KR20230152095A - 갑상선 호르몬 수용체 베타 작용제 화합물 - Google Patents

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KR20230152095A
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토르슈텐 에이. 키르슈베르크
코리 레베스
케빈 클루처
마르티즌 페노
잉쯔 쉬
에프. 안토니 로메로
랜달 할콤
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테른스 파마슈티칼스, 인크.
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Abstract

화합물, 바람직하게는 갑상선 호르몬 수용체 베타(THR 베타) 작용제 화합물, 이의 조성물, 및 이들의 제조 방법, 및 THR 베타를 작용시키는 방법, 및 THR 베타의 활성화에 의해 개선되는 장애를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.

Description

갑상선 호르몬 수용체 베타 작용제 화합물
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2021년 3월 3일에 출원된 미국 특허 가출원 제63/156,227호의 이익과 이에 대한 우선권을 주장하며, 그 개시 내용은 사실상 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.
기술분야
본 발명은 화합물, 바람직하게는 갑상선 호르몬 수용체 베타(THR 베타) 작용제 화합물, 이의 조성물, 및 이의 제조 방법, 및 THR 베타를 작용시키는 방법, 및 THR 베타의 활성화에 의해 개선되는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
T3/T4 내인성 리간드 또는 이들 내인성 리간드의 초기 유사체로 갑상선기능항진증 또는 갑상선기능저하증 환자를 치료함으로써 발생하는 유익한 효과는 문헌에 기술되어 있다(Richardson Hill Jr., S. et al. J. Clin. Invest. 1960, 39, 523-533 참조). 이러한 초기 연구들뿐만 아니라 유사한 후속 연구들은 갑상선기능항진증 및 갑상선기능저하증 둘 다의 부작용의 발현에 대한 주요 기관으로 심장을 확립하였다(Klein, I. et al. Circulation, 2007, 1725-1735 참조). 특히, 심계 항진, 비대증, 심방 부정맥 및 심방 세동이 심각하게 염려된다. 또한, 골 무기질 밀도 감소를 초래하는 골 전환의 증가도 관찰되었다. 심장과 뼈의 두 부위 모두에서의 부정적인 효과는 THR 알파 이소형의 작용과 관련이 있는 반면, 간에서의 THR 작용의 유익한 효과는 주로 THR 베타 이소형과 관련이 있다(Sinha, R. A. et al. Nat. Rev. Endocrinology 2018, 14, 259-269 참조). 또한, 표적화된 THR 베타 작용제도 갑상선 호르몬 축의 억제를 초래할 수 있으며(Erion, M. D., PNAS USA 2007, 104(39), 15490-15495 참조), 이는 우울증 및 피로에서 근육 소모 및 골 손실에 이르는 부작용으로 이어질 수 있다.
THR 베타와 연관된 질환 또는 장애는 비알코올성 지방간염(NASH), 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 대사 증후군, 이상지질혈증, 고중성지방혈증 및 고콜레스테롤혈증을 포함한다. 예를 들어 비알코올성 지방간염(NASH) 환자의 치료를 위한 것과 같은, THR 베타 작용제, 바람직하게는 갑상선기능항진증 및 갑상선기능저하증의 바람직하지 않은 효과를 피하고, 갑상선 호르몬의 유익한 효과를 유지하는 갑상선 호르몬 유사체가 필요하다. 특히, 예를 들어, 비알코올성 지방간염(NASH), 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 대사 증후군, 이상지질혈증, 고중성지방혈증, 또는 고콜레스테롤혈증을 가진 환자를 치료하기 위해, THR 베타에 대한 선택적 작용제이고, 바람직하게는, THR 알파의 작용과 관련된 바람직하지 않은 효과를 피하고/피하거나 간에 우선적으로 분포되고, 갑상선 호르몬의 유익한 효과를 유지하는 새로운 갑상선 호르몬 유사체를 개발할 필요가 있다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물:
또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공되며, 식에서, L1, L2, R, R1 및 A는 본원에 개시된 바와 같다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 화합물의 유효량 또는 본원에서 제공된 약학적 조성물의 유효량을 THR 베타와 접촉시키는 단계를 포함하는 갑상선 호르몬 수용체 베타(THR 베타)를 작용시키는 방법이 제공된다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 화합물의 치료적 유효량, 또는 본원에 제공된 조성물의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 THR 베타의 활성화에 의해 개선되는 장애를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 장애는 비알코올성 지방간염(NASH), 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 대사 증후군, 이상지질혈증, 고중성지방혈증, 또는 고콜레스테롤 혈증이다. 일부 구현예에서, 장애는 NASH이다.
정의
본원에서 사용되는 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 다음의 정의가 적용된다. 또한, 본원에서 사용되는 임의의 용어 또는 기호가 아래에 기재된 바와 같이 정의되지 않는 경우, 당업계에서의 통상적인 의미를 갖는다.
"포함하는"은 조성물 및 방법이 인용된 요소를 포함하지만 다른 것을 배제하지 않는 것을 의미하도록 의도된다. 조성물 및 방법을 정의하는 데 사용될 경우, "~로 본질적으로 이루어진"은 해당 조합에 대한 임의의 본질적인 유의한 다른 요소를 배제하는 것을 의미한다. 예를 들어, 본원에서 정의된 바와 같은 요소로 본질적으로 이루어진 조성물은 청구된 발명의 기본적이고 신규한 특성(들)에 실질적으로 영향을 미치지 않는 다른 요소를 배제하지 않을 것이다. "~로 이루어진"은, 예를 들어, 다른 성분의 미량 이상 및 인용된 실질적인 방법 단계 이상을 배제하는 것을 의미한다. 이러한 전환 용어 각각에 의해 정의된 구현예는 본 발명의 범위 내에 있다.
용어 "약"은 지정된 값의 ±1%, ±3%, ±5%, 또는 ±10%의 변이를 지칭한다. 예를 들어, "약 50"은 일부 구현예에서 45 내지 55의 범위를 포함할 수 있다. 정수 범위의 경우, 용어 "약"은 범위의 각 종점에서 인용된 정수보다 1 또는 2 크고/크거나 작은 정수를 포함할 수 있다. 본원에서 달리 표시되지 않는 한, 용어 "약"은 개별 성분, 조성물, 또는 구현예의 기능성 측면에서 동등한 인용된 범위에 근접한 값, 예를 들어, 중량 백분율을 포함하도록 의도된다. 본원에서 "약"으로 한정된 값 또는 파라미터에 대한 기재는 해당 값 또는 파라미터 그 자체에 대한 구현예를 포함하고 설명한다. 예를 들어, "약 X"를 지칭하는 설명은 "X"에 대한 설명을 포함한다.
화합물 또는 조성물의 "유효량" 또는 용량 또는 "치료적 유효량" 또는 용량은 본원의 개시에 기초하여 원하는 대로 의도된 결과를 초래하는 화합물 또는 조성물의 양을 지칭한다. 유효량은, 예를 들어, 제한 없이, LD50(모집단의 50%까지의 치사 용량) 및 ED50(모집단의 50%에서 치료적으로 유효한 용량)을 결정함으로써, 세포 배양물 또는 실험 동물에서의 표준 약학적 절차에 의해 결정될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "부형제"는 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 함유하는 정제와 같은 약물 또는 제약의 생산에 사용될 수 있는 불활성 또는 비활성 물질을 의미한다. 결합제, 붕해제, 코팅제, 압축/캡슐화 보조제, 크림 또는 로션, 윤활제, 비경구 투여용 용액, 씹는 정제용 물질, 감미료 또는 향미제, 현탁제/겔화제, 또는 습식 과립화제로서 사용되는 임의의 물질을 포함하되 이들로 한정되지 않는, 다양한 물질이 부형제라는 용어에 포함될 수 있다. 결합제는, 예를 들어, 카르보머, 포비돈, 잔탄 검 등을 포함한다; 코팅제는, 예를 들어, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 에틸셀룰로오스, 겔란 검, 말토덱스트린, 장용 코팅제 등을 포함한다; 압축/캡슐화 보조제는, 예를 들어, 탄산칼슘, 덱스트로오스, 과당 dc(dc = "직접 압축성(directly compressible)"), 꿀 dc, 락토오스(수화물 또는 일수화물; 선택적으로 아스파르탐, 셀룰로오스 또는 미정질 셀룰로오스와 조합됨), 전분 dc, 수크로오스 등을 포함한다; 붕해제는, 예를 들어, 크로스카멜로오스 나트륨, 겔란 검, 전분 글리콜산 나트륨 등을 포함한다; 크림 또는 로션은, 예를 들어, 말토덱스트린, 카라기난 등을 포함한다; 윤활제는, 예를 들어, 스테아린산 마그네슘, 스테아린산, 푸마르산 스테아릴산 나트륨 등을 포함한다; 씹는 정제용 물질은, 예를 들어, 덱스트로오스, 과당 dc, 락토오스(일수화물, 선택적으로 아스파르탐 또는 셀룰로오스와 조합됨), 등을 포함한다; 현탁제/겔화제는, 예를 들어, 카라기난, 전분 글리콜산 나트륨, 잔탄 검 등을 포함한다; 감미료는, 예를 들어, 아스파르탐, 덱스트로오스, 과당 dc, 소르비톨, 수크로스 dc 등을 포함한다; 그리고, 습식 과립화제는, 예를 들어, 탄산칼슘, 말토덱스트린, 미정질 셀룰로오스 등을 포함한다.
"환자"는 포유동물을 지칭하며 인간 및 비인간 포유동물을 포함한다. 환자의 예는 마우스, 랫트, 햄스터, 기니피그, 돼지, 토끼, 고양이, 개, 염소, 양, 소, 및 인간을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 일부 구현예에서, 환자는 인간을 지칭한다.
"약학적으로 허용 가능한"은, 바람직하게는 생체 내, 보다 바람직하게는 인간 투여에 대해 안전하고 비독성인 것을 지칭한다.
"약학적으로 허용 가능한 염"은 염으로서 약학적으로 허용 가능한 것을 지칭한다. 본원에 기술된 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염으로서 투여될 수 있다.
"염"은 산과 염기 사이에 형성된 이온 화합물을 지칭한다. 본원에 제공된 화합물이 산성 작용기를 함유하는 경우, 이러한 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 및 암모늄 염을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 본원에서 사용되는 암모늄 염은 양성자화 질소 염기 및 알킬화 질소 염기를 함유하는 염을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 염에 유용한 예시적이고 비제한적인 양이온은 Na, K, Rb, Cs, NH4, Ca, Ba, 이미다졸륨, 및 자연적으로 발생하는 아미노산에 기초한 암모늄 양이온을 포함한다. 본원에서 사용되는 화합물이 염기성 작용기를 함유하는 경우, 이러한 염은 카르복시산 및 술폰산과 같은 유기산의 염, 및 할로겐화 수소, 황산, 인산 등과 같은 무기산의 염을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 약학적으로 허용 가능한 염에 유용한 예시적이고 비제한적인 음이온은 옥살산염, 말레산염, 아세트산염, 프로피온산염, 숙신산염, 타르타르산염, 염화물, 황산염, 이황산염, 모노-, 디-, 및 트리염기 인산염, 메실레이트, 토실레이트 등을 포함한다.
"치료" 또는 "치료하는"은 임상 결과를 포함하여 유익하거나 바람직한 결과를 얻기 위한 접근법이다. 본 개시의 목적에 있어서, 유익하거나 바람직한 결과는 다음 중 하나 이상을 포함하나 이에 한정되지 않는다: 질환 또는 장애로 인한 하나 이상의 증상 감소, 질환 또는 장애의 정도 감소, 질환 또는 장애의 안정화(예를 들어, 질환 또는 장애의 악화를 예방 또는 지연), 질환 또는 장애의 발생 또는 재발 지연, 질환 또는 장애의 진행 지연 또는 감퇴, 질환 또는 장애 상태 개선, 질환 또는 장애의 (부분적 또는 전체적) 관해 제공, 질환 또는 장애를 치료하는 데 필요한 하나 이상의 다른 약물의 용량 감소, 질환 또는 장애를 치료하는 데 사용되는 다른 약물의 효과 향상, 질환 또는 장애의 진행 지연, 삶의 질 향상, 및/또는 환자의 생존 연장. 또한, "치료"는 질환 또는 장애의 병리학적 결과의 감소를 포함한다. 본 개시의 방법은 이들 치료의 양태 중 어느 하나 또는 그 이상을 고려한다.
화합물의 "동위원소이성질체"는 화합물의 하나 이상의 원자가 동일한 원자의 동위원소로 대체된 화합물이다. 예를 들어, H가 D 또는 T로 대체되었거나, 12C가 11C로 대체되었거나, 14N이 15N으로 대체된 경우이다. 예를 들어, 그리고 제한 없이, D로의 대체는 일부 경우에 대사 속도를 감소시켜 더 긴 반감기를 초래할 수 있다. H를 T로 대체하면 결합 연구에 잠재적으로 유용한 방사성 리간드를 제공할 수 있다. 12C를 단수명 동위원소 11C로 대체하면 양전자 방출 단층촬영(PET) 스캐닝에 유용한 리간드를 제공할 수 있다. 14N을 15N으로 대체하면 15N NMR 분광법에 의해 검출/모니터링될 수 있는 화합물을 제공한다. 예를 들어, -CH2CH3을 함유하는 화합물의 동위원소이성질체는 -CH2CH3 대신에 -CD2CD3을 함유하는 화합물이다.
원소의 특정 동위원소가 화학식에 표시되지 않는 한, 본 개시는 예를 들어, 화합물의 중수소화된 유도체(여기서 H는 2H, 즉 D일 수 있음)와 같은, 본원에 개시된 화합물의 모든 동위원소를 포함한다. 동위원소는 구조 내의 임의의 또는 모든 위치에서 동위원소 치환을 가질 수 있거나, 구조 내의 임의의 또는 모든 위치에서 자연적으로 풍부하게 존재하는 원자를 가질 수 있다.
"입체이성질체(들)"는 구성 원자의 입체성이 상이한, 예컨대(한정되지는 않음) 하나 이상의 입체중심의 키랄성이 상이하거나 탄소-탄소 또는 탄소-질소 이중 결합의 시스 또는 트랜스 형태와 관련된 입체성이 상이한 화합물을 지칭한다. 입체이성질체는 거울상 이성질체 및 부분 입체이성질체를 포함한다.
"호변이성질체"는 에놀-케토 및 이민-에나민 호변이성질체와 같은 양성자의 위치가 상이한 화합물의 대안적인 형태, 또는 피라졸, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 트리아졸 및 테트라졸과 같은 고리 -NH- 모이어티 및 고리 =N- 모이어티 둘 다에 부착된 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴기의 호변이성질체 형태를 지칭한다.
"알킬"은 1 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 1가 포화 지방족 하이드로카르빌기를 지칭한다. 이 용어는, 예를 들어, 메틸(CH3-), 에틸(CH3CH2-), n-프로필(CH3CH2CH2-), 이소프로필((CH3)2CH-), n-부틸(CH3CH2CH2CH2-), 이소부틸((CH3)2CHCH2-), 세크-부틸((CH3)(CH3CH2)CH-), t-부틸((CH3)3C-), n-펜틸(CH3CH2CH2CH2CH2-), 및 네오펜틸((CH3)3CCH2-)과 같은 선형 및 분지형 하이드로카르빌 기를 포함한다. Cx 알킬은 x개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 지칭한다.
"아릴"은 융합된 시스템을 포함하는 단일 고리(예를 들어, 단환) 또는 다수의 고리(예를 들어, 이환 또는 삼환)를 갖는 방향족 카르보사이클릭 기를 지칭한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 아릴은 6 내지 20개의 고리 탄소 원자(즉, C6-20 아릴 또는 C6-C20 아릴), 6 내지 12개의 탄소 고리 원자(즉, C6-12 아릴 또는 C6-C12 아릴), 또는 6 내지 10개의 탄소 고리 원자(즉, C6-10 아릴 또는 C6-C10 아릴)를 갖는다. 아릴기의 예는 페닐, 나프틸, 플루오레닐 및 안트릴을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 그러나, 아릴은 아래에 정의된 헤테로아릴과는 어떤 식으로든 둘러싸이거나 중첩되지 않는다. 하나 이상의 아릴기가 헤테로아릴과 융합되는 경우, 생성된 고리 시스템은 헤테로아릴이다. 하나 이상의 아릴기가 헤테로사이클릴과 융합되는 경우, 생성된 고리 시스템은 헤테로사이클릴이다.
"사이클로알킬"은 융합, 가교 및 스피로 고리 시스템을 포함하는 단일 고리 또는 다수의 고리를 갖는 포화 또는 부분 불포화 환형 알킬기를 지칭한다. 용어 "사이클로알킬"은 사이클로알케닐기(즉, 적어도 하나의 이중 결합을 갖는 환형 기) 및 적어도 하나의 sp3 탄소 원자(즉, 적어도 하나의 비방향족 고리)를 갖는 카르보사이클릭 융합 고리 시스템을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 사이클로알킬은 3 내지 20개의 고리 탄소 원자(즉, C3-20 사이클로알킬 또는 C3-C20 사이클로알킬), 3 내지 12개의 고리 탄소 원자(즉, C3-12 사이클로알킬 또는 C3-C12 사이클로알킬), 3 내지 10개의 고리 탄소 원자(즉, C3-10 사이클로알킬 또는 C3-C10 사이클로알킬), 3 내지 8개의 고리 탄소 원자(즉, C3-8 사이클로알킬 또는 C3-C8 사이클로알킬) 또는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자(즉, C3-6 사이클로알킬 또는 또는 C3-C6 사이클로알킬)를 갖는다. 단일환 기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 또한, 용어 사이클로알킬은 분자의 나머지 부분에 대한 부착과 관계없이, 아릴 고리에 융합될 수 있는 임의의 비방향족 고리를 포함하도록 의도된다. 또한, 사이클로알킬은 동일한 탄소 원자 상에서 치환을 위한 2개의 위치가 있을 때 "스피로사이클로알킬"을 또한 포함한다.
"헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 단일 고리, 다수의 고리 또는 다수의 융합 고리를 갖는 방향족 기를 지칭한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된, 1 내지 20개의 고리 탄소 원자(즉, C1-20 헤테로아릴), 3 내지 12개의 고리 탄소 원자(즉, C3-12 헤테로아릴), 또는 3 내지 8개의 탄소 고리 원자(즉, C3-8 헤테로아릴) 및 1 내지 5개의 고리 헤테로원자, 1 내지 4개의 고리 헤테로원자, 1 내지 3개의 고리 헤테로원자, 1 내지 2개의 고리 헤테로원자 또는 1개의 고리 헤테로원자를 포함한다. 특정 예에서, 헤테로아릴은 5-12원 고리 시스템, 5-10원 고리 시스템, 5-7원 고리 시스템, 또는 5-6원 고리 시스템을 포함하며, 이들은 각각 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4원 고리 헤테로원자, 1 내지 3원 고리 헤테로원자, 1 내지 2원 고리 헤테로원자, 또는 1 고리 헤테로원자를 갖는다. 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는, 단일 또는 다수의 융합된 고리를 갖는 임의의 방향족 고리는 분자의 나머지 부분에 대한 부착(즉, 융합된 고리 중 임의의 하나를 통함)과 무관하게 헤테로아릴로 간주된다. 헤테로아릴은 위에서 정의된 바와 같이 아릴을 포함하지 않거나 아릴과 중첩되지 않는다.
"헤테로사이클릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화 환형 알킬기를 지칭한다. 용어 "헤테로사이클릴"은 헤테로사이클로알케닐기(즉, 적어도 하나의 이중 결합을 갖는 헤테로사이클릴기), 가교-헤테로사이클릴기, 융합-헤테로사이클릴기 및 스피로-헤테로사이클릴기를 포함한다. 헤테로사이클릴은 단일 고리 또는 다수의 고리일 수 있으며, 여기서 다수의 고리는 융합되거나, 가교되거나, 스피로일 수 있고, 하나 이상의 (예를 들어, 1개 내지 3개의) 옥소(=O) 또는 N-옥사이드(N+-O-) 모이어티를 포함할 수 있다. 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 임의의 비-방향족 고리는 부착과 무관하게 헤테로사이클릴로 간주된다(즉, 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 결합될 수 있음). 또한, 헤테로사이클릴이라는 용어는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 임의의 비-방향족 고리를 포함하도록 의도되며, 고리는 분자의 나머지 부분에 대한 부착과 상관없이 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 융합될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 헤테로사이클릴은, 질소, 황 또는 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 고리 헤테로원자, 1 내지 4개의 고리 헤테로원자, 1 내지 3개의 고리 헤테로원자, 1 내지 2개의 고리 헤테로원자, 또는 1개의 고리 헤테로원자를 갖는, 2 내지 20개의 고리 탄소 원자(즉, C2-20 또는 C2-C20 헤테로사이클릴), 2 내지 12개의 고리 탄소 원자(즉, C2-12 또는 C2-C12 헤테로사이클릴), 2 내지 10개의 고리 탄소 원자(즉, C2-10 또는 C2-C10 헤테로사이클릴), 2 내지 8개의 고리 탄소 원자(즉, C2-8 또는 C2-C8 헤테로사이클릴), 3 내지 12개의 고리 탄소 원자(즉, C3-12 또는 C3-C12 헤테로사이클릴), 3 내지 8개의 고리 탄소 원자(즉, C3-8 또는 C3-C8 헤테로사이클릴), 또는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자(즉, C3-6 또는 C3-C6 헤테로사이클릴) 를 갖는다. 특정 경우에, 헤테로사이클릴은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된, 1 내지 4개의 고리 헤테로원자, 1 내지 3개의 고리 헤테로원자, 1 내지 2개의 고리 헤테로원자, 또는 1개의 고리 헤테로원자를 각각 독립적으로 갖는 3-12원 고리 시스템, 5-10원 고리 시스템, 5-7원 고리 시스템, 또는 5-6원 고리 시스템을 포함한다. 용어 "헤테로사이클릴"은 또한 동일한 탄소 원자 상에서 치환을 위한 위치가 2개일 때 "스피로헤테로사이클릴"을 포함한다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모, 및 요오드를 지칭하며, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로이다.
"하이드록시" 또는 "하이드록실"은 -OH 기를 지칭한다.
"옥소"는 원자(=O) 또는 (O)를 지칭한다.
본 명세서 전반에 걸쳐 사용되는 용어 "선택적으로(optional 또는 optionally)"는 이에 후속하여 기술되는 이벤트 또는 상황이 발생할 수 있지만 반드시 발생하는 것은 아니며, 해당 설명은 해당 이벤트 또는 상황이 발생하는 경우 및 발생하지 않는 경우를 포함한다는 것을 의미한다. 예를 들어, "질소 원자는 N-산화물(N→O)모이어티를 제공하도록 선택적으로 산화된다"는 것은 질소 원자가 산화될 수 있지만 반드시 산화되는 것은 아니라는 것을 의미하며, 해당 설명은 질소 원자가 산화되지 않는 상황 및 질소 원자가 산화되는 상황을 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, "선택적으로 치환된"은 기에 대해 나열된 치환기 중 하나 이상(예를 들어 1, 2, 3, 4, 또는 5개)에 의해 해당 기가 치환되거나 치환되지 않을 수 있음을 의미하며, 여기서 치환기는 기의 정상 원자가를 초과하지 않은 한 동일하거나 상이할 수 있다. 일 구현예에서, 선택적으로 치환된 기는 하나의 치환기를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 선택적으로 치환된 기는 2개의 치환기를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 선택적으로 치환된 기는 3개의 치환기를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 선택적으로 치환된 기는 4개의 치환기를 갖는다. 일부 구현예에서, 선택적으로 치환된 기는 1개 내지 2개, 2개 내지 5개, 3개 내지 5개, 2개 내지 3개, 2개 내지 4개, 3개 내지 4개, 1개 내지 3개, 1개 내지 4개 또는 1개 내지 5개의 치환기를 갖는다.
위의 정의는 허용되지 않는 치환 패턴(예를 들어, 4개의 플루오로 기로 치환된 메틸)을 포함하도록 의도되지 않음을 이해할 것이다. 이러한 허용되지 않는 치환 패턴은 당업자에게 잘 알려져 있다.
명확성을 위해, 별도의 구현예의 맥락에서 설명되는, 본 발명의 특정 특징이 단일 구현예에서 조합하여 제공될 수도 있음을 이해할 것이다. 역으로, 간결성을 위해, 단일 구현예의 맥락에서 설명된, 본 발명의 다양한 특징이 또한 개별적으로 또는 임의의 적절한 하위 조합으로 제공될 수 있다. 변수로 표시되는 화학적 기에 관한 구현예의 모든 조합은 본 발명에 의해 구체적으로 수용되고, 각각의 그리고 모든 조합이 개별적으로 그리고 명시적으로 개시된 것처럼, 이러한 조합이 안정한 화합물(즉, 단리되고, 특징화되고, 생물학적 활성에 대해 시험될 수 있는 화합물)을 포함하는 정도까지 본원에 개시된다. 또한, 이러한 변수를 기술하는 구현예에 열거된 화학적 기의 모든 하위 조합은 또한 본 발명에 의해 구체적으로 수용되고, 화학적 기 각각의 그리고 모든 이러한 하위 조합이 개별적으로 그리고 명시적으로 본원에 개시된 것과 같이 본원에 개시된다.
화합물
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물:
또는 이의 호변이성질체 또는 입체이성질체 또는 전술한 것 각각의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공되며, 식에서,
A는 이되, RA는 H 또는 -CN이고;
L1은 결합, -NR'-, -O-, -S-, 또는 -S(O)2-이되, R'는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
L2는 결합 또는 -S(O)2-이고;
R1은 H, C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 3-12원 헤테로사이클릴, 5-12원 헤테로아릴, 또는 C3-C6 사이클로알킬이되, C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 3-12원 헤테로사이클릴, 5-12원 헤테로아릴, 및 C3-C6 사이클로알킬은 각각 독립적으로 1 내지 5개의 R2 기에 의해 선택적으로 치환되고;
R은 H, C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 3-12원 헤테로사이클릴, 5-12원 헤테로아릴, 또는 C3-C6 사이클로알킬이되, C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 3-12원 헤테로사이클릴, 5-12원 헤테로아릴, 및 C3-C6 사이클로알킬은 각각 독립적으로 1 내지 5개의 R2 기에 의해 선택적으로 치환되고;
각각의 R2는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬-OH, -NH2, -CN, 또는 하이드록실이되, 단
L1이 결합하고 R이 H인 경우, A는 또는 이고,
L1이 -O-이고, R은 H이고, A는 인 경우, R1은 C2-C6 알킬, C6-C10 아릴, 3-12원 헤테로사이클릴, 5-12원 헤테로아릴, 또는 C3-C6 사이클로알킬이되, C2-C6 알킬, C6-C10 아릴, 3-12원 헤테로사이클릴, 5-12원 헤테로아릴, 및 C3-C6 사이클로알킬은 각각 독립적으로 1-5 R2 기에 의해 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 N-옥사이드, 또는 이의 각각의 동위원소 이성질체, 또는 전술한 것의 입체이성질체, 또는 전술한 것 각각의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 전술한 것 각각의 용매화물이 제공된다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 표 1X의 화합물로부터 선택된 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 입체이성질체 또는 전술한 것 각각의 약학적으로 허용가능한 염이 아니다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 임의의 변이체의 일부 구현예에서, A는
이다. 일부 구현예에서, RA는 H이다. 일부 구현예에서, RA는 -CN이다. 일부 구현예에서, A는 이다. 일부 구현예에서, A는 이다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물이다:
식에서, L1, L2, R, 및 R1은 화학식 I에 대해 본원에서 정의된 바와 같다. 일부 구현예에서, RA는 H이다. 일부 구현예에서, RA는 -CN이다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 III의 화합물이다:
식에서, L1, L2, R, 및 R1은 화학식 I에 대해 본원에서 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 IV의 화합물이다:
식에서, L1, L2, R, 및 R1은 화학식 I에 대해 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 임의의 변이체의 일부 구현예에서, L1은 결합한다. 일부 구현예에서, L1은 -NR'-이다. 일부 구현예에서, L1은 -NR'-이고, 식에서, R'는 H이다. 일부 구현예에서, L1은 -NR'-이고, 식에서 R'은 C1-C6 알킬, 예컨대 메틸이다. 일부 구현예에서, L1은 -S-이다. 일부 구현예에서, L1은 -S(O)2-이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 임의의 변이체의 일부 구현예에서, L2는 결합한다. 일부 구현예에서, L2은 -S(O)2-이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 임의의 변이체의 일부 구현예에서, L1은 결합하고; L2는 결합한다. 일부 구현예에서, L1은 결합하고; L2는 -S(O)2-이다. 일부 구현예에서, L1은-NR'-이고; L2는 결합한다. 일부 구현예에서, L1은-NR'-이고; L2는 -S(O)2-이다. 일부 구현예에서, L1은 -O-이고; L2는 결합한다. 일부 구현예에서, L1은 -O-이고; L2는 -S(O)2-이다. 일부 구현예에서, L1은 -S-이고; L2는 결합한다. 일부 구현예에서, L1은 -S-이고; L2는 -S(O)2-이다. 일부 구현예에서, L1은 -S(O)2-이고; L2는 결합한다. 일부 구현예에서, L1은 -S(O)2-이고; L2는 -S(O)2-이다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-1, I-2, I-3, I-4, I-5, I-6, I-7, I-8, I-9, 또는 I-10의 화합물이다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 임의의 변이체의 일부 구현예에서, R1은 H, C1-C3 알킬, 또는 C3-C6 사이클로알킬이고, 식에서, C1-C3 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬은 각각 독립적으로 1 내지 3개의 R2 기로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R1은 H, 메틸 또는 에틸이다. 일부 구현예에서, R1은 H, 사이클로프로필, 메틸, 이소프로필, t-부틸, 또는 에틸이다. 일부 구현예에서, R1은 H이다. 일부 구현예에서, R1은 1 내지 5개의 R2기로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 치환되지 않은 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 1-3 R2 기로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 치환되지 않은 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 메틸 또는 에틸이다. 일부 구현예에서, R1은 메틸, 에틸, 이소프로필, 또는 t-부틸이다. 일부 구현예에서, R1은 메틸이다. 일부 구현예에서, R1은 에틸이다. 일부 구현예에서, R1은 이소프로필이다. 일부 구현예에서, R1은 t-부틸이다. 일부 구현예에서, R1은 1~5개의 R2기로 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 치환되지 않은 C3-C6 사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 1~3개의 R2기로 선택적으로 치환된 C3-C5 사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 치환되지 않은 C3-C5 사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 사이클로프로필이다. 일부 구현예에서, R1은 1개의 R2기로 치환된 사이클로프로필이다. 일부 구현예에서, R1은 사이클로프로필 또는 사이클로부틸이며, 이들 각각은 독립적으로 1개의 R2 기로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R1은 1개의 R2기로 치환된 사이클로프로필이고, 식에서, R2기는 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 , , 또는 이다. 일부 구현예에서, 이다. 일부 구현예에서, R1은 이다. 일부 구현예에서, R1은 이다. 일부 구현예에서, R1은 이다.
일부 구현예에서, R1은 1~5개의 R2기로 선택적으로 치환된 3-12원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, R1은 3-12원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, R1은 1 내지 5개의 R2 기로 선택적으로 치환된 5-6원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, R1은 5-6원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, R1은 1~5개의 R2기로 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴이다. 일부 구현예에서, R1은 C6-C10 아릴이다. 일부 구현예에서, R1은 1~5개의 R2기로 선택적으로 치환된 페닐이다. 일부 구현예에서, R1은 페닐이다. 일부 구현예에서, R1은 1 내지 5개의 R2 기로 선택적으로 치환된 5-12원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R1은 5-12원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R1은 1 내지 5개의 R2 기로 선택적으로 치환된 5-6원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R1은 5-6원 헤테로아릴이다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 임의의 변이체의 일부 구현예에서, R은 1 내지 3개의 R2 기로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, R은 1~3개의 R2 기로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에서, R은 1~3개의 R2기로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에서, R은 1~3개의 R2기로 선택적으로 치환된 C2-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, R은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 또는 이소부틸이며, 이들 각각은 1~3개의 R2 기로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 또는 이소부틸이다. 일부 구현예에서, R은 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 또는 이소부틸이며, 이들 각각은 1~3개의 R2 기로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R은 메틸 또는 에틸이며, 이들 각각은 1~3개의 R2 기로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R은 1~3개의 R2 기로 선택적으로 치환된 메틸이다. 일부 구현예에서, R은 메틸이다. 일부 구현예에서, R은 1~3개의 R2로 선택적으로 치환된 에틸이다. 일부 구현예에서, R은 에틸이다. 일부 구현예에서, R은 1~3개의 R2로 선택적으로 치환된 n-프로필이다. 일부 구현예에서, R은 n-프로필이다. 일부 구현예에서, R은 1~3개의 R2로 선택적으로 치환된 이소프로필이다. 일부 구현예에서, R은 이소프로필이다. 일부 구현예에서, R은 1~3개의 R2로 선택적으로 치환된 n-부틸이다. 일부 구현예에서, R은 n-부틸이다. 일부 구현예에서, R은 1~3개의 R2로 선택적으로 치환된 이소부틸이다. 일부 구현예에서, R은 이소부틸이다. 일부 구현예에서, R은 1~5개의 R2 기로 선택적으로 치환된 3-12원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, R은 3-12원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, R은 1~5개의 R2로 선택적으로 치환된 5-6원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, R은 5-6원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, R은 1~5개의 R2기로 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴이다. 일부 구현예에서, R은 C6-C10 아릴이다. 일부 구현예에서, R은 1~5개의 R2기로 선택적으로 치환된 페닐이다. 일부 구현예에서, R은 페닐이다. 일부 구현예에서, R은 1~5개의 R2 기로 선택적으로 치환된 5-12원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R은 5-12원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R은 1~5개의 R2 기로 선택적으로 치환된 5-6원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R은 5-6원 헤테로아릴이다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 임의의 변이체의 일부 구현예에서, 존재하는 경우, 각각의 R2는 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알킬-OH, -NH2, -CN, 또는 하이드록실이다. 일부 구현예에서, 각각의 R2는 존재하는 경우 독립적으로 Cl, F, -CH3, -CF3, -CHF2, -CH2OH, -NH2, -CN, 또는 하이드록실이다. 일부 구현예에서, R2가 존재하는 경우, 적어도 하나의 R2는 Cl 또는 F와 같은 할로겐이다. 일부 구현예에서, R2가 존재하는 경우, 적어도 하나의 R2는 Cl이다. 일부 구현예에서, R2가 존재하는 경우, 적어도 하나의 R2는 F이다. 일부 구현예에서, R2가 존재하는 경우, 적어도 하나의 R2는 C1-C3 알킬, 예컨대 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2이다. 일부 구현예에서, R2가 존재하는 경우, 적어도 하나의 R2는 -CH3이다. 일부 구현예에서, R2가 존재하는 경우, 적어도 하나의 R2는 C3-C6 사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, R2가 존재하는 경우, 적어도 하나의 R2는 C1-C3 할로알킬이다. 일부 구현예에서, R2가 존재하는 경우, 적어도 하나의 R2는 1~3개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C3 할로알킬이다. 일부 구현예에서, R2가 존재하는 경우, 적어도 하나의 R2는 1개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C3 할로알킬이다. 일부 구현예에서, R2가 존재하는 경우, 적어도 하나의 R2는 2개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C3 할로알킬이다. 일부 구현예에서, R2가 존재하는 경우, 적어도 하나의 R2는 3개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C3 할로알킬이다. 일부 구현예에서, R2가 존재하는 경우, 적어도 하나의 R2는 -CF3이다. 일부 구현예에서, R2가 존재하는 경우, 적어도 하나의 R2는 -CHF2이다. 일부 구현예에서, R2가 존재하는 경우, 적어도 하나의 R2는 C1-C3 알킬-OH이다. 일부 구현예에서, R2가 존재하는 경우, 적어도 하나의 R2는 -CH2OH이다. 일부 구현예에서, R2가 존재하는 경우, 적어도 하나의 R2는 -NH2이다. 일부 구현예에서, R2가 존재하는 경우, 적어도 하나의 R2는 -CN이다. 일부 구현예에서, R2가 존재하는 경우, 적어도 하나의 R2는 하이드록실이다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 THR 베타의 작용제이다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 THR 베타의 작용제이고 THR 알파 보다 선택적이다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 THR 알파에 비해 THR 베타에 대해 적어도 2배의 선택성을 갖는다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 THR 알파에 비해 THR 베타에 대해 적어도 5배의 선택성을 갖는다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 THR 알파에 비해 THR 베타에 대해 적어도 10배의 선택성을 갖는다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 THR 알파에 비해 THR 베타에 대해 적어도 20배의 선택성을 갖는다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 THR 알파에 비해 THR 베타에 대해 적어도 50배의 선택성을 갖는다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 THR 알파에 비해 THR 베타에 대해 적어도 75배의 선택성을 갖는다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 THR 알파에 비해 THR 베타에 대해 적어도 100배의 선택성을 갖는다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 THR 알파에 비해 THR 베타에 대해 적어도 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 15-, 20-, 25-, 30-, 35-, 40-, 45-, 50-, 55-, 60-, 65-, 70-, 75-, 80-, 85-, 90-, 95-, 또는 100-배의 선택성을 갖는다. 이러한 임의의 구현예에서, 일부 구현예에서 선택성은 실시예 B1에 기술된 TR-FRET 검정과 같은 생화학적 검정을 통해 평가된다. 일부 구현예에서, 또 다른 양태에서, 선택성은 실시예 B2에 기술된 RXR 이종이량체 검정과 같은 생화학적 검정을 통해 평가된다.
본원의 설명에서, 모이어티의 모든 설명, 변형, 구현예, 또는 양태는 마치 설명의 각각의 그리고 모든 조합이 구체적이고 개별적으로 열거된 것과 동일하게, 다른 모이어티의 모든 설명, 변형, 구현예, 또는 양태와 조합될 수 있다는 것으로 이해된다. 예를 들어, 화학식 I의 A와 관련하여 본원에 제공된 모든 설명, 변형, 구현예, 또는 양태는 마치 각각의 그리고 모든 조합이 구체적이고 개별적으로 열거된 것과 동일하게 R, L1, L2, R1, 및 R2의 모든 설명, 변형, 구현예, 또는 양태와 조합될 수 있다. 또한, 해당되는 경우, 화학식 I의 모든 설명, 변형, 구현예 또는 양태는 마치 각각의 그리고 모든 설명, 변형, 구현예 또는 양태가 모든 화학식에 대해 별개로 그리고 개별적으로 열거된 것과 동일하게 본원에 기술된 다른 화학식에 동일하게 적용되고, 동일하게 설명되는 것으로 이해된다. 예를 들어, 해당되는 경우, 화학식 I의 모든 설명, 변형, 구현예 또는 양태는 마치 각각의 그리고 모든 설명, 변형, 구현예 또는 양태가 각각 별개로 그리고 개별적으로 모든 화학식에 대해 열거된 것과 동일하게 본원에 기술된 화학식, 예컨대, 화학식 I-1~I-10, II, III, 및 IV 중 어느 하나에 균등하게 적용되며, 동일하게 기술되는 것으로 이해된다.
일부 구현예에서, 표 1의 화합물로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다. 표 1에 포함된 본 개시에 기술된 특정 화합물은 특정 입체이성질체 및/또는 비-입체화학적 형태로 제시되지만, 표 1에 포함된 본 개시의 임의의 화합물의 임의의 거울상 이성질체 또는 부분 입체이성질체 형태를 포함하는 임의의 또는 모든 입체이성질체 형태, 및 임의의 호변이성질체 또는 다른 형태도 본원에 기술되는 것으로 이해된다.
일 구현예에서, 아래 표 1에 표로 나타낸 화합물로부터 선택된 화합물,
실시예 구조 실시예 구조
1 2
3 4
5 6
7 8
9 10
11 12
13 14
15 16
17 18
19 20
21 22
23 24
25 26
27 28
29 30
31 32
33 34
35 36
37 38
39 40
41

42
또는 전술한 것의 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것 각각의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공된다.
일부 구현예에서, 표 1에 열거된 화합물로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 실시예 20~42로부터 선택된 화합물, 또는 전술한 것의 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것 각각의의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 실시예 20~42로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공된다.
본 발명은 또한 본원에서 지칭되는 화합물의 모든 염, 예컨대 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 본 발명은 또한, 기술된 화합물의 임의의 거울상 이성질체 또는 부분 입체이성질체 형태, 및 임의의 호변이성질체 또는 N-산화물, 용매화물, 또는 동위원소이성질체와 같은 다른 형태를 포함하는 임의의 또는 모든 입체 화학적 형태를 포함한다. 입체화학이 화학 구조 또는 명칭으로 명시적으로 표시되지 않는 한, 구조 또는 명칭은 도시된 화합물의 모든 가능한 입체이성질체를 포함하도록 의도된다. 또한, 특정 입체화학적 형태가 도시된 경우, 다른 입체화학적 형태도 본 발명에 의해 수용되는 것으로 이해된다. 화합물의 모든 형태, 예컨대 화합물의 결정질 또는 비-결정질 형태도 본 발명에 포함된다. 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물, 예를 들어, 이의 특정 입체화학적 형태를 포함하는, 실질적으로 순수한 화합물의 조성물이 또한 의도된다. 임의의 비율로 본 발명의 화합물의 혼합물을 포함하는 조성물도 본 발명에 의해 수용되며, 임의의 비율로 본 발명의 화합물의 2개 이상의 입체화학적 형태의 혼합물을 포함하여, 라세미, 비-라세미, 거울상 이성질체 및 화합물의 스킬레믹(scalemic) 혼합물이 수용된다.
합성 방법
반응식 1a:
반응식 1a는 일반식 A의 화합물의 합성을 나타내며, 여기서 변수 L1, L2, R 및 R1은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다. 화학식 A-1의 아민 유도체는 염기의 존재 하에 5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카르보닐 클로라이드와 반응하여 화학식 A의 화합물을 형성할 수 있다.
반응식 1b:
반응식 1b는 화학식 B의 화합물의 일반적인 합성을 개략적으로 설명하며, 여기서 변수 L1, L2, R 및 R1은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다. 화학식 A-1의 화합물을 디옥사보롤란 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란으로 처리하여 화학식 B-1의 화합물을 수득하고, 이어서 6-브로모-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온과 스즈키 커플링되어 일반식 B의 화합물을 형성할 수 있다.
반응식 1c:
반응식 1c는 일반식 C의 화합물의 합성을 나타내며, 여기서 변수 L1, L2, R 및 R1은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다. 화학식 A-1의 화합물과 에틸(2-시아노아세틸)카르바메이트의 반응은 화학식 C-1의 중간체 화합물을 수득하며, 이를 후속하여 염기로 처리하여 화학식 C의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 2:
반응식 2는 일반 화학식 A-1의 화합물의 합성을 나타내며, 식에서 변수 L1, L2, R 및 R1은 본원에 기술된 합성 방법에 사용되고 반응식 1a~1c에 개략된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다. 브롬화물 유도체 A-1a는 하이포디보론산과 반응하여 보론산 유도체 A-1b를 형성할 수 있고, 이어서 산화되어 수산화물 A-1c을 형성할 수 있다. 1,3-디클로로-2-플루오로-5-니트로벤젠 및 염기를 이용한 화학식 A-1c의 화합물의 후속 처리로 니트로 유도체 A-1d를 수득하고, 이어서 이를 환원시켜 화학식 A-1의 화합물을 형성할 수 있다.
반응식 3:
반응식 3은 일반 화학식 E의 화합물의 합성을 개략적으로 기술하며, 식에서 변수 R1은 고리 B를 함유하는 융합 고리 시스템을 도입하기 위한 본원에 기술된 합성 방법에 사용되는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다. 아민 유도체 D-2와 카르보닐 공급원의 반응으로 화학식 E의 화합물을 수득한다.
반응식 4:
반응식 4a는 일반 화학식 E-1의 알콕시 유도체를 제조하기 위한 절차를 개략하며, 식에서 변수 R1은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, R은 알킬 기이며, 이는 고리 B를 함유하는 융합 고리 시스템을 도입하기 위한 본원에 기술된 합성 방법에 사용된다. 아민 유도체 D-2와 카르보닐 공급원으로서 C(OR)4의 반응으로 화학식 E-1의 화합물을 수득한다. 일부 변형예에서, R은 메틸이다. 일부 구현예에서, 화학식 E-1의 화합물은 반응식 3에 제공된 바와 같이 화학식 E의 화합물의 제조에 있어서 중간체이다. 일부 구현예에서, 화학식 E-1의 화합물은 에테르(예를 들어, BCl3)에서 C-O 결합을 절단하는 제제와 추가로 반응하여 반응식 3에 제공된 바와 같이 화학식 E의 화합물을 제공할 수 있다. 일부 구현예에서, 화학식 E-1의 화합물은 반응식 2에 제공된 바와 같은 화학식 A-1a의 화합물이고, 반응식 2에 개략된 일반 절차에 따라 반응할 수 있으며, 중간체 및 생성 화합물은 화학식 E-1의 화합물에 존재하는
-OR 기능성을 유지한다.
본원에서 제공된 특정 화합물의 합성은 위에서 개략적으로 예시되고, 아래의 실시예 섹션에 제공된다. 위의 반응식에 열거된 변수는 화학식 I의 화합물 또는 이의 임의의 변형, 구현예 또는 양태에 대해 정의된 바와 같다. 본원에서 제공된 다른 화합물의 합성은 본원에서 제공된 지침에 기초하여 그리고 당업자에게 잘 알려진 합성 방법에 기초하여 당업자에게 명백할 것이다.
화합물의 특정 거울상 이성질체를 수득하는 것이 바람직한 경우, 이는 거울상 이성질체를 분리하거나 분해하기 위한 임의의 적절한 종래의 절차를 사용하여 거울상 이성질체의 상응하는 혼합물로부터 달성될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 부분 입체이성질체 유도체는 거울상 이성질체, 예를 들어, 라세미체, 및 적절한 키랄 화합물의 혼합물의 반응에 의해 생성될 수 있다. 이어서, 부분 입체이성질체는 임의의 편리한 수단에 의해, 예를 들어 결정화에 의해 분리될 수 있고, 원하는 거울상 이성질체가 회수될 수 있다. 또 다른 분해 과정에서, 키랄 고성능 액체 크로마토그래피를 사용하여 라세미체를 분리할 수 있다. 대안적으로, 원하는 경우, 특정 거울상 이성질체는 기술된 과정 중 하나에서 적절한 키랄 중간체를 사용함으로써 수득될 수 있다.
크로마토그래피, 재결정화 및 기타 종래의 분리 절차는 화합물의 특정 이성질체를 수득하거나 달리 반응 생성물을 정제하는 것이 바람직한 중간체 또는 최종 생성물과 함께 사용될 수도 있다.
본원에서 제공된 화합물의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염도 고려된다. 용매화물은 화학량론적 또는 비 화학량론적 양의 용매를 함유하며, 결정화 과정 중에 종종 형성된다. 용매가 물일 때 수화물이 형성되거나, 용매가 알코올일 때 알코올레이트가 형성된다.
본원에 개시된 합성 과정은 적절한 시약 및 출발 물질을 선택함으로써 본 발명의 다양한 화합물에 도달하도록 변형될 수 있는 것으로 이해된다. 또한, 특정 활성 또는 비호환성 기(예를 들어, 아민 또는 카르복실산)의 보호가 필요한 경우, 예를 들어, 본원에 제공된 반응식(들)에서 화학식은 이러한 활성 또는 비호환성 기가 적절한 보호된 형태인 화합물을 의도하고 포함한다. 보호기 및 그 사용에 대한 일반적인 설명은 P.G.M. Wuts 및 T.W. Greene의 문헌[Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 4th edition, Wiley-Interscience, New York, 2006]을 참조한다.
약학적 조성물 및 제형
본원에서 상술된 화합물 중 어느 하나의 약학적 조성물이 본 발명에 포함된다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적으로 허용 가능한 염은 무기산 또는 유기산으로 형성된 염과 같은 산 부가염이다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 경구, 구강, 비경구, 비강, 국소, 또는 직장 투여에 적합한 형태를 취하거나 흡입에 의한 투여에 적합한 형태를 취할 수 있다.
본원에서 상술된 것과 같은 화합물은, 일부 구현예에서, 정제된 형태일 수 있으며, 정제된 형태의 화합물을 포함하는 조성물이 본원에 상술된다. 본원에서 상술된 화합물 또는 이의 염을 포함하는 조성물, 예컨대 실질적으로 순수한 화합물의 조성물이 제공된다. 일부 구현예에서, 본원에서 상술된 것과 같은 화합물 또는 이의 염을 함유하는 조성물은 실질적으로 순수한 형태이다. 하나의 변형예에서, "실질적으로 순수한"은 35% 이하의 불순물을 함유하는 조성물을 의도하며, 여기서 불순물은 조성물 또는 이의 염의 대부분을 포함하는 화합물이 아닌 화합물을 나타낸다. 예를 들어, 표 1의 화합물로부터 선택된 실질적으로 순수한 화합물의 조성물은 35% 이하의 불순물을 함유하는 조성물을 의도하며, 여기서 불순물은 화합물 또는 이의 염이 아닌 화합물을 나타낸다. 하나의 변형예에서, 실질적으로 순수한 화합물 또는 이의 염의 조성물이 제공되며, 여기서 조성물은 25% 이하의 불순물을 함유한다. 또 다른 변형예에서, 실질적으로 순수한 화합물 또는 이의 염의 조성물이 제공되며, 여기서 조성물은 20% 이하의 불순물을 함유한다. 또 다른 변형예에서, 실질적으로 순수한 화합물 또는 이의 염의 조성물이 제공되며, 여기서 조성물은 10% 이하의 불순물을 함유한다. 추가의 변형예에서, 실질적으로 순수한 화합물 또는 이의 염의 조성물이 제공되며, 여기서 조성물은 5% 이하의 불순물을 함유한다. 또 다른 변형예에서, 실질적으로 순수한 화합물 또는 이의 염의 조성물이 제공되며, 여기서 조성물은 3% 이하의 불순물을 함유한다. 또 다른 변형예에서, 실질적으로 순수한 화합물 또는 이의 염의 조성물이 제공되며, 여기서 조성물은 1% 이하의 불순물을 함유한다. 추가의 변형예에서, 실질적으로 순수한 화합물 또는 이의 염의 조성물이 제공되며, 여기서 조성물은 0.5% 이하의 불순물을 함유한다. 또 다른 변형예에서, 실질적으로 순수한 화합물의 조성물은 15% 이하의 불순물 또는 바람직하게는 10% 이하의 불순물 또는 더 바람직하게는 5% 이하의 불순물 또는 더욱 더 바람직하게는 3% 이하의 불순물 및 가장 바람직하게는 1% 이하의 불순물을 함유함을 의미하며, 여기서 불순물은 상이한 입체화학적 형태의 화합물일 수 있다. 예를 들어, 그리고 제한 없이, 실질적으로 순수한 (S) 화합물의 조성물은 화합물의 (R) 형태를 15% 이하, 또는 10% 이하, 또는 5% 이하, 또는 3% 이하, 또는 1% 이하로 함유하는 것을 의미한다.
하나의 변형예에서, 본원의 화합물은 인간과 같은 개체에게 투여하기 위해 제조된 합성 화합물이다. 또 다른 변형예에서, 실질적으로 순수한 형태의 화합물을 함유하는 조성물이 제공된다. 또 다른 변형예에서, 본 발명은 본원에서 상술된 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 포함한다. 또 다른 변형예에서, 화합물을 투여하는 방법이 제공된다. 정제된 형태, 약학적 조성물, 및 화합물을 투여하는 방법은 본원에 상술된 임의의 화합물 또는 이의 형태에 적합하다.
화합물은 경구, 점막(예를 들어, 비강, 설하, 질내, 구강, 또는 직장), 비경구(예를 들어, 근육내, 피하, 또는 정맥내), 국소, 또는 경피 전달 형태를 포함하여, 임의의 이용 가능한 전달 경로에 맞게 제형화될 수 있다. 화합물은 적절한 담체와 함께 제형화되어 다음을 포함하는 그러나 이에 한정되지는 않는 전달 형태를 제공할 수 있다: 정제, 당의정, 캡슐(예컨대, 경질 젤라틴 캡슐 또는 연질 탄성 젤라틴 캡슐), 교갑, 트로키, 캔디(lozenges), 검, 분산액, 좌제, 연고, 습포제(찜질제), 페이스트, 분말, 드레싱, 크림, 용액, 패치, 에어로졸(예를 들어, 비강 스프레이 또는 흡입기), 겔, 현탁액(예를 들어, 수성 또는 비수성 액체 현탁액, 수중유 유화액 또는 유중수 액체 유화액), 용액 및 엘릭서.
본원에 기술된 하나 또는 수 개의 화합물은 활성 성분으로서의 화합물 또는 화합물들을 전술한 것들과 같은 약학적으로 허용 가능한 담체와 합침으로써, 약학적 제형과 같은 제형의 제제로서 사용될 수 있다. 시스템의 치료 형태(예를 들어, 경피 패치 대 경구 정제)에 따라, 담체는 다양한 형태일 수 있다. 또한, 약학적 제형은 보존제, 가용화제, 안정화제, 재습윤제, 유화제, 감미제, 염료, 삼투압을 조정하기 위한 조정제 및 염, 완충제, 코팅제, 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 화합물을 포함하는 제형은 귀중한 치료 특성을 갖는 다른 물질을 함유할 수도 있다. 약학적 제형은 공지된 약학적 방법에 의해 제조될 수 있다. 적절한 제형은, 예를 들어 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott Williams & Wilkins, 21st ed. (2005])에서 확인할 수 있으며, 동 문헌은 참조로서 본원에 통합된다.
본원에 기술된 바와 같은 화합물은 일반적으로 허용 가능한 경구 조성물, 예컨대 정제, 코팅된 정제, 및 경질 또는 연질 겔 캡슐, 유화액, 또는 현탁액의 형태로 개체(예를 들어 인간)에게 투여될 수 있다. 이러한 조성물의 제조에 사용될 수 있는 담체의 예는 락토오스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 탈크, 스테아르산염 또는 이의 염 등이다. 연질 겔 캡슐로 허용 가능한 담체는, 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체, 및 액체 폴리올 등이다. 또한, 약학적 제형은 보존제, 가용화제, 안정화제, 재습윤제, 유화제, 감미제, 염료, 삼투압을 조정하기 위한 조정제 및 염, 완충제, 코팅제, 또는 항산화제를 함유할 수 있다.
본원에 기술된 화합물 중 어느 하나는 기술된 임의의 투여 형태로 정제로 제형화될 수 있다.
본원에 제공된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물이 또한 기술된다. 하나의 변형예에서, 조성물은 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함한다. 또 다른 변형예에서, 실질적으로 순수한 형태의 화합물의 조성물이 제공된다.
사용 방법/치료
본원에 기술된 화합물 및 조성물, 예를 들어, 본원에 제공된 임의의 화학식의 화합물을 함유하는 약학적 조성물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제는 본원에 제공된 바와 같은 투여 및 치료 방법에 사용될 수 있다. 화합물 및 조성물은 또한 시험관 내 방법, 예컨대 스크리닝 목적 및/또는 품질 제어 검정을 수행하기 위해 화합물 또는 조성물을 세포에 투여하는 시험관 내 방법에 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량 또는 본원에 제공된 약학적 조성물의 유효량을 갑상선 호르몬 수용체 베타(THR 베타)와 접촉시키는 단계를 포함하는 THR 베타를 작용시키는 방법이 본원에 제공된다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량, 또는 본원에 제공된 조성물의 치료적 유효량을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 THR 베타의 활성화에 의해 개선되는 장애를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
비알코올성 지방간 질환, 비알코올성 지방간염, 및 이들의 각각의 증상 및 발현을 포함하되 이들로 한정되지 않는, THR 베타의 활성화에 의해 개선되는 장애를 치료하는 방법은 당업자에게 잘 알려져 있으며, 이러한 장애를 본원에 제공된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 조성물로 치료하는 데 적용할 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 또는 이의 염, 예컨대 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량 또는 본원에 제공된 약학적 조성물의 유효량을 갑상선 호르몬 수용체 베타(THR 베타)와 접촉시키는 단계를 포함하는, THR 베타를 작용시키는 방법이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량, 또는 본원에 제공된 약학적 조성물의 유효량을 THR 베타와 접촉시키는 단계를 포함하는, THR 알파에 비해 THR 베타를 선택적으로 작용시키는 방법이 본원에 제공된다. 이러한 일 양태에서, 방법은 THR 알파에 비해 THR 베타를 적어도 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 15-, 20-, 25-, 30-, 35-, 40-, 45-, 50-, 55-, 60-, 65-, 70-, 75-, 80-, 85-, 90-, 95-, 또는 100-배 선택적으로 작용시킨다. 이러한 임의의 구현예에서, 일부 구현예에서 선택성은 실시예 B1에 기술된 TR-FRET 검정과 같은 생화학적 검정을 통해 평가된다. 이러한 임의의 구현예에서, 또 다른 양태에서 선택성은 실시예 B2에 기술된 RXR 이종이량체 검정과 같은 생화학적 검정을 통해 평가된다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량, 또는 본원에 제공된 조성물의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 필요로 하는 환자에서 THR 베타의 활성화에 의해 개선되는 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 간 질환 또는 장애이다. 일부 구현예에서, 방법은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 필요로 하는 환자에서 최적 이하의 THR 베타 작용과 관련된 간 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 화합물은 THR 알파에 비해 THR 베타를 선택적으로 작용시킨다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량, 또는 본원에 제공된 조성물의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 필요로 하는 환자에서 비알코올성 지방 간 질환을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량, 또는 본원에 제공된 조성물의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 필요로 하는 환자에서 비알코올성 지방 간염(NASH)을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량, 또는 본원에 제공된 조성물의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 필요로 하는 환자에서 대사 증후군을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량, 또는 본원에 제공된 조성물의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 필요로 하는 환자에서 이상지질혈증을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량, 또는 본원에 제공된 조성물의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 필요로 하는 환자에서 고중성지방혈증을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량, 또는 본원에 제공된 조성물의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 필요로 하는 환자에서 고콜레스테롤혈증을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
본원에 기술된 구현예 중 어느 하나에서, THR 베타 작용과 관련된 질환 또는 장애를 가진 환자는 기저 갑상선 기능 부전 장애를 가진 환자를 포함할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
또 다른 양태에서, 질환 또는 장애가 발달할 위험이 있는 환자(예를 들어, 인간)에서 THR 베타의 활성화에 의해 개선되는 질환 또는 장애의 발병 및/또는 발달을 지연시키는 방법이 제공된다. 개체가 질환 또는 장애를 발달시키지 않는 경우, 발달을 지연시키는 것은 예방을 포함할 수 있는 것으로 이해된다. 일부 구현예에서, THR 베타의 활성화에 의해 개선되는 질환 또는 장애의 발병 위험이 있는 개체는 질환 또는 장애의 발달에 대한 하나 이상의 위험 인자, 예컨대 연령, 허리 둘레 증가, 높은 체질량 지수 또는 연관된 동반 질환의 존재를 갖는다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량, 또는 본원에 제공된 조성물의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 필요로 하는 환자에서 비알코올성 지방 간 질환의 발병 및/또는 발달을 지연하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량, 또는 본원에 제공된 조성물의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 필요로 하는 환자에서 비알코올성 지방 간염(NASH)의 발병 및/또는 발달을 지연시키는 방법이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량, 또는 본원에 제공된 조성물의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 필요로 하는 환자에서 대사 증후군의 발병 및/또는 발달을 지연시키는 방법이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량, 또는 본원에 제공된 조성물의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 필요로 하는 환자에서 고지질혈증의 발병 및/또는 발달을 지연시키는 방법이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량, 또는 본원에 제공된 조성물의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 필요로 하는 환자에서 고중성지방혈증의 발병 및/또는 발달을 지연시키는 방법이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량, 또는 본원에 제공된 조성물의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 필요로 하는 환자에서 고콜레스테롤혈증의 발병 및/또는 발달을 지연시키는 방법이 본원에 제공된다.
일부 구현예에서, 치료 요법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 임의의 변이체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 비알코올성 지방간 질환의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 임의의 변이체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이러한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 비알코올성 지방간염(NASH)의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 임의의 변이체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이러한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 대사 증후군의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 임의의 변이체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이러한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다. 일부 구현예에서, 이상지질혈증의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 임의의 변이체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이러한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다. 일부 구현예에서, 고중성지방혈증의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 임의의 변이체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이러한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다. 일부 구현예에서, 고콜레스테롤혈증의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 임의의 변이체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이러한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
또 다른 구현예에서, 비알코올성 지방간 질환의 치료를 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 임의의 변이체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공된다. 또 다른 구현예에서, 비알코올성 지방간염(NASH)의 치료를 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 임의의 변이체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공된다. 또 다른 구현예에서, 대사 증후군의 치료를 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 임의의 변이체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 약제는 이상지질혈증의 치료를 위한 것이다. 일부 구현예에서, 약제는 고중성지방혈증의 치료를 위한 것이다. 일부 구현예에서, 약제는 이상지질혈증의 치료를 위한 것이다. 일부 구현예에서, 약제는 고콜레스테롤혈증의 치료를 위한 것이다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 방법은 화학식 I의 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 입체이성질체 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하고, 치료적 유효량은 약 5 mg/kg/일, 약 4 mg/kg/일, 약 3 mg/kg/일, 약 2 mg/kg/일, 약 1 mg/kg/일, 약 0.5 mg/일 또는 약 0.1 mg/kg/일 미만이다. 일부 구현예에서, 방법은 화학식 I, 예컨대, 화학식 I-3의 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 입체이성질체 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하되, 식에서 R은 H이고, 치료적 유효량은 약 5 mg/kg/일, 약 4 mg/kg/일, 약 3 mg/kg/일, 약 2 mg/kg/일, 약 1 mg/kg/일, 약 0.5 mg/일 또는 약 0.1 mg/kg/일 미만이다. 일부 구현예에서, 방법은
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하고, 치료적 유효량은 약 5 mg/kg/일, 약 4 mg/kg/일, 약 3 mg/kg/일, 약 2 mg/kg/일, 약 1 mg/kg/일, 약 0.5 mg/일 또는 약 0.1 mg/kg/일 미만이다. 일부 구현예에서, 방법은 화학식 I, 예컨대, 화학식 I-3의 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 입체이성질체 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하되, 식에서 R은 C1-C6 알킬이고, 치료적 유효량은 약 5 mg/kg/일, 약 4 mg/kg/일, 약 3 mg/kg/일, 약 2 mg/kg/일, 약 1 mg/kg/일, 약 0.5 mg/일 또는 약 0.1 mg/kg/일 미만이다. 일부 구현예에서, 방법은 화학식 I, 예컨대, 화학식 I-3의 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 입체이성질체 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하되, 식에서 R은 메틸이고, 치료적 유효량은 약 5 mg/kg/일, 약 4 mg/kg/일, 약 3 mg/kg/일, 약 2 mg/kg/일, 약 1 mg/kg/일, 약 0.5 mg/일 또는 약 0.1 mg/kg/일 미만이다. 일부 구현예에서, 방법은 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하고, 치료적 유효량은 약 5 mg/kg/일, 약 4 mg/kg/일, 약 3 mg/kg/일, 약 2 mg/kg/일, 약 1 mg/kg/일, 약 0.5 mg/일 또는 약 0.1 mg/kg/일 미만이다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 방법은 화학식 I의 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 입체이성질체 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하고, 치료적 유효량은 약 100 mg/일, 90 mg/일, 80 mg/일, 70 mg/일, 60 mg/일, 50 mg/일, 40 mg/일, 30 mg/일, 20 mg/일, 10 mg/일, 또는 5 mg/일 미만이다. 일부 구현예에서, 방법은 화학식 I, 예컨대, 화학식 I-3의 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 입체이성질체 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하되, R은 H이고, 치료적 유효량은 약 100 mg/일, 90 mg/일, 80 mg/일, 70 mg/일, 60 mg/일, 50 mg/일, 40 mg/일, 30 mg/일, 20 mg/일, 10 mg/일, 또는 5 mg/일 미만이다. 일부 구현예에서, 방법은 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하고, 치료적 유효량은 약 100 mg/일, 90 mg/일, 80 mg/일, 70 mg/일, 60 mg/일, 50 mg/일, 40 mg/일, 30 mg/일, 20 mg/일, 10 mg/일, 또는 5 mg/일 미만이다. 일부 구현예에서, 방법은 화학식 I, 예컨대, 화학식 I-3의 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 입체이성질체 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하되, R은 C1-C6 알킬이고, 치료적 유효량은 약 100 mg/일, 90 mg/일, 80 mg/일, 70 mg/일, 60 mg/일, 50 mg/일, 40 mg/일, 30 mg/일, 20 mg/일, 10 mg/일, 또는 5 mg/일 미만이다. 일부 구현예에서, 방법은 화학식 I, 예컨대, 화학식 I-3의 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 입체이성질체 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하되, R은 메틸이고, 치료적 유효량은 약 100 mg/일, 90 mg/일, 80 mg/일, 70 mg/일, 60 mg/일, 50 mg/일, 40 mg/일, 30 mg/일, 20 mg/일, 10 mg/일, 또는 5 mg/일 미만이다. 일부 구현예에서, 방법은 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하고, 치료적 유효량은 약 100 mg/일, 90 mg/일, 80 mg/일, 70 mg/일, 60 mg/일, 50 mg/일, 40 mg/일, 30 mg/일, 20 mg/일, 10 mg/일, 또는 5 mg/일 미만이다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 방법은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하고, 치료 기간 동안 화학식 I의 화합물의 최대 혈액, 혈청, 또는 혈장 수준은 약 200 ng/ml, 190 ng/ml, 180 ng/ml, 170 ng/ml, 160 ng/ml, 150 ng/ml, 140 ng/ml, 130 ng/ml, 120 ng/ml, 110 ng/ml, 100 ng/ml, 90 ng/ml, 80 ng/ml, 70 ng/ml, 60 ng/ml, 50 ng/ml, 40 ng/ml, 30 ng/ml, 20 ng/ml, 10 ng/ml, 또는 5 ng/ml 미만이다. 일부 구현예에서, 방법은 화학식 I, 예컨대, 화학식 I-3의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하되, 식에서 R은 H이고, 치료 기간 동안 화학식 I의 화합물의 최대 혈액, 혈청, 또는 혈장 수준은 약 200 ng/ml, 190 ng/ml, 180 ng/ml, 170 ng/ml, 160 ng/ml, 150 ng/ml, 140 ng/ml, 130 ng/ml, 120 ng/ml, 110 ng/ml, 100 ng/ml, 90 ng/ml, 80 ng/ml, 70 ng/ml, 60 ng/ml, 50 ng/ml, 40 ng/ml, 30 ng/ml, 20 ng/ml, 10 ng/ml, 또는 5 ng/ml 미만이다. 일부 구현예에서, 방법은 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하고, 치료 기간 동안 화합물의 최대 혈액, 혈청, 또는 혈장 수준은 약 200 ng/ml, 190 ng/ml, 180 ng/ml, 170 ng/ml, 160 ng/ml, 150 ng/ml, 140 ng/ml, 130 ng/ml, 120 ng/ml, 110 ng/ml, 100 ng/ml, 90 ng/ml, 80 ng/ml, 70 ng/ml, 60 ng/ml, 50 ng/ml, 40 ng/ml, 30 ng/ml, 20 ng/ml, 10 ng/ml, 또는 5 ng/ml 미만이다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 방법은 화학식 I의 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하고, 단일 투여 후 화학식 I의 화합물의 혈액, 혈청 또는 혈장 AUC는 약 3,000 ngㆍh/mL, 약 2,500 ngㆍh/mL, 약 2,000 ngㆍh/mL, 약 1,500 ngㆍh/mL, 약 1,000 ngㆍh/mL, 약 1,500 ngㆍh/mL, 또는 약 500 ngㆍh/mL 미만이다. 일부 구현예에서, 방법은 화학식 I, 예컨대, 화학식 I-3의 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하되, 식에서 R은 H이고, 단일 투여 후 화학식 I의 화합물의 혈액, 혈청 또는 혈장 AUC는 약 3,000 ngㆍh/mL, 약 2,500 ngㆍh/mL, 약 2,000 ngㆍh/mL, 약 1,500 ngㆍh/mL, 약 1,000 ngㆍh/mL, 약 1,500 ngㆍh/mL, 또는 약 500 ngㆍh/mL 미만이다. 일부 구현예에서, 방법은 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하고, 단일 투여 후 화합물의 혈액, 혈청 또는 혈장 AUC는 약 3,000 ngㆍh/mL, 약 2,500 ngㆍh/mL, 약 2,000 ngㆍh/mL, 약 1,500 ngㆍh/mL, 약 1,000 ngㆍh/mL, 약 1,500 ngㆍh/mL, 또는 약 500 ngㆍh/mL 미만이다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 방법은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하고, 혈액, 혈청 또는 혈장 내 화학식 I의 화합물의 수준에 대한 간 내 화학식 I의 화합물의 수준의 비는 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 약 20, 약 25, 약 30, 약 35, 약 40, 약 45, 또는 약 50을 초과한다. 일부 구현예에서, 방법은 화학식 I, 예컨대, 화학식 I-3의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하되, 식에서 R은 H이고, 혈액, 혈청 또는 혈장의 화학식 I의 화합물의 수준에 대한 간 내 화학식 I의 화합물의 수준의 비는 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 약 20, 약 25, 약 30, 약 35, 약 40, 약 45, 또는 약 50을 초과한다. 일부 구현예에서, 방법은 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하고, 혈액, 혈청 또는 혈장의 화합물의 수준에 대한 간 내 화합물의 수준의 비는 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 약 20, 약 25를 초과한다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 방법은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하되, 간이 아닌 다른 기관의 화학식 I의 화합물의 수준에 대한 간 내 화학식 I의 화합물의 수준의 비는 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 15, 약 약 20, 약 25, 약 30, 약 35, 약 40, 약 45, 약 50, 약 55, 약 60, 약 65, 약 70, 약 75, 약 80, 약 85, 약 90, 약 95, 또는 약 100을 초과한다. 일부 구현예에서, 방법은 화학식 I, 예컨대, 화학식 I-3의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하되, 식에서 R은 H이고, 간이 아닌 다른 기관의 화학식 I의 화합물의 수준에 대한 간 내 화학식 I의 화합물의 수준의 비는 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 15, 약 약 20, 약 25, 약 30, 약 35, 약 40, 약 45, 약 50, 약 55, 약 60, 약 65, 약 70, 약 75, 약 80, 약 85, 약 90, 약 95, 또는 약 100을 초과한다. 일부 구현예에서, 방법은 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하고, 간이 아닌 다른 기관의 화합물의 수준에 대한 간 내 화합물의 수준의 비는 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 또는 약 10을 초과한다.
본원에 개시된 방법의 일부 구현예에서, 방법은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하고, 방법은 시상하부 뇌하수체 갑상선(HPT) 축의 하나 이상의 요소의 순환 수준(예를 들어, 혈액, 혈청, 또는 혈장 수준)을 약 10%, 약 9%, 약 8%, 약 7%, 약 6%, 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2%, 또는 약 1% 미만으로 감소시킨다. 일부 구현예에서, 방법은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하되, 식에서 R은 H이고, 방법은 시상하부 뇌하수체 갑상선(HPT) 축의 하나 이상의 요소의 순환 수준(예를 들어, 혈액, 혈청, 또는 혈장 수준)을 약 10%, 약 9%, 약 8%, 약 7%, 약 6%, 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2%, 또는 약 1% 미만으로 감소시킨다. 일부 구현예에서, 방법은 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하고, 방법은 시상하부 뇌하수체 갑상선(HPT) 축의 하나 이상의 요소의 순환 수준(예를 들어, 혈액, 혈청, 또는 혈장 수준)을 약 10%, 약 9%, 약 8%, 약 7%, 약 6%, 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2%, 또는 약 1% 미만으로 감소시킨다. HPT 축의 요소의 예는 트리요오드티로닌(T3), 티록신(T4), 요오드티로닌, 티로트로핀 방출 호르몬(TRH), 및 갑상선 자극 호르몬(TSH)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 T3의 순환 수준(예를 들어, 혈액, 혈청 또는 혈장 수준)을 약 10%, 약 9%, 약 8%, 약 7%, 약 6%, 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2%, 또는 약 1% 미만으로 감소시킨다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 T4의 순환 수준(예를 들어, 혈액, 혈청, 또는 혈장 수준)을 약 10%, 약 9%, 약 8%, 약 7%, 약 6%, 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2%, 또는 약 1% 미만으로 감소시킨다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 요오드티로닌의 순환 수준(예를 들어, 혈액, 혈청 또는 혈장 수준)을 약 50%, 약 45%, 약 40%, 약 35%, 약 30%, 약 25%, 약 20%, 약 15%, 약 10%, 약 9%, 약 8%, 약 7%, 약 6%, 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2%, 또는 약 1% 미만으로 감소시킨다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 TRH의 순환 수준(예를 들어, 혈액, 혈청 또는 혈장 수준)을 약 50%, 약 45%, 약 40%, 약 35%, 약 30%, 약 25%, 약 20%, 약 15%, 약 10%, 약 9%, 약 8%, 약 7%, 약 6%, 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2%, 또는 약 1% 미만으로 감소시킨다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 TSH의 순환 수준(예를 들어, 혈액, 혈청 또는 혈장 수준)을 약 50%, 약 45%, 약 40%, 약 35%, 약 30%, 약 25%, 약 20%, 약 15%, 약 10%, 약 9%, 약 8%, 약 7%, 약 6%, 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2%, 또는 약 1% 미만으로 감소시킨다.
투여량 및 투여 방법
개체(예를 들어, 인간)에게 투여되는, 본원에 기술된 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 염의 용량은 특정 화합물 또는 이의 염, 투여 방법, 및 치료되는 특정 질환 또는 장애, 예컨대, 비알코올성 지방간 질환, 비알코올성 지방간염(NASH), 대사 증후군, 고중성지방혈증, 이상지질혈증 또는 고콜레스테롤혈증에 따라 달라질 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 염의 양은 치료적 유효량이다.
본원에 제공된 화합물 또는 이의 염은, 예를 들어, 정맥내, 근육내, 피하, 경구 및 경피를 포함하는 다양한 경로를 통해 개체에게 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 방법 중 어느 하나는 유효량의 본원에 제공된 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 염 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 함유하는 약학적 조성물을 개체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
본원에 제공된 화합물 또는 조성물은, 원하는 기간 또는 지속 기간, 예컨대, 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 6개월, 또는 적어도 약 12개월 또는 그 이상 동안 효과적인 투여 계획에 따라 개체에게 투여될 수 있으며, 일부 변형예에서 개체의 수명 지속 기간 동안일 수 있다. 하나의 변형예에서, 화합물은 매일 또는 간헐적 일정으로 투여된다. 화합물은 일정 기간에 걸쳐 연속적으로(예를 들어, 적어도 1일 1회) 개체에게 투여될 수 있다. 투여 빈도는 또한 일일 1회 미만, 예를 들어, 약 매주 1회 투여일 수 있다. 투여 빈도는 일일 1회 초과, 예를 들어, 1일 2회 또는 3회일 수 있다. 투여 빈도는 또한 '휴약일'을 포함하여 간헐적일 수 있다(예를 들어, 7일 동안 일일 1회 투여 후 7일 동안 무투여, 약 2개월, 약 4개월, 약 6개월 또는 그 이상과 같은 임의의 14일 기간 동안 반복됨). 임의의 투여 빈도와 본원에 기술된 임의의 투여량으로 본원에 기술된 임의의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 사용할 수 있다.
제조 물품 및 키트
본 개시는, 본원에 기술된 화합물 또는 이의 염, 본원에 기술된 조성물, 또는 본원에 기술된 하나 이상의 단위 투여량을 포함하는, 적절하게 포장된 제조 물품을 추가로 제공한다. 특정 구현예에서, 제조 물품은 본원에 기술된 방법 중 어느 하나에 사용하기 위한 것이다. 적절한 포장은 당업계에 공지되어 있고, 이는 예를 들어, 바이알, 용기, 앰플, 병, 단지, 가요성 포장 등을 포함한다. 제조 물품은 추가로 멸균 및/또는 밀봉될 수 있다.
본 개시는 본 개시의 방법을 수행하기 위한 키트를 추가로 제공하며, 이는 본원에 기술된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 기술된 화합물을 포함하는 조성물 중 하나 이상을 포함한다. 키트는 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 어느 하나를 사용할 수 있다. 일 변형예에서, 키트는 본원에 기술된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 사용한다. 키트는 본원에 기술된 용도 중 임의의 하나 이상에 사용될 수 있으며, 따라서 임의의 질환 또는 본원에 기술된 것의 치료, 예를 들어, 비알코올성 지방간염(NASH)의 치료를 위한 지침을 포함할 수 있다.
키트는 일반적으로 적절한 포장을 포함한다. 키트는 본원에 기술된 임의의 화합물을 포함하는 하나 이상의 용기를 포함할 수 있다. 각각의 구성 요소(하나를 초과하는 구성 요소가 있는 경우)는 별도의 용기에 포장될 수 있거나, 일부 구성 요소는 교차 반응성 및 저장 수명이 허용되는 하나의 용기에 통합될 수 있다.
키트는 단위 투여량 형태, 벌크 패키지(예를 들어, 다회 투여량 패키지) 또는 서브-유닛 투여량 형태일 수 있다. 　 예를 들어, 연장된 기간, 예컨대 1주, 2주, 3주, 4주, 6주, 8주, 3개월, 4개월, 5개월, 7개월, 8개월, 9개월 또는 그 이상 동안 개체의 효과적인 치료를 제공하기 위해, 본원에 개시된 바와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및/또는 본원에서 기술된 질환에 유용한 추가적인 약학적으로 활성인 화합물의 충분한 투여량을 함유하는 키트가 제공될 수 있다. 　 키트는 또한 화합물의 다회 단위 투여량 및 사용 지침을 포함할 수 있고, 약국(예를 들어, 병원 약국 및 조제 약국)에서 보관하고 사용하기에 충분한 수량으로 포장될 수 있다.
키트는 본 개시의 방법의 성분(들)의 사용과 관련하여, 일련의 지침, 일반적으로 서면 지침을 선택적으로 포함할 수 있지만, 지침을 포함하는 전자 저장 매체(예를 들어, 자기 디스켓 또는 광학 디스크) 또한 사용될 수 있다. 키트에 포함된 지침은 일반적으로 성분 및 개체에 대한 이들의 투여에 관한 정보를 포함한다.
실시예
본 개시는 단지 예시로서 이루어졌으며, 부분의 조합 및 배열에 있어서의 수많은 변화가 본 개시의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 당업자에 의해 실시될 수 있는 것으로 이해된다.
기술된 실시예에서의 화학 반응은 본원에 개시된 다수의 다른 화합물을 제조하도록 용이하게 구성될 수 있고, 본 개시의 화합물을 제조하기 위한 대안적인 방법은 본 개시의 범위 내에 있는 것으로 간주된다. 예를 들어, 본 개시에 따른 비-구현된 화합물의 합성은 당업자에게 명백한 변형에 의해, 예를 들어, 간섭기를 적절히 보호하거나, 기술된 것 이외의 당업계에 공지된 다른 적절한 시약을 이용함으로써, 또는 반응 조건, 시약 및 출발 물질의 일상적인 변형에 의해 성공적으로 수행될 수 있다. 대안적으로, 본원에 개시되거나 당업계에 공지된 다른 반응은 본 개시의 다른 화합물을 제조하기에 적합한 것으로 인식될 것이다.
다음의 약어는 본 출원과 관련이 있을 수 있다.
약어
Ac: 아세틸
ACN 또는 MeCN: 아세토니트릴
BAST: 비스(2-메톡시에틸)아미노설퍼트리플루오라이드
BINAP: 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸
BPD: 비스피나콜라토디보론
Boc: 3차부틸옥시카르보닐
Bu: 부틸
cataCXium A-Pd-G2: 클로로[(디(1-아다만틸)-N-부틸포스핀)-2-(2-아미노비페닐)]팔라듐(II)
DBA: 디벤질리덴아세톤
DCM: 디클로로메탄
DIEA 또는 DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민
DMA: 디메틸아세트아미드
DMAP: 디메틸아미노피리딘
DMF: 디메틸포름아미드
DMF-DMA: 디메틸포름아미드 디메틸아세탈
DMSO: 디메틸설폭시드
DPPA: 디페닐포스포릴 아지드
DSC: 디숙신이미딜카르보네이트
Et: 에틸
FA: 포름산
MBTE: 메틸 터트-부틸 에테르
Me: 메틸
NIS: N-요오드숙신이미드
Pd(dba)2: 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0)
Pr: 프로필
Py 또는 Pyr: 피리딘
rt: 실온
sat: 포화
SEMCl: 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드
SFC: 초임계 유체 크로마토그래피
TEA: 트리에틸아민
TFA: 트리플루오로아세트산
THF: 테트라하이드로푸란
Tol: 톨루엔
XPhos: 2-디사이클로헥실포스피노-2,4′',6′'-트리이소프로필비페닐
t-Bu Xphos: 2-디-터트-부틸포스피노-2,4′',6′'-트리이소프로필비페닐
합성 실시예
실시예 1. N-(3,5-디클로로-4-((3-사이클로프로필-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드
6-브로모-1-사이클로프로필-2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸(27a)의 합성. AcOH(10 mL) 중 5-브로모-N1-사이클로프로필벤젠-1, 2-디아민(22b)(1 g, 4.40 mmol)의 용액에 테트라메톡시메탄(1.20 g, 8.81 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 22b가 완전히 소모되었고 원하는 MS가 검출되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 AcOH를 제거하였다. 잔류물을 H2O(15 mL)로 희석하고 아세트산에틸(25 mL*2)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(15 mL*3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:아세트산에틸)로 정제하여 27a를 수득하였다. [M+1]+ (C11H11BrN2O)에 대해 계산된 MS 질량의 경우 m/z 267.0을 필요로 하고, LCMS로 확인된 m/z는 267.1이다; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.55 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.22 - 7.34 (m, 2H), 4.16 (s, 3H), 3.08 (tt, J = 7.0, 3.6 Hz, 1H), 1.09 - 1.20 (m, 2H), 0.94 - 1.02 (m, 2H).
1-사이클로프로필-2-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸(27b)의 합성. 20℃에서 N2 하에 디옥산(3 mL) 중 6-브로모-1-사이클로프로필-2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸(27a)(100 mg, 374.36 umol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(114.08 mg, 449.23 umol)의 용액에 KOAc(183.70 mg, 1.87 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2(26.28 mg, 37.44 umol)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS는 27b가 완전히 소모되었고 원하는 MS가 검출되었음을 보여주었다. 현탁액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 패드 케이크를 아세트산에틸(5 mL*3)로 세척하였다. 합쳐진 여액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 H2O(10 mL)로 희석하고 아세트산에틸(20 mL*2)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(15 mL*3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하여 27b를 수득하였다. [M+1]+ (C17H23BN2O3)에 대해 계산된 MS 질량의 경우 m/z 315.2를 필요로 하고, LCMS로 확인된 m/z는 315.1이다; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.81 (s, 1H), 7.57 (br d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.36 - 7.44 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.11 (td, J = 7.0, 3.55 Hz, 1H), 1.32 - 1.41 (m, 13H).
1-사이클로프로필-2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-6-올(27c)의 합성. H2O(1.5 mL) 중 1-사이클로프로필-2-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸(27b)(110 mg, 350.11 umol) 및 CH3CN(3 mL)의 혼합물에 N2 하에 탄산암모늄(27.68 mg, 350.11 umol, 28.83 uL) 및 H2O2(79.38 uL, 700.22 umol, 67.27 uL, 30% 순도)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 27b가 완전히 소모되었고 원하는 MS가 검출되었음을 보여주었다. 잔류물을 NaHSO3(30 mL)에 붓고 10분 동안 교반하였다. 수성 상을 아세트산에틸(10 mL*3)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(10 mL*2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 27c를 수득하였다. [M+1]+ (C11H12N2O2)에 대해 계산된 MS 질량의 경우 m/z 205.1을 필요로 하고, LCMS에 의해 확인된 m/z는 205.1이다.
1-사이클로프로필-6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸(27d)의 합성. DMF(3 mL) 중 1-사이클로프로필-2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-6-올(27c)(70 mg, 342.76 umol) 및 1,3-디클로로-2-플루오로-5-니트로-벤젠(79.17 mg, 377.04 umol)의 용액에 K2CO3(71.06 mg, 514.14 umol)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼징하고, 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS 및 TLC는 27c가 완전히 소모되었고 원하는 MS가 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 아세트산에틸(20 mL*2) 및 H2O(5 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(10 mL*3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취-TLC(석유 에테르:아세트산에틸)로 정제하여 27d를 수득하였다. [M+1]+ (C17H13Cl2N3O4)에 대해 계산된 MS 질량의 경우 m/z 394.0을 필요로 하고, LCMS로 확인된 m/z는 394.1이다; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (s, 2H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.01 - 3.10 (m, 1H), 1.04 - 1.14 (m, 2H), 0.90 - 0.97 (m, 2H).
3,5-디클로로-4-((1-사이클로프로필-2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)아닐린(27e)의 합성. EtOH(3 mL) 및 H2O(1 mL) 중 1-사이클로프로필-6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸(27d)(120 mg, 304.41 umol)의 용액에 Fe(85.01 mg, 1.52 mmol) 및 NH4Cl(81.41 mg, 1.52 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 27d가 완전히 소모되었고 원하는 MS가 검출되었음을 보여주었다. 현탁액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 패드 케이크를 EtOH(5 mL*3)로 세척하였다. 합쳐진 여과물을 아세트산에틸(15 mL*2) 및 H2O(5 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(10 mL*3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취-TLC(석유 에테르:아세트산에틸)로 정제하여 27e를 수득하였다. [M+1]+ (C17H15Cl2N3O2)에 대해 계산된 MS 질량의 경우 m/z 364.1을 필요로 하고, LCMS로 확인된 m/z는 364.1이다; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.98 (s, 1H), 7.53 - 7.70 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.73 - 6.81 (m, 3H), 6.64 (br d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 2.97 - 3.05 (m, 3H), 2.86 (s, 2H), 1.07 (br d, J = 5.8 Hz, 2H), 0.91 (br s, 2H).
N-(3,5-디클로로-4-((3-사이클로프로필-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드의 합성(실시예 1). DCM(2 mL) 중 3,5-디클로로-4-((1-사이클로프로필-2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)아닐린(27e)(50 mg, 137.28 umol)의 용액에 TEA(41.67 mg, 411.83 umol, 57.32 uL) 및 5-옥소-4H-1,2,4-옥사디아졸-3-카르보닐 클로라이드(30.58 mg, 205.92 umol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 27e가 완전히 소모되었고 원하는 MS가 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 H2O(1 mL) 및 MeOH(5 mL)로 퀀칭하였다. 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취-HPLC((NH4HCO3) 컬럼: Waters Xbridge BEH C18 100*30 mm*10 um; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-MeCN])로 정제하여 실시예 1을 수득하였다. [M+1]+ (C17H15Cl2N3O2)에 대해 계산된 MS 질량의 경우 m/z 462.0을 필요로 하고, LCMS로 확인된 m/z는 461.9이다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.82 (br s, 1H), 10.65 (s, 1H), 8.10 (s, 2H), 6.91 - 7.26 (m, 3H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 2.81 (br s, 1H), 0.97 (br d, J = 5.4 Hz, 2H), 0.81 (br s, 2H).
실시예 2. 2-(3,5-디클로로-4-((1-사이클로프로필-2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴
(E)-에틸 (2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((1-사이클로프로필-2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)페닐)하이드라조노)아세틸)카르바메이트(28a)의 합성. CH3CN(6 mL) 중 3,5-디클로로-4-((1-사이클로프로필-2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)아닐린(27e)(180 mg, 494.20 umol) 및 에틸(2-시아노아세틸)카르바메이트(84.88 mg, 543.62 umol)의 혼합물에 t-BuONO(101.92 mg, 988.40 umol, 117.56 uL)를 0℃에서 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 27e가 완전히 소모되었고 원하는 MS가 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 진공에서 농축하여 28a를 수득하였다. [M+1]+ (C23H20Cl2N6O5)에 대해 계산된 MS 질량의 경우 m/z 531.1이 필요하고, LCMS로 확인된 m/z는 531.1이다.
2-(3,5-디클로로-4-((1-사이클로프로필-2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴(실시예 2)의 합성. DMA(3 mL) 중 (E)-에틸(2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((1-사이클로프로필-2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)페닐)하이드라조노)아세틸)카르바메이트(28a)(260 mg, 489.32 umol)의 용액에 KOAc(96.04 mg, 978.64 umol)를 첨가하였다. 혼합물을 115℃에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS는 28a가 완전히 소모되었고 원하는 MS가 검출되었음을 보여주었다. 현탁액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 패드 케이크를 MeOH(5 mL*3)로 세척하였다. 합쳐진 여액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취-HPLC((FA) 컬럼: Welch Ultimate C18 150*25 mm*5 um; 이동상: [물(0.2% FA)-ACN])로 정제하여 실시예 2를 수득하였다. [M+1]+ (C21H14Cl2N6O4)에 대해 계산된 MS 질량의 경우 m/z 485.0을 필요로 하고, LCMS로 확인된 m/z는 484.9이다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.82 (s, 2H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.10 (tt, J = 7.0, 3.6 Hz, 1H), 1.01 - 1.07 (m, 2H), 0.85 - 0.90 (m, 2H).
실시예 3. N-(3,5-디클로로-4-((2-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드
5-브로모-N-메틸-2-니트로아닐린(29a)의 합성. CH3CN(25 mL) 중 4-브로모-2-플루오로-1-니트로벤젠(1 g, 4.55 mmol)의 용액에 DIEA(2.94 g, 22.7 mmol, 3.96 mL) 및 메탄아민(1.23 g, 18.3 mmol, HCl)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC는 출발 물질이 완전히 소모되었고 하나의 새로운 스팟이 형성되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 아세트산에틸(25 mL)과 H2O(25 mL) 사이에서 분리시켰다. 유기상을 분리하고, 포화 NaCl(25 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하여 29a를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3Cl) δ 11.25 - 11.44 (m, 1H), 8.04 (br d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.01 - 8.08 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.78 (br d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.63 - 3.71 (m, 1H), 3.07 - 3.13 (m, 1H), 3.01 - 3.05 (m, 3H), 1.46 (d, J = 6.6 Hz, 1 H).
5-브로모-N1-메틸벤젠-1,2-디아민(29b)의 합성. EtOH(30 mL) 및 H2O(10 mL) 중 5-브로모-N-메틸-2-니트로아닐린(29a)(1.05 g, 4.54 mmol)의 용액에 NH4Cl(1.22 g, 22.7 mmol) 및 Fe(1.27 g, 22.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC는 29a가 완전히 소모되었고 하나의 새로운 스팟이 형성되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 아세트산에틸(10 mL*3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 포화 NaCl(5 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하여 29ｂ를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.66 - 6.72 (m, 1H), 6.63 - 6.66 (m, 1H), 6.46 - 6.51 (m, 1H), 2.99 - 3.35 (m, 2H), 2.71 - 2.82 (m, 3H).
6-브로모-2-메톡시-1－메틸-1H-벤조[d]이미다졸(29c)의 합성. AcOH(6 mL) 중 5-브로모-N1-메틸벤젠-1,2-디아민(29b)(400 mg, 1.99 mmol)의 용액에 테트라메톡시메탄(2.17 g, 15.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 29b가 완전히 소모되었고 원하는 MS를 가진 하나의 주요 피크가 검출되었음을 보여주었다. ０℃에서 NaHCO3(30 mL)을 첨가하여 반응 혼합물을 퀀칭한 다음, 아세트산에틸(30 mL*３)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 포화 NaCl(30 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:아세트산에틸)로 정제하여 29c를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29 - 7.37 (m, 1H), 7.15 - 7.24 (m, 2H), 4.10 - 4.15 (m, 3H), 3.43 - 3.49 (m, 3 H).
2-메톡시-1-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸(29d)의 합성. 디옥산(10 mL) 중 6-브로모-2-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸(29c)(330 mg, 1.37 mmol) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)(1.04 g, 4.11 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)2Cl2 (96.1 mg, 136.9 umol) 및 KOAc(1.34 g, 13.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 29c가 완전히 소모되었고 원하는 MS를 가진 하나의 주요 피크가 검출되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 아세트산에틸(30 mL*3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 포화 NaCl(30 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하여 29d를 수득하였다. [M+1]+ (C15H21BN2O3)에 대해 계산된 MS 질량은 m/z 289.2를 필요로 하고, LCMS로 확인된 m/z는 289.2이다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 - 7.61 (m, 2H), 7.45 - 7.49 (m, 1H), 4.12 - 4.16 (m, 3H), 3.48 - 3.52 (m, 3H), 1.17 - 1.23 (m, 12H).
2-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-올(29e)의 합성. CH3CN(5 mL) 중 2-메톡시-1-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸(29d)(240 mg, 1.17 mmol)의 용액에 H2O(2 mL) 중 NH4HCO3(92.11 mg, 1.17 mmol, 95.9 uL) 및 H2O2(264 mg, 2.33 mmol, 224 uL, 30% 순도)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 29d가 완전히 소모되었고 원하는 MS를 가진 하나의 주요 피크가 검출되었음을 보여주었다. Na2S2O3(10 mL)을 첨가하여 반응 혼합물을 퀀칭한 다음, 아세트산에틸(10mL*３)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 포화 NaCl(10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하여 29e를 수득하였다. [M+1]+ (C9H10N2O2)에 대해 계산된 MS 질량의 경우 m/z 179.1을 필요로 하고, LCMS에 의해 확인된 m/z는 179.1이다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.24 - 7.33 (m, 1H), 6.55 - 6.66 (m, 2H), 4.08 - 4.11 (m, 3H), 3.38 - 3.49 (m, 3H), 1.94 - 2.05 (m, 3H), 1.76 - 1.91 (m, 3H).
6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-2-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸(29f)의 합성. DMF(5 mL) 중 2-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-올(29e)(240 mg, 1.35 mmol)의 용액에 K2CO3(279 mg, 2.02 mmol) 및 1,3-디클로로-2-플루오로-5-니트로벤젠(311 mg, 1.48 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 29e가 완전히 소모되었고 원하는 MS를 가진 하나의 주요 피크가 검출되었음을 보여주었다. H2O(5 mL)를 첨가하여 반응 혼합물을 퀀칭하고, 아세트산에틸(10 mL*3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 포화 NaCl(5 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취-TLC(SiO2, 석유 에테르:아세트산에틸)로 정제하여 29f를 수득하였다. [M+1]+ (C15H11Cl2N3O4)에 대해 계산된 MS 질량의 경우 m/z 368.0을 필요로 하고, LCMS로 확인된 m/z는 368.0이다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 - 8.44 (m, 2H), 7.40 - 7.53 (m, 1H), 6.55 - 6.74 (m, 2H), 4.13 - 4.29 (m, 3H), 3.45 - 3.63 (m, 3H).
3,5-디클로로-4-((2-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)아닐린(29g)의 합성. EtOH(3 mL) 중 6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-2-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸(29f)(160 mg, 435 umol)의 용액에 Fe(121 mg, 2.17 mmol) 및 H2O(1 mL) 중 NH4Cl(116 mg, 2.17 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 29f가 완전히 소모되었고 원하는 MS를 가진 하나의 주요 피크가 검출되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 아세트산에틸(10 mL*3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 포화 NaCl(5 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하여 29g를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 - 7.36 (m, 1H), 6.63 - 6.65 (m, 2H), 6.55 - 6.62 (m, 2H), 4.07 - 4.12 (m, 3H), 3.60 - 3.75 (m, 2H), 3.35 - 3.46 (m, 3H).
N-(3,5-디클로로-4-((2-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드의 합성(실시예 3). THF(1 mL) 중 3,5-디클로로-4-((2-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)아닐린(29 g)(10 mg, 29.6 umol)의 용액에 Et3N(15.0 mg, 148 umol, 20.6 uL) 및 5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카르보닐 클로라이드(8.78 mg, 59.2 umol)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 20분 동안 교반하였다. LCMS는 29g가 완전히 소모되었고 원하는 MS를 가진 하나의 주요 피크가 검출되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취-HPLC(HCl 조건; 컬럼: 컬럼: Welch Xtimate C18 150*25 mm*5 um; 이동상: [물(0.04% HCl)-ACN])로 정제하여 실시예 3을 수득하였다. [M+1]+ (C18H13Cl2N5O5)에 대해 계산된 MS 질량의 경우 m/z 450.0을 필요로 하고, LCMS에 의해 확인된 m/z는 449.9이다; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.74 - 7.85 (m, 2H), 7.20 - 7.24 (m, 1H), 6.59 - 6.60 (m, 1H), 6.55 - 6.58 (m, 1H), 4.03 - 4.06 (m, 3H), 3.33 - 3.37 (m, 3H).
실시예 4. N-(3,5-디클로로-4-((3-이소프로필-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드
6-브로모-1-이소프로필-2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸(30a)의 합성. AcOH(5 mL) 중 5-브로모-N1-이소프로필벤젠-1,2-디아민(20b)(400 mg, 1.75 mmol)의 용액에 테트라메톡시메탄(1.90 g, 13.97 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 20b가 완전히 소모되었고 원하는 질량을 가진 하나의 주요 피크가 검출되었음을 보여주었다. ０℃에서 NaHCO3 30 mL을 첨가하여 반응 혼합물을 퀀칭한　다음, 아세트산에틸(30 mL* 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 포화 NaCl(30　mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:아세트산에틸)로 정제하여 30a를 수득하였다. [M+1]+ (C11H13BrN2O)에 대해 계산된 MS 질량은 m/z 269.0를 필요로 하고, LCMS로 확인된 m/z는 269.0이다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 - 7.53 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 4.52 - 4.71 (m, 1H), 4.20 (s, 3H), 1.50 - 1.60 (m, 6H).
1-이소프로필-2-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸(30b)의 합성. 디옥산(15 mL) 중 6-브로모-1-이소프로필-2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸(30a)(320 mg, 1.19 mmol) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)(905.78 mg, 3.57 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)2Cl2(83.45 mg, 118.90 umol) 및 KOAc(1.17 g, 11.89 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. LC-MS는 30a가 완전히 소모되었고 원하는 질량을 가진 하나의 주요 피크가 검출되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 여과한 다음, 여액에 30 mL의 H2O를 첨가하였다. 수성 상을 아세트산에틸(30 mL*3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 포화 NaCl(30 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하여 30ｂ를 수득하였다. [M+1]+ (C17H25BN2O3)에 대해 계산된 MS 질량은 m/z 317.2를 필요로 하고, LCMS로 확인된 m/z는 317.1이다.
1-이소프로필-2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-6-올(30c)의 합성. H2O(2 mL) 중 1-이소프로필-2-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸(30b)(375 mg, 1.19 mmol)의 용액에 CH3CN(5 mL) 중 NH4HCO3(93.76 mg, 1.19 mmol, 97.67 uL) 및 H2O2(268.89 mg, 2.37 mmol, 227.88 uL, 30% 순도)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 30b가 완전히 소모되었고 원하는 질량을 가진 하나의 주요 피크가 검출되었음을 보여주었다. Na2S2O3(10 mL)을 첨가하여 반응 혼합물을 퀀칭한 다음, 아세트산에틸(10mL*３)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 포화 NaCl(10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하여 30c를 수득하였다. [M+1]+ (C11H14N2O2)에 대해 계산된 MS 질량의 경우 m/z 207.1이 필요하고, LCMS에 의해 확인된 m/z는 207.1이다.
6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-1-이소프로필-2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸(30d)의 합성. DMF(1 mL) 중 1-이소프로필-2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-6-올(30c)(244 mg, 1.18 mmol)의 용액에 K2CO3(245.26 mg, 1.77 mmol) 및 1,3-디클로로-2-플루오로-5-니트로벤젠(273.28 mg, 1.30 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 30c가 완전히 소모되었고 원하는 질량을 가진 하나의 주요 피크가 검출되었음을 보여주었다. H2O(5 mL) 를 첨가하여 반응 혼합물을 퀀칭하고, 아세트산에틸(10 mL*3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 포화 NaCl(5 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취-TLC(SiO2, 석유 에테르:아세트산에틸)로 정제하여 30d를 수득하였다. [M+1]+ (C17H15Cl2N3O4)에 대해 계산된 MS 질량은 m/z 396.0을 필요로 하며, LCMS로 확인된 m/z는 396.1이다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 - 8.38 (m, 2H), 7.39 - 7.44 (m, 1H), 6.86 - 6.89 (m, 1H), 6.52 - 6.56 (m, 1H), 4.51 - 4.60 (m, 1H), 4.16 - 4.19 (m, 3H), 1.50 - 1.55 (m, 6H).
3,5-디클로로-4-((1-이소프로필-2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)아닐린(30e)의 합성. EtOH(3 mL) 중 6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-1-이소프로필-2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸(30d)(150 mg, 378.57 umol)의 용액에 H2O(1 mL) 중 Fe(105.71 mg, 1.89 mmol) 및 NH4Cl(101.25 mg, 1.89 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC로 표시된 30d는 완전히 소모되었다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 아세트산에틸(10 mL*3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 포화 NaCl(5 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하여 30e를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.41 (m, 1H), 6.83 - 6.86 (m, 1H), 6.70 - 6.73 (m, 1H), 6.57 - 6.62 (m, 1H), 4.51 - 4.58 (m, 1H), 4.14 - 4.18 (m, 2H), 3.74 - 3.77 (m, 1H), 1.49 - 1.54 (m, 6H), 1.24 - 1.29 (m, 2H).
N-(3,5-디클로로-4-((3-이소프로필-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드의 합성(실시예 4). DCM(0.5 mL) 중 3,5-디클로로-4-((1-이소프로필-2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)아닐린(30e)(30 mg, 81.91 umol) 용액에 TEA(24.87 mg, 245.73 umol, 34.20 uL) 및 5-옥소-4H-1,2,4-옥사디아졸-3-카르보닐 클로라이드(18.25 mg, 122.87 umol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 30e가 완전히 소모되었고 원하는 MS 흔적이 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 2시간 동안 추가로 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 MeOH(5 mL)로 퀀칭하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취-HPLC((FA) 컬럼: Welch Xtimate C18 150*25 mm*5 um;; 이동상: [물(0.2% FA)-ACN])로 정제하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 분취-TLC(SiO2, 석유 에테르:아세트산에틸)로 정제하여 실시예 4를 수득하였다. [M+1]+ (C19H15Cl2N5O5)에 대해 계산된 MS 질량의 경우 m/z 464.0을 필요로 하고, LCMS로 확인된 m/z는 464.0이다; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.96 (s, 2H), 6.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 4.61 (dq, J = 14.0, 6.8 Hz, 1H), 1.48 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
실시예 5. 2-(3,5-디클로로-4-((3-이소프로필-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴
(E)-에틸 (2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((1-이소프로필-2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)페닐)하이드라조노)아세틸)카르바메이트(31a)의 합성. HOAc(2 mL) 및 H2O(1 mL) 중 3,5-디클로로-4-((1-이소프로필-2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)아닐린(30e)(35 mg, 95.57 umol)의 용액에 에틸(2-시아노아세틸)카르바메이트(16.86 mg, 107.99 umol)를 0℃에서 첨가하였다. 다음으로, HCl(1 M, 23.89 uL)을 2~4℃에서 적가한 다음, 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. H2O(0.05 mL) 중 NaNO2(8.57 mg, 124.24 umol)의 용액을 0℃에서 반응 혼합물에 적가하였다. 그런 다음, 혼합물을 0℃에서 6시간 동안 교반하였다. LCMS는 30e가 완전히 소모되었고 원하는 질량을 가진 하나의 주요 피크가 검출되었음을 보여주었다. H2O(5 mL)를 첨가하여 반응 혼합물을 퀀칭하고, 아세트산에틸(10 mL*3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(5 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 31a를 수득하였다. [M+1]+ (C23H22Cl2N6O5)에 대하여 계산된 MS 질량의 경우 m/z 533.1을 필요로 하고, LCMS로 확인된 m/z는 533.1이다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.03 - 11.06 (m, 1H), 7.35 - 7.38 (m, 1H), 7.02 - 7.03 (m, 1H), 6.56 - 6.60 (m, 1H), 4.23 - 4.26 (m, 2H), 4.18 - 4.20 (m, 2H), 4.15 - 4.17 (m, 2H), 1.45 - 1.51 (m, 6 H).
2-(3,5-디클로로-4-((3-이소프로필-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴(실시예 5)의 합성. DMA(1 mL) 중 (E)-에틸(2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((1-이소프로필-2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)페닐)하이드라조노)아세틸)카르바메이트(31a)(20 mg, 37.50 umol)의 용액에 KOAc(7.36 mg, 75.00 umol)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 6시간 동안 교반하였다. LCMS는 31a가 완전히 소모되었고 원하는 질량을 가진 하나의 주요 피크가 검출되었음을 보여주었다. H2O(5 mL) 를 첨가하여 반응 혼합물을 퀀칭하고, 아세트산에틸(10 mL*3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(5 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 분취-HPLC(컬럼: Welch Xtimate C18 150*25 mm*5 um; 이동상: [물 (0.2% FA)-ACN])로 정제하여 실시예 5를 수득하였다. [M+H]+ (C20H14Cl2N6O4)에 대해 계산된 MS 질량의 경우 m/z 473.0이 필요하고, MS로 확인된 m/z는 473.1이다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.76 (s, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.25 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 4.53 (dt, J = 13.8, 7.0 Hz, 1H), 2.67 - 2.84 (m, 1H), 2.52 - 2.57 (m, 3H), 1.41 (d, J = 7.0 Hz, 6 H).
실시예 6. N-(3,5-디클로로-4-((1-이소프로필-2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드
N-(3,5-디클로로-4-((1-이소프로필-2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드의 합성(실시예 6). DCM(0.5 mL) 중 3,5-디클로로-4-((1-이소프로필-2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)아닐린(30e)(30 mg, 81.91 umol) 용액에 TEA(24.87 mg, 245.73 umol, 34.20 uL) 및 5-옥소-4H-1,2,4-옥사디아졸-3-카르보닐 클로라이드(18.25 mg, 122.87 umol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 30e가 완전히 소모되었고 원하는 MS가 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 NaHCO3(10 mL)로 퀀칭하고 DCM(10 mL*2)으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(10 mL*3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취-HPLC((FA) 컬럼: Phenomenex Luna C18 200*40 mm*10 um; 이동상: [물 (0.2% FA)-ACN])로 정제하여 실시예 6을 수득하였다. [M+1]+ (C20H17Cl2N5O5)에 대해 계산된 MS 질량의 경우 m/z 478.1을 필요로 하고, LCMS로 확인된 m/z는 477.9이다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.49 (br s, 1H), 8.14 (s, 2H), 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8.62, 1.65 Hz, 1H), 4.61 (dt, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 7. N-(3,5-디클로로-4-((1-사이클로프로필-2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드
N-(3,5-디클로로-4-((1-사이클로프로필-2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드의 합성(실시예 7). DCM(0.5 mL) 중 3,5-디클로로-4-((1-사이클로프로필-2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)아닐린(27e)(20 mg, 54.91 umol)의 용액에 TEA(16.67 mg, 164.73 umol, 22.93 uL) 및 5-옥소-4H-1,2,4-옥사디아졸-3-카르보닐 클로라이드(12.23 mg, 82.37 umol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. LCMS 및 HPLC는 27e가 완전히 소모되었고 원하는 MS가 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 NaHCO3(10 mL)으로 퀀칭하고 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(15 mL*2)으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(10 mL*3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취-HPLC((NH4HCO3) 컬럼: Waters Xbridge BEH C18 100*25 mm*5 um; 이동상: [물 (10 mM NH4HCO3)-ACN])로 정제하여 실시예 7을 수득하였다. [M+1]+ (C20H15Cl2N5O5)에 대해 계산된 MS 질량의 경우 m/z 476.0을 필요로 하고, LCMS로 확인된 m/z는 475.9이다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.59 (br s, 1H), 8.14 (s, 2H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.08 (tt, J = 7.0, 3.6 Hz, 1H), 1.00 - 1.10 (m, 2H), 0.82 - 0.90 (m, 2H).
실시예 8. 2-(3,5-디클로로-4-((3-사이클로프로필-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴
2-(3,5-디클로로-4-((3-사이클로프로필-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴(실시예 8)의 합성. DCM(3 mL) 중 2-(3,5-디클로로-4-((1-사이클로프로필-2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴(실시예 2)(10 mg, 20.61 umol)의 용액에 BCl3(1 M, 41.21 uL)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 32시간 동안 교반하였다. LCMS는 실시예2가 완전히 소모되었고 원하는 MS가 확인되었음을 보여주었다. 혼합물을 MeOH(2 mL)로 퀀칭하고 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취-HPLC((FA) 컬럼: Phenomenex Luna C18 200*40 mm*10 um; 이동상: [물 (0.2% FA)-ACN])로 정제하여 실시예 8을 수득하였다. [M+1]+ (C20H12Cl2N6O4)에 대해 계산된 MS 질량의 경우 m/z 471.0을 필요로 하고, LCMS로 확인된 m/z는 470.9이다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.69 (s, 1H), 7.81 (s, 2H), 6.82 - 6.87 (m, 2H), 6.31 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 2.83 (tt, J = 7.0, 3.6 Hz, 1H), 0.95 - 1.01 (m, 2H), 0.80 - 0.86 (m, 2H).
실시예 9. N-(4-((1-(터트-부틸)-2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-3,5-디클로로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드
6-브로모-1-(터트-부틸)-2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸(41a)의 합성. HOAc(5 mL) 중 5-브로모-N1-(터트-부틸)벤젠-1,2-디아민(37b)(1 g, 4.11 mmol)의 용액에 C(OCH3)4(2.24 g, 16.45 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC 및 LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 20℃에서 NaHCO3(50 mL) 수용액을 첨가하여 반응 혼합물을 퀀칭한 다음, 아세트산에틸(10 mL*2)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(15 mL*2)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:아세트산에틸)로 정제하여 41a를 수득하였다. [M+1]+ (C12H15BrN2O))에 대해 계산된 MS 질량의 경우 m/z 283.0,을 필요로 하고, LCMS로 확인된 m/z는 283.0이다.
1-(터트-부틸)-2-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸(41b)의 합성. 디옥산(3 mL) 중 6-브로모-1-(터트-부틸)-2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸(41a)(700 mg, 2.47 mmol), KOAc(1.21 g, 12.36 mmol), BPD(1.88 g, 7.42 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2(173.51 mg, 247.21 umol)의 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징한 다음, 혼합물을 110℃에서 N2 분위기 하에 16시간 동안 교반하였다. TLC 및 LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 디옥산을 제거하였다. 잔류물을 물(40 mL)로 희석하고 아세트산에틸(20 mL * 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(15 mL*2)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:아세트산에틸)로 정제하여 41b를 수득하였다. [M+1]+(C18H27BN2O3)에 대해 계산된 MS 질량의 경우 m/z 331.2를 필요로 하고, LCMS로 확인된 m/z는 331.2이다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 7.59 - 7.64 (m, 1H), 7.51 - 7.55 (m, 1H), 4.19 (s, 3H), 1.79 - 1.83 (m, 9H), 1.36 (s, 12H).
1-(터트-부틸)-2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-6-올(41c)의 합성. ACN(10 mL) 중 1-(터트-부틸)-2-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸(41b)(440 mg, 1.33 mmol)의 용액에, 20℃에서 H2O(5 mL) 중 NH4HCO3(105.34 mg, 1.33 mmol, 109.73 uL)의 용액을 첨가하였다. 그런 다음, H2O2(302.10 mg, 2.66 mmol, 256.02 uL, 30% 순도)를 20℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 1 시간 동안 교반하였다. TLC는 41b가 완전히 소모되었고 하나의 새로운 스팟이 형성되었음을 나타냈다. 혼합물을 NaHSO3(10 mL)의 포화 용액에 붓고 10분 동안 교반하였다. 수성 상을 아세트산에틸(15 mL*3)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 41c를 수득하였다. [M+1]+ (C12H16N2O2)에 대해 계산된 MS 질량의 경우 m/z 221.1을 필요로 하고, LCMS로 확인된 m/z는 221.1이다.
1-(터트-부틸)-6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸(41d)의 합성. DMF(20 mL) 중 1-(터트-부틸)-2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-6-올(41c)(340 mg, 1.54 mmol) 및 1,3-디클로로-2-플루오로-5-니트로-벤젠(356.55 mg, 1.70 mmol)의 용액에 K2CO3(320.01 mg, 2.32 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC는 41c가 완전히 소모되었고 하나의 새로운 스팟이 형성되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고 아세트산에틸(20 mL*2)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:아세트산에틸)로 정제하여 41d를 수득하였다. [M+1]+ (C18H17Cl2N3O4)에 대해 계산된 MS 질량의 경우 m/z 410.0을 필요로 하고, LCMS로 확인된 m/z는 410.0이다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (s, 2H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H), 1.75 (s, 9H).
4-((1-(터트-부틸)-2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-3,5-디클로로아닐린(41e)의 합성. EtOH(10 mL) 중 1-(터트-부틸)-6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸(41d)(200 mg, 487.51 umol)의 용액에 Fe(136.12 mg, 2.44 mmol)를 첨가한 다음, H2O(4 mL) 중 NH4Cl(130.39 mg, 2.44 mmol)의 용액을 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC 및 LCMS는 41d가 완전히 소모되었고 하나의 새로운 스팟이 형성되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 EtOH를 제거하였다. 잔류물을 물(5 mL)로 희석하고 아세트산에틸(15 mL*2)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(10 mL*2)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취-TLC(SiO2, 석유 에테르:아세트산에틸)로 정제하여 41e를 수득하였다. [M+1]+ (C18H19Cl2N3O2)에 대해 계산된 MS 질량의 경우 m/z 380.1을 필요로 하고, LCMS에 의해 확인된 m/z는 380.0이다.
N-(4-((1-(터트-부틸)-2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-3,5-디클로로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드의 합성(실시예 9). THF(3 mL) 중 4-((1-(터트-부틸)-2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-3,5-디클로로아닐린(41e)(30 mg, 78.89 umol), 5-옥소-4H-1,2,4-옥사디아졸-3-카르보닐 클로라이드(58.58 mg, 394.46 umol) 및 TEA(39.92 mg, 394.46 umol, 54.90 uL) 의 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼징하였다. 그런 다음, 혼합물을 N2 분위기 하에 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC 및 LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고 아세트산에틸(10 mL*3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(10 mL*2)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취-HPLC(컬럼: Waters Xbridge BEH C18 100*30 mm*10 um; 이동상: [물 (10 mM NH4HCO3)-ACN])으로 정제하여 실시예9를 수득하였다. [M+1]+ (C21H19Cl2N5O5)에 대해 계산된 MS 질량의 경우 m/z 492.10을 필요로 하고, LCMS로 확인된 m/z는 492.1이다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 - 10.95 (m, 1H), 8.06 - 8.12 (m, 2H), 7.25 - 7.31 (m, 1H), 7.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 2.3, 8.7 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 1.66 (s, 9H).
실시예 10. N-(4-((3-(터트-부틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)-3,5-디클로로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드
N-(4-((3-(터트-부틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)-3,5-디클로로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드의 합성(실시예 10). MeOH(2 mL) 중 N-(4-((1-(터트-부틸)-2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-3,5-디클로로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드(실시예 9)(15 mg, 30.47 umol)의 용액에 농축 HCl(0.2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 MeOH를 제거하였다. 잔류물을 물(10 mL)로 희석하고 아세트산에틸(10 mL*3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취-HPLC(컬럼: Waters Xbridge BEH C18 100*25 mm*5 um; 이동상: [물 (10 mM NH4HCO3)-ACN])로 정제하여 실시예 10을 수득하였다. [M+1]+ (C20H17Cl2N5O5)에 대해 계산된 MS 질량의 경우 m/z 478.1을 필요로 하고, LCMS로 확인된 m/z는 478.1이다; ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.03 - 12.06 (m, 1H), 8.25 - 8.36 (m, 3H), 8.09 - 8.14 (m, 1H), 8.02 - 8.07 (m, 3H), 7.94 - 7.99 (m, 2H), 7.85 (m, 1H).
실시예 11. N-(3,5-디클로로-4-((2-메톡시-1-(1-메틸사이클로프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드
6-브로모-2-메톡시-1-(1-메틸사이클로프로필)-1H-벤조[d]이미다졸(45a)의 합성. AcOH(5 mL) 중 5-브로모-N1-(1-메틸사이클로프로필)벤젠-1,2-디아민(43b)(200 mg, 829.44 umol)의 용액에 테트라메톡시메탄(225.85 mg, 1.66 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS 및 TLC는 43b가 완전히 소모되었고 하나의 새로운 스팟이 형성되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 AcOH를 제거하였다. 잔류물을 H2O(10 mL)로 희석하고 아세트산에틸(30 mL*2)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(15 mL*3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 분취-TLC(석유 에테르:아세트산에틸)로 정제하여 45a를 수득하였다. [M+1]+ (C12H13BrN2O)에 대해 계산된 MS 질량의 경우 m/z 281.0을 필요로 하고, LCMS로 확인된 m/z는 281.0이다; 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.01 - 1.19 (m, 4H), 1.45 - 1.50 (m, 3H), 4.15 - 4.19 (m, 3H), 7.24 - 7.33 (m, 2H), 7.53 - 7.58 (m, 1H).
2-메톡시-1-(1-메틸사이클로프로필)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸(45b)의 합성. 디옥산(5 mL) 중 6-브로모-2-메톡시-1-(1-메틸사이클로프로필)-1H-벤조[d]이미다졸 (45a)(210 mg, 746.94 umol) 및 BPD(569.03 mg, 2.24 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)2Cl2(52.43 mg, 74.69 umol) 및 KOAc(733.06 mg, 7.47 mmol)를 20℃에서 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. TLC 및 LCMS는 45a가 완전히 소모되었고 원하는 MS가 검출되었음을 보여주었다. 현탁액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 패드 케이크를 아세트산에틸(10 mL*3)로 세척하였다. 합쳐진 여액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 H2O(10 mL)로 희석하고 아세트산에틸(30 mL*2)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(15 mL*3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취-TLC(석유 에테르:아세트산에틸)로 정제하여 45b를 수득하였다. [M+1]+ (C18H25BN2O3)에 대해 계산된 MS 질량의 경우 m/z 329.2를 필요로 하고, LCMS로 확인된 m/z는 329.1이다; 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.05 - 1.11 (m, 2H), 1.17 - 1.22 (m, 13H), 1.23 - 1.26 (m, 2H), 1.35 - 1.40 (m, 14H), 1.48 - 1.52 (m, 4H), 4.19 (s, 3H), 4.76 - 4.94 (m, 1H), 7.39 - 7.43 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.55 - 7.59 (m, 1H), 7.80 - 7.82 (m, 1H).
2-메톡시-1-(1-메틸사이클로프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-6-올(45c)의 합성. H2O (1.5 mL) 및 CH3CN(3 mL) 중 2-메톡시-1-(1-메틸사이클로프로필)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸(45b)(205 mg, 624.59 umol)의 혼합물에 탄산암모늄(49.38 mg, 624.59 umol, 51.43 uL) 및 H2O2(141.62 mg, 1.25 mmol, 120.01 uL, 30% 순도)를 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 45b가 완전히 소모되었고 원하는 MS가 검출되었음을 보여주었다. 잔류물을 NaHSO3 용액(30 mL)에 붓고 10분 동안 교반하였다. 수성 상을 아세트산에틸(15 mL*3)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(10 mL*2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 45c를 수득하였다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. [M+1]+ (C12H14N2O2)에 대해 계산된 MS 질량의 경우 m/z 219.1를 필요로 하고, LCMS로 확인된 m/z는 219.0이다; 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 8.6, 2.32 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.11 - 1.17 (m, 3H), 0.98 - 1.04 (m, 2H).
6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-2-메톡시-1-(1-메틸사이클로프로필)-1H-벤조[d]이미다졸(45d)의 합성. DMF(3 mL) 중 2-메톡시-1-(1-메틸사이클로프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-6-올(45c)(170 mg, 778.92 umol) 및 1, 3-디클로로-2-플루오로-5-니트로-벤젠(179.92 mg, 856.81 umol)의 용액에 K2CO3(161.48 mg, 1.17 mmol)을 N2 하에 20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC 및 LCMS는 45c가 완전히 소모되었고 원하는 MS가 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 아세트산에틸(30 mL*2) 및 H2O(10 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(10 mL*3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 분취-TLC(석유 에테르:아세트산에틸)로 정제하여 45d를 수득하였다. [M+1]+ (C18H15Cl2N3O4)에 대해 계산된 MS 질량의 경우 m/z 408.0을 필요로 하고, LCMS로 확인된 m/z는 408.0이다; ; 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 - 8.46 (m, 1H), 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 4.15 - 4.18 (m, 2H), 2.98 - 3.00 (m, 1H), 2.85 - 2.87 (m, 1H), 1.44 - 1.47 (m, 2H), 1.19 - 1.21 (m, 3H).
3,5-디클로로-4-((2-메톡시-1-(1-메틸사이클로프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)아닐린(45e)의 합성. EtOH(5 mL) 및 H2O(1 mL) 중-6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-2-메톡시-1-(1-메틸사이클로프로필)-1H-벤조[d]이미다졸 (45d)(170 mg, 416.43 umol)의 용액에 Fe(116.29 mg, 2.08 mmol) 및 NH4Cl(111.37 mg, 2.08 mmol)을 25℃에서 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 45d가 완전히 소모되었고 원하는 MS가 검출되었음을 보여주었다. 현탁액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 패드 케이크를 EtOH(10 mL*3)로 세척하였다. 합쳐진 여과물을 아세트산에틸(30 mL*2) 및 H2O(10 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(10 mL*3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 45e를 수득하였다. 고형분을 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. [M+1]+ (C18H17Cl2N3O2)에 대해 계산된 MS 질량의 경우 m/z 378.1을 필요로 하고, LCMS로 확인된 m/z는 378.1이다; 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.26 - 7.30 (m, 1H), 6.74 - 6.81 (m, 2H), 4.06 - 4.17 (m, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.24 (s, 1H), 1.05 - 1.13 (m, 2H), 0.93 - 1.00 (m, 2H).
N-(3,5-디클로로-4-((2-메톡시-1-(1-메틸사이클로프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드의 합성(실시예 11). THF(4 mL) 중 3,5-디클로로-4- ((2-메톡시-1-(1-메틸사이클로프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)아닐린(45e)(40 mg, 105.75 umol) 및 5-옥소-4H-1,2,4-옥사디아졸-3-카르보닐 클로라이드(47.11 mg, 317.25 umol)의 용액에 TEA(32.10 mg, 317.25 umol, 44.16 uL)를 25℃에서 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 45e가 완전히 소모되었고 원하는 MS가 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 MeOH(5 mL*3)로 퀀칭하고 25℃에서 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취-HPLC((FA) 컬럼: Welch Xtimate C18 150*25 mm*5 um; 이동상: [물(0.2% FA)-ACN])로 정제하였다. 그리고 수득한 용액을 NaHCO3(5 mL)로 희석하고 아세트산에틸(15 mL*2)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(5 mL*3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하여 실시예 11을 수득하였다. [M+1]+ (C21H17Cl2N5O5)에 대해 계산된 MS 질량의 경우 m/z 490.1을 필요로 하고, LCMS로 확인된 m/z는 489.9이다; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ10.45 - 10.55 (m, 1H), 8.11 - 8.23 (m, 2H), 7.23 - 7.34 (m, 1H), 6.82 - 6.96 (m, 1H), 6.45 - 6.55 (m, 1H), 4.05 - 4.11 (m, 3H), 1.38 (s, 3H), 0.94 - 1.09 (m, 4H).
실시예 12. 2-(3,5-디클로로-4-((2-메톡시-1-(1-메틸사이클로프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴
(E)-에틸 (2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((2-메톡시-1-(1-메틸사이클로프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)페닐)하이드라조노)아세틸)카르바메이트 (46a)의 합성. CH3CN(1 mL) 중 3,5-디클로로-4- ((2-메톡시-1-(1-메틸사이클로프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)아닐린(45e)(10 mg, 26.44 umol) 및 에틸 N-(2-시아노아세틸)카르바메이트(12.38 mg, 79.31 umol)의 혼합물에 t-BuONO(8.18 mg, 79.31 umol, 9.43 uL)를 0℃에서 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 45e가 완전히 소모되었고 원하는 MS가 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 MeOH(15 mL)로 퀀칭하고 진공에서 농축하여 46a를 수득하였다. 고형분을 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. [M+1]+ (C24H22Cl2N6O5)에 대해 계산된 MS 질량의 경우 m/z 545.1를 필요로하고, LCMS로 확인된 m/z는 545.1이다.
2-(3,5-디클로로-4-((2-메톡시-1-(1-메틸사이클로프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴의 합성(실시예 12). DMA(2 mL) 중 (E)-에틸(2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((2-메톡시-1-(1-메틸사이클로프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)페닐)하이드라조노)아세틸)카르바메이트 (46a)(14 mg, 25.67 umol) 용액에 KOAc(5.04 mg, 51.34 umol)를 첨가하였다. 혼합물을 115℃에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS는 46a가 완전히 소모되었고 원하는 MS가 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 MeOH(15 mL)로 희석하고 진공에서 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 분취-HPLC((FA) 컬럼: Xtimate C18 100*30 mm*3 um; 이동상: [물(0.2% FA)-ACN])로 정제하였다. 수득한 용액을 NaHCO3(5 mL)로 희석하고 아세트산에틸(15 mL*2)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(5 mL*3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하여 실시예 12를 수득하였다. [M+1]+ (C22H16Cl2N6O4)에 대해 계산된 MS 질량의 경우 m/z 499.1을 필요로 하고, LCMS로 확인된 m/z는 498.9이다; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.80 - 7.86 (m, 2H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.94 - 6.99 (m, 1H), 6.46 - 6.53 (m, 1H), 4.05 - 4.13 (m, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.03 - 1.08 (m, 2H), 0.98 - 1.02 (m, 2H).
실시예 13. N-(3,5-디클로로-4-((3-(1-메틸사이클로프로필)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드
N-(3,5-디클로로-4-((3-(1-메틸사이클로프로필)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드의 합성(실시예 13). THF(3 mL) 중 3,5-디클로로-4- ((2-메톡시-1-(1-메틸사이클로프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)아닐린(45e)(30 mg, 79.31 umol) 및 5-옥소-4H-1, 2, 4-옥사디아졸-3-카르보닐 클로라이드(35.33 mg, 237.94 umol)의 용액에 TEA(24.08 mg, 237.94 umol, 33.12 uL)를 25℃에서 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 45e가 완전히 소모되었고 원하는 MS가 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 MeOH(15 mL)로 퀀칭하고 25℃에서 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 분취-HPLC((FA) 컬럼: Welch Xtimate C18 150*25 mm*5 um; 이동상: [물 (0.2% FA)-ACN])로 정제하여 실시예 13을 수득하였다. [M+1]+ (C20H15Cl2N5O5)에 대해 계산된 MS 질량의 경우 m/z 476.0을 필요로 하고, LCMS로 확인된 m/z는 475.9이다; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ11.24 - 11.34 (m, 1H), 10.59 - 10.68 (m, 1H), 8.05 (s, 2H), 6.78 - 6.85 (m, 2H), 6.27 (dd, J = 8.50, 2.51 Hz, 1H), 1.35 (s, 3H), 0.88 - 0.98 (m, 4H).
실시예 14. 2-(3,5-디클로로-4-((3-(1-메틸사이클로프로필)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴
2-(3,5-디클로로-4-((3-(1-메틸사이클로프로필)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴의 합성(실시예 14). DCM(2 mL) 중 2-(3,5-디클로로-4-((2-메톡시-1-(1-메틸사이클로프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴(실시예 12)(28 mg, 56.08 umol)의 용액에 BCl3/DCM(1 M, 112.16 ul, 112.16 umol)을 첨가하였다. 혼합물을 40
Figure pct00097
에서 32시간 동안 교반하였다. LCMS 및 HPLC는 실시예 12가 완전히 소모되었고 원하는 MS가 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 MeOH(5 mL*3)로 퀀칭한 다음, 혼합물을 진공에서 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 분취-HPLC(컬럼: Welch Xtimate C18 150*25 mm*5 um; 이동상: [물 (0.2% FA)-ACN])로 정제하여 실시예 14를 수득하였다. [M+1]+ (C21H14Cl2N6O4)에 대해 계산된 MS 질량의 경우 m/z 485.0을 필요로 하고, LCMS로 확인된 m/z는 485.0이다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.65 - 10.69 (m, 1H), 7.79 - 7.83 (m, 2H), 6.82 - 6.89 (m, 2H), 6.23 - 6.29 (m, 1H), 1.34 - 1.39 (m, 3H), 0.95 - 1.01 (m, 2H), 0.89 - 0.95 (m, 2H).
실시예 15. 2-(4-((1-(터트-부틸)-2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-3,5-디클로로페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴
(E)-에틸 (2-(2-(4-((1-(터트-부틸)-2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-3,5-디클로로페닐)하이드라조노)-2-시아노아세틸)카르바메이트(49a)의 합성. HOAc(3 mL) 및 H2O(1.5 mL) 중 4-((1-(터트-부틸)-2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-3,5-디클로로아닐린(41e)(50 mg, 131.49 umol)의 용액에 에틸(2-시아노아세틸)카르바메이트(102.65 mg, 657.43 umol)를 첨가하였다. 그런 다음, HCl(1 M, 32.87 uL)을 2~4℃에서 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. H2O(1.5 mL) 중 NaNO2(11.79 mg, 170.93 umol)의 용액을 0℃에서 반응 혼합물에 적가하였다. 혼합물 중의 고형분을 완전히 소모하였다. 그런 다음, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 41e가 완전히 소모되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 물 (5 mL)에 첨가하고 여과하였다. 필터 케이크를 MeOH(10 mL)로 희석하고 감압 하에 농축하여 49a를 수득하였다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. [M+H]+ (C24H24Cl2N6O5)에 대해 계산된 MS 질량의 경우 m/z 547.1을 필요로 하고, LCMS로 확인된 m/z 547.1이다.
2-(4-((1-(터트-부틸)-2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-3,5-디클로로페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴의 합성(실시예 15). DMA(5 mL) 중 (E)-에틸 (2-(2-(4-((1-(터트-부틸)-2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-3,5-디클로로페닐)하이드라조노)-2-시아노아세틸)카르바메이트(49a)(50 mg, 91.34 umol)의 용액에 KOAc(17.93 mg, 182.69 umol)를 첨가하였다. 혼합물을 115℃에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS는 49a가 완전히 소모되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 물(5 mL)로 희석하고 아세트산에틸(10 mL*3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 분취-HPLC(컬럼: Xtimate C18 100*30 mm*3 um; 이동상: [물 (0.2% FA)-ACN])로 정제하여 실시예 15를 수득하였다. [M+H]+ (C22H18Cl2N6O4)에 대해 계산된 MS 질량의 경우 m/z, 501.1을 필요로 하고, LCMS로 확인된 m/z는 501.0이다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.81 (s, 2H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.33 (s, 72H), 1.66 - 1.70 (m, 9H).
실시예 16. 2-(4-((3-(터트-부틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)-3,5-디클로로페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴
2-(4-((3-(터트-부틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)-3,5-디클로로페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴의 합성(실시예 16). DCM(3 mL) 중 2-(4-((1-(터트-부틸)-2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)-3,5-디클로로페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴(실시예 15)(10 mg, 19.95 umol)의 혼합물에 BCl3(4.67 mg, 39.89 umol, 5.19 uL),첨가한 다음, 탈기하고, N2 로 3회 퍼징한 후에 혼합물을 40℃에서 24시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었고, 원하는 MS가 검출되었음을 보여주었다. 20℃에서 MeOH(2 mL)를 첨가하여 반응 혼합물을 퀀칭한 다음, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취-HPLC(컬럼: Waters Xbridge BEH C18 100*30 mm*10 um; 이동상: [물 (10 mM NH4HCO3)-ACN])으로 정제하여 실시예 16을 수득하였다. [M+1]+ (C21H16Cl2N6O4)에 대해 계산된 MS 질량의 경우 m/z 487.1을 필요로 하고, LCMS로 확인된 m/z는 487.0이다; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.77 (s, 2H), 7.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz,1H), 1.73 - 1.77 (m, 9H).
실시예 17. N-(3,5-디클로로-4-((3-(1-(디플루오로메틸)사이클로프로필)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드
6-브로모-1-(1-(디플루오로메틸)사이클로프로필)-2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸(57a)의 합성. AcOH(3 mL) 중 5-브로모-N1-(1-(디플루오로메틸)사이클로프로필)벤젠-1,2-디아민(55d)(122 mg, 440.26 umol)의 용액에 테트라메톡시메탄(239.77 mg, 1.76 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC 및 LCMS는 55d가 완전히 소모되었고 원하는 MS가 검출되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 AcOH를 제거하였다. 잔류물을 포화 NaHCO3(10 mL)로 희석하고 EtOAc(10 mL*2)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취-TLC(SiO2, 석유 에테르:아세트산에틸)로 정제하여 57a를 수득하였다. [M+1]+ (C12H11BrF2N2O)에 대해 계산된 MS 질량의 경우 m/z 317.0을 필요로 하고, LCMS로 확인된 m/z는 317.1이다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 6.02 - 5.71 (m, 1H), 4.21 (s, 3H), 1.63 - 1.55 (m, 3H), 1.54 - 1.49 (m, 2H), 1.32 (br s, 2H).
1-(1-(디플루오로메틸)사이클로프로필)-2-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보-올란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸(57b)의 합성. 디옥산(3 mL) 중 6-브로모-1-(1-(디플루오로메틸)사이클로프로필)-2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸(57a)(103 mg, 324.79 umol), BPD(247.43 mg, 974.37 umol), Pd(PPh3)2Cl2(22.80 mg, 32.48 umol) 및 AcOK(159.37 mg, 1.62 mmol)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼징한 다음 혼합물을 100℃에서 N2 분위기 하에 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 57a가 완전히 소모되었고 원하는 MS가 검출되었음을 보여주었다. 현탁액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 패드 케이크를 EtOAc (5 mL*3)로 세척하였다. 합쳐진 여과물을 염수(10 mL)로 희석하고 EtOAc(10 mL*2)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취-TLC(SiO2, 석유 에테르:아세트산에틸)로 정제하여 57b를 수득하였다. [M+1]+ (C18H23BF2N2O3)에 대해 계산된 MS 질량의 경우 m/z 365.2를 필요로 하고, LCMS로 확인된 m/z는 365.2이다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 0.8, 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.09-5.80 (m, 1H), 4.23 (s, 3H), 1.57 - 1.52 (m, 2H), 1.37 (s, 12H), 1.35 (br s, 2H).
1-(1-(디플루오로메틸)사이클로프로필)-2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-6-올(57c)의 합성. ACN(2 mL) 중 1-(1-(디플루오로메틸)사이클로프로필)-2-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사브-올란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸(57b)(99.5 mg, 273.21 umol)의 용액에 H2O(1 mL) 중 NH4HCO3(21.60 mg, 273.21 umol, 22.50 uL)의 용액을 20℃에서 첨가하였다. 그런 다음, H2O2(61.94 mg, 546.41 umol, 52.50 uL, 30% 순도)를 반응 혼합물에 20℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC는 57b가 완전히 소모되었고 하나의 새로운 스팟이 형성되었음을 나타냈다. 혼합물을 NaHSO3 포화 용액(3 mL)에 붓고 10분 동안 교반하였다. 수성 상을 아세트산에틸(10 mL*2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 57c를 수득하였다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-1-(1-(디플루오로메틸)사이클로프로필)-2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸(57d)의 합성. DMF(3 mL) 중 1-(1-(디플루오로메틸)사이클로프로필)-2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-6-올(57c)(68.00 mg, 267.48 umol) 및 1,3-디클로로-2-플루오로-5-니트로-벤젠(58.97 mg, 280.85 umol)의 용액에 K2CO3(55.45 mg, 401.21 umol)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC는 57c가 완전히 소모되었고 하나의 새로운 스팟이 확인되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고 EtOAc(10 mL*2)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취-TLC(아세트산에틸: 석유 에테르)로 정제하여 57d를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (s, 2H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H), 6.02 - 5.71 (m, 1H), 4.20 (s, 3H), 1.53 - 1.45 (m, 2H), 1.35 - 1.28 (m, 2H).
3,5-디클로로-4-((1-(1-(디플루오로메틸)사이클로프로필)-2-메톡시-1H-벤조[d]이미다조-일-6-일)옥시)아닐린(57e)의 합성. H2O(1 mL) 및 MeOH(5 mL) 중 6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-1-(1-(디플루오로메틸)사이클로프로필)-2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸(57d)(55 mg, 123.81 umol), Fe(34.57 mg, 619.07 umol), NH4Cl(33.11 mg, 619.07 umol)의 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징한 다음, 혼합물을 80℃에서 N2 분위기 하에 0.5시간 동안 교반하였다. TLC는 57d가 완전히 소모되었고 하나의 새로운 스팟이 형성되었음을 나타냈다. 현탁액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 패드 케이크를 MeOH(5 mL*2)로 세척하였다. 합쳐진 여과물을 농축하여 건조시킨 다음, 물(10 mL)로 희석하고, EtOAc(10 mL*2)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취-TLC(SiO2, 석유 에테르:아세트산에틸)로 정제하여 57e를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.98 - 6.90 (m, 1H), 6.76 - 6.70 (m, 2H), 6.62 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H), 6.05 - 6.02 (m, 1H), 5.91 - 5.88 (m, 1H), 5.77 - 5.74 (m, 1H), 4.18 (s, 3H), 1.51 - 1.44 (m, 2H), 1.29 (br s, 2H).
N-(3,5-디클로로-4-((3-(1-(디플루오로메틸)사이클로프로필)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조-[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드의 합성(실시예 17). THF(10 mL) 중 5-옥소-4H-1,2,4-옥사디아졸-3-카르보닐 클로라이드(10.76 mg, 72.42 umol)(THF 중 1.5 M, 이전 단계 100% 수율을 가정함)의 용액에 TEA(24.43 mg, 241.41 umol, 33.60 uL) 및 THF(10 mL) 중 3,5-디클로로-4-((1-(1-(디플루오로메틸)사이클로프로필)-2-메톡시-1H-벤조[d]이미다조-일-6-일)옥시)아닐린(57e)(20 mg, 48.28 umol)의 용액을 20℃에서 10분 간 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. TLC 및 LCMS는 57e가 완전히 소모되었고 원하는 MS가 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 H2O(10 mL)로 희석하고 EtOAc(15 mL *2)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 HPLC로 체크한 다음 분취-HPLC(컬럼: Phenomenex Luna C18 200*40 mm*10 um; 이동상: [물(0.2% FA)-ACN])로 정제하여 실시예 17을 수득하였다. [M+1]+ (C20H13Cl2F2N5O5)에 대해 계산된 MS 질량의 경우 m/z 512.3을 필요로 하고, LCMS로 확인된 m/z는 512.0이다; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.96 (s, 2H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.54 - 6.49 (m, 1H), 6.03 - 5.72 (m, 1H), 1.45 (br s, 2H), 1.30 (br s, 2H).
실시예 18. 2-(3,5-디클로로-4-((3-(1-(디플루오로메틸)사이클로프로필)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴
(E)-에틸 (2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((3-(1-(디플루오로메틸)사이클로프로필)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)하이드라조노)아세틸)카르바메이트(58a)의 합성. AcOH(2 mL) 중 3,5-디클로로-4-((1-(1-(디플루오로메틸)사이클로프로필)-2-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)옥시)아닐린(57e)(10 mg, 24.14 umol) 및 에틸(2-시아노아세틸)카르바메이트(18.85 mg, 120.71 umol)의 용액에 HCl(1 M, 6.04 uL)을 0℃에서 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 이 온도에서 10분 동안 교반한 다음, H2O(1 mL) 중 NaNO2(2.17 mg, 31.38 umol)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 57e가 완전히 소모되었고 원하는 MS가 검출되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(10 mL)로 희석하고 EtOAc(10 mL*2)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하여 58a를 수득하였다. [M+1]+ (C23H18Cl2F2N6O5)에 대해 계산된 MS 질량의 경우 m/z 567.1을 필요로 하고, LCMS로 확인된 m/z는 567.0이다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
2-(3,5-디클로로-4-((3-(1-(디플루오로메틸)사이클로프로필)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카르보니트릴(실시예 18)의 합성. DMA(1 mL) 중 (E)-에틸(2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((3-(1-(디플루오로메틸)사이클로프로필)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)하이드라조노)아세틸)카르바메이트(58a)(21.47 mg, 37.84 umol) 및 Acok(7.43 mg, 75.69 umol)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼징한 다음 혼합물을 115℃에서 N2 분위기 하에 6시간 동안 교반하였다. LCMS는 58a가 완전히 소모되었고 원하는 생성물이 검출되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고 EtOAc(10 mL*3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취-HPLC(컬럼: Phenomenex Luna C18 200*40 mm*10 um; 이동상: [물 (0.2% FA)-ACN])로 정제하여 실시예 18을 수득하였다. [M+1]+ (C21H12Cl2F2N6O4)에 대해 계산된 MS 질량의 경우 m/z 521.0을 필요로 하고, LCMS로 확인된 m/z는 521.0이다; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.78 (s, 2H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.50 (dd, J = 2.6, 8.6 Hz, 1H), 6.00-5.72 (m, 1H), 4.85 (s, 86H), 3.34 - 3.28 (m, 27H), 1.44 (br s, 2H), 1.28 (br s, 2H).
실시예 19. N-(3,5-디클로로-4-((3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드
5-브로모-N-메틸-2-니트로아닐린(18a)의 합성. CH3CN(50 mL) 중 4-브로모-2-플루오로-1-니트로벤젠(2 g, 9.09 mmol) 및 메틸아민(2.47 g, 36.53 mmol, HCl)의 용액에 DIEA(5.87 g, 45.46 mmol, 7.92 mL)를 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc(50 mL+20 mL) 및 H2O(20 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 18a를 수득하였다.
5-브로모-N1-메틸벤젠-1,2-디아민(18b)의 합성. EtOH(30 mL) 및 H2O(10 mL) 중 5-브로모-N-메틸-2-니트로아닐린(18a)(1.8 g, 7.79 mmol)의 용액에 NH4Cl(2.08 g, 38.95 mmol) 및 철 분말(2.18 g, 38.95 mmol)을 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었고, 원하는 MS가 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축하여 18b를 수득하였다. [M+1] + (C7H9BrN2)에 대해 계산된 MS 질량의 경우 m/z 201.0을 필요로 하고, LCMS로 확인된 m/z는 201.0이다.
6-브로모-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온(18c)의 합성. CH3CN(30 mL) 중 5-브로모-N1-메틸벤젠-1,2-디아민(18b)(1.2 g, 5.97 mmol)의 용액에 TEA(1.81 g, 17.90 mmol, 2.49 mL) 및 DSC(1.68 g, 6.57 mmol)를 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 H2O(15 mL) 및 EtOAc (15 mL)에서 희석하였다. 혼합물을 여과하여 고형분을 수집하였다. EtOAc(5 mL*5)로 고형분을 추출하고 진공에서 건조하여 18c를 수득하였다.
5-브로모-3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온(18d)의 합성. DMF(15 mL) 중 6-브로모-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온(18c)(1.1 g, 4.84 mmol)의 혼합물에 NaH(213.14 mg, 5.33 mmol, 60% 순도)를 20℃에서 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 20℃에서 10분 동안 교반하였다. 그런 다음, SEM-Cl(888.46 mg, 5.33 mmol)을 혼합물에 적가하였다. 다음으로, 혼합물을 20℃에서 10분 동안 교반하였다. TLC는 출발 물질이 완전히 소모되었고 하나의 새로운 스팟이 형성되었음을 보여주었다. 혼합물을 H2O(45 mL)에 첨가하고 EtOAc(20 mL*2)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(10 mL*2)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르:아세트산에틸)로 정제하여 18d를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.27 (s, 1 H), 7.23 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1 H) ,7.13 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.30 (s, 2 H), 3.55 - 3.64 (m, 2 H), 3.41 (s, 3 H), 0.95 - 0.97 (m, 1 H), 0.88 - 0.94 (m, 2 H), -0.05 - 0.00 (m, 8 H).
(3-메틸-2-옥소-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)보론산(18e)의 합성. MeOH(5 mL) 중 5-브로모-3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온(18d)(200 mg, 559.73 umol) 및 하이포보론산(150.54 mg, 1.68 mmol)의 혼합물에 DIEA(217.02 mg, 1.68 mmol, 292.48 uL) 및 CataCXium A-Pd-G2(3.74 mg, 5.60 umol)를 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 18d가 완전히 소모되었고 원하는 MS가 검출되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하여 18e를 수득하였다. [M+1]+ (C14H23BN2O4Si)에 대해 계산된 MS 질량은 m/z 323.2를 필요로 하고, LCMS로 확인된 m/z는 323.1이다;
5-하이드록시-3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온(18f)의 합성. CH3CN(2 mL) 중 (3-메틸-2-옥소-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)보론산(18e)(130 mg, 403.43 umol)의 혼합물에 H2O(1 mL) 중NH4HCO3(31.89 mg, 403.43 umol, 33.22 uL)을 및 H2O2(91.48 mg, 806.85 umol, 77.53 uL, 30% 순도)를 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHSO3(10 mL)에 부었다. 수성 상을 아세트산에틸(30 mL*2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(20 mL*2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 18f를 수득하였다. [M+1]+ (C14H22N2O3Si)에 대해 계산된 MS 질량은 m/z 295.1을 필요로 하고, LCMS로 확인된 m/z는 295.2이다; 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.68 - 6.50 (m, 2H), 5.31 - 5.27 (m, 2H), 3.63 - 3.56 (m, 2H), 3.40 - 3.36 (m, 3H), 2.99 - 2.96 (m, 2H), 2.90 (s, 2H), 2.10 (s, 1H), 1.02 - 0.82 (m, 3H), -0.02 - -0.05 (m, 9H).
5-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온(18g)의 합성. DMF(3 mL) 중 5-하이드록시-3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온(18f)(130 mg, 441.55 umol)의 혼합물에 K2CO3(91.54 mg, 662.32 umol) 및 1,3-디클로로-2-플루오로-5-니트로-벤젠(101.99 mg, 485.70 umol)을 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 18f가 완전히 소모되었고 원하는 MS가 검출되었음을 보여주었다. TLC는 출발 물질이 완전히 소모되었고 많은 새로운 스팟이 형성되었음을 나타냈다. 잔류물을 물(5 mL)에 부었다. 수성 상을 아세트산에틸(15 mL*3)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(10 mL*2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취-TLC(SiO2, 석유 에테르:아세트산에틸)로 정제하여 18g를 수득하였다. [M+1]+ (C20H23Cl2N3O5Si)에 대해 계산된 MS 질량의 경우 m/z 484.1을 필요로 하고, LCMS로 확인된 m/z는 484.1이다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (s, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.67 - 6.58 (m, 1H), 6.48 - 6.39 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.65 - 3.57 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 1.57 (s, 2H), 1.02 - 0.82 (m, 2H), -0.03 (s, 9H).
5-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온(18h)의 합성. EtOH(4 mL) 중 5-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온(18g)(100 mg, 206.44 umol)의 혼합물에 N2 하에 Fe(57.64 mg, 1.03 mmol) 및 H2O(1 mL) 중 NH4Cl(55.21 mg, 1.03 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 완전히 소모되었고 원하는 MS를 가진 하나의 주요 피크가 검출되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 아세트산에틸(10 mL)과 물(10 mL)로 희석하였다. 수성 상을 아세트산에틸(20 mL*2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(15 mL*2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 18h를 수득하였다. [M+1]+ (C20H25Cl2N3O3Si)에 대해 계산된 MS 질량의 경우 m/z 454.1을 필요로 하고, LCMS로 확인된 m/z는 454.1이다; 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.04 - 6.98 (m, 1H), 6.72 (s, 2H), 6.60 - 6.58 (m, 1H), 6.54 - 6.50 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.71 - 3.50 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 1.02 - 0.82 (m, 2H), -0.02 (s, 9H).
N-(3,5-디클로로-4-((3-메틸-2-옥소-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드(18i)의 합성. THF(1.5 mL) 중 5-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온(18h)(20 mg, 44.01 umol) 혼합물에 TEA(13.36 mg, 132.04 umol, 18.38 uL) 및 5-옥소-4H-1,2,4-옥사디아졸-3-카르보닐 클로라이드(6.54 mg, 44.01 umol)를 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 20분 동안 교반하였다. LCMS는 18h가 완전히 소모되었고 원하는 MS를 갖는 하나의 주요 피크가 검출되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 분취-HPLC(컬럼: Waters Xbridge BEH C18 100*30 mm*10 um; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-MeCN])로 정제하여 18i를 수득하였다. [M+1]+(C23H25Cl2N5O6Si)에 대해 계산된 MS 질량은 m/z 566.1이고, LCMS로 확인된 m/z는 566.2이다; 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d 4 ) δ 8.00 - 7.92 (m, 2H), 7.19 - 7.08 (m, 1H), 6.81 - 6.72 (m, 1H), 6.57 - 6.50 (m, 1H), 5.33 - 5.28 (m, 2H), 3.66 - 3.57 (m, 2H), 3.39 - 3.38 (m, 3H), 0.96 - 0.82 (m, 2H), -0.01 - -0.07 (m, 9H).
N-(3,5-디클로로-4-((3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드의 합성(실시예 19). 디옥산(0.5 mL) 중 N-(3,5-디클로로-4-((3-메틸-2-옥소-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)옥시)페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드(18i)(8.5 mg, 15.01 umol)의 혼합물에 N2 하에 HCl(2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 6시간 동안 교반하였다. LCMS는 18i가 소모되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 분취-HPLC(컬럼: Waters Xbridge BEH C18 100*30 mm*10 um; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-MeCN])로 정제하여 실시예 19를 수득하였다. [M+1]+ (C17H11Cl2N5O5)에 대해 계산된 MS 질량의 경우 m/z 436.0을 필요로 하고, LCMS로 확인된 m/z는 435.9이다; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4 ) δ 8.02 - 7.94 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H), 4.77 (s, 1H), 3.35 (s, 3H).
본원에 개시된 화합물은 일반 합성 반응식을 사용하거나 전술한 바와 같은 실험 절차를 사용하여 합성되고 합성 경로에 관련된 단계는 당업자에게 명백하게 익숙하며, 본원에 개시된 식에 기술된 치환기는 제시된 단계에서 이용되는 적절한 출발 물질 및 시약의 선택에 따라 달라질 수 있는 것으로 이해된다.
생물학적 실시예: 생물학적 스크리닝
실시예 B1: 갑상선 호르몬 수용체 작용제 스크리닝을 위한 시간-분해 형광 공명 에너지 전달(TR-FRET) 검정
작용제 화합물 스크리닝을 위해 LanthaScreenTM TR-FRET 갑상선 수용체 알파 공동활성제 검정 키트(ThermoFisher) 및 LanthaScreenTM TR-FRET 갑상선 수용체 베타 공동활성제 검정 키트(ThermoFisher)를 사용하였다. DMSO 중의 화합물을 ECHO Liquid Handler(Labcyte Inc.)를 사용하여 10-점 3배 시리즈로 384 플레이트에 2반복으로 희석하였다(5 마이크로 M 최종 최고 농도). 완충액 C(ThermoFisher)를 각 웰에 첨가한 다음, 플루오레신-SCR2-2 공동활성제(200 nM 최종 농도), 테르븀 표지된 항-GST 항체(2 nM 최종 농도), 및 TR 알파-LBD(0.4 nM 최종 농도) 또는 TR 베타-LBD(1.0 nM 최종 농도)의 4x 혼합물을 첨가하였다. 어두운 실온에서 2시간 인큐베이션한 후, 340 nm에서 여기하고 495 및 520 nm에서 2개의 방출 판독값을 갖는 EnVision 플레이트 판독기(PerkinElmer) 상에서 TR-FRET 신호를 측정하였으며, 지연 시간은 100 마이크로초, 그리고 통합 시간은 200 마이크로초였다. 520 및 495에서의 방출 신호 비율을 이용하여 GraphPad Prism(GraphPad 소프트웨어)을 사용해 EC50을 계산하였다. 화합물 스크리닝의 모든 배치에서, T3(L-3,3',5-트리요오드티로닌 나트륨 염, >95%)(Calbiochem)을 기준 화합물로서 사용하였다. 측정된 T3의 EC50은 검정 키트 제조사(ThermoFisher Scientific)에 의해 제공된 기준 값의 3배 이내였다. T3을 높은 백분율 효과(HPE) 대조군으로 그리고 0.5% DMSO를 영 퍼센트 효과(ZPE) 대조군으로 사용하여 스크리닝의 모든 배치에서 측정된 Z' 인자는 0.5 내지 0.8의 범위 내에 있었다. 화합물의 THR-베타 선택성 값은 T3-선택성 정규화 데이터로부터 유래된다. 본원에 개시된 특정 화합물에 대한 TR-FRET 검정을 사용하여 수득된 데이터는 표 2에 열거되어 있다.
실시예 EC50 THRβ- FRET [nM] EC50 THRα- FRET [nM] THRβ-선택성
19 73.6 244.6 14.1
실시예 B2: 갑상선 호르몬 수용체 작용제 스크리닝을 위한 THR/RXR 이종이량체 분석
시험 화합물을 10 mM DMSO 스톡 용액으로서 제조하였다. 스톡 용액(45 uL)을 384-웰 검정 플레이트로 옮기고, TECAN(EVO200) 액체 핸들러를 사용하여 15 μL의 화합물 용액을 30 μL DMSO로 옮김으로써 3배, 10점 희석을 수행하였다. 화합물 용액(200 nL, 연속 희석됨) 및 양성 대조군 트리요오드티로닌(T3)(100 nL)을 ECHO550을 사용하여 검정 플레이트로 옮겼다. 다음으로, 결합 완충액(50 mM HEPES, pH 7.0, 1 mM DTT, 0.05% NP40, 0.2 mg/mL BSA) 중의 H6-THR-α(150.64 uM, 10 μL) 또는 H6-THR-β(32.57 uM, 10 μL)를 결합 완충액 중의 레티노이드 X 수용체 알파(RxRα)(146.76 uM, 10 μL)와 혼합하고, T3 또는 화합물 용액을 함유하는 384-웰 검정 플레이트로 옮겼다. 37°C에서 30분 동안 인큐베이션한 후, 결합 완충액 및 5% DMSO 중 비오틴-GRIP1 펩티드(3262.1 uM, 10 μ L)를 384-웰 검정 플레이트에 첨가하고, 37°C에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 그런 다음, 완충액(50 mM 트리스, pH 7.4, 100 mM NaCl, 및 0.2 mg/mL BSA) 중 유로피움-접합 항-헥사(His) 항체(0.625 uM) 및 APC-접합 스트렙타비딘(1.18 uM)을 함유하는 용액(10 μL)을 384-웰 검정 플레이트에 첨가하고 25℃에서 60분 동안 인큐베이션하였다. THR-β/RXR-α 및 THR-/αRXR-α 활성 둘 다에 대한 양성 대조군으로서 T3을 사용하여 Envision(PerkinElmer)을 사용하여 검정 플레이트를 판독하였다. DMSO를 음성 대조군으로서 사용하였다. THR-β/RXR-a 및 THR-a/RXR-a 검정을 위해 화합물 활성을 각각의 검정 실행에 대한 T3 활성으로 정규화하였다. THR-β 선택성은 정규화된 THR-β/RXR-a 화합물 활성을 정규화된 THR-a/RXR-a 화합물 활성으로 나눔으로써 계산하였다. 본원에 개시된 특정 화합물에 대한 RXR 이종이량체 검정을 사용한 데이터는 표 3에 열거되어 있다.
실시예 EC50 THR-het [μM] EC50 THRα-
het [μM]		 THRβ-선택성
1 0.75 4.6 5.1
2 0.09 1.9 16.9
3 0.20 2.2 9.7
4 0.21 2.4 9.9
5 0.04 0.3 5.8
6 0.13 2.5 16.9
7 0.20 4.5 21.2
8 0.33 3.2 7.2
9 0.15 3.0 16.5
10 0.29 3.3 7.7
11 0.06 1.4 17.7
12 0.04 0.7 18.7
13 0.21 3.0 11.0
14 0.06 0.9 12.0
15 0.03 0.4 10.3
16 0.10 1.2 9.8
17 0.20 2.4 10.1
18 0.06 0.6 8.2
19 0.46 3.3 5.3
20 0.32 0.76 2.4
21 0.08 0.23 2.9
22 0.07 0.27 3.9
23 0.07 0.31 4.4
24 0.48 3.23 6.7
25 0.02 0.11 5.5
26 1.26 2.5 2.0
27 0.66 0.72 1.1
실시예 B3: 약동학 연구
실시예 12 및 14는 수컷 스프래그-다우리(SD) 랫트에게 대략 1 mg/kg의 30분 정맥 내(IV) 주입 및 대략 3 mg/kg의 경구 주입을 통해 투여되었다. 랫트 혈장에서 실시예 12 및 14의 농도를 LC-MS/MS 방법으로 결정하였다.
수컷 SD 랫트(n=3)에게 실시예 12를 1.09 mg/kg으로 IV 주입한 후, 실시예 12는 4.51 ± 0.883 mL/분/kg의 혈장 제거율(CL)(평균 ± SD) 및 2.67 ± 0.53시간의 반감기를 나타냈다. 분포용적(Vdss)은 0.638 ± 0.218 L/kg이었고, 곡선하 면적 AUC0-무한대는 3780.0 ± 704.0 ngㆍh/mL였다.
수컷 SD 랫트에게 실시예 12를 3.0 mg/kg으로 경구 투여한 후, AUC0-마지막 및 AUC0-무한대 값은 모두 10800.0 ± 5630.0 ngㆍh/mL였다. 실시예 12는 투여 후 3.33 ± 1.15시간에 C최대 2020.0 ± 793.0 ng/mL에 도달하였다. 실시예 12의 평균 경구 생체이용률은 이 종에서 95.2%인 것으로 추정되었다.
수컷 SD 랫트(n=3)에게 실시예 14를 1.09 mg/kg으로 IV 주입한 후, 실시예 14는 30.3 ± 1.07 mL/분/kg의 혈장 청소율(CL)(평균 ± SD) 및 1.51 ± 0.54시간의 반감기를 나타냈다. 분포용적(Vdss)은 1.28 ± 0.387 L/kg이었고, 곡선하 면적 AUC0-무한대는 550.0 ± 19.6 ngㆍh/mL였다.
수컷 SD 랫트에게 3.18 mg/kg으로 실시예 14의 경구 투여 후, AUC0-마지막 및 AUC0-무한대 값은 각각 178.0 ± 25.5 및 190.0 ± 28.7 ngㆍh/mL였다. 실시예 14는 투여 후 4.0 ± 2.0시간에 31.0 ± 5.92 ng/mL의 C최대에 도달하였다. 실시예 14의 평균 경구 생체이용률은 이 종에서 11.5%인 것으로 추정되었다.
실시예 B4: 조직 분포
실시예 12 및 14를 경정맥 삽관 수컷 스프래그-다우리(SD) 랫트에게 대략 2 mg/kg의 30분 정맥 내(IV) 주입을 통해 투여하였다. 모든 동물을 투여 후 2시간차에 CO2 흡입에 의해 안락사시켰다. 랫트 혈장 및 간, 심장 및 신장 조직에서 실시예 12 및 14의 농도를 LC-MS/MS 방법으로 결정하였다.
수컷 SD 랫트(n=3)에게 2.0 mg/kg의 실시예 12의 IV 주입 투여 후, 실시예 12는 투여 후 2시간 차에 모든 조직(간, 심장 및 신장)에 분포하였다. 가장 높은 조직 농도는 간(3040.0 ± 350.0 ng/g, 평균 ± SD)에서 관찰되었으며, 이어서 심장(995.0 ± 1430.0 ng/g) 및 신장(558.0 ± 103.0 ng/g) 순이었다. 투여 후 2시간 차에 혈장 농도는 569.0 ± 145.0 ng/mL였다. 간/혈장, 심장/혈장 및 신장/혈장의 조직/혈장 비율은 각각 5.62 ± 1.09, 1.65 ± 2.33 및 1.01 ± 0.212였다.
수컷 SD 랫트(n=3)에게 2.16 mg/kg의 실시예 14의 IV 주입 투여 후, 실시예 14는 투여 후 2시간 차에 간 및 신장 조직에 분포하였지만, 그 시점에 심장 조직에서는 검출 한계 미만이었다. 가장 높은 조직 농도는 간에서 관찰되었고(413.0 ± 303.0 ng/g), 다음으로 신장에서 관찰되었다(94.0 ± 23.5 ng/g). 투여 후 2시간 차에 혈장 농도는 15.5 ± 3.7 ng/mL였다. 간/혈장 및 신장/혈장의 조직/혈장 비율은 각각 29.0 ± 24.9 및 6.25 ± 2.13이었다.
본 명세서에 언급된 특허, 특허 출원, 및 과학적 문헌을 포함하는 모든 간행물은, 특허, 특허 출원, 또는 과학적 문헌을 포함하는 각각의 개별 간행물이 구체적이고 개별적으로 참조로서 통합되는 것으로 나타낸 것과 동일한 정도로 사실상 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.
전술한 발명이 비록 이해의 명확성을 위해 예시 및 실시예로서 일부 상세히 설명되었지만, 특정 사소한 변경 및 변형이 전술한 교시에 비추어 실시될 것이라는 것은 당업자에게 명백하다. 따라서, 본 설명 및 실시예는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.

Claims (25)

  1. 화학식 I의 화합물:

    또는 이의 호변이성질체 또는 입체이성질체 또는 전술한 것 각각의 약학적으로 허용 가능한 염으로서, 식에서,
    A는 이며, RA는 H 또는 -CN이고;
    L1은 결합, -NR'-, -O-, -S-, 또는 -S(O)2-이되, R'는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    L2는 결합 또는 -S(O)2-이고;
    R1은 H, C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 3-12원 헤테로사이클릴, 5-12원 헤테로아릴, 또는 C3-C6 사이클로알킬이되, 상기 C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 3-12원 헤테로사이클릴, 5-12원 헤테로아릴, 및 C3-C6 사이클로알킬은 각각 독립적으로 1 내지 5개의 R2 기에 의해 선택적으로 치환되고;
    R은 H, C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 3-12원 헤테로사이클릴, 5-12원 헤테로아릴, 또는 C3-C6 사이클로알킬이되, 상기 C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, 3-12원 헤테로사이클릴, 5-12원 헤테로아릴, 및 C3-C6 사이클로알킬은 각각 독립적으로 1 내지 5개의 R2 기에 의해 선택적으로 치환되고;
    각각의 R2는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬-OH, -NH2, -CN, 또는 하이드록실이되, 단,
    L1이 결합하고 R이 H인 경우, A는 또는 이고,
    L1이 -O-이고, R은 H이고, A가 인 경우, R1은 C2-C6 알킬, C6-C10 아릴, 3-12원 헤테로사이클릴, 5-12원 헤테로아릴, 또는 C3-C6 사이클로알킬이되, 상기 C2-C6 알킬, C6-C10 아릴, 3-12원 헤테로사이클릴, 5-12원 헤테로아릴, 및 C3-C6 사이클로알킬은 각각 독립적으로 1 내지 5개의 R2 기에 의해 선택적으로 치환되는, 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 입체이성질체 또는 전술한 것 각각의 약학적으로 허용가능한 염.
  2. 제1항에 있어서,
    A는 인, 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 입체이성질체 또는 전술한 것 각각의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    A는 인, 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 입체이성질체 또는 전술한 것 각각의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    A는 인, 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 입체이성질체 또는 전술한 것 각각의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, L1은 결합된, 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 입체이성질체 또는 전술한 것 각각의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, L1은 -NR'-인, 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 입체이성질체 또는 전술한 것 각각의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, L1은 -O-인, 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 입체이성질체 또는 전술한 것 각각의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, L1은 -S-인, 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 입체이성질체 또는 전술한 것 각각의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, L1은 -S(O)2-인, 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 입체이성질체 또는 전술한 것 각각의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, L2는 결합된, 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 입체이성질체 또는 전술한 것 각각의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, L2는 -S(O)2-인, 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 입체이성질체 또는 전술한 것 각각의 약학적으로 허용가능한 염.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R은 H인, 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 입체이성질체 또는 전술한 것 각각의 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R는 1 내지 3개의 R2 기로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬인, 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 입체이성질체 또는 전술한 것 각각의 약학적으로 허용가능한 염.
  14. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R은 각각 선택적으로 1 내지 3개의 R2 기로 치환된 메틸 또는 에틸인, 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 입체이성질체 또는 전술한 것 각각의 약학적으로 허용가능한 염.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 H인, 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 입체이성질체 또는 전술한 것 각각의 약학적으로 허용가능한 염.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 1 내지 5개의 R2 기로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬인, 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 입체이성질체 또는 전술한 것 각각의 약학적으로 허용가능한 염.
  17. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 t-부틸인, 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 입체이성질체 또는 전술한 것 각각의 약학적으로 허용가능한 염.
  18. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 1 내지 5개의 R2기로 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬인, 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 입체이성질체 또는 전술한 것 각각의 약학적으로 허용가능한 염.
  19. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 각각 선택적으로 1개의 R2 기로 치환된 사이클로프로필 또는 사이클로부틸인, 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 입체이성질체 또는 전술한 것 각각의 약학적으로 허용가능한 염.
  20. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R1은　, , , 또는 인, 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 입체이성질체 또는 전술한 것 각각의 약학적으로 허용가능한 염.
  21. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 표 1의 화합물로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 입체이성질체 또는 전술한 것 각각의 약학적으로 허용가능한 염.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 입체이성질체 또는 전술한 것 각각의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 약학적 조성물.
  23. 갑상선 호르몬 수용체 베타의 활성화에 의해 개선되는 장애를 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것 각각의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제22항의 약학적 조성물의 치료적 유효량을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 장애는 비알코올성 지방간염(NASH), 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 대사 증후군, 이상지질혈증, 고 중성지방혈증, 또는 고콜레스테롤혈증인, 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 장애는 NASH인, 방법.
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