MX2010010998A - Composiciones de antifolato. - Google Patents

Abstract

La presente invención provee composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto antifolato; la composición exhibe una biodisponibilidad mejorada, y particularmente, incorporan excipientes benéficos que incrementan la solubilidad y biodisponibilidad, tales como ciclodextrinas o compuestos formados de ésteres de ácido graso de glicerol y ésteres de polietilenglicol; las composiciones farmacéuticas son útiles en el tratamiento de múltiples condiciones que incluyen proliferación celular anormal, enfermedades inflamatorias, asma y artritis.

Description

COMPOSICIONES DE ANTIFOLATO CAMPO DE LA INVENCIÓN i La presente solicitud está | dirigida a comp ? acéuticas que comprenden compuestos activos. Más específi composiciones farmacéuticas comprenden compuestos antifolatos I I ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN i I i I El ácido fólico es una vitamina B sqiuble en agua conoci I bre sistemático ácido N-[4-(2-amino-4-hidroxi-pteridin-6-ilme zoil]-L(+)-glutámico, y que tiene la estructura de la fórmula (1) qu tinuación. recimiento, participando particularmente én la síntesis de t noácidos y purinas en el cuerpo. Se sabe que los derivados o, como los folatos naturales, tienen efectos bioquímicos compa o fólico. Se sabe que el ácido fólico forma derivados r ogenación, por ejemplo en el anillo 1 ,4-diazina, o mediante m aldehidilación o formación de puente, en donde la sustit eralmente en las posiciones N5 o N 0. Se ha estudiado la eficac tos en varios usos que incluyen la reducción de la severidad o i efectos del nacimiento, enfermedad cardiaca, ataque cerebral, p emoria y demencia asociada con la edad.

Los compuestos antifolatos, como los folato ucturalmente similares al ácido fólico; sin embargo, los co folatos funcionan interrumpiendo el metabolismo del ácido fól amoto (1996) The Oncologist, 1 :68-81 , que se incorpora aq da r ptOSÍS.

Los monoglutamilatos folatos y mohoglutamilatos antifo sportados a través de las membranas celulares en forma reduc cida por portadores específicos para esas formas respectiv resión de estos sistemas de transporte varía con el tipo de cél diciones del crecimiento celular. Después de entrar en las c oría de los folatos y muchos antifolatos son modifica glutamilación, en donde un residuo de glutamato se enlaza undo residuo de glutamato en el grupo a-carboxi por medio de u tídico. Esto lleva a la formación de poli-L-y-glutamilatos, usualm ión de tres a seis residuos de glutamato. Las enzimas que actú folatos tienen una mayor afinidad por las formas poliglutamilada o, generalmente los folatos poliglutamilados muestran un ti nción más largo dentro de la célula.

Es mu im ortante tener in act l r smembrana, desempeña una función activa en la ruta del f sporta folato reducido a las células de mamífero a través del m diado por portador (a diferencia del mecanismo mediado por rec también transporta antifolatos, tales como metotrexate. rvención en la capacidad del RFC para funcionar puede a acidad de las células para captar folatos reducidos.

Los folatos poliglutamilados pueden funcionar como c enzima, mientras que los antifolatos poliglutamilados f eralmente como inhibidores de enzima. Además, la intromisi tabolismo del folato impide ia síntesis de novo del ADN y inoácidos, permitiendo así citotoxicidad selectiva antifolato. El me a estructura se presenta en la fórmula (2), es un antifolato que se el tratamiento del cáncer, particularmente en el tratamiento de da, linfoma no Hodgkin, cáncer del seno, cáncer del cuello y la iocarcinoma sarcoma osteo énico cáncer de la ve i icos no era esencial para la actividad antitumoral y que incluso p nveniente, ya que ta poliglutamilación puede llevar a la pérdi vidad farmacológica y la especificidad de objetivo del fármaco. esto se descubrieron muchos antifolatos clásicos no poligluta se Nair et al. (1998) Proc. Amer. Assoc. Cáncer Research 39:43 rpora aquí como referencia. Un grupo particular de antifo glutamilables se caracteriza por un grupo metilideno (esto tituyente =CH2) en la posición 4 de la porción glutamato. Se ha r la presencia de este grupo químico altera la actividad biol ipuesto antifolato. Véase Nair et al. (1996) Cellular Pharmacol se incorpora aquí como referencia.

También se han estudiado más derivados del ácido fól queda de antifolatos con mayor estabilidad metabólica, que per ores y administración menos frecuente al paciente. Por ejempl trado ue un análo o de didesaza esto es basado en uinazoli Se ha mostrado que el enantiómero L de MDAM pres or actividad fisiológica. Véase la patente de EE. UU. No. 5,550, incorpora aquí como referencia. Otro ejemplo de antifolato ñado para mejorar la estabilidad metabólica es ZD1694, que se a fórmula (4).

Como se muestra en la fórmula (5), este grupo de co I rca M-Trex, en donde X puede ser CH2, CHCH3, CH(CH2CH3 La eficacia de los antifolatos como ¡compuestos farmacé ¡na de otros factores además de la inercia metabólica que se I ba. Las múltiples enzimas implicadas en el metabolismo del áci ! I tro del cuerpo presentan una gama de elección de ob etivos I 8 i iedad de condiciones, persiste la nécesidad de comp macéuticas que puedan suministrar los antifolatos, de forma az, a un paciente en necesidad del tratamiento.

I BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN ¡ ¡ i La presente invención provee composiciones farmacé mprenden compuestos antifolatos. Las |composiciones farm I I veen los compuestos antifolatos en una forma que presenta una disponibilidad. En modalidades específicas, los compuestos dos en las composiciones están en forma 1 de sales. Tales sa ubilidad mejorada, particularmente en escalas de pH bajo. Las f I de los compuestos antifolatos también son benéficas para au tidad disponible de compuesto activo para la actividad biológica c inistran por vía oral, incluso cuando las composiciones com re en donde: X es CHR8 o NR8; ?? , Y2 y Y3 son independientemente O, o S; Vi y V2 son independientemente O, S, o NZ; Z es Ht alquilo sustituido opcionalmente, alquenilo ionalmente, alquinilo sustituido opcionalmente, o alcarilo; R1 y R2 son independientemente H, alquilo ionalmente, alquenilo sustituido opcionalmente, alquinilo ionalmente, o alcarilo; I I 10 acéutica también comprende un excipiente que aumenta bilidad como la biodisponibilidad del compuesto antifolato. En p xcipiente puede comprender esteres de ácido graso de glicerol polietilenglicol, o ciclodextrinas. En algunas modalidades, el e prende GELUCIRE®. y particularmente GELUCIRE® 44/14.

En otras modalidades, la composición farmacéutic nción comprende un compuesto antifolato de acuerdo con la fórm en donde: X es CHR8 o NR8; En modalidades adicionales, la composición farmac erdo con la invención comprende un compuesto antifolato de ac órmula (9): j éster, amida, sal, solvato enantiómero o pr acéuticamente aceptable del mismo. En modalidades espe puesto antifolato comprende una sal del compuesto de acuer i uía (9), preferiblemente una sal de metal .alcalino del compue I ticular preferiblemente una sal disódica o Idipotásica del comp erdo con la fórmula 9 . En al unas modalidades, la sal está compuesto antifolato (tal como el compuesto de fórmula (9)), com dica cristalina en la forma enantiomérica (S), el compuesto mostr eza enantiomérica para el enantiómero (S) de por lo oximadamente 99%.

En algunas modalidades, la invención provee partic posiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto anti erdo con la fórmula (12): x+ en donde cada X+ es independientemente un contraion en donde el com uesto antifolato está en la forma enantiom enta una pureza enantiomérica definida para el enantiómero plo, por lo menos aproximadamente 99%).

En algunas modalidades, la composición farmacé erdo con la invención puede comprender componentes adi píos no limitativos de tales componentes incluyen agentes de ejemplo, manitol), lubricantes (por ejemplo, estearato de mag adherentes (por ejemplo, dióxido de silicio).

En una modalidad, la invención provee una co acéutica que comprende una sal de metal alcalino del ácido (S -diamino-quinazolin-6-il)-etil]-benzoilamino}-4-metilen-pentanodioi de el compuesto muestra una pureza enantiomérica para el ena de por lo menos aproximadamente 95%. Además, la composici prender un excipiente que aumenta la solubilidad, la biodisponi as cosas, del compuesto de sal de metal alcalino.

La invención también rovee com osiciones farmacéut rmal, inflamación, asma y artritis. Preferiblemente, el método c inistrar una composición farmacéutica como la que se descri sente especificación a un sujeto en necesidad del tratamiento.

En otras modalidades, la invención provee mét paración de composiciones farmacéuticas. En una modalidad, á dirigido a la preparación de una composición farmacéu prende un compuesto antifolato de acuerdo con la fórmula (6): en donde: X es CHR o NR ¡onalmentet alquinilo sustituido opcionalmente, alcoxi s ionaimente, hidroxilo, o halógeno; y R4> R5, R6) R7 y Re son independientemente H, alquilo s nalmente, alquenilo sustituido opcionalmente, alquinilo s ionalmente, acilo, -C(0)-alquilo, -C(0)-alquenilo, o -C(0)-alquini r, amida, sal, solvato, enantiómero o prófármaco farmacéuti ptable del mismo. Específicamente, el método puede compre I ientes pasos: hacer una mezcla del compuesto antifolato, un licolizado fundido, una primera cantidad de ün agente de volum iera cantidad de un lubricante; granular la mezcla formada; y co cla granulada con una segunda cantidad de un agente de volum unda cantidad de un lubricante.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS tiempo de un compuesto antifolato útil en las composiciones farm cuerdo con algunas modalidades de la invención, el compuesto a forma de ácido libre o en la forma de sal de sodio; ia figura 3 es una gráfica de disolución comparativa e tiempo de un compuesto antifolato útil en las composiciones farm acuerdo con algunas modalidades de la invención, el compuesto la forma de ácido libre del compuesto solo, la forma de sal de puesto solo, o la forma de sal de sodio del compuesto posición farmacéutica que incluye GELUCIRE® 44/14; la figura 4 es una gráfica de disolución comparativa e tiempo de un compuesto antifolato útil en las composiciones farm acuerdo con algunas modalidades de la invención, el compuesto la forma de ácido libre del compuesto solo, la forma de sal de puesto solo, o la forma de sal de sodio del compuesto osición farmacéutica ue inclu e beta-ciclodextrina DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN A continuación se describirá la invención más detallada o referencia a varias modalidades. Estas modalidades se prove que esta revelación sea cabal y completa, y dan a ent tamente el alcance de la invención a los expertos en la materi d, la invención se puede practicar en muchas formas diferentes y ra limitada a las modalidades aquí expuestas; más bien, ades se proveen de modo que esta revelación cumpla co mientos legales aplicables. Como se usa en la especificación y icaciones anexas, las formas singulares "un/una", "el/la" incluy s plurales a menos que el contexto indique claramente otra cosa.

La invención provee composiciones farmacéuticas nden compuestos antifolatos. Estos compuestos se pueden usar sición farmacéutica directamente o en forma de sus ésteres a I. Definiciones El término "antifolato metabólicamente inerte", como se ifica compuestos que son (i) análogos del ácido fólico cap rrumpir el metabolismo del folato, y (ii) no poliglutamilables. En alidades, el término también puede significar compuestos que s oxilables.

El término "metal alcalino", como se usa aquí, sign entos del grupo IA, e incluye particularmente sodio, litio y p iño "sal de metal alcalino", como se usa aquí, significa un co o en donde la porción catiónica del compuesto comprende liño, particularmente sodio, litio o potasio.

El término "alquilo", como se usa aquí, significa gr ocarburo saturado, rectos, ramificados o cíclicos. En mod iculares, el alquilo se refiere a grupos que comprenden de 1 a 1 carbono "al uilo de C " . En modalidades adicionales el al t 19 lquilo halogenado (por ejemplo, CF3t 2-Br-etilo, CH2F, CH2CI, C F3); hidroxilo; amino; carboxilato; carboxamido; alquilamino; a I xi; ariloxi; nitro; azido; ciano; tío; ácido sulfónico; sulfato; ácido f I I to; y fosfonato.

El término "alquenilo", como se usa aquí, significa p i ilo en donde por lo menos un enlace C-C saturado está reempla nlace doble. En modalidades particulares, el alquenilo se refiere comprenden de 1 a 10 átomos de carbono ("alquenilo de C alidades adicionales, el alquenilo se refiere á grupos que compre 8 átomos de carbono ("alquenilo de Ci-a"), de 1 a 6 átomos de uenilo de Ci.6"), o de 1 a 4 átomos de carbono ("alquenilo de C I i alidades específicas, el alquenilo puede ser vinilo, alilo, 1-prop i I enilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-pentenilo, 2-pent i enilo, 4-pentenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, ¡3-hexenilo, 4-hexeni nilo. Alquenilo sustituido se refiere alqueriilo sustituido con un comprenden de 1 a 10 átomos de carbono ("alquinilo de C alidades adicionales, el alquinilo se refiere a grupos que compren átomos de carbono ("alquinilo de Ci-ß"), de 1 a 6 átomos de uinilo de Ci.6"), o de 1 a 4 átomos de carbono ("alquinilo de C alidades específicas, el alquinilo puede ser etinilo, 1 -propinilo, 2- tinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4- xinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, o 5-hexinilo. Alquinilo sus re a alquinilo sustituido con una o más porciones seleccion unto que consiste en halógeno (por ejemplo, Cl, F, Br y I) genado (por ejemplo, CF3l 2-Br-etilo, CH2F, CH2CI, CH2CF3, o oxilo; amino; carboxilato; carboxamido; alquilamino; arilamino xi; nitro; azido; ciano; tio; ácido sulfónico; sulfato; ácido fosfónico sfonato.

El término "alcoxi", como se usa aquí, significa grupos a ena recta o ramificada enlazados or un átomo de oxí eno est lquilo halogenado (por ejemplo, CF3, 2-Br-etilo, CH2F, CH2Clt C CF3); hidroxilo; amino; carboxilato; carboxamido; alquilamino; a XÍ; ariloxi; nitro; azido; ciano; tío; ácido sulfónico; sulfato; ácido f to; y fosfonato.

El término "halo" o "halógeno", como se usa aquí, signif , bromo o yodo.

El término "arilo", como se usa aquí, significa un ono estable, monocíclico, bicíclico o tricíclico, de hasta 8 mie anillo, en donde por lo menos un anillo es aromático de acuerd a 4n+2 de Hückel. Los grupos arilo ejemplares de acuerd nción incluyen fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo y bifenilo. El gr Je estar sustituido con una o más porciones seleccionadas del consiste en hidroxilo, amino, alquilamino, arilamino, alcoxi, aril o, ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfónico, fosfato, o fosfonato.

Los términos "aralquilo" y "arilalquilo", como se us ximetilo; aralquilo incluso bencilo; ariloxialquilo como fenoxime uso fenilo sustituido opcionalmente con halógeno, alquilo de C1-C C1-C6; esteres de sulfonato tales como alquil- o aralquil-sulfonil anosulfonilo; éster de mono-, di- o trifosfato; tritilo o monome cilo sustituido; trialquilsililo como dimetil-t-butilsililo o difenilmetilsi pos arilo de los ésteres comprenden convenientemente un grupo f El término "amino", como se usa aquí, significa una resentada por la estructura NR2, e incluye aminas primarias, undarías y aminas terciarias sustituidas con alquilo (esto es, alq I esta manera, R2 puede representar dos átomos de hidróg dones alquilo, o un átomo de hidrógeno y una porción alquilo.

Los términos "alquilamino" y arilamino", como se us ifican un grupo amino que tiene uno o dos sustituyentes alquil ectivamente.

El término "análo o", como se usa a uí, si nifica un c I 23 i binación de dos o más compuestos precursores.

El término "profármaco", como se usa aquí, significa puesto que, cuando se administra a un mamífero, es convertido lmente en un compuesto de la invención.

El término "metabolito activo", como se usa aquí, sig puesto fisiológicamente activo que resulta del metabolismo puesto de la invención o un profármaco del mismo, cuan puesto o profármaco se administra a un marhífero.

Los términos "cantidad terapéuticamente efectiva" péuticamente efectiva", como se usan aquí, son intercamb ifican la concentración de un compuesto dé acuerdo con la inv variante biológicamente activa del mismo, suficiente para pro to terapéutico deseado de acuerdo con los métodos de tra critos en la presente especificación.

El término "vehículo farmacéuticamente ace table", com El término "agente antiproliferativo", como se usa aquí, ompuesto que reduce la hiperproliferación de las células.

El término "proliferación celular anormal", como se u ifica una enfermedad o condición caracterizada por el creci iplicación inadecuada de uno o más tipos de células, con res imiento de ese tipo o tipos de células en un individuo que no pa rmedad o condición.

El término "cáncer", como se usa aquí, significa una enf ndición caracterizada por el crecimiento anormal, descontrolad las, que se puede extender localmente o a través de la uínea y el sistema linfático a otras partes del cuerpo. El términ er con formación de tumor o sin formación de tumor, e incluye va áncer, tales como tumores primarios y metástasis de tumor.

El término "tumor", como se usa aquí, significa un rmal de células dentro de un organismo multicelular, que result Se entiende que la nomenclatura química que usa los y "L" o "R" y "S" se refiere a la configuración absoluta o di mensional de los átomos o grupos alrededor de un elemento q de ser un centro, usualmente un átomo, un eje, o un plano. Com Í, el sistema "D/L" y los sistemas "R/S" se usan intercambiablen manera que "D" en el primer sistema corresponde a "R" en el ema, y "L" en el primer sistema corresponde a "S" en el segundo s II. Compuestos Las composiciones farmacéuticas de la invención co o más compuestos antifolatos. En modalidades específi puestos antifolatos son antifolatos metabólicamente inertes. noce en la técnica, los antifolatos son compuestos que interv ias etapas del metabolismo del folato. De esta manera, los comp vención se ueden usar articularmente en com osiciones farm en donde: X es CHR8 o NR8; ??. Y2 y Y3 son independientemente O, o S; \ y V2 son independientemente 0¾ S, o NZ; Z es H, alquilo sustituido opcionalmente, alquenilo ionalmente, alquinilo sustituido opcionalmente, o alcarilo; R1 y R2 son independientemente H, alquilo ionalmente al uenilo sustituido o cionalmente al uinilo acéuticamente aceptables de los mismos.

En otra modalidad, las composiciones farmacéutica enté invención comprenden compuestos que tienen la estructu ula (7): en donde: X es CHR8 o NR8; R3 es H, alquilo sustituido opcionaímente, alquenilo ionalmente, alquinilo sustituido opcionaímente, alcoxi ionalmente hidroxilo o haló eno en donde: X es CHR8 o NR8; ?? , Y2, y Y3 son independientemente O, o S; Vi y V2 son independientemente O, S, o NZ; Z es H, alquilo sustituido opcionalmente, alquenilo ionalmente, alquinilo sustituido opcionalmente, o alcarilo; R1 y R2 son independientemente H, alquilo ionalmente, alquenilo sustituido opcionalmente, alquinilo ionalmente o alcarilo En una modalidad particular, la presente invención posiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto antifo la estructura de la fórmula (9): Se ha mostrado que el compuesto de fórmula (9) tiene ra la proliferación celular anormal, trastornos de inflam rmedades autoinmunes. Este compuesto puede ser particul cido con el nombre de ácido 2-{4-[2-(2,4-diamino-quinazolin-zoilamino}-4-metilen-pentanodioico. El compuesto también pu cido como amma-metilen- lutamato-5 8 10-t desaza-amino t Las variantes biológicamente activas de los compuest ados también son abarcadas particularmente por la invención ntes retendrían la actividad biológica general de los co ¡nales; sin embargo, la presencia de actividad adicional no necesa aría su uso en la presente invención. Tal actividad se puede do los métodos de análisis y bioensayos estándares reconocido rtos en la materia como generalmente útiles para identific idad.

De acuerdo con una modalidad dé la invención, las gicamente activas adecuadas comprenden uno o más aná ados de los compuestos arriba descritos. En realidad, puesto, como los descritos arriba, puede producir una familia e logos o derivados que tienen actividad similar y por lo tanto la út rdo con la presente invención. Similarmente, un solo compues escritos arriba uede re resentar un solo miembro de una famili ye estereoisómeros de los compuestos aquí descritos, do able, ya sea individualmente o mezclados en cualquier proporci reoisómeros pueden incluir, sin limitación, enantiómeros, diaste clas racémicas, y combinaciones de los mismos. Tales estereoi ueden preparar y separar usando las técnicas convencionales, cionar materiales iniciales enantioméricos, o separando los isó compuestos de la presente invención. Los isómeros puede eros geométricos. Los ejemplos de isómeros geométricos incl ación, isómeros cis o isómeros trans por un enlace doble. Se co S isómeros entre los compuestos de la presente invención. Los i pueden usar en forma pura o en mezcla con otros isómero puestos aquí descritos.

El compuesto de fórmula (9), en particular, es un co al; el centro quiral está indicado con un asterisco. Por consig uesto antifolato de cfórmula 9 uede existir como dos enan ientes: (i) Separación física de cristales, mediante la cual los roscópicos de los enantiómeros individuales se separan manu a técnica se puede usar particularmente cuando existen cristal I ntiómeros separados (esto es, el material ¡ es un conglomerad tales son visualmente distintos; (ii) Cristalización simultánea mediante la cual los enan viduales se cristalizan separadamente de una solución del r ible solo si este último es un conglomerado en estado sólido; (iii) Resoluciones enzimáticas mediante las cua aración parcial o completa de un racemato en virtud de las d cidades de reacción de los enantiómeros con una enzima; (iv) Síntesis enzimática asimétrica, una técnica mediant lo menos un paso de la síntesis utiliza una reacción enzimá ner un recursor sintético enantiomértcamente uro o enri u terómeros. Después, los diasterómeros resultantes se sep atografía o cristalización en virtud de sus diferencias estructúral distintas, y luego se separa el auxiliar quirál para obtener el ena eado. (vii) Transformaciones asimétricas de primer y segund iante las cuales los diasterómeros del racemato se equilib ducir un predominio en solución del diasterómero a partir del ena eado, o en donde la cristalización preferente del diasterómero a ntiómero deseado perturba el equilibrio de tal manera que final ncia, todo el material se convierte en el diasterómero cristalino a ntiómero deseado. El enantiómero deseado se libera entonce terómeros; (viii) Resoluciones cinéticas que comprenden la r cial o completa de un racemato (o una resolución adiciona puesto parcialmente resuelto), en virtud de velocidades de sus diferentes interacciones con una fase estacionaria. cionaria se puede hacer de un material quiral, o la fase mó tener un material quiral adicional para provocar las d racciones; (xi) Cromatografía de gases quiral, mediante la cual el evapora y los enantiómeros se separan en virtud de sus d racciones en la fase gaseosa móvil con una columna que cont adsorbente fija quiral no racémica; (xii) Extracción con disolventes quirales, mediante la ntiómeros se separan en virtud de la disolución preferent ntiómero en un disolvente quiral particular; y (xiii) Transporte a través de membranas quirales, me l un racemato se pone en contacto con una barrera de membrana icamente, la barrera separa dos fluidos miscibles, uno conte mato una fuerza im ulsora tal como diferencias de concen posiciones farmacéuticas de la invención debido a su mayor acti iparación con el enantiómero (R). Esto se ilustra en los ejemplos Los compuestos antifolatos usados en las comp acéuticas de la invención pueden ser provistos opcionalmente a enantioméricamente enriquecida, tal como una mezcla de enan onde un enantiómero está presente en exceso (dado como una ar o una fracción en peso). Se entiende que el exceso enan te cuando una sustancia química comprende dos enantiómeros d puesto y un enantiómero está presente en una cantidad mayor q ntiómero. A diferencia de las mezclas racémicas estas nantiómero (S), que se muestra en la fórmula (10), está presen so enantiomérico. En dichas modalidades, se puede decir posiciones comprenden el compuesto de fórmula (9) en un camente pura con respecto al enantiómero (S). Similarmente, s ir que las composiciones que comprenden |Un exceso enantiom I ntiómero (S) tienen una pureza enentiomérica específica.

I Preferiblemente, los compuestos! antifolatos usados posiciones farmacéuticas de la invención son enantioméricamen el enantiómero (S), de tal manera que más del 50% del co ¡ ente en la composición es el enantiómero (S). En mod ecificas, las composiciones farmacéuticas dé la invención compr I puesto antifolato de acuerdo con la fórmula (9) que tiene un ntiomérica para el enantiómero (S) de por lo menos aproxima o. En otras palabras, por lo menos aproximadamente 75% del co folato presente en la composición está en la forma (S). En mo nos aproximadamente 99.8%. ¡ I Los compuestos aquí descritos para usarse posiciones farmacéuticas de la invención, en algunas mod I dén estar en forma de un éster, amida; sal, solvato, profá I tabolito, siempre que mantengan la actividad; farmacológica de ac resente invención. Los ésteres, amidas, sales, solvatos, profá I s derivados de los compuestos de la presente invención s parar de acuerdo con los métodos generalmente conocidos, tales mplo los métodos descritos por J. March, "Advanced Organic C I actions, Mechanisms and Structure", 4 ed. (Nueva Yor rscience, 1992), que se incorpora aquí como referencia.

Los ejemplos de las sales farmacéuticamente aceptabl puestos útiles de acuerdo con la invención incluyen las sales d ácido. Sin embargo, las sales de ácidos farmacéuticamente no a dén ser útiles or e em lo en la re aración urificació étera. Los ejemplos particulares de sales farmacéuticamente a luyen, sin limitación, sulfatas, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, fatos, fosfatos monoácidos, fosfatos diácidos, metafosfatos, pir ruros, bromuros, yoduros, acetatos, propiohatos, decanoatos, C ilatos, formiatos, isobutiratos, caproatos1, heptanoatos, pro latos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, ino-1 ,4-dioatos, hexino-1 ,6-dioatos, benzoatos, clorob tilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxienzoatos fonatos, xilenosulfonatos, fenilacetatos, fénilpropionatos, fenil atos, lactatos, ?-hidroxibutiratos, glicolatoSi tartratos, metanos panosulfonatos, naftaleno-1 -sulfonatos, naftaleno-2-sulfon ndelatos. Una sal de adición de ácido puede ser reconvertida e e por tratamiento con una base adecuada.

Si un compuesto de la invención es un ácido, la sal de ¡ 39 : deseada se puede preparar mediante cualquier método a i ocido, incluso el tratamiento de la base libre con un ácido inorg O ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítri órico, etcétera, o con un ácido orgánico, tal como ácido acéti eico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido o pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, nosidílicos como ácido glucorónico y ácido galacturónic oxiácidos tales como ácido cítrico y ácido tartárico, aminoácid o aspártico y ácido glutámico, ácidos aromáticos como ácido b o cinámico, ácidos sulfónicos como ácidó p-toluenosulfónico osulfónico, o similares.

Los ésteres de acuerdo con la presente invención se arar mediante la modificación de los grupos hidroxilo o carb den estar presentes en la estructura molecular del compuesto.

I ueden re arar amidas rofármacos usando las técnicas c etilaminopiridina, piridina, trietilamina, carbonato de potasio), lvente orgánico adecuado (por ejemplo, tetrahidrofurano, anol, piridina, ?,?-dimetilformamida), a una temperatura de 0 °C profármacos típicamente se preparan mediante la unión covalent ión, lo que resulta en un compuesto que es terapéuticamente ta que es modificado por el sistema metabólico de un sujeto. Los solvatos farmacéuticamente aceptables incluyen, sin limita puestos de acuerdo con la invención en combinación co ropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etilo, ácido a olamina.

En modalidades particulares, el compuesto antifolato ú posiciones farmacéuticas comprende una sal de los co I folatos arriba descritos. En modalidades preferidas, la invenció composición farmacéutica que comprende una sal del comp lino. En una modalidad preferida, X+ es un catión de sodio. dalidad preferida, X+ es un catión de potasio. En una ecifica, la composición de la invención comprende una sal dis erdo con la fórmula (11). En otra modalidad específica, la compo nvención comprende una sal dipotásica de acuerdo con la fór de luego, se entiende que se pueden usar otras porciones c o X+ en el compuesto de fórmula (11 ). Además, la invención rca formas de sal de acuerdo con la fórmula (11) que pu ntioméricamente puras para el enantiómero (R), enantiomér as para el enantiómero (S), o formas racémicas. Tal pureza enan de ser como se describe arriba.

Las sales de los compuestos antifolatos, tales c puestos de fórmula (11), pueden ser particularmente útile posiciones farmacéuticas de la invención en vista de sus pro o uímicas favorables. El e em lo 1 ue m dica del compuesto de acuerdo con la fórmula (11). Como se ra 1 , la sal de sodio del compuesto antifolato presenta un bilidad a un pH más cercano al pH fisiológico.

El aumento de solubilidad de la sal de sodio de los co I folatos útiles en la invención, tal como la sal disódica del comp uía (11), se ilustra adicionalmente en la figura 2. Ahí se m lución comparativa del compuesto de fórmula (9), denotado co 4 ácido libre", y la sal disódica del compuesto de fórmula (11), I o "CH-1504 sal de sodio". El porcentaje de disolución d puestos en ácido clorhídrico 0.1 N en función del tiempo se d ndo un aparato de disolución USP estándar y equipo de p atografía de líquidos de alto rendimiento (HPLC). Después de u aproximadamente 15 minutos, la sal de sodio presenta clarament or solubilidad. En un tiempo de 45 minutoSj la sal de sodio pre eer composiciones farmacéuticas que comprenden un co olato que está en forma de sal y que está enantioméricamente p el enantiómero (S). Por ejemplo, en una modalidad, la invenció composición farmacéutica que comprende una sal disódica o tásica del ácido 2-{4-[2-(2,4-diamino-quinazólin-6-il)-etil]-ben20ila ilen-pentanodioico que está enantioméricamente purificado ntiómero (S), como se describe arriba. Por consiguiente, alidad preferida, la invención provee una composición farmacéu prende un compuesto de acuerdo con la fórmula (12), que es un I o (S)-2-{4-[2-(2,4-diamino-quinazolin-6-il)-etil]-benzoilamino}-4 tanodioico, y en donde X+ es como se define arriba con respe ula (11). Preferiblemente, la composición es por lo menos 95% ecto al enantiómero (S), de preferencia ppr lo menos 97% erencia por lo menos 98% pura, de preferencia por lo menos 99 de referencia or lo menos 99.5% ura con res ect l n as cristalinas estables y metaestables y en formas amorfas, t les están dentro del alcance de la presente invención.

Las formas cristalinas y amorfas de los compuest nción se pueden caracterizar por su patrón único de difracción d polvo (esto es, los picos de separación interplanar expres stroms) del material. El equipo útil para medir dichos datos es ejemplo, un difractómetro de rayos X XRD-6000 de Shimadzu; ipo de este tipo se puede usar para analizar los compuestos de la presente invención.

En modalidades específicas, la invención co posiciones farmacéuticas que comprenden compuestos antifolat describe arriba, en una forma cristalina estable. En una ecífica, las composiciones farmacéuticas comprenden una sal de la fórmula (1 1 ) en una forma cristalina estable. En una 738, 21.1909, 21.7468, 22.5306, 23.2841 , 23.9665, 24.4918, 1428, 30.8958, 32.2118, 33.5960, 34.5226 y 35.4153. El p cción de rayos X en polvo para esta forma de la sal disódica se ¡ gura 5 (que se describe con más detalle en el ejemplo 1 más abaj Las composiciones farmacéuticas de la presente i bién incluyen profármacos y metabolitos ' activos de los co ifolatos de la invención. Cualquiera de los compuestos aquí de I áe administrar como profármaco para aumentar la isponibilidad o estabilidad del compuesto, ? para alterar de otr propiedades del compuesto. Los ejemplos típicos de los pro uyen compuestos que tienen grupos protectores biológicament re una porción funcional del compuesto activo. Los profármacos puestos que pueden experimentar oxidación, reducción, ar aminación, hidroxilación, deshidroxilación, hidrólisis, des I ilación desal uilación acilación desacilación fosforila tituyentes que pueden reemplazar uno o más átomos de hidróge orción de amina o ácido carboxílico libre incluyen, sin limita ientes: arilo; esteroides; carbohidratos (incluso azúcare ilglicerol; alcoholes; acilo (incluso acilo inferior); alquilo (inclus rior); éster sulfonato (incluso alquil o arilalquil-sulfonilo, t anosulfonilo y bencilo en donde el grupo fenilo está onalmente con uno o más sustituyentes de acuerdo con la definic la presente de un arilo); arilsulfonilo sustituido opcionalment luso fosfolípidos); fosfatidilcolina; fosfocolina; residuos o deriv noácidos; residuos o derivados de acil-aminoácidos; steróles; otros grupos salientes farmacéuticamente aceptabl ndo se administran in vivo, producen la porción de amina oxílico libre. Cualquiera de estos se puede usar en combinació puestos descritos para obtener un efecto deseado.

Se describen varios rocedimientos ara sintetizar co ESQUEMA DE REACCION I Paso 1 1-01 I-02 Paso 3 Paso 4 Paso 6 O Paso 7 1-07 1-08 De acuerdo con el esquema de reacción I, el ácido ico se convierte en el compuesto intermediario 1-01 mediante una un activador de carboxilato, tal como cloroformiato de ¡so ilamina. Después, el compuesto 1-01 se convierte en la forma c , por ejemplo, por reacción con oxicloruro de fósforo en dimetilfo el paso 3, el compuesto I-02 se hace reaccionar con 4-metox zaldehído en un disolvente adecuado como tetrahidrofurano, en un catalizador orgánico nucleofílico, tal como 1 ,1 ,3,3-tetrametilg formar el compuesto I-03. Después, este compuesto se hidr encia de un catalizador adecuado, tal como paladio sobre eriblemente un disolvente adecuado como tetrahidrofurano, para puesto I-04. En el paso 5 se forma el compuesto de anillos fusi haciendo reaccionar el compuesto I-04 (en una solución de sulfol hidrato de cloroformamidina. El compuesto I-05 se convier uesto de ácido carboxílico I-06 ácido 4- 2- -2 4-diamino- uin el enantiómero (S)). Preferiblemente, los pasos de reacción res túan de modo de conservar esta estereoquímica. En el paso 8 etílico del ácido (S)-2-{4-[2-(2,4»diamino-quinazolin-6-il)-etil]benz etilen-pentanodioico (compuesto 1-07) se hace reaccionar con un disolvente adecuado como acetonitrilo, para formar el ácid espondiente del compuesto 1-08. En el paso 9 se forma la iendo una solución con un disolvente adecuado como m egando una base adecuada que provee el catión deseado, óxido de sodio. La sal se puede precipitar entonces mediante lo vencionales. En una modalidad, el método anterior se puede parar un compuesto de acuerdo con la fórmula (12) como una sal ipotásica que tiene una pureza enantiomérica de 99.8% ntiómero (S).

MI. Composiciones farmacéuticas 1 comprenden ingredientes activos separados pero destinado inistrados simultáneamente, en sucesión, o en tiempos muy cerca Las composiciones farmacéuticas se pueden prepa inistrar uno o más compuestos antifolatos junto con uno o más acéuticamente aceptables para los mismos, y opcionalmen edientes terapéuticos. Los vehículos deben ser aceptables en e er compatibles con cualquier otro ingrediente de la composición e el receptor de los mismos. Un vehículo también puede reducir to secundario indeseable del agente. Los ejemplos no limita ículos que se pueden usar de acuerdo con la invención se desc g et al. (1980) J. Parent Drug Assn. 34(6):452-462, que se incor o referencia en su totalidad.

En algunas modalidades, las composiciones farmacéuti nción comprenden uno o más compuestos antifolatos como los escriben en combinación con uno o más aditivo il i dextrina. En modalidades adicionales se pueden usar otros mej solubilidad/biodisponibilidad. Ejemplos no limitativos de mejora bilidad/biodisponibilidad incluyen tocoferól (esto es, vita tilenglicoles (por ejemplo, PEG-4000), ésteres de poliet¡lengli plo, LABRAFIL® 1944CS), polivinilpirrolidonas (por ejemplo, /32), copolímeros de óxido de polietileno (por ejemplo, LUTRO il-pirrolidonas (por ejemplo, PHARMASOLVE® y PHARMAS sórbate 80), ésteres de ácidos grasos de polioxietileno, tales com res de aceite de ricino (por ejemplo, CREMOPHOR® EL), étales sorbatados (por ejemplo, aceite de oíiva- Polisorbate 80), res del ácido caprílico (por ejemplo, CAPTEX® 355 - Polisorb ONON® MC8-2), y celulosa microcristalina (por ejemplo, AVI ).

GELUCIRE®, un producto de Gattefosse s.a., Saint-Prie eia Westwood N.J. EE. UU. n x i i bilizan en medios acuosos formando micelás, glóbulos microsc culas. Se identifican por su punto de fusión /valor de HLB. El n se expresa en grados Celsius y el HLB (balance hidrofílico-lipo escala numérica que va del 1 a aproximadamente 20. Los va más bajos denotan sustancias más lipofílicas e hidrofóbicas, y lo altos denotan sustancias más hidrofílicas y lipofóbicas. Se det idad de un compuesto por agua o por sustancias oleosas y se l erimentalmente su valor de HLB. Se puede elegir un excip rido o una mezcla de excipientes de glicérido con diferentes g licolización para obtener las características deseadas de punto lor de HLB. La elección adecuada del punto de fusión/valor de H rido poliglicolizado o de una mezcla de composiciones de licolizado, proveerá las características de suministro necesarias ión específica, por ejemplo, liberación inmediata, liberación s tera. licolizado tiene un valor de HLB mayor de aproximadamente 8. alidades, el glicérido poliglicolizado tiene un valor de ximadamente 8 a aproximadamente 14. En modalidades adició rido poliglicolizado se puede elegir basándose en el tipo de ácido o de PEG usado. Por ejemplo, es conveniente que el ácido gras r de glicerilo, tal como laurato de glicerilo, aunque se puede usar c r de ácido graso de C 4-C2o. En otras modalidades, el PEG s ir basándose en el peso molecular del PEG (que se basa en el de grupos de etilenglicol presentes en el polímero). Por ejemplo, e tener un PM promedio en número de aproximadamente ximadamente 2,500 Da (esto es, PEG 1 ,000 a aproximadament tras modalidades, el PEG puede variar de PEG aproximadament ximadamente 1800, PEG aproximadamente 1300 a aproxima , o PEG aproximadamente 1400 a aproximadamente 1600. De al unas modalidades de la invención es ar i l as cápsulas al enfriarse a temperatura ambiente . En una modali posición farmacéutica de la invención se puede preparar fund rido poliglicolizado y combinándolo con el compuesto antifolato q cluir. Cualquier componente remanente de la composición S gar mientras el glicérido poliglicolizado está todavía en estado el ejemplo 9 se describe una composición farmacéutica que inco rido poliglicolizado y su método de preparación, de acuerdo alidad de la invención.

En modalidades particulares, puede ser de utilidad posiciones farmacéuticas usando una técnica específica qu nos componentes de la composición en una porción "intragranul ión "extragranular". Por ejemplo, una porción del agente de volu icante (la porción intragranular) se puede agregar a la mezcla de glicolizado fundido que incluye el compuesto antifolato farmacéuti vo. En esta mezcla la cantidad del a ente de volumen la can unda cantidad del lubricante pueden ser del mismo lubrica rentes lubricantes).

La separación de ciertos componentes en agranular y extragranular para adiciones en pasos separados del fabricación, puede ser particularmente conveniente para pre ducto final que tenga las propiedades deseadas. Por ejemplo, la una porción del agente de volumen en la fase extragranular es d a añadir volumen a la composición terminada. Sin embargo, la a ciones del agente de volumen en la fase mtragranular también taja de aumentar la dispersión del fármaco dentro de la fase fun a manera, es posible mejorar la composición en general.

La cantidad de glicérido poliglicolizado usado posiciones farmacéuticas de la invención puede variar. En dalidades, la cantidad de glicérido poliglicolizado se relacion tidad del com uesto antifolato usado. Por e em lo la relación de glicolizado en una cantidad de hasta aproximadamente 250 mg p la composición en total. En modalidades adicionales, las comp acéuticas de la invención comprenden de aproximadamente 1 ximadamente 250 mg/g, de aproximadamente 5 mg/g a aproxima mg/g, de aproximadamente 25 mg/g a aproximadamente 175 m ximadamente 50 mg/g a aproximadamente 150 mg/g de glicolizado, basado en el peso total de la composición farmacéutic Las ciclodextrinas (llamadas originalmente celulosina, adas algunas veces cicloamilosas) integran una familia de oligo ieos compuestos de 5 o más unidades de a-D-glucopiranósido u ces a-(1 ,4)-glicosídicos, como en amilosa (un fragmento de almi dextrina más pequeña (y no natural) es un macrociclo de 5 miem dextrina más grande, bien caracterizada, contiene 32 unidade idroglucopiranósido, pero también se conocen oligosacáridos cí lo menos 150 miembros aun ue eneralmente como una mez La configuración molecular tridimensional más establ dextrinas en un disolvente adquiere la forma de un toroide, la erior (más grande) e inferior (más pequeña) del toroide pre os hidroxilo secundarios y primarios, respectivamente, hacia el I lvente. El interior del toroide es hidrofóbico como resultado del m mejorar la solubilidad y biodisponibilidad de los compuestos an este fin, las ciclodextrinas pueden facilitar la formación oambiente protector de fármaco, crear y mantener distri ogéneas estables, proveer formas físicas más convenientes (por ensión a solución, o aceite a sólido), y alterar las propiedades fí aco (por ejemplo olor y sabor). Las ciclodextrinas se describen eral en "Comprehensive Supramolecular Chemistry", Volu iodextrins" (Lehn, Jean-Marie and Osa, Tetsuo, editores), nce, Inc., que se incorpora aquí como referencia en su totalidad.

En las composiciones de la presente invención se pu lquier ciclodextrina que funcione generalmente como se describ articular, en la invención se pueden usar ciclodextrinas que com seis a doce unidades de glucosa. En modalidades preferi dextrinas usadas en las composiciones de la invención compr dextrina BCD o sales o derivados de la misma. En una m re a una ciclodextrina en donde uno o más de los grupos hidr alterados mediante reacción química para introducir una o más p icas diferentes en la molécula de ciclodextrina. Ejemplos no li erivados de ciclodextrina útiles de acuerdo con la invención se d a patente de EE. UU. No. 4,727,064, la patente de EE. UU. No. 5, patente de EE. UU. No. 6,001 ,343, todas las cuales se incorpo o referencia en su totalidad.

Las ciclodextrinas son particularmente útiles para au biiidad y biodisponibilidad debido a la facilidad de mezclado. Por ß-ciclodextrina está disponible comúnmente en forma de p plemente se puede mezclar con componentes adicionale posición. En el ejemplo 10 se describe una composición far incorpora una ciclodextrina y su método de preparación de acu modalidad de la invención.

La cantidad de ciclodextrina usada en las com .

En otras modalidades, la cantidad de ciclodextrina usa posiciones farmacéuticas de la invención sé basa en el peso t posición. Por ejemplo, en algunas modalidades, las comp iacéuticas de la invención comprenden una ciclodextrina en una asta aproximadamente 250 mg por gramo de la composición en alidades adicionales, las composiciones farmacéuticas de la i prenden de aproximadamente 1 mg/g a aproximadamente 250 ximadamente 5 mg/g a aproximadamente 200 m ximadamente 25 mg/g a aproximadamente 175 mg/g, ximadamente 50 mg/g a aproximadamente 150 mg/g de ciclo ado en el peso total de la composición farmacéutica.

Además del compuesto de antifolato y los compuestos aumentar la solubilidad/biodisponibilidad, las comp l de la composición, de modo que la forma de dosis final se men adecuado (por ejemplo para estar en forma de una pildora amaño estándar). Ejemplos no limitativos de agentes de volume den usar en las composiciones de la invención incluyen carboh eriales celulósicos. Por lo demás, aquí se provee una de ional de los agentes de volumen. En una modalidad específica, u olumen particularmente útil es el manitol (por ejemplo, el disponi bre PEARLITOL® 100 SD). El contenido de agente de volumen la composición de la invención puede variar. En algunas modali nte de volumen está presente en una escala de aproximadamen ximadamente 95% en peso, de aproximadamente ximadamente 90% en peso, o de aproximadamente ximadamente 90% en peso.

Mas abajo también se describen adicionalmente lu s de acuerdo con la invención. En al unas modalidades es adherentes a ta composición farmacéutica, particularmente en la dosis orales, como se describe aquí más completamente. Un ej antiadherente útil de acuerdo con la invención es el dióxido idal. El contenido de antiadherente incluido en la composici nción también puede variar. En algunas modalidades, el antia presente en una escala de aproximadamente 0.5% a aproxima 1 i en peso, de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 3% e proximadamente 0.5% a aproximadamente 2% en peso.

La combinación de un compuesto glicérido poliglicolizad ipuesto antifolato disódico de acuerdo con la fórmula (11 ) ha r una solubilidad muy aumentada en comparación con el co folato disódico solo, y en comparación con el compuesto anti a diácida (por ejemplo, el compuesto ; de la fórmula (9)) oramiento de solubilidad se ilustra en la figura 3, en donde lución com arativa de un com uesto an i l ximado de 35% de disolución después de éste tiempo. La co I acéutica de la invención alcanzó 90% de; disolución en 30 % de disolución en 45 minutos. Después de 90 minutos, la sal ido solo alcanzaron apenas aproximadamente 75% de diso ximadamente 50% de disolución, respectivamente.

Las composiciones de acuerdo pon la invención q dextrinas también han mostrado resultados similarmente benéfi bilidad mejorada de las composiciones de la invención que co ompuesto antifolato y una ciclodextrina se ilüstra en la figura 4, a la disolución comparativa de un compuesto antifolato nuevame entaje de disolución en función del tiempo.! El compuesto anti ó nuevamente en la forma diácida (denotada como "ácido libr ía de sal de sodio (denotada como "sal de disodio"), y en la for odio en una composición farmacéutica de acuerdo con la inven ye una ciclodextrina (denotada como "composición farmacéu feriblemente un compuesto antifolato en uria cantidad terapéut ctiva, como se describe mas abajo. En algunas modalidades, la compuesto antifolato en las composiciones se basa en el peso t posición. Por ejemplo, en algunas modalidades, la co acéutica comprende un compuesto antifolato en una can oximadamente 0.01 mg/g a aproximadamente 100 mg/g. En mo ionales, la composición farmacéutica comprende un compuesto una cantidad de aproximadamente 0.02 mg/g a aproximadamente aproximadamente 0.05 mg/g a aproximadamente 75 oximadamente 0.08 mg/g a aproximadamente 50 m oximadamente 0.01 mg/g a aproximadamente 30 m oximadamente 0.25 mg/g a aproximadamente 25 mg/g, oximadamente 0.5 mg/g a aproximadamente 20 mg/g. La ca aco también puede ser referida como una dosis unitaria (por ej o aquí se describe. Véase "Remington's Pharmaceutical Scien Mack Publishing Company, Eaton, Pensilvania, 1990, que se i Í como referencia en su totalidad. Las composiciones farmacéu rdo con la presente invención son adecuadas para varios m inistro, incluso administración oral, parenteral (que incluye intr muscular, subcutánea, intradérmica, intraarticular, intrasinovial, i arterial, intracardiaca, subcutánea, intraorbitál, intracapsular, intr esternal y transdérmica), tópica (que incluye dérmica, bucal y su onar, vaginal, uretral y rectal. La administración también pued io de aerosol nasal, implante quirúrgico, pintura quirúrgica interna nfusión, o mediante catéter, stent, balón u otro dispositivo de su odo más útil o conveniente de administración puede variar, dep cialmente de la condición del receptor y el trastorno trata alidades preferidas, las composiciones de la presente inve een en una forma farmacéutica oral como se describe ab combinación de los ingredientes activos con los adyuvantes, uno a entonces físicamente para presentar la composición en una inistro adecuada (por ejemplo, dándole forma de una tablet pensión acuosa).

Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la nción, adecuadas para dosis oral pueden tener varias formas ta sulas, tabletas, capletas y obleas (que incluyen de disolución rvescentes), cada una conteniendo una cantidad predetermi nte activo. Las composiciones también pueden estar en forma d nulos, solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, y ida (aceite en agua y agua en aceite). Los agentes activos ta dén suministrar como un bolo, electuarlo o pasta. Se eralmente que los métodos de preparación de las formas farm enores son conocidos, y cualquiera de estos métodos sería adecu re aración de las formas farmacéuticas res ectivas ara usa éuticamente útiles es tal que preferiblemente se obtend icación efectiva.

Se pueden hacer cápsulas duras que contienen el co do una composición fisiológicamente degradable, tal como S cápsulas duras comprenden el compuesto y además prender ingredientes adicionales que incluyen, por ejemplo, un o inerte, tal como carbonato de calcio, fosfato de calcio o caol ulas de gelatina blanda que contienen el compuesto se puede do una composición fisiológicamente degradable, tal como S cápsulas blandas comprenden el compuesto, que puede estar agua o un medio oleoso como aceite de cacahuate, parafina lí e de oliva.

Las tabletas sublinguales se diseñan para disolver amente. Ejemplos de tales composiciones incluyen tart tamina, dinitrato de isosorbida, e iso roterenol HCI. Las com o acrílicas (como las disponibles comercialmente bajo la DRAGIT®), zeína, goma laca y polisacáridos.

Las composiciones pulverizadas y granulares posición farmacéutica de la invención se pueden preparar us dos conocidos. Tales composiciones se pueden administr íente, o se pueden usar en la preparación de formas farm ionales, por ejemplo para formar tabletas, llenar cápsulas, o pre pensión o solución acuosa y oleosa, agregando a la misma un ioso u oleoso. Además, cada una de estas composicione prender uno o más aditivos, tales como agentes de dispersión o ntes de suspensión y conservadores. También se pueden incluir posiciones excipientes adicionales (por ejemplo rellenos, edul orizantes o agentes colorantes).

Las composiciones farmacéuticas líquidas de la inven as ara admini r i edientes activos.

Los adyuvantes o ingredientes accesorios para usars posiciones de la presente invención, además de los expuesto den incluir cualquier ingrediente farmacéutico considerado com ptable, tal como aglutinantes, rellenos, lubricantes, desinte entes, agentes tensoactivos, estabilizadores, conservadores, sab lorantes, etc. Los aglutinantes generalmente se usan para f esión de la tableta y asegurar que la tableta permanezca intacta la compresión. Los aglutinantes adecuados incluyen, sin li I ición, polisacáridos, gelatina, polietilenglicol, propilenglicol, cera rales y sintéticas. Los rellenos aceptables incluyen dióxido d ido de titanio, alúmina, talco, caolín, celulosa en polvo y rocristalina, así como también materiales solubles tales como , sacarosa, lactosa, dextrosa, cloruro de sodio y sorbitol. Los lu útiles ara facilitar la fabricación de tabletas e inclu en aceites v oactivos aniónicos, catiónicos, anfotéricos, o no iónicos, posiciones se pueden incluir estabilizadores para inhibir o ciones que producen descomposición de los agentes activos, tal ciones oxidantes.

Las formas farmacéuticas sólidas se pueden formular eer una liberación retrasada de los agentes activos, por eje cación de un recubrimiento. Los recubrimientos de liberación r conocidos, y se pueden preparar formas farmacéuticas que c os recubrimientos mediante cualquier método conocido adecuad odos incluyen generalmente que, después de la preparación de iacéutica sólida (por ejemplo una tableta o capleta), se ap posición de recubrimiento de liberación retrasada. La aplicació mediante métodos tales como atomización sin aire, recubrimiento izado utilizando una paila de recubrimiento, etc. Los materia rse como recubrimiento de lib r i n r r ocidas y generalmente se preparan dispersando un fármaco dentr riz de un material gradualmente degradable o hidrolizable, tal tico insoluble, un polímero hidrofílico, , o un compuesto rnativamente, una forma farmacéutica se puede recubrir c erial.

En algunas modalidades, los compuestos y composicio critas se pueden suministrar mediante ün dispositivo médi inistro puede ser generalmente por medio de un dispositivo rtable o implantable que incluye, sin limitación, stents, catéteres, alón, derivaciones o espirales. En una modalidad, la presente i ee dispositivos médicos, tales como stents, cuya superficie se un compuesto o composición como la que aquí se describe. El di ico de esta invención se puede usar por ejemplo en cualquier a el tratamiento, prevención, o alteración de otra manera, del curs m n i i n m l uí d crib n. continuación puede ser más largo o más corto que el periodo de li tenida continua o administración diaria. ' Durante el per continuación, la cantidad de los componentes de la composici o relevante es sustancialmente menor que la cantidad máxima nte el tratamiento. La duración preferida de periodo de descon ende de la concentración de la dosis efectiva y la forma de la co da. El periodo de descontinuación puede ser de por lo menos 2 enos 4 días, o por lo menos 1 semana. En otras modalidades, e escontinuación es de por lo menos 1 mes, 2 meses, 3 meses, 4 . Cuando se usa una composición de liberación sostenida, el p continuación se debe prolongar para compensar el mayor ti dencia de la composición en el cuerpo. Alternativamente, la frecu inistración de la dosis efectiva de la composición de liberación puede reducir consecuentemente. Un régimen de admi mítente de una com osición de la invención uede contin composiciones de la invención se pueden administrar en una co (esto es, una sola composición farmacéutica que contien eriales activos). Alternativamente, los compuestos farmacéut vos se pueden administrar simultáneamente (esto es, comp aradas se administran al mismo tiempo). En otra modal puestos farmacéuticamente activos se administran secuencialme administración de uno o más compuestos farmacéuticament uida por la administración separada de uno o más co acéuticamente activos). El experto en la materia reconocer odo de administración preferido permitirá el efecto terapéutico dés El suministro de una cantidad terapéuticamente efectiv posición de acuerdo con la invención se puede lograr me inistración de una dosis terapéuticamente efectiva de la composi siguiente, en una modalidad, una cantidad terapéuticamente ef cantidad f iv cos serios. La concentración del compuesto activo en la co acéutica dependerá de la absorción, desactivación y velo reción del fármaco, y también de otros factores conocidos para e la materia. Es de notar que las dosis también variarán con la sev ondición que se quiere aliviar. Además, se entiende que para to particular, los regímenes de dosificación específicos se debe el tiempo de acuerdo con las necesidades individuales y e esional de la persona que administra o supervisa la administraci posiciones, y que las escalas de dosificación aquí indica amente ejemplares y no pretenden limitar el alcance o prácti posición reclamada. El ingrediente activo sé puede administrar u puede dividir en varias dosis más pequeñas para administrar a i iempo variables.

Una cantidad terapéuticamente efectiva de acuerdo nción uede ser determinada basándose en el eso cor oral del pequeñas administradas durante el día. La escala de dosis ef sales y profármacos farmacéuticamente aceptables se puede ándose en el peso del antifolato de origen que se va a suministra o profármaco presenta actividad por sí solo, la dosis efectiva mar como arriba, usando el peso de la sal o profármaco, o media ios conocidos para los expertos en la materia.

Se contempla que las composiciones de la inven prenden uno o más compuestos aquí descritos se administ tidades terapéuticamente efectivas a un mamífero, preferible ano. Una dosis efectiva de un compuesto o composición miento de cualquiera de las condiciones o enfermedades aquí de ser determinada fácilmente usando las técnicas convenci ervando los resultados obtenidos bajo circunstancias análogas. erar que la cantidad efectiva de las composiciones varíe de acuer 0 sexo edad e historia médica del su eto. Desde lue o tam ciados con la condición tratada. Los métodos para determinar la is son conocidos para el experto en la materia. Véase por lbacher et al. (1996) "Harhson's Principies of Internal Medicine" 4-1882, que se incorpora aquí como referencia.

IV. Combinación de agentes activos Para usarse en el tratamiento de varias enferme diciones, las composiciones farmacéuticas de la invención pued compuestos antifolatos anteriormente descritos en varias combi ejemplo, en una modalidad, una composición farmacéutica de la invención puede comprender un solo compuesto antifol crito, tal como el compuesto de acuerdo con la fórmula (12). alidad, una composición farmacéutica de acuerdo con la invenci prender dos o más compuestos antifolatos aquí descrit li al com i i ionales pueden ser provistos como un componente de la co acéutica o pueden ser provistos alternadamente con las comp la invención. En otras palabras, las composiciones farmacéutic nción se pueden administrar con los agentes activos adiciónal ma composición, con los compuestos antifolatos aquí descrit ntes activos adicionales se pueden administrar en una forma de s arada de las composiciones farmacéuticas de la invenció I alidades particulares, las composiciones farmacéuticas de la i i den ser provistas en combinación con; uno o más co ccionados de los grupos descritos abajo. : I En la siguiente descripción, algunos compuestos útil I ntes activos adicionales en las composiciones farmacéutica nción, con los compuestos antifolatos anteriormente descritos, s cribir haciendo referencia a enfermedades o condiciones es I das comúnmente usando los compuestos indicados. La descri inistrar con agentes antiproliferativos. Los trastornos prol almente se tratan con una variedad de clases de compue uyen agentes alquilantes, antimetabolitos, productos naturales, ificadores de la respuesta biológica, agentes varios, iofarmacéuticos (por ejemplo, hormonas o anticuerpos marcado , hormonas y antagonistas. En las composiciones farmacéutic ente invención se puede usar cualquiera de los agentes antiprol dos más abajo, o cualquier otro agente terapéutico y principio, criben, por ejemplo, en DeVita, V. T., Jr., Hellmann, S., Rosenbe ncer: Principies & Practice of Oncology", 5a ed., Lippinc lishers (1997).

Ejemplos representativos no limitativos de los angiogénicos adecuados para usarse con las comp acéuticas de la presente invención incluyen, sin limitación, ácido us derivados, 2-metoxiestradiol, proteína ANGIOSTATIN™, oxiprolina), d,1-3,4-deshidropiOlina, tiaprolina, alfa.alfa-dipiridilo, beta-aminopropionitrilo, 4-propii-5-(4-piridinil)-2(3h)-ox otrexate, mitoxantrona, heparina, interferones, 2 macroglobuli i p-3, quimostatina, tetradecasulfato de betá-ciclodextrina, epo agilina, tiomalato de oro y sodio, d-penicilamina (CDPT), colagenasa-suero, alfa-2-antiplasmina, bisantreno, lobenzarit disó dica del ácido n-(2-carboxifenil-4-cloroantránílico) o "CCA", tal ? roide angiostático, carboxiaminoimidazol, e inhibidor aloproteinasa como BB94. Otros agentes antiangiogénicos cuerpos, preferiblemente anticuerpos monoclonales contra estos recimiento angiogénico: bFGF, aFGF, FGF-5, isoformas de VEG GF/SF y Ang-1/Ang-2. Ferrara N. y Alitalo, K. "Clinical appli iogenic growth factors and their inhibitors" (1999), Nature Medicin 4.

E em los re resentativos no limitativos de los rmedad de Hodgkin, linfomas no Hodgkin), etileniminas y metiime s como hexametilmelamina (cáncer del ovario), tiotepa (cánc a, seno, ovario), alquilsulfonatos tales como busulfan (l ulocítica crónica), nitrosoureas tales como carmustina ermedad de Hodgkin, linfomas no Hodgkin, tumores primarios del orna múltiple, melanoma maligno), lomustina (CCNU) (enferm gkin, linfomas no Hodgkin, tumores primarios del cerebro, cá ón de célula pequeña), semustina (metil-CCNU) (tumores prim bro, cáncer del estómago, colon), estreptozocina (STR) (in creático maligno, carcinoide maligno) y triazenos tales como dac iC -dimetiltriazenoimidazol-carboxamida) (melanoma maligno, enf odgkin, sarcomas del tejido blando).

Ejemplos representativos no limitativos de los metabolitos adecuados para usarse con las composiciones farm la resente invención inclu en sin limitación análo os del áci cítica aguda, granulocítica aguda y granulocítica crónica), tiogu uanina -TG) (leucemia granulocítica aguda, linfocítica a ulocítica crónica), pentostatina (2'-desoxtcoformicina) (leuc las vellosas, micosis fungoides, leucemia linfocítica crónica), alcal inca tales como vinblastina (VLB) (enfermedad de Hodgkin, linf gkin, cáncer del seno, testículos), vincristiná (leucemia linfocític roblastoma, tumor de Wilms, rabdomiosarcoma, enfermedad de rnas no Hodgkin, cáncer del pulmón de célula p odofilotoxinas tales como etopósido (cáncer de los testículos, de célula pequeña y otros de pulmón, cáncer del seno, enferm gkin, linfomas no Hodgkin, leucemia granulocítica aguda, sar osi), y tenipósido (cáncer de los testículos, de pulmón de célula p s de pulmón, cáncer del seno, enfermedad de Hodgkin, linf gkin, leucemia granulocítica aguda, sarcoma de Kaposi). ente invención incluyen, sin limitación, antibióticos tale tinomicina (actinomicina D) (coriocarcinoma, tumor de omiosarcoma, cáncer de los testículos, sarcoma de norrubicina (daunomicina -rubidomicina) (leucemia linfocítica ulocítica aguda), doxorrubicina (cáncer del tejido blando, ogénico y otros sarcomas, enfermedad de Hodgkin, linfomas no ernías agudas, cáncer del seno, genitourinarrio, tiroideo, de mago, neuroblastoma), bleomicina (cáncer de los testículos, la llo, piel, esófago, pulmón y tracto genitourinario, enfermedad de rnas no Hodgkin), plicamicina (mitramicina) (cáncer de los t rcalcemia maligna), mitomicina (mitomicina C) (cáncer del e iz, colon, seno, páncreas, vejiga, cabeza y cuello), enzimas araginasa (leucemia linfocítica aguda), y modificadores de la r ógica, tales como interferón-alfa (leucemia de células vellosas, sar osi melanoma carcinoide cáncer de células renales de ovari seno); urea sustituida tal como hidroxiurea (leucemia granulocític citemia vera, trombocitosis esencial, melanoma maligno); deriv ilhidrazina tales como procarbazina (N-metilhidrazina, MIH) (enf Hodgkin); supresores adrenocorticales tales como mitotano (o teza adrenal), aminoglutetimida (cáncer del seno); adrenortico S como prednisona (leucemia linfocítica aguda y crónica, linf gkin, enfermedad de Hodgkin, cáncer del seno); progestinas tal roato de hidroxiprogesterona, acetato de medroxiprogesterona, a estrol (cáncer del endometrio, seno); y esferoides tale metasona fosfato de sodio y acetato de betametasona.

Ejemplos representativos no limitativos de hor gonistas adecuados para usarse con las composiciones farmacé resente invención incluyen, sin limitación, estrógenos: dietiles ilestradiol (cáncer del seno, próstata); antiéstrógeno: tamoxifen Fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE's), tal bidores de ciclooxigenasa 2 (COX-2), aspirina (ácido acetils rofeno, keteprofeno, naproxeno y paracetamol; Analgésicos como paracetamol, analgésicos opioides y sdérmico; Modificadores de la respuesta biológica como et imab, adalimumab, anakinra, abatacept, tirüximab, certolizumab lizumab; Corticosteroides o esteroides, tales como glucocorticoid casona, budesonida, prednisolona, hidrocortisona, adrenalina, ald tato de cortisona, desoximetasona, déxametasona, fluoc ocortisona, meprednisona, metilprednisolona, prednisolona, pre nilideno, procinonida, rimexolona y corteza suprarrenal; Fármacos antirreumáticos modificadores de enf monas paratiroideas, bifosfonatos, moléculas selectivas de re ntes de formación de hueso; Medicamentos para la gota, tales como alopurinol, pr rtan y fenofibrato; Medicamentos para la psoriasis tales como acitretina; y Tratamientos tópicos tales como AINE's tópicos y capsa Las composiciones farmacéuticas de la presente i bién se pueden usar con agentes terapéuticos para tratar el as mpios de dichos agentes incluyen, sin limitación, los siguientes: Agentes antialérgicos tales como cromolina de sodio y ketotifeno; Antiinflamatorios tales como AINE's y antiinfl roides (por ejemplo, dipropionato de beclometasona, bu ametasonafosfato de sodio, flunisolida, propionato de flutic Antagonistas del receptor de leucotrieno, tales como zaf uton montelukast; Xantinas (broncodilatadores), tales como teofilina, ifilina; Agentes antiasmáticos varios tales como xantinas, metil rifilina, aminofilina, inhibidores de fosfodiestérasa tales como zar gonistas de calcio como nifedipina, y activadores de potas makalim; y Agentes profilácticos tales como cromoglicato d molina de sodio, nedocromil y ketotifeno.

Además, ejemplos no limitativos de agentes activos dén usar con las composiciones farmacéuticas de la presente i uyen agentes contra la psoriasis, agentes contra la en matoria del intestino (anti-IBD), agentes contra la enfermedad tructiva crónica anti-COPD a entes contra la esclerosis múlti le. o líquida. En particular, el articulo de fabricación puede compr que incluye un recipiente con una composición de acuerdo nción. En dicho kit, la composición se puede suministrar en una ombinaciones. Por ejemplo, la composición puede comprender s que comprende todos los ingredientes activos. Alternati do se provee más de un ingrediente activo, la composició prender múltiples dosis, cada una comprendiendo uno o más ingr os; las dosis se adecúan para administrarse en combinación, en tiempos cercanos. Por ejemplo, las dosis pueden ser formas sóii plo, tabletas, capletas, cápsulas o similares) o formas líqui plo, frascos), cada una comprendiendo un ingrediente activo in provistas en envases de burbujas, bolsas o similares inistración en combinación.

El artículo de fabricación incluye también instrucciones na eti ueta sobre el reci iente o en forma de un inser i l i VI. Métodos de tratamiento Como se indicó anteriormente, los antifolatos pueden to al proceso metabólico dependiente de folato que es inhibid mos, y muchos antifolatos actúan sobre una variedad de enzi ietrexed (conocido también como ALIMTA® o ácido L-glutámico, N no^J-dihidro^-oxo-I H-pirrolo^.S-dJpirimidin-S-i etilJbenzoilo, dica heptahidratada), es un ejemplo de un ántifolato conocido q re múltiples enzimas. En particular, se sabe que el pemetrexed vidad antineoplásica inhibiendo TS, DHFR y GARFT.

La timidilato sintasa (TS) es una enzima limitativa de la biosíntesis de novo de desoxinucléotido de pirimidina, y por uentemente es el blanco de estrategias quimioterapéuticas. En l ADN la TS desem eña una función central en la metilación red do en dTTP/dUTP pueden inducir eventos posteriores que Ite ptosis (muerte celular).

La dihidrofolato reductasa (DHFR) cataliza la r ndiente de NADPH de 7,8-dihidrofolato (DHF o H2F) a hidrofolato (THF o H4F). De esta manera/ la DHFR es neces tener las concentraciones intracelulares de THF, un cofactor es ta sintética de las purinas, timidilato y varios aminoácidos.

La glicinamida ribonucleótido formiltransferasa (GARFT ima dependiente de folato en la ruta de biosíntesis de purina ca para la división y proliferación celular. Específicamente, la liza la formación de purinas de la reacción de 10-formiltetrahidrof F) a THF. La inhibición de GARFT resulta en un agotamient centraciones intracelulares de purina, lo que a su vez inhibe la si y ARN. Finalmente, la interrupción de la síntesis de ADN y bición de GARFT resulta en muerte celular. El efecto anti r oliglutamilación es un proceso dependiente del tiempo y la conc ocurre en las células de tumor, y en un ( menor grado en lo ales. Los metabolitos poliglutamilados tienen un incremento d ia intracelular, dando como resultado la acción prolongada del fár células malignas.

En muchos casos, la acción amplia contra múltiples de no ser deseable. Por ejemplo, el pemetrexed inhibe DHF FT. Como se describe arriba, la inhibición de TS y GAR cionada fuertemente con la muerte celular, dé ahí la convenienci bidores de TS y GARFT como fármacos antitumorales. Sin em l acidad de los fármacos como el pemetrexed para inducir ienta la toxicidad del fármaco (esto es, la muerte de células bién las células de tumor).

La función de los compuestos tales como pemetrexe bidores de TS GARFT se ori ina de la oli lutamilación del co acéuticas de la invención comprenden un grupo 4-metiliden ión glutamato de los compuestos. Esta también puede ser referi porción gamma-metileno-glutamato. La presencia del grupo e a los compuestos antifolatos no poliglutamilables. Por consigui puestos de la invención son específicos para la inhibición de DH no inhiben TS ni GARFT debido a la ausencia de poliglutamilaci as células). Dicha especificidad es conveniente para proveer trat específicos, al mismo tiempo evitando ó reduciendo la to imizando los efectos secundarios asociados más comúnmente puestos tales como pemetrexed, que actúan sobre enzimas ad s como TS y GARFT.

Los compuestos antifolatos usados en las comp acéuticas de la presente invención son particularmente útil miento de varias condiciones, en donde la interrupción del met acido fólico es benéfico ara tratar un síntoma de la condic I 94 ticularmente artritis reumatoide), psoriasis y asma.

A. Proliferación celular anormal La proliferación celular anormal ha mostrado ser la has enfermedades y condiciones que incluyen cáncer y trast erosos que presentan una seria amenaza para la salud. Gener ecimiento de células anormales, por ejemplo en un tumor, rebasa rdinación con el crecimiento de células normales. Además, el cre rmal de células de tumor generalmente persiste de una manera o es, excesiva) después de terminar los estímulos que inalmente la anormalidad en el crecimiento de las células. U igno se caracteriza por células que retienen sus caract endadas y no se dividen de una manera completamente desco almente un tumor benigno que está localizado y no es metastá or maligno (esto es, cáncer) se caracteriza por células que iferativas, o impedir la diseminación de células anormalmente proli a otros sitios anatómicos, así como también reducir el tamañ imiento de células anormalmente proliferativas. El término "trat ecesariamente implica una curación o anulación completa del tras iferación celular anormal. La prevención de la proliferación rmal comprende métodos que retardan, retrasan, controlan o re abilidad de incidencia o inicio de trastornos de proliferación rmal, en comparación con la que ocurriría en ausencia de tratamie La proliferación celular anormal, notableme proliferación, puede ocurrir como resultado de una amplia vari res que incluyen mutación genética, infección, exposición a rnos autoinmunes e inducción de tumor benigno o malign rnos celulares hiperproliferativos incluyen, sin limitación, trastorn trastornos de los vasos sanguíneos, trastornos cardiova rnos fibróticos trastornos mesan iales trastornos autoinmunes io trastornos vasculogénicos (formación) y angiogénicos (dise resultan en la proliferación anormal de los vasos sanguíneo ogénesis; y trastornos asociados con el sistema endocrino tal dos de resistencia a la insulina que incluyen obesidad y diabete s 1 y 2).

Las composiciones y métodos de la presente invención útiles para tratar enfermedades inflamatorias asociadas iferación celular anormal que no es neoplásica. Estas inclu ación, enfermedad inflamatoria del intestino (IBD), artritis reumato lerosis múltiple (MS), glomerulonefritis proliferativa, lupus erit lerodermia, arteritis temporal, tromboangitis obliterante, síndr ulo linfático mucocutáneo, asma, hospedero contra injerto, rmedad de Grave, hiperactividad de las vías respiratorias ind geno, eosinofilia pulmonar, síndrome de Guillain-Barre, rinitis stenia rave mielo atía linfotrófica T humana de ti o 1 asocia ata, psoriasis inversa, psoriasis eritrodérmica, artritis psoriática, cuero cabelludo y psoriasis de la uña. Los tratamientos si unes para la psoriasis incluyen metotrexate, ciclosporina y r es, pero su uso es limitado por la toxicidad. Hasta 40% de los psoriasis también desarrollan artritis psoriática (Kormeili T et matol. (2004) 151 (l):3-15).

En modalidades adicionales, las composiciones farm la presente invención son útiles en el tratamiento de t liferativos de los vasos sanguíneos, que incluyen t culosgénicos (formación) y angiogénicos (diseminación), que re liferación anormal de los vasos sanguíneos. Otros trastornos prol os vasos sanguíneos incluyen artritis y enfermedades oculares tal opatía diabética. La neovascularización anormal también está tumores sólidos. En una modalidad particular, las composición rmal de células sanguíneas incluyen hemangioendo angiomas y sarcoma de Kaposi.

En modalidades adicionales, las composiciones farm a presente invención son útiles en el tratamiento de trastornos de iovascular que incluyen proliferación celular anormal. Tales tr uyen, por ejemplo, hipertensión, enfermedades vasculo-oclusi plo aterosclerosis, trombosis y restenosis después de angi rome coronario agudo (como angina inestable, infarto de m iomiopatías isquémicas y no isquémicas, cardiomiopatía p sis miocárdica), y cardiomiopatía inducida por sustancias.

Una lesión vascular también puedfc resultar en prolifer las del músculo liso endotelial y vascular. La lesión puede ser oc eventos traumáticos o intervenciones (por: ejemplo angioplasti cular, anastomosis, transplante de órgano) (Clowes A et a/., A. 1991 13:885 . La restenosis or e em lo lesiones co eruloesclerosis diabética y retinopatía diabética.

En modalidades adicionales, las composiciones farm la presente invención son útiles en el tratamiento de trast iferación celular anormal asociados con el sistema endocrino tornos incluyen, por ejemplo, estados de resistencia a la ins uyen obesidad, diabetes mellitus (tipos 1 y 2), retinopatía eneración macular asociada con la diabetes, diabetes ge rioro de tolerancia a la glucosa, síndrome del ovario pol oporosis, osteopenia y envejecimiento acelerado de los tejidos y uso el síndrome de Werner.

En otras modalidades, las composiciones farmacéutic ente invención son útiles en el tratamiento de trastornos de pro lar anormal del sistema urogenital. Estos incluyen, por ometriosis, hiperplasia prostática benigna, eiomioma, enfermedad uístico nefro atía diabética. presente invención. Tales trastornos incluyen, por ejer meno/enfermedad de Raynaud, esclerosis sistémica, síndr gren, lupus eritematoso sistémico, vasculitis, espondilitis anq oartritis, artritis reactiva, artritis psoriática y fibromialgia.

En algunas modalidades, los trastornos de proliferació rmal del sistema pulmonar también se pueden tratar de acuerd sente invención. Estos trastornos incluyen, por ejemplo rmedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), enfermedad reacti respiratorias, fibrosis pulmonar e hipertensión pulmonar.

Trastornos adicionales que incluyen un compon liferación celular anormal, que se pueden tratar de acuerd nción, incluyen el síndrome de Behcet, enfermedad de seno fibr adenoma, síndrome de fatiga crónica, síndrome de dificultad re da (ARDS), enfermedad isquémica cardiaca, síndrome po emia síndrome de inmunodeficiencia ad uirida vasculitis histio Adicionalmente, las composiciones farmacéuticas de la nción son útiles en el tratamiento de condiciones y enfermed iferación celular anormal que incluyen varios tipos de cáncer, ta ores primarios y metástasis de tumor. Ejemplos específicos no li tumores benignos que se pueden tratar de acuerdo con la nción incluyen hemangiomas, adenoma hepatocelular, hema ernosos, hiperplasia nodular focal, neuromas acústicos, neur noma del conducto biliar, cistanoma del conducto biliar, fibroma, miomas, mesoteliomas, teratomas, mixomas, hiperplasia reg ular, tracomas y granulomas piogénicos.

Los tipos representativos no limitativos del cáncer tra erdo con la invención incluyen cáncer del seno, cáncer de la pie hueso, cáncer de la próstata, cáncer del hígado, cáncer del cer del cerebro, cáncer de la laringe, cáncer de la vesícula bilia án rea n r l r n r r ir i rplasia, carcinoma medular, feocromocitoma, neuromas mu lioneuromas intestinales, tumor hiperplásico del nervio corneal, t ito marfanoide, tumor de Wilm, seminoma, tumor ovárico, t ioma, displasia y carcinoma in situ cervical, neurob oblastoma, sarcoma de tejido blando, carcinoide maligno, lesión t iel, micosis fungoide, rabdomiosarcoma, sarcoma de Kaposi, ogénico y otros sarcomas, hipercalcemia maligna, tumor de célu itemia vera, adenocarcinoma, glioblastoma multiforme, le inas, melanomas malignos, carcinomas epidérmicos, y otros carci omas.

Las composiciones farmacéuticas de la presente i bién son útiles en la prevención o tratamiento de las re iferativas asociadas con el transplante de órgano, que contri azo u otras complicaciones. Por ejemplo, pueden ocurrir re iferativas durante el trans lante del corazón ulmón hí ado riño itis, enfermedades autoinmunes y una variedad de otras enfer nas de estas enfermedades tienen un componente tanto infl o proliferativo, como se describe arriba. En modalidades particut puestos se usan para tratar la enfermedad inflamatoria del intesti nfermedad de Crohn (CD), colitis ulcerativa (UC), enfermedad tructiva crónica (COPD), sarcoidosis, o psoriasis. Las comp acéuticas descritas también son útiles en el tratamiento rmedades inflamatorias, por ejemplo trastornos alérgicos, trastor , rechazo de transplante, falla renal post-estreptocócica y aut que séptico, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica rome de dificultad respiratoria del adulto (ARDS), envenenamien matoso, tiroiditis de Hashimoto, anemia heniolítica autoinmune, litus dependiente de insulina y fiebre reumática, enfermedad infl ica (PID), conjuntivitis, dermatitis y bronquitis.

La enfermedad inflamatoria del intestino IBD inclu cleritis e iritis), enfermedades de la piel (por ejemplo, eritema derma gangrenoso), complicaciones urinarias, cálculos biliares y es raro el ataque cerebral, trombos retínales y embolia pulmona chos pacientes están en un estado hipercoagulable.

En una modalidad particular, las composiciones farm la presente invención son útiles en el tratamiento de la en matoria del intestino. En una modalidad preferida, la en matoria del intestino es la enfermedad de Crohn.

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica, o C acteriza por una limitación del flujo de aire no completamente r es progresiva y se asocia con reacción inflamatoria anorm mones. Es una de las condiciones respiratorias más comune ltos, una causa principal de morbilidad crónica y mortalidad, y r carga económica y social sustancial en todo el mundo (Pau cet 2004 364 9434 :613-20 . Otros nombres de este trastorno quitis crónica y enfisema. La bronquitis crónica es una inflam a permanencia de las vías respiratorias que produce much sando sibilancias e infecciones. Se considera crónica si un sujeto oco regularmente durante al menos tres meses al año y durante I uidos. El enfisema es una enfermedad qué destruye los alvéo quios, ocasionando que los alvéolos pulmonares se agranden dif la respiración. Lo más común en los pacientes de COPD es trilobular del enfisema. En una modalidad particular, las composi resente invención son útiles en el tratamiento de la enfermedad tructiva crónica.

La sarcoidosis es otra enfermedad inflamatoria cró iferación celular anormal asociada. La sarcoidosis es un ulomatoso multisistema en donde son creados granulomas p ilares angiogénicos, proveyendo un suministro constante de E matorias. ltando finalmente en ruptura de la placa y síndromes coronario d L, Atherosclerosis (2003) 169(2):203-14).

La esclerosis múltiple (MS) es una enfermedad au ica, frecuentemente debilitante, que afecta el sistema nervioso ce se caracteriza por inflamación que se origina cuando el cuer cuerpos y leucocitos contra proteínas de la vaina de mielina, o que aisla los nervios del cerebro y la médula espinal. El de ser la formación de múltiples zonas de cicatrización (escler rdan o bloquean la coordinación muscular, la sensación visua ales nerviosas. En una modalidad particular, las comp acéuticas de la presente invención son útiles en el tratamie lerosis múltiple.

Se ha mostrado que la inflamación se asocia con la pat trastornos neurológicos que incluyen la enfermedad de Parkin rmedad de Alzheimer Mirza B. et al. Neuroscience 2 inmunes, diabetes mellitus dependiente de insulina, glomerulo re reumática, enfermedad inflamatoria pélvica (PID), con atitis, bronquitis y rinitis.

C. Asma En modalidades particulares, las composiciones farm ueden usar en el tratamiento del asma. En años recientes, se ente que la patología subyacente primaria del asma es la inflam o de las vías respiratorias (Lemanke (2002) Pediatrics 109(2): ayama et al. (1995) Pediatr Allergy Immunol. 6:204-208). El cia con muchos síntomas y signos (por ejemplo, sibilancias, tos, l pecho, dificultad respiratoria y producción de esputo). La inflam ías respiratorias es una característica clave de la patogénesis de manifestaciones clínicas. Células inflamatorias que incluyen m inófilos linfocitos están resentes incluso en las vías res irat eral.

D. Artritis y osteoartritis Más de 40 millones de estadounidenses padecen artriti as formas, incluso más de 100 tipos de enfermedades reumáticas rmedades que afectan las articulaciones, músculo y tejido cone jran o sostienen varias estructuras del cuerpo que incluyen t ílago, vasos sanguíneos y órganos internos). Los tipos represent tis incluyen reumatoide (tal como reumatismo del tejido atismo no articular), fibromialgia, fibrositis, reumatismo muscul acial, epicondilitis humeral, hombro congelado, síndrome d itis, tendinitis, tenosinovitis, bursitis), crónica juvenil, espondiloar ondilitis anquilosante), osteoartritis, hiperuricemia y artritis asoc aguda, gota crónica y lupus eritematoso sistémico. ege las articulaciones. En una modalidad particular, las comp acéuticas de la presente invención son útiles en el tratamie oartritis.

La segunda forma más común de la artritis es ? matoide. Es una enfermedad autoinmune que puede afectar rpo, causando debilidad, fatiga, pérdida del apetito y dolor r icamente, el inicio es mucho más temprano que la osteoartritis, en O años. La inflamación empieza en el revestimiento sinovia! y nder a toda la articulación. En otra modalidad, las comp acéuticas de la presente invención son útiles en el tratamie itis reumatoide.

Parte experimental Ahora se describirá la resente inv n i EJEMPLO 1 Examen de sales La forma de ácido libre del compuesto antifolato de fór una estructura cristalina pero presenta solubilidad escasa. Se men de sales de este compuesto en varias comp acéuticamente aceptables para analizar la solubilidad en agu s formadas. Los contraiones usados se proveen en el cuadro os formados que se sospecha que forman las sales se analiz cción de rayos X en polvo (XRPD).

I CUADRO 1 Tipo de Contraion Tipo de Contr contraion contraion cidos Sulfúrico Acidos Benzoi De los diversos ácidos minerales, sulfónicos y carboxí probaron, se generaron sales cristalinas usando HC cenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido 2-naftaIenosulfónic nosulfónico. La formación de sales se confirmó mediante análisis 1H. Usando ácido 1 ,2-etanodisulfónico, ácido 1 ,5-naftalenodi o sulfúrico y ácido toluenosulfónico se obtuvieron sólidos que p rones de XRPD de material principalmente amorfo o con picos ar intensidad. No se observó reacción usando ácido benzoico, áci o glicólico, ácido maleico, ácido DL-málico, ácido oxálico, ácido o fosfórico, ácido succínico y ácido DL-tartárico. Los patrones los sólidos obtenidos usando estos ácidos fueron similares al PD del compuesto ácido cristalino de fórmula (9).

De las diversas bases probadas sé generaron bases c ndo metóxido de calcio. Usando hidróxidó de amonio e hidr asio e vi r n sólidos r n on dio de higroscopicidad, las sales se sometieron a 75% de tiva durante cinco días. De la sal de calcio se obtuvo una form sales de amonio, besilato, esilato, HCI, mesilato y manecieron sin cambio, pero se observó un desplazamiento de sales de amonio y napsilato. De las sales amorfas de sulfato, dio y tosilato se obtuvieron sólidos viscosos o gomosos, o sólido sentaron birrefringencia ni extinción.

Se examinó la solubilidad de las sales en agua y en s rtiguadoras de pH 5, 6 y 7. Las solubilidades se estimaron basa ervación visual y no necesariamente reflejan la solubilidad en el algunas muestras, cuando los sólidos permanecieron, la suspe só después de 1 y 2 días para determinar la disolución. La sal d tró una solubilidad en agua aproximada de >1 16 mg/ml, y la sal d tró una solubilidad aproximada de > 98 mg/ml. Las sales trar n una sol bili d n a r xim .4 m /ml m nor. determinaron las solubilidades aproximadas en soluciones de p bién se determinaron las solubilidades en un amortiguador de or capacidad amortiguadora. Las sales de besilato y napsilato solubilidad de 0.4 mg/ml en todas las escalas de pH. La solubili de disodio fue 37 mg/ml a pH 7, y >40 mg/ml a pH 5 y 6. La s a sal de dipotasio medida a pH 7 fue >16 mg/ml.

Las sales de disodio y dipotasio se prepararon en uñ grande y se cristalizaron en agua/IPA y agua/acetona. La sal talina del compuesto de fórmula (11 ), que se denominó la forma A vo de los dos sistemas disolventes. La sal dipotásica poco crist puesto de fórmula (11 ), que se denominó la forma A (K), se o a/IPA. Los sólidos obtenidos de agua/acetoha mostraron una cri rámente mejorada, pero los sólidos fueron todavía poco cristalinos Se hizo un examen abreviado de polimorfismo de la sal com uesto de fórmula 9 se aislaron caracterizaron do ra higroscópico, determinada por evaluación visual, cuando se y 75% de humedad relativa durante 14 días, aunque el patrón d ó una reducción de cristalinidad después del almacenamiento a Un VT-XRPD indicó que el material perdió cristalinidad des ntar a 70 °C bajo una purga de nitrógeno. El calentamiento se alcanzar una temperatura de 90 °C. La cristalinidad no se pués de enfriar a temperatura ambiente .

La forma B de la sal disódica fue un hexahidrato nido por evaporación rápida usando metanol y trifluoroetanol. El arl Fischer mostró 17.5% de agua (aproximadamente 6 moles).

En la figura 5 se ilustra la gráfica del patrón de difra s X en polvo (radiación Cu Ka) de la sal disódica racémica del co fórmula (11 ) -la forma A de la sal disódica de arriba-, most nsidad de señal a 2°?. En el cuadro 2 se proveen los picos de se lanar de án ulos 2°? es ecíficos las alturas absolutas de los CUADRO 2 Posición Altura (Cts) Separación D Intensidad relati (2°?) (A) (%) 4.8750 449.49 18.10095 16.28 7.3490 472.36 12.01931 17.11 8.1221 2314.59 10.87699 83.85 10.5019 1 101.18 8.41690 39.89 11.8701 279.44 7.44962 10.12 12.4449 1386.78 7.10681 50.24 14.5270 2760.27 6.09255 100.00 16.0326 1516.46 5.52364 54.94 17.1551 111.38 5.16466 40.26 20.6738 2337.29 4.29288 84.68 21.1909 1587.1 4.18930 57.50 21.7468 1392.27 4.08345 50.44 22.5306 777.83 3.94315 28. 8 23.2841 530.22 3.81721 19.21 23.9665 2401.93 3.71003 87.02 24.4918 1 100.70 3.63165 39.88 28.3375 349.14 3.14692 12.65 29.1428 1094.89 3.06177 39.67 30.8958 359.50 2.89192 13.02 32.2118 487.65 2.77672 17.34 del compuesto antifolato de acuerdo con la invención. En los iparativos 2-7, se administraron de 1 a 20 mg de un compuesto cuerdo con la fórmula (9), en la forma de ácido libre racémico (es ÍO parte de una composición farmacéutica). El fármaco se s o un polvo en cápsulas de gelatina a tres concentraciones act 2.5 mg y 5.0 mg), cada cápsula incluyendo suficiente rocristalina para llevar el peso total de la cápsula a 288 mg. En el omposición farmacéutica de la invención) solo se administró 1 puesto antifolato de fórmula (11) (la sal disódica racémica) c posición farmacéutica de acuerdo con la invención, que cor UCIRE® 44/14, manitol, estearato de magnesio y sílice coloidal plos 2-8, el material de prueba se administró a un sujeto masculi extrajeron muestras de sangre antes de la administración y 0.5, 3, 3.5, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 24 y 48 horas después de la admin r f rm En el cuadro 3, Cmax es la concentración plasmática ida del compuesto antifolato administrado y tmax es el tiem nzar la Cma . Como se observa arriba, la administración de 1 puesto antifolato solo en forma de ácido libre produjo una Cmax ng/ml, pero la administración de 1 mg del compuesto antifolato sal disódica como parte de la composición farmacéutica de la i ujo una Cmax de 9.05, lo que representa un aumento de más de la Cmax. Además, la administración de 1 mg de la co acéutica de sal disódica de antifolato de la invención (ejemplo 8 Cmax mayor que cuando se administra 20 veces la cantidad del co folato diácido solo (ejemplo 7). De esta manera, las comp acéuticas de la presente invención permiten reducir mucho la ca puesto antifolato que se administra a un sujeto, aumentando reai tidad de compuesto disponible para la acción terapéutica. Adem bserva en el cuadro 3 la administración del com uesto antifol la "porción de dispersión" y la "porción de enjuague"). La p ersión del GELUCIRE® 44/14 se calentó á aproximadamente pués se redujo la temperatura a aproximadamente 50 °C. El co vo (un hidrato 4.5 de la sal disódica de acuerdo con la fórmula gó lentamente al GELUCIRE® 44/14 mientras se homogeneiz plo, con un homogeneizador Polytron (modelo PT 10/35)). gado todo el contenido del fármaco y disperso en la LUCIRE® 44/14, la mezcla fundida se agregó a la mezcla gran itol y dióxido de silicio coloidal mientras se mezclaba.

La porción de enjuague del GELUCIRE® 44/14 se oximadamente 60 °C y se agregó al recipiente que contenía el in acéutico activo (API) y el GELUCIRE® 44/14 para enjuagar cual anente en el recipiente. Esta porción de enjuague se agregó en piente granulador, mezclando para formar una mezcla del fár tenido total de GELUCIRE® 44/14 manitol dióxido de silicio co stran abajo en el cuadro 4.

CUADRO 4 Componente Canti (mg Fármaco 6.

Manitol PEARLITOL® 100 SD Roquette (intragranular) 563 Manitol PEARLITOL® 100 SD Roquette (extragranular) 319 GELUCIRE® 44/14 (porción de dispersión) 60.

GELUCIRE® 44/14 (porción de enjuague) 33.

Dióxido de silicio coloidal USP/EP (intragranular) 5.

Dióxido de silicio coloidal USP/EP (extragranular) 5.

Estearato de magnesio NF/EP no bovino (#5712) 8.

Total: 100 EJEMPLO 10 Com osición farmacéutica método de re aración de la mi más agitación. Después se le agregó estearato de magnesio se agitación. La mezcla se encapsuló en cápsulas de gelatina dura máquina encapsuladora In-Cap. Los componentes de la compo stran abajo en el cuadro 5.

CUADRO 5 Componente Canti (mg Fármaco 6.4 Manitol PEARLITOL® 100 SD Roquette (primera 100. porción) Manitol PEARLITOL® 100 SD Roquette 785. ß-Ciclodextrina CAVAMAX® W7 93.

Dióxido de silicio coloidal USP/EP 5.0 Estearato de magnesio NF/EP no bovino (#5712) 10.

Total: 1000 6;66:3836-44, ambas incorporadas en la presente como referen lidad. Las pellas celulares lavadas se solubilizaron en 1 mi de Trit a 37°C durante 1 hora antes de transferir a frascos de escintil agregaron 10 mi de fluido de escintilación Ecoscint (National Dia nta, GA) y se cuantificó la radioactividad en un contador de esc kman LS6500. La radiomarca intracelular se analizó por HP ervó que era por lo menos 79%, y típicamente >90%, MTX. La bidora de los análogos se determinó premezclando el [3H]MTX c centraciones graduadas de análogo en 50 µ?, de tai manera que c yera a 250 µ? con las células, la concentración final de [3H]MTX f (2 Ci/ml) y la concentración del compuesto fuera la requer rporación se inició agregando 200 µ? de células a =2.5 X 107 célul aron 2 alícuotas (100 µ?) en solución salina helada y se procesa determinó la unión adventicia de [3H]MTX a 0°C agregando 2 las a 25 ? de PBS en un tubo enfriando a 0°C en hielo durant ruments usando el controlador Dynamax y el , módulo de captura una computadora Macintosh, como lo describen McGuire JJ, et m 1990;265: 14073-9, que se incorpora aquí como referenci lidad. Se hizo la HPLC de fase inversa en C18 (0.4 X 25 c rosorb, 5 µ) a 25°C. La detección fue por medio de la absorbanci nm. Para MTX (tr, =31.6 min) y 7-OH-MTX (tr, =35.2 min), el de ACN 4-13% en acetato de sodio 0.1 M, pH 5.5, durante 41 in. Los compuestos no se eluyeron bajo estas condiciones; el justó a ACN 4-20% en acetato de sodio 0.1 M, pH 5.5, durante 41 CUADRO 6 Compuesto Inhibición del transporte de [3H]MTX (CI50) (µ?) Aminopterina 1.5 D-MTX 49 EJEMPLO 12 Cultivo celular e inhibición del crecimiento La línea de células de leucemia linfoblástica T human (descrita por Foley GF, et ai, Cáncer *\ 965; 18:522-9) se cultivó criben McCIoskey DE, et a/., J Biol Chem 1991 ; 266:6181-7 rporadas aquí como referencia en su totalidad), y se verificó q ativa para contaminación por Mycoplasma (iniciadores de oplasma Plus, Stratagene, La Jolla, CA). Se determinó la inhib imiento de las células CCRF-CEM por exposición continua al h) como lo describen Foley y McGuire JJ, et al., Oncology R 9-47. Los valores de CE50 (concentración de fármaco efectiva pa recimiento celular en 50%) se interpolaron de gráficas del porc imiento con respecto a un cultivo de control tratado con disolvent aritmo de la concentración del fármaco haciendo una re resión CUADRO 7 Compuestos Inhibición del crecimiento (CE50) (nM) MTX 15 DL-CH-1504 8.6 L-CH-1504 6.1 D-CH-1504 29 Como se ilustra en el cuadro 7, la forma L de CH-1504 inhibición del crecimiento en comparación con la forma D y mica.

EJEMPLO 13 Concentración plasmática acción en fase sólida, y luego se cuantificaron por LC/MS/MS. dro 8 se muestran las concentraciones plasmáticas de L- y D- CH a muestra. Las concentraciones plasmáticas de L- y D- CH-on equivalentes, mostrando una diferencia en los pa acocinéticos de cada enantiómero. En particular, como se ilus dro 8, la forma L de CH-1504 alcanzó concentraciones pía ificativamente más altas en cada intervalo de recolección en com la forma D, indicando claramente una mayor biodisponibilidad.

CUADRO 8 Tiempo Dosis No. de después de la Concentración ompuesto (mg/kg) animal administración (ng/ml L-CH-1504 10.6 YF01 3 9.82 6 8.53 EJEMPLO 14 Concentración plasmática Se administró L- o D- CH-1504 a ratas Lewis hembra as, por vía oral a una dosis única de 10 mg/kg ( oximetilcelulosa 0.1 1 % /Tween 80 0.45%, forma farm ensión). Se extrajeron aproximadamente 750 µ? de sangre de ular 1 h y 3 h después de la administración. Seis horas despu inistración se extrajo toda la sangre de la vena femoral bajo anest dietílico. La sangre recolectada se centrifugó inmediatame ner una muestra de plasma. Se extrajo L- y D- CH-1504 del pía acción en fase sólida, y luego se cuantificaron por LC/MS/MS. ro 9 se muestran las concentraciones plasmáticas de L- y D- CH a muestra. En todas las muestras no se pudo confirmar la isom CH-1504 6 horas des ués de la administración de cada ena CUADRO 9 Tiempo No. de después de la Concentración pla animal administración (ng/ml) 1 1 18 YF1 1 3 59.7 6 21.7 -1504 10 YF12 3 61.9 6 22.7 V 39~ YF13 3 36.8 6 22.2 ? 0.895 YF21 3 DLC 6 DLC ? ] DLC" -1504 10 YF22 3 DLC 6 DLC ? DLC" YF23 3 DLC 6 DLC s modalidades se consideran incluidas dentro del alcance indicaciones anexas. Aunque se utilizan aquí términos especí n únicamente en un sentido genérico y descriptivo y no con ación.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Una composición farmacéutica que comprende ifolato de acuerdo con la fórmula (6): onde: X es CHRe o NRe; ??, Y2 y Y3 son independientemente O, son independientemente O, S, o NZ; Z es H, alquilo ionalmente, alquenilo sustituido opcionalmente, alquinilo iacéuticamente aceptable; y que comprende, además, un excipi ienta la solubilidad o la biodisponibilidad, o ambas, del co olato, el excipiente siendo seleccionado del conjunto que con dextrinas, glicéridos poliglicolizados, y combinaciones de los mis 2. - La composición farmacéutica de conformidad indicación 1 , caracterizada además porque el excipiente compr rido poliglicolizado. 3. - La composición farmacéutica de conformidad indicación 2, caracterizada además porque el glicérido poliglicoliz unto de fusión menor de aproximadamente 50 °C. 4. - La composición farmacéutica de conformidad indicación 2, caracterizada además porque el glicérido poliglicoliz alor de HLB que es mayor de aproximadamente 8. 5. - La composición farmacéutica de conformidad indicación 2, caracterizada además porque el glicérido poligl 8. - La composición farmacéutica de conformidad ndicación 2, caracterizada además porque el glicérido poliglicoli ster de PEG1500 de laurato de glicerilo que tiene un punto de f C y un HLB de 14. 9. - La composición farmacéutica de conformidad ndicación 2, caracterizada además porque el glicérido poliglicoliz puesto antifolato están presentes en una relación de aproxima a aproximadamente 50:1. 10. - La composición farmacéutica de conformidad ndicación 1 , caracterizada además porque el excipiente compre dextrina. 11. - La composición farmacéutica de conformidad ndicación 1 , caracterizada además porque el compuesto prende un compuesto de acuerdo con la fórmula (7): pendientemente H, alquilo sustituido opcionalmente, alquenilo ionalmente, alquinilo sustituido opcionalmente, acilo, -C(0)-alquil enilo, o -C(0)-alquinilo; y el compuesto está en forma de acéuticamente aceptable. 12 - La composición farmacéutica de conformidad indicación 1 , caracterizada además porque el compuesto prende un compuesto de acuerdo con la fórmula (9): donde el compuesto está en forma de una sal farmacéuti ptable. n enantiómero del mismo, en donde cada X+ es independiente traion formador de sal. 14. - La composición farmacéutica de conformidad indicación 13, caracterizada además porque X+ es un catión liño. 15. - La composición farmacéutica de conformidad indicación 13, caracterizada además porque X+ es sodio. 16. - La composición farmacéutica de conformidad indicación 13, caracterizada además porque X+ es potasio. 17. - La composición farmacéutica de conformidad indicación 13, caracterizada además porque el compuesto anti sal cristalina. 18. - La composición farmacéutica de conformidad indicación 13, caracterizada además porque el compuesto anti sal racémica. donde cada X+ es independientemente un contraion formador de de el compuesto antifolato está en la forma enantiomérica (S). 20. - La composición farmacéutica de conformidad indicación 1 9 , caracterizada además porque el compuesto estra una pureza enantiomérica para el enantiómero (S) de por l oximadamente 90% . 2 1 . - La composición farmacéutica de conformidad indicación 1 9, caracterizada además porque el compuesto estra una pureza enantiomérica para el enantiómero (S) de por l oximadamente 95% . 22 . - La composición farmacéutica de conformidad indicación 1 9 , caracterizada además porque el compuesto estra una pureza enantiomérica para el enantiómero (S) de por l oximadamente 99% . 23. - La composición farmacéutica de conformidad tásica cristalina de la forma enantiomérica (S) que muestra un ntiomérica para el enantiómero (S) de por lo menos aproxima o . 25. - La composición farmacéutica de conformidad indicación 1 , caracterizada además porque comprende adicional nte de volumen. 26. - La composición farmacéutica de conformidad indicación 25, caracterizada además porque el agente de prende manitol. 27 - La composición farmacéutica de conformidad indicación 1 , caracterizada además porque comprende adicional icante. 28.- La composición farmacéutica de conformidad indicación 27, caracterizada además porque el lubricante co arato de magnesio. agnesio y dióxido de silicio. 32. - El uso de una composición farmacéutica de la reivi ara preparar un medicamento para el tratamiento de una ccionada del conjunto que consiste en proliferación celular mación, asma y artritis en un sujeto. 33. - Una composición farmacéutica que comprende un al alcalino del ácido (S)-2-{4-[2-(2,4-diamino-quinazolin-zoilamino}-4-metilen-pentanodioico, en donde el compuesto mu za enantiomérica para el enantiómero (S) de por lo ximadamente 95%; y comprende, además, un excipiente que au biiidad o la biodisponibilidad, o ambas, del compuesto de sal liño. 34. - La composición farmacéutica de conformidad indicación 33, caracterizada además porque el excipiente co res de ácido graso de glicerol y ésteres de polietilenglicol. onde: X es CHR8 o NR8; Y } Y2 y Y3 son independientemente O, son independientemente O, S, o NZ; Z es H, alquilo ionalmente, alquenilo sustituido opcionalmente, alquinilo ionalmente, o aleadlo; R1 y R2 son independientemente H ituido opcionalmente, alquenilo sustituido opcionalmente, ituido opcionalmente, o alcarilo; R3 es H, alquilo sustituido opcion enilo sustituido opcionalmente, alquinilo sustituido opcionalment ituido opcionalmente, hidroxilo, o halógeno; y R4, R5, R6, R7 38.- El método de conformidad con la reivindica cterizado además porque el compuesto antifolato compr puesto de acuerdo con la fórmula (12): onde cada X+ es independientemente un contraion formador de de el compuesto antifolato está en la forma enantiomérica (S). 39.- El método de conformidad con la reivindica cterizado además porque el compuesto antifolato muestra un ntiomérica para el enantiomero (S) de por lo menos aproxima