KR20100132061A - 항엽산제 화합물의 결정 염 형태 및 이의 제조 방법 - Google Patents

항엽산제 화합물의 결정 염 형태 및 이의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20100132061A
KR20100132061A KR1020107024823A KR20107024823A KR20100132061A KR 20100132061 A KR20100132061 A KR 20100132061A KR 1020107024823 A KR1020107024823 A KR 1020107024823A KR 20107024823 A KR20107024823 A KR 20107024823A KR 20100132061 A KR20100132061 A KR 20100132061A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
optionally substituted
antifolate
acid
salt
Prior art date
Application number
KR1020107024823A
Other languages
English (en)
Inventor
해리쉬 케이. 핌플라스카
미카일 레베데브
카롤 호르바트
Original Assignee
첼시 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 첼시 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드 filed Critical 첼시 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드
Publication of KR20100132061A publication Critical patent/KR20100132061A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 식으로 표시되는 항엽산제 화합물의 제조 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 특히 생체이용성이 개선된 화합물의 제조, 약학 조성물에 특히 유용한 화합물의 제조에 이용할 수 있다. 본 발명의 방법에 따라 제조된 화합물들은 비정상적인 세포 증식, 염증 질환, 천식 및 관절염 등의 여러가지 병태의 치료에 이용할 수 있다.
Figure pct00055

Description

항엽산제 화합물의 결정 염 형태 및 이의 제조 방법{CRYSTALLINE SALT FORMS OF ANTIFOLATE COMPOUNDS AND METHODS OF MANUFACTURING THEREOF}
본 발명은 약학 활성 화합물의 결정 염 형태 및 상기 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 상기 방법은 항엽산제 화합물, 특히 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물을 제조하는데 유용하다.
엽산(folic acid)은, 하기 식 (1)로 표시되는 구조를 가지며, 계통명 N-[4(2-아미노-4-하이드록시-프테리딘-6-일메틸아미노)-벤조일]-L(+)-글루탐산으로 알려져 있는 수용성 비타민 B이다.
Figure pct00001
(1)
식 (1)에서 알 수 있는 바와 같이, 엽산 구조는 일반적으로 프테리딘 고리, 파라-아미노벤조산 모이어티와 글루타메이트 모이어티로 이루어진 것으로 설명할 수 있다. 엽산과 그 유도체들은 대사와 생장에 필수적이며, 특히 티미딜레이트, 아미노산 및 퓨린계 화합물의 체내 합성에 관여한다. 천연 폴레이트(folate) 등의 엽산 유도체들은 엽산과 비슷한 생화학적 효과를 가지고 있는 것으로 알려져 있다. 엽산은 1,4-디아진 고리 등에 수소화를 통해 유도체화되거나 또는 일반적으로 N5 또는 N10 위치에 치환이 이루어지는 메틸화, 포름알데하이드화 또는 브릿지화(bridged)되는 것으로 알려져 있다. 폴레이트는 선천성 결손증, 심장병, 뇌졸증, 기억상실 및 노인성 치매의 중증도나 발병을 낮추는 등의 다양한 용도에서의 효능이 연구되어 있다.
폴레이트와 같은, 항엽산제 화합물들은, 엽산과 구조적으로 유사하지만, 엽산의 대사를 교란시키는 작용을 한다. 항엽산제에 대한 리뷰는 Takamoto (1996) The Oncologist, 1:68-81을 참조하며, 이 문헌은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 항엽산제의 한가지 특정 그룹인, 이른바 "클래시컬 항엽산제"는 엽산 p-아미노벤조일글루탐산 측쇄나 이러한 측쇄의 유도체가 존재하는 것이 특징이다. 항엽산제의 다른 그룹인, 이른바 "비-클래시컬 항엽산제"는 p-아미노벤조일글루탐기가 특이적으로 존재하지 않는 것이 특징이다. 항엽산제는 엽산의 작용에 반대되는 생리 작용을 보이기 때문에, 항엽산제는 세포자살에 의해 야기되는 암세포 파괴 능력과 같은 유용한 생리학적 기능을 나타내는 것으로 확인되었다.
폴레이트 모노글루타밀레이트 및 항엽산제 모노글루타밀레이트는 환원된 형태나 또는 환원되지 않은 형태로 각각의 해당 형태에 특이적인 수송체(carrier)에 의해 세포막을 통해 이동된다. 이러한 수송 시스템의 발현은 세포 타입과 세포 생장 조건에 따라 달라진다. 세포내 도입된 후, 대부분의 폴레이트와 다수의 항엽산제는 하나의 글루타메이트 잔기가 펩타이드 결합을 통해 알파 카르복시기에서 제2 글루타메이트 잔기와 연결되는, 폴리글루타밀화에 의해 변형된다. 이로써 통상 3개 내지 6개의 글루타메이트 잔기가 부가된, 폴리-L-γ-글루타밀레이트가 만들어진다. 폴레이트에 작용하는 효소들은 폴리글루타밀화된 형태에 대해 보다 높은 친화성을 가진다. 따라서, 폴리글루타밀화된 폴레이트가 일반적으로 세포내 체류 시간이 길다.
완전한 폴레이트 효소의 경로는 DNA 빌딩 블럭 합성 뿐만 아니라 다수의 주요 아미노산의 신규 합성을 유지하는데 중요하다. 항엽산제의 타겟은, (i) 디하이드로폴레이트 리덕타제(DHFR: dihydrofolate reductase); (ii) 티미딜레이트 신타제(TS: thymidylate synthase); (iii) 폴리폴리글루타밀 신타제(folylpolyglutamyl synthase); 및 (iv) 글리신아미드 리보뉴클레오티드 트랜스포르밀라제(GARFT: glycinamide ribonucleotide transformylase)와 아미노이미다졸 카르복스아미드 리보뉴클레오티드 트랜스포르밀라제(AICART: aminoimidazole carboxamide ribonucleotide transformylase) 등의, 폴레이트 대사에 관여하는 다양한 효소들이다.
막관통 당단백질인 환원된 폴레이트 수송체(RFC: reduced folate carrier)는 환원된 폴레이트를 수송체 매개 기전(수용체 매개 기전과 반대됨)을 통해 포유류 세포내로 수송하는 폴레이트 경로에서 능동적인 역할을 수행한다. 또한, RFC는 메토트렉세이트와 같은 항엽산제를 수송한다. 따라서, RFC의 작용 능력을 조정하여, 환원된 폴레이트를 흡수하는 세포의 능력에 영향을 미칠 수 있다.
폴리글루타밀화된 폴레이트는 효소 보조인자로서 작용할 수 있지만, 폴리글루타밀화된 항엽산제는 일반적으로 효소 저해제로서 작용한다. 더욱이, 폴레이트의 대사가 방해를 받으면 DNA와 일부 아미노산의 신규 합성이 저지되어, 항엽산제 선택적인 세포 독성이 나타날 수 있다. 메토트렉세이트는, 식 (2)로 표시되는 구조를 가지며, 암 치료, 특히 급성 백혈병, 비-호지킨성(non-hodgkin's) 림프종, 유방암, 두경부암, 융모막 암종, 골육종 및 방광암의 치료에 이용되는, 항엽산제이다.
Figure pct00002
(2)
Nair 등(J. Med . Chem . (1991) 34:222-227)은, 클래시컬 항엽산제의 폴리글루타밀화가 항염증 활성에 필수적인 것은 아니며, 심지어 폴리글루타밀화가 약물의 약리학적 활성 및 타겟 특이성의 소실을 유도할 수 있어 바람직하지 않을 수 있다고 입증하였는데, 상기 문헌은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 이는, 폴리글루타밀화가 불가능한 다수의 클래시컬 항엽산제의 발견으로 이어졌다. Nair et al. (1998) Proc . Amer . Assoc . Cancer Research 39:431을 참조하며, 이 문헌은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 폴리글루타밀화가 불가능한 항엽산제들 중 한가지 특정 그룹은, 글루타메이트 모이어티의 4번 위치에 메틸리덴기(즉, =CH2 치환체)의 존재를 특징으로 한다. 이 화합물기의 존재는 항엽산제 화합물의 생물 활성에 영향을 미치는 것으로 확인되었다. Nair et al. (1996) Cellular Pharmacology 3:29을 참조하며, 이 문헌은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
아울러, 엽산 유도체 역시 환자에게 보다 적은 용량과 적은 횟수의 투여를 가능하게 하는 대사 안정성이 증가된 항엽산제를 찾고자 하는 탐색 연구에서 연구되었다. 예를 들면, 디데자(dideaza)(즉, 퀴나졸린계) 유사체는 프테리딘 고리 시스템에서의 생리학적 수산화를 방지하는 것으로 확인되었다. 게다가, 2급 아민 질소 원자가 임의적으로 치환된 탄소 원자로 치환되면, 이웃한 결합을 생리학적 절단으로부터 보호하는 것으로 확인되었다.
2급 아민 질소가 탄소로 치환된 항엽산제의 예는, 4-아미노-4-데옥시-10-데자프테로일-γ-메틸렌글루탐산(4-amino-4-deoxy-10-deazapteroyl-γ-methylene glutamic acid)이며, 이는 일반적으로 MDAM이라고 하며, 식 (3)의 구조식으로 표시된다.
Figure pct00003
(3)
MDAM의 L-거울상 이성질체는 증가된 생리 활성을 가지는 것으로 확인되었다. 미국 특허 5,550,128을 참조하며, 이는 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 대사 안정성을 위해 디자인된 클래시컬 항엽산제의 다른 예는 식 (4)로 표시되는 ZD1694이다.
Figure pct00004
(4)
식 (5)에 나타낸 구조에 따른 항엽산제 화합물 그룹은 전술한 여러가지 분자 특징들을 조합한 것으로, 이러한 화합물 그룹은 Mobile Trexate, Mobile Trex, Mobiltrex, 또는 M-Trex의 명칭으로 공지되어 있다.
Figure pct00005
(5)
식 (5)에 나타낸 바와 같이, M-Trex는 X가 CH2, CHCH3, CH(CH2CH3), NH 또는 NCH3일 수 있는 화합물 그룹을 포괄한다.
약제학적 화합물로서의 항엽산제의 효능은 전술한 바와 같이 대사 비활성 외에도 다른 인자들로 인해 나타난다. 체내 엽산 대사에 관여하는 다수의 효소들은 항엽산제의 저해 타겟 선택성을 제공한다. 즉, 항엽산제는 이들이 저해할 효소를 바꿀 수 있다. 예컨대, 어떤 항엽산제는 주로 디하이드로폴레이트 리덕타제(DHFR)를 저해하지만, 어떤 항엽산제는 주로 티미딜레이트 신타제(TS), 글리신아미드 리보뉴클레오티드 포르밀트랜스퍼라제(GARFT) 또는 아미노이미다졸 카르복스아미드 리보뉴클레오티드 트랜스포르밀라제를 저해하며, 또다른 항엽산제는 상기한 효소들의 조합을 저해한다.
다양한 병태를 치료하는데 있어 항엽산제의 유용성 측면에서, 항엽산제 화합물, 특히, 치료가 필요한 환자에게 항엽산제를 안전하고 효과적으로 전달할 수 있는 약학 조성물로 효과적으로 도입할 수 있는 항엽산제 화합물의 제조 방법이 당해 기술 분야에 요구되고 있다.
본 발명은 항엽산제 화합물의 제조 방법을 제공한다. 본 발명의 방법에 따라 제조되는 항엽산제 화합물은 바람직하게는 탁월한 생체이용성을 보이는 형태이며, 그로 인해 약학 조성물에 특히 유용하다. 특정 구현예에서, 본 발명의 방법에 의해 제조되는 항엽산제 화합물은, 특히 바람직한 거울상 이성질체, 예컨대 (S) 거울상 이성질체 형태이다. 다른 구현예에서, 본 발명의 방법에 의해 제조되는 항엽산제 화합물은 염 형태이다. 이러한 염은 개선된 수용성, 특히 낮은 pH 범위에서의 개선된 수용성을 제공한다. 또한, 항엽산제 화합물의 염 형태는 경구 투여시 생물 활성 측면에서 이용가능한 항엽산제 화합물의 양을 높이는데 유익하다. 본 발명의 방법으로 제조되는 항엽산제 화합물은 비제한적으로 비정상적인 세포 증식, 천식 및 그외 염증성 질환, 류마티스 관절염 및 그외 자가면역 질환 등의 다양한 병태를 치료하는데 유용하다.
일 측면에서, 본 발명은 특히 바람직한 형태와 특성을 지닌 항엽산제 화합물을 제공한다. 특정 구현예에서, 본 발명은, 식 (8)에 따른 화합물 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 에스테르, 아미드, 염, 용매화물, 거울상 이성질체 및 프로드럭을 제공한다.
Figure pct00006
(8)
상기 식 (8)에서,
X는 CHR8 또는 NR8이고;
Y1, Y2, 및 Y3는 독립적으로 O 또는 S이고;
V1 및 V2는 독립적으로 O, S 또는 NZ이고;
Z는 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐 또는 알카릴(alkaryl)이고;
R1 및 R2는 독립적으로, H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐 또는 알카릴이고;
R3는 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 알콕시, 하이드록시 또는 할로이고;
R8은 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 아실, -C(O)-알킬, -C(O)-알케닐, 또는 -C(O)-알키닐이다.
다른 구현예에서, 본 발명은, 거울상 이성질체 측면에서 순수한 (S) 거울상 이성질체인, 하기 식에 따른 항엽산제 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 에스테르, 아미드, 염, 용매화물, 거울상 이성질체 또는 프로드럭을 제공한다.
Figure pct00007
(13)
상기 식 (13)에서,
X는 CHR8 또는 NR8이고;
Y1, Y2, 및 Y3는 독립적으로 O 또는 S이고;
V1 및 V2는 독립적으로 O, S 또는 NZ이고;
Z는 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐 또는 알카릴이고;
R1 및 R2는 독립적으로, H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐 또는 알카릴이고;
R3는 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 알콕시, 하이드록시 또는 할로이고;
R4, R5, R6, R7 및 R8은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 아실, -C(O)-알킬, -C(O)-알케닐, 또는 -C(O)-알키닐이다.
다른 구현예에서, 본 발명은, 거울상 이성질체 측면에서 순수한 (S) 거울상 이성질체인, 하기 식에 따른 항엽산제 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 에스테르, 아미드, 염, 용매화물, 거울상 이성질체 또는 프로드럭을 제공한다.
Figure pct00008
(14)
상기 식 (14)에서,
X는 CHR8 또는 NR8이고;
R3는 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 알콕시, 하이드록시 또는 할로이고;
R4, R5, R6, R7 및 R8은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 아실, -C(O)-알킬, -C(O)-알케닐, 또는 -C(O)-알키닐이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은, 거울상 이성질체 측면에서 순수한 (S) 거울상 이성질체이고 X+가 반대이온인, 하기 식에 따른 항엽산제 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 에스테르, 아미드, 염, 용매화물, 거울상 이성질체 또는 프로드럭을 제공한다.
Figure pct00009
(15)
상기 식 (15)에서,
X는 CHR8 또는 NR8이고;
R3는 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 알콕시, 하이드록시 또는 할로이고;
R4, R5, R6, R7 및 R8은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 아실, -C(O)-알킬, -C(O)-알케닐, 또는 -C(O)-알키닐이다.
특정 구현예에서, 본 발명은 식 (11)에 따른 항엽산제 화합물에 관한 것이다.
Figure pct00010
(11)
바람직한 구현예에서, 항엽산제 화합물은 결정 염 형태이다. 예컨대, X+는 알칼리 금속 양이온, 특히 소듐 또는 포타슘으로 표시될 수 있다. 다른 바람직한 예에서, 항엽산제 화합물은 거울상 이성질체적으로 순수한 (S) 거울상 이성질체이다.
특정 구현예에서, 본 발명은 (S)-2-{4-[2-(2,4-디아미노-퀴나졸린-6-일)-에틸]-벤조일아미노}-4-메틸렌-펜탄디오익산의 결정, 알칼리 금속 염인 항엽산제 화합물을 제공하며, 상기 화합물은 (S) 거울상 이성질체가 약 95% 이상인 거울상 이성질체 순도를 나타낸다. 상기 알칼리 금속은 특히 소듐, 포타슘 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또한, 본 발명은 (S)-2-{4-[2-(3,4-디아미노-퀴나졸린-6-일)-에틸]-벤조일아미노}-4-메틸렌-펜탄디오익산 디소듐염 결정 화합물을 제공한다. 바람직하게는, 상기 화합물은 (S) 거울상 이성질체가 약 95% 이상인 거울상 이성질체 순도를 나타낸다.
또한, 본 발명은 (S)-2-{4-[2-(3,4-디아미노-퀴나졸린-6-일)-에틸]-벤조일아미노}-4-메틸렌-펜탄디오익산 디포타슘염 결정 화합물을 제공한다. 바람직하게는, 상기 화합물은 (S) 거울상 이성질체가 약 95% 이상인 거울상 이성질체 순도를 나타낸다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 전술한 바와 같은 항엽산제의 제조 방법을 제공한다. 특정 구현예에서, 상기 방법은 통상적으로 본원에 제공된 반응식 I로 예시되는 방법을 포함한다. 특히, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
1) 2,4-2회 치환된 융합형 방향족 질소 함유 헤테로사이클로 환화될 수 있는 하나 이상의 치환기를 가진 벤질 모이어티 및 커플링 반응을 위한 추가 부위를 포함하는 출발 물질을 제공하는 단계;
2) 상기 출발 물질을 디-치환된 벤질 모이어티와 반응시키는 단계로서, 하나의 치환기는 출발 물질의 유리 메틸기 및 이후 반응을 위한 부위로서 선택적으로 보호된 반응기와 반응할 수 있는 것을 특징으로 하는 단계;
3) 단계 2)의 화합물을 환화시켜, p-치환된 벤질 모이어티가 커플링된 2,4-2회 치환된 융합형 방향족 질소 함유 헤테로사이클을 형성하는 단계로서, 상기 p-치환은 선택적으로 치환된 글루타메이트 잔기 상의 기와 반응성을 보이는 것을 특징으로 하는 단계;
4) 단계 3)의 화합물을, 선택적으로 더욱 치환된, 메틸렌 치환된 글루타메이트 잔기와 반응시키는 단계; 및
5) 선택적으로, 단계 4)의 화합물을 글루타메이트 잔기를 변형시키기에 적합한 반응제와 반응시켜, 예컨대 산 또는 염을 형성하는 단계.
특정 구현예에서, 본 발명의 방법은 바람직한 거울상 이성질체 형태의 중간체 화합물을 제조하는 단계를 특히 포함할 수 있다. 예컨대, 일 구현예에서, 본 방법은, 4-[2-(2,4-디아미노-퀴나졸린-6-일)-에틸]-벤조산을 (S)-2-아미노-4-메틸렌-펜탄디오익산 디메틸 에스테르 하이드로클로라이드와 반응시켜, (S)-2-{4-[2-(2,4-디아미노-퀴나졸린-6-일)-에틸]-벤조일아미노}-4-메틸렌-펜탄디오익산 디메틸 에스테르 중간 산물을 제조하는 단계를 포함한다.
다른 구현예에서, 본 방법은 추가 단계들을 포함할 수 있다. 예컨대, 본 방법은, 중간 산물 (S)-2-{4-[2-(2,4-디아미노-퀴나졸린-6-일)-에틸]-벤조일아미노}-4-메틸렌-펜탄디오익산 디메틸 에스테르를 염기와 반응시켜, (S)-2-{4-[2-(2,4-디아미노-퀴나졸린-6-일)-에틸]-벤조일아미노}-4-메틸렌-펜탄디오익산을 제조하는 단계를 포함할 수 있다. 또한, 본 방법은, (S)-2-{4-[2-(2,4-디아미노-퀴나졸린-6-일)-에틸]-벤조일아미노}-4-메틸렌-펜탄디오익산을 알칼리 금속 염기와 반응시켜, (S)-2-{4-[2-(3,4-디아미노-퀴나졸린-6-일)-에틸]벤졸리아미노}-4-메틸렌-펜탄디오익산, 알칼리 금속염을 제조하는 단계를 포함할 수 있다. 이렇게 제조된 항엽산제 화합물은 (S) 거울상 이성질체로서 거울상 이성질체적으로 순수한, 결정 염이다.
구체적인 구현예에서, 본 발명은 항엽산제 화합물을 제조하기 위한 또 다른 방법을 제공한다. 특히, 상기 화합물은, (S) 거울상 이성질체로서 거울상 이성질체적으로 순수한, 결정 염이다. 이러한 구현예에서, 본 방법은, a) 6-니트로-m 톨루엔산을 트리에틸아민 및 이소-부틸 클로로포르메이트와 반응시켜, 반응 산물을 제조하는 단계; b) 단계 a)의 산물을 POCl3와 반응시켜, 제2 반응 산물을 제조하는 단계; c) 단계 b)의 산물을 4-메톡시카르보닐벤즈알데하이드와 반응시켜, 제3 반응 산물을 제조하는 단계; d) 단계 c)의 산물을 촉매 존재하에 수소와 반응시켜, 제4 반응 산물을 제조하는 단계; e) 단계 d)의 산물을 클로로포름아미딘 하이드로클로라이드와 반응시켜, 제5 반응 산물을 제조하는 단계; f) 단계 e)의 산물을 염산과 반응시켜, 제6 반응 산물을 제조하는 단계; g) 단계 f)의 산물을 (S)-2-아미노-4-메틸렌-펜탄디오익산 디메틸 에스테르 하이드로클로라이드와 반응시켜, (S) 거울상 이성질체로서 거울상 이성질체적으로 순수한 제7 반응 산물을 제조하는 단계; h) 단계 g)의 산물을 수산화나트륨과 반응시켜, 제8 산물을 제조하는 단계; 및 i) 단계 h)의 산물을 알칼리 금속 염기와 반응시켜, 하기 식의 항엽산제 화합물을 제조하는 단계를 포함한다.
Figure pct00011
(12)
상기 식 (12)에서, X+는 알칼리 금속 양이온이고, 상기 화합물은 (S) 거울상 이성질체로서 거울상 이성질체적으로 순수한 결정 염의 형태이다.
다른 구현예에서, 본 발명에 따른 항엽산제의 제조 방법은, 특정 중간체 화합물의 제조 단계를 포함한다. 이러한 중간체의 제조는 여러가지 이점을 제공할 수 있다. 예컨대, 중간체의 형성은 반응 산물을 분리하고 반응 산물과 분리되지 않는 임의의 불순물을 제거하기 위한 정제 단계로서 유용할 수 있다. 이는, 특히 중간체 화합물이 결정 화합물일 때 가능하다. 예를 들어, 이러한 결정 화합물은 산물을 정제하기 위해 적절한 재결정화 방법을 수행할 수 있다.
또한, 중간체 화합물의 형성은, 반응 산물의 장기 저장과, 화합물을 항엽산제 화합물로서 용이한 변환을 위한 레디 형태로 유지시키는데, 유용하다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 본 발명의 방법은, 안정적인 결정 화합물의 형태로 중간체 화합물을 형성시킨다. 이러한 결정 형태는 특히 유효기간을 길고 안정적이게 할 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 방법은, (S)-2-{4-[2-(2,4-디아미노-퀴나졸린-6-일)-에틸]-벤조일아미노}-4-메틸렌-펜탄디오익산을 (R)-(+)-1-(2-나프틸)에틸아민 또는 글루탐산 모이어티 등의 적정 유기 반대 이온과 반응시킴으로써, 안정적인 결정형의 중간체 화합물을 제조하는 단계를 포함한다.
다른 구현예에서, 본 발명은 약학 조성물에 관한 것이다. 일 구현예에서, 본 발명은, 하기 식에 따른 항엽산제 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 에스테르, 아미드, 염, 용매화물, 거울상 이성질체 또는 프로드럭을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
Figure pct00012
(13)
상기 식 (13)에서,
X는 CHR8 또는 NR8이고;
Y1, Y2, 및 Y3는 독립적으로 O 또는 S이고;
V1 및 V2는 독립적으로 O, S 또는 NZ이고;
Z는 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐 또는 알카릴이고;
R1 및 R2는 독립적으로, H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐 또는 알카릴이고;
R3는 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 알콕시, 하이드록시 또는 할로이고;
R4, R5, R6, R7 및 R8은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 아실, -C(O)-알킬, -C(O)-알케닐, 또는 -C(O)-알키닐이다. 바람직하게는, 상기 화합물은 거울상 이성질체 측면에서 순수한 (S) 거울상 이성질체이다. 상기 조성물은 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 담체를 더 포함한다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 치료 방법을 제공한다. 특히, 비정상적인 세포 증식, 염증, 천식 및 관절염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 병태를 치료하는 방법에 관한 것일 수 있다. 상기 방법은, 하기 식에 따른 항엽산제 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 에스테르, 아미드, 염, 용매화물, 거울상 이성질체 또는 프로드럭을 치료가 필요한 개체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
Figure pct00013
(13)
상기 식 (13)에서,
X는 CHR8 또는 NR8이고;
Y1, Y2, 및 Y3는 독립적으로 O 또는 S이고;
V1 및 V2는 독립적으로 O, S 또는 NZ이고;
Z는 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐 또는 알카릴이고;
R1 및 R2는 독립적으로, H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐 또는 알카릴이고;
R3는 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 알콕시, 하이드록시 또는 할로이고;
R4, R5, R6, R7 및 R8은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 아실, -C(O)-알킬, -C(O)-알케닐, 또는 -C(O)-알키닐이다. 바람직하게는, 상기 화합물은 거울상 이성질체 측면에서 순수한 (S) 거울상 이성질체이다. 상기 방법은 본 발명에 따라 제공되는 다수의 화합물을 이용하여 수행할 수 있다.
본 발명은 첨부된 도면을 참조하여 일반적인 용어로 설명되며, 첨부된 도면은 반드시 일정한 비율로 작성된 것은 아니다.
도 1은 본 발명의 일 구현예에 따른 염 화합물의 X선 분말 회절 패턴 그래프이다.
이하, 본 발명은 다양한 구현예들을 참조하여 보다 상세하게 설명될 것이다. 이러한 구현예들은 설명이 완전하고 완벽하게, 당해 기술 분야의 당업자에게 발명의 범위를 충분히 전달하기 위해, 제공된다. 실제, 본 발명은 수많은 여러가지 형태로 구체화될 수 있으며, 본원에 기술된 구현예로 한정되는 것으로 해석되진 않아야 하며, 이러한 구현예들은 본 발명의 상세한 설명이 해당 법적 요건을 만족시키기 위해 제공된다. 본 명세서 및 첨부된 청구항에서, 단수형 "하나(a, an, the)"는 문맥상 명확하게 언급된 경우를 제외하고는, 언급 대상의 복수형을 포함한다.
본 발명은 항엽산제 화합물의 제조 방법을 제공한다. 항엽산제 화합물은 특히 약학 조성물로 사용할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 항엽산제 화합물은 염 형태, 특히 알칼리 금속 염 형태로 제조된다. 본 발명의 방법은 다수의 병태와 질병, 특히 비정상적인 세포 증식, 염증, 관절염 또는 천식의 치료에 사용가능하며, 활성과 생체이용성이 증가된, 형태의 항엽산제 화합물을 제공한다.
I. 정의
용어 "대사 불활성 항엽산제"는 본원에서 (i) 폴레이트 대사를 교란시킬 수 있는 엽산 유사체 및 (ii) 폴리글루타밀화가 불가능한, 화합물을 의미한다. 특정 구현예에서, 상기 용어는 또한 (iii) 수산화(hydroxylation)가 불가능한 화합물을 의미할 수 있다.
용어 "알칼리 금속"은 본원에서 IA 족 원소를 의미하며, 특히 Na, Li 및 K를 포함하며; 용어 "알칼리 금속 염은 화합물의 양이온 모이어티가 알칼리 금속, 특히, Na, Li 및 K를 포함하는, 이온 화합물을 의미한다.
용어 "알킬"은 본원에서 직선형, 분지형 또는 환형 탄화수소기를 의미한다. 특정 예에서, 알킬은 탄소수 1 내지 10을 포함하는 기("C1 -10 알킬")를 의미한다. 다른 예로, 알킬은 탄소수 1 내지 8("C1 -8 알킬"), 1 내지 6("C1 -6 알킬"), 또는 1 내지 4("C1 -4 알킬")를 포함하는 기이다. 구체적인 예로, 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 사이클로펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실, 사이클로헥실, 사이클로헥실메틸, 3-메틸펜틸, 2,2-디메틸부틸, 및 2,3-디메틸부틸이다. 치환된 알킬은 할로(예, Cl, F, Br 및 I); 할로겐화된 알킬(예, CF3, 2-Br-에틸, CH2F, CH2Cl, CH2CF3 또는 CF2CF3); 하이드록실; 아미노;카르복실레이트; 카르복사미도; 알킬아미노; 아릴아미노; 알콕시; 아릴옥시; 니트로; 아지도; 시아노; 티오; 설폰산; 설페이트; 포스폰산; 포스페이트 및 포스포네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 모이어티로 치환된 알킬이다.
용어 "알케닐"은 본원에서 하나 이상의 포화된 C-C 결합이 이중 결합으로 치환된 알킬 모이어티이다. 특정 예에서, 알케닐은 탄소수 1 내지 10("C1 -10 알케닐")을 포함하는 기이다. 다른 예로, 알킬은 탄소수 1 내지 8 ("C1 -8 알케닐"), 탄소수 1 내지 6("C1 -6 알케닐"), 또는 탄소수 1 내지 4("C1 -4 알케닐")를 포함하는 기를 의미한다. 구체적인 예로, 알케닐은 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐 또는 5-헥세닐일 수 있다. 치환된 알케닐은 할로(예, Cl, F, Br 및 I); 할로겐화된 알킬(예, CF3, 2-Br-에틸, CH2F, CH2Cl, CH2CF3 또는 CF2CF3); 하이드록실; 아미노;카르복실레이트; 카르복사미도; 알킬아미노; 아릴아미노; 알콕시; 아릴옥시; 니트로; 아지도; 시아노; 티오; 설폰산; 설페이트; 포스폰산; 포스페이트 및 포스포네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 모이어티로 치환된 알케닐이다.
용어 "알키닐"은 하나 이상의 포화 C-C 결합이 삼중 결합으로 치환된 알킬 모이어티이다. 특정 예에서, 알키닐은 탄소수 1 내지 10("C1 -10 알키닐")을 포함하는 기이다. 다른 예로, 알키닐은 탄소수 1 내지 8("C1 -8 알키닐"), 탄소수 1 내지 6("C1-6 알키닐"), 또는 탄소수 1 내지 4("C1 -4 알키닐")를 포함하는 기이다. 구체적인 예로, 알키닐은 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐 또는 5-헥시닐일 수 있다. 치환된 알키닐은, 할로(예, Cl, F, Br 및 I); 할로겐화된 알킬(예, CF3, 2-Br-에틸, CH2F, CH2Cl, CH2CF3 또는 CF2CF3); 하이드록실; 아미노;카르복실레이트; 카르복사미도; 알킬아미노; 아릴아미노; 알콕시; 아릴옥시; 니트로; 아지도; 시아노; 티오; 설폰산; 설페이트; 포스폰산; 포스페이트 및 포스포네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 모이어티로 치환된 알키닐이다.
용어 "알콕시"는 본원에서 알킬이 전술한 바와 같이 정의되는, 산소 원자에 의해 연결된, 직선형 또는 분지형 체인의 알킬기를 의미한다(즉, -O-알킬). 특정 예에서, 알콕시는 탄소수 1 내지 10("C1 -10 알콕시")을 포함하는 산소가 연결된 기이다. 다른 예로, 알콕시는 탄소수 1 내지 8("C1 -8 알콕시"), 탄소수 1 내지 6("C1-6 알콕시"), 또는 탄소수 1 내지 4("C1 -4 알콕시")를 포함하는 산소가 연결된 기이다. 치환된 알콕시는, 할로(예, Cl, F, Br 및 I); 할로겐화된 알킬(예, CF3, 2-Br-에틸, CH2F, CH2Cl, CH2CF3 또는 CF2CF3); 하이드록실; 아미노;카르복실레이트; 카르복사미도; 알킬아미노; 아릴아미노; 알콕시; 아릴옥시; 니트로; 아지도; 시아노; 티오; 설폰산; 설페이트; 포스폰산; 포스페이트 및 포스포네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 모이어티로 치환된 알콕시이다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 본원에서 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.
용어 "아릴"은 본원에서 하나 이상의 고리가 휘켈의 4n+2 규칙에 따라 정해지는 방향족인, 각 고리가 최대 8개의 일원으로 구성된, 안정적인 단일환, 2환, 또는 3환식 탄소 고리를 의미한다. 본 발명에 따른 아릴기의 예로는 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸 및 비페닐을 포함한다. 아릴기는 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 설폰산, 설페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 모이어티로 치환될 수 있다.
용어 "아르알킬" 및 "아릴알킬"은 본원에서 전술한 알킬기를 통해 분자에 연결되어 있는 전술한 아릴기를 의미한다.
용어 "알카릴" 및 "알킬아릴"은 본원에서 전술한 아릴기를 통해 분자에 연결되어 있는 전술한 알킬기를 의미한다.
용어 "아실"은 본원에서 에스테르기의 비-카르보닐 모이어티가 직선형, 분지형 또는 환형 알킬이나 저급 알킬; 메톡시메틸 등의 알콕시알킬; 벤질 등의 아르알킬; 페녹시메틸과 같은 아릴옥시알킬; 선택적으로 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시로 치환된 페닐을 포함하는 아릴; 메탄설포닐 등의, 알킬 또는 아르알킬 설포닐과 같은 설포네이트 에스테르; 모노-, 디- 또는 트리포스페이트 에스테르; 트리틸 또는 모노메톡시트리틸; 치환된 벤질; 디메틸-t-부틸실릴 또는 디페닐메틸실릴과 같은 트리알킬실릴 중에서 선택되는, 카르복시산 에스테르를 의미한다. 에스테르에서 아릴기는 선택적으로 페닐기를 포함한다.
용어 "아미노"는 본원에서 구조 NR2로 표시되는 모이어티를 의미하며, 1급 아민, 및 알킬(즉, 알킬 아미노)로 치환된 2급 아민과 3급 아민을 의미한다. 따라서, R2는 2개의 수소 원자, 2개의 알킬 모이어티 또는 수소 원자 하나와 알킬 모이어티 하나일 수 있다.
용어 "알킬아미노" 및 "아릴아미노"는 본원에서 각각 하니 또는 2개의 알킬 또는 아릴 치환기를 가지는, 아미노기를 의미한다.
용어 "유사체"는 본원에서 하나 이상의 각각의 원자나 관능기가 상이한 원자나 상이한 관능기로 치환되어 일반적으로 유사한 특성을 가진 화합물을 형성하는, 화합물을 의미한다.
용도 "유도체"는 출발 화합물에 다른 분자나 원자를 부착하여, 비슷한 출발 화합물로부터 만들어지는, 화합물을 의미한다. 또한, 유도체는, 본 발명에서, 하나 이상의 원자나 분자의 부가를 통해, 또는 2가지 이상의 전구체 화합물의 조합을 통해, 전구체 화합물로부터 제조된 한가지 이상의 화합물을 포괄한다.
용어 "프로드럭"은 본원에서 포유류에 투여되었을 때 전체가 또는 일부가 본 발명의 화합물로 변환되는 모든 화합물을 의미한다.
용어 "활성 대사산물"은 본원에서 본 발명의 화합물 또는 그 프로드럭이 포유류에 투여되었을 때, 대사 결과로 생기는 생리 활성 화합물을 의미한다.
용어 "치료학적 유효량" 또는 "치료학적 유효 투여량"은 본원에서 상호 호환적으로 사용되며, 본원에 기술된 치료 방법에 있어서 바람직한 치료 효과를 달성하는데 충분한, 본 발명에 따른 화합물이나 이의 생리 활성 변형체의 농도를 의미한다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 담체"는 본원에서 생리 활성 물질의 저장, 투여 및/또는 치유 효과를 용이하게 하기 위한 당업계에서 일반적으로 사용되는 담체를 의미한다.
용어 "간헐 투여"는 본원에서 본 발명의 조성물을 치료학적 유효 용량으로 투여한 후 중지 시기를 거친 다음 치료학적 유효 용량으로 다시 투여하는 방식 등을 의미한다.
용어 "항증식제"는 본원에서 세포의 과증식을 감소시키는 화합물을 의미한다.
용어 "비정상적인 세포 증식"은 본원에서 질병이나 병태를 앓고 있지 않은 개체에서 그러한 세포 타입 또는 타입들의 증식에 비해 한가지 이상의 세포 타입의 부적절한 증식 또는 증가가 특징적인, 질병을 의미한다.
용어 "암"은 본원에서, 국소적으로 또는 혈류를 통해 림프계에서 신체의 다른 부분으로 전파될 수 있는, 세포의 무통제적이고 비정상적인 증식이 특징적인 질병 또는 병태를 의미한다. 상기 용어는 종양-형성 또는 비-종양 형성 암을 모두 포함하며, 원발성 종양 및 종양 전이와 같은 다양한 타입의 암을 포함한다.
용어 "종양"은 본원에서 무통제적이고 진행성인, 과도한 세포 분열로 인해 발생되는 다세포성 유기체내 비정상적인 세포 덩어리를 의미하며, 또한 신생물이라고도 한다. 종양은 양성 또는 악성일 수 있다.
용어 "섬유증 장애"는 본원에서 전적으로 또는 부분적으로 섬유모세포의 증식으로 인한 섬유증 및 그외 섬유증의 의학적 합병증을 의미한다.
기호 "D" 및 "L" 또는 "R" 및 "S"를 이용한 화합물 명명법은 센터일 수 있는 키랄 요소 주위 원자나 기, 일반적으로 원자, 축 또는 면(pane)의, 절대 배위 또는 3차원 배열과 관련있는 것으로 이해된다. 본원에서, "D/L" 체계와 "R/S" 체계는 전자 체계의 "D"가 후자 체계의 "R"에 대응되고, 전자 체계의 "L"이 후자 체계의 "S"에 대응되는 방식으로 상호 호환적으로 사용됨을 의미한다.
II. 화합물
본 발명의 방법은 1종 이상의 항엽산제 화합물의 제조에 유용하다. 특정 구현예에서, 본 발명에 따라 제조되는 항엽산제 화합물은 대사적으로 무활성 항엽산제이다. 당해 기술 분야에서 인지되는 바와 같이, 항엽산제는 폴레이트 대사의 다양한 단계들을 간섭하는 화합물이다. 따라서, 본 발명의 방법에 따라 제조되는 화합물들은 특히 폴레이트 대사 또는 폴리이트 대사와 관련있는 다른 생물학적 메카니즘의 교란과 관련있거나 이러한 교란에 의해 치료될 수 있는 질병 및 증상의 치료에 이용가능한 약학 조성물에 이용될 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 방법은 식 (6)으로 제공되는 구조를 가진 항엽산제 화합물, 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 에스테르, 아미드, 염, 용매화물, 거울상 이성질체 및 프로드럭의 제조에 유용한 일련의 단계들을 포함한다.
Figure pct00014
(6)
상기 식 (6)에서,
X는 CHR8 또는 NR8이고;
Y1, Y2, 및 Y3는 독립적으로 O 또는 S이고;
V1 및 V2는 독립적으로 O, S, 또는 NZ이고;
Z는 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐 또는 알카릴이고;
R1 및 R2는 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐 또는 알카릴이고;
R3는 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 알콕시, 하이드록시 또는 할로이고; 및
R4, R5, R6, R7 및 R8은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 아실, -C(O)-알킬, -C(O)-알케닐 또는 -C(O)-알키닐.
다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 식 (7)로 제공되는 구조를 가진 화합물, 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 에스테르, 아미드, 염, 용매화물, 거울상 이성질체 및 프로드럭의 제조에 유용한 일련의 단계들을 포함한다.
Figure pct00015
(7)
상기 식 (7)에서,
X는 CHR8 또는 NR8이고
R3는 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 알콕시, 하이드록시 또는 할로이고;
R4, R5, R6, R7 및 R8은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 아실, -C(O)-알킬, -C(O)-알케닐 또는 -C(O)-알키닐이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 식 (8)로 제공되는 구조를 가진 항엽산제 화합물, 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 에스테르, 아미드, 염, 용매화물, 거울상 이성질체 및 프로드럭의 제조에 유용한 일련의 단계들을 포함한다.
Figure pct00016
(8)
상기 식 (8)에서,
X는 CHR8 또는 NR8이고;
Y1, Y2, 및 Y3는 독립적으로 O 또는 S이고;
V1 및 V2는 독립적으로 O, S, 또는 NZ이고;
Z는 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐 또는 알카릴이고;
R1 및 R2는 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐 또는 알카릴이고;
R3는 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 알콕시, 하이드록시 또는 할로이고;
R8은 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 아실, -C(O)-알킬, -C(O)-알케닐 또는 -C(O)-알키닐이다.
이하, 독자의 이해를 돕기 위해, 본 발명은 특히 하기에 제공되는 식 (9)의 특정 화합물과 같은 특정 화합물의, 특별한, 구체적인 결정 화합물, 염 형태 및/또는 거울상 이성질체와 같이, 어떤 구체적인 구현예를 참조하여 설명된다. 식 (9)의 화합물, 또는 이의 구체적인 결정 형태, 염 형태 및/또는 거울상 이성질체에 대한 본 발명의 내용은 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 아울러, 본 발명은 전술한 일반 구조(즉, 화합물은 식 (6) - (8)을 포함함) 중 임의의 것에 내포되는 다양한 다른 구체적인 화합물의, 결정 형태, 염 형태 및/또는 거울상 이성질체도 포함한다.
일 특정 구현예에서, 본 발명은 본원에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있으며, 식 (9)로 제공되는 구조를 가지는, 화합물을 포함한다.
Figure pct00017
(9)
식 (9)의 화합물은 비정상적인 세포 증식, 염증 장애 및 자가면역 질환의 치료에 활성을 가지는 것으로 확인되었다. 이 화합물은 특히 명칭 2-{4-[2-(2,4-디아미노-퀴나졸린-6-일)-에틸]-벤조일아미노}-4-메틸렌-펜탄디오익산이라고 할 수 있다. 또한, 이 화합물은 감마 메틸렌 글루타메이트 5,8,10-트리데아자 아미노프테린 또는 5,8-디데아자 MDAM라고 할 수 있다. 식 (9)의 항엽산제 화합물은 글루타밀 중합이 불가능하고(non-polyglutamylatable), 수산화가 불가능하며(non-hydroxylatable), 폴리에트 대사를 교란시킬 수 있다. 또한, 이 화합물은 인간 백혈병 세포와 인간 고형 종양 세포를 배양시 치료학적으로 관련있는 농도에서 대량 사멸시키는데 있어 효능이 입증되었으며, 또한 동물 천식 모델에서 항염증제로서의 활성도 확인되었다. 공교롭게도, 이 화합물은 낮은 생체이용성이 문제가 되며, 산 형태는 하기에 설명되는 바와 같은 수용성이 낮다.
전술한 화합물들의 생물학적 활성인 변이체들도 또한 본 발명에 포함된다. 이러한 변이체들은 오리지날 화합물의 일반적인 생물 활성을 보유하여야 하지만, 추가적인 활성의 존재가 본 발명에서 그것의 사용을 반드시 제한하는 것은 아니다. 이러한 활성은 이러한 활성을 식별하는데 일반적으로 유용한 기술 분야의 당업자들이 인지할 수 있는 표준 검사 방법 및 바이오분석법을 이용하여 평가할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 적합한 생물학적 활성 변이체들은 전술한 화합물의 한가지 이상의 유사체 또는 유도체를 포함한다. 실제, 상기와 같은 단일 화합물은 유사한 활성을 가지는 유사체 또는 유도체의 전체 패밀리를 생성시키며, 따라서 본 발명에 따라 유용성을 가질 수 있다. 마찬가지로, 전술한 바와 같은 단일 화합물은 본 발명에 따라 유용한 화합물의 좀더 큰 클래스의 단일 패밀리 구성원을 나타낼 수 있다. 따라서, 본 발명은 전술한 화합물과, 이러한 화합물의 유사체 및 유도체, 특히 당해 기술 분야에 일반적으로 공지되어 있으며 당업자가 인지할 수 있는 방법에 의해 동정할 수 있는 화합물도 모두 포함한다.
본 발명의 방법에 따라 제조되는 화합물들은, (R) 또는 (S) 배위 중 어느 하나일 수 있는 특정 키랄 센터를 포함할 수 있거나, 또는 그것의 혼합물을 포함할 수 있다. 그에 따라, 본 발명은 또한 다양한 입체 이성질체의 형성을 포함하며, 상기 입체 이성질체로는 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 라세믹 혼합물 및 이의 조합이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 이러한 입체 이성질체는, 거울상 이성질체 출발 물질들을 반응시키거나 또는 본 발명의 화합물의 이성질체들을 분리함으로써 통상적인 기법을 이용하여 제조 및 분리할 수 있다. 기하 이성질체의 예로는, 이중 결합에 대한 cis 또는 trans 이성질체가 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 그외 이성질체들은 본 발명에 따라 제조되는 화합물들에 포함된다.
식 (9)의 화합물 특히 키랄 화합물이며, 키랄 센터는 별표로 표시된다. 즉, 식 (9)의 항엽산제 화합물은 2개의 별개의 거울상 이성질체 - (R) 거울상 이성질체 또는 (S) 거울상 이성질체 중 한가지로서 존재할 수 있다. 전형적으로, 식 (9)의 항엽산제 화합물은 2가지 거울상 이성질체의 라세믹 혼합물로서 존재한다.
광학 활성 형태의 제조와 활성 측정에 대한 다양한 방법들이 당해 기술 분야에 공지되어 있다. 이러한 방법들은 당해 기술 분야에 잘 알려져 있는 다른 유사한 검사법과 본원에 기술된 표준 검사법을 포함한다. 본 발명에 따라 사용가능한 화합물의 광학 이성질체를 수득하기 위해 사용할 수 있는 방법의 예는 하기를 포함한다:
i) 개별 거울상 이성질체의 거시 결정이 수동으로 분리되는 결정의 물리적 분리 방법. 이 방법은 특히 다른 거울상 이성질체의 결정이 존재하고(즉, 물질이 집성체임), 결정이 육안으로 구별될 때 사용할 수 있음;
ii) 개별 거울상 이성질체가 라세미 화합물 용액으로부터 분리되게 결정화되는 동시 결정화(simultaneous crystallization). 이는 고형물 상태의 집성체일 때에만 가능함;
iii) 거울상 이성질체와 효소의 반응 속도를 달리함으로써 라세미 화합물을 일부 또는 전체를 분리하는 효소적 분해(enzymatic resolution);
iv) 한가지 이상의 합성 단계에서 효소 반응을 이용하여 원하는 거울상 이성질체의 거울상 이성질체적으로 순수하거나 또는 농화된 합성 전구체를 수득하는, 효소적 비대칭 합성;
v) 원하는 거울상 이성질체가 생성물내에서 비대칭성(즉, 키랄성)을 형성하는 조건하에서 비장성(achiral) 전구체로부터 합성되며, 키랄 촉매 또는 키랄 보조제를 이용하여 달성할 수 있는, 화학적 비대칭 합성;
vi) 라세미 화합물을, 개별 거울상 이성질체를 부분 입체 이성질체로 변환시키는 거울상 이성질체적으로 순수한 시약(키랄 보조제)과 반응시키는, 부분 입체 이성질체 분리. 수득되는 부분 입체 이성질체는 이후 현 상태에 비해 구별되는 구조적 차이와 원하는 거울상 이성질체를 수득하기 위해 나중에 제거되는 키랄 보조제에 의해 크로마토그래피나 결정화로 분리됨;
vii) 라세미 화합물로부터의 부분 입체 이성질체를 원하는 거울상 이성질체 유래의 부분 입체 이성질체 용액 중에서 우세하도록 평형화하거나, 또는 원하는 거울상 이성질체로부터 부분 입체 이성질체의 선호적 결정화가 평형을 교란시켜, 궁극적으로 원칙적으로 모든 물질이 원하는 거울상 이성질체로부터 부분 입체 이성질체 결정으로 변환되도록 하는, 1차 및 2차 비대칭적 변환;
viii) 속도론적 조건 하에서, 거울상 이성질체와 키랄, 비-라세미 시약 또는 촉매간의 비등가 반응 속도로 인한, 라세미 화합물의 부분 또는 완전한 분할 (또는 부분 분할된 화합물의 추가적인 분할)을 포함하는, 속도론적 분할(kinetic resolution);
ix) 원하는 거울상 이성질체가 비-키랄 출발 물질로부터 수득되며 입체 화학 보전성(stereochemical integrity)이 합성 진행 기간 전반에 걸쳐 나빠지지 않거나 또는 단지 최소한으로만 나빠지는, 비-라세미 전구체로부터의 거울상 특이적 합성(enantiospecific synthesis);
x) 정지상과의 상호 작용을 달리함으로써 라세미 화합물의 거울상 이성질체를 액체 이동상에서 분리하는, 키랄 액체 크로마토그래피. 정지상은 키랄 물질로 제조될 수 있거나, 또는 이동상은 상호작용에 차이를 유도하는 추가적인 키랄 물질을 포함할 수 있음;
xi) 라세미 화합물을 증발시키고, 비휘발성의 비-라세미 키랄 흡착상(fixed non-racemic chiral adsorbent phase)을 포함하는 컬럼과 가스 이동상의 상호 작용 차이로 거울상 이성질체를 분리시키는, 키랄 가스 크로마토그래피;
xii) 특정 키랄 용매에서의 한가지 거울상 이성질체의 선호적 용해로 인해 거울상 이성질체를 분리시키는, 키랄 용매를 이용한 추출; 및
xiii) 라세미 화합물을 박막 배리어와 접촉되게 위치시키는, 키랄막 통과 이동(transport across chiral membrane). 배리어는 전형적으로 한가지는 라세미 화합물을 포함하는, 2가지 혼화성 유체를 분리시키며, 농도 또는 압력 차이 등의 구동력은 막 배리어를 통과하는 선호적 이동을 유발시킨다. 분리는 라세미 화합물들 중 오직 한가지 거울상 이성질체만 통과시키는 막의 비-라세미 키랄 특성에 의해 이루어진다.
특정 구현예에서, 본 발명의 방법은, 바람직하게는, 한가지 거울상 이성질체가 과잉으로 존재하는(몰 분율(mole fraction) 또는 중량 분율로 제시됨) 거울상 이성질체 혼합물과 같이, 거울상 이성질체가 농화된 형태로 항엽산제 화합물을 형성시킨다. 거울상 이성질체 과잉은 화학 물질이 동일한 화합물의 2가지 거울상 이성질체를 포함하며, 한가지 거울상 이성질체가 다른 거울상 이성질체 보다 과량으로 존재하는 것으로 이해된다. 라세믹 혼합물과는 다르게, 이러한 혼합물은 네트 광학 회전(net optical rotation)을 나타낼 것이다. 이 혼합물과 순수 거울상 이성질체에 대한 특이적인 회전 지식으로, 거울상 이성질체 과잉(약어 "ee")은 공지된 방법으로 결정할 수 있다. 혼합물에 존재하는 각 거울상 이성질체의 직접 정량화(예, 중량%)는 NMR 스펙트로스코피 및 키랄 컬럼 크로마토그래피로 가능하다.
키랄 화합물은 전형적으로 (R) 또는 (S) 이성질체의 라세믹 혼합물로선 제조된다. 일 구현예에서, 본 발명은, 식 (10)으로 나타낸 화합물 (S)-2-{4-[2-(2,4-디아미노-퀴나졸린-6-일)-에틸]-벤조일아미노}-4-메틸렌-펜탄디오익산을 제조하는 방법을 포함한다. 식 (10)의 화합물은 식 99)로 나타낸 화합물의 (S) 거울상 이성질체이다. 이 화합물은 특히 (R) 거울상 이성질체에 비해 활성이 증가된 측면에서, 특히 약학 조성물에 유용할 수 있기 때문에, 선택적으로 (S) 거울상 이성질체로 제조하는 방법이 좋다.
Figure pct00018
(10)
본 발명의 화합물은 명시된 거울상 이성질체의 거울상 이성질체 과잉을 의미하는, 화합물의 거울상 이성질체 순도 측면에서 기술될 수 있다. 일 구현예에서, 화합물은, 화합물의 50%를 넘는 것으로 명시된 거울상 이성질체 형태로 존재할 때, 명시된 거울상 이성질체로서 거울상 이성질체적으로 순수한 것으로 간주될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 본 발명의 방법은, (S) 거울상 이성질체에 대한 거울상 이성질체 순도가 약 75% 이상인 항엽산제 화합물을 제공한다. 즉, 본 방법에 의해 형성되는 항엽산제 화합물의 약 75% 이상이 (S)형이다. 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은, (S) 거울상 이성질체에 대한 거울상 이성질체 순도가 약 80% 이상, 약 85% 이상, 약 90% 이상, 약 95% 이상, 약 96% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상, 약 99% 이상, 약 99.5% 이상, 약 99.6% 이상, 약 99.7% 이상 또는 약 99.8% 이상인 항엽산제 화합물을 제공한다.
본 발명의 약학 조성물에 사용되기 위한 본원의 화합물은, 특정 구현예에서, 본 발명에 따른 약리학적 활성을 유지하는 것으로 제시된, 에스테르, 아미드, 염, 용매화물, 프로드럭 또는 대사산물의 형태일 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 에스테르, 아미드, 염, 용매화물, 프로드럭 및 그외 유도체는 예컨대 J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, 4th Ed. (New York: Wiley-Interscience, 1992)에 기술된 방법과 같이, 당업계에서 일반적으로 공지된 방법에 따라 제조할 수 있으며, 상기 문헌은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
본 발명에 따라 사용가능한 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염의 예로는 산 부가 염이 있다. 그러나, 비-약제학적으로 허용가능한 산의 염도 예컨대 화합물의 제조 및 정제에 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 적합한 산 부가 염으로는 유기산과 무기산이 있다. 바람직한 염으로는, 염산, 브롬수소산, 황산, 인산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 피루브산, 아세트산, 숙신산, 퓨마르산, 말레산, 옥살로아세트산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 벤즈설폰산 및 이소티온산으로부터 형성된 염을 포함한다. 그외 사용가능한 산 부가 염으로는, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말산, 말론산, 벤조산, 신남산, 만델산, 살리실산 등이 있다. 약제학적으로 허용가능한 염의 구체적인 예로는, 설페이트, 피로설페이트, 비설페이트, 설파이트, 비설파이트, 포스페이트, 모노하이드로겐포스페이트, 디하이드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 서베레이트, 세바케이트, 퓨마레이트, 말리에이트(maleate), 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡센조에이트, 프탈레이트, 설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, γ-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 및 만델레이트를 포함하나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 산 부가 염은 적정 염기로 처리하여 유리 염기로 재변환시킬 수 있다.
본 발명의 화합물이 산이면, 바람직한 염은, 아민(1차, 2차 또는 3차), 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 하이드록사이드 등과 같은 무기 또는 유기 염기로 유리산을 처리하는 등의, 당해 기술 분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 제조할 수 있다. 적합한 염기의 예시적인 예로는, 글리신, 아르기닌 등의 아미노산 유리 유기 염, 암모니아, 1차, 2차 및 3차 아민, 및 피페리딘, 모르폴린 및 피페라진 등의 환형 아민, 및 소듐, 칼슘, 포타슘, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬 유래의 무기 염을 포함한다.
본 발명에 따라 이용가능한 화합물이 염기라면, 바람직한 염은, 염산, 브롬수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산으로, 또는 아세트산, 말레산, 숙신산, 만델산, 퓨마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 피라노시딜산, 예컨드 글루쿠론산 및 갈락투론산, 시트르산 및 타르타르산 등의 알파-하이드록시산, 아스파르트산 및 글루탐산 등의 아미노산, 벤조산 및 신남산 등의 방향족 산, p-톨루엔설폰산 또는 에탄설폰산 등의 설폰산 등의 유리산으로 유리 염기를 처리하는 등의, 당해 기술 분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 에스테르는 화합물의 분자 구조내에 존재할 수도 있는 하이드록실 및/또는 카르복실기의 관능화를 통해 제조될 수 있다. 또한, 아미드와 프로드럭 역시 당업자에게 공지된 기법으로 제조할 수 있다. 예로, 아미드는 적합한 아민 반응물을 이용하여 에스테르로부터 제조하거나, 또는 암모니아나 저급 알킬 아민과의 반응에 의한 무수화물이나 산 클로라이드로부터 제조할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 화합물의 에스테르 및 아미드는 카르보닐화제(예, 에틸 포르메이트, 아세트 무수화물, 메톡시아세틸 클로라이드, 벤조일 클로라이드, 메틸 이소시아네이트, 에틸 클로로포르메이트, 메탄설포닐 클로라이드) 및 적정 염기(예, 4-디메틸 아미노피리딘, 피리딘, 트리에틸아민, 포타슘 카르보네이트)와 적정 유기 용매(예, 테트라하이드로퓨란, 아세톤, 메탄올, 피리딘, N,N-디메틸 포름아미드) 중에서 0 ℃ 내지 60 ℃에서 반응시켜, 제조할 수 있다. 프로드럭은 전형적으로 각각의 대사 시스템에 의해 변형될 때까지 치료학적으로 불활성인 상태의 화합물을 생성시키는, 모이어티의 공유 결합에 의한 부착을 통해 제조한다. 약제학적으로 허용가능한 용매화물의 예로는, 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산 또는 에탄올아민과 조합된 본 발명의 화합물을 포함하나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
일 특정 구현예에서, 본 발명은 전술한 항엽산제 화합물의 염 제조 방법을 제공한다. 바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 (9)에 따른 화합물의 염 제조 방법을 제공한다. 즉, 염은 화합물의 거울상 이성질체적으로 정제된 (S) 형태로서, 또는 화합물의 거울상 이성질체적으로 정제된 (R) 형태로서, 화합물의 라세믹 형태로서 제조할 수 있다. 따라서, 식 (11)은 본 발명의 다양한 구현에예 특히 바람직한 화합물을 제공한다.
Figure pct00019
(11)
상기 식 (11), *는 키랄 원자를 나타내고, X+는 임의의 적합한 염-형성 반대이온이고, 각각의 X+는 동일하거나 상이할 수 있다. 구체적인 구현예에서, X+는 알칼리 금속이다. 바람직한 일 구현예에서, X+ 소듐 양이온이다. 다른 바람직한 구현예에서, X+는 포타슘 양이온이다. 구체적인 구현예에서, 본 발명의 방법은 식 (11)에 따른 디소듐염의 제조 방법을 포함한다. 또다른 구체적인 구현예에서, 본 발명의 방법은 식 (11)에 따른 디포타슘 염의 제조 방법을 포함한다. 물론, 다른 양이온성 모이어티를 식 (11)의 화합물에서 X+로서 사용할 수 있는 것으로 이해된다. 항엽산제 화합물의 염, 예컨대 본원에 기술된 디소듐염 또는 디포타슘 염은 특히 물리-화학적으로 우호적인 특정 측면에서 약학 조성물에 유용할 수 있다.
염 형태, 특히 디소듐염 또는 디포타슘염 형태이며, (S) 거울상 이성질체로서 거울상 이성질체적으로 정제된 항엽산제 화합물은, 특히 약학 조성물에 이용가능하다. 즉, 마찬가지로, 거울상 이성질체적으로 정제된 염 형태의 항엽산제 화합물의 제조 방법을 취하는 것이 좋다. 예컨대, 일 구현예에서, 본 발명은, (S) 거울상 이성질체로서 거울상 이성질체적으로 정제된 2-{4-[2-(2,4-디아미노-퀴나졸린-6-일)-에틸]-벤조일아미노}-4-메틸렌-펜탄디오익산 디소듐염 또는 디포타슘염에 관한 것이다. 또한, 본 발명은, X+가 소듐 또는 포타슘인 식 (12)에 따른 화합물의 제조 방법을 포함한다. 일 구현예에서, 본 발명은 (S)-2-{4-[2-(2,4-디아미노-퀴나졸린-6-일)-에틸]-벤조일아미노}-4-메틸렌-펜탄디오익산 디소듐염을 포함한다. 다른 구현예에서, 본 발명은 (S)-2-{4-[2-(2,4-디아미노-퀴나졸린-6-일)-에틸]-벤조일아미노}-4-메틸렌-펜탄디오익산 디포타슘염을 포함한다. 바람직하게는, 본원의 방법에 따라 제조되는 화합물은, (S) 거울상 이성질체 순도가 95% 이상이며, 더 바람직하게는 97% 이상이며, 보다 더 바람직하게는 98% 이상이며, 더 더욱 바람직하게는 99% 이상이며, 가장 바람직하게는 99.5% 이상으로 순수한, 식 (12)에 따른 디소듐염 또는 디포타슘염으로 제조된다.
Figure pct00020
(12)
약학 조성물에 사용되는 약제학적으로 활성인 화합물은 여러가지 형태로 존재할 수 있다. 예컨대, 화합물은 안정적 및 준안정 상태의(metastable) 결정 형태, 등방성 형태 및 비결정질 형태로 존재할 수도 있다. 본 발명은 이러한 모든 형태의 제조 방법을 포괄하는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물의 결정 및 비결정질 형태는, 물질의 고유 X선 분말 회절 패턴(즉, Å으로 나타내는 피크 면간 거리(interplanar spacing peak))으로 특정화할 수 있다. 이러한 데이타 측정에 이용가능한 장치는 Shimadzu XRD-6000 X선 회절측정기와 같이 당해 기술 분야에 알려져 있으며, 임의의 이러한 장치를 사용하여 본 발명의 화합물을 측정할 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명은, 바람직한 최종 화합물 또는 중강체 화합물일 수 있는, 안정한 결정 형태로 항엽산제 화합물을 제조하는 방법을 포함한다. 구체적인 구현예에서, 상기 방법은 안정한 결정 형태로 식 (11)에 따른 화합물의 제조 방법을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 상기 방법은 안정한 결정 형태로 식 (12)에 따른 화합물의 제조 방법을 포함하며, 상기 화합물은 본원에 기술된 바와 같이 (S) 거울상 이성질체로서 거울상 이성질체적으로 순수하다.
본 발명의 일 구현예에서, 항엽산제 화합물은 다음과 같은 대략적인 X선 분말 회절 "d-스페이싱" 피크(즉, 2°θ에서의 피크 면간 거리)로 특정되는 디소듐염일 수 있다: 4.8750, 7.3490, 8.1221, 10.5019, 11.8701, 12.4449, 14.5270, 16.0326, 17.1551, 20.6738, 21.1909, 21.7468, 22.5306, 23.2841, 23.9665, 24.4918, 28.3375, 29.1428, 30.8958, 32.2118, 33.5960, 34.5226 및 35.4153. 상기 디소듐염 형태에 대한 X선 회절 패턴은 도 1에 나타낸다(하기 실시예 1에서 보다 충분히 논의됨).
본 발명의 약학 조성물은 추가적으로 본 발명의 항엽산제 화합물의 프로드럭 및 활성 대사산물을 포함한다. 본원에 기술된 화합물들 중 어떤 것은 화합물의 활성, 생체이용성 또는 안정성을 증가시키거나 또는 화합물의 특성을 변형하기 위해, 프로드럭으로서 투여될 수 있다. 프로드럭의 전형적인 예로는 활성 화합물의 기능성 모이어티상에 생물학적으로 불안정한 보호기를 가지고 있는 화합물을 포함한다. 프로드럭은 활성 화합물을 제조하기 위해, 산화, 환원, 아민화, 탈아민화, 수산화, 탈수산화, 가수분해, 탈수화(dehydrolyzed), 알킬화, 탈알킬화, 아실화, 탈아실화, 인산화 및/또는 탈인산화될 수 있는 화합물을 포함한다. 바람직한 예에서, 본 발명의 화합물은 비정상적으로 증식하는 세포에 대해 항증식 활성을 가지거나, 또는 그러한 활성을 보이는 화합물로 대사된다.
다수의 프로드럭 리간드들이 알려져 있다. 일반적으로, 유리 아민 또는 카르복시산 잔기와 같은 화합물의 하나 이상의 이종원자의 알킬화, 아실화 또는 그외 친지성 변형은 극성을 약화시켜 세포에 통과할 수 있게 한다. 유리 아민 및/또는 카르복시산 모이어티 상에서 하나 이상의 이종원자를 대체할 수 있는 치환기의 예로는, 아릴; 스테로이드; 탄수화물(당 포함); 1,2-디아실글리세롤; 알코올; 아실(저급 아실 포함); 알킬(저급 알킬 포함); 설포네이트 에스테르(메탄설포닐 및 벤질과 같은 알킬 또는 아릴알킬 설포닐이 포함되며, 페닐기는 본원에 언급된 아릴 정의에 제공된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환됨); 선택적으로 치환된 아릴설포닐; 지질(인지질 포함(; 포스파티딜콜린; 포스포콜린; 아미노산 잔기 또는 유도체; 아미노산 아실 잔기 또는 유도체; 펩타이드; 콜레스테롤; 또는 생체내에 투여하였을 때 유리 아민 및/또는 카르복시산 모이어티를 제시하는, 그외 약제학적으로 허용가능한 이탈기가 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 이들 중 임의의 물질은 바람직한 효과 달성을 위해 개시한 화합물과 함께 사용할 수 있다.
III. 합성 방법
항엽산제 화합물에 대한 다양한 합성 방법은 미국 특허 4,996,207, 미국 특허 5,550,128, 미국 특허 5,593,999, Abraham et al. (1991) J. Med . Chem . 34:222-227, 및 Rosowsky et al. (1991) J.　 Med . Chem . 34:203-208에 기술되어 있으며, 이들 모두 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 본 발명은 약제학적으로 유용한 염 형태 및/또는 거울상 이성질체적으로 정제된 형태 및/또는 약제학적으로 안정적인 결정 형태의 항엽산제를 제조하는데 특히 유용한 방법을 제공한다. 특정 구현예에서, 본 발명의 방법은 하기 단계들을 포함한다:
1) 2,4-2회 치환된 융합형 방향족 질소 함유 헤테로사이클로 환화될 수 있는 하나 이상의 치환기를 가진 벤질 모이어티 및 커플링 반응을 위한 추가 부위를 포함하는 출발 물질을 제공하는 단계;
2) 상기 출발 물질을 디-치환된 벤질 모이어티와 반응시키는 단계로서, 하나의 치환기는 출발 물질의 유리 메틸기 및 이후 반응을 위한 부위로서 선택적으로 보호된 반응기와 반응할 수 있는 것을 특징으로 하는 단계;
3) 단계 2)의 화합물을 환화시켜, p-치환된 벤질 모이어티가 커플링된 2,4-2회 치환된 융합형 방향족 질소 함유 헤테로사이클을 형성하는 단계로서, 상기 p-치환은 선택적으로 치환된 글루타메이트 잔기 상의 기와 반응성을 보이는 것을 특징으로 하는 단계;
4) 단계 3)의 화합물을, 선택적으로 더욱 치환된, 메틸렌 치환된 글루타메이트 잔기와 반응시키는 단계; 및
5) 선택적으로, 단계 4)의 화합물을 글루타메이트 잔기를 변형시키기에 적합한 반응제와 반응시켜, 예컨대 산 또는 염을 형성하는 단계.
전술한 구현예에 따른 합성 방법은 하기 반응식 I에 따라 일반적으로 설명된다.
반응식 I
Figure pct00021
출발 물질
Figure pct00022
Figure pct00023
식 (8)
반응식 I에서, RG 및 CG는 반응기 또는 일시적으로 보호된 반응기이며, X, Y1, Y2, Y3, V1, V2, R1, R2 및 R3는 상기한 정의와 동일하다. 특정 구현예에서, CG는 -O-CH3이고, RG는 -OH, -CN, -NO2 또는 -NH2이고, 환화 단계는 클로로포름아미딘 염산염 등의 아민 함유 반응제를 이용하여 수행한다.
특정 구현예에서, 반응식 I의 일반적인 특성은 전술한 바와 같은 특정 항엽산제 화합물에 도달하도록 특정화될 수 있다. 예컨대, 반응식 I에서, 단계 4)는 바람직한 입체 화학을 가지는 항엽산제 화합물이 되도록 변형될 수 있다. 특정 구현예에서, 메틸렌 치환된 글루타메이트 잔기는 거울상 이성질체적으로 정제된 형태로 제공될 수 있다. 즉, 반응식 I에서, 메틸렌 치환된 글루타메이트 잔기의 추가에 의해 형성된 식 (8)의 화합물은 메틸렌 치환된 글루타메이트 잔기의 거울상 이성질체적으로 정제된 입체 화학을 포함하게 될 것이다. 일 특정 구현예에서, 이러한 반응은 하기와 같이 제시된다.
Figure pct00024
상기 반응에서 볼 수 있는 바와 같이, 메틸렌 치환된 글루타메이트 모이어티의 키랄 탄소는 광학적으로 정제된 (S) 형태이다. 마찬가지로, 생성된 화합물은 이러한 입체 화학을 유지하며, 또한 거울상 이성질체적으로 정제된 (S) 형태이다. 유익하게는, 이러한 입체 화학은 임의의 다른 반응들에서 보존될 수 있다.
전술한 반응은 특히 바람직한 입체 화학을 지닌 화합물을 제조하는데 유용하다. 즉, 본 발명의 방법은 거울상 이성질체적으로 정제된 항엽산제 화합물을 제조하기 위한 독립적인 공정일 수 있다. 특정 구현예에서, 따라서 본 발명은 p-치환된 벤질 모이어티에 커플링된 2,4-2회 치환된 융합형 방향족 질소 함유 헤테로사이클을 제공하는 단계, 및 이 화합물을 선택적으로 더욱 치환된 거울상 이성질체적으로 정제된 메틸렌 치환된 글루타메이트 모이어티와 반응시키는 단계를 포함할 수 있다. 일 특정 구현예에서, 상기 반응 단계는 하기 반응을 포함할 수 있다.
Figure pct00025
상기 반응에서, 4-[2-(2,4-디아미노-퀴나졸린-6-일)-에틸]-벤조산을 (S)-2-아미노-4-메틸렌-펜탄디오익산 디메틸 에스테르 하이드로클로라이드와 반응시켜, (S)-2-{4-[2-(2,4-디아미노-퀴나졸린-6-일)-에틸]벤조일아미노}-4-메틸렌-펜탄디오익산 디메틸 에스테르를 형성시킨다. 이 화합물을 추가적인 반응에 투입하여, 예컨대 대응되는 디오익산(dioic acid)(예, 아세토니트릴 등의 적정 용매 중에서의 염기와의 반응을 통해)을 형성시킬 수 있다. 이는 특히 식 (10)의 화합물 형성으로 귀결된다.
또한, 반응식 I은 다양한 항엽산제 화합물의 염 형성을 위해 특정화될 수 있다. 예컨대, 반응식 I을 수행하여, 2-{4-[2-(2,4-디아미노-퀴나졸린-6-일)-에틸]-벤조일아미노}-4-메틸렌-펜탄디오익산인, 식 (9)에 따른 화합물을 형성시킬 수 있다. 그런 후, 이러한 2산 구조를 전술한 바와 같이 대응되는 염으로 변환할 수 있다. 예를 들어, 구체적인 구현예에서, 식 (9)의 화합물을 메탄올 등의 적정 용매로 용해시킬 수 있으며, 적정 염기를 첨가하여, 원하는 양이온을 제공할 수 있다. 일 구현예에서, 소듐 하이드록사이드를 첨가하여 디소듐염을 만들 수 있다. 다른 구현예에서, 포타슘 하이드록사이드를 첨가하여 디포타슘염을 만들 수 있다. 그 후, 염 화합물을 기존 방식에 의해 석출시킬 수 있다. 이러한 디-염의 형성은 하기에 예시하며, 이때 X+는 전술한 바와 동일하게 정의된다.
Figure pct00026
식 (9) 식 (11)
또한, 이러한 반응은 디오익산의 거울상 이성질체적으로 정제된 형태인 식 (10)에 따른 화합물에서 수행될 수 있다. 그러한 반응으로 식 (12)의 염이 형성되게 될 것이다.
즉, 다른 구현예에서, 반응식 I의 전술한 구체적인 구현예들을 조합하여, 또한 거울상 이성질체적으로 정제된 항엽산제 화합물의 염을 만들 수 있음은 자명하다. 따라서, 특정 구현예에서, 본 발명은 염, 특히 알칼리 염의 형태로 거울상 이성질체적으로 정제된 항엽산제 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 이러한 합성 방법의 일 구현예는 하기 실시예 3에서 구체적으로 예시된다.
또한, 본 발명의 방법은 특정 중간체 화합물의 형성을 제공한다. 이러한 중간체 화합물은, 나중에 항엽산제 화합물로의 변환을 위해 저장될 수 있는, 안정적인 결정 화합물이다. 특히, 중간체 화합물의 형성은 상위 공정 단계들에서 도입되는 임의의 반응 불순물들로부터 바람직한 화합물을 분리함으로써 생성물의 순도를 높이는데 이용할 수 있다.
이에, 특정 구현예에서, 본 발명의 방법은 항엽산제 화합물의 제조에 사용가능한 중간체 호합물의 제조 방법에 관한 것이다. 이러한 방법은, 특히 메틸렌 치환된 글루타메이트 모이어티(이는 선택적으로 더욱 치환됨)로 p-치환된 벤질 모이어티가 커플링된 2,4-2회 치환된 융합형 방향족 질소 함유 헤테로사이클을 제공하는 단계, 및 이 화합물을 적절한 유기 반대이온과 반응시키는 단계를 포함할 수 있다. 중간체 화합물을 형성시키는 반응 단계는 하기에 예시하며, 이때 X, Y1, Y2, Y3, V1, V2, R1, R2, 및 R3는 상기한 정의와 동일하다.
Figure pct00027
위에서 예시된 반응에 따라 형성되는 중간체 화합물은 임의의 특이적인 입체 화학을 이롭게 유지할 수 있다. 예를 들면, 출발 화합물은 (S) 형태와 같이 거울상 이성질체적으로 정제된 형태일 수 있으며, 이러한 입체 화합물은 중간체 화합물이 형성되는 동안에도, 상기 중간체 화합물을 항엽산제 화합물로 변환하는 동안에도 유지될 수 있다.
구체적인 구현예에서, 중간체 화합물 제조에 사용되는 유기 반대이온은, 선택적으로 치환된, 선형, 분지형 또는 환형의, 탄소수 4 - 20의 유기 모이어티일 수 있다. 일 특정 구현예에서, 유기 반대이온은 1-(2-나프틸)에틸아민이다. 다른 구현예에서, 유기 반대이온은 글루탐산 모이어티이다. 또한, 유기 반대이온은 특이적인 입체 화학을 나타낼 수 있다. 예컨대, 구체적인 구현예에서, 유기 반대이온은 (R)-(+)-1-(2-나프틸)에틸아민일 수 있다. 예로, (R)-(+)-1-(2-나프틸)에틸아민을 이용하여 중간체 화합물 (S)-2-{4-[2-(2,4-디아미노-퀴나졸린-6-일)-에틸]-벤조일아미노}-4-메틸렌-펜탄디오익산 (R)-(+)-1-(2-나프틸)에틸아민을 제조하는 구체적인 반응을 하기에 나타낸다. 물론, 하기에 나타낸 반응은 글루탐산 모이어티 등의 다른 유기 반대이온을 이용하여 변형시킬 수 있다. 아울러, 하기 반응에서 출발 화합물을 전술한 바와 같이 다양하게 치환시킬 수 있다.
Figure pct00028
식 (10) 식 (13)
상기에서 지적한 바와 같이, 식 (13)에 따른 중간체 화합물, 또는 일반적으로 상기에 기술된 반응에 의해 형성되는 중간체 대체 화합물은, 선택적으로 이후의 사용을 위해 보관하거나, 및/또는 한가지 이상의 추가 단계를 거칠 수 있다. 그런 후, 중간체 화합물을 다시 출발 화합물로 변환시킬 수 있다. 예컨대, 식 (13)에 따른 화합물은, 화합물의 용액을 만든 다음 pH를 적절하게 조절(예, 적합한 산을 첨가하여)하는 등의 방법으로 식 (10)의 화합물로 다시 변환시킬 수 있다. 이는 하기 실시예 2에서 더욱 설명된다.
본 발명의 합성 방법은 약학적 제형에 사용하기 위한 항엽산제 화합물 제조에 특히 유용하다. 본 발명의 방법에 따라 제조되는 화합물들은 활성 증가 및 생체이용성 증가를 보여, 총 투여량을 감소시키는 치료학적 이점을 제공할 수 있다.
본 발명의 방법에 따라 제조되는 화합물들은 특정한 약제학적으로 바람직한 형태, 예컨대 에스테르, 아미드, 염, 용매화물, 프로드럭 또는 대사산물로 제조될 수 있다. 예컨대, 기술된 반응식은 염의 제조 방법을 설명하지만, 다른 약학적 형태도 본 발명에 포함된다. 에스테르, 아미드, 염, 용매화물, 프로드럭 및 그외 유도체들은 예컨대 J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, 4th Ed. (New York: Wiley-Interscience, 1992)에 기술된 방법과 같이, 당업계에서 일반적으로 공지된 방법에 따라 제조할 수 있으며, 상기 문헌은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
IV. 약학 조성물
본 발명은 특히 본원에 기술된 하나 이상의 항엽산제 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 에스테르, 아미드, 염, 용매화물, 유사체, 유도체 또는 프로드럭을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명의 조성물은 다양한 조합으로 제조 및 전달할 수 있다. 예를 들면, 조성물은 활성 성분들을 모두 포함하는 단일 조성물을 포함할 수 있다. 또는, 조성물은 개별 활성 성분들을 포함하지만 동시에, 연속적으로 또는 인접 시간대에 투여하기 위한, 복수개의 조성물을 포함할 수 있다.
약학 조성물은, 하나 이상의 항엽산제 화합물을, 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 및 선택적으로, 다른 치료 성분과 함께 전달하도록 조제될 수 있다. 담체는 조성물의 임의의 다른 성분들과 혼용가능하며 이의 수여체에게 무해하다는 점에서 허용가능하여야 한다. 또한, 담체는 물질의 어떠한 부적절한 부작용을 약화시킬 수도 있다. 본 발명에 따라 사용가능한 담체의 예는 Wang et al. (1980) J. Parent . Drug Assn . 34(6):452-462에 기술되어 있지만, 이것으로 한정되는 것은 아니며, 상기 문헌은 그 전체가 원용에 의해 본 발명에 포함된다.
본 발명의 약학 조성물은, 하기에서 더욱 설명되는 바와 같이, 치료학적 유효량으로 항엽산제 화합물을 포함하는 것이 바람직하다. 특정 구현예에서, 조성물에서 항엽산제 화합물의 함량은 조성물은 전체 중량을 기준으로 한다. 예컨대, 특정 구현예에서, 약학 조성물은 항엽산제 화합물을 약 0.01 mg/g 내지 약 100 mg/g으로 포함한다. 다른 구현예에서, 약학 조성물은 항엽산제 화합물을 약 0.02 mg/g 내지 약 80 mg/g, 약 0.05 mg/g 내지 약 75 mg/g, 약 0.08 mg/g 내지 약 50 mg/g, 약 0.1 mg/g 내지 약 30 mg/g, 약 0.25 mg/g 내지 약 25 mg/g, 또는 약 0.5 mg/g 내지 약 20 mg/g 함량으로 포함한다. 또한, 약물의 양은 단위 용량(unit dose)(예, 단일 캡슐 또는 정제로의 약물의 양)으로 언급될 수 있다. 항엽산제 화합물의 함량은 염의 함량으로 언급될 수 있다. 다른 구현예에서, 염 형태가 사용되더라도, 항엽산제 화합물은 존재하는 유리 산의 함량으로 언급될 수 있다.
본 발명의 조성물은, 조성물이 본원에 기술된 화합물의 투여 달성을 제공하는 한, 단기간, 신속한 발현, 신속한 상쇄(rapid-offset), 조절성 방출, 지속적인 방출, 지연성 방출 및 박동성 방출(pulsatile release) 조성물을 포함할 수 있다. Remington's Pharmaceutical Sciences (18th ed.; Mack Publishing Company, Eaton, Pennsylvania, 1990)을 참조하며, 이는 원용에 의해 그 전체가 본 명세서에 포함된다. 본 발명에 따른 약학 조성물은, 경구, 비경구(정맥내, 근육내, 피하, 진피내, 관절내, 활막내(intra-synovial), 수막강내(intrathecal), 동맥내, 심장내, 피하, 안와내, 피막내(intracapsula), 척추관내(intraspinal), 줄기세포내(intrastemal) 및 경피(transdermal)), 국소(topical)(피부, 볼, 및 설하 포함), 폐, 질, 요도 및 직장 투여 등의, 다양한 전달 모드에 적합하다. 또한, 투여는 코 스프레이, 외과적 이식, 내부 수술 페인트(internal surgical paint), 주입 펌프 또는 카테터, 스텐트, 벌룬 또는 그외 전달 장치를 통한 것일 수 있다. 가장 유용하며 및/또는 유익한 투여 방식은, 특히 수용자의 상태와 치료중인 장애에 따라 바뀔 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 하기에서 보다 충분하게 설명되는 경구 투약 형태로 제공된다.
약학 조성물은 단위 투약 형태로 이용가능하게 편리하게 제조할 수 있는데, 이러한 조성물은 약학 분야에서 일반적으로 공지된 임의 방법으로 제조할 수 있다. 일반적으로 말하면, 이러한 제조 방법은 본 발명의 활성 화합물을 1종 이상의 성분으로 이루어질 수 있는, 적합한 담체나 그외 보강제와 (다양한 방법으로) 조합하는 단계를 포함한다. 활성 성분과 1종 이상의 보강제를 조합한 다음, 조성물을 전달에 적합한 형태로 제시되도록 물리적으로 처리한다(예, 정제로 형상화하거나 또는 수성 현탁물로 제조).
경구 투약에 적합한 본 발명에 따른 약학 조성물은 정제, 캡슐, 캐플릿 및 웨이퍼(신속하게 용해되어 거품이 발생되는 것을 포함함)와 같은 다양한 형태를 취할 수 있으며, 각각은 활성 물질을 미리 결정된 양으로 포함한다. 또한, 조성물은 분말이나 과립, 또는 수성이나 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액, 및 액체 에멀젼(유중수 및 수중유)의 형태일 수도 있다. 또한, 활성 물질은 볼루스(bolus), 연약 또는 경고제로 전달될 수 있다. 전술한 투약 형태의 제조 방법들은 일반적으로 당업계에 공지되어 있으며, 임의의 이러한 방법은 본 발명에 따른 조성물의 전달에 이용하기 위한 각 투약 형태를 제조하는데 적합할 것으로 생각된다.
활성 화합물은 심각한 독성 효과 없이 생체내에서 본 발명에 따른 화합물의 치료량을 환자에게 전달하는데 충분한 양으로 약학 조성물에 포함된다. 약물 조성물내 활성 화합물의 농도는 약물의 흡수, 불활성화 및 배출율 뿐만 아니라 당업자들에게 공지된 그외 인자에 따라 결정될 것이다. 투여량 수준은 완화시킬 병태의 중증도에 따라 달라짐을 주지하여야 한다. 어떤 특정 개체에 대한 특이적인 투약 요법은 개별 요구에 따라, 조성물을 처방하거나 투약을 지시하는 사람의 전문가적 판단에 따라, 시간에 따라 조정되어야 하며, 전술한 투여량 범위는 예에 불과하며, 청구된 조성물의 범위나 실무를 제한하지 않는 것으로 이해된다. 활성 성분은 한번에 투여하거나, 또는 다양한 시간 간격으로 투여할 보다 적은 양으로 여러번 나눌 수 있다.
본 발명에 따른 치료학적 유효량은 수여체의 체중을 기준으로 결정할 수 있다. 예로, 일 예로, 본 발명의 1종 이상의 화합물의 치료학적 유효량은 1일 당 약 0.1 ㎍/kg(체중) 내지 약 5 mg/kg(체중)이다. 또한, 치료학적 유효량은 고정된 투약 기간으로 나타낼 수 있다. 따라서, 다른 예로, 본 발명의 1종 이상의 화합물의 치료학적 투여량은 1일 당 약 0.01 mg 내지 약 500 mg이다. 물론, 이러한 양은 하루 동안 투여되는 보다 적은 투여량으로 여러 번으로 나눌 수 있는 것으로 이해된다. 약제학적으로 허용가능한 염 및 프로드럭의 유효량 범위는 전달되는 모 항엽산제의 중량을 기초로 계산할 수 있다. 염 또는 프로드럭이 그 자체적으로 활성을 나타낸다면, 유효량은 염 또는 프로드럭의 중량을 이용하거나 또는 당업자에게 공지된 다른 방법에 의해 상기와 같이 추정할 수 있다.
본원에 기술된 1종 이상의 화합물을 포함하는 본 발명의 조성물은 포유류, 바람직하게는 인간에게 치료학적 유효량으로 투여될 수 있는 것으로 간주된다. 본원에 기술된 증상 또는 질병들 중 임의 것의 치료를 위한 화합물 또는 조성물의 유효량은 통상적인 기법을 이용하고 유사한 조건에서 수득한 결과를 보고 쉽게 결정할 수 있다. 조성물의 유효량은 개체의 체중, 성별, 나이 및 병력에 따라 변경하는 것으로 예상된다. 물론, 다른 인자도 전달할 조성물의 유효량에 영향을 미칠 수 있으며, 그 예로는 구체적인 관련 질환, 질병의 관련성 또는 중증도 정도, 개별 환자의 반응성, 투여되는 구체적인 화합물, 투여 방식, 투여되는 조제물의 생체이용성 특징, 선정된 투약 요법 및 병용 약물(concomitant medication)이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 화합물은 우선적으로 치료중인 병태와 관련있는 부적절한 증상과 임상 신호를 완화시키기 위한 충분한 기간 동안 투여된다. 유효성과 투여량을 결정하는 방법은 당해 기술 분야의 당업자들에게 공지되어 있다. 예로, Isselbacher et al . (1996) Harrison's Principles of Internal Medicine 13 ed., 1814-1882를 참조하며, 이는 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
V. 활성 물질 조합
다양한 질환 또는 증상 치료에 이용하기 위해, 본 발명의 약학 조성물은 본원에 기술된 항엽산제 화합물을 다양한 조합으로 포함할 수 있다. 예로, 일 구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 본원에 기술된 하나의 항엽산제 화합물, 예컨대 식 (12)에 따른 화합물을 포함할 수 있다. 다른 구현예로, 본 발명의 조성물은 본원에 기술된 2종 이상의 화합물을 포함할 수 있다. 또다른 구현예로, 본 발명의 조성물은 본원에 기술된 1종 이상의 화합물과 치료 특성이 있는 것으로 알려진 1종 이상의 다른 화합물을 포함할 수 있다. 예로, 본원에 기술된 약학 조성물은 1종 이상의 독성 강하 화합물(예, 엽산 또는 루코보린)과 함께 투여될 수 있다. 다른 구현예로, 본 발명의 약학 조성물은 항염증제, 항관절염제, 항생제, 항진균제 또는 항바이러스제로 공지된 1종 이상의 화합물과 함께 투여될 수 있다. 이러한 다른 화합물은 본 발명의 약학 조성물의 성분으로서 제공되거나, 또는 본 발명의 조성물과 교대로 제공될 수 있다. 즉, 본 발명의 약학 조성물은 본원에 기술된 항엽산제 화합물과 동일 조성물로 추가적인 활성 물질(들)과 함께 투여되거나, 또는 추가적인 활성 물질(들)은 본 발명의 약학 조성물로부터 개별 전달 형태로 투여될 수 있다.
VI. 제조물
또한, 본 발명은 본원에 기술된 하나 이상의 화합물을, 선택적으로 하나 이상의 다른 활성 물질과 조합하여, 포함하는 약학 조성물을 제공하는 제조물을 포함한다. 제조물은 본 발명에 따라 사용하기 적합한 조성물을 임의의 담체와 함께, 건조 형태나 또는 액체 형태로 포함하고 있는, 바이얼 또는 그외 용기를 포함할 수 있다. 특히, 제조물은 본 발명에 따른 조성물이 든 용기를 포함하는 키트를 포함할 수 있다. 이러한 키트에서, 조성물은 다양한 조합으로 전달될 수 있다. 예컨대, 조성물은 활성 성분 모두를 포함하는 단일 투약을 구성할 수 있다. 또는, 2종 이상의 활성 성분이 제공되는 경우, 조성물은 각각이 1종 이상의 활성 성분을 포함하는, 다중 투약을 구성할 수 있으며, 투약은 조합하여, 연속적으로 또는 그외 근접한 시간 간격으로 투여되도록 한다. 예컨대, 투약은 단일 활성 성분을 각각 포함하는, 고형 형태(예, 정제, 캐플릿, 캡슐 등) 또는 액체 형태(예, 바이얼)일 수 있지만, 조합 투여를 위해, 블리스터 팩, 백 등으로 제공될 수 있다.
제조물은 본 발명의 방법을 수행하기 위한 설명서를 용기의 라벨 형태 및/또는 용기가 포장되는 박스에 포함된 인써트(insert)의 형태로, 설명서를 더 포함한다. 또한, 설명서는 바이얼이 포장된 박스 위에 인쇄될 수 있다. 설명서에는 그 분야에 종사하는 사람 또는 작업자가 약학 조성물을 투여할 수 있도록, 충분한 투여량(sufficient dosage) 및 투여 정보와 같은 정보가 포함된다. 그 분야에 종사하는 작업자에는 임의의 의사, 간호사, 기술자, 배우자 또는 조성물을 투여할 가능성이 있는 간병인이 포함되는 것으로 간주된다. 또한, 약학 조성물은 사람이 자가-투여할 수도 있다.
VII. 치료 방법
본 발명의 화합물은 엽산 대사의 교란이 일반적으로 병태의 증상이나 병태의 치료에 유익한, 다양한 병태의 치료에 특히 유용하다. 따라서, 다른 구현예로, 본 발명은 다양한 질병이나 병태의 치료 방법에 관한 것이다. 특정 구현예로, 본 발명은 엽산 대사 교란에 의해 치료가능한 것으로 알려져 있거나 확인된 질병이나 병태의 치료 방법을 제공한다. 특정 예로, 본 발명은 비정상적인 세포 증식, 염증(염증성 장 질환 포함), 관절염(특히 류마티스 관절염), 건선 및 천식과 같은 병태의 치료 방법을 제공한다.
실험
이하 본 발명은 다양한 실시예를 구체적으로 참조하여 설명될 것이다. 하기 실시예들은 본 발명을 한정하기 보다는 예시적인 구현예로서 제공된다. 하기 한가지 이상의 실시예들에서 사용된 바와 같이, "CH-1504"는 실 (9)의 화합물을 의미하며, 이러한 인용은 라세믹 또는 "DL"로서, 또는 정제된 거울상 이성질체(즉, L-형태 또는 D-형태)로서 화합물을 더욱 한정할 수 있다. "MTX"는 메톡트렉세이트이다.
실시예 1
염 스크리닝
식 (9)의 항엽산제 화합물의 유리 산 형태는 결정 구조이며 용해도가 낮다. 이러한 화합물의 염 스크리닝을 다양한 약제학적으로 허용가능한 반대이온을 이용하여 수행하여, 형성된 염의 수용성을 분석하였다. 사용한 반대이온은 표 1에 나타낸다. 염을 형성하는 것으로 추정된 형성된 고형물을 X선 분말 회절(XRPD)로 분석하였다.
반대이온의 유형 반대이온 반대이온의 유형 반대이온
미네랄 산 황산
염산		 카르복시산 벤조산
시트르산
퓨마르산
글리콜산
말ㄹ레산
DL-말산
옥살산
숙신산
DL-타르타르산
설폰산 벤젠설폰산
1,2-에탄디설폰산
에탄설폰산
이세티온산
메탄설폰산
1,5-나프탈렌디설폰산
2-나프탈렌설폰산
톨루엔설폰산
염기 암모늄
칼슘
포타슘
소듐
아미노산 L-아르기닌
L-라이신
테스트한 다양한 미네랄, 설폰산 및 카르복시산들 중에서, HCl, 벤젠설폰산, 메탄설폰산, 2-나프탈렌설폰산 및 에탄설폰산 이용시 결정염이 제조되었다. 염 형성은 1H NMR 분석으로 검증하였다. 대부분 비결정질 물질의 XRPD 패턴을 보이거나 또는 강도가 낮고 넓은 피크를 가진 고형물은, 1,2-에탄디설폰산, 1,5-나프탈렌디설폰산, 황산 및 톨루엔설폰산을 이용하여 수득하였다. 벤조산, 시트르산, 글리콜산, 말레산, DL-말산, 옥살산, 퓨마르산, 인산, 숙신산 또는 DL-타르타르산 이용시에는 반응이 관찰되지 않았다. 이들 산을 이용하여 수득한 고형물의 XRPD 패턴은 식 (9)의 결정 산 화합물의 XRPD 패턴과 비슷하였다.
테스트한 다양한 염기들 중에서, 칼슘 메톡사이드를 이용하여 결정 염이 제조되었다. 암모늄 하이드록사이드 및 포타슘 하이드록사이드 이용시, 대부분 비결정질 물질의 XRPD 패턴을 보이거나 또는 강도가 낮고 넓은 피크를 가진 고형물이 수득되었다. 소듐염으로부터 수득되는 고형물의 XRPD 패턴은 약 5.0 2°θ에서 하나의 피크를 보였다. L-아르기닌 및 L-라이신을 이용한 염 시도시, 대부분 비결정질 물질의 XRPD 패턴을 보이거나 또는 넓은 피크를 가진 고형물이 수득되었다.
수계 및 암모니아, 베실레이트, 칼슘, 에실레이트, 설페이트, HCl, 메실레이트, 냅실레이트, 포타슘, 디소듐 및 토실레이트 염의 완충액 중에서의 흡습성(Hygroscopicity)과 대략적인 용해도를 비교하였다. 흡습성 실험에서, 염을 5일간 75% 상대 습도 하에 두었다. 칼슘염으로부터 새로운 형태가 수득되었다. 암모늄, 베실레이트, 에실레이트, HCl, 메실레이트 및 냅실레이트 염은 변화없었으며, 피크 이동은 암모늄 및 냅실레이트 염에서 관찰되었다. 비결정질 설페이트, 포타슘, 디소듐 및 토실레이트 염으로부터 끈적하거나 점착성의 고형물 또는 복굴절 및 소멸을 나타내지 않는 고형물이 수득되었다.
염을 대상으로, 수용성 뿐만 아니라 pH 5, 6 또는 7의 완충액에서의 용해도를 탐색하였다. 용해도는 육안 관찰을 토대로 추정하였으며, 평형 용해도는 반드시 반영하지 않았다. 일부 시료에서는, 고형물이 잔류할 때, 1 일 및 2일 후에 슬러리가 용해되는지 체크하였다. 디소듐염의 대약적인 수용도는 >116 mg/mL이었고, 포타슘염의 대략적인 용해도는 >98 mg/mL이었다. 나머지 염들의 대략적인 수용도는 0.4 mg/mL 또는 미만이었다.
pH 7 (2OmM 포스페이트) 완충액에서 테스트하였을 때, 용해되는 경향은 수중에서 관찰되는 바와 비슷하였다. 디소듐 및 디포타슘 염들이 최고 용해도를 보였다(각각 ≥32 mg/mL 및 ≥16 mg/mL). 냅실레이트 염의 용해도는 ≥1.1 mg/mL이었고, 베실레이트 용해도는 ≥2.0 mg/mL이었다. 테스트한 다른 염들은 모두 용해도가 <0.2 mg/mL이었다.
상기한 데이타를 토대로, 베실레이트염, 냅실레이트염, 포타슘염 및 소듐염을 대상으로 다른 용해도 실험을 실시하였다. pH 5 및 6의 용액에 대한 대략적인 용해도를 측정하였다. 또한, 완충력을 증가시킨 pH 7에서의 용해도도 측정하였다. 베실레이트염과 냅실레이트 염 둘다 모든 pH 범위에서 용해도가 0.4 mg/mL이었다. 디소듐염의 용해도는 pH 7에서 ≥37 mg/mL, pH 5 및 6에서 ≥40 mg/mL이었다. 디포타슘염의 pH 7에서 측정한 용해도는 ≥16 mg/mL이었다.
디소듐염 및 디포타슘염을 대량으로 제조하여 물/IPA 및 물/아세톤에서 결정화하였다. 상기 2가지 용매 시스템으로부터, 형태 A(Na)로 지칭되는 식 (11)의 화합물의 디소듐염 결정을 수득하였다. 형태 A(K)로 지칭되는 식 (11)의 화합물의 디포타슘염의 불완전한 결정은 물/IPA로부터 수득하였다. 물/아세톤으로부터 수득한 고형물은 결정성이 약간 개선되었지만, 여전히 불완전한 결정이었다.
식 (9)의 화합물의 디소듐염의 단축된 다형체 스크린을 수행하였고, 2가지 결정 형태를 분리하여 특정화(형태 A 및 형태 B로 지칭)하였다. 또한, 비결정질 형태로 제조되었다. 디소듐염 형태 A는 결정이며, 식 (11)의 화합물의 디소듐염의 1 몰 당 물을 약 4.5 몰 함유하는 비-흡습성 고형물이다. 전술한 바와 같이, 디소듐염 형태 A는 물/IPA 시스템 또는 물/아세톤 시스템을 이용하여 수득한 결정 염이었다. Karl Fischer 분석을 통해 수분량이 14.8%(디소듐염 1 몰 당 물 약 4.75물에 해당)인 것으로 확인하였다. 흡습성 실험에서, 15일간 상대습도 58% 및 75%에서 보관하였을 때, 육안 측정으로 결정한 바에 따라, 비-흡습성이었지만, XRPD 패턴에서는 75% 상대습도하에 보관 후 결정성 감소가 나타났다. VT-XRPD는, 물질을 질소 퍼지 하에 70℃로 가열하면 결정성이 소실됨을 보여주었다. 계속 가열하여 90℃로 승온하였다. 이를 주위 온도로의 냉각시 결정성은 회복되지 않았다.
디소듐염 형태 B는 메탄올 및 트리플루오로에탄올을 이용한 급속 증발로 수득한 헥사하이드레이트 결정이었다. Karl Fischer 분석에서 수분량은 17.5%(약 6몰)이었다.
상기에서 디소듐염 형태 A로 지칭된, 식 (11)의 화합물의 라세믹 디소듐염의 X선 분말 회절 패턴 그래프(Cu Kα 조사)는 도 1에 나타내었는데, 도 1에서는 2°θ에서의 신호 세기를 나타낸다. 도 1에 나타낸 다양한 피크들의 특정 2°θ 각도에서의 피크 면간 거리, 절대 피크 높이, D-스페이싱 및 피크의 상대 강도는 하기 표 2에 구체적으로 나타낸다.
위치 (2°θ) 높이 (Cts) D-스페이싱 (A) 상대 강도 (%)
Figure pct00029
실시예 2
(S)-2-{4-[2-(2,4-디아미노-퀴나졸린-6-일)-에틸]-벤조일아미노}-4-메틸렌-펜탄디오익산, 디소듐염의 제조
단계 1
6-니트로-m 톨루엔산(173 g, 0.96 mol)을 디클로로메탄(2.3 L)에 용해하여 5℃로 냉각하였다. 트리에틸아민(146 mL, 1.05 mol)을 5분에 걸쳐 첨가하였고, 이로써 투명한 노란색 용액이 형성되었다. 첨가하는 동안의 내부 반응 온도는 ≤ 10℃였다. 이 용액을 5℃로 냉각시키고, 내부 반응 온도를 ≤ 10℃로 유지하면서 5분 동안 이소-부틸 클로로포르메이트(102 mL, 1.05 mol)를 첨가하였다. 이 용액을 주위 온도에서 2.5시간 교반하였다. 용액을 -1℃로 냉각하고, pH가 약 11이 될 때까지 액체 NH3 (90 g)을 일부분씩 첨가한 다음, 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 디클로로메탄을 증발시켰다. 물(500 mL), 포화 K2CO3 수용액(180 mL) 및 페트롤륨 에테르(끓는점 40-60℃, 1.2 L)를 상기 조생성물에 첨가하여, 5℃에서 3시간 동안 교반하였다. 고형물을 여과 분리하고, 페트롤륨 에테르(500 mL)로 세정한 후 건조하여, 베이지색 고형물로서 생성물 94.3 g(수율 55%)을 수득하였다. 전체 반응은 하기에 나타낸다.
Figure pct00030
단계 2
단계 1에서 제조한 반응 산물(168 g, 0.93 mol)의 디메틸포름아미드(1 L) 용액을 0℃로 냉각하였다. 여기에 POCl3(96 mL, 1.03 mol)를 20분에 걸쳐 첨가하였고 이때 내부 온도를 ≤ 12℃로 유지하였으며, 혼합물은 완전한 변환이 이루어질 때까지 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1℃로 냉각하고, 물(1.4L)을 30분에 걸쳐 첨가하여 노란색-흰색 슬러리를 만들었으며, 첨가 종료 시점의 내부 온도는 18℃였다. 이 용액을 5℃로 냉각하고, pH 약 10이 될 때까지 NH3 수용액(1.1 L, 25%)을 첨가한 다음, 혼합물을 -5℃에서 1.5시간 교바하였다. 고형물을 여과 분리하여 물(1 L)로 제성한 다음 건조하여, 베이지색의 고체 산물(152 g 조생성물)을 수득하였다. 이 고체를 디클로로메탄(1 L)에 용해하여 여과하였다. 여과물을 농축하여, 순수한 산물을 백색 고형물(114.8 g, 수율 76%)로서 수득하였다. 전체 반응은 하기에 나타낸다.
Figure pct00031
단계 3
단계 2에서 제조한 반응 산물(84 g, 0.52 mol)을 테트라하이드로퓨란 중의 4-메톡시카르보닐벤즈알데하이드(77.4 g, 0.47 mol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 30분간 교반하였다. 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘(60.8 mL, 0.48 mol)을 THF(600 mL)에 용해하고, 첨가하였다. 제조되는 혼합물을 4.5일 동안 환류 가열하면서 교반하였다. 반응물을 25℃로 냉각한 다음, AcOH(84 mL) 및 물(600 mL) 혼합물을 교반하면서 점적하였다. 석출물을 여과 분리하여 아세톤(500 mL)과 혼합하였다. 제조되는 고형물을 여과 분리하여 아세톤으로 세정 및 건조하여, 노란색 고형 산물(77.1 g, 수율 53%)을 수득하였다. 전체 반응은 하기에 나타낸다.
Figure pct00032
단계 4
단계 3에서 제조한 반응 산물(220.8 g, 0.72 mol)을 테트라하이드로퓨란(3.7 L)에 용해하고, 탄소 상의 10% Pd를 포함하는 촉매(2.29 g, 0.02 mol)를 첨가하였다. 대기를 수소로 교체하고, 반응 혼합물을 40시간 교반하였다. 혼합물을 CELITE® 필터로 여과하고, 테트라하이드로퓨란(1 L) 및 디클로로메탄(1 L)으로 헹군 후, 농축하여, 조생성물(200 g)을 수득하였다. 조생성물을 디클로로메탄 및 0.1% 트리에틸아민을 이용한 실리카 플래시 크로마토그래피를 실시하여 정제함으로써, 정제된 산물 83.9 g을 수득하였다. 전체 반응은 하기에 나타낸다. 나타낸 바와 같이, 이러한 수소화 단계로 센터에 이중 결합이 형성되었고, 질소기가 아민기로 변환되었다.
Figure pct00033
단계 5
단계 4에서 제조한 반응 산물(84 g, 0.4 mol)의 설폴란(635 mL) 용액을 120℃로 가열하고, 클로로포름아미딘 하이드로클로라이드(141 g, 1.23 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 140℃에서 교반하였다. 그 후, 혼합물을 40℃로 냉각하고, 물(1.3 L)과 25% 암모니아수(280 mL)를 첨가하여 pH 약 9가 되게 하였다. 형성된 노란색 고형물을 여과 분리하여 물로 헹군 후, 조생성물(120 g)을 수득하였다. 아미노-치환된 퀴나졸린 고리가 형성되는, 전체 결정화 반응은 하기에 나타내었다.
Figure pct00034
단계 6
물(250 mL) 및 NaOH(190 mL, 4M)를 테트라하이드로퓨란(1.3 L) 및 단계 5에서 제조한 반응 산물(120 g)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 4시간 환류 교반하고, 여과한 다음, 테트라하이드로퓨란을 증발에 의해 제거하였다. 염산(550 mL, 2M)을 첨가한 다음, 물(500 mL)을 첨가하여 pH를 약 4로 조절하였다. 형성되는 노란색 고형물은 여과 분리하여 물(200 mL)에 세정하였다. 고형물을 아세톤(500 mL)과 혼합하고, 여과 및 40℃에서 진공 하 건조하여, 80 g의 조생성물 4-[2-(2,4-디아미노-퀴나졸린-6-일)-에틸]-벤조산(수율 86%)을 수득하였다. 전체 반응은 하기에 나타낸다. 다른 산을 이용하여 알킬 보호기를 제거하여 카르복시산을 형성시킬 수 있다.
Figure pct00035
단계 7
단계 6의 4-[2-(2,4-디아미노-퀴나졸린-6-일)-에틸]-벤조산(67 g, 0.22 mol), (S)-2-아미노-4-메틸렌-펜탄디오익산 디메틸 에스테르 하이드로클로라이드(74 g, 0.33 mol), 1-(3-디메에틸아미노프로필)-3-에틸 카르보디이미드 하이드로클로라이드(140 g, 0.73 mol), 1-하이드록시벤조트리아졸(3 g, 0.02 mol), 4-디메틸아미노피리딘(1 g, 0.01 mol), 디-이소-프로필에틸아민(100 mL) 및 디메틸포름아미드(700 mL)를 함께 혼합하고, 55℃에서 4시간 가열하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(2 L)을 부분 첨가하였다. 물을 첨가하는 중에 석출이 개시되었으며, 슬러리를 1시간 동안 평형화하였다. 생성물을 여과 및 필터지 상에서 밤새 건조시켰다. (S)-2-{4-[2-(2,4-디아미노-퀴나졸린-6-일)-에틸]-벤조일아미노}-4-메틸렌-펜탄디오욱(pentanediouc) 산 디메틸 에스테르(91 g, 수율 86%)의 침전된 생성물은 동질적이지 않았다. 전체 반응은 하기에 나타낸다.
Figure pct00036
단계 8
(S)-2-{4-[2-(2,4-디아미노-퀴나졸린-6-일)-에틸]-벤조일아미노}-4-메틸렌-펜탄디오욱 산 디메틸 에스테르(90 g, 0.19 mol)를 물(600 mL) 및 아세토니트릴(600 mL)과 혼합하였다. 수(200 mL) 중의 소듐 하이드록사이드(25 g) 용액을 이 혼합물에 10℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 교반하였다. 염산을 pH5.5가 되게 첨가시 생성물이 석출되었다. 슬러리를 1시간 평형화한 후 여과하였다. 생성물을 물(200 mL)로 헹구고 필터지 상에서 건조하여, 8.25 g (수율 95%)의 (S)-2-{4-[2-(2,4-디아미노-퀴나졸린-6-일)-에틸]-벤조일아미노}-4-메틸렌-펜탄디오익산을 수득하였다. 전체 반응은 하기에 나타낸다. 가수분해 반응에서 소듐 하이드록사이드 대신 다른 염기도 사용할 수 있다..
Figure pct00037
단계 9
(S)-2-{4-[2-(2,4-디아미노-퀴나졸린-6-일)-에틸]-벤조일아미노}-4-메틸렌-펜탄디오익산(약 33.5 g)을 메탄올(300 mL)과 혼합한 다음, 혼합물을 조에서 가온(T = 50 ℃)하였다. pH를 4M 소듐하이드록사이드 수용액(40 mL)을 첨가하여 약 10이상으로 조절하였다. 이 반응 혼합물에 아세톤(150 mL)을 첨가하여, 투명한 용액을 만들었다. 1시간 동안 아세톤을 좀더 반응 혼합물에 2회(150 mL 및 300 mL) 첨가하여, 생성물을 석출시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성물이 비결정질의 반고체 물질로 석출되었다. 석출된 생성물로부터 상층액을 조심스럽게 따른 다음, 아세톤(200 mL)을 잔류물에 첨가하였다. 생성물이 고형화되었고, 이를 여과하였다. 수득된 생성물, (S)-2-{4-[2-(3,4-디아미노-퀴나졸린-6-일)-에틸]벤졸리아미노}-4-메틸렌-펜탄디오익산 디소듐염(48 g)을 건조 및 여과하였다. 전체 반응은 하기에 나타낸다. 본원에서 설명된 바와 같이, 본 실시예에 나타낸 소듐염 대신 다른 염 형태, 예컨대 디포타슘염으로 대체할 수 있다.
Figure pct00038

실시예 3
안정적인 중간체 결정의 합성
(S)-2-{4-[2-(2,4-디아미노-퀴나졸린-6-일)-에틸]-벤조일아미노}-4-메틸렌-펜탄디오익산(82 g, 0.18 mol)을 물(250 mL)과 혼합하였다. 테트라하이드로퓨란(200 mL) 중의 (R)-(+)-1-(2-나프틸)에틸아민(37 g, 0.21 mol) 용액을 상기 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 CELITE® 필터를 통해 맑게 여과하였다. 생성물, (S)-2-{4-[2-(2,4-디아미노-퀴나졸린-6-일)-에틸]-벤조일아미노}-4-메틸렌-펜탄디오익산 (R)-(+)-1-(2-나프틸)에틸아민(140 g)을 테트라하이드로퓨란(3 L)로 석출시킨 후, 여과하여 필터 상에서 2시간 건조하였다. (R)-(+)-1-(2-나프틸)에틸아민 화합물은 안정적인 결정염이었다. 전체 반응은 하기에 나타낸다.
Figure pct00039
안정적인 (R)-(+)-1-(2-나프틸)에틸아민 결정 화합물을 물(300 mL)과 혼합하고 4M 소듐 하이드록사이드 수용액을 첨가하여 pH를 약 13으로 조절함으로써, 다시 디오익산 형태로 변환하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(200 mL)으로 추출하였다. 유기상을 버리고, 수상의 pH를 염산 첨가에 의해 약 5로 낮추었다. 석출되는 생성물을 여과하고, 물(200 mL)로 헹군 다음 건조하였다. 전체 반응은 하기에 나타낸다.
Figure pct00040

실시예 4
[3H] MTX 수송 저해
무손상 CCRF-CEM 인간 T 세포 백혈병 세포에 의한 37℃에서의 2 μM [3H]MTX(메톡트렉세이트)의 수송을, 세포외 약물을 제거하기 위해 차가운 염수 세정을 반복하는 마이크로-방법에 의해 분석하였다. 이 방법은 McGuire JJ, et al., Cancer Res 1989;49:4517-25 및 McGuire JJ, et al., Cancer Res 2006;66:3836-44에 기술되어 있으며, 2가지 문헌은 그 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 세정한 세포 펠렛을 0.3% Triton X-100 1 ml에 1시간 동안 용해한 다음신틸레이션 바이얼로 옮긴 다음, 10 ml Ecoscint 액체 신틸레이션 유체(National Diagnostics, Atlanta, GA)를 첨가하여, Beckman LS6500 신틸레이션 카운터에서 방사능을 정량하였다. 세포내 방사능표지물을 HPKC로 분석하였으며, 79% 이상, 전형적으로 > 90% MTX가 확인되었다. 대응물의 저해 효과는, 세포를 250 ㎕로 희석하였을 때 최종 [3H]MTX 농도는 2 μM (2 μCi/ml)이고 화합물의 농도는 필요한 양이 되도록, [3H]MTX를 50 ㎕ 중의 5 단계 농도의 대응물과 사전 혼합함으로써 분석하였다. 약 2.5 X 107 cells/ml의 세포 200 ㎕를 첨가하여 흡수를 개시하였으며, 2개의 분획(100 ㎕)을 차가운 염수로 옮겨 5분 처리하였다. 우발적인 [3H]MTX 결합은, 세포 200 ㎕를 시험관내 PBS 25 ㎕에 첨가하여 얼음 중에서 0℃로 ≥5분간 냉각시킨 다음, [3H]MTX 25 ㎕를 최종 농도 2 μM가 되게 첨가함으로써, 0℃에서 측정하였고, 2개의 분획(100 ㎕)을 즉시 차가운 염수로 옮겨 처리하였다. 각각의 실험들에서의 대조군의 경우, 대응물 부재시의 [3H]MTX 흡수는 이러한 조건에서 5분간 선형이었고, 대조군 흡수율은 통상적으로 12 pmol/107 cells/5 min이었다. IC50 값을 측정하여, 하기 표 3에 나타낸다.
분석용 HPLC를 Dynamax 조절기와 맥키토신 컴퓨터에서 운영되는 데이타 포착 모듈을 이용하여 Rainin Instruments HPLC system 상에서 McGuire JJ, et al., J Biol Chem 1990;265: 14073-9에 기술된 바와 같이 수행하였으며, 상기 문헌은 그 전체가 원용에 의해 본 발명에 포함된다. C18 역상(0.4 X 25 cm; Rainin Microsorb, 5 μ) HPLC를 25℃에서 수행하였다. 검출은 280 및/또는 254 nm에서의 흡광도로 수행하였다. MTX(tr, 약 31.6분) 및 7-OH-MTX(tr, 약 35.2분)의 경우, 농도 구배는 1 ml/min으로 41분간 pH 5.5의 0.1 M Na-아세테이트 중의 4-13% ACN이었다. 이러한 조건에서는 화합물이 용리되지 않았으며, 농도 구배를 41분간 pH 5.5의, 0.1 M Na-아세테이트 중의 4-20% ACN으로 조절하였다.
화합물 [3H]MTX 수송 저해 (IC50) (μM)
아미노프테린 1.5
D-MTX 49
DL-CH-1504 1.7
L-CH-1504 1.1
D-CH-1504 7.6
표 3에 나타낸 바와 같이, 거울상 이성질체적으로 순수한 형태인 CH-1504(L-CH-1504)는, 다른 테스트 화합물과 비교하여, 환원된 폴레이트 캐리어(RFC)를 발현하는 세포로 보다 효율적으로 수송되는 것으로 확인되었다.
실시예 5
세포 배양 및 생장 저해
인간 T-림프모구성 백혈병 세포주 CCRF-CEM(Foley GF, et al., Cancer 1965; 18:522-9)를, McCloskey DE, et al., J Biol Chem 1991 ;266:6181-7에 기재된 바와 같이 배양하고(상기 2가지 문헌은 그 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함됨), 마이코플라즈마에 오염되지 않았음을 확인하였다(Mycoplasma Plus PCR primers, Stratagene, La Jolla, CA). 계속적인(120 시간) 약물 노출에 의한 CCRF-CEM의 생장 저해를 Foley and in McGuire JJ, et al., Oncology Res 1997;9: 139-47에 기술된 바와 같이 분석하였다. EC50 수치(세포 생장을 50% 저해시키는 약물 농도)는, 50% 상대적인 생장율의 어느 한쪽 상의 2가지 데이타 포인트에 대한 선형 회귀를 수행하여, 50% 상대적인 생장율에 대응되는 저해제 농도를 계산함으로써, 용매-처리 대조군 배양물 대비 생장율 vs 약물 농도 로그 곡선으로부터 외삽하였다. 결과는 표 4에 나타낸다.
화합물 생장 저해(EC50) (nM)
MTX 15
DL-CH-1504 8.6
L-CH-1504 6.1
D-CH-1504 29
표 4에 나타낸 바와 같이, L 형태의 CH-1504는 D 형태나 라세믹 형태 보다 높은 생장 저해를 보인다.
실시예 6
혈장 농도
라세믹 CH-1504를, 금식시킨 암컷 루이스 랫에게 용량 10 mg/kg (비히클: 0.11% 카르복시메틸셀룰로스/0.45% TWEEN 80, 제형: 현탁액)으로 1회 경구 투여하였다. 투여 후 1시간 및 3시간 후에 경정맥으로부터 혈액 약 750 ㎕를 채혈하였다. 그런 다음, 투여 후 6시간 후에 디에틸 에테르 마취하에 대퇴부 정맥으로부터 전체 혈액을 채혈하였다. 수득한 혈액은 바로 원심분리하여 혈장 샘플을 수득하였다. 고상 추출에 의해 상기 혈장으로부터 L- 및 D-CH-1504를 추출한 다음 LC/MS/MS로 측정하였다. 각 샘플에서의 혈장내 L- 및 D-CH-1504 농도는 표 5에 나타낸다. 혈장내 L- 및 D-CH-1504 농도는 동일하지 않았으며, 각 거울상 이성질체의 약동학적 파라미터 차이를 보여주었다. 특히, 표 5에 나타낸 바와 같이, L-형태의 CH-1504는 D-형태에 비해 모든 수집 시간에서 현저하게 더 높은 혈장 농도를 보였는데, 이는 생체이용성이 더 높다는 것을 명확하게 보여주는 것이다.
화합물 용량(mg/kg) 동물 번호 투여 후 경과 시간(h)
간(h)		 혈장 농도(ng/ml)
L-CH-1504 D-CH-1504
라세믹 CH-1504 10 YFO1 1
3
6		 10.6
9.82
8.53		 3.12
6.79
3.91
YF02 1
3
6		 3.16
1.77
1.67		 0.904
1.09
1.71
YF03 1
3
6		 3.60
5.34
10.0		 1.36
3.26
5.69
실시예 7
혈장 농도
L- 또는 D-CH-1504를, 금식시키지 않은 암컷 루이스 랫에게 용량 10 mg/kg (비히클: 0.11% 카르복시메틸셀룰로스/0.45% TWEEN 80, 제형: 현탁액)으로 1회 경구 투여하였다. 투여 후 1시간 및 3시간 후에 경정맥으로부터 혈액 약 750 ㎕를 채혈하였다. 그런 다음, 투여 후 6시간 후에 디에틸 에테르 마취하에 대퇴부 정맥으로부터 전체 혈액을 채혈하였다. 수득한 혈액은 바로 원심분리하여 혈장 샘플을 수득하였다. 고상 추출에 의해 상기 혈장으로부터 L- 및 D-CH-1504를 추출한 다음 LC/MS/MS로 측정하였다. 각 샘플에서의 혈장내 L- 및 D-CH-1504 농도는 표 6에 나타낸다. 모든 샘플들에서, CH-1504의 이성질체화는 각 거울상 이성질체 투여 후 6시간까지 확인할 수 없었다. 이러한 결과 역시 약물의 L 형태가 현저히 더 높은 혈장 농도를 나타냄을 보여준다.
화합물 용량(mg/kg) 동물 번호 투여 후 경과 시간(h) 혈장 농도(ng/ml)
간(h)혈장 농도(ng/ml)
L-CH-1504 D-CH-1504
L-CH-1504 10 YF11 1
3
6		 118
59.7
21.7		 BLQ
BLQ
BLQ
YF12 1
3
6		 144
61.9
22.7		 BLQ
BLQ
BLQ
YF13 1
3
6		 139
36.8
22.2		 BLQ
BLQ
BLQ
D-CH-1504 10 YF21 1
3
6		 0.895
BLQ
BLQ		 31.5
14.3
8.34
YF22 1
3
6		 BLQ
BLQ
BLQ		 20.5
9.44
13.6
YF23 1
3
6		 BLQ
BLQ
BLQ		 11.0
8.93
8.01
BLQ 정량 한계 미만 (< 0.500 ng/mL)
전술한 명세서에 제시된 내용의 이점을 가지는 본원에 기술된 본 발명에 대한 다수 변형과 다른 구현예들을 본 발명이 속하는 당해 기술 분야의 당업자들은 생각할 수 있을 것이다. 따라서, 본 발명은 기술된 구체적인 구현뎨들로 한정되지 않으며, 변형과 다른 구현예들도 첨부된 청구항의 범위에 포함되는 것으로 이해된다. 본원에 구체적인 용어를 사용하고 있지만, 이는 단지 일반적인 설명의 의미로 사용된 것일 뿐 한정하고자 하는 것은 아니다.

Claims (30)

  1. 항엽산제 화합물로서,
    (S) 거울상 이성질체로서 순수하며,
    하기 식에 따른 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 에스테르, 아미드, 염, 용매화물, 거울상 이성질체 또는 프로드럭인 것을 특징으로 하는 항엽산제 화합물:
    Figure pct00041

    상기 식에서,
    X는 CHR8 또는 NR8이고;
    Y1, Y2, 및 Y3는 독립적으로 O 또는 S이고;
    V1 및 V2는 독립적으로 O, S 또는 NZ이고;
    Z는 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐 또는 알카릴(alkaryl)이고;
    R1 및 R2는 독립적으로, H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐 또는 알카릴이고;
    R3는 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 알콕시, 하이드록시 또는 할로이고;
    R4, R5, R6, R7 및 R8은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 아실, -C(O)-알킬, -C(O)-알케닐, 또는 -C(O)-알키닐이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 식에 따른 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 에스테르, 아미드, 염, 용매화물, 거울상 이성질체 또는 프로드럭이며, (S) 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물인 것을 특징으로 하는 항엽산제 화합물:
    Figure pct00042

    상기 식에서,
    X는 CHR8 또는 NR8이고;
    R3는 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 알콕시, 하이드록시 또는 할로이고;
    R4, R5, R6, R7 및 R8은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 아실, -C(O)-알킬, -C(O)-알케닐, 또는 -C(O)-알키닐이다.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 식에 따른 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 에스테르, 아미드, 염, 용매화물, 거울상 이성질체 또는 프로드럭이며,
    상기 화합물은 (S) 거울상 이성질체적으로 순수한 결정 염 형태이며, X+는 반대이온인 것을 특징으로 하는 항엽산제 화합물:
    Figure pct00043

    상기 식에서,
    X는 CHR8 또는 NR8이고;
    R3는 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 알콕시, 하이드록시 또는 할로이고;
    R4, R5, R6, R7 및 R8은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 아실, -C(O)-알킬, -C(O)-알케닐, 또는 -C(O)-알키닐이다.
  4. 제3항에 있어서, X+는 알칼리 금속 양이온인 것을 특징으로 하는 항엽산제 화합물.
  5. 제3항에 있어서, 상기 항엽산제 화합물은 디소듐염 또는 디포타슘염 형태인 것을 특징으로 하는 항엽산제 화합물.
  6. 제3항에 있어서, 상기 화합물은 (S) 거울상 이성질체 순도가 약 90% 이상인 것을 특징으로 하는 항엽산제 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 식에 따른 화합물이며,
    상기 화합물은 (S) 거울상 이성질체적으로 순수한 결정 염 형태이며, X+는 반대이온인 것을 특징으로 하는 항엽산제 화합물:
    Figure pct00044
  8. 제3항에 있어서, X+는 알칼리 금속 양이온인 것을 특징으로 하는 항엽산제 화합물.
  9. 제3항에 있어서, 상기 항엽산제 화합물은 디소듐염 형태인 것을 특징으로 하는 항엽산제 화합물.
  10. 제3항에 있어서, 상기 화합물은 디포타슘염 형태인 것을 특징으로 하는 항엽산제 화합물.
  11. 제3항에 있어서, 상기 화합물의 (S) 거울상 이성질체 순도가 약 75% 이상인 것을 특징으로 하는 항엽산제 화합물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 화합물의 (S) 거울상 이성질체 순도가 약 90% 이상인 것을 특징으로 하는 항엽산제 화합물.
  13. 제11항에 있어서, 상기 화합물의 (S) 거울상 이성질체 순도가 약 99% 이상인 것을 특징으로 하는 항엽산제 화합물.
  14. 제3항에 있어서,
    상기 화합물은 (S)-2-{4-[2-(2,4-디아미노-퀴나졸린-6-일)-에틸]-벤조일아미노}-4-메틸렌-펜탄디오익산의 알칼리 금속 염 결정이며,
    상기 화합물의 (S) 거울상 이성질체 순도는 약 95% 이상인 것을 특징으로 하는 항엽산제 화합물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 알칼리 금속은 소듐, 포타슘 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 항엽산제 화합물.
  16. (S)-2-{4-[2-(3,4-디아미노-퀴나졸린-6-일)-에틸]-벤조일아미노}-4-메틸렌-펜탄디오익산 디소듐염 결정 화합물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 화합물의 (S) 거울상 이성질체 순도는 약 95% 이상인 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. (S)-2-{4-[2-(3,4-디아미노-퀴나졸린-6-일)-에틸]-벤조일아미노}-4-메틸렌-펜탄디오익산 디포타슘염 결정 화합물.
  19. 제18항에 있어서, 상기 화합물의 (S) 거울상 이성질체 순도는 약 95% 이상인 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. (S) 거울상 이성질체로서 순수한 결정 염 형태의 항엽산제 화합물의 제조 방법으로서,
    a) 6-니트로-m 톨루엔산을 트리에틸아민 및 이소-부틸 클로로포르메이트와 반응시켜 하기 식의 산물을 제조하는 단계
    Figure pct00045

    b) 단계 a)의 산물을 POCl3와 반응시켜, 하기 식의 산물을 제조하는 단계;
    Figure pct00046

    c) 단계 b)의 산물을 4-메톡시카르보닐벤즈알데하이드와 반응시켜, 하기 식의 산물을 제조하는 단계;
    Figure pct00047

    d) 단계 c)의 산물을 촉매 존재하에 수소와 반응시켜, 하기 식의 산물을 제조하는 단계;
    Figure pct00048

    e) 단계 d)의 산물을 환화하여, 하기 식의 산물을 제조하는 단계;
    Figure pct00049

    f) 단계 e)의 산물을 산과 반응시켜, 하기 식의 산물을 제조하는 단계;
    Figure pct00050

    g) 단계 f)의 산물을 (S)-2-아미노-4-메틸렌-펜탄디오익산 디메틸 에스테르, 바람직하게는 이의 염소산염 형태와 반응시켜, (S) 거울상 이성질체로서 순수한 하기 식의 산물을 제조하는 단계;
    Figure pct00051

    h) 단계 g)의 산물을 염기와 반응시켜, 하기 식의 산물을 제조하는 단계;
    Figure pct00052

    i) 단계 h)의 산물을 알칼리 금속 염기와 반응시켜, 하기 식의 항엽산제 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00053

    상기 식에서, X+는 알칼리 금속 양이온이고, 상기 화합물은 (S) 거울상 이성질체로서 순수한 결정 형태이다.
  21. 하기 식으로 표시되는, (S) 거울상 이성질체로서 순수한 결정 형태의 항엽산제 화합물을 제조하는 방법으로서,
    4-[2-(2,4-디아미노-퀴나졸린-6-일)-에틸]-벤조산을 (S)-2-아미노-4-메틸렌-펜탄디오익산 디메틸 에스테르, 바람직하게는 이의 염산염 형태와 반응시켜, 중간체 (S)-2-{4-[2-(2,4-디아미노-퀴나졸린-6-일)-에틸]-벤조일아미노}-4-메틸렌-펜탄디오익산 디메틸 에스테르를 제조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 제조 방법:
    Figure pct00054

    상기 식에서, X+는 알칼리 금속 양이온이다.
  22. 제21항에 있어서, 상기 방법은, 중간체 (S)-2-{4-[2-(2,4-디아미노-퀴나졸린-6-일)-에틸]-벤조일아미노}-4-메틸렌-펜탄디오익산 디메틸 에스테르를 염기와 반응시켜, (S)-2-{4-[2-(2,4-디아미노-퀴나졸린-6-일)-에틸]-벤조일아미노}-4-메틸렌-펜탄디오익산을 제조하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 방법은 (S)-2-{4-[2-(2,4-디아미노-퀴나졸린-6-일)-에틸]-벤조일아미노}-4-메틸렌-펜탄디오익산을 알칼리 금속 베이스와 반응시켜, (S)-2-{4-[2-(3,4-디아미노-퀴나졸린-6-일)-에틸]벤졸리아미노}-4-메틸렌-펜탄디오익산 알칼리 금속 염을 제조하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 염기는 pH가 약 10 이상이 될 때까지 첨가되는 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 제23항에 있어서, 상기 방법은 유기 용매를 첨가하여 상기 염을 석출시키는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 제26항에 있어서, 상기 제조되는 항엽산제 화합물의 (S) 거울상 이성질체 순도가 약 75% 이상인 것을 특징으로 하는 방법.
  27. 제 26항에 있어서, 상기 제조되는 항엽산제 화합물의 (S) 거울상 이성질체 순도가 약 90% 이상인 것을 특징으로 하는 방법.
  28. 제 26항에 있어서, 상기 제조되는 항엽산제 화합물의 (S) 거울상 이성질체 순도가 약 99% 이상인 것을 특징으로 하는 방법.
  29. 제1항에 따른 항엽산제 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  30. 치료가 필요한 개체에게 제1항에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 비정상적인 세포 증식, 염증, 천식 및 관절염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 병태의 치료 방법.
KR1020107024823A 2008-04-07 2009-04-07 항엽산제 화합물의 결정 염 형태 및 이의 제조 방법 KR20100132061A (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4299808P 2008-04-07 2008-04-07
US4299408P 2008-04-07 2008-04-07
US61/042,998 2008-04-07
US61/042,994 2008-04-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20100132061A true KR20100132061A (ko) 2010-12-16

Family

ID=40749240

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020107024823A KR20100132061A (ko) 2008-04-07 2009-04-07 항엽산제 화합물의 결정 염 형태 및 이의 제조 방법

Country Status (10)

Country Link
US (2) US20090253719A1 (ko)
EP (2) EP2282740A1 (ko)
JP (2) JP2011516561A (ko)
KR (1) KR20100132061A (ko)
CN (1) CN101981014A (ko)
AU (1) AU2009233829A1 (ko)
BR (1) BRPI0909198A2 (ko)
CA (2) CA2718544A1 (ko)
MX (2) MX2010010999A (ko)
WO (2) WO2009126637A1 (ko)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2009233829A1 (en) * 2008-04-07 2009-10-15 Chelsea Therapeutics, Inc. Crystalline salt forms of antifolate compounds and methods of manufacturing thereof
JP2012532877A (ja) * 2009-07-08 2012-12-20 チェルシー・セラピューティクス，インコーポレイテッド （ｓ）−２−｛４−［２−（２，４−ジアミノ−キナゾリン−６−イル）−エチル］−ベンゾイルアミノ｝−４−メチレン−ペンタン二酸の二カリウム塩の安定な結晶多形
JP2013510163A (ja) * 2009-11-06 2013-03-21 チェルシー・セラピューティクス，インコーポレイテッド 酵素阻害化合物
WO2012064377A1 (en) 2010-03-29 2012-05-18 Chelsea Therapeutics, Inc. Antifolate compositions
WO2012056285A1 (en) * 2010-10-25 2012-05-03 Fresenius Kabi Oncology Ltd. An improved process for the preparation of pemetrexed
WO2012078708A1 (en) 2010-12-07 2012-06-14 Chelsea Therapeutics, Inc. Combination comprising methotrexate and an antifolate compound
FR2969167B1 (fr) 2010-12-15 2013-01-11 Arkema France Composition thermoplastique modifiee choc amelioree
FR2969158B1 (fr) 2010-12-15 2013-01-18 Arkema France Procede pour modifiants chocs et composition thermoplastique modifiee choc ayant une resistance hydrolytique amelioree
FR2969161B1 (fr) 2010-12-15 2014-06-06 Arkema France Nouvelle poudre de polymere multi-etape coeur-ecorce, son procede de fabrication et composition comprenant celle-ci
US20130018062A1 (en) * 2011-07-12 2013-01-17 Nair Madhavan G Pain therapy with metabolism blocked antifolates
TW201700458A (zh) * 2015-04-24 2017-01-01 第一三共股份有限公司 二羧酸化合物之製法
KR20230124110A (ko) * 2016-08-10 2023-08-24 에프. 호프만-라 로슈 아게 Akt 단백질 키나아제 저해제를 포함하는 약학 조성물
KR20230035332A (ko) 2020-07-06 2023-03-13 비온디스 비.브이. 항엽산제 링커-약물 및 항체-약물 접합체
WO2023126297A1 (en) 2021-12-30 2023-07-06 Byondis B.V. Antifolate linker-drugs and antibody-drug conjugates

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4818753A (en) * 1987-09-18 1989-04-04 Sri International Synthesis and method of use for 2, 4 diaminoquinazoline
NO169490C (no) * 1988-03-24 1992-07-01 Takeda Chemical Industries Ltd Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrrolopyrimidinderivater
US5028608A (en) * 1989-12-11 1991-07-02 The Trustees Of Princeton University N-(6-Amino-(pyrrolo(2,3-d)pyrimidin-3-ylacyl) )-glutamic acid derivatives
KR0162654B1 (ko) * 1989-12-11 1998-11-16 알렌 제이. 시니스갤리 N-(피롤로[2,3-d]피리미딘-3-일아크릴)-글루타민산 유도체
US5248775A (en) * 1989-12-11 1993-09-28 The Trustees Of Princeton University Pyrrolo(2,3-d)pyrimidines
US5073554A (en) * 1990-01-18 1991-12-17 Nair Madhavan G Two non-polyglutamatable antifolates
US4996207A (en) * 1990-01-18 1991-02-26 Nair Madhavan G Three new non-polyglutamatable deazaaminopterins
US5508281A (en) * 1991-04-08 1996-04-16 Duquesne University Of The Holy Ghost Derivatives of pyrido [2,3-d] and [3,2-d] pyrimidine and methods of using these derivatives
IL108630A0 (en) * 1993-02-18 1994-05-30 Fmc Corp Insecticidal substituted 2,4-diaminoquinazolines
US5550128A (en) * 1994-09-09 1996-08-27 Nair; Madhavan G. Enantiomers of gamma methylene 10-deaza aminopterin and process for preparing the same
US5593999A (en) * 1995-06-07 1997-01-14 Nair; Madhavan G. Non-classical folate analogue inhibitors of glycinamide ribonucleotide formyltransferase (GARFT)
DE59801987D1 (de) * 1997-07-07 2001-12-06 Ptc Pharma Ag Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend peptichemio
US5912251A (en) * 1998-01-17 1999-06-15 Nair; Madhavan G. Metabolically inert anti-inflammatory and anti-tumor antifolates
US6048736A (en) * 1998-04-29 2000-04-11 Kosak; Kenneth M. Cyclodextrin polymers for carrying and releasing drugs
CA2726789A1 (en) * 2000-02-05 2001-11-08 Theravance, Inc. Cyclodextrin containing glycopeptide antibiotic compositions
CZ20031380A3 (cs) * 2000-11-28 2003-10-15 Genentech, Inc. LFA-1 Antagonistické sloučeniny
KR100685917B1 (ko) * 2000-12-27 2007-02-22 엘지.필립스 엘시디 주식회사 전계발광소자 및 그 제조방법
US20030181635A1 (en) * 2002-03-22 2003-09-25 Harry Kochat Process for coupling amino acids to an antifolate scaffold
US20040092739A1 (en) * 2002-11-13 2004-05-13 Zejun Xiao Process for synthesizing antifolates
US7060825B2 (en) * 2003-07-25 2006-06-13 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. Process for synthesizing 6-quinazolinyl-ethyl-benzoyl and related antifolates
US7612071B2 (en) * 2004-03-12 2009-11-03 Syntrix Biosystems, Inc. Compositions and methods employing aminopterin
WO2006029385A2 (en) * 2004-09-08 2006-03-16 Chelsea Therapeutics, Inc. Quinazoline derivatives as metabolically inert antifolate compounds.
WO2006074416A1 (en) * 2005-01-07 2006-07-13 Health Research Inc. 5-amino-4-imidazolecarboxamide riboside and its nucleobase as potentiators of antifolate transport and metabolism
AU2009233829A1 (en) * 2008-04-07 2009-10-15 Chelsea Therapeutics, Inc. Crystalline salt forms of antifolate compounds and methods of manufacturing thereof

Also Published As

Publication number Publication date
AU2009233829A1 (en) 2009-10-15
MX2010010998A (es) 2011-01-25
JP2011516561A (ja) 2011-05-26
EP2282740A1 (en) 2011-02-16
MX2010010999A (es) 2011-02-22
BRPI0909198A2 (pt) 2019-09-24
WO2009126637A1 (en) 2009-10-15
CN101981014A (zh) 2011-02-23
WO2009126639A1 (en) 2009-10-15
US20090253719A1 (en) 2009-10-08
CA2718330A1 (en) 2009-10-15
US20090253720A1 (en) 2009-10-08
CA2718544A1 (en) 2009-10-15
EP2300441A1 (en) 2011-03-30
JP2011516560A (ja) 2011-05-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20100132061A (ko) 항엽산제 화합물의 결정 염 형태 및 이의 제조 방법
EP2604610B1 (en) Phthalazinone ketone derivative, preparation method thereof, and pharmaceutical use thereof
EP2880035B1 (en) Novel pyrrolopyrimidine compounds as inhibitors of protein kinases
AU2004255934B2 (en) Isethionate salt of a selective CDK4 inhibitor
CA2870000C (en) Dihydrate of benzothiophene compound or of a salt thereof, and process for producing the same
KR102480074B1 (ko) 설폰아마이드 화합물 및 이의 용도
KR20140009181A (ko) 결정질의 (8s,9r)-5-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1h-1,2,4-트리아졸-5-일)-8,9-디하이드로-2h-피리도[4,3,2-de]프탈라진-3(7h)-온 토실레이트 염
JP2011515370A (ja) ４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１ｈ）−オン乳酸塩の結晶形態及び２つの溶媒和物形態
CA2990564A1 (en) Bicyclic heterocyclic amide derivative
KR20090113295A (ko) 새로운 유형의 항엽산제
EP0482804B1 (en) Pyrrolo[2,3-d]pyrimidines with cardiovascular activity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR102374033B1 (ko) 특정 단백질 키나제 억제제
EP3418277B1 (en) Substituted amino six-membered nitric heterocyclic ring compound and preparation and use thereof
JP6606806B2 (ja) 重水素化キナゾリノン化合物及び該化合物を含む薬物組成物
CN117529321A (zh) Erk抑制剂和kras抑制剂的组合及其用途
JP2019522651A (ja) タンパク質キナーゼ阻害剤としての置換されているピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン及びピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン
EP3750894B1 (en) Urea-substituted aromatic ring-linked dioxazoline compound, preparation method therefor, and uses thereof
EP4056575A1 (en) Imidazolidinone compound, preparation method therefor and use thereof
AU2020468487A1 (en) Substituted 1-(3,3-difluoropiperidin-4-yl)-imidazo(4,5-c) quinolin-2-one compounds with blood-brain barrier penetrable capability
CN108117551B (zh) 取代(1H-吡唑[3,4-b]吡啶)脲类化合物及其抗肿瘤用途
KR20230152095A (ko) 갑상선 호르몬 수용체 베타 작용제 화합물
CN115698024A (zh) 作为髓系细胞白血病1(mcl-1)蛋白抑制剂的螺-磺酰胺衍生物
KR20210040228A (ko) 항히스타민 화합물, 이들의 약학 조성물 및 의약 용도

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid