JPWO2009110415A1 - 併用剤 - Google Patents
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Abstract
組み合わせ医薬の提供。(1)ピロロピリミジン骨格またはピラゾロピリミジン骨格を有するHER2阻害剤と、(2)mTOR阻害剤、PI3キナーゼ阻害剤およびcMet阻害剤から選ばれる1以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。
Description
本発明は(1)ピロロピリミジン骨格またはピラゾロピリミジン骨格を有するHER2阻害剤と、(2)mTOR阻害剤、PI3キナーゼ阻害剤およびcMet阻害剤から選ばれる1以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬、並びに、特定のピロロピリミジン骨格またはピラゾロピリミジン骨格を有する化合物を含有してなるサイミジン合成酵素産生阻害剤に関する。
(発明の背景)
特許文献1にピロロピリミジン骨格またはピラゾロピリミジン骨格を有するHER2阻害剤が記載されている。
また、特許文献2には、HER2阻害剤である式:
特許文献1にピロロピリミジン骨格またはピラゾロピリミジン骨格を有するHER2阻害剤が記載されている。
また、特許文献2には、HER2阻害剤である式:
で表される化合物とトラスツズマブ等との併用による乳癌治療用途が記載されている。
国際公開第2005/010451号パンフレット
国際公開第2005/120512号パンフレット
本発明は、癌の予防または治療剤として有用な(1)ピロロピリミジン骨格またはピラゾロピリミジン骨格を有するHER2阻害剤と、(2)mTOR阻害剤、PI3キナーゼ阻害剤およびcMet阻害剤から選ばれる1以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬(以下、本発明の併用剤と略記することがある)、並びに、特定のピロロピリミジン骨格またはピラゾロピリミジン骨格を有する化合物を含有してなるサイミジン合成酵素産生阻害剤(以下、本発明のサイミジン合成酵素産生阻害剤と略記することがある)を提供することを目的とする。
本発明者らは、鋭意検討した結果、(1)ピロロピリミジン骨格またはピラゾロピリミジン骨格を有するHER2阻害剤と、(2)mTOR阻害剤、PI3キナーゼ阻害剤およびcMet阻害剤から選ばれる1以上の薬剤とを組み合わせて使用することにより、単剤で用いる場合および他の併用医薬よりも有意な抗癌作用を示すこと、並びに、特定のピロロピリミジン骨格またはピラゾロピリミジン骨格を有する化合物がサイミジン合成酵素産生阻害作用を示すことを見出し、さらに検討した結果、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、
〔1〕(1)ピロロピリミジン骨格またはピラゾロピリミジン骨格を有するHER2阻害剤と、(2)mTOR阻害剤、PI3キナーゼ阻害剤およびcMet阻害剤から選ばれる1以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬;
〔2〕ピロロピリミジン骨格またはピラゾロピリミジン骨格を有するHER2阻害剤が、式:
〔1〕(1)ピロロピリミジン骨格またはピラゾロピリミジン骨格を有するHER2阻害剤と、(2)mTOR阻害剤、PI3キナーゼ阻害剤およびcMet阻害剤から選ばれる1以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬;
〔2〕ピロロピリミジン骨格またはピラゾロピリミジン骨格を有するHER2阻害剤が、式:
[式中、WはC(R1)またはNを、
Aはそれぞれ置換されていてもよいアリール基またはヘテロアリール基を、
X1は−NR3−Y1−、−O−、−S−、−SO−、−SO2−または−CHR3−
(式中、R3は水素原子または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表すか、あるいはR3はAで表されるアリール基またはヘテロアリール基上の炭素原子またはヘテロ原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。
Y1は単結合またはそれぞれ置換されていてもよい、C1−4アルキレンもしくは−O−(C1−4アルキレン)−を表す)を示す。
R1は水素原子または炭素原子、窒素原子もしくは酸素原子を介して結合し、置換されていてもよい基を、R2は水素原子または炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を表す。
あるいは、R1とR2、またはR2とR3はそれぞれ結合し、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。]で表される化合物(但し、式
Aはそれぞれ置換されていてもよいアリール基またはヘテロアリール基を、
X1は−NR3−Y1−、−O−、−S−、−SO−、−SO2−または−CHR3−
(式中、R3は水素原子または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表すか、あるいはR3はAで表されるアリール基またはヘテロアリール基上の炭素原子またはヘテロ原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。
Y1は単結合またはそれぞれ置換されていてもよい、C1−4アルキレンもしくは−O−(C1−4アルキレン)−を表す)を示す。
R1は水素原子または炭素原子、窒素原子もしくは酸素原子を介して結合し、置換されていてもよい基を、R2は水素原子または炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を表す。
あるいは、R1とR2、またはR2とR3はそれぞれ結合し、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。]で表される化合物(但し、式
で示される化合物を除く)(本明細書中、化合物(I)と称する場合がある。)またはその塩もしくはそのプロドラッグである上記〔1〕記載の医薬;
〔3〕ピロロピリミジン骨格またはピラゾロピリミジン骨格を有するHER2阻害剤が、式:
〔3〕ピロロピリミジン骨格またはピラゾロピリミジン骨格を有するHER2阻害剤が、式:
[式中、R1aは水素原子または炭素原子、窒素原子もしくは酸素原子を介して結合し、置換されていてもよい基を、
R2aは炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を表す。
あるいは、R1aとR2a、またはR2aとR3aはそれぞれ結合し、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。
R3aは水素原子または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表すか、あるいはR3aは隣接するフェニル基の炭素原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。
Baは置換されていてもよいベンゼン環を、Caは置換されていてもよいC6−18アリール基を表す。]で表される化合物(本明細書中、化合物(Ia)と称する場合がある。)またはその塩もしくはそのプロドラッグである上記〔1〕記載の医薬;
〔4〕ピロロピリミジン骨格またはピラゾロピリミジン骨格を有するHER2阻害剤が、N−{2−[4−({3−クロロ−4−[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}アミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル]エチル}−3−ヒドロキシ−3−メチルブタンアミドまたはその塩である上記〔1〕記載の医薬;
〔5〕mTOR阻害剤がラパマイシンである上記〔1〕記載の医薬;
〔6〕PI3キナーゼ阻害剤がPI-103である上記〔1〕記載の医薬;
〔7〕cMet阻害剤がPF2341066である上記〔1〕記載の医薬;
〔8〕癌の予防または治療剤である上記〔1〕記載の医薬;
〔9〕癌が乳癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、膵癌、腎臓癌、大腸癌、小腸癌、食道癌または胃癌である上記〔8〕記載の医薬;
〔10〕哺乳動物に対して、(1)ピロロピリミジン骨格またはピラゾロピリミジン骨格を有するHER2阻害剤の有効量と、(2)mTOR阻害剤、PI3キナーゼ阻害剤およびcMet阻害剤から選ばれる1以上の薬剤の有効量とを投与することを特徴とする癌の予防または治療方法;
〔11〕癌の予防または治療剤を製造するための、(1)ピロロピリミジン骨格またはピラゾロピリミジン骨格を有するHER2阻害剤と、(2)mTOR阻害剤、PI3キナーゼ阻害剤およびcMet阻害剤から選ばれる1以上の薬剤の使用;
〔12〕式:
R2aは炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を表す。
あるいは、R1aとR2a、またはR2aとR3aはそれぞれ結合し、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。
R3aは水素原子または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表すか、あるいはR3aは隣接するフェニル基の炭素原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。
Baは置換されていてもよいベンゼン環を、Caは置換されていてもよいC6−18アリール基を表す。]で表される化合物(本明細書中、化合物(Ia)と称する場合がある。)またはその塩もしくはそのプロドラッグである上記〔1〕記載の医薬;
〔4〕ピロロピリミジン骨格またはピラゾロピリミジン骨格を有するHER2阻害剤が、N−{2−[4−({3−クロロ−4−[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}アミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル]エチル}−3−ヒドロキシ−3−メチルブタンアミドまたはその塩である上記〔1〕記載の医薬;
〔5〕mTOR阻害剤がラパマイシンである上記〔1〕記載の医薬;
〔6〕PI3キナーゼ阻害剤がPI-103である上記〔1〕記載の医薬;
〔7〕cMet阻害剤がPF2341066である上記〔1〕記載の医薬;
〔8〕癌の予防または治療剤である上記〔1〕記載の医薬;
〔9〕癌が乳癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、膵癌、腎臓癌、大腸癌、小腸癌、食道癌または胃癌である上記〔8〕記載の医薬;
〔10〕哺乳動物に対して、(1)ピロロピリミジン骨格またはピラゾロピリミジン骨格を有するHER2阻害剤の有効量と、(2)mTOR阻害剤、PI3キナーゼ阻害剤およびcMet阻害剤から選ばれる1以上の薬剤の有効量とを投与することを特徴とする癌の予防または治療方法;
〔11〕癌の予防または治療剤を製造するための、(1)ピロロピリミジン骨格またはピラゾロピリミジン骨格を有するHER2阻害剤と、(2)mTOR阻害剤、PI3キナーゼ阻害剤およびcMet阻害剤から選ばれる1以上の薬剤の使用;
〔12〕式:
[式中、WはC(R1)またはNを、
Aはそれぞれ置換されていてもよいアリール基またはヘテロアリール基を、
X1は−NR3−Y1−、−O−、−S−、−SO−、−SO2−または−CHR3−
(式中、R3は水素原子または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表すか、あるいはR3はAで表されるアリール基またはヘテロアリール基上の炭素原子またはヘテロ原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。
Y1は単結合またはそれぞれ置換されていてもよい、C1−4アルキレンもしくは−O−(C1−4アルキレン)−を表す)を示す。
R1は水素原子または炭素原子、窒素原子もしくは酸素原子を介して結合し、置換されていてもよい基を、R2は水素原子または炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を表す。
あるいは、R1とR2、またはR2とR3はそれぞれ結合し、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。]で表される化合物(但し、式
Aはそれぞれ置換されていてもよいアリール基またはヘテロアリール基を、
X1は−NR3−Y1−、−O−、−S−、−SO−、−SO2−または−CHR3−
(式中、R3は水素原子または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表すか、あるいはR3はAで表されるアリール基またはヘテロアリール基上の炭素原子またはヘテロ原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。
Y1は単結合またはそれぞれ置換されていてもよい、C1−4アルキレンもしくは−O−(C1−4アルキレン)−を表す)を示す。
R1は水素原子または炭素原子、窒素原子もしくは酸素原子を介して結合し、置換されていてもよい基を、R2は水素原子または炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を表す。
あるいは、R1とR2、またはR2とR3はそれぞれ結合し、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。]で表される化合物(但し、式
で示される化合物を除く)またはその塩もしくはそのプロドラッグを含有してなるサイミジン合成酵素産生阻害剤;
〔13〕哺乳動物に対して、式:
〔13〕哺乳動物に対して、式:
[式中、WはC(R1)またはNを、
Aはそれぞれ置換されていてもよいアリール基またはヘテロアリール基を、
X1は−NR3−Y1−、−O−、−S−、−SO−、−SO2−または−CHR3−
(式中、R3は水素原子または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表すか、あるいはR3はAで表されるアリール基またはヘテロアリール基上の炭素原子またはヘテロ原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。
Y1は単結合またはそれぞれ置換されていてもよい、C1−4アルキレンもしくは−O−(C1−4アルキレン)−を表す)を示す。
R1は水素原子または炭素原子、窒素原子もしくは酸素原子を介して結合し、置換されていてもよい基を、R2は水素原子または炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を表す。
あるいは、R1とR2、またはR2とR3はそれぞれ結合し、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。]で表される化合物(但し、式
Aはそれぞれ置換されていてもよいアリール基またはヘテロアリール基を、
X1は−NR3−Y1−、−O−、−S−、−SO−、−SO2−または−CHR3−
(式中、R3は水素原子または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表すか、あるいはR3はAで表されるアリール基またはヘテロアリール基上の炭素原子またはヘテロ原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。
Y1は単結合またはそれぞれ置換されていてもよい、C1−4アルキレンもしくは−O−(C1−4アルキレン)−を表す)を示す。
R1は水素原子または炭素原子、窒素原子もしくは酸素原子を介して結合し、置換されていてもよい基を、R2は水素原子または炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を表す。
あるいは、R1とR2、またはR2とR3はそれぞれ結合し、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。]で表される化合物(但し、式
で示される化合物を除く)またはその塩もしくはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とするサイミジン合成酵素産生阻害方法;
〔14〕サイミジン合成酵素産生阻害剤を製造するための、式:
〔14〕サイミジン合成酵素産生阻害剤を製造するための、式:
[式中、WはC(R1)またはNを、
Aはそれぞれ置換されていてもよいアリール基またはヘテロアリール基を、
X1は−NR3−Y1−、−O−、−S−、−SO−、−SO2−または−CHR3−
(式中、R3は水素原子または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表すか、あるいはR3はAで表されるアリール基またはヘテロアリール基上の炭素原子またはヘテロ原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。
Y1は単結合またはそれぞれ置換されていてもよい、C1−4アルキレンもしくは−O−(C1−4アルキレン)−を表す)を示す。
R1は水素原子または炭素原子、窒素原子もしくは酸素原子を介して結合し、置換されていてもよい基を、R2は水素原子または炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を表す。
あるいは、R1とR2、またはR2とR3はそれぞれ結合し、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。]で表される化合物(但し、式
Aはそれぞれ置換されていてもよいアリール基またはヘテロアリール基を、
X1は−NR3−Y1−、−O−、−S−、−SO−、−SO2−または−CHR3−
(式中、R3は水素原子または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表すか、あるいはR3はAで表されるアリール基またはヘテロアリール基上の炭素原子またはヘテロ原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。
Y1は単結合またはそれぞれ置換されていてもよい、C1−4アルキレンもしくは−O−(C1−4アルキレン)−を表す)を示す。
R1は水素原子または炭素原子、窒素原子もしくは酸素原子を介して結合し、置換されていてもよい基を、R2は水素原子または炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を表す。
あるいは、R1とR2、またはR2とR3はそれぞれ結合し、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。]で表される化合物(但し、式
で示される化合物を除く)またはその塩もしくはそのプロドラッグの使用;等に関する。
また、
〔15〕ピロロピリミジン骨格またはピラゾロピリミジン骨格を有するHER2阻害剤が、式:
〔15〕ピロロピリミジン骨格またはピラゾロピリミジン骨格を有するHER2阻害剤が、式:
[式中、R1bは水素原子または炭素原子、窒素原子もしくは酸素原子を介して結合し、置換されていてもよい基を、
R2bは炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を表す。
あるいは、R1bとR2b、またはR2bとR3bはそれぞれ結合し、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。
R3bは水素原子または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表すか、あるいはR3bは隣接するフェニル基の炭素原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。
Bbは置換されていてもよいベンゼン環を、Cbは置換されていてもよいC6−18アリール基を、
Zbは置換されていてもよいC1−3アルキレン基を表す。]で表される化合物(本明細書中、化合物(Ib)と称する場合がある。)またはその塩もしくはそのプロドラッグである上記〔1〕記載の医薬;
〔16〕ピロロピリミジン骨格またはピラゾロピリミジン骨格を有するHER2阻害剤が、式:
R2bは炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を表す。
あるいは、R1bとR2b、またはR2bとR3bはそれぞれ結合し、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。
R3bは水素原子または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表すか、あるいはR3bは隣接するフェニル基の炭素原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。
Bbは置換されていてもよいベンゼン環を、Cbは置換されていてもよいC6−18アリール基を、
Zbは置換されていてもよいC1−3アルキレン基を表す。]で表される化合物(本明細書中、化合物(Ib)と称する場合がある。)またはその塩もしくはそのプロドラッグである上記〔1〕記載の医薬;
〔16〕ピロロピリミジン骨格またはピラゾロピリミジン骨格を有するHER2阻害剤が、式:
[式中、R1cは水素原子または炭素原子、窒素原子もしくは酸素原子を介して結合し、置換されていてもよい基を、
R2cは炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を表す。
あるいは、R1cとR2c、またはR2cとR3cはそれぞれ結合し、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。
R3cは水素原子または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表すか、あるいはR3cは隣接するフェニル基の炭素原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。
Bcは置換されていてもよいベンゼン環を、Ccは置換されていてもよい複素環基を表す。]で表される化合物(本明細書中、化合物(Ic)と称する場合がある。)またはその塩もしくはそのプロドラッグである上記〔1〕記載の医薬;
〔17〕ピロロピリミジン骨格またはピラゾロピリミジン骨格を有するHER2阻害剤が、式:
R2cは炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を表す。
あるいは、R1cとR2c、またはR2cとR3cはそれぞれ結合し、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。
R3cは水素原子または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表すか、あるいはR3cは隣接するフェニル基の炭素原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。
Bcは置換されていてもよいベンゼン環を、Ccは置換されていてもよい複素環基を表す。]で表される化合物(本明細書中、化合物(Ic)と称する場合がある。)またはその塩もしくはそのプロドラッグである上記〔1〕記載の医薬;
〔17〕ピロロピリミジン骨格またはピラゾロピリミジン骨格を有するHER2阻害剤が、式:
[式中、R1dは水素原子または炭素原子、窒素原子もしくは酸素原子を介して結合し、置換されていてもよい基を、
R2dは炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を表す。
あるいは、R1dとR2d、またはR2dとR3dはそれぞれ結合し、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。
R3dは水素原子または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表すか、あるいはR3dは隣接するフェニル基の炭素原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。
Bdは置換されていてもよいベンゼン環を、Cdは置換されていてもよい複素環基を、
Zdは置換されていてもよいC1−3アルキレン基を表す。]で表される化合物(本明細書中、化合物(Id)と称する場合がある。)またはその塩もしくはそのプロドラッグである上記〔1〕記載の医薬;
〔18〕ピロロピリミジン骨格またはピラゾロピリミジン骨格を有するHER2阻害剤が、
式:
R2dは炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を表す。
あるいは、R1dとR2d、またはR2dとR3dはそれぞれ結合し、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。
R3dは水素原子または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表すか、あるいはR3dは隣接するフェニル基の炭素原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。
Bdは置換されていてもよいベンゼン環を、Cdは置換されていてもよい複素環基を、
Zdは置換されていてもよいC1−3アルキレン基を表す。]で表される化合物(本明細書中、化合物(Id)と称する場合がある。)またはその塩もしくはそのプロドラッグである上記〔1〕記載の医薬;
〔18〕ピロロピリミジン骨格またはピラゾロピリミジン骨格を有するHER2阻害剤が、
式:
[式中、R2eは炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を表す。
あるいは、R2eとR3eは結合し、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。
R3eは水素原子または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表すか、あるいはR3eは隣接するフェニル基の炭素原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。
Beは置換されていてもよいベンゼン環を、Ceは置換されていてもよいC6−18アリール基を表す。]で表される化合物(本明細書中、化合物(Ie)と称する場合がある。)またはその塩もしくはそのプロドラッグである上記〔1〕記載の医薬;
〔19〕ピロロピリミジン骨格またはピラゾロピリミジン骨格を有するHER2阻害剤が、式:
あるいは、R2eとR3eは結合し、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。
R3eは水素原子または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表すか、あるいはR3eは隣接するフェニル基の炭素原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。
Beは置換されていてもよいベンゼン環を、Ceは置換されていてもよいC6−18アリール基を表す。]で表される化合物(本明細書中、化合物(Ie)と称する場合がある。)またはその塩もしくはそのプロドラッグである上記〔1〕記載の医薬;
〔19〕ピロロピリミジン骨格またはピラゾロピリミジン骨格を有するHER2阻害剤が、式:
[式中、R2fは炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を表す。
あるいは、R2fとR3fは結合し、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。
R3fは水素原子または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表すか、あるいはR3fは隣接するフェニル基の炭素原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。
Bfは置換されていてもよいベンゼン環を、Cfは置換されていてもよいC6−18アリール基を、
Zfは置換されていてもよいC1−3アルキレン基を表す。]で表される化合物(本明細書中、化合物(If)と称する場合がある。)またはその塩もしくはそのプロドラッグである上記〔1〕記載の医薬;
〔20〕ピロロピリミジン骨格またはピラゾロピリミジン骨格を有するHER2阻害剤が、式:
あるいは、R2fとR3fは結合し、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。
R3fは水素原子または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表すか、あるいはR3fは隣接するフェニル基の炭素原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。
Bfは置換されていてもよいベンゼン環を、Cfは置換されていてもよいC6−18アリール基を、
Zfは置換されていてもよいC1−3アルキレン基を表す。]で表される化合物(本明細書中、化合物(If)と称する場合がある。)またはその塩もしくはそのプロドラッグである上記〔1〕記載の医薬;
〔20〕ピロロピリミジン骨格またはピラゾロピリミジン骨格を有するHER2阻害剤が、式:
[式中、R2gは炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を表す。
あるいは、R2gとR3gは結合し、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。
R3gは水素原子または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表すか、あるいはR3gは隣接するフェニル基の炭素原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。
Bgは置換されていてもよいベンゼン環を、Cgは置換されていてもよい複素環基を表す。]で表される化合物(本明細書中、化合物(Ig)と称する場合がある。)またはその塩もしくはそのプロドラッグである上記〔1〕記載の医薬等にも関する。
以下に本発明について詳細に説明する。
あるいは、R2gとR3gは結合し、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。
R3gは水素原子または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表すか、あるいはR3gは隣接するフェニル基の炭素原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。
Bgは置換されていてもよいベンゼン環を、Cgは置換されていてもよい複素環基を表す。]で表される化合物(本明細書中、化合物(Ig)と称する場合がある。)またはその塩もしくはそのプロドラッグである上記〔1〕記載の医薬等にも関する。
以下に本発明について詳細に説明する。
(1)ピロロピリミジン骨格またはピラゾロピリミジン骨格を有するHER2阻害剤と、(2)mTOR阻害剤、PI3キナーゼ阻害剤およびcMet阻害剤から選ばれる1以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬は、単剤で用いる場合および他の併用医薬よりも有意な効果が認められ、癌の安全な予防または治療剤として有用である。
また、ピロロピリミジン骨格またはピラゾロピリミジン骨格を有する前記式(I)で表される化合物は、サイミジン合成酵素産生阻害作用を有することにより、単剤の有効成分としても、癌の安全な予防または治療に有用である。
また、ピロロピリミジン骨格またはピラゾロピリミジン骨格を有する前記式(I)で表される化合物は、サイミジン合成酵素産生阻害作用を有することにより、単剤の有効成分としても、癌の安全な予防または治療に有用である。
(発明の詳細な説明)
本明細書中、特に記載の無い限り、「アリール基」および置換基中の「アリール」なる語は、単環式アリール基および縮合多環式アリール基を包含する。「アリール基」としては、例えばC6−18アリール基が挙げられる。「C6−18アリール基」としては、例えばフェニル、ビフェニリル、ナフチル、アントリル、フェナントリルおよびアセナフチレニルが挙げられる。
本明細書中、特に記載の無い限り、「複素環基」および置換基中の「複素環−」なる語は、ヘテロアリール基、飽和および不飽和の脂肪族複素環基を包含する。本明細書中、「複素環基」(および置換基中の「複素環−」)としては、例えば、環系を構成する原子(環原子)として、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子及び窒素原子等(好ましくは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子等)から選ばれる1個以上(好ましくは1ないし4個、さらに好ましくは1ないし3個、より好ましくは1または2個)のヘテロ原子を有する3ないし12員(好ましくは5ないし8員)の複素環基(例えば、ヘテロアリール基、飽和もしくは不飽和の脂肪族複素環基)が挙げられる。
本明細書中、特に記載の無い限り、「脂肪族炭化水素基」としては、炭素数1〜15(好ましくは、炭素数1〜8)の直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基が挙げられる。かかる「脂肪族炭化水素基」としては、例えば、C1−8アルキル基、C2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、C3−8シクロアルキル基等が挙げられる。
本明細書中、特に記載の無い限り、「アリール基」および置換基中の「アリール」なる語は、単環式アリール基および縮合多環式アリール基を包含する。「アリール基」としては、例えばC6−18アリール基が挙げられる。「C6−18アリール基」としては、例えばフェニル、ビフェニリル、ナフチル、アントリル、フェナントリルおよびアセナフチレニルが挙げられる。
本明細書中、特に記載の無い限り、「複素環基」および置換基中の「複素環−」なる語は、ヘテロアリール基、飽和および不飽和の脂肪族複素環基を包含する。本明細書中、「複素環基」(および置換基中の「複素環−」)としては、例えば、環系を構成する原子(環原子)として、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子及び窒素原子等(好ましくは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子等)から選ばれる1個以上(好ましくは1ないし4個、さらに好ましくは1ないし3個、より好ましくは1または2個)のヘテロ原子を有する3ないし12員(好ましくは5ないし8員)の複素環基(例えば、ヘテロアリール基、飽和もしくは不飽和の脂肪族複素環基)が挙げられる。
本明細書中、特に記載の無い限り、「脂肪族炭化水素基」としては、炭素数1〜15(好ましくは、炭素数1〜8)の直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基が挙げられる。かかる「脂肪族炭化水素基」としては、例えば、C1−8アルキル基、C2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、C3−8シクロアルキル基等が挙げられる。
本明細書中、特に記載の無い限り、「ヘテロアリール基」としては、芳香族単環式複素環基(例えばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、フラザニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなどの5または6員の芳香族単環式複素環基)および芳香族縮合複素環基(例えばベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、1H−インダゾリル、ベンズインダゾリル、ベンゾオキサゾリル、1,2−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、1,2−ベンゾイソチアゾリル、1H−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロロ〔1,2−b〕ピリダジニル、ピラゾロ〔1,5−a〕ピリジル、イミダゾ〔1,2−a〕ピリジル、イミダゾ〔1,5−a〕ピリジル、イミダゾ〔1,2−b〕ピリダジニル、イミダゾ〔1,2−a〕ピリミジニル、1,2,4−トリアゾロ〔4,3−a〕ピリジル、1,2,4−トリアゾロ〔4,3−b〕ピリダジニルなどの8ないし12員の芳香族縮合複素環基)などが挙げられる。当該芳香族縮合複素環基としては、前記した5または6員の芳香族単環式複素環基がベンゼン環と縮合した複素環あるいは前記した5または6員の芳香族単環式複素環基の同一または異なった複素環2個が縮合した複素環が好ましい。
本明細書中、特に記載の無い限り、「脂肪族複素環基」としては、例えばオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾリル等の3ないし8員(好ましくは5または6員)の飽和あるいは不飽和(好ましくは飽和)の脂肪族複素環基などが挙げられる。
本明細書中、特に記載の無い限り、「C1−8アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、i−ペンチル、t−ペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシル、i−ヘキシル、n−ヘプチルおよびn−オクチルなどが挙げられ、なかでも好ましくはC1−6アルキル基である。また、本明細書中、特に記載の無い限り、「C1−4アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチルが挙げられる。
本明細書中、特に記載の無い限り、「C2−8アルケニル基」としては、例えばビニル、(1−または2−)プロペニル、(1−、2−または3−)ブテニル、ペンテニル、オクテニルおよび(1,3−)ブタジエニルが挙げられ、なかでも好ましくはC2−4アルケニル基である。
本明細書中、特に記載の無い限り、「C1−8アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、i−ペンチル、t−ペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシル、i−ヘキシル、n−ヘプチルおよびn−オクチルなどが挙げられ、なかでも好ましくはC1−6アルキル基である。また、本明細書中、特に記載の無い限り、「C1−4アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチルが挙げられる。
本明細書中、特に記載の無い限り、「C2−8アルケニル基」としては、例えばビニル、(1−または2−)プロペニル、(1−、2−または3−)ブテニル、ペンテニル、オクテニルおよび(1,3−)ブタジエニルが挙げられ、なかでも好ましくはC2−4アルケニル基である。
本明細書中、特に記載の無い限り、「C2−8アルキニル基」としては、例えばエチニル、(1−または2−)プロピニル、(1−、2−または3−)ブチニル、ペンチニルおよびオクチニルが挙げられ、なかでも好ましくはC2−4アルキニル基である。
本明細書中、特に記載の無い限り、「C3−8シクロアルキル基」としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられ、なかでも好ましくはC3−6シクロアルキル基である。
本明細書中、特に記載の無い限り、「C1−4アルキレン」としては、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレンおよびプロピレンなどが挙げられる。
本明細書中、特に記載の無い限り、「−O−(C1−4アルキレン)−」としては、例えば−OCH2−、−OCH2CH2−、−O(CH2)3−、−O(CH2)4−、−OCH(CH3)−、−OC(CH3)2−、−OCH(CH3)CH2−、−OCH2CH(CH3)−、−OC(CH3)2CH2−および−OCH2C(CH3)2−などが挙げられる。
本明細書中、特に記載の無い限り、「C6−18アリール−カルボニル基」としては、例えばベンゾイル、ナフトイル、アントリルカルボニル、フェナントリルカルボニルおよびアセナフチレニルカルボニルなどが挙げられる。
本明細書中、特に記載の無い限り、「C6−18アリール−C1−4アルキル−カルボニル基」としては、例えばベンジルカルボニル、3−フェニルプロピオニル、2−フェニルプロピオニル、4−フェニルブチリルおよび5−フェニルペンタノイルなどが挙げられる。
本明細書中、特に記載の無い限り、「C3−8シクロアルキル基」としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられ、なかでも好ましくはC3−6シクロアルキル基である。
本明細書中、特に記載の無い限り、「C1−4アルキレン」としては、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレンおよびプロピレンなどが挙げられる。
本明細書中、特に記載の無い限り、「−O−(C1−4アルキレン)−」としては、例えば−OCH2−、−OCH2CH2−、−O(CH2)3−、−O(CH2)4−、−OCH(CH3)−、−OC(CH3)2−、−OCH(CH3)CH2−、−OCH2CH(CH3)−、−OC(CH3)2CH2−および−OCH2C(CH3)2−などが挙げられる。
本明細書中、特に記載の無い限り、「C6−18アリール−カルボニル基」としては、例えばベンゾイル、ナフトイル、アントリルカルボニル、フェナントリルカルボニルおよびアセナフチレニルカルボニルなどが挙げられる。
本明細書中、特に記載の無い限り、「C6−18アリール−C1−4アルキル−カルボニル基」としては、例えばベンジルカルボニル、3−フェニルプロピオニル、2−フェニルプロピオニル、4−フェニルブチリルおよび5−フェニルペンタノイルなどが挙げられる。
本明細書中、特に記載の無い限り、「ハロゲン」としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。
「窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環−カルボニル基」として好ましくは、「窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1または2個のヘテロ原子を有していてもよい5ないし8員の環状アミノ−カルボニル基」であり、例えばピロリジン−1−イルカルボニル、ピペリジン−1−イルカルボニル、ピペラジン−1−イルカルボニル、モルホリン−4−イルカルボニル、チオモルホリン−4−イルカルボニルなどが挙げられる。
上記式中、Aで示される「アリール基」としては、C6−18アリール基が好ましく、更にフェニルが好ましい。
Aで示される「アリール基」および「ヘテロアリール基」は、式−Y2−Bで示される基で置換されていてもよい。式中、Y2は単結合、−O−、−O−(C1−3アルキレン)−(好ましくは−OCH2−)、−NH−または−S−を、Bはそれぞれ置換されていてもよい、アリール基、複素環基、C3−8シクロアルキル基、カルバモイル基、ウレイド基、C6−18アリール−カルボニル基またはC6−18アリール−C1−4アルキル−カルボニル基を表す。
Y2としては、単結合、−O−または−OCH2−が好ましく、更に−O−または−OCH2−が好ましい。特に−O−が好ましい。
Bで示される「アリール基」としては、C6−18アリール基が好ましく、更にフェニルが好ましい。
「窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環−カルボニル基」として好ましくは、「窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1または2個のヘテロ原子を有していてもよい5ないし8員の環状アミノ−カルボニル基」であり、例えばピロリジン−1−イルカルボニル、ピペリジン−1−イルカルボニル、ピペラジン−1−イルカルボニル、モルホリン−4−イルカルボニル、チオモルホリン−4−イルカルボニルなどが挙げられる。
上記式中、Aで示される「アリール基」としては、C6−18アリール基が好ましく、更にフェニルが好ましい。
Aで示される「アリール基」および「ヘテロアリール基」は、式−Y2−Bで示される基で置換されていてもよい。式中、Y2は単結合、−O−、−O−(C1−3アルキレン)−(好ましくは−OCH2−)、−NH−または−S−を、Bはそれぞれ置換されていてもよい、アリール基、複素環基、C3−8シクロアルキル基、カルバモイル基、ウレイド基、C6−18アリール−カルボニル基またはC6−18アリール−C1−4アルキル−カルボニル基を表す。
Y2としては、単結合、−O−または−OCH2−が好ましく、更に−O−または−OCH2−が好ましい。特に−O−が好ましい。
Bで示される「アリール基」としては、C6−18アリール基が好ましく、更にフェニルが好ましい。
Bで示される「複素環基」としては、前記の「5または6員の芳香族単環式複素環基」が好ましく、更にピリジルが好ましい。
Bで示される「アリール基」、「複素環基」、「C6−18アリール−カルボニル基」または「C6−18アリール−C1−4アルキル−カルボニル基」は、例えばハロゲン、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ、C1−4アルコキシメチル、ヒドロキシ−C1−4アルキル、C1−4アルキル−カルボニル、カルボキシ、C1−4アルコキシ−カルボニル、シアノ、カルバモイル、スルファモイル、ニトロ、アミノ、C1−4アルキル−カルボニルアミノ、C1−4アルコキシ−カルボニルアミノおよびC1−4アルキル−スルホニルアミノから選択される1ないし5個の、同一または異なった置換基を、置換しうる任意の位置に有していてもよい。Bで示される「アリール基」の置換基としては、ハロゲン、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシなどが好ましく、例えば、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシなどが挙げられる。なかでも、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル(例、トリフルオロメチル)などが好ましい。
Aで示される「アリール基」および「ヘテロアリール基」は、上記の式−Y2−Bで表される基の他に、更に1ないし5個の、同一または異なった置換基を、置換しうる任意の位置に有していてもよい。かかる置換基としては、Bで示される「アリール基」または「複素環基」について例示した置換基と同様の置換基が挙げられる。かかる置換基としては、ハロゲン、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキルなどが好ましく、例えば、塩素、メチルなどが挙げられる。なかでも、ハロゲン(例、塩素)が好ましい。
Aとしては、例えば、3−クロロ−4−[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル、3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル、3−メチル−4−[3−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]フェニル、3−クロロ−4−(3−クロロフェノキシ)フェニル、3−クロロ−4−[3−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]フェニルなどが挙げられる。なかでも、3−クロロ−4−[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニルなどが好ましい。
R3で示される「脂肪族炭化水素基」としては、C1−8アルキル基、C2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、C3−8シクロアルキル基が好ましい。
R3で示される「脂肪族炭化水素基」は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、C1−4アルキル−カルボニル、カルボキシ、C1−4アルコキシ−カルボニル、シアノ、カルバモイル、スルファモイル、ニトロ、アミノ、C1−4アルキル−カルボニルアミノ、C1−4アルコキシ−カルボニルアミノおよびC1−4アルキル−スルホニルアミノから選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい。
Bで示される「アリール基」、「複素環基」、「C6−18アリール−カルボニル基」または「C6−18アリール−C1−4アルキル−カルボニル基」は、例えばハロゲン、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ、C1−4アルコキシメチル、ヒドロキシ−C1−4アルキル、C1−4アルキル−カルボニル、カルボキシ、C1−4アルコキシ−カルボニル、シアノ、カルバモイル、スルファモイル、ニトロ、アミノ、C1−4アルキル−カルボニルアミノ、C1−4アルコキシ−カルボニルアミノおよびC1−4アルキル−スルホニルアミノから選択される1ないし5個の、同一または異なった置換基を、置換しうる任意の位置に有していてもよい。Bで示される「アリール基」の置換基としては、ハロゲン、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシなどが好ましく、例えば、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシなどが挙げられる。なかでも、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル(例、トリフルオロメチル)などが好ましい。
Aで示される「アリール基」および「ヘテロアリール基」は、上記の式−Y2−Bで表される基の他に、更に1ないし5個の、同一または異なった置換基を、置換しうる任意の位置に有していてもよい。かかる置換基としては、Bで示される「アリール基」または「複素環基」について例示した置換基と同様の置換基が挙げられる。かかる置換基としては、ハロゲン、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキルなどが好ましく、例えば、塩素、メチルなどが挙げられる。なかでも、ハロゲン(例、塩素)が好ましい。
Aとしては、例えば、3−クロロ−4−[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル、3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル、3−メチル−4−[3−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]フェニル、3−クロロ−4−(3−クロロフェノキシ)フェニル、3−クロロ−4−[3−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]フェニルなどが挙げられる。なかでも、3−クロロ−4−[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニルなどが好ましい。
R3で示される「脂肪族炭化水素基」としては、C1−8アルキル基、C2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、C3−8シクロアルキル基が好ましい。
R3で示される「脂肪族炭化水素基」は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、C1−4アルキル−カルボニル、カルボキシ、C1−4アルコキシ−カルボニル、シアノ、カルバモイル、スルファモイル、ニトロ、アミノ、C1−4アルキル−カルボニルアミノ、C1−4アルコキシ−カルボニルアミノおよびC1−4アルキル−スルホニルアミノから選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい。
Y1で示される「C1−4アルキレン」および「−O−(C1−4アルキレン)−」は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、C1−4アルキル−カルボニル、カルボキシ、C1−4アルコキシ−カルボニル、シアノ、カルバモイル、スルファモイル、ニトロ、アミノ、C1−4アルキル−カルボニルアミノ、C1−4アルコキシ−カルボニルアミノおよびC1−4アルキル−スルホニルアミノから選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい。
X1としては、−NR3−(式中、R3は前記と同意義を示す。)が好ましい。
R3としては、水素原子が好ましい。
Wとしては、C(R1)が好ましい。
R1としては、水素原子が好ましい。
R1で示される「炭素原子、窒素原子もしくは酸素原子を介して結合し、置換されていてもよい基」としては、式−X2−R4で示される基が挙げられる。式中、X2は単結合、−NH−または−O−を、R4は水素原子、シアノ基、またはそれぞれ置換されていてもよい、C1−8アルキル基、C2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、カルバモイル基、C1−8アルキル−カルボニル基、C3−8シクロアルキル基、C6−18アリール基、C6−18アリール−C1−4アルキル基、C6−18アリール−カルボニル基、C6−18アリール−C1−4アルキル−カルボニル基、複素環基、複素環−C1−4アルキル基、複素環−カルボニル基もしくは複素環−C1−4アルキル−カルボニル基を表す。
当該「C1−8アルキル基」、「C2−8アルケニル基」、「C2−8アルキニル基」、「C1−8アルキル−カルボニル基」、「C3−8シクロアルキル基」、「C6−18アリール基」、「C6−18アリール−C1−4アルキル基」、「C6−18アリール−カルボニル基」、「C6−18アリール−C1−4アルキル−カルボニル基」、「複素環基」、「複素環−C1−4アルキル基」、「複素環−カルボニル基」および「複素環−C1−4アルキル−カルボニル基」は、例えば、
(a)ハロゲン、
(b)オキソ、
(c)ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(d)−(CH2)m−Q、
(e)−(CH2)m−Z1−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(f)−(CH2)m−Z1−C3−8シクロアルキル、
(g)−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Q、
(h)−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Z1−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(i)−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Z1−C3−8シクロアルキル、
(j)−(CH2)m−Z1−置換されていてもよい複素環基(好ましくは、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環基)、
(k)−(CH2)m−Z2−C1−4アルコキシ、および
(l)−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Z1−(CH2)n−Z1−C1−4アルキルからなる群(以下、置換基群Tと称する場合がある。)から選択される1個以上(好ましくは1ないし5個、より好ましくは1ないし3個)の置換基で置換されていてもよい。
X1としては、−NR3−(式中、R3は前記と同意義を示す。)が好ましい。
R3としては、水素原子が好ましい。
Wとしては、C(R1)が好ましい。
R1としては、水素原子が好ましい。
R1で示される「炭素原子、窒素原子もしくは酸素原子を介して結合し、置換されていてもよい基」としては、式−X2−R4で示される基が挙げられる。式中、X2は単結合、−NH−または−O−を、R4は水素原子、シアノ基、またはそれぞれ置換されていてもよい、C1−8アルキル基、C2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、カルバモイル基、C1−8アルキル−カルボニル基、C3−8シクロアルキル基、C6−18アリール基、C6−18アリール−C1−4アルキル基、C6−18アリール−カルボニル基、C6−18アリール−C1−4アルキル−カルボニル基、複素環基、複素環−C1−4アルキル基、複素環−カルボニル基もしくは複素環−C1−4アルキル−カルボニル基を表す。
当該「C1−8アルキル基」、「C2−8アルケニル基」、「C2−8アルキニル基」、「C1−8アルキル−カルボニル基」、「C3−8シクロアルキル基」、「C6−18アリール基」、「C6−18アリール−C1−4アルキル基」、「C6−18アリール−カルボニル基」、「C6−18アリール−C1−4アルキル−カルボニル基」、「複素環基」、「複素環−C1−4アルキル基」、「複素環−カルボニル基」および「複素環−C1−4アルキル−カルボニル基」は、例えば、
(a)ハロゲン、
(b)オキソ、
(c)ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(d)−(CH2)m−Q、
(e)−(CH2)m−Z1−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(f)−(CH2)m−Z1−C3−8シクロアルキル、
(g)−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Q、
(h)−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Z1−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(i)−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Z1−C3−8シクロアルキル、
(j)−(CH2)m−Z1−置換されていてもよい複素環基(好ましくは、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環基)、
(k)−(CH2)m−Z2−C1−4アルコキシ、および
(l)−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Z1−(CH2)n−Z1−C1−4アルキルからなる群(以下、置換基群Tと称する場合がある。)から選択される1個以上(好ましくは1ないし5個、より好ましくは1ないし3個)の置換基で置換されていてもよい。
これらの式中において、mは0から4の整数を、nは1から4の整数を、Qはヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、−NR6R7、−CONR6R7、−OCONH2または−SO2NR6R7を、Z1は−O−、−CO−、−C(OH)R8−、−C(=N−OR8)−、−S−、−SO−、−SO2−、−N(COR8)−、−N(CO2R9)−、−N(SO2R9)−、−CO−O−、−O−CO−、−CO−NR8−、−NR8−CO−、−NR8−CO2−、−NR8−CO−NH−、−NR8−SO2−または−NR8−C(=NH)−NH−を、Z2は−O−、−CO−、−C(OH)R8−、−C(=N−OR8)−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR8−、−N(COR8)−、−N(CO2R9)−、−N(SO2R9)−、−CO−O−、−O−CO−、−CO−NR8−、−NR8−CO−、−NR8−CO2−、−NR8−CO−NH−、−NR8−C(=NH)−NH−、−NR8−SO2−または−SO2−NR8−を示す。また、これらの式中の(CH2)mおよび(CH2)nは、例えばハロゲン、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキルおよびヒドロキシから選択される1個以上(好ましくは1ないし5個、より好ましくは1ないし3個)の置換基で置換されていてもよく、mあるいはnが2以上のとき、(CH2)mおよび(CH2)nの一部の−CH2CH2−が−CH=CH−あるいは−C≡C−と置き換わっていてもよい。
これらの式中、R6およびR7は、同一または異なって水素原子またはC1−4アルキルを示すか、あるいはR6とR7が結合し、窒素原子とともに環を形成する。また、これらの式中、R8は水素原子またはC1−4アルキルを、R9はC1−4アルキルを示す。R6とR7が結合し、窒素原子とともに環を形成する場合、該含窒素複素環基としては、例えばアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ヘプタメチレンイミノ、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル等の3ないし8員(好ましくは5または6員)の飽和あるいは不飽和(好ましくは飽和)の脂肪族複素環基などが挙げられる。
これらの式中、R6およびR7は、同一または異なって水素原子またはC1−4アルキルを示すか、あるいはR6とR7が結合し、窒素原子とともに環を形成する。また、これらの式中、R8は水素原子またはC1−4アルキルを、R9はC1−4アルキルを示す。R6とR7が結合し、窒素原子とともに環を形成する場合、該含窒素複素環基としては、例えばアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ヘプタメチレンイミノ、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル等の3ないし8員(好ましくは5または6員)の飽和あるいは不飽和(好ましくは飽和)の脂肪族複素環基などが挙げられる。
X2としては、単結合が好ましい。
R4としては、水素原子またはそれぞれ置換されていてもよい、C1−8アルキル基、C2−8アルケニル基、C6−18アリール基または複素環基が好ましい。R4で示される「C6−18アリール基」としては、フェニルが好ましい。R4で示される「複素環基」としては、前記の「5または6員の芳香族単環式複素環基」が好ましく、更にフリルが好ましい。
R2で示される「炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基」としては、それぞれ置換されていてもよい、C1−8アルキル基、C2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、カルバモイル基、C1−8アルキル−カルボニル基、C1−8アルキル−スルホニル基、C3−8シクロアルキル基、C6−18アリール基、C6−18アリール−C1−4アルキル基、C6−18アリール−カルボニル基、C6−18アリール−C1−4アルキル−カルボニル基、C6−18アリール−スルホニル基、複素環基、複素環−C1−4アルキル基、複素環−カルボニル基もしくは複素環−C1−4アルキル−カルボニル基が挙げられる。
当該「C1−8アルキル基」、「C2−8アルケニル基」、「C2−8アルキニル基」、「C1−8アルキル−カルボニル基」、「C1−8アルキル−スルホニル基」、「C3−8シクロアルキル基」、「C6−18アリール基」、「C6−18アリール−C1−4アルキル基」、「C6−18アリール−カルボニル基」、「C6−18アリール−C1−4アルキル−カルボニル基」、「C6−18アリール−スルホニル基」、「複素環基」、「複素環−C1−4アルキル基」、「複素環−カルボニル基」および「複素環−C1−4アルキル−カルボニル基」は、例えば、上記置換基群Tから選択される1個以上(好ましくは1ないし5個、より好ましくは1ないし3個)の置換基で置換されていてもよい。
R4としては、水素原子またはそれぞれ置換されていてもよい、C1−8アルキル基、C2−8アルケニル基、C6−18アリール基または複素環基が好ましい。R4で示される「C6−18アリール基」としては、フェニルが好ましい。R4で示される「複素環基」としては、前記の「5または6員の芳香族単環式複素環基」が好ましく、更にフリルが好ましい。
R2で示される「炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基」としては、それぞれ置換されていてもよい、C1−8アルキル基、C2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、カルバモイル基、C1−8アルキル−カルボニル基、C1−8アルキル−スルホニル基、C3−8シクロアルキル基、C6−18アリール基、C6−18アリール−C1−4アルキル基、C6−18アリール−カルボニル基、C6−18アリール−C1−4アルキル−カルボニル基、C6−18アリール−スルホニル基、複素環基、複素環−C1−4アルキル基、複素環−カルボニル基もしくは複素環−C1−4アルキル−カルボニル基が挙げられる。
当該「C1−8アルキル基」、「C2−8アルケニル基」、「C2−8アルキニル基」、「C1−8アルキル−カルボニル基」、「C1−8アルキル−スルホニル基」、「C3−8シクロアルキル基」、「C6−18アリール基」、「C6−18アリール−C1−4アルキル基」、「C6−18アリール−カルボニル基」、「C6−18アリール−C1−4アルキル−カルボニル基」、「C6−18アリール−スルホニル基」、「複素環基」、「複素環−C1−4アルキル基」、「複素環−カルボニル基」および「複素環−C1−4アルキル−カルボニル基」は、例えば、上記置換基群Tから選択される1個以上(好ましくは1ないし5個、より好ましくは1ないし3個)の置換基で置換されていてもよい。
R2としては、水素原子またはそれぞれ置換されていてもよい、C1−8アルキル基、C6−18アリール基、C6−18アリール−C1−4アルキル基、C6−18アリール−カルボニル基、C6−18アリール−スルホニル基もしくは複素環−C1−4アルキル基が好ましい。特に、置換されていてもよいC1−8アルキル基などが好ましく、例えば、2位が置換されたエチルなどが挙げられる。置換されていてもよいC1−8アルキル基の置換基としては、上記置換基群Tの(g)−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Qなどが好ましく、特にmが0、Z2が−NR8−CO−または−O−、Qがヒドロキシである、−O−(CH2)n−OHまたは−NR8−CO−(CH2)n−OH((CH2)nはC1−4アルキル(例、メチル)で置換されていてもよい)などが好ましい。特に、−NR8−CO−(CH2)n−OH((CH2)nはC1−4アルキル(例、メチル)で置換されていてもよい)が好ましい。これらの式において、R8は水素原子が好ましく、nは2が好ましい。(CH2)n部分としては、−CH2−C(CH3)2−、−CH2−CH2−などが挙げられ、−CH2−C(CH3)2−などが好ましい。
R2で示される置換されていてもよいC1−8アルキル基の置換基としては、また、上記置換基群Tの(h)−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Z1−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキルなどが好ましく、特にmが0、Z2が−NR8−CO−または−O−、Z1が−SO2−である、−O−(CH2)n−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキルまたは−NR8−CO−(CH2)n−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル((CH2)nはC1−4アルキル(例、メチル)で置換されていてもよい)などが好ましい。これらの式において、R8は水素原子が好ましく、nは1または2が好ましい。(CH2)n部分としては、−CH2−、−CH2−CH2−、−C(CH3)2−などが挙げられる。ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル部分としては、例えば、メチル、tert−ブチルなどが挙げられる。
R2で示される置換されていてもよいC1−8アルキル基の置換基としては、例えば、−NH−CO−CH2−C(CH3)2−OH、−O−CH2−CH2−OH、−NH−CO−CH2−SO2−CH3、−NH−CO−C(CH3)2−SO2−CH3、−O−CH2−CH2−SO2−C(CH3)3などが挙げられ、−NH−CO−CH2−C(CH3)2−OHなどが好ましい。
R2で示される「C6−18アリール基」としては、フェニルが好ましい。R2で示される「C6−18アリール−C1−4アルキル基」としては、ベンジルが好ましい。R2で示される「C6−18アリール−カルボニル基」としては、ベンゾイルが好ましい。R2で示される「C6−18アリール−スルホニル基」としては、フェニルスルホニルが好ましい。R2で示される「複素環基」ならびに「複素環−C1−4アルキル基」、「複素環−カルボニル基」および「複素環−C1−4アルキル−カルボニル基」における「複素環−」としては、前記の「5または6員の芳香族単環式複素環基」または前記の「脂肪族複素環基」が好ましく、更にフリルまたはテトラヒドロフリルが好ましい。
R2で示される基が有していてもよい置換基において、R6とR7が結合し、窒素原子とともに環を形成する場合、当該「環」は、更に1ないし5個(好ましくは1ないし3個)の、同一または異なった置換基を有していてもよい。かかる置換基としては、Bで示される「アリール基」または「複素環基」について例示した置換基と同様の置換基が挙げられる。
前記「カルバモイル基」および「ウレイド基」は、置換されていてもよいC1−8アルキル基を1または2個有していてもよい。あるいは、当該「カルバモイル基」および「ウレイド基」が2個の置換基を有し、これらが隣接する窒素原子とともに、置換されていてもよい環を形成してもよい。当該「置換されていてもよい環」の「環」としては、上記R6とR7が結合し、窒素原子とともに環を形成する場合と同様の環が挙げられる。当該「置換されていてもよいC1−8アルキル基」の「置換基」および当該「置換されていてもよい環」の「置換基」としては、上記置換基群Tの置換基と同様の基が挙げられる。
R2で示される置換されていてもよいC1−8アルキル基の置換基としては、また、上記置換基群Tの(h)−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Z1−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキルなどが好ましく、特にmが0、Z2が−NR8−CO−または−O−、Z1が−SO2−である、−O−(CH2)n−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキルまたは−NR8−CO−(CH2)n−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル((CH2)nはC1−4アルキル(例、メチル)で置換されていてもよい)などが好ましい。これらの式において、R8は水素原子が好ましく、nは1または2が好ましい。(CH2)n部分としては、−CH2−、−CH2−CH2−、−C(CH3)2−などが挙げられる。ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル部分としては、例えば、メチル、tert−ブチルなどが挙げられる。
R2で示される置換されていてもよいC1−8アルキル基の置換基としては、例えば、−NH−CO−CH2−C(CH3)2−OH、−O−CH2−CH2−OH、−NH−CO−CH2−SO2−CH3、−NH−CO−C(CH3)2−SO2−CH3、−O−CH2−CH2−SO2−C(CH3)3などが挙げられ、−NH−CO−CH2−C(CH3)2−OHなどが好ましい。
R2で示される「C6−18アリール基」としては、フェニルが好ましい。R2で示される「C6−18アリール−C1−4アルキル基」としては、ベンジルが好ましい。R2で示される「C6−18アリール−カルボニル基」としては、ベンゾイルが好ましい。R2で示される「C6−18アリール−スルホニル基」としては、フェニルスルホニルが好ましい。R2で示される「複素環基」ならびに「複素環−C1−4アルキル基」、「複素環−カルボニル基」および「複素環−C1−4アルキル−カルボニル基」における「複素環−」としては、前記の「5または6員の芳香族単環式複素環基」または前記の「脂肪族複素環基」が好ましく、更にフリルまたはテトラヒドロフリルが好ましい。
R2で示される基が有していてもよい置換基において、R6とR7が結合し、窒素原子とともに環を形成する場合、当該「環」は、更に1ないし5個(好ましくは1ないし3個)の、同一または異なった置換基を有していてもよい。かかる置換基としては、Bで示される「アリール基」または「複素環基」について例示した置換基と同様の置換基が挙げられる。
前記「カルバモイル基」および「ウレイド基」は、置換されていてもよいC1−8アルキル基を1または2個有していてもよい。あるいは、当該「カルバモイル基」および「ウレイド基」が2個の置換基を有し、これらが隣接する窒素原子とともに、置換されていてもよい環を形成してもよい。当該「置換されていてもよい環」の「環」としては、上記R6とR7が結合し、窒素原子とともに環を形成する場合と同様の環が挙げられる。当該「置換されていてもよいC1−8アルキル基」の「置換基」および当該「置換されていてもよい環」の「置換基」としては、上記置換基群Tの置換基と同様の基が挙げられる。
「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、カルバモイル、C1−8アルキルカルバモイル、ジ(C1−8アルキル)カルバモイル、C6−18アリール−C1−4アルキルカルバモイル、アゼチジン−1−イルカルボニル、ピロリジン−1−イルカルボニル、ピペリジン−1−イルカルボニル、ピペラジン−1−イルカルボニル、モルホリン−4−イルカルボニル、チオモルホリン−4−イルカルボニル、(C1−4アルキル)ピペリジン−1−イルカルボニル、(C6−18アリール−C1−4アルキル)ピペリジン−1−イルカルボニルなどが挙げられる。 「置換されていてもよいウレイド基」としては、ウレイド、3−(C1−8アルキル)ウレイド、3,3−ジ(C1−8アルキル)ウレイド、3−(C6−18アリール−C1−4アルキル)ウレイド、アゼチジン−1−イルカルボニルアミノ、ピロリジン−1−イルカルボニルアミノ、ピペリジン−1−イルカルボニルアミノ、ピペラジン−1−イルカルボニルアミノ、モルホリン−4−イルカルボニルアミノ、チオモルホリン−4−イルカルボニルアミノ、(C1−4アルキル)ピペリジン−1−イルカルボニルアミノ、(C6−18アリール−C1−4アルキル)ピペリジン−1−イルカルボニルアミノなどが挙げられる。
R3がAで表されるアリール基またはヘテロアリール基上の炭素原子またはヘテロ原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築する場合の当該「環構造」としては飽和または不飽和(好ましくは飽和)の4ないし8員(好ましくは5または6員)含窒素複素環が挙げられる。具体的には、
の部分が
である場合が挙げられる。当該「環構造」は、1ないし5個(好ましくは1ないし3個、より好ましくは1または2個)の、同一または異なった置換基を、置換しうる任意の位置に有していてもよい。かかる置換基としては、Bで示される「アリール基」または「複素環基」について例示した置換基と同様の置換基が挙げられる。
R1とR2が結合し、置換されていてもよい環構造を構築する場合の当該「環構造」としては、飽和または不飽和(好ましくは飽和)の4ないし8員(好ましくは5または6員)複素環が挙げられる。R1とR2が結合し、置換されていてもよい環構造を構築する場合としては、例えば、
[式中、各記号は前記と同意義を示す。]などが挙げられる。
R2とR3が結合し、置換されていてもよい環構造を構築する場合の当該「環構造」としては、飽和または不飽和(好ましくは飽和)の4ないし8員(好ましくは5ないし7員)複素環が挙げられる。R2とR3が結合し、置換されていてもよい環構造を構築する場合としては、例えば、
R2とR3が結合し、置換されていてもよい環構造を構築する場合の当該「環構造」としては、飽和または不飽和(好ましくは飽和)の4ないし8員(好ましくは5ないし7員)複素環が挙げられる。R2とR3が結合し、置換されていてもよい環構造を構築する場合としては、例えば、
[式中、各記号は前記と同意義を示す。]などが挙げられる。R1とR2、またはR2とR3がそれぞれ結合して構築される当該「環構造」は、上記置換基群Tから選択される1ないし5個(好ましくは1ないし3個、より好ましくは1または2個)の、同一または異なった置換基を、置換しうる任意の位置に有していてもよい。
WがC(R1)であるとき、化合物(I)は、次式(IA)で表される。
[式中、各記号は前記と同意義を示す。]
WがNであるとき、化合物(I)は、次式(IB)または(IC)で表される。
WがNであるとき、化合物(I)は、次式(IB)または(IC)で表される。
[式中、各記号は前記と同意義を示す。]
具体的には、化合物(I)またはその塩もしくはそのプロドラッグとしては、以下の化合物(Ia)〜(Ik)またはその塩もしくはそのプロドラッグなどが好ましく用いられる。
具体的には、化合物(I)またはその塩もしくはそのプロドラッグとしては、以下の化合物(Ia)〜(Ik)またはその塩もしくはそのプロドラッグなどが好ましく用いられる。
〔化合物(Ia)〕
式:
式:
[式中、R1aは水素原子または炭素原子、窒素原子もしくは酸素原子を介して結合し、置換されていてもよい基を、
R2aは炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を表す。
あるいは、R1aとR2a、またはR2aとR3aはそれぞれ結合し、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。
R3aは水素原子または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表すか、あるいはR3aは隣接するフェニル基の炭素原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。
Baは置換されていてもよいベンゼン環を、Caは置換されていてもよいC6−18アリール基を表す。]で表される化合物。
R2aは炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を表す。
あるいは、R1aとR2a、またはR2aとR3aはそれぞれ結合し、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。
R3aは水素原子または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表すか、あるいはR3aは隣接するフェニル基の炭素原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。
Baは置換されていてもよいベンゼン環を、Caは置換されていてもよいC6−18アリール基を表す。]で表される化合物。
R1aで表される「炭素原子、窒素原子もしくは酸素原子を介して結合し、置換されていてもよい基」としては、R1で表される「炭素原子、窒素原子もしくは酸素原子を介して結合し、置換されていてもよい基」と同様のものが用いられる。
R1aとしては、水素原子が好ましい。
R2aで表される「炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基」としては、R2で表される「炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基」と同様のものが用いられる。
R1aとR2a、またはR2aとR3aがそれぞれ結合して構築する「置換されていてもよい環構造」としては、R1とR2、またはR2とR3がそれぞれ結合して構築する「置換されていてもよい環構造」と同様のものが用いられる。
R3aで表される「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」としては、R3で表される「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」と同様のものが用いられる。
R3aが隣接するフェニル基の炭素原子と結合して構築する「置換されていてもよい環構造」としては、R3が隣接するフェニル基の炭素原子と結合して構築する「置換されていてもよい環構造」と同様のものが用いられる。
R3aとしては、水素原子が好ましい。
Baで表される「置換されていてもよいベンゼン環」の置換基としては、例えばハロゲン、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ、C1−4アルコキシメチル、ヒドロキシ−C1−4アルキル、C1−4アルキル−カルボニル、カルボキシ、C1−4アルコキシ−カルボニル、シアノ、カルバモイル、スルファモイル、ニトロ、アミノ、C1−4アルキル−カルボニルアミノ、C1−4アルコキシ−カルボニルアミノおよびC1−4アルキル−スルホニルアミノから選択される1ないし5個の、同一または異なった置換基が用いられる。
Baで表される「置換されていてもよいベンゼン環」の置換基としては、ハロゲン、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキルなどが好ましく、例えば、塩素、メチルなどが挙げられる。なかでも、ハロゲン(例、塩素)が好ましい。Baとしては、Nと結合している環の炭素原子が1位であるときの3位に塩素またはメチル(好ましくは塩素)が置換したベンゼン環などが挙げられる。
Caで表される「置換されていてもよいC6−18アリール基」の「C6−18アリール基」としては、例えばフェニル、ビフェニリル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニルなどが用いられ、なかでもフェニルが好ましい。
R1aとしては、水素原子が好ましい。
R2aで表される「炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基」としては、R2で表される「炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基」と同様のものが用いられる。
R1aとR2a、またはR2aとR3aがそれぞれ結合して構築する「置換されていてもよい環構造」としては、R1とR2、またはR2とR3がそれぞれ結合して構築する「置換されていてもよい環構造」と同様のものが用いられる。
R3aで表される「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」としては、R3で表される「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」と同様のものが用いられる。
R3aが隣接するフェニル基の炭素原子と結合して構築する「置換されていてもよい環構造」としては、R3が隣接するフェニル基の炭素原子と結合して構築する「置換されていてもよい環構造」と同様のものが用いられる。
R3aとしては、水素原子が好ましい。
Baで表される「置換されていてもよいベンゼン環」の置換基としては、例えばハロゲン、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ、C1−4アルコキシメチル、ヒドロキシ−C1−4アルキル、C1−4アルキル−カルボニル、カルボキシ、C1−4アルコキシ−カルボニル、シアノ、カルバモイル、スルファモイル、ニトロ、アミノ、C1−4アルキル−カルボニルアミノ、C1−4アルコキシ−カルボニルアミノおよびC1−4アルキル−スルホニルアミノから選択される1ないし5個の、同一または異なった置換基が用いられる。
Baで表される「置換されていてもよいベンゼン環」の置換基としては、ハロゲン、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキルなどが好ましく、例えば、塩素、メチルなどが挙げられる。なかでも、ハロゲン(例、塩素)が好ましい。Baとしては、Nと結合している環の炭素原子が1位であるときの3位に塩素またはメチル(好ましくは塩素)が置換したベンゼン環などが挙げられる。
Caで表される「置換されていてもよいC6−18アリール基」の「C6−18アリール基」としては、例えばフェニル、ビフェニリル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニルなどが用いられ、なかでもフェニルが好ましい。
Caで表される「置換されていてもよいC6−18アリール基」の「置換基」としては、Baで表される「置換されていてもよいベンゼン環」の置換基と同様のものが用いられる。
Caで表される「置換されていてもよいC6−18アリール基」の置換基としては、ハロゲン、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシなどが好ましく、例えば、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシなどが挙げられる。なかでも、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル(例、トリフルオロメチル)などが好ましい。
Caとしては、例えば、3−(トリフルオロメチル)フェニル、3−(トリフルオロメトキシ)フェニル、3−クロロフェニルなどが挙げられる。なかでも、3−(トリフルオロメチル)フェニルなどが好ましい。
R2aとしては、
(a)ハロゲン、
(b)オキソ、
(c)ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(d)−(CH2)m−Q、
(e)−(CH2)m−Z1−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(f)−(CH2)m−Z1−C3−8シクロアルキル、
(g)−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Q、
(h)−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Z1−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(i)−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Z1−C3−8シクロアルキル、
(j)−(CH2)m−Z1−置換されていてもよい複素環基(好ましくは、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環基)、
(k)−(CH2)m−Z2−C1−4アルコキシ、および
(l)−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Z1−(CH2)n−Z1−C1−4アルキル
(これらの式中、mは0から4の整数を、nは1から4の整数を、
Qはヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、−NR6R7、−CONR6R7、−OCONH2または−SO2NR6R7を、
Z1は−O−、−CO−、−C(OH)R8−、−C(=N−OR8)−、−S−、−SO−、−SO2−、−N(COR8)−、−N(CO2R9)−、−N(SO2R9)−、−CO−O−、−O−CO−、−CO−NR8−、−NR8−CO−、−NR8−CO2−、−NR8−CO−NH−、−NR8−SO2−または−NR8−C(=NH)−NH−を、
Z2は−O−、−CO−、−C(OH)R8−、−C(=N−OR8)−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR8−、−N(COR8)−、−N(CO2R9)−、−N(SO2R9)−、−CO−O−、−O−CO−、−CO−NR8−、−NR8−CO−、−NR8−CO2−、−NR8−CO−NH−、−NR8−C(=NH)−NH−、−NR8−SO2−または−SO2−NR8−を示す。
(CH2)mおよび(CH2)nはハロゲン、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキルおよびヒドロキシから選択される1ないし5個の置換基で置換されていてもよく、mあるいはnが2以上のとき、(CH2)mおよび(CH2)nの一部の−CH2CH2−が−CH=CH−あるいは−C≡C−と置き換わっていてもよい。
R6およびR7は、同一または異なって水素原子またはC1−4アルキル基を示すか、あるいはR6とR7が結合し、窒素原子とともに3ないし8員の飽和あるいは不飽和の脂肪族複素環基を構築する。
R8は水素原子またはC1−4アルキルを、R9はC1−4アルキルを示す。)
からなる群から選択される1ないし5個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、C1−8アルキル基、C2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、カルバモイル基、C1−8アルキル−カルボニル基、C1−8アルキル−スルホニル基、C3−8シクロアルキル基、C6−18アリール基、C6−18アリール−C1−4アルキル基、C6−18アリール−カルボニル基、C6−18アリール−C1−4アルキル−カルボニル基、C6−18アリール−スルホニル基、複素環基、複素環−C1−4アルキル基、複素環−カルボニル基または複素環−C1−4アルキル−カルボニル基が好ましい。
R2aとしては、置換されていてもよいC1−8アルキル基などが好ましく、例えば、2位が置換されたエチルなどが挙げられる。置換されていてもよいC1−8アルキル基の置換基としては、上記置換基群の(g)−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Qなどが好ましく、特にmが0、Z2が−NR8−CO−または−O−、Qがヒドロキシである、−O−(CH2)n−OHまたは−NR8−CO−(CH2)n−OH((CH2)nはC1−4アルキル(例、メチル)で置換されていてもよい)などが好ましい。特に、−NR8−CO−(CH2)n−OH((CH2)nはC1−4アルキル(例、メチル)で置換されていてもよい)が好ましい。これらの式において、R8は水素原子が好ましく、nは2が好ましい。(CH2)n部分としては、−CH2−C(CH3)2−、−CH2−CH2−などが挙げられ、−CH2−C(CH3)2−などが好ましい。
R2aで示される置換されていてもよいC1−8アルキル基の置換基としては、また、上記置換基群の(h)−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Z1−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキルなどが好ましく、特にmが0、Z2が−NR8−CO−または−O−、Z1が−SO2−である、−O−(CH2)n−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキルまたは−NR8−CO−(CH2)n−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル((CH2)nはC1−4アルキル(例、メチル)で置換されていてもよい)などが好ましい。これらの式において、R8は水素原子が好ましく、nは1または2が好ましい。(CH2)n部分としては、−CH2−、−CH2−CH2−、−C(CH3)2−などが挙げられる。ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル部分としては、例えば、メチル、tert−ブチルなどが挙げられる。
R2aで示される置換されていてもよいC1−8アルキル基の置換基としては、例えば、−NH−CO−CH2−C(CH3)2−OH、−O−CH2−CH2−OH、−NH−CO−CH2−SO2−CH3、−NH−CO−C(CH3)2−SO2−CH3、−O−CH2−CH2−SO2−C(CH3)3などが挙げられ、−NH−CO−CH2−C(CH3)2−OHなどが好ましい。
Caで表される「置換されていてもよいC6−18アリール基」の置換基としては、ハロゲン、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシなどが好ましく、例えば、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシなどが挙げられる。なかでも、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル(例、トリフルオロメチル)などが好ましい。
Caとしては、例えば、3−(トリフルオロメチル)フェニル、3−(トリフルオロメトキシ)フェニル、3−クロロフェニルなどが挙げられる。なかでも、3−(トリフルオロメチル)フェニルなどが好ましい。
R2aとしては、
(a)ハロゲン、
(b)オキソ、
(c)ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(d)−(CH2)m−Q、
(e)−(CH2)m−Z1−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(f)−(CH2)m−Z1−C3−8シクロアルキル、
(g)−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Q、
(h)−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Z1−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(i)−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Z1−C3−8シクロアルキル、
(j)−(CH2)m−Z1−置換されていてもよい複素環基(好ましくは、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環基)、
(k)−(CH2)m−Z2−C1−4アルコキシ、および
(l)−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Z1−(CH2)n−Z1−C1−4アルキル
(これらの式中、mは0から4の整数を、nは1から4の整数を、
Qはヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、−NR6R7、−CONR6R7、−OCONH2または−SO2NR6R7を、
Z1は−O−、−CO−、−C(OH)R8−、−C(=N−OR8)−、−S−、−SO−、−SO2−、−N(COR8)−、−N(CO2R9)−、−N(SO2R9)−、−CO−O−、−O−CO−、−CO−NR8−、−NR8−CO−、−NR8−CO2−、−NR8−CO−NH−、−NR8−SO2−または−NR8−C(=NH)−NH−を、
Z2は−O−、−CO−、−C(OH)R8−、−C(=N−OR8)−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR8−、−N(COR8)−、−N(CO2R9)−、−N(SO2R9)−、−CO−O−、−O−CO−、−CO−NR8−、−NR8−CO−、−NR8−CO2−、−NR8−CO−NH−、−NR8−C(=NH)−NH−、−NR8−SO2−または−SO2−NR8−を示す。
(CH2)mおよび(CH2)nはハロゲン、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキルおよびヒドロキシから選択される1ないし5個の置換基で置換されていてもよく、mあるいはnが2以上のとき、(CH2)mおよび(CH2)nの一部の−CH2CH2−が−CH=CH−あるいは−C≡C−と置き換わっていてもよい。
R6およびR7は、同一または異なって水素原子またはC1−4アルキル基を示すか、あるいはR6とR7が結合し、窒素原子とともに3ないし8員の飽和あるいは不飽和の脂肪族複素環基を構築する。
R8は水素原子またはC1−4アルキルを、R9はC1−4アルキルを示す。)
からなる群から選択される1ないし5個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、C1−8アルキル基、C2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、カルバモイル基、C1−8アルキル−カルボニル基、C1−8アルキル−スルホニル基、C3−8シクロアルキル基、C6−18アリール基、C6−18アリール−C1−4アルキル基、C6−18アリール−カルボニル基、C6−18アリール−C1−4アルキル−カルボニル基、C6−18アリール−スルホニル基、複素環基、複素環−C1−4アルキル基、複素環−カルボニル基または複素環−C1−4アルキル−カルボニル基が好ましい。
R2aとしては、置換されていてもよいC1−8アルキル基などが好ましく、例えば、2位が置換されたエチルなどが挙げられる。置換されていてもよいC1−8アルキル基の置換基としては、上記置換基群の(g)−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Qなどが好ましく、特にmが0、Z2が−NR8−CO−または−O−、Qがヒドロキシである、−O−(CH2)n−OHまたは−NR8−CO−(CH2)n−OH((CH2)nはC1−4アルキル(例、メチル)で置換されていてもよい)などが好ましい。特に、−NR8−CO−(CH2)n−OH((CH2)nはC1−4アルキル(例、メチル)で置換されていてもよい)が好ましい。これらの式において、R8は水素原子が好ましく、nは2が好ましい。(CH2)n部分としては、−CH2−C(CH3)2−、−CH2−CH2−などが挙げられ、−CH2−C(CH3)2−などが好ましい。
R2aで示される置換されていてもよいC1−8アルキル基の置換基としては、また、上記置換基群の(h)−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Z1−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキルなどが好ましく、特にmが0、Z2が−NR8−CO−または−O−、Z1が−SO2−である、−O−(CH2)n−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキルまたは−NR8−CO−(CH2)n−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル((CH2)nはC1−4アルキル(例、メチル)で置換されていてもよい)などが好ましい。これらの式において、R8は水素原子が好ましく、nは1または2が好ましい。(CH2)n部分としては、−CH2−、−CH2−CH2−、−C(CH3)2−などが挙げられる。ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル部分としては、例えば、メチル、tert−ブチルなどが挙げられる。
R2aで示される置換されていてもよいC1−8アルキル基の置換基としては、例えば、−NH−CO−CH2−C(CH3)2−OH、−O−CH2−CH2−OH、−NH−CO−CH2−SO2−CH3、−NH−CO−C(CH3)2−SO2−CH3、−O−CH2−CH2−SO2−C(CH3)3などが挙げられ、−NH−CO−CH2−C(CH3)2−OHなどが好ましい。
化合物(Ia)としては、
Baがハロゲン、C1−4アルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキルおよびC1−4アルコキシから選択される1ないし4個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環であり;Caが(i)ハロゲン、(ii)ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、(iii)ヒドロキシ−C1−4アルキル、(iv)複素環−C1−4アルキル(好ましくは、イミダゾリル、トリアゾリルなどの窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環−C1−4アルキル)、(v)ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ、(vi)C1−4アルキル−カルボニル、(vii)シアノ、(viii)C1−8アルキルで置換されていてもよいカルバモイルおよび(ix)C1−4アルコキシ−カルボニルから選択される1ないし5個の置換基で置換されていてもよいフェニル基であり;
R1aが(i)水素原子、
(ii)シアノ基、または
(iii)−NR8−CO−(CH2)n−NR6R7
(式中、nは1から4の整数であり、R6およびR7は同一または異なって水素原子またはC1−4アルキル基であり、R8は水素原子またはC1−4アルキル基であり、nが2以上のとき、(CH2)nの一部の−CH2CH2−が−CH=CH−と置き換わっていてもよい。)
でそれぞれ置換されていてもよいC1−4アルキル基またはC2−4アルケニル基であり;
R2aが
(a)ヒドロキシ、
(b)カルボキシ、
(c)シアノ、
(d)ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ、
(e)−O−(CH2)n−OH、
(f)−O−(CH2)n−O−CO−NH2、
(g)−O−(CH2)n−O−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(h)−O−(CH2)n−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(i)−O−(CH2)n−SO2−C6−18アリール、
(j)−O−(CH2)n−SO2−(CH2)n−OH、
(k)−O−(CH2)n−NR8−CO−C1−4アルキル、
(l)−O−(CH2)n−NR8−CO−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(m)−O−(CH2)n−NR8−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(n)−CO−NR8−(CH2)n−OH、
(o)−CO−NR8−(CH2)n−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(p)−CO−NR8−O−C1−4アルキル、
(q)−NR6R7、
(r)−NR8−(CH2)n−OH、
(s)−NR8−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(t)−NR8−CO−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(u)−NR8−CO−(CH2)n−OH、
(v)−NR8−CO−(CH2)n−CN、
(w)−NR8−CO−(CH2)n−NR6R7、
(x)−NR8−CO−(CH2)n−O−C1−4アルキル、
(y)−NR8−CO−(CH2)n−SO−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(z)−NR8−CO−(CH2)n−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(aa)−NR8−CO−(CH2)n−SO2−C3−8シクロアルキル、
(bb)−NR8−CO−(CH2)n−NR8−SO2−C1−4アルキル、
(cc)−NR8−CO2−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(dd)−NR8−CO−NH−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(ee)−NR8−CO−NH−O−C1−4アルキル、
(ff)−NR8−CO−NH−(CH2)n−O−C1−4アルキル、
(gg)−NR8−C(=NH)−NH−C1−4アルキル、
(hh)−NR8−SO2−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(ii)−S−(CH2)n−OH、
(jj)−SO−(CH2)n−OH、
(kk)−SO2−(CH2)n−OH、および
(ll)−NR8−CO−置換されていてもよい複素環基(好ましくは、ヒドロキシ、C1−4アルキル、酸化されていてもよいC1−4アルキルチオ、−CO−C1−4アルキル、−CO−O−C1−4アルキル、−CO−NH−C1−4アルキル、−CONH2、−SO2−C1−4アルキル、−SO2−NH−C1−4アルキル、および−SO2NH2などから選ばれる置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環基)
(これらの式中、nは1から4の整数であり、R6およびR7は同一または異なって水素原子またはC1−4アルキル基であり、R8は水素原子またはC1−4アルキル基であり、(CH2)nはハロゲン化されていてもよいC1−4アルキルまたはヒドロキシで置換されていてもよく、nが2以上のとき、(CH2)nの一部の−CH2CH2−が−CH=CH−と置き換わっていてもよい)
から選択される置換基でそれぞれ置換されていてもよいC1−8アルキル基、C2−8アルケニル基またはC2−8アルキニル基であり;
R3aが水素原子またはC1−6アルキル基であり;
あるいは、R1aとR2aが結合して、
Baがハロゲン、C1−4アルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキルおよびC1−4アルコキシから選択される1ないし4個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環であり;Caが(i)ハロゲン、(ii)ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、(iii)ヒドロキシ−C1−4アルキル、(iv)複素環−C1−4アルキル(好ましくは、イミダゾリル、トリアゾリルなどの窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環−C1−4アルキル)、(v)ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ、(vi)C1−4アルキル−カルボニル、(vii)シアノ、(viii)C1−8アルキルで置換されていてもよいカルバモイルおよび(ix)C1−4アルコキシ−カルボニルから選択される1ないし5個の置換基で置換されていてもよいフェニル基であり;
R1aが(i)水素原子、
(ii)シアノ基、または
(iii)−NR8−CO−(CH2)n−NR6R7
(式中、nは1から4の整数であり、R6およびR7は同一または異なって水素原子またはC1−4アルキル基であり、R8は水素原子またはC1−4アルキル基であり、nが2以上のとき、(CH2)nの一部の−CH2CH2−が−CH=CH−と置き換わっていてもよい。)
でそれぞれ置換されていてもよいC1−4アルキル基またはC2−4アルケニル基であり;
R2aが
(a)ヒドロキシ、
(b)カルボキシ、
(c)シアノ、
(d)ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ、
(e)−O−(CH2)n−OH、
(f)−O−(CH2)n−O−CO−NH2、
(g)−O−(CH2)n−O−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(h)−O−(CH2)n−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(i)−O−(CH2)n−SO2−C6−18アリール、
(j)−O−(CH2)n−SO2−(CH2)n−OH、
(k)−O−(CH2)n−NR8−CO−C1−4アルキル、
(l)−O−(CH2)n−NR8−CO−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(m)−O−(CH2)n−NR8−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(n)−CO−NR8−(CH2)n−OH、
(o)−CO−NR8−(CH2)n−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(p)−CO−NR8−O−C1−4アルキル、
(q)−NR6R7、
(r)−NR8−(CH2)n−OH、
(s)−NR8−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(t)−NR8−CO−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(u)−NR8−CO−(CH2)n−OH、
(v)−NR8−CO−(CH2)n−CN、
(w)−NR8−CO−(CH2)n−NR6R7、
(x)−NR8−CO−(CH2)n−O−C1−4アルキル、
(y)−NR8−CO−(CH2)n−SO−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(z)−NR8−CO−(CH2)n−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(aa)−NR8−CO−(CH2)n−SO2−C3−8シクロアルキル、
(bb)−NR8−CO−(CH2)n−NR8−SO2−C1−4アルキル、
(cc)−NR8−CO2−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(dd)−NR8−CO−NH−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(ee)−NR8−CO−NH−O−C1−4アルキル、
(ff)−NR8−CO−NH−(CH2)n−O−C1−4アルキル、
(gg)−NR8−C(=NH)−NH−C1−4アルキル、
(hh)−NR8−SO2−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(ii)−S−(CH2)n−OH、
(jj)−SO−(CH2)n−OH、
(kk)−SO2−(CH2)n−OH、および
(ll)−NR8−CO−置換されていてもよい複素環基(好ましくは、ヒドロキシ、C1−4アルキル、酸化されていてもよいC1−4アルキルチオ、−CO−C1−4アルキル、−CO−O−C1−4アルキル、−CO−NH−C1−4アルキル、−CONH2、−SO2−C1−4アルキル、−SO2−NH−C1−4アルキル、および−SO2NH2などから選ばれる置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環基)
(これらの式中、nは1から4の整数であり、R6およびR7は同一または異なって水素原子またはC1−4アルキル基であり、R8は水素原子またはC1−4アルキル基であり、(CH2)nはハロゲン化されていてもよいC1−4アルキルまたはヒドロキシで置換されていてもよく、nが2以上のとき、(CH2)nの一部の−CH2CH2−が−CH=CH−と置き換わっていてもよい)
から選択される置換基でそれぞれ置換されていてもよいC1−8アルキル基、C2−8アルケニル基またはC2−8アルキニル基であり;
R3aが水素原子またはC1−6アルキル基であり;
あるいは、R1aとR2aが結合して、
を構築してもよく;
また、R2aとR3aが結合して、イミノ基で置換されていてもよいC2−4アルキレンを構築してもよい化合物が好ましい。
また、R2aとR3aが結合して、イミノ基で置換されていてもよいC2−4アルキレンを構築してもよい化合物が好ましい。
R8としては、水素原子、メチル、エチルなどが好ましく、特に水素原子が好ましい。
R2aとしては、なかでも、
(a)ヒドロキシ、
(b)カルボキシ、
(c)シアノ、
(d)ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ、
(e)−O−(CH2)n−OH((CH2)nはヒドロキシで置換されていてもよい)、
(f)−O−(CH2)n−O−CO−NH2、
(g)−O−(CH2)n−O−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(h)−O−(CH2)n−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(i)−O−(CH2)n−SO2−C6−18アリール、
(j)−O−(CH2)n−SO2−(CH2)n−OH、
(k)−O−(CH2)n−NR8−CO−C1−4アルキル、
(l)−O−(CH2)n−NR8−CO−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(m)−O−(CH2)n−NR8−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(n)−CO−NR8−(CH2)n−OH、
(o)−CO−NR8−(CH2)n−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(p)−CO−NR8−O−C1−4アルキル、
(q)−NR6R7、
(r)−NR8−(CH2)n−OH、
(s)−NR8−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(t)−NR8−CO−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(u)−NR8−CO−(CH2)n−OH((CH2)nはハロゲン化されていてもよいC1−4アルキルまたはヒドロキシで置換されていてもよい)、
(v)−NR8−CO−(CH2)n−CN、
(w)−NR8−CO−(CH2)n−NR6R7(nが2以上のとき、(CH2)nの一部の−CH2CH2−が−CH=CH−と置き換わっていてもよい)、
(x)−NR8−CO−(CH2)n−O−C1−4アルキル、
(y)−NR8−CO−(CH2)n−SO−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(z)−NR8−CO−(CH2)n−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル((CH2)nはC1−4アルキルで置換されていてもよい)、
(aa)−NR8−CO−(CH2)n−SO2−C3−8シクロアルキル、
(bb)−NR8−CO−(CH2)n−NR8−SO2−C1−4アルキル、
(cc)−NR8−CO2−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(dd)−NR8−CO−NH−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(ee)−NR8−CO−NH−O−C1−4アルキル、
(ff)−NR8−CO−NH−(CH2)n−O−C1−4アルキル、
(gg)−NR8−C(=NH)−NH−C1−4アルキル、
(hh)−NR8−SO2−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(ii)−S−(CH2)n−OH、
(jj)−SO−(CH2)n−OH、
(kk)−SO2−(CH2)n−OH、および
(ll)−NR8−CO−置換されていてもよい複素環基(好ましくは、ヒドロキシ、C1−4アルキル、酸化されていてもよいC1−4アルキルチオ、−CO−C1−4アルキル、−CO−O−C1−4アルキル、−CO−NH−C1−4アルキル、−CONH2、−SO2−C1−4アルキル、−SO2−NH−C1−4アルキル、および−SO2NH2などから選ばれる置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環基)
(これらの式中、nは1から4の整数であり、R6およびR7は同一または異なって水素原子またはC1−4アルキル基であり、R8は水素原子またはC1−4アルキル基である)から選択される置換基でそれぞれ置換されていてもよいC1−8アルキル基、C2−8アルケニル基またはC2−8アルキニル基が好ましい。
R8としては、水素原子、メチル、エチルなどが好ましく、特に水素原子が好ましい。
R2aとしては、なかでも、
(a)ヒドロキシ、
(b)カルボキシ、
(c)シアノ、
(d)ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ、
(e)−O−(CH2)n−OH((CH2)nはヒドロキシで置換されていてもよい)、
(f)−O−(CH2)n−O−CO−NH2、
(g)−O−(CH2)n−O−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(h)−O−(CH2)n−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(i)−O−(CH2)n−SO2−C6−18アリール、
(j)−O−(CH2)n−SO2−(CH2)n−OH、
(k)−O−(CH2)n−NR8−CO−C1−4アルキル、
(l)−O−(CH2)n−NR8−CO−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(m)−O−(CH2)n−NR8−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(n)−CO−NR8−(CH2)n−OH、
(o)−CO−NR8−(CH2)n−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(p)−CO−NR8−O−C1−4アルキル、
(q)−NR6R7、
(r)−NR8−(CH2)n−OH、
(s)−NR8−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(t)−NR8−CO−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(u)−NR8−CO−(CH2)n−OH((CH2)nはハロゲン化されていてもよいC1−4アルキルまたはヒドロキシで置換されていてもよい)、
(v)−NR8−CO−(CH2)n−CN、
(w)−NR8−CO−(CH2)n−NR6R7(nが2以上のとき、(CH2)nの一部の−CH2CH2−が−CH=CH−と置き換わっていてもよい)、
(x)−NR8−CO−(CH2)n−O−C1−4アルキル、
(y)−NR8−CO−(CH2)n−SO−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(z)−NR8−CO−(CH2)n−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル((CH2)nはC1−4アルキルで置換されていてもよい)、
(aa)−NR8−CO−(CH2)n−SO2−C3−8シクロアルキル、
(bb)−NR8−CO−(CH2)n−NR8−SO2−C1−4アルキル、
(cc)−NR8−CO2−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(dd)−NR8−CO−NH−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(ee)−NR8−CO−NH−O−C1−4アルキル、
(ff)−NR8−CO−NH−(CH2)n−O−C1−4アルキル、
(gg)−NR8−C(=NH)−NH−C1−4アルキル、
(hh)−NR8−SO2−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(ii)−S−(CH2)n−OH、
(jj)−SO−(CH2)n−OH、
(kk)−SO2−(CH2)n−OH、および
(ll)−NR8−CO−置換されていてもよい複素環基(好ましくは、ヒドロキシ、C1−4アルキル、酸化されていてもよいC1−4アルキルチオ、−CO−C1−4アルキル、−CO−O−C1−4アルキル、−CO−NH−C1−4アルキル、−CONH2、−SO2−C1−4アルキル、−SO2−NH−C1−4アルキル、および−SO2NH2などから選ばれる置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環基)
(これらの式中、nは1から4の整数であり、R6およびR7は同一または異なって水素原子またはC1−4アルキル基であり、R8は水素原子またはC1−4アルキル基である)から選択される置換基でそれぞれ置換されていてもよいC1−8アルキル基、C2−8アルケニル基またはC2−8アルキニル基が好ましい。
R8としては、水素原子、メチル、エチルなどが好ましく、特に水素原子が好ましい。
さらに、化合物(Ia)としては、
Baがハロゲンおよびハロゲン化されていてもよいC1−4アルキルから選択される1ないし4個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環であり;
Caが(i)ハロゲン、(ii)ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、(iii)ヒドロキシ−C1−4アルキル、(iv)複素環−C1−4アルキル(好ましくは、イミダゾリルなどの窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環−C1−4アルキル)、(v)ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ、(vi)シアノ、および(vii)C1−8アルキルで置換されていてもよいカルバモイルから選択される1ないし5個の置換基で置換されたフェニル基であり;
R1aが水素原子であり;
R2aが
(a)ヒドロキシ、
(b)ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ、
(c)−O−(CH2)n−OH、
(d)−O−(CH2)n−O−CO−NH2、
(e)−O−(CH2)n−O−C1−4アルキル、
(f)−O−(CH2)n−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(g)−O−(CH2)n−SO2−C6−18アリール、
(h)−O−(CH2)n−SO2−(CH2)n−OH、
(i)−O−(CH2)n−NR8−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(j)−CO−NR8−(CH2)n−OH、
(k)−CO−NR8−(CH2)n−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(l)−NR6R7、
(m)−NR8−(CH2)n−OH、
(n)−NR8−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(o)−NR8−CO−(CH2)n−OH、
(p)−NR8−CO−(CH2)n−O−C1−4アルキル、
(q)−NR8−CO−(CH2)n−SO−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(r)−NR8−CO−(CH2)n−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(s)−NR8−CO−(CH2)n−SO2−C3−8シクロアルキル、
(t)−NR8−CO2−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(u)−NR8−CO−NH−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(v)−NR8−SO2−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(w)−S−(CH2)n−OH、
(x)−SO−(CH2)n−OH、
(y)−SO2−(CH2)n−OH、および
(z)−NR8−CO−置換されていてもよい複素環基(好ましくは、ヒドロキシ、C1−4アルキル、酸化されていてもよいC1−4アルキルチオ、−CO−C1−4アルキル、−CO−NH−C1−4アルキル、−CONH2、−SO2−C1−4アルキル、−SO2−NH−C1−4アルキル、および−SO2NH2などから選ばれる置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環基)
(これらの式中、nは1から4の整数であり、R6およびR7は同一または異なって水素原子またはC1−4アルキル基であり、R8は水素原子またはC1−4アルキル基であり、(CH2)nはC1−4アルキルまたはヒドロキシで置換されていてもよい)
から選択される置換基で置換されたC1−8アルキル基、C2−8アルケニル基またはC2−8アルキニル基であり;
R3aが水素原子またはC1−6アルキル基であり;
あるいは、R1aとR2aが結合して、
Baがハロゲンおよびハロゲン化されていてもよいC1−4アルキルから選択される1ないし4個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環であり;
Caが(i)ハロゲン、(ii)ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、(iii)ヒドロキシ−C1−4アルキル、(iv)複素環−C1−4アルキル(好ましくは、イミダゾリルなどの窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環−C1−4アルキル)、(v)ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ、(vi)シアノ、および(vii)C1−8アルキルで置換されていてもよいカルバモイルから選択される1ないし5個の置換基で置換されたフェニル基であり;
R1aが水素原子であり;
R2aが
(a)ヒドロキシ、
(b)ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ、
(c)−O−(CH2)n−OH、
(d)−O−(CH2)n−O−CO−NH2、
(e)−O−(CH2)n−O−C1−4アルキル、
(f)−O−(CH2)n−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(g)−O−(CH2)n−SO2−C6−18アリール、
(h)−O−(CH2)n−SO2−(CH2)n−OH、
(i)−O−(CH2)n−NR8−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(j)−CO−NR8−(CH2)n−OH、
(k)−CO−NR8−(CH2)n−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(l)−NR6R7、
(m)−NR8−(CH2)n−OH、
(n)−NR8−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(o)−NR8−CO−(CH2)n−OH、
(p)−NR8−CO−(CH2)n−O−C1−4アルキル、
(q)−NR8−CO−(CH2)n−SO−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(r)−NR8−CO−(CH2)n−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(s)−NR8−CO−(CH2)n−SO2−C3−8シクロアルキル、
(t)−NR8−CO2−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(u)−NR8−CO−NH−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(v)−NR8−SO2−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(w)−S−(CH2)n−OH、
(x)−SO−(CH2)n−OH、
(y)−SO2−(CH2)n−OH、および
(z)−NR8−CO−置換されていてもよい複素環基(好ましくは、ヒドロキシ、C1−4アルキル、酸化されていてもよいC1−4アルキルチオ、−CO−C1−4アルキル、−CO−NH−C1−4アルキル、−CONH2、−SO2−C1−4アルキル、−SO2−NH−C1−4アルキル、および−SO2NH2などから選ばれる置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環基)
(これらの式中、nは1から4の整数であり、R6およびR7は同一または異なって水素原子またはC1−4アルキル基であり、R8は水素原子またはC1−4アルキル基であり、(CH2)nはC1−4アルキルまたはヒドロキシで置換されていてもよい)
から選択される置換基で置換されたC1−8アルキル基、C2−8アルケニル基またはC2−8アルキニル基であり;
R3aが水素原子またはC1−6アルキル基であり;
あるいは、R1aとR2aが結合して、
を構築してもよく;
また、R2aとR3aが結合してC2−4アルキレンを構築してもよい化合物が好ましい。
また、R2aとR3aが結合してC2−4アルキレンを構築してもよい化合物が好ましい。
なかでも、R2aとしては、
(a)ヒドロキシ、
(b)ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ、
(c)−O−(CH2)n−OH((CH2)nはヒドロキシで置換されていてもよい)、
(d)−O−(CH2)n−O−CO−NH2、
(e)−O−(CH2)n−O−C1−4アルキル、
(f)−O−(CH2)n−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(g)−O−(CH2)n−SO2−C6−18アリール、
(h)−O−(CH2)n−SO2−(CH2)n−OH、
(i)−O−(CH2)n−NR8−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(j)−CO−NR8−(CH2)n−OH、
(k)−CO−NR8−(CH2)n−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(l)−NR6R7、
(m)−NR8−(CH2)n−OH、
(n)−NR8−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(o)−NR8−CO−(CH2)n−OH((CH2)nはC1−4アルキルで置換されていてもよい)、
(p)−NR8−CO−(CH2)n−O−C1−4アルキル、
(q)−NR8−CO−(CH2)n−SO−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(r)−NR8−CO−(CH2)n−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル((CH2)nはC1−4アルキルで置換されていてもよい)、
(s)−NR8−CO−(CH2)n−SO2−C3−8シクロアルキル、
(t)−NR8−CO2−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(u)−NR8−CO−NH−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(v)−NR8−SO2−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(w)−S−(CH2)n−OH、
(x)−SO−(CH2)n−OH、
(y)−SO2−(CH2)n−OH、および
(z)−NR8−CO−置換されていてもよい複素環基(好ましくは、ヒドロキシ、C1−4アルキル、酸化されていてもよいC1−4アルキルチオ、−CO−C1−4アルキル、−CO−NH−C1−4アルキル、−CONH2、−SO2−C1−4アルキル、−SO2−NH−C1−4アルキル、および−SO2NH2などから選ばれる置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環基)
(これらの式中、nは1から4の整数であり、R6およびR7は同一または異なって水素原子またはC1−4アルキル基であり、R8は水素原子またはC1−4アルキル基である)
から選択される置換基でそれぞれ置換されたC1−8アルキル基、C2−8アルケニル基またはC2−8アルキニル基(特に、C1−8アルキル基)が好ましい。
(a)ヒドロキシ、
(b)ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ、
(c)−O−(CH2)n−OH((CH2)nはヒドロキシで置換されていてもよい)、
(d)−O−(CH2)n−O−CO−NH2、
(e)−O−(CH2)n−O−C1−4アルキル、
(f)−O−(CH2)n−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(g)−O−(CH2)n−SO2−C6−18アリール、
(h)−O−(CH2)n−SO2−(CH2)n−OH、
(i)−O−(CH2)n−NR8−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(j)−CO−NR8−(CH2)n−OH、
(k)−CO−NR8−(CH2)n−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(l)−NR6R7、
(m)−NR8−(CH2)n−OH、
(n)−NR8−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(o)−NR8−CO−(CH2)n−OH((CH2)nはC1−4アルキルで置換されていてもよい)、
(p)−NR8−CO−(CH2)n−O−C1−4アルキル、
(q)−NR8−CO−(CH2)n−SO−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(r)−NR8−CO−(CH2)n−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル((CH2)nはC1−4アルキルで置換されていてもよい)、
(s)−NR8−CO−(CH2)n−SO2−C3−8シクロアルキル、
(t)−NR8−CO2−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(u)−NR8−CO−NH−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(v)−NR8−SO2−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(w)−S−(CH2)n−OH、
(x)−SO−(CH2)n−OH、
(y)−SO2−(CH2)n−OH、および
(z)−NR8−CO−置換されていてもよい複素環基(好ましくは、ヒドロキシ、C1−4アルキル、酸化されていてもよいC1−4アルキルチオ、−CO−C1−4アルキル、−CO−NH−C1−4アルキル、−CONH2、−SO2−C1−4アルキル、−SO2−NH−C1−4アルキル、および−SO2NH2などから選ばれる置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環基)
(これらの式中、nは1から4の整数であり、R6およびR7は同一または異なって水素原子またはC1−4アルキル基であり、R8は水素原子またはC1−4アルキル基である)
から選択される置換基でそれぞれ置換されたC1−8アルキル基、C2−8アルケニル基またはC2−8アルキニル基(特に、C1−8アルキル基)が好ましい。
さらに、R2aとしては、(i)ヒドロキシで置換されたC5−8アルキル基、
(ii)
(a)ハロゲン化されたC1−4アルコキシ、
(b)−O−(CH2)n−OH、
(c)−O−(CH2)n−O−CO−NH2、
(d)−O−(CH2)n−O−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(e)−O−(CH2)n−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(f)−O−(CH2)n−SO2−C6−18アリール、
(g)−O−(CH2)n−NR8−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(h)−CO−NR8−(CH2)n−OH、
(i)−CO−NR8−(CH2)n−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(j)−NR8−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(k)−NR8−CO−(CH2)n−OH、
(l)−NR8−CO−(CH2)n−O−C1−4アルキル、
(m)−NR8−CO−(CH2)n−SO−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(n)−NR8−CO−(CH2)n−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(o)−NR8−CO−(CH2)n−SO2−C3−8シクロアルキル、
(p)−NR8−CO2−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(q)−NR8−CO−NH−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(r)−NR8−SO2−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(s)−S−(CH2)n−OH、
(t)−SO−(CH2)n−OH、
(u)−SO2−(CH2)n−OH、および
(v)−NR8−CO−置換されていてもよい複素環基(好ましくは、ヒドロキシ、C1−4アルキル、酸化されていてもよいC1−4アルキルチオ、−CO−C1−4アルキル、−CO−NH−C1−4アルキル、−CONH2、−SO2−C1−4アルキル、−SO2−NH−C1−4アルキル、および−SO2NH2などから選ばれる置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環基)
(これらの式中、nは1から4の整数であり、R8は水素原子またはC1−4アルキル基であり、(CH2)nはC1−4アルキルまたはヒドロキシで置換されていてもよい)
から選択される置換基で置換されたC1−8アルキル基、
(iii)ヒドロキシで置換されていてもよいC2−8アルケニル基、または
(iv)ヒドロキシで置換されていてもよいC2−8アルキニル基の場合が好ましく、特に、
R2aとしては、(i)ヒドロキシで置換されたC5−8アルキル基、
(ii)
(a)ハロゲン化されたC1−4アルコキシ、
(b)−O−(CH2)n−OH((CH2)nはヒドロキシで置換されていてもよい)、
(c)−O−(CH2)n−O−CO−NH2、
(d)−O−(CH2)n−O−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(e)−O−(CH2)n−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(f)−O−(CH2)n−SO2−C6−18アリール、
(g)−O−(CH2)n−NR8−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(h)−CO−NR8−(CH2)n−OH、
(i)−CO−NR8−(CH2)n−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(j)−NR8−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(k)−NR8−CO−(CH2)n−OH((CH2)nはC1−4アルキルで置換されていてもよい)、
(l)−NR8−CO−(CH2)n−O−C1−4アルキル、
(m)−NR8−CO−(CH2)n−SO−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(n)−NR8−CO−(CH2)n−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル((CH2)nはC1−4アルキルで置換されていてもよい)、
(o)−NR8−CO−(CH2)n−SO2−C3−8シクロアルキル、
(p)−NR8−CO2−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(q)−NR8−CO−NH−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(r)−NR8−SO2−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(s)−S−(CH2)n−OH、
(t)−SO−(CH2)n−OH、
(u)−SO2−(CH2)n−OH、および
(v)−NR8−CO−置換されていてもよい複素環基(好ましくは、ヒドロキシ、C1−4アルキル、酸化されていてもよいC1−4アルキルチオ、−CO−C1−4アルキル、−CO−NH−C1−4アルキル、−CONH2、−SO2−C1−4アルキル、−SO2−NH−C1−4アルキル、および−SO2NH2などから選ばれる置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環基)
(これらの式中、nは1から4の整数であり、R8は水素原子またはC1−4アルキル基である)
から選択される置換基で置換されたC1−8アルキル基、
(iii)ヒドロキシで置換されていてもよいC2−8アルケニル基、または
(iv)ヒドロキシで置換されていてもよいC2−8アルキニル基が好ましい。
R8としては、水素原子、メチル、エチルなどが好ましく、特に水素原子が好ましい。
(ii)
(a)ハロゲン化されたC1−4アルコキシ、
(b)−O−(CH2)n−OH、
(c)−O−(CH2)n−O−CO−NH2、
(d)−O−(CH2)n−O−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(e)−O−(CH2)n−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(f)−O−(CH2)n−SO2−C6−18アリール、
(g)−O−(CH2)n−NR8−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(h)−CO−NR8−(CH2)n−OH、
(i)−CO−NR8−(CH2)n−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(j)−NR8−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(k)−NR8−CO−(CH2)n−OH、
(l)−NR8−CO−(CH2)n−O−C1−4アルキル、
(m)−NR8−CO−(CH2)n−SO−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(n)−NR8−CO−(CH2)n−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(o)−NR8−CO−(CH2)n−SO2−C3−8シクロアルキル、
(p)−NR8−CO2−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(q)−NR8−CO−NH−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(r)−NR8−SO2−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(s)−S−(CH2)n−OH、
(t)−SO−(CH2)n−OH、
(u)−SO2−(CH2)n−OH、および
(v)−NR8−CO−置換されていてもよい複素環基(好ましくは、ヒドロキシ、C1−4アルキル、酸化されていてもよいC1−4アルキルチオ、−CO−C1−4アルキル、−CO−NH−C1−4アルキル、−CONH2、−SO2−C1−4アルキル、−SO2−NH−C1−4アルキル、および−SO2NH2などから選ばれる置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環基)
(これらの式中、nは1から4の整数であり、R8は水素原子またはC1−4アルキル基であり、(CH2)nはC1−4アルキルまたはヒドロキシで置換されていてもよい)
から選択される置換基で置換されたC1−8アルキル基、
(iii)ヒドロキシで置換されていてもよいC2−8アルケニル基、または
(iv)ヒドロキシで置換されていてもよいC2−8アルキニル基の場合が好ましく、特に、
R2aとしては、(i)ヒドロキシで置換されたC5−8アルキル基、
(ii)
(a)ハロゲン化されたC1−4アルコキシ、
(b)−O−(CH2)n−OH((CH2)nはヒドロキシで置換されていてもよい)、
(c)−O−(CH2)n−O−CO−NH2、
(d)−O−(CH2)n−O−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(e)−O−(CH2)n−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(f)−O−(CH2)n−SO2−C6−18アリール、
(g)−O−(CH2)n−NR8−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(h)−CO−NR8−(CH2)n−OH、
(i)−CO−NR8−(CH2)n−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(j)−NR8−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(k)−NR8−CO−(CH2)n−OH((CH2)nはC1−4アルキルで置換されていてもよい)、
(l)−NR8−CO−(CH2)n−O−C1−4アルキル、
(m)−NR8−CO−(CH2)n−SO−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(n)−NR8−CO−(CH2)n−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル((CH2)nはC1−4アルキルで置換されていてもよい)、
(o)−NR8−CO−(CH2)n−SO2−C3−8シクロアルキル、
(p)−NR8−CO2−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(q)−NR8−CO−NH−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(r)−NR8−SO2−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(s)−S−(CH2)n−OH、
(t)−SO−(CH2)n−OH、
(u)−SO2−(CH2)n−OH、および
(v)−NR8−CO−置換されていてもよい複素環基(好ましくは、ヒドロキシ、C1−4アルキル、酸化されていてもよいC1−4アルキルチオ、−CO−C1−4アルキル、−CO−NH−C1−4アルキル、−CONH2、−SO2−C1−4アルキル、−SO2−NH−C1−4アルキル、および−SO2NH2などから選ばれる置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環基)
(これらの式中、nは1から4の整数であり、R8は水素原子またはC1−4アルキル基である)
から選択される置換基で置換されたC1−8アルキル基、
(iii)ヒドロキシで置換されていてもよいC2−8アルケニル基、または
(iv)ヒドロキシで置換されていてもよいC2−8アルキニル基が好ましい。
R8としては、水素原子、メチル、エチルなどが好ましく、特に水素原子が好ましい。
〔化合物(Ib)〕
式:
式:
[式中、R1bは水素原子または炭素原子、窒素原子もしくは酸素原子を介して結合し、置換されていてもよい基を、
R2bは炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を表す。
あるいは、R1bとR2b、またはR2bとR3bはそれぞれ結合し、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。
R3bは水素原子または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表すか、あるいはR3bは隣接するフェニル基の炭素原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。
Bbは置換されていてもよいベンゼン環を、Cbは置換されていてもよいC6−18アリール基を、
Zbは置換されていてもよいC1−3アルキレン基を表す。]で表される化合物。
R2bは炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を表す。
あるいは、R1bとR2b、またはR2bとR3bはそれぞれ結合し、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。
R3bは水素原子または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表すか、あるいはR3bは隣接するフェニル基の炭素原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。
Bbは置換されていてもよいベンゼン環を、Cbは置換されていてもよいC6−18アリール基を、
Zbは置換されていてもよいC1−3アルキレン基を表す。]で表される化合物。
R1bで表される「炭素原子、窒素原子もしくは酸素原子を介して結合し、置換されていてもよい基」としては、R1で表される「炭素原子、窒素原子もしくは酸素原子を介して結合し、置換されていてもよい基」と同様のものが用いられる。
R1bとしては、水素原子が好ましい。
R2bで表される「炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基」としては、R2で表される「炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基」と同様のものが用いられる。
R1bとR2b、またはR2bとR3bがそれぞれ結合して構築する「置換されていてもよい環構造」としては、R1とR2、またはR2とR3がそれぞれ結合して構築する「置換されていてもよい環構造」と同様のものが用いられる。
R3bで表される「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」としては、R3で表される「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」と同様のものが用いられる。
R1bとしては、水素原子が好ましい。
R2bで表される「炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基」としては、R2で表される「炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基」と同様のものが用いられる。
R1bとR2b、またはR2bとR3bがそれぞれ結合して構築する「置換されていてもよい環構造」としては、R1とR2、またはR2とR3がそれぞれ結合して構築する「置換されていてもよい環構造」と同様のものが用いられる。
R3bで表される「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」としては、R3で表される「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」と同様のものが用いられる。
R3bが隣接するフェニル基の炭素原子と結合して構築する「置換されていてもよい環構造」としては、R3が隣接するフェニル基の炭素原子と結合して構築する「置換されていてもよい環構造」と同様のものが用いられる。
R3bとしては、水素原子が好ましい。
Bbで表される「置換されていてもよいベンゼン環」としては、Baで表される「置換されていてもよいベンゼン環」と同様のものが用いられる。
Bbで表される「置換されていてもよいベンゼン環」の置換基としては、ハロゲンなどが好ましく、例えば、塩素などが挙げられ、ハロゲン(例、塩素)が好ましい。Bbとしては、Nと結合している環の炭素原子が1位であるときの3位に塩素が置換したベンゼン環などが挙げられる。
Cbで表される「置換されていてもよいC6−18アリール基」としては、Caで表される「置換されていてもよいC6−18アリール基」と同様のものが用いられる。Cbで表される「置換されていてもよいC6−18アリール基」の「C6−18アリール基」としては、フェニルが好ましい。
Cbで表される「置換されていてもよいC6−18アリール基」の置換基としては、ハロゲンなどが好ましく、例えば、フッ素などが挙げられ、ハロゲン(例、フッ素)が好ましい。
Cbとしては、例えば、3−フルオロフェニルなどが挙げられる。
Zbで表される「置換されていてもよいC1−3アルキレン基」の「C1−3アルキレン基」としては、メチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレンが用いられる。このうち、メチレンが好ましい。
Zbで表される「置換されていてもよいC1−3アルキレン基」の「置換基」としては、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、C1−4アルキル−カルボニル、カルボキシ、C1−4アルコキシ−カルボニル、シアノ、カルバモイル、スルファモイル、ニトロ、アミノ、C1−4アルキル−カルボニルアミノ、C1−4アルコキシ−カルボニルアミノおよびC1−4アルキル−スルホニルアミノから選択される1ないし3個の置換基が用いられる。
R3bとしては、水素原子が好ましい。
Bbで表される「置換されていてもよいベンゼン環」としては、Baで表される「置換されていてもよいベンゼン環」と同様のものが用いられる。
Bbで表される「置換されていてもよいベンゼン環」の置換基としては、ハロゲンなどが好ましく、例えば、塩素などが挙げられ、ハロゲン(例、塩素)が好ましい。Bbとしては、Nと結合している環の炭素原子が1位であるときの3位に塩素が置換したベンゼン環などが挙げられる。
Cbで表される「置換されていてもよいC6−18アリール基」としては、Caで表される「置換されていてもよいC6−18アリール基」と同様のものが用いられる。Cbで表される「置換されていてもよいC6−18アリール基」の「C6−18アリール基」としては、フェニルが好ましい。
Cbで表される「置換されていてもよいC6−18アリール基」の置換基としては、ハロゲンなどが好ましく、例えば、フッ素などが挙げられ、ハロゲン(例、フッ素)が好ましい。
Cbとしては、例えば、3−フルオロフェニルなどが挙げられる。
Zbで表される「置換されていてもよいC1−3アルキレン基」の「C1−3アルキレン基」としては、メチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレンが用いられる。このうち、メチレンが好ましい。
Zbで表される「置換されていてもよいC1−3アルキレン基」の「置換基」としては、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、C1−4アルキル−カルボニル、カルボキシ、C1−4アルコキシ−カルボニル、シアノ、カルバモイル、スルファモイル、ニトロ、アミノ、C1−4アルキル−カルボニルアミノ、C1−4アルコキシ−カルボニルアミノおよびC1−4アルキル−スルホニルアミノから選択される1ないし3個の置換基が用いられる。
R2bとしては、
(a)ハロゲン、
(b)オキソ、
(c)ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(d)−(CH2)m−Q、
(e)−(CH2)m−Z1−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(f)−(CH2)m−Z1−C3−8シクロアルキル、
(g)−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Q、
(h)−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Z1−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(i)−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Z1−C3−8シクロアルキル、
(j)−(CH2)m−Z1−置換されていてもよい複素環基(好ましくは、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環基)、
(k)−(CH2)m−Z2−C1−4アルコキシ、および
(l)−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Z1−(CH2)n−Z1−C1−4アルキル
(これらの式中、mは0から4の整数を、nは1から4の整数を、
Qはヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、−NR6R7、−CONR6R7、−OCONH2または−SO2NR6R7を、
Z1は−O−、−CO−、−C(OH)R8−、−C(=N−OR8)−、−S−、−SO−、−SO2−、−N(COR8)−、−N(CO2R9)−、−N(SO2R9)−、−CO−O−、−O−CO−、−CO−NR8−、−NR8−CO−、−NR8−CO2−、−NR8−CO−NH−、−NR8−SO2−または−NR8−C(=NH)−NH−を、
Z2は−O−、−CO−、−C(OH)R8−、−C(=N−OR8)−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR8−、−N(COR8)−、−N(CO2R9)−、−N(SO2R9)−、−CO−O−、−O−CO−、−CO−NR8−、−NR8−CO−、−NR8−CO2−、−NR8−CO−NH−、−NR8−C(=NH)−NH−、−NR8−SO2−または−SO2−NR8−を示す。
(CH2)mおよび(CH2)nはハロゲン、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキルおよびヒドロキシから選択される1ないし5個の置換基で置換されていてもよく、mあるいはnが2以上のとき、(CH2)mおよび(CH2)nの一部の−CH2CH2−が−CH=CH−あるいは−C≡C−と置き換わっていてもよい。
R6およびR7は、同一または異なって水素原子またはC1−4アルキル基を示すか、あるいはR6とR7が結合し、窒素原子とともに3ないし8員の飽和あるいは不飽和の脂肪族複素環基を構築する。
R8は水素原子またはC1−4アルキルを、R9はC1−4アルキルを示す。)
からなる群から選択される1ないし5個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、C1−8アルキル基、C2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、カルバモイル基、C1−8アルキル−カルボニル基、C1−8アルキル−スルホニル基、C3−8シクロアルキル基、C6−18アリール基、C6−18アリール−C1−4アルキル基、C6−18アリール−カルボニル基、C6−18アリール−C1−4アルキル−カルボニル基、C6−18アリール−スルホニル基、複素環基、複素環−C1−4アルキル基、複素環−カルボニル基または複素環−C1−4アルキル−カルボニル基が好ましい。
R2bとしては、置換されていてもよいC1−8アルキル基などが好ましく、例えば、2位が置換されたエチルなどが挙げられる。置換されていてもよいC1−8アルキル基の置換基としては、上記置換基群の(g)−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Qなどが好ましく、特にmが0、Z2が−O−、Qがヒドロキシである、−O−(CH2)n−OHなどが好ましい。該式において、nは2が好ましい。
R2bで示される置換されていてもよいC1−8アルキル基の置換基としては、例えば、−O−CH2−CH2−OHなどが挙げられる。
(a)ハロゲン、
(b)オキソ、
(c)ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(d)−(CH2)m−Q、
(e)−(CH2)m−Z1−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(f)−(CH2)m−Z1−C3−8シクロアルキル、
(g)−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Q、
(h)−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Z1−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(i)−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Z1−C3−8シクロアルキル、
(j)−(CH2)m−Z1−置換されていてもよい複素環基(好ましくは、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環基)、
(k)−(CH2)m−Z2−C1−4アルコキシ、および
(l)−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Z1−(CH2)n−Z1−C1−4アルキル
(これらの式中、mは0から4の整数を、nは1から4の整数を、
Qはヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、−NR6R7、−CONR6R7、−OCONH2または−SO2NR6R7を、
Z1は−O−、−CO−、−C(OH)R8−、−C(=N−OR8)−、−S−、−SO−、−SO2−、−N(COR8)−、−N(CO2R9)−、−N(SO2R9)−、−CO−O−、−O−CO−、−CO−NR8−、−NR8−CO−、−NR8−CO2−、−NR8−CO−NH−、−NR8−SO2−または−NR8−C(=NH)−NH−を、
Z2は−O−、−CO−、−C(OH)R8−、−C(=N−OR8)−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR8−、−N(COR8)−、−N(CO2R9)−、−N(SO2R9)−、−CO−O−、−O−CO−、−CO−NR8−、−NR8−CO−、−NR8−CO2−、−NR8−CO−NH−、−NR8−C(=NH)−NH−、−NR8−SO2−または−SO2−NR8−を示す。
(CH2)mおよび(CH2)nはハロゲン、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキルおよびヒドロキシから選択される1ないし5個の置換基で置換されていてもよく、mあるいはnが2以上のとき、(CH2)mおよび(CH2)nの一部の−CH2CH2−が−CH=CH−あるいは−C≡C−と置き換わっていてもよい。
R6およびR7は、同一または異なって水素原子またはC1−4アルキル基を示すか、あるいはR6とR7が結合し、窒素原子とともに3ないし8員の飽和あるいは不飽和の脂肪族複素環基を構築する。
R8は水素原子またはC1−4アルキルを、R9はC1−4アルキルを示す。)
からなる群から選択される1ないし5個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、C1−8アルキル基、C2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、カルバモイル基、C1−8アルキル−カルボニル基、C1−8アルキル−スルホニル基、C3−8シクロアルキル基、C6−18アリール基、C6−18アリール−C1−4アルキル基、C6−18アリール−カルボニル基、C6−18アリール−C1−4アルキル−カルボニル基、C6−18アリール−スルホニル基、複素環基、複素環−C1−4アルキル基、複素環−カルボニル基または複素環−C1−4アルキル−カルボニル基が好ましい。
R2bとしては、置換されていてもよいC1−8アルキル基などが好ましく、例えば、2位が置換されたエチルなどが挙げられる。置換されていてもよいC1−8アルキル基の置換基としては、上記置換基群の(g)−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Qなどが好ましく、特にmが0、Z2が−O−、Qがヒドロキシである、−O−(CH2)n−OHなどが好ましい。該式において、nは2が好ましい。
R2bで示される置換されていてもよいC1−8アルキル基の置換基としては、例えば、−O−CH2−CH2−OHなどが挙げられる。
化合物(Ib)としては、
Bbがハロゲンで置換されていてもよいベンゼン環であり;
Cbがハロゲン、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキルおよびシアノから選択される1ないし5個の置換基で置換されていてもよいフェニル基であり;
R1bが(i)水素原子、または
(ii)ヒドロキシで置換されていてもよいC2−4アルケニル基であり;
R2bが
(i)
(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシ、
(c)C1−4アルコキシ、
(d)−O−(CH2)n−OH、
(e)−O−(CH2)n−O−C1−4アルキル、
(f)−CO−NR8−(CH2)n−OH、
(g)−NR6R7、および
(h)−NR8−(CH2)n−OH
(これらの式中、nは1から4の整数であり、R6およびR7は同一または異なって水素原子またはC1−4アルキル基であり、R8は水素原子またはC1−4アルキル基である)
から選択される置換基で置換されていてもよいC1−8アルキル基、
(ii)
(a)ヒドロキシを有していてもよいC1−4アルキル、
(b)カルボキシ、
(c)C1−4アルコキシ−カルボニル、
(d)ヒドロキシおよびC1−4アルキルから選ばれる置換基を有していてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環−カルボニル、および
(e)ヒドロキシおよびカルバモイルから選ばれる置換基を有していてもよいC1−4アルキル−カルバモイルから選択される置換基で置換されていてもよいC6−18アリール−C1−4アルキル基、
(iii)C1−4アルコキシで置換されていてもよいC6−18アリール−カルボニル基、
(iv)C1−4アルコキシで置換されていてもよいC6−18アリール−スルホニル基、または
(v)
(a)カルボキシ、および
(b)C1−4アルコキシ−カルボニル
から選択される置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環−C1−4アルキル基であり;
R3bが水素原子またはC1−6アルキル基であり;
あるいは、R2bとR3bが結合してC2−4アルキレンを構築してもよく;
ZbがC1−3アルキレン基である化合物が好ましい。
Bbがハロゲンで置換されていてもよいベンゼン環であり;
Cbがハロゲン、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキルおよびシアノから選択される1ないし5個の置換基で置換されていてもよいフェニル基であり;
R1bが(i)水素原子、または
(ii)ヒドロキシで置換されていてもよいC2−4アルケニル基であり;
R2bが
(i)
(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシ、
(c)C1−4アルコキシ、
(d)−O−(CH2)n−OH、
(e)−O−(CH2)n−O−C1−4アルキル、
(f)−CO−NR8−(CH2)n−OH、
(g)−NR6R7、および
(h)−NR8−(CH2)n−OH
(これらの式中、nは1から4の整数であり、R6およびR7は同一または異なって水素原子またはC1−4アルキル基であり、R8は水素原子またはC1−4アルキル基である)
から選択される置換基で置換されていてもよいC1−8アルキル基、
(ii)
(a)ヒドロキシを有していてもよいC1−4アルキル、
(b)カルボキシ、
(c)C1−4アルコキシ−カルボニル、
(d)ヒドロキシおよびC1−4アルキルから選ばれる置換基を有していてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環−カルボニル、および
(e)ヒドロキシおよびカルバモイルから選ばれる置換基を有していてもよいC1−4アルキル−カルバモイルから選択される置換基で置換されていてもよいC6−18アリール−C1−4アルキル基、
(iii)C1−4アルコキシで置換されていてもよいC6−18アリール−カルボニル基、
(iv)C1−4アルコキシで置換されていてもよいC6−18アリール−スルホニル基、または
(v)
(a)カルボキシ、および
(b)C1−4アルコキシ−カルボニル
から選択される置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環−C1−4アルキル基であり;
R3bが水素原子またはC1−6アルキル基であり;
あるいは、R2bとR3bが結合してC2−4アルキレンを構築してもよく;
ZbがC1−3アルキレン基である化合物が好ましい。
さらに、化合物(Ib)としては、
Bbがハロゲンで置換されていてもよいベンゼン環であり;
Cbがハロゲンおよびハロゲン化されていてもよいC1−4アルキルから選択される1ないし5個の置換基で置換されていてもよいフェニル基であり;
R1bが水素原子であり;
R2bが
(a)ヒドロキシ、
(b)−O−(CH2)n−OH、
(c)−O−(CH2)n−O−C1−4アルキル、
(d)−CO−NR8−(CH2)n−OH、
(e)−NR6R7、および
(f)−NR8−(CH2)n−OH
(これらの式中、nは1から4の整数であり、R6およびR7は同一または異なって水素原子またはC1−4アルキル基であり、R8は水素原子またはC1−4アルキル基である)
から選択される置換基で置換されていてもよいC1−8アルキル基であり;
R3bが水素原子またはC1−6アルキル基であり;
ZbがC1−3アルキレン基である化合物が好ましい。
Bbがハロゲンで置換されていてもよいベンゼン環であり;
Cbがハロゲンおよびハロゲン化されていてもよいC1−4アルキルから選択される1ないし5個の置換基で置換されていてもよいフェニル基であり;
R1bが水素原子であり;
R2bが
(a)ヒドロキシ、
(b)−O−(CH2)n−OH、
(c)−O−(CH2)n−O−C1−4アルキル、
(d)−CO−NR8−(CH2)n−OH、
(e)−NR6R7、および
(f)−NR8−(CH2)n−OH
(これらの式中、nは1から4の整数であり、R6およびR7は同一または異なって水素原子またはC1−4アルキル基であり、R8は水素原子またはC1−4アルキル基である)
から選択される置換基で置換されていてもよいC1−8アルキル基であり;
R3bが水素原子またはC1−6アルキル基であり;
ZbがC1−3アルキレン基である化合物が好ましい。
特に、化合物(Ib)としては、
Bbがハロゲンで置換されていてもよいベンゼン環であり;
Cbがハロゲンおよびハロゲン化されていてもよいC1−4アルキルから選択される1ないし5個の置換基で置換されていてもよいフェニル基であり;
R1bが水素原子であり;
R2bが
(a)−O−(CH2)n−OH、
(b)−O−(CH2)n−O−C1−4アルキル、および
(c)−CO−NR8−(CH2)n−OH
(これらの式中、nは1から4の整数であり、R8は水素原子またはC1−4アルキル基である)
から選択される置換基で置換されたC1−8アルキル基であり;
R3bが水素原子またはC1−6アルキル基であり;
Zbがメチレン基である化合物が好ましい。
R8としては、水素原子、メチル、エチルなどが好ましく、特に水素原子が好ましい。
Bbがハロゲンで置換されていてもよいベンゼン環であり;
Cbがハロゲンおよびハロゲン化されていてもよいC1−4アルキルから選択される1ないし5個の置換基で置換されていてもよいフェニル基であり;
R1bが水素原子であり;
R2bが
(a)−O−(CH2)n−OH、
(b)−O−(CH2)n−O−C1−4アルキル、および
(c)−CO−NR8−(CH2)n−OH
(これらの式中、nは1から4の整数であり、R8は水素原子またはC1−4アルキル基である)
から選択される置換基で置換されたC1−8アルキル基であり;
R3bが水素原子またはC1−6アルキル基であり;
Zbがメチレン基である化合物が好ましい。
R8としては、水素原子、メチル、エチルなどが好ましく、特に水素原子が好ましい。
〔化合物(Ic)〕
式:
式:
[式中、R1cは水素原子または炭素原子、窒素原子もしくは酸素原子を介して結合し、置換されていてもよい基を、
R2cは炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を表す。
あるいは、R1cとR2c、またはR2cとR3cはそれぞれ結合し、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。
R3cは水素原子または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表すか、あるいはR3cは隣接するフェニル基の炭素原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。
Bcは置換されていてもよいベンゼン環を、Ccは置換されていてもよい複素環基を表す。]で表される化合物。
R2cは炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を表す。
あるいは、R1cとR2c、またはR2cとR3cはそれぞれ結合し、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。
R3cは水素原子または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表すか、あるいはR3cは隣接するフェニル基の炭素原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。
Bcは置換されていてもよいベンゼン環を、Ccは置換されていてもよい複素環基を表す。]で表される化合物。
R1cで表される「炭素原子、窒素原子もしくは酸素原子を介して結合し、置換されていてもよい基」としては、R1で表される「炭素原子、窒素原子もしくは酸素原子を介して結合し、置換されていてもよい基」と同様のものが用いられる。
R2cで表される「炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基」としては、R2で表される「炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基」と同様のものが用いられる。
R1cとR2c、またはR2cとR3cがそれぞれ結合して構築する「置換されていてもよい環構造」としては、R1とR2、またはR2とR3がそれぞれ結合して構築する「置換されていてもよい環構造」と同様のものが用いられる。
R3cで表される「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」としては、R3で表される「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」と同様のものが用いられる。
R2cで表される「炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基」としては、R2で表される「炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基」と同様のものが用いられる。
R1cとR2c、またはR2cとR3cがそれぞれ結合して構築する「置換されていてもよい環構造」としては、R1とR2、またはR2とR3がそれぞれ結合して構築する「置換されていてもよい環構造」と同様のものが用いられる。
R3cで表される「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」としては、R3で表される「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」と同様のものが用いられる。
R3cが隣接するフェニル基の炭素原子と結合して構築する「置換されていてもよい環構造」としては、R3が隣接するフェニル基の炭素原子と結合して構築する「置換されていてもよい環構造」と同様のものが用いられる。
Bcで表される「置換されていてもよいベンゼン環」としては、Baで表される「置換されていてもよいベンゼン環」と同様のものが用いられる。
Ccで表される「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」としては、前記した「複素環基」が用いられ、なかでも窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環基が好ましく用いられる。具体的には、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、フラザニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなどの5または6員の芳香族単環式複素環基、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾリル等の3ないし8員(好ましくは5または6員)の飽和あるいは不飽和(好ましくは飽和)の脂肪族複素環基が用いられ、特に、ピリジル、ピリミジニル、ピペリジル(特に、4−ピペリジル)などが好ましい。
Ccで表される「置換されていてもよい複素環基」の「置換基」としては、Caで表される「置換されていてもよいC6−18アリール基」の「置換基」と同様のものが用いられる。
Bcで表される「置換されていてもよいベンゼン環」としては、Baで表される「置換されていてもよいベンゼン環」と同様のものが用いられる。
Ccで表される「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」としては、前記した「複素環基」が用いられ、なかでも窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環基が好ましく用いられる。具体的には、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、フラザニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなどの5または6員の芳香族単環式複素環基、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾリル等の3ないし8員(好ましくは5または6員)の飽和あるいは不飽和(好ましくは飽和)の脂肪族複素環基が用いられ、特に、ピリジル、ピリミジニル、ピペリジル(特に、4−ピペリジル)などが好ましい。
Ccで表される「置換されていてもよい複素環基」の「置換基」としては、Caで表される「置換されていてもよいC6−18アリール基」の「置換基」と同様のものが用いられる。
R2cとしては、
(a)ハロゲン、
(b)オキソ、
(c)ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(d)−(CH2)m−Q、
(e)−(CH2)m−Z1−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(f)−(CH2)m−Z1−C3−8シクロアルキル、
(g)−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Q、
(h)−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Z1−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(i)−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Z1−C3−8シクロアルキル、
(j)−(CH2)m−Z1−置換されていてもよい複素環基(好ましくは、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環基)、
(k)−(CH2)m−Z2−C1−4アルコキシ、および
(l)−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Z1−(CH2)n−Z1−C1−4アルキル
(これらの式中、mは0から4の整数を、nは1から4の整数を、
Qはヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、−NR6R7、−CONR6R7または−SO2NR6R7を、
Z1は−O−、−CO−、−C(OH)R8−、−C(=N−OR8)−、−S−、−SO−、−SO2−、−N(COR8)−、−N(CO2R9)−、−N(SO2R9)−、−CO−O−、−O−CO−、−CO−NR8−、−NR8−CO−、−NR8−CO2−、−NR8−CO−NH−、−NR8−SO2−または−NR8−C(=NH)−NH−を、
Z2は−O−、−CO−、−C(OH)R8−、−C(=N−OR8)−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR8−、−N(COR8)−、−N(CO2R9)−、−N(SO2R9)−、−CO−O−、−O−CO−、−CO−NR8−、−NR8−CO−、−NR8−CO2−、−NR8−CO−NH−、−NR8−C(=NH)−NH−、−NR8−SO2−または−SO2−NR8−を示す。
(CH2)mおよび(CH2)nはハロゲン、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキルおよびヒドロキシから選択される1ないし5個の置換基で置換されていてもよく、mあるいはnが2以上のとき、(CH2)mおよび(CH2)nの一部の−CH2CH2−が−CH=CH−と置き換わっていてもよい。
R6およびR7は、同一または異なって水素原子またはC1−4アルキル基を示すか、あるいはR6とR7が結合し、窒素原子とともに3ないし8員の飽和あるいは不飽和の脂肪族複素環基を構築する。
R8は水素原子またはC1−4アルキルを、R9はC1−4アルキルを示す。)
からなる群から選択される1ないし5個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、C1−8アルキル基、C2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、カルバモイル基、C1−8アルキル−カルボニル基、C1−8アルキル−スルホニル基、C3−8シクロアルキル基、C6−18アリール基、C6−18アリール−C1−4アルキル基、C6−18アリール−カルボニル基、C6−18アリール−C1−4アルキル−カルボニル基、C6−18アリール−スルホニル基、複素環基、複素環−C1−4アルキル基、複素環−カルボニル基または複素環−C1−4アルキル−カルボニル基が好ましい。
(a)ハロゲン、
(b)オキソ、
(c)ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(d)−(CH2)m−Q、
(e)−(CH2)m−Z1−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(f)−(CH2)m−Z1−C3−8シクロアルキル、
(g)−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Q、
(h)−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Z1−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(i)−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Z1−C3−8シクロアルキル、
(j)−(CH2)m−Z1−置換されていてもよい複素環基(好ましくは、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環基)、
(k)−(CH2)m−Z2−C1−4アルコキシ、および
(l)−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Z1−(CH2)n−Z1−C1−4アルキル
(これらの式中、mは0から4の整数を、nは1から4の整数を、
Qはヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、−NR6R7、−CONR6R7または−SO2NR6R7を、
Z1は−O−、−CO−、−C(OH)R8−、−C(=N−OR8)−、−S−、−SO−、−SO2−、−N(COR8)−、−N(CO2R9)−、−N(SO2R9)−、−CO−O−、−O−CO−、−CO−NR8−、−NR8−CO−、−NR8−CO2−、−NR8−CO−NH−、−NR8−SO2−または−NR8−C(=NH)−NH−を、
Z2は−O−、−CO−、−C(OH)R8−、−C(=N−OR8)−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR8−、−N(COR8)−、−N(CO2R9)−、−N(SO2R9)−、−CO−O−、−O−CO−、−CO−NR8−、−NR8−CO−、−NR8−CO2−、−NR8−CO−NH−、−NR8−C(=NH)−NH−、−NR8−SO2−または−SO2−NR8−を示す。
(CH2)mおよび(CH2)nはハロゲン、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキルおよびヒドロキシから選択される1ないし5個の置換基で置換されていてもよく、mあるいはnが2以上のとき、(CH2)mおよび(CH2)nの一部の−CH2CH2−が−CH=CH−と置き換わっていてもよい。
R6およびR7は、同一または異なって水素原子またはC1−4アルキル基を示すか、あるいはR6とR7が結合し、窒素原子とともに3ないし8員の飽和あるいは不飽和の脂肪族複素環基を構築する。
R8は水素原子またはC1−4アルキルを、R9はC1−4アルキルを示す。)
からなる群から選択される1ないし5個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、C1−8アルキル基、C2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、カルバモイル基、C1−8アルキル−カルボニル基、C1−8アルキル−スルホニル基、C3−8シクロアルキル基、C6−18アリール基、C6−18アリール−C1−4アルキル基、C6−18アリール−カルボニル基、C6−18アリール−C1−4アルキル−カルボニル基、C6−18アリール−スルホニル基、複素環基、複素環−C1−4アルキル基、複素環−カルボニル基または複素環−C1−4アルキル−カルボニル基が好ましい。
化合物(Ic)としては、
Bcがハロゲンおよびハロゲン化されていてもよいC1−4アルキルから選択される1ないし4個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環であり;
Ccが(i)ハロゲン、
(ii)C1−4アルキル、
(iii)C1−4アルキル−カルボニル、
(iv)ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ−カルボニル、
(v)C3−8シクロアルキル−カルボニル、および
(vi)
(a)ハロゲン化されていてもよいC1−8アルキル、
(b)C3−8シクロアルキル、および
(c)ハロゲン、C1−4アルキルおよびC1−4アルコキシから選択される置換基で置換されていてもよいC6−18アリール
から選択される置換基で置換されていてもよいカルバモイル基
から選択される1ないし5個の置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環基(例、ピリジル、ピリミジル、4−ピペリジル)であり;
R1cが(i)水素原子、
(ii)ヒドロキシで置換されていてもよいC2−4アルケニル基、または
(iii)窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環基であり;
R2cが
(i)
(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシ、
(c)C1−4アルコキシ、
(d)カルボキシ、
(e)C1−4アルコキシ−カルボニル、
(f)−O−(CH2)n−OH、
(g)−O−(CH2)n−O−C1−4アルキル、
(h)−CO−NR8−(CH2)n−OH、および
(i)−NR8−CO−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル
(これらの式中、nは1から4の整数であり、R8は水素原子またはC1−4アルキル基である)
から選択される置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル基、または
(ii)ヒドロキシを有していてもよいC1−4アルキルで置換されていてもよいC6−18アリール−C1−4アルキル基であり;
R3cが水素原子またはC1−6アルキル基であり;
あるいは、R2cとR3cが結合してC2−4アルキレンを構築してもよい化合物が好ましい。
Bcがハロゲンおよびハロゲン化されていてもよいC1−4アルキルから選択される1ないし4個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環であり;
Ccが(i)ハロゲン、
(ii)C1−4アルキル、
(iii)C1−4アルキル−カルボニル、
(iv)ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ−カルボニル、
(v)C3−8シクロアルキル−カルボニル、および
(vi)
(a)ハロゲン化されていてもよいC1−8アルキル、
(b)C3−8シクロアルキル、および
(c)ハロゲン、C1−4アルキルおよびC1−4アルコキシから選択される置換基で置換されていてもよいC6−18アリール
から選択される置換基で置換されていてもよいカルバモイル基
から選択される1ないし5個の置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環基(例、ピリジル、ピリミジル、4−ピペリジル)であり;
R1cが(i)水素原子、
(ii)ヒドロキシで置換されていてもよいC2−4アルケニル基、または
(iii)窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環基であり;
R2cが
(i)
(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシ、
(c)C1−4アルコキシ、
(d)カルボキシ、
(e)C1−4アルコキシ−カルボニル、
(f)−O−(CH2)n−OH、
(g)−O−(CH2)n−O−C1−4アルキル、
(h)−CO−NR8−(CH2)n−OH、および
(i)−NR8−CO−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル
(これらの式中、nは1から4の整数であり、R8は水素原子またはC1−4アルキル基である)
から選択される置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル基、または
(ii)ヒドロキシを有していてもよいC1−4アルキルで置換されていてもよいC6−18アリール−C1−4アルキル基であり;
R3cが水素原子またはC1−6アルキル基であり;
あるいは、R2cとR3cが結合してC2−4アルキレンを構築してもよい化合物が好ましい。
さらに、化合物(Ic)としては、
BcがハロゲンおよびC1−4アルキルから選択される1ないし4個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環であり;
Ccが(i)C1−4アルキル、
(ii)C1−4アルキル−カルボニル、
(iii)ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキコキシ−カルボニル、
(iv)C3−8シクロアルキル−カルボニル、および
(v)
(a)ハロゲン化されていてもよいC1−8アルキル、
(b)C3−8シクロアルキル、および
(c)ハロゲンで置換されていてもよいC6−18アリール
から選択される置換基で置換されていてもよいカルバモイル基
から選択される1ないし5個の置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環基であり;
R1cが水素原子であり;
R2cが(a)ヒドロキシ、
(b)C1−4アルコキシ、
(c)−O−(CH2)n−OH、
(d)−O−(CH2)n−O−C1−4アルキル、および
(e)−NR8−CO−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル
(これらの式中、nは1から4の整数であり、R8は水素原子またはC1−4アルキル基である)
から選択される置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル基であり;
R3cが水素原子またはC1−6アルキル基である化合物が好ましく、
特に、R2cが(a)−O−(CH2)n−OH、および
(b)−O−(CH2)n−O−C1−4アルキル
(これらの式中、nは1から4の整数である)
から選択される置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル基である場合が好ましい。
BcがハロゲンおよびC1−4アルキルから選択される1ないし4個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環であり;
Ccが(i)C1−4アルキル、
(ii)C1−4アルキル−カルボニル、
(iii)ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキコキシ−カルボニル、
(iv)C3−8シクロアルキル−カルボニル、および
(v)
(a)ハロゲン化されていてもよいC1−8アルキル、
(b)C3−8シクロアルキル、および
(c)ハロゲンで置換されていてもよいC6−18アリール
から選択される置換基で置換されていてもよいカルバモイル基
から選択される1ないし5個の置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環基であり;
R1cが水素原子であり;
R2cが(a)ヒドロキシ、
(b)C1−4アルコキシ、
(c)−O−(CH2)n−OH、
(d)−O−(CH2)n−O−C1−4アルキル、および
(e)−NR8−CO−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル
(これらの式中、nは1から4の整数であり、R8は水素原子またはC1−4アルキル基である)
から選択される置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル基であり;
R3cが水素原子またはC1−6アルキル基である化合物が好ましく、
特に、R2cが(a)−O−(CH2)n−OH、および
(b)−O−(CH2)n−O−C1−4アルキル
(これらの式中、nは1から4の整数である)
から選択される置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル基である場合が好ましい。
〔化合物(Id)〕
式:
式:
[式中、R1dは水素原子または炭素原子、窒素原子もしくは酸素原子を介して結合し、置換されていてもよい基を、
R2dは炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を表す。
あるいは、R1dとR2d、またはR2dとR3dはそれぞれ結合し、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。
R3dは水素原子または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表すか、あるいはR3dは隣接するフェニル基の炭素原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。
Bdは置換されていてもよいベンゼン環を、Cdは置換されていてもよい複素環基を、
Zdは置換されていてもよいC1−3アルキレン基を表す。]で表される化合物。
R2dは炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を表す。
あるいは、R1dとR2d、またはR2dとR3dはそれぞれ結合し、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。
R3dは水素原子または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表すか、あるいはR3dは隣接するフェニル基の炭素原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。
Bdは置換されていてもよいベンゼン環を、Cdは置換されていてもよい複素環基を、
Zdは置換されていてもよいC1−3アルキレン基を表す。]で表される化合物。
R1dで表される「炭素原子、窒素原子もしくは酸素原子を介して結合し、置換されていてもよい基」としては、R1で表される「炭素原子、窒素原子もしくは酸素原子を介して結合し、置換されていてもよい基」と同様のものが用いられる。
R2dで表される「炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基」としては、R2で表される「炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基」と同様のものが用いられる。
R1dとR2d、またはR2dとR3dがそれぞれ結合して構築する「置換されていてもよい環構造」としては、R1とR2、またはR2とR3がそれぞれ結合して構築する「置換されていてもよい環構造」と同様のものが用いられる。
R3dで表される「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」としては、R3で表される「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」と同様のものが用いられる。
R3dが隣接するフェニル基の炭素原子と結合して構築する「置換されていてもよい環構造」としては、R3が隣接するフェニル基の炭素原子と結合して構築する「置換されていてもよい環構造」と同様のものが用いられる。
Bdで表される「置換されていてもよいベンゼン環」としては、Baで表される「置換されていてもよいベンゼン環」と同様のものが用いられる。
Cdで表される「置換されていてもよい複素環基」としては、Ccで表される「置換されていてもよい複素環基」と同様のものが用いられる。
Zdで表される「置換されていてもよいC1−3アルキレン基」としては、Zbで表される「置換されていてもよいC1−3アルキレン基」と同様のものが用いられる。
R2dで表される「炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基」としては、R2で表される「炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基」と同様のものが用いられる。
R1dとR2d、またはR2dとR3dがそれぞれ結合して構築する「置換されていてもよい環構造」としては、R1とR2、またはR2とR3がそれぞれ結合して構築する「置換されていてもよい環構造」と同様のものが用いられる。
R3dで表される「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」としては、R3で表される「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」と同様のものが用いられる。
R3dが隣接するフェニル基の炭素原子と結合して構築する「置換されていてもよい環構造」としては、R3が隣接するフェニル基の炭素原子と結合して構築する「置換されていてもよい環構造」と同様のものが用いられる。
Bdで表される「置換されていてもよいベンゼン環」としては、Baで表される「置換されていてもよいベンゼン環」と同様のものが用いられる。
Cdで表される「置換されていてもよい複素環基」としては、Ccで表される「置換されていてもよい複素環基」と同様のものが用いられる。
Zdで表される「置換されていてもよいC1−3アルキレン基」としては、Zbで表される「置換されていてもよいC1−3アルキレン基」と同様のものが用いられる。
R2dとしては、
(a)ハロゲン、
(b)オキソ、
(c)ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(d)−(CH2)m−Q、
(e)−(CH2)m−Z1−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(f)−(CH2)m−Z1−C3−8シクロアルキル、
(g)−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Q、
(h)−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Z1−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(i)−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Z1−C3−8シクロアルキル、
(j)−(CH2)m−Z1−置換されていてもよい複素環基(好ましくは、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環基)、
(k)−(CH2)m−Z2−C1−4アルコキシ、および
(l)−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Z1−(CH2)n−Z1−C1−4アルキル
(これらの式中、mは0から4の整数を、nは1から4の整数を、
Qはヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、−NR6R7、−CONR6R7または−SO2NR6R7を、
Z1は−O−、−CO−、−C(OH)R8−、−C(=N−OR8)−、−S−、−SO−、−SO2−、−N(COR8)−、−N(CO2R9)−、−N(SO2R9)−、−CO−O−、−O−CO−、−CO−NR8−、−NR8−CO−、−NR8−CO2−、−NR8−CO−NH−、−NR8−SO2−または−NR8−C(=NH)−NH−を、
Z2は−O−、−CO−、−C(OH)R8−、−C(=N−OR8)−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR8−、−N(COR8)−、−N(CO2R9)−、−N(SO2R9)−、−CO−O−、−O−CO−、−CO−NR8−、−NR8−CO−、−NR8−CO2−、−NR8−CO−NH−、−NR8−C(=NH)−NH−、−NR8−SO2−または−SO2−NR8−を示す。
(CH2)mおよび(CH2)nはハロゲン、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキルおよびヒドロキシから選択される1ないし5個の置換基で置換されていてもよく、mあるいはnが2以上のとき、(CH2)mおよび(CH2)nの一部の−CH2CH2−が−CH=CH−と置き換わっていてもよい。
R6およびR7は、同一または異なって水素原子またはC1−4アルキル基を示すか、あるいはR6とR7が結合し、窒素原子とともに3ないし8員の飽和あるいは不飽和の脂肪族複素環基を構築する。
R8は水素原子またはC1−4アルキルを、R9はC1−4アルキルを示す。)
からなる群から選択される1ないし5個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、C1−8アルキル基、C2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、カルバモイル基、C1−8アルキル−カルボニル基、C1−8アルキル−スルホニル基、C3−8シクロアルキル基、C6−18アリール基、C6−18アリール−C1−4アルキル基、C6−18アリール−カルボニル基、C6−18アリール−C1−4アルキル−カルボニル基、C6−18アリール−スルホニル基、複素環基、複素環−C1−4アルキル基、複素環−カルボニル基または複素環−C1−4アルキル−カルボニル基が好ましい。
(a)ハロゲン、
(b)オキソ、
(c)ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(d)−(CH2)m−Q、
(e)−(CH2)m−Z1−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(f)−(CH2)m−Z1−C3−8シクロアルキル、
(g)−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Q、
(h)−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Z1−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(i)−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Z1−C3−8シクロアルキル、
(j)−(CH2)m−Z1−置換されていてもよい複素環基(好ましくは、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環基)、
(k)−(CH2)m−Z2−C1−4アルコキシ、および
(l)−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Z1−(CH2)n−Z1−C1−4アルキル
(これらの式中、mは0から4の整数を、nは1から4の整数を、
Qはヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、−NR6R7、−CONR6R7または−SO2NR6R7を、
Z1は−O−、−CO−、−C(OH)R8−、−C(=N−OR8)−、−S−、−SO−、−SO2−、−N(COR8)−、−N(CO2R9)−、−N(SO2R9)−、−CO−O−、−O−CO−、−CO−NR8−、−NR8−CO−、−NR8−CO2−、−NR8−CO−NH−、−NR8−SO2−または−NR8−C(=NH)−NH−を、
Z2は−O−、−CO−、−C(OH)R8−、−C(=N−OR8)−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR8−、−N(COR8)−、−N(CO2R9)−、−N(SO2R9)−、−CO−O−、−O−CO−、−CO−NR8−、−NR8−CO−、−NR8−CO2−、−NR8−CO−NH−、−NR8−C(=NH)−NH−、−NR8−SO2−または−SO2−NR8−を示す。
(CH2)mおよび(CH2)nはハロゲン、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキルおよびヒドロキシから選択される1ないし5個の置換基で置換されていてもよく、mあるいはnが2以上のとき、(CH2)mおよび(CH2)nの一部の−CH2CH2−が−CH=CH−と置き換わっていてもよい。
R6およびR7は、同一または異なって水素原子またはC1−4アルキル基を示すか、あるいはR6とR7が結合し、窒素原子とともに3ないし8員の飽和あるいは不飽和の脂肪族複素環基を構築する。
R8は水素原子またはC1−4アルキルを、R9はC1−4アルキルを示す。)
からなる群から選択される1ないし5個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、C1−8アルキル基、C2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、カルバモイル基、C1−8アルキル−カルボニル基、C1−8アルキル−スルホニル基、C3−8シクロアルキル基、C6−18アリール基、C6−18アリール−C1−4アルキル基、C6−18アリール−カルボニル基、C6−18アリール−C1−4アルキル−カルボニル基、C6−18アリール−スルホニル基、複素環基、複素環−C1−4アルキル基、複素環−カルボニル基または複素環−C1−4アルキル−カルボニル基が好ましい。
化合物(Id)としては、
Bdがハロゲンで置換されていてもよいベンゼン環であり;
Cdが窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環基であり;
R1dが水素原子であり;
R2dが
(i)
(a)C1−4アルコキシ
(b)−O−(CH2)n−OH、および
(c)−NR8−CO−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル
(これらの式中、nは1から4の整数であり、R8は水素原子またはC1−4アルキル基である)
から選択される置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、または
(ii)
(a)カルボキシ、および
(b)C1−4アルコキシ−カルボニル
から選択される置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環−C1−4アルキル基であり;
R3dが水素原子またはC1−6アルキル基であり;
ZdがC1−3アルキレン基である化合物が好ましい。
Bdがハロゲンで置換されていてもよいベンゼン環であり;
Cdが窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環基であり;
R1dが水素原子であり;
R2dが
(i)
(a)C1−4アルコキシ
(b)−O−(CH2)n−OH、および
(c)−NR8−CO−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル
(これらの式中、nは1から4の整数であり、R8は水素原子またはC1−4アルキル基である)
から選択される置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、または
(ii)
(a)カルボキシ、および
(b)C1−4アルコキシ−カルボニル
から選択される置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環−C1−4アルキル基であり;
R3dが水素原子またはC1−6アルキル基であり;
ZdがC1−3アルキレン基である化合物が好ましい。
さらに、化合物(Id)としては、
Bdがハロゲンで置換されていてもよいベンゼン環であり;
Cdが窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環基であり;
R1dが水素原子であり、
R2dがC1−4アルコキシで置換されていてもよいC1−4アルキル基であり、
R3dが水素原子またはC1−6アルキル基であり;
Zdがメチレン基である化合物が好ましい。
Bdがハロゲンで置換されていてもよいベンゼン環であり;
Cdが窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環基であり;
R1dが水素原子であり、
R2dがC1−4アルコキシで置換されていてもよいC1−4アルキル基であり、
R3dが水素原子またはC1−6アルキル基であり;
Zdがメチレン基である化合物が好ましい。
〔化合物(Ie)〕
式:
式:
[式中、R2eは炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を表す。
あるいは、R2eとR3eは結合し、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。
R3eは水素原子または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表すか、あるいはR3eは隣接するフェニル基の炭素原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。
Beは置換されていてもよいベンゼン環を、Ceは置換されていてもよいC6−18アリール基を表す。]で表される化合物。
あるいは、R2eとR3eは結合し、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。
R3eは水素原子または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表すか、あるいはR3eは隣接するフェニル基の炭素原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。
Beは置換されていてもよいベンゼン環を、Ceは置換されていてもよいC6−18アリール基を表す。]で表される化合物。
R2eで表される「炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基」としては、R2で表される「炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基」と同様のものが用いられる。
R2eとR3eが結合して構築する「置換されていてもよい環構造」としては、R2とR3が結合して構築する「置換されていてもよい環構造」と同様のものが用いられる。
R3eで表される「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」としては、R3で表される「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」と同様のものが用いられる。
R3eが隣接するフェニル基の炭素原子と結合して構築する「置換されていてもよい環構造」としては、R3が隣接するフェニル基の炭素原子と結合して構築する「置換されていてもよい環構造」と同様のものが用いられる。
Beで表される「置換されていてもよいベンゼン環」としては、Baで表される「置換されていてもよいベンゼン環」と同様のものが用いられる。
Ceで表される「置換されていてもよいC6−18アリール基」としては、Caで表される「置換されていてもよいC6−18アリール基」と同様のものが用いられる。
R2eとR3eが結合して構築する「置換されていてもよい環構造」としては、R2とR3が結合して構築する「置換されていてもよい環構造」と同様のものが用いられる。
R3eで表される「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」としては、R3で表される「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」と同様のものが用いられる。
R3eが隣接するフェニル基の炭素原子と結合して構築する「置換されていてもよい環構造」としては、R3が隣接するフェニル基の炭素原子と結合して構築する「置換されていてもよい環構造」と同様のものが用いられる。
Beで表される「置換されていてもよいベンゼン環」としては、Baで表される「置換されていてもよいベンゼン環」と同様のものが用いられる。
Ceで表される「置換されていてもよいC6−18アリール基」としては、Caで表される「置換されていてもよいC6−18アリール基」と同様のものが用いられる。
R2eとしては、
(a)ハロゲン、
(b)オキソ、
(c)ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(d)−(CH2)m−Q、
(e)−(CH2)m−Z1−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(f)−(CH2)m−Z1−C3−8シクロアルキル、
(g)−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Q、
(h)−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Z1−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(i)−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Z1−C3−8シクロアルキル、
(j)−(CH2)m−Z1−置換されていてもよい複素環基(好ましくは、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環基)、
(k)−(CH2)m−Z2−C1−4アルコキシ、および
(l)−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Z1−(CH2)n−Z1−C1−4アルキル
(これらの式中、mは0から4の整数を、nは1から4の整数を、
Qはヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、−NR6R7、−CONR6R7または−SO2NR6R7を、
Z1は−O−、−CO−、−C(OH)R8−、−C(=N−OR8)−、−S−、−SO−、−SO2−、−N(COR8)−、−N(CO2R9)−、−N(SO2R9)−、−CO−O−、−O−CO−、−CO−NR8−、−NR8−CO−、−NR8−CO2−、−NR8−CO−NH−、−NR8−SO2−または−NR8−C(=NH)−NH−を、
Z2は−O−、−CO−、−C(OH)R8−、−C(=N−OR8)−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR8−、−N(COR8)−、−N(CO2R9)−、−N(SO2R9)−、−CO−O−、−O−CO−、−CO−NR8−、−NR8−CO−、−NR8−CO2−、−NR8−CO−NH−、−NR8−C(=NH)−NH−、−NR8−SO2−または−SO2−NR8−を示す。
(CH2)mおよび(CH2)nはハロゲン、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキルおよびヒドロキシから選択される1ないし5個の置換基で置換されていてもよく、mあるいはnが2以上のとき、(CH2)mおよび(CH2)nの一部の−CH2CH2−が−CH=CH−と置き換わっていてもよい。
R6およびR7は、同一または異なって水素原子またはC1−4アルキル基を示すか、あるいはR6とR7が結合し、窒素原子とともに3ないし8員の飽和あるいは不飽和の脂肪族複素環基を構築する。
R8は水素原子またはC1−4アルキルを、R9はC1−4アルキルを示す。)
からなる群から選択される1ないし5個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、C1−8アルキル基、C2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、カルバモイル基、C1−8アルキル−カルボニル基、C1−8アルキル−スルホニル基、C3−8シクロアルキル基、C6−18アリール基、C6−18アリール−C1−4アルキル基、C6−18アリール−カルボニル基、C6−18アリール−C1−4アルキル−カルボニル基、C6−18アリール−スルホニル基、複素環基、複素環−C1−4アルキル基、複素環−カルボニル基または複素環−C1−4アルキル−カルボニル基が好ましい。
(a)ハロゲン、
(b)オキソ、
(c)ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(d)−(CH2)m−Q、
(e)−(CH2)m−Z1−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(f)−(CH2)m−Z1−C3−8シクロアルキル、
(g)−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Q、
(h)−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Z1−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(i)−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Z1−C3−8シクロアルキル、
(j)−(CH2)m−Z1−置換されていてもよい複素環基(好ましくは、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環基)、
(k)−(CH2)m−Z2−C1−4アルコキシ、および
(l)−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Z1−(CH2)n−Z1−C1−4アルキル
(これらの式中、mは0から4の整数を、nは1から4の整数を、
Qはヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、−NR6R7、−CONR6R7または−SO2NR6R7を、
Z1は−O−、−CO−、−C(OH)R8−、−C(=N−OR8)−、−S−、−SO−、−SO2−、−N(COR8)−、−N(CO2R9)−、−N(SO2R9)−、−CO−O−、−O−CO−、−CO−NR8−、−NR8−CO−、−NR8−CO2−、−NR8−CO−NH−、−NR8−SO2−または−NR8−C(=NH)−NH−を、
Z2は−O−、−CO−、−C(OH)R8−、−C(=N−OR8)−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR8−、−N(COR8)−、−N(CO2R9)−、−N(SO2R9)−、−CO−O−、−O−CO−、−CO−NR8−、−NR8−CO−、−NR8−CO2−、−NR8−CO−NH−、−NR8−C(=NH)−NH−、−NR8−SO2−または−SO2−NR8−を示す。
(CH2)mおよび(CH2)nはハロゲン、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキルおよびヒドロキシから選択される1ないし5個の置換基で置換されていてもよく、mあるいはnが2以上のとき、(CH2)mおよび(CH2)nの一部の−CH2CH2−が−CH=CH−と置き換わっていてもよい。
R6およびR7は、同一または異なって水素原子またはC1−4アルキル基を示すか、あるいはR6とR7が結合し、窒素原子とともに3ないし8員の飽和あるいは不飽和の脂肪族複素環基を構築する。
R8は水素原子またはC1−4アルキルを、R9はC1−4アルキルを示す。)
からなる群から選択される1ないし5個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、C1−8アルキル基、C2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、カルバモイル基、C1−8アルキル−カルボニル基、C1−8アルキル−スルホニル基、C3−8シクロアルキル基、C6−18アリール基、C6−18アリール−C1−4アルキル基、C6−18アリール−カルボニル基、C6−18アリール−C1−4アルキル−カルボニル基、C6−18アリール−スルホニル基、複素環基、複素環−C1−4アルキル基、複素環−カルボニル基または複素環−C1−4アルキル−カルボニル基が好ましい。
化合物(Ie)としては、
Beがハロゲンで置換されていてもよいベンゼン環であり;
Ceがハロゲン化されていてもよいC1−4アルキルで置換されていてもよいフェニル基であり;
R2eが−O−(CH2)n−OH(式中、nは1から4の整数である)で置換されていてもよいC1−4アルキル基である化合物が好ましい。
さらに、化合物(Ie)としては、
Beがハロゲンで置換されていてもよいベンゼン環であり;
Ceがハロゲン化されていてもよいC1−4アルキルで置換されていてもよいフェニル基であり;
R2eが−O−(CH2)n−OH(式中、nは1から4の整数である)で置換されたC1−4アルキル基である化合物が好ましい。
Beがハロゲンで置換されていてもよいベンゼン環であり;
Ceがハロゲン化されていてもよいC1−4アルキルで置換されていてもよいフェニル基であり;
R2eが−O−(CH2)n−OH(式中、nは1から4の整数である)で置換されていてもよいC1−4アルキル基である化合物が好ましい。
さらに、化合物(Ie)としては、
Beがハロゲンで置換されていてもよいベンゼン環であり;
Ceがハロゲン化されていてもよいC1−4アルキルで置換されていてもよいフェニル基であり;
R2eが−O−(CH2)n−OH(式中、nは1から4の整数である)で置換されたC1−4アルキル基である化合物が好ましい。
〔化合物(If)〕
式:
式:
[式中、R2fは炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を表す。
あるいは、R2fとR3fは結合し、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。
R3fは水素原子または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表すか、あるいはR3fは隣接するフェニル基の炭素原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。
Bfは置換されていてもよいベンゼン環を、Cfは置換されていてもよいC6−18アリール基を、
Zfは置換されていてもよいC1−3アルキレン基を表す。]で表される化合物。
あるいは、R2fとR3fは結合し、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。
R3fは水素原子または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表すか、あるいはR3fは隣接するフェニル基の炭素原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。
Bfは置換されていてもよいベンゼン環を、Cfは置換されていてもよいC6−18アリール基を、
Zfは置換されていてもよいC1−3アルキレン基を表す。]で表される化合物。
R2fで表される「炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基」としては、R2で表される「炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基」と同様のものが用いられる。
R2fとR3fが結合して構築する「置換されていてもよい環構造」としては、R2とR3が結合して構築する「置換されていてもよい環構造」と同様のものが用いられる。
R3fで表される「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」としては、R3で表される「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」と同様のものが用いられる。
R3fが隣接するフェニル基の炭素原子と結合して構築する「置換されていてもよい環構造」としては、R3が隣接するフェニル基の炭素原子と結合して構築する「置換されていてもよい環構造」と同様のものが用いられる。
Bfで表される「置換されていてもよいベンゼン環」としては、Baで表される「置換されていてもよいベンゼン環」と同様のものが用いられる。
Cfで表される「置換されていてもよいC6−18アリール基」としては、Caで表される「置換されていてもよいC6−18アリール基」と同様のものが用いられる。
R2fとR3fが結合して構築する「置換されていてもよい環構造」としては、R2とR3が結合して構築する「置換されていてもよい環構造」と同様のものが用いられる。
R3fで表される「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」としては、R3で表される「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」と同様のものが用いられる。
R3fが隣接するフェニル基の炭素原子と結合して構築する「置換されていてもよい環構造」としては、R3が隣接するフェニル基の炭素原子と結合して構築する「置換されていてもよい環構造」と同様のものが用いられる。
Bfで表される「置換されていてもよいベンゼン環」としては、Baで表される「置換されていてもよいベンゼン環」と同様のものが用いられる。
Cfで表される「置換されていてもよいC6−18アリール基」としては、Caで表される「置換されていてもよいC6−18アリール基」と同様のものが用いられる。
Zfで表される「置換されていてもよいC1−3アルキレン基」としては、Zbで表される「置換されていてもよいC1−3アルキレン基」と同様のものが用いられる。
R2fとしては、
(a)ハロゲン、
(b)オキソ、
(c)ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(d)−(CH2)m−Q、
(e)−(CH2)m−Z1−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(f)−(CH2)m−Z1−C3−8シクロアルキル、
(g)−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Q、
(h)−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Z1−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(i)−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Z1−C3−8シクロアルキル、
(j)−(CH2)m−Z1−置換されていてもよい複素環基(好ましくは、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環基)、
(k)−(CH2)m−Z2−C1−4アルコキシ、および
(l)−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Z1−(CH2)n−Z1−C1−4アルキル
(これらの式中、mは0から4の整数を、nは1から4の整数を、
Qはヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、−NR6R7、−CONR6R7または−SO2NR6R7を、
Z1は−O−、−CO−、−C(OH)R8−、−C(=N−OR8)−、−S−、−SO−、−SO2−、−N(COR8)−、−N(CO2R9)−、−N(SO2R9)−、−CO−O−、−O−CO−、−CO−NR8−、−NR8−CO−、−NR8−CO2−、−NR8−CO−NH−、−NR8−SO2−または−NR8−C(=NH)−NH−を、
Z2は−O−、−CO−、−C(OH)R8−、−C(=N−OR8)−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR8−、−N(COR8)−、−N(CO2R9)−、−N(SO2R9)−、−CO−O−、−O−CO−、−CO−NR8−、−NR8−CO−、−NR8−CO2−、−NR8−CO−NH−、−NR8−C(=NH)−NH−、−NR8−SO2−または−SO2−NR8−を示す。
(CH2)mおよび(CH2)nはハロゲン、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキルおよびヒドロキシから選択される1ないし5個の置換基で置換されていてもよく、mあるいはnが2以上のとき、(CH2)mおよび(CH2)nの一部の−CH2CH2−が−CH=CH−と置き換わっていてもよい。
R6およびR7は、同一または異なって水素原子またはC1−4アルキル基を示すか、あるいはR6とR7が結合し、窒素原子とともに3ないし8員の飽和あるいは不飽和の脂肪族複素環基を構築する。
R8は水素原子またはC1−4アルキルを、R9はC1−4アルキルを示す。)
からなる群から選択される1ないし5個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、C1−8アルキル基、C2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、カルバモイル基、C1−8アルキル−カルボニル基、C1−8アルキル−スルホニル基、C3−8シクロアルキル基、C6−18アリール基、C6−18アリール−C1−4アルキル基、C6−18アリール−カルボニル基、C6−18アリール−C1−4アルキル−カルボニル基、C6−18アリール−スルホニル基、複素環基、複素環−C1−4アルキル基、複素環−カルボニル基または複素環−C1−4アルキル−カルボニル基が好ましい。
R2fとしては、
(a)ハロゲン、
(b)オキソ、
(c)ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(d)−(CH2)m−Q、
(e)−(CH2)m−Z1−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(f)−(CH2)m−Z1−C3−8シクロアルキル、
(g)−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Q、
(h)−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Z1−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(i)−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Z1−C3−8シクロアルキル、
(j)−(CH2)m−Z1−置換されていてもよい複素環基(好ましくは、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環基)、
(k)−(CH2)m−Z2−C1−4アルコキシ、および
(l)−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Z1−(CH2)n−Z1−C1−4アルキル
(これらの式中、mは0から4の整数を、nは1から4の整数を、
Qはヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、−NR6R7、−CONR6R7または−SO2NR6R7を、
Z1は−O−、−CO−、−C(OH)R8−、−C(=N−OR8)−、−S−、−SO−、−SO2−、−N(COR8)−、−N(CO2R9)−、−N(SO2R9)−、−CO−O−、−O−CO−、−CO−NR8−、−NR8−CO−、−NR8−CO2−、−NR8−CO−NH−、−NR8−SO2−または−NR8−C(=NH)−NH−を、
Z2は−O−、−CO−、−C(OH)R8−、−C(=N−OR8)−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR8−、−N(COR8)−、−N(CO2R9)−、−N(SO2R9)−、−CO−O−、−O−CO−、−CO−NR8−、−NR8−CO−、−NR8−CO2−、−NR8−CO−NH−、−NR8−C(=NH)−NH−、−NR8−SO2−または−SO2−NR8−を示す。
(CH2)mおよび(CH2)nはハロゲン、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキルおよびヒドロキシから選択される1ないし5個の置換基で置換されていてもよく、mあるいはnが2以上のとき、(CH2)mおよび(CH2)nの一部の−CH2CH2−が−CH=CH−と置き換わっていてもよい。
R6およびR7は、同一または異なって水素原子またはC1−4アルキル基を示すか、あるいはR6とR7が結合し、窒素原子とともに3ないし8員の飽和あるいは不飽和の脂肪族複素環基を構築する。
R8は水素原子またはC1−4アルキルを、R9はC1−4アルキルを示す。)
からなる群から選択される1ないし5個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、C1−8アルキル基、C2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、カルバモイル基、C1−8アルキル−カルボニル基、C1−8アルキル−スルホニル基、C3−8シクロアルキル基、C6−18アリール基、C6−18アリール−C1−4アルキル基、C6−18アリール−カルボニル基、C6−18アリール−C1−4アルキル−カルボニル基、C6−18アリール−スルホニル基、複素環基、複素環−C1−4アルキル基、複素環−カルボニル基または複素環−C1−4アルキル−カルボニル基が好ましい。
化合物(If)としては、
Bfがハロゲンで置換されていてもよいベンゼン環であり;
Cfがハロゲンで置換されていてもよいフェニル基であり;
R2fが
(i)
(a)ヒドロキシ、
(b)−O−(CH2)n−OH、
(c)−NR8−(CH2)n−O−C1−4アルキル、
(d)−NR8−(CH2)n−複素環基(好ましくは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環基)、および(e)−NR8−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル
(これらの式中、nは1から4の整数であり、R8は水素原子またはC1−4アルキル基である)
からなる群から選択される1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル基、
(ii)
(a)ヒドロキシ、−NR8−(CH2)n−OH、−NR8−(CH2)n−O−C1−4アルキル、−NR8−(CH2)n−複素環基(好ましくは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環基)および−NR8−(CH2)n−SO2−C1−4アルキルから選ばれる置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、および
(b)−CO−NR8−(CH2)n−O−C1−4アルキル
(これらの式中、nは1から4の整数であり、R8は水素原子またはC1−4アルキル基である)
からなる群から選択される1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC6−18アリール基、または
(iii)
(a)カルボキシ、
(b)C1−4アルコキシ−カルボニル、および
(c)−CO−NR8−(CH2)n−O−C1−4アルキル
(式中、nは1から4の整数であり、R8は水素原子またはC1−4アルキル基である)からなる群から選択される1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC6−18アリール−C1−4アルキル基であり、
R3fが水素原子またはC1−6アルキル基であり;
ZfがC1−3アルキレン基であり;
あるいは、R2fとR3fが結合してC2−4アルキレンを構築してもよい化合物が好ましい。
R8としては、水素原子、メチル、エチルなどが好ましく、特に水素原子が好ましい。
Bfがハロゲンで置換されていてもよいベンゼン環であり;
Cfがハロゲンで置換されていてもよいフェニル基であり;
R2fが
(i)
(a)ヒドロキシ、
(b)−O−(CH2)n−OH、
(c)−NR8−(CH2)n−O−C1−4アルキル、
(d)−NR8−(CH2)n−複素環基(好ましくは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環基)、および(e)−NR8−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル
(これらの式中、nは1から4の整数であり、R8は水素原子またはC1−4アルキル基である)
からなる群から選択される1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル基、
(ii)
(a)ヒドロキシ、−NR8−(CH2)n−OH、−NR8−(CH2)n−O−C1−4アルキル、−NR8−(CH2)n−複素環基(好ましくは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環基)および−NR8−(CH2)n−SO2−C1−4アルキルから選ばれる置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、および
(b)−CO−NR8−(CH2)n−O−C1−4アルキル
(これらの式中、nは1から4の整数であり、R8は水素原子またはC1−4アルキル基である)
からなる群から選択される1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC6−18アリール基、または
(iii)
(a)カルボキシ、
(b)C1−4アルコキシ−カルボニル、および
(c)−CO−NR8−(CH2)n−O−C1−4アルキル
(式中、nは1から4の整数であり、R8は水素原子またはC1−4アルキル基である)からなる群から選択される1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC6−18アリール−C1−4アルキル基であり、
R3fが水素原子またはC1−6アルキル基であり;
ZfがC1−3アルキレン基であり;
あるいは、R2fとR3fが結合してC2−4アルキレンを構築してもよい化合物が好ましい。
R8としては、水素原子、メチル、エチルなどが好ましく、特に水素原子が好ましい。
さらに、化合物(If)としては、
Bfがハロゲンで置換されていてもよいベンゼン環であり;
Cfがハロゲンで置換されていてもよいフェニル基であり;
R2fが
(a)ヒドロキシ、および
(b)−O−(CH2)n−OH(式中、nは1から4の整数である)
からなる群から選択される1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル基であり;
R3fが水素原子またはC1−6アルキル基であり;
Zfがメチレンである化合物が好ましく、特に、R2fが−O−(CH2)n−OH(式中、nは1から4の整数である)で置換されたC1−4アルキル基である場合が好ましい。
Bfがハロゲンで置換されていてもよいベンゼン環であり;
Cfがハロゲンで置換されていてもよいフェニル基であり;
R2fが
(a)ヒドロキシ、および
(b)−O−(CH2)n−OH(式中、nは1から4の整数である)
からなる群から選択される1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル基であり;
R3fが水素原子またはC1−6アルキル基であり;
Zfがメチレンである化合物が好ましく、特に、R2fが−O−(CH2)n−OH(式中、nは1から4の整数である)で置換されたC1−4アルキル基である場合が好ましい。
〔化合物(Ig)〕
式:
式:
[式中、R2gは炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を表す。
あるいは、R2gとR3gは結合し、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。
R3gは水素原子または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表すか、あるいはR3gは隣接するフェニル基の炭素原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。
Bgは置換されていてもよいベンゼン環を、Cgは置換されていてもよい複素環基を表す。]で表される化合物。
あるいは、R2gとR3gは結合し、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。
R3gは水素原子または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表すか、あるいはR3gは隣接するフェニル基の炭素原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。
Bgは置換されていてもよいベンゼン環を、Cgは置換されていてもよい複素環基を表す。]で表される化合物。
R2gで表される「炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基」としては、R2で表される「炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基」と同様のものが用いられる。
R2gとR3gが結合して構築する「置換されていてもよい環構造」としては、R2とR3が結合して構築する「置換されていてもよい環構造」と同様のものが用いられる。
R3gで表される「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」としては、R3で表される「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」と同様のものが用いられる。
R3gが隣接するフェニル基の炭素原子と結合して構築する「置換されていてもよい環構造」としては、R3が隣接するフェニル基の炭素原子と結合して構築する「置換されていてもよい環構造」と同様のものが用いられる。
Bgで表される「置換されていてもよいベンゼン環」としては、Baで表される「置換されていてもよいベンゼン環」と同様のものが用いられる。
Cgで表される「置換されていてもよい複素環基」としては、Ccで表される「置換されていてもよい複素環基」と同様のものが用いられる。
R2gとR3gが結合して構築する「置換されていてもよい環構造」としては、R2とR3が結合して構築する「置換されていてもよい環構造」と同様のものが用いられる。
R3gで表される「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」としては、R3で表される「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」と同様のものが用いられる。
R3gが隣接するフェニル基の炭素原子と結合して構築する「置換されていてもよい環構造」としては、R3が隣接するフェニル基の炭素原子と結合して構築する「置換されていてもよい環構造」と同様のものが用いられる。
Bgで表される「置換されていてもよいベンゼン環」としては、Baで表される「置換されていてもよいベンゼン環」と同様のものが用いられる。
Cgで表される「置換されていてもよい複素環基」としては、Ccで表される「置換されていてもよい複素環基」と同様のものが用いられる。
R2gとしては、
(a)ハロゲン、
(b)オキソ、
(c)ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(d)−(CH2)m−Q、
(e)−(CH2)m−Z1−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(f)−(CH2)m−Z1−C3−8シクロアルキル、
(g)−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Q、
(h)−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Z1−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(i)−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Z1−C3−8シクロアルキル、
(j)−(CH2)m−Z1−置換されていてもよい複素環基(好ましくは、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環基)、
(k)−(CH2)m−Z2−C1−4アルコキシ、および
(l)−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Z1−(CH2)n−Z1−C1−4アルキル
(これらの式中、mは0から4の整数を、nは1から4の整数を、
Qはヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、−NR6R7、−CONR6R7または−SO2NR6R7を、
Z1は−O−、−CO−、−C(OH)R8−、−C(=N−OR8)−、−S−、−SO−、−SO2−、−N(COR8)−、−N(CO2R9)−、−N(SO2R9)−、−CO−O−、−O−CO−、−CO−NR8−、−NR8−CO−、−NR8−CO2−、−NR8−CO−NH−、−NR8−SO2−または−NR8−C(=NH)−NH−を、
Z2は−O−、−CO−、−C(OH)R8−、−C(=N−OR8)−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR8−、−N(COR8)−、−N(CO2R9)−、−N(SO2R9)−、−CO−O−、−O−CO−、−CO−NR8−、−NR8−CO−、−NR8−CO2−、−NR8−CO−NH−、−NR8−C(=NH)−NH−、−NR8−SO2−または−SO2−NR8−を示す。
(CH2)mおよび(CH2)nはハロゲン、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキルおよびヒドロキシから選択される1ないし5個の置換基で置換されていてもよく、mあるいはnが2以上のとき、(CH2)mおよび(CH2)nの一部の−CH2CH2−が−CH=CH−と置き換わっていてもよい。
R6およびR7は、同一または異なって水素原子またはC1−4アルキル基を示すか、あるいはR6とR7が結合し、窒素原子とともに3ないし8員の飽和あるいは不飽和の脂肪族複素環基を構築する。
R8は水素原子またはC1−4アルキルを、R9はC1−4アルキルを示す。)
からなる群から選択される1ないし5個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、C1−8アルキル基、C2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、カルバモイル基、C1−8アルキル−カルボニル基、C1−8アルキル−スルホニル基、C3−8シクロアルキル基、C6−18アリール基、C6−18アリール−C1−4アルキル基、C6−18アリール−カルボニル基、C6−18アリール−C1−4アルキル−カルボニル基、C6−18アリール−スルホニル基、複素環基、複素環−C1−4アルキル基、複素環−カルボニル基または複素環−C1−4アルキル−カルボニル基が好ましい。
(a)ハロゲン、
(b)オキソ、
(c)ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(d)−(CH2)m−Q、
(e)−(CH2)m−Z1−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(f)−(CH2)m−Z1−C3−8シクロアルキル、
(g)−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Q、
(h)−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Z1−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(i)−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Z1−C3−8シクロアルキル、
(j)−(CH2)m−Z1−置換されていてもよい複素環基(好ましくは、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環基)、
(k)−(CH2)m−Z2−C1−4アルコキシ、および
(l)−(CH2)m−Z2−(CH2)n−Z1−(CH2)n−Z1−C1−4アルキル
(これらの式中、mは0から4の整数を、nは1から4の整数を、
Qはヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、−NR6R7、−CONR6R7または−SO2NR6R7を、
Z1は−O−、−CO−、−C(OH)R8−、−C(=N−OR8)−、−S−、−SO−、−SO2−、−N(COR8)−、−N(CO2R9)−、−N(SO2R9)−、−CO−O−、−O−CO−、−CO−NR8−、−NR8−CO−、−NR8−CO2−、−NR8−CO−NH−、−NR8−SO2−または−NR8−C(=NH)−NH−を、
Z2は−O−、−CO−、−C(OH)R8−、−C(=N−OR8)−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR8−、−N(COR8)−、−N(CO2R9)−、−N(SO2R9)−、−CO−O−、−O−CO−、−CO−NR8−、−NR8−CO−、−NR8−CO2−、−NR8−CO−NH−、−NR8−C(=NH)−NH−、−NR8−SO2−または−SO2−NR8−を示す。
(CH2)mおよび(CH2)nはハロゲン、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキルおよびヒドロキシから選択される1ないし5個の置換基で置換されていてもよく、mあるいはnが2以上のとき、(CH2)mおよび(CH2)nの一部の−CH2CH2−が−CH=CH−と置き換わっていてもよい。
R6およびR7は、同一または異なって水素原子またはC1−4アルキル基を示すか、あるいはR6とR7が結合し、窒素原子とともに3ないし8員の飽和あるいは不飽和の脂肪族複素環基を構築する。
R8は水素原子またはC1−4アルキルを、R9はC1−4アルキルを示す。)
からなる群から選択される1ないし5個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、C1−8アルキル基、C2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、カルバモイル基、C1−8アルキル−カルボニル基、C1−8アルキル−スルホニル基、C3−8シクロアルキル基、C6−18アリール基、C6−18アリール−C1−4アルキル基、C6−18アリール−カルボニル基、C6−18アリール−C1−4アルキル−カルボニル基、C6−18アリール−スルホニル基、複素環基、複素環−C1−4アルキル基、複素環−カルボニル基または複素環−C1−4アルキル−カルボニル基が好ましい。
化合物(Ig)としては、
BgがC1−4アルキルで置換されていてもよいベンゼン環であり;
CgがC1−4アルキルで置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環基であり;
R2gが
(i)ヒドロキシで置換されていてもよいC1−4アルキル基、
(ii)
(a)ニトロ、
(b)アミノ、
(c)−CO−NR8−(CH2)n−O−C1−4アルキル、
(d)−NR8−CO−(CH2)n−O−C1−4アルキル、
(e)−NR8−CO−(CH2)n−NR6R7、
(f)−NR8−CO−(CH2)n−COOH、
(g)−NR8−CO−(CH2)n−CO2−C1−4アルキル、および
(h)−NR8−CO−(CH2)m−O−(CH2)n−O−C1−4アルキル
(これらの式中、mは0から4の整数であり、nは1から4の整数であり、R6およびR7は同一または異なって水素原子またはC1−4アルキル基であり、R8は水素原子またはC1−4アルキル基である)
から選択される置換基で置換されていてもよいC6−18アリール基、または
(iii)
(a)カルボキシ、
(b)C1−4アルコキシ−カルボニル、および
(c)−CO−NR8−(CH2)n−O−C1−4アルキル
(式中、nは1から4の整数であり、R8は水素原子またはC1−4アルキル基である)
から選択される置換基で置換されていてもよいC6−18アリール−C1−4アルキル基であり;
R3gが水素原子またはC1−6アルキル基であり;
あるいは、R2gとR3gが結合してC2−4アルキレンを構築してもよい化合物が好ましい。
BgがC1−4アルキルで置換されていてもよいベンゼン環であり;
CgがC1−4アルキルで置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環基であり;
R2gが
(i)ヒドロキシで置換されていてもよいC1−4アルキル基、
(ii)
(a)ニトロ、
(b)アミノ、
(c)−CO−NR8−(CH2)n−O−C1−4アルキル、
(d)−NR8−CO−(CH2)n−O−C1−4アルキル、
(e)−NR8−CO−(CH2)n−NR6R7、
(f)−NR8−CO−(CH2)n−COOH、
(g)−NR8−CO−(CH2)n−CO2−C1−4アルキル、および
(h)−NR8−CO−(CH2)m−O−(CH2)n−O−C1−4アルキル
(これらの式中、mは0から4の整数であり、nは1から4の整数であり、R6およびR7は同一または異なって水素原子またはC1−4アルキル基であり、R8は水素原子またはC1−4アルキル基である)
から選択される置換基で置換されていてもよいC6−18アリール基、または
(iii)
(a)カルボキシ、
(b)C1−4アルコキシ−カルボニル、および
(c)−CO−NR8−(CH2)n−O−C1−4アルキル
(式中、nは1から4の整数であり、R8は水素原子またはC1−4アルキル基である)
から選択される置換基で置換されていてもよいC6−18アリール−C1−4アルキル基であり;
R3gが水素原子またはC1−6アルキル基であり;
あるいは、R2gとR3gが結合してC2−4アルキレンを構築してもよい化合物が好ましい。
化合物(Ig)としては、
R2gが
(i)
(a)ニトロ、
(b)アミノ、
(c)−CO−NR8−(CH2)n−O−C1−4アルキル、
(d)−NR8−CO−(CH2)n−O−C1−4アルキル、
(e)−NR8−CO−(CH2)n−NR6R7、
(f)−NR8−CO−(CH2)n−COOH、
(g)−NR8−CO−(CH2)n−CO2−C1−4アルキル、および
(h)−NR8−CO−(CH2)m−O−(CH2)n−O−C1−4アルキル
(これらの式中、mは0から4の整数であり、nは1から4の整数であり、R6およびR7は同一または異なって水素原子またはC1−4アルキル基であり、R8は水素原子またはC1−4アルキル基である)
から選択される置換基で置換されていてもよいC6−18アリール基、または
(ii)
(a)カルボキシ、
(b)C1−4アルコキシ−カルボニル、および
(c)−CO−NR8−(CH2)n−O−C1−4アルキル
(式中、nは1から4の整数であり、R8は水素原子またはC1−4アルキル基である)
から選択される置換基で置換されたC6−18アリール−C1−4アルキル基である化合物が好ましい。
R8としては、水素原子、メチル、エチルなどが好ましく、特に水素原子が好ましい。
R2gが
(i)
(a)ニトロ、
(b)アミノ、
(c)−CO−NR8−(CH2)n−O−C1−4アルキル、
(d)−NR8−CO−(CH2)n−O−C1−4アルキル、
(e)−NR8−CO−(CH2)n−NR6R7、
(f)−NR8−CO−(CH2)n−COOH、
(g)−NR8−CO−(CH2)n−CO2−C1−4アルキル、および
(h)−NR8−CO−(CH2)m−O−(CH2)n−O−C1−4アルキル
(これらの式中、mは0から4の整数であり、nは1から4の整数であり、R6およびR7は同一または異なって水素原子またはC1−4アルキル基であり、R8は水素原子またはC1−4アルキル基である)
から選択される置換基で置換されていてもよいC6−18アリール基、または
(ii)
(a)カルボキシ、
(b)C1−4アルコキシ−カルボニル、および
(c)−CO−NR8−(CH2)n−O−C1−4アルキル
(式中、nは1から4の整数であり、R8は水素原子またはC1−4アルキル基である)
から選択される置換基で置換されたC6−18アリール−C1−4アルキル基である化合物が好ましい。
R8としては、水素原子、メチル、エチルなどが好ましく、特に水素原子が好ましい。
〔化合物(Ih)〕
以下の(A)〜(H)から選ばれる化合物(I)。
(A)WがC(R1)であり;
Aが(i)ハロゲン、
(ii)ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(iii)ヒドロキシ−C1−4アルキル、
(iv)複素環−C1−4アルキル(好ましくは、イミダゾリル、トリアゾリルなどの窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環−C1−4アルキル)、
(v)ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ、
(vi)C1−4アルキル−カルボニル、
(vii)シアノ、
(viii)C1−8アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、および
(ix)C1−4アルコキシ−カルボニル
から選択される1ないし5個の置換基で置換されていてもよいフェノキシ−C6−18アリール基であり;
C6−18アリール基はさらに、ハロゲン、C1−4アルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、カルボキシおよびC1−4アルコキシ−カルボニルから選択される1ないし4個の置換基で置換されていてもよい;
X1が−NR3’−(式中、R3’は水素原子またはC1−6アルキル基を表す。)であり;
R1が(i)水素原子、
(ii)シアノ基、または
(iii)−NR8−CO−(CH2)n−NR6R7
(式中、nは1から4の整数であり、R6およびR7は同一または異なって水素原子またはC1−4アルキル基であり、R8は水素原子またはC1−4アルキル基であり、nが2以上のとき、(CH2)nの一部の−CH2CH2−が−CH=CH−と置き換わっていてもよい。)
でそれぞれ置換されていてもよいC1−4アルキル基またはC2−4アルケニル基であり;
R2が(i)水素原子または
(ii)
(a)ヒドロキシ、
(b)カルボキシ、
(c)シアノ、
(d)ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ、
(e)−O−(CH2)n−OH、
(f)−O−(CH2)n−O−CO−NH2、
(g)−O−(CH2)n−O−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(h)−O−(CH2)n−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(i)−O−(CH2)n−SO2−C6−18アリール、
(j)−O−(CH2)n−SO2−(CH2)n−OH、
(k)−O−(CH2)n−NR8−CO−C1−4アルキル、
(l)−O−(CH2)n−NR8−CO−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(m)−O−(CH2)n−NR8−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(n)−CO−NR8−(CH2)n−OH、
(o)−CO−NR8−(CH2)n−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(p)−CO−NR8−O−C1−4アルキル、
(q)−NR6R7、
(r)−NR8−(CH2)n−OH、
(s)−NR8−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(t)−NR8−CO−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(u)−NR8−CO−(CH2)n−OH、
(v)−NR8−CO−(CH2)n−CN、
(w)−NR8−CO−(CH2)n−NR6R7、
(x)−NR8−CO−(CH2)n−O−C1−4アルキル、
(y)−NR8−CO−(CH2)n−SO−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(z)−NR8−CO−(CH2)n−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(aa)−NR8−CO−(CH2)n−SO2−C3−8シクロアルキル、
(bb)−NR8−CO−(CH2)n−NR8−SO2−C1−4アルキル、
(cc)−NR8−CO2−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(dd)−NR8−CO−NH−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(ee)−NR8−CO−NH−O−C1−4アルキル、
(ff)−NR8−CO−NH−(CH2)n−O−C1−4アルキル、
(gg)−NR8−C(=NH)−NH−C1−4アルキル、
(hh)−NR8−SO2−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(ii)−S−(CH2)n−OH、
(jj)−SO−(CH2)n−OH、
(kk)−SO2−(CH2)n−OH、および
(ll)−NR8−CO−置換されていてもよい複素環基(好ましくは、ヒドロキシ、C1−4アルキル、酸化されていてもよいC1−4アルキルチオ、−CO−C1−4アルキル、−CO−O−C1−4アルキル、−CO−NH−C1−4アルキル、−CONH2、−SO2−C1−4アルキル、−SO2−NH−C1−4アルキル、および−SO2NH2などから選ばれる置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環基)
(これらの式中、nは1から4の整数であり、R6およびR7は同一または異なって水素原子またはC1−4アルキル基であり、R8は水素原子またはC1−4アルキル基であり、
(CH2)nはハロゲン化されていてもよいC1−4アルキルまたはヒドロキシで置換されていてもよく、nが2以上のとき、(CH2)nの一部の−CH2CH2−が−CH=CH−と置き換わっていてもよい)
から選択される置換基でそれぞれ置換されていてもよいC1−8アルキル基、C2−8アルケニル基またはC2−8アルキニル基であり;
あるいは、R1とR2が結合して、
以下の(A)〜(H)から選ばれる化合物(I)。
(A)WがC(R1)であり;
Aが(i)ハロゲン、
(ii)ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(iii)ヒドロキシ−C1−4アルキル、
(iv)複素環−C1−4アルキル(好ましくは、イミダゾリル、トリアゾリルなどの窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環−C1−4アルキル)、
(v)ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ、
(vi)C1−4アルキル−カルボニル、
(vii)シアノ、
(viii)C1−8アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、および
(ix)C1−4アルコキシ−カルボニル
から選択される1ないし5個の置換基で置換されていてもよいフェノキシ−C6−18アリール基であり;
C6−18アリール基はさらに、ハロゲン、C1−4アルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、カルボキシおよびC1−4アルコキシ−カルボニルから選択される1ないし4個の置換基で置換されていてもよい;
X1が−NR3’−(式中、R3’は水素原子またはC1−6アルキル基を表す。)であり;
R1が(i)水素原子、
(ii)シアノ基、または
(iii)−NR8−CO−(CH2)n−NR6R7
(式中、nは1から4の整数であり、R6およびR7は同一または異なって水素原子またはC1−4アルキル基であり、R8は水素原子またはC1−4アルキル基であり、nが2以上のとき、(CH2)nの一部の−CH2CH2−が−CH=CH−と置き換わっていてもよい。)
でそれぞれ置換されていてもよいC1−4アルキル基またはC2−4アルケニル基であり;
R2が(i)水素原子または
(ii)
(a)ヒドロキシ、
(b)カルボキシ、
(c)シアノ、
(d)ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ、
(e)−O−(CH2)n−OH、
(f)−O−(CH2)n−O−CO−NH2、
(g)−O−(CH2)n−O−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(h)−O−(CH2)n−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(i)−O−(CH2)n−SO2−C6−18アリール、
(j)−O−(CH2)n−SO2−(CH2)n−OH、
(k)−O−(CH2)n−NR8−CO−C1−4アルキル、
(l)−O−(CH2)n−NR8−CO−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(m)−O−(CH2)n−NR8−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(n)−CO−NR8−(CH2)n−OH、
(o)−CO−NR8−(CH2)n−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(p)−CO−NR8−O−C1−4アルキル、
(q)−NR6R7、
(r)−NR8−(CH2)n−OH、
(s)−NR8−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(t)−NR8−CO−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(u)−NR8−CO−(CH2)n−OH、
(v)−NR8−CO−(CH2)n−CN、
(w)−NR8−CO−(CH2)n−NR6R7、
(x)−NR8−CO−(CH2)n−O−C1−4アルキル、
(y)−NR8−CO−(CH2)n−SO−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(z)−NR8−CO−(CH2)n−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(aa)−NR8−CO−(CH2)n−SO2−C3−8シクロアルキル、
(bb)−NR8−CO−(CH2)n−NR8−SO2−C1−4アルキル、
(cc)−NR8−CO2−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(dd)−NR8−CO−NH−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(ee)−NR8−CO−NH−O−C1−4アルキル、
(ff)−NR8−CO−NH−(CH2)n−O−C1−4アルキル、
(gg)−NR8−C(=NH)−NH−C1−4アルキル、
(hh)−NR8−SO2−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(ii)−S−(CH2)n−OH、
(jj)−SO−(CH2)n−OH、
(kk)−SO2−(CH2)n−OH、および
(ll)−NR8−CO−置換されていてもよい複素環基(好ましくは、ヒドロキシ、C1−4アルキル、酸化されていてもよいC1−4アルキルチオ、−CO−C1−4アルキル、−CO−O−C1−4アルキル、−CO−NH−C1−4アルキル、−CONH2、−SO2−C1−4アルキル、−SO2−NH−C1−4アルキル、および−SO2NH2などから選ばれる置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環基)
(これらの式中、nは1から4の整数であり、R6およびR7は同一または異なって水素原子またはC1−4アルキル基であり、R8は水素原子またはC1−4アルキル基であり、
(CH2)nはハロゲン化されていてもよいC1−4アルキルまたはヒドロキシで置換されていてもよく、nが2以上のとき、(CH2)nの一部の−CH2CH2−が−CH=CH−と置き換わっていてもよい)
から選択される置換基でそれぞれ置換されていてもよいC1−8アルキル基、C2−8アルケニル基またはC2−8アルキニル基であり;
あるいは、R1とR2が結合して、
を構築してもよく;
また、R2とR3’が結合して、イミノ基で置換されていてもよいC2−4アルキレンを構築してもよい化合物(I)
(特に、R2aとしては、
(a)ヒドロキシ、
(b)カルボキシ、
(c)シアノ、
(d)ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ、
(e)−O−(CH2)n−OH((CH2)nはヒドロキシで置換されていてもよい)、
(f)−O−(CH2)n−O−CO−NH2、
(g)−O−(CH2)n−O−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(h)−O−(CH2)n−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(i)−O−(CH2)n−SO2−C6−18アリール、
(j)−O−(CH2)n−SO2−(CH2)n−OH、
(k)−O−(CH2)n−NR8−CO−C1−4アルキル、
(l)−O−(CH2)n−NR8−CO−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(m)−O−(CH2)n−NR8−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(n)−CO−NR8−(CH2)n−OH、
(o)−CO−NR8−(CH2)n−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(p)−CO−NR8−O−C1−4アルキル、
(q)−NR6R7、
(r)−NR8−(CH2)n−OH、
(s)−NR8−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(t)−NR8−CO−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(u)−NR8−CO−(CH2)n−OH((CH2)nはハロゲン化されていてもよいC1−4アルキルまたはヒドロキシで置換されていてもよい)、
(v)−NR8−CO−(CH2)n−CN、
(w)−NR8−CO−(CH2)n−NR6R7(式中、nが2以上のとき、(CH2)nの一部の−CH2CH2−が−CH=CH−と置き換わっていてもよい)、(x)−NR8−CO−(CH2)n−O−C1−4アルキル、
(y)−NR8−CO−(CH2)n−SO−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(z)−NR8−CO−(CH2)n−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル((CH2)nはC1−4アルキルで置換されていてもよい)、
(aa)−NR8−CO−(CH2)n−SO2−C3−8シクロアルキル、
(bb)−NR8−CO−(CH2)n−NR8−SO2−C1−4アルキル、
(cc)−NR8−CO2−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(dd)−NR8−CO−NH−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(ee)−NR8−CO−NH−O−C1−4アルキル、
(ff)−NR8−CO−NH−(CH2)n−O−C1−4アルキル、
(gg)−NR8−C(=NH)−NH−C1−4アルキル、
(hh)−NR8−SO2−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(ii)−S−(CH2)n−OH、
(jj)−SO−(CH2)n−OH、
(kk)−SO2−(CH2)n−OH、および
(ll)−NR8−CO−置換されていてもよい複素環基(好ましくは、ヒドロキシ、C1−4アルキル、酸化されていてもよいC1−4アルキルチオ、−CO−C1−4アルキル、−CO−O−C1−4アルキル、−CO−NH−C1−4アルキル、−CONH2、−SO2−C1−4アルキル、−SO2−NH−C1−4アルキル、および−SO2NH2などから選ばれる置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環基)
(これらの式中、nは1から4の整数であり、R6およびR7は同一または異なって水素原子またはC1−4アルキル基であり、R8は水素原子またはC1−4アルキル基である)
から選択される置換基でそれぞれ置換されていてもよいC1−8アルキル基、C2−8アルケニル基またはC2−8アルキニル基(特に、C1−8アルキル基)が好ましい。)。
また、R2とR3’が結合して、イミノ基で置換されていてもよいC2−4アルキレンを構築してもよい化合物(I)
(特に、R2aとしては、
(a)ヒドロキシ、
(b)カルボキシ、
(c)シアノ、
(d)ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ、
(e)−O−(CH2)n−OH((CH2)nはヒドロキシで置換されていてもよい)、
(f)−O−(CH2)n−O−CO−NH2、
(g)−O−(CH2)n−O−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(h)−O−(CH2)n−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(i)−O−(CH2)n−SO2−C6−18アリール、
(j)−O−(CH2)n−SO2−(CH2)n−OH、
(k)−O−(CH2)n−NR8−CO−C1−4アルキル、
(l)−O−(CH2)n−NR8−CO−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(m)−O−(CH2)n−NR8−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(n)−CO−NR8−(CH2)n−OH、
(o)−CO−NR8−(CH2)n−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(p)−CO−NR8−O−C1−4アルキル、
(q)−NR6R7、
(r)−NR8−(CH2)n−OH、
(s)−NR8−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(t)−NR8−CO−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(u)−NR8−CO−(CH2)n−OH((CH2)nはハロゲン化されていてもよいC1−4アルキルまたはヒドロキシで置換されていてもよい)、
(v)−NR8−CO−(CH2)n−CN、
(w)−NR8−CO−(CH2)n−NR6R7(式中、nが2以上のとき、(CH2)nの一部の−CH2CH2−が−CH=CH−と置き換わっていてもよい)、(x)−NR8−CO−(CH2)n−O−C1−4アルキル、
(y)−NR8−CO−(CH2)n−SO−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(z)−NR8−CO−(CH2)n−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル((CH2)nはC1−4アルキルで置換されていてもよい)、
(aa)−NR8−CO−(CH2)n−SO2−C3−8シクロアルキル、
(bb)−NR8−CO−(CH2)n−NR8−SO2−C1−4アルキル、
(cc)−NR8−CO2−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(dd)−NR8−CO−NH−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(ee)−NR8−CO−NH−O−C1−4アルキル、
(ff)−NR8−CO−NH−(CH2)n−O−C1−4アルキル、
(gg)−NR8−C(=NH)−NH−C1−4アルキル、
(hh)−NR8−SO2−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(ii)−S−(CH2)n−OH、
(jj)−SO−(CH2)n−OH、
(kk)−SO2−(CH2)n−OH、および
(ll)−NR8−CO−置換されていてもよい複素環基(好ましくは、ヒドロキシ、C1−4アルキル、酸化されていてもよいC1−4アルキルチオ、−CO−C1−4アルキル、−CO−O−C1−4アルキル、−CO−NH−C1−4アルキル、−CONH2、−SO2−C1−4アルキル、−SO2−NH−C1−4アルキル、および−SO2NH2などから選ばれる置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環基)
(これらの式中、nは1から4の整数であり、R6およびR7は同一または異なって水素原子またはC1−4アルキル基であり、R8は水素原子またはC1−4アルキル基である)
から選択される置換基でそれぞれ置換されていてもよいC1−8アルキル基、C2−8アルケニル基またはC2−8アルキニル基(特に、C1−8アルキル基)が好ましい。)。
(B)WがC(R1)であり;
Aがハロゲン、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキルおよびシアノから選択される1ないし5個の置換基で置換されていてもよいフェニル−C1−3アルコキシ−C6−18アリール基であり;
C6−18アリール基はさらに、ハロゲン、ヒドロキシを有していてもよいC1−4アルキルおよびC1−4アルコキシから選択される1ないし4個の置換基で置換されていてもよい;
X1が−NR3’−(式中、R3’は水素原子またはC1−6アルキル基を表す。)であり;
R1が(i)水素原子、
(ii)
(a)ヒドロキシ、
(b)アミノ、および
(c)−NR8−CO−(CH2)n−NR6R7
(式中、nは1から4の整数であり、R6およびR7は同一または異なって水素原子またはC1−4アルキル基であり、R8は水素原子またはC1−4アルキル基である)
から選択される置換基でそれぞれ置換されていてもよい、C1−4アルキル基もしくはC2−4アルケニル基、
(iii)
(a)アミノ、
(b)カルボキシ、
(c)−NR8−CO−(CH2)n−O−C1−4アルキル、および
(d)−NR8−CO−(CH2)n−O−C1−4アルキル
(これらの式中、nは1から4の整数であり、R8は水素原子またはC1−4アルキル基であり、nが2以上のとき、(CH2)nの一部の−CH2−CH2−が−CH=CH−と置き換わっていてもよい)
から選択される置換基で置換されていてもよいC6−18アリール基、または
(iv)窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環基であり;
R2が(i)水素原子、
(ii)
(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシ、
(c)C1−4アルコキシ、
(d)−O−(CH2)n−OH、
(e)−O−(CH2)n−O−C1−4アルキル、
(f)−CO−NR8−(CH2)n−OH、
(g)−NR6R7、および
(h)−NR8−(CH2)n−OH
(これらの式中、nは1から4の整数であり、R6およびR7は同一または異なって水素原子またはC1−4アルキル基であり、R8は水素原子またはC1−4アルキル基である)
から選択される置換基で置換されていてもよいC1−8アルキル基、
(iii)
(a)ヒドロキシを有していてもよいC1−4アルキル、
(b)カルボキシ、
(c)C1−4アルコキシ−カルボニル、
(d)ヒドロキシおよびC1−4アルキルから選ばれる置換基を有していてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環−カルボニル、および
(e)ヒドロキシおよびカルバモイルから選ばれる置換基を有していてもよいC1−4アルキル−カルバモイル
から選択される置換基で置換されていてもよいC6−18アリール−C1−4アルキル基、
(iv)C1−4アルコキシで置換されていてもよいC6−18アリール−カルボニル基、
(v)C1−4アルコキシで置換されていてもよいC6−18アリール−スルホニル基、または
(vi)
(a)カルボキシ、および
(b)C1−4アルコキシ−カルボニル
から選択される置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環−C1−4アルキル基であり;
あるいは、R2とR3’が結合してC2−4アルキレンを構築してもよい化合物(I)。
Aがハロゲン、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキルおよびシアノから選択される1ないし5個の置換基で置換されていてもよいフェニル−C1−3アルコキシ−C6−18アリール基であり;
C6−18アリール基はさらに、ハロゲン、ヒドロキシを有していてもよいC1−4アルキルおよびC1−4アルコキシから選択される1ないし4個の置換基で置換されていてもよい;
X1が−NR3’−(式中、R3’は水素原子またはC1−6アルキル基を表す。)であり;
R1が(i)水素原子、
(ii)
(a)ヒドロキシ、
(b)アミノ、および
(c)−NR8−CO−(CH2)n−NR6R7
(式中、nは1から4の整数であり、R6およびR7は同一または異なって水素原子またはC1−4アルキル基であり、R8は水素原子またはC1−4アルキル基である)
から選択される置換基でそれぞれ置換されていてもよい、C1−4アルキル基もしくはC2−4アルケニル基、
(iii)
(a)アミノ、
(b)カルボキシ、
(c)−NR8−CO−(CH2)n−O−C1−4アルキル、および
(d)−NR8−CO−(CH2)n−O−C1−4アルキル
(これらの式中、nは1から4の整数であり、R8は水素原子またはC1−4アルキル基であり、nが2以上のとき、(CH2)nの一部の−CH2−CH2−が−CH=CH−と置き換わっていてもよい)
から選択される置換基で置換されていてもよいC6−18アリール基、または
(iv)窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環基であり;
R2が(i)水素原子、
(ii)
(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシ、
(c)C1−4アルコキシ、
(d)−O−(CH2)n−OH、
(e)−O−(CH2)n−O−C1−4アルキル、
(f)−CO−NR8−(CH2)n−OH、
(g)−NR6R7、および
(h)−NR8−(CH2)n−OH
(これらの式中、nは1から4の整数であり、R6およびR7は同一または異なって水素原子またはC1−4アルキル基であり、R8は水素原子またはC1−4アルキル基である)
から選択される置換基で置換されていてもよいC1−8アルキル基、
(iii)
(a)ヒドロキシを有していてもよいC1−4アルキル、
(b)カルボキシ、
(c)C1−4アルコキシ−カルボニル、
(d)ヒドロキシおよびC1−4アルキルから選ばれる置換基を有していてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環−カルボニル、および
(e)ヒドロキシおよびカルバモイルから選ばれる置換基を有していてもよいC1−4アルキル−カルバモイル
から選択される置換基で置換されていてもよいC6−18アリール−C1−4アルキル基、
(iv)C1−4アルコキシで置換されていてもよいC6−18アリール−カルボニル基、
(v)C1−4アルコキシで置換されていてもよいC6−18アリール−スルホニル基、または
(vi)
(a)カルボキシ、および
(b)C1−4アルコキシ−カルボニル
から選択される置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環−C1−4アルキル基であり;
あるいは、R2とR3’が結合してC2−4アルキレンを構築してもよい化合物(I)。
(C)WがC(R1)であり;
Aが(i)ハロゲン、
(ii)C1−4アルキル、
(iii)C1−4アルキル−カルボニル、
(iv)ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ−カルボニル、
(v)C3−8シクロアルキル−カルボニル、および
(vi)
(a)ハロゲン化されていてもよいC1−8アルキル、
(b)C3−8シクロアルキル、および
(c)ハロゲン、C1−4アルキルおよびC1−4アルコキシから選択される置換基で置換されていてもよいC6−18アリールから選択される置換基で置換されていてもよいカルバモイル基
から選択される1ないし5個の置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環オキシ−C6−18アリール基であり;
C6−18アリール基はさらに、ハロゲンおよびハロゲン化されていてもよいC1−4アルキルから選択される1ないし4個の置換基で置換されていてもよい;
X1が−NR3’−(式中、R3’は水素原子またはC1−6アルキル基を表す。)であり;
R1が(i)水素原子、
(ii)
(a)ヒドロキシ、
(b)アミノ、
(c)−NR8−CO−(CH2)n−NR6R7、および
(d)−NR8−CO−(CH2)n−O−C1−4アルキル
(これらの式中、nは1から4の整数であり、R6およびR7は同一または異なって水素原子またはC1−4アルキル基であり、R8は水素原子またはC1−4アルキル基であり、nが2以上のとき、(CH2)nの一部の−CH2CH2−が−CH=CH−と置き換わっていてもよい)
から選択される置換基でそれぞれ置換されていてもよい、C1−4アルキル基もしくはC2−4アルケニル基、
(iii)
(a)ヒドロキシ、−NR8−(CH2)n−SO2−C1−4アルキルおよび−NR8−CO−(CH2)n−O−C1−4アルキル
から選択される置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、
(b)アミノ、
(c)C1−4アルコキシ、
(d)カルボキシ、および
(e)−NR8−CO−(CH2)n−O−C1−4アルキル
(これらの式中、nは1から4の整数であり、R8は水素原子またはC1−4アルキル基である)
から選択される置換基で置換されていてもよいC6−18アリール基、または
(iv)窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環基であり;
R2が(i)水素原子、
(ii)
(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシ、
(c)C1−4アルコキシ、
(d)カルボキシ、
(e)C1−4アルコキシ−カルボニル、
(f)−O−(CH2)n−OH、
(g)−O−(CH2)n−O−C1−4アルキル、
(h)−CO−NR8−(CH2)n−OH、および
(i)−NR8−CO−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル
(これらの式中、nは1から4の整数であり、R8は水素原子またはC1−4アルキル基である)
から選択される置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル基、または
(iii)ヒドロキシを有していてもよいC1−4アルキルで置換されていてもよいC6−18アリール−C1−4アルキル基であり;
あるいは、R2とR3’が結合してC2−4アルキレンを構築してもよい化合物(I)。
Aが(i)ハロゲン、
(ii)C1−4アルキル、
(iii)C1−4アルキル−カルボニル、
(iv)ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ−カルボニル、
(v)C3−8シクロアルキル−カルボニル、および
(vi)
(a)ハロゲン化されていてもよいC1−8アルキル、
(b)C3−8シクロアルキル、および
(c)ハロゲン、C1−4アルキルおよびC1−4アルコキシから選択される置換基で置換されていてもよいC6−18アリールから選択される置換基で置換されていてもよいカルバモイル基
から選択される1ないし5個の置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環オキシ−C6−18アリール基であり;
C6−18アリール基はさらに、ハロゲンおよびハロゲン化されていてもよいC1−4アルキルから選択される1ないし4個の置換基で置換されていてもよい;
X1が−NR3’−(式中、R3’は水素原子またはC1−6アルキル基を表す。)であり;
R1が(i)水素原子、
(ii)
(a)ヒドロキシ、
(b)アミノ、
(c)−NR8−CO−(CH2)n−NR6R7、および
(d)−NR8−CO−(CH2)n−O−C1−4アルキル
(これらの式中、nは1から4の整数であり、R6およびR7は同一または異なって水素原子またはC1−4アルキル基であり、R8は水素原子またはC1−4アルキル基であり、nが2以上のとき、(CH2)nの一部の−CH2CH2−が−CH=CH−と置き換わっていてもよい)
から選択される置換基でそれぞれ置換されていてもよい、C1−4アルキル基もしくはC2−4アルケニル基、
(iii)
(a)ヒドロキシ、−NR8−(CH2)n−SO2−C1−4アルキルおよび−NR8−CO−(CH2)n−O−C1−4アルキル
から選択される置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、
(b)アミノ、
(c)C1−4アルコキシ、
(d)カルボキシ、および
(e)−NR8−CO−(CH2)n−O−C1−4アルキル
(これらの式中、nは1から4の整数であり、R8は水素原子またはC1−4アルキル基である)
から選択される置換基で置換されていてもよいC6−18アリール基、または
(iv)窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環基であり;
R2が(i)水素原子、
(ii)
(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシ、
(c)C1−4アルコキシ、
(d)カルボキシ、
(e)C1−4アルコキシ−カルボニル、
(f)−O−(CH2)n−OH、
(g)−O−(CH2)n−O−C1−4アルキル、
(h)−CO−NR8−(CH2)n−OH、および
(i)−NR8−CO−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル
(これらの式中、nは1から4の整数であり、R8は水素原子またはC1−4アルキル基である)
から選択される置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル基、または
(iii)ヒドロキシを有していてもよいC1−4アルキルで置換されていてもよいC6−18アリール−C1−4アルキル基であり;
あるいは、R2とR3’が結合してC2−4アルキレンを構築してもよい化合物(I)。
(D)WがC(R1)であり;
Aが窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環−C1−3アルコキシ−C6−18アリール基であり;
C6−18アリール基はさらに、ハロゲンで置換されていてもよい;
X1が−NR3’−(式中、R3’は水素原子またはC1−6アルキル基を表す。)であり;
R1が(i)水素原子、または
(ii)窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環基であり;
R2が(i)水素原子、
(ii)(a)C1−4アルコキシ、
(b)−O−(CH2)n−OH、および
(c)−NR8−CO−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル
(これらの式中、nは1から4の整数であり、R8は水素原子またはC1−4アルキル基である)
から選択される置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、または
(iii)
(a)カルボキシ、および
(b)C1−4アルコキシ−カルボニル
から選択される置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環−C1−4アルキル基である化合物(I)。
Aが窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環−C1−3アルコキシ−C6−18アリール基であり;
C6−18アリール基はさらに、ハロゲンで置換されていてもよい;
X1が−NR3’−(式中、R3’は水素原子またはC1−6アルキル基を表す。)であり;
R1が(i)水素原子、または
(ii)窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環基であり;
R2が(i)水素原子、
(ii)(a)C1−4アルコキシ、
(b)−O−(CH2)n−OH、および
(c)−NR8−CO−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル
(これらの式中、nは1から4の整数であり、R8は水素原子またはC1−4アルキル基である)
から選択される置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル、または
(iii)
(a)カルボキシ、および
(b)C1−4アルコキシ−カルボニル
から選択される置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環−C1−4アルキル基である化合物(I)。
(E)WがNであり;
Aがハロゲン化されていてもよいC1−4アルキルおよびシアノから選択される1ないし5個の置換基で置換されていてもよいフェノキシ−C6−18アリール基であり;
C6−18アリール基はさらに、ハロゲンおよびC1−4アルキルから選択される1ないし4個の置換基で置換されていてもよい;
X1が−NR3’−(式中、R3’は水素原子またはC1−6アルキル基を表す。)であり;
R2が(i)水素原子または
(ii)−O−(CH2)n−OH(式中、nは1から4の整数である)で置換されていてもよいC1−4アルキル基である化合物(I)。
Aがハロゲン化されていてもよいC1−4アルキルおよびシアノから選択される1ないし5個の置換基で置換されていてもよいフェノキシ−C6−18アリール基であり;
C6−18アリール基はさらに、ハロゲンおよびC1−4アルキルから選択される1ないし4個の置換基で置換されていてもよい;
X1が−NR3’−(式中、R3’は水素原子またはC1−6アルキル基を表す。)であり;
R2が(i)水素原子または
(ii)−O−(CH2)n−OH(式中、nは1から4の整数である)で置換されていてもよいC1−4アルキル基である化合物(I)。
(F)WがNであり;
Aがハロゲンおよびシアノから選択される1ないし5個の置換基で置換されていてもよいフェニル−C1−3アルコキシ−C6−18アリール基であり;
C6−18アリール基はさらに、ハロゲンおよびC1−4アルキルから選択される1ないし5個の置換基で置換されていてもよい;
X1が−NR3’−(式中、R3’は水素原子またはC1−6アルキル基を表す。)であり;
R2が(i)水素原子、
(ii)
(a)ヒドロキシ、
(b)−O−(CH2)n−OH、
(c)−NR8−(CH2)n−O−C1−4アルキル、
(d)−NR8−(CH2)n−複素環基(好ましくは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環基)、および(e)−NR8−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル
(これらの式中、nは1から4の整数であり、R8は水素原子またはC1−4アルキル基である)
からなる群から選択される1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル基、
(iii)ヒドロキシ、−NR8−(CH2)n−OH、−NR8−(CH2)n−複素環基(好ましくは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環基)および−NR8−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル(これらの式中、nは1から4の整数であり、R8は水素原子またはC1−4アルキル基である)から選ばれる置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルで置換されていてもよいC6−18アリール基、または
(iv)
(a)カルボキシ、
(b)C1−4アルコキシ−カルボニル、および
(c)−CO−NR8−(CH2)n−O−C1−4アルキル
(式中、nは1から4の整数であり、R8は水素原子またはC1−4アルキル基である)からなる群から選択される1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC6−18アリール−C1−4アルキル基であり;
あるいは、R2とR3’が結合してC2−4アルキレンを構築してもよい化合物(I)。
Aがハロゲンおよびシアノから選択される1ないし5個の置換基で置換されていてもよいフェニル−C1−3アルコキシ−C6−18アリール基であり;
C6−18アリール基はさらに、ハロゲンおよびC1−4アルキルから選択される1ないし5個の置換基で置換されていてもよい;
X1が−NR3’−(式中、R3’は水素原子またはC1−6アルキル基を表す。)であり;
R2が(i)水素原子、
(ii)
(a)ヒドロキシ、
(b)−O−(CH2)n−OH、
(c)−NR8−(CH2)n−O−C1−4アルキル、
(d)−NR8−(CH2)n−複素環基(好ましくは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環基)、および(e)−NR8−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル
(これらの式中、nは1から4の整数であり、R8は水素原子またはC1−4アルキル基である)
からなる群から選択される1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル基、
(iii)ヒドロキシ、−NR8−(CH2)n−OH、−NR8−(CH2)n−複素環基(好ましくは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環基)および−NR8−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル(これらの式中、nは1から4の整数であり、R8は水素原子またはC1−4アルキル基である)から選ばれる置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルで置換されていてもよいC6−18アリール基、または
(iv)
(a)カルボキシ、
(b)C1−4アルコキシ−カルボニル、および
(c)−CO−NR8−(CH2)n−O−C1−4アルキル
(式中、nは1から4の整数であり、R8は水素原子またはC1−4アルキル基である)からなる群から選択される1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC6−18アリール−C1−4アルキル基であり;
あるいは、R2とR3’が結合してC2−4アルキレンを構築してもよい化合物(I)。
(G)WがNであり;
AがC1−4アルキルで置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環オキシ−C6−18アリール基であり;
C6−18アリール基はさらに、C1−4アルキルで置換されていてもよい;
X1が−NR3’−(式中、R3’は水素原子またはC1−6アルキル基を表す。)であり;
R2が(i)水素原子、
(ii)ヒドロキシで置換されていてもよいC1−4アルキル基、
(iii)
(a)ニトロ、
(b)アミノ、
(c)−CO−NR8−(CH2)n−O−C1−4アルキル、
(d)−NR8−CO−(CH2)n−O−C1−4アルキル、
(e)−NR8−CO−(CH2)n−NR6R7、
(f)−NR8−CO−(CH2)n−COOH、
(g)−NR8−CO−(CH2)n−CO2−C1−4アルキル、および
(h)−NR8−CO−(CH2)m−O−(CH2)n−O−C1−4アルキル
(これらの式中、mは0から4の整数であり、nは1から4の整数であり、R6およびR7は同一または異なって水素原子またはC1−4アルキル基であり、R8は水素原子またはC1−4アルキル基である)
から選択される置換基で置換されていてもよいC6−18アリール基、または
(iv)
(a)カルボキシ、
(b)C1−4アルコキシ−カルボニル、および
(c)−CO−NR8−(CH2)n−O−C1−4アルキル
(式中、nは1から4の整数であり、R8は水素原子またはC1−4アルキル基である)
から選択される置換基で置換されていてもよいC6−18アリール−C1−4アルキル基であり;
また、R2とR3’が結合してC2−4アルキレンを構築してもよい化合物(I)。
AがC1−4アルキルで置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環オキシ−C6−18アリール基であり;
C6−18アリール基はさらに、C1−4アルキルで置換されていてもよい;
X1が−NR3’−(式中、R3’は水素原子またはC1−6アルキル基を表す。)であり;
R2が(i)水素原子、
(ii)ヒドロキシで置換されていてもよいC1−4アルキル基、
(iii)
(a)ニトロ、
(b)アミノ、
(c)−CO−NR8−(CH2)n−O−C1−4アルキル、
(d)−NR8−CO−(CH2)n−O−C1−4アルキル、
(e)−NR8−CO−(CH2)n−NR6R7、
(f)−NR8−CO−(CH2)n−COOH、
(g)−NR8−CO−(CH2)n−CO2−C1−4アルキル、および
(h)−NR8−CO−(CH2)m−O−(CH2)n−O−C1−4アルキル
(これらの式中、mは0から4の整数であり、nは1から4の整数であり、R6およびR7は同一または異なって水素原子またはC1−4アルキル基であり、R8は水素原子またはC1−4アルキル基である)
から選択される置換基で置換されていてもよいC6−18アリール基、または
(iv)
(a)カルボキシ、
(b)C1−4アルコキシ−カルボニル、および
(c)−CO−NR8−(CH2)n−O−C1−4アルキル
(式中、nは1から4の整数であり、R8は水素原子またはC1−4アルキル基である)
から選択される置換基で置換されていてもよいC6−18アリール−C1−4アルキル基であり;
また、R2とR3’が結合してC2−4アルキレンを構築してもよい化合物(I)。
(H)WがCHであり;
Aが
(a)カルボキシ、
(b)C1−4アルコキシ−カルボニル、
(c)C6−18アリール−C1−4アルキルで置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環−カルボニル基(好ましくは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1または2個のヘテロ原子を有していてもよい5ないし8員の環状アミノ−カルボニル基)、
(d)C6−18アリール−C1−4アルキルで置換されていてもよいカルバモイル基、
および
(e)C6−18アリール−C1−4アルキルで置換されていてもよいウレイド基
から選択される置換基で置換されていてもよいC6−18アリール基であり;
X1が−NR3’−(式中、R3’は水素原子またはC1−6アルキル基を表す。)であり;
R2が水素原子である化合物(I)。
Aが
(a)カルボキシ、
(b)C1−4アルコキシ−カルボニル、
(c)C6−18アリール−C1−4アルキルで置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環−カルボニル基(好ましくは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1または2個のヘテロ原子を有していてもよい5ないし8員の環状アミノ−カルボニル基)、
(d)C6−18アリール−C1−4アルキルで置換されていてもよいカルバモイル基、
および
(e)C6−18アリール−C1−4アルキルで置換されていてもよいウレイド基
から選択される置換基で置換されていてもよいC6−18アリール基であり;
X1が−NR3’−(式中、R3’は水素原子またはC1−6アルキル基を表す。)であり;
R2が水素原子である化合物(I)。
〔化合物(Ii)〕
Aが
(i)(a)ハロゲン、
(b)ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(c)ヒドロキシ−C1−4アルキル、
(d)複素環−C1−4アルキル(好ましくは、イミダゾリル、トリアゾリルなどの窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環−C1−4アルキル)、
(e)ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ、
(f)C1−4アルキル−カルボニル、
(g)シアノ、
(h)C1−8アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、および
(i)C1−4アルコキシ−カルボニル
から選択される1ないし5個の置換基で置換されたフェノキシ基、
(ii)(a)ハロゲン、
(b)ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(c)ヒドロキシ−C1−4アルキル、
(d)複素環−C1−4アルキル(好ましくは、イミダゾリル、トリアゾリルなどの窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環−C1−4アルキル)、
(e)ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ、
(f)C1−4アルキル−カルボニル、
(g)シアノ、
(h)C1−8アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、および
(i)C1−4アルコキシ−カルボニル
から選択される1ないし5個の置換基で置換されたフェニル−C1−3アルコキシ基、
(iii)(a)ハロゲン、
(b)ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(c)ヒドロキシ−C1−4アルキル、
(d)複素環−C1−4アルキル(好ましくは、イミダゾリル、トリアゾリルなどの窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環−C1−4アルキル)、
(e)ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ、
(f)C1−4アルキル−カルボニル、
(g)シアノ、
(h)C1−8アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、および
(i)C1−4アルコキシ−カルボニル
から選択される1ないし5個の置換基で置換された、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環オキシ基、および
(iv)(a)ハロゲン、
(b)ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(c)ヒドロキシ−C1−4アルキル、
(d)複素環−C1−4アルキル(好ましくは、イミダゾリル、トリアゾリルなどの窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環−C1−4アルキル)、
(e)ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ、
(f)C1−4アルキル−カルボニル、
(g)シアノ、
(h)C1−8アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、および
(i)C1−4アルコキシ−カルボニル
から選択される1ないし5個の置換基で置換された、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環−C1−3アルコキシ、
から選ばれる置換基で置換されたC6−18アリール基であり;
このC6−18アリール基はさらに、ハロゲンおよびハロゲン化されていてもよいC1−4アルキルから選択される1ないし4個の置換基で置換されていてもよい;
R1が水素原子であり;
R2が
(a)ヒドロキシ、
(b)カルボキシ、
(c)シアノ、
(d)ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ、
(e)−O−(CH2)n−OH、
(f)−O−(CH2)n−O−CO−NH2、
(g)−O−(CH2)n−O−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(h)−O−(CH2)n−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(i)−O−(CH2)n−SO2−C6−18アリール、
(j)−O−(CH2)n−SO2−(CH2)n−OH、
(k)−O−(CH2)n−NR8−CO−C1−4アルキル、
(l)−O−(CH2)n−NR8−CO−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(m)−O−(CH2)n−NR8−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(n)−CO−NR8−(CH2)n−OH、
(o)−CO−NR8−(CH2)n−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(p)−CO−NR8−O−C1−4アルキル、
(q)−NR6R7、
(r)−NR8−(CH2)n−OH、
(s)−NR8−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(t)−NR8−CO−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(u)−NR8−CO−(CH2)n−OH、
(v)−NR8−CO−(CH2)n−CN、
(w)−NR8−CO−(CH2)n−NR6R7、
(x)−NR8−CO−(CH2)n−O−C1−4アルキル、
(y)−NR8−CO−(CH2)n−SO−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(z)−NR8−CO−(CH2)n−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(aa)−NR8−CO−(CH2)n−SO2−C3−8シクロアルキル、
(bb)−NR8−CO−(CH2)n−NR8−SO2−C1−4アルキル、
(cc)−NR8−CO2−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(dd)−NR8−CO−NH−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(ee)−NR8−CO−NH−O−C1−4アルキル、
(ff)−NR8−CO−NH−(CH2)n−O−C1−4アルキル、
(gg)−NR8−C(=NH)−NH−C1−4アルキル、
(hh)−NR8−SO2−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(ii)−S−(CH2)n−OH、
(jj)−SO−(CH2)n−OH、
(kk)−SO2−(CH2)n−OH、および
(ll)−NR8−CO−置換されていてもよい複素環基(好ましくは、ヒドロキシ、C1−4アルキル、酸化されていてもよいC1−4アルキルチオ、−CO−C1−4アルキル、−CO−O−C1−4アルキル、−CO−NH−C1−4アルキル、−CONH2、−SO2−C1−4アルキル、−SO2−NH−C1−4アルキル、および−SO2NH2などから選ばれる置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環基)
(これらの式中、nは1から4の整数であり、R6およびR7は同一または異なって水素原子またはC1−4アルキル基であり、R8は水素原子またはC1−4アルキル基であり、(CH2)nはハロゲン化されていてもよいC1−4アルキルまたはヒドロキシで置換されていてもよく、nが2以上のとき、(CH2)nの一部の−CH2CH2−が−CH=CH−と置き換わっていてもよい)
から選択される置換基でそれぞれ置換されたC1−8アルキル基、C2−8アルケニル基またはC2−8アルキニル基であり;
R3が水素原子またはC1−6アルキル基であり;
あるいは、R1とR2が結合して、
Aが
(i)(a)ハロゲン、
(b)ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(c)ヒドロキシ−C1−4アルキル、
(d)複素環−C1−4アルキル(好ましくは、イミダゾリル、トリアゾリルなどの窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環−C1−4アルキル)、
(e)ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ、
(f)C1−4アルキル−カルボニル、
(g)シアノ、
(h)C1−8アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、および
(i)C1−4アルコキシ−カルボニル
から選択される1ないし5個の置換基で置換されたフェノキシ基、
(ii)(a)ハロゲン、
(b)ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(c)ヒドロキシ−C1−4アルキル、
(d)複素環−C1−4アルキル(好ましくは、イミダゾリル、トリアゾリルなどの窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環−C1−4アルキル)、
(e)ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ、
(f)C1−4アルキル−カルボニル、
(g)シアノ、
(h)C1−8アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、および
(i)C1−4アルコキシ−カルボニル
から選択される1ないし5個の置換基で置換されたフェニル−C1−3アルコキシ基、
(iii)(a)ハロゲン、
(b)ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(c)ヒドロキシ−C1−4アルキル、
(d)複素環−C1−4アルキル(好ましくは、イミダゾリル、トリアゾリルなどの窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環−C1−4アルキル)、
(e)ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ、
(f)C1−4アルキル−カルボニル、
(g)シアノ、
(h)C1−8アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、および
(i)C1−4アルコキシ−カルボニル
から選択される1ないし5個の置換基で置換された、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環オキシ基、および
(iv)(a)ハロゲン、
(b)ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(c)ヒドロキシ−C1−4アルキル、
(d)複素環−C1−4アルキル(好ましくは、イミダゾリル、トリアゾリルなどの窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環−C1−4アルキル)、
(e)ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ、
(f)C1−4アルキル−カルボニル、
(g)シアノ、
(h)C1−8アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、および
(i)C1−4アルコキシ−カルボニル
から選択される1ないし5個の置換基で置換された、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環−C1−3アルコキシ、
から選ばれる置換基で置換されたC6−18アリール基であり;
このC6−18アリール基はさらに、ハロゲンおよびハロゲン化されていてもよいC1−4アルキルから選択される1ないし4個の置換基で置換されていてもよい;
R1が水素原子であり;
R2が
(a)ヒドロキシ、
(b)カルボキシ、
(c)シアノ、
(d)ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ、
(e)−O−(CH2)n−OH、
(f)−O−(CH2)n−O−CO−NH2、
(g)−O−(CH2)n−O−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(h)−O−(CH2)n−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(i)−O−(CH2)n−SO2−C6−18アリール、
(j)−O−(CH2)n−SO2−(CH2)n−OH、
(k)−O−(CH2)n−NR8−CO−C1−4アルキル、
(l)−O−(CH2)n−NR8−CO−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(m)−O−(CH2)n−NR8−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(n)−CO−NR8−(CH2)n−OH、
(o)−CO−NR8−(CH2)n−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(p)−CO−NR8−O−C1−4アルキル、
(q)−NR6R7、
(r)−NR8−(CH2)n−OH、
(s)−NR8−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(t)−NR8−CO−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(u)−NR8−CO−(CH2)n−OH、
(v)−NR8−CO−(CH2)n−CN、
(w)−NR8−CO−(CH2)n−NR6R7、
(x)−NR8−CO−(CH2)n−O−C1−4アルキル、
(y)−NR8−CO−(CH2)n−SO−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(z)−NR8−CO−(CH2)n−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(aa)−NR8−CO−(CH2)n−SO2−C3−8シクロアルキル、
(bb)−NR8−CO−(CH2)n−NR8−SO2−C1−4アルキル、
(cc)−NR8−CO2−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(dd)−NR8−CO−NH−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(ee)−NR8−CO−NH−O−C1−4アルキル、
(ff)−NR8−CO−NH−(CH2)n−O−C1−4アルキル、
(gg)−NR8−C(=NH)−NH−C1−4アルキル、
(hh)−NR8−SO2−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(ii)−S−(CH2)n−OH、
(jj)−SO−(CH2)n−OH、
(kk)−SO2−(CH2)n−OH、および
(ll)−NR8−CO−置換されていてもよい複素環基(好ましくは、ヒドロキシ、C1−4アルキル、酸化されていてもよいC1−4アルキルチオ、−CO−C1−4アルキル、−CO−O−C1−4アルキル、−CO−NH−C1−4アルキル、−CONH2、−SO2−C1−4アルキル、−SO2−NH−C1−4アルキル、および−SO2NH2などから選ばれる置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環基)
(これらの式中、nは1から4の整数であり、R6およびR7は同一または異なって水素原子またはC1−4アルキル基であり、R8は水素原子またはC1−4アルキル基であり、(CH2)nはハロゲン化されていてもよいC1−4アルキルまたはヒドロキシで置換されていてもよく、nが2以上のとき、(CH2)nの一部の−CH2CH2−が−CH=CH−と置き換わっていてもよい)
から選択される置換基でそれぞれ置換されたC1−8アルキル基、C2−8アルケニル基またはC2−8アルキニル基であり;
R3が水素原子またはC1−6アルキル基であり;
あるいは、R1とR2が結合して、
を構築してもよく;
また、R2とR3が結合して、イミノ基で置換されていてもよいC2−4アルキレンを構築してもよい化合物(I)。
また、R2とR3が結合して、イミノ基で置換されていてもよいC2−4アルキレンを構築してもよい化合物(I)。
特に、R2としては、
(a)ヒドロキシ、
(b)カルボキシ、
(c)シアノ、
(d)ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ、
(e)−O−(CH2)n−OH((CH2)nはヒドロキシで置換されていてもよい)、
(f)−O−(CH2)n−O−CO−NH2、
(g)−O−(CH2)n−O−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(h)−O−(CH2)n−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(i)−O−(CH2)n−SO2−C6−18アリール、
(j)−O−(CH2)n−SO2−(CH2)n−OH、
(k)−O−(CH2)n−NR8−CO−C1−4アルキル、
(l)−O−(CH2)n−NR8−CO−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(m)−O−(CH2)n−NR8−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(n)−CO−NR8−(CH2)n−OH、
(o)−CO−NR8−(CH2)n−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(p)−CO−NR8−O−C1−4アルキル、
(q)−NR6R7、
(r)−NR8−(CH2)n−OH、
(s)−NR8−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(t)−NR8−CO−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(u)−NR8−CO−(CH2)n−OH((CH2)nはハロゲン化されていてもよいC1−4アルキルまたはヒドロキシで置換されていてもよい)、
(v)−NR8−CO−(CH2)n−CN、
(w)−NR8−CO−(CH2)n−NR6R7(式中、nが2以上のとき、(CH2)nの一部の−CH2CH2−が−CH=CH−と置き換わっていてもよい)、
(x)−NR8−CO−(CH2)n−O−C1−4アルキル、
(y)−NR8−CO−(CH2)n−SO−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(z)−NR8−CO−(CH2)n−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル((CH2)nはC1−4アルキルで置換されていてもよい)、
(aa)−NR8−CO−(CH2)n−SO2−C3−8シクロアルキル、
(bb)−NR8−CO−(CH2)n−NR8−SO2−C1−4アルキル、
(cc)−NR8−CO2−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(dd)−NR8−CO−NH−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(ee)−NR8−CO−NH−O−C1−4アルキル、
(ff)−NR8−CO−NH−(CH2)n−O−C1−4アルキル、
(gg)−NR8−C(=NH)−NH−C1−4アルキル、
(hh)−NR8−SO2−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(ii)−S−(CH2)n−OH、
(jj)−SO−(CH2)n−OH、
(kk)−SO2−(CH2)n−OH、および
(ll)−NR8−CO−置換されていてもよい複素環基(好ましくは、ヒドロキシ、C1−4アルキル、酸化されていてもよいC1−4アルキルチオ、−CO−C1−4アルキル、−CO−O−C1−4アルキル、−CO−NH−C1−4アルキル、−CONH2、−SO2−C1−4アルキル、−SO2−NH−C1−4アルキル、および−SO2NH2などから選ばれる置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環基)
(これらの式中、nは1から4の整数であり、R6およびR7は同一または異なって水素原子またはC1−4アルキル基であり、R8は水素原子またはC1−4アルキル基である)
から選択される置換基でそれぞれ置換されていてもよいC1−8アルキル基、C2−8アルケニル基またはC2−8アルキニル基(特に、C1−8アルキル基)が好ましい。
(a)ヒドロキシ、
(b)カルボキシ、
(c)シアノ、
(d)ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ、
(e)−O−(CH2)n−OH((CH2)nはヒドロキシで置換されていてもよい)、
(f)−O−(CH2)n−O−CO−NH2、
(g)−O−(CH2)n−O−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(h)−O−(CH2)n−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(i)−O−(CH2)n−SO2−C6−18アリール、
(j)−O−(CH2)n−SO2−(CH2)n−OH、
(k)−O−(CH2)n−NR8−CO−C1−4アルキル、
(l)−O−(CH2)n−NR8−CO−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(m)−O−(CH2)n−NR8−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(n)−CO−NR8−(CH2)n−OH、
(o)−CO−NR8−(CH2)n−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(p)−CO−NR8−O−C1−4アルキル、
(q)−NR6R7、
(r)−NR8−(CH2)n−OH、
(s)−NR8−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(t)−NR8−CO−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(u)−NR8−CO−(CH2)n−OH((CH2)nはハロゲン化されていてもよいC1−4アルキルまたはヒドロキシで置換されていてもよい)、
(v)−NR8−CO−(CH2)n−CN、
(w)−NR8−CO−(CH2)n−NR6R7(式中、nが2以上のとき、(CH2)nの一部の−CH2CH2−が−CH=CH−と置き換わっていてもよい)、
(x)−NR8−CO−(CH2)n−O−C1−4アルキル、
(y)−NR8−CO−(CH2)n−SO−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(z)−NR8−CO−(CH2)n−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル((CH2)nはC1−4アルキルで置換されていてもよい)、
(aa)−NR8−CO−(CH2)n−SO2−C3−8シクロアルキル、
(bb)−NR8−CO−(CH2)n−NR8−SO2−C1−4アルキル、
(cc)−NR8−CO2−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(dd)−NR8−CO−NH−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(ee)−NR8−CO−NH−O−C1−4アルキル、
(ff)−NR8−CO−NH−(CH2)n−O−C1−4アルキル、
(gg)−NR8−C(=NH)−NH−C1−4アルキル、
(hh)−NR8−SO2−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(ii)−S−(CH2)n−OH、
(jj)−SO−(CH2)n−OH、
(kk)−SO2−(CH2)n−OH、および
(ll)−NR8−CO−置換されていてもよい複素環基(好ましくは、ヒドロキシ、C1−4アルキル、酸化されていてもよいC1−4アルキルチオ、−CO−C1−4アルキル、−CO−O−C1−4アルキル、−CO−NH−C1−4アルキル、−CONH2、−SO2−C1−4アルキル、−SO2−NH−C1−4アルキル、および−SO2NH2などから選ばれる置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環基)
(これらの式中、nは1から4の整数であり、R6およびR7は同一または異なって水素原子またはC1−4アルキル基であり、R8は水素原子またはC1−4アルキル基である)
から選択される置換基でそれぞれ置換されていてもよいC1−8アルキル基、C2−8アルケニル基またはC2−8アルキニル基(特に、C1−8アルキル基)が好ましい。
〔化合物(Ij)〕
Aが
(i)(a)ハロゲン、
(b)ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(c)ヒドロキシ−C1−4アルキル、
(d)複素環−C1−4アルキル(好ましくは、イミダゾリルなどの窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環−C1−4アルキル)、
(e)ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ、
(f)シアノ、
(g)C1−8アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、および
(h)C1−4アルコキシ−カルボニル
から選択される1ないし5個の置換基で置換されたフェノキシ基、
(ii)(a)ハロゲン、
(b)ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(c)ヒドロキシ−C1−4アルキル、
(d)複素環−C1−4アルキル(好ましくは、イミダゾリルなどの窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環−C1−4アルキル)、
(e)ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ、
(f)シアノ、
(g)C1−8アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、および
(h)C1−4アルコキシ−カルボニル
から選択される1ないし5個の置換基で置換されたフェニル−C1−3アルコキシ基、
(iii)(a)ハロゲン、
(b)ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(c)ヒドロキシ−C1−4アルキル、
(d)複素環−C1−4アルキル(好ましくは、イミダゾリルなどの窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環−C1−4アルキル)、
(e)ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ、
(f)シアノ、
(g)C1−8アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、および
(h)C1−4アルコキシ−カルボニル
から選択される1ないし5個の置換基で置換された、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環オキシ基、および
(iv)(a)ハロゲン、
(b)ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(c)ヒドロキシ−C1−4アルキル、
(d)複素環−C1−4アルキル(好ましくは、イミダゾリルなどの窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環−C1−4アルキル)、
(e)ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ、
(f)シアノ、
(g)C1−8アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、および
(h)C1−4アルコキシ−カルボニル
から選択される1ないし5個の置換基で置換された、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環−C1−3アルコキシ、
から選ばれる置換基で置換されたC6−18アリール基であり;
このC6−18アリール基はさらに、ハロゲンおよびハロゲン化されていてもよいC1−4アルキルから選択される1ないし4個の置換基で置換されていてもよい;
R1が水素原子であり;
R2がそれぞれ
(a)ヒドロキシ、
(b)ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ、
(c)−O−(CH2)n−OH、
(d)−O−(CH2)n−O−CO−NH2、
(e)−O−(CH2)n−O−C1−4アルキル、
(f)−O−(CH2)n−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(g)−O−(CH2)n−SO2−C6−18アリール、
(h)−O−(CH2)n−SO2−(CH2)n−OH、
(i)−O−(CH2)n−NR8−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(j)−CO−NR8−(CH2)n−OH、
(k)−CO−NR8−(CH2)n−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(l)−NR6R7、
(m)−NR8−(CH2)n−OH、
(n)−NR8−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(o)−NR8−CO−(CH2)n−OH、
(p)−NR8−CO−(CH2)n−O−C1−4アルキル、
(q)−NR8−CO−(CH2)n−SO−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(r)−NR8−CO−(CH2)n−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(s)−NR8−CO−(CH2)n−SO2−C3−8シクロアルキル、
(t)−NR8−CO2−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(u)−NR8−CO−NH−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(v)−NR8−SO2−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(w)−S−(CH2)n−OH、
(x)−SO−(CH2)n−OH、
(y)−SO2−(CH2)n−OH、および
(z)−NR8−CO−置換されていてもよい複素環基(好ましくは、ヒドロキシ、C1−4アルキル、酸化されていてもよいC1−4アルキルチオ、−CO−C1−4アルキル、−CO−NH−C1−4アルキル、−CONH2、−SO2−C1−4アルキル、−SO2−NH−C1−4アルキル、および−SO2NH2などから選ばれる置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環基)
(これらの式中、nは1から4の整数であり、R6およびR7は同一または異なって水素原子またはC1−4アルキル基であり、R8は水素原子またはC1−4アルキル基であり、(CH2)nはC1−4アルキルまたはヒドロキシで置換されていてもよい)
から選択される置換基で置換されたC1−8アルキル基、C2−8アルケニル基またはC2−8アルキニル基であり;
R3が水素原子またはC1−6アルキル基であり;
あるいは、R1とR2が結合して、
Aが
(i)(a)ハロゲン、
(b)ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(c)ヒドロキシ−C1−4アルキル、
(d)複素環−C1−4アルキル(好ましくは、イミダゾリルなどの窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環−C1−4アルキル)、
(e)ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ、
(f)シアノ、
(g)C1−8アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、および
(h)C1−4アルコキシ−カルボニル
から選択される1ないし5個の置換基で置換されたフェノキシ基、
(ii)(a)ハロゲン、
(b)ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(c)ヒドロキシ−C1−4アルキル、
(d)複素環−C1−4アルキル(好ましくは、イミダゾリルなどの窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環−C1−4アルキル)、
(e)ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ、
(f)シアノ、
(g)C1−8アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、および
(h)C1−4アルコキシ−カルボニル
から選択される1ないし5個の置換基で置換されたフェニル−C1−3アルコキシ基、
(iii)(a)ハロゲン、
(b)ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(c)ヒドロキシ−C1−4アルキル、
(d)複素環−C1−4アルキル(好ましくは、イミダゾリルなどの窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環−C1−4アルキル)、
(e)ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ、
(f)シアノ、
(g)C1−8アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、および
(h)C1−4アルコキシ−カルボニル
から選択される1ないし5個の置換基で置換された、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環オキシ基、および
(iv)(a)ハロゲン、
(b)ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(c)ヒドロキシ−C1−4アルキル、
(d)複素環−C1−4アルキル(好ましくは、イミダゾリルなどの窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環−C1−4アルキル)、
(e)ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ、
(f)シアノ、
(g)C1−8アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、および
(h)C1−4アルコキシ−カルボニル
から選択される1ないし5個の置換基で置換された、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環−C1−3アルコキシ、
から選ばれる置換基で置換されたC6−18アリール基であり;
このC6−18アリール基はさらに、ハロゲンおよびハロゲン化されていてもよいC1−4アルキルから選択される1ないし4個の置換基で置換されていてもよい;
R1が水素原子であり;
R2がそれぞれ
(a)ヒドロキシ、
(b)ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ、
(c)−O−(CH2)n−OH、
(d)−O−(CH2)n−O−CO−NH2、
(e)−O−(CH2)n−O−C1−4アルキル、
(f)−O−(CH2)n−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(g)−O−(CH2)n−SO2−C6−18アリール、
(h)−O−(CH2)n−SO2−(CH2)n−OH、
(i)−O−(CH2)n−NR8−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(j)−CO−NR8−(CH2)n−OH、
(k)−CO−NR8−(CH2)n−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(l)−NR6R7、
(m)−NR8−(CH2)n−OH、
(n)−NR8−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(o)−NR8−CO−(CH2)n−OH、
(p)−NR8−CO−(CH2)n−O−C1−4アルキル、
(q)−NR8−CO−(CH2)n−SO−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(r)−NR8−CO−(CH2)n−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(s)−NR8−CO−(CH2)n−SO2−C3−8シクロアルキル、
(t)−NR8−CO2−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(u)−NR8−CO−NH−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(v)−NR8−SO2−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(w)−S−(CH2)n−OH、
(x)−SO−(CH2)n−OH、
(y)−SO2−(CH2)n−OH、および
(z)−NR8−CO−置換されていてもよい複素環基(好ましくは、ヒドロキシ、C1−4アルキル、酸化されていてもよいC1−4アルキルチオ、−CO−C1−4アルキル、−CO−NH−C1−4アルキル、−CONH2、−SO2−C1−4アルキル、−SO2−NH−C1−4アルキル、および−SO2NH2などから選ばれる置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環基)
(これらの式中、nは1から4の整数であり、R6およびR7は同一または異なって水素原子またはC1−4アルキル基であり、R8は水素原子またはC1−4アルキル基であり、(CH2)nはC1−4アルキルまたはヒドロキシで置換されていてもよい)
から選択される置換基で置換されたC1−8アルキル基、C2−8アルケニル基またはC2−8アルキニル基であり;
R3が水素原子またはC1−6アルキル基であり;
あるいは、R1とR2が結合して、
を構築してもよく;
また、R2とR3が結合してC2−4アルキレンを構築してもよい化合物(I)。
また、R2とR3が結合してC2−4アルキレンを構築してもよい化合物(I)。
特に、R2としては、それぞれ
(a)ヒドロキシ、
(b)ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ、
(c)−O−(CH2)n−OH((CH2)nはヒドロキシで置換されていてもよい)、
(d)−O−(CH2)n−O−CO−NH2、
(e)−O−(CH2)n−O−C1−4アルキル、
(f)−O−(CH2)n−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(g)−O−(CH2)n−SO2−C6−18アリール、
(h)−O−(CH2)n−SO2−(CH2)n−OH、
(i)−O−(CH2)n−NR8−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(j)−CO−NR8−(CH2)n−OH、
(k)−CO−NR8−(CH2)n−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(l)−NR6R7、
(m)−NR8−(CH2)n−OH、
(n)−NR8−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(o)−NR8−CO−(CH2)n−OH((CH2)nはC1−4アルキルで置換されていてもよい)、
(p)−NR8−CO−(CH2)n−O−C1−4アルキル、
(q)−NR8−CO−(CH2)n−SO−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(r)−NR8−CO−(CH2)n−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル((CH2)nはC1−4アルキルで置換されていてもよい)、
(s)−NR8−CO−(CH2)n−SO2−C3−8シクロアルキル、
(t)−NR8−CO2−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(u)−NR8−CO−NH−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(v)−NR8−SO2−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(w)−S−(CH2)n−OH、
(x)−SO−(CH2)n−OH、
(y)−SO2−(CH2)n−OH、および
(z)−NR8−CO−置換されていてもよい複素環基(好ましくは、ヒドロキシ、C1−4アルキル、酸化されていてもよいC1−4アルキルチオ、−CO−C1−4アルキル、−CO−NH−C1−4アルキル、−CONH2、−SO2−C1−4アルキル、−SO2−NH−C1−4アルキル、および−SO2NH2などから選ばれる置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環基)
(これらの式中、nは1から4の整数であり、R6およびR7は同一または異なって水素原子またはC1−4アルキル基であり、R8は水素原子またはC1−4アルキル基である)
から選択される置換基で置換されたC1−8アルキル基、C2−8アルケニル基またはC2−8アルキニル基(特に、C1−8アルキル基)などが好ましい。
(a)ヒドロキシ、
(b)ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ、
(c)−O−(CH2)n−OH((CH2)nはヒドロキシで置換されていてもよい)、
(d)−O−(CH2)n−O−CO−NH2、
(e)−O−(CH2)n−O−C1−4アルキル、
(f)−O−(CH2)n−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(g)−O−(CH2)n−SO2−C6−18アリール、
(h)−O−(CH2)n−SO2−(CH2)n−OH、
(i)−O−(CH2)n−NR8−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(j)−CO−NR8−(CH2)n−OH、
(k)−CO−NR8−(CH2)n−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(l)−NR6R7、
(m)−NR8−(CH2)n−OH、
(n)−NR8−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(o)−NR8−CO−(CH2)n−OH((CH2)nはC1−4アルキルで置換されていてもよい)、
(p)−NR8−CO−(CH2)n−O−C1−4アルキル、
(q)−NR8−CO−(CH2)n−SO−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(r)−NR8−CO−(CH2)n−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル((CH2)nはC1−4アルキルで置換されていてもよい)、
(s)−NR8−CO−(CH2)n−SO2−C3−8シクロアルキル、
(t)−NR8−CO2−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(u)−NR8−CO−NH−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(v)−NR8−SO2−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(w)−S−(CH2)n−OH、
(x)−SO−(CH2)n−OH、
(y)−SO2−(CH2)n−OH、および
(z)−NR8−CO−置換されていてもよい複素環基(好ましくは、ヒドロキシ、C1−4アルキル、酸化されていてもよいC1−4アルキルチオ、−CO−C1−4アルキル、−CO−NH−C1−4アルキル、−CONH2、−SO2−C1−4アルキル、−SO2−NH−C1−4アルキル、および−SO2NH2などから選ばれる置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環基)
(これらの式中、nは1から4の整数であり、R6およびR7は同一または異なって水素原子またはC1−4アルキル基であり、R8は水素原子またはC1−4アルキル基である)
から選択される置換基で置換されたC1−8アルキル基、C2−8アルケニル基またはC2−8アルキニル基(特に、C1−8アルキル基)などが好ましい。
〔化合物(Ik)〕
R2が(i)ヒドロキシで置換されたC5−8アルキル基、
(ii)
(a)ハロゲン化されたC1−4アルコキシ、
(b)−O−(CH2)n−OH、
(c)−O−(CH2)n−O−CO−NH2、
(d)−O−(CH2)n−O−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(e)−O−(CH2)n−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(f)−O−(CH2)n−SO2−C6−18アリール、
(g)−O−(CH2)n−NR8−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(h)−CO−NR8−(CH2)n−OH、
(i)−CO−NR8−(CH2)n−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(j)−NR8−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(k)−NR8−CO−(CH2)n−OH、
(l)−NR8−CO−(CH2)n−O−C1−4アルキル、
(m)−NR8−CO−(CH2)n−SO−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(n)−NR8−CO−(CH2)n−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(o)−NR8−CO−(CH2)n−SO2−C3−8シクロアルキル、
(p)−NR8−CO2−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(q)−NR8−CO−NH−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(r)−NR8−SO2−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(s)−S−(CH2)n−OH、
(t)−SO−(CH2)n−OH、
(u)−SO2−(CH2)n−OH、および
(v)−NR8−CO−置換されていてもよい複素環基(好ましくは、ヒドロキシ、C1−4アルキル、酸化されていてもよいC1−4アルキルチオ、−CO−C1−4アルキル、−CO−NH−C1−4アルキル、−CONH2、−SO2−C1−4アルキル、−SO2−NH−C1−4アルキル、および−SO2NH2などから選ばれる置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環基)
(これらの式中、nは1から4の整数であり、R8は水素原子またはC1−4アルキル基であり、(CH2)nはC1−4アルキルで置換されていてもよい)
から選択される置換基で置換されたC1−8アルキル基、
(iii)ヒドロキシで置換されていてもよいC2−8アルケニル基、または
(iv)ヒドロキシで置換されていてもよいC2−8アルキニル基である化合物(I)。
特に、R2としては、(i)ヒドロキシで置換されたC5−8アルキル基、
(ii)
(a)ハロゲン化されたC1−4アルコキシ、
(b)−O−(CH2)n−OH((CH2)nはヒドロキシで置換されていてもよい)、
(c)−O−(CH2)n−O−CO−NH2、
(d)−O−(CH2)n−O−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(e)−O−(CH2)n−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(f)−O−(CH2)n−SO2−C6−18アリール、
(g)−O−(CH2)n−NR8−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(h)−CO−NR8−(CH2)n−OH、
(i)−CO−NR8−(CH2)n−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(j)−NR8−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(k)−NR8−CO−(CH2)n−OH((CH2)nはC1−4アルキルで置換されていてもよい)、
(l)−NR8−CO−(CH2)n−O−C1−4アルキル、
(m)−NR8−CO−(CH2)n−SO−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(n)−NR8−CO−(CH2)n−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル((CH2)nはC1−4アルキルで置換されていてもよい)、
(o)−NR8−CO−(CH2)n−SO2−C3−8シクロアルキル、
(p)−NR8−CO2−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(q)−NR8−CO−NH−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(r)−NR8−SO2−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(s)−S−(CH2)n−OH、
(t)−SO−(CH2)n−OH、
(u)−SO2−(CH2)n−OH、および
(v)−NR8−CO−置換されていてもよい複素環基(好ましくは、ヒドロキシ、C1−4アルキル、酸化されていてもよいC1−4アルキルチオ、−CO−C1−4アルキル、−CO−NH−C1−4アルキル、−CONH2、−SO2−C1−4アルキル、−SO2−NH−C1−4アルキル、および−SO2NH2などから選ばれる置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環基)
(これらの式中、nは1から4の整数であり、R8は水素原子またはC1−4アルキル基である)
から選択される置換基で置換されたC1−8アルキル基、
(iii)ヒドロキシで置換されていてもよいC2−8アルケニル基、または
(iv)ヒドロキシで置換されていてもよいC2−8アルキニル基が好ましい。
R2が(i)ヒドロキシで置換されたC5−8アルキル基、
(ii)
(a)ハロゲン化されたC1−4アルコキシ、
(b)−O−(CH2)n−OH、
(c)−O−(CH2)n−O−CO−NH2、
(d)−O−(CH2)n−O−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(e)−O−(CH2)n−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(f)−O−(CH2)n−SO2−C6−18アリール、
(g)−O−(CH2)n−NR8−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(h)−CO−NR8−(CH2)n−OH、
(i)−CO−NR8−(CH2)n−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(j)−NR8−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(k)−NR8−CO−(CH2)n−OH、
(l)−NR8−CO−(CH2)n−O−C1−4アルキル、
(m)−NR8−CO−(CH2)n−SO−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(n)−NR8−CO−(CH2)n−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(o)−NR8−CO−(CH2)n−SO2−C3−8シクロアルキル、
(p)−NR8−CO2−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(q)−NR8−CO−NH−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(r)−NR8−SO2−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(s)−S−(CH2)n−OH、
(t)−SO−(CH2)n−OH、
(u)−SO2−(CH2)n−OH、および
(v)−NR8−CO−置換されていてもよい複素環基(好ましくは、ヒドロキシ、C1−4アルキル、酸化されていてもよいC1−4アルキルチオ、−CO−C1−4アルキル、−CO−NH−C1−4アルキル、−CONH2、−SO2−C1−4アルキル、−SO2−NH−C1−4アルキル、および−SO2NH2などから選ばれる置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環基)
(これらの式中、nは1から4の整数であり、R8は水素原子またはC1−4アルキル基であり、(CH2)nはC1−4アルキルで置換されていてもよい)
から選択される置換基で置換されたC1−8アルキル基、
(iii)ヒドロキシで置換されていてもよいC2−8アルケニル基、または
(iv)ヒドロキシで置換されていてもよいC2−8アルキニル基である化合物(I)。
特に、R2としては、(i)ヒドロキシで置換されたC5−8アルキル基、
(ii)
(a)ハロゲン化されたC1−4アルコキシ、
(b)−O−(CH2)n−OH((CH2)nはヒドロキシで置換されていてもよい)、
(c)−O−(CH2)n−O−CO−NH2、
(d)−O−(CH2)n−O−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(e)−O−(CH2)n−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(f)−O−(CH2)n−SO2−C6−18アリール、
(g)−O−(CH2)n−NR8−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(h)−CO−NR8−(CH2)n−OH、
(i)−CO−NR8−(CH2)n−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(j)−NR8−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(k)−NR8−CO−(CH2)n−OH((CH2)nはC1−4アルキルで置換されていてもよい)、
(l)−NR8−CO−(CH2)n−O−C1−4アルキル、
(m)−NR8−CO−(CH2)n−SO−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル、
(n)−NR8−CO−(CH2)n−SO2−ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル((CH2)nはC1−4アルキルで置換されていてもよい)、
(o)−NR8−CO−(CH2)n−SO2−C3−8シクロアルキル、
(p)−NR8−CO2−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(q)−NR8−CO−NH−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(r)−NR8−SO2−(CH2)n−SO2−C1−4アルキル、
(s)−S−(CH2)n−OH、
(t)−SO−(CH2)n−OH、
(u)−SO2−(CH2)n−OH、および
(v)−NR8−CO−置換されていてもよい複素環基(好ましくは、ヒドロキシ、C1−4アルキル、酸化されていてもよいC1−4アルキルチオ、−CO−C1−4アルキル、−CO−NH−C1−4アルキル、−CONH2、−SO2−C1−4アルキル、−SO2−NH−C1−4アルキル、および−SO2NH2などから選ばれる置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる1ないし3個のヘテロ原子を有する5ないし8員の複素環基)
(これらの式中、nは1から4の整数であり、R8は水素原子またはC1−4アルキル基である)
から選択される置換基で置換されたC1−8アルキル基、
(iii)ヒドロキシで置換されていてもよいC2−8アルケニル基、または
(iv)ヒドロキシで置換されていてもよいC2−8アルキニル基が好ましい。
化合物(I)の塩としては、例えば金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩;アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、2,6−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン[トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン]、t−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩(例、ナトリウム塩、カリウム塩等)、アルカリ土類金属塩(例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等)等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
化合物(I)としては、好ましくは、Aが式−Y2−B(式中、Y2は単結合、−O−、−OCH2−、−NH−または−S−を、Bはそれぞれ置換されていてもよい、アリール基、複素環基、C3−8シクロアルキル基、カルバモイル基、ウレイド基、C6−18アリール−カルボニル基またはC6−18アリール−C1−4アルキル−カルボニル基を表す。)で示される基で置換され、さらに置換されていてもよいアリール基である化合物である。
化合物(I)の好適な態様としては、WがC(R1)であり;
Aが式−Y2−B(式中、Y2は単結合、−O−、−OCH2−、−NH−または−S−を、Bはそれぞれ置換されていてもよい、アリール基、複素環基、C3−8シクロアルキル基、カルバモイル基、ウレイド基、C6−18アリール−カルボニル基またはC6−18アリール−C1−4アルキル−カルボニル基を表す。)で示される基で置換され、さらに置換されていてもよいアリール基であり;
R1が水素原子または式−X2−R4(式中、X2は単結合、−NH−または−O−を、R4は水素原子またはそれぞれ置換されていてもよい、C1−8アルキル基、C2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、カルバモイル基、C1−8アルキル−カルボニル基、C3−8シクロアルキル基、C6−18アリール基、C6−18アリール−C1−4アルキル基、C6−18アリール−カルボニル基、C6−18アリール−C1−4アルキル−カルボニル基、複素環基、複素環−C1−4アルキル基、複素環−カルボニル基もしくは複素環−C1−4アルキル−カルボニル基を表す。)で示される基であり;
R2が水素原子またはそれぞれ置換されていてもよい、C1−8アルキル基、C2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、カルバモイル基、C1−8アルキル−カルボニル基、C1−8アルキル−スルホニル基、C3−8シクロアルキル基、C6−18アリール基、C6−18アリール−C1−4アルキル基、C6−18アリール−カルボニル基、C6−18アリール−C1−4アルキル−カルボニル基、C6−18アリール−スルホニル基、複素環基、複素環−C1−4アルキル基、複素環−カルボニル基もしくは複素環−C1−4アルキル−カルボニル基であり;
X1が−NR3−(式中、R3は水素原子または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表す。)である化合物が挙げられる。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩(例、ナトリウム塩、カリウム塩等)、アルカリ土類金属塩(例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等)等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
化合物(I)としては、好ましくは、Aが式−Y2−B(式中、Y2は単結合、−O−、−OCH2−、−NH−または−S−を、Bはそれぞれ置換されていてもよい、アリール基、複素環基、C3−8シクロアルキル基、カルバモイル基、ウレイド基、C6−18アリール−カルボニル基またはC6−18アリール−C1−4アルキル−カルボニル基を表す。)で示される基で置換され、さらに置換されていてもよいアリール基である化合物である。
化合物(I)の好適な態様としては、WがC(R1)であり;
Aが式−Y2−B(式中、Y2は単結合、−O−、−OCH2−、−NH−または−S−を、Bはそれぞれ置換されていてもよい、アリール基、複素環基、C3−8シクロアルキル基、カルバモイル基、ウレイド基、C6−18アリール−カルボニル基またはC6−18アリール−C1−4アルキル−カルボニル基を表す。)で示される基で置換され、さらに置換されていてもよいアリール基であり;
R1が水素原子または式−X2−R4(式中、X2は単結合、−NH−または−O−を、R4は水素原子またはそれぞれ置換されていてもよい、C1−8アルキル基、C2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、カルバモイル基、C1−8アルキル−カルボニル基、C3−8シクロアルキル基、C6−18アリール基、C6−18アリール−C1−4アルキル基、C6−18アリール−カルボニル基、C6−18アリール−C1−4アルキル−カルボニル基、複素環基、複素環−C1−4アルキル基、複素環−カルボニル基もしくは複素環−C1−4アルキル−カルボニル基を表す。)で示される基であり;
R2が水素原子またはそれぞれ置換されていてもよい、C1−8アルキル基、C2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、カルバモイル基、C1−8アルキル−カルボニル基、C1−8アルキル−スルホニル基、C3−8シクロアルキル基、C6−18アリール基、C6−18アリール−C1−4アルキル基、C6−18アリール−カルボニル基、C6−18アリール−C1−4アルキル−カルボニル基、C6−18アリール−スルホニル基、複素環基、複素環−C1−4アルキル基、複素環−カルボニル基もしくは複素環−C1−4アルキル−カルボニル基であり;
X1が−NR3−(式中、R3は水素原子または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表す。)である化合物が挙げられる。
化合物(I)の別の好適な態様としては、WがNであり;
X1が−NR3−(式中、R3は水素原子または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表す。)であり;
Aが式−Y2−B(式中、Y2は単結合、−O−、−OCH2−、−NH−または−S−を、Bはそれぞれ置換されていてもよい、アリール基、複素環基、C3−8シクロアルキル基、カルバモイル基、ウレイド基、C6−18アリール−カルボニル基またはC6−18アリール−C1−4アルキル−カルボニル基を表す。)で示される基で置換され、さらに置換されていてもよいアリール基であり;
R2が水素原子またはそれぞれ置換されていてもよい、C1−8アルキル基、C2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、カルバモイル基、C1−8アルキル−カルボニル基、C1−8アルキル−スルホニル基、C3−8シクロアルキル基、C6−18アリール基、C6−18アリール−C1−4アルキル基、C6−18アリール−カルボニル基、C6−18アリール−C1−4アルキル−カルボニル基、C6−18アリール−スルホニル基、複素環基、複素環−C1−4アルキル基、複素環−カルボニル基もしくは複素環−C1−4アルキル−カルボニル基である化合物が挙げられる。
X1が−NR3−(式中、R3は水素原子または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表す。)であり;
Aが式−Y2−B(式中、Y2は単結合、−O−、−OCH2−、−NH−または−S−を、Bはそれぞれ置換されていてもよい、アリール基、複素環基、C3−8シクロアルキル基、カルバモイル基、ウレイド基、C6−18アリール−カルボニル基またはC6−18アリール−C1−4アルキル−カルボニル基を表す。)で示される基で置換され、さらに置換されていてもよいアリール基であり;
R2が水素原子またはそれぞれ置換されていてもよい、C1−8アルキル基、C2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、カルバモイル基、C1−8アルキル−カルボニル基、C1−8アルキル−スルホニル基、C3−8シクロアルキル基、C6−18アリール基、C6−18アリール−C1−4アルキル基、C6−18アリール−カルボニル基、C6−18アリール−C1−4アルキル−カルボニル基、C6−18アリール−スルホニル基、複素環基、複素環−C1−4アルキル基、複素環−カルボニル基もしくは複素環−C1−4アルキル−カルボニル基である化合物が挙げられる。
化合物(I)の更に別の好適な態様としては、WがNであり;
X1が−NR3−であり;
Aが式−Y2−B(式中、Y2は単結合、−O−、−OCH2−、−NH−または−S−を、Bはそれぞれ置換されていてもよい、アリール基、複素環基、C3−8シクロアルキル基、カルバモイル基、ウレイド基、C6−18アリール−カルボニル基またはC6−18アリール−C1−4アルキル−カルボニル基を表す。)で示される基で置換され、さらに置換されていてもよいアリール基であり;
R2とR3が結合して、置換されていてもよい環構造を構築する化合物が挙げられる。
X1が−NR3−であり;
Aが式−Y2−B(式中、Y2は単結合、−O−、−OCH2−、−NH−または−S−を、Bはそれぞれ置換されていてもよい、アリール基、複素環基、C3−8シクロアルキル基、カルバモイル基、ウレイド基、C6−18アリール−カルボニル基またはC6−18アリール−C1−4アルキル−カルボニル基を表す。)で示される基で置換され、さらに置換されていてもよいアリール基であり;
R2とR3が結合して、置換されていてもよい環構造を構築する化合物が挙げられる。
化合物(I)としては、
(i)2−{2−[4−({3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル]エトキシ}エタノール、
(ii)2−{2−[4−({3−クロロ−4−[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}アミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル]エトキシ}エタノール、
(iii)N−{2−[4−({3−クロロ−4−[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}アミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル]エチル}−3−ヒドロキシ−3−メチルブタンアミド、
(iv)N−{2−[4−({3−クロロ−4−[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}アミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル]エチル}−2−(メチルスルホニル)アセトアミド、
(v)N−{2−[4−({3−クロロ−4−[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}アミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル]エチル}−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド、
(vi)5−{2−[2−(tert−ブチルスルホニル)エトキシ]エチル}−N−{3−クロロ−4−[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン、
(vii)2−(メチルスルホニル)−N−{2−[4−({3−メチル−4−[3−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]フェニル}アミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル]エチル}アセトアミド、
(viii)N−[2−(4−{[3−クロロ−4−(3−クロロフェノキシ)フェニル]アミノ}−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)エチル]−2−(メチルスルホニル)アセトアミド、もしくは
(ix)N−{2−[4−({3−クロロ−4−[3−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]フェニル}アミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル]エチル}−2−(メチルスルホニル)アセトアミドなどが好ましい。特に、N−{2−[4−({3−クロロ−4−[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}アミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル]エチル}−3−ヒドロキシ−3−メチルブタンアミドが好ましい。
(i)2−{2−[4−({3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル]エトキシ}エタノール、
(ii)2−{2−[4−({3−クロロ−4−[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}アミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル]エトキシ}エタノール、
(iii)N−{2−[4−({3−クロロ−4−[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}アミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル]エチル}−3−ヒドロキシ−3−メチルブタンアミド、
(iv)N−{2−[4−({3−クロロ−4−[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}アミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル]エチル}−2−(メチルスルホニル)アセトアミド、
(v)N−{2−[4−({3−クロロ−4−[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}アミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル]エチル}−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド、
(vi)5−{2−[2−(tert−ブチルスルホニル)エトキシ]エチル}−N−{3−クロロ−4−[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン、
(vii)2−(メチルスルホニル)−N−{2−[4−({3−メチル−4−[3−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]フェニル}アミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル]エチル}アセトアミド、
(viii)N−[2−(4−{[3−クロロ−4−(3−クロロフェノキシ)フェニル]アミノ}−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル)エチル]−2−(メチルスルホニル)アセトアミド、もしくは
(ix)N−{2−[4−({3−クロロ−4−[3−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]フェニル}アミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル]エチル}−2−(メチルスルホニル)アセトアミドなどが好ましい。特に、N−{2−[4−({3−クロロ−4−[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}アミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル]エチル}−3−ヒドロキシ−3−メチルブタンアミドが好ましい。
化合物(I)及びその塩は、国際公開第2005/118588号パンフレット記載の方法に従い製造することができる。
化合物(I)が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も化合物(I)に包含される。例えば、化合物(I)に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物(I)に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法(濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶など)によりそれぞれを単品として得ることができる。
化合物(I)は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物(I)に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
化合物(I)は、溶媒和物(例えば、水和物等)であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも化合物(I)に包含される。
同位元素(例、2H,3H,14C,35S,125Iなど)などで標識された化合物も、化合物(I)に包含される。
化合物(I)は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物(I)に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
化合物(I)は、溶媒和物(例えば、水和物等)であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも化合物(I)に包含される。
同位元素(例、2H,3H,14C,35S,125Iなど)などで標識された化合物も、化合物(I)に包含される。
化合物(I)の塩としては、例えば金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩;アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、2,6−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタン[トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン]、t−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩(例、ナトリウム塩、カリウム塩等)、アルカリ土類金属塩(例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等)等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
化合物(I)またはその塩(以下、化合物(I)と略記する)のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物(I)に変換する化合物、即ち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物(I)に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物(I)に変化する化合物をいう。化合物(I)のプロドラッグとしては、化合物(I)のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物(例、化合物(I)のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert−ブチル化された化合物等);化合物(I)の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物(例、化合物(I)の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等);化合物(I)のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物(例、化合物(I)のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等)等が用いられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物(I)から製造することができる。
また、化合物(I)のプロドラッグは、広川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻分子設計163頁から198頁に記載されているような生理的条件で化合物(I)に変化するものであってもよい。
また、化合物(I)のプロドラッグは、広川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻分子設計163頁から198頁に記載されているような生理的条件で化合物(I)に変化するものであってもよい。
本明細書中、mTOR阻害剤としては、mTOR(mammalian Target of Rapamycin)を阻害する作用を有するものであれば特に制限されないが、例えば、テムシロリムス、ラパマイシン、AZD8055、RAD001、CCI-779、Ap23573/MK8669、BEZ235、XL-765等があげられる。なかでもラパマイシンが好ましい。
本明細書中、PI3キナーゼ阻害剤としては、PI3(ホスファチジルイノシトール−3−キナーゼ)を阻害する作用を有するものであれば特に制限されないが、例えば、PI-103:
、国際公開WO2005/011686記載の化合物、SF-1126、XL-147、BGT226、GDC-0941、BEZ235、XL-765等があげられる。なかでもPI-103が好ましい。
本明細書中、cMet阻害剤としては、受容体型チロシンキナーゼであるcMetを阻害する作用を有するものであれば特に制限されないが、例えば、PF-2341066:
、米国特許出願公開明細書US2004/0198750、米国特許出願公開明細書US2007/0197537記載の化合物、ARQ-197、JNJ-38877605、SGX-523、XL-880、XL-187、MGCD-265等があげられる。なかでもPF-2341066が好ましい。
本発明の併用剤は、さらにホルモン療法剤、抗癌剤を有していてもよい。すなわち、3剤以上を併用して用いてもよい。
本明細書中、「ホルモン療法剤」としては、例えば、ホスフェストロール、ジエチルスチルベストロール、クロロトリアニセン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、ジエノゲスト、アソプリスニル、アリルエストレノール、ゲストリノン、ノメゲストロール、タデナン、メパルトリシン、ラロキシフェン、オルメロキシフェン、レボルメロキシフェン、抗エストロゲン(例、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン等)、ERダウンレギュレーター(例えばフルベストラント(ファスロデックス(商標))等)、ヒト閉経ゴナドトロピン、卵胞刺激ホルモン、ピル製剤、メピチオスタン、テストロラクトン、アミノグルテチイミド、LH−RHアゴニスト(例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリン等)、ドロロキシフェン、エピチオスタノール、スルホン酸エチニルエストラジオール、アロマターゼ阻害薬(例、塩酸ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタン等)、抗アンドロゲン(例、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド等)、5α−レダクターゼ阻害薬(例、フィナステリド、デュタステリド、エプリステリド等)、副腎皮質ホルモン系薬剤(例、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン等)、アンドロゲン合成阻害薬(例、アビラテロン等)、レチノイドおよびレチノイドの代謝を遅らせる薬剤(例、リアロゾール等)等が用いられ、なかでもLH−RHアゴニスト(例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリン等)、ERダウンレギュレーター(例えばフルベストラント(ファスロデックス(商標))等)が好ましい。
本明細書中、「抗癌剤」としては、例えば、化学療法剤、免疫療法剤、細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤等があげられる。
該「化学療法剤」としては、例えばアルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物由来抗癌剤等が用いられる。
「アルキル化剤」としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード−N−オキシド、クロラムブチル、シクロフォスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エトグルシド、カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウム、フォテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロミド、トレオスルファン、トロフォスファミド、ジノスタチンスチマラマー、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシン等が用いられる。
「代謝拮抗剤」としては、例えば、メルカプトプリン、6−メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキサート、エノシタビン、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、塩酸アンシタビン、5−FU系薬剤(例、フルオロウラシル、テガフール、UFT、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフール等)、アミノプテリン、ロイコボリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、フォリネイトカルシウム、レボフォリネイトカルシウム、クラドリビン、エミテフール、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドキシウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリン、アンバムスチン、ペメトレキセド二ナトリウム塩(アリムタ(商標))等が用いられる。
「抗癌性抗生物質」としては、例えば、アクチノマイシンD、アクチノマイシンC、マイトマイシンC、クロモマイシンA3、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン(アドリアシン(商標))、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシン、ネオカルチノスタチン、ミスラマイシン、ザルコマイシン、カルチノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシン等が用いられる。
「植物由来抗癌剤」としては、例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセル(タキソール(商標))、ドセタキセル、ビノレルビン等が用いられる。
「アルキル化剤」としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード−N−オキシド、クロラムブチル、シクロフォスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エトグルシド、カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウム、フォテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロミド、トレオスルファン、トロフォスファミド、ジノスタチンスチマラマー、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシン等が用いられる。
「代謝拮抗剤」としては、例えば、メルカプトプリン、6−メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキサート、エノシタビン、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、塩酸アンシタビン、5−FU系薬剤(例、フルオロウラシル、テガフール、UFT、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフール等)、アミノプテリン、ロイコボリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、フォリネイトカルシウム、レボフォリネイトカルシウム、クラドリビン、エミテフール、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドキシウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリン、アンバムスチン、ペメトレキセド二ナトリウム塩(アリムタ(商標))等が用いられる。
「抗癌性抗生物質」としては、例えば、アクチノマイシンD、アクチノマイシンC、マイトマイシンC、クロモマイシンA3、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン(アドリアシン(商標))、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシン、ネオカルチノスタチン、ミスラマイシン、ザルコマイシン、カルチノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシン等が用いられる。
「植物由来抗癌剤」としては、例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセル(タキソール(商標))、ドセタキセル、ビノレルビン等が用いられる。
該「免疫療法剤(BRM)」としては、例えば、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、リンホトキシン、BCGワクチン、コリネバクテリウムパルブム、レバミゾール、ポリサッカライドK、プロコダゾール等が用いられる。
該「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」における「細胞増殖因子」としては、細胞の増殖を促進する物質であればどのようなものでもよく、通常、分子量が20,000以下のペプチドで、受容体との結合により低濃度で作用が発揮される因子が用いられ、具体的には、(1)EGF(epidermal growth factor)またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、EGF、ハレグリン等〕、(2)インシュリンまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、インシュリン、IGF(insulin−like growth factor)−1、IGF−2等〕、(3)FGF(fibroblast growth factor)またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、酸性FGF、塩基性FGF、KGF(keratinocyte growth factor)、FGF−10等〕、(4)その他の細胞増殖因子〔例、CSF(colony stimulating factor)、EPO(erythropoietin)、IL−2(interleukin−2)、NGF(nerve growth factor)、PDGF(platelet−derived growth factor)、TGFβ(transforming growth factor β)、HGF(hepatocyte growth factor)、VEGF(vascular endothelial growth factor)等〕等が挙げられる。
該「細胞増殖因子の受容体」としては、前記の細胞増殖因子と結合能を有する受容体であればいかなるものであってもよく、具体的には、EGF受容体、ハレグリン受容体(HER2)、インシュリン受容体、IGF受容体、FGF受容体−1またはFGF受容体−2等が挙げられる。
該「細胞増殖因子の作用を阻害する薬剤」としては、HER2抗体(トラスツズマブ(ハーセプチン(商標))等)、メシル酸イマチニブ、ZD1839またはEGFR抗体(セツキシマブ(エルビタックス(Erbitux)(商標))等)、VEGFに対する抗体(例、ベバシツマブ(アバスチン(Avastin)(商標)))、VEGFR抗体、VEGFR阻害剤、EGFR阻害剤(エルロチニブ(タルセバ(Tarceva)(商標))、ゲフィチニブ(イレッサ(商標))等)が挙げられる。
該「細胞増殖因子の受容体」としては、前記の細胞増殖因子と結合能を有する受容体であればいかなるものであってもよく、具体的には、EGF受容体、ハレグリン受容体(HER2)、インシュリン受容体、IGF受容体、FGF受容体−1またはFGF受容体−2等が挙げられる。
該「細胞増殖因子の作用を阻害する薬剤」としては、HER2抗体(トラスツズマブ(ハーセプチン(商標))等)、メシル酸イマチニブ、ZD1839またはEGFR抗体(セツキシマブ(エルビタックス(Erbitux)(商標))等)、VEGFに対する抗体(例、ベバシツマブ(アバスチン(Avastin)(商標)))、VEGFR抗体、VEGFR阻害剤、EGFR阻害剤(エルロチニブ(タルセバ(Tarceva)(商標))、ゲフィチニブ(イレッサ(商標))等)が挙げられる。
前記の薬剤の他に、Akt阻害剤、L−アスパラギナーゼ、アセグラトン、塩酸プロカルバジン、プロトポルフィリン・コバルト錯塩、水銀ヘマトポルフィリン・ナトリウム、トポイソメラーゼI阻害薬(例、塩酸イリノテカン(トポテシン(商標)、カンプト(商標))、トポテカン等)、トポイソメラーゼII阻害薬(例えば、ソブゾキサン等)、分化誘導剤(例、レチノイド、ビタミンD類等)、血管新生阻害薬(例、サリドマイド、SU11248等)、α−ブロッカー(例、塩酸タムスロシン、ナフトピジル、ウラピジル、アルフゾシン、テラゾシン、プラゾシン、シロドシン等)、セリン・スレオニンキナーゼ阻害薬、エンドセリン受容体拮抗薬(例、アトラセンタン等)、プロテアゾーム阻害薬(例、ボルテゾミブ等)、Hsp90阻害薬(例、17-AAG等)、スピロノラクトン、ミノキシジル、11α−ヒドロキシプロゲステロン、骨吸収阻害・転移抑制薬(例、ゾレドロン酸、アレンドロン酸、パミドロン酸、エチドロン酸、イバンドロン酸、クロドロン酸)等も用いることができる。
前記した中でも、ホルモン療法剤または抗癌剤としては、ERダウンレギュレーター(例えばフルベストラント(ファスロデックス(商標))等)、HER2抗体(トラスツズマブ(ハーセプチン(商標))等)、EGFR抗体(セツキシマブ(エルビタックス(Erbitux)(商標)等)、EGFR阻害剤(エルロチニブ(タルセバ(Tarceva)(商標)、ゲフィチニブ(イレッサ(商標))等)、VEGFR阻害剤または化学療法剤(パクリタキセル(タキソール(商標)等)が好ましい。
特に、フルベストラント(ファスロデックス(商標))、トラスツズマブ(ハーセプチン(商標))、セツキシマブ(エルビタックス(Erbitux)(商標))、エルロチニブ(タルセバ(Tarceva)(商標))、ゲフィチニブ(イレッサ(商標))、パクリタキセル(タキソール(商標))等が好ましい。
また、塩酸ドキソルビシン(アドリアシン(商標))、塩酸イリノテカン(トポテシン(商標)、カンプト(商標))、5FU、ドセタキセルまたはメトトレキサートも好ましい例としてあげられる。
特に、フルベストラント(ファスロデックス(商標))、トラスツズマブ(ハーセプチン(商標))、セツキシマブ(エルビタックス(Erbitux)(商標))、エルロチニブ(タルセバ(Tarceva)(商標))、ゲフィチニブ(イレッサ(商標))、パクリタキセル(タキソール(商標))等が好ましい。
また、塩酸ドキソルビシン(アドリアシン(商標))、塩酸イリノテカン(トポテシン(商標)、カンプト(商標))、5FU、ドセタキセルまたはメトトレキサートも好ましい例としてあげられる。
(1)ピロロピリミジン骨格またはピラゾロピリミジン骨格を有するHER2阻害剤(以下、HER2阻害剤と略記する)と(2)mTOR阻害剤、PI3キナーゼ阻害剤およびcMet阻害剤から選ばれる1以上の薬剤(以下、併用薬物と略記する)との併用に際しては、HER2阻害剤と併用薬物の投与時期は限定されず、HER2阻害剤と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
HER2阻害剤と併用薬物の投与形態は、特に限定されず、投与時に、HER2阻害剤と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、(1)HER2阻害剤と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、(2)HER2阻害剤と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での同時投与、(3)HER2阻害剤と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、(4)HER2阻害剤と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、(5)HER2阻害剤と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与(例えば、HER2阻害剤→併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与)等が用いられる。
HER2阻害剤と併用薬物の投与形態は、特に限定されず、投与時に、HER2阻害剤と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、(1)HER2阻害剤と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、(2)HER2阻害剤と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での同時投与、(3)HER2阻害剤と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、(4)HER2阻害剤と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、(5)HER2阻害剤と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与(例えば、HER2阻害剤→併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与)等が用いられる。
本発明の併用剤は、HER2および/またはEGFRキナーゼを発現している癌の増殖を抑制する治療剤として、また、ホルモン依存性癌およびホルモン依存性癌のホルモン非依存性癌への移行を防ぐ予防剤としても有用である。また、毒性(例えば、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性など)が低く、さらに、水溶性が高く、安定性、体内動態(吸収性、分布、代謝、排泄など)、薬効発現の面でも優れているので、医薬として有用である。
即ち、本発明の併用剤は、種々の癌(なかでも乳癌(例えば、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌など)、前立腺癌(例えば、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌など)、膵癌(例えば、膵管癌など)、胃癌(例えば、乳頭腺癌、粘液性腺癌、腺扁平上皮癌など)、肺癌(例えば、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫など)、結腸癌(例えば、消化管間質腫瘍など)、直腸癌(例えば、消化管間質腫瘍など)、大腸癌(例えば、家族性大腸癌、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、消化管間質腫瘍など)、小腸癌(例えば、非ホジキンリンパ腫、消化管間質腫瘍など)、食道癌、十二指腸癌、舌癌、咽頭癌(例えば、上咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌など)、唾液腺癌、脳腫瘍(例えば、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫など)、神経鞘腫、肝臓癌(例えば、原発性肝癌、肝外胆管癌など)、腎臓癌(例えば、腎細胞癌、腎盂と尿管の移行上皮がんなど)、胆管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、卵巣癌(例えば、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍など)、膀胱癌、尿道がん、皮膚癌(例えば、眼内(眼)黒色腫、メルケル細胞がんなど)、血管腫、悪性リンパ腫、悪性黒色腫、甲状腺癌(例えば、甲状腺髄様癌など)、副甲状腺がん、鼻腔がん、副鼻腔がん、骨腫瘍(例えば、骨肉腫、ユーイング腫瘍、子宮肉腫、軟部組織肉腫など)、血管線維腫、網膜肉腫、陰茎癌、精巣腫瘍、小児固形癌(例えば、ウィルムス腫瘍、小児腎腫瘍など)、カポジ肉腫、AIDSに起因するカポジ肉腫、上顎洞腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、白血病(例えば、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病など)等)、アテローム性動脈硬化症、血管新生(例、固形癌および肉腫の成長にともなう血管新生、腫瘍の転移にともなう血管新生、および糖尿病性網膜症にともなう血管新生等)、ウイルス性疾患(HIV感染等)等の異常な細胞増殖による疾患に対する安全な予防または治療剤として用いることができる。
チロシンキナーゼ依存性疾患にはさらに、異常なチロシンキナーゼ酵素活性に関連する心臓血管疾患が含まれる。従って本発明の併用剤は、再狭窄のような心臓血管疾患に対する予防または治療剤として用いることもできる。
本発明の併用剤は、癌、特に乳癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、膵癌、腎臓癌、大腸癌、小腸癌、食道癌および胃癌等の予防または治療のための抗癌剤として有用である。
本発明の併用剤は、毒性が低く、そのまま医薬として、または自体公知の薬学的に許容しうる担体等と混合して哺乳動物(例、ヒト、ウマ、ウシ、犬、猫、ラット、マウス、ウサギ、ブタ、サル等)に対して医薬組成物として用いることができる。
本発明の併用剤は、例えば、HER2阻害剤または(および)上記併用薬物を自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば錠剤(糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む)、散剤、顆粒剤、カプセル剤(ソフトカプセルを含む)、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等として、経口的又は非経口的(例、局所、直腸、静脈投与等)に安全に投与することができる。注射剤は、静脈内、筋肉内、皮下または臓器内投与あるいは直接病巣に投与することができる。
本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤等が挙げられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。
即ち、本発明の併用剤は、種々の癌(なかでも乳癌(例えば、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌など)、前立腺癌(例えば、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌など)、膵癌(例えば、膵管癌など)、胃癌(例えば、乳頭腺癌、粘液性腺癌、腺扁平上皮癌など)、肺癌(例えば、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫など)、結腸癌(例えば、消化管間質腫瘍など)、直腸癌(例えば、消化管間質腫瘍など)、大腸癌(例えば、家族性大腸癌、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、消化管間質腫瘍など)、小腸癌(例えば、非ホジキンリンパ腫、消化管間質腫瘍など)、食道癌、十二指腸癌、舌癌、咽頭癌(例えば、上咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌など)、唾液腺癌、脳腫瘍(例えば、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫など)、神経鞘腫、肝臓癌(例えば、原発性肝癌、肝外胆管癌など)、腎臓癌(例えば、腎細胞癌、腎盂と尿管の移行上皮がんなど)、胆管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、卵巣癌(例えば、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍など)、膀胱癌、尿道がん、皮膚癌(例えば、眼内(眼)黒色腫、メルケル細胞がんなど)、血管腫、悪性リンパ腫、悪性黒色腫、甲状腺癌(例えば、甲状腺髄様癌など)、副甲状腺がん、鼻腔がん、副鼻腔がん、骨腫瘍(例えば、骨肉腫、ユーイング腫瘍、子宮肉腫、軟部組織肉腫など)、血管線維腫、網膜肉腫、陰茎癌、精巣腫瘍、小児固形癌(例えば、ウィルムス腫瘍、小児腎腫瘍など)、カポジ肉腫、AIDSに起因するカポジ肉腫、上顎洞腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、白血病(例えば、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病など)等)、アテローム性動脈硬化症、血管新生(例、固形癌および肉腫の成長にともなう血管新生、腫瘍の転移にともなう血管新生、および糖尿病性網膜症にともなう血管新生等)、ウイルス性疾患(HIV感染等)等の異常な細胞増殖による疾患に対する安全な予防または治療剤として用いることができる。
チロシンキナーゼ依存性疾患にはさらに、異常なチロシンキナーゼ酵素活性に関連する心臓血管疾患が含まれる。従って本発明の併用剤は、再狭窄のような心臓血管疾患に対する予防または治療剤として用いることもできる。
本発明の併用剤は、癌、特に乳癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、膵癌、腎臓癌、大腸癌、小腸癌、食道癌および胃癌等の予防または治療のための抗癌剤として有用である。
本発明の併用剤は、毒性が低く、そのまま医薬として、または自体公知の薬学的に許容しうる担体等と混合して哺乳動物(例、ヒト、ウマ、ウシ、犬、猫、ラット、マウス、ウサギ、ブタ、サル等)に対して医薬組成物として用いることができる。
本発明の併用剤は、例えば、HER2阻害剤または(および)上記併用薬物を自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば錠剤(糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む)、散剤、顆粒剤、カプセル剤(ソフトカプセルを含む)、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等として、経口的又は非経口的(例、局所、直腸、静脈投与等)に安全に投与することができる。注射剤は、静脈内、筋肉内、皮下または臓器内投与あるいは直接病巣に投与することができる。
本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤等が挙げられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。
賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、D−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤としては、例えば結晶セルロース、白糖、D−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、L−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
溶剤としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、D−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
懸濁化剤としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤;例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。
等張化剤としては、例えばブドウ糖、 D−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、D−マンニトール等が挙げられる。
緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤としては、例えばベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤としては、例えば結晶セルロース、白糖、D−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、L−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
溶剤としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、D−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
懸濁化剤としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤;例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。
等張化剤としては、例えばブドウ糖、 D−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、D−マンニトール等が挙げられる。
緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤としては、例えばベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。
本発明の併用剤におけるHER2阻害剤と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤におけるHER2阻害剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約0.01ないし100重量%、好ましくは約0.1ないし50重量%、さらに好ましくは約0.5ないし20重量%程度である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約0.01ないし100重量%、好ましくは約0.1ないし50重量%、さらに好ましくは約0.5ないし20重量%程度である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約1ないし99.99重量%、好ましくは約10ないし90重量%程度である。
また、HER2阻害剤および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
例えば、本発明の併用剤におけるHER2阻害剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約0.01ないし100重量%、好ましくは約0.1ないし50重量%、さらに好ましくは約0.5ないし20重量%程度である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約0.01ないし100重量%、好ましくは約0.1ないし50重量%、さらに好ましくは約0.5ないし20重量%程度である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約1ないし99.99重量%、好ましくは約10ないし90重量%程度である。
また、HER2阻害剤および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
これらの製剤は、製剤工程において通常一般に用いられる自体公知の方法により製造することができる。
例えば、HER2阻害剤または併用薬物は、分散剤(例、ツイーン(Tween)80(アトラスパウダー社製、米国)、HCO 60(日光ケミカルズ製)、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリンなど)、安定化剤(例、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム等)、界面活性剤(例、ポリソルベート80、マクロゴール等)、可溶化剤(例、グリセリン、エタノール等)、緩衝剤(例、リン酸及びそのアルカリ金属塩、クエン酸及びそのアルカリ金属塩等)、等張化剤(例、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖等)、pH調節剤(例、塩酸、水酸化ナトリウム等)、保存剤(例、パラオキシ安息香酸エチル、安息香酸、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、ベンジルアルコール等)、溶解剤(例、濃グリセリン、メグルミン等)、溶解補助剤(例、プロピレングリコール、白糖等)、無痛化剤(例、ブドウ糖、ベンジルアルコール等)などと共に水性注射剤に、あるいはオリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油などの植物油、プロピレングリコールなどの溶解補助剤に溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤に成形し、注射剤とすることができる。
例えば、HER2阻害剤または併用薬物は、分散剤(例、ツイーン(Tween)80(アトラスパウダー社製、米国)、HCO 60(日光ケミカルズ製)、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリンなど)、安定化剤(例、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム等)、界面活性剤(例、ポリソルベート80、マクロゴール等)、可溶化剤(例、グリセリン、エタノール等)、緩衝剤(例、リン酸及びそのアルカリ金属塩、クエン酸及びそのアルカリ金属塩等)、等張化剤(例、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖等)、pH調節剤(例、塩酸、水酸化ナトリウム等)、保存剤(例、パラオキシ安息香酸エチル、安息香酸、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、ベンジルアルコール等)、溶解剤(例、濃グリセリン、メグルミン等)、溶解補助剤(例、プロピレングリコール、白糖等)、無痛化剤(例、ブドウ糖、ベンジルアルコール等)などと共に水性注射剤に、あるいはオリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油などの植物油、プロピレングリコールなどの溶解補助剤に溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤に成形し、注射剤とすることができる。
経口投与用製剤とするには、自体公知の方法に従い、HER2阻害剤または併用薬物を例えば、賦形剤(例、乳糖、白糖、デンプン、コーンスターチなど)、崩壊剤(例、デンプン、炭酸カルシウムなど)、結合剤(例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチンなど)又は滑沢剤(例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール 6000など)などを添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより経口投与用製剤とすることができる。そのコーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン 80、プルロニック F68、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギット(ローム社製、ドイツ、メタアクリル酸・アクリル酸共重合)および色素(例、ベンガラ、二酸化チタン等)などが用いられる。糖衣コーティングとしては、例えば、蔗糖、タルク、アラビアゴム、色素(例、ベンガラ、二酸化チタン等)、艶出し剤(例、ミツロウ等)、などが用いられる。経口投与用製剤は速放性製剤、徐放性製剤のいずれであってもよい。
例えば、坐剤とするには、自体公知の方法に従い、HER2阻害剤または併用薬物を油性又は水性の固体状、半固体状あるいは液状の坐剤とすることができる。上記組成物に用いる油性基剤としては、例えば、高級脂肪酸のグリセリド〔例、カカオ脂、ウイテプゾル類(ダイナマイトノーベル社製、ドイツ)など〕、中級脂肪酸〔例、ミグリオール類(ダイナマイトノーベル社製、ドイツ)など〕、あるいは植物油(例、ゴマ油、大豆油、綿実油など)などが挙げられる。また、水性基剤としては、例えばポリエチレングリコール類、プロピレングリコール、水性ゲル基剤としては、例えば天然ガム類、セルロース誘導体、ビニル重合体、アクリル酸重合体などが挙げられる。
上記徐放性製剤としては、徐放性マイクロカプセル剤などが挙げられる。
徐放型マイクロカプセルとするには、自体公知の方法を採用できる。
HER2阻害剤は、固形製剤(例、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤)などの経口投与用製剤に成型するか、坐剤などの直腸投与用製剤に成型するのが好ましい。特に経口投与用製剤が好ましい。
併用薬物は、薬物の種類に応じて上記した剤形とすることができる。
例えば、坐剤とするには、自体公知の方法に従い、HER2阻害剤または併用薬物を油性又は水性の固体状、半固体状あるいは液状の坐剤とすることができる。上記組成物に用いる油性基剤としては、例えば、高級脂肪酸のグリセリド〔例、カカオ脂、ウイテプゾル類(ダイナマイトノーベル社製、ドイツ)など〕、中級脂肪酸〔例、ミグリオール類(ダイナマイトノーベル社製、ドイツ)など〕、あるいは植物油(例、ゴマ油、大豆油、綿実油など)などが挙げられる。また、水性基剤としては、例えばポリエチレングリコール類、プロピレングリコール、水性ゲル基剤としては、例えば天然ガム類、セルロース誘導体、ビニル重合体、アクリル酸重合体などが挙げられる。
上記徐放性製剤としては、徐放性マイクロカプセル剤などが挙げられる。
徐放型マイクロカプセルとするには、自体公知の方法を採用できる。
HER2阻害剤は、固形製剤(例、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤)などの経口投与用製剤に成型するか、坐剤などの直腸投与用製剤に成型するのが好ましい。特に経口投与用製剤が好ましい。
併用薬物は、薬物の種類に応じて上記した剤形とすることができる。
本発明の併用剤の投与量は、HER2阻害剤の種類、年齢、体重、症状、剤形、投与方法、投与期間などにより異なるが、例えば、患者(成人、体重約60kg)一人あたり、通常、HER2阻害剤および併用薬物として、それぞれ経口投与の場合、約0.1mg〜約500mgの範囲、好ましくは約1mg〜約100mgの範囲、非経口投与の場合、約0.01mg〜約100mgの範囲、さらに好ましくは約0.1mg〜約10mgの範囲から選択できる。これらの投薬量は、1日1〜3回に分けて投与できる。もちろん、前記したように投与量は種々の条件で変動するので、前記投与量より少ない量で十分な場合もあり、また範囲を超えて投与する必要のある場合もある。
併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類などによって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、たとえば経口投与で哺乳動物1kg体重あたり約0.001〜2000mg、好ましくは約0.01〜500mg、さらに好ましくは、約0.1〜100mgの範囲、非経口投与の場合、約0.0001mg〜約400mgの範囲、さらに好ましくは約0.001mg〜約200mgの範囲から選択できる。これらの投薬量は、これを通常1日1〜3回に分けて投与する。
併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類などによって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、たとえば経口投与で哺乳動物1kg体重あたり約0.001〜2000mg、好ましくは約0.01〜500mg、さらに好ましくは、約0.1〜100mgの範囲、非経口投与の場合、約0.0001mg〜約400mgの範囲、さらに好ましくは約0.001mg〜約200mgの範囲から選択できる。これらの投薬量は、これを通常1日1〜3回に分けて投与する。
本発明の併用剤を投与するに際しては、同時期に投与してもよいが、併用薬物を先に投与した後、HER2阻害剤を投与してもよいし、HER2阻害剤を先に投与し、その後で併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後1分〜3日以内、好ましくは10分〜1日以内、より好ましくは15分〜1時間以内にHER2阻害剤を投与する方法が挙げられる。HER2阻害剤を先に投与する場合、HER2阻害剤を投与した後、1分〜1日以内、好ましくは10分〜6時間以内、より好ましくは15分から1時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。
好ましい投与方法としては、例えば、非経口投与用製剤に製形された併用薬物約0.001〜200mg/kg体重を静脈注射または筋肉注射し、約15分後に経口投与用製剤に製形されたHER2阻害剤約0.005〜100mg/kg体重を1日量として経口投与する。
好ましい投与方法としては、例えば、非経口投与用製剤に製形された併用薬物約0.001〜200mg/kg体重を静脈注射または筋肉注射し、約15分後に経口投与用製剤に製形されたHER2阻害剤約0.005〜100mg/kg体重を1日量として経口投与する。
また、本発明の化合物(I)は、サイミジン合成酵素産生阻害作用を有するため、単剤の有効成分としても、癌の増殖を抑制する治療剤として、また、ホルモン依存性癌およびホルモン依存性癌のホルモン非依存性癌への移行を防ぐ予防剤として有用に用いられる。本発明の化合物(I)は、毒性(例えば、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性など)が低く、さらに、水溶性が高く、安定性、体内動態(吸収性、分布、代謝、排泄など)、薬効発現の面でも優れているので、医薬として有用である。
即ち、本発明の化合物(I)は、単剤の有効成分としても、種々の癌(なかでも乳癌(例えば、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌など)、前立腺癌(例えば、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌など)、膵癌(例えば、膵管癌など)、胃癌(例えば、乳頭腺癌、粘液性腺癌、腺扁平上皮癌など)、肺癌(例えば、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫など)、結腸癌(例えば、消化管間質腫瘍など)、直腸癌(例えば、消化管間質腫瘍など)、大腸癌(例えば、家族性大腸癌、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、消化管間質腫瘍など)、小腸癌(例えば、非ホジキンリンパ腫、消化管間質腫瘍など)、食道癌、十二指腸癌、舌癌、咽頭癌(例えば、上咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌など)、唾液腺癌、脳腫瘍(例えば、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫など)、神経鞘腫、肝臓癌(例えば、原発性肝癌、肝外胆管癌など)、腎臓癌(例えば、腎細胞癌、腎盂と尿管の移行上皮がんなど)、胆管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、卵巣癌(例えば、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍など)、膀胱癌、尿道がん、皮膚癌(例えば、眼内(眼)黒色腫、メルケル細胞がんなど)、血管腫、悪性リンパ腫、悪性黒色腫、甲状腺癌(例えば、甲状腺髄様癌など)、副甲状腺がん、鼻腔がん、副鼻腔がん、骨腫瘍(例えば、骨肉腫、ユーイング腫瘍、子宮肉腫、軟部組織肉腫など)、血管線維腫、網膜肉腫、陰茎癌、精巣腫瘍、小児固形癌(例えば、ウィルムス腫瘍、小児腎腫瘍など)、カポジ肉腫、AIDSに起因するカポジ肉腫、上顎洞腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、白血病(例えば、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病など)等)、アテローム性動脈硬化症、血管新生(例、固形癌および肉腫の成長にともなう血管新生、腫瘍の転移にともなう血管新生、および糖尿病性網膜症にともなう血管新生等)、ウイルス性疾患(HIV感染等)等の異常な細胞増殖による疾患に対する安全な予防または治療剤として用いることができる。
即ち、本発明の化合物(I)は、単剤の有効成分としても、種々の癌(なかでも乳癌(例えば、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌など)、前立腺癌(例えば、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌など)、膵癌(例えば、膵管癌など)、胃癌(例えば、乳頭腺癌、粘液性腺癌、腺扁平上皮癌など)、肺癌(例えば、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫など)、結腸癌(例えば、消化管間質腫瘍など)、直腸癌(例えば、消化管間質腫瘍など)、大腸癌(例えば、家族性大腸癌、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、消化管間質腫瘍など)、小腸癌(例えば、非ホジキンリンパ腫、消化管間質腫瘍など)、食道癌、十二指腸癌、舌癌、咽頭癌(例えば、上咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌など)、唾液腺癌、脳腫瘍(例えば、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫など)、神経鞘腫、肝臓癌(例えば、原発性肝癌、肝外胆管癌など)、腎臓癌(例えば、腎細胞癌、腎盂と尿管の移行上皮がんなど)、胆管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、卵巣癌(例えば、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍など)、膀胱癌、尿道がん、皮膚癌(例えば、眼内(眼)黒色腫、メルケル細胞がんなど)、血管腫、悪性リンパ腫、悪性黒色腫、甲状腺癌(例えば、甲状腺髄様癌など)、副甲状腺がん、鼻腔がん、副鼻腔がん、骨腫瘍(例えば、骨肉腫、ユーイング腫瘍、子宮肉腫、軟部組織肉腫など)、血管線維腫、網膜肉腫、陰茎癌、精巣腫瘍、小児固形癌(例えば、ウィルムス腫瘍、小児腎腫瘍など)、カポジ肉腫、AIDSに起因するカポジ肉腫、上顎洞腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、白血病(例えば、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病など)等)、アテローム性動脈硬化症、血管新生(例、固形癌および肉腫の成長にともなう血管新生、腫瘍の転移にともなう血管新生、および糖尿病性網膜症にともなう血管新生等)、ウイルス性疾患(HIV感染等)等の異常な細胞増殖による疾患に対する安全な予防または治療剤として用いることができる。
本発明の化合物(I)を含有するサイミジン合成酵素産生阻害剤は、毒性が低く、そのまま医薬として、または自体公知の薬学的に許容しうる担体等と混合して哺乳動物(例、ヒト、ウマ、ウシ、犬、猫、ラット、マウス、ウサギ、ブタ、サル等)に対して医薬組成物として用いることができる。
本発明のサイミジン合成酵素産生阻害剤は、例えば、化合物(I)を自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば錠剤(糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む)、散剤、顆粒剤、カプセル剤(ソフトカプセルを含む)、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等として、経口的又は非経口的(例、局所、直腸、静脈投与等)に安全に投与することができる。注射剤は、静脈内、筋肉内、皮下または臓器内投与あるいは直接病巣に投与することができる。
本発明のサイミジン合成酵素産生阻害剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、前記本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体と同様のものが挙げられる。
本発明のサイミジン合成酵素産生阻害剤は、例えば、化合物(I)を自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば錠剤(糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む)、散剤、顆粒剤、カプセル剤(ソフトカプセルを含む)、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等として、経口的又は非経口的(例、局所、直腸、静脈投与等)に安全に投与することができる。注射剤は、静脈内、筋肉内、皮下または臓器内投与あるいは直接病巣に投与することができる。
本発明のサイミジン合成酵素産生阻害剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、前記本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体と同様のものが挙げられる。
本発明のサイミジン合成酵素産生阻害剤における化合物(I)の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約0.01ないし100重量%、好ましくは約0.1ないし50重量%、さらに好ましくは約0.5ないし20重量%程度である。
これらの製剤は、製剤工程において通常一般に用いられる自体公知の方法により製造することができ、例えば、本発明の併用剤について前記したものと同様の方法が挙げられる。
化合物(I)は、固形製剤(例、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤)などの経口投与用製剤に成型するか、坐剤などの直腸投与用製剤に成型するのが好ましい。特に経口投与用製剤が好ましい。
化合物(I)は、固形製剤(例、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤)などの経口投与用製剤に成型するか、坐剤などの直腸投与用製剤に成型するのが好ましい。特に経口投与用製剤が好ましい。
本発明のサイミジン合成酵素産生阻害剤の投与量は、化合物(I)の種類、年齢、体重、症状、剤形、投与方法、投与期間などにより異なるが、例えば、患者(成人、体重約60kg)一人あたり、通常、化合物(I)として、経口投与の場合、約0.1mg〜約500mgの範囲、好ましくは約1mg〜約100mgの範囲、非経口投与の場合、約0.01mg〜約100mgの範囲、さらに好ましくは約0.1mg〜約10mgの範囲から選択できる。これらの投薬量は、1日1〜3回に分けて投与できる。もちろん、前記したように投与量は種々の条件で変動するので、前記投与量より少ない量で十分な場合もあり、また範囲を超えて投与する必要のある場合もある。
以下の実施例および試験例で本発明の製造法および使用法を説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。特許請求の範囲で定義される発明の思想および範囲内に入る他の態様も本発明に含まれる。なお、実施例および試験例中の化合物Aとは、N−{2−[4−({3−クロロ−4−[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}アミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル]エチル}−3−ヒドロキシ−3−メチルブタンアミドを意味する。
実施例1
(1)化合物A 8.0g
(2)乳糖 60.0g
(3)コーンスターチ 35.0g
(4)ゼラチン 3.0g
(5)ステアリン酸マグネシウム 2.0g
化合物A(8.0g)、乳糖(60.0g)及びコーンスターチ(35.0g)の混合物を10重量%ゼラチン水溶液(30mL、ゼラチンとして3.0g)を用い、1mmメッシュの篩を通して顆粒化した後、40℃で乾燥し再び篩過する。得られる顆粒をステアリン酸マグネシウム(2.0g)と混合し、圧縮する。得られる中心錠を、蔗糖、二酸化チタン、タルク及びアラビアゴムの水懸濁液による糖衣でコーティングする。コーティングが施された錠剤をミツロウで艶出して1000錠のコート錠を得る。
(1)化合物A 8.0g
(2)乳糖 60.0g
(3)コーンスターチ 35.0g
(4)ゼラチン 3.0g
(5)ステアリン酸マグネシウム 2.0g
化合物A(8.0g)、乳糖(60.0g)及びコーンスターチ(35.0g)の混合物を10重量%ゼラチン水溶液(30mL、ゼラチンとして3.0g)を用い、1mmメッシュの篩を通して顆粒化した後、40℃で乾燥し再び篩過する。得られる顆粒をステアリン酸マグネシウム(2.0g)と混合し、圧縮する。得られる中心錠を、蔗糖、二酸化チタン、タルク及びアラビアゴムの水懸濁液による糖衣でコーティングする。コーティングが施された錠剤をミツロウで艶出して1000錠のコート錠を得る。
実施例2
日局注射用蒸留水(50ml)にラパマイシン(50mg)を溶解した後、日局注射蒸留水を加えて100mlとする。この溶液を滅菌条件下でろ過し、次にこの溶液1mlずつを取り、滅菌条件下、注射用バイアルに充填し、凍結乾燥して密閉する。
日局注射用蒸留水(50ml)にラパマイシン(50mg)を溶解した後、日局注射蒸留水を加えて100mlとする。この溶液を滅菌条件下でろ過し、次にこの溶液1mlずつを取り、滅菌条件下、注射用バイアルに充填し、凍結乾燥して密閉する。
実施例3
日局注射用蒸留水(50ml)にPI-103(50mg)を溶解した後、日局注射蒸留水を加えて100mlとする。この溶液を滅菌条件下でろ過し、次にこの溶液1mlずつを取り、滅菌条件下、注射用バイアルに充填し、凍結乾燥して密閉する。
日局注射用蒸留水(50ml)にPI-103(50mg)を溶解した後、日局注射蒸留水を加えて100mlとする。この溶液を滅菌条件下でろ過し、次にこの溶液1mlずつを取り、滅菌条件下、注射用バイアルに充填し、凍結乾燥して密閉する。
実施例4
日局注射用蒸留水(50ml)にPF-2341066(50mg)を溶解した後、日局注射蒸留水を加えて100mlとする。この溶液を滅菌条件下でろ過し、次にこの溶液1mlずつを取り、滅菌条件下、注射用バイアルに充填し、凍結乾燥して密閉する。
日局注射用蒸留水(50ml)にPF-2341066(50mg)を溶解した後、日局注射蒸留水を加えて100mlとする。この溶液を滅菌条件下でろ過し、次にこの溶液1mlずつを取り、滅菌条件下、注射用バイアルに充填し、凍結乾燥して密閉する。
実施例5
(1)化合物A 8.0g
(2)ラパマイシン 8.0g
(3)乳糖 60.0g
(4)コーンスターチ 35.0g
(5)ゼラチン 3.0g
(6)ステアリン酸マグネシウム 2.0g
化合物A(8.0g)、ラパマイシン(8.0g)、乳糖(60.0g)及びコーンスターチ(35.0g)の混合物を10重量%ゼラチン水溶液(30mL、ゼラチンとして3.0g)を用い、1mmメッシュの篩を通して顆粒化した後、40℃で乾燥し再び篩過する。得られる顆粒をステアリン酸マグネシウム(2.0g)と混合し、圧縮する。得られる中心錠を、蔗糖、二酸化チタン、タルク及びアラビアゴムの水懸濁液による糖衣でコーティングする。コーティングが施された錠剤をミツロウで艶出して1000錠のコート錠を得る。
(1)化合物A 8.0g
(2)ラパマイシン 8.0g
(3)乳糖 60.0g
(4)コーンスターチ 35.0g
(5)ゼラチン 3.0g
(6)ステアリン酸マグネシウム 2.0g
化合物A(8.0g)、ラパマイシン(8.0g)、乳糖(60.0g)及びコーンスターチ(35.0g)の混合物を10重量%ゼラチン水溶液(30mL、ゼラチンとして3.0g)を用い、1mmメッシュの篩を通して顆粒化した後、40℃で乾燥し再び篩過する。得られる顆粒をステアリン酸マグネシウム(2.0g)と混合し、圧縮する。得られる中心錠を、蔗糖、二酸化チタン、タルク及びアラビアゴムの水懸濁液による糖衣でコーティングする。コーティングが施された錠剤をミツロウで艶出して1000錠のコート錠を得る。
実施例6
(1)化合物A 8.0g
(2)PI-103 8.0g
(3)乳糖 60.0g
(4)コーンスターチ 35.0g
(5)ゼラチン 3.0g
(6)ステアリン酸マグネシウム 2.0g
化合物A(8.0g)、PI-103(8.0g)、乳糖(60.0g)及びコーンスターチ(35.0g)の混合物を10重量%ゼラチン水溶液(30mL、ゼラチンとして3.0g)を用い、1mmメッシュの篩を通して顆粒化した後、40℃で乾燥し再び篩過する。得られる顆粒をステアリン酸マグネシウム(2.0g)と混合し、圧縮する。得られる中心錠を、蔗糖、二酸化チタン、タルク及びアラビアゴムの水懸濁液による糖衣でコーティングする。コーティングが施された錠剤をミツロウで艶出して1000錠のコート錠を得る。
(1)化合物A 8.0g
(2)PI-103 8.0g
(3)乳糖 60.0g
(4)コーンスターチ 35.0g
(5)ゼラチン 3.0g
(6)ステアリン酸マグネシウム 2.0g
化合物A(8.0g)、PI-103(8.0g)、乳糖(60.0g)及びコーンスターチ(35.0g)の混合物を10重量%ゼラチン水溶液(30mL、ゼラチンとして3.0g)を用い、1mmメッシュの篩を通して顆粒化した後、40℃で乾燥し再び篩過する。得られる顆粒をステアリン酸マグネシウム(2.0g)と混合し、圧縮する。得られる中心錠を、蔗糖、二酸化チタン、タルク及びアラビアゴムの水懸濁液による糖衣でコーティングする。コーティングが施された錠剤をミツロウで艶出して1000錠のコート錠を得る。
実施例7
(1)化合物A 8.0g
(2)PF-2341066 8.0g
(3)乳糖 60.0g
(4)コーンスターチ 35.0g
(5)ゼラチン 3.0g
(6)ステアリン酸マグネシウム 2.0g
化合物A(8.0g)、PF-2341066(8.0g)、乳糖(60.0g)及びコーンスターチ(35.0g)の混合物を10重量%ゼラチン水溶液(30mL、ゼラチンとして3.0g)を用い、1mmメッシュの篩を通して顆粒化した後、40℃で乾燥し再び篩過する。得られる顆粒をステアリン酸マグネシウム(2.0g)と混合し、圧縮する。得られる中心錠を、蔗糖、二酸化チタン、タルク及びアラビアゴムの水懸濁液による糖衣でコーティングする。コーティングが施された錠剤をミツロウで艶出して1000錠のコート錠を得る。
(1)化合物A 8.0g
(2)PF-2341066 8.0g
(3)乳糖 60.0g
(4)コーンスターチ 35.0g
(5)ゼラチン 3.0g
(6)ステアリン酸マグネシウム 2.0g
化合物A(8.0g)、PF-2341066(8.0g)、乳糖(60.0g)及びコーンスターチ(35.0g)の混合物を10重量%ゼラチン水溶液(30mL、ゼラチンとして3.0g)を用い、1mmメッシュの篩を通して顆粒化した後、40℃で乾燥し再び篩過する。得られる顆粒をステアリン酸マグネシウム(2.0g)と混合し、圧縮する。得られる中心錠を、蔗糖、二酸化チタン、タルク及びアラビアゴムの水懸濁液による糖衣でコーティングする。コーティングが施された錠剤をミツロウで艶出して1000錠のコート錠を得る。
試験例1
化合物AとPI3キナーゼ阻害剤PI-103との併用効果 (in vitro)
ヒト乳がん細胞株BT-474細胞を96穴プレートに6000細胞/100μL/wellで播種した。翌日、化合物A単独、PI-103単独または化合物AとPI-103を混合して段階希釈して加えた。化合物を添加してからCO2インキュベーター内に5日間放置した。200μLの培地に対して50μLの25%グルタルアルデヒド溶液(Wako)を加えて、室温で15分間静置した。その後、PBSで1回プレートを洗浄し、200μLのPBSを加えたところに25μLの50%トリクロロ酢酸を加えて4℃で1時間以上静置した。水道水で5回プレートを洗浄し、余分な水分をキムタオルに叩きつけて除去した。50μLの0.4%(w/v) Sulforhodamine B (SRB、Sigma)含有1%(v/v)酢酸溶液を各ウェルに加えてから、15分後に1%酢酸溶液(v/v)で3回プレートを洗浄した。プレートをよく乾燥させてから、10mM Tris溶液を加えて、プレートシェーカーにてよく攪拌し、550 nmでの吸光度を測定した(Bio-Rad、Benchmark Plus)。薬物を加えていないコントロールを100%として算出した(図1)。化合物AとPI-103を併用することで、それぞれ各単独時に比べて強い細胞増殖阻害作用を示した。
化合物AとPI3キナーゼ阻害剤PI-103との併用効果 (in vitro)
ヒト乳がん細胞株BT-474細胞を96穴プレートに6000細胞/100μL/wellで播種した。翌日、化合物A単独、PI-103単独または化合物AとPI-103を混合して段階希釈して加えた。化合物を添加してからCO2インキュベーター内に5日間放置した。200μLの培地に対して50μLの25%グルタルアルデヒド溶液(Wako)を加えて、室温で15分間静置した。その後、PBSで1回プレートを洗浄し、200μLのPBSを加えたところに25μLの50%トリクロロ酢酸を加えて4℃で1時間以上静置した。水道水で5回プレートを洗浄し、余分な水分をキムタオルに叩きつけて除去した。50μLの0.4%(w/v) Sulforhodamine B (SRB、Sigma)含有1%(v/v)酢酸溶液を各ウェルに加えてから、15分後に1%酢酸溶液(v/v)で3回プレートを洗浄した。プレートをよく乾燥させてから、10mM Tris溶液を加えて、プレートシェーカーにてよく攪拌し、550 nmでの吸光度を測定した(Bio-Rad、Benchmark Plus)。薬物を加えていないコントロールを100%として算出した(図1)。化合物AとPI-103を併用することで、それぞれ各単独時に比べて強い細胞増殖阻害作用を示した。
試験例2
化合物AとmTOR阻害剤であるラパマイシンとの併用効果(in vitro)
ヒト乳がん細胞株SK-BR-3細胞を96穴プレートに2000細胞/100μL/wellで播種した。翌日、化合物A単独、ラパマイシン単独または化合物Aとラパマイシンを混合して段階希釈して加えた。化合物を添加してからCO2インキュベーター内に5日間放置した。200μLの培地に対して50μLの25%グルタルアルデヒド溶液(Wako)を加えて、室温で15分間静置した。その後、PBSで1回プレートを洗浄し、200μLのPBSを加えたところに25μLの50%トリクロロ酢酸を加えて4℃で1時間以上静置した。水道水で5回プレートを洗浄し、余分な水分をキムタオルに叩きつけて除去した。50μLの0.4%(w/v) Sulforhodamine B (SRB、Sigma)含有1%(v/v)酢酸溶液を各ウェルに加えてから、15分後に1%酢酸溶液(v/v)で3回プレートを洗浄した。プレートをよく乾燥させてから、10 mM Tris溶液を加えて、プレートシェーカーにてよく攪拌し、550 nmでの吸光度を測定した(Bio-Rad、Benchmark Plus)。薬物を加えていないコントロールを100%として算出した(図2)。化合物Aとラパマイシンを併用することで、それぞれ各単独時に比べて強い細胞増殖阻害作用を示した。
化合物AとmTOR阻害剤であるラパマイシンとの併用効果(in vitro)
ヒト乳がん細胞株SK-BR-3細胞を96穴プレートに2000細胞/100μL/wellで播種した。翌日、化合物A単独、ラパマイシン単独または化合物Aとラパマイシンを混合して段階希釈して加えた。化合物を添加してからCO2インキュベーター内に5日間放置した。200μLの培地に対して50μLの25%グルタルアルデヒド溶液(Wako)を加えて、室温で15分間静置した。その後、PBSで1回プレートを洗浄し、200μLのPBSを加えたところに25μLの50%トリクロロ酢酸を加えて4℃で1時間以上静置した。水道水で5回プレートを洗浄し、余分な水分をキムタオルに叩きつけて除去した。50μLの0.4%(w/v) Sulforhodamine B (SRB、Sigma)含有1%(v/v)酢酸溶液を各ウェルに加えてから、15分後に1%酢酸溶液(v/v)で3回プレートを洗浄した。プレートをよく乾燥させてから、10 mM Tris溶液を加えて、プレートシェーカーにてよく攪拌し、550 nmでの吸光度を測定した(Bio-Rad、Benchmark Plus)。薬物を加えていないコントロールを100%として算出した(図2)。化合物Aとラパマイシンを併用することで、それぞれ各単独時に比べて強い細胞増殖阻害作用を示した。
試験例3
化合物AとcMet阻害剤であるPF-2341066との併用効果 (in vitro)
ヒト類表皮がん細胞株A431細胞を96穴プレートに2000細胞/100μL/wellで播種した。翌日、化合物A単独、PF-2341066単独または化合物AとPF-2341066を混合して段階希釈して加えた。化合物を添加してからCO2インキュベーター内に5日間放置した。200μLの培地に対して50μLの25%グルタルアルデヒド溶液(Wako)を加えて、室温で15分間静置した。その後、PBSで1回プレートを洗浄し、200μLのPBSを加えたところに25μLの50%トリクロロ酢酸を加えて4℃で1時間以上静置した。水道水で5回プレートを洗浄し、余分な水分をキムタオルに叩きつけて除去した。50μLの0.4%(w/v) Sulforhodamine B (SRB、Sigma)含有1%(v/v)酢酸溶液を各ウェルに加えてから、15分後に1%酢酸溶液(v/v)で3回プレートを洗浄した。プレートをよく乾燥させてから、10mM Tris溶液を加えて、プレートシェーカーにてよく攪拌し、550 nmでの吸光度を測定した(Bio-Rad、Benchmark Plus)。薬物を加えていないコントロールを 100%として算出した(図3)。化合物AとPF-2341066を併用することで、それぞれ各単独時に比べて強い細胞増殖阻害作用を示した。
化合物AとcMet阻害剤であるPF-2341066との併用効果 (in vitro)
ヒト類表皮がん細胞株A431細胞を96穴プレートに2000細胞/100μL/wellで播種した。翌日、化合物A単独、PF-2341066単独または化合物AとPF-2341066を混合して段階希釈して加えた。化合物を添加してからCO2インキュベーター内に5日間放置した。200μLの培地に対して50μLの25%グルタルアルデヒド溶液(Wako)を加えて、室温で15分間静置した。その後、PBSで1回プレートを洗浄し、200μLのPBSを加えたところに25μLの50%トリクロロ酢酸を加えて4℃で1時間以上静置した。水道水で5回プレートを洗浄し、余分な水分をキムタオルに叩きつけて除去した。50μLの0.4%(w/v) Sulforhodamine B (SRB、Sigma)含有1%(v/v)酢酸溶液を各ウェルに加えてから、15分後に1%酢酸溶液(v/v)で3回プレートを洗浄した。プレートをよく乾燥させてから、10mM Tris溶液を加えて、プレートシェーカーにてよく攪拌し、550 nmでの吸光度を測定した(Bio-Rad、Benchmark Plus)。薬物を加えていないコントロールを 100%として算出した(図3)。化合物AとPF-2341066を併用することで、それぞれ各単独時に比べて強い細胞増殖阻害作用を示した。
試験例4
化合物Aの添加によるTS(サイミジン)発現量の測定
継代培養しているHER2高発現細胞であるヒト乳癌細胞株BT-474(ATCC (American Type Culture Collection)カタログNo.HTB-20、Lasfargues EY, In Vitro 15:723-729(1979))をトリプシン処理し、10%牛胎児血清(GibcoInvitrogen)を含むRPMI-1640培地(GibcoInvitrogen)に懸濁した。この細胞懸濁液の細胞密度を細胞計数装置シスメックスCDA500で測定し、上述の培地を用いて細胞密度を5 x 104細胞/mLに調製した。これを6 well マルチウエル培養プレート(Corning)の各ウエルに2mLずつ分注し、37℃、5% CO2下で一夜培養した。その培養プレートに化合物Aを100nmol/Lとなるように添加した。化合物添加2日後にRNA easy Mini kit(QIAGEN)により各々のtotal RNAを抽出し、TaqMan Reverse Transcription Reagent (Applied Biosystems)を用いてcDNAに変換した。このcDNAを鋳型としTS発現量をTaqMan Gene Expression Assays (Applied Biosystems)を用いて調べた。GeneAmp7700 (Applied Biosystems)により検出し、GAPDHを内部標準として
(Applied Biosystems社参照)を用いて解析した(図4)。化合物Aを100nmol/L添加することにより、TS発現量が顕著に低下した。
化合物Aの添加によるTS(サイミジン)発現量の測定
継代培養しているHER2高発現細胞であるヒト乳癌細胞株BT-474(ATCC (American Type Culture Collection)カタログNo.HTB-20、Lasfargues EY, In Vitro 15:723-729(1979))をトリプシン処理し、10%牛胎児血清(GibcoInvitrogen)を含むRPMI-1640培地(GibcoInvitrogen)に懸濁した。この細胞懸濁液の細胞密度を細胞計数装置シスメックスCDA500で測定し、上述の培地を用いて細胞密度を5 x 104細胞/mLに調製した。これを6 well マルチウエル培養プレート(Corning)の各ウエルに2mLずつ分注し、37℃、5% CO2下で一夜培養した。その培養プレートに化合物Aを100nmol/Lとなるように添加した。化合物添加2日後にRNA easy Mini kit(QIAGEN)により各々のtotal RNAを抽出し、TaqMan Reverse Transcription Reagent (Applied Biosystems)を用いてcDNAに変換した。このcDNAを鋳型としTS発現量をTaqMan Gene Expression Assays (Applied Biosystems)を用いて調べた。GeneAmp7700 (Applied Biosystems)により検出し、GAPDHを内部標準として
参考例1
N-{2-[4-({3-クロロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}アミノ)-7-ヒドロキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル]エチル}-3-ヒドロキシ-3-メチルブタンアミドの調製
P450発現大腸菌形質転換株BL21star/pETAciBC-50AABP195株のコロニーをカルベニシリン0.050mg/mLを含むLB培地(1.0%バクトトリプトン、0.5%酵母エキス、1.0%塩化ナトリウム)2mLの入った15mL容量の試験管に植菌し25℃で24時間振とう培養した。この培養液0.5mLをカルベニシリン0.050mg/mLを含むLB培地(1.0%バクトトリプトン、0.5%酵母エキス、1.0%塩化ナトリウム) 50mLの入った500mL容のフラスコに植菌したものを合計3本用意し、25℃で24時間振とう培養した。この培養液10mLをカルベニシリン0.050mg/含むM9mix培地(3.39% リン酸二ナトリウム、1.5% リン酸二水素カリウム、0.25%塩化ナトリウム、0.5%塩化アンモニウム、1% カザミノ酸、0.002% チミン、 0.1mM 塩化カルシウム、 0.1mM 硫酸鉄)100mLの入った500mL容のフラスコに植菌したものを合計140本用意し、25℃で24時間振とう培養した。こうして得られた培養液14Lを3500rpmで10分間遠心分離した後、得られた菌体にCV2 緩衝液 (50mM リン酸カリウム緩衝液、2%グリセリン、0.050mg/mLカルベニシリン、0.1M IPTG)3Lを加え均一に懸濁した後、500mL容量のフラスコ60本に等量分注した後、5% (w/v) N-{2-[4-({3-クロロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}アミノ)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル]エチル}-3-ヒドロキシ-3-メチルブタンアミド溶液を0.5mL、25% (w/v)PMCD水溶液を1mL各フラスコに添加した。こうして得られた変換反応液を28℃、24時間反応させた。反応液3Lを6N 塩酸水を用いpHを5.6に調整したのち、塩化ナトリウムを反応液量の20%(w/v)、酢酸エチルを反応液の等量加え、ボルテックスにて撹拌した後、遠心機で8,000 rpmで15分間遠心分離した。こうして得られた酢酸エチル相3Lを濃縮乾固した。濃縮乾固物の一部は高速液体クロマトグラフィー分析に供した。その結果、乾固物6.58gを得た。そのうち6.4gを3.2gずつ2回に分け、ヘキサン/酢酸エチル(1:9)で充填したシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メルク社製シリカゲル60、150g)に付した。その後、酢酸エチル/メタノール(70:30)0.9Lで 表題化合物を含む画分を溶出した。この画分を減圧下、濃縮乾固し、それぞれ乾固物1.9gと2.0gを得た。得られた乾固物をジメチルスルホキシドで溶解後、それぞれメタノール/10mM ギ酸アンモニウム溶液(pH3.0)(30:70または50:50)で置換した中圧カラムクロマトグラフィー(山善製カートリッジカラムODS-S-50C-M(vol=107mL)または ODS-S-50D-L(vol=294mL))に付した。その後、メタノール/10mM ギ酸アンモニウム溶液(pH3.0)((80:20)または(90:10))0.6Lで、表題化合物を含む画分を溶出した。この画分を減圧下濃縮し、メタノールを留去した。残った溶液を凍結乾燥し、2回分をあわせて凍結乾燥粉末1.02g を得た。得られた凍結乾燥粉末を約100mgずつ、高速液体クロマトグラフィー(カラム:資生堂製CAPCELPAK MGII 50mmi.d.×250mm、移動相:アセトニトリル /10mM 酢酸アンモニウム(pH5.0) (50:50)、流速50mL/min、カラム温度:室温)にて分取後、表題化合物を含む画分を減圧下濃縮し、アセトニトリルを留去した。残った溶液を酢酸エチルにて分配抽出後、酢酸エチル層を濃縮乾固し、褐色固形物として、表題化合物(262mg、回収率 約75%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.12 (6H, s), 2.19 (2H, s), 3.34 - 3.39 (2H, m), 4.41 (2H, t, J=7 Hz), 4.68 (1H, br. s.), 7.20 (1H, s), 7.21 - 7.25 (2H, m), 7.31 (1H, d, J=9 Hz), 7.48 (1H, d, J=8 Hz), 7.62 (1H, t, J=8 Hz), 7.81 (1H, dd, J=9, 2 Hz), 8.05 (1H, d, J=2 Hz), 8.28 (1H, t, J=6 Hz), 8.36 (1H, s), 9.10 (1H, br. s.), 9.17 (1H, br. s.)
P450発現大腸菌形質転換株BL21star/pETAciBC-50AABP195株のコロニーをカルベニシリン0.050mg/mLを含むLB培地(1.0%バクトトリプトン、0.5%酵母エキス、1.0%塩化ナトリウム)2mLの入った15mL容量の試験管に植菌し25℃で24時間振とう培養した。この培養液0.5mLをカルベニシリン0.050mg/mLを含むLB培地(1.0%バクトトリプトン、0.5%酵母エキス、1.0%塩化ナトリウム) 50mLの入った500mL容のフラスコに植菌したものを合計3本用意し、25℃で24時間振とう培養した。この培養液10mLをカルベニシリン0.050mg/含むM9mix培地(3.39% リン酸二ナトリウム、1.5% リン酸二水素カリウム、0.25%塩化ナトリウム、0.5%塩化アンモニウム、1% カザミノ酸、0.002% チミン、 0.1mM 塩化カルシウム、 0.1mM 硫酸鉄)100mLの入った500mL容のフラスコに植菌したものを合計140本用意し、25℃で24時間振とう培養した。こうして得られた培養液14Lを3500rpmで10分間遠心分離した後、得られた菌体にCV2 緩衝液 (50mM リン酸カリウム緩衝液、2%グリセリン、0.050mg/mLカルベニシリン、0.1M IPTG)3Lを加え均一に懸濁した後、500mL容量のフラスコ60本に等量分注した後、5% (w/v) N-{2-[4-({3-クロロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}アミノ)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル]エチル}-3-ヒドロキシ-3-メチルブタンアミド溶液を0.5mL、25% (w/v)PMCD水溶液を1mL各フラスコに添加した。こうして得られた変換反応液を28℃、24時間反応させた。反応液3Lを6N 塩酸水を用いpHを5.6に調整したのち、塩化ナトリウムを反応液量の20%(w/v)、酢酸エチルを反応液の等量加え、ボルテックスにて撹拌した後、遠心機で8,000 rpmで15分間遠心分離した。こうして得られた酢酸エチル相3Lを濃縮乾固した。濃縮乾固物の一部は高速液体クロマトグラフィー分析に供した。その結果、乾固物6.58gを得た。そのうち6.4gを3.2gずつ2回に分け、ヘキサン/酢酸エチル(1:9)で充填したシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メルク社製シリカゲル60、150g)に付した。その後、酢酸エチル/メタノール(70:30)0.9Lで 表題化合物を含む画分を溶出した。この画分を減圧下、濃縮乾固し、それぞれ乾固物1.9gと2.0gを得た。得られた乾固物をジメチルスルホキシドで溶解後、それぞれメタノール/10mM ギ酸アンモニウム溶液(pH3.0)(30:70または50:50)で置換した中圧カラムクロマトグラフィー(山善製カートリッジカラムODS-S-50C-M(vol=107mL)または ODS-S-50D-L(vol=294mL))に付した。その後、メタノール/10mM ギ酸アンモニウム溶液(pH3.0)((80:20)または(90:10))0.6Lで、表題化合物を含む画分を溶出した。この画分を減圧下濃縮し、メタノールを留去した。残った溶液を凍結乾燥し、2回分をあわせて凍結乾燥粉末1.02g を得た。得られた凍結乾燥粉末を約100mgずつ、高速液体クロマトグラフィー(カラム:資生堂製CAPCELPAK MGII 50mmi.d.×250mm、移動相:アセトニトリル /10mM 酢酸アンモニウム(pH5.0) (50:50)、流速50mL/min、カラム温度:室温)にて分取後、表題化合物を含む画分を減圧下濃縮し、アセトニトリルを留去した。残った溶液を酢酸エチルにて分配抽出後、酢酸エチル層を濃縮乾固し、褐色固形物として、表題化合物(262mg、回収率 約75%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.12 (6H, s), 2.19 (2H, s), 3.34 - 3.39 (2H, m), 4.41 (2H, t, J=7 Hz), 4.68 (1H, br. s.), 7.20 (1H, s), 7.21 - 7.25 (2H, m), 7.31 (1H, d, J=9 Hz), 7.48 (1H, d, J=8 Hz), 7.62 (1H, t, J=8 Hz), 7.81 (1H, dd, J=9, 2 Hz), 8.05 (1H, d, J=2 Hz), 8.28 (1H, t, J=6 Hz), 8.36 (1H, s), 9.10 (1H, br. s.), 9.17 (1H, br. s.)
参考例2
N-{2-[4-({3-クロロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}アミノ)-7-ヒドロキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル]エチル}-3-ヒドロキシ-3-メチルブタンアミドの調製
P450発現大腸菌形質転換株BLstarTolC/pETAciBC-50AABP195株のコロニーをカルベニシリン50μg/mLを含むLB培地(1.0%バクトトリプトン、0.5%酵母エキス、1.0%塩化ナトリウム) 2mLの入った15mL容の試験管に植菌し25℃で24時間振とう培養した。この培養液0.5mLをカルベニシリン0.050mg/mLを含むLB培地(1.0%バクトトリプトン、0.5%酵母エキス、1.0%塩化ナトリウム) 50mLの入った500mL容量のフラスコに植菌したものを合計3本用意し、25℃で24時間振とう培養した。この培養液10mLをカルベニシリン0.050mg/mLを含むM9mix培地(3.39% リン酸二ナトリウム、1.5% リン酸二水素カリウム、0.25% 塩化ナトリウム、0.5% 塩化アンモニウム、1% カザミノ酸、0.002% チミン、 0.1mM 塩化カルシウム、 0.1mM 硫酸鉄)100mLの入った500mL容量のフラスコに植菌したものを合計140本用意し、25℃で24時間振とう培養した。こうして得られた培養液14Lを3500rpmで10min遠心分離した後、得られた菌体にCV2 緩衝液 (50mM リン酸カリウム緩衝液、2%グリセリン、0.050mg/mLカルベニシリン、0.1M IPTG) 3.5Lを加え均一に懸濁した後、500mL容量のフラスコ70本に等量分注した後、10% (w/v) N-{2-[4-({3-クロロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}アミノ)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル]エチル}-3-ヒドロキシ-3-メチルブタンアミド溶液を0.5mL、25% (w/v)PMCD水溶液を1mL各フラスコに添加した。こうして得られた変換反応液を28℃、24時間反応させた。反応液3.5Lを6N 塩酸水を用いpHを5.5に調整したのち、塩化ナトリウムを反応液量の20%(w/v)、酢酸エチルを反応液の等量加え、ボルテックスにて撹拌した後、遠心機で8,000 rpmで15分間遠心した。こうして得られた酢酸エチル相を濃縮乾固した。濃縮乾固物の一部は高速液体クロマトグラフィー分析に供した。結果、表題化合物を含有する乾固物1を得た。
また、P450発現大腸菌形質転換株BLstarTolC/pETAciBC-50AABP195株のコロニーをカルベニシリン0.050mg/mLを含むLB培地(1.0%バクトトリプトン、0.5%酵母エキス、1.0% 塩化ナトリウム)2mLの入った15mL容の試験管に植菌し25℃で24時間振とう培養した。この培養液0.5mlをカルベニシリン0.050mg/mLを含むLB培地(1.0%バクトトリプトン、0.5%酵母エキス、1.0%塩化ナトリウム) 50mLの入った500mL容のフラスコに植菌し、25℃で24時間振とう培養した。この培養液10mLをカルベニシリン0.050mg/mLを含むM9mix培地(3.39% リン酸二ナトリウム、1.5% リン酸二水素カリウム、0.25%塩化ナトリウム、0.5% 塩化アンモニウム、1% カザミノ酸、0.002% チミン、 0.1mM 塩化カルシウム、 0.1mM 硫酸鉄)100mLの入った500mL容のフラスコに植菌したものを合計25本用意し、25℃で24時間振とう培養した。こうして得られた培養液2.5Lを3500rpmで10min遠心分離した後、得られた菌体にCV2 緩衝液 (50mM リン酸カリウム緩衝液、2%グリセリン、0.050mg /mLカルベニシリン、0.1M IPTG)0.6Lを加え均一に懸濁した後、500mL容量のフラスコ12本に等量分注した後、5% (w/v) N-{2-[4-({3-クロロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}アミノ)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル]エチル}-3-ヒドロキシ-3-メチルブタンアミド溶液を1mL、25% (w/v)PMCD水溶液を2ml各フラスコに添加した。こうして得られた変換反応液を28℃、10時間反応させた。反応液0.6Lを6N 塩酸水を用いpHを5.5に調整したのち、塩化ナトリウムを反応液量の20%(w/v)、酢酸エチルを反応液の等量加え、ボルテックスにて撹拌した後、遠心機で8,000 rpmで15分間遠心した。こうして得られた酢酸エチル相を濃縮乾固した。濃縮乾固物の一部は高速液体クロマトグラフィー分析に供した。結果、表題化合物を含有する乾固物2を得た。
乾固物1と乾固物2を合わせた15.2gを酢酸エチル/酢酸(100:0.01)(200mL)に溶解し、残渣を除去した。この酢酸エチル/酢酸の溶液を減圧下、濃縮乾固し、10.8gを得た。これを約5.4gずつ、2回にわけ、ヘキサン/酢酸エチル(1:9)で充填したシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メルク社製シリカゲル60、150g)に付した。その後、酢酸エチル/2-プロパノール/蒸留水(100:10:5)0.9Lで表題化合物を含む画分を溶出した。この画分を減圧下、濃縮乾固し、1回目の分画で乾固物1.6gを、2回目の分画では乾固物1.2gと表題化合物含量の高い乾固物0.3gを得た。2回目の分画で得られた表題化合物含量の高い画分(0.3g)をジメチルスルホキシドで溶解後、メタノール/10mM ギ酸アンモニウム溶液(pH3.0)(50:50)で置換したSep-Pak vac C18カートリッジ(ウォーターズ社製、担体量10g)に付した。その後、メタノール/10mM ギ酸アンモニウム溶液(pH3.0)(75:25)60mLで表題化合物を含む画分を溶出した。この画分を減圧下濃縮し、メタノールを留去した。残った溶液を凍結乾燥し、凍結乾燥粉末162mg を得た。得られた凍結乾燥粉末を2回に分け、高速液体クロマトグラフィー(カラム:資生堂製CAPCELPAK MGII 50mmi.d.×250mm、移動相:アセトニトリル /10mM 酢酸アンモニウム(pH5.0) (50:50)、流速50mL/min、カラム温度:室温)にて分取後、表題化合物を含む画分を減圧下濃縮し、アセトニトリルを留去した。残った溶液を酢酸エチルにて分配抽出後、酢酸エチル層を濃縮し、少量のエタノールに置換した。さらに蒸留水を加え、減圧下濃縮し、エタノールを留去した。この溶液を凍結乾燥し、凍結乾燥粉末として、表題化合物(148mg)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.12 (6H, s), 2.19 (2H, s), 3.34 - 3.39 (2H, m), 4.41 (2H, t, J=7 Hz), 4.68 (1H, br. s.), 7.20 (1H, s), 7.21 - 7.25 (2H, m), 7.31 (1H, d, J=9 Hz), 7.48 (1H, d, J=8 Hz), 7.62 (1H, t, J=8 Hz), 7.81 (1H, dd, J=9, 2 Hz), 8.05 (1H, d, J=2 Hz), 8.28 (1H, t, J=6 Hz), 8.36 (1H, s), 9.10 (1H, br. s.), 9.17 (1H, br. s.)
P450発現大腸菌形質転換株BLstarTolC/pETAciBC-50AABP195株のコロニーをカルベニシリン50μg/mLを含むLB培地(1.0%バクトトリプトン、0.5%酵母エキス、1.0%塩化ナトリウム) 2mLの入った15mL容の試験管に植菌し25℃で24時間振とう培養した。この培養液0.5mLをカルベニシリン0.050mg/mLを含むLB培地(1.0%バクトトリプトン、0.5%酵母エキス、1.0%塩化ナトリウム) 50mLの入った500mL容量のフラスコに植菌したものを合計3本用意し、25℃で24時間振とう培養した。この培養液10mLをカルベニシリン0.050mg/mLを含むM9mix培地(3.39% リン酸二ナトリウム、1.5% リン酸二水素カリウム、0.25% 塩化ナトリウム、0.5% 塩化アンモニウム、1% カザミノ酸、0.002% チミン、 0.1mM 塩化カルシウム、 0.1mM 硫酸鉄)100mLの入った500mL容量のフラスコに植菌したものを合計140本用意し、25℃で24時間振とう培養した。こうして得られた培養液14Lを3500rpmで10min遠心分離した後、得られた菌体にCV2 緩衝液 (50mM リン酸カリウム緩衝液、2%グリセリン、0.050mg/mLカルベニシリン、0.1M IPTG) 3.5Lを加え均一に懸濁した後、500mL容量のフラスコ70本に等量分注した後、10% (w/v) N-{2-[4-({3-クロロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}アミノ)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル]エチル}-3-ヒドロキシ-3-メチルブタンアミド溶液を0.5mL、25% (w/v)PMCD水溶液を1mL各フラスコに添加した。こうして得られた変換反応液を28℃、24時間反応させた。反応液3.5Lを6N 塩酸水を用いpHを5.5に調整したのち、塩化ナトリウムを反応液量の20%(w/v)、酢酸エチルを反応液の等量加え、ボルテックスにて撹拌した後、遠心機で8,000 rpmで15分間遠心した。こうして得られた酢酸エチル相を濃縮乾固した。濃縮乾固物の一部は高速液体クロマトグラフィー分析に供した。結果、表題化合物を含有する乾固物1を得た。
また、P450発現大腸菌形質転換株BLstarTolC/pETAciBC-50AABP195株のコロニーをカルベニシリン0.050mg/mLを含むLB培地(1.0%バクトトリプトン、0.5%酵母エキス、1.0% 塩化ナトリウム)2mLの入った15mL容の試験管に植菌し25℃で24時間振とう培養した。この培養液0.5mlをカルベニシリン0.050mg/mLを含むLB培地(1.0%バクトトリプトン、0.5%酵母エキス、1.0%塩化ナトリウム) 50mLの入った500mL容のフラスコに植菌し、25℃で24時間振とう培養した。この培養液10mLをカルベニシリン0.050mg/mLを含むM9mix培地(3.39% リン酸二ナトリウム、1.5% リン酸二水素カリウム、0.25%塩化ナトリウム、0.5% 塩化アンモニウム、1% カザミノ酸、0.002% チミン、 0.1mM 塩化カルシウム、 0.1mM 硫酸鉄)100mLの入った500mL容のフラスコに植菌したものを合計25本用意し、25℃で24時間振とう培養した。こうして得られた培養液2.5Lを3500rpmで10min遠心分離した後、得られた菌体にCV2 緩衝液 (50mM リン酸カリウム緩衝液、2%グリセリン、0.050mg /mLカルベニシリン、0.1M IPTG)0.6Lを加え均一に懸濁した後、500mL容量のフラスコ12本に等量分注した後、5% (w/v) N-{2-[4-({3-クロロ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}アミノ)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル]エチル}-3-ヒドロキシ-3-メチルブタンアミド溶液を1mL、25% (w/v)PMCD水溶液を2ml各フラスコに添加した。こうして得られた変換反応液を28℃、10時間反応させた。反応液0.6Lを6N 塩酸水を用いpHを5.5に調整したのち、塩化ナトリウムを反応液量の20%(w/v)、酢酸エチルを反応液の等量加え、ボルテックスにて撹拌した後、遠心機で8,000 rpmで15分間遠心した。こうして得られた酢酸エチル相を濃縮乾固した。濃縮乾固物の一部は高速液体クロマトグラフィー分析に供した。結果、表題化合物を含有する乾固物2を得た。
乾固物1と乾固物2を合わせた15.2gを酢酸エチル/酢酸(100:0.01)(200mL)に溶解し、残渣を除去した。この酢酸エチル/酢酸の溶液を減圧下、濃縮乾固し、10.8gを得た。これを約5.4gずつ、2回にわけ、ヘキサン/酢酸エチル(1:9)で充填したシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メルク社製シリカゲル60、150g)に付した。その後、酢酸エチル/2-プロパノール/蒸留水(100:10:5)0.9Lで表題化合物を含む画分を溶出した。この画分を減圧下、濃縮乾固し、1回目の分画で乾固物1.6gを、2回目の分画では乾固物1.2gと表題化合物含量の高い乾固物0.3gを得た。2回目の分画で得られた表題化合物含量の高い画分(0.3g)をジメチルスルホキシドで溶解後、メタノール/10mM ギ酸アンモニウム溶液(pH3.0)(50:50)で置換したSep-Pak vac C18カートリッジ(ウォーターズ社製、担体量10g)に付した。その後、メタノール/10mM ギ酸アンモニウム溶液(pH3.0)(75:25)60mLで表題化合物を含む画分を溶出した。この画分を減圧下濃縮し、メタノールを留去した。残った溶液を凍結乾燥し、凍結乾燥粉末162mg を得た。得られた凍結乾燥粉末を2回に分け、高速液体クロマトグラフィー(カラム:資生堂製CAPCELPAK MGII 50mmi.d.×250mm、移動相:アセトニトリル /10mM 酢酸アンモニウム(pH5.0) (50:50)、流速50mL/min、カラム温度:室温)にて分取後、表題化合物を含む画分を減圧下濃縮し、アセトニトリルを留去した。残った溶液を酢酸エチルにて分配抽出後、酢酸エチル層を濃縮し、少量のエタノールに置換した。さらに蒸留水を加え、減圧下濃縮し、エタノールを留去した。この溶液を凍結乾燥し、凍結乾燥粉末として、表題化合物(148mg)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.12 (6H, s), 2.19 (2H, s), 3.34 - 3.39 (2H, m), 4.41 (2H, t, J=7 Hz), 4.68 (1H, br. s.), 7.20 (1H, s), 7.21 - 7.25 (2H, m), 7.31 (1H, d, J=9 Hz), 7.48 (1H, d, J=8 Hz), 7.62 (1H, t, J=8 Hz), 7.81 (1H, dd, J=9, 2 Hz), 8.05 (1H, d, J=2 Hz), 8.28 (1H, t, J=6 Hz), 8.36 (1H, s), 9.10 (1H, br. s.), 9.17 (1H, br. s.)
(1)ピロロピリミジン骨格またはピラゾロピリミジン骨格を有するHER2阻害剤と、(2)mTOR阻害剤、PI3キナーゼ阻害剤およびcMet阻害剤から選ばれる1以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬は、単剤で用いる場合および他の併用医薬よりも有意な効果が認められ、癌の安全な予防または治療剤として有用である。また、ピロロピリミジン骨格またはピラゾロピリミジン骨格を有する前記式(I)で表される化合物を含有してなるサイミジン合成酵素産生阻害剤は、単剤としても、癌の安全な予防または治療剤として有用である。
本出願は、日本で出願された特願2008−052615を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。
Claims (14)
- (1)ピロロピリミジン骨格またはピラゾロピリミジン骨格を有するHER2阻害剤と、
(2)mTOR阻害剤、PI3キナーゼ阻害剤およびcMet阻害剤から選ばれる1以上の薬剤
とを組み合わせてなる医薬。 - ピロロピリミジン骨格またはピラゾロピリミジン骨格を有するHER2阻害剤が、式:
Aはそれぞれ置換されていてもよいアリール基またはヘテロアリール基を、
X1は−NR3−Y1−、−O−、−S−、−SO−、−SO2−または−CHR3−
(式中、R3は水素原子または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表すか、あるいはR3はAで表されるアリール基またはヘテロアリール基上の炭素原子またはヘテロ原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。
Y1は単結合またはそれぞれ置換されていてもよい、C1−4アルキレンもしくは−O−(C1−4アルキレン)−を表す)を示す。
R1は水素原子または炭素原子、窒素原子もしくは酸素原子を介して結合し、置換されていてもよい基を、R2は水素原子または炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を表す。
あるいは、R1とR2、またはR2とR3はそれぞれ結合し、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。]で表される化合物(但し、式
- ピロロピリミジン骨格またはピラゾロピリミジン骨格を有するHER2阻害剤が、式:
R2aは炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を表す。
あるいは、R1aとR2a、またはR2aとR3aはそれぞれ結合し、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。
R3aは水素原子または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表すか、あるいはR3aは隣接するフェニル基の炭素原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。
Baは置換されていてもよいベンゼン環を、Caは置換されていてもよいC6−18アリール基を表す。]で表される化合物またはその塩もしくはそのプロドラッグである請求項1記載の医薬。 - ピロロピリミジン骨格またはピラゾロピリミジン骨格を有するHER2阻害剤が、N−{2−[4−({3−クロロ−4−[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}アミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−5−イル]エチル}−3−ヒドロキシ−3−メチルブタンアミドまたはその塩である請求項1記載の医薬。
- mTOR阻害剤がラパマイシンである請求項1記載の医薬。
- PI3キナーゼ阻害剤がPI-103である請求項1記載の医薬。
- cMet阻害剤がPF2341066である請求項1記載の医薬。
- 癌の予防または治療剤である請求項1記載の医薬。
- 癌が乳癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、膵癌、腎臓癌、大腸癌、小腸癌、食道癌または胃癌である請求項8記載の医薬。
- 哺乳動物に対して、(1)ピロロピリミジン骨格またはピラゾロピリミジン骨格を有するHER2阻害剤の有効量と、(2)mTOR阻害剤、PI3キナーゼ阻害剤およびcMet阻害剤から選ばれる1以上の薬剤の有効量とを投与することを特徴とする癌の予防または治療方法。
- 癌の予防または治療剤を製造するための、(1)ピロロピリミジン骨格またはピラゾロピリミジン骨格を有するHER2阻害剤と、(2)mTOR阻害剤、PI3キナーゼ阻害剤およびcMet阻害剤から選ばれる1以上の薬剤の使用。
- 式:
Aはそれぞれ置換されていてもよいアリール基またはヘテロアリール基を、
X1は−NR3−Y1−、−O−、−S−、−SO−、−SO2−または−CHR3−
(式中、R3は水素原子または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表すか、あるいはR3はAで表されるアリール基またはヘテロアリール基上の炭素原子またはヘテロ原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。
Y1は単結合またはそれぞれ置換されていてもよい、C1−4アルキレンもしくは−O−(C1−4アルキレン)−を表す)を示す。
R1は水素原子または炭素原子、窒素原子もしくは酸素原子を介して結合し、置換されていてもよい基を、R2は水素原子または炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を表す。
あるいは、R1とR2、またはR2とR3はそれぞれ結合し、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。]で表される化合物(但し、式
- 哺乳動物に対して、式:
Aはそれぞれ置換されていてもよいアリール基またはヘテロアリール基を、
X1は−NR3−Y1−、−O−、−S−、−SO−、−SO2−または−CHR3−
(式中、R3は水素原子または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表すか、あるいはR3はAで表されるアリール基またはヘテロアリール基上の炭素原子またはヘテロ原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。 Y1は単結合またはそれぞれ置換されていてもよい、C1−4アルキレンもしくは−O−(C1−4アルキレン)−を表す)を示す。
R1は水素原子または炭素原子、窒素原子もしくは酸素原子を介して結合し、置換されていてもよい基を、R2は水素原子または炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を表す。
あるいは、R1とR2、またはR2とR3はそれぞれ結合し、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。]で表される化合物(但し、式
- サイミジン合成酵素産生阻害剤を製造するための、式:
Aはそれぞれ置換されていてもよいアリール基またはヘテロアリール基を、
X1は−NR3−Y1−、−O−、−S−、−SO−、−SO2−または−CHR3−
(式中、R3は水素原子または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表すか、あるいはR3はAで表されるアリール基またはヘテロアリール基上の炭素原子またはヘテロ原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。
Y1は単結合またはそれぞれ置換されていてもよい、C1−4アルキレンもしくは−O−(C1−4アルキレン)−を表す)を示す。
R1は水素原子または炭素原子、窒素原子もしくは酸素原子を介して結合し、置換されていてもよい基を、R2は水素原子または炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を表す。
あるいは、R1とR2、またはR2とR3はそれぞれ結合し、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。]で表される化合物(但し、式
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