ES2316445T3 - Composicion que contiene una ciclodextrina y un antibiotico glicopeptidico. - Google Patents
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Abstract
Composición farmacéutica que comprende una ciclodextrina y un antibiótico glicopeptídico, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la que el antibiótico glicopeptídico es un compuesto de fórmula I: en la que: R 1 se selecciona de entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo, heterocíclico y -R a -Y-R b -(Z) x; o R 1 es un grupo sacárido de fórmula en la que R 15 es -R a -Y-R b -(Z)x, R f , -C(O)R f , o -C(O)-R a -Y-R b -(Z)x; y R 16 es hidrógeno o metilo; R 2 es hidrógeno o un grupo sacárido opcionalmente sustituido con -R a -Y-R b -(Z)x, R f , -C(O)R f , o -C(O)-R a -Y- R b -(Z) x; R 3 es -OR c , -NR c R c , -O-R a -Y-R b -(Z)x, -NR c -R a -Y-R b -(Z)x, -NR c R e , o -O-R e ; o R 3 es un sustituyente unido por nitrógeno, unido por oxígeno o unido por azufre que comprende uno o más grupos fosfono; R 4 se selecciona de entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, -R 8 -Y-R b -(Z)x, -C(O)R d y un grupo sacárido opcionalmente sustituido con -R a - Y-R b -(Z)x, R f , -C(O)R f , o -C(O)-R a -Y-R b -(Z)x; R 5 se selecciona de entre el grupo constituido por hidrógeno, halo, -CH(R c )-NR c R c , -CH(R c )-NR c R c , -CH(R c )- NR c -R a -Y-R b -(Z)x, -CH(R c )-R x , -CH(R c )-NR c -R a -C(=O)-R x y un sustituyente que comprende uno o más grupos fosfono; R 6 se selecciona de entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, -R 8 -Y-R b -(Z) x, -C(O)R d y un grupo sacárido opcionalmente sustituido con -NR c - R a -Y-R b -(Z)x, o R 5 y R 6 pueden estar unidos, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con -NR c -R a -Y-R b -(Z)x; R 7 se selecciona de entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, -R a -Y-R b -(Z)x, y -C(O)R d ; 26 null ES 2 316 445 T3 R 8 se selecciona de entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo y heterocíclico; R 9 se selecciona de entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo y heterocíclico; R 10 se selecciona de entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo y heterocíclico; o R 8 y R 10 se unen para formar -Ar 1 -O-Ar 2 -, en la que Ar 1 y Ar 2 son independientemente arileno o heteroarileno; R 11 se selecciona de entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo y heterocíclico; o R 10 y R 11 están unidos, junto con los átomos de carbono y nitrógeno a los que están unidos, para formar un anillo heterocíclico; R 12 se selecciona de entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo, heterocíclico; -C(O)R d , -C(NH)R d , -C(O)NR c R c , -C(O)OR d , -C(NH)NR c R c y -R a -Y-R b -(Z)x o R 11 y R 12 se unen, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, para formar un anillo heterocíclico; R 13 se selecciona de entre el grupo constituido por hidrógeno o -OR 14 ; R 14 se selecciona de entre hidrógeno, -C(O)R d y un grupo sacárido; cada R 8 se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por alquileno, alquileno sustituido, alquenileno, alquenileno sustituido, alquinileno y alquinileno sustituido; cada R b se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por un enlace covalente, alquileno, alquileno sustituido, alquenileno, alquenileno sustituido, alquinileno y alquinileno sustituido, con la condición de que R b no sea un enlace covalente cuando Z es hidrógeno; cada R c se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo, heterocíclico y -C(O)R d ; cada R d se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo y heterocíclico; R e es un grupo sacárido; cada R f es independientemente alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo o heterocíclico; R x es un aminosacárido unido por N o un heterociclo unido por N; X 1 , X 2 y X 3 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno o cloro; cada Y se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por oxígeno, azufre, -S-S, -NR c -, -S (O)-, -SO2-, -NR c C(O)-, -OSO2-, -OC(O)-, -NR c SO2-, -C(O)NR c -, -C(O)O-, -SO2NR c -, -SO2O-, -P(O)(OR c )O-, -P (O)(OR c )NR c -, -OP(O)(OR c )O-, -OP(O)(OR c )NR c -, -OC(O)O-, -NR c C(O)O-, -NR c C(O)NR c -, -OC(O)NR c -, -C(=O)y -NR c SO 2NR c -; cada Z se selecciona independientemente de entre hidrógeno, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo y heterocíclico; n es 0, 1 ó 2; y x es 1 ó 2; o una sal o estereoisómero de la misma.
Description
Composición que contiene una ciclodextrina y un
antibiótico glicopeptídico.
La presente solicitud reivindica la prioridad
con respecto a la solicitud provisional US nº 60/201.178, presentada
el 2 de mayo de 2000; y respecto a las solicitudes provisionales US
nº60/213.415; nº 60/213.410; nº 60/213.417; nº 60/213.146;
nº 60/213.428, presentadas todas el 22 de junio de
2000; y para la solicitud provisional US nº 60/226.727, presentada
el 18 de agosto de 2000.
La presente invención se refiere a nuevas
composiciones farmacéuticas que comprenden una ciclodextrina y una
cantidad terapéuticamente eficaz de un antibiótico glicopeptídico
tal como se define a continuación en la presente memoria. La
composición farmacéutica es útil en los procedimientos para el
tratamiento de una enfermedad bacteriana en un mamífero.
Los antibióticos glicopeptídicos y los derivados
lipidados de los mismos son bien conocidos en la materia (véase
Glycopeptide Antibiotics, editado por R. Nagarajan, Marcel
Dekker, Inc. Nueva York (1994)). Para formular el antibiótico
glicopeptídico se ha sugerido la vancomicina con una ciclodextrina
(véase el documento WO 94/12217). Estos compuestos glicopeptídicos
son antibióticos muy eficaces para tratar una amplia variedad de
enfermedades bacterianas en mamíferos. Sin embargo, cuando se
administran a un mamífero, algunos antibióticos glicopeptídicos
presentan propiedades indeseables, tales como una acumulación
excesiva de tejido, nefrotoxicidad, liberación de histamina
(síndrome del hombre rojo) e irritación vascular. Por consiguiente,
hay necesidad de nuevas composiciones farmacéuticas de antibióticos
glicopeptídicos que reduzcan estas propiedades indeseables.
La presente invención proporciona nuevas
composiciones farmacéuticas que comprenden una ciclodextrina y una
cantidad terapéuticamente eficaz de antibiótico glicopeptídico de
fórmula (I) tal como se define en la presente memoria más adelante.
Sorprendentemente, cuando se administran a un mamífero, las
composiciones farmacéuticas de la presente invención presentan una
o más de las propiedades siguientes (a) acumulación reducida del
tejido del antibiótico glicopeptídico, (b) nefrotoxicidad reducida
(c) liberación de histamina reducida (síndrome del hombre rojo) y
(d) irritación vascular reducida, en comparación con una composición
farmacéutica que no contiene la ciclodextrina.
Al reducir los efectos indeseables del
glucopéptido (por ejemplo, la nefrotoxicidad), la administración del
glucopéptido en combinación con una ciclodextrina aumenta el
espectro terapéutico del glucopéptido, y permite que se administre
una cantidad mayor.
Por consiguiente, en uno de sus aspectos de la
composición, la presente invención se refiere a una composición
farmacéutica que comprende una ciclodextrina y una cantidad
terapéuticamente eficaz de un antibiótico glicopeptídico de fórmula
(I), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Esta
composición preferida puede estar en forma de polvo liofilizado o
de polvo esterilizado.
En otro de sus aspectos de la composición, la
presente invención se refiere a una composición farmacéutica que
comprende una solución acuosa de ciclodextrina y una cantidad
terapéuticamente eficaz de antibiótico glicopeptídico de fórmula
(I) o a una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
En otra forma de realización preferida, la
composición farmacéutica comprende:
- (a)
- una cantidad terapéuticamente eficaz de antibiótico glicopeptídico de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma;
- (b)
- 1 a 40 por ciento en peso de una ciclodextrina; y
- (c)
- 60 a 99 por ciento en peso de agua, con la condición de que los componentes de la composición 100 por ciento en peso total.
Preferentemente, la ciclodextrina empleada en
las composiciones farmacéuticas de la presente invención es la
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
o el éter sulfobutílico de \beta-ciclodextrina.
Más preferentemente, la ciclodextrina es la
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina,
preferentemente, la ciclodextrina comprenderá hasta aproximadamente
el 90 por ciento en peso, y por lo general aproximadamente del 1 al
40 por ciento en peso; preferentemente, aproximadamente del 5 al 35
por ciento en peso; más preferentemente, aproximadamente del 10 al
30 por ciento en peso, de la formulación.
Preferentemente, el antibiótico glicopeptídico
empleado en las composiciones farmacéuticas de la presente
invención es un antibiótico glicopeptídico lipidado.
Preferentemente, el antibiótico glicopeptídico estará presente en
la composición farmacéutica en una cantidad terapéuticamente
eficaz.
El antibiótico glicopeptídico empleado en la
presente memoria es un compuesto de fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R^{1} se selecciona de entre el grupo
constituido por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo,
alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo,
cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido,
arilo, heteroarilo, heterocíclico y
-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x};
o R^{1} es un grupo sacárido de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{15} es
-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x},
R^{f}, -C(O)R^{f}, o
-C(O)-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x};
y R^{16} es hidrógeno o metilo;
R^{2} es hidrógeno o un grupo sacárido
opcionalmente sustituido con
-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x},
R^{f}, -C(O)R^{f}, o
-C(O)-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x};
R^{3} es -OR^{c},
-NR^{c}R^{c},
-O-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x},
-NR^{c}-R^{c}-Y-R^{b}-(Z)_{x},
-NR^{c}R^{e}, o -O-R^{e}; o
R^{3} es un sustituyente unido por nitrógeno, unido por oxígeno o
unido por azufre que comprende uno o más grupos fosfono;
R^{4} se selecciona de entre el grupo
constituido por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo,
alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido,
-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x},
-C(O)R^{d} y un grupo sacárido opcionalmente
sustituido con
-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x},
R^{f}, -C(O)R^{f}, o
-C(O)-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x};
R^{5} se selecciona de entre el grupo
constituido por hidrógeno, halo,
-CH(R^{c})-NR^{c}R^{c},
-CH(R^{c})-NR^{c}R^{e},
-CH(R^{c})-NR^{c}-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x},
-CH(R^{c})-R^{x},
-CH(R^{c})-NR^{c}-R^{a}-C(=O)-R^{x}
y un sustituyente que comprende uno o más grupos fosfono;
R^{6} se selecciona de entre el grupo
constituido por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo,
alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido,
-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x},
-C(O)R^{d} y un grupo sacárido opcionalmente
sustituido con
-NR^{c}-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x},
o R^{5} y R^{6} pueden estar unidos, junto con los átomos a los
que están unidos, forman un anillo heterocíclico opcionalmente
sustituido con
-NR^{c}-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x};
R^{7} se selecciona de entre el grupo
constituido por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo,
alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido,
-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x},
y -C(O)R^{d};
R^{8} se selecciona de entre el grupo
constituido por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo,
alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo,
cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido,
arilo, heteroarilo y heterocíclico;
R^{9} se selecciona de entre el grupo
constituido por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo,
alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo,
cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido,
arilo, heteroarilo y heterocíclico;
R^{10} se selecciona de entre el grupo
constituido por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo,
alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo,
cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido,
arilo, heteroarilo y heterocíclico; o R^{8} y R^{10} se unen
para formar
-Ar^{1}-O-Ar^{2}-,
en la que Ar^{1} y Ar^{2} son independientemente arileno o
heteroarileno;
R^{11} se selecciona de entre el grupo
constituido por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo,
alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo,
cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido,
arilo, heteroarilo y heterocíclico; o R^{10} y R^{11} están
unidos, junto con los átomos de carbono y nitrógeno a los que están
unidos, para formar un anillo heterocíclico;
R^{12} se selecciona de entre el grupo
constituido por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo,
alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo,
cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido,
arilo, heteroarilo, heterocíclico; -C(O)R^{d},
-C(NH)R^{d}, -C(O)NR^{c}R^{c},
-C(O)OR^{d}, -C(NH)NR^{c}R^{c} y
-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x}
o R^{11} y R^{12} se unen, junto con el átomo de nitrógeno al
que están unidos, para formar un anillo heterocíclico;
R^{13} se selecciona de entre el grupo
constituido por hidrógeno o -OR^{14};
R^{14} se selecciona de entre hidrógeno,
-C(O)R^{d} y un grupo sacárido;
cada R^{a} se selecciona independientemente de
entre el grupo constituido por alquileno, alquileno sustituido,
alquenileno, alquenileno sustituido, alquinileno y alquinileno
sustituido;
cada R^{b} se selecciona independientemente de
entre el grupo constituido por un enlace covalente, alquileno,
alquileno sustituido, alquenileno, alquenileno sustituido,
alquinileno y alquinileno sustituido, con la condición de que
R^{b} no sea un enlace covalente cuando Z es hidrógeno;
cada R^{c} se selecciona independientemente de
entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquilo
sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo
sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo,
cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo, heterocíclico y
-C(O)R^{d};
cada R^{d} se selecciona independientemente de
entre el grupo constituido por alquilo, alquilo sustituido,
alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido,
cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo,
cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo y heterocíclico;
R^{e} es un grupo sacárido;
cada R^{f} es independientemente alquilo,
alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo,
alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido,
cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo o
heterocíclico;
R^{x} es un aminosacárido unido por N o un
heterociclo unido por N;
X^{1}, X^{2} y X^{3} se seleccionan
independientemente de entre hidrógeno o cloro;
cada Y se selecciona independientemente de entre
el grupo constituido por oxígeno, azufre, -S-S,
-NR^{c}-, -S(O)-, -SO_{2}-, -NR^{c}C(O)-,
-OSO_{2}-, -OC(O)-, -NR^{c}SO_{2}-,
-C(O)NR^{c}-, -C(O)O-,
-SO_{2}NR^{c}-, -SO_{2}O-, -P(O)(OR^{c})O-,
-P(O)(OR^{c})NR^{c}-,
-OP(O)(OR^{c})O-,
-OP(O)(OR^{c})NR^{c}-, -OC(O)O-,
-NR^{c}C(O)O-, -NR^{c}C(O)NR^{c}-,
-OC(O)NR^{c}-, -C(=O)- y
-NR^{c}SO_{2}NR^{c}-;
cada Z se selecciona independientemente de entre
hidrógeno, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo y
heterocíclico;
n es 0, 1 ó 2; y
x es 1 ó 2;
o una sal o estereoisómero
farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Preferentemente, R^{1} es un grupo sacárido de
fórmula:
en la que R^{15} es
-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x},
R^{f}, -C(O)R^{f}, o
-C(O)-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x};
y R^{16} es hidrógeno o
metilo.
Preferentemente, R^{15} es
-CH_{2}CH_{2}-NH-(CH_{2})_{9}CH_{3};
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NH-(CH_{2})_{8}CH_{3};
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NH-(CH_{2})_{7}
CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-(CH_{2})_{9}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-(CH_{2})_{11}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{8}; CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{9}
CH_{3}; -CH_{2}-CH_{2}-S-(CH_{2})_{10}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{8}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{9}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{3}-CH=CH-(CH_{2})_{4}-CH_{3} (trans); -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{7}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}-S(O)-(CH_{2})_{9}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{6}Ph;
-CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{8}Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{8}Ph; -CH_{2}CH_{2}-NH-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}-NH-CH_{2}-4-[4-(CH_{3})_{2}CHCH_{2}-]-Ph; -CH_{2}CH_{2}-NH-CH_{2}-4-(4-CF_{3}-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}-S-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}-S(O)-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S(O)-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH_{2}-CH_{2}CH_{2}-S-CH_{2}-4-[3,4-di-Cl-PhCH_{2}O-)-Ph; -CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-CH_{2}-4-[4-(4-Ph)-Ph)-Ph]-Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-CH_{2}-4-(Ph-C=C-)-Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-4-(naft-2-il)-Ph; o -CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph.
CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-(CH_{2})_{9}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-(CH_{2})_{11}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{8}; CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{9}
CH_{3}; -CH_{2}-CH_{2}-S-(CH_{2})_{10}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{8}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{9}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{3}-CH=CH-(CH_{2})_{4}-CH_{3} (trans); -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{7}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}-S(O)-(CH_{2})_{9}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{6}Ph;
-CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{8}Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{8}Ph; -CH_{2}CH_{2}-NH-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}-NH-CH_{2}-4-[4-(CH_{3})_{2}CHCH_{2}-]-Ph; -CH_{2}CH_{2}-NH-CH_{2}-4-(4-CF_{3}-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}-S-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}-S(O)-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S(O)-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH_{2}-CH_{2}CH_{2}-S-CH_{2}-4-[3,4-di-Cl-PhCH_{2}O-)-Ph; -CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-CH_{2}-4-[4-(4-Ph)-Ph)-Ph]-Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-CH_{2}-4-(Ph-C=C-)-Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-4-(naft-2-il)-Ph; o -CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph.
Preferentemente, R^{15} puede también ser
4-(4-clorofenil)bencilo o
4-(4-clorobenciloxi)bencilo.
Preferentemente, R^{2} es hidrógeno.
Preferentemente, R^{3} es
-OR^{c}; NR^{c}R^{c}. Más preferentemente, R^{3}
es -OH;
-NH-(CH_{2})_{3}-N(CH_{3})_{2};
N-(D-glucosamina);
-NHCH(CO_{2}CH_{3})CH_{2}CO_{2}CH_{3};
-NH(CH_{2})_{3}-(morfolin-4-il);
-NH(CH_{2})_{3}-NH(CH_{2})_{2}CH_{3};
-NH(CH_{2}-piperidin-1-il;
-NH(CH_{2})_{4}-NHC(N)NH_{2}; -NH(CH_{2})_{2}-N^{+}(CH_{3})_{3}; -NHCH(COOH)(CH_{2})_{3}NHC(N)NH_{2}; -NH-[CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NH-]_{3}-H; -N[(CH_{2})_{3}N(CH_{3})_{2}]_{2}; -NH(CH_{2})_{3}-imidazol-1-il; -NHCH_{2}-4-piridil; -NH(CH_{2})_{3}CH_{3}; -NH(CH_{2})_{2}OH; -NH(CH_{2})_{5}OH;
-NH(CH_{2})_{2}OCH_{3}; -NHCH_{2}-tetrahidrofuran-2-il; -N[(CH_{2})_{2}OH]_{2}; -NH(CH_{2})_{2}N[(CH_{2})_{2}OH]_{2}; -NHCH_{2}COOH; -NH
CH(COOH)CH_{2}OH; -NH(CH_{2})_{2}COOH; N-(glucamina); -NH(CH_{2})_{2}COOH; -NH(CH_{2})_{3}SO_{3}H; -NHCH(COOH)
(CH_{2})_{2}NH_{2}; -NHCH(COOH)(CH_{2})_{3}NH_{2}; -NHCH(COOH)CH_{2}CO_{2}(CH_{2})_{3}-N'(CH_{3})_{3}; -NHCH(COOH)CH_{2}CO_{2}
(CH_{2})_{2}C(O)-N(CH_{3})_{2}; -NHCH(COOH)CH_{2}CO_{2}(CH_{2})_{3}-morfolin-4-il; -NHCH(COOH)CH_{2}CO_{2}(CH_{2})_{2}OC(O)C
(CH_{3})_{3}; -NHCH(CH_{2}COOH)CO_{2}(CH_{2})_{3}-N^{+}(CH_{3})_{3}; -NHCH(CH_{2}COOH)CO_{2}CH_{2})_{2}C(O)N(CH_{3})_{2}, -NHCH(CH_{2}
COOH)CO_{2}(CH_{2})_{3}-morfolin-4-il; -NHCH(CH_{2}CO-OH)CO_{2}(CH_{2})_{2}OC(O)C(CH_{3})_{3}; -NHCH(COOH)CH_{2}CO_{2}CH_{3};
-NHCH(CH_{2}COOH)CO_{2}(CH_{2})_{2}N(CH_{3})_{2}; -NHCH(COOH)CH_{2}CO_{2}CH_{2}C(O)N(CH_{3})_{2}; -NHCH(CH_{2}COOH)CO_{2}CH_{2}
C(O)N(CH_{3})_{2}; -NHCH(CH_{2}COOH)CO_{2}CH_{3}; -NH(CH_{2})_{3}N(CH_{3})_{2}; -NHCH_{2}CH_{2}CO_{2}CH_{3}; -NHCH[CH_{2}CO_{2}CH_{2}C(O)N(CH_{3})_{2}]CO_{2}CH_{2}-C(O)-N(CH_{3})_{2}; -NHCH_{2}CO_{2}CH_{3}; -N-(metil-3-amino-3-desoxiaminopiranósido); -N-(metil-3-amino-2,3,6-tridesoxihexopiranósido); -N-(2-amino-2-desoxi-6-(dihidrogenfosfato)glucopiranósido; -N-(ácido 2-amino-2-desoxiglucónico); -NH(CH_{2})_{4}COOH; -N-(N-CH_{3}-D-glucamina; -NH(CH_{2})_{6}COOH; -O(D-glucosa); -NH(CH_{2})_{3}OC(O)CH(NH_{2})CH_{3}; -NH(CH_{2})_{4}CH(C(O)-2-HOOC-pirrolidin-1-il)NHCH(COOH)-CH_{2}CH_{2}Ph (isómero S,S); -NH-CH_{2}CH_{2}-NH-(CH_{2})_{9}CH_{3}; -NH(CH_{2})C(O)CH_{2}C(O)N(CH_{3})_{2}. Aún más preferentemente, R^{3} es -OH.
-NH(CH_{2})_{4}-NHC(N)NH_{2}; -NH(CH_{2})_{2}-N^{+}(CH_{3})_{3}; -NHCH(COOH)(CH_{2})_{3}NHC(N)NH_{2}; -NH-[CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NH-]_{3}-H; -N[(CH_{2})_{3}N(CH_{3})_{2}]_{2}; -NH(CH_{2})_{3}-imidazol-1-il; -NHCH_{2}-4-piridil; -NH(CH_{2})_{3}CH_{3}; -NH(CH_{2})_{2}OH; -NH(CH_{2})_{5}OH;
-NH(CH_{2})_{2}OCH_{3}; -NHCH_{2}-tetrahidrofuran-2-il; -N[(CH_{2})_{2}OH]_{2}; -NH(CH_{2})_{2}N[(CH_{2})_{2}OH]_{2}; -NHCH_{2}COOH; -NH
CH(COOH)CH_{2}OH; -NH(CH_{2})_{2}COOH; N-(glucamina); -NH(CH_{2})_{2}COOH; -NH(CH_{2})_{3}SO_{3}H; -NHCH(COOH)
(CH_{2})_{2}NH_{2}; -NHCH(COOH)(CH_{2})_{3}NH_{2}; -NHCH(COOH)CH_{2}CO_{2}(CH_{2})_{3}-N'(CH_{3})_{3}; -NHCH(COOH)CH_{2}CO_{2}
(CH_{2})_{2}C(O)-N(CH_{3})_{2}; -NHCH(COOH)CH_{2}CO_{2}(CH_{2})_{3}-morfolin-4-il; -NHCH(COOH)CH_{2}CO_{2}(CH_{2})_{2}OC(O)C
(CH_{3})_{3}; -NHCH(CH_{2}COOH)CO_{2}(CH_{2})_{3}-N^{+}(CH_{3})_{3}; -NHCH(CH_{2}COOH)CO_{2}CH_{2})_{2}C(O)N(CH_{3})_{2}, -NHCH(CH_{2}
COOH)CO_{2}(CH_{2})_{3}-morfolin-4-il; -NHCH(CH_{2}CO-OH)CO_{2}(CH_{2})_{2}OC(O)C(CH_{3})_{3}; -NHCH(COOH)CH_{2}CO_{2}CH_{3};
-NHCH(CH_{2}COOH)CO_{2}(CH_{2})_{2}N(CH_{3})_{2}; -NHCH(COOH)CH_{2}CO_{2}CH_{2}C(O)N(CH_{3})_{2}; -NHCH(CH_{2}COOH)CO_{2}CH_{2}
C(O)N(CH_{3})_{2}; -NHCH(CH_{2}COOH)CO_{2}CH_{3}; -NH(CH_{2})_{3}N(CH_{3})_{2}; -NHCH_{2}CH_{2}CO_{2}CH_{3}; -NHCH[CH_{2}CO_{2}CH_{2}C(O)N(CH_{3})_{2}]CO_{2}CH_{2}-C(O)-N(CH_{3})_{2}; -NHCH_{2}CO_{2}CH_{3}; -N-(metil-3-amino-3-desoxiaminopiranósido); -N-(metil-3-amino-2,3,6-tridesoxihexopiranósido); -N-(2-amino-2-desoxi-6-(dihidrogenfosfato)glucopiranósido; -N-(ácido 2-amino-2-desoxiglucónico); -NH(CH_{2})_{4}COOH; -N-(N-CH_{3}-D-glucamina; -NH(CH_{2})_{6}COOH; -O(D-glucosa); -NH(CH_{2})_{3}OC(O)CH(NH_{2})CH_{3}; -NH(CH_{2})_{4}CH(C(O)-2-HOOC-pirrolidin-1-il)NHCH(COOH)-CH_{2}CH_{2}Ph (isómero S,S); -NH-CH_{2}CH_{2}-NH-(CH_{2})_{9}CH_{3}; -NH(CH_{2})C(O)CH_{2}C(O)N(CH_{3})_{2}. Aún más preferentemente, R^{3} es -OH.
Preferentemente, R^{4}, R^{6} y R^{7} se
seleccionan cada uno independientemente de entre hidrógeno o
-C(O)R^{d}. Más preferentemente, R^{4},
R^{6} y R^{7} son cada uno hidrógeno.
Preferentemente, R^{5} es hidrógeno,
-CH_{2}-NHR^{c},
-CH_{2}-NR^{c}R^{e},
-CH_{2}-NH-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x},
o un sustituyente que comprende uno o dos grupos fosfono. Cuando
R^{5} es un sustituyente que contiene fosfono, R^{5} es
preferentemente un grupo de fórmula
-CH_{2}-NH-R^{a}-P(O)(OH)_{2},
en la que R^{a} es como se define en la presente memoria. En esta
fórmula, R^{a} es preferentemente es un grupo alquileno. Los
sustituyentes R^{5} particularmente preferidos incluyen
N-(fosfonometil)aminometil;
N-(2-hidroxi-2-fosfonoetil)aminometil;
N-carboximetil-N-(2-fosfonoetil)aminometil;
N,N-bis(fosfonometil)-aminometil;
N-(3-fosfonopropil) aminometil; y similares.
Preferentemente, cuando R^{5} no es un
sustituyente que contiene fosfono, R^{5} es hidrógeno,
-CH_{2}-NHR^{c},
-CH_{2}NR^{c}R^{e} o -CH_{2}-NH-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x}. R^{5} puede también preferentemente ser hidrógeno; -CH_{2}-N-(N-CH_{3}-D-glucamina); -CH_{2}-NH-CH_{2}CH_{2}-NH-(CH_{2})_{9}CH_{3}; -CH_{2}-NH-CH_{2}CH_{2}-NHC(O)-(CH_{2})_{3}COOH; -CH_{2}-NH-(CH_{2})_{9}CH_{3};
-CH_{2}-NH-CH_{2}CH_{2}-COOH; -CH_{2}-NH-(CH_{2})_{5}COOH; -CH_{2}-(morfolin-4-il); -CH_{2}-NH-CH_{2}-CH_{2}-O-CH_{2}-CH_{2}OH;
-CH_{2}-NH-CH_{2}CH(OH)-CH_{2}OH; -CH_{2}-N[CH_{2}-CH_{2}OH]_{2}; -CH_{2}-NH-(CH_{2})_{3}-N(CH_{3})_{2}; -CH_{2}-N[(CH_{2})_{3}-N(CH_{3})_{2}]_{2};
-CH_{2}-NH-(CH_{2})_{3}-(imidazol-1-il); -CH_{2}-NH-(CH_{2})_{3}-(morfolin-4-il); -CH_{2}-NH-(CH_{2})_{4}-NHC(NH)NH_{2}; -CH_{2}-N-(ácido 2-amino-2-desoxiglucónico); -CH_{2}-NH-CH_{2}CH_{2}-NH-(CH_{2})_{11}CH_{3}; -CH_{2}-NH-CH(COOH)CH_{2}COOH; -CH_{2}-NH-CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-(CH_{2})_{7}CH_{3}; -CH_{2}-NH-CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-(CH_{2})_{8}CH_{3}; -CH_{2}NH-CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-(CH_{2})_{9}CH_{3};
-CH_{2}-NH-CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-(CH_{2})_{11}CH_{3}; -CH_{2}-NH-CH_{2}CH_{2}-NH-(CH_{2})_{7}CH_{3}; -CH_{2}-NH-CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}OH;
-CH_{2}-NH-CH_{2}CH_{2}C(O)-N-(D-glucosamina); -CH_{2}-NH-(6-oxo-[1,3]oxazinan-3-il); -CH_{2}-NH-CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{7}
CH_{3}; -CH_{2}-NH-CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{8}CH_{3}; -CH_{2}-NH-CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{9}CH_{3}; -CH_{2}-NH-CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{11}CH_{3}; -CH_{2}
NH-CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{6}Ph; -CH_{2}-NH-CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{8}Ph; -CH_{2}-NH-CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{10}Ph; -CH_{2}-NH-CH_{2}CH_{2}-S-CH_{2}-(4-(4-CF_{3}-Ph)Ph); -CH_{2}-NH-CH_{2}CH_{2}-NH-(CH_{2})_{11}CH_{3}; o -CH_{2}-NH-(CH_{2})_{5}-COOH. Más preferentemente, R^{5} es hidrógeno.
-CH_{2}NR^{c}R^{e} o -CH_{2}-NH-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x}. R^{5} puede también preferentemente ser hidrógeno; -CH_{2}-N-(N-CH_{3}-D-glucamina); -CH_{2}-NH-CH_{2}CH_{2}-NH-(CH_{2})_{9}CH_{3}; -CH_{2}-NH-CH_{2}CH_{2}-NHC(O)-(CH_{2})_{3}COOH; -CH_{2}-NH-(CH_{2})_{9}CH_{3};
-CH_{2}-NH-CH_{2}CH_{2}-COOH; -CH_{2}-NH-(CH_{2})_{5}COOH; -CH_{2}-(morfolin-4-il); -CH_{2}-NH-CH_{2}-CH_{2}-O-CH_{2}-CH_{2}OH;
-CH_{2}-NH-CH_{2}CH(OH)-CH_{2}OH; -CH_{2}-N[CH_{2}-CH_{2}OH]_{2}; -CH_{2}-NH-(CH_{2})_{3}-N(CH_{3})_{2}; -CH_{2}-N[(CH_{2})_{3}-N(CH_{3})_{2}]_{2};
-CH_{2}-NH-(CH_{2})_{3}-(imidazol-1-il); -CH_{2}-NH-(CH_{2})_{3}-(morfolin-4-il); -CH_{2}-NH-(CH_{2})_{4}-NHC(NH)NH_{2}; -CH_{2}-N-(ácido 2-amino-2-desoxiglucónico); -CH_{2}-NH-CH_{2}CH_{2}-NH-(CH_{2})_{11}CH_{3}; -CH_{2}-NH-CH(COOH)CH_{2}COOH; -CH_{2}-NH-CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-(CH_{2})_{7}CH_{3}; -CH_{2}-NH-CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-(CH_{2})_{8}CH_{3}; -CH_{2}NH-CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-(CH_{2})_{9}CH_{3};
-CH_{2}-NH-CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-(CH_{2})_{11}CH_{3}; -CH_{2}-NH-CH_{2}CH_{2}-NH-(CH_{2})_{7}CH_{3}; -CH_{2}-NH-CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}OH;
-CH_{2}-NH-CH_{2}CH_{2}C(O)-N-(D-glucosamina); -CH_{2}-NH-(6-oxo-[1,3]oxazinan-3-il); -CH_{2}-NH-CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{7}
CH_{3}; -CH_{2}-NH-CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{8}CH_{3}; -CH_{2}-NH-CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{9}CH_{3}; -CH_{2}-NH-CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{11}CH_{3}; -CH_{2}
NH-CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{6}Ph; -CH_{2}-NH-CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{8}Ph; -CH_{2}-NH-CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{10}Ph; -CH_{2}-NH-CH_{2}CH_{2}-S-CH_{2}-(4-(4-CF_{3}-Ph)Ph); -CH_{2}-NH-CH_{2}CH_{2}-NH-(CH_{2})_{11}CH_{3}; o -CH_{2}-NH-(CH_{2})_{5}-COOH. Más preferentemente, R^{5} es hidrógeno.
Preferentemente, R^{8} es
-CH_{2}C(O)NH_{2}, -CH_{2}COOH,
bencilo, 4-hidroxifenilo o
3-cloro-4-hidroxifenilo.
Preferentemente, R^{9} es hidrógeno o
alquilo.
Preferentemente, R^{10} es alquilo o alquilo
sustituido. Más preferentemente, R^{10} es la cadena lateral de
un aminoácido natural, tal como isobutilo.
Preferentemente, R^{11} es hidrógeno o
alquilo.
Preferentemente, R^{12} es hidrógeno, alquilo,
alquilo sustituido -C(O)R^{d}, R^{12}
puede ser preferentemente también hidrógeno; -CH_{2}COOH;
-CH_{2}-[CH(OH)]_{5}CH_{2}OH;
-CH_{2}CH(OH)CH_{2}OH; -CH_{2}CH_{2}NH_{2};
-CH_{2}C(O)OCH_{2}CH_{3};
-CH_{2}-(2-piridil);
-CH_{2}-[CH(OH)]_{4}COH;
-CH_{2}-(3-carboxifenil);
(R)-C(O)CH(NH_{2})(CH_{2})_{4}NH_{2};
-C(O)Ph;
-C(O)CH_{2}NHC(O)CH_{3};
E-CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{3}CH=CH(CH_{2})_{4}CH_{3};
o -C(O)CH_{3}.
Preferentemente, X^{1} y X^{2} son cada uno
cloro.
Preferentemente, X^{3} es hidrógeno.
Preferentemente, cada Y se selecciona
independientemente de entre el grupo constituido por oxígeno,
azufre, -S-S-,
-NR^{c}-, -S(O)-, -SO_{2}-, -NR^{c}C(O)-, -OSO_{2}-, OC(O)-, -NR^{c}SO_{2}-, -C(O)NR^{c}, -C(O)O-, -SO_{2}NR^{c}-, -SO_{2}O-, -P(O)(OR^{c})O-, -P(O)(OR^{c})NR^{c}-, OP(O)(OR^{c})O-, -OP(O)(OR^{c})NR^{c}-, -OC(O)O-, -NR^{c}C(O)O-, -NR^{c}C(O)NR^{c}-, -OC(O)NR^{c}-, y -NR^{c}SO_{2}NR^{c}-. Más preferentemente, Y es oxígeno, azufre o -NR^{c}-.
-NR^{c}-, -S(O)-, -SO_{2}-, -NR^{c}C(O)-, -OSO_{2}-, OC(O)-, -NR^{c}SO_{2}-, -C(O)NR^{c}, -C(O)O-, -SO_{2}NR^{c}-, -SO_{2}O-, -P(O)(OR^{c})O-, -P(O)(OR^{c})NR^{c}-, OP(O)(OR^{c})O-, -OP(O)(OR^{c})NR^{c}-, -OC(O)O-, -NR^{c}C(O)O-, -NR^{c}C(O)NR^{c}-, -OC(O)NR^{c}-, y -NR^{c}SO_{2}NR^{c}-. Más preferentemente, Y es oxígeno, azufre o -NR^{c}-.
Preferentemente, n es 0 ó 1 y más
preferentemente, n es 1.
Otro grupo preferido de antibióticos
glicopeptídicos para su utilización en la presente invención son los
de fórmula II:
en la
que:
R^{19} es hidrógeno;
R^{20} es
-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x},
R^{f}, -C(O)R^{f}; o
-C(O)-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x};
y
R^{a}, Y, R^{b}, Z, x, R^{f}, R^{3} y
R^{5} presentan alguno de los valores o de los valores preferidos
descritos en la presente memoria;
o una sal o estereoisómero
farmacéuticamente aceptable de la
misma.
Preferentemente, R^{20} es
-CH_{2}CH_{2}-NH-(CH_{2})_{9}CH_{3};
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NH-(CH_{2})_{8}CH_{3};
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NH-(CH_{2})_{7}
CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-(CH_{2})_{9}CH_{3}; -CHCH_{2}-NHSO_{2}-(CH_{2})_{11}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{8}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{9}
CH_{3}; -CH_{2}-CH_{2}-S-(CH_{2})_{10}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{8}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{9}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{3}-
CH=CH-(CH_{2})_{4}CH_{3} (trans); -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{7}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}-S(O)-(CH_{2})_{9}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{6}Ph;
-CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{8}Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{8}Ph; -CH_{2}CH_{2}-NH-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}-NH-CH_{2}-4-[4-(CH_{3})_{2}CHCH_{2}-]-Ph; -CH_{2}CH_{2}-NH-CH_{2}-4-(4-CF_{3}-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}-S-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}-S(O)-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}-CH_{2}-S-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S(O)-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-CH_{2}-4-[3,4-di-Cl-PhCH_{2}O-)-Ph; -CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-CH_{2}-4-[4-(4-Ph)-Ph]-Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-CH_{2}-4-(Ph-C=C-)-Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH_{2}-CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-4-(naft-2-il)-Ph; o -CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph. Preferentemente, R^{20} puede ser también 4-(4-clorofenil)bencilo o 4-(4-clorobenciloxi)bencilo.
CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-(CH_{2})_{9}CH_{3}; -CHCH_{2}-NHSO_{2}-(CH_{2})_{11}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{8}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{9}
CH_{3}; -CH_{2}-CH_{2}-S-(CH_{2})_{10}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{8}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{9}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{3}-
CH=CH-(CH_{2})_{4}CH_{3} (trans); -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{7}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}-S(O)-(CH_{2})_{9}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{6}Ph;
-CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{8}Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{8}Ph; -CH_{2}CH_{2}-NH-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}-NH-CH_{2}-4-[4-(CH_{3})_{2}CHCH_{2}-]-Ph; -CH_{2}CH_{2}-NH-CH_{2}-4-(4-CF_{3}-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}-S-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}-S(O)-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}-CH_{2}-S-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S(O)-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-CH_{2}-4-[3,4-di-Cl-PhCH_{2}O-)-Ph; -CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-CH_{2}-4-[4-(4-Ph)-Ph]-Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-CH_{2}-4-(Ph-C=C-)-Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH_{2}-CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-4-(naft-2-il)-Ph; o -CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph. Preferentemente, R^{20} puede ser también 4-(4-clorofenil)bencilo o 4-(4-clorobenciloxi)bencilo.
Aún otro grupo preferido de antibióticos
glicopeptídicos para su utilización en la presente invención son
los derivados del antibiótico glicopeptídico A82846B (conocido
también como cloroorienticina A o LY264826). Véase por ejemplo R.
Nagarajan et al., J. Org. Chem., 1988, 54,
983-986; y N. Tsuji et al., J.
Antibiot., 1988, 41, 819-822. La estructura de
este glucopéptido es similar a la de la vancomicina, excepto que
A82846B contiene un aminoazúcar adicional (es decir,
4-epi-vancosamina unida en la
posición R^{2} en la fórmula I.) y además contiene
4-epi-vancosamina en lugar de
vancosamina en el resto de disacárido unido en la posición R^{1}
en la fórmula I. Por ejemplo, un grupo preferido de compuestos son
los derivados N-alquilados de A82846B; o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma. Por ejemplo, un compuesto
preferido es un derivado de A82846B con un grupo
4-(4-clorofenil)bencilo o un grupo
4-(4-clorobenciloxi)bencilo unido al grupo
amino de la 4-epi-vancosamina del
resto de
disacárido.
disacárido.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención son muy eficaces para tratar enfermedades bacterianas.
Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente
invención son útiles en un procedimiento de tratamiento de una
enfermedad bacteriana en un mamífero, comprendiendo el procedimiento
la administración al mamífero de una composición farmacéutica que
comprende ciclodextrina y una cantidad terapéuticamente eficaz de
un antibiótico glicopeptídico de fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma. Este procedimiento incluye
cada una de las formas de realización preferidas de la composición
farmacéutica descrita en la presente
memoria.
memoria.
En otro de sus aspectos, las composiciones
farmacéuticas de la presente invención son útiles en un
procedimiento para reducir la acumulación de tejido de un
antibiótico glicopeptídico cuando se administran a un mamífero,
comprendiendo el procedimiento la administración del procedimiento
glicopeptídico de fórmula I al mamífero en una composición
farmacéutica que comprende una ciclodextrina y una cantidad
terapéuticamente eficaz de un antibiótico glicopeptídico, o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención son también útiles en un procedimiento para reducir la
nefrotoxicidad producida por un antibiótico glicopeptídico de
fórmula I cuando se administran a un mamífero, comprendiendo el
procedimiento administrar al antibiótico glicopeptídico al mamífero
en una composición farmacéutica que comprende una ciclodextrina y
una cantidad terapéuticamente eficaz del antibiótico glicopeptídico,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención son también útiles en un procedimiento para reducir la
liberación de histamina producida por un antibiótico glicopeptídico
de fórmula I cuando se administran a un mamífero, comprendiendo el
procedimiento administrar el antibiótico glicopeptídico al mamífero
en una composición farmacéutica que comprende una ciclodextrina y
una cantidad terapéuticamente eficaz del antibiótico
glicopeptídico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención son también útiles en un procedimiento para reducir la
irritación vascular producida por un antibiótico glicopeptídico de
fórmula I cuando se administra a un mamífero, comprendiendo el
procedimiento administrar el antibiótico glicopeptídico al mamífero
en una composición farmacéutica que comprende ciclodextrina y una
cantidad terapéuticamente eficaz del antibiótico glicopeptídico, o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los procedimientos descritos anteriormente
pueden realizarse administrando el antibiótico glicopeptídico de
fórmula I al mamífero en una composición farmacéutica que comprende
una solución acuosa de ciclodextrina y una cantidad
terapéuticamente eficaz del antibiótico glicopeptídico.
Preferentemente, la relación en peso de
ciclodextrina a glucopéptido oscilará entre aproximadamente 0,5:1 y
20:1, y más preferentemente, entre aproximadamente 1:1 y
aproximadamente 10:1.
La presente invención se refiere a nuevas
composiciones farmacéuticas útiles para tratar enfermedades
bacterianas en un mamífero. Al describir los compuestos y
composiciones, los términos siguientes tienen los significados
siguientes, a menos que se indique de otra manera.
El término "alquilo" se refiere a una
cadena hidrocarbonada monorradical, saturada, ramificada o no
ramificada que tiene preferentemente de 1 a 40 átomos de carbono,
más preferentemente de 1 a 10 átomos de carbono e incluso más
preferentemente de 1 a 6 átomos de carbono. Este término está
ejemplificado por los grupos tales como metilo, etilo,
n-propilo,
iso-propilo, n-butilo,
iso-butilo, n-hexilo,
n-decilo, tetradecilo y similares.
La expresión "alquilo sustituido" se
refiere a un grupo alquilo tal como se definió anteriormente, que
tiene de 1 a 8 sustituyentes, preferentemente de 1 a 5
sustituyentes, y más preferentemente de 1 a 3 sustituyentes,
seleccionados de entre el grupo constituido por alcoxi, alcoxi
sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo,
cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino
sustituido, aminoacilo, aminoaciloxi, oxiaminoacilo, azido, ciano,
halógeno, hidroxilo, ceto, tioceto, carboxi, carboxialquilo,
tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheterociclooxi, tiol, tioalcoxi,
tioalcoxi sustituido, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi,
heterocíclico, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro,
-SO-alquilo,
alquilo-SO-sustituido,
-SO-arilo, -SO-heteroarilo,
-SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-alquil
sustituido, -SO_{2}-arilo, -SO_{3}H, guanido y
-SO_{2}-heteroarilo.
El término "alquileno" se refiere a un
dirradical de una cadena hidrocarbonada saturada ramificada o no
ramificada, que tiene preferentemente de 1 a 40 átomos de carbono,
preferentemente de 1 a 10 átomos de carbono, más preferentemente de
1 a 6 átomos de carbono. Este término está ejemplificado por grupos
tales como metileno (-CH_{2}-), etileno (-CH_{2}CH_{2}-),
isómeros de propileno (por ejemplo,
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}- y
-CH(CH_{3})CH_{2}-) y similares.
La expresión "alquileno sustituido" se
refiere a un grupo alquileno tal como se definió anteriormente, que
tiene de 1 a 5 sustituyentes, y preferentemente de 1 a 3
sustituyentes, seleccionados de entre el grupo constituido por
alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido,
cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino,
aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, aminoaciloxi,
oxiaminoacilo, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, carboxi,
carboxialquilo, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheterociclooxi,
tiol, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, arilo, ariloxi, heteroarilo,
heteroariloxi, heterocíclico, heterociclooxi, hidroxiamino,
alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo,
alquilo-SO- sustituido,
-SO-arilo, -SO-heteroarilo,
-SO_{2}-alquilo, alquilo
sustituido-SO_{2}-,
-SO_{2}-arilo, y
-SO_{2}-heteroarilo. Además, dichos
grupos alquileno sustituidos incluyen aquellos en los que 2
sustituyentes en el grupo alquileno se condensan para formar uno o
más grupos cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo,
cicloalquenilo sustituido, arilo, heterocíclico o heteroarilo
condensados al grupo alquileno. Preferentemente dichos grupos
condensados contienen de 1 a 3 estructuras en anillo condensadas.
Además, la expresión "alquileno sustituido" incluye grupos
alquileno en los que de 1 a 5 de los átomos de carbono del
alquileno están sustituidos con hidrógeno, azufre o
-NR- en el que R es hidrógeno o alquilo.
Ejemplos de alquilenos sustituidos son clorometileno
(-CH(Cl)-), aminoetileno
(-CH(NH_{2})CH_{2}-), isómeros de
2-carboxipropileno
(-CH_{2}CH(CO_{2}H)CH_{2}-), etoxietilo
(-CH_{2}CH_{2}O-CH_{2}CH_{2}-) y
similares.
similares.
El término "alcarilo" se refiere a los
grupos -alquilen-arilo y
alquilen-arilo sustituido en los que el alquileno,
el alquileno sustituido y el arilo están definidos en la presente
memoria. Dichos grupos alcarilo están ejemplificados por bencilo,
fenetilo y similares.
El término "alcoxi" se refiere a los grupos
alquil-O-, alquenil-O-,
cicloalquil-O-,
cicloalquenil-O- y
alquinil-O-, en los que alquil, alquenil,
cicloalquil, cicloalquenil y alquinil son como se definieron en la
presente memoria. Los grupos alcoxi preferidos son
alquil-O- e incluyen, a título de
ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi,
iso-propoxi, n-butoxi,
terc-butoxi,
sec-butoxi, n-pentoxi,
n-hexoxi, 1,2-dimetilbutoxi
y similares.
La expresión "alcoxi sustituido" se refiere
a los grupos alquil-O- sustituido,
alquenil-O-sustituido,
cicloalquil-O- sustituido,
cicloalquenil-O- sustituido y
alquinil-O- sustituido en los que alquil
sustituido, alquenil sustituido, cicloalquil sustituido,
cicloalquenil sustituido y alquinil sustituido son como se
definieron en la presente memoria.
La expresión "alquilalcoxi" se refiere a
los grupos
-alquilen-O-alquilo,
alquilen-O-alquilo sustituido,
alquilen-O-alquil sustituido y
alquilén sustituido-O-alquil
sustituido en el que alquil, alquil sustituido, alquileno y
alquileno sustituido son como se definieron en la presente memoria.
Los grupos alquilalcoxi preferidos son
alquilen-O-alquilo e incluyen, a
título de ejemplo, metilen-metoxi
(-CH_{2}OCH_{3}), etilenmetoxi (-CH_{2}CH_{2}OCH_{3}),
n-propilen-iso-propoxi
(-CH_{2}CH_{2}CH_{2}OCH(CH_{3})_{2}),
metilen-t-butoxi
(-CH_{2}-O-C(CH_{3})_{3})
y similares.
La expresión "alquiltioalcoxi" se refiere a
los grupos
-alquilen-S-alquilo,
alquilen-S-alquilo sustituido,
alquilen-S-alquil sustituido y
alquilen sustituido-S-alquil
sustituido en el que alquil, alquil sustituido, alquileno y
alquileno sustituido son como se definieron en la presente memoria.
Los grupos alquiltioalcoxi preferidos son
alquilen-S-alquilo e incluyen, a
título de ejemplo, metilentiometoxi (-CH_{2}SCH_{3}),
etilentiometoxi (-CH_{2}CH_{2}SCH_{3}),
n-propilen-iso-tiopropoxi
(-CH_{2}CH_{2}CH_{2}SCH(CH_{3})_{2}),
metilen-t-tiobutoxi
(-CH_{2}SC(CH_{3})_{3}) y similares.
El término "alquenilo" se refiere a un
monorradical de un grupo hidrocarbonado insaturado ramificado o no
ramificado que tiene preferentemente de 2 a 40 átomos de carbono,
más preferentemente de 2 a 10 átomos de carbono e incluso más
preferentemente de 2 a 6 átomos de carbono y que tiene por lo menos
1 y preferentemente de 1 a 6 puntos de insaturación vinílica. Los
grupos alquenilo preferidos incluyen etenilo (-CH=CH_{2}),
n-propenilo (-CH_{2}CH=CH_{2}),
iso-propenilo (-C(CH_{3})=CH_{2}),
y similares.
La expresión "alquenilo sustituido" se
refiere a un grupo alquenilo tal como se definió anteriormente que
tiene de 1 a 5 sustituyentes, y preferentemente de 1 a 3
sustituyentes, seleccionados de entre el grupo constituido por
alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido,
cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino,
aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, aminoaciloxi,
oxiaminoacilo, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tioceto,
carboxi, carboxialquilo, tioariloxi, tioheteroariloxi,
tioheterociclooxi, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, arilo,
ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heterocíclico, heterociclooxi,
hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo,
-SO-alquilo sustituido, -SO-arilo,
-SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo,
con -SO_{2}-alquilo sustituido,
-SO_{2}-arilo y
-SO_{2}-heteroarilo.
El término "alquileno" se refiere a un
dirradical de un grupo hidrocarbonado insaturado ramificado o no
ramificado que tiene preferentemente de 2 a 40 átomos de carbono,
más preferentemente 2 a 10 átomos de carbono e incluso más
preferentemente de 2 a 6 átomos de carbono y que tiene por lo menos
1 y preferentemente de 1 a 6 puntos de insaturación vinílica. Este
término está ejemplificado por grupos tales como etileno (-CH=CH-),
isómeros de propileno (por ejemplo, -CH_{2}CH=CH- y
-C(CH_{3})=CH-) y similares.
La expresión "alquenileno sustituido" se
refiere a un grupo alquileno tal como se definió anteriormente, que
tiene de 1 a 5 sustituyentes, y preferentemente de 1 a 3
sustituyentes, seleccionados de entre el grupo constituido por
alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido,
cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino,
aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, aminoaciloxi,
oxiaminoacilo, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, carboxi,
carboxialquilo, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheterociclooxi,
tiol, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, arilo, ariloxi, heteroarilo,
heteroariloxi, heterocíclico, heterociclooxi, hidroxiamino,
alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo,
-SO-alquilo sustituido, -SO-arilo,
-SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo,
-SO_{2}-alquilo sustituido,
-SO_{2}-arilo, y
-SO_{2}-heteroarilo. Además, dichos
grupos alquenileno sustituidos incluyen aquellos en los que dos
sustituyentes en el grupo alquenileno se condensan para formar uno o
más grupos cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo,
cicloalquenilo sustituido, arilo, heterocíclico o heteroarilo
condensados al grupo alquenileno.
El término "alquinilo" se refiere a un
monorradical de un hidrocarburo insaturado que tiene preferentemente
de 2 a 40 átomos de carbono, más preferentemente de 2 a 20 átomos
de carbono e incluso más preferentemente de 2 a 6 átomos de carbono
y que tiene por lo menos 1 y preferentemente de 1 a 6 puntos de
insaturación de acetileno (triple enlace). Los grupos alquinilo
preferidos incluyen etinilo (-C\equivCH), propargilo
(-CH_{2}C\equivCH) y similares.
La expresión "alquinilo sustituido" se
refiere a un grupo alquinilo tal como se definió anteriormente que
tiene de 1 a 5 sustituyentes, y preferentemente de 1 a 3
sustituyentes, seleccionados de entre el grupo constituido por
alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido,
cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino,
aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, aminoaciloxi,
oxiaminoacilo, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, carboxi,
carboxialquilo, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheterociclooxi,
tiol, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, arilo, ariloxi, heteroarilo,
heteroariloxi, heterocíclico, heterociclooxi, hidroxiamino,
alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo,
-SO-alquilo sustituido, -SO-arilo,
-SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo,
-SO_{2}-alquilo sustituido,
-SO_{2}-arilo y
-SO_{2}-heteroarilo.
El término "alquinileno" se refiere a un
dirradical de un grupo hidrocarbonado insaturado ramificado o no
ramificado que tiene preferentemente de 2 a 40 átomos de carbono,
más preferentemente 2 a 10 átomos de carbono e incluso más
preferentemente de 2 a 6 átomos de carbono y que tiene por lo menos
1 y preferentemente de 1 a 6 puntos de insaturación de acetileno
(triple enlace. Preferentemente los grupos alquinileno incluyen
etinileno (-C\equivC-), propargileno (-CH_{2}C\equivC-) y
similares.
La expresión "alquinileno sustituido" se
refiere a un grupo alquinileno tal como se definió anteriormente,
que tiene de 1 a 5 sustituyentes, y preferentemente de 1 a 3
sustituyentes, seleccionados de entre el grupo constituido por
alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido,
cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino,
aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, aminoaciloxi,
oxiaminoacilo, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tioceto,
carboxi, carboxialquilo, tioariloxi, tioheteroariloxi,
tioheterociclooxi, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, arilo,
ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heterocíclico, heterociclooxi,
hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo,
-SO-alquilo sustituido, -SO-arilo,
-SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo,
-SO_{2}-alquilo sustituido,
-SO_{2}-arilo, y
-SO_{2}-heteroarilo.
El término "acilo" se refiere a los grupos
HC(O)-, alquil-C(O)-,
alquil-C(O)- sustituido,
cicloalquil-C(O)-,
cicloalquil-C(O)- sustituido,
cicloalquenil-C(O)-,
cicloalquenil-C(O)- sustituido,
aril-C(O)-,
heteroaril-C(O)- y
heterocíclico-C(O)-, en los que alquilo,
alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido,
cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo y
heterocíclico son como se definieron en la presente memoria.
El término "acilamino" o
"aminocarbonilo" se refiere al grupo
-C(O)NRR en el que cada R es
independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo,
heteroarilo, heterocíclico o en el que ambos grupos R están unidos
para formar un grupo heterocíclico (por ejemplo, morfolino) en el
que alquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo y heterocíclico
son como se definieron en la presente memoria.
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El término "aminoacilo" se refiere al grupo
-NRC(O)OR en el que cada R es
independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo,
heteroarilo o heterocíclico en el que alquilo, alquilo sustituido,
arilo, heteroarilo y heterocíclico son como se definieron en la
presente memoria.
El término "aminoaciloxi" o
"alcoxicarbonilamino" se refiere al grupo
-NRC(O)OR en el que cada R es
independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo,
heteroarilo o heterocíclico en el que alquilo, alquilo sustituido,
arilo, heteroarilo y heterocíclico son como se definieron en la
presente memoria.
El término "aciloxi" se refiere a los
grupos alquil-C(O)O-,
alquil-C(O)O- sustituido,
cicloalquil-C(O)O-,
cicloalquil-C(O)O-
sustituido, aril-C(O)O-,
heteroaril-C(O)O- y
C(O)O-heterocíclico, en el que
alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido,
arilo, heteroarilo y heterocíclico son como se definieron en la
presente memoria.
El término "arilo" se refiere a un grupo
carbocíclico aromático insaturado de 6 a 20 átomos de carbono con
un solo anillo (por ejemplo, fenilo) o múltiples anillos condensados
(fusionados), en el que por lo menos un anillo es aromático (por
ejemplo, naftilo, dihidrofenantrenilo, fluorenilo o antrilo). Los
arilos preferidos incluyen fenilo, naftilo y similares.
A menos que esté limitado de otro modo por la
definición para el sustituyente arilo, dichos grupos arilo pueden
opcionalmente estar sustituidos con 1 a 5 sustituyentes,
preferentemente 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de entre el
grupo constituido por aciloxi, hidroxi, tiol, acilo, alquilo,
alcoxi, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo
sustituido, alcoxi sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo
sustituido, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo sustituido,
amino, amino sustituido, aminoacilo, acilamino, alcarilo, arilo,
ariloxi, azido, carboxi, carboxialquilo, ciano, halo, nitro,
heteroarilo, heteroariloxi, heterocíclico, heterociclooxi,
aminoaciloxi, oxiacilamino, sulfonamida, tioalcoxi, tioalcoxi
sustituido, tioariloxi, tioheteroariloxi,
-SO-alquilo, -SO-alquilo
sustituido, -SO-arilo,
-SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo,
-SO_{2}-alquilo sustituido,
-SO_{2}-arilo,
-SO_{2}-heteroarilo y trihalometilo. Los
sustituyentes de arilo preferidos incluyen alquilo, alcoxi, halo,
ciano, nitro, trihalometilo y tioalcoxi.
El término "ariloxi" se refiere al grupo
aril-O- en el que el grupo arilo está
definido anteriormente incluyendo los grupos arilo opcionalmente
sustituidos tales como los definidos anteriormente.
El término "arileno" se refiere al
dirradical derivado de arilo (incluyendo arilo sustituido) como se
definió anteriormente y está ejemplificado por
1,2-fenileno, 1,3-fenileno,
1,4-fenileno, 1,2-naftileno y
similares.
El término "amino" se refiere al grupo
-NH_{2}.
La expresión "amino sustituido" se refiere
al grupo -NRR en el que cada R se selecciona
independientemente de entre el grupo constituido por hidrógeno,
alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido,
alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo
sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, heteroarilo y
heterocíclico con la condición de que ambos R no sean hidrógeno.
El término "Aminoácido" se refiere a
cualquiera de los aminoácidos naturales (por ejemplo Ala, Tyr, Arg,
Asn, Asp, Cys, Glu, Gln, Gly, His, Hyl, Hyp, Ile, Leu, Lys, Met,
Phe, Pro, Ser, Thr, Trp y Val) en forma D, L o DL. Las cadenas
laterales de los aminoácidos naturales son bien conocidas en la
técnica e incluyen, por ejemplo, hidrógeno (por ejemplo, como en la
glicina), alquilo (por ejemplo, como en alanina, valina, leucina,
isoleucina, prolina), alquilo sustituido (por ejemplo, como en
treonina, serina, metionina, cisteína, ácido aspártico, asparagina,
ácido glutámico, glutamina, arginina y lisina), alcarilo (por
ejemplo, como en fenilalanina y triptófano), arilalquilo sustituido
(por ejemplo, como en la tirosina) y heteroarilalquilo (por ejemplo,
como en histidina).
El término "carboxi" se refiere a
-COOH.
La expresión "terminal C" en cuanto que se
refiere a un glucopéptido es bien entendida en la materia. Por
ejemplo, para un glucopéptido de fórmula I, el terminal C es la
posición sustituida por el grupo R^{3}.
La expresión "alquilo sustituido por
dicarboxi" se refiere a un grupo alquilo sustituido con dos
grupos carboxi. Esta expresión incluye, a título de ejemplo,
-CH_{2}(COOH)CH_{2}COOH y
-CH_{2}(COOH)CH_{2}CH_{2}COOH.
El término "carboxialquilo" o
"alcoxicarbonilo" se refiere a los grupos
"-C(O)O-alquilo",
"-C(O)O-alquilo sustituido",
"-C(O)O-cicloalquilo",
"-C(O)O-cicloalquilo sustituido",
"-C(O)O-alquenilo",
"-C(O)O-alquenilo sustituido",
"-C(O)O-alquinilo" y
"-C(O)O-alquinilo sustituido" en
los que alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo
sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo y alquinilo
sustituido son como se definen en la presente memoria.
El término "cicloalquilo" se refiere a los
grupos alquilo cíclicos de 3 a 20 átomos de carbono con un solo
anillo cíclico o múltiples anillos condensados. Dichos grupos
cicloalquilo incluyen, a título de ejemplo, estructuras de un solo
anillo tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclooctilo y similares, o estructuras de múltiples anillos tales
como adamantilo y similares.
La expresión "cicloalquilo sustituido" se
refiere a los grupos cicloalquilo que tienen de 1 a 5 sustituyentes,
y preferentemente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de entre el
grupo constituido por alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo,
cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido,
acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo,
aminoaciloxi, oxaminoacilo, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto,
tioceto, carboxi, carboxialquilo, tioariloxi, tioheteroariloxi,
tioheterociclooxi, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, arilo,
ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heterocíclico, heterociclooxi,
hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo,
-SO-alquil sustituido, -SO-arilo,
-SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo,
-SO_{2}-alquil sustituido,
-SO_{2}-arilo y
-SO_{2}-heteroarilo.
El término "cicloalquenilo" se refiere a
grupos alquenilo cíclicos de 4 a 20 átomos de carbono que tienen un
solo anillo cíclico y por lo menos un punto de insaturación interna.
Ejemplos de grupos cicloalquenilo adecuados incluyen, por ejemplo,
ciclobut-2-enil,
ciclopent-3-enil,
ciclooct-3-enil y similares.
La expresión "cicloalquenilo sustituido" se
refiere a los grupos cicloalquenilo que tienen de 1 a 5
sustituyentes, y preferentemente de 1 a 3 sustituyentes,
seleccionados de entre el grupo constituido por alcoxi, alcoxi
sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo,
cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino
sustituido, aminoacilo, aminoaciloxi, oxaminoacilo, azido, ciano,
halógeno, hidroxilo, ceto, tioceto, carboxi, carboxialquilo,
tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheterociclooxi, tiol, tioalcoxi,
tioalcoxi sustituido, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi,
heterocíclico, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro,
-SO-alquilo, -SO-alquilo
sustituido,
-SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-alquilo sustituido, -SO_{2}-arilo y -SO_{2}-heteroarilo.
-SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-alquilo sustituido, -SO_{2}-arilo y -SO_{2}-heteroarilo.
El término "halo" o "halógeno" se
refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo.
El término "Haloalquilo" se refiere a
alquilo como se definió en la presente memoria sustituido por 1 a 4
grupos halo tal como se han definido en la presente memoria, que
pueden ser iguales o diferentes. Los grupos haloalquilo
representativos incluyen, a título de ejemplo, trifluorometilo,
3-fluorododecilo,
12,12,12-trifluorododecilo,
2-bromooctilo,
3-bromo-6-cloroheptilo
y similares.
El término "heteroarilo" se refiere a un
grupo aromático de 1 a 15 átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos
seleccionados de entre oxígeno, nitrógeno y azufre dentro de por lo
menos un anillo (si existe más de un anillo).
A menos que esté limitado de otro modo por la
definición de sustituyente heteroarilo, dichos grupos de heteroarilo
pueden opcionalmente estar sustituidos con 1 a 5 sustituyentes,
preferentemente con 1 a 3 sustituyentes, seleccionados del grupo
constituido por aciloxi, hidroxi, tiol, acilo, alquilo, alcoxi,
alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo
sustituido, alcoxi sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo
sustituido, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo sustituido,
amino, amino sustituido, aminoacilo, acilamino, alcarilo, arilo,
ariloxi, azido, carboxi, carboxialquilo, ciano, halo, nitro,
heteroarilo, heteroariloxi, heterocíclico, heterociclooxi,
aminoaciloxi, oxiacilamino, tioalcoxi, alcoxi sustituido,
tioariloxi, tioheteroariloxi, -SO-alquilo,
-SO-alquil sustituido, -SO-arilo,
-SO-heteroarilo,
-SO_{2}-alquilo,
-SO_{2}-alquil sustituido, -SO_{2}-aril, -SO_{2}-heteroaril y trihalometilo. Los sustituyentes arilo preferidos incluyen alquilo, alcoxi, halo, ciano, nitro, trihalometilo y tioalcoxi. Dichos grupos de heteroarilo pueden tener un solo anillo (por ejemplo, piridilo o furilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo, indolizinilo o benzotienilo). Los heteroarilos preferidos incluyen piridilo, pirrolilo y furilo.
-SO_{2}-alquil sustituido, -SO_{2}-aril, -SO_{2}-heteroaril y trihalometilo. Los sustituyentes arilo preferidos incluyen alquilo, alcoxi, halo, ciano, nitro, trihalometilo y tioalcoxi. Dichos grupos de heteroarilo pueden tener un solo anillo (por ejemplo, piridilo o furilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo, indolizinilo o benzotienilo). Los heteroarilos preferidos incluyen piridilo, pirrolilo y furilo.
El término "Heteroarilalquilo" se refiere a
(heteroaril)alquil- en el que el heteroarilo y el
alquilo son como se han definido en la presente memoria. Ejemplos
representativos incluyen 2-piridilmetilo y
similares.
El término "heteroariloxi" se refiere al
grupo heteroaril-O-.
El término "heteroarileno" se refiere al
grupo dirradical derivado de heteroarilo (incluyendo el heteroarilo
sustituido), tal como se ha definido anteriormente, y está
ejemplificado por los grupos 2,6-piridileno,
2,4-piridileno, 1,2-quinolinileno,
1,8-quinolinileno,
1,4-benzofuranileno,
2,5-piridinileno, 2,5-indolenilo y
similares.
El término "heterociclo" o
"heterocíclico" se refiere a un grupo monorradical saturado o
insaturado con un único anillo o múltiples anillos condensados, de
1 a 40 átomos de carbono y de 1 a 10 heteroátomos, preferentemente
1 a 4 heteroátomos, seleccionados de entre nitrógeno, azufre,
fósforo y/u oxígeno en el anillo.
A menos que esté forzado de otra manera por la
definición para el sustituyente heterocíclico, dichos grupos
heterocíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 5, y
preferentemente 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre el grupo
constituido por alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo,
cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido,
acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo,
aminoaciloxi, oxiaminoacilo, azido, ciano, halógeno, hidroxilo,
ceto, tioceto, carboxi, carboxialquilo, tioariloxi,
tioheteroariloxi, tioheterociclooxi, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi
sustituido, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi,
heterocíclico, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro,
-SO-alquilo, -SO-alquil sustituido,
-SO-arilo, -SO-heteroarilo,
-SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-alquil
sustituido, -SO_{2}-arilo, oxo(=O) y
-SO_{2}-heteroarilo. Dichos grupos
heterocíclicos pueden tener un solo anillo o múltiples anillos
condensados. Los heterociclos preferidos incluyen morfolino,
piperidinilo y similares.
Ejemplos de heterociclos y heteroarilos con
nitrógeno incluyen, pero no se limitan a, pirrol, imidazol, pirazol,
piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol,
indol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina,
ftalazina, naftilpiridina, quinoxalina, quinazolina, cinnolina,
pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina,
fenantrolina, isotiazol, fenazina, isoxazol, fenoxazina,
fenotiazina, imidazolidina, imidazolina, piperidina, piperazina,
indolina, morfolino, piperidinilo, tetrahidrofuranilo y similares
así como heterociclos que contienen
N-alcoxi-nitrógeno.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Otra clase de heterociclos es conocida como
"compuestos corona" que se refiere a una clase específica de
compuestos heterocíclicos con una o más unidades repetidas de
fórmula [-(CH_{2}-)_{a}A-] en la que a es igual o mayor de 2, y
A en cada caso independiente puede ser O, N, S o P. Ejemplos de
compuestos corona incluyen, a título de ejemplo únicamente,
[-(CH_{2})_{3}-NH-]_{3},
[-((CH_{2})_{2}-O)_{4}-((CH_{2})_{2}-NH)_{2}]
y similares. Por lo general, dichos compuestos corona pueden tener
de 4 a 10 heteroátomos y de 8 a 40 átomos de carbonos.
El término "heterociclooxi" se refiere al
grupo heterocíclico -O-.
El término "tioheterociclooxi" se refiere
al grupo heterocíclico-S-.
El término "oxiacilamino" o
"aminocarboniloxi" se refiere al grupo
-OC(O)NRR en el que cada R es independiente
hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo, o
heterocíclico en el que alquilo, alquilo sustituido, arilo,
heteroarilo y heterocíclico son tal como se han definido en la
presente memoria.
El término "fosfono" se refiere a
-PO_{3}H_{2}.
La expresión "grupo sacárido" se refiere a
un monorradical sacárido oxidado, reducido o sustituido unido por
enlace covalente al glucopéptido u a otro compuesto por cualquier
átomo del resto sacárido, preferentemente por el átomo de carbono
del aglucón. La expresión incluye grupos sacárido que contienen
amino. Sacáridos representativos incluyen, a título de ilustración,
hexosas tales como D-glucosa,
D-manosa, D-xilosa,
D-galactosa, vancosamina,
3-desmetil-vancosamina,
3-epi-vancosamina,
4-epi-vancosamina, acosamina,
actinosamina, daunosamina,
3-epi-daunosamina, ristosamina,
D-glucamina,
N-metil-D-glucamina,
ácido D-glucurónico,
N-acetil-D-glucosamina,
N-acetil-D-galactosamina,
ácido siálico, ácido idurónico, L-fucosa y
similares; pentosas tales como D-ribosa o
D-arabinosa; cetosas tales como
D-ribulosa o D-fructosa; disacáridos
tales como
2-O-(\alpha-L-vancosaminil)-\beta-D-glucopiranosa,
2-O-(3-desmetil-\alpha-L-vancosaminil)-\beta-D-gluopiranosa,
sacarosa, lactosa o maltosa; derivados tales como acetales, aminas,
azúcares acilados, sulfatados o fosforilados; oligosacáridos con 2 a
10 unidades de sacárido. Para los objetivos de esta definición,
estos sacáridos se denominan utilizando la nomenclatura convencional
de tres letras y los sacáridos pueden estar en su forma abierta o
preferentemente en su forma de piranosa.
La expresión "grupo sacárido que contiene
amino" o "aminosacárido" se refiere a un grupo sacárido que
tiene un sustituyente amino. Los sacáridos que contienen amino
representativos incluyen L-vancosamina,
3-desmetil-vancosamina,
3-epi-vancosamina,
4-epi-vancosamina, acosamina,
actinosamina, daunosamina,
3-epi-daunosamina, ristosamina,
N-metil-D-glucamina
y similares.
La expresión "grupo cicloalquilo unido a
espiro" se refiere a un grupo cicloalquilo unido a otro anillo
por un átomo de carbono común a ambos anillos.
El término "estereoisómero" tal como al
referirse a un compuesto dado es bien entendido en la materia y se
refiere a otro compuesto que tiene la misma fórmula molecular, en el
que los átomos que preparan el otro compuesto se diferencian en el
modo en que se orientan en el espacio, pero en el que los átomos en
el otro compuesto son como los átomos en el compuesto dado con
respecto al cual los átomos se unen a los otros átomos (por ejemplo
un enantiómero, un diastereómero o un isómero geométrico). Véase,
por ejemplo, Morrison y Boyde Organic Chemistry, 1983, 4ª ed.,
Allyn y Bacon, Inc., Boston, Mass., página 123.
El término "sulfonamida" se refiere a un
grupo de fórmula -SO_{2}NRR, en la que cada R es
independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo,
heteroarilo o heterocíclico en la que alquilo, alquilo sustituido,
arilo, heteroarilo y heterocíclico son tal como se han definido en
la presente memoria.
El término "tiol" se refiere al grupo
-SH.
El término "tioalcoxi" se refiere al grupo
-S-alquilo.
La expresión "tioalcoxi sustituido" se
refiere al grupo -S-alquil
sustituido.
El término "tioariloxi" se refiere al grupo
aril-S- en el que el grupo arilo es como
se ha definido anteriormente incluyendo grupos arilo opcionalmente
sustituidos también definidos anteriormente.
El término "tioheteroariloxi" se refiere al
grupo heteroaril-S- en el que el grupo
heteroarilo es como se ha definido anteriormente incluyendo grupos
arilo opcionalmente sustituidos como se han definido también
anteriormente.
La expresión "derivados de tioéter" cuando
se utiliza para referirse a los compuestos glicopeptídicos de la
presente invención incluye tioéteres (-S-), sulfóxidos (-SO-) y
sulfonas (-SO_{2}-).
En cuanto a cualquiera de los grupos anteriores
que contienen uno o más sustituyentes, se entiende, desde luego,
que dichos grupos no contienen ninguna sustitución o patrones de
sustitución que sean estéricamente imposibles y/o sintéticamente no
factibles. Además, los compuestos de la presente invención incluyen
todos los isómeros estereoquímicos que surgen en la sustitución de
estos compuestos.
El término "Ciclodextrina" se refiere a
moléculas cíclicas que contienen seis o más unidades de
\alpha-D-glucopiranosa unidas en
las posiciones 1,4 por enlaces \alpha como en la amilosa. La
\beta-ciclodextrina o la cicloheptaamilosa
contiene siete unidades
\alpha-D-glucopiranosa. Tal como
se utiliza en la presente memoria, el término "ciclodextrina"
incluye también derivados de ciclodextrina tales como hidropropil y
éter sulfobutílico de ciclodextrina y otros. Dichos derivados se
describen por ejemplo, en las patentes US nº 4.727.064 y nº
5.376.645. Además, la
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
y la
sulfobutil-\beta-ciclodextrina
están disponibles en el mercado. Una ciclodextrina preferida es la
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
que presenta un grado de sustitución desde aproximadamente 4,1 a
5,1 medida por FTIR. Dicha ciclodextrina está disponible en Cerestar
(Hammond, Indiana, US) bajo la denominación Cavitron^{TM}
82003.
La expresión "vehículo acuoso de
ciclodextrina" se refiere a una solución acuosa de ciclodextrina
que comprende una ciclodextrina y agua.
"Glucopéptido" se refiere a antibióticos
oligopeptídicos (por ejemplo heptapéptido), caracterizados por un
núcleo peptídico con varios anillos opcionalmente sustituido con
grupos sacárido tal como vancomicina. Ejemplos de glucopéptidos
incluidos en esta definición pueden encontrarse en "Glycopeptides
Classification, Occurrence, and Discovery", por Raymond C. Rao y
Louise W. Crandall, ("Drugs and the Pharmaceutical Sciences"
volumen 63, editado por Ramakrishnan Nagarajan, publicado por
Marcal Dekker, Inc.). Ejemplos adicionales de glucopéptidos se dan
a conocer en las patentes US nº 4.639.433; nº 4.643.987; nº
4.497.802; nº 4.698.327; nº 5.591.714; nº 5.840.684; y nº
5.843.889; en los documentos EP 0 802 199; EP 0 801 075; EP 0 667
353; WO 97/28812; WO 97/38702; WO 98/52589; WO 98/52592; y en J.
Amer. Chem. Soc., 1996, 118, 13107-13108; J.
Amer. Chem. Soc., 1997, 119, 12041-12047; y
J. Amer. Chem. Soc., 1994, 116, 4573-4590.
Glucopéptidos representativos incluyen los identificados como A477,
A35512, A40926, A41030, A42867, A47934, A80407, A82846, A83850,
A84575, AB-65, actaplanina, actinoidina, ardacina,
avoparcina, azureomicina, balhimicina, cloroorientieina,
cloropolisporina, decaplanina,
N-desmetilvancomicina, eremomicina,
glacardina, helvecardina, izupeptina, kibdelina,
LL-AM374, mannopeptina, MM45289, MM47756, MM47761,
MM49721, MM47766, MM55260, MM55266, MM55270, MM56597, MM56598,
OA-7653, orenticina, parvodicina, ristocetina,
ristomicina, sinmonicina, teicoplanina, UK-68597,
UK-69542, UK72051, vancomicina y similares. El
término "glucopéptido" o la expresión "antibiótico
glicopeptídico" tal como se utiliza en la presente memoria se
pretende también que incluya a la clase general de glucopéptidos
dados a conocer anteriormente en la que el resto de azúcar está
ausente, es decir, la serie aglucón de glucopéptidos. Por ejemplo,
la eliminación del resto disacárido adjunto al fenol en la
vancomicina por hidrólisis suave proporciona vancomicina aglucón.
Incluidos también dentro del alcance de la expresión "antibióticos
glicopeptídicos" están los derivados sintéticos de la clase
general de glucopéptidos dados a conocer anteriormente, incluidos
los derivados alquilados y acilados. Además, dentro del alcance de
esta expresión están los glucopéptidos que han sido anexados además
con los restos de sacárido adicionales, especialmente los
aminoglucósidos, de manera similar a la vancosamina.
La expresión "glucopéptido lipidado" se
refiere específicamente a los antibióticos glicopeptídicos que han
sido modificados por síntesis para que contengan un sustituyente
lipídico. Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión
"sustituyente lipídico" se refiere a cualquier sustituyente que
contiene 5 o más átomos de carbono, preferentemente 10 a 40 átomos
de carbono. El sustituyente lipídico puede opcionalmente contener
de 1 a 6 heteroátomos seleccionados de entre halo, oxígeno,
nitrógeno, azufre y fósforo. Los antibióticos glicopeptídicos
lipidados son bien conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, en
las patentes US nº 5.840.684, nº 5.843.889, nº 5.916.873, nº
5.919.756, nº 5.952.310, nº 5.977.062, nº 5.977.063, EP 667.353, WO
98/52589, WO 99/56760, WO 00/04044, WO 00/39156.
"Vancomicina" se refiere a un antibiótico
glicopeptídico que presenta la fórmula:
Cuando se describen los derivados de
vancomicina, el término "N^{van\_}" indica que un
sustituyente está unido por enlace covalente al grupo amino del
resto vancosamina de vacomicina. Asimismo, el término
"N^{leu\_}" indica que un sustituyente está unido por enlace
covalente al grupo amino del resto leucina de la vancomicina.
Los términos "Opcional" o
"opcionalmente" significa que el caso o circunstancia descrito
posteriormente puede o no producirse y que la descripción incluye
casos en los que el caso o la circunstancia se produce y casos en
los que no. Por ejemplo, "opcionalmente sustituido" significa
que un grupo puede o no estar sustituido con el sustituyente
descrito.
Tal como se utiliza en la presente memoria, las
expresiones "disolvente orgánico inerte" o "disolvente
inerte" o "diluyente inerte" significa un disolvente o
diluyente que es esencialmente inerte en las condiciones de la
reacción y que se emplea como disolvente o diluyente. Ejemplos
representativos de materiales que pueden utilizarse como
disolventes o diluyentes inertes incluyen, a título de ilustración,
benceno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano ("THF"),
dimetilformamida ("DMF"), cloroformo ("CHCl_{3}"),
cloruro de metileno (o diclorometano o "CH_{2}Cl_{2}"),
éter dietílico, acetato de etilo, acetona, metiletilcetona, metanol,
etanol, propanol, isopropanol, terc-butanol,
dioxanos, piridina y similares. A menos que se especifique lo
contrario, los disolventes utilizados en las reacciones de la
presente invención son disolventes inertes.
La expresión "unido por nitrógeno" o
"unido por N" significa que un grupo o sustituyente está unido
al resto de un compuesto (por ejemplo un compuesto de fórmula I)
mediante un enlace a un nitrógeno del grupo o sustituyente. La
expresión "unido por oxígeno" significa que un grupo o
sustituyente está unido al resto de un compuesto (por ejemplo un
compuesto de fórmula I) por un enlace a un oxígeno del grupo o
sustituyente. La expresión "unido por azufre" significa que un
grupo o sustituyente está unido al resto de un compuesto (por
ejemplo un compuesto de fórmula I) mediante un enlace a un azufre
del grupo o sustituyente.
La expresión "Sal farmacéuticamente
aceptable" significa que aquellas sales que conservan actividad
biológica y propiedades de los compuestos precursores y que no son
biológicamente nocivos o de otro modo a medida que se administra la
dosis. Los compuestos de la presente invención son capaces de formar
tanto sales ácidas como básicas en virtud de la presencia de grupos
amino y carboxi, respectivamente.
Las sales de adición de bases farmacéuticamente
aceptables pueden prepararse a partir de bases inorgánicas y
orgánicas. Las sales procedentes de bases inorgánicas incluyen, pero
no se limitan a, las sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio
y magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no
se limitan a, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias,
aminas sustituidas incluyendo las aminas sustituidas naturales, y
las aminas cíclicas, incluyendo isopropilamina, trimetilamina,
dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina,
2-dimetilaminoetanol, trometamina, lisina, arginina,
histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína,
etilendiamina, glucosamina, N-alquilglucaminas,
teobromina, purinas, piperazina, piperidina y
N-etilpiperidina. Debe entenderse también que otros
derivados de ácido carboxílico serían útiles en la puesta en
práctica de la presente invención, por ejemplo las amidas de ácido
carboxílico, incluyendo las carboxamidas, alquil carboxamidas
inferiores, di(alquil inferior) carboxamidas y similares.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables pueden prepararse a partir de ácidos inorgánicos y
orgánicos. Las sales derivadas de ácidos orgánicos incluyen el ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico,
ácido fosfórico y similares. Las sales derivadas de ácidos orgánicos
incluyen el ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido
pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido
succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido
cítrico, ácido benzoico, ácido cinnámico, ácido mandélico, ácido
metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido
p-toluensulfónico, ácido salicílico y similares.
Los compuestos de la presente invención
contienen por lo general uno o más centros quirales. Por
consiguiente, la presente invención pretende incluir mezclas
racémicas, diastereómeros, enantiómeros y mezcla enriquecida en uno
o más estereoisómeros. El alcance de la invención tal como se
describe y reivindica comprende formas racémicas de los compuestos
así como los enantiómeros individuales de mezclas no racémicas de
los mismos.
El término "tratamiento" tal como se
utiliza en la presente invención incluye cualquier tratamiento de
una afección o enfermedad en un animal, particularmente un
mamífero, más particularmente un ser humano e incluye:
- (i)
- impedir que se produzca la enfermedad o afección en un paciente que puede estar predispuesto a la enfermedad pero que no se le ha diagnosticado que la tiene;
- (ii)
- inhibir la enfermedad o afección, es decir detener su desarrollo; aliviar la enfermedad o afección, es decir, produciendo la regresión de la afección; o aliviando las condiciones producidas por la enfermedad, es decir, los síntomas de la enfermedad.
La expresión "patología que se alivia mediante
el tratamiento con un antibacteriano de amplio espectro" o
"enfermedad bacteriana" tal como se utiliza en la presente
memoria se pretende que abarque todas las patologías que
generalmente son reconocidas en la materia para ser tratadas de
manera útil con un antibacteriano de amplio espectro en general, y
aquellas patologías que se ha observado que son tratadas de manera
útil por los antibacterianos específicos de la presente invención.
Dichas patologías incluyen, pero no se limitan al, tratamiento de un
mamífero afectado por bacterias patógenas, en particular
estafilococos (sensible y resistente a la meticilina),
estreptococos (sensibles y resistentes a la penicilina), enterococos
(sensibles y resistentes a la vancomicina) y Clostridium
difficile.
La expresión "cantidad terapéuticamente
eficaz" se refiere a la cantidad que es suficiente para efectuar
el tratamiento, tal como se definió en la presente memoria, cuando
se administra a un mamífero necesitado de dicho tratamiento. La
cantidad terapéuticamente eficaz variará dependiendo del paciente y
del estado de la enfermedad que se está tratando, de la gravedad de
la dolencia y de la manera de la administración, y puede ser
determinada de manera rutinaria por cualquier experto en la
materia.
La expresión "grupo protector" o "grupo
bloqueador" se refiere a cualquier grupo que, cuando se une a uno
o más hidroxilo, tiol, amino, carboxi u otros grupos de compuestos,
evita que se produzcan reacciones indeseadas en estos grupos y que
el grupo protector pueda ser separado por etapas químicas o
enzimáticas convencionales para restablecer el grupo hidroxilo,
tio, amino, carboxi u otro. El grupo bloqueador eliminable
específico empleado no es crítico y los grupos bloqueadores
hidroxilo eliminables preferidos incluyen sustituyentes
convencionales tales como alilo, bencilo, acetilo, cloroacetilo,
clorobencilo, bencilidina, fenacilo,
t-butildifenilsililo y cualquier otro grupo que
pueda ser introducido químicamente en un grupo funcional hidroxilo y
ser eliminado selectivamente después bien por procedimientos
químicos o enzimáticos en condiciones suaves compatibles con la
naturaleza del producto. Los grupos protectores se dan a conocer con
mayor detalle en T.W. Greene y P.G.M. Wuts, "Protective Groups in
Organic Synthesis" 3ª ed., 1999, John Wiley and Sons, N.Y.
Los grupos de bloqueo amino eliminables
preferidos incluyen sustituyentes convencionales tales como
t-butioxicarbonilo (t-BOC),
benciloxicarbonilo (CBZ), fluorenilmetoxicarbonilo (FMOC),
aliloxicarbonilo (ALOC) y similares, que pueden ser eliminados en
condiciones convencionales compatibles con la naturaleza del
producto.
Los grupos protectores carboxi preferidos
incluyen ésteres tales como metilo, etilo, propilo,
t-butilo, etc. que pueden ser eliminados en
condiciones suaves compatibles con la naturaleza del producto.
Los antibióticos glicopeptídicos empleados en la
presente invención están disponibles en el mercado o pueden ser
preparados a partir de materiales de partida fácilmente disponibles
utilizando los métodos y procedimientos generales siguientes. Se
apreciará que cuando se dan condiciones de proceso típicas o
preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempos, relaciones
molares de los reactivos, disolventes, presiones, etc., pueden
también utilizarse otras condiciones de proceso a menos que se
especifique de otra manera. Las condiciones de reacción óptimas
pueden variar con los reactivos específicos o el disolvente
utilizado, pero dichas condiciones pueden ser determinadas por un
experto en la materia mediante procedimientos de optimización de
rutina.
Además, será obvio para los expertos en la
materia, que los grupos protectores convencionales pueden ser
necesarios para impedir que determinados grupos funcionales
experimenten condiciones. La selección de un grupo protector
adecuado para un grupo funcional específico así como las condiciones
adecuadas para la protección y desprotección son bien conocidas en
la materia. Por ejemplo, numerosos grupos protectores, y su
introducción y eliminación, se describen en T.W. Greene y G.M.
Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, tercera edición,
Wiley, Nueva York, 1999, y referencias citadas en ésta.
En los esquemas de reacción siguientes, se
representan compuestos glicopeptídicos de forma simplificada como
un cuadrado "G" que presenta el terminal carboxi marcado [C],
el terminal amino de vancosamina marcado [V], el terminal amino
"no sacárido" (resto amina de leucina) marcado [N], y
opcionalmente, el resto resorcinol marcado [R] de la manera
siguiente:
A título de ilustración, un compuesto
glicopeptídico lipidado útil en la presente invención puede
prepararse mediante alquilación reductora como se muestra en la
reacción siguiente:
en la que A representa R^{a}
menos un átomo de carbono y R^{a}, R^{b}, Y, Z y x son como se
han definido en la presente memoria. Esta reacción se lleva a cabo
por lo general poniendo en contacto en primer lugar un equivalente
del glucopéptido, es decir, vancomicina, con un exceso,
preferentemente de 1,1 a 1,3 equivalentes, del aldehído deseado en
presencia de un exceso, preferentemente alrededor de 2,0
equivalentes, de una amina terciaria, tal como diisopropiletilamina
(DIPEA) y similares. Esta reacción se lleva a cabo por lo general
en un diluyente inerte, tal como DMF o acetonitrilo/agua, a
temperatura ambiente durante aproximadamente 0,25 a 2 horas hasta
que la formación de la correspondiente imina y/o el hemiaminal
sustancialmente se ha completado. La imina y/o hemiaminal
resultante por lo general no está aislada, sino que se hace
reaccionar in situ con un agente reductor hidruro metálico
tal como cianoborohidruro sódico y similares, para dar la amina
correspondiente. Esta reacción se lleva a cabo preferentemente
poniendo en contacto la imina y/o el hemiaminal con un exceso, con
preferencia aproximadamente de 3 equivalentes, de ácido
trifluoroacético, seguido de aproximadamente 1 a 1,2 equivalentes
del agente reductor a temperatura ambiente en metanol o
acetonitrilo/agua. El producto alquilado resultante se purifica
fácilmente por procedimientos convencionales, tal como precipitación
y/o HPLC en fase inversa. De manera sorprendente, al formar la
imina y/o hemiaminal en presencia de una trialquilamina y a
continuación acidificando con ácido trifluoroacético antes de la
puesta en contacto con el agente reductor, la selectividad de la
reacción de alquilación reductora se mejora en gran medida, es
decir, la alquilación reductora en el grupo amino del sacárido (por
ejemplo, vancosamina) está favorecida sobre la alquilación reductora
en el terminal N (por ejemplo, el grupo leucinilo) en por lo menos
10:1, más preferentemente
20:1.
20:1.
El procedimiento de alquilación reductora se
realiza por lo general en presencia de un disolvente o combinación
adecuada de disolventes, tal como, por ejemplo, un hidrocarburo
halogenado (por ejemplo cloruro de metileno), éter lineal o
ramificado (por ejemplo éter dietílico, tetrahidrofurano), un
hidrocarburo aromático (por ejemplo benceno o tolueno), un alcohol
(metanol, etanol o isopropanol), sulfóxido de dimetilo (DMSO),
N,N-dimetilformamida, acetonitrilo, agua,
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidona,
tetrametilurea, N,N-dimetilacetamida,
dimetilformamida (DMF),
1-metil-2-pirrolidinona,
sulfóxido de tetrametileno, glicerol, acetato de etilo, acetato de
isopropilo, N,N-dimetilpropilenurea (DMPU) o
dioxanos. La alquilación se realiza preferentemente en
acetonitrilo/agua o
DMF/metanol.
DMF/metanol.
Preferentemente la reducción (es decir el
tratamiento con un agente reductor) se realiza en presencia de un
disolvente prótico, tal como, por ejemplo, un alcohol (por ejemplo
metanol, etanol, propanol, isopropanol o butanol), agua o
similares.
El procedimiento de alquilación reductora de la
invención puede realizarse a cualquier temperatura adecuada desde
el punto de congelación hasta la temperatura de reflujo de la mezcla
de reacción. Preferentemente la reacción se realiza a una
temperatura comprendida en el intervalo entre aproximadamente 0ºC y
aproximadamente 100ºC. Más preferentemente a una temperatura
comprendida en el intervalo entre aproximadamente 0ºC y
aproximadamente 50ºC o en el intervalo entre aproximadamente 20ºC y
aproximadamente 30ºC.
Puede emplearse cualquier base adecuada en el
procedimiento de alquilación reductora de la invención. Las bases
adecuadas incluyen aminas terciarias (por ejemplo
diisopropiletilamina, N-metilmorfolina o
trietilamina) y similares.
Puede utilizarse cualquier ácido adecuado para
acidificar la mezcla de reacción. Los ácidos adecuados incluyen
ácidos carboxílicos (por ejemplo ácido acético, ácido
tricloroacético, ácido cítrico, ácido fórmico o ácido
trifluoroacético), ácidos minerales (por ejemplo ácido clorhídrico,
ácido sulfúrico o ácido fosfórico) y similares. Un ácido preferido
es el ácido trifluoroacético.
Los agentes reductores adecuados para realizar
el proceso de alquilación reductora de la invención son conocidos
en la materia. Cualquier agente reductor adecuado puede emplearse en
los procedimientos de la invención, con la condición de que sea
compatible con el grupo funcional presente en el glucopéptido. Por
ejemplo, los agentes reductores adecuados incluyen cianoborohidruro
sódico, triacetoxiborohidruro, piridina-borano,
borohidruro sódico y borohidruro de cinc. La reducción puede
llevarse a cabo también en presencia de un catalizador de metal de
transición (por ejemplo paladio o platino) en presencia de una
fuente de hidrógeno (por ejemplo gas hidrógeno o ciclohexadieno).
Véase por ejemplo, Advanced Organic Chemistry, cuarta edición, John
Wiley & Sons, Nueva York (1992), 899-900.
Puede emplearse cualquier glucopéptido con un
grupo amino en estas reacciones de alquilación reductoras. Dichos
glucopéptidos son bien conocidos en la técnica y están
comercialmente disponibles o pueden aislarse utilizando
procedimientos convencionales. Los glucopéptidos adecuados se dan a
conocer, a título de ejemplo, en las patentes US nº 3.067.099; nº
3.338.786; nº 3.803.306; nº 3.928.571; nº 3.952.095; nº 4.029.769;
nº 4.051.237; nº 4.064.233; nº 4.122.168; nº 4.239.751; nº
4.303.646; nº 4.322.343; nº 4.378.348; nº 4.497.802; nº 4.504.467;
nº 4.542.018; nº 4.547.488; nº 4.548.925; nº 4.548.974; nº
4.552.701; nº 4.558.008; nº 4.639.433; nº 4.643.987; nº 4.661.470;
nº 4.694.069; nº 4.698.327; nº 4.782.042; nº 4.914.187; nº
4.935.238; nº 4.946.941; nº 4.994.555; nº 4.996.148; nº 5.187.082;
nº 5.192.742; nº 5.312.738; nº 5.451.570; nº 5.591.714; nº
5.721.208; nº 5.750.509; nº 5.840.684 y nº 5.843.869.
Preferentemente, el glucopéptido empleado en la reacción anterior es
la vancomicina.
Los aldehídos y cetonas empleados en las
anteriores reacciones de alquilación reactiva son bien conocidos en
la técnica y están disponibles en el mercado o pueden prepararse por
procedimientos convencionales utilizando materiales de partida
disponibles en el mercado y reactivos convencionales (por ejemplo
véase March, Advanced Organic Chemistry, cuarta edición, John Wiley
& Sons, Nueva York (1992) y las referencias citadas en la
presente memoria). Otros aldehídos y cetonas aparte de los
presentados anteriormente pueden emplearse en esta reacción de
alquilación, incluyendo a título de ejemplo, aldehídos de fórmula
HC(O)-R^{f}, en la que R^{f} es tal como
se define en la presente memoria.
Si se desea, la cadena de aminoalquilo puede
introducirse y el resto de resorcinol de un glucopéptido, tal como
vancomicina, mediante una reacción de Mannich. En esta reacción, una
amina de fórmula NHRR' (en la que uno o ambos R y R' es alquilo o
un grupo alquilo sustituido o un grupo que comprende uno o más
grupos fosfono) y un aldehído (CH_{2}O), tal como formalina
(fuente de formaldehído), se hacen reaccionar el glucopéptido en
condiciones básicas para dar el derivado glicopeptídico, tal como se
muestra a continuación (en este esquema, el resto resorcinol se
muestra para claridad).
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\vskip1.000000\baselineskip
Cuando se emplean, los compuestos sustituidos de
fosfono (por ejemplo, las aminas sustituidas con fosfono, alcoholes
o tioles) están disponibles en el mercado o pueden prepararse por
procedimientos convencionales utilizando materiales de partida y
reactivos disponibles en el mercado. Véanse por ejemplo, Advanced
Organic Chemistry, Jerry March, 4ª ed., 1992, John Wiley and Sons,
Nueva York, página 959; y Frank R. Hartley (ed.) The Chemistry of
Organophosphorous Compounds, vol. 1-4, John Wiley
and Sons, Nueva York (1996). El ácido aminometilfosfónico está
disponible en el mercado en Aldrich Chemical Company, Milwaukee,
Wisconsin.
Los detalles adicionales y otros procedimientos
para preparar los compuestos de la presente invención se describen
en los Ejemplos a continuación.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención comprenden un antibiótico glicopeptídico y un compuesto
de ciclodextrina. Preferentemente, las composiciones farmacéuticas
de la presente invención se formulan para administración parenteral
destinadas al tratamiento terapéutico o profiláctico de enfermedades
bacterianas.
A título ilustrativo, el antibiótico
glicopeptídico, preferentemente en forma de sal farmacéuticamente
aceptable, puede mezclarse con una solución acuosa de ciclodextrina
para formar una composición de la presente invención. Dichas
composiciones farmacéuticas contendrán por lo general entre
aproximadamente 1 y aproximadamente 40 por ciento en peso de
ciclodextrina y una cantidad terapéuticamente eficaz del antibiótico
glicopeptídico.
Opcionalmente, la composición farmacéutica puede
contener otros componentes farmacéuticamente aceptables, tales como
tampones, tensioactivos, oxidantes, agentes modificadores de
viscosidad, conservantes y similares. Cada uno de estos compuestos
es bien conocido en la técnica. Véase, por ejemplo, la patente US nº
5.985.310. Otros componentes adecuados para su utilización en las
formulaciones de la presente invención pueden encontrarse en
Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company,
Philadelphia, PA, 17ª ed. (1985). En una forma de realización
preferida, la solución acuosa de ciclodextrina comprende además
dextrosa, preferentemente, dextrosa al 5%.
Los antibióticos glicopeptídicos utilizados en
la presente invención son eficaces en un amplio intervalo de dosis
y por lo general se administran en una cantidad terapéuticamente
eficaz. Debe entenderse, sin embargo, que la cantidad del compuesto
administrada realmente debe ser determinada por un médico, a la luz
de las circunstancias aplicables, incluyendo la afección que ha de
ser tratada, la vía de administración seleccionada, el compuesto
existente administrado y su actividad relativa, la edad, peso, y
respuesta de cada paciente, la gravedad de los síntomas del
paciente y similares.
Las dosis adecuadas están comprendidas en el
intervalo general entre 0,01 y 100 mg/kg/día, preferentemente entre
0,1 y 50 mg/kg/día. Para una media de 70 kg para el ser humano, esto
supondría equivaldría a 0,7 mg hasta 7 g al día, o preferentemente
7 mg a 3,5 g al día. Una dosis más preferida para un ser humano es
aproximadamente de 500 mg a aproximadamente 2 g al día.
Los ejemplos de formulación siguientes ilustran
composiciones farmacéuticas representativas de la invención.
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Ejemplo de formulación
A
Se prepara una preparación inyectable que
presenta la composición siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los ingredientes anteriores se mezclan y se
ajusta el pH a 3,5 \pm 0,5 utilizando HCl 0,5 N o NaOH 0,5 N.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de formulación
B
Este ejemplo ilustra la preparación de una
composición farmacéutica representativa que contiene un compuesto
de la presente invención.
Se prepara una solución congelada adecuada para
inyectables que presenta la composición siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento representativo: La
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
y los excipientes, si existen, se disuelven en aproximadamente 80%
del agua para inyectables y el compuesto activo se añade y se
disuelve. Se ajusta el pH con hidróxido sódico 1 M a 4,7 \pm 0,3
y se ajusta el volumen al 95% del volumen final con agua para
inyectables. El pH se comprueba y se ajusta, si es necesario, y se
ajusta el volumen al volumen final con agua para inyectables. La
formulación se filtra estéril a continuación a través de un filtro
de 0,22 micras y se coloca en un vial estéril en condiciones
asépticas. Se tapa el vial, se marca y se guarda congelado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de formulación
C
Este ejemplo ilustra la preparación de una
composición farmacéutica representativa que contiene un compuesto
de la presente invención.
Se prepara un polvo liofilizado útil para
preparar una solución inyectable que presenta la composición
siguien-
te:
te:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Procedimiento representativo: La
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
y los excipientes y/o agentes tamponantes, si existen, se disuelven
en aproximadamente 60% del agua para inyectables. El compuesto
activo se añade y se disuelve y se ajusta el pH con hidróxido
sódico 1 M entre 4,0 y 5,0 y se ajusta el volumen al 95% del volumen
final con agua para inyectables. El pH se comprueba y se ajusta, si
es necesario, y se ajusta el volumen al volumen final con agua para
inyectables. La formulación se filtra estéril a continuación a
través de un filtro de 0,22 micras y se coloca en un vial estéril
en condiciones asépticas. La formulación se liofiliza utilizando un
ciclo de liofilización apropiado. Se tapa el vial (opcionalmente
bajo vacío parcial o nitrógeno anhidro) se marca y se guarda a
temperatura ambiente o bajo refrigeración.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de formulación
D
Este ejemplo ilustra la preparación de una
composición farmacéutica representativa que contiene un compuesto
de la presente invención.
Se prepara un polvo estéril útil para preparar
una solución inyectable que presenta la composición siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento representativo: La
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
y el compuesto activo (y cualquier excipiente) se dispersan en un
recipiente estéril apropiado y el recipiente se sella (opcionalmente
bajo vacío parcial o nitrógeno anhidro), se marca y se almacena a
temperatura o bajo refrigeración.
\vskip1.000000\baselineskip
Las formulaciones farmacéuticas descritas en los
ejemplos H e I de formulación anteriores pueden administrarse por
vía intravenosa a un paciente por el personal médico apropiado para
tratar o prevenir infecciones gram-positivas. Para
la administración, las formulaciones anteriores pueden redisolverse
y/o diluirse con un diluyente, tal como dextrosa al 5% o solución
salina estéril, de la manera siguiente:
Procedimiento representativo: El polvo
liofilizado del ejemplo C de la formulación (por ejemplo, que
contiene 1.000 mg de compuesto activo) se redisuelve con 20 ml de
agua esterilizada y la solución resultante se diluye más con 80 ml
de solución salina esterilizada en una bolsa para infusión de 100
ml. La solución diluida se administra a continuación al paciente
por vía intravenosa durante 30 a 120 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención son útiles en tratamientos médicos y presentan actividad
biológica, incluyendo actividad antibacteriana, lo que puede
demostrarse utilizando las pruebas descritas en la presente
memoria. Dichas pruebas son bien conocidas por los expertos en la
materia y se citan y se describen en Lorian "Antibiotics in
Laboratory Medicine", cuarta edición, Williams y Wilkins
(1991).
Por consiguiente, la presente invención es útil
en el tratamiento bacteriano de enfermedades infecciosas,
especialmente las producidas por microorganismos
gram-positivos, en animales. Dependiendo del
antibiótico glicopeptídico, las composiciones de la presente
invención son particularmente útiles en el tratamiento de
infecciones producidas por estafilococos resistentes a la
meticilina.
El animal tratado con las composiciones
farmacéuticas de la presente invención puede ser susceptible a
microorganismos o ser infectado por ellos. La composición
farmacéutica que ha de administrarse al animal comprende una
cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto antibiótico
glicopeptídico.
La composición farmacéutica puede administrarse
en una sola dosis diaria o en múltiples dosis al día. El régimen de
tratamiento puede requerir la administración durante periodos
prolongados de tiempo, por ejemplo, durante varios días o durante
de una a seis semanas. La cantidad de dosis administrada o la
cantidad total administrada dependerá de dichos factores tales como
la naturaleza de la gravedad de la infección, de la edad y de la
salud general de paciente, de la tolerancia del paciente al
antibiótico y del microorganismo o microorganismos en la
infección.
Entre otras propiedades, cuando se administra a
un mamífero, las composiciones farmacéuticas de la presente
invención se ha descubierto que presentan una o más de las
propiedades siguientes (a) acumulación reducida en el tejido del
antibiótico glicopeptídico, (b) nefrotoxicidad reducida, (c)
liberación reducida de histamina (síndrome del hombre rojo) y (d)
irritación vascular reducida, en comparación con una composición
farmacéutica que contiene o no la ciclodextrina. Además, se ha
descubierto que la ciclodextrina aumenta la solubilidad en agua de
determinados antibióticos glicopeptídicos, tal como los antibióticos
glicopeptídicos lipidados.
Los siguientes ejemplos de síntesis y biológicos
se ofrecen para ilustrar la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
En los ejemplos siguientes, las abreviaturas
siguientes tienen los significados siguientes. Algunas abreviaturas
no definidas tienen su significado generalmente aceptado. A menos
que se especifique de otra manera, todas las temperaturas están en
grados Celcius.
- ACN
- = acetonitrilo
- BOC, Boc
- = terc-butoxicarbonilo
- DIBAL-H
- = hidruro de diisobutilaluminio
- DIPEA
- = diisopropiletilamina
- DMF
- = N,N-dimetilformamida
- DMSO
- = sulfóxido de dimetilo
- eq.
- = equivalente
- EtOAc
- = acetato de etilo
- Fmoc
- = 9-fluorenilmetoxicarbonilo
- HOBT
- = hidrato de 1-hidroxibenzotriazol
- Me
- = metilo
- PyBOP
- = hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(pirrolidino)fosfonio
- TEMPO
- = radical libre 2,2,6,6-tetramedil-piperidiniloxi
- TFA
- = ácido trifluoroacético
- THF
- = tetrahidrofurano
- TLC, tlc
- = cromatografía en capa fina
En los ejemplos siguientes, el hidrocloruro de
vancomicina semihidratado se adquirió en Alpharma, Inc., Fort Lee,
NJ 07024 (Alpharma AS, Oslo, Noruega). Otros reactivos y reactantes
están disponibles en Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI 53201.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento general
A
A una mezcla de vancomicina (1 eq.) y el
adicional deseado (1,3 eq.) en DMF se añadió DIPEA (2 eq.). La
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 a 2 horas y se
controló por HPLC en fase inversa. Se añadieron metanol y
NaCNBH_{3} (1 eq.) a la solución, seguido de TFA (3 eq.). Se
continuó agitando durante una hora más a temperatura ambiente. Una
vez terminada la reacción, se eliminó el metanol al vacío. Se
precipitó el residuo en acetonitrilo. La filtración dio el producto
en bruto que se purificó a continuación por HPLC en fase inversa.
Si se desea, pueden utilizarse en este procedimiento otros
antibióticos glicopeptídicos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Se combinaron el ácido
(aminometil)fosfónico (3,88 g, 35 mmoles) y
diisopropiletilamina (6,1 ml, 35 mmoles) en agua (40 ml) y se agitó
hasta que fue homogéneo. Se añadieron a continuación a la mezcla de
reacción acetonitrilo (50 ml) y formaldehído (solución al 37% en
H_{2}O; 0,42 ml, 0,56 mmoles). Después de aproximadamente 15
minutos se añadieron tanto tristrifluoroacetato de
N^{VAN}-decilaminoetil vancomicina (10,0 g, 5,1
mmoles) como diisopropiletilamina (6,1 ml, 35 mmoles) se añadieron
a la mezcla de reacción. Se agitó la reacción a temperatura
ambiente durante aproximadamente 18 h, en cuyo momento se eliminó el
acetonitrilo al vacío y se liofilizó el residuo. El sólido
resultante se disgregó con agua (100 ml), se recogió por filtración,
se secó al vacío y se purificó por HPLC de preparación en fase
inversa para dar el compuesto del título. MS calculada (MH+)
1.756,6; obtenida (MH+) 1.756,6.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Las composiciones farmacéuticas inyectables
pueden prepararse de la forma siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron los ingredientes anteriores y se
ajustó el pH a 3,5 \pm 0,5 utilizando HCl 0,5 N o NaOH 0,5 N.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Se ajustó un matraz de 3 bocas de tres litros a
un condensador, entrada de nitrógeno y aparato de agitación
mecánica en cabeza. Se cargó el matraz con sal acetato de A82846B
pulverizado (20,0 g, 1,21 \times 10^{-5} moles) y metanol
(1.000 ml) en atmósfera de nitrógeno, se añadió
4'-clorobifenilcarboxaldehído (2,88 g, 1,33
\times 10^{-2} moles, 1,1 eq.) a esta mezcla agitada, seguido de
metanol (500 ml). Por último, se añadió cianoborohidruro sódico
(0,84 g, 1,33 \times 10^{-2} moles, 1,1 eq.) seguido de metanol
(500 ml). Se calentó a reflujo la mezcla resultante
(aproximadamente 65ºC).
Después de 1 hora a reflujo, la mezcla de
reacción alcanzó la homogeneidad. Después de 25 horas a reflujo, se
retiró la fuente de calor y se midió la mezcla de reacción
transparente con un pH-metro (6,97 a 58,0ºC). Se
añadió gota a gota NaOH 1 N (22,8 ml) para ajustar el pH a 9,0 (a
54,7ºC). Se equipó el matraz con un cabezal de destilación y la
mezcla se concentró a vacío parcial hasta un peso de 322,3 gramos
manteniendo la temperatura del recipiente entre 40ºC y 45ºC.
El cabezal de destilación se sustituyó por un
embudo de adición que contenía 500 ml de isopropanol (IPA). Se
añadió IPA gota a la solución a temperatura ambiente durante 1 hora.
Una vez añadido aproximadamente 1/3 del IPA, se formó un
precipitado granular. El IPA restante se añadió a una velocidad más
rápida una vez comenzada la precipitación. Se pesó el matraz y se
observó que mantenía 714,4 gramos de la suspensión en
IPA/metanol.
El matraz se volvió a equipar con un cabezal de
alambique y se destiló a vacío parcial para eliminar el metanol
restante. La suspensión resultante (377,8 g) se dejó enfriar en un
frigorífico durante la noche. Se filtró el producto en bruto a
través de una almohadilla de polipropileno y se enjuagó dos veces
con 25 ml de IPA frío. Después de arrastrar en seco en el embudo
durante 5 minutos, el material se colocó en una estufa de vacío
para secar a 40ºC. Se recuperó un sólido rosado claro (22,87 g (en
teoría = 22,43 g)). El análisis por HPLC frente a un patrón indicó
el 68,0 por ciento en peso del compuesto del título
(4-[4-clorofenil]bencil-A82846B]
en el sólido en bruto, que se tradujo en un rendimiento en bruto
corregido del 69,3%.
Los productos de la reacción se analizaron por
HPLC en fase inversa utilizando una columna Zorbax
SB-C_{18} con detección por luz ultravioleta (UV;
230 nm). Se utilizó un sistema disolvente con gradiente de 20
minutos consistente en 95% de tampón acuoso/5% de CH_{3}CN tiempo
= 0 minutos hasta 40% de tampón acuoso/60% de CH_{3}CN en el
tiempo = 30 minutos, en el que el tampón acuoso era TEAP (5 ml de
CH_{3}CN, 3 ml de ácido fosfórico en 1.000 ml de agua).
El producto intermedio sal acetato de A82846B
puede prepararse como se describe en la patente US nº 5.840.684.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Este procedimiento puede utilizarse para evaluar
las propiedades antibacterianas del antibiótico glicopeptídico. Se
adquirieron cepas bacterianas en American Type Tissue Culture
Collection (ATCC), Stanford University Hospital (SU), Kaiser
Permanente Regional Laboratory en Berkeley (KPB), Massachussetts
General Hospital (MGH), the Centers for Disease Control (CDC), the
San Francisco Veterans' Administration Hospital (SFVA) o en la
Universidad de California San Francisco Hospital (UCSF). Se
fenotiparon enterococos resistentes a vancomicina como Van A o Van
B basándose en su sensibilidad a la teicoplanina. Algunos
enterococos resistentes a vancomicina que habían sido genotipados
como Van A, Van B, Van C1 o Van C2 se adquirieron en la Mayo
Clinic.
Se midieron las concentraciones mínimas
inhibidoras (MIC) en un procedimiento de caldo de cultivo de
microdilución bajo las instrucciones del NCCLS. De manera
rutinaria, los compuestos se diluyeron en serie en caldo de cultivo
de Mueller-Hinton en placas de microvaloración de 96
pocillos. Los cultivos de toda la noche de las cepas bacterianas se
diluyeron basándose en la absorbancia a 600 nm de modo que la
concentración final en cada pocillo fue de 5 \times 10^{5}
cfu/ml. Las placas se retornaron a una incubadora a 35ºC. Al día
siguiente (o 24 horas en el caso de las cepas de enterococos), se
determinaron las MIC por inspección visual de las placas. Las cepas
ensayadas de rutina en el cribado inicial incluían Staphylococcus
aureus sensible a la meticilina (MSSA), Staphylococcus
aureus resistente a meticilina, Staphylococcus
epidermidis sensible a meticilina (MSSE), Staphylococcus
epidermis resistente a meticilina (MRSE), Enterococcus
faecium sensible a vancomicina (VSE Fm), Enterococcus
faecalis sensible a vancomicina (VSE Fs), Enterococcus
faecium resistente a vancomicina asimismo resistente a
teicoplanina (VRE Fs Van A), Enterococcus faecium resistente
a vancomicina sensible a teicoplanina (VRE Fm Van B),
Enterococcus faecalis resistente a vancomicina asimismo
resistente a teicoplanina (VRE Fs Van A), Enterococcus
faecalis resistente a vancomicina sensible a teicoplanina (VRE
Fs Van B), Enterococcus gallinarium del genotipo Van A (VRE
Gm Van A), Enterococcus gallinarium del genotipo Van
C-1 (VRE Gm Van C-1),
Enterococcus casseliflavus del genotipo Van
C-2 (VRE Cs Van C-2),
Enterococcus flavescens del genotipo Van C-2
(VRE Fv Van C-2), Streptococcus pneumoniae
sensible a la penicilina (PSSP) y Streptococcus pneumoniae
resistente a la penicilina (PSRP). A causa de la incapacidad de
PSSP y PSRP para desarrollarse bien en el caldo de cultivo de
Mueller-Hinton, las MIC con estas cepas se
determinaron utilizando caldo de cultivo TSA enriquecido con sangre
desfibrinada o placas de agar-agar con sangre. Los
compuestos que presentaban actividad significativa frente a las
cepas mencionadas anteriormente se ensayaron a continuación para
los valores MIC en un panel mayor de cepas clínicas incluyendo las
especies relacionadas anteriormente así como el caldo de cultivo
para Staphylococcus negativo a la coagulasa no especificado
y resistente a meticilina (MS-CNS y
MR-CNS). Además; se ensayaron las MIC frente a
organismos gram-negativos, tales como
Escherichia coli y Pseudomona aeruginosa.
\vskip1.000000\baselineskip
Los experimentos para determinar el tiempo
requerido para matar las bacterias se realizaron como se describe
en Lorian, "Antibiotics in Laboratory Medicine", cuarta
edición, Williams y Wilkins (1991). Estos experimentos se
realizaron normalmente tanto con cepas de estafilococos como de
enterococos.
En resumen, se seleccionaron varias colonias en
una placa de agar-agar y se cultivaron a 35ºC con
agitación constante hasta que se consiguió una turbidez de
aproximadamente 1,5 y 10^{8} CFU/ml. Se diluyó la muestra a
continuación a aproximadamente 6 \times 10^{6} CFU/ml y se
continuó incubando a 35ºC con agitación constante. En varios
momentos se retiraron alícuotas y se realizaron cinco diluciones en
serie de diez veces. Se utilizó el procedimiento de la placa
translúcida para determinar el número de unidades formadoras de
colonias (CFU).
En general, los antibióticos glicopeptídicos
activos en los ensayos anteriores in vitro eran adecuados
para su utilización en las composiciones farmacéuticas de la
presente invención.
\newpage
En estos estudios, se administró una composición
farmacéutica de la presente invención por vía intravenosa o
subcutánea y se observó durante 5 a 15 minutos. Si no existían
efectos desfavorables, la dosis se aumentaba en un segundo grupo de
ratones. Este aumento de la dosis continuó hasta que se produjo
mortalidad o se maximizó la dosis. En general, la dosificación
comenzó en 20 mg/kg y aumentó en 20 mg/kg cada vez hasta que se
consigue la dosis tolerada máxima (MTD).
Se administró a los ratones un compuesto de la
presente invención por vía intravenosa o subcutánea a una dosis
terapéutica (en general, aproximadamente 50 mg/kg). Los grupos de
animales se colocaron en jaulas metabólicas de modo que pudiera
recogerse la orina y las heces para análisis. Se sacrificaron grupos
de animales (n = 3) en varios momentos (10 min, 1 hora y 4 horas).
Se recogió sangre mediante punción cardíaca y se recogieron los
órganos siguientes: pulmón, hígado, corazón, cerebro, riñón y bazo.
Se pesaron los tejidos y se prepararon para análisis por HPLC. El
análisis por HPLC en los homogeneizados de tejido y fluidos se
utilizó para determinar la concentración del compuesto de ensayo o
(i) presente. Los productos metabólicos se determinaron también en
este momento.
En este modelo, se administró a ratones (N=5 a
10 ratones por grupo) por vía intraperitoneal una cepa de bacterias
apropiadamente virulenta (más corrientemente S. aureus o
E. faecalis o E. faecium). La bacteria se combinó con
mucina gástrica de cerdo para aumentar la virulencia. La dosis de
bacterias (normalmente 10^{5} a 10^{7}) fue la suficiente para
provocar la mortalidad en todos los ratones durante un periodo de
tres días. Una hora después de administrada la bacteria, una
composición farmacéutica de la presente invención se administró en
una sola dosis IV o por vía subcutánea. Se administró cada dosis a
grupos de 5 a 10 ratones, en dosis que por lo general oscilaban
desde un máximo de aproximadamente 20 mg/kg a un mínimo inferior a 1
mg/kg. Se administró una referencia positiva (normalmente
vancomicina con cepas sensibles a vancomicina) en cada experimento.
La dosis a la que aproximadamente el 50% de los animales se salvaban
se calculó a partir de los resultados.
En este modelo, se evaluó la actividad
antibacteriana de una composición farmacéutica de la presente
invención frente a una cepa apropiadamente virulenta de bacterias
(más habitualmente S. aureus, E. faecalis o E.
faecium, sensible o resistente a la vancomicina). Los ratones se
volvieron inicialmente neutropénicos mediante la administración de
ciclofosfamida a razón de 200 mg/kg el día 0 y el día 2. El día 4 se
infectaron en el muslo anterior izquierdo con una inyección im de
una sola dosis de bacterias. Se administró a continuación a los
ratones el compuesto de ensayo una hora después de las bacterias y
en varios momentos después (normalmente 1, 2,5 4 y 24 horas) se
sacrificaron los ratones (3 por punto de tiempo) y se hizo la
escisión del muslo, se homogeneizó y se determinó el número de CFU
(unidades formadoras de colonia) por recuento en placa. Se colocó
la sangre también en placas para determinar las CFU en la
sangre.
La velocidad a la que un compuesto de la
presente invención es extraído de la sangre puede determinarse en
ratas o en ratones. En las ratas, se canularon los animales de
ensayo en la vena yugular. Se administró el compuesto del ensayo
por inyección en la vena de la cola y en varios puntos de tiempo
(normalmente 5, 15, 30, 60 minutos y 2, 4, 6 y 24 horas) se extrajo
sangre de la cánula. En los ratones, el compuesto de ensayo se
administró también mediante inyección en la vena de la cola y en
varios puntos de tiempo. La sangre se extrajo normalmente por
punción cardíaca. La concentración del compuesto de ensayo
resultante se determinó por HPLC.
En general, las composiciones farmacéuticas de
la presente invención eran activas en el ensayo anterior in
vivo y demostraron un amplio espectro de actividad.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Este procedimiento se utiliza para examinar la
distribución, excreción y metabolismo en el tejido de un compuesto
de ensayo radiomarcado tanto en ratas macho como hembra después de
la infusión intravenosa a 10 mg/kg. Se dosificó a ratas
Sprague-Dawley macho y hembra (n = 2 por sexo para
cada compuesto) con compuesto de ensayo marcado con ^{3}H a 10
(400 \muCi/kg) y 12,5 mg/kg (100 \muCi/kg), respectivamente, por
infusión intravenosa (\sim2 min.). El compuesto de ensayo se
formula en hidroxipropil-\beta ciclodextrina al 5%
como solución de 2,5 mg/ml. Se recogieron orina y heces durante un
periodo de 24 horas. A las 24 horas después de la dosificación, se
sacrificaron los animales y se extirparon los tejidos. Se analiza la
radioactividad total en el suero, orina y los tejidos por oxidación
seguido de recuento por centelleo líquido. Se extraen muestras de
orina y de tejido seleccionado y se analiza la presencia de
potenciales metabolitos por HPLC en fase inversa con un detector de
flujo radioactivo.
Este procedimiento se utiliza para evaluar la
distribución en el tejido de un compuesto de ensayo en ratas tras
la administración por infusión de una sola dosis. Se dosifican 50
mg/kg de un compuesto de ensayo a ratas
Sprague-Dawley macho (n = 3 por grupos de dosis). Se
utilizan dos formulaciones: PEG 400 al 30% y
sulfobutiléter-\beta-ciclodextrina
al 10%. Se recogen de la jaula muestras de orina durante 24 horas.
Se recogen muestras de sangre para análisis químico del suero y
determinación de la concentración. Se extraen el hígado y los
riñones para evaluación histológica. Un riñón y parte del hígado se
homogeneizan para análisis de la concentración utilizando HPLC en
fase inversa con detección por UV. Las concentraciones de fármaco en
muestras de orina y de suero se determinan por análisis
LC-MS.
Este procedimiento se utiliza para evaluar la
acumulación potencial en el tejido de un compuesto de ensayo en
ratas después de la administración de múltiples dosis por infusión
intravenosa. Se dosifica un compuesto de ensayo a razón de 12,5, 25
y 50 mg/kg al día durante siete días a ratas
Sprague-Dawley macho y hembra (n = 4 por sexo por
grupo de dosis). Se sacrifican los animales el día 1 (n = 3 por sexo
y por grupo de dosis) una vez administrada la última dosis. Un
animal por sexo por grupo de dosis se conserva como animal de
recuperación y se sacrifica el día 7 después de administrar la
última dosis. El compuesto de ensayo se formula en
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
al 5% o en sacarosa al 1%/dextrosa al 4,5%. Se recogen en jaula
muestras de orina los días 1 y 7 después de la dosis. Se recogen
muestras de sangre para análisis del suero y determinación de la
concentración. Se extraen el hígado y los riñones para evaluación
histológica. Un riñón y parte del hígado se homogeneizan para
análisis de la concentración utilizando HPLC en fase inversa con
detección por UV. Se determinan las concentraciones de fármaco en
la orina y en muestras de suero por análisis
LC-MS.
La nefrotoxicidad, la liberación de histamina y
la irritación vascular puede medirse utilizando procedimientos bien
conocidos por los expertos en la materia.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Se dosifica el Compuesto A (50 mg/kg) formulado
en
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
o en dextrosa al 5%/agua o vehículo a ratas
Sprague-Dawley hembra (tres por grupo). Las dosis
indicadas se administraron en un volumen de 10 ml/kg mediante una
infusión intravenosa de 2 minutos. A las 24 horas, se sacrificaron
los animales y se recogieron muestras de suero y de tejido. Los
resultados se presentan en las Tablas 1 y 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Como se muestra en la Tabla 1, la recuperación
urinaria del Compuesto A fue significativamente superior en las
formulaciones que contienen una ciclodextrina; y la acumulación en
el hígado y en el riñón fueron significativamente inferiores en
dichas formulaciones.
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados en la Tabla 2 demuestran que las
formulaciones que contienen ciclodextrina presentan
significativamente menos nefrotoxicidad en comparación con las
formulaciones sin ciclodextrina.
Claims (10)
1. Composición farmacéutica que comprende una
ciclodextrina y un antibiótico glicopeptídico, o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma, en la que el antibiótico
glicopeptídico es un compuesto de fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R^{1} se selecciona de entre el grupo
constituido por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo,
alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo,
cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido,
arilo, heteroarilo, heterocíclico y
-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x};
o R^{1} es un grupo sacárido de fórmula
en la
que
R^{15} es
-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x},
R^{f}, -C(O)R^{f}, o
-C(O)-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x};
y R^{16} es hidrógeno o metilo;
R^{2} es hidrógeno o un grupo sacárido
opcionalmente sustituido con
-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x},
R^{f}, -C(O)R^{f}, o
-C(O)-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x};
R^{3} es -OR^{c},
-NR^{c}R^{c},
-O-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x},
-NR^{c}-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x},
-NR^{c}R^{e}, o -O-R^{e}; o
R^{3} es un sustituyente unido por nitrógeno, unido por oxígeno o
unido por azufre que comprende uno o más grupos fosfono;
R^{4} se selecciona de entre el grupo
constituido por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo,
alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido,
-R^{8}-Y-R^{b}-(Z)_{x},
-C(O)R^{d} y un grupo sacárido opcionalmente
sustituido con
-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x},
R^{f}, -C(O)R^{f}, o
-C(O)-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x};
R^{5} se selecciona de entre el grupo
constituido por hidrógeno, halo,
-CH(R^{c})-NR^{c}R^{c},
-CH(R^{c})-NR^{c}R^{c},
-CH(R^{c})-NR^{c}-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x},
-CH(R^{c})-R^{x},
-CH(R^{c})-NR^{c}-R^{a}-C(=O)-R^{x}
y un sustituyente que comprende uno o más grupos fosfono;
R^{6} se selecciona de entre el grupo
constituido por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo,
alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido,
-R^{8}-Y-R^{b}-(Z)_{x},
-C(O)R^{d} y un grupo sacárido opcionalmente
sustituido con
-NR^{c}-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x},
o R^{5} y R^{6} pueden estar unidos, junto con los átomos a los
que están unidos, forman un anillo heterocíclico opcionalmente
sustituido con
-NR^{c}-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x};
R^{7} se selecciona de entre el grupo
constituido por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo,
alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido,
-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x},
y -C(O)R^{d};
R^{8} se selecciona de entre el grupo
constituido por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo,
alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo,
cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido,
arilo, heteroarilo y heterocíclico;
R^{9} se selecciona de entre el grupo
constituido por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo,
alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo,
cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido,
arilo, heteroarilo y heterocíclico;
R^{10} se selecciona de entre el grupo
constituido por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo,
alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo,
cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido,
arilo, heteroarilo y heterocíclico; o R^{8} y R^{10} se unen
para formar
-Ar^{1}-O-Ar^{2}-,
en la que Ar^{1} y Ar^{2} son independientemente arileno o
heteroarileno;
R^{11} se selecciona de entre el grupo
constituido por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo,
alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo,
cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido,
arilo, heteroarilo y heterocíclico; o R^{10} y R^{11} están
unidos, junto con los átomos de carbono y nitrógeno a los que están
unidos, para formar un anillo heterocíclico;
R^{12} se selecciona de entre el grupo
constituido por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo,
alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo,
cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido,
arilo, heteroarilo, heterocíclico; -C(O)R^{d},
-C(NH)R^{d}, -C(O)NR^{c}R^{c},
-C(O)OR^{d}, -C(NH)NR^{c}R^{c} y
-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x}
o R^{11} y R^{12} se unen, junto con el átomo de nitrógeno al
que están unidos, para formar un anillo heterocíclico;
R^{13} se selecciona de entre el grupo
constituido por hidrógeno o -OR^{14};
R^{14} se selecciona de entre hidrógeno,
-C(O)R^{d} y un grupo sacárido;
cada R^{8} se selecciona independientemente de
entre el grupo constituido por alquileno, alquileno sustituido,
alquenileno, alquenileno sustituido, alquinileno y alquinileno
sustituido;
cada R^{b} se selecciona independientemente de
entre el grupo constituido por un enlace covalente, alquileno,
alquileno sustituido, alquenileno, alquenileno sustituido,
alquinileno y alquinileno sustituido, con la condición de que
R^{b} no sea un enlace covalente cuando Z es hidrógeno;
cada R^{c} se selecciona independientemente de
entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquilo
sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo
sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo,
cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo, heterocíclico y
-C(O)R^{d};
cada R^{d} se selecciona independientemente de
entre el grupo constituido por alquilo, alquilo sustituido,
alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido,
cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo,
cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo y heterocíclico;
R^{e} es un grupo sacárido;
cada R^{f} es independientemente alquilo,
alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo,
alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido,
cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo o
heterocíclico;
R^{x} es un aminosacárido unido por N o un
heterociclo unido por N;
X^{1}, X^{2} y X^{3} se seleccionan
independientemente de entre hidrógeno o cloro;
cada Y se selecciona independientemente de entre
el grupo constituido por oxígeno, azufre, -S-S,
-NR^{c}-, -S(O)-, -SO_{2}-, -NR^{c}C(O)-,
-OSO_{2}-, -OC(O)-, -NR^{c}SO_{2}-,
-C(O)NR^{c}-, -C(O)O-,
-SO_{2}NR^{c}-, -SO_{2}O-, -P(O)(OR^{c})O-,
-P(O)(OR^{c})NR^{c}-,
-OP(O)(OR^{c})O-,
-OP(O)(OR^{c})NR^{c}-, -OC(O)O-,
-NR^{c}C(O)O-, -NR^{c}C(O)NR^{c}-,
-OC(O)NR^{c}-, -C(=O)- y
-NR^{c}SO_{2}NR^{c}-;
cada Z se selecciona independientemente de entre
hidrógeno, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo y
heterocíclico;
n es 0, 1 ó 2; y
x es 1 ó 2;
o una sal o estereoisómero de la
misma.
2. Composición según la reivindicación 1, que
comprende asimismo agua.
3. Composición según la reivindicación 1, que es
un polvo.
4. Composición según la reivindicación 1, que es
un polvo liofilizado.
5. Composición farmacéutica según la
reivindicación 2, en la que la composición farmacéutica
comprende:
- (a)
- una cantidad terapéuticamente eficaz de antibiótico glicopeptídico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
- (b)
- de 1 a 40 por ciento en peso de una ciclodextrina; y
- (c)
- de 60 a 99 por ciento en peso de agua, siempre que los componentes del total de la composición sean el 100 por ciento en peso.
6. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, en la que la ciclodextrina es
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
o éter sulfobutílico de \beta-ciclodextrina.
7. Composición farmacéutica según la
reivindicación 6, en la que la ciclodextrina es
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina.
8. Composición farmacéutica según la
reivindicación 5, en la que la ciclodextrina comprende entre el 5 y
el 35 por ciento en peso de la composición.
9. Composición farmacéutica según la
reivindicación 8, en la que la ciclodextrina comprende entre el 10 y
el 30 por ciento en peso de la composición.
10. Composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que el antibiótico glicopeptídico presenta
la fórmula II:
en la
que:
R^{19} es hidrógeno;
R^{20} es
-R^{8}-Y-R^{b}-(Z)_{x},
R^{f}, -C(O)R^{f}; o
-C(O)-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x};
y
R^{a}, Y, R^{b}, Z, x, R^{f}, R^{3} y
R^{5} son tal como se define según la reivindicación 1;
o un estereoisómero de la
misma.
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