CN117120051A - 甲状腺激素受体β激动剂化合物 - Google Patents
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Abstract
本文提供了化合物，优选地甲状腺激素受体β(THRβ)激动剂化合物、其组合物和其制备方法，以及激动THRβ的方法以及用于治疗通过激活THRβ而改善的病症的方法。
Description
相关申请交叉引用
本申请要求于2021年3月3日提交的美国临时专利申请第63/156,227号的权益和优先权，所述美国临时专利申请的公开内容出于所有目的通过引用整体并入。
技术领域
本发明涉及化合物，优选地甲状腺激素受体β(THRβ)激动剂化合物、其组合物和其制备方法，以及激动THRβ的方法以及用于治疗通过激活THRβ而改善的病症的方法。
背景技术
文献中已经描述了用T3/T4内源性配体或这些内源性配体的早期类似物治疗甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退患者的有益效果(Richardson Hill Jr.,S.等人《临床研究杂志(J.Clin.Invest.)》1960,39,523-533)。这些早期研究以及类似的后续研究表明，心脏是甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退两者的副作用表现的主要器官(Klein,I.等人《循环(Circulation)》,2007,1725-1735)。具体地，心动过速、肥厚(hypertrophism)、心房性心律失常和心房颤动是严重的问题。另外，还注意到骨代谢增加导致骨矿物质密度降低。在心脏和骨骼这两个部位处的负面作用都与THRα亚型的激动作用有关，而THR激动在肝脏中的有益作用在很大程度上与THRβ亚型有关(Sinha,R.A.等人《内分泌学自然综述(Nat.Rev.Endocrinology)》2018,14,259-269)。此外，即使是靶向THRβ激动剂也可能导致甲状腺激素轴的抑制(Erion,M.D.,《美国国家科学院院刊(PNAS USA)》2007,104(39),15490-15495)，这可能导致范围从抑郁和疲劳到肌肉萎缩和骨质流失等的副作用。
与THRβ相关的疾病或病症包含非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、代谢综合征、血脂异常、高甘油三酯血症和高胆固醇血症。需要甲状腺激素类似物，如作为THRβ激动剂的类似物，并且优选地避免甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退的不良影响并且维持甲状腺激素的有益作用的类似物，例如，用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者。具体地，需要开发新的甲状腺激素类似物，这些类似物是THRβ的选择性激动剂，并且优选地是避免与THRα的激动相关的不良作用的类似物和/或优选地分布在肝脏中，并且维持甲状腺激素的有益作用，例如，用于治疗患有非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、代谢综合征、血脂异常、高甘油三酯血症或高胆固醇血症的患者。
发明内容
在一些实施例中，本文提供了一种式(I)化合物：
或其互变异构体或立体异构体，或前述任一者的药学上可接受的盐，其中L1、L2、R、R1和A如本文所公开。
在一些实施例中，本文提供了包括本文所提供的化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在一些实施例中，本文提供了一种激动甲状腺激素受体β(THRβ)的方法，所述方法包括使有效量的本文所提供的化合物或有效量的本文所提供的药物组合物与所述THRβ接触。
在一些实施例中，本文提供了一种治疗患者的通过激活THRβ而改善的病症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的本文所提供的化合物或治疗有效量的本文所提供的组合物。在一些实施例中，所述病症为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、代谢综合征、血脂异常、高甘油三酯血症或高胆固醇血症。在一些实施例中，所述病症为NASH。
具体实施方式
定义
除非另有指示，否则如本文中所用，以下定义应适用。进一步地，如果本文中使用的任何术语或符号未如以下所阐述的那样定义，则其应具有本领域中的普通含义。
“包括”旨在意味着组合物和方法包含所叙述的要素，但不排除其它要素。当用于定义组合物和方法时，“基本上由...组成”应当意指排除对组合具有任何重要意义的其它要素。例如，基本上由本文定义的要素组成的组合物不排除不会对要求保护的发明的一或多个基本和新颖特性产生实质影响的其它要素。“由...组成”应当意味着排除例如超过痕量的其它成分和所陈述的大量方法步骤。由这些过渡术语中的每个过渡术语所定义的实施例在本发明的范围内。
术语“约”是指指定值的±1％、±3％、±5％或±10％的变化。例如，在一些实施例中，“约50”可以包含45至55的范围。对于整数范围，术语“约”可以包含大于和/或小于范围的每一端的所叙述整数的一个或两个整数。除非本文另外指示，否则术语“约”旨在包含接近所叙述范围的在单独的成分、组合物或实施例的功能性方面相等的值，例如，重量百分比。本文中提到“约”一个值或参数包含(并且描述)针对所述值或参数本身的实施例。例如，提及“约X”的描述包含对“X”的描述。
“有效量”或剂量或“治疗有效量”或化合物或组合物的剂量是指基于本文的公开内容所期望的产生预期结果的所述化合物或所述组合物的量。有效量可以通过细胞培养或实验动物中的标准制药程序来确定，例如但不限于通过测定LD50(对群体的50％致死的剂量)和ED50(对群体的50％治疗有效的剂量)。
如本文所使用的，术语“赋形剂”是指可以用于药物或药品生产的惰性或非活跃物质，如含有本发明化合物作为活性成分的片剂。术语赋形剂可以涵盖各种物质，包含但不限于用作粘合剂、崩解剂、包衣剂、压缩/包囊助剂、乳膏或洗剂、润滑剂、肠胃外施用溶液、用于咀嚼片剂的材料、甜味剂或调味剂、悬浮剂/胶凝剂或湿法制粒剂等的任何物质。粘合剂包含例如卡波姆、聚维酮、黄原胶等；包衣剂包含例如乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙基纤维素、结冷胶、麦芽糊精、肠溶包衣等；压缩/包囊助剂包含例如碳酸钙、葡萄糖、果糖dc(dc＝“可直接压缩”)、蜂蜜dc、乳糖(无水物或一水合物；任选地与阿斯巴甜代糖、纤维素或微晶纤维素组合)、淀粉dc、蔗糖等；崩解剂包含例如交联羧甲基纤维素钠、结冷胶、羟乙酸淀粉钠等；乳膏或洗剂包含例如麦芽糊精、角叉菜胶等；润滑剂包含例如硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂富马酸钠等；用于咀嚼片剂的材料包含例如葡萄糖、果糖dc、乳糖(一水合物，任选地与阿斯巴甜代糖或纤维素组合)等；悬浮剂/胶凝剂包含例如角叉菜胶、羟乙酸淀粉钠、黄原胶等；甜味剂包含例如阿斯巴甜代糖、葡萄糖、果糖dc、山梨糖醇、蔗糖dc等；并且湿法制粒剂包含例如碳酸钙、麦芽糊精、微晶纤维素等。
“患者”是指哺乳动物并且包含人类和非人类哺乳动物。患者的实例包含但不限于小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠、猪、兔子、猫、狗、山羊、绵羊、牛和人。在一些实施例中，患者是指人。
“药学上可接受的”是指安全且无毒的，优选地针对体内，更优选地针对人类施用是安全且无毒的。
“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的盐。本文描述的化合物可以以药学上可接受的盐的形式施用。
“盐”是指在酸和碱之间形成的离子化合物。当本文提供的化合物含有酸官能度时，此类盐包含但不限于碱金属、碱土金属以及铵盐。如本文使用的，铵盐包含含有质子化氮碱和烷基化氮碱的盐。可用于药学上可接受的盐的示范性和非限制性的阳离子包含Na、K、Rb、Cs、NH4、Ca、Ba、咪唑鎓和基于天然存在的氨基酸的铵阳离子。当本文利用的化合物含有碱官能度时，此类盐包含但不限于如羧酸和磺酸等有机酸和如卤化氢、硫酸、磷酸等无机酸的盐。可用于药学上可接受的盐的示范性和非限制性的阴离子包含草酸盐、马来酸盐、乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、氯化物、硫酸盐、硫酸氢盐、一元、二元和三元磷酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐等。
“治疗(treatment或treating)”是用于获得有益或期望的结果(包含临床结果)的方法。出于本公开的目的，有益或期望的结果包含但不限于以下中的一项或多项：减轻由疾病或病症引起的一种或多种症状；减轻疾病或病症的程度；稳定疾病或病症(例如，预防或延缓疾病或病症的恶化)；延缓疾病或病症的发生或复发；延缓或减缓疾病或病症的进展；改善疾病或病症状态；缓解疾病或病症(无论是部分还是全部)；减少治疗疾病或病症所需的一种或多种其它药物的剂量；增强用于治疗疾病或病症的另一种药物的效果；延缓疾病或病症的进展；提高生活质量和/或延长患者的生存期。“治疗”还涵盖减少疾病或病症的病理学结果。本公开的方法涵盖这些治疗方面中的任何一个或多个方面。
化合物的“同位素异位体”是其中化合物的一个或多个原子已经被那些相同原子的同位素替代的化合物。例如，其中H已经被D或T替代，或者12C已经被11C替代，或者14N已经被15N替代。例如并且非限制性地，在一些情况下用D替代可能导致代谢速率降低，并且因此使半衰期更长。用T替代H可以提供可能在结合研究中有用的放射性配体。用短寿命同位素11C替代12C可以提供可用于正电子发射断层摄影(PET)扫描的配体。用15N替代14N提供了可以通过15N NMR光谱检测/监测的化合物。例如，含有-CH2CH3的化合物的同位素异位体是含有-CD2CD3而不是-CH2CH3的所述化合物。
除非在式中指示元素的特定同位素，否则本公开包含本文所公开的化合物的所有同位素体，例如所述化合物的氘化衍生物(其中H可以为2H，即D)。同位素体可以在结构中的任何或所有位置处具有同位素替代，或者可以在结构的任何或所有位置处具有以自然丰度存在的原子。
“立体异构体(stereoisomer)”或“立体异构体(stereoisomers)”是指组成原子的立体异构源性(stereogenicity)不同如但不限于一或多个立体中心的手性不同或与碳-碳或碳-氮双键的顺式或反式构型相关的化合物。立体异构体包含对映异构体和非对映异构体。
“互变异构体”是指质子位置不同的化合物的替代形式，如酮-烯醇和亚胺-烯胺互变异构体，或者含有连接至环-NH-部分和环＝N-部分两者的环原子的杂芳基的互变异构形式，如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑和四唑。
“烷基”是指具有1个至12个碳原子，优选地1个至10个碳原子，并且更优选地1个至6个碳原子的单价饱和脂肪族烃基。此术语包含例如直链和支链烃基，如甲基(CH3-)、乙基(CH3CH2-)、正丙基(CH3CH2CH2-)、异丙基((CH3)2CH-)、正丁基(CH3CH2CH2CH2-)、异丁基((CH3)2CHCH2-)、仲丁基((CH3)(CH3CH2)CH-)、叔丁基((CH3)3C-)、正戊基(CH3CH2CH2CH2CH2-)和新戊基((CH3)3CCH2-)。Cx烷基是指具有x个碳原子的烷基。
“芳基”是指芳香族碳环基团，其具有单个环(例如，单环)或多个环(例如，双环或三环)，包含稠合系统。如本文所使用的，芳基具有6至20个环碳原子(即，C6-20芳基或C6-C20芳基)、6至12个碳环原子(即，C6-12芳基或C6-C12芳基)或6至10个碳环原子(即，C6-10芳基或C6-C10芳基)。芳基的实例包含但不限于苯基、萘基、芴基和蒽基。然而，芳基不涵盖以下定义的杂芳基或不以任何方式与杂芳基重叠。如果一个或多个芳基与杂芳基稠合，则所产生的环系统为杂芳基。如果一个或多个芳基与杂环基稠合，则所产生的环系统为杂环基。
“环烷基”指饱和或部分不饱和环状烷基，其具有单个环或多个环，包含稠合的、桥接的和螺环系统。术语“环烷基”包含环烯基(即，具有至少一个双键的环状基团)和具有至少一个sp3碳原子(即，至少一个非芳香族环)的碳环稠环系统。如本文所使用的，环烷基具有3至20个环碳原子(即，C3-20环烷基或C3-C20环烷基)、3至12个环碳原子(即，C3-12环烷基或C3-C12环烷基)、3至10个环碳原子(即，C3-10环烷基或C3-C10环烷基)、3至8个环碳原子(即，C3-8环烷基或C3-C8环烷基)或者3至6个环碳原子(即，C3-6环烷基或C3-C6环烷基)。单环基团包含但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。进一步地，术语环烷基旨在涵盖任何非芳香族环，其可以与芳基环稠合，而不论分子的其余部分的连接如何。仍进一步地，当同一个碳原子上有两个用于取代的位置时，环烷基还包含“螺环烷基”。
“杂芳基”是指具有单个环、多个环或多个稠合环的芳香族基团，其中一个或多个环杂原子独立地选自氮、氧和硫。如本文所使用的，杂芳基包含1至20个环碳原子(即，C1-20杂芳基)、3至12个环碳原子(即，C3-12杂芳基)、或3至8个碳环原子(即，C3-8杂芳基)以及1至5个环杂原子、1至4个环杂原子、1至3个环杂原子、1至2个环杂原子或1个环杂原子，所述环杂原子独立地选自氮、氧和硫。在某些情况下，杂芳基包含5-12元环系统、5-10元环系统、5-7元环系统或5-6元环系统，其各自独立地具有1至4个环杂原子、1至3个环杂原子、1至2个环杂原子或1个环杂原子，所述环杂原子独立地选自氮、氧和硫。具有单个或多个稠合环、含有至少一个杂原子的任何芳香族环都被视为杂芳基，而不论分子的其余部分的连接(即通过稠合环中的任何一个稠合环)如何。杂芳基不涵盖如上文所定义的芳基或不与芳基重叠。
“杂环基”是指饱和或部分不饱和环状烷基，其中一个或多个环杂原子独立地选自氮、氧和硫。术语“杂环基”包含杂环烯基(即，具有至少一个双键的杂环基)、桥接的杂环基、稠合的杂环基以及螺杂环基。杂环基可以是单个环或多个环，其中所述多个环可以是稠合的、桥接的或螺的，并且可以包括一个或多个(例如，1个至3个)氧代(＝O)或N-氧化物(N+-O-)部分。含有至少一个杂原子的任何非芳香族环都被视为杂环基，而不论连接如何(即可以通过碳原子或杂原子结合)。进一步地，术语杂环基旨在涵盖含有至少一个杂原子的任何非芳香族环，所述环可以与芳基环或杂芳基环稠合，而不论分子的其余部分的连接如何。如本文所使用的，杂环基具有2至20个环碳原子(即，C2-20或C2-C20杂环基)、2至12个环碳原子(即，C2-12或C2-C12杂环基)、2至10个环碳原子(即，C2-10或C2-C10杂环基)、2至8个环碳原子(即，C2-8或C2-C8杂环基)、3至12个环碳原子(即，C3-12或C3-C12杂环基)、3至8个环碳原子(即，C3-8或C3-C8杂环基)或3至6个环碳原子(即，C3-6或C3-C6杂环基)；具有1至5个环杂原子、1至4个环杂原子、1至3个环杂原子、1至2个环杂原子或1个环杂原子，所述环杂原子独立地选自氮、硫或氧。在某些情况下，杂环基包含3-12元环系统、5-10元环系统、5-7元环系统或5-6元环系统，其各自独立地具有1至4个环杂原子、1至3个环杂原子、1至2个环杂原子或1个环杂原子，所述环杂原子独立地选自氮、氧和硫。当同一个碳原子上有两个用于取代的位置时，术语“杂环基”还包含“螺杂环基”。
“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘，并且优选地氟或氯。
“羟基(hydroxy)”或“羟基(hydroxyl)”是指基团-OH。
“氧代”是指原子(＝O)或(O)。
如贯穿本说明书使用的术语“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可以发生但不需要发生，并且所述描述包含其中所述事件或情况发生的实例以及其中所述事件或情况不发生的实例。例如，“氮原子任选地被氧化以提供N氧化物(N→O)部分”意指所述氮原子可以但不需要被氧化，并且所述描述包含所述氮原子不被氧化的情形和所述氮原子被氧化的情形。
除非另外说明，否则“任选地经取代的”是指基团可以是未经取代的或被所述基团列出的一个或多个(例如，1个、2个、3个、4个或5个)取代基取代，其中取代基可以是相同的或不同的，条件是不超过此基团的正常价。在一个实施例中，任选地经取代的基团具有一个取代基。在另一个实施例中，任选地经取代的基团具有两个取代基。在另一个实施例中，任选地经取代的基团具有三个取代基。在另一个实施例中，任选地经取代的基团具有四个取代基。在一些实施例中，任选地经取代的基团具有1至2个、2至5个、3至5个、2至3个、2至4个、3至4个、1至3个、1至4个或1至5个取代基。
应当理解，以上的定义不旨在包含不允许的取代模式(例如，被4个氟基团取代的甲基)。此类不允许的取代模式是技术人员众所周知的。
应当理解，为清楚起见在单独的实施例的上下文中描述的本发明的某些特征也可以在单个实施例中以组合形式提供。相反地，出于简洁的目的在单个实施例的上下文中描述的本发明的不同特征还可以分开地或以任何合适的子组合形式提供。与由变量表示的化学基团有关的实施例的所有组合被本发明具体地涵盖并且公开于本文中，正如每个组合单独且明确地公开一样，在某种程度上，此类组合涵盖作为稳定化合物的化合物(即，可以被分离、表征和测试生物活性的化合物)。另外，描述此类变量的实施例中列出的化学基团的所有子组合也被本发明具体地涵盖并且公开于本文中，正如化学基团的每个这种子组合单独且明确地公开于本文中。
化合物
在一些实施例中，本文提供了一种式(I)化合物：
或其互变异构体或立体异构体，或前述中的每一者的药学上可接受的盐，其中：
A为其中RA为H或-CN；
L1为键、-NR'-、-O-、-S-或-S(O)2-，其中R'为H或C1-C6烷基；
L2为键或-S(O)2-；
R1为H、C1-C6烷基、C6-C10芳基、3-12元杂环基、5-12元杂芳基或C3-C6环烷基，其中所述C1-C6烷基、C6-C10芳基、3-12元杂环基、5-12元杂芳基和C3-C6环烷基各自独立地任选地被1至5个R2基团取代；
R为H、C1-C6烷基、C6-C10芳基、3-12元杂环基、5-12元杂芳基或C3-C6环烷基，其中所述C1-C6烷基、C6-C10芳基、3-12元杂环基、5-12元杂芳基和C3-C6环烷基各自独立地任选地被1至5个R2基团取代；并且
每个R2独立地为卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基-OH、-NH2、-CN或羟基，条件是
当L1为键并且R为H时，A为并且
当L1为-O-、R为H并且A为时，R1为C2-C6烷基、C6-C10芳基、3-12元杂环基、5-12元杂芳基或C3-C6环烷基，其中所述C2-C6烷基、C6-C10芳基、3-12元杂环基、5-12元杂芳基和C3-C6环烷基各自独立地任选地被1至5个R2基团取代。
在一些实施例中，提供了式(I)化合物，或其互变异构体或N-氧化物，或其各自的同位素异位体，或前述的立体异构体，或前述中的每一者的药学上可接受的盐，或前述中的每一者的溶剂化物。在一些实施例中，提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，式(I)化合物不是选自表1X中的化合物的化合物，或其互变异构体或立体异构体，或前述中的每一者的药学上可接受的盐。
表1X
在式(I)化合物或其任何变型的一些实施例中，A为在一些实施例中，RA为H。在一些实施例中，RA为-CN。在一些实施例中，A为在一些实施例中，A为
在一些实施例中，式(I)化合物为式(II)化合物：
其中L1、L2、R和R1如本文针对式(I)所定义。在一些实施例中，RA为H。在一些实施例中，RA为-CN。
在一些实施例中，式(I)化合物为式(III)化合物：
其中L1、L2、R和R1如本文针对式(I)所定义。
在一些实施例中，式(I)化合物为式(IV)化合物：
其中L1、L2、R和R1如本文针对式(I)所定义。
在式(I)化合物或其任何变型的一些实施例中，L1为键。在一些实施例中，L1为-NR'-。在一些实施例中，L1为-NR'-，其中R'为H。在一些实施例中，L1为-NR'-，其中R'为C1-C6烷基，如甲基。在一些实施例中，L1为-S-。在一些实施例中，L1为-S(O)2-。在式(I)化合物或其任何变型的一些实施例中，L2为键。在一些实施例中，L2为-S(O)2-。在式(I)化合物或其任何变型的一些实施例中，L1为键；并且L2为键。在一些实施例中，L1为键；并且L2为-S(O)2-。在一些实施例中，L1为-NR'-；并且L2为键。在一些实施例中，L1为-NR'-；并且L2为-S(O)2-。在一些实施例中，L1为-O-；并且L2为键。在一些实施例中，L1为-O-；并且L2为-S(O)2-。在一些实施例中，L1为-S-；并且L2为键。在一些实施例中，L1为-S-；并且L2为-S(O)2-。在一些实施例中，L1为-S(O)2-；并且L2为键。在一些实施例中，L1为-S(O)2-；并且L2为-S(O)2-。
在一些实施例中，式(I)化合物为式(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I-4)、(I-5)、(I-6)、(I-7)、(I-8)、(I-9)或(I-10)化合物。
在式(I)化合物或其任何变型的一些实施例中，R1为H、C1-C3烷基或C3-C6环烷基，其中所述C1-C3烷基和C3-C6环烷基各自独立地任选地被1至3个R2基团取代。在一些实施例中，R1为H、甲基或乙基。在一些实施例中，R1为H、环丙基、甲基、异丙基、叔丁基或乙基。在一些实施例中，R1为H。在一些实施例中，R1为C1-C6烷基，其任选地被1至5个R2基团取代。在一些实施例中，R1为未经取代的C1-C6烷基。在一些实施例中，R1为C1-C3烷基，其任选地被1至3个R2基团取代。在一些实施例中，R1为未经取代的C1-C3烷基。在一些实施例中，R1为甲基或乙基。在一些实施例中，R1为甲基、乙基、异丙基或叔丁基。在一些实施例中，R1为甲基。在一些实施例中，R1为乙基。在一些实施例中，R1为异丙基。在一些实施例中，R1为叔丁基。在一些实施例中，R1为C3-C6环烷基，其任选地被1至5个R2基团取代。在一些实施例中，R1为未经取代的C3-C6环烷基。在一些实施例中，R1为C3-C5环烷基，其任选地被1至3个R2基团取代。在一些实施例中，R1为未经取代的C3-C5环烷基。在一些实施例中，R1为环丙基。在一些实施例中，R1为环丙基，其被1个R2基团取代。在一些实施例中，R1为环丙基或环丁基，所述环丙基或环丁基中的每一者独立地任选地被1个R2基团取代。在一些实施例中，R1为环丙基，其被1个R2基团取代，其中所述R2基团为C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在一些实施例中，R1为在一些实施例中，为在一些实施例中，R1为在一些实施例中，R1为在一些实施例中，R1为在一些实施例中，R1为任选地被1至5个R2基团取代的3-12元杂环基。在一些实施例中，R1为3-12元杂环基。在一些实施例中，R1为任选地被1至5个R2基团取代的5-6元杂环基。在一些实施例中，R1为5-6元杂环基。在一些实施例中，R1为任选地被1至5个R2基团取代的C6-C10芳基。在一些实施例中，R1为C6-C10芳基。在一些实施例中，R1为任选地被1至5个R2基团取代的苯基。在一些实施例中，R1为苯基。在一些实施例中，R1为任选地被1至5个R2基团取代的5-12元杂芳基。在一些实施例中，R1为5-12元杂芳基。在一些实施例中，R1为任选地被1至5个R2基团取代的5-6元杂芳基。在一些实施例中，R1为5-6元杂芳基。
在式(I)化合物或其任何变型的一些实施例中，R为任选地被1至3个R2基团取代的C1-C6烷基。在一些实施例中，R为任选地被1至3个R2基团取代的C1-C3烷基。在一些实施例中，R为任选地被1至3个R2基团取代的C1-C3烷基。在一些实施例中，R为任选地被1至3个R2基团取代的C2-C6烷基。在一些实施例中，R为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基，其中的每一者任选地被1至3个R2基团取代。在一些实施例中，R为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基。在一些实施例中，R为乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基，其中的每一者任选地被1至3个R2基团取代。在一些实施例中，R为甲基或乙基，所述甲基或乙基中的每一者任选地被1至3个R2基团取代。在一些实施例中，R为任选地被1至3个R2基团取代的甲基。在一些实施例中，R为甲基。在一些实施例中，R为任选地被1至3个R2基团取代的乙基。在一些实施例中，R为乙基。在一些实施例中，R为任选地被1至3个R2基团取代的正丙基。在一些实施例中，R为正丙基。在一些实施例中，R为任选地被1至3个R2基团取代的异丙基。在一些实施例中，R为异丙基。在一些实施例中，R为任选地被1至3个R2基团取代的正丁基。在一些实施例中，R为正丁基。在一些实施例中，R为任选地被1至3个R2基团取代的异丁基。在一些实施例中，R为异丁基。在一些实施例中，R为任选地被1至5个R2基团取代的3-12元杂环基。在一些实施例中，R为3-12元杂环基。在一些实施例中，R为任选地被1至5个R2基团取代的5-6元杂环基。在一些实施例中，R为5-6元杂环基。在一些实施例中，R为任选地被1至5个R2基团取代的C6-C10芳基。在一些实施例中，R为C6-C10芳基。在一些实施例中，R为任选地被1至5个R2基团取代的苯基。在一些实施例中，R为苯基。在一些实施例中，R为任选地被1至5个R2基团取代的5-12元杂芳基。在一些实施例中，R为5-12元杂芳基。在一些实施例中，R为任选地被1至5个R2基团取代的5-6元杂芳基。在一些实施例中，R为5-6元杂芳基。
在式(I)化合物或其任何变型的一些实施例中，当存在时，每个R2独立地为卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷基-OH、-NH2、-CN或羟基。在一些实施例中，当存在时，每个R2独立地为Cl、F、-CH3、-CF3、-CHF2、-CH2OH、-NH2、-CN或羟基。在一些实施例中，当R2存在时，至少一个R2为卤素，如Cl或F。在一些实施例中，当R2存在时，至少一个R2为Cl。在一些实施例中，当R2存在时，至少一个R2为F。在一些实施例中，当R2存在时，至少一个R2为C1-C3烷基，如-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3或-CH(CH3)2。在一些实施例中，当R2存在时，至少一个R2为-CH3。在一些实施例中，当R2存在时，至少一个R2为C3-C6环烷基。在一些实施例中，当R2存在时，至少一个R2为C1-C3卤代烷基。在一些实施例中，当R2存在时，至少一个R2为具有1至3个卤素原子的C1-C3卤代烷基。在一些实施例中，当R2存在时，至少一个R2为具有1个卤素原子的C1-C3卤代烷基。在一些实施例中，当R2存在时，至少一个R2为具有2个卤素原子的C1-C3卤代烷基。在一些实施例中，当R2存在时，至少一个R2为具有3个卤素原子的C1-C3卤代烷基。在一些实施例中，当R2存在时，至少一个R2为-CF3。在一些实施例中，当R2存在时，至少一个R2为-CHF2。在一些实施例中，当R2存在时，至少一个R2为C1-C3烷基-OH。在一些实施例中，当R2存在时，至少一个R2为-CH2OH。在一些实施例中，当R2存在时，至少一个R2为-NH2。在一些实施例中，当R2存在时，至少一个R2为-CN。在一些实施例中，当R2存在时，至少一个R2为羟基。
在一些实施例中，式(I)化合物为THRβ的激动剂。在一些实施例中，式(I)化合物为THRβ的激动剂并且相对于THRα是选择性的。在一些实施例中，式(I)化合物对THRβ的选择性是对THRα的选择性的至少2倍。在一些实施例中，式(I)化合物对THRβ的选择性是对THRα的选择性的至少5倍。在一些实施例中，式(I)化合物对THRβ的选择性是对THRα的选择性的至少10倍。在一些实施例中，式(I)化合物对THRβ的选择性是对THRα的选择性的至少20倍。在一些实施例中，式(I)化合物对THRβ的选择性是对THRα的选择性的至少50倍。在一些实施例中，式(I)化合物对THRβ的选择性是对THRα的选择性的至少75倍。在一些实施例中，式(I)化合物对THRβ的选择性是对THRα的选择性的至少100倍。在一些实施例中，式(I)化合物对THRβ的选择性是对THRα的选择性的至少2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、15倍、20倍、25倍、30倍、35倍、40倍、45倍、50倍、55倍、60倍、65倍、70倍、75倍、80倍、85倍、90倍、95倍或100倍。在任何此类实施例中，在一些实施例中，通过生物化学测定，如实例B1中描述的TR-FRET测定来评估选择性。在一些实施例中，另一方面，通过生物化学测定，如实例B2中描述的RXR异源二聚体测定来评估选择性。
在本文的描述中，应当理解，一个部分的每种描述、变型、实施例或方面可以与其它部分的每种描述、变型、实施例或方面组合，如同描述的每种组合均被具体且单独地列出那样。例如，本文中关于式(I)的A提供的每种描述、变型、实施例或方面可以与R、L1、L2、R1和R2的每种描述、变型、实施例或方面结合，如同每种组合均被具体且单独地列出那样。还应理解，式(I)的所有描述、变型、实施例或方面，在适用的情况下，同等地应用于本文详述的其它公式，并且被同等地描述，就好像所有式的每一个描述、变型、实施例或方面被单独和分别列出一样。例如，应当理解，式(I)的所有描述、变型、实施例或方面，在适用的情况下，同等地应用于本文详述的公式中的任一者，如式(I-1)-(I-10)、(II)、(III)和(IV)，并且被同等地描述，就好像所有式的每一个描述、变型、实施例或方面被单独和分别列出一样。
在一些实施例中，提供了选自表1中的化合物的化合物或其药学上可接受的盐。尽管本公开中描述的某些化合物(包含表1中的化合物)以特定的立体异构体和/或非立体化学形式存在，但应理解，本文描述了本公开的化合物(包含表1中的化合物)中的任一者的任何或所有立体化学形式，包含任何对映异构体形式或非对映异构体形式，以及任何互变异构体或其它形式。
在一个实施例中，本文提供了选自表1中列出的化合物的化合物：
表1.
或前述化合物的互变异构体或立体异构体，或前述中的每一者的药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本文提供了选自表1中列出的化合物的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本文提供了选自实例20-42的化合物，或前述化合物的互变异构体或立体异构体，或前述中的每一者的药学上可接受的盐。在一些实施例中，本文提供了选自实例20-42的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还包含本文提及的化合物的所有盐，如药学上可接受的盐。本发明还包含所描述的化合物的任何或所有立体化学形式，包含任何对映异构体形式或非对映异构体形式，以及任何互变异构体或其它形式，如N-氧化物、溶剂化物或同位素异位体。除非在化学结构或名称中明确指出立体化学，否则所述结构或名称旨在涵盖所描绘化合物的所有可能的立体异构体。另外，在描述了特定的立体化学形式的情况下，应当理解，本发明也涵盖了其它立体化学形式。本发明还涵盖了化合物的所有形式，如化合物的结晶或非结晶形式。还旨在包括本发明化合物的组合物，如基本上纯的化合物的组合物，包含其特定的立体化学形式。本发明还涵盖了以任何比例包括本发明化合物的混合物的组合物，包含任何比例的本发明化合物的两种或更多种立体化学形式的混合物，从而涵盖化合物的外消旋、非外消旋、对映体富集和鳞片状混合物。
合成方法
方案1a：
方案1a示出了通式(A)化合物的合成，其中变量L1、L2、R和R1如针对式(I)化合物所定义。式(A-1)的胺衍生物可以在存在碱的情况下与5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-羰基氯反应，以形成式(A)化合物。
方案1b：
方案1b概括了式(B)化合物的一般合成，其中变量L1、L2、R和R1如针对式(I)化合物所定义。将式(A-1)化合物用二氧硼杂环戊烷4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧硼杂环戊烷处理，以得到式(B-1)化合物，其然后可以与6-溴-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮进行铃木偶联(Suzuki coupling)，以形成通式(B)化合物。
方案1c：
方案1c示出了通式(C)化合物的合成，其中变量L1、L2、R和R1如针对式(I)化合物所定义。式(A-1)化合物与(2-氰基乙酰基)氨基甲酸乙酯反应得到式(C-1)的中间体化合物，随后可以将其用碱处理，以得到式(C)的化合物。
方案2：
方案2示出了通式(A-1)化合物的合成，其中变量L1、L2、R和R1如针对式(I)化合物所定义，其用于本文所描述的合成方法并且如方案1a-1c中所概述。溴化物衍生物(A-1a)可以与次二硼酸(hypodiboric acid)反应以形成硼酸衍生物(A-1b)，其随后可以被氧化以形成氢氧化物(A-1c)。使用1,3-二氯-2-氟-5-硝基苯和碱对式(A-1c)化合物进行后续处理，得到硝基衍生物(A-1d)，然后可以将其还原以形成式(A-1)化合物。
方案3：
方案3概述了通式(E)化合物的合成，其中变量R1如针对式(I)化合物所定义，其用于本文所描述的用于引入含有环B的稠环系统的合成方法中。胺衍生物(D-2)与羰基源反应得到式(E)化合物。
方案4：
方案4a概述了用于制备通式(E-1)的烷氧基衍生物的程序，其中变量R1如针对式(I)化合物所定义并且R为烷基，其用于本文所描述的用于引入含有环B的稠环系统的合成方法中。胺衍生物(D-2)与作为羰基源的C(OR)4反应得到式(E-1)化合物。在一些变型中，R为甲基。在一些实施例中，式(E-1)化合物是制备式(E)化合物的中间体，如方案3所提供。在一些实施例中，式(E-1)化合物可以进一步与切割醚中的C-O键的试剂(例如，BCl3)反应，以得到式(E)化合物，如方案3中所提供。在一些实施例中，式(E-1)化合物是式(A-1a)化合物，如方案2中所提供，并且可以根据方案2中概述的一般程序进行反应，其中中间体和产物化合物保留存在于式(E-1)化合物中的-OR官能性。
本文提供的某些化合物的合成在上文中示意性地示出，并且在下面的实例部分中提供。上文方案中列出的变量如针对式(I)化合物或其任何变型、实施例或方面所定义。基于本文所提供的指导并且基于本领域技术人员熟知的合成方法，本文所提供的其它化合物的合成对本领域技术人员来说将是显而易见的。
当期望获得化合物的特定对映异构体时，这可以通过使用用于分离或分解对映异构体的任何适合的常规程序来从对应的对映异构体混合物中实现。因此，例如，非对映异构体衍生物可以通过对映异构体的混合物(例如，外消旋体)与适当的手性化合物反应产生。然后可以通过任何便利的方式(例如通过结晶)分离非对映异构体，并回收期望的对映异构体。在另一种分解工艺中，外消旋体可以使用手性高效液相色谱法分离。可替代地，如果需要的话，则可以通过在所描述的工艺之一中使用适当的手性中间体获得特定对映异构体。
色谱法、重结晶法和其它常规分离程序也可以与中间体或最终产物一起使用，其中令人期望的是获得化合物的特定异构体或以其它方式纯化反应产物。
还设想了本文所提供的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂化物。溶剂化物含有化学计量或非化学计量量的溶剂，并且通常在结晶工艺期间形成。当溶剂是水时形成水合物，或当溶剂是醇时形成醇化物。
应当理解，可以通过选择适当的试剂和起始材料来对本文所公开的合成工艺进行修改，从而得到本发明的各种化合物。还应当理解，在需要保护某些活性或不相容基团(例如，胺或羧酸)的情况下，例如本文所以提供的方案中的式意图并包含其中此类活性或不相容基团呈适当保护形式的化合物。有关保护基团及其使用的一般描述，请参见P.G.M.Wuts和T.W.Greene,《格林氏有机合成中的保护基团(Greene's Protective Groups inOrganic Synthesis)》,第4版,威利国际科学公司(Wiley-Interscience),纽约,2006。
药物组合物和调配物
本发明涵盖本文详述的化合物中的任何化合物的药物组合物。因此，本发明包含药物组合物，所述药物组合物包括本发明化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或赋形剂。在一些实施例中，药学上可接受的盐是酸加成盐，如与无机酸或有机酸形成的盐。根据本发明的药物组合物可以采取适于口服、颊、肠胃外、鼻、局部或直肠施用的形式或适于通过吸入施用的形式。
本文详述的化合物在一些实施例中可以呈纯化形式，并且本文详述了包括纯化形式的化合物的组合物。提供了包括本文详述的化合物或其盐的组合物，如基本上纯的化合物的组合物。在一些实施例中，含有本文详述的化合物或其盐的组合物呈基本上纯的形式。在一个变形中，“基本上纯的”意指含有不超过35％的杂质的组合物，其中所述杂质表示除包括所述组合物的大部分的化合物或其盐以外的化合物。例如，选自表1的化合物的基本上纯的化合物的组合物意指含有不超过35％的杂质的组合物，其中所述杂质表示除所述化合物或其盐以外的化合物。在一个变形中，提供了基本上纯的化合物或其盐的组合物，其中所述组合物含有不超过25％的杂质。在另一个变形中，提供了基本上纯的化合物或其盐的组合物，其中所述组合物含有不超过20％的杂质。在仍一个变形中，提供了基本上纯的化合物或其盐的组合物，其中所述组合物含有不超过10％的杂质。在另外的变形中，提供了基本上纯的化合物或其盐的组合物，其中所述组合物含有不超过5％的杂质。在另一个变形中，提供了基本上纯的化合物或其盐的组合物，其中所述组合物含有不超过3％的杂质。在仍一个变形中，提供了基本上纯的化合物或其盐的组合物，其中所述组合物含有不超过1％的杂质。在另外的变形中，提供了基本上纯的化合物或其盐的组合物，其中所述组合物含有不超过0.5％的杂质。在又另一个变形中，基本上纯的化合物的组合物意指所述组合物含有不超过15％，或优选地不超过10％，或更优选地不超过5％，或甚至更优选地不超过3％，并且最优选地不超过1％的杂质，所述杂质可以是不同立体化学形式的化合物。例如且非限制性地，基本上纯的(S)化合物的组合物意指所述组合物含有不超过15％或不超过10％或不超过5％或不超过3％或不超过1％的(R)形式化合物。
在一个变形中，本文的化合物是制备用于向个体(如人)施用的合成化合物。在另一个变形中，提供了含有基本上纯的形式的化合物的组合物。在另一个变型中，本发明涵盖了包括本文详述的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。在另一个变形中，提供了施用化合物的方法。纯化形式、药物组合物和施用化合物的方法适用于本文详述的任何化合物或其形式。
可以将化合物调配成用于任何可用的递送途径，包含口服、粘膜(例如，鼻、舌下、阴道、颊或直肠)、肠胃外(例如，肌内、皮下或静脉内)、局部或透皮递送形式。可以将化合物与合适的载体一起调配以提供递送形式，所述递送形式包含但不限于片剂、囊片、胶囊(如硬明胶胶囊或软弹性明胶胶囊)、扁囊剂、锭剂、含片、树胶、分散剂、栓剂、软膏剂、泥敷剂(泥罨剂)、糊剂、粉剂、敷料、乳膏、溶液、贴剂、气雾剂(例如，鼻喷雾剂或吸入剂)、凝胶剂、悬浮剂(例如，水性或非水性液体悬浮剂、水包油乳剂或油包水液体乳剂)、溶液和酏剂。
通过将作为活性成分的一种或多种化合物与药学上可接受的载体(如上文提到的载体)组合，可以将本文所描述的一种或若干种化合物用于调配物(如药物调配物)的制备中。取决于系统的治疗形式(例如，透皮贴剂与口服片剂)，载体可以呈各种形式。另外，药物调配物可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、再湿润剂、乳化剂、甜味剂、染料、调节剂和用于调节渗透压的盐、缓冲剂、包衣剂或抗氧化剂。包括化合物的调配物还可以含有具有有价值的治疗特性的其它物质。可以通过已知的制药学方法制备药物调配物。合适的调配物可以在以下文献中找到：例如，《雷明顿：药学的科学与实践(Remington:The Science andPractice of Pharmacy)》,利平科特·威廉斯·威尔金斯出版公司(LippincottWilliams&Wilkins),第21版(2005)，所述文献通过引用并入本文。
本文所述的化合物可以以通常接受的口服组合物的形式(如片剂、包衣片剂和硬壳或软壳凝胶胶囊、乳剂或混悬剂)形式施用于个体(例如，人)。可用于制备此类组合物的载体的实例是乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸盐或其盐等。具有软壳的凝胶胶囊的可接受载体是植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。另外，药物调配物可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、再湿润剂、乳化剂、甜味剂、染料、调节剂和用于调节渗透压的盐、缓冲剂、包衣剂或抗氧化剂。
本文所描述的化合物中的任一种可以以所描述的任何剂型调配在片剂中。
还描述了包括本文提供的化合物或其药学上可接受的盐的组合物。在一个变型中，组合物包括化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。在另一个变型中，提供了基本上纯的化合物的组合物。
使用/治疗方法
本文详述的化合物和组合物，如含有本文提供的任何式的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物，可以用于本文提供的施用和治疗方法中。所述化合物和组合物还可用于体外方法，如向细胞施用化合物或组合物以进行筛选和/或执行质量控制测定的体外方法。
在一些实施例中，本文提供了一种激动甲状腺激素受体β(THRβ)的方法，所述方法包括使有效量的本文所提供的化合物或其药学上可接受的盐或有效量的本文所提供的药物组合物与所述THRβ接触。
在一些实施例中，本文提供了一种治疗患者的通过激活THRβ而改善的病症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的本文所提供的化合物或其药学上可接受的盐或治疗有效量的本文所提供的组合物。
治疗通过激活THRβ而改善的病症(包含但不限于非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝炎和其各自的症状和表现)的方法是本领域技术人员熟知的，并且可以适用于使用本文所提供的化合物或其药学上可接受的盐或组合物治疗此类病症。
在一些实施例中，本文提供了一种激动甲状腺激素受体β(THRβ)的方法，所述方法包括使有效量的本文所提供的化合物或其盐，如其药学上可接受的盐或有效量的本文所提供的药物组合物与所述THRβ接触。在一些实施例中，本文提供了一种选择性地激动THRβ多于激动THRα的方法，所述方法包括使有效量的本文所提供的化合物或其药学上可接受的盐或有效量的本文所提供的药物组合物与所述THRβ接触。在一个此类方面，所述方法选择性地激动THRβ多于激动THRα至少2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、15倍、20倍、25倍、30倍、35倍、40倍、45倍、50倍、55倍、60倍、65倍、70倍、75倍、80倍、85倍、90倍、95倍或100倍。在任何此类实施例中，在一些实施例中，通过生物化学测定，如实例B1中描述的TR-FRET测定来评估选择性。在任何此类实施例中，另一方面，通过生物化学测定，如实例B2中描述的RXR异源二聚体测定来评估选择性。
在一些实施例中，本文提供了一种治疗有需要的患者的通过激活THRβ而改善的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的本文所提供的化合物或其药学上可接受的盐或治疗有效量的本文所提供的组合物。在一些实施例中，所述疾病或病症是肝脏疾病或病症。在一些实施例中，本文提供了一种治疗有需要的患者的与次优THRβ激动剂相关的肝脏疾病或病症的方法，所述方法包括向所述患者施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选择性地激动THRβ多于激动THRα。
在一些实施例中，本文提供了一种治疗有需要的患者的非酒精性脂肪肝病的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的本文所提供的化合物或其药学上可接受的盐或治疗有效量的本文所提供的组合物。在一些实施例中，本文提供了一种治疗有需要的患者的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的本文所提供的化合物或其药学上可接受的盐或治疗有效量的本文所提供的组合物。在一些实施例中，本文提供了一种治疗有需要的患者的代谢综合征的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的本文所提供的化合物或其药学上可接受的盐或治疗有效量的本文所提供的组合物。在一些实施例中，本文提供了一种治疗有需要的患者的血脂异常的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的本文所提供的化合物或其药学上可接受的盐或治疗有效量的本文所提供的组合物。在一些实施例中，本文提供了一种治疗有需要的患者的高甘油三酯血症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的本文所提供的化合物或其药学上可接受的盐或治疗有效量的本文所提供的组合物。在一些实施例中，本文提供了一种治疗有需要的患者的高胆固醇血症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的本文所提供的化合物或其药学上可接受的盐或治疗有效量的本文所提供的组合物。
在本文所描述的实施例中的任何实施例中，患有与THRβ激动相关的疾病或病症的患者可以包含但不限于患有潜在甲状腺功能减退病症的患者。
另一方面提供了一种延迟疾病或病症的发作和/或发展的方法，所述疾病或病症通过激活有患上所述疾病或病症的风险的患者(如人类)的THRβ而得到改善。应当理解，如果个体未患所述疾病或病症，则延迟的发展可以涵盖预防。在一些实施例中，有患上通过激活THRβ而改善的疾病或病症的风险的个体具有患上所述疾病或病症的一个或多个风险因素，如年龄、腰围增加、高身体质量指数或存在相关共病。
在一些实施例中，本文提供了一种延迟有需要的患者的非酒精性脂肪肝病的发作和/或发展的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的本文所提供的化合物或其药学上可接受的盐或治疗有效量的本文所提供的组合物。在一些实施例中，本文提供了一种延迟有需要的患者的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的发作和/或发展的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的本文所提供的化合物或其药学上可接受的盐或治疗有效量的本文所提供的组合物。在一些实施例中，本文提供了一种延迟有需要的患者的代谢综合征的发作和/或发展的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的本文所提供的化合物或其药学上可接受的盐或治疗有效量的本文所提供的组合物。在一些实施例中，本文提供了一种延迟有需要的患者的血脂异常的发作和/或发展的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的本文所提供的化合物或其药学上可接受的盐或治疗有效量的本文所提供的组合物。在一些实施例中，本文提供了一种延迟有需要的患者的高甘油三酯血症的发作和/或发展的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的本文所提供的化合物或其药学上可接受的盐或治疗有效量的本文所提供的组合物。在一些实施例中，本文提供了一种延迟有需要的患者的高胆固醇血症的发作和/或发展的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的本文所提供的化合物或其药学上可接受的盐或治疗有效量的本文所提供的组合物。
在一些实施例中，本文提供了式(I)化合物或其任何变型或其药学上可接受的盐，其用于疗法。在一些实施例中，本文提供了一种式(I)化合物或其任何变型或其药学上可接受的盐或包括此类化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其用于治疗非酒精性脂肪性肝病。在一些实施例中，本文提供了一种式(I)化合物或其任何变型或其药学上可接受的盐或包括此类化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。在一些实施例中，提供了一种式(I)化合物或其任何变型或其药学上可接受的盐或包括此类化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其用于治疗代谢综合征。在一些实施例中，提供了一种式(I)化合物或其任何变型或其药学上可接受的盐或包括此类化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其用于治疗血脂异常。在一些实施例中，提供了一种式(I)化合物或其任何变型或其药学上可接受的盐或包括此类化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其用于治疗高甘油三酯血症。在一些实施例中，提供了一种式(I)化合物或其任何变型或其药学上可接受的盐或包括此类化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其用于治疗高胆固醇血症。
在另一个实施例中，本文提供了一种式(I)化合物或其任何变型或其药学上可接受的盐，其用于制备用于治疗非酒精性脂肪性肝病的药物。在另一个实施例中，本文提供了一种式(I)化合物或其任何变型或其药学上可接受的盐，其用于制备用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的药物。在另一个实施例中，本文提供了一种式(I)化合物或其任何变型或其药学上可接受的盐，其用于制备用于治疗代谢综合征的药物。在一些实施例中，所述药物用于治疗血脂异常。在一些实施例中，所述药物用于治疗高甘油三酯血症。在一些实施例中，所述药物用于治疗血脂异常。在一些实施例中，所述药物用于治疗高胆固醇血症。
在本文所公开的方法的一些实施例中，所述方法包括施用治疗有效量的式(I)化合物或其互变异构体或立体异构体或前述中任一者的药学上可接受的盐，并且所述治疗有效量少于约5mg/kg/天、约4mg/kg/天、约3mg/kg/天、约2mg/kg/天、约1mg/kg/天、约0.5mg/kg/天或约0.1mg/kg/天。在一些实施例中，所述方法包括施用治疗有效量的式(I)(如式(I-3))化合物或其互变异构体或立体异构体或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中R为H，并且所述治疗有效量少于约5mg/kg/天、约4mg/kg/天、约3mg/kg/天、约2mg/kg/天、约1mg/kg/天、约0.5mg/kg/天或约0.1mg/kg/天。在一些实施例中，所述方法包括施用治疗有效量的或其药学上可接受的盐，并且所述治疗有效量少于约5mg/kg/天、约4mg/kg/天、约3mg/kg/天、约2mg/kg/天、约1mg/kg/天、约0.5mg/kg/天或约0.1mg/kg/天。在一些实施例中，所述方法包括施用治疗有效量的式(I)(如式(I-3))化合物或其互变异构体或立体异构体或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中R为C1-C6烷基，并且所述治疗有效量少于约5mg/kg/天、约4mg/kg/天、约3mg/kg/天、约2mg/kg/天、约1mg/kg/天、约0.5mg/kg/天或约0.1mg/kg/天。在一些实施例中，所述方法包括施用治疗有效量的式(I)(如式(I-3))化合物或其互变异构体或立体异构体或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中R为甲基，并且所述治疗有效量少于约5mg/kg/天、约4mg/kg/天、约3mg/kg/天、约2mg/kg/天、约1mg/kg/天、约0.5mg/kg/天或约0.1mg/kg/天。在一些实施例中，所述方法包括施用治疗有效量的或其药学上可接受的盐，并且所述治疗有效量少于约5mg/kg/天、约4mg/kg/天、约3mg/kg/天、约2mg/kg/天、约1mg/kg/天、约0.5mg/kg/天或约0.1mg/kg/天。
在本文所公开的方法的一些实施例中，所述方法包括施用治疗有效量的式(I)化合物或其互变异构体或立体异构体或前述中任一者的药学上可接受的盐，并且所述治疗有效量少于约100mg/天、90mg/天、80mg/天、70mg/天、60mg/天、50mg/天、40mg/天、30mg/天、20mg/天、10mg/天或5mg/天。在一些实施例中，所述方法包括施用治疗有效量的式(I)(如式(I-3))化合物或其互变异构体或立体异构体或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中R为H，并且所述治疗有效量少于约100mg/天、90mg/天、80mg/天、70mg/天、60mg/天、50mg/天、40mg/天、30mg/天、20mg/天、10mg/天或5mg/天。在一些实施例中，所述方法包括施用治疗有效量的或其药学上可接受的盐，并且所述治疗有效量少于约100mg/天、90mg/天、80mg/天、70mg/天、60mg/天、50mg/天、40mg/天、30mg/天、20mg/天、10mg/天或5mg/天。在一些实施例中，所述方法包括施用治疗有效量的式(I)(如式(I-3))化合物或其互变异构体或立体异构体或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中R为C1-C6烷基，并且所述治疗有效量少于约100mg/天、90mg/天、80mg/天、70mg/天、60mg/天、50mg/天、40mg/天、30mg/天、20mg/天、10mg/天或5mg/天。在一些实施例中，所述方法包括施用治疗有效量的式(I)(如式(I-3))化合物或其互变异构体或立体异构体或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中R为甲基，并且所述治疗有效量少于约100mg/天、90mg/天、80mg/天、70mg/天、60mg/天、50mg/天、40mg/天、30mg/天、20mg/天、10mg/天或5mg/天。在一些实施例中，所述方法包括施用治疗有效量的或其药学上可接受的盐，并且所述治疗有效量少于约100mg/天、90mg/天、80mg/天、70mg/天、60mg/天、50mg/天、40mg/天、30mg/天、20mg/天、10mg/天或5mg/天。
在本文所公开的方法的一些实施例中，所述方法包括施用治疗有效量的式(I)化合物或其互变异构体或立体异构体或前述中任一者的药学上可接受的盐，并且在治疗期间式(I)化合物的最大血液、血清或血浆水平小于约200ng/ml、190ng/ml、180ng/ml、170ng/ml、160ng/ml、150ng/ml、140ng/ml、130ng/ml、120ng/ml、110ng/ml、100ng/ml、90ng/ml、80ng/ml、70ng/ml、60ng/ml、50ng/ml、40ng/ml、30ng/ml、20ng/ml、10ng/ml或5ng/ml。在一些实施例中，所述方法包括施用治疗有效量的式(I)(如式(I-3))化合物或其互变异构体或立体异构体或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中R为H，并且在治疗期间式(I)化合物的最大血液、血清或血浆水平小于约200ng/ml、190ng/ml、180ng/ml、170ng/ml、160ng/ml、150ng/ml、140ng/ml、130ng/ml、120ng/ml、110ng/ml、100ng/ml、90ng/ml、80ng/ml、70ng/ml、60ng/ml、50ng/ml、40ng/ml、30ng/ml、20ng/ml、10ng/ml或5ng/ml。在一些实施例中，所述方法包括施用治疗有效量的或其药学上可接受的盐，并且在治疗期间所述化合物的最大血液、血清或血浆水平小于约200ng/ml、190ng/ml、180ng/ml、170ng/ml、160ng/ml、150ng/ml、140ng/ml、130ng/ml、120ng/ml、110ng/ml、100ng/ml、90ng/ml、80ng/ml、70ng/ml、60ng/ml、50ng/ml、40ng/ml、30ng/ml、20ng/ml、10ng/ml或5ng/ml。
在本文所公开的方法的一些实施例中，所述方法包括施用治疗有效量的式(I)化合物或其互变异构体或立体异构体或前述中任一者的药学上可接受的盐，并且单次剂量后的式(I)化合物的血液、血清或血浆AUC小于约3,000纳克·小时/毫升、约2,500纳克·小时/毫升、约2,000纳克·小时/毫升、约1,500纳克·小时/毫升、约1,000纳克·小时/毫升、约1,500纳克·小时/毫升或约500纳克·小时/毫升。在一些实施例中，所述方法包括施用治疗有效量的式(I)(如式(I-3))化合物或其互变异构体或立体异构体或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中R为H，并且单次剂量后的式(I)化合物的血液、血清或血浆AUC小于约3,000纳克·小时/毫升、约2,500纳克·小时/毫升、约2,000纳克·小时/毫升、约1,500纳克·小时/毫升、约1,000纳克·小时/毫升、约1,500纳克·小时/毫升或约500纳克·小时/毫升。在一些实施例中，所述方法包括施用治疗有效量的或其药学上可接受的盐，并且单次剂量后的所述化合物的血液、血清或血浆AUC小于约3,000纳克·小时/毫升、约2,500纳克·小时/毫升、约2,000纳克·小时/毫升、约1,500纳克·小时/毫升、约1,000纳克·小时/毫升、约1,500纳克·小时/毫升或约500纳克·小时/毫升。
在本文所公开的方法的一些实施例中，所述方法包括施用治疗有效量的式(I)化合物或其互变异构体或立体异构体或前述中任一者的药学上可接受的盐，并且肝脏中式(I)化合物的水平与式(I)化合物的血液、血清或血浆水平的比率大于约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、约20、约25、约30、约35、约40、约45或约50。在一些实施例中，所述方法包括施用治疗有效量的式(I)(如式(I-3))化合物或其互变异构体或立体异构体或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中R为H，并且肝脏中式(I)化合物的水平与式(I)化合物的血液、血清或血浆水平的比率大于约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、约20、约25、约30、约35、约40、约45或约50。在一些实施例中，所述方法包括施用治疗有效量的或其药学上可接受的盐，并且肝脏中所述化合物的水平与所述化合物的血液、血清或血浆水平的比率大于约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、约20或约25。
在本文所公开的方法的一些实施例中，所述方法包括施用治疗有效量的式(I)化合物或其互变异构体或立体异构体或前述中任一者的药学上可接受的盐，并且肝脏中式(I)化合物的水平与非肝脏器官中式(I)化合物的水平的比率大于约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约15、约20、约25、约30、约35、约40、约45、约50、约55、约60、约65、约70、约75、约80、约85、约90、约95或约100。在一些实施例中，所述方法包括施用治疗有效量的式(I)(如式(I-3))化合物或其互变异构体或立体异构体或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中R为H，并且肝脏中式(I)化合物的水平与非肝脏器官中式(I)化合物的水平的比率大于约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约15、约20、约25、约30、约35、约40、约45、约50、约55、约60、约65、约70、约75、约80、约85、约90、约95或约100。在一些实施例中，所述方法包括施用治疗有效量的或其药学上可接受的盐，并且肝脏中所述化合物的水平与非肝脏器官中所述化合物的水平的比率大于约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9或约10。
在本文所公开的方法的一些实施例中，所述方法包括施用治疗有效量的式(I)化合物或其互变异构体或立体异构体或前述中任一者的药学上可接受的盐，并且所述方法使下丘脑-垂体-甲状腺(HPT)轴的一种或多种元素的循环水平(例如，血液、血清或血浆水平)降低约10％、约9％、约8％、约7％、约6％、约5％、约4％、约3％、约2％或约1％。在一些实施例中，所述方法包括施用治疗有效量的式(I)化合物或其互变异构体或立体异构体或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中R为H，并且所述方法使下丘脑-垂体-甲状腺(HPT)轴的一种或多种元素的循环水平(例如，血液、血清或血浆水平)降低约10％、约9％、约8％、约7％、约6％、约5％、约4％、约3％、约2％或约1％。在一些实施例中，所述方法包括施用治疗有效量的或其药学上可接受的盐，并且所述方法使下丘脑-垂体-甲状腺(HPT)轴的一种或多种元素的循环水平(例如，血液、血清或血浆水平)降低约10％、约9％、约8％、约7％、约6％、约5％、约4％、约3％、约2％或约1％。HPT轴的元素的实例包含但不限于三碘甲状腺原氨酸(T3)、甲状腺素(T4)、碘甲状腺原氨酸、促甲状腺激素释放激素(TRH)和促甲状腺激素(TSH)。在一些实施例中，本文所公开的方法使T3的循环水平(例如，血液、血清或血浆水平)降低小于约10％、约9％、约8％、约7％、约6％、约5％、约4％、约3％、约2％或约1％。在一些实施例中，本文所公开的方法使T4的循环水平(例如，血液、血清或血浆水平)降低小于约10％、约9％、约8％、约7％、约6％、约5％、约4％、约3％、约2％或约1％。在一些实施例中，本文所公开的方法使碘甲状腺原氨酸的循环水平(例如，血液、血清或血浆水平)降低小于约50％、约45％、约40％、约35％、约30％、约25％、约20％、约15％、约10％、约9％、约8％、约7％、约6％、约5％、约4％、约3％、约2％或约1％。在一些实施例中，本文所公开的方法使TRH的循环水平(例如，血液、血清或血浆水平)降低小于约50％、约45％、约40％、约35％、约30％、约25％、约20％、约15％、约10％、约9％、约8％、约7％、约6％、约5％、约4％、约3％、约2％或约1％。在一些实施例中，本文所公开的方法使TSH的循环水平(例如，血液、血清或血浆水平)降低小于约50％、约45％、约40％、约35％、约30％、约25％、约20％、约15％、约10％、约9％、约8％、约7％、约6％、约5％、约4％、约3％、约2％或约1％。
给药和施用方法
向个体(如人)施用的本文所描述的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或盐的剂量可以随特定化合物或其盐、施用方法和治疗的特定疾病或病症，如非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、代谢综合征、高甘油三酯血症、血脂异常或高胆固醇血症而变化。在一些实施例中，所述化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或盐的量是治疗有效量。
本文所提供的化合物或其盐可以通过各种途径向个体施用，包含例如静脉内、肌内、皮下、口服和经皮。
在一些实施例中，本文所提供的方法中的任何方法可以包括向个体施用含有有效量的本文所提供的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或盐以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
本文所提供的化合物或组合物可以根据有效给药方案向个体施用，持续期望的时间段或持续时间，如至少约一个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约6个月或至少约12个月或更长时间，在一些变型中，这可以持续个体的一生。在一个变型中，所述化合物按每日或间歇时间表施用。所述化合物可以在一定时间段内连续(例如，每天至少一次)向个体施用。给药频率也可以小于每天一次，例如，约每周给药一次。给药频率可以是每天一次以上，例如，每天两次或三次。给药频率也可以是间歇性的，包含‘药物假期’(例如，每天给药一次，持续7天，随后7天不给药，重复任何14天时间段，如约2个月、约4个月、约6个月或更长时间)。给药频率中的任一者都可以采用本文所描述的化合物中的任一者或其药学上可接受的盐，以及本文所描述的剂量中的任一者。
制品和试剂盒
本公开进一步提供了包括本文所描述的化合物或其盐、本文所描述的组合物或本文所描述一种或多种单位剂量的制品，其在合适的包装中。在某些实施例中，制品用于本文所描述的任何方法中。合适的包装是本领域已知的并且包含例如小瓶、器皿、安瓿、瓶子、广口瓶、软包装等。可以进一步灭菌和/或密封制品。
本公开进一步提供了用于执行本公开的方法的试剂盒，所述试剂盒包括一种或多种本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或包括本文所描述的化合物的组合物。试剂盒可以使用本文公开的任何化合物或其药学上可接受的盐。在一个变型中，试剂盒采用本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐。试剂盒可以用于本文所描述的用途中的任何一种或多种用途，并且因此可以含有用于治疗本文所描述的任何疾病或的说明书，例如用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
试剂盒通常包括合适的包装。试剂盒可以包括一个或多个包括本文所描述的任何化合物的容器。可以将每种组分(如果存在多于一种组分)包装在单独的容器中，或者可以在交叉反应和保质期允许的情况下将一些组分组合在一个容器中。
试剂盒可以是单位剂量形式、散装包装(例如，多剂量包装)或亚单位剂量。例如，可以提供含有足够剂量的如本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐和/或可用于本文详述的疾病的另外的药物活性化合物的试剂盒，以提供对个体的长期有效治疗，例如一周、2周、3周、4周、6周、8周、3个月、4个月、5个月、7个月、8个月、9个月中的任何一个或更长。试剂盒还可以包含化合物的多个单位剂量和使用说明，并以足以在药房(例如，医院药房和配药房)中存储和使用的数量包装。
试剂盒可以任选地包含一组说明书，通常为书面说明书，尽管含有说明书的电子存储介质(例如，磁盘或光盘)也是可接受的，所述说明书涉及本公开方法的一种或多种组分的使用。试剂盒包含的说明书通常包含有关组分及其对个体的施用的信息。
实例
应当理解，本公开仅通过实例的方式进行，并且在不脱离本公开的精神和范围的情况下，本领域技术人员可以对各部分的组合和布置进行许多改变。
所描述的实例中的化学反应可以容易地适应于制备许多本文所公开的其它化合物，并且用于制备本公开的化合物的替代方法被视作在本公开的范围内。例如，通过对本领域技术人员而言显而易见的修饰(例如，通过适当地保护干扰基团)、通过利用本领域已知的除描述试剂之外的其它合适的试剂或通过对反应条件、试剂和起始材料进行常规修改，可以成功地进行根据本公开的非示例性化合物的合成。可替代地，本文所公开或本领域中已知的其它反应将被认为适用于制备本公开的其它化合物。
以下缩写可能与本申请有关。
缩写
Ac：乙酰基
ACN或MeCN：乙腈
BAST：双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫
BINAP：2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘
BPD：双频那醇合二硼(bispinacolatodiboron)
Boc：叔丁氧基羰基
Bu：丁基
cataCXium A-Pd-G2：氯[(二(1-金刚烷基)-N-三丁基膦)-2-(2-氨基联苯)]钯(II)
DBA：二亚苄基丙酮
DCM：二氯甲烷
DIEA或DIPEA：N,N-二异丙基乙胺
DMA：二甲基乙酰胺
DMAP：二甲氨基吡啶
DMF：二甲基甲酰胺
DMF-DMA：二甲基甲酰胺二甲基缩醛
DMSO：二甲亚砜
DPPA：二苯基磷酰基叠氮化物
DSC：二琥珀酰亚胺基碳酸酯
Et：乙基
FA：甲酸
MTBE：甲基叔丁基醚
Me：甲基
NIS：N-碘代琥珀酰亚胺
Pd(dba)2：双(二亚苄基丙酮)钯(0)
Pr：丙基
Py或Pyr：吡啶
rt：室温
sat：饱和的
SEMCl：2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯化物
SFC：超临界流体色谱法
TEA：三乙胺
TFA：三氟乙酸
THF：四氢呋喃
Tol：甲苯
XPhos：2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯
t-Bu Xphos：2-二-叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯
合成实例
实例1：N-(3,5-二氯-4-((3-环丙基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺
6-溴-1-环丙基-2-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑(27a)的合成。向5-溴-N1-环丙基苯-1,2-二胺(22b)(1g，4.40mmol)于AcOH(10mL)中的溶液中添加四甲氧基甲烷(1.20g，8.81mmol)。将混合物在50℃下搅拌1小时。LCMS显示22b被完全消耗并且检测到期望的MS。将反应混合物在减压下浓缩以去除AcOH。将残余物用H2O(15mL)稀释并用乙酸乙酯(25mL*2)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL*3)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚:乙酸乙酯)纯化，以得到27a。[M+1]+(C11H11BrN2O)计算的MS质量需m/z 267.0，LCMS实验值m/z 267.1；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.55(d,J＝1.4Hz,1H),7.22-7.34(m,2H),4.16(s,3H),3.08(tt,J＝7.0,3.6Hz,1H),1.09-1.20(m,2H),0.94-1.02(m,2H)。
1-环丙基-2-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑(27b)的合成。在20℃下在N2下，向6-溴-1-环丙基-2-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑(27a)(100mg，374.36umol)和4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(114.08mg，449.23umol)于二噁烷(3mL)中的溶液中添加KOAc(183.70mg，1.87mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(26.28mg，37.44umol)。将混合物在90℃下搅拌4小时。LCMS显示27a被完全消耗并且检测到期望的MS。将悬浮液通过硅藻土垫过滤并将垫饼用乙酸乙酯(5mL*3)洗涤。将合并的滤液在真空中浓缩。将残余物用H2O(10mL)稀释并且用乙酸乙酯(20mL*2)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL*3)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到27b。[M+1]+(C17H23BN2O3)计算的MS质量需m/z 315.2，LCMS实验值m/z315.1；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.81(s,1H),7.57(br d,J＝8.0Hz,2H),7.36-7.44(m,1H),4.17(s,3H),3.11(td,J＝7.0,3.55Hz,1H),1.32-1.41(m,13H)。
1-环丙基-2-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-醇(27c)的合成。在N2下向1-环丙基-2-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑(27b)(110mg，350.11umol)于H2O(1.5mL)和CH3CN(3mL)中的混合物中添加碳酸铵(27.68mg，350.11umol，28.83uL)和H2O2(79.38mg，700.22umol，67.27uL，30％纯度)。将混合物在20℃下搅拌1小时。LCMS指示27b被完全消耗并且检测到期望的MS。将残余物倒入NaHSO3(30mL)中并搅拌10分钟。将水相用乙酸乙酯(10mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL*2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到27c。[M+1]+(C11H12N2O2)计算的MS质量需m/z 205.1，LCMS实验值m/z 205.1。
1-环丙基-6-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-2-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑(27d)的合成。向1-环丙基-2-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-醇(27c)(70mg，342.76umol)和1,3-二氯-2-氟-5-硝基-苯(79.17mg，377.04umol)于DMF(3mL)中的溶液中添加K2CO3(71.06mg，514.14umol)。将混合物脱气并用N2吹扫3次，并且在20℃下搅拌1小时。LCMS和TLC显示27c被完全消耗并且检测到期望的MS。将混合物用乙酸乙酯(20mL*2)和H2O(5mL)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL*3)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯)纯化，以得到27d。[M+1]+(C17H13Cl2N3O4)计算的MS质量需m/z394.0，LCMS实验值m/z394.1；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.45(s,2H),7.32(d,J＝8.6Hz,1H),6.96(d,J＝2.4Hz,1H),6.65(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),4.15(s,3H),3.01-3.10(m,1H),1.04-1.14(m,2H),0.90-0.97(m,2H)。
3,5-二氯-4-((1-环丙基-2-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)苯胺(27e)的合成。向1-环丙基-6-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-2-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑(27d)(120mg，304.41umol)于EtOH(3mL)和H2O(1mL)中的溶液中添加Fe(85.01mg，1.52mmol)和NH4Cl(81.41mg，1.52mmol)。将混合物在80℃下搅拌2小时。LCMS显示27d被完全消耗并且检测到期望的MS。将悬浮液通过硅藻土垫过滤并将垫饼用EtOH(5mL*3)洗涤。将合并的滤液用乙酸乙酯(15mL*2)和H2O(5mL)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL*3)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯)纯化，以得到27e。[M+1]+(C17H15Cl2N3O2)计算的MS质量需m/z 364.1，LCMS实验值m/z 364.1；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.98(s,1H),7.53-7.70(m,1H),7.28(d,J＝8.6Hz,1H),6.73-6.81(m,3H),6.64(br d,J＝8.6Hz,1H),4.12(s,3H),2.97-3.05(m,3H),2.86(s,2H),1.07(br d,J＝5.8Hz,2H),0.91(br s,2H)。
N-(3,5-二氯-4-((3-环丙基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺(实例1)的合成。向3,5-二氯-4-((1-环丙基-2-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)苯胺(27e)(50mg，137.28umol)于DCM(2mL)中的溶液中添加TEA(41.67mg，411.83umol，57.32uL)和5-氧代-4H-1,2,4-噁二唑-3-羰基氯(30.58mg，205.92umol)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。LCMS显示27e被完全消耗并且检测到期望的MS。将混合物用H2O(1mL)和MeOH(5mL)淬灭。将混合物在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC((NH4HCO3)柱：Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10um；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-MeCN])纯化，以得到实例1。[M+1]+(C17H15Cl2N3O2)计算的MS质量需m/z462.0，LCMS实验值m/z 461.9；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.82(br s,1H),10.65(s,1H),8.10(s,2H),6.91-7.26(m,3H),6.83(d,J＝8.4Hz,1H),6.76(d,J＝2.0Hz,1H),6.30(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),2.81(br s,1H),0.97(br d,J＝5.4Hz,2H),0.81(br s,2H)。
实例2：2-(3,5-二氯-4-((1-环丙基-2-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈
(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((1-环丙基-2-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)苯基)亚肼基)乙酰基)氨基甲酸(E)-乙酯(28a)的合成。在0℃下向3,5-二氯-4-((1-环丙基-2-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)苯胺(27e)(180mg，494.20umol)和(2-氰基乙酰基)氨基甲酸乙酯(84.88mg，543.62umol)于CH3CN(6mL)中的混合物中添加t-BuONO(101.92mg，988.40umol，117.56uL)。然后将混合物在0℃下搅拌1小时。LCMS显示27e被完全消耗并且检测到期望的MS。将混合物在真空中浓缩，以得到28a。[M+1]+(C23H20Cl2N6O5)计算的MS质量需m/z 531.1，LCMS实验值m/z 531.1。
2-(3,5-二氯-4-((1-环丙基-2-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(实例2)的合成。向(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((1-环丙基-2-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)苯基)亚肼基)乙酰基)氨基甲酸(E)-乙酯(28a)(260mg，489.32umol)于DMA(3mL)中的溶液中添加KOAc(96.04mg，978.64umol)。将混合物在115℃下搅拌3小时。LCMS显示28a被完全消耗并且检测到期望的MS。将悬浮液通过硅藻土垫过滤并将垫饼用MeOH(5mL*3)洗涤。将合并的滤液在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC((FA)柱：Welch Ultimate C18 150*25mm*5um；流动相：[水(0.2％FA)-ACN])纯化，以得到实例2。[M+1]+(C21H14Cl2N6O4)计算的MS质量需m/z 485.0，LCMS实验值m/z 484.9；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.82(s,2H),7.31(d,J＝8.6Hz,1H),6.90(d,J＝2.6Hz,1H),6.55(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),4.07(s,3H),3.10(tt,J＝7.0,3.6Hz,1H),1.01-1.07(m,2H),0.85-0.90(m,2H)。
实例3：N-(3,5-二氯-4-((2-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺
5-溴-N-甲基-2-硝基苯胺(29a)的合成。向4-溴-2-氟-1-硝基苯(1g，4.55mmol)于CH3CN(25mL)中的溶液中添加DIEA(2.94g，22.7mmol，3.96mL)和甲胺(1.23g，18.3mmol，HCl)。将混合物在50℃下搅拌1小时。TLC指示起始材料被完全消耗并形成一个新斑点。将反应混合物在乙酸乙酯(25mL)与H2O(25mL)之间分配。将有机相分离，用饱和NaCl(25mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到29a。1H NMR(400MHz,CD3Cl)δ11.25-11.44(m,1H),8.04(br d,J＝9.0Hz,1H),8.01-8.08(m,1H),7.02(s,1H),6.78(br d,J＝8.6Hz,1H),3.63-3.71(m,1H),3.07-3.13(m,1H),3.01-3.05(m,3H),1.46(d,J＝6.6Hz,1H)。
5-溴-N1-甲苯-1,2-二胺(29b)的合成。向5-溴-N-甲基-2-硝基苯胺(29a)(1.05g，4.54mmol)于EtOH(30mL)和H2O(10mL)中的溶液中添加NH4Cl(1.22g，22.7mmol)和Fe(1.27g，22.7mmol)。将混合物在80℃下搅拌2小时。TLC指示29a被完全消耗并且形成一个新斑点。将反应混合物过滤并且然后将滤液用乙酸乙酯(10mL*3)萃取。将合并的有机层用饱和NaCl(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到29b。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.66-6.72(m,1H),6.63-6.66(m,1H),6.46-6.51(m,1H),2.99-3.35(m,2H),2.71-2.82(m,3H)。
6-溴-2-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(29c)的合成。向5-溴-N1-甲苯-1,2-二胺(29b)(400mg，1.99mmol)于AcOH(6mL)中的溶液中添加四甲氧基甲烷(2.17g，15.9mmol)。将混合物在50℃下搅拌1小时。LCMS显示29b被完全消耗并且检测到一个具有期望的MS的主峰。将反应混合物通过在0℃下添加NaHCO3(30mL)淬灭，并且然后用乙酸乙酯(30mL*3)萃取。将合并的有机层用饱和NaCl(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚:乙酸乙酯)纯化，以得到29c。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29-7.37(m,1H),7.15-7.24(m,2H),4.10-4.15(m,3H),3.43-3.49(m,3H)。
2-甲氧基-1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑(29d)的合成。向6-溴-2-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(29c)(330mg，1.37mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧硼杂环戊烷)(1.04g，4.11mmol)于二噁烷(10mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)2Cl2(96.1mg，136.9umol)和KOAc(1.34g，13.7mmol)。将混合物在120℃下搅拌16小时。LCMS显示29c被完全消耗并且检测到一个具有期望的MS的主峰。将反应混合物过滤，并将滤液用乙酸乙酯(30mL*3)萃取。将合并的有机层用饱和NaCl(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到29d。[M+1]+(C15H21BN2O3)计算的MS质量需m/z 289.2，LCMS实验值m/z 289.2；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54-7.61(m,2H),7.45-7.49(m,1H),4.12-4.16(m,3H),3.48-3.52(m,3H),1.17-1.23(m,12H)。
2-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-醇(29e)的合成。向2-甲氧基-1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑(29d)(240mg，1.17mmol)于CH3CN(5mL)中的溶液中添加NH4HCO3(92.11mg，1.17mmol，95.9uL)于H2O(2mL)和H2O2(264mg，2.33mmol，224uL，30％纯度)中的溶液。将混合物在20℃下搅拌2小时。LCMS显示29d被完全消耗并且检测到一个具有期望的MS的主峰。将反应混合物通过添加Na2S2O3(10mL)淬灭，并且然后用乙酸乙酯(10mL*3)萃取。将合并的有机层用饱和NaCl(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到29e。[M+1]+(C9H10N2O2)计算的MS质量需m/z179.1，LCMS实验值m/z 179.1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24-7.33(m,1H),6.55-6.66(m,2H),4.08-4.11(m,3H),3.38-3.49(m,3H),1.94-2.05(m,3H),1.76-1.91(m,3H)。
6-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-2-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(29f)的合成。向2-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-醇(29e)(240mg，1.35mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加K2CO3(279mg，2.02mmol)和1,3-二氯-2-氟-5-硝基苯(311mg，1.48mmol)。将混合物在20℃下搅拌1小时。LCMS显示29e被完全消耗并且检测到一个具有期望的MS的主峰。将反应混合物通过添加H2O(5mL)淬灭，并用乙酸乙酯(10mL*3)萃取。将合并的有机层用饱和NaCl(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(SiO2，石油醚:乙酸乙酯)纯化，以得到29f。[M+1]+(C15H11Cl2N3O4)计算的MS质量需m/z 368.0，LCMS实验值m/z368.0；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.20-8.44(m,2H),7.40-7.53(m,1H),6.55-6.74(m,2H),4.13-4.29(m,3H),3.45-3.63(m,3H)。
3,5-二氯-4-((2-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)苯胺(29g)的合成。向6-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-2-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(29f)(160mg，435umol)于EtOH(3mL)中的溶液中添加含Fe(121mg，2.17mmol)和NH4Cl(116mg，2.17mmol)的H2O(1mL)。将混合物在80℃下搅拌2小时。LCMS显示29f被完全消耗并且检测到一个具有期望的MS的主峰。将反应混合物过滤并且然后将滤液用乙酸乙酯(10mL*3)萃取。将合并的有机层用饱和NaCl(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到29g。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31-7.36(m,1H),6.63-6.65(m,2H),6.55-6.62(m,2H),4.07-4.12(m,3H),3.60-3.75(m,2H),3.35-3.46(m,3H)。
N-(3,5-二氯-4-((2-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺(实例3)的合成。向3,5-二氯-4-((2-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)苯胺(29g)(10mg，29.6umol)于THF(1mL)中的溶液中添加Et3N(15.0mg，148umol，20.6uL)和5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-羰基氯(8.78mg，59.2umol)。将混合物在20℃下搅拌20分钟。LCMS显示29g被完全消耗并且检测到一个具有期望的MS的主峰。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(HCl条件：柱：柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5um；流动相：[水(0.04％HCl)-ACN])纯化，以得到实例3。[M+1]+(C18H13Cl2N5O5)计算的MS质量需m/z 450.0，LCMS实验值m/z 449.9；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.74-7.85(m,2H),7.20-7.24(m,1H),6.59-6.60(m,1H),6.55-6.58(m,1H),4.03-4.06(m,3H),3.33-3.37(m,3H)。
实例4：N-(3,5-二氯-4-((3-异丙基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺
6-溴-1-异丙基-2-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑(30a)的合成。向5-溴-N1-异丙基苯-1,2-二胺(20b)(400mg，1.75mmol)于AcOH(5mL)中的溶液中添加四甲氧基甲烷(1.90g，13.97mmol)。将混合物在50℃下搅拌1小时。LC-MS显示20b被完全消耗并且检测到一个具有期望的质量的主峰。在0℃下将反应混合物通过添加NaHCO3 30mL淬灭，并且然后用乙酸乙酯(30mL*3)萃取。将合并的有机层用饱和NaCl(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚:乙酸乙酯)纯化，以得到30a。[M+1]+(C11H13BrN2O)计算的MS质量需m/z 269.0，LCMS实验值m/z 269.0；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31-7.53(m,2H),7.26(s,1H),4.52-4.71(m,1H),4.20(s,3H),1.50-1.60(m,6H)。
1-异丙基-2-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑(30b)的合成。向6-溴-1-异丙基-2-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑(30a)(320mg，1.19mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧硼杂环戊烷)(905.78mg，3.57mmol)于二噁烷(15mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)2Cl2(83.45mg，118.90umol)和KOAc(1.17g，11.89mmol)。将混合物在120℃下搅拌16小时。LC-MS显示30a被完全消耗并且检测到一个具有期望的质量的主峰。将反应混合物过滤，并且然后将30mL H2O添加到滤液中。将水层用乙酸乙酯(30mL*3)萃取。将合并的有机层用饱和NaCl(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到30b。[M+1]+(C17H25BN2O3)计算的MS质量需m/z 317.2，LCMS实验值m/z 317.1。
1-异丙基-2-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-醇(30c)的合成。向1-异丙基-2-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑(30b)(375mg，1.19mmol)于H2O(2mL)中的溶液中添加含NH4HCO3(93.76mg，1.19mmol，97.67uL)的CH3CN(5mL)和H2O2(268.89mg，2.37mmol，227.88uL，30％纯度)。将混合物在20℃下搅拌2小时。LCMS显示30b被完全消耗并且检测到一个具有期望的质量的主峰。将反应混合物通过添加Na2S2O3(10mL)淬灭，并且然后用乙酸乙酯(10mL*3)萃取。将合并的有机层用饱和NaCl(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到30c。[M+1]+(C11H14N2O2)计算的MS质量需m/z 207.1，LCMS实验值m/z 207.1。
6-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-1-异丙基-2-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑(30d)的合成。向1-异丙基-2-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-醇(30c)(244mg，1.18mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加K2CO3(245.26mg，1.77mmol)和1,3-二氯-2-氟-5-硝基苯(273.28mg，1.30mmol)。将混合物在20℃下搅拌1小时。LCMS显示30c被完全消耗并且检测到一个具有期望的质量的主峰。将反应混合物通过添加H2O(5mL)淬灭，并且然后用乙酸乙酯(10mL*3)萃取。将合并的有机层用饱和NaCl(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(SiO2，石油醚:乙酸乙酯)纯化，以得到30d。[M+1]+(C17H15Cl2N3O4)计算的MS质量需m/z396.0，LCMS实验值m/z 396.1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28-8.38(m,2H),7.39-7.44(m,1H),6.86-6.89(m,1H),6.52-6.56(m,1H),4.51-4.60(m,1H),4.16-4.19(m,3H),1.50-1.55(m,6H)。
3,5-二氯-4-((1-异丙基-2-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)苯胺(30e)的合成。向6-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-1-异丙基-2-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑(30d)(150mg，378.57umol)于EtOH(3mL)中的溶液中添加含Fe(105.71mg，1.89mmol)和NH4Cl(101.25mg，1.89mmol)的H2O(1mL)。将混合物在80℃下搅拌2小时。TLC指示30d被完全消耗。将反应混合物过滤并且将滤液用乙酸乙酯(10mL*3)萃取。将合并的有机层用饱和NaCl(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到30e。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.41(m,1H),6.83-6.86(m,1H),6.70-6.73(m,1H),6.57-6.62(m,1H),4.51-4.58(m,1H),4.14-4.18(m,2H),3.74-3.77(m,1H),1.49-1.54(m,6H),1.24-1.29(m,2H)。
N-(3,5-二氯-4-((3-异丙基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺(实例4)的合成。向3,5-二氯-4-((1-异丙基-2-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)苯胺(30e)(30mg，81.91umol)于DCM(0.5mL)中的溶液中添加TEA(24.87mg，245.73umol，34.20uL)和5-氧代-4H-1,2,4-噁二唑-3-羰基氯(18.25mg，122.87umol)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。LCMS显示30e被完全消耗并且检测到痕量期望的MS。将混合物搅拌另外2小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物用MeOH(5mL)淬灭并在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC((FA)柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5um；流动相：[水(0.2％FA)-ACN])纯化，以得到粗产物。将粗产物通过制备型TLC(SiO2，石油醚:乙酸乙酯)纯化，以得到实例4。[M+1]+(C19H15Cl2N5O5)计算的MS质量需m/z464.0，LCMS实验值m/z 464.0；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.96(s,2H),6.95(d,J＝8.6Hz,1H),6.81(d,J＝2.2Hz,1H),6.44(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),4.61(dq,J＝14.0,6.8Hz,1H),1.48(d,J＝7.0Hz,6H)。
实例5：2-(3,5-二氯-4-((3-异丙基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈
实例5
(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((1-异丙基-2-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)苯基)亚肼基)乙酰基)氨基甲酸(E)-乙酯(31a)的合成。在0℃下向3,5-二氯-4-((1-异丙基-2-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)苯胺(30e)(35mg，95.57umol)于HOAc(2mL)和H2O(1mL)中的溶液中添加(2-氰基乙酰基)氨基甲酸乙酯(16.86mg，107.99umol)。接下来，在2-4℃下滴加HCl(1M，23.89uL)，并且然后将混合物在0℃下搅拌10分钟。将NaNO2(8.57mg，124.24umol)于H2O(0.05mL)中的溶液在0℃下滴加到反应混合物中。然后将混合物在0℃下搅拌6小时。LCMS显示30e被完全消耗并且检测到一个具有期望的质量的主峰。将反应混合物通过添加H2O(5mL)淬灭并用乙酸乙酯(10mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到31a。[M+1]+(C23H22Cl2N6O5)计算的MS质量需m/z533.1，LCMS实验值m/z533.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03-11.06(m,1H),7.35-7.38(m,1H),7.02-7.03(m,1H),6.56-6.60(m,1H),4.23-4.26(m,2H),4.18-4.20(m,2H),4.15-4.17(m,2H),1.45
-1.51(m,6H)。
2-(3,5-二氯-4-((3-异丙基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(实例5)的合成。向(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((1-异丙基-2-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)苯基)亚肼基)乙酰基)氨基甲酸(E)-乙酯(31a)(20mg，37.50umol)于DMA(1mL)中的溶液中添加KOAc(7.36mg，75.00umol)。将混合物在110℃下搅拌6小时。LCMS显示31a被完全消耗并且检测到一个具有期望的质量的主峰。将反应混合物通过添加H2O(5mL)淬灭并用乙酸乙酯(10mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5um；流动相：[水(0.2％FA)-ACN])纯化，以得到实例5。[M+H]+(C20H14Cl2N6O4)计算的MS质量需m/z 473.0,MS实验值m/z473.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.76(s,1H),7.80(s,2H),7.00(s,1H),6.86(d,J＝8.4Hz,1H),6.52(s,1H),6.25(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),4.53(dt,J＝13.8,7.0Hz,1H),2.67-2.84(m,1H),2.52-2.57(m,3H),1.41(d,J＝7.0Hz,6H)。
实例6：N-(3,5-二氯-4-((1-异丙基-2-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺
N-(3,5-二氯-4-((1-异丙基-2-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺(实例6)的合成。向3,5-二氯-4-((1-异丙基-2-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)苯胺(30e)(30mg，81.91umol)于DCM(0.5mL)中的溶液中添加TEA(24.87mg，245.73umol，34.20uL)和5-氧代-4H-1,2,4-噁二唑-3-羰基氯(18.25mg，122.87umol)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。LCMS显示30e被完全消耗并且检测到期望的MS。将混合物用NaHCO3(10mL)淬灭并用DCM(10mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL*3)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC((FA)柱：Phenomenex Luna C18 200*40mm*10um；流动相：[水(0.2％FA)-ACN])纯化，以得到实例6。[M+1]+(C20H17Cl2N5O5)计算的MS质量需m/z 478.1，LCMS实验值m/z 477.9；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.49(br s,1H),8.14(s,2H),7.29(d,J＝8.6Hz,1H),6.99(d,J＝1.8Hz,1H),6.49(dd,J＝8.62,1.65Hz,1H),4.61(dt,J＝13.6,6.8Hz,1H),4.07(s,3H),1.41(d,J＝6.8Hz,6H)。
实例7：N-(3,5-二氯-4-((1-环丙基-2-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺
N-(3,5-二氯-4-((1-环丙基-2-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺(实例7)的合成。向3,5-二氯-4-((1-环丙基-2-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)苯胺(27e)(20mg，54.91umol)于DCM(0.5mL)中的溶液中添加TEA(16.67mg，164.73umol，22.93uL)和5-氧代-4H-1,2,4-噁二唑-3-羰基氯(12.23mg，82.37umol)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。LCMS和HPLC显示27e被完全消耗并且检测到期望的MS。将混合物用NaHCO3(10mL)淬灭并搅拌10分钟。将混合物用DCM(15mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL*3)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC((NH4HCO3)柱：Waters Xbridge BEH C18 100*25mm*5um；流动相：[水(10mMNH4HCO3)-ACN])纯化，以得到实例7。[M+1]+(C20H15Cl2N5O5)计算的MS质量需m/z 476.0，LCMS实验值m/z 475.9；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.59(br s,1H),8.14(s,2H),7.30(d,J＝8.6Hz,1H),6.84(d,J＝2.4Hz,1H),6.54(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),4.07(s,3H),3.08(tt,J＝7.0,3.6Hz,1H),1.00-1.10(m,2H),0.82-0.90(m,2H)。
实例8：2-(3,5-二氯-4-((3-环丙基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈
2-(3,5-二氯-4-((3-环丙基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(实例8)的合成。向2-(3,5-二氯-4-((1-环丙基-2-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(实例2)(10mg，20.61umol)于DCM(3mL)中的溶液中添加BCl3(1M，41.21uL)。将混合物在40℃下搅拌32小时。LCMS显示实例2被完全消耗并且找到期望的MS。将混合物用MeOH(2mL)淬灭，并在25℃下搅拌10分钟。将混合物在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC((FA)柱：Phenomenex Luna C18 200*40mm*10um；流动相：[水(0.2％FA)-ACN])纯化，以得到实例8。[M+1]+(C20H12Cl2N6O4)计算的MS质量需m/z 471.0，LCMS实验值m/z470.9；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.69(s,1H),7.81(s,2H),6.82-6.87(m,2H),6.31(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),2.83(tt,J＝7.0,3.6Hz,1H),0.95-1.01(m,2H),0.80-0.86(m,2H)。
实例9：N-(4-((1-(叔丁基)-2-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-3,5-二氯苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺
6-溴-1-(叔丁基)-2-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑(41a)的合成。向5-溴-N1-(叔丁基)苯-1,2-二胺(37b)(1g,4.11mmol)于HOAc(5mL)中的溶液中添加C(OCH3)4(2.24g，16.45mmol)。将混合物在50℃下搅拌16小时。TLC和LCMS显示反应完成。在20℃下将反应混合物通过添加水性NaHCO3(50mL)淬灭，并且然后用乙酸乙酯(10mL*2)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL*2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚:乙酸乙酯)纯化，以得到41a。[M+1]+(C12H15BrN2O)计算的MS质量需m/z283.0，LCMS实验值m/z 283.0。
1-(叔丁基)-2-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑(41b)的合成。将6-溴-1-(叔丁基)-2-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑(41a)(700mg，2.47mmol)、KOAc(1.21g，12.36mmol)、BPD(1.88g，7.42mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(173.51mg，247.21umol)于二噁烷(3mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，并且然后将混合物在110℃下在N2气氛下搅拌16小时。TLC和LCMS显示反应完成。将反应混合物在减压下浓缩以去除二噁烷。将残余物用水(40mL)稀释并用乙酸乙酯(20mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL*2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚:乙酸乙酯)纯化，以得到41b。[M+1]+(C18H27BN2O3)计算的MS质量需m/z 331.2，LCMS实验值m/z331.2；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(s,1H),7.59-7.64(m,1H),7.51-7.55(m,1H),4.19(s,3H),1.79-1.83(m,9H),1.36(s,12H)。
1-(叔丁基)-2-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-醇(41c)的合成。在20℃下向1-(叔丁基)-2-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑(41b)(440mg，1.33mmol)于ACN(10mL)中的溶液中添加NH4HCO3(105.34mg，1.33mmol，109.73uL)于H2O(5mL)中的溶液。然后在20℃下滴加H2O2(302.10mg，2.66mmol，256.02uL，30％纯度)。将所得混合物在20℃下搅拌1小时。TLC指示41b被完全消耗并且形成一个新斑点。将混合物倒入饱和NaHSO3溶液(10mL)中并搅拌10分钟。将水相用乙酸乙酯(15mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到41c。[M+1]+(C12H16N2O2)计算的MS质量需m/z 221.1，LCMS实验值m/z 221.1。
1-(叔丁基)-6-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-2-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑(41d)的合成。向1-(叔丁基)-2-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-醇(41c)(340mg，1.54mmol)和1,3-二氯-2-氟-5-硝基-苯(356.55mg，1.70mmol)于DMF(20mL)中的溶液中添加K2CO3(320.01mg，2.32mmol)。将混合物在20℃下搅拌1小时。TLC指示41c被完全消耗并且形成一个新斑点。将反应混合物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(20mL*2)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚:乙酸乙酯)纯化，以得到41d。[M+1]+(C18H17Cl2N3O4)计算的MS质量需m/z 410.0，LCMS实验值m/z 410.0；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(s,2H),7.38(d,J＝8.8Hz,1H),7.24(d,J＝2.4Hz,1H),6.48(dd,J＝2.4,8.6Hz,1H),4.16(s,3H),1.75(s,9H)。
4-((1-(叔丁基)-2-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-3,5-二氯苯胺(41e)的合成。向1-(叔丁基)-6-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-2-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑(41d)(200mg，487.51umol)于EtOH(10mL)中的溶液中添加Fe(136.12mg，2.44mmol)，并且然后在混合物中滴加NH4Cl(130.39mg，2.44mmol)于H2O(4mL)中的溶液。将混合物在80℃下搅拌1小时。TLC和LCMS指示41d被完全消耗并且形成一个新斑点。将反应混合物在减压下浓缩以去除EtOH。将残余物用水(5mL)稀释并用乙酸乙酯(15mL*2)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL*2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(SiO2，石油醚:乙酸乙酯)纯化，以得到41e。[M+1]+(C18H19Cl2N3O2)计算的MS质量需m/z 380.1，LCMS实验值m/z380.0。
N-(4-((1-(叔丁基)-2-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-3,5-二氯苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺(实例9)的合成。将4-((1-(叔丁基)-2-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-3,5-二氯苯胺(41e)(30mg，78.89umol)、5-氧代-4H-1,2,4-噁二唑-3-羰基氯(58.58mg，394.46umol)和TEA(39.92mg，394.46umol，54.90uL)于THF(3mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次。然后将混合物在20℃下在N2气氛下搅拌1小时。TLC和LCMS显示反应完成。将反应混合物用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(10mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL*2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10um；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN])纯化，以得到实例9。[M+1]+(C21H19Cl2N5O5)计算的MS质量需m/z 492.10，LCMS实验值m/z492.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.87-10.95(m,1H),8.06-8.12(m,2H),7.25-7.31(m,1H),7.13(d,J＝2.4Hz,1H),6.47(dd,J＝2.3,8.7Hz,1H),4.05(s,3H),1.66(s,9H)。
实例10：N-(4-((3-(叔丁基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)-3,5-二氯苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺
N-(4-((3-(叔丁基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)-3,5-二氯苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺(实例10)的合成。向N-(4-((1-(叔丁基)-2-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-3,5-二氯苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺(实例9)(15mg，30.47umol)于MeOH(2mL)中的溶液中添加浓HCl(0.2mL)。将混合物在20℃下搅拌16小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物在减压下浓缩以去除MeOH。将残余物用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(10mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Waters XbridgeBEH C18 100*25mm*5um；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN])纯化，以得到实例10。[M+1]+(C20H17Cl2N5O5)计算的MS质量需m/z 478.1，LCMS实验值m/z 478.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.03-12.06(m,1H),8.25-8.36(m,3H),8.09-8.14(m,1H),8.02-8.07(m,3H),7.94-7.99(m,2H),7.85(m,1H)。
实例11：N-(3,5-二氯-4-((2-甲氧基-1-(1-甲基环丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺
6-溴-2-甲氧基-1-(1-甲基环丙基)-1H-苯并[d]咪唑(45a)的合成。向5-溴-N1-(1-甲基环丙基)苯-1,2-二胺(43b)(200mg，829.44umol)于AcOH(5mL)中的溶液中添加四甲氧基甲烷(225.85mg，1.66mmol)。将混合物在50℃下搅拌1小时。LCMS和TLC显示43b被完全消耗并且形成一个新斑点。将反应混合物在减压下浓缩以去除AcOH。将残余物用H2O(10mL)稀释并用乙酸乙酯(30mL*2)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL*3)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯)纯化，以得到45a。[M+1]+(C12H13BrN2O)计算的MS质量需m/z 281.0，LCMS实验值m/z 281.0；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ1.01-1.19(m,4H),1.45-1.50(m,3H),4.15-4.19(m,3H),7.24-7.33(m,2H),7.53-7.58(m,1H)。
2-甲氧基-1-(1-甲基环丙基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑(45b)的合成。在20℃下在N2下，向6-溴-2-甲氧基-1-(1-甲基环丙基)-1H-苯并[d]咪唑(45a)(210mg，746.94umol)和BPD(569.03mg，2.24mmol)于二噁烷(5mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)2Cl2(52.43mg，74.69umol)和KOAc(733.06mg，7.47mmol)。将混合物在90℃下搅拌4小时。TLC和LCMS显示45a被完全消耗并且检测到期望的MS。将悬浮液通过硅藻土垫过滤并将垫饼用乙酸乙酯(10mL*3)洗涤。将合并的滤液在真空中浓缩。将残余物用H2O(10mL)稀释并用乙酸乙酯(30mL*2)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL*3)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯)纯化，以得到45b。[M+1]+(C18H25BN2O3)计算的MS质量需m/z 329.2，LCMS实验值m/z 329.1；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ1.05-1.11(m,2H),1.17-1.22(m,13H),1.23-1.26(m,2H),1.35-1.40(m,14H),1.48-1.52(m,4H),4.19(s,3H),4.76-4.94(m,1H),7.39-7.43(m,1H),7.42(s,1H),7.55-7.59(m,1H),7.80-7.82(m,1H)。
2-甲氧基-1-(1-甲基环丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-醇(45c)的合成。在N2下向2-甲氧基-1-(1-甲基环丙基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑(45b)(205mg，624.59umol)于H2O(1.5mL)和CH3CN(3mL)中的混合物中添加碳酸铵(49.38mg，624.59umol，51.43uL)和H2O2(141.62mg，1.25mmol，120.01uL，30％纯度)。将混合物在20℃下搅拌1小时。LCMS指示45b被完全消耗并且检测到期望的MS。将残余物倒入NaHSO3溶液(30mL)中并搅拌10分钟。将水相用乙酸乙酯(15mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL*2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到45c。粗产物无需进一步纯化即可用于下一步骤。[M+1]+(C12H14N2O2)计算的MS质量需m/z 219.1，LCMS实验值m/z219.0；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.20(d,J＝8.4Hz,1H),6.83(d,J＝2.4Hz,1H),6.63(dd,J＝8.6,2.32Hz,1H),4.12(s,3H),1.46(s,3H),1.11-1.17(m,3H),0.98-1.04(m,2H)。
6-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-2-甲氧基-1-(1-甲基环丙基)-1H-苯并[d]咪唑(45d)的合成。在20℃下在N2下向2-甲氧基-1-(1-甲基环丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-醇(45c)(170mg，778.92umol)和1,3-二氯-2-氟-5-硝基-苯(179.92mg，856.81umol)于DMF(3mL)中的溶液中添加K2CO3(161.48mg，1.17mmol)。将混合物在20℃下搅拌1小时。TLC和LCMS显示45c被完全消耗并且检测到期望的MS。将混合物用乙酸乙酯(30mL*2)和H2O(10mL)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL*3)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到残余物。将残余物通过制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯)纯化，以得到45d。[M+1]+(C18H15Cl2N3O4)计算的MS质量需m/z408.0，LCMS实验值m/z 408.0；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.44-8.46(m,1H),7.33(d,J＝8.6Hz,1H),6.99(d,J＝2.4Hz,1H),6.62(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),4.15-4.18(m,2H),2.98-3.00(m,1H),2.85-2.87(m,1H),1.44-1.47(m,2H),1.19-1.21(m,3H)。
3,5-二氯-4-((2-甲氧基-1-(1-甲基环丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)苯胺(45e)的合成。在25℃下向6-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-2-甲氧基-1-(1-甲基环丙基)-1H-苯并[d]咪唑(45d)(170mg，416.43umol)于EtOH(5mL)和H2O(1mL)中的溶液中添加Fe(116.29mg，2.08mmol)和NH4Cl(111.37mg，2.08mmol)。然后将混合物在80℃下搅拌1小时。LCMS显示45d被完全消耗并且检测到期望的MS。将悬浮液通过硅藻土垫过滤并将垫饼用EtOH(10mL*3)洗涤。将合并的滤液用乙酸乙酯(30mL*2)和H2O(10mL)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL*3)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到45e。固体不经进一步纯化而直接用于下一步骤。[M+1]+(C18H17Cl2N3O2)计算的MS质量需m/z 378.1，LCMS实验值m/z378.1；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.26-7.30(m,1H),6.74-6.81(m,2H),4.06-4.17(m,3H),1.43(s,3H),1.24(s,1H),1.05-1.13(m,2H),0.93-1.00(m,2H)。
N-(3,5-二氯-4-((2-甲氧基-1-(1-甲基环丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺(实例11)的合成。在25℃下向3,5-二氯-4-((2-甲氧基-1-(1-甲基环丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)苯胺(45e)(40mg，105.75umol)和5-氧代-4H-1,2,4-噁二唑-3-羰基氯(47.11mg，317.25umol)于THF(4mL)中的溶液中添加TEA(32.10mg，317.25umol，44.16uL)。然后将混合物在25℃下搅拌0.5小时。LCMS显示45e被完全消耗并且检测到期望的MS。将混合物用MeOH(5mL*3)淬灭，并在25℃下搅拌5分钟。然后将混合物在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC((FA)柱：WelchXtimate C18 150*25mm*5um；流动相：[水(0.2％FA)-ACN])纯化。并且将获得的溶液用NaHCO3(5mL)稀释并用乙酸乙酯(15mL*2)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL*3)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到实例11。[M+1]+(C21H17Cl2N5O5)计算的MS质量需m/z 490.1，LCMS实验值m/z 489.9；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.45-10.55(m,1H),8.11-8.23(m,2H),7.23-7.34(m,1H),6.82-6.96(m,1H),6.45-6.55(m,1H),4.05-4.11(m,3H),1.38(s,3H),0.94-1.09(m,4H)。
实例12：2-(3,5-二氯-4-((2-甲氧基-1-(1-甲基环丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈
(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((2-甲氧基-1-(1-甲基环丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)苯基)亚肼基)乙酰基)氨基甲酸(E)-乙酯(46a)的合成。在0℃下向3,5-二氯-4-((2-甲氧基-1-(1-甲基环丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)苯胺(45e)(10mg，26.44umol)和N-(2-氰基乙酰基)氨基甲酸乙酯(12.38mg，79.31umol)于CH3CN(1mL)中的混合物中添加t-BuONO(8.18mg，79.31umol，9.43uL)。然后将混合物在0℃下搅拌1小时。LCMS显示45e被完全消耗并且检测到期望的MS。将混合物用MeOH(15mL)淬灭并在真空中浓缩，以得到46a。固体不经进一步纯化而直接用于下一步骤中。[M+1]+(C24H22Cl2N6O5)计算的MS质量需m/z 545.1，LCMS实验值m/z 545.1。
2-(3,5-二氯-4-((2-甲氧基-1-(1-甲基环丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(实例12)的合成。向(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((2-甲氧基-1-(1-甲基环丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)苯基)亚肼基)乙酰基)氨基甲酸(E)-乙酯(46a)(14mg，25.67umol)于DMA(2mL)中的溶液中添加KOAc(5.04mg，51.34umol)。将混合物在115℃下搅拌3小时。LCMS显示46a被完全消耗并且检测到期望的MS。将混合物用MeOH(15mL)稀释并在真空中浓缩，以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC((FA)柱：Xtimate C18 100*30mm*3um；流动相：[水(0.2％FA)-ACN])纯化。将获得的溶液用NaHCO3(5mL)稀释并用乙酸乙酯(15mL*2)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL*3)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到实例12。[M+1]+(C22H16Cl2N6O4)计算的MS质量需m/z 499.1，LCMS实验值m/z 498.9；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.80-7.86(m,2H),7.30(d,J＝8.6Hz,1H),6.94-6.99(m,1H),6.46-6.53(m,1H),4.05-4.13(m,3H),1.40(s,3H),1.03-1.08(m,2H),0.98-1.02(m,2H)。
实例13：N-(3,5-二氯-4-((3-(1-甲基环丙基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺
N-(3,5-二氯-4-((3-(1-甲基环丙基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺(实例13)的合成。在25℃下向3,5-二氯-4-((2-甲氧基-1-(1-甲基环丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)苯胺(45e)(30mg，79.31umol)和5-氧代-4H-1,2,4-噁二唑-3-羰基氯(35.33mg，237.94umol)于THF(3mL)中的溶液中添加TEA(24.08mg，237.94umol，33.12uL)。然后将混合物在25℃下搅拌0.5小时。LCMS显示45e被完全消耗并且检测到期望的MS。将混合物用MeOH(15mL)淬灭，并在25℃下搅拌5分钟。然后将混合物在真空中浓缩以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC((FA)柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5um；流动相：[水(0.2％FA)-ACN])纯化，以得到实例13。[M+1]+(C20H15Cl2N5O5)计算的MS质量需m/z 476.0，LCMS实验值m/z 475.9；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.24-11.34(m,1H),10.59-10.68(m,1H),8.05(s,2H),6.78-6.85(m,2H),6.27(dd,J＝8.50,2.51Hz,1H),1.35(s,3H),0.88-0.98(m,4H)。
实例14：2-(3,5-二氯-4-((3-(1-甲基环丙基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈
2-(3,5-二氯-4-((3-(1-甲基环丙基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(实例14)的合成。向2-(3,5-二氯-4-((2-甲氧基-1-(1-甲基环丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(实例12)(28mg，56.08umol)于DCM(2mL)中的溶液中添加BCl3/DCM(1M，112.16ul，112.16umol)。将混合物在40℃下搅拌32小时。LCMS和HPLC显示实例12被消耗并且检测到期望的MS。将混合物通过MeOH(5mL*3)淬灭，并且然后将混合物在真空中浓缩，以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5um；流动相：[水(0.2％FA)-ACN])纯化，以得到实例14。[M+1]+(C21H14Cl2N6O4)计算的MS质量需m/z 485.0，LCMS实验值m/z 485.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.65-10.69(m,1H),7.79-7.83(m,2H),6.82-6.89(m,2H),6.23-6.29(m,1H),1.34-1.39(m,3H),0.95
-1.01(m,2H),0.89-0.95(m,2H)。
实例15：2-(4-((1-(叔丁基)-2-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-3,5-二氯苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈
(2-(2-(4-((1-(叔丁基)-2-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-3,5-二氯苯基)亚肼基)-2-氰基乙酰基)氨基甲酸(E)-乙酯(49a)的合成。向4-((1-(叔丁基)-2-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-3,5-二氯苯胺(41e)(50mg，131.49umol)于HOAc(3mL)和H2O(1.5mL)中的溶液中添加(2-氰基乙酰基)氨基甲酸乙酯(102.65mg，657.43umol)。然后在2-4℃下向混合物中滴加HCl(1M，32.87uL)。将混合物在0℃下搅拌10分钟。在0℃下将NaNO2(11.79mg，170.93umol)于H2O(1.5mL)中的溶液滴加到反应混合物中。混合物中的固体被完全消耗。然后将混合物在0℃下搅拌1小时。LCMS显示41e被完全消耗。将反应混合物添加到水(5mL)中并过滤。将滤饼用MeOH(10mL)稀释并在减压下浓缩，以得到49a。粗产物无需进一步纯化即可用于下一步骤。[M+H]+(C24H24Cl2N6O5)计算的MS质量需m/z 547.1，LCMS实验值m/z 547.1。
2-(4-((1-(叔丁基)-2-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-3,5-二氯苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(实例15)的合成。向(2-(2-(4-((1-(叔丁基)-2-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-3,5-二氯苯基)亚肼基)-2-氰基乙酰基)氨基甲酸(E)-乙酯(49a)(50mg，91.34umol)于DMA(5mL)中的溶液中添加KOAc(17.93mg，182.69umol)。将混合物在115℃下搅拌3小时。LCMS显示49a被完全消耗。将反应混合物用水(5mL)稀释并用乙酸乙酯(10mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Xtimate C18 100*30mm*3um；流动相：[水(0.2％FA)-ACN])纯化，以得到实例15。[M+H]+(C22H18Cl2N6O4)计算的MS质量需m/z 501.1，LCMS实验值m/z 501.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.81(s,2H),7.30(d,J＝8.6Hz,1H),7.23(d,J＝2.4Hz,1H),6.48(dd,J＝2.4,8.6Hz,1H),4.07(s,3H),3.33(s,72H),1.66-1.70(m,9H)。
实例16：2-(4-((3-(叔丁基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)-3,5-二氯苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈
2-(4-((3-(叔丁基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)-3,5-二氯苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(实例16)的合成。向2-(4-((1-(叔丁基)-2-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)-3,5-二氯苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(实例15)(10mg，19.95umol)于DCM(3mL)中的混合物中添加BCl3(4.67mg，39.89umol，5.19uL)，然后脱气并用N2吹扫3次，并且然后将混合物在40℃下在N2气氛下搅拌24小时。LCMS显示出反应完成并且检测到期望的MS。将反应混合物通过在20℃下添加MeOH(2mL)淬灭，并且然后在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：WatersXbridge BEH C18 100*30mm*10um；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN])纯化，以得到实例16。[M+1]+(C21H16Cl2N6O4)计算的MS质量需m/z 487.1，LCMS实验值m/z 487.0；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.77(s,2H),7.12(d,J＝2.2Hz,1H),6.91(d,J＝8.6Hz,1H),6.44(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),1.73-1.77(m,9H)。
实例17：N-(3,5-二氯-4-((3-(1-(二氟甲基)环丙基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺
6-溴-1-(1-(二氟甲基)环丙基)-2-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑(57a)的合成。向5-溴-N1-(1-(二氟甲基)环丙基)苯-1,2-二胺(55d)(122mg，440.26umol)于AcOH(3mL)中的溶液中添加四甲氧基甲烷(239.77mg，1.76mmol)。将混合物在20℃下搅拌12小时。TLC和LCMS显示55d被完全消耗并且检测到期望的MS。将反应混合物在减压下浓缩以去除AcOH。将残余物用饱和NaHCO3(10mL)稀释并用EtOAc(10mL*2)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(SiO2，石油醚:乙酸乙酯)纯化，以得到57a。[M+1]+(C12H11BrF2N2O)计算的MS质量需m/z 317.0，LCMS实验值m/z317.1；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(s,1H),7.39(d,J＝8.6Hz,2H),7.32-7.28(m,1H),6.02-5.71(m,1H),4.21(s,3H),1.63-1.55(m,3H),1.54-1.49(m,2H),1.32(br s,2H)。
1-(1-(二氟甲基)环丙基)-2-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑(57b)的合成。将6-溴-1-(1-(二氟甲基)环丙基)-2-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑(57a)(103mg，324.79umol)、BPD(247.43mg，974.37umol)、Pd(PPh3)2Cl2(22.80mg，32.48umol)和AcOK(159.37mg，1.62mmol)于二噁烷(3mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，并且然后将混合物在100℃下在N2气氛下搅拌16小时。LCMS显示57a被完全消耗并且检测到期望的MS。将悬浮液通过硅藻土垫过滤，并将垫饼用EtOAc(5mL*3)洗涤。将合并的滤液用盐水(10mL)稀释并用EtOAc(10mL*2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(SiO2，石油醚:乙酸乙酯)纯化，以得到57b。[M+1]+(C18H23BF2N2O3)计算的MS质量需m/z 365.2，LCMS实验值m/z 365.2；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(s,1H),7.69(dd,J＝0.8,8.0Hz,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),6.09-5.80(m,1H),4.23(s,3H),1.57-1.52(m,2H),1.37(s,12H),1.35(br s,2H)。
1-(1-(二氟甲基)环丙基)-2-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-醇(57c)的合成。在20℃下向1-(1-(二氟甲基)环丙基)-2-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑(57b)(99.5mg，273.21umol)于ACN(2mL)中的溶液中添加NH4HCO3(21.60mg，273.21umol，22.50uL)于H2O(1mL)中的溶液。然后在20℃下向反应混合物中滴加H2O2(61.94mg，546.41umol，52.50uL，30％纯度)。将所得混合物在20℃下搅拌1小时。TLC指示57b被完全消耗并且形成一个新斑点。将混合物倒入饱和NaHSO3溶液(3mL)中并搅拌10分钟。将水相用乙酸乙酯(10mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水10mL洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到57c。粗产物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
6-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-1-(1-(二氟甲基)环丙基)-2-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑(57d)的合成。向1-(1-(二氟甲基)环丙基)-2-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-醇(57c)(68.00mg，267.48umol)和1,3-二氯-2-氟-5-硝基-苯(58.97mg，280.85umol)于DMF(3mL)中的溶液中添加K2CO3(55.45mg，401.21umol)。将混合物在20℃下搅拌1小时。TLC指示57c被完全消耗并且找到期望的斑点。将反应混合物用水(10mL)稀释并用EtOAc(10mL*2)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(乙酸乙酯:石油醚)纯化，以得到57d。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(s,2H),7.40(d,J＝8.8Hz,1H),6.96(d,J＝2.2Hz,1H),6.57(dd,J＝2.4,8.6Hz,1H),6.02-5.71(m,1H),4.20(s,3H),1.53-1.45(m,2H),1.35-1.28(m,2H)。
3,5-二氯-4-((1-(1-(二氟甲基)环丙基)-2-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)苯胺(57e)的合成。将6-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-1-(1-(二氟甲基)环丙基)-2-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑(57d)(55mg，123.81umol)、Fe(34.57mg，619.07umol)、NH4Cl(33.11mg，619.07umol)于H2O(1mL)和MeOH(5mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，并且然后将混合物在80℃下在N2气氛下搅拌0.5小时。TLC指示57d被完全消耗并且形成一个新斑点。将悬浮液通过硅藻土垫过滤并将垫饼用MeOH(5mL*2)洗涤。将合并的滤液浓缩至干燥，并且然后用水(10mL)稀释并用EtOAc(10mL*2)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(SiO2，石油醚:乙酸乙酯)纯化，以得到57e。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(d,J＝8.6Hz,1H),6.98-6.90(m,1H),6.76-6.70(m,2H),6.62(dd,J＝2.4,8.6Hz,1H),6.05-6.02(m,1H),5.91-5.88(m,1H),5.77-5.74(m,1H),4.18(s,3H),1.51-1.44(m,2H),1.29(br s,2H)。
N-(3,5-二氯-4-((3-(1-(二氟甲基)环丙基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺(实例17)的合成。在20℃下在10分钟内，向5-氧代-4H-1,2,4-噁二唑-3-羰基氯(10.76mg，72.42umol)(1.5M于THF中，假设前一步骤100％产率)于THF(10mL)中的溶液中滴加TEA(24.43mg，241.41umol，33.60uL)和3,5-二氯-4-((1-(1-(二氟甲基)环丙基)-2-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)苯胺(57e)(20mg，48.28umol)于THF(10mL)中的溶液。添加后，将混合物在此温度下搅拌30分钟。TLC和LCMS显示57e被完全消耗并且检测到期望的MS。将混合物用H2O(10mL)稀释并用EtOAc(15mL*2)萃取。将合并的有机层用盐水10mL洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过HPLC检查并且然后通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 200*40mm*10um；流动相：[水(0.2％FA)-ACN])纯化，以得到实例17。[M+1]+(C20H13Cl2F2N5O5)计算的MS质量需m/z 512.3，LCMS实验值m/z 512.0；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.96(s,2H),6.96(d,J＝8.6Hz,1H),6.80(s,1H),6.54-6.49(m,1H),6.03-5.72(m,1H),1.45(br s,2H),1.30(br s,2H)。
实例18：2-(3,5-二氯-4-((3-(1-(二氟甲基)环丙基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈
(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((3-(1-(二氟甲基)环丙基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)苯基)亚肼基)乙酰基)氨基甲酸(E)-乙酯(58a)的合成。在0℃下向3,5-二氯-4-((1-(1-(二氟甲基)环丙基)-2-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)苯胺(57e)(10mg，24.14umol)和(2-氰基乙酰基)氨基甲酸乙酯(18.85mg，120.71umol)于AcOH(2mL)中的溶液中滴加HCl(1M，6.04uL)。添加后，将混合物在此温度下搅拌10分钟，并且然后在0℃下滴加NaNO2(2.17mg，31.38umol)于H2O(1mL)中的溶液。将所得混合物在0℃下搅拌0.5小时。LCMS显示57e被完全消耗并且检测到期望的MS。将反应混合物用饱和NaHCO3(10mL)稀释并用EtOAc(10mL*2)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到58a。[M+1]+(C23H18Cl2F2N6O5)计算的MS质量需m/z 567.1，LCMS实验值m/z 567.0。粗产物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
2-(3,5-二氯-4-((3-(1-(二氟甲基)环丙基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(实例18)的合成。将(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-((3-(1-(二氟甲基)环丙基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)苯基)亚肼基)乙酰基)氨基甲酸(E)-乙酯(58a)(21.47mg，37.84umol)和AcOK(7.43mg，75.69umol)于DMA(1mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，并且然后将混合物在115℃下在N2气氛下搅拌6小时。LCMS显示58a被完全消耗并且检测到期望的产物。将反应混合物用水(10mL)稀释并用EtOAc(10mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18200*40mm*10um；流动相：[水(0.2％FA)-ACN])纯化，以得到实例18。[M+1]+(C21H12Cl2F2N6O4)计算的MS质量需m/z 521.0，LCMS实验值m/z 521.0；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.78(s,2H),6.95(d,J＝8.8Hz,1H),6.84(s,1H),6.50(dd,J＝2.6,8.6Hz,1H),6.00-5.72(m,1H),4.85(s,86H),3.34-3.28(m,27H),1.44(br s,2H),1.28(br s,2H)。
实例19：N-(3,5-二氯-4-((3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺
5-溴-N-甲基-2-硝基苯胺(18a)的合成。向4-溴-2-氟-1-硝基苯(2g，9.09mmol)和甲胺(2.47g，36.53mmol，HCl)于CH3CN(50mL)中的溶液中添加DIEA(5.87g，45.46mmol，7.92mL)。然后将混合物在60℃下搅拌12小时。TLC示出反应完成。将混合物在真空中浓缩。将残余物用EtOAc(50mL+20mL)和H2O(20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到18a。
5-溴-N1-甲苯-1,2-二胺(18b)的合成。向5-溴-N-甲基-2-硝基苯胺(18a)(1.8g，7.79mmol)于EtOH(30mL)和H2O(10mL)中的溶液中添加NH4Cl(2.08g，38.95mmol)和铁粉(2.18g，38.95mmol)。然后将混合物在80℃下搅拌16小时。LCMS示出反应已完成并且检测到期望的MS。将混合物过滤，并且将过滤在真空中浓缩，以得到18b。[M+1]+(C7H9BrN2)计算的MS质量需m/z 201.0，LCMS实验值m/z 201.0。
6-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(18c)的合成。向5-溴-N1-甲基苯-1,2-二胺(18b)(1.2g，5.97mmol)于CH3CN(30mL)中的溶液中添加TEA(1.81g，17.90mmol，2.49mL)和DSC(1.68g，6.57mmol)。然后将混合物在20℃下搅拌16小时。TLC示出反应完成。将混合物在真空中浓缩。将残余物在H2O(15mL)和EtOAc(15mL)中稀释。将混合物过滤以收集固体。将固体用EtOAc(5mL*5)萃取，并在真空中干燥，以得到18c。
5-溴-3-甲基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(18d)的合成。在20℃下向6-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(18c)(1.1g，4.84mmol)于DMF(15mL)中的混合物中添加NaH(213.14mg，5.33mmol，60％纯度)。然后将混合物在20℃下搅拌10分钟。然后将SEM-Cl(888.46mg，5.33mmol)滴加到混合物中。然后将混合物在20℃下搅拌10分钟。TLC显示起始材料被消耗并且形成一个新斑点。将混合物添加到H2O(45mL)中并用EtOAc(20mL*2)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL*2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过柱硅胶色谱法(石油醚:乙酸乙酯)纯化，以得到18d。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm7.27(s,1H),7.23(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.13(d,J＝1.8Hz,1H),7.04(d,J＝8.4Hz,1H),5.30(s,2H),3.55-3.64(m,2H),3.41(s,3H),0.95-0.97(m,1H),0.88-0.94(m,2H),-0.05-0.00(m,8H)。
(3-甲基-2-氧代-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)硼酸(18e)的合成。在N2下向5-溴-3-甲基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(18d)(200mg，559.73umol)和次硼酸(150.54mg，1.68mmol)于MeOH(5mL)中的混合物中添加DIEA(217.02mg，1.68mmol，292.48uL)和cataCXium A-Pd-G2(3.74mg，5.60umol)。将混合物在50℃下搅拌1.5小时。LCMS显示18d被完全消耗并且检测到期望的MS。将反应混合物过滤并且在减压下浓缩，以得到残余物，以得到18e。[M+1]+(C14H23BN2O4Si)计算的MS质量需m/z 323.2，LCMS实验值m/z 323.1
5-羟基-3-甲基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(18f)的合成。在N2下向(3-甲基-2-氧代-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)硼酸(18e)(130mg，403.43umol)于CH3CN(2mL)中的混合物中添加含NH4HCO3(31.89mg，403.43umol，33.22uL)的H2O(1mL)和H2O2(91.48mg，806.85umol，77.53uL，30％纯度)。将混合物在25℃下搅拌2小时。将反应混合物倒入NaHSO3(10mL)中。将水相用乙酸乙酯(30mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL*2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到18f。[M+1]+(C14H22N2O3Si)计算的MS质量需m/z 295.1，LCMS实验值m/z295.2；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(s,1H),6.99(s,1H),6.68-6.50(m,2H),5.31-5.27(m,2H),3.63-3.56(m,2H),3.40-3.36(m,3H),2.99-2.96(m,2H),2.90(s,2H),2.10(s,1H),1.02-0.82(m,3H),-0.02--0.05(m,9H)。
5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-3-甲基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(18g)的合成。在N2下向5-羟基-3-甲基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(18f)(130mg，441.55umol)于DMF(3mL)中的混合物中添加K2CO3(91.54mg，662.32umol)和1,3-二氯-2-氟-5-硝基-苯(101.99mg，485.70umol)。将混合物在20℃下搅拌1小时。LCMS显示18f被完全消耗并且检测到期望的MS。TLC指示起始材料被完全消耗并形成许多新斑点。将残余物倒入水(5mL)中。将水相用乙酸乙酯(15mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL*2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物通过制备型TLC(SiO2，石油醚/乙酸乙酯)纯化，以得到18g。[M+1]+(C20H23Cl2N3O5Si)计算的MS质量需m/z 484.1，LCMS实验值m/z 484.1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34(s,2H),7.27(s,1H),7.04(d,J＝8.4Hz,1H),6.67-6.58(m,1H),6.48-6.39(m,1H),5.29(s,2H),3.65-3.57(m,2H),3.40(s,3H),1.57(s,2H),1.02-0.82(m,2H),-0.03(s,9H)。
5-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-3-甲基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(18h)的合成。在N2下向5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-3-甲基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(18g)(100mg，206.44umol)于EtOH(4mL)中的混合物中添加含Fe(57.64mg，1.03mmol)和NH4Cl(55.21mg，1.03mmol)的H2O(1mL)。将混合物在80℃下搅拌2小时。LCMS显示起始材料被完全消耗并且检测到一个具有期望的MS的主峰。将反应混合物过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物用乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)稀释。将水相用乙酸乙酯(20mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水(15mL*2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到18h。[M+1]+(C20H25Cl2N3O3Si)计算的MS质量需m/z 454.1，LCMS实验值m/z 454.1；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.04-6.98(m,1H),6.72(s,2H),6.60-6.58(m,1H),6.54-6.50(m,1H),5.28(s,2H),3.71-3.50(m,2H),3.38(s,3H),1.02-0.82(m,2H),-0.02(s,9H)。
N-(3,5-二氯-4-((3-甲基-2-氧代-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺(18i)的合成。在N2下向5-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-3-甲基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(18h)(20mg，44.01umol)和于THF(1.5mL)中的混合物中添加TEA(13.36mg，132.04umol，18.38uL)和5-氧代-4H-1,2,4-噁二唑-3-羰基氯(6.54mg，44.01umol)。将混合物在20℃下搅拌20分钟。LCMS显示18h被完全消耗并且检测到一个具有期望的MS的主峰。将反应混合物在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10um；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-MeCN])纯化，以得到18i。[M+1]+(C23H25Cl2N5O6Si)计算的MS质量需m/z 566.1，LCMS实验值m/z 566.2；1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.00-7.92(m,2H),7.19-7.08(m,1H),6.81-6.72(m,1H),6.57-6.50(m,1H),5.33-5.28(m,2H),3.66-3.57(m,2H),3.39-3.38(m,3H),0.96-0.82(m,2H),-0.01--0.07(m,9H)。
N-(3,5-二氯-4-((3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺(实例19)的合成。在N2下向N-(3,5-二氯-4-((3-甲基-2-氧代-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺(18i)(8.5mg，15.01umol)于二噁烷(0.5mL)中的混合物中添加HCl(2mL)。将混合物在65℃下搅拌6小时。LCMS显示18i被消耗。将反应混合物在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：WatersXbridge BEH C18 100*30mm*10um；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-MeCN])纯化，以得到实例19。[M+1]+(C17H11Cl2N5O5)计算的MS质量需m/z 436.0，LCMS实验值m/z 435.9；1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.02-7.94(m,2H),6.98(d,J＝8.6Hz,1H),6.70(d,J＝2.4Hz,1H),6.51(dd,J＝2.4,8.6Hz,1H),4.77(s,1H),3.35(s,3H)。
应当理解，本文所公开的化合物是使用通用合成方案或使用如上文所描述的实验程序合成的，并且合成途径中涉及的步骤对于本领域技术人员来说显然是熟悉的，其中本文所公开的式中所描述的取代基可以随着所呈现的步骤中使用的适当起始材料和试剂的选择而变化。
生物实例生物筛选
实例B1：时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)测定用于甲状腺激素受体激动剂筛选
使用LanthaScreenTMTR-FRET甲状腺受体α共激活剂测定试剂盒(赛默飞世尔公司(ThermoFisher))和LanthaScreenTMTR-FRET甲状腺受体β共激活剂测定试剂盒(赛默飞世尔公司)筛选激动剂化合物。使用ECHO液体处理器(Labcyte公司(Labcyte Inc.))以10点3倍连续、一式两份的形式将DMSO中的化合物稀释到384个板中(5微M最终最高浓度)。将缓冲液C(赛默飞世尔公司)添加到每个孔中，然后添加荧光素-SCR2-2共激活剂(200nM最终浓度)、铽标记的抗GST抗体(2nM最终浓度)和TRα-LBD(0.4nM最终浓度)或TRβ-LBD(1.0nM最终浓度)的4倍混合物。在室温下在黑暗中温育2小时后，在EnVision读板器(珀金埃尔默公司(PerkinElmer))上测量TR-FRET信号，其中激发为340nm并且双发射读出为495和520nm，并且延迟时间为100微秒并且积分时间为200微秒。使用GraphPad Prism(GraphPad软件公司(GraphPad Software))，使用520和495处的发射信号的比率来计算EC50。在每批化合物筛选中，使用T3(L-3,3',5-三碘甲状腺原氨酸钠盐，>95％)(Calbiochem公司(Calbiochem))作为参考化合物。测量的T3的EC50在测定试剂盒制造商(赛默飞世尔科技公司(ThermoFisherScientific))提供的参考值的3倍以内。在使用T3作为高百分比效应(HPE)对照和0.5％DMSO作为零百分比效应(ZPE)对照的每批筛选中测量的Z'因子在0.5至0.8的范围内。化合物的THR-β选择性值来源于T3选择性归一化数据。表2中列出了使用针对本文所公开的某些化合物的TR-FRET测定获得的数据。
表2.
| 实例 | EC50 THRβ-FRET[nM] | EC50 THRα-FRET[nM] | THRβ-选择性 |
| 19 | 73.6 | 244.6 | 14.1 |
实例B2：THR/RXR异源二聚体测定用于甲状腺激素受体激动剂筛选
将测试化合物制备为10mM DMSO储备溶液。将储备溶液(45uL)转移至384孔测定板中，并且通过使用TECAN(EVO200)液体处理器将15μL的化合物溶液转移到30μL DMSO中来进行3倍10点稀释。使用ECHO550将化合物溶液(200nL，连续稀释)和阳性对照三碘甲状腺原氨酸(T3)(100nL)转移到测定板中。接下来，将含H6-THR-α(150.64μM，10μL)或H6-THR-β(32.57μM，10μL)的结合缓冲液(50mM HEPES，pH 7.0，1mM DTT，0.05％NP40，0.2mg/mL BSA)与含类视黄醇X受体α(RxRα)(146.76μM，10μL)的结合缓冲液混合，并转移至含有T3或化合物溶液的384孔测定板中。在37℃下温育30分钟后，将含生物素-GRIP1肽(3262.1μM，10μL)的结合缓冲液和5％DMSO添加到384孔测定板中，并在37℃下温育30分钟。然后将含有含铕缀合的抗六(His)抗体(0.625μM)和APC缀合的链霉亲和素(1.18μM)的缓冲液(50mM Tris，pH 7.4，100mM NaCl和0.2mg/mL BSA)的溶液(10μL)添加到384孔测定板中，并在25℃下温育60分钟。使用Envision(珀金埃尔默公司)读取测定板，使用T3作为THR-β/RXR-α和THR-α/RXR-α活性两者的阳性对照。使用DMSO作为阴性对照。将THR-β/RXR-α和THR-α/RXR-α测定的化合物活性相对于每次测定运行的T3活性归一化。通过将归一化的THR-β/RXR-α化合物活性除以归一化的THR-α/RXR-α化合物活性来计算THR-β选择性。表3中列出了使用针对本文所公开的某些化合物的RXR杂二聚体测定的数据。
表3.
实例B3：药代动力学研究
通过以大约1mg/kg的30分钟静脉内(IV)输注和以大约3mg/kg口服向雄性斯普拉-道来(Sprague-Dawley，SD)大鼠施用实例12和14。使用LC-MS/MS方法测定大鼠血浆中实例12和14的浓度。
在雄性SD大鼠(n＝3)中以1.09mg/kgIV输注施用实例12后，实例12示出4.51±0.883毫升/分钟/千克的血浆清除率(CL)(平均值±SD)和2.67±0.53小时的半衰期。分布体积(Vdss)为0.638±0.218L/kg，并且曲线下面积AUC0-inf为3780.0±704.0纳克·小时/毫升。
在雄性SD大鼠中以3.0mg/kg口服施用实例12后，AUC0-last和AUC0-inf值均为10800.0±5630.0纳克·小时/毫升。实例12在给药后3.33±1.15小时时达到Cmax 2020.0±793.0ng/mL。估计此物种中实例12的平均口服生物利用度为95.2％。
在雄性SD大鼠(n＝3)中以1.09mg/kg IV输注施用实例14后，实例14示出30.3±1.07毫升/分钟/千克的血浆清除率(CL)(平均值±SD)和1.51±0.54小时的半衰期。分布体积(Vdss)为1.28±0.387L/kg，并且曲线下面积AUC0-inf为550.0±19.6纳克·小时/毫升。
在雄性SD大鼠中以3.18mg/kg口服施用实例14后，AUC0-last和AUC0-inf值分别为178.0±25.5和190.0±28.7纳克·小时/毫升。实例14在给药后4.0±2.0小时时达到Cmax31.0±5.92ng/mL。估计此物种中实例14的平均口服生物利用度为11.5％。
实例B4：组织分布
通过以大约2mg/kg的30分钟静脉内(IV)输注向颈静脉插管的雄性斯普拉-道来(SD)大鼠施用实例12和14。在给药后2小时时，通过CO2吸入对所有动物实施安乐死。使用LC-MS/MS方法测定大鼠血浆和肝脏、心脏和肾脏组织中实例12和14的浓度。
在雄性SD大鼠(n＝3)中以2.0mg/kg IV输注施用实例12之后，实例12在给药后2小时时分布到所有组织(肝脏、心脏和肾脏)中。在肝脏中观察到最高组织浓度(3040.0±350.0ng/g，平均值±SD)，随后为心脏(995.0±1430.0ng/g)和肾脏(558.0±103.0ng/g)。给药后2小时时的血浆浓度为569.0±145.0ng/mL。肝脏/血浆、心脏/血浆和肾脏/血浆的组织/血浆比率分别为5.62±1.09、1.65±2.33和1.01±0.212。
在雄性SD大鼠(n＝3)中以2.16mg/kg IV输注施用实例14后，实例14在给药后2小时时分布到肝脏和肾脏组织中，但在此时间点时低于心脏组织中的检测极限。在肝脏中观察到最高组织浓度(413.0±303.0ng/g)，随后为肾脏(94.0±23.5ng/g)。给药后2小时时的血浆浓度为15.5±3.7ng/mL。肝脏/血浆和肾脏/血浆的组织/血浆比率分别为29.0±24.9和6.25±2.13。
本说明书中提到的所有出版物，包含专利、专利申请和科学文章，出于所有目的通过引用整体并入本文，其程度就如同每个单独的出版物，包含专利、专利申请或科学文章，被具体且单独地指明通过引用并入一般。
尽管出于清楚理解的目的通过说明和实例相当详细地描述了前述发明，但是对于本领域技术人员而言显而易见的是，根据上述教导可以进行某些较小的变化和修改。因此，描述和实例不应该被解释为限制本发明的范围。
Claims (25)
1.一种式(I)化合物：
或其互变异构体或立体异构体，或前述中的每一者的药学上可接受的盐，其中：
A为其中RA为H或-CN；
L1为键、-NR'-、-O-、-S-或-S(O)2-，其中R'为H或C1-C6烷基；
L2为键或-S(O)2-；
R1为H、C1-C6烷基、C6-C10芳基、3-12元杂环基、5-12元杂芳基或C3-C6环烷基，其中所述C1-C6烷基、C6-C10芳基、3-12元杂环基、5-12元杂芳基和C3-C6环烷基各自独立地任选地被1至5个R2基团取代；
R为H、C1-C6烷基、C6-C10芳基、3-12元杂环基、5-12元杂芳基或C3-C6环烷基，其中所述C1-C6烷基、C6-C10芳基、3-12元杂环基、5-12元杂芳基和C3-C6环烷基各自独立地任选地被1至5个R2基团取代；并且
每个R2独立地为卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基-OH、-NH2、-CN或羟基，条件是
当L1为键并且R为H时，A为并且
当L1为-O-、R为H并且A为时，R1为C2-C6烷基、C6-C10芳基、3-12元杂环基、5-12元杂芳基或C3-C6环烷基，其中所述C2-C6烷基、C6-C10芳基、3-12元杂环基、5-12元杂芳基和C3-C6环烷基各自独立地任选地被1至5个R2基团取代。
2.根据权利要求1所述的化合物，或其互变异构体或立体异构体，或前述中的每一者的药学上可接受的盐，其中：
A为
3.根据权利要求1所述的化合物，或其互变异构体或立体异构体，或前述中的每一者的药学上可接受的盐，其中：
A为
4.根据权利要求1所述的化合物，或其互变异构体或立体异构体，或前述中的每一者的药学上可接受的盐，其中：
A为
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，或其互变异构体或立体异构体，或前述中的每一者的药学上可接受的盐，其中L1为键。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，或其互变异构体或立体异构体，或前述中的每一者的药学上可接受的盐，其中L1为-NR'-。
7.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，或其互变异构体或立体异构体，或前述中的每一者的药学上可接受的盐，其中L1为-O-。
8.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，或其互变异构体或立体异构体，或前述中的每一者的药学上可接受的盐，其中L1为-S-。
9.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，或其互变异构体或立体异构体，或前述中的每一者的药学上可接受的盐，其中L1为-S(O)2-。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，或其互变异构体或立体异构体，或前述中的每一者的药学上可接受的盐，其中L2为键。
11.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，或其互变异构体或立体异构体，或前述中的每一者的药学上可接受的盐，其中L2为-S(O)2-。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，或其互变异构体或立体异构体，或前述中的每一者的药学上可接受的盐，其中R为H。
13.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，或其互变异构体或立体异构体，或前述中的每一者的药学上可接受的盐，其中R为任选地被1至3个R2基团取代的C1-C6烷基。
14.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，或其互变异构体或立体异构体，或前述中的每一者的药学上可接受的盐，其中R为甲基或乙基，所述甲基或乙基中的每一者任选地被1至3个R2基团取代。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，或其互变异构体或立体异构体，或前述中的每一者的药学上可接受的盐，其中R1为H。
16.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，或其互变异构体或立体异构体，或前述中的每一者的药学上可接受的盐，其中R1为任选地被1至5个R2基团取代的C1-C6烷基。
17.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，或其互变异构体或立体异构体，或前述中的每一者的药学上可接受的盐，其中R1为甲基、乙基、异丙基或叔丁基。
18.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，或其互变异构体或立体异构体，或前述中的每一者的药学上可接受的盐，其中R1为任选地被1至5个R2基团取代的C3-C6环烷基。
19.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，或其互变异构体或立体异构体，或前述中的每一者的药学上可接受的盐，其中R1为环丙基或环丁基，所述环丙基或环丁基中的每一者任选地被1个R2基团取代。
20.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，或其互变异构体或立体异构体，或前述中的每一者的药学上可接受的盐，其中R1为
21.根据权利要求1所述的化合物，或其互变异构体或立体异构体，或前述中的每一者的药学上可接受的盐，其中所述化合物选自表1中的化合物。
22.一种药物组合物，其包括根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，或其互变异构体或立体异构体，或前述中的每一者的药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。
23.一种治疗通过激活甲状腺激素受体β而改善的病症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，或其互变异构体或立体异构体，或前述中的每一者的药学上可接受的盐，或根据权利要求22所述的药物组合物。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述病症为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、代谢综合征、血脂异常、高甘油三酯血症或高胆固醇血症。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述病症为NASH。
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