende una solución acuosa de
ciclodextrina. Preferentemente, la ciclodextrina es la
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
o la sulfobutil éter \beta-ciclodextrina. Más
preferentemente, la ciclodextrina es la
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina.
Los compuestos de la invención resultan agentes
antibacterianos altamente efectivos. De acuerdo con lo expuesto
anteriormente, la invención proporciona asimismo un método para
tratar un mamífero que presenta una enfermedad bacteriana, que
comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente
efectiva de una composición farmacéutica de la invención. La
invención proporciona asimismo un método de tratamiento de un
mamífero que presenta una enfermedad bacteriana, que comprende
administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de
una composición farmacéutica de la invención.
Asimismo, la invención proporciona procesos y
productos intermedios útiles para preparar compuestos de la
invención, procesos y productos intermedios que se describen
adicionalmente en la presente memoria.
Asimismo, la invención proporciona un compuesto
de la invención tal como se describe en la presente memoria para la
utilización en la terapia médica, así como la utilización de un
compuesto de la invención en la preparación de una formulación o un
medicamento para el tratamiento de una enfermedad bacteriana en un
mamífero.
Los compuestos preferidos de la invención son
los compuestos de fórmula II mostrados en la Tabla I a continuación,
en la que R^{19} es hidrógeno.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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TABLA I
(continuación)
Se ha descubierto inesperadamente que los
compuestos sacáridos de la invención muestran acumulación en los
tejidos y/o nefrotoxicidad reducidas cuando se administran en un
mamífero. Sin pretender limitares por la teoría, se cree que la
parte sacárido y el grupo carboxi sirven para incrementar la carga
negativa global y la polaridad del glucopéptido bajo condiciones
fisiológicas, facilitando de esta manera la excreción a partir de
un mamífero tras la administración. El inesperado incremento de la
excreción de los compuestos sacáridos de la invención podría ser
responsable de la acumulación en tejidos y/o de la nefrotoxicidad
reducidas observadas en estos compuestos en comparación con los
compuestos correspondientes que carecen de la funcionalidad
sacárido/grupo carboxi.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos, que son derivados sacáridos C-terminales
o R-terminales de antibióticos glucopéptidos, así
como a composiciones que comprenden dichos compuestos y a métodos
terapéuticos que comprenden la administración de dichos compuestos.
Al describir los compuestos, composiciones y métodos de la
invención, los términos siguientes presentan los significados
siguientes, a menos que se indique lo contrario.
El término "alquilo" se refiere a un
monorradical de cadena hidrocarburo ramificado o no ramificado
saturado que presenta preferentemente entre 1 y 40 átomos de
carbono, más preferentemente entre 1 y 10 átomos de carbono, y
todavía más preferentemente entre 1 y 6 átomos de carbono. Dicho
término se ejemplifica mediante grupos tales como metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, n-hexilo, n-decilo,
tetradecilo y similares.
La expresión "alquilo sustituido" se
refiere a un grupo alquilo tal como se ha definido anteriormente,
que presenta entre 1 y 8 sustituyentes, preferentemente entre 1 y 5
sustituyentes, y más preferentemente entre 1 y 3 sustituyentes,
seleccionados de entre el grupo constituido por alcoxi, alcoxi
sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo,
cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino
sustituido, aminoacilo, aminoaciloxi, oxiaminoacilo, azido, ciano,
guanido, halógeno, hidroxilo, ceto, tioceto, carboxi,
carboxialquilo, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheterociclooxi,
tiol, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, arilo, ariloxi, heteroarilo,
ehteorariloxi, heterocíclico, heterociclooxi, hidroxiamino,
alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, alquilo
-SO-sustituido,
-SO-arilo, -SO-heteroarilo,
-SO_{2}-alquilo, alquilo
SO_{2}-sustituido,
-SO_{2}-arilo, -SO_{3}H y
SO_{2}-heteroarilo. El término "alquileno"
se refiere a un dirradical de cadena hidrocarburo saturada
ramificada o no ramificada, que preferentemente presenta entre 1 y
40 átomos de carbono, preferentemente entre 1 y 10 átomos de
carbono, más preferentemente entre 1 y 6 átomos de carbono. Dicho
término se ejemplifica mediante grupos tales como metileno
(-CH_{2}-), etileno (-CH_{2}CH_{2}-), los isómeros
propileno (por ejemplo
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}- y
-CH(CH_{3})CH_{2}-) y similares.
La expresión "alquileno sustituido" se
refiere a un grupo alquileno, tal como se ha definido anteriormente,
que presenta entre 1 y 5 sustituyentes, y preferentemente entre 1 y
3 sustituyentes, seleccionados de entre el grupo constituido por
alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido,
cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino,
aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, aminoaciloxi,
oxiaminoacilo, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, carboxi,
carboxialquilo, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheterociclooxi,
tiol, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, arilo, ariloxi, heteroarilo,
heteroariloxi, heterocíclico, heterociclooxi, hidroxiamino,
alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, alquilo
-SO-sustituido,
-SO-arilo, -SO-heteroarilo,
-SO_{2}-alquilo, alquilo
-SO_{2}-sustituido,
-SO_{2}-arilo y
SO_{2}-heteroarilo. Adicionalmente, dichos grupos
alquileno sustituidos incluyen aquellos en los que 2 sustituyentes
en el grupo alquileno se encuentran fusionados formando uno o más
grupos de cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo,
cicloalquenilo sustituido, arilo, heterocíclico o heteroarilo
fusionados con el grupo alquileno. Preferentemente dichos grupos
fusionados contienen entre 1 y 3 estructuras anulares fusionadas.
Además, la expresión alquileno sustituido incluye grupos alquileno
en los que entre 1 y 5 de los átomos de carbono del alquileno se han
sustituido por oxígeno, azufre o -NR-, en el que R es
hidrógeno o alquilo. Son ejemplos de alquilenos sustituidos,
clorometileno (-CH(Cl)-), aminoetileno
(-CH(NH_{2})CH_{2}-), isómeros de
2-carboxipropileno
(-CH_{2}CH(CO_{2}H)CH_{2}-), etoxietilo
(-CH_{2}CH_{2} O-CH_{2}CH_{2}-) y
similares.
El término "alcarilo" se refiere a los
grupos alquilen-arilo y
alquilen-arilo sustituido en los que alquileno,
alquileno sustituido y arilo se definen en la presente memoria.
Dichos grupos alcarilo se encuentran ejemplificados por bencilo,
fenetilo y similares.
El término "alcoxi" se refiere a los grupos
alquil-O-, cicloalquilo-O-,
cicloalquenil-O- y
alquinil-O-, en los que alquilo, alquenilo,
cicloalquilo, cicloalquenilo y alquinilo son tal como se definen en
la presente memoria. Son grupos alcoxi preferidos,
alquil-O-, e incluyen, a título de ejemplo, metoxi,
etoxi, n-propoxi, isopropoxi,
n-butoxi, terc-butoxi,
sec-butoxi, n-pentoxi,
n-hexoxi, 1,2-dimetilbutoxi y
similares.
La expresión "alcoxi sustituido" se refiere
a los grupos alquil-O- sustituido,
alquenil-O sustituido,
cicloalquil-O- sustituido,
cicloalquenil-O- sustituido y
alquinil-O- sustituido, en los que
alquilo sustituido, alquenilo sustituido, cicloalquilo sustituido,
cicloalquenilo sustituido y alquinilo sustituido son tal como se ha
definido en la presente memoria.
El término "alquilalcoxi" se refiere a los
grupos
-alquilén-O-alquilo,
alquilo alquilén-O-sustituido,
alquilén-O-alquilo sustituido y
alquilo alquilén-O-sustituido
sustituido, en los que alquilo, alquilo sustituido, alquileno y
alquileno sustituido son tal como se ha definido en la presente
memoria. Son grupos alquilalcoxi preferidos,
alquilén-O-alquilo e incluyen, a
título de ejemplo, metilen-emetoxi
(-CH_{2}OCH_{3}), etilenmetoxi (-CH_{2}CH_{2}OCH_{3}),
n-propilén-iso-propoxi
(-CH_{2}CH_{2}CH_{2}OCH(CH_{3})_{2}),
metilén-t-butoxi
(-CH_{2}-O-C(CH_{3})_{3})
y similares.
El término "alquiltioalcoxi" se refiere al
grupo
-alquilén-S-alquilo,
alquilo alquilén-S-sustituido,
alquilén-S-alquilo sustituido y
alquilo alquilén-S-sustituido
sustituido, en los que alquilo, alquilo sustituido, alquileno y
alquileno sustituido son tal como se definen en la presente memoria.
Son grupos alquiltioalcoxi preferidos,
alquilén-S-alquilo e incluyen, a
título de ejemplo, metilentiometoxi (-CH_{2}SCH_{3}),
etilentiometoxi (-CH_{2}CH_{2}SCH_{3}),
n-propilén-isotiopropoxi
(-CH_{2}CH_{2}CH_{2}SCH(CH_{3})_{2}),
metilen-t-tiobutoxi
(-CH_{2}SC(CH_{3})_{3}) y similares.
El término "alquenilo" se refiere a un
monorradical de un grupo hidrocarburo ramificado o no ramificado no
saturado que presenta preferentemente entre 2 y 40 átomos de
carbono, más preferentemente entre 2 y 10 átomos de carbono y
todavía más preferentemente entre 2 y 6 átomos de carbono y que
presenta por lo menos 1, y preferentemente entre 1 y 6 sitios de
insaturación vinilo. Entre los grupos alquenilo preferidos se
incluyen etenilo (-CH=CH_{2}), propenilo (-CH_{2}CH=CH_{2}),
isopropenilo (-C(CH_{3})=CH_{2}) y
similares.
La expresión "alquenilo sustituido" se
refiere a un grupo alquenilo tal como se ha definido anteriormente
que presenta entre 1 y 5 sustituyentes, y preferentemente entre 1 y
3 sustituyentes, seleccionado de entre el grupo constituido por
alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido,
cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino,
aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, aminoaciloxi,
oxiaminoacilo, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tioceto,
carboxi, carboxialquilo, tioariloxi, tioheteroariloxi,
tioheterociclooxi, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, arilo,
ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heterocíclico, heterociclooxi,
hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo,
alquilo -SO-sustituido,
-SO-arilo, -SO-heteroarilo,
-SO_{2}-alquilo, alquilo
-SO_{2}-sustituido,
-SO_{2}-arilo y
-SO_{2}-heteroarilo.
El término "alquenileno" se refiere a un
dirradical de grupo hidrocarburo ramificado o no ramificado
insaturado que preferentemente presenta entre 2 y 40 átomos de
carbono, más preferentemente entre 2 y 10 átomos de carbono y
todavía más preferentemente entre 2 y 6 átomos de carbono y que
presenta por lo menos 1, y preferentemente entre 1 y 6, sitios de
insaturación vinilo. Este termino se ejemplifica mediante grupos
tales como etenileno (-CH=CH-), los isómeros de propenileno (por
ejemplo -CH_{2}CH=CH- y
-C(CH_{3})=CH-) y similares.
La expresión "alquenileno sustituido" se
refiere a un grupo alquenileno tal como se ha definido
anteriormente, que presenta entre 1 y 5 sustituyentes, y
preferentemente entre 1 y 3 sustituyentes, seleccionados de entre
el grupo constituido por alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo,
cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido,
acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo,
aminoaciloxi, oxiaminoacilo, azido, ciano, halógeno, hidroxilo,
carboxi, carboxialquilo, tioariloxi, tioheteroariloxi,
tioheterociclooxi, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, arilo,
ariloxi, heteroarilo, heteorariloxi, heterocíclico, heterociclooxi,
hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo,
alquilo -SO-sustituido,
-SO-arilo, -SO-heteroarilo,
-SO_{2}-alquilo, alquilo
-SO_{2}-sustituido,
-SO_{2}-arilo y
-SO_{2}-heteroarilo. Además, dichos
grupos alquenileno sustituidos incluyen aquellos en los que 2
sustituyentes en el grupo alquenileno se encuentran fusionados
formando uno o más grupos cicloalquilo, cicloalquilo sustituido,
cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heterocíclico o
heteroarilo fusionados con el grupo alquenileno.
El término "alquinilo" se refiere a un
monorradical de un hidrocarburo insaturado que preferentemente
presenta entre 2 y 40 átomos de carbono, más preferentemente entre
2 y 20 átomos de carbono y todavía más preferentemente entre 2 y 6
átomos de carbono y que presenta por lo menos 1 y preferentemente
entre 1 y 6 sitios de insaturación acetileno (triple enlace). Entre
los grupos alquinilo preferidos se incluyen etinilo (-C\equivCH),
propargilo (-CH_{2}C=CH) y similares.
La expresión "alquinilo sustituido" se
refiere a un grupo alquinilo tal como se ha definido anteriormente,
que presenta entre 1 y 5 sustituyentes, y preferentemente entre 1 y
3 sustituyentes, seleccionados de entre el grupo constituido por
alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido,
cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino,
aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, aminoaciloxi,
oxiaminoacilo, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, carboxi,
carboxialquilo, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheterociclooxi,
tiol, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, arilo, ariloxi, heteroarilo,
heteroariloxi, heterocíclico, heterociclooxi, hidroxiamino,
alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, alquilo
-SO-sustituido,
-SO-arilo, -SO-heteroarilo,
-SO_{2}-alquilo, alquilo
-SO_{2}-sustituido,
-SO_{2}-arilo y
-SO_{2}-heteroarilo.
El término "alquinileno" se refiere a un
dirradical de un hidrocarburo insaturado que presenta
preferentemente entre 2 y 40 átomos de carbono, más preferentemente
entre 2 y 10 átomos de carbono, y todavía más preferentemente entre
2 y 6 átomos de carbono y que presenta por lo menos 1 y
preferentemente entre 1 y 6 sitios de insaturación acetileno
(triple enlace). Entre los grupos alquinileno preferidos se incluyen
etinileno (-C=C-), propargileno (-CH_{2}C=C-) y similares.
La expresión "alquinileno sustituido" se
refiere a un grupo alquinileno tal como se ha definido
anteriormente, que presenta entre 1 y 5 sustituyentes, y
preferentemente entre 1 y 3 sustituyentes, seleccionados de entre
el grupo constituido por alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo,
cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido,
acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo,
aminoaciloxi, oxiaminoacilo, azido, ciano, halógeno, hidroxilo,
ceto, tioceto, carboxi, carboxialquilo, tioariloxi,
tioheteroariloxi, tioheterociclooxi, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi
sustituido, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi,
heterocíclico, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro,
-SO-alquilo, alquilo
-SO-sustituido,
-SO-arilo, -SO-heteroarilo,
-SO_{2}-alquilo, alquilo
-SO_{2}-sustituido,
-SO_{2}-arilo y
-SO_{2}-heteroarilo.
El término "acilo" se refiere a los grupos
HC(O)-, alquil-C(O)-,
alquil-C(O)- sustituido,
cicloalquil-C(O)-,
cicloalquil-C(O)- sustituido,
cicloalquenil-C(O)-,
cicloalquenil-C(O)- sustituido,
aril-C(O)-,
heteroaril-C(O)- y
heterocíclico-C(O)-, en los que alquilo,
alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido,
cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo y
heterocíclico son tal como se define en la presente memoria.
El término "acilamino" o
"aminocarbonilo" se refiere al grupo
-C(O)NRR, en el que cada R es
independientemente alquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo,
heterocíclico o en el que ambos grupos R se encuentran unidos
formando un grupo heterocíclico (por ejemplo morfolino), en el que
alquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo y heterocíclico son
tal como se define en la presente memoria.
El término "anunoacilo" se refiere al grupo
-NRC(O)R, en el que cada R es
independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo,
heteroarilo o heterocíclico, en los que alquilo, alquilo sustituido,
arilo, heteroarilo y heterocíclico son tal como se define en la
presente memoria.
El término "aminoaciloxi" o
"alcoxicarbonilamino" se refiere al grupo
-NRC(O)OR, en el que cada R es
independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo,
heteroarilo o heterocíclico, en los que alquilo, alquilo sustituido,
arilo, heteroarilo y heterocíclico son tal como se define en la
presente memoria.
El término "aciloxi" se refiere a los
grupos alquil-C(O)O-,
alquil-C(O)O- sustituido,
cicloalquil-C(O)O-,
cicloalquil-C(O)O-
sustituido, aril-C(O)O-,
heteroaril-C(O)O- y
heterocíclico-C(O)O-, en los que
alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido,
arilo, heteroarilo y heterocíclico son tal como se define en la
presente memoria.
El término "arilo" se refiere a un grupo
carbocíclico aromático insaturado de entre 6 y 20 átomos de carbono
que presenta un solo anillo (por ejemplo fenilo) o múltiples anillos
condensados (fusionados), en los que por lo menos un anillo es
aromático (por ejemplo naftilo, dihidrofenantrenilo, fluorenilo o
antrilo). Entre los arilos preferidos se incluyen fenilo, naftilo y
similares.
A menos que se encuentre restringido por la
definición para sustituyente arilo, dichos grupos arilo pueden
sustituirse opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes, preferentemente 1
a 3 sustituyentes, seleccionados de entre el grupo constituido por
aciloxi, hidroxi, tiol, acilo, alquilo, alcoxi, alquenilo,
alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo sustituido, alcoxi
sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, cicloalquilo
sustituido, cicloalquenilo sustituido, amino, amino sustituido,
aminoacilo, acilamino, alcarilo, arilo, ariloxi, azido, carboxi,
carboxialquilo, ciano, halo, nitro, heteroarilo, heteroariloxi,
heterocíclico, heterocilooxi, aminoaciloxi, oxiacilamino,
sulfonamida, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, tioariloxi,
tioheteroariloxi, -SO-alquilo, alquilo
-SO-sustituido,
-SO-arilo, -SO-heteroarilo,
-SO_{2}-alquilo, alquilo
-SO_{2}-sustituido,
-SO_{2}-arilo,
-SO_{2}-heteroarilo y trihalometilo. Entre los
sustituyentes arilo preferidos se incluyen alquilo, alcoxi, halo,
ciano, nitro, trihalometilo y tioalcoxi. El término "ariloxi"
se refiere al grupo aril-O-, en el que el grupo
arilo es tal como se ha definido anteriormente, incluyendo grupos
arilo opcionalmente sustituidos tal como también se ha definido
anteriormente.
El término "arileno" se refiere al
dirradical derivado de arilo (incluyendo arilo sustituido) tal como
se ha definido anteriormente y se ejemplifica mediante
1,2-fenileno, 1,3-fenileno,
1,4-fenileno, 1,2-naftileno y
similares.
El término "amino" se refiere al grupo
-NH_{2}.
El término "amino sustituido" se refiere al
grupo -NRR, en el que cada R se selecciona
independientemente de entre el grupo constituido por hidrógeno,
alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido,
alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo
sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, heteroarilo y
heterocíclico, con la condición de que ambas R no son hidrógeno.
El término "aminoácido" se refiere a
cualquiera de los aminoácidos naturales (es decir, Ala, Arg, Asn,
Asp, Cys, Glu, Gln, Gly, His, Hyl, Hyp, Ile, Leu, Lys, Met, Phe,
Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr y Val) en la forma D, L o DL. Las cadenas
laterales de los aminoácidos naturales son bien conocidas en la
técnica e incluyen, por ejemplo, hidrógeno (por ejemplo en la
glicina), alquilo (por ejemplo en alanina, valina, leucina,
isoleucina, prolina), alquilo sustituido (por ejemplo en treonina,
serina, metionina, cisteína, ácido aspártico, asparagina, ácido
glutámico, glutamina, arginina y lisina), alcarilo (por ejemplo en
fenilalanina y en triptófano), arilalquilo sustituido (por ejemplo
en tirosina) y heteroarilalquilo (por ejemplo en histidina).
El término "carboxi" se refiere a
-COOH.
El término "C-terminal" que
se refiere a un glucopéptido es bien conocido en la técnica. Por
ejemplo, para un glucopéptido de fórmula II, el extremo
C-terminal es la posición sustituida con el grupo
R^{3}.
La expresión "alquilo
dicarboxi-sustituido" se refiere a un grupo
alquilo sustituido con dos grupos carboxi. Este término incluye, a
título de ejemplo, -CH_{2}(COOH)CH_{2}COOH y
-CH_{2}(COOH)CH_{2}CH_{2}COOH.
El término "carboxialquilo" o
"alcoxicarbonilo" se refieren a los grupos
"-C(O)O-alquilo", "alquilo
-C(O)O-sustituido",
"-C(O)O-cicloalquilo",
"cicloalquilo
-C(O)O-sustituido",
"-C(O)O-alquenilo", "alquenilo
-C(O)O-sustituido",
"-C(O)O-alquinilo" y "alquinilo
-C(O)O-sustituido", en
los que alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo
sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo y alquinilo
alquinil-sustituido son tal como se define en la
presente memoria.
El término "cicloalquilo" se refiere a
grupos de alquilo cíclico de entre 3 y 20 átomos de carbono que
presenta un solo anillo cíclico o múltiples anillos condensados.
Entre dichos grupos alquilo se incluyen, a título de ejemplo,
estructuras de un anillo, tales como ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclooctilo y similares, o estructuras de múltiples
anillos, tales como adamantanilo y similares.
La expresión "cicloalquilo sustituido" se
refiere a grupos cicloalquilo que presentan entre 1 y 5
sustituyentes, y preferentemente entre 1 y 3 sustituyentes,
seleccionados de entre el grupo constituido por alcoxi, alcoxi
sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo,
cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino
sustituido, aminoacilo, aminoaciloxi, oxiaminoacilo, azido, ciano,
halógeno, hidroxilo, ceto, tioceto, carboxi, carboxialquilo,
tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheterocilooxi, tiol, tioalcoxi,
tioalcoxi sustituido, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi,
heterocíclico, heterocilooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro,
-SO-alquilo, alquilo
-SO-sustituido,
-SO-arilo, -SO-heteroarilo,
-SO_{2}-alquilo, alquilo
-SO_{2}-sustituido,
-SO_{2}-arilo y
-SO_{2}-heteroarilo. El término
"cicloalquenilo" se refiere a grupos de alquenilo cíclico de
entre 4 y 20 átomos de carbono que presentan un solo anillo cíclico
y por lo menos un punto de insaturación interna. Entre los ejemplos
de grupos cicloalquenilo adecuados se incluyen, por ejemplo,
ciclobut-2-enilo,
ciclopent-3-enilo,
ciclooct-3-enilo y similares.
La expresión "cicloalquenilo sustituido" se
refiere a grupos cicloalquenilo que presentan entre 1 y 5
sustituyentes, y preferentemente entre 1 y 3 sustituyentes,
seleccionados de entre el grupo constituido por alcoxi, alcoxi
sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo,
cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino
sustituido, aminoacilo, aminoaciloxi, oxiaminoacilo, azido, ciano,
halógeno, hidroxilo, ceto, tioceto, carboxi, carboxialquilo,
tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheterocilooxi, tiol, tioalcoxi,
tioalcoxi sustituido, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi,
heterocíclico, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro,
-SO-alquilo, alquilo
-SO-sustituido,
-SO-arilo, -SO-heteroarilo,
-SO_{2}-alquilo, alquilo
-SO_{2}-sustituido,
-SO_{2}-arilo y
-SO_{2}-heteroarilo.
El término "halo" o "halógeno" se
refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo.
El término "haloalquilo" se refiere a
alquilo tal como se define en la presente memoria, sustituido con 1
a 4 grupos halo tal como se define en la presente memoria, que
pueden ser iguales o diferentes. Entre los grupos haloalquilo
representativos se incluyen, a título de ejemplo, trifluorometilo,
3-fluorododecilo,
12,12,12-trifluorododecilo,
2-bromooctilo,
3-bromo-6-cloroheptilo
y similares.
El término "heteroarilo" se refiere a un
grupo aromático de entre 1 y 15 átomos de carbono y de entre 1 y 4
heteroátomos seleccionados de entre oxígeno, nitrógeno y azufre
dentro de por lo menos un anillo (en caso de existir más de un
anillo).
A menos que se encuentre limitado por la
definición para sustituyente heteroarilo, dichos grupos heteroarilo
pueden sustituirse opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes,
preferentemente 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de entre el
grupo constituido por aciloxi, hidroxi, tiol, acilo, alquilo,
alcoxi, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo
sustituido, alcoxi sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo
sustituido, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo sustituido,
amino, amino sustituido, aminoacilo, acilamino, alcarilo, arilo,
ariloxi, azido, carboxi, carboxialquilo, ciano, halo, nitro,
heteroarilo, heteroariloxi, heterocíclico, heterociclooxi,
aminoaciloxi, oxiacilamino, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido,
tioariloxi, tioheteroariloxi, -SO-alquilo,
alquilo-SO-sustituido,
-SO-arilo, -SO-heteroarilo,
-SO_{2}-alquilo, alquilo
-SO_{2}-sustituido,
-SO-arilo, -SO_{2}-heteroarilo y
trihalometilo. Entre los sustituyentes arilo preferentes se incluyen
alquilo, alcoxi, halo, ciano, nitro, trihalometilo y tioalcoxi.
Dichos grupos heteroarilo pueden presentar un solo anillo (por
ejemplo piridilo o furilo) o múltiples anillos condensados (por
ejemplo indolizinilo o benzotienilo). Entre los heteroarilos
preferidos se incluyen piridilo, pirrolilo y furilo.
El término "heteroarilalquilo" se refiere a
(heteroaril)alquilo, en el que heteroarilo y alquilo son tal
como se define en la presente memoria. Entre los ejemplos
representativos se incluyen el 2-piridilmetilo y
similares.
El término "heteroariloxi" se refiere al
grupo heteroaril-O-.
El término "heteroarileno" se refiere al
grupo dirradical derivado de heteroarilo (incluyendo heteroarilo
sustituido), tal como se ha definido anteriormente, y se ejemplifica
mediante los grupos 2,6-piridileno,
2,4-piridileno, 1,2-quinolinileno,
1,8-quinolinileno,
1,4-benzofuranileno,
2,5-piridinileno, 2,5-indolenilo y
similares.
El término "heterociclo" o
"heterocíclico" se refiere a un grupo monorradical saturado o
insaturado que presenta un solo anillo o múltiples anillos
condensados, de entre 1 y 40 átomos de carbono y con 1 a 10
heteroátomos, preferentemente 1 a 4 heteroátomos, seleccionados de
entre nitrógeno, azufre, fósforo y/o oxígeno dentro del anillo o
anillos.
A menos que se encuentre restringido por la
definición para sustituyente heterocíclico, dichos grupos
heterocíclicos pueden sustituirse opcionalmente con 1 a 5, y
preferentemente 1 a 3, sustituyentes seleccionados de entre el
grupo constituido por alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo,
cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido,
acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminosustituido, aminoacilo,
aminoaciloxi, oxiaminoacilo, azido, ciano, halógeno, hidroxilo,
ceto, tioceto, carboxi, carboxialquilo, tioariloxi,
tioheteroariloxi, tioheterociclooxi, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi
sustituido, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi,
heterocíclico, heterocilooxi, hidroxiamino, alcoxiamino,
nitro,
-SO-alquilo, alquilo -SO-sustituido, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, alquilo -SO_{2}-sustituido, -SO_{2}-arilo, oxo (O=) y -SO_{2}-heteroarilo. Dichos grupos heterocíclicos pueden presentar un solo anillo o múltiples anillos condensados. Entre los heterocíclicos preferidos se incluyen morfolino, piperidinilo y similares.
-SO-alquilo, alquilo -SO-sustituido, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, alquilo -SO_{2}-sustituido, -SO_{2}-arilo, oxo (O=) y -SO_{2}-heteroarilo. Dichos grupos heterocíclicos pueden presentar un solo anillo o múltiples anillos condensados. Entre los heterocíclicos preferidos se incluyen morfolino, piperidinilo y similares.
Entre los ejemplos de heterociclos y
heteroarilos nitrogenados se incluyen, aunque sin limitarse a ellos,
pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina,
piridazina, indolizina, isoindol, indol, indazol, purina,
quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftilpiridina,
quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, carbazol, carbolina,
fenantridina, acridina, fenantrolina, isotiazol, fenazina, isoxazol,
fenoxazina, fenotiazina, imidazolidina, imidazolina, piperidina,
piperazina, indolina, morfolino, piperidinilo, tetrahidrofuranilo y
similares, así como heterociclos que contienen
N-alcoxi-nitrógeno.
Otro clase de heterocíclicos se conoce como
"compuestos corona", que se refiere a una clase específica de
compuestos heterocíclicos que presentan una o más unidades repetidas
de fórmula [-(CH_{2}-)_{a}A-], en la que "a" es igual o
mayor a 2, y A en cada aparición individual puede ser O, N, S o P.
Entre los ejemplos de compuestos corona se incluyen, únicamente a
título de ejemplo,
[-(CH_{2})_{3}-NH-]_{3},
[-((CH_{2})_{2}-O)_{4}-((CH_{2})_{2}-NH_{2}]
y similares. Típicamente, dichos compuestos corona pueden presentar
entre 4 y 10 heteroátomos y entre 8 y 40 átomos de carbono.
El término "heterociclooxi" se refiere al
grupo heterocíclico-O-.
El término "tioheterociclooxi" se refiere
al grupo heterocíclico-S-.
El término "oxiacilamino" o
"aminoacarboniloxi" se refiere al grupo
-OC(O)NRR, en el que cada R es
independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo,
heteroarilo o heterocíclico, en los que alquilo, alquilo sustituido,
arilo, heteroarilo y heterocíclico son tal como se define en la
presente memoria.
El término "profármaco" es bien conocido en
la técnica e incluye compuestos que se convierten en compuestos
farmacéuticamente activos de la invención en un sistema mamífero.
Por ejemplo, ver Remington's Pharmaceutical Sciences, 1980, vol.
16, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 61 y 424.
La expresión "grupo sacárido" se refiere a
un monorradical sacárido oxidado, reducido o sustituido, unido
covalentemente al glucopéptido o a otro compuesto mediante cualquier
átomo del grupo sacárido, por ejemplo mediante el átomo de carbono
de la aglicona. El término incluye grupos sacáridos que incluyen
amino. Entre los sacáridos representativos se incluyen, a título
ilustrativo, hexosas, tales como D-glucosa,
D-manosa, D-xilosa,
D-galactosa, vancosamina,
3-desmetil-vancosamina,
3-epi-vancosamina,
4-epi-vancosamina, acosamina,
actinosamina, daunosamina,
3-epi-daunosamina, ristosamina,
D-glucamina,
N-metil-D-glucamina,
ácido D-glucurónico,
N-acetil-D-glucosamina,
N-acetil-D-galactosamina,
ácido siálico, ácido idurónico, L-fucosa y
similares; pentosas, tales como D-ribosa o
D-arabinosa; cetosas, tales como
D-ribulosa o D-fructosa;
disacáridos, tales como
2-O-(\alpha-L-vancosaminil)-\beta-D-glucopiranosa,
2-O-(3-desmetil-\alpha-L-vancosaminil)-\beta-D-glucopiranosa,
sacarosa, lactosa o maltosa; derivados, tales como acetales,
aminas, azúcares acilados, sulfatados y fosforilados; oligosacáridos
que presentan entre 2 y 10 unidades sacáridas. Para los fines de la
presente definición, se hace referencia a estos sacáridos
utilizando la nomenclatura convencional de tres letras y los
sacáridos pueden encontrarse en la forma abierta o preferentemente
en la forma piranosa.
La expresión "grupo sacárido que contiene
amino" o "aminosacárido" se refiere a un grupo sacárido que
presenta un sustituyente amino. Entre los sacáridos que contienen
amino representativos se incluyen L-vancosamina,
3-desmetil-vancosamina,
3-epi-vancosamina,
4-epi-vancosamina, acosamina,
actinosamina, daunosamina,
3-epi-daunosamina, ristosamina,
N-metil-D-glucamina
y similares.
La expresión "grupo cicloalquilo espiro
fijado" se refiere a un grupo cicloalquilo unido a otro anillo
por un átomo de carbono común a ambos anillos.
El término "estereoisómero" que hace
referencia a un compuesto dado es bien conocido en la técnica y se
refiere a otro compuesto que presenta la misma fórmula molecular,
en la que los átomos que forman el otro compuesto difieren en la
manera en que se encuentran orientados en el espacio, pero en el que
los átomos en el otro compuesto son iguales a los átomos en el
compuesto dado con respecto a qué átomos se unen a qué otros átomos
(por ejemplo un enantiómero, un diastereómero o un isómero
geométrico). Ver, por ejemplo, Morrison y Boyde, Organic Chemistry,
1983, 4ª edición, Allyn and Bacon, Inc., Boston, Mass., página
123).
El término "sulfonamida" se refiere a un
grupo de fórmula -SO_{2}NRR, en el que cada R es
independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo,
heteroarilo o heterocíclico, en el que alquilo, alquilo sustituido,
arilo, heteroarilo y heterocíclico son tal como se define en la
presente memoria.
El término "tiol" se refiere al grupo
-SH.
El término "tioalcoxi" se refiere al grupo
-S-alquilo.
El término "tioalcoxi sustituido" se
refiere al grupo alquilo
-S-sustituido.
El término "tioariloxi" se refiere al grupo
aril-S-, en el que el grupo arilo es tal como se ha
definido anteriormente, incluyendo grupos arilo opcionalmente
sustituidos también definidos anteriormente.
El término "tioheteroariloxi" se refiere al
grupo heteroaril-S-, en el que el grupo heteroarilo
es tal como se ha definido anteriormente, incluyendo grupos arilo
opcionalmente sustituidos tal como también se ha definido
anteriormente.
La expresión "derivados tioéter" cuando se
utilizan en referencia a los compuestos glucopéptido de la presente
invención incluyen tioéteres (-S-), sulfóxidos (-SO-) y sulfonas
(-SO_{2}-).
Respecto a cualquiera de los grupos mencionados
anteriormente que contienen uno o más sustituyentes, se entiende,
evidentemente, que dichos grupos no contienen ninguna sustitución o
patrones de sustitución estéricamente no prácticos y/o
sintéticamente inviables. Además, entre los compuestos de la
presente invención se incluyen todos los isómeros estereoquímicos
que surgen de la sustitución de estos compuestos.
El término "ciclodextrina" se refiere a
moléculas cíclicas que contienen seis o más unidades
\alpha-D-glucopiranosa unidas en
las posiciones 1,4 mediante enlaces \alpha, tal como en la
amilosa. La \beta-ciclodextrina o
cicloheptaamilosa contiene siete unidades
\alpha-D-glucopiranosa. Tal como
se utiliza en la presente memoria, el término "ciclodextrina"
también incluye derivados de ciclodextrina, tales como
hidroxipropilo y ciclodextrinas de sulfobutil éter. Dichos
derivados se describen, por ejemplo, en las patentes US nº 4.727.064
y nº 5.376.645. Una ciclodextrina preferida es la hidroxipropil
\beta-ciclodextrina con un grado de sustitución de
entre aproximadamente 4,1 y aproximadamente 5,1 según medición
mediante FTIR. Este tipo de ciclodextrina se encuentra
comercializada por Cerestar (Hammond, Indiana, USA) bajo el nombre
Cavitron^{TM} 82003.
El término "glucopéptido" se refiere a
antibióticos oligopéptido (por ejemplo heptapéptido), caracterizado
por un núcleo péptido multianillo opcionalmente sustituido con
grupos sacáridos, tales como vancomicina. Pueden encontrarse
ejemplos de glucopéptidos incluidos en la presente invención en
"Glycopeptides Classification, Occurrence, and Discovery", de
Raymond C. Rao y Louise W. Crandall ("Drugs and the Pharmaceutical
Sciences", volumen 63, editado por Ramakrishnan Nagarajan,
publicado por Marcel Dekker, Inc.). Se dan a conocer ejemplos
adicionales de glucopéptidos en las patentes US nº 4.639.433, nº
4.643.987, nº 4.497.802, nº 4.698.327, nº 5.591.714, nº 5.840.684 y
nº 5.843.889, en las patentes EP nº 0 802 199, nº 0 801 075, nº 0
667 353; patentes WO nº 97/28812, nº 97/38702, nº 98/52589, nº
98/52592, y en J. Amer. Chem. Soc. 118:13107-13108,
1996; J. Amer. Chem. Soc. 119:12041-12047, 1997, y
J. Amer. Chem. Soc. 116:4573-4590, 1994. Entre los
glucopéptidos representativos se incluyen los identificados como
A477, A35512, A40926, A41030, A42867, A47934, A80407, A82846,
A83850, A84575, AB-65, Acaplanina, Actinoidina,
Ardacina, Avopaxcina, Azurreomicina, Balhimicina, Cloroorientieína,
Cloropolisporina, Decaplanina,
N-desmetil-vancomicina, Eremomicina,
Galacardina, Helvecardina, Izupeptina, Kibdelina,
LL-AM374, Manopeptina, MM45289, MM47756, MM47761,
MM49721, MM47766, MM55260, MM55266, MM55270, MM56597, MM56598,
OA-7653, Orenticina, Parvodicina, Ristocetina,
Ristomicina, Sinmonicina, Teicoplanina, UK-68597,
UK-69542, UK-72051, Vancomicina y
similares. El término "glucopéptido" tal como se utiliza en la
presente memoria también pretende incluir la clase general de
péptidos dados a conocer anteriormente en los que el grupo azúcar
se encuentra ausente, es decir, la serie aglicona de glucopéptidos.
Por ejemplo, la eliminación del grupo disacárido unido al fenol en
la vancomicina mediante hidrólisis suave proporciona vancomicina
aglicona. También se encuentran comprendidos dentro del alcance de
la invención los glucopéptidos que se han alargado más con residuos
sacáridos adicionales, especialmente con aminoglucósidos, de manera
similar a la vancosamina.
El término "vancomicina" se refiere a un
antibiótico glucopéptido que presenta la fórmula siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cuando se describen los derivados de
vancomicina, el término "N^{van}-" indica que un sustituyente
se encuentra unido covalentemente al grupo amino de la parte
vancosamina de la vancomicina. De manera similar, el término
"N^{leu}-"
indica que un sustituyente se encuentra unido covalentemente al grupo amino de la parte leucina de la vancomicina.
indica que un sustituyente se encuentra unido covalentemente al grupo amino de la parte leucina de la vancomicina.
El término "opcional" u
"opcionalmente" se refiere a que el suceso o circunstancia
indicado a continuación puede producirse o no, y que la descripción
incluye casos en los que dicho suceso o circunstancia ocurre y
casos en los que no ocurre. Por ejemplo, "opcionalmente
sustituido" significa que un grupo puede sustituirse o no con el
sustituyente indicado.
Tal como se utiliza en la presente memoria, las
expresiones "solvente orgánico inerte" o "solvente inerte"
o "diluyente inerte" se refieren a solvente o diluyente que es
esencialmente inerte bajo las condiciones de reacción en la que se
utiliza como solvente o diluyente. Entre los ejemplos
representativos de materiales que pueden utilizarse como solventes
o diluyentes inertes se incluyen, a título ilustrativo, benceno,
tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano ("THF"),
dimetilformamida ("DMF"), cloroformo ("CHCl_{3}"),
cloruro de metileno (o diclorometano o "CH_{2}Cl_{2}"),
éter dietílico, acetato de etilo, acetona, metiletilcetona, metanol,
etanol, propanol, isopropanol, terc-butanol,
dioxano, piridina y similares. A menos que se especifique lo
contrario, los solventes utilizados en las reacciones de la presente
invención son solventes inertes.
La expresión "unido a nitrógeno" o
"N-ligado" se refiere a que un grupo o
sustituyente se encuentra unido al resto de un compuesto (por
ejemplo un compuesto de fórmula I) mediante un enlace a un nitrógeno
del grupo o sustituyente. El término "unido a oxígeno" o
"O-ligado" se refiere a que un grupo o
sustituyente se encuentra unido al resto de un compuesto (por
ejemplo un compuesto de fórmula I) mediante un enlace a un oxígeno
del grupo o sustituyente. El término "unido a azufre" se
refiere a que un grupo o sustituyente se encuentra unido al resto
de un compuesto (por ejemplo un compuesto de fórmula I) mediante un
enlace a un azufre del grupo o sustituyente.
La expresión "sal farmacéuticamente
aceptable" se refiere a las sales que conservan la efectividad y
propiedades biológicas de los compuestos parentales y que no
resultan perjudiciales biológicamente o de otra manera a las dosis
administradas. Los compuestos de la presente invención pueden formar
sales tanto de ácido como básicas en virtud de la presencia de
grupos amino y carboxi, respectivamente.
Las sales de adición de base farmacéuticamente
aceptables pueden prepararse a partir de bases inorgánicas y
orgánicas. Entre las sales derivadas de bases inorgánicas se
incluyen, aunque sin limitarse a ellas, las sales de sodio,
potasio, litio, amonio, calcio y magnesio. Entre las sales derivadas
de bases orgánicas se incluyen, aunque sin limitarse a ellas, sales
de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas,
incluyendo aminas sustituidas naturales, y aminas cíclicas,
incluyendo isopropilamina, trimetilamina, dietilamina,
trietilamina, tripropilamina, etanolamina,
2-dimetilaminoetanol, trometamina, lisina, arginina,
histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína,
etilendiamina, glucosamina, N-alquilglucaminas,
teobromina, purinas, piperazina, piperidina y
N-etilpiperidina. Debe apreciarse asimismo que otros
derivados de ácido carboxílico resultarían útiles en la práctica de
la presente invención, por ejemplo amidas de ácido carboxílico,
incluyendo carboxamidas, carboxamidas de alquilo inferior,
carboxamidas de di(alquilo inferior) y similares.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables pueden prepararse a partir de ácidos inorgánicos y
orgánicos. Entre las sales derivadas de ácidos inorgánicos se
incluyen ácido hidroclórico, ácido hidrobrómico, ácido sulfúrico,
ácido nítrico, ácido fosfórico y similares. Entre las sales
derivadas de ácidos orgánicos se incluyen ácido acético, ácido
propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido
málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido
fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido
cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido
etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido
salicílico y similares.
Los compuestos de la presente invención
típicamente contienen uno o más centros quirales. De acuerdo con lo
expuesto anteriormente, la presente invención pretende incluir
mezclas racémicas, diastereómeros, enantiómeros y una mezcla
enriquecida en uno o más estereoisómeros. El alcance de la invención
tal como se describe y según las reivindicaciones comprende las
formas racémicas de los compuestos, así como los enantiómeros
individuales y las mezclas no racémicas de los mismos.
El término "tratamiento" tal como se
utiliza en la presente memoria incluye cualquier tratamiento de una
afección o enfermedad en un animal, particularmente un mamífero,
más particularmente un ser humano, e incluye:
- (i)
- prevenir que se produzca la enfermedad o afección en un sujeto que puede encontrarse predispuesto a la enfermedad pero en el que todavía no ha sido diagnosticado,
- (ii)
- inhibir la enfermedad o afección, es decir detener su desarrollo, aliviar la enfermedad o afección, es decir causar la regresión de la afección, o aliviar las condiciones causadas por la enfermedad, es decir los síntomas de la enfermedad.
La expresión "estado de enfermedad aliviado
mediante el tratamiento con un antibacteriano de amplio espectro"
o "enfermedad bacteriana" tal como se utiliza en la presente
memoria pretende comprender todos los estados de enfermedad que
generalmente se reconoce en la técnica que resultan útilmente
tratados con un antibacteriano de amplio espectro en general, y los
estados de enfermedad que se ha encontrado que resultan útilmente
tratados con los antibacterianos específicos de la presente
invención. Entre estos estados de enfermedad se incluyen, aunque
sin limitación, el tratamiento de un mamífero afectado por bacterias
patogénicas, en particular estafilococos (sensibles y resistentes a
la meticilina), estreptococos (sensibles y resistentes a la
penicilina), enterococos (sensibles y resistentes a la vancomicina)
y Clostridium difficile.
La expresión "cantidad terapéuticamente
efectiva" se refiere a la cantidad que resulta suficiente para
llevar a cabo el tratamiento, tal como se define en la presente
memoria, cuando se administra a un mamífero que necesita dicho
tratamiento. La cantidad terapéuticamente efectiva varía dependiendo
del sujeto y estado de enfermedad bajo tratamiento, de la severidad
de la condición y de la vía de administración, y puede ser
determinada rutinariamente por un experto ordinario en la
materia.
La expresión "grupo protector" o "grupo
bloqueante" se refiere a cualquier grupo que, cuando se une a uno
o más hidroxilos, tioles, aminos, carboxi u otros grupos de los
compuestos, evita que se produzcan reacciones no deseadas en estos
grupos, y que pueden eliminarse mediante etapas químicas o
enzimáticas convencionales, reestableciendo el hidroxilo, tio,
amino, carboxi u otro grupo. El grupo bloqueante eliminable
particular no resulta crucial y entre los grupos bloqueantes de
hidroxilo eliminables preferidos se incluyen sustituyentes
convencionales, tales como alilo, bencilo, acetilo, cloroacetilo,
tiobencilo, benzilidina, fenacilo,
t-butildifenilsililo y cualquier otro grupo que
pueda introducirse químicamente en una funcionalidad hidroxilo y
después eliminarse selectivamente mediante métodos químicos o
enzimáticos en condiciones suaves compatibles con la naturaleza del
producto. Se dan a conocer grupos protectores con mayor detalle en
T.W. Greene y P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic
Synthesis", 3a edición, 1999, John Wiley and Sons, N.Y.
Entre los grupos bloqueantes de amino
eliminables preferidos se incluyen sustituyentes convencionales,
tales como t-butoxicarbonilo
(t-BOC), benciloxicarbonilo (CBZ),
fluorenilmetoxicarbonilo (FMOC), aliloxicarbonilo (ALOC) y
similares, que pueden eliminarse mediante condiciones convencionales
compatibles con la naturaleza del producto.
Entre los grupos protectores carboxi preferidos
se incluyen ésteres, tales como metilo, etilo, propilo,
t-butilo, etc., que pueden eliminarse mediante
condiciones suaves compatibles con la naturaleza del producto.
Los compuestos glucopéptido de la presente
invención pueden prepararse a partir de materiales de inicio
fácilmente disponibles utilizando los métodos generales y
procedimientos siguientes. Se apreciará que, cuando se proporcionan
condiciones de proceso típicas o preferentes (es decir, temperaturas
de reacción, tiempos, proporciones molares de reactivos, solventes,
presiones, etc.), también pueden utilizarse otras condiciones de
proceso a menos que se indique lo contrario. Las condiciones de
reacción óptimas puede variar con los reactivos o solventes
particulares utilizados, aunque dichas condiciones pueden ser
determinadas por un experto en la materia mediante procedimientos
rutinarios de optimización.
Además, resultará evidente para los expertos en
la materia, que pueden resultar necesarios grupos protectores
convencionales para evitar que determinados grupos funcionales
experimenten reacciones no deseadas. La elección de un grupo
protector adecuado para un grupo funcional particular, así como las
condiciones adecuadas para la protección y la desprotección son
bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, numerosos grupos
protectores, y la introducción y eliminación de los mismos, se
describen en T.W. Greene y G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic
Synthesis, tercera edición, Wiley, New York, 1999, y las referencias
citadas en la misma.
En los esquemas de reacción siguientes, los
compuestos glucopéptido se ilustran simplificadamente en forma de
una caja "G" que muestra el extremo
carboxi-terminal, señalado por [C], el extremo
amino-terminal vancosamina, señalado por [V], el
extremo amino-terminal "no sacárido" (parte
amina de leucina), señalado por [N] y, opcionalmente, la parte
resorcinol, señalada por [R], de la manera siguiente:
Puede prepararse un compuesto glucopéptido de la
presente invención, que se sustituye en el extremo
C-terminal con un sustituyente que comprende uno o
más grupos sacáridos (por ejemplo 1, 2, 3, 4 ó 5) y un grupo
carboxi, mediante acoplamiento de un compuesto glucopéptido
correspondiente en el que el extremo C-terminal es
un grupo carboxi, con un compuesto protegido adecuado. Por ejemplo
puede acoplarse un compuesto glucopéptido en el que el extremo
C-terminal es un grupo carboxi, con una amina,
alcohol o compuesto tiol que contiene sacárido, formando una amida,
un éster o un tioéster, respectivamente. Por ejemplo, puede
prepararse un compuesto glucopéptido de fórmula II en el que
R^{3} es un sustituyente unido a nitrógeno que comprende un
sacárido y un grupo carboxi mediante acoplamiento de un compuesto
glucopéptido correspondiente de fórmula II en el que R^{3} es
hidroxi, con el compuesto
amino-sacárido/carboxi-protegido
necesario, formando un compuesto de fórmula II en el que R^{3} es
un sustituyente unido a nitrógeno, que comprende sacárido y un grupo
carboxi protegido. La desprotección posterior proporciona un
compuesto de la invención.
Un compuesto glucopéptido de la presente
invención, que se sustituye en el extremo C-terminal
con un sustituyente que comprende uno o más grupos sacáridos y un
grupo carboxi, y en el que el extremo amino-terminal
vancosamina (V) se encuentra sustituido, puede prepararse en primer
lugar mediante alquilación reductora del compuesto glucopéptido
correspondiente en el que el extremo amino-terminal
vancosamina (V) es la amina libre (NH_{2}) y después uniendo el
compuesto glucopéptido correspondiente con el compuesto necesario,
proporcionando el compuesto de fórmula II.
A título ilustrativo, en primer lugar puede
alquilarse reductoramente un compuesto glucopéptido, tal como
vancomicina, tal como se muestra en la reacción siguiente:
en el que A representa R^{a}
menos un átomo de carbono, y R^{a}, R^{b}, Y, Z y x son tal como
se define en la presente memoria. Esta reacción típicamente se
lleva a cabo en primer lugar poniendo en contacto un equivalente
del glucopéptido, es decir vancomicina, con un exceso,
preferentemente 1,1 a 1,3 equivalentes, del aldehído deseado en
presencia de un exceso, preferentemente de aproximadamente 2,0
equivalentes, de una amina terciaria, tal como diisopropiletilamina
(DIPEA) y similares. Esta reacción típicamente se lleva a cabo en
un diluyente inerte, tal como DMF o acetonitrilo/agua, a temperatura
ambiente durante aproximadamente 0,25 a 2 horas hasta que la
formación de la imina y/o hemiaminal correspondiente es
sustancialmente completa. La imina y/o hemiaminal resultantes
típicamente no se aíslan sino que se hacen reaccionar in situ
con un agente reductor hidruro de metal, tal como cianoborohidruro
sódico y similar, proporcionando la amina correspondiente. Esta
reacción preferentemente se lleva a cabo poniendo en contacto la
imina y/o hemiaminal con un exceso, preferentemente de
aproximadamente 3 equivalentes, de ácido trifluoracético, seguido de
aproximadamente entre 1 y 1,2 equivalentes del agente reductor a
temperatura ambiente en metanol o acetonitrilo/agua. El producto
alquilado resultante se purifica fácilmente mediante procedimientos
convencionales, tales como la precipitación y/o la HPLC en fase
reversa. Inesperadamente, mediante la formación de la imina y/o el
hemiaminal en presencia de una trialquilamina y después
acidificando con ácido trifluoroacético antes de poner en contacto
con el agente reductor, se incrementa mucho la selectividad de la
reacción de alquilación reductora, es decir la alquilación
reductora en el grupo amino del sacárido (por ejemplo la
vancosamina) resulta favorecida sobre la alquilación reductora en
el extremo N-terminal (por ejemplo el grupo
leucinilo) en una relación de por lo menos 10:1, más
preferentemente de
20:1.
El proceso anterior es una mejora significativa
sobre métodos anteriores para alquilar selectivamente un grupo
sacárido de amino de un antibiótico glucopéptido. De esta manera, la
presente invención también proporciona un método para alquilar un
glucopéptido que comprende una amina-sacárido, que
comprende:
Combinar un aldehído o una cetona, una base
adecuada, y el glucopéptido, proporcionando una mezcla de
reacción;
acidificar la mezcla de reacción, y
combinar la mezcla de reacción con un agente
reductor adecuado, proporcionando un glucopéptido que se alquila en
la amina-sacárido. Preferentemente el glucopéptido
comprende por lo menos un grupo amino diferente de la
amina-sacárido.
Preferentemente, la alquilación reductora en la
amina-sacárido resulta favorecida sobre la
alquilación reductora en otro grupo amino del glucopéptido en una
relación de por lo menos aproximadamente 10:1, y más preferentemente
de por lo menos aproximadamente 15:1 o de aproximadamente 20:1.
El proceso de alquilación reductora de la
invención típicamente se lleva a cabo en presencia de un solvente o
combinación de solventes adecuada tal como, por ejemplo, un
hidrocarburo halogenado (por ejemplo cloruro de metileno), un éter
lineal o ramificado (por ejemplo éter dietílico, tetrahidrofurano),
un hidrocarburo aromático (por ejemplo benceno o tolueno), un
alcohol (metanol, etanol o isopropanol), dimetilsulfóxido (DMSO),
N,N-dimetilformamida, acetonitrilo, agua,
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidona,
tetrametil urea, N,N-dimetilacetamida,
dietilformamida (DMF),
1-metil-2-pirrolidinona,
tetrametilensulfóxido, glicerol, acetato de etilo, acetato de
isopropilo, N,N-dimetilpropilén urea (DMPU) o
dioxano. Preferentemente la alquilación se lleva a cabo en
acetonitrilo/agua o DMF/metanol.
Preferentemente la reducción (es decir, el
tratamiento con el agente reductor) se lleva a cabo en presencia de
un solvente prótico tal como, por ejemplo, un alcohol (por ejemplo
metanol, etanol, propanol, isopropanol o butanol), agua o
similar.
El proceso de alquilación reductora de la
invención puede llevarse a cabo a cualquier temperatura adecuada
entre el punto de congelación y la temperatura de flujo de la mezcla
de reacción. Preferentemente la reacción se lleva a cabo a una
temperatura comprendida en el intervalo de entre aproximadamente 0ºC
y aproximadamente 100ºC. Más preferentemente, a una temperatura
comprendida en el intervalo de entre aproximadamente 0ºC y
aproximadamente 50ºC, o en un intervalo de entre aproximadamente
20ºC y aproximadamente 30ºC.
Puede utilizarse cualquier base adecuada en el
proceso de alquilación reductora de la invención. Entre las bases
adecuadas se incluyen aminas terciarias (por ejemplo
diisopropiletilamina, N-metilmorfolina o
trietilamina) y similares.
Puede utilizarse cualquier ácido adecuado para
acidificar la mezcla de reacción. Entre los ácidos adecuados se
incluyen ácidos carboxílicos (por ejemplo ácido acético, ácido
tricloroacético, ácido cítrico, ácido fórmico o ácido
trifluoracético), ácidos minerales (por ejemplo ácido hidroclórico,
ácido sulfúrico o ácido fosfórico) y similares. Un ácido preferido
es el ácido trifluoroacético.
Son conocidos en la técnica agentes reductores
adecuados para llevar a cabo el proceso de alquilación reductora de
la invención. Puede utilizarse cualquier agente reductor adecuado en
los métodos de la invención, con la condición de que resulte
compatible con la funcionalidad presente en el glucopéptido. Por
ejemplo, entre los agentes reductores adecuados se incluyen
cianoborohidruro sódico, triacetoxiborohidruro, piridina/borano,
borohidruro sódico y borohidruro de cinc. La reducción también puede
llevarse a cabo en presencia de un catalizador metal de transición
(por ejemplo paladio o platino) en presencia de una fuente de
hidrógenos (por ejemplo gas hidrógeno o ciclohexadieno). Ver, por
ejemplo, Advanced Organic Chemistry, cuarta edición, John Wiley
& Sons, New York, 1992, 899-900.
El glucopéptido resultante de la alquilación
reductora después se une a continuación a una amina que comprende
uno o más grupos sacáridos y un grupo carboxi protegido. En esta
reacción, el derivado glucopéptido típicamente se pone en contacto
con la amina en presencia de un reactivo de acoplamiento de
péptidos, tal como PyBOP y HOBT, proporcionando la amida. Esta
reacción típicamente se lleva a cabo en un diluyente inerte, tal
como DMF, a una temperatura comprendida entre aproximadamente 0ºC y
60ºC durante aproximadamente 1 a 24 horas o hasta completar
sustancialmente la reacción de acoplamiento. La desprotección
posterior utilizando procedimientos y reactivos convencionales
proporciona el compuesto de la presente invención.
Si se desea, la etapa de acoplamiento de amina
descrita anteriormente puede llevarse a cabo en primer lugar para
proporcionar una amida, seguido de la alquilación reductora y la
desprotección, proporcionando el compuesto de la invención.
Si se desea, los compuestos glucopéptido de la
presente invención también pueden prepararse por etapas en las que
en primer lugar se une un precursor del grupo
-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x}
al glucopéptido mediante alquilación reductora, seguido del trabajo
posterior del precursor unido utilizando reactivo y procedimientos
convencionales para formar el grupo
-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x}.
Además, también pueden utilizarse cetonas en las reacciones de
alquilación reductora expuestas anteriormente, proporcionando aminas
\alpha-sustituidas.
Puede utilizarse cualquier glucopéptido que
presente un grupo amino en dichas reacciones de alquilación
reductora. Dichos glucopéptidos son bien conocidos de la técnica y
se encuentran disponibles comercialmente o pueden aislarse
utilizando procedimientos convencionales. Se dan a conocer
glucopéptidos adecuados, a título de ejemplo, en las patentes US nº
3.067.099, nº 3.338.786, nº 3.803.306, nº 3.928.571, nº 3.952.095,
nº 4.029.769, nº 4.051.237, nº 4.064.233, nº 4.122.168, nº
4.239.751, nº 4.303.646, nº 4.322.343, nº 4.378.348, nº 4.497.802,
nº 4.504.467, nº 4.542.018, nº 4.547.488, nº 4.548.925, nº
4.548.974, nº 4.552.701, nº 4.558.008, nº 4.639.433, nº 4.643.987,
nº 4.661.470, nº 4.694.069, nº 4.698.327, nº 4.782.042, nº
4.914.187, nº 4.935.238, nº 4.946.941, nº 4.994.555, nº 4.996.148,
nº 5.187.082, nº 5.192.742, nº 5.312.738, nº 5.451.570, nº
5.591.714, nº 5.721.208, nº 5.750.509,
nº 5.840.684 y nº 5.843.889. Preferentemente, el glucopéptido utilizado en la reacción anterior es vancomicina.
nº 5.840.684 y nº 5.843.889. Preferentemente, el glucopéptido utilizado en la reacción anterior es vancomicina.
Tal como se ilustra en el esquema siguiente,
puede introducirse una cadena lateral aminoalquilo que contiene
sacárido/carboxi en la parte resorcinol de un glucopéptido, tal como
vancomicina, mediante una reacción de Mannich (en este esquema, se
muestra la parte resorcinol por claridad). En esta reacción, se
hacen reaccionar una amina (NHR^{c}R^{c}) y un aldehído
(CH_{2}O), tal como formalina (una fuente de formaldehído), con
el glucopéptido bajo condiciones básicas, proporcionando el derivado
glucopéptido:
en el que NR^{c}R^{c} comprende
conjuntamente un grupo sacárido y un grupo
carboxi.
Pueden prepararse compuestos de la invención que
comprenden un sulfóxido o sulfona a partir de los compuestos tio
correspondientes utilizando reactivos y procedimientos
convencionales. Entre los reactivos adecuados para oxidar un
compuesto tio a sulfóxido se incluyen, a título de ejemplo, peróxido
de hidrógeno, perácidos, tales como ácido
3-cloroperoxibenzoico (MCPBA), peryodato sódico,
clorito sódico, hipoclorito sódico, hipoclorito de calcio,
hipoclorito de terc-butilo y similares. También
pueden utilizarse reactivos oxidantes quirales (reactivos
ópticamente activos) para proporcionar sulfóxidos quirales. Dichos
reactivos ópticamente activos son bien conocidos en la técnica e
incluyen, por ejemplo, los reactivos indicados en Kagen et
al., Synlett, 1990, 643-650.
Los aldehídos y cetonas utilizados en las
reacciones de alquilación reductora anteriormente indicada también
son bien conocidas de la técnica y se encuentran disponibles
comercialmente o pueden prepararse mediante procedimientos
convencionales utilizando materiales de partida y reactivos
convencionales disponibles comercialmente (por ejemplo ver March,
Advanced Organic Chemistry, cuarta edición, John Wiley & Sons,
New York, 1992, y las referencias citadas en la misma).
Los compuestos amino policarboxi que resultan
útiles para preparar los glucopéptidos sustituidos de la invención
se encuentran disponibles comercialmente o pueden prepararse
utilizando técnicas que son conocidas en la técnica. Por ejemplo,
ácido L-aspártico, ácido
D-aspártico, ácido DL-aspártico,
ácido
N-metil-D-aspártico,
ácido L-glutámico, ácido
D-glutámico, ácido D,L-glutámico,
ácido DL-2-metilglutámico, ácido
DL-2-aminoadípico, ácido
D-2-aminoadípico, ácido
L-2-aminoadípico, ácido
3-aminoadípico, ácido
2,6-diaminopimélico, ácido
L-gamma-carboxiglutámico,
lantionina, D-cistina, L-cistina,
ácido iminodiacético, ácido
etilengliamina-N,N'-diacético y
ácido caínico se encuentran disponibles de Aldrich Chemical
Company, Milwaukee, Wisconsin.
A continuación se describen detalles adicionales
y otros métodos para preparar los compuestos de la presente
invención en los Ejemplos.
\global\parskip0.900000\baselineskip
La presente invención también incluye una
composición farmacéutica que contiene los nuevos compuestos
glucopéptidos de la presente invención. De acuerdo con lo expuesto
anteriormente, el compuesto glucopéptido, preferentemente en la
forma de una sal farmacéuticamente aceptable, puede formularse para
la administración oral o parenteral para el tratamiento terapéutico
o profiláctico de infecciones bacterianas.
A título ilustrativo, el compuesto glucopéptido
puede mezclarse con portadores y excipientes farmacéuticos
convencionales y utilizarse en la forma de comprimidos, cápsulas,
elixires, suspensiones, jarabes, obleas y similares. Dichas
composiciones farmacéuticas contienen entre aproximadamente 0,1% y
aproximadamente 90% en peso del compuesto activo, y más
generalmente entre aproximadamente 10% y aproximadamente 30%. Las
composiciones farmacéuticas pueden contener portadores y
excipientes comunes, tales como almidón de maíz o gleatina, lactosa,
sacarosa, celulosa microcristalina, caolín, manitol, fosfato
dicálcico, cloruro sódico y ácido algínico. Entre los
desintegradores utilizados comúnmente en las formulaciones de la
presente invención se incluyen croscarmelosa, celulosa
microcristalina, almidón de maíz, glucolato de almidón sódico y
ácido algínico.
Una composición líquida generalmente estará
constituida por una suspensión o solución del compuesto o sal
farmacéuticamente aceptable en uno o más portadores líquidos
adecuados, por ejemplo etanol, glicerina, sorbitol, solvente no
acuoso, tal como polietilenglicol, aceites o agua, opcionalmente con
un agente de suspensión, un agente solubilizante (tal como una
ciclodextrina), conservante, surfactante, agente humectante, agente
saborizante o colorante. Alternativamente, puede prepararse una
formulación líquida a partir de polvos reconstituibles.
Por ejemplo, pueden reconstituirse con agua
polvos que contienen compuesto activo, agente de suspensión,
sacarosa y un edulcorante, formando una suspensión, y puede
preparase un jarabe a partir de polvos que contienen ingrediente
activo, sacarosa y un edulcorante.
Puede prepararse una composición en la forma de
un comprimido utilizando cualquier portador o portadores
farmacéuticos adecuados utilizados rutinariamente para preparar
composiciones sólidas. Entre los ejemplos de dichos portadores se
incluyen estearato de magnesio, almidón, lactosa, sacarosa, celulosa
microcristalina y ligantes, por ejemplo polivinilpirrolidona. El
comprimido también puede proporcionarse con un recubrimiento de
película de color, o incluirse color como parte del portador o
portadores. Además, puede formularse compuesto activo en una forma
de dosificación de liberación controlada tal como un comprimido que
comprende una matriz hidrofílica o hidrofóbica.
Puede prepararse una composición en la forma de
una cápsula utilizando procedimientos de encapsulación rutinarios,
pro ejemplo mediante la incorporación de compuesto activo y
excipientes en una cápsula de gelatina dura. Alternativamente,
puede prepararse una matriz semisólida de compuesto activo y
polietilenglicol de alto peso molecular y rellenarse en una cápsula
de gleatina dura o una solución de compuesto activo en
polietilenglicol o una suspensión en aceite comestible, por ejemplo
puede prepararse parafina líquida o aceite de coco fraccionado y
rellenarse en una cápsula de gelatina blanda.
Los ligantes de comprimido que pueden incluirse
son acacia, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica,
polivinilpirrolidona (Povidona), hidroxipropilmetilcelulosa,
sacarosa, almidón y etilcelulosa. Entre los lubricantes que pueden
utilizarse se incluyen estearato de magnesio u otros estearatos
metálicos, ácido esteárico, silicona líquida, talco, ceras y sílice
coloidal.
También pueden utilizarse agentes saborizantes,
tales como menta, aceite de gaulteria, saborizante de cereza o
similar. Además, puede resultar deseable añadir un agente colorante
para mejorar la apariencia de la forma de dosificación o para
ayudar a identificar el producto.
Los compuestos de la invención y las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos que son activos cuando
se administran parenteralmente pueden formularse para la
administración intramuscular, intratecal o intravenosa.
Una composición típica para la administración
intramuscular o intratecal está constituida por una suspensión o
solución de ingrediente activo en un aceite, por ejemplo aceite de
cacahuete o aceite de sésamo. Una composición típica para la
administración intravenosa o intratecal está constituida por una
solución acuosa isotónica estéril que contiene, por ejemplo,
ingrediente activo y dextrosa o cloruro sódico, o una mezcla de
dextrosa y cloruro sódico. Otros ejemplos son solución Ringer
lactato para inyección, solución de Ringer más dextrosa lactato
para inyección, normosol-M y dextrosa, isolito E,
solución de Ringer acilada para inyección y similares.
Opcionalmente, pueden incluirse en la formulación un cosolvente, por
ejemplo polietilenglicol; un agente quelante, por ejemplo ácido
etilendiamina tetraacético; un agente solubilizante, por ejemplo una
ciclodextrina; y un antioxidante, por ejemplo metabisulfito sódico.
Alternativamente, la solución puede secarse por congelación y
reconstituirse a continuación con un solvente adecuado
inmediatamente antes de la administración.
En una forma de realización preferida, los
derivados glucopéptidos de la presente invención se formulan en una
solución acuosa que contiene una ciclodextrina. En otra forma de
realización preferida, los derivados glucopéptido de la presente
invención se formulan en forma de polvos liofilizados que contiene
una ciclodextrina o en forma de polvos estériles que contienen una
ciclodextrina. Preferentemente la ciclodextrina es
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
o sulfobutil éter \beta-ciclodextrina, más
preferentemente, la ciclodextrina es
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina.
Típicamente, en una solución inyectable la ciclodextrina comprende
aproximadamente 1 a 25 por ciento en peso, preferentemente
aproximadamente 2 a 10 por ciento en peso, más preferentemente,
aproximadamente 4 a 6 por ciento en peso, de la formulación.
Además, la relación en peso de ciclodextrina a derivado glucopéptido
se encuentra preferentemente comprendida entre aproximadamente 1:1
y aproximadamente 10:1.
Los compuestos de la invención y sus sales
farmacéuticamente aceptables que son activos en la administración
rectal pueden ser formulados como supositorios. Una formulación de
supositorio típica estará generalmente constituida por un principio
activo con un agente aglutinante y/o lubricante tal como una
gelatina o manteca de cacao u otra cera sintética o vegetal de bajo
punto de fusión o grasa.
Los compuestos de la presente invención y sus
sales farmacéuticamente aceptables que resultan activos en la
administración tópica pueden ser formulados como composiciones
transdérmicas o dispositivos de liberación transdérmica
("parches"). Dichas composiciones comprenden, por ejemplo, un
soporte, reservorio de compuesto activo, una membrana de control,
revestimiento y adhesivo de contacto. Dichos parches transdérmicos
pueden ser utilizados para proporcionar la infusión continua o
discontinua de los compuestos de la presente invención en
cantidades controladas. La preparación y la utilización de los
parches transdérmicos para la liberación de los agentes
farmacéuticos son bien conocidas en la técnica. Ver, por ejemplo, la
patente US nº 5.023.252, publicada el 11 de junio de 1991. Dichos
parches pueden prepararse para la liberación continua, pulsátil, o
por necesidad, de agentes farmacéuticos.
El compuesto activo resulta efectivo con
respecto a un intervalo de dosificación amplio y es administrado
generalmente en una cantidad farmacéuticamente efectiva. Debe
apreciarse, no obstante, que la cantidad del compuesto en realidad
administrada resultará determinada por un médico, en vista de las
circunstancias pertinentes, que comprenden la afección que se debe
tratar, la ruta seleccionada de administración, el compuesto
realmente administrado y su actividad relativa, la edad, el peso y
la respuesta del paciente individual, la intensidad de los síntomas
en los pacientes, y similares.
Las dosis adecuadas están comprendidas en el
intervalo general de 0,01 a 100 mg/kg/día, preferentemente
0,1 a 50 mg/kg/día. Para un humano de 70 kg tipo, ésta ascendería a
0,7 mg a 7 g por día, o preferentemente 7 mg a 3,5 g por día. Una
dosis más preferida para un humano es de aproximadamente 500 mg a
aproximadamente 2 g por día.
Otras formulaciones adecuadas para la
utilización en la presente invención pueden encontrarse en
Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company,
Philadelphia, PA, 17a edición, 1985.
Los ejemplos de formulación siguientes ilustran
composiciones farmacéuticas representativas de la presente
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de formulación
A
El presente ejemplo ilustra la preparación de
una composición farmacéutica representativa para la administración
oral de un compuesto de la presente invención:
| Ingredientes | Cantidad por comprimido (mg) |
| Compuesto activo | 200 |
| Lactosa, secado por pulverización | 148 |
| Estearato de magnesio | 2 |
Los ingredientes mencionados anteriormente se
mezclaron y se introdujeron en una cápsula de gelatina de cáscara
dura.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de formulación
B
El presente ejemplo ilustra la preparación de
otra composición farmacéutica representativa para la administración
oral de un compuesto de la presente invención:
| Ingredientes | Cantidad por comprimido (mg) |
| Compuesto activo | 400 |
| Almidón de maíz | 50 |
| Lactosa | 145 |
| Estearato de magnesio | 5 |
Los ingredientes mencionados anteriormente se
mezclaron íntimamente y se comprimieron para formar comprimidos
ranurados.
Ejemplo de formulación
C
El presente ejemplo ilustra la preparación de
una composición farmacéutica representativa para la administración
oral de un compuesto de la presente invención.
Se preparó una suspensión oral que presentaba la
composición siguiente.
| Ingredientes | |
| Compuesto activo | 1,0 g |
| Ácido fumárico | 0,5 g |
| Cloruro sódico | 2,0 g |
| Metilparabén | 0,1 g |
| Azúcar granulado | 25,5 g |
| Sorbitol (solución al 70%) | 12,85 g |
| Veegum K (Vanderbilt Co.) | 1,0 g |
| Saborizante | 0,035 ml |
| Colorantes | 0,5 mg |
| Agua destilada | c.s. hasta 100 ml |
Ejemplo de formulación
D
El presente ejemplo ilustra la preparación de
una composición farmacéutica representativa que contiene un
compuesto de la presente invención.
Se preparó una preparación inyectable tamponada
a pH 4, que presentaba la composición siguiente:
| Ingredientes | |
| Compuesto activo | 0,2 g |
| Solución de tampón acetato sódico (0,4 M) | 2,0 ml |
| HCl (1 N) | c.s. hasta pH 4 |
| Agua (destilada, estéril) | c.s. hasta 20 ml |
Ejemplo de formulación
E
El presente ejemplo ilustra la preparación de
una composición farmacéutica representativa para la inyección de un
compuesto de la presente invención.
Se preparó una solución reconstituida mediante
la adición de 20 ml de agua estéril a 1 g del compuesto de la
presente invención. Antes de la utilización, la solución se diluyó
con 200 ml de un líquido intravenoso que era compatible con el
compuesto activo. Dichos líquidos se seleccionaron de entre solución
de dextrosa al 5%, cloruro sódico al 0,9% o mezcla de dextrosa al
5% y cloruro sódico al 0,9%. Otros ejemplos son solución de Ringer
lactato para inyección, solución de Ringer lactato más solución de
dextrosa al 5% para inyección, Normosol-M y
dextrosa al 5%, Isolyte E y solución Ringer acilada para
inyección.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de formulación
F
El presente ejemplo ilustra la preparación de
una composición farmacéutica representativa que contiene un
compuesto de la presente invención.
Se preparó una preparación inyectable que
presentaba la composición siguiente.
| Ingredientes | |
| Compuesto activo | 0,1 a 5,0 g |
| Hidroxipropil-\beta-ciclodextrina | 1 a 25 g |
| Solución acuosa de dextrosa al 5% (estéril) | c.s. hasta 100 ml |
Los ingredientes mencionados anteriormente se
mezclaron y el pH se ajustó a 3,5 \pm 0,5 utilizando HCl 0,5 N o
NaOH 0,5 N.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de formulación
G
El presente ejemplo ilustra la preparación de
una composición farmacéutica representativa que contenía un
compuesto de la presente invención.
Se preparó una solución congelada adecuada para
la inyección que presentaba la composición siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
| Solución congelada | |
| Compuesto activo | 250 mg a 1.000 mg |
| Hidroxipropil-\beta-ciclodextrina | 250 mg a 10 g |
| Excipientes, por ejemplo dextrosa | 0 a 50 g |
| Agua para inyección | 10 a 100 ml |
\vskip1.000000\baselineskip
La proporción en peso de
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
a compuesto activo típicamente se encuentra comprendida entre
aproximadamente 1:1 y aproximadamente 10:1.
Procedimiento representativo: se disolvieron
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
y excipientes en aproximadamente 80% de agua para inyección y se
añadió y se disolvió el compuesto activo. El pH se ajustó con
hidróxido sódico 1 M a 4,7 \pm 0,3 y después se ajustó el volumen
a 95% del volumen final con agua para inyección. Se midió el pH,
ajustándolo en caso necesario, y el volumen se ajustó hasta el
volumen final con agua para inyección. A continuación, la
formulación se filtró hasta la esterilidad a través de un filtro de
0,22 micrómetros y se introdujo en un vial estéril bajo condiciones
asépticas. Se tapó el vial, se etiquetó y se almacenó bajo
congelación.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de formulación
H
El presente ejemplo ilustra la preparación de
una composición farmacéutica representativa que contiene un
compuesto de la presente invención.
Se prepararon polvos liofilizados útiles para
preparar una solución inyectable, que presentaban la composición
siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
| Polvos liofilizados | |
| Compuesto activo | 250 mg a 1.000 mg |
| Hidroxipropil-\beta-ciclodextrina | 250 mg a 10 g |
| Excipientes, por ejemplo manitol, sacarosa y/o lactosa | 0 a 50 g |
| Agente tamponador, por ejemplo citrato | 0 a 500 mg |
\vskip1.000000\baselineskip
La proporción en peso de
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
a compuesto activo típicamente se encuentra comprendida entre
aproximadamente 1:1 y aproximadamente 10:1.
Procedimiento representativo: se disolvieron
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
y excipientes y/o agentes tamponadores, en caso de añadirse, en
aproximadamente 60% de agua para inyección. Se añadió el compuesto
activo y se disolvió, y el pH se ajustó con hidróxido sódico 1 M a
un valor comprendido entre 4,0 y 5,0 y el volumen se ajustó a 95%
del volumen final con agua para inyección. Se midió el pH,
ajustándolo en caso necesario, y el volumen se ajustó hasta el
volumen final con agua para inyección. A continuación, la
formulación se filtró hasta la esterilidad a través de un filtro de
0,22 micrómetros y se introdujo en un vial estéril bajo condiciones
asépticas. A continuación, la formulación se secó por congelación
utilizando un ciclo de liofilización apropiado. Se tapó el vial
(opcionalmente bajo vacío parcial o bajo nitrógeno seco), se
etiquetó y se almacenó a temperatura ambiente o bajo
refrigera-
ción.
ción.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de formulación
I
El presente ejemplo ilustra la preparación de
una composición farmacéutica representativa que contiene un
compuesto de la presente invención.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Se prepararon polvos estériles útiles para
preparar una solución inyectable que presentaba la composición
siguiente.
| Polvos estériles | |
| Compuesto activo | 250 mg a 1.000 mg |
| Hidroxipropil-\beta-ciclodextrina | 250 mg a 10 g^{1} |
| Excipientes | Opcional |
La proporción en peso de
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
al compuesto activo típicamente se encuentra comprendida entre
aproximadamente 1:1 y aproximadamente 10:1.
Procedimiento representativo: se dispersaron
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
y el compuesto activo (y cualquier excipiente) en un recipiente
estéril apropiado y se selló el recipiente (opcionalmente bajo vacío
parcial o bajo nitrógeno seco), se etiquetó y se almacenó a
temperatura ambiente o bajo refrigeración.
Las formulaciones farmacéuticas indicadas en los
ejemplos de formulación H e I anteriores pueden administrarse
intravenosamente en un paciente por parte del personal médico
apropiado con el fin de tratar o de prevenir las infecciones
Gram-positivas. Para la administración, las
formulaciones anteriormente indicadas pueden reconstituirse y/o
diluirse con un diluyente, tal como dextrosa al 5% o solución salina
estéril, de la manera siguiente:
Procedimiento representativo: los polvos
liofilizados del ejemplo de formulación H (por ejemplo conteniendo
1.000 mg de compuesto activo) se reconstituyen con 20 ml de agua
estéril y la solución resultante se diluye adicionalmente con 80 ml
de solución salina estéril en una bolsa de infusión de 100 ml. A
continuación, la solución diluida se administra en el paciente
intravenosamente durante un periodo de entre 30 y 120 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de formulación
J
El presente ejemplo ilustra la preparación de
una composición farmacéutica representativa para la aplicación
tópica de un compuesto de la presente invención.
| Ingredientes | Gramos |
| Compuesto activo | 0,2 a 10 |
| Span 60 | 2 |
| Tween 60 | 2 |
| Aceite mineral | 5 |
| Petrolatum | 10 |
| Metilparabén | 0,15 |
| Propilparabén | 0,05 |
| BHA (hidroxianisol butilado) | 0,01 |
| Agua | c.s. hasta 100 |
La totalidad de los ingredientes indicados
anteriormente, excepto el agua, se combinaron y se calentaron a
60ºC bajo agitación. A continuación, se añadió una cantidad
suficiente de agua a 60ºC bajo agitación vigorosa con el fin de
emulsionar los ingredientes, y después se añadió c.s. hasta 100
g.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de formulación
K
El presente ejemplo ilustra la preparación de
una composición farmacéutica representativa que contiene un
compuesto de la presente invención.
Se preparó un supositorio de peso total 2,5
gramos que presentaba la composición siguiente:
| Ingredientes | |
| Compuesto activo | 500 mg |
| Witepsol H-15* | Equilibrio |
| (*triglicéridos de ácido graso vegetal saturado, un producto de Riches-Nelson, Inc., New York, N.Y. |
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Los compuestos glucopéptido de la presente
invención y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos
resultan útiles en tratamientos médicos y muestran actividad
biológica, incluyendo actividad antibacteriana, que puede
demostrarse utilizando los ensayos descritos en la presente memoria.
Estos ensayos son bien conocidos por los expertos en la materia, y
se hace referencia a los mismos y se describen en Lorian,
"Antibiotics in Laboratory Medicine", cuarta edición, Williams
y Wilkins, 1991.
De acuerdo con lo expuesto anteriormente, la
presente invención proporciona métodos para tratar enfermedades
bacterianas o infecciosas, especialmente las causadas por
microorganismos Gram-positivos, en animales. Los
compuestos de la presente invención resultan particularmente útiles
en el tratamiento de infecciones causadas por estafilococos
resistentes a la meticilina. Además, los compuestos resultan útiles
en el tratamiento de infección debida a enterococos, incluyendo
enterococos resistentes a la vancomicina (VRE). Entre los ejemplos
de dichas enfermedades se incluyen infecciones estafilocócicas
severas, tales como la endocarditis estafilocócica y la septicemia
estafilocócica. El animal tratado puede ser susceptible o
encontrarse infectado por el microorganismo. El método de
tratamiento típicamente comprende administrar en el animal una
cantidad de un compuesto de la presente invención que resulta
efectiva para dicho fin.
En la práctica de dicho método, el antibiótico
puede administrarse en una única dosis diaria o en múltiples dosis
diarias. El régimen de tratamiento puede requerir la administración
a lo largo de periodos de tiempo prolongados, por ejemplo durante
varios días o durante una a seis semanas. La cantidad por dosis
administrada o la cantidad total administrada depende de factores
tales como la naturaleza y la severidad de la infección, la edad y
la salud general del paciente, la tolerancia del paciente para el
antibiótico y el microorganismo o microorganismos en la
infección.
infección.
Entre otras propiedades, los compuestos
glucopéptido de la invención se ha descubierto que presentan
toxicidad reducida en mamíferos cuando se administran en un
mamífero. Por ejemplo, los derivados sacáridos
C-terminales y R-terminales de la
invención se ha encontrado que presentan una acumulación reducida en
hígado y/o riñones en comparación con los compuestos sustituidos no
con sacáridos. Además, determinados compuestos de la presente
invención se prevé que presenten una nefrotoxicidad reducida.
Además, se ha descubierto que la adición de un compuesto
ciclodextrina a una composición farmacéutica que contiene los
compuestos glucopéptido de la presente invención reduce
adicionalmente la nefrotoxicidad y/o la acumulación en tejidos del
compuesto glucopéptido cuando se administra en un mamífero.
Los ejemplos sintéticos y biológicos siguientes
se proporcionan con el fin de ilustrar la presente invención y no
deben interpretarse de ninguna manera como limitativos del alcance
de la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
En los ejemplos a continuación, las abreviaturas
siguientes presentan los significados siguientes. Cualquier
abreviatura sin definición presenta el significado aceptado de
manera general. A menos que se indique lo contrario, todas las
temperaturas se encuentran en grados Celsius.
- ACN=
- Acetonitrilo
- BOC, Boc=
- terc-butoxicarbonilo
- DIBAL-H=
- hidruro de diisobutilaluminio
- DIPEA=
- Diisopropiletilamina
- DMF=
- N,N-dimetilformamida
- DMSO=
- dimetil sulfóxido
- eq.=
- Equivalente
- EtOAc=
- acetato de etilo
- Fmoc=
- 9-fluorenilmetoxicarbonilo
- HOBT=
- 1-hidroxibenzotriazol hidrato
- Me=
- Metilo
- PyBOP=
- Hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(pirrolidino)fosfonio
- TEMPO=
- 2,2,6,6-tetrametil-piperidiniloxi, radical libre
- TFA=
- Ácido trifluoroacético
- THF=
- Tetrahidrofurano
- TLC, tlc=
- Cromatografía en capa fina
En los ejemplos siguientes, se adquirió
hidrocloruro de vancomicina semihidrato de Alpharma, Inc., Fort Lee,
NJ 07024 (Alpharma AS, Oslo, Noruega). Otros reactivos y sustratos
se encuentran disponibles de Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI
53201.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento general
A
A una mezcla de vancomicina (1 eq.) y el
aldehído deseado (1,3 eq.) en DMF se le añadió DIPEA (2 eq.). La
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 a 2 horas y se
realizó el seguimiento mediante HLPC en fase reversa. Se añadieron
metanol y NaCNBH_{3} (1 eq.) a la solución, seguido de TFA (3
eq.). Se prolongó la agitación durante una hora adicional a
temperatura ambiente. Tras completar la reacción, se extrajo el
metanol in vacuo. El residuo se precipitó en acetonitrilo. La
filtración proporcionó el producto crudo, que después se purificó
mediante HPLC en fase reversa. Si se desea, en el presente
procedimiento pueden utilizarse otros antibióticos
glucopéptidos.
glucopéptidos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Se disolvió N^{VAN}-
bistrifluoroacetato de deciloxietil-vancomicina (1
g, 0,54 mmoles) en DMF anhidro (5 ml) y se añadió una solución de
PYBOP (0,31 g, 0,59 mmoles) y HOBT (0,09 g, 0,59 mmoles) en DMF (0,1
ml). Tras 5 minutos, se añadió NMM (0,06 ml, 0,54
mmoles), la solución se agitó durante 20 minutos y se añadió NMM
adicional (0,06 ml, 0,55 mmoles). La solución se agitó durante 5
minutos adicionales y se añadió una solución de hidrocloruro de
\delta-N-(D-glucosamina)amida
ácido L-glutámico (0,37 g, 1,1 mmoles) en
DMF (2 ml) y agua (0,5 ml), seguido inmediatamente de NMM (0,35 ml,
3,2 mmoles). La reacción se agitó durante 30 minutos, vertiéndola
después en éter dietílico (140 ml) y acetonitrilo (10 ml). El
sólido resultante se filtró, se lavó con acetonitrilo (2 x 30 ml),
se secó bajo presión reducida y se purificó mediante HPLC en fase
reversa, proporcionando el compuesto del título. MS: calculado (M+)
1.923,9, observado: 1.925.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Se disolvieron bistrifluoroacetato de
N^{VAN}-deciloxietil-vancomicina
(0,83 g, 0,45 mmoles) e hidrocloruro de
\delta-N-(N-metil-D-glucamina)amida
ácido L-glutámico (1,6 g, 4,4 mmoles) en agua (7,5
ml) y acetonitrilo (7,5 ml). Se añadió DIPEA (1,17 ml, 6,7 mmoles)
seguido de formaldehído (0,027 ml, 0,36 mmoles) diluido en agua
(0,6 ml) y acetonitrilo (0,6 ml). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. Se redujo el pH de la solución
a 2 con una solución de ácido trifluoroacético al 50% en agua. La
solución se filtró y se purificó mediante HPLC en fase reversa,
proporcionando el compuesto del título. MS: calculado (M+) 1.969,9,
observado (MH+)
1.971,2.
1.971,2.
Mediante la utilización de los procedimientos
anteriores y los materiales de partida apropiados, se prepararon
los compuestos mostrados en la Tabla I. Los datos espectrales de
masa para estos compuestos eran los siguientes:
Ejemplo
3
Se obtuvieron cepas bacterianas de la American
Type Culture Collection (ATCC), Stanford University Hospital (SU),
Kaiser Permanent Regional Laboratory en Berkeley (KPB),
Massachusetts General Hospital (MGH), Centers for Disease Control
(CDC), San Francisco Veterans' Administration Hospital (SFVA) o The
University of California San Francisco Hospital (UCSF). Se
fenotiparon enterococos resistentes a vancomicina como Van A o Van B
basándose en la sensibilidad de los mismos frente a la
teicoplanina. Se obtuvieron de Mayo Clinic enterococos resistentes
a vancomicina que habían sido genotipados como Van A, Van B, Van C1
o Van C.
Se midieron las concentraciones inhibidoras
mínimas (MICs) en un procedimiento de microdilución en caldo
siguiendo las directrices del NCCLS. Rutinariamente, los compuestos
se diluyeron seriadamente en caldo Mueller-Hinton
en placas de microtitulación de 96 pocillos. Se diluyeron cultivos
dejados durante la noche de cepas bacterianas basándose en la
absorbancia a 600 nm de manera que la concentración final en cada
pocillo fuese 5 x 10^{5} cfu/ml. Las placas se introdujeron
nuevamente en un incubador a 35ºC. Al día siguiente (o tras 24 horas
en el caso de cepas de enterococos), se determinaron las MIC
mediante inspección visual de las placas. Entre las cepas sometidas
a ensayo rutinariamente en el cribado inicial se incluían
Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MSSA),
Staphylococcus aureus resistente a meticilina,
Staphylococcus epidermidis sensible a meticilina (MSSE),
Staphylococcus epidermidis resistente a meticilina,
Enterococcus faecium sensible a vancomicina (VSE Fm),
Enterococcus faecalis sensible a vancomicina (VSE Fs),
Enterococcus faecalis resistente a vancomicina también
resistente a teicoplanina (VRE Fm Van A), Enterococcus
faecium resistente a vancomicina sensible a teicoplanina (VRE
Fm Van B), Enterococcus faecalis resistente a vancomicina
también resistente a teicoplanina (VRE Fs VanA), Enterocccus
faecalis resistente a vancomicina sensible a teicoplanina (VRE
Fs Van B), Enterococcus gallinarium del genotipo Van A (VRE
Gm Van A), Enterococcus gallinarium del genotipo Van
C-1 (VRE Gm Van C-1),
Enterococcus casseliflavus del genotipo Van
C-2 (VRE Cs Van C-2),
Enterococcus flavescens del genotipo Van C-2
(VRE Fv Van C-2) y Streptococcus pneumoniae
sensible a penicilina (PSSP) y Streptococcus pneumoniae
resistente a penicilina (PSRP). Debido a la incapacidad de PSSP y
PSRP de crecer bien en caldo Mueller-Hinton, se
determinaron las MIC con aquellas cepas utilizando caldo TSA
suplementado con sangre desfibrinada o con placas de sangre-ágar.
Los compuestos que presentaban actividad significativa contra las
cepas indicadas anteriormente se sometieron a continuación a ensayo
para los valores de MIC en un panel mayor de aislados clínicos que
incluía las especies indicadas anteriormente, así como
Staphylococcus coagulasa-negativo no
especiado tanto sensible como resistente a la meticilina
(MS-CNS y MR-CNS). Además, se
sometieron a ensayo para MIC contra organismos
Gram-negativos, tales como Escherichia coli
y Pseudomonas aeruginosa.
Se llevaron a cabo experimentos para determinar
el tiempo requerido para eliminar las bacterias tal como se
describe en Lorian, "Antibiotics in Laboratory Medicine",
cuarta edición, Williams and Wilkins, 1991. Estos experimentos se
llevaron a cabo normalmente con cepas tanto de estafilococos como de
enterococos.
Brevemente, se seleccionaron varias colonias de
una placa de ágar y se cultivaron a 35ºC bajo agitación constante
hasta alcanzar una turbidez de aproximadamente 1,5 y 10^{8}
CFU/ml. A continuación, la muestra se diluyó hasta aproximadamente
6 x 10^{6} CFU/ml y se continuó la incubación a 35ºC bajo
agitación constante. Se extrajeron alícuotas en diversos momentos y
se llevaron a cabo cinco diluciones seriadas de diez veces. Se
utilizó el método de vertido en placa para determinar el número de
unidades formadoras de colonias (CFU).
En general, los compuestos de la invención eran
activos en los ensayos in vitro anteriormente indicados y
demostraron un amplio espectro de actividad.
En estos estudios, se administró un compuesto de
la presente invención intravenosamente o subcutáneamente y se
observó durante 5 a 15 minutos. En caso de no observarse efectos
adversos, se incrementó la dosis en un segundo grupo de ratones. Se
continuó realizando este incremento de dosis hasta producirse la
muerte; en caso contrario se maximizaba la dosis. Generalmente, la
dosificación se inició a 20 mg/kg y se incrementó en 20 mg/kg cada
vez hasta alcanzar la dosis máxima tolerada (MTD).
Se administró en ratones un compuesto de la
presente invención intravenosamente o subcutáneamente a una dosis
terapéutica (en general de aproximadamente 50 mg/kg). Se
introdujeron grupos de animales en jaulas metabólicas de manera que
pudiese recogerse orina y heces para el análisis. Se sacrificaron
grupos de animales (n=3) en diversos tiempos (10 minutos, 1 hora y
4 horas). Se recogió sangre mediante punción cardíaca y se
recolectaron los órganos siguientes: pulmones, hígado, corazón,
cerebro, riñones y bazo. Los tejidos se pesaron y se prepararon
para el análisis de HPLC. Se utilizó el análisis de HPLC en los
homogenados y líquidos de tejidos para determinar la concentración
del compuesto de ensayo o (III) presente. También se determinaron
los productos metabólicos resultantes de cambios en el compuesto de
ensayo en esta unión.
En este modelo, se administró en ratones (N=5 ó
10 ratones por grupo) intraperitonealmente una cepa apropiadamente
virulenta de bacteria (más comúnmente S. aureus o E.
faecalis o E. faecium). Las bacterias se combinaron con
mucina gástrica para incrementar la virulencia. La dosis de
bacterias (normalmente 10^{5} a 10^{7}) era la suficiente para
inducir la muerte en la totalidad de los ratones en un periodo de
tres días. Una hora tras la administración de las bacterias, se
administró un compuesto de la presente invención en una sola dosis
IV o subcutáneamente. Se administró cada dosis a grupos de 5 a 10
ratones, a dosis típicamente comprendidas entre un máximo de
aproximadamente 20 mg/kg y un mínimo inferior a 1 mg/kg. Se
administró un control positivo (normalmente vancomicina con la
cepas sensibles a vancomicina) en cada experimento. Se calculó a
partir de los resultados la dosis a la que se salvaba
aproximadamente 50% de los animales.
En este modelo, se evaluó la actividad
antibacteriana de un compuesto de la presente invención contra una
cepa apropiadamente virulenta de bacteria (más comúnmente S.
aureus o E. faecalis o E. faecium, sensibles o
resistentes a vancomicina). Los ratones se convirtieron en
neutropénicos mediante la administración de ciclofosfamida a una
dosis de 200 mg/kg el día 0 y el día 2. El día 4 se infectaron en el
muslo anterior izquierdo mediante una inyección IM de una única
dosis de bacterias. A continuación, se administró en los ratones el
compuesto de ensayo una hora después de las bacterias y en diversos
métodos posteriores (normalmente 1, 2,5, 4 y 24 horas) se
sacrificaron los ratones (3 en cada punto del tiempo) y se extrajo
el muslo, se homogeneizó y se determinó el número de CFU (unidades
formadoras de colonia) mediante siembra en placa. También se sembró
sangre en placa para determinar las CFU en la sangre.
Puede determinarse la tasa a la que se elimina
un compuesto de la presente invención de la sangre en ratas o en
ratones. En ratas, los animales de ensayo se canularon en la vena
yugular. Se administró el compuesto de ensayo mediante inyección en
la vena de la cola y se extrajo sangre en diversos puntos temporales
(normalmente 5, 15, 30, 60 minutos y 2, 4, 6 y 24 horas) a partir
de la cánula. En ratones, el compuesto de ensayo también se
administró mediante inyección en la vena de la cola y en diversos
puntos del tiempo. Se obtuvo sangre normalmente mediante punción
cardíaca. Se determinó mediante HPLC la concentración del compuesto
de ensayo remanente.
En general, los compuestos de la invención se
encontraban activos en el ensayo in vivo indicado
anteriormente y se demostraron un amplio espectro de actividad.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Este procedimiento se utiliza para examinar la
distribución en tejidos, la excreción y el metabolismo de un
compuesto de ensayo marcado radioactivamente en ratas tanto macho
como hembra tras la infusión intravenosa a una dosis de 10 mg/kg.
Ratas Sprague-Dawley macho y hembra (n=2 por sexo
por compuesto) recibieron dosis de compuesto de ensayo marcado con
^{3}H a dosis de 10 (400 \muCi/kg) y 12,5 mg/kg
(100 \muCi/kg), respectivamente, mediante infusión intravenosa
(\sim2 minutos). El compuesto de ensayo se formuló en
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
al 5% en forma de solución de 2,5 mg/ml. Se recogieron
orina y heces de las jaulas a lo largo de un periodo de 24 horas. A
las 24 horas tras la dosificación, se sacrificaron los animales y
se extrajeron tejidos. Se analizaron suero, orina y tejidos para
radioactividad total mediante oxidación seguido de recuento de
centelleo líquido. Se extrajeron muestras de orina y de tejidos
seleccionados y se analizaron mediante HPLC en fase reversa con
detector de flujo radioactivo para la presencia de metabolitos
potenciales.
Se utilizó el procedimiento para evaluar la
distribución en tejidos de un compuesto de ensayo en ratas tras la
administración de una dosis única mediante infusión. Ratas
Sprague-Dawley macho (n=3 por grupos de
dosificación) recibieron dosis de 50 mg/kg de un compuesto de
ensayo. Se utilizaron dos formulaciones: PEG 400 al 30% y
sulfobutiléter-\beta-ciclodextrina
al 10%. Se recogieron muestras de orina de jaulas a lo largo de 24
horas. Se recogieron muestras de sangre para el análisis químico
del suero y determinación de la concentración. Se extrajeron hígado
y riñones para la evaluación histológica. Se homogeneizó un riñón y
parte del hígado para el análisis de concentración utilizando HPLC
en fase reversa con detección de UV. Se determinaron las
concentraciones de fármaco en muestras de orina y de suero mediante
análisis de LC-MS.
También se utilizó este procedimiento para
evaluar la acumulación potencial en tejidos de un compuesto de
ensayo en ratas tras la administración de múltiples dosis mediante
infusión intravenosa. Ratas Sprague-Dawley macho y
hembra (n=4 por sexo por grupo de dosificación) recibieron dosis de
un compuesto de ensayo a dosis de 12,5, 25 y 50 mg/kg al día
durante siete días. Se sacrificaron los animales el día 1 (n=3 por
sexo por grupo de dosificación) tras la última dosis administrada.
Se retuvo un animal por dosis por grupo de dosificación como animal
de recuperación y se sacrificó el día 7 tras la última dosis
administrada. El compuesto de ensayo se formuló en
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
al 5% o en sacarosa al 1%/dextrosa al 4,5%. Se recogieron muestras
de orina de las jaulas los días 1 y 7 tras la dosificación. Se
recogieron muestras de sangre para el análisis químico del suero y
determinación de la concentración. Se extrajeron el hígado y los
riñones para la evaluación histológica. Se homogeneizó un riñón y
parte del hígado para el análisis de la concentración utilizando
HPLC en fase reversa con detección de UV. Se determinaron las
concentraciones de fármaco en muestras de orina y de suero mediante
análisis de LC-MS.
Claims (13)
1. Compuesto glucopéptido de fórmula II:
en la
que:
- \quad
- R^{19} es hidrógeno,
- \quad
- R^{20} es -R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x}, R^{f}, -C(O)R^{f} o -C(O)R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x},
- \quad
- R^{3} es -OH o un sustituyente que comprende un grupo sacárido y un grupo carboxi;
- \quad
- R^{5} es hidrógeno o un sustituyente que comprende un grupo sacárido y un grupo carboxi;
- \quad
- cada R^{a} es seleccionado independientemente de entre el grupo constituido por alquileno, alquileno sustituido, alquenileno, alquenileno sustituido, alquinileno y alquinileno sustituido,
- \quad
- cada Y es seleccionado independientemente de entre el grupo constituido por oxígeno, azufre, -S-S-, -NR^{c}-, -S(O)-, -SO_{2}-, -NR^{c}C(O)-, -OSO_{2}-, -OC(O)-, -NR^{c}SO_{2}-, -C(O)NR^{c}-, -C(O)O-, SO_{2}NR^{c-}, -SO_{2}O-, -P(O)(OR^{c})O-, -P(O)(OR^{c})NR^{c}-, -OP(O)(OR^{c})O-, -OP(O)(OR^{c})NR'-, -OC(O)O-, -NR^{c}C(O)O-, -NR^{c}C(O)NR^{c}-, -OC(O)NR^{c}-, -C(=O)- y -NR^{c}SO_{2}NR^{c}-;
- \quad
- cada R^{c} es seleccionado independientemente de entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo, heterocíclico y -C(O)R^{d};
- \quad
- cada R^{d} es seleccionado independientemente de entre el grupo constituido por alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo y heterocíclico;
- \quad
- cada R^{b} es seleccionado independientemente de entre el grupo constituido por un enlace covalente, alquileno, alquileno sustituido, alquenileno, alquenileno sustituido, alquinileno y alquinileno sustituido, con la condición de que R^{b} no sea un enlace covalente cuando Z es hidrógeno;
- \quad
- cada Z es seleccionado independientemente de entre hidrógeno, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo y heterocíclico;
- \quad
- X es 1 ó 2; y
- \quad
- cada R^{f} es independientemente alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo, o heterocíclico;
- \quad
- con la condición de que por lo menos uno de entre R^{3} y R^{5} sea un sustituyente que comprende un grupo sacárido y un grupo carboxi;
- \quad
- o una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero del mismo;
- \quad
- con la condición de que el glucopéptido no sea un compuesto de fórmula II:
- a)
- en la que R^{3} es N-(ácido 2-amino-2-desoxiglucónico); R^{5} es hidrógeno; R^{19} es hidrógeno; y R^{20} es -NH-CH_{2}CH_{2}-NH-(CH_{2})_{9}CH_{3}, o
- b)
- en la que R^{3} es OH; R^{5} es -CH_{2}-N-(ácido 2-amino-2-desoxiglucónico); R^{19} es hidrógeno; y R^{20} es -CH_{2}CH_{2}-NH-(CH_{2})_{9}CH_{3}.
2. Glucopéptido según la reivindicación 1, en el
que R^{3} presenta la fórmula
-N(R^{w})-R^{y}-R^{x};
en la que R^{w} es hidrógeno o alquilo; R^{y} es alquileno
sustituido, que se encuentra sustituido con un grupo carboxi; y
R^{x} es un sacárido.
3. Glucopéptido según la reivindicación 2, en
el que R^{3} presenta la fórmula III:
en la que uno de entre R^{g} y
R^{h} es un sacárido y el otro de entre R^{g} y R^{h} es
OH.
4. Glucopéptido según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que R es un sustituyente que comprende
un grupo sacárido y un grupo carboxi que presenta la fórmula
-CH_{2}N(R^{w})-R^{y}-R^{x};
en la que R^{w} es hidrógeno o alquilo; R^{y} es alquileno
sustituido, que se encuentra sustituido con por lo menos un grupo
carboxi; y R^{x} es un sacárido.
5. Glucopéptido según la reivindicación 4, en el
que R^{5} presenta la fórmula IV:
en la que uno de entre RID y
R^{n} es un sacárido, y el otro es
OH.
6. Glucopéptido según la reivindicación 4, en el
que R^{5} presenta la fórmula V:
7. Glucopéptido según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que R^{20} es
-CH_{2}CH_{2}-NH-(CH_{2})_{9}
CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NH-(CH_{2})_{8}-CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NH-(CH_{2})_{7}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-(CH_{2})_{9}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-(CH_{2})_{11}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{8}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{9}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{10}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{8}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{9}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{3}-CH=CH-(CH_{2})_{4}CH_{3} (trans), -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{7}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}-S-(O)-(CH_{2})_{9}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{6}Ph, -CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{8}Ph, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{8}
Ph, -CH_{2}CH_{2}-NH-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph, -CH_{2}CH_{2}-NH-CH_{2}-4-[4-(CH_{3})_{2}CHCH_{2}-]-Ph, -CH_{2}CH_{2}-NH-CH_{2}-4-(4-CF_{3}-Ph)-Ph, -CH_{2}HC_{2}-S-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph, -CH_{2}CH_{2}-S(O)-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S(O)-CH_{2}-4(4-Cl-Ph)-Ph, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-CH_{2}-4-[3,4-di-Cl-PhCH_{2}O-)-Ph, -CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-CH_{2}-4-[4-(4-Ph)-Ph]-Ph, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-CH_{2}-4-(Ph-C\equivC-)-Ph, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-4-(naft-2-il)-Ph, 4-(4-clorofenil)bencilo o 4-(4-clorobenciloxi)bencilo.
CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NH-(CH_{2})_{8}-CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NH-(CH_{2})_{7}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-(CH_{2})_{9}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-(CH_{2})_{11}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{8}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{9}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{10}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{8}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{9}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{3}-CH=CH-(CH_{2})_{4}CH_{3} (trans), -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{7}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}-S-(O)-(CH_{2})_{9}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{6}Ph, -CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{8}Ph, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{8}
Ph, -CH_{2}CH_{2}-NH-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph, -CH_{2}CH_{2}-NH-CH_{2}-4-[4-(CH_{3})_{2}CHCH_{2}-]-Ph, -CH_{2}CH_{2}-NH-CH_{2}-4-(4-CF_{3}-Ph)-Ph, -CH_{2}HC_{2}-S-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph, -CH_{2}CH_{2}-S(O)-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S(O)-CH_{2}-4(4-Cl-Ph)-Ph, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-CH_{2}-4-[3,4-di-Cl-PhCH_{2}O-)-Ph, -CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-CH_{2}-4-[4-(4-Ph)-Ph]-Ph, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-CH_{2}-4-(Ph-C\equivC-)-Ph, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-4-(naft-2-il)-Ph, 4-(4-clorofenil)bencilo o 4-(4-clorobenciloxi)bencilo.
8. Glucopéptido según la reivindicación 3, en el
que R^{g} es
N-(N-metil-D-glucamina),
R^{h} es OH y R^{20} es
CH_{3}(CH_{2})_{9}
NHCH_{2}CH_{2}-.
NHCH_{2}CH_{2}-.
9. Glucopéptido según la reivindicación 5, en el
que R^{m} es
N-(N-metil-D-glucamina),
R^{n} es OH y R^{20} es
CH_{3}(CH_{2})_{9}
NHCH_{2}CH_{2}-.
NHCH_{2}CH_{2}-.
10. Composición farmacéutica que comprende un
portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente
efectiva de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1
a 9.
11. Composición farmacéutica según la
reivindicación 10, en la que el portador farmacéuticamente aceptable
comprende una solución acuosa de ciclodextrina.
12. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, para su utilización en terapia médica.
13. Utilización de un compuesto según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 9, para la preparación de un
medicamento destinado al tratamiento de una enfermedad bacteriana en
un mamífero.
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