JP3900491B2 - グリコペプチドホスホネート誘導体 - Google Patents
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Description
(発明の優先権)
本願は、2000年6月22日に出願された米国仮特許出願第60/213410号に優先権を主張しており、その出願は、その全体が、本明細書中で参考として援用されている。
【0002】
(発明の背景)
(発明の分野)
本発明は、グリコペプチド抗生物質および関連化合物の新規ホスホネート誘導体に関する。本発明はまた、このようなグリコペプチドホスホネート誘導体を含有する製薬組成物、抗菌剤のようなグリコペプチドホスホネート誘導体を使用する方法、およびこのようなグリコペプチドホスホネート誘導体を調製するために有用なプロセスおよび中間体に関する。
【0003】
(背景)
グリコペプチド(例えば、ダルバヘプチド(dalbaheptides))は、種々の微生物により産生される、周知のクラスの抗生物質である(Glycopeptide Antibiotics(R.Nagarajan、Marcel Dekker,Inc.New York(1994)を参照のこと)。これらの錯体多環ペプチド化合物は、大部分のグラム陽性菌に対して非常に有効な抗菌剤である。これらのグリコペプチド抗生物質は、強力な抗菌剤ではあるものの、毒性に関する懸念に起因して、他のクラスの抗生物質(例えば、半合成ペニシリン、セファロスポリンおよびリンコマイシン)ほどには頻繁に細菌性疾患の治療には使用されていない。
【0004】
しかし、近年、多くの一般に使用されている抗生物質に対する細菌耐性が発生している(J.E.Geraciら、Mayo Clin.Proc.1983、58、88〜91;およびM.Foldes、J.Antimicrob.Chemother.1983、11、21〜26を参照のこと)。グリコペプチド抗生物質は、しばしば、これらの細菌の耐性株に対して有効であるので、バンコマイシンのようなグリコペプチドは、これらの微生物により引き起こされる感染を処置する最終手段の薬物となっている。しかし、最近では、バンコマイシンに対する耐性は、種々の微生物で現れており(例えば、バンコマイシン耐性腸球菌(VRE))、将来、細菌感染を効果的に処置する能力についての懸念が大きくなる(Hospital Infection Control Practices Advisory Committee、Infection Control Hospital Epidemiology、1995、17、364〜369;A.P.Johnsonら、Clinical Microbiology Rev.、1990、3、280〜291;G.M.Eliopoulos、European J.Clinical Microbiol.、Infection Disease、1993、12、409〜412;およびP.Courvalin、Antimicrob.Agents Chemother、1990、34、2291〜2296を参照のこと)。
【0005】
多数のバンコマイシンおよび他のグリコペプチドの誘導体は、当該技術分野で公知である。例えば、米国特許第4,639,433号;同第4,643,987号;同第4,497,802号;同第4,698,327号;同第5,591,714号;同第5,840,684号;および同第5,843,889号を参照のこと。他の誘導体は、EP 0 802 199;EP 0 801 075;EP 0 667 353;WO97/28812;WO97/38702;WO98/52589;WO98/52592;およびJ.Amer.Chem.Soc.、1996、118、13107〜13108;J.Amer.Chem.Soc.、1997、119、12041〜12047;およびJ.Amer.Chem.Soc.、1994、116、4573〜4590で開示されている。
【0006】
上で参照した開示にもかかわらず、現在、効果的な抗菌活性および改良された哺乳動物安全プロフィールを有する新規グリコペプチド誘導体が必要とされている。特に、広い範囲の病原性微生物(バンコマイシン耐性微生物を含む)に対して有効な、組織蓄積および/または腎毒性を減少させたグリコペプチド誘導体が必要とされている。
【0007】
(発明の要旨)
本発明は、新規なグリコペプチドホスホネート誘導体を提供し、これは、高度に有効な抗菌活性および改良された哺乳動物安全プロフィールを有する。さらに具体的には、本発明のグリコペプチドホスホネート誘導体は、哺乳動物に投与した場合に、予想外に減少した組織蓄積および/または腎毒性を示す。
【0008】
従って、本発明は、1個以上(例えば、1個、2個または3個)の置換基(これは、1個以上(例えば、1個、2個または3個)のホスホノ(−PO3H2)基を含む)で置換されたグリコペプチド化合物;またはそれらの薬学的に受容可能な塩、立体異性体もしくはプロドラッグを提供する。好ましくは、このグリコペプチド化合物は、1個または2個のホスホノ基を含有する1個または2個の置換基で置換されている。さらに好ましくは、このグリコペプチド化合物は、1個または2個のホスホノ基(好ましくは、1個のホスホノ基)を含有する1個の置換基で置換されている。必要に応じて、本発明のグリコペプチド化合物はまた、少なくとも1個の置換基が1個以上のホスホノ基を含有するという条件で、ホスホノ基を含有しない他の置換基で置換され得る。
【0009】
従って、1つの好ましい実施形態では、本発明は、そのC−末端で1個または2個のホスホノ基(−PO3H2)を含有する置換基で置換されたグリコペプチド化合物;またはそれらの薬学的に受容可能な塩、立体異性体もしくはプロドラッグを提供する。好ましくは、このホスホノ含有置換基は、そのC−末端で、アミド結合、エステル結合またはチオエステル結合を介して、より好ましくは、アミド結合を介して、カルボニル基に結合される。好ましくは、このホスホノ含有置換基は、1個のホスホノ基を含有する。そのC−末端で特に好ましいホスホノ含有置換基としては、ホスホノメチルアミノ、3−ホスホノプロピルアミノおよび2−ヒドロキシ−2−ホスホノエチルアミノが挙げられる。
【0010】
他の好ましい実施形態では、本発明は、そのR−末端(そのレゾルシノール環)で1個または2個のホスホノ(−PO3H2)基を含有する置換基で置換されたグリコペプチド化合物;またはそれらの薬学的に受容可能な塩、立体異性体もしくはプロドラッグを提供する。好ましくは、このホスホノ含有置換基は、そのR−末端に結合されたアミノメチル基の窒素原子を介して、そのR−末端(すなわち、そのレゾルシノール環)に結合される。好ましくは、このホスホノ含有置換基は、1個のホスホノ基を含有する。そのR−末端で特に好ましいホスホノ含有置換基としては、N−(ホスホノメチル)アミノメチル;N−(2−ヒドロキシ−2−ホスホノエチル)アミノメチル;N−カルボキシメチル−N−(ホスホノメチル)アミノメチル;N,N−ビス(ホスホノメチル)アミノメチル;およびN−(3−ホスホノプロピル)アミノメチルが挙げられる。
【0011】
さらに別の好ましい実施形態では、本発明は、そのC−末端およびR−末端を1個または2個のホスホノ基(−PO3H2)基を含有する置換基で置換されたグリコペプチド化合物;またはそれらの薬学的に受容可能な塩、立体異性体もしくはプロドラッグを提供する。好ましくは、このホスホノ含有置換基は、それぞれ、1個のホスホノ基を含有する。
【0012】
本発明の好ましい化合物は、式I:
【0013】
【化4】
のグリコペプチドまたはそれらの薬学的に受容可能な塩、立体異性体もしくはプロドラッグであって、
ここで:
R1は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環および−Ra−Y−Rb−(Z)xからなる群から選択されるか;あるいはR1は、必要に応じて−Ra−Y−Rb−(Z)x、Rf、−C(O)Rfまたは−C(O)−Ra−Y−Rb−(Z)xで置換される糖類基であり;
R2は、水素、または必要に応じて−Ra−Y−Rb−(Z)x、Rf、−C(O)Rfまたは−C(O)−Ra−Y−Rb−(Z)xで置換される糖類基であり;
R3は、−ORc、−NRcRc、−O−Ra−Y−Rb−(Z)x、−NRc−Ra−Y−Rb−(Z)x、−NRcReまたは−O−Reであるか;あるいはR3は、1個以上のホスホノ基を含有する窒素連結、酸素連結またはイオウ連結置換基であり;
R4は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−Ra−Y−Rb−(Z)x、−C(O)Rdおよび糖類基からなる群から選択され、該糖類基は、必要に応じて、−Ra−Y−Rb−(Z)x、Rf、−C(O)Rf、または−C(O)−Ra−Y−Rb−(Z)xで置換されるか、あるいはR4およびR5は、それらが結合した原子と一緒に連結されて、必要に応じてNRc−Ra−Y−Rb−(Z)xで置換される複素環式環を形成し得;
R5は、水素、ハロ、−CH(Rc)−NRcRc、−CH(Rc)−NRcRe、−CH(Rc)−NRc−Ra−Y−Rb(Z)x、−CH(Rc)−Rx、−CH(Rc)−NRc−Ra−C(=O)−Rx、および1個以上のホスホノ基を含有する置換基からなる群から選択され;
R6は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−Ra−Y−Rb−(Z)x、−C(O)Rdおよび糖類基からなる群から選択され、該糖類基は、必要に応じて−Ra−Y−Rb−(Z)x、Rf、−C(O)Rf、または−C(O)−Ra−Y−Rb−(Z)xで置換されるか、あるいはR5およびR6は、それらが結合した原子と一緒に連結されて、必要に応じてNRc−Ra−Y−Rb−(Z)xで置換される複素環式環を形成し得;
R7は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−Ra−Y−Rb−(Z)xおよび−C(O)Rdからなる群から選択され;
R8は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択され;
R9は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択され;
R10は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択されるか;あるいはR8およびR10は、連結されて、−Ar1−O−Ar2−を形成し、ここで、Ar1およびAr2は、独立して、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり;
R11は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択されるか、あるいはR10およびR11は、それらが結合した炭素原子および窒素原子と一緒に連結されて、複素環式環を形成し;
R12は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、−C(O)Rd、−C(NH)Rd、−C(O)NRcRc、−C(O)ORd、−C(NH)NRcRc、−Ra−Y−Rb−(Z)xおよび−C(O)−Ra−Y−Rb−(Z)xからなる群から選択されるか、あるいはR11およびR12は、それらが結合した窒素原子と一緒に連結されて、複素環式環を形成し;
R13は、水素または−OR14からなる群から選択され;
R14は、水素、−C(O)Rdおよび糖類基から選択され;
各Raは、独立して、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アルキニレンおよび置換アルキニレンからなる群から選択され;
各Rbは、独立して、共有結合、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アルキニレンおよび置換アルキニレンからなる群から選択され、但し、Rbは、Zが水素である場合には、共有結合ではない;
各Rcは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環および−C(O)Rdからなる群から選択され;
各Rdは、独立して、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択され;
Reは、糖類基であり;
各Rfは、独立して、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環であり;
Rxは、N−連結アミノ糖類またはN−連結複素環であり;
X1、X2およびX3は、独立して、水素またはクロロから選択され;
各Yは、独立して、酸素、イオウ、−S−S−、−NRc−、−S(O)−、−SO2−、−NRcC(O)−、−OSO2−、−OC(O)−、−NRcSO2−、−C(O)NRc−、−C(O)O−、−SO2NRc−、−SO2O−、−P(O)(ORc)O−、−P(O)(ORc)NRc−、−OP(O)(ORc)O−、−OP(O)(ORc)NRc、−OC(O)O−、−NRcC(O)O−、−NRcC(O)NRc−、−OC(O)NRc−、−C(=O)−および−NRcSO2NRc−からなる群から選択され;
各Zは、独立して、水素、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され;
nは、0、1または2であり;そして
xは、1または2である;
但し、R3およびR5の少なくとも1個は、1個以上のホスホノ基を含有する置換基である。
【0014】
本発明の好ましい化合物は、式Iの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩、立体異性体もしくはプロドラッグであって、ここで:R1は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素環および−Ra−Y−Rb−(Z)xからなる群より選択されるか;あるいはR1は、必要に応じて−Ra−Y−Rb−(Z)x、Rf、−C(O)Rfまたは−C(O)−Ra−Y−Rb−(Z)xで置換される糖類基であり;R2は、水素または糖類基であり、該糖類基は、必要に応じて−Ra−Y−Rb−(Z)x、Rf、−C(O)Rfまたは−C(O)−Ra−Y−Rb−(Z)xで置換され;R3は、−ORc、−NRcRc、−O−Ra−Y−Rb−(Z)x、−NRc−Ra−Y−Rb−(Z)x、−NRcReまたは−O−Reであるか;あるいはR3は、1個以上のホスホノ基を含有する窒素連結、酸素連結またはイオウ連結置換基であり;R4は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−Ra−Y−Rb−(Z)x、−C(O)Rdおよび糖類基からなる群より選択され、該糖類基は、必要に応じて、−Ra−Y−Rb−(Z)x、Rf、−C(O)Rf、または−C(O)−Ra−Y−Rb−(Z)xで置換され;R5は、水素、ハロ、−CH(Rc)−NRcRc、−CH(Rc)−NRcRe、−CH(Rc)−NRc−Ra−Y−Rb−(Z)x、−CH(Rc)−Rx、−CH(Rc)−NRc−Ra−C(=O)−Rx、および1個以上のホスホノ基を含有する置換基からなる群から選択され;R6は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−Ra−Y−Rb−(Z)x、−C(O)Rdおよび糖類基からなる群から選択され、該糖類基は、必要に応じて−NRc−Ra−Y−Rb−(Z)xで置換されるか、あるいはR5およびR6は、それらが結合した原子と一緒に連結されて、必要に応じて−NRc−Ra−Y−Rb−(Z)xで置換される複素環式環を形成し得;R7は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−Ra−Y−Rb−(Z)xおよび−C(O)Rdからなる群から選択され;R8は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキニル、置換シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択され;R9は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択され;R10は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択されるか;あるいはR8およびR10は、連結されて−Ar1−O−Ar2−を形成し、ここで、Ar1およびAr2は、独立して、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり;R11は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択されるか、あるいはR10およびR11は、それらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒に連結されて、複素環式環を形成し;R12は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、−C(O)Rd、−C(NH)Rd、−C(O)NRcRc、−C(O)ORd、−C(NH)NRcRcおよび−Ra−Y−Rb−(Z)xからなる群から選択されるか、あるいはR11およびR12は、それらが結合した窒素原子と一緒に連結されて、複素環式環を形成し;R13は、水素または−OR14からなる群から選択され;R14は、水素、−C(O)Rdおよび糖類基から選択され;各Raは、独立して、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アルキニレンおよび置換アルキニレンからなる群から選択され;各Rbは、独立して、共有結合、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アルキニレンおよび置換アルキニレンからなる群から選択され、但し、Rbは、Zが水素である場合には、共有結合ではなく;各Rcは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環および−C(O)Rdからなる群から選択され;各Rdは、独立して、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択される;Reは、糖類基であり;各Rfは、独立して、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環であり;Rxは、N−連結アミノ糖類またはN−連結複素環であり;X1、X2およびX3は、独立して、水素またはクロロから選択され;各Yは、独立して、酸素、イオウ、−S−S−、−NRC−、−S(O)−、−SO2−、−NRcC(O)−、−OSO2−、−OC(O)−、−NRcSO2−、−C(O)NRc−、−C(O)O−、−SO2NRc−、−SO2O−、−P(O)(ORc)O−、−P(O)(ORc)NRc−、−OP(O)(ORc)O−、−OP(O)(ORc)NRc−、−OC(O)O−、−NRcC(O)O−、−NRcC(O)NRc−、−OC(O)NRc−、−C(=O)−および−NRcSO2NRc−からなる群から選択され;各Zは、独立して、水素、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され;nは、0、1または2であり;そしてxは、1または2であり;但し、R3およびR5の少なくとも1個は、1個以上のホスホノ基を含有する置換基である。
【0015】
好ましくは、R1は、必要に応じて−Ra−Y−Rb−(Z)x、Rf、−C(O)Rfまたは−C(O)−Ra−Y−Rb−(Z)で置換される糖類基である。さらに好ましくは、R1は、糖類基であり、該糖類基は、その糖類基窒素上で、以下で置換されている:−CH2CH2−NH−(CH2)9CH3;−CH2CH2CH2−NH−(CH2)8CH3;−CH2CH2CH2CH2−NH−(CH2)7CH3;−CH2CH2−NHSO2−(CH2)9CH3;−CH2CH2−NHSO2−(CH2)11CH3;−CH2CH2−S−(CH2)8CH3;−CH2CH2−S−(CH2)9CH3;−CH2CH2−S−(CH2)10CH3;−CH2CH2CH2−S−(CH2)8CH3;−CH2CH2CH2−S−(CH2)9CH3;−CH2CH2CH2−S−(CH2)3−CH=CH−(CH2)4CH3(トランス);−CH2CH2CH2CH2−S−(CH2)7CH3;−CH2CH2−S(O)−(CH2)9CH3;−CH2CH2−S−(CH2)6Ph;−CH2CH2−S−(CH2)8Ph;−CH2CH2CH2−S−(CH2)8Ph;−CH2CH2−NH−CH2−4−(4−Cl−Ph)−Ph;−CH2CH2−NH−CH2−4−[4−(CH3)2CHCH2−]−Ph;−CH2CH2−NH−CH2−4−(4−CF3−Ph)−Ph;−CH2CH2−S−CH2−4−(4−Cl−Ph)−Ph;−CH2CH2−S(O)−CH2−4−(4−Cl−Ph)−Ph;−CH2CH2CH2−S−CH2−4−(4−Cl−Ph)−Ph;−CH2CH2CH2−S(O)−CH2−4−(4−Cl−Ph)−Ph;−CH2CH2CH2−S−CH2−4−[3,4−ジ−Cl−PhCH2O−)−Ph;−CH2CH2−NHSO2−CH2−4−[4−(4−Ph)−Ph]−Ph;−CH2CH2CH2−NHSO2−CH2−4−(4−Cl−Ph)−Ph;−CH2CH2CH2−NHSO2−CH2−4−(Ph−C≡C−)−Ph;−CH2CH2CH2−NHSO2−4−(4−Cl−Ph)−Ph;または−CH2CH2CH2−NHSO2−4−(ナフト−2−イル)−Ph。好ましくは、R1はまた、糖類基であり、該糖類基は、その糖類窒素上にて、4−(4−クロロフェニル)ベンジル基または4−(4−クロロベンジルオキシ)ベンジル基で置換されている。
【0016】
好ましい実施形態では、R1は、次式:
【0017】
【化5】
を有する糖類基であり、
ここで、R15は、−Ra−Y−Rb−(Z)x、Rf、−C(O)Rf、または−C(O)−Ra−Y−Rb−(Z)xであり;そしてR16は、水素またはメチルである。
【0018】
好ましくは、R15は、−CH2CH2−NH−(CH2)9CH3;−CH2CH2CH2−NH−(CH2)8CH3;−CH2CH2CH2CH2−NH−(CH2)7CH3;−CH2CH2−NHSO2−(CH2)9CH3;−CH2CH2−NHSO2−(CH2)11CH3;−CH2CH2−S−(CH2)8CH3;−CH2CH2−S−(CH2)9CH3;−CH2CH2−S−(CH2)10CH3;−CH2CH2CH2−S−(CH2)8CH3;−CH2CH2CH2−S−(CH2)9CH3;−CH2CH2CH2−S−(CH2)3−CH=CH−(CH2)4CH3(トランス);−CH2CH2CH2CH2−S−(CH2)7CH3;−CH2CH2−S(O)−(CH2)9CH3;−CH2CH2−S−(CH2)6Ph;−CH2CH2−S−(CH2)8Ph;−CH2CH2CH2−S−(CH2)8Ph;−CH2CH2−NH−CH2−4−(4−Cl−Ph)−Ph;−CH2CH2−NH−CH2−4−[4−(CH3)2CHCH2−]−Ph;−CH2CH2−NH−CH2−4−(4−CF3−Ph)−Ph;−CH2CH2−S−CH2−4−(4−Cl−Ph)−Ph;−CH2CH2−S(O)−CH2−4−(4−Cl−Ph)−Ph;−CH2CH2CH2−S−CH2−4−(4−Cl−Ph)−Ph;−CH2CH2CH2−S(O)−CH2−4−(4−Cl−Ph)−Ph;−CH2CH2CH2−S−CH2−4−[3,4−ジ−Cl−PhCH2O−)−Ph;−CH2CH2−NHSO2−CH2−4−[4−(4−Ph)−Ph]−Ph;−CH2CH2CH2−NHSO2−CH2−4−(4−Cl−Ph)−Ph;−CH2CH2CH2−NHSO2−CH2−4−(Ph−C≡C−)−Ph;−CH2CH2CH2−NHSO2−4−(4−Cl−Ph)−Ph;または−CH2CH2CH2−NHSO2−4−(ナフト−2−イル)−Phである。好ましくは、R15はまた、4−(4−クロロフェニル)ベンジル基または4−(4−クロロベンジルオキシ)ベンジル基であり得る。
【0019】
好ましくは、R2は、水素である。
【0020】
好ましくは、R3は、−ORc;−NRcRc;または窒素連結、酸素連結またはイオウ連結置換基であり、該置換基は、1個またはそれ以上のホスホノ基またはその薬学的に受容可能な塩を含有する。R3がホスホノ含有置換基であるとき、R3は、好ましくは、窒素連結置換基であり、該窒素連結置換基は、1個のホスホノ基またはその薬学的に受容可能な塩を含有する。好ましくは、R3は、式−O−Ra−P(O)(OH)2、−S−Ra−P(O)(OH)2または−NRc−Rc−P(O)(OH)2の基である。さらに好ましくは、R3は、式−NH−Ra−P(O)(OH)2の基であり、ここで、Raは、本明細書中で定義したとおりである。この式では、Raは、好ましくは、アルキレン基である。特に好ましいR3置換基には、ホスホノメチルアミノ基、3−ホスホノメチルアミノ基および2−ヒドロキシ−2−ホスホノエチルアミノ基などが挙げられる。
【0021】
好ましくは、R3がホスホノ含有置換基であるとき、R3は、−OH;−NH−(CH2)3−N(CH3)2;N−(D−グルコサミン);−NHCH(CO2CH3)CH2CO2CH3;−NH(CH2)3−(モルホリン−4−イル);−NH(CH2)3−NH(CH2)2CH3;−NH(CH2−ピペリジン−1−イル;−NH(CH2)4NHC(N)NH2;−NH(CH2)2−N+(CH3)3;−NHCH(COOH)(CH2)3NHC(N)NH2;−NH−[CH2CH2CH2−NH−]3−H;−N[(CH2)3N(CH3)2]2;−NH(CH2)3−イミダゾール−1−イル;−NHCH2−4−ピペリジル;−NH(CH3)3CH3;−NH(CH2)2OH;−NH(CH2)5OH;−NH(CH2)2OCH3;−NHCH2−テトラヒドロフラン−2−イル;−N[(CH2)2OH]2;−NH(CH2)2N[(CH2)2OH]2;−NHCH2COOH;−NHCH(COOH)CH2OH;−NH(CH2)2COOH;N−(グルカミン);−NH(CH2)2COOH;−NH(CH2)3SO3H;−NHCH(COOH)(CH2)2NH2;−NHCH(COOH)(CH2)3NH2;−NHCH(COOH)CH2CO2(CH2)3−N+(CH3)3;−NHCH(COOH)CH2CO2(CH2)2C(O)−N(CH3)2;−NHCH(COOH)CH2CO2(CH2)3−モルホリン−4−イル;−NHCH(COOH)CH2CO2(CH2)2OC(O)C(CH3)3;−NHCH(CH2COOH)CO2(CH2)3−N+(CH3)3;−NHCH(CH2COOH)CO2(CH2)2C(O)N(CH3)2;または−NHCH(CH2COOH)CO2(CH2)3−モルホリン−4−イル。−NHCH(CH2COOH)CO2(CH2)2OC(O)C(CH3)3;−NHCH(COOH)CH2CO2CH3;−NHCH(CH2COOH)CO2(CH2)2N(CH3)2;−NHCH(COOH)CH2CO2CH2C(O)N(CH3)2;−NHCH(CH2COOH)CO2CH2C(O)N(CH3)2;−NHCH(CH2COOH)CO2CH3;−NH(CH2)N(CH3)2;−NHCH2CH2CO2CH3;−NHCH[CH2CO2CH2C(O)N(CH3)2]CO2CH2−C(O)−N(CH3)2;−NHCH2CO2CH3;−N−(メチル3−アミノ−3−デオキシアミノピラノシド);−N−(メチル3−アミノ−2,3,6−トリデオキシヘキサノピラノシド);−N−(2−アミノ−2−デオキシ−6−(リン酸二水素)グルコピラノース);−N−(2−アミノ−2−デオキシグルコン酸);−NH(CH2)4COOH;−N−(N−CH3−D−グルカミン;−NH(CH2)6COOH;−O(D−グルコース);−NH(CH2)3OC(O)CH(NH2)CH3;−NH(CH2)4CH(C(O)−2−HOOC−ピロリジン−l−イル)NHCH(COOH)−CH2CH2Ph(S,S異性体);−NH−CH2CH2−NH−(CH2)9CH3;−NH(CH2)C(O)CH2C(O)N(CH3)2。
【0022】
好ましくは、R4、R6およびR7は、それぞれ別個に、水素または−C(O)Rdから選択される。さらに好ましくは、R4、R6およびR7は、それぞれ、水素である。
【0023】
好ましくは、R5は、水素、−CH2−NHRc、−CH2−NRcRe、−CH2−NH−Ra−Y−Rb−(Z)x、または1個または2個のホスホノ基を含有する置換基である。R5がホスホノ基を含有する置換基であるとき、R5は、好ましくは、式−CH(R21)−N(Rc)−Ra−P(O)(OH)2の基であり、ここで、R21は、水素またはRd、好ましくは、水素であり、そしてRa、RcおよびRdは、本明細書中で定義したとおりである。さらに好ましくは、R5がホスホノ含有置換基であるとき、R5は、好ましくは、式−CH2−NH−Ra−P(O)(OH)2の基であり、ここで、Raは、本明細書中で定義したとおりである。この式では、Raは、好ましくは、アルキレン基であり、さらに好ましくは、2個〜約6個の炭素原子を含有するアルキレン基である。
【0024】
特に好ましいR5置換基には、N−(ホスホノメチル)アミノメチル;N−(2−ヒドロキシ−2−ホスホノエチル)アミノメチル;N−カルボキシメチル−N−(2−ホスホノエチル)アミノメチル;N,N−ビス(ホスホノメチル)−アミノメチル;およびN−(3−ホスホノプロピル)アミノメチルなどが挙げられる。
【0025】
好ましくは、R5がホスホノ含有置換基ではないとき、R5は、水素、−CH2−NHRc、−CH2−NRcReまたは−CH2−NH−Ra−Y−Rb−(Z)xである。R5はまた、好ましくは、水素;−CH2−N−(N−CH3−D−グルカミン);−CH2−NH−CH2CH2−NH−(CH2)9CH3;−CH2−NH−CH2CH2−NHC(O)−(CH2)3COOH;−CH2NH−(CH2)9CH3;−CH2−NH−CH2CH2−COOH;−CH2−NH−(CH2)5COOH;−CH2−(モルホリン−4−イル);−CH2−NH−CH2CH2−O−CH2CH2OH;−CH2−NH−CH2CH(OH)−CH2OH;−CH2−N[CH2CH2OH]2;−CH2−NH−(CH2)3−N(CH3)2;−CH2−N[(CH2)3−N(CH3)2]2;−CH2−NH−(CH2)3−(イミダゾール−1−イル);−CH2−NH−(CH2)3−(モルホリン−4−イル);−CH2−NH−(CH2)4−NHC(NH)NH2;−CH2−N−(2−アミノ−2−デオキシグルコン酸);−CH2−NH−CH2CH2−NH−(CH2)11CH3;−CH2−NH−CH(COOH)CH2COOH;−CH2−NH−CH2CH2−NHSO2−(CH2)7CH3;−CH2−NH−CH2CH2−NHSO2−(CH2)8CH3;−CH2−NH−CH2CH2−NH−(CH2)9CH3;−CH2−NH−CH2CH2−NHSO2−(CH2)11CH3;−CH2−NH−CH2CH2−NH(CH2)7CH3;−CH2−NH−CH2CH2−O−CH2CH2OH;−CH2−NH−CH2CH2C(O)−N(D−グルコサミン);−CH2−NH−(6−オキソ−[1,3]オキサジナン−3−イル);−CH2−NH−CH2CH2−S−(CH2)7CH3;−CH2−NH−CH2CH2−S−(CH2)8CH3;−CH2−NH−CH2CH2−S−(CH2)9CH3;−CH2−NH−CH2CH2−S−(CH2)11CH3;−CH2−NH−CH2CH2−S(CH2)6Ph;−CH2−NH−CH2CH2−S−(CH2)8Ph;−CH2−NH−CH2CH2−S−(CH2)10Ph;CH2−NH−CH2CH2−S−CH2−(4−(4−CF3−Ph)Ph);−CH2−NH−CH2CH2−NH(CH2)11CH3;または−CH2−NH−(CH2)5−COOHであり得る。
【0026】
好ましくは、R8は、−CH2C(O)NH2、−CH2COOH、ベンジル、4−ヒドロキシフェニルまたは3−クロロ−4−ヒドロキシフェニルである。
【0027】
好ましくは、R9は、水素またはアルキルである。
【0028】
好ましくは、R10は、アルキルまたは置換アルキルである。さらに好ましくは、R10は、天然に生じるアミノ酸の側鎖(例えば、イソブチル)である。
【0029】
好ましくは、R11は、水素またはアルキルである。
【0030】
好ましくは、R12は、水素、アルキル、置換アルキルまたは−C(O)Rdである。R12はまた、好ましくは、水素;−CH2COOH;−CH2−[CH(OH)]5CH2OH;−CH2CH(OH)CH2OH;−CH2CH2NH2;−CH2C(O)OCH2CH3;−CH2−(2−ピリジル);−CH2−[CH(OH)]4COOH;−CH2−(3−カルボキシフェニル);(R)−C(O)CH(NH2)(CH2)4NH2;−C(O)Ph;−C(O)CH2NHC(O)CH3;E−CH2CH2−S−(CH2)3CH=CH(CH2)4CH3;またはC(O)CH3であり得る。
【0031】
好ましくは、X1およびX2は、それぞれ、クロロである。
【0032】
好ましくは、X3は、水素である。
【0033】
好ましくは、各Yは、別個に、酸素、イオウ、−S−S−、−NRc−、−S(O)−、−SO2−、−NRc(O)−、−OSO2−、−OC(O)−、−NRcSO2−、−C(O)NRc、−C(O)O−、−SO2NRc−、−SO2O−、−P(O)(ORc)O−、−P(O)(ORc)NRc−、−OP(O)(ORc)−、−OP(O)(ORc)NRc、−OC(O)O−、−NRcC(O)O−、−NRcC(O)NRc−、−OC(O)NRc−および−NRcSO2NRc−からなる群から選択される。
【0034】
好ましくは、nは、0または1であり、さらに好ましくは、nは、1である。
【0035】
本発明の他の好ましい化合物は、式IIのグルコペプチドまたはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体またはプロドラッグである:
【0036】
【化6】
ここで、
R19は、水素であり、
R20は、−Ra−Y−Rb−(Z)x、Rf、−C(O)Rfまたは−C(O)−Ra−Y−Rb−(Z)xであり、そして
Ra、Y、Rb、Z、x、Rf、R3およびR5は、本明細書中で記述した好ましい値のいずれかを有するが、
但し、R3およびR5の少なくとも1個は、1個またはそれ以上のホスホノ基を含有する置換基である。
【0037】
好ましくは、R20は、−CH2CH2−NH−(CH2)9CH3;−CH2CH2CH2−NH−(CH2)8CH3;−CH2CH2CH2CH2−NH−(CH2)7CH3;−CH2CH2−NHSO2−(CH2)9CH3;−CH2CH2−NHSO2−(CH2)11CH3;−CH2CH2−S−(CH2)8CH3;−CH2CH2−S−(CH2)9CH3;−CH2CH2−S−(CH2)10CH3;−CH2CH2CH2−S−(CH2)sCH3;−CH2CH2CH2−S−(CH2)9CH3;−CH2CH2CH2−S−(CH2)3−CH=CH=(CH2)4CH3(トランス);−CH2CH2CH2CH2−S−(CH2)8Ph;−CH2CH2−S(O)−(CH2)9CH3;−CH2CH2−S−(CH2)6Ph;−CH2CH2−S−(CH2)8Ph;−CH2CH2CH2−S−(CH2)8Ph;−CH2CH2−NH−CH2−4−(4−Cl−Ph)−Ph;−CH2CH2−NH−CH2−4−[4−(CH3)2CHCH2−]−Ph;−CH2CH2−NH−CH2−4−(4CF3−Ph)−Ph;−CH2CH2−S−CH2−4−(4−Cl−Ph)−Ph;−CH2CH2−S(O)−CH2−4−(4−Cl−Ph)−Ph;−CH2CH2CH2−S−CH2−4−(4−Cl−Ph)−Ph;−CH2CH2CH2−S(O)−CH2−4−(4−Cl−Ph)−Ph;−CH2CH2CH2−S−CH2−4−[3,4−ジ−Cl−PhCH2O−)−Ph;−CH2CH2−NHSO2−CH2−4−[4−(4−Ph)−Ph]−Ph;−CH2CH2CH2−NHSO2−CH2−4−(4−Cl−Ph)−Ph;−CH2CH2CH2−NHSO2−CH2−4−(Ph−C=C−)−Ph;−CH2CH2CH2−NHSO2−4−(4−Cl−Ph)−Ph;または−CH2CH2CH2−NHSO2−4−(ナフト−2−イル)−Phである。好ましくは、R20はまた、4−(4−クロロフェニル)ベンジル基または4−(4−クロロベンジルオキシ)ベンジル基である。
【0038】
他の好ましい実施形態では、本発明は、式IIの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで、R19は、水素である;R20は、−CH2CH2NH−(CH2)9CH3である;R3は、−OHである;そしてR5は、ホスホノ基を含有する置換基である。
【0039】
さらに他の好ましい実施形態では、本発明は、式IIの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで、R19は、水素である;R20は、−Ra−Y−Rb−(Z)x、Rf、−C(O)Rf、または−C(O)−Ra−Y−Rb−(Z)xである;R3は、−OHである;そしてR5は、−CH2−NH−CH2−P(O)(OH)2である。
【0040】
本発明はまた、薬学的に受容可能な担体および治療有効量の本発明の化合物を含有する製薬組成物を提供する。好ましい1実施形態では、この薬学的に受容可能な担体は、シクロデキストリン水溶液を含有する。好ましくは、このシクロデキストリンは、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンまたはスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンである。さらに好ましくは、このシクロデキストリンは、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである。
【0041】
本発明の化合物は、非常に有効な抗菌剤である。従って、本発明はまた、細菌性疾患に罹った哺乳動物を治療する方法であって、該方法は、該哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。本発明はまた、細菌性疾患に罹った哺乳動物を治療する方法を提供し、該方法は、該哺乳動物に、治療有効量の本発明の製薬組成物を投与する工程を包含する。
【0042】
本発明はまた、本発明の化合物を調製するのに有用な方法および中間体を提供し、該方法および中間体は、本明細書中でさらに記述されている。
【0043】
本発明はまた、哺乳動物の細菌性疾患を治療する処方または医薬を製造する際の本発明の化合物の使用だけでなく、医療で使用する本明細書中で記述した本発明の化合物を提供する。
【0044】
本発明はまた、活性成分として細菌性疾患を治療する本発明の化合物を含有する製薬組成物を提供する。
【0045】
本発明はまた、そのC−末端で置換基(これは、1個またはそれ以上のホスホノ基を含有する)で置換された本発明のグリコペプチドを調製する方法を提供し、該方法は、C−末端がカルボキシ基である対応する出発グリコペプチドを適当なホスホノ含有化合物でカップリングする工程を包含する。
【0046】
本発明はまた、そのR−末端で置換基(これは、1個またはそれ以上のホスホノ基を含有する)で置換された本発明のグリコペプチドを調製する方法を提供し、該方法は、R−末端が置換されていない対応する出発グリコペプチドを適当なホスホノ含有化合物でカップリングする工程を包含する。この出発グリコペプチドがバンコサミンアミノ末端で置換されるとき、このような方法は、さらに、必要に応じて、対応するグリコペプチドを還元的にアルキル化することにより、この出発グリコペプチドを調製する工程を包含し、ここで、このバンコサミンアミノ末端は、その対応するアミンである。
【0047】
本発明はまた、そのC−末端で置換された本発明のグリコペプチドを調製する方法を提供し、該方法は、C−末端がカルボキシ基である対応する出発グリコペプチドを誘導体化する工程を包含する。
【0048】
本発明はまた、そのR−末端で置換された本発明のグリコペプチドを調製する方法を提供し、該方法は、R−末端が置換されていない(すなわち、水素である)対応する出発グリコペプチドを誘導体化する工程を包含する。
【0049】
本発明はまた、式IIの化合物またはその塩を調製する方法を提供し、ここで、R3は、−OHであり、R5は、−CH2−NH−Ra−P(O)(OH)2であり、R19は、水素であり、そしてR20は、−Ra−Y−Rb−(Z)xまたは−Rfであり、そしてRa、Rb、Rf、Y、Zおよびxは、本明細書中で定義したとおりであり、該方法は、以下の工程を包含する:
(a)式IIの化合物またはその塩を式HC(O)−Ra’−Y−Rb−(Z)xまたはHC(O)Rf’のアルデヒドで還元的にアルキル化して、式IIの化合物またはその塩を形成する工程であって、ここで、R3は、OHであり、そしてR5、R19およびR20は、水素であり、そしてRa’およびRf’は、それぞれ、RaおよびRfを表わし、ここで、R3は、−OHであり、R5およびR19は、水素であり、そしてR20は、−Ra−Y−Rb−(Z)xまたは−Rfである;
(b)工程(a)に由来の生成物を、ホルムアルデヒドおよびH2N−Ra−P(O)(OH)2と反応させて、式IIの化合物またはその塩を形成する工程であって、ここで、R3は、−OHであり、R5は、−CH2NH−Ra−P(O)(OH)2であり、R19は、水素であり、そしてR20は、−Ra−Y−Rb−(Z)xまたは−Rfである。
【0050】
本発明の好ましい化合物は、以下の表Iで示した式IIの化合物であり、ここで、R19は、水素である。
(表I:式IIの好ましい化合物)
【0051】
【表1】
本発明の別の好ましい群の化合物は、グリコペプチド抗生物質A82846B(これはまた、クロロオリエンテシン(chloroorienticin)A oy LY264826)のホスホノ誘導体である。例えば、R.Nagarajanら、J.Org.Chem.,1988,54,983〜986;およびN.Tsujiら、J.Antibiot.,1988,41,819〜822を参照せよ。このグリコペプチドの構造は、以下のこと以外は、バンコマイシンと類似している:A82846Bは、追加アミノ糖(すなわち、式IのR2位置で結合した4−エピ−バンコサミン)を含有し、さらに、式IのR1位置で結合した二糖部分にあるバンコサミンに代えて、4−エピ−バンコサミンを含有する。例えば、好ましい群の化合物は、A82846BのN−アルキル化誘導体またはそれらの薬学的に受容可能な塩であり、これらは、そのC−末端またはR−末端で、1個またはそれ以上(例えば、1個、2個、3個、4個または5個)のホスホノ(−PO3H2)基を含有する置換基で置換されている。A82846Bの誘導体である本発明の好ましい群の化合物は、そのC−末端またはR−末端のいずれかで、1個またはそれ以上(例えば、1個、2個、3個、4個または5個)ホスホノ(−PO3H2)基を含有する置換基で置換されている。A82846Bの誘導体である本発明の他の好ましい群の化合物は、そのC−末端およびR−末端で、1個またはそれ以上(例えば、1個、2個、3個、4個または5個)ホスホノ(−PO3H2)基をそれぞれ含有する置換基で置換されている。本発明の他の好ましい群の化合物は、その二糖部分の4−エピ−バンコサミンのアミノ基で結合した4−(4−クロロフェニル)ベンジル基または4−(4−クロロベンジルオキシ)ベンジル基を有するA82846Bのホスホノ誘導体である。A82846Bのホスホノ誘導体である本発明の化合物は、本明細書中で記述した手順を使用して、容易に調製できる。
【0052】
本発明のホスホノ化合物は、哺乳動物に投与したとき、予想外なことに、低い組織蓄積および/または腎毒性を示すことが分かっている。理論で束縛するつもりはないものの、このホスホノ部分は、生理学的条件下にて、このグリコペプチドの全負電荷を高めるように働き、それにより、投与後、この哺乳動物からの排泄を促進する。本発明のホスホノ化合物の排泄が予想外に増大したのは、ホスホノ官能性を欠いた対応する化合物に対して、これらの化合物で観察された低い組織蓄積および/または低い腎毒性が原因であり得る。
【0053】
(発明の詳細な説明)
本発明は、本発明の新規化合物だけでなく、このような化合物を含有する組成物およびこのような化合物の投与を包含する治療方法に関し、これらの化合物は、1個またはそれ以上のホスホノ基を含有する1個またはそれ以上の置換基を含むグリコペプチド抗生物質の誘導体である。本発明の化合物、組成物および方法を記述するとき、以下の用語は、他に指示がなければ、以下の意味を有する。
【0054】
(定義)
「アルキル」との用語は、分枝したまたは分枝していない飽和炭化水素鎖のモノラジカル(monoradical)を意味し、これは、好ましくは、1個〜40個の炭素原子、さらに好ましくは、1個〜10個の炭素原子、さらにより好ましくは、1個〜6個の炭素原子を有する。この用語は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、n−ヘキシル、n−デシル、テトラデシルなど)のような基により、例示される。
【0055】
「置換アルキル」との用語は、以下からなる群から選択される1個〜8個の置換基、好ましくは、1個〜5個の置換基、さらに好ましくは、1個〜3個の置換基を有する上で定義したようなアルキル基を意味する:アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシ、カルボキシアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−SO−アルキル、−SO−置換アルキル、−SO−アリール、−SO−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、−SO2−置換アルキル、−SO2−アリール、−SO3H、グアニド、および−SO2−ヘテロアリール。
【0056】
「アルキレン」との用語は、分枝したまたは分枝していない炭化水素鎖のジラジカルを意味し、これは、好ましくは、1個〜40個の炭素原子、好ましくは、1個〜10個の炭素原子、さらに好ましくは、1個〜6個の炭素原子を有する。この用語は、メチレン(−CH2−)、エチレン(−CH2CH2−)、プロピレン異性体(例えば、−CH2CH2CH2−および−CH(CH3)CH2−)などのような基により、例示される。
【0057】
「置換アルキレン」との用語は、以下からなる群から選択される1個〜5個の置換基、好ましくは、1個〜3個の置換基を有する上で定義したアルキレン基を意味する:アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシ、カルボキシアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−SO−アルキル、−SO−置換アルキル、−SO−アリール、−SO−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、−SO2−置換アルキル、−SO2−アリールおよび−SO2−ヘテロアリール。さらに、このような置換アルキレン基には、そのアルキレン基上の2個の置換基が融合して、このアルキレン基に融合した1個またはそれ以上のシクロアルキル基、置換シクロアルキル基、シクロアルケニル基、置換シクロアルケニル基、アリール基、複素環式基またはヘテロアリール基を形成するものが挙げられる。好ましくは、このような融合基は、1個〜3個の融合環構造を含有する。さらに、置換アルキレンとの用語は、1個〜5個のアルキレン炭素原子を酸素、イオウまたは−NR−で置き換えたアルキレン基を包含し、ここで、Rは、水素またはアルキルである。置換アルキレンの例には、クロロメチレン(−CH(Cl)−)、アミノエチレン(−CH(NH2)CH2−)、2−カルボキシプロピレン異性体(−CH2CH(CO2H)CH2−)、エトキシエチル(−CH2CH2O−CH2CH2−)などがある。
【0058】
「アルカリール」との用語は、−アルキレン−アリール基および−置換アルキレン−アリール基を意味し、ここで、アルキレン、置換アルキレンおよびアリールは、本明細書中で定義したとおりである。このようなアルカリール基は、ベンジル、フェネチルなどにより、例示される。
【0059】
「アルコキシ」との用語は、アルキル−O−基、アルケニル−O−基、シクロアルキル−O−基、シクロアルケニル−O−基およびアルキニル−O−基を意味し、ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアルキニルは、本明細書中で定義したとおりである。好ましいアルコキシ基には、アルキル−O−があり、これには、例として、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソ−プロポキシ、n−ブトキシ、tert−ブトキシ、sec−ブトキシ、n−ペントキシ、n−ヘキソキシ、1,2−ジメチルブトキシなどが挙げられる。
【0060】
「置換アルコキシ」との用語は、置換アルキル−O−基、置換アルケニル−O−基、置換シクロアルキル−O−基、置換シクロアルケニル−O−基および置換アルキニル−O−基を意味し、ここで、置換アルキル、置換アルケニル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニルおよび置換アルキニルは、本明細書中で定義したとおりである。
【0061】
「アルキルアルコキシ」との用語は、−アルキレン−O−アルキル基、アルキレン−O−置換アルキル基、置換アルキレン−O−アルキル基および置換アルキレン−O−置換アルキル基を意味し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルキレンおよび置換アルキレンは、本明細書中で定義したとおりである。好ましいアルキルアルコキシ基は、アルキレン−O−アルキルであり、これには、一例として、メチレンメトキシ(−CH2OCH3)、エチレンメトキシ(−CH2CH2OCH3)、n−プロピレン−イソ−プロポキシ(−CH2CH2CH2OCH(CH3)2)、メチレン−t−ブトキシ(−CH2−O−C(CH3)3)などがある。
【0062】
「アルキルチオアルコキシ」との用語は、−アルキレン−S−アルキル基、アルキレン−S−置換アルキル基、置換アルキレン−S−アルキル基および置換アルキレン−S−置換アルキル基を意味し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルキレンおよび置換アルキレンは、本明細書中で定義したとおりである。好ましいアルキルチオアルコキシ基には、アルキレン−S−アルキルがあり、これには、例として、メチレンチオメトキシ(−CH2SCH3)、エチレンチオメトキシ(−CH2CH2SCH3)、n−プロピレン−イソ−チオプロポキシ(−CH2CH2CH2SCH(CH3)2)、メチレン−t−チオブトキシ(−CH2SC(CH3)3)などが挙げられる。
【0063】
「アルケニル」との用語は、分枝しているかまたは分枝していない不飽和炭化水素基のモノラジカルであり、これは、好ましくは、2個〜40個の炭素原子、より好ましくは、2個〜10個の炭素原子、さらにより好ましくは、2個〜6個の炭素原子を有し、そして少なくとも1個、好ましくは、1個〜6個のビニル不飽和部位を有する。好ましいアルケニル基には、エテニル(−CH=CH2)、n−プロペニル(−CH2CH=CH2)、イソプロペニル(−C(CH3)=CH2)などが挙げられる。
【0064】
「置換アルケニル」との用語は、以下からなる群から選択される1個〜5個の置換基、好ましくは、1個〜3個の置換基を有する、上で定義したアルケニル基を意味する:アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシ、カルボキシアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−SO−アルキル、−SO−置換アルキル、−SO−アリール、−SO−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、−SO2−置換アルキル、−SO2−アリールおよび−SO2−ヘテロアリール。
【0065】
「アルケニレン」との用語は、分枝しているかまたは分枝していない不飽和炭化水素基のジラジカルを意味し、これは、好ましくは、2個〜40個の炭素原子、より好ましくは、2個〜10個の炭素原子、さらにより好ましくは、2個〜6個の炭素原子を有し、そして少なくとも1個、好ましくは、1個〜6個のビニル不飽和部位を有する。この用語は、エテニレン(−CH=CH−)、プロペニレン異性体(例えば、−CH2CH=CH−および−C(CH3)=CH−)などの基により、例示される。
【0066】
「置換アルケニレン」との用語は、以下からなる群から選択される1個〜5個の置換基、好ましくは、1個〜3個の置換基を有する、上で定義したアルケニレン基を意味する:アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシ、カルボキシアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−SO−アルキル、−SO−置換アルキル、−SO−アリール、−SO−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、−SO2−置換アルキル、−SO2−アリールおよび−SO2−ヘテロアリール。さらに、このような置換アルケニレン基には、そのアルケニレン基上の2個の置換基が融合して、このアルケニレン基に融合した1個またはそれ以上のシクロアルキル基、置換シクロアルキル基、シクロアルケニル基、置換シクロアルケニル基、アリール基、複素環式基またはヘテロアリール基を形成するものが挙げられる。
【0067】
「アルキニル」との用語は、不飽和炭化水素のモノラジカルを意味し、これは、好ましくは、2個〜40個の炭素原子、より好ましくは、2個〜20個の炭素原子、さらにより好ましくは、2個〜6個の炭素原子を有し、そして少なくとも1個、好ましくは、1個〜6個のアセチレン(三重結合)不飽和部位を有する。好ましいアルキニル基には、エチニル(−C≡CH)、プロパルギル(−CH2C≡CH)などの基が挙げられる。
【0068】
「置換アルキニル」との用語は、以下からなる群から選択される1個〜5個の置換基、好ましくは、1個〜3個の置換基を有する上で定義したアルキニル基を意味する:アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシ、カルボキシアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−SO−アルキル、−SO−置換アルキル、−SO−アリール、−SO−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、−SO2−置換アルキル、−SO2−アリールおよび−SO2−ヘテロアリール。
【0069】
「アルキニレン」との用語は、不飽和炭化水素のジラジカルを意味し、これは、好ましくは、2個〜40個の炭素原子、より好ましくは、2個〜10個の炭素原子、さらにより好ましくは、2個〜6個の炭素原子を有し、そして好ましくは、少なくとも1個、好ましくは、1個〜6個のアセチレン(三重結合)不飽和部位を有する。好ましいアルキニレン基には、エチニレン(−C≡C−)、プロパルギレン(−CH2C≡C−)なとが挙げられる。
【0070】
「置換アルキニレン」との用語は、以下からなる群から選択される1個〜5個の置換基、好ましくは、1個〜3個の置換基を有する、上で定義したアルキニレン基を意味する:アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシ、カルボキシアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−SO−アルキル、−SO−置換アルキル、−SO−アリール、−SO−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、−SO2−置換アルキル、−SO2−アリールおよび−SO2−ヘテロアリール。
【0071】
「アシル」との用語は、HC(O)−基、アルキル−C(O)−基、置換アルキル−C(O)−基、シクロアルキル−C(O)−基、置換シクロアルキル−C(O)−基、シクロアルケニル−C(O)−基、置換シクロアルケニル−C(O)−基、アリール−C(O)−基、ヘテロアリール−C(O)−基および複素環式−C(O)−基を意味し、ここで、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式は、本明細書中で定義したとおりである。
【0072】
「アシルアミノ」または「アミノカルボニル」との用語は、−C(O)NRR基を意味し、ここで、各Rは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式であるか、または両方のR基は、結合して、複素環式基(例えば、モルホリン)を形成し、ここで、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式は、本明細書中で定義したとおりである。
【0073】
「アミノアシル」との用語は、−NRC(O)R基を意味し、ここで、各Rは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環式であり、ここで、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式は、本明細書中で定義したとおりである。
【0074】
「アミノアシルオキシ」または「アルコキシカルボニルアミノ」との用語は、−NRC(O)OR基を意味し、ここで、各Rは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環式であり、ここで、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式は、本明細書中で定義したとおりである。
【0075】
「アシルオキシ」との用語は、アルキル−C(O)O−基、置換アルキル−C(O)O−基、シクロアルキル−C(O)O−基、置換シクロアルキル−C(O)O−基、アリール−C(O)O−基、ヘテロアリール−C(O)O−基および複素環式−C(O)O−基を意味し、ここで、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式は、本明細書中で定義したとおりである。
【0076】
「アリール」との用語は、単一環(例えば、フェニル)または複数の縮合(融合)環(例えば、ナフチルまたはアンスリル)を有する6個〜20個の炭素原子の不飽和芳香族炭素環式基を意味し、ここで、少なくとも1個の環は、芳香族(例えば、ナフチル、ジヒドロフェナントレニル、フルオレニルまたはアントリル)である。好ましいアリールには、フェニル、ナフチルなどが挙げられる。
【0077】
このアリール置換基に対する定義により他に束縛されていない限り、このようなアリール基は、必要に応じて、以下からなる群から選択される1個〜5個の置換基、好ましくは、1個〜3個の置換基で置換できる:アシルオキシ、ヒドロキシ、チオール、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アルカリール、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、アミノアシルオキシ、スルホンアミド、オキシアシルアミノ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、−SO−アルキル、−SO−置換アルキル、−SO−アリール、−SO−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、−SO2−置換アルキル、−SO2−アリール、−SO2−ヘテロアリールおよびトリハロメチル。好ましいアリール置換基には、アルキル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチルおよびチオアルコキシが挙げられる。
【0078】
「アリールオキシ」との用語は、アリール−O−基を意味し、ここで、このアリール基は、上で定義したとおりであり、これには、必要に応じて置換したアリール基(これもまた、上で定義されている)が含まれる。
【0079】
「アリーレン」との用語は、上で定義したアリールまたは置換アリールから誘導されるジラジカルを意味し、そして1,2−フェニレン、1,3−フェニレン、1,4−フェニレン、1,2−ナフチレンなどにより、例示される。
【0080】
「アミノ」との用語は、−NH2基を意味する。
【0081】
「置換アミノ」との用語は、−NRR基を意味し、ここで、各Rは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式からなる群から選択されるが、但し、Rの両方が水素になることはない。
【0082】
「アミノ酸」とは、D形態、L形態またはDL形態で天然に生じるアミノ酸(例えば、Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Glu、Gln、Gly、His、Hyl、Hyp、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrおよびVal)のいずれかを意味する。天然に生じるアミノ酸の側鎖は、当該技術分野で周知であり、これには、例えば、水素(例えば、グリシンにある)、アルキル(例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリンにある)、置換アルキル(例えば、スレオニン、セリン、メチオニン、システイン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、アルギニンおよびリジンにある)、アルカリール(例えば、フェニルアラニンおよびトリプトファンにある)、置換アリールアルキル(例えば、チロシンにある)およびヘテロアリールアルキル(例えば、ヒスチジンにある)が挙げられる。
【0083】
「カルボキシ」との用語は、−COOHを意味する。
【0084】
グリコペプチドに関連した「C−末端」との用語は、当該技術分野でよく理解されている。例えば、式Iのグリコペプチドについては、そのC−末端は、R3基で置換された位置である。
【0085】
「ジカルボキシ置換アルキル」との用語は、2個のカルボキシ基で置換されたアルキル基を意味する。この用語には、例として、CH2(COOH)CH2COOHおよび−CH2(COOH)CH2CH2COOHが挙げられる。
【0086】
「カルボキシアルキル」または「アルコキシカルボニル」との用語は、「−C(O)O−アルキル」基、「−C(O)O−置換アルキル」基、「−C(O)O−シクロアルキル」基、「−C(O)O−置換シクロアルキル」基、「−C(O)O−アルケニル」基、「−C(O)O−置換アルケニル」基、「−C(O)O−アルキニル」基および「−C(O)O−置換アルキニル」基を意味し、ここで、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルおよび置換アルキニルは、本明細書中で定義したとおりである。
【0087】
「シクロアルキル」との用語は、3個〜20個の炭素原子を有する環状アルキル基を意味し、これは、単一環状環または複数縮合環を有する。このようなシクロアルキル基には、例として、単一環構造(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなど)、または複数環構造(例えば、アダマンタニルなど)が挙げられる。
【0088】
「置換シクロアルキル」との用語は、以下からなる群から選択される1個〜5個の置換基、好ましくは、1個〜3個の置換基を有するシクロアルキル基を意味する:アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシ、カルボキシアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−SO−アルキル、−SO−置換アルキル、−SO−アリール、−SO−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、−SO2−置換アルキル、−SO2−アリールおよび−SO2−ヘテロアリール。
【0089】
「シクロアルケニル」との用語は、4個〜20個の炭素原子の環状アルケニル基を意味し、これは、単一環状環または縮合環および少なくとも1点の内部不飽和を有する。適切なシクロアルケニル基の例には、例えば、シクロブト−2−エニル、シクロペント−3−エニル、シクロオクト−3−エニルなどが挙げられる。
【0090】
「置換シクロアルケニル」との用語は、以下からなる群から選択される1個〜5個の置換基、好ましくは、1個〜3個の置換基を有するシクロアルケニル基を意味する:アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシ、カルボキシアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−SO−アルキル、−SO−置換アルキル、−SO−アリール、−SO−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、−SO2−置換アルキル、−SO2−アリールおよび−SO2−ヘテロアリール。
【0091】
「ハロ」または「ハロゲン」との用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【0092】
「ハロアルキル」とは、上で定義した1個〜4個のハロ基(これは、同一または異なり得る)により置換された上で定義したアルキル基を意味する。例示的なハロアルキル基としては、トリフルオロメチル、3−フルオロドデシル、12,12,12−トリフルオロドデシル、2−ブロモオクチル、3−ブロモ−6−クロロヘプチルなど)が挙げられる。
【0093】
「ヘテロアリール」との用語は、少なくとも1個の環(もし、1個より多い環が存在するなら)内に1個〜15個の炭素原子および1個〜4個のヘテロ原子(これは、酸素、窒素およびイオウから選択される)を有する芳香族基を意味する。
【0094】
このヘテロアリール置換基に対する定義により他に束縛されていない限り、このようなヘテロアリール基は、以下からなる群から選択される1個〜5個の置換基、好ましくは、必要に応じて、1個〜3個の置換基で置換され得る:アシルオキシ、ヒドロキシ、チオール、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アルカリール、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、−SO−アルキル、−SO−置換アルキル、−SO−アリール、−SO−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、−SO2−置換アルキル、−SO2−アリール、−SO2−ヘテロアリールおよびトリハロメチル。好ましいアリール置換基には、アルキル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチルおよびチオアルコキシが挙げられる。このようなヘテロアリール基は、単一環(例えば、ピリジルまたはフリル)または複数の縮合環(例えば、インドリジニルまたはベンゾチエニル)を有し得る。好ましいヘテロアリールには、ピリジル、ピロリルおよびフリルが挙げられる。
【0095】
「ヘテロアリールアルキル」とは、(ヘテロアリール)アルキル−を意味し、ここで、ヘテロアリールおよびアルキルは、本明細書中で定義したとおりである。代表例には、2−ピリジルメチルなどが挙げられる。
【0096】
「ヘテロアリールオキシ」との用語は、ヘテロアリール−O−基を意味する。
【0097】
「ヘテロアリーレン」との用語は、上で定義したヘテロアリール(置換ヘテロアリールを含めて)から誘導されるジラジカル基を意味し、そして2,6−ピリジレン基、2,4−ピリジレン基、1,2−キノリニレン基、1,8−キノリニレン基、1,4−ベンゾフラニレン基、2,5−ピリジニレン基、2,5−インドレニル基などにより、例示される。
【0098】
「複素環」または「複素環式」との用語は、その環内に1個〜40個の炭素原子および1個〜10個のヘテロ原子、好ましくは、1個〜4個のヘテロ原子(これは、窒素、イオウ、リンおよび/または酸素から選択される)がある単一環または複数縮合環を有するモノラジカル飽和基または不飽和基を意味する。
【0099】
この複素環式置換基に対する定義により他に束縛されていない限り、このような複素環式基は、以下からなる群から選択される1個〜5個、好ましくは、必要に応じて、1個〜3個の置換基で置換され得る:アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシ、カルボキシアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−SO−アルキル、−SO−置換アルキル、−SO−アリール、−SO−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、−SO2−置換アルキル、−SO2−アリール、オキソ(=O)および−SO2−ヘテロアリール。このような複素環式基は、単一環または複数縮合環を有し得る。好ましい複素環には、モルホリノ、ピペリジニルなどが挙げられる。
【0100】
窒素複素環およびヘテロアリールの例には、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリジン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、モルホリノ、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルなど、ならびにN−アルコキシ−窒素含有複素環が挙げられるが、これらに限定されない。
【0101】
別の種類の複素環式化合物は、「クラウン化合物」として公知であり、これは、式[−(CH2−)aA−]の1個以上の繰り返し単位を有する特定の種類の複素環式化合物を意味し、ここで、aは、2に等しいかまたはそれより大きく、そしてAは、各別個の場合にて、O、N、SまたはPであり得る。クラウン化合物の例には、例示のみとして、[−(CH2)3−NH−]3、[−((CH2)2−O)4−((CH2)2−NH)2]などが挙げられる。典型的には、このようなクラウン化合物は、4個〜10個のヘテロ原子および8個〜40個の炭素原子を有することができる。
【0102】
「ヘテロシクロオキシ」との用語は、複素環式−O−基を意味する。
【0103】
「チオヘテロシクロオキシ」との用語は、複素環式−S−基を意味する。
【0104】
グリコペプチドに関連した「N−末端」との用語は、当該技術分野でよく理解されている。例えば、式IIのグリコペプチドについては、そのN−末端は、R19基およびR20基で置換された位置である。
【0105】
「オキシアシルアミノ」または「アミノカルボニルオキシ」との用語は、−OC(O)NRR基を意味し、ここで、各Rは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環式であり、ここで、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式は、本明細書中で定義したとおりである。
【0106】
「ホスホノ」との用語は、−PO3H2を意味する。
【0107】
「ホスホノメチルアミノ」との用語は、−NH−CH2−P(O)(OH)2を意味する。
【0108】
「ホスホノメチルアミノメチル」との用語は、−CH2−NH−CH2−P(O)(OH)2を意味する。
【0109】
「プロドラッグ」との用語は、当該技術分野でよく理解されており、これには、哺乳動物系で本発明の薬学的に活性な化合物に転化される化合物が挙げられる。例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences,1980,16巻、Mack Publishing Company,Easton,Pennsylvania,61および424を参照。
【0110】
グリコペプチドに関連した「R−末端」との用語は、当該技術分野でよく理解されている。例えば、式Iのグリコペプチドについては、そのR−末端は、R5基で置換された位置である。
【0111】
「糖類基」との用語は、糖部分の任意の原子(好ましくは、アグリコン炭素原子)を介してグリコペプチドまたは他の化合物に共有結合した酸化、還元または置換糖類モノラジカルを意味する。この用語は、アミノ含有糖類基を含む。代表的な糖類には、例として、ヘキソース(例えば、D−グルコース、D−マンノース、D−キシロース、D−ガラクトース、バンコサミン、3−デスメチルバンコサミン、3−エピ−バンコサミン、4−エピ−バンコサミン、アコサミン、アクチノサミン、ダウノサミン、3−エピ−ダウノサミン、リストサミン、D−グルカミン、N−メチル−D−グルカミン、D−グルクロン酸、N−アセチル−D−グルコサミン、N−アセチル−D−ガラクトサミン、シアリル酸(sialyic acid)、イズロン酸(iduronic acid)、L−フコースなど);ペントース(例えば、D−リボースまたはD−アラビノース);ケトース(例えば、D−リブロースまたはD−フルクトース);二糖類(例えば、2−O−(α−L−バンコサミニル)−β−D−グルコピラノース、2−O−(3−デスメチル−α−L−バンコサミル)−β−D−グルコピラノース、スクロース、ラクトースまたはマルトース);誘導体(例えば、アセタール、アミン、アシル化物、硫酸塩およびリン酸化糖);2個〜10個の糖類単位を有するオリゴ糖が挙げられる。この定義の目的のために、これらの糖類は、慣習的な3文字命名法を使用して呼ばれており、これらの糖類は、それらの開放形態または好ましくはそれらのピラノース形態のいずれかであり得る。
【0112】
「アミノ含有糖類基」との用語は、アミノ置換基を有する糖類基を意味する。代表的なアミノ含有糖類には、L−バンコサミン、3−デスメチル−バンコサミン、3−エピ−バンコサミン、4−エピ−バンコサミン、アコサミン、アクチノサミン、ダウノサミン、3−エピ−ダウノサミン、リストサミン、N−メチル−D−グルカミンなどが挙げられる。
【0113】
「スピロ結合シクロアルキル基」との用語は、両方の環に共通する1個の炭素原子を介して他の環に結合したシクロアルキル基を意味する。
【0114】
所定化合物に関連した「立体異性体」との用語は、当該技術分野でよく理解されており、同じ分子式を有する他の化合物を意味し、ここで、他の化合物を構成する原子は、空間内で配向されている様式が異なるが、ここで、他の化合物中の原子は、どの原子がどの他の原子に結合しているかに関して、所定化合物中の原子と似ている(例えば、鏡像異性体、ジアステレオマーまたは幾何異性体)。例えば、Morrison and Boyde Organic Chemistry,1983,4版、Allyn and Bacon,Inc.,Boston,Mass.の123ページを参照。
【0115】
「スルホンアミド」との用語は、式−SO2NRRの基を意味し、ここで、各Rは、別個に、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環式であり、ここで、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式は、本明細書中で定義したとおりである。
【0116】
「チオール」との用語は、−SH基を意味する。
【0117】
「チオアルコキシ」との用語は、−S−アルキル基を意味する。
【0118】
「置換チオアルコキシ」との用語は、−S−置換アルキル基を意味する。
【0119】
「チオアリールオキシ」との用語は、アリール−S−基を意味し、ここで、このアリール基は、上で定義したとおりであり、これには、必要に応じて置換したアリール基(これもまた、上で定義されている)が挙げられる。
【0120】
「チオヘテロアリールオキシ」との用語は、ヘテロアリール−S−基を意味し、ここで、このヘテロアリール基は、上で定義したとおりであり、これには、必要に応じて置換したアリール基(これもまた、上で定義されている)が挙げられる。
【0121】
「チオエーテル誘導体」との用語は、本発明のグリコペプチド化合物を意味するように使用するとき、チオエーテル(−S−)、スルホキシド(−SO−)およびスルホン(−SO2−)を含む。
【0122】
1個またはそれ以上の置換基を含有する上記基に関して、もちろん、このような基は、立体的に実行不可能であるかおよび/または合成的に実現不可能であるいずれの置換または置換パターンも含有しないことが分かる。それに加えて、本発明の化合物は、これらの化合物の置換から生じる全ての立体異性体を含む。
【0123】
「シクロデキストリン」には、アミロースのように、α連鎖によってその1,4−位置で連結された6個またはそれ以上のα−D−グルコピラノース単位を含有する環状分子が挙げられる。β−シクロデキストリンまたはシクロヘプタアミロースは、7個のα−D−グルコピラノース単位を含有する。本明細書中で使用する「シクロデキストリン」との用語はまた、シクロデキストリン誘導体(例えば、ヒドロキシプロピルおよびスルホブチルエーテルシクロデキストリン)を含む。このような誘導体は、例えば、米国特許第4,727,064号および第5,376,645号で記述されている。1つの好ましいシクロデキストリンは、FTIRで測定される約4.1〜5.1の置換度を有するヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンである。このようなシクロデキストリンは、Cavikon(登録商標)82003の名称で、Cerestar(Hammond,Indiana,USA)から入手できる。
【0124】
「グリコペプチド」とは、オリゴペプチド(例えば、ヘプタペプチド)抗生物質(ダルバヘプチド(dalbaheptides))を意味し、これは、必要に応じて糖類基で置換された多環ペプチド(例えば、バンコマイシン)により、特徴付けられる。この定義に含まれるグリコペプチドの例は、Raymond C.Rao and Louise W.Crandallの「Glycopeptides Classification,Occurrence,and Discovery」(「Drugs and the Pharmaceutical Sciences」、63巻、Ramakrishnan Nagarajan著、Marcel Dekker.Inc.により出版)で見られる。グリコペプチドのさらに別の例は、米国特許第4,639,433号;第4,643,987号;第4,497,802号;第4,698,327号;第5,591,714号;第5,840,684号;および第5,843,889号;EP0802199;EP0801075;EP0667353;WO97/28812;WO97/38702;WO98/52589;WO98/52592;およびJ.Amer.Chem.Soc.,1996,118,13107〜13108;J.Amer.Chem.Soc.,1997,119,12041〜12047;およびJ.Amer.Chem.Soc.,1994,116,4573〜4590で開示されている。代表的なグリコペプチドには、A477、A35512、A40926、A41030、A42867、A47934、A80407、A82846、A83850、A84575、AB65、Actaplanin、Actinoidin、Ardacin、Avoparcin、Azureomycin、Balhimycin、Chloroorientiein、Chloropolysporin、Decaplanin、N−demethylvancomycin、Eremomycin、Galacardin、Helvecardin、Izupeptin、Kibdelin、LL−AM374、Mannopeptin、MM45289、MM47756、MM47761、MM49721、MM47766、MM55260、MM55266、MM55270、MM56597、MM56598、OA−7653、Orenticin、Parvodicin、Ristocetin、Ristomycin、Synmonicin、Teicoplanin、UK−68597、UK−69542、UK−72051、Vancomycinなどと呼ばれるものが挙げられる。本明細書中で使用する「グリコペプチド」との用語はまた、糖部分がない上で開示した一般的な種類のペプチド(すなわち、アグリコン系列のグリコペプチド)を含むと解釈される。例えば、穏やかな加水分解によりバンコマイシン上のフェノールに付加した二糖部分を除去すると、バンコマイシンアグリコンが得られる。バンコサミンと類似の様式で、追加糖残基(特に、アミノグリコシド)をさらに付加したグリコペプチドもまた、本発明の範囲内である。
【0125】
「任意の」または「必要に応じて」とは、引き続いて記述された事象または状況が起こり得るかまたは起こり得ないこと、およびこの記述が、該事象が起こる場合および該事象が起こらない場合を含むことを意味する。例えば、「必要に応じて置換した」とは、ある基が、記述した置換基で置換され得るまたは置換され得ないことを意味する。
【0126】
本明細書中で使用する「不活性有機溶媒」または「不活性溶媒」または「不活性希釈剤」との用語は、それを溶媒または希釈剤として使用する反応条件下で事実上不活性である溶媒または希釈剤を意味する。不活性溶媒または希釈剤として使用され得る物質の代表的な例には、例として、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン(「THF」)、ジメチルホルムアミド(「DMF」)、クロロホルム(「CHCl3」)、塩化メチレン(またはジクロロメタンまたは「CH2Cl2」)、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、第三級ブタノール、ジオキサン、ピリジンなどが挙げられる。それではないと明記されていない限り、本発明の反応で使用される溶媒は、不活性溶媒である。
【0127】
「窒素連結」または「N−連結」との用語は、ある基または置換基が、その基または置換基の窒素への結合を介して、ある化合物(例えば、式Iの化合物)の残基に結合していることを意味する。「酸素連結」との用語は、ある基または置換基が、その基または置換基の酸素への結合を介して、ある化合物(例えば、式Iの化合物)の残基に結合していることを意味する。「イオウ連結」との用語は、ある基または置換基が、その基または置換基のイオウへの結合を介して、ある化合物(例えば、式Iの化合物)の残基に結合していることを意味する。
【0128】
「薬学的に受容可能な塩」とは、その親化合物の生体有効性および特性を保持する塩であって、その投薬量を投与したときに生物学的またはその他で有害ではない塩を意味する。本発明の化合物は、アミノ基およびカルボキシ基の存在によって、それぞれ、酸塩および塩基塩の両方を形成できる。
【0129】
薬学的に受容可能な塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基から調製され得る。無機塩基から誘導した塩には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。有機塩基から誘導した塩には、以下を含めた第一級アミン、第二級アミンおよび第三級アミン、置換アミン(天然に生じる置換アミンを含めて)および環状アミンの塩が挙げられるが、これらに限定されない:イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、2−ジメチルアミノエタノール、トロメタミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ハイドラバミン(hydrabamine)、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、N−アルキルグルカミン(glucamines)、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジンおよびN−エチルピペリジン。また、本発明を実施する際に、他のカルボン酸誘導体(例えば、カルボン酸アミド(カルボキサミド、低級アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミドなどを含めて))が有用であろうことが理解できるはずである。
【0130】
薬学的に受容可能な酸付加塩は、無機酸および有機酸から調製され得る。塩を誘導する無機酸には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。塩を誘導する有機酸には、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。
【0131】
本発明の化合物は、典型的には、1個またはそれ以上のキラル中心を含有する。従って、本発明は、ラセミ混合物、ジアステレオマー、鏡像異性体、および1種またはそれ以上の立体異性体に富んだ混合物を含むと解釈される。記述され請求された本発明の範囲は、それらの個々の鏡像異性体および非ラセミ混合物だけでなく、これらの化合物のラセミ形態を包含する。
【0132】
本明細書中で使用する「治療」との用語は、動物(特に、哺乳動物(さらに特定すると、ヒト))における病気または疾患の何らかの治療を含み、これには、以下が挙げられる:
(i)疾患になりやすいが疾患に罹っているとは未だに診断されていない被験体において、その疾患または病気が起こるのを防止すること;
(ii)疾患または病気を阻害すること(すなわち、その進行を阻止すること);疾患または病気を緩和すること(すなわち、病気の退行を引き起こすこと);または疾患により引き起こされる病状(その疾患の症状)を緩和すること。
【0133】
本明細書中で使用する「広範囲の抗菌剤で治療することにより軽減される疾患状態」または「細菌性疾患」との用語は、広範囲の抗菌剤一般で有効に治療されることが当該技術分野で一般に認識されている全ての疾患状態、および本発明の特定の抗菌剤で有効に治療されることが分かっている疾患状態を含むと解釈される。このような疾患状態には、病原菌(特に、ブドウ球菌(メチシリン感受性および耐性)、連鎖球菌(ペニシリン感受性および耐性)、腸球菌(バンコマイシン感受性および耐性)およびClostridium difficile)に冒された哺乳動物の治療が挙げられるが、これらに限定されない。
【0134】
「治療有効量」との用語は、上で定義した治療が必要な哺乳動物に投与するとき、このような治療を達成するのに充分な量を意味する。この治療有効量は、治療する被験体および疾患状態、被験体の体重および年齢、疾患状態の重症度、投与様式などに依存して変わり、これは、当業者によって、容易に決定され得る。
【0135】
「保護基」または「ブロッキング基」との用語は、これらの化合物の1個またはそれ以上の水酸基、チオール基、アミノ基またはカルボキシル基に結合したとき、これらの基で反応が起こるのを防止する任意の基を意味し、これらの保護基は、この水酸基、チオール基、アミノ基またはカルボキシル基を回復するために、通常の化学工程または酵素工程により、除去できる。使用する特定の除去可能ブロッキング基は、重要ではないが、好ましいヒドロキシルブロッキング基には、以下のような通常の置換基が挙げられる:アリル、ベンジル、アセチル、クロロアセチル、チオベンジル、ベンジリジン、フェナシル、t−ブチル−ジフェニルシリルおよび任意の他の基(これは、ヒドロキシル官能基上へと化学的に導入でき、後に、その生成物の性質と適合性の穏やかな条件にて、化学方法または酵素方法にいずれかにより、選択的に除去できる)。保護基は、T.W.GreeneおよびP.G.M.Wutsの「Protective Groups in Organic Synthesis」(3版、1999,John Wiley and Sons,N.Y.)でさらに詳細に開示されている。
【0136】
好ましい除去可能アミノブロッキング基には、以下のような通常の置換基が挙げられ、これらは、その生成物の性質に適合性の通常の条件により、除去できる:t−ブトキシカルボニル(t−BOC)、ベンジルオキシカルボニル(CBZ)、フルオレニルメトキシカルボニル(FMOC)、アリルオキシカルボニル(ALOC)など。
【0137】
好ましいカルボキシル保護基には、エステル(例えば、メチル、エチル、プロピル、t−ブチルなど)が挙げられ、これらは、その生成物の性質に適合性の穏やかな加水分解条件により、除去できる。
【0138】
「バンコマイシン」とは、次式を有するグリコペプチド抗生物質を意味する:
【0139】
【化7】
バンコマイシン誘導体を記述するとき、「Nvan」との用語は、ある置換基が、バンコマイシンのバンコサミン部分のアミノ基に共有結合していることを意味している。同様に、「Nleu」との用語は、ある置換基が、バンコマイシンのロイシン部分のアミノ基に共有結合していることを意味している。
【0140】
(一般合成手順)
本発明のグリコペプチド化合物は、以下の一般方法および手順を使用して、容易に入手できる出発物質から調製できる。典型的または好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など)が示された場合、他に述べられていなければ、他のプロセス条件も使用できることが分かる。最適な反応条件は、使用する特定の反応物または溶媒と共に変わり得るが、このような条件は、通常の最適化手順により、当業者が決定できる。
【0141】
それに加えて、当業者に明らかなように、通常の保護基は、ある種の官能基が望ましくない反応を受けるのを防止する必要があり得る。特定の官能基に適当な保護基の選択だけでなく、保護および脱保護に適当な条件は、当業者に周知である。例えば、多数の保護基、およびそれらの導入および除去は、T.W.Greene and G.M.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis(3版、Wiley,New York,1999)で記述されており、その内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【0142】
以下の反応図式では、このグリコペプチド化合物は、囲み部分「G」として簡単な形状で描写されており、これは、以下のようにして、標識したカルボキシ末端[C]、標識したバンコサミンアミノ末端[V]、標識した「非糖」アミノ末端(ロイシンアミン部分)、および必要に応じて、標識したレゾルシノール部分[R]を示す:
【0143】
【化8】
本発明のグリコペプチド化合物(これは、そのC−末端で、1個またはそれ以上(例えば、1個、2個、3個、4個または5個)のホスホノ(−PO3H2)基で置換されている)は、対応するグリコペプチド化合物(ここで、このC−末端は、カルボキシ基である)を適当なホスホノ含有化合物でカップリングすることにより、調製できる。例えば、グリコペプチド化合物(ここで、そのC−末端は、カルボキシ基である)は、ホスホノ含有アミン、アルコールまたはチオール化合物とカップリングして、それぞれ、アミド、エステルまたはチオエステルを形成できる。例えば、式Iのグリコペプチド化合物(ここで、R3は、窒素連結部分であり、これは、1個またはそれ以上のホスホノ基を含有する)は、式Iの対応するグリコペプチド化合物(ここで、R3は、ヒドロキシである)を必要なホスホノ含有アミンでカップリングして式I(ここで、R3は、窒素連結部分であり、これは、1個またはそれ以上のホスホノ基を含有する)を形成する。
【0144】
本発明のグリコペプチド化合物(これは、そのC−末端で、1個またはそれ以上(例えば、1個、2個、3個、4個または5個)のホスホノ(−PO3H2)基で置換されており、ここで、そのバンコサミンアミノ末端(V)は、置換されている)は、まず、対応するグリコペプチド化合物(ここで、そのバンコサミンアミノ末端(V)は、遊離アミン(NH2)である)を還元的にアルキル化することにより、次いで、対応するグリコペプチド化合物を必要なホスホノ含有化合物(例えば、ホスホノ含有アミン、アルコールまたはチオール)でカップリングすることにより、調製できる。
【0145】
例として、グリコペプチド化合物(例えば、バンコマイシン)は、まず、以下の反応で示されるように、還元的にアルキル化できる:
【0146】
【化9】
ここで、Aは、Ra−1個の炭素原子を表わし、そしてRa、Rb、Y、Zおよびxは、本明細書中で定義したとおりである。この反応は、典型的には、まず、過剰な(約2当量の)第三級アミン(例えば、ジイソプロピルエチルアミン(DUPEA)など)の存在下にて、1当量のグリコペプチド(すなわち、バンコマイシン)を過剰な(好ましくは、1.1〜1.3当量の)所望のアルデヒドと接触させることにより、行われる。この反応は、典型的には、不活性希釈剤(例えば、DMFまたはアクリロニトリル/水)中にて、室温で、約0.25〜2時間にわたって、対応するイミンおよび/またはヘミアミナール(hemiaminal)の形成が実質的に完結するまで、行われる。得られたアミンおよび/またはヘミアミナールは、典型的には、単離されず、その場で、還元剤(例えば、シアノホウ水素化ナトリウム、ピリジンボランなど)と反応されて、対応するアミンが得られる。この反応は、好ましくは、このイミンおよび/またはヘミアミナールを過剰な(好ましくは、約3当量の)トリフルオロ酢酸と接触させることに続いて、室温で、メタノールまたはアクリロニトリル/水中にて、約1〜1.2当量のこの還元剤と接触させることにより、行われる。得られたアルキル化生成物は、通常の手順(例えば、沈殿および/または逆相HPLC)により、容易に精製される。驚くべきことに、第三級アミンの存在下にて、このイミンおよび/またはヘミアミナールを形成することにより、次いで、この還元剤と接触させる前に、トリフルオロ酢酸で酸性化することにより、その還元的アルキル化反応に対する選択性は、大きく改善され、すなわち、その糖類(例えば、バンコサミン)のアミノ基での還元的アルキル化は、少なくとも10:1、さらに好ましくは、20:1で、そのN−末端(例えば、そのロイシニル基)での還元的アルキル化よりも好ましい。
【0147】
上記方法は、グリコペプチド抗生物質のアミノ糖基を選択的にアルキル化する従来の方法よりも、著しい改良である。それゆえ、本発明はまた、糖−アミンを含有するグリコペプチドをアルキル化する方法を提供し、この方法は、以下の工程を包含する:
アルデヒドまたはケトン、適当な塩基およびグリコペプチドを配合して、反応混合物を提供する工程;
この反応混合物を酸性化する工程;および
この反応混合物を適当な還元剤と配合して、その糖−アミンでアルキル化されたグリコペプチドを提供する工程。好ましくは、このグリコペプチドは、この糖アミン以外に、少なくとも1個のアミノ基を含有する。
【0148】
好ましくは、この糖−アミンでの還元的アルキル化は、少なくとも約10:1、さらに好ましくは、少なくとも約15:1または約20:1で、このグリコペプチドの他のアミノ基での還元的アルキル化よりも好ましい。
【0149】
本発明の還元的アルキル化方法は、典型的には、適当な溶媒または溶媒の組合せ(例えば、ハロゲン化炭化水素(例えば、塩化メチレン)、直鎖または分枝エーテル(例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン)、芳香族炭化水素(例えば、ベンゼンまたはトルエン)、アルコール(メタノール、エタノールまたはイソプロパノール)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、水、1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2(1H)−ピリミドン、テトラメチル尿素、N,N−ジメチルアセトアミド、ジエチルホルムアミド(DMF)、1−メチル−2−ピロリドン、テトラメチレンスルホキシド、グリセロール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、N,N−ジメチルプロピレン尿素(DMPU)またはジオキサン)の存在下にて、実行される。好ましくは、このアルキル化は、アセトニトリル/水またはDMF/メタノール中にて、実行される。
【0150】
好ましくは、この還元(すなわち、還元剤での処理)は、プロトン性溶媒(例えば、アルコール(例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールまたはブタノール)、水など)の存在下にて、実行される。
【0151】
本発明の還元的アルキル化方法は、その反応混合物の凝固点から還流温度までの任意の適当な温度で、実行できる。好ましくは、この反応は、約0℃〜約100℃の範囲の温度で、実行される。さらに好ましくは、それは、約0℃〜約50℃の範囲、または約20℃〜約30℃の範囲の温度で、実行される。
【0152】
本発明の還元的アルキル化方法では、任意の適当な塩基が使用され得る。適当な塩基として、第三級アミン(例えば、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリンまたはトリエチルアミン)などが挙げられる。
【0153】
この反応混合物を酸性化するために、任意の適当な酸が使用され得る。適当な酸として、カルボン酸(例えば、酢酸、トリクロロ酢酸、クエン酸、ギ酸またはトリフルオロ酢酸)、鉱酸(例えば、塩酸、硫酸またはリン酸)などが挙げられる。好ましい酸は、トリフルオロ酢酸である。
【0154】
本発明の還元的アルキル化方法を実行するのに適当な還元剤は、当該技術分野で公知である。本発明の方法では、任意の適当な還元剤が使用され得る(ただし、そのグリコペプチド中に存在している官能基と相溶性であるという条件で)。例えば、適当な還元剤として、シアノホウ水素化ナトリウム、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム、ピリジン/ボラン、ホウ水素化ナトリウムおよびホウ水素化亜鉛が挙げられる。この還元はまた、遷移金属触媒(例えば、パラジウムまたは白金)の存在下にて、水素源(例えば、水素ガスまたはシクロヘキサジエン)の存在下で、実行され得る。例えば、Advanced Organic Chemistry,4版、John Wiley & Sons,New York(1992)、899〜900を参照のこと。
【0155】
この還元的アルキル化を生じるグリコペプチド誘導体は、次いで、ホスホノ含有アミン(R3−H)とカップリングされて、アミド結合を形成する。この反応は、以下の反応で図示される:
【0156】
【化10】
ここで、R3は、1個以上のホスホノ基を含有する窒素連結基である。この反応では、このグリコペプチド誘導体は、典型的には、ペプチドカップリング剤(例えば、PyBOPおよびHOBT)の存在下にて、このアミンと接触されて、アミドを提供する。この反応は、典型的には、不活性希釈剤(例えば、DMF)中にて、約0℃〜約60℃の範囲の温度で、約1〜24時間にわたって、またはそのカップリング反応が実質的に完結するまで、行われる。通常の手順および試薬を使用した引き続く脱保護により、本発明の化合物が得られる。
【0157】
所望の場合、まず、上記アミンカップリング工程が実行されてアミドが提供され得、続いて、還元的アルキル化および脱保護して、本発明の化合物が得られる。
【0158】
所望の場合、本発明のグリコペプチド化合物はまた、段階的な様式で調製され得、ここで、まず、−Ra−Y−Rb−(Z)x基に対する前駆体は還元的アルキル化によりグリコペプチドを結合され、続いて、通常の試薬および手順を使用して、結合した前駆体は修飾されて、−Ra−Y−Rb−(Z)x基を形成する。さらに、上記還元的アルキル化反応では、ケトンも使用され得、α−置換アミンが得られる。
【0159】
これらの還元的アルキル化反応では、アミノ基を有する任意のグリコペプチドが使用され得る。このようなグリコペプチドは、当該技術分野で周知であり、市販されているか、または通常の手順を使用して単離され得る。適当なグリコペプチドは、例として、米国特許第3,067,099号;第3,338,786号;第3,803,306号;第3,928,571号;第3,952,095号;第4,029,769号;第4,051,237号;第4,064,233号;第4,122,168号;第4,239,751号;第4,303,646号;第4,322,343号;第4,378,348号;第4,497,802号;第4,504,467号;第4,542,018号;第4,547,488号;第4,548,925号;第4,548,974号;第4,552,701号;第4,558,008号;第4,639,433号;第4,643,987号;第4,661,470号;第4,694,069号;第4,698,327号;第4,782,042号;第4,914,187号;第4,935,238号;第4,946,941号;第4,994,555号;第4,996,148号;第5,187,082号;第5,192,742号;第5,312,738号;第5,451,570号;第5,591,714号;第5,721,208号;第5,750,509号;第5,840,684号;および第5,843,889号で開示されている。好ましくは、上記反応で使用されるグリコペプチドは、バンコマイシンである。
【0160】
以下の図式で図示しているように、グリコペプチド(例えば、バンコマイシン)のレゾルシノール部分にあるホスホノ含有アミノアルキル側鎖は、マンニッヒ反応により、導入され得る(この図式では、明瞭にするために、そのグリコペプチドのレゾルシノール部分が図示されている)。この反応では、式NHRR’のアミン(ここで、RおよびR’の一方または両方は、1個以上のホスホノ基を含有する基である)およびアルデヒド(例えば、CH2O)(例えば、ホルマリン(ホルムアルデヒド源))は、塩基性条件下にて、このグリコペプチドと反応されて、そのグリコペプチド誘導体が得られる。
【0161】
【化11】
スルホキシドまたはスルホンを含有する本発明の化合物は、通常の試薬および手順を使用して、対応するチオ化合物から調製され得る。チオ化合物をスルホキシドに酸化するのに適当な試薬として、例として、過酸化水素、過酸(例えば、3−クロロ過安息香酸(MCPBA))、過ヨウ素酸ナトリウム、亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カルシウム、次亜塩素酸第三級ブチルなどが挙げられる。キラルスルホキシドを提供するには、キラル酸化剤(光学活性試薬)もまた、使用され得る。このような光学活性試薬は、当該技術分野で周知であり、これには、例えば、Kagenら、Synlett.,1990,643〜650で記述された試薬が挙げられる。
【0162】
上記反応性アルキル化反応で使用されるアルデヒドおよびケトンはまた、当該技術分野で周知であり、市販されているか、または市販の出発物質および通常の試薬を使用して通常の手順により調製できるか、いずれかである(例えば、March,Advanced Organic Chemistry,4版、John Wiley & Sons,New York(1992)およびこの文献で列挙された参考文献を参照のこと)。
【0163】
このホスホノ置換化合物(例えば、ホスホノ置換アミン、アルコールまたはチオール)は、市販されているか、または市販の出発物質および試薬を使用して通常の手順により調製され得るかのいずれかである。例えば、Advanced Organic Chemistry,Jerry March,4版、1992,John Wiley and Sons,New York,959頁;およびFrank R.Hartley(編)The Chemistry of Organophosphorous Compounds,1〜4巻、John Wiley and Sons,New York(1996)を参照のこと。アミノメチルホスホン酸は、Aldrich Chemical Company(Milwaukee,Wisconsin)から市販されている。
【0164】
本発明の化合物を調製するさらなる詳細および他の方法は、以下の実施例で記述する。
【0165】
(製薬組成物)
本発明はまた、本発明の新規グリコペプチド化合物を含有する薬学的組成物を包含する。従って、このグリコペプチド化合物は、好ましくは、薬学的に受容可能な塩の形態で、細菌感染の治療的処置または予防的処置のために、経口投与または非経口投与用に処方され得る。
【0166】
例として、このグリコペプチド化合物は、通常の薬学的担体および賦形剤と混合され得、錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウエハースなどの形態で使用できる。このような薬学的組成物は、約0.1〜約90重量%、さらに一般的には、約10〜約30重量%の活性化合物を含有する。この薬学的組成物は、通例の担体およびエリキシル剤(例えば、コーンスターチまたはゼラチン、ラクトース、スクロース、微結晶セルロース、カオリン、マンニトール、リン酸二カルシウム、塩化ナトリウムおよびアルギン酸)を含有し得る。本発明の処方で通例使用される崩壊薬には、クロスカルメロース(croscarmellose)、微結晶セルロース、コーンスターチ、デンプングリコール酸ナトリウム(sodium starch glycolate)およびアルギン酸が挙げられる。
【0167】
液状組成物は、一般に、必要に応じて、懸濁剤、可溶化剤(例えば、シクロデキストリン)、防腐剤、界面活性剤、湿潤剤、香料または着色剤と共に、適当な液状担体(例えば、エタノール、グリセリン、ソルビトール、非水性溶媒(例えば、ポリエチレングリコール)、オイルまたは水)中に含まれるこの化合物または薬学的に受容可能な塩の懸濁液または溶液からなる。あるいは、液状処方物は、再構成可能粉末から調製できる。
【0168】
例えば、活性化合物を含有する粉末、懸濁剤、スクロースおよび甘味料は、水を用いて再構成され、懸濁液が形成され得る;そして、活性成分を含有する粉末、スクロースおよび甘味料からシロップが調製され得る。
【0169】
錠剤の形態の組成物は、固形組成物を調製するのに通常使用される任意の適当な薬学的担体を使用して、調製され得る。このような担体の例として、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、スクロース、微結晶セルロースおよび結合剤(例えば、ポリビニルピロリドン)が挙げられる。この錠剤には、また、着色フィルム被覆、または彩色(これは、この担体の一部として含まれる)と共に提供され得る。それに加えて、活性化合物は、親水性または疎水性マトリックスを含有する錠剤として、制御放出投薬形態で処方され得る。
【0170】
カプセル剤の形態の組成物は、通常のカプセル化手順を使用して(例えば、活性化合物および賦形剤を硬質ゼラチンカプセルに取り込むことにより)、調製され得る。あるいは、活性化合物および高分子量ポリエチレングリコールの半固形マトリックスが調製され得、硬質ゼラチンカプセルに充填され得る;または活性化合物のポリエチレングリコール溶液または食用油(例えば、液状パラフィン油または分別したヤシ油)中の懸濁液が調製され得、軟質ゼラチンカプセルに充填され得る。
【0171】
含有され得る錠剤バインダーには、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン(Povidone)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、スクロース、デンプンおよびエチルセルロースがある。使用され得る潤滑剤として、ステアリン酸マグネシウムまたは他のステアリン酸金属塩、ステアリン酸、シリコーン流体、タルク、ワックス、オイルおよびコロイドシリカが挙げられる。
【0172】
香料(例えば、ペパーミント、冬緑油、サクランボ香料など)もまた、使用され得る。それに加えて、その投薬形態を外見的にさらに魅力的にするために、またはその生成物の同定を補助するために、着色剤を添加することが望まれ得る。
【0173】
非経口投与した場合に活性である本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩は、筋肉内投与、くも膜下腔内投与または静脈内投与用に処方され得る。
【0174】
筋肉内投与またはくも膜下腔内投与に典型的な組成物は、オイル(例えば、落花生油またはゴマ油)中の活性成分の懸濁液または溶液からなる。静脈内投与またはくも膜下腔内投与に典型的な組成物は、滅菌等張性水溶液からなり、これは、例えば、活性成分およびデキストロースまたは塩化ナトリウム、またはデキストロースと塩化ナトリウムとの混合物を含有する。他の例には、乳酸加リンガー注射液、乳酸加リンガー+デキストロース注射液、Normosol−Mおよびデキストロース、Isolyte E、アシル化リンガー注射液などがある。この処方には、必要に応じて、共溶媒(例えば、ポリエチレングリコール);キレート化剤(例えば、エチレンジアミン四酢酸);可溶化剤(例えば、シクロデキストリン);および酸化防止剤(例えば、メタ亜硫酸水素ナトリウム)が含有され得る。あるいは、この溶液は、凍結乾燥され、次いで、投与の直前に、適当な溶媒で再構成される。
【0175】
好ましい実施形態では、本発明のグリコペプチド誘導体は、シクロデキストリンを含有する水溶液中で、処方される。別の好ましい実施形態では、本発明のグリコペプチド誘導体は、シクロデキストリンを含有する凍結乾燥粉末として、またはシクロデキストリンを含有する無菌粉末として、処方される。好ましくは、このシクロデキストリンは、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンまたはスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンであり、さらに好ましくは、このシクロデキストリンは、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである。典型的には、注射可能溶液中にて、このシクロデキストリンは、この処方の約1〜25重量%、好ましくは、約2〜10重量%、さらに好ましくは、約4〜6重量%を含む。それに加えて、グリコペプチド誘導体に対するシクロデキストリンの重量比は、好ましくは、約1:1〜約10:1である。
【0176】
直腸投与する際に活性である本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩は、座剤として、処方され得る。典型的な座剤処方は、一般に、結合剤および/または潤滑剤(例えば、ゼラチンまたはココアバターまたは他の低融点の植物性または合成ワックスまたは脂肪)と共に、活性成分からなる。
【0177】
局所投与する際に活性である本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩は、経皮組成物または経皮送達装置(「パッチ」)として、処方され得る。このような組成物には、例えば、バッキング、活性化合物リザーバ、制御膜、ライナーおよびコンタクト接着剤が挙げられる。このような経皮パッチは、本発明の化合物を制御量で連続注入または不連続注入するのに使用され得る。薬剤を送達するための経皮パッチの構造および使用は、当該技術分野で周知である。例えば、1991年6月11日に登録された米国特許第5,023,252号を参照のこと。このようなパッチは、薬剤を連続送達、拍動送達または要求送達するように構成され得る。
【0178】
この活性化合物は、広い投薬範囲にわたって有効であり、一般に、薬学的に有効な量で、投与される。しかしながら、投与する化合物の量は、関連した状況(治療する状態、選択した投与経路、投与する活性化合物およびその相対的な活性、個体患者の年齢、体重および応答、患者の症状の重症度などを含めて)を考慮して、医師により決定されることが理解される。
【0179】
適当な用量は、0.01〜100mg/kg/日、好ましくは、0.1〜50mg/kg/日の一般的な範囲である。平均的な70kgのヒトでは、これは、0.7mg〜7g/日、または好ましくは、7mg〜3.5g/日の量となる。ヒトに対するさらに好ましい用量は、約500mg〜約2g/日である。
【0180】
本発明で使用するのに適当な他の処方は、Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mace Publishing Company,Philadelphia,PA,17版(1985))において見出され得る。
【0181】
以下は、本発明の代表的な製薬組成物を説明する。
【0182】
(処方物例A)
本実施例は、本発明の化合物の経口投与のための代表的な薬学的組成物の調製を説明する:
【0183】
【表2】
上記成分を混合し、そして硬質殻ゼラチンカプセルに導入する。
【0184】
(処方物例B)
本実施例は、本発明の化合物の経口投与のための代表的な別の薬学的組成物の調製を説明する:
【0185】
【表3】
上記成分をよく混合し、そして単一スコア錠剤にプレスする。
【0186】
(処方物例C)
本実施例は、本発明の化合物の経口投与のための代表的な薬学的組成物の調製を説明する:
以下の組成を有する経口懸濁液を調製する。
【0187】
【表4】
(処方物例D)
本実施例は、本発明の化合物を含有する代表的な薬学的組成物の調製を説明する。
【0188】
以下の組成を有するpH4に緩衝化した注射可能調製物を調製する:
【0189】
【表5】
(処方物例E)
本実施例は、本発明の化合物の注射のための代表的な薬学的組成物の調製を説明する。
【0190】
本発明の化合物1gに滅菌水20mLを添加することにより、再構成溶液を調製する。次いで、使用前に、この溶液を点滴液(これは、この活性化合物と相溶性である)200mLで希釈する。このような液体は、5%デキストロース溶液、0.9%塩化ナトリウム、または5%デキストロースと0.9%塩化ナトリウムとの混合物から選択される。他の例には、乳酸加リンガー注射液、乳酸加リンガー+5%デキストロース注射液、Normosol−Mおよび5%デキストロース、Isolyte E、アシル化リンガー注射液がある。
【0191】
(処方物例F)
本実施例は、本発明の化合物を含有する代表的な薬学的組成物の調製を説明する。
【0192】
以下の組成を有する注射可能調製物を調製する:
【0193】
【表6】
上記成分をブレンドし、そのpHを、0.5N HClまたは0.5N NaOHを使用して、3.5±0.5に調節する。
【0194】
(処方物例G)
本実施例は、本発明の化合物を含有する代表的な薬学的組成物の調製を説明する。
【0195】
以下の組成を有する注射に適した凍結溶液を調製する:
【0196】
【表7】
活性化合物に対するヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの重量比は、典型的には、約1:1〜約10:1である。
【0197】
代表的な手順:ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよび賦形剤(もしあれば)を、約80%の注射用蒸留水に溶解し、この活性化合物を添加し、そして溶解する。pHを、1M水酸化ナトリウムで4.7±0.3に調節し、次いで容量を、注射用水で最終容量の95%に調節する。pHを検査し、そして必要ならば調節し、容量を、注射用水で最終容量に調節する。次いで、この処方物を、0.22ミクロンのフィルターで、滅菌濾過し、そして無菌条件下にて、無菌バイアルに入れる。このバイアルにキャップを付け、ラベルを付け、そして凍結保存する。
【0198】
(処方物例H)
本実施例は、本発明の化合物を含有する代表的な製薬組成物の調製を説明する。
【0199】
以下の組成を有する注射可能溶液を調製するのに有用な凍結乾燥粉末を調製する:
【0200】
【表8】
活性化合物に対するヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの重量比は、典型的には、約1:1〜約10:1である。
【0201】
代表的な手順:ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよび賦形剤および/または緩衝剤(もしあれば)を、約60%の注射用蒸留水に溶解する。この活性化合物を添加し、そして溶解し、そのpHを、1M水酸化ナトリウムで4.0〜5.0に調節し、その容量を、注射用蒸留水で、その最終容量の95%に調節する。そのpHを検査し、そして必要なら、調節し、その容量を、注射用蒸留水で、この最終容量に調節する。この処方を、次いで、0.22ミクロンのフィルターで、無菌濾過し、そして無菌条件下にて、無菌バイアルに入れる。この処方を、次いで、適当な凍結乾燥サイクルを使用して、凍結乾燥する。このバイアルに、(必要に応じて、部分真空下または乾燥窒素下にて)、キャップを付け、ラベルを付け、そして室温または冷蔵下にて保存する。
【0202】
(処方物例I)
本実施例は、本発明の化合物を含有する代表的な製薬組成物の調製を説明する。
【0203】
以下の組成を有する注射可能溶液調製用の無菌粉末を調製する:
【0204】
【表9】
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンと活性剤との重量比は、典型的には、約1:1〜約10:1である。
【0205】
代表的な手順:ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよび活性化合物(および任意の賦形剤)を、適当な無菌容器に分散し、この容器を、(必要に応じて、部分真空下または乾燥窒素下にて)、密封し、ラベルを付け、そして室温または冷蔵下にて、保存する。
【0206】
(代表的な処方物HおよびIの患者への投与)
上記処方物例HおよびIで記述された製薬処方物を、適当な医療関係者によって、患者に静脈内投与して、グラム陽性感染を治療または予防できる。投与には、上記処方は、以下のようにして、再構成および/または希釈剤(例えば、5%ブドウ糖または無菌生理食塩水)で希釈できる:
代表的な手順:処方物例Hの凍結乾燥粉末(これは、例えば、1000mgの活性化合物を含有する)を、20mLの滅菌水で再構成し、得られた溶液を、さらに、100mLの注入バッグ中の80mLの無菌生理食塩水で希釈する。希釈した溶液を、次いで、30〜120分間にわたって、患者に静脈内投与する。
【0207】
(処方物例J)
本実施例は、本発明の化合物を局所投与するのに代表的な製薬組成物の調製を説明する。
【0208】
【表10】
水を除いた上記成分の全てを合わせ、そして攪拌しながら、60℃まで加熱する。次いで、激しく攪拌しながら、60℃で、十分な量の水を添加して、これらの成分を懸濁し、次いで、100gに十分な量の水を添加する。
【0209】
(処方物例K)
本実施例は、本発明の化合物を含有する代表的な製薬組成物の調製を説明する。
【0210】
以下の組成を有する全体で2.5グラムの座剤を調製する:
【0211】
【表11】
(*飽和植物性脂肪油のトリグリセリド;Riches−Nelson,Inc.(New York,N.Y.)の製品)
処方A〜Kに取り込むのに好ましい活性化合物は、化合物11、またはその薬学的に受容可能な塩(例えば、塩酸塩)である。
【0212】
(効用)
本発明のグリコペプチド化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩は、治療で有用であり、生体活性(抗菌活性を含めて)を示し、これは、本明細書中で記述した試験を使用して、証明できる。このような試験は、当業者に周知であり、Lorian「Antibiotics in Laboratory Medicine」、第4版、Williams and Wilkins(1991年)で言及され記述されている。
【0213】
従って、本発明は、動物において、細菌性疾患または感染性疾患(特に、グラム陽性微生物により引き起こされるもの)を処置する方法を提供する。本発明の化合物は、メシチリン耐性ブドウ球菌により引き起こされる感染を処置するのに、特に有用である。また、これらの化合物は、バンコマイシン耐性腸球菌(VRE)を含めた腸球菌を原因とする感染を処置するのに有用である。このような疾患の例としては、重症のブドウ球菌性感染(例えば、ブドウ球菌性心内膜炎およびブドウ球菌性敗血症)が挙げられる。処置する動物は、この微生物に敏感であり得るか、またはそれに感染され得るか、いずれかである。この処置方法は、典型的には、この動物に、この目的に有効な量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。
【0214】
この方法を実施する際に、その抗生物質は、単一1日用量または1日あたり複数の用量で、投与できる。その処置レジメンには、長期間(例えば、数日または1〜6週間)にわたる投与が必要であり得る。投与用量あたりの量または全投与量は、その感染の性質および重症度、患者の年齢および一般的な健康状態、抗生物質に対する患者の許容度ならびに感染微生物のような因子に依存している。好ましくは、本発明の化合物は、静脈内投与される。
【0215】
他の特性のうちで、本発明のグリコペプチド化合物は、哺乳動物に投与したとき、哺乳動物の毒性を低下させたことが分かった。例えば、本発明のホスホノ置換誘導体は、対応する非ホスホノ置換化合物と比較して、肝臓および/または腎臓の蓄積を低下させたことが分かった。さらに、本発明の特定の化合物は、腎毒性を低下させると予想されている。それに加えて、本発明のグリコペプチド化合物を含有する製薬組成物にシクロデキストリン化合物を添加すると、哺乳動物に投与したとき、このグリコペプチド化合物の腎毒性および/または組織蓄積をさらに低下させることが発見された。
【0216】
本発明を説明するために、以下の合成実施例および生体実施例を提示するが、これらは、いずれの様式でも、本発明の範囲を限定するとは解釈されない。
【0217】
(実施例)
下記の実施例において、以下の略語は、以下の意味を有する。ここで定義していない略語は、それらの一般的に受け入れられている意味を有する。他に述べられていなければ、全ての温度は、摂氏である。
【0218】
ACN = アセトニトリル
BOC,Boc = 第三級ブトキシカルボニル
DIBAL−H = 水素化ジイソブチルアルミニウム
DIPEA = ジイソプロピルエチルアミン
DMF = N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO = ジメチルスルホキシド
eq.= 当量
EtOAc = 酢酸エチル
Fmoc = 9−フルオレニルメトキシカルボニル
HOBT = 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
Me = メチル
MS = 質量分光法
PyBOP = ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
TEMPO = 2,2,6,6−テトラメチル−ピペリジニルオキシ(遊離ラジカル)
TFA = トリフルオロ酢酸
THF = テトラヒドロフラン
TLC,tlc = 薄層クロマトグラフィー
以下の実施例では、バンコマイシン塩酸塩半水和物は、Alpharma,Inc.Fort Lee,NJ07024(Alpharma AS,Oslo Norway)から購入した。他の試薬および反応物は、Aldrich Chemical Co.,Milwaukee,WI53201から入手できる。
【0219】
(一般手順A)
(バンコマイシンの還元的アルキル化)
DMF中のバンコマイシン(1当量)および所望アルデヒド(1.3当量)の混合物に、DIPEA(2当量)を添加した。この反応物を、室温で、1〜2時間攪拌し、そして逆相HPLCでモニターした。その溶液に、メタノールおよびNaCNBH3(1当量)を添加し、続いて、TFA(3当量)を添加した。室温で、もう1時間、攪拌を継続した。この反応が完結した後、このメタノールを真空中で除去した。その残留物をアセトニトリルで沈殿させた。濾過により、粗生成物が得られ、これを、次いで、逆相HPLCで精製した。望ましいなら、この手順では、他のグリコペプチド抗生物質を使用し得る。
【0220】
(一般手順B)
(2−(デシルチオ)アセトアルデヒドの合成)
窒素下にて、炭酸カリウム(27g、200mmol)のアセトン(100mL)懸濁液に、臭化デシル(10mL、50mmol)およびメルカプトエタノール(4.4mL、63mmol)を添加した。この懸濁液を、室温で、2日間攪拌し、次いで、水と80%ヘキサン/酢酸エチルとの間で分配した。その有機相を2N水酸化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、その揮発性物質を真空下にて除去して、無色液体として、2−(デシルチオ)エタノール(10.2g、47mmol)を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
【0221】
窒素下にて、2−(デシルチオ)エタノール(50g、230mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(128mL、730mmol)および塩化メチレン(400mL)を、−40℃まで冷却した。この溶液に、15分間にわたって、三酸化イオウ−ピリジン錯体(116g、730mmol)のジメチルスルホキシド(600mL)および塩化メチレン(200mL)溶液を添加した。添加後、その混合物を、−40℃で、さらに15分間攪拌し、次いで、氷水600mLを添加した。この混合物をその冷却浴から除去し、水1Lを添加し、それらの液体を分配した。その有機相を1N塩酸1Lで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過により、液体600mLが得られ、これをヘキサン600mLで希釈し、そしてシリカ200mLに通した。このシリカを50%塩化メチレン/ヘキサン100mLで洗浄し、次いで、塩化メチレン300mLで洗浄した。合わせた有機物を真空中で濃縮して、無色液体として、2−(デシルチオ)アセトアルデヒド(48g、220mmol)を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
【0222】
(一般手順C)
(Nvan−2−(デシルチオ)エチルバンコマイシンの合成)
手順A:窒素下にて、N,N−ジメチルホルムアミド(8mL)中の2−(デシルチオ)アセトアルデヒド(139mg、0.64mmol)に、バンコマイシン塩酸塩水和物(1g、0.64mmol)を添加した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(336μL、1.9mmol)を添加し、その懸濁液を、2.5時間激しく攪拌し、その過程にわたって、全てのバンコマイシンを溶解した。固形シアノホウ水素化ナトリウム(60mg、0.96mmol)を添加し、続いて、メタノール(5mL)およびトリフルオロ酢酸(250μL、3.2mmol)を添加した。その反応物を、室温で、55分間攪拌し、そして逆相HPLCで分析した。280nmでのuv吸収に基づいた生成物の分布は、以下のとおりであった:
【0223】
【表12】
手順B:窒素下にて、2−(デシルチオ)アセトアルデヒド(粗製、48g、220mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1.4L)溶液に、固形バンコマイシン塩酸塩水和物(173g、110mmol)を添加し、続いて、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(58mL、330mmol)を添加した。その懸濁液を、室温で、2時間にわたって、激しく攪拌し、その過程において、全てのバンコマイシンを完全に溶解し、次いで、トリフルオロ酢酸(53mL、690mmol)を添加した。この溶液をさらに90分間攪拌し、次いで、固形シアノホウ水素化ナトリウム(10.5g、170mmol)を添加し、続いて、メタノール(800mL)を添加した。3時間後、その反応物を、逆相HPLCで分析した。280nmでのuv吸収に基づいた生成物の分布は、以下のとおりであった:
【0224】
【表13】
上記手順のいずれかから得た反応混合物を、水(7L)に注ぐと、僅かに曇った溶液が得られた。この溶液のpHを、飽和重炭酸ナトリウムで5に調節すると、白色沈殿物が形成された。この沈殿物を濾過により集め、水で洗浄し、次いで、酢酸エチルで洗浄し、そして真空下にて乾燥して、Nvan−2−(デシルチオ)エチルバンコマイシンを得、これを、さらに精製することなく、使用した。
【0225】
手順C:バンコマイシン塩酸塩(3.0g、2.1mmol)のACN/H2O(1:1、30mL)溶液を、25℃で、ジイソプロピルエチルアミン(0.54g、0.72mL、4.2mmol)で処理することに続いて、2−(デシルチオ)アセトアルデヒド(0.91g、4.2mmol)で処理した。30分後、この反応混合物を、TFA(1.92g、1.29mL、16.8mmol)で処理することに続いて、NaCNBH3(0.132g、2.1mmol)で処理した。5〜10分後、アセトニトリル(300mL)中にて、その粗生成物であるNvan−2−(デシルチオ)エチルバンコマイシンが沈殿される。
【0226】
(実施例1)
(化合物3の調製)
(式IIであって、ここで、R3は、N−(ホスホノメチル)−アミノである;R5は、水素である;R19は、水素である;そしてR20は、−CH2CH2−S−(CH2)9CH3である)
DMF(10ml)中にて、NVAN−(2−デシルチオ)エチルバンコマイシンビストリフルオロアセテート(1g、0.53mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.23ml、1.33mmol)を混ぜ合わせ、そして均一になるまで攪拌した。次いで、この反応混合物に、HOBt(0.080g、0.58mmol)およびPYBOP(0.300g、0.58mmol)を添加した。5〜10分後、水(3mL)中で(アミノメチル)ホスホン酸(0.060g、0.53mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.23ml、1.33mmol)を含有する均一溶液を添加した。その反応物を室温で攪拌し、そしてMSでモニターした。この反応が完結していると判断したとき、その反応混合物をアセトニトリル(40ml)で希釈し、そして遠心分離した。その上澄み液を捨て、所望生成物を含有する残留ペレットを50%アセトニトリル水溶液(10ml)に溶解し、そして分離用逆相HPLCで精製して、表題化合物を得た。MSの計算値(M+)1742.7;実測値(MH+)1743.6。
【0227】
(実施例2)
(化合物11の調製)
(式IIであって、ここで、R3は、−OHである;R5は、N−(ホスホノメチル)−アミノメチルである;R19は、水素である;そしてR20は、−CH2CH2−NH−(CH2)9CH3である)
水(40mL)中にて、(アミノメチル)ホスホン酸(3.88g、35mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(6.1ml、35mmol)を混ぜ合わせ、そして均一になるまで攪拌した。次いで、この反応混合物に、アセトニトリル(50ml)およびホルムアルデヒド(H2O中の37%溶液;0.42ml、5.6mmol)を添加した。約15分後、この反応混合物に、NVAN−デシルアミノエチルバンコマイシントリストリフルオロアセテート(10.0g、5.1mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(6.1ml、35mmol)を添加した。その反応物を室温で約18時間攪拌し、その時点で、そのpHを、20%TFAで、約7に調節し、真空中でアセトニトリルを除去し、その残留物を凍結乾燥した。得られた固形物を水(100mL)で倍散し、濾過により集め、真空中で乾燥し、そして分離用逆相HPLCで精製して、表題化合物を得た。MSの計算値(M+)1756.6;実測値(MH+)1756.6。
【0228】
化合物11をまた、以下のようにして調製した。
【0229】
NVAN−(デシルアミノエチル)バンコマイシン(500mg、0.28mmol、下記の下位区分f)およびアミノメチルホスホン酸(155mg、1.4mmol)のキヌクリジン塩を、50%アセトニトリル水溶液(10mL)中でスラリー化した。ジイソプロピルエチルアミン(972μL、720mg、5.6mmol)を添加し、その混合物を、その固形物が溶解するまで、室温で攪拌した。この反応混合物を、次いで、氷浴中で冷却し、ホルマリン(3.7%、市販の37%ホルマリンを50%ACN/水で1:9で希釈することにより製造した、220μL、8.8mg、0.29mmol)を添加した。この反応混合物を、0℃で、15時間攪拌し、その時点で、その反応は完結した。この反応物を、0℃で、3N HClを添加して約pH2にすることにより、クエンチした。この混合物を、50%ACN/水で50mLまで希釈し、次いで、アセトニトリル(75mLに続いて、5分間隔で、5×10mL、全体で125mL)を添加して、その生成物を沈殿させた。その固形物を真空濾過により集め、そして真空中で乾燥した。分離用逆相HPLCにより精製すると、表題化合物が得られた。
【0230】
その中間体であるNVAN−デシルアミノエチルバンコマイシントリストリフルオロアセテートを、以下のようにして調製した。
【0231】
a.N−Fmoc−2−(デシルアミノ)エタノール。2−(n−デシルアミノ)エタノール(2.3g、11mmol、1.1当量)およびDIPEA(2.0mL、11mmol、1.1当量)を塩化メチレン(15mL)に溶解し、そして氷浴中で冷却した。塩化メチレン(15mL)中の9−フルオレニルメチルクロロホルメート(2.6g、10mmol、1.0当量)を添加し、その混合物を、30分間攪拌し、次いで、3N塩酸(50mL)で2回洗浄し、そして飽和重炭酸ナトリウム(50mL)で洗浄した。その有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下にて除去した。N−Fmoc−2−(デシルアミノ)エタノール(4.6g、11mmol、108%)を、さらに精製することなく、使用した。
【0232】
b.N−Fmoc−デシルアミノアセトアルデヒド。−35〜−45℃で、塩化オキサリル(12.24mL)および塩化メチレン(50mL)の溶液に、20分間にわたって、塩化メチレン(25mL)中のDMSO(14.75g)を添加した。この反応混合物を、−35〜−45℃で、10分間攪拌した。25分間にわたって、N−Fmoc−デシルアミノエタノール(20.0g)の塩化メチレン(70mL)溶液を添加し、次いで、−35〜−45℃で、40分間攪拌した。次いで、トリエチルアミン(21.49g)を添加し、その混合物を、−10〜−20℃で、30分間攪拌した。この反応混合物を、その内部温度を0〜5℃で維持しつつ、水(120mL)に続いて濃塩酸(20.0g)でクエンチした。その有機層を単離し、そして2%硫酸(100mL)に続いて水(2×100mL)で洗浄した。その有機溶液を、真空下にて、60℃で、約100mLまで希釈した。ヘプタン(100mL)を添加し、その油浴の温度を80℃まで上げ、その残留容量が100mLになるまで、その蒸留を継続した。さらに多くのヘプタン(100mL)を添加し、この蒸留を100mLの容積まで繰り返した。その加熱浴を、15℃の冷却水浴で置き換えた。この浴を、20分間にわたって、ゆっくりと5℃まで冷却すると、その生成物の沈殿が開始した。次いで、そのスラリーを−5〜−10℃まで冷却し、このスラリーを、2時間攪拌した。次いで、その固形物をブフナー漏斗上で集め、そして冷(−5℃)ヘプタン(2×15mL)で洗浄した。この湿潤固形物を真空中で乾燥すると、このアルデヒドが得られた。
【0233】
(c.NVAN−(N−Fmoc−2−n−デシルアミノエチル)バンコマイシントリフルオロアセテート)バンコマイシン塩酸塩(12g、7.7mmol、1.0当量)、N−Fmoc−2−(n−デシルアミノ)−アセトアルデヒド(3.2g、7.6mmol、1.0当量)およびDIPEA(2.6mL、14.9mmol、2.0当量)を、室温で、DMF(120mL)中にて、90分間攪拌した。シアノホウ水素化ナトリウム(1.4g、22mmol、3.0当量)を添加し、続いて、メタノール(120mL)に次いでトリフルオロ酢酸(1.8mL、23mmol、3.0当量)を添加した。この混合物を、室温で、60分間攪拌し、次いで、このメタノールを、減圧下にて、除去した。得られた溶液を、ジエチルエーテル600mLに添加すると、沈殿物が得られ、これを濾過し、エーテルで洗浄し、そして真空下にて乾燥した。その粗生成物を逆相フラッシュカラム(水(これは、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する)中で、10、20、30%アセトニトリルで溶出する)で精製して、極性不純物(例えば、残留バンコマイシン)を除去し、次いで、その生成物を、水(これは、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する)中の70%アセトニトリルで溶出して、そのトリフルオロ酢酸塩(4.3mmol、56%)として、NVAN−(N−Fmoc−2−n−デシルアミノエチル)バンコマイシン9gを得た。
【0234】
(d.NVAN−2−(n−デシルアミノ)エチルバンコマイシントリフルオロアセテート)NVAN−(N−Fmoc−2−n−デシルアミノエチル)バンコマイシン(100mg)をDMF(1mL)に溶解し、そして30分間にわたって、ピペリジン(200μL)で処理した。この混合物をエーテルに沈殿し、遠心分離し、そしてアセトニトリルで洗浄した。分離用逆相HPLC(120分間にわたって、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水中の10〜70%アセトニトリル)にかけると、そのTFA塩として、NVAN−2−(n−デシルアミノ)エチルバンコマイシンが得られた。
【0235】
このNVAN−デシルアミノバンコマイシンの中間体キヌクリジン塩は、以下のようにして調製した。
【0236】
(e.NVAN−(N’−Fmoc−デシルアミノエチル)バンコマイシン)機械攪拌機を備えた2Lフラスコに、バンコマイシン塩酸塩(50.0g)、N−Fmoc−デシルアミノアセトアルデヒド(13.5g)、DMF(400mL)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(11.7mL)を添加した。その懸濁液を、室温で、2時間攪拌し、その時点で、その固形物を溶解した。メタノール(190mL)に続いてトリフルオロ酢酸(10.4mL)を添加した。この反応混合物を5分間攪拌した後、ボラン−ピリジン錯体(3.33g)を一度に添加し、そしてメタノール(10mL)でリンスした。4時間攪拌した後、その反応物を氷浴で5〜10℃まで冷却し、その温度を20℃より低く保持する速度で、水(675mL)を添加した。この反応混合物を室温まで暖め、そしてpH4.2〜4.3になるまで、10%NaOH(約15mL)を添加した。得られたスラリーを、氷浴中で、1時間冷却し、次いで、その生成物を真空濾過で集め、そして冷水(2×100mL)で洗浄した。その湿潤固形物を、50℃で、真空中で乾燥して、灰白色〜青桃色の固形物として、表題化合物を得た。
【0237】
(f.NVAN−(デシルアミノエチル)バンコマイシンキヌクリジン塩)NVAN−(N’−Fmoc−デシルアミノエチル)バンコマイシン(88g、42mmol)を、室温で1時間攪拌することにより、DMF(500mL)に溶解した。キヌクリジン(9.4g、84mmol)を添加し、その反応混合物を18時間攪拌した。このDMFを真空中で除去し、その固形物を、3時間にわたって、アセトニトリル(700mL)で倍散した。この固形物をブフナー漏斗で集め、そして16時間にわたって、アセトニトリル(200mL)で倍散した。この時点で、さらに多くのアセトニトリル(700mL)を添加し、この固形物をブフナー漏斗で集め、アセトニトリル(500mL)で洗浄し、次いで、アセトニトリル(500mL)で再懸濁した。2時間攪拌した後、この固形物をブフナー漏斗で集め、そして真空中で乾燥して、表題化合物を得た。
【0238】
(実施例3)
(化合物12の調製)
(式IIであって、ここで、R3は、−OHである;R5は、N−(ホスホノメチル)−アミノメチルである;R19は、水素である;そしてR20は、−CH2CH2−S−(CH2)9CH3である)
水(5mL)中にて、(アミノメチル)ホスホン酸(0.295g、266mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.649ml、3.72mmol)を混ぜ合わせ、そして均一になるまで攪拌した。次いで、この反応混合物に、ホルムアルデヒド(H2O中の37%溶液;0.044ml、0.585mmol)およびアセトニトリル(5ml)を添加した。約15分後、この反応混合物に、NVAN−(2−デシルチオ)エチルバンコマイシンビストリフルオロアセテート(1g、0.53mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.649ml、3.72mmol)を添加した。その反応物を室温で約18時間攪拌し、その時点で、この反応混合物をACN(40ml)で希釈し、そして遠心分離した。その上澄み液を捨て、所望生成物を含有する残留ペレットを50%アセトニトリル水溶液(10ml)に溶解し、そして分離用逆相HPLCで精製して、表題化合物を得た。MSの計算値(M+)1772.7;実測値(MH+)1773.4。
【0239】
上記手順および適当な出発物質を使用して、表Iで示した化合物を調製した。これらの化合物の質量スペクトルは、以下のとおりであった:
【0240】
【表14】
(実施例4)
(本発明の化合物を調製するのに有用な中間体の調製(式IIであって、ここで、R3は、−OHである;R5は、Hである;R19は、水素である;そしてR20は、4−(4−クロロフェニル)ベンジルである))
3リットルの三ッ口フラスコに、冷却器、窒素注入口およびオーバーヘッド機械攪拌装置を取り付ける。このフラスコに、窒素雰囲気下にて、微粉砕したA82846B酢酸塩(20.0g、1.21×10−5mol)およびメタノール(1000mL)を充填し、この攪拌混合物に、4’−クロロビフェニルカルボキシアルデヒド(2.88g、1.33×10−2mol、1.1当量)を添加した。最後に、シアノホウ水素化ナトリウム(0.84g、1.33×10−2mol、1.1当量)を添加し、続いて、メタノール(500mL)を添加した。得られた混合物を、還流状態(約65℃)まで加熱した。
【0241】
還流状態で1時間後、この反応混合物は、均一状態に達した。還流状態で25時間後、その熱源を取り除き、その透明な反応混合物をpHメーターで測定した(58.0℃で6.97)。1N NaOH(22.8mL)を滴下して、そのpHを9.0(54.7℃)に調節した。このフラスコに蒸留ヘッドを備え付け、この混合物を、そのポット温度を40℃と45℃の間で維持しつつ、部分真空下にて、322.3グラムの重量まで濃縮した。
【0242】
この蒸留ヘッドを、イソプロパノール(IPA)500mLを含有する添加漏斗で置き換えた。このIPAを、1時間にわたって、その室温溶液に滴下した。このIPAの約1/3を添加した後、顆粒状の沈殿物が形成された。沈殿が始まった後、これまでより速い速度で、残りのIPAを添加した。このフラスコを秤量したところ、そのIPA/メタノールスラリーの714.4グラムを保持していることが分かった。
【0243】
このフラスコに、スチルヘッド(still−head)を再び備え付け、そして部分真空下にて蒸留して、残りのメタノールを除去した。得られたスラリー(377.8g)を、冷凍室にて、一晩冷やした。その粗生成物をポリプロピレンパッドで濾過し、そして冷IPA(25mL)で2回リンスした。この漏斗上で5分間乾燥させた後、その物質を真空オーブンに入れて、40℃で乾燥した。淡いピンク色の固形物(22.87g(理論値=22.43g))を回収した。標準に対するHPLC分析にかけると、その粗固形物中には、表題化合物(4−[4−クロロフェニル]ベンジル−A82846B)の68.0重量%が存在していることが明らかとなり、これは、69.3%の補正粗収率と解釈された。
【0244】
これらの反応生成物を、紫外光(UV;230nm)検出と共に、Zorbax SB−C18カラムを使用する逆相HPLCにより、分析した。0分で95%水性緩衝液/5%CH3CNから30分で40%水性緩衝液/60%CH3CNからなる20分勾配溶媒系を使用し、この場合、その水性緩衝液は、TEAP(水1000ml中のCH3CN(5ml)、リン酸3ml)であった。
【0245】
中間体A82846B酢酸塩は、米国特許第5,840,684号で記述されているようにして、調製できる。
【0246】
上記手順を使用して、実施例4の生成物は、本発明の化合物に転化でき、ここで、R3および/またはR5は、1個またはそれ以上のホスホノ基を含有する置換基である。
【0247】
(実施例5)
(抗菌活性の測定)
(A.抗菌活性のインビトロ測定)
(1.最小発育阻止濃度(MICs)の測定)
菌株は、American Type Tissue Culture Collection(ATCC),Stanford University Hospital(SU),Kaiser Permanente Regional Laboratory in Berkeley(KPB),Massachusetts General Hospital(MGH),the Centers for Disease Control(CDC),the San Francisco Veterans’Administration Hospital(SFVA)またはthe University of California San Francisco Hospital(UCSF)のいずれかから得た。バンコマイシン耐性腸球菌は、テイコプラニンに対するそれらの感受性に基づいて、Van AまたはVan Bの表現型であった。Van A、Van B、Van C1またはVan C2の遺伝子型のバンコマイシン耐性腸球菌は、Mayo Clinicから得た。
【0248】
最小発育阻止濃度(MICs)は、NCCLSガイドラインに基づいて、微量希釈ブロス手順で測定した。通常、これらの化合物を、96ウェルマイクロタイタープレートで、Mueller−Hintonブロスに連続希釈した。一晩、各ウェル中の最終濃度が5×105cfu/mLとなるように、600nmの吸光度に基づいて、菌株の培養物を希釈した。プレートを、35℃インキュベータに戻した。次の日(または腸球菌株の場合、24時間)、これらのプレートの視覚検査により、MICsを測定した。初期スクリーンで規定どおりに試験した菌株には、メチシリン感受性黄色ブドウ球菌(MSSA)、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、メチシリン感受性表皮ブドウ球菌(MSSE)、メチシリン耐性表皮ブドウ球菌、バンコマイシン感受性Enterococcus faecium(VSE Fm)、バンコマイシン感受性Enterococcus faecalis(VSE Fs)、テイコプラニンにも耐性のバンコマイシン耐性Enterococcus faecium(VSE Fm Van A)、テイコプラニンに感受性のバンコマイシン耐性Enterococcus faecium(VSE Fm Van B)、テイコプラニンにも耐性のバンコマイシン耐性Enterococcus faecalis(VSE Fs Van A)、テイコプラニンに感受性のバンコマイシン耐性Enterococcus faecalis(VSE Fs Van B)、Van A遺伝子型のenterococcus gallinarium(VRE Gm Van A)、Van C−1遺伝子型のenterococcus gallinarium(VRE Gm Van C−1)、Van C−2遺伝子型のenterococcus casseliflavus(VRE Cs Van C−2)、Van C−2遺伝子型のenterococcus flavescens(VRE Fv Van C−2)およびペニシリン感受性肺炎連鎖球菌(PSSP)およびペニシリン耐性肺炎連鎖球菌(PSRP)が含まれていた。PSSPおよびPSRPは、Mueller−Hintonブロス中で良く生育するには不安定であるために、これらの菌株のMICsは、脱線維素血液で補足したTSAブロスか血液寒天プレートのいずれかを使用して、測定した。上記菌株に対して著しい活性を有する化合物を、次いで、大パネルの臨床分離株(これには、上で挙げた種だけでなく、種分化していない凝固酵素陰性ブドウ球菌(メチシリンに感受性のものおよび耐性のものの両方(MS−CNSおよびMR−CNS)))で、MIC値について試験した。それに加えて、それらを、グラム陰性微生物(例えば、大腸菌および緑膿菌)に対するMICsについて試験した。
【0249】
(2.細菌を殺すのに必要な時間の測定)
これらの細菌を殺すのに必要な時間を測定する実験は、Lorian,「Antibiotics in Laboratory Medicine」、4版、Williams and Wilkins(1991年)で記述されているように、行った。これらの実験は、通常、ブドウ球菌株および腸球菌株の両方を使用して、行った。
【0250】
要約すると、寒天プレートから数個のコロニーを選択し、35℃で、絶えずかき混ぜつつ、約1.5および108CFU/mlの濁度に達するまで、生育させた。この試料を、次いで、約6×106CFU/mlまで希釈し、そして絶えず攪拌を続けつつ、35℃で、インキュベートした。色々な時に、アリコートを取り出し、5回の10倍希釈を実行した。コロニー形成単位(CFUs)の数を決定するために、注入プレート法(pour plate method)を使用した。
【0251】
一般に、本発明の化合物は、インビトロ試験での上記試験で活性であり、広範囲の活性を示した。
【0252】
(B.抗菌活性のインビトロ測定)
(1.マウスにおける急性耐容性研究)
これらの研究では、本発明の化合物を静脈内投与または皮下投与して、5〜15分間観察した。もし、悪影響がなかったなら、第二群のマウスにおいて、その用量を多くした。この用量の増加は、マウスの死亡が起こるまで続けるか、またはその用量を最大にした。一般に、投薬は、20mg/kgで開始し、最大耐量(MTD)に達するまで、1回ごとに、20mg/kgづつ増加させた。
【0253】
(2.マウスにおけるバイオアベイラビリティー研究)
マウスに、治療用量(一般に、約50mg/kg)で、本発明の化合物を静脈内投与または皮下投与した。分析用に尿および糞便を収集できるように、動物群を代謝ケージに入れた。色々な時点(10分、1時間および4時間)で、動物群(n=3)を殺した。心臓穿刺により血液を集め、以下の臓器を収集した−肺、肝臓、心臓、脳、腎臓および脾臓。組織を秤量し、HPLC分析用に準備した。これらの組織ホモジネートおよび流体をHPLC分析して、存在している試験化合物またはIiIの濃度を測定した。この試験化合物に変化することから生じる代謝産物もまた、この場合に測定した。
【0254】
(3.マウス敗血症モデル)
このモデルでは、マウス(1群あたり、N=5〜10匹のマウス)に、適当に病原性の菌株(最も一般的には、S.aureusまたはE.FaecalisまたはE.Faecium)を腹腔内投与した。この細菌を、ブタの胃粘素と合わせて、病原性を高めた。細菌用量(通常、105〜107)は、全てのマウスを3日間で死亡させるのに十分な用量であった。この細菌を投与して1時間後、本発明の化合物を、単一用量で、静脈内投与または皮下投与した。各用量を、5〜10匹のマウスの群に投与し、その用量は、典型的には、最大で約20mg/kgから最小で1mg/kg未満の範囲であった。各実験では、正対照(バンコマイシン感受性株と共にバンコマイシン)を投与した。それらの結果から、これらの動物の約50%を救う用量を計算した。
【0255】
(4.好中球減少性大腿モデル)
このモデルでは、適当に病原性の菌株(最も一般的には、S.aureusまたはE.FaecalisまたはE.Faecium、バンコマイシンに対して感受性または耐性)に対して、本発明の化合物の抗菌活性を評価した。マウスを、まず最初に、0日目〜2日目で、200mg/kgで、シクロホスファミドを投与することにより、好中球減少性にした。4日目に、それらに単一用量の細菌を筋肉内注射することにより、左前大腿で感染させた。これらのマウスに、次いで、この細菌を注射した1時間後、この試験化合物を投与し、後に色々な時点(通常、1時間、2.5時間、4時間および24時間)で、これらのマウスを殺し(1時点あたり3匹)、その大腿を切除し、ホモジナイズし、プレーティングによって、CFUs(コロニー形成単位)の数を測定した。血液中のCFUsを決定するために、血液もまたプレート化した。
【0256】
(5.薬物動力学的研究)
本発明の化合物が血液から除かれる速度は、ラットまたはマウスのいずれかで決定できる。ラットでは、その試験動物に、頸静脈でカニューレ注入した。この試験化合物を、尾静脈注射によって投与し、色々な時点(通常、5分間、15分間、30分間、60分間および2時間、4時間、6時間および24時間)で、このカニューレから血液を引き出した。マウスでは、この試験化合物は、同様に、色々な時点で、尾静脈注射によって投与した。血液は、通常、心臓穿刺によって得た。残留している試験化合物の濃度は、HPLCで測定した。
【0257】
一般に、本発明の化合物は、上記試験において、インビボで活性であり、広範囲の活性を示した。
【0258】
(実施例6)
(組織蓄積の測定)
(A.放射線標識した化合物を使用する組織分布)
本手順は、10mg/kgの静脈内注入に続いて、オスラットおよびメスラットの両方において、放射線標識した化合物の組織分布、排泄および代謝を検査するのに使用する。オスおよびメスのSDラット(1化合物あたり1性別あたりのn=2)に、静脈内注入(約2分間)によって、それぞれ、10mg/kg(400μCi/kg)および12.5mg/kg(100μCi/kg)で、3H標識した試験化合物を投薬する。この試験化合物を、2.5mg/mL溶液として、5%ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンで処方する。24時間にわたって、尿および糞便をケードで収集する。投薬の24時間後、動物を殺し、組織を取り除く。酸化に続いて液体シンチレーション計数により、全放射活性について、血清、尿および組織を分析する。尿および選択した組織の試料を抽出し、そして潜在的な代謝物の存在について、放射活性流れ検出器を使って、逆相HPLCにより抽出し分析する。
【0259】
(B.単一用量に続く組織蓄積)
本手順は、注入による単一用量投与に続いて、ラットにおける試験化合物の組織分布を評価するのに使用する。オスSDラット(用量群あたりのn=3)に、試験化合物50mg/kgを投薬する。2つの処方を使用する:30%のPEG 400および10%のスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン。24時間にわたって、尿試料をケージで収集する。血清の化学的性質および濃度を測定するために、血液試料を集める。組織学的な評価のために、肝臓および腎臓を取り除く。腎臓1個および肝臓の一部を、UV検出器を備えた逆相HPLCを使用して、濃度分析のためにホモジナイズする。尿および血清試料中の薬剤濃度は、LC−MS分析により、測定する。
【0260】
(C.複数用量に続く組織分布)
本手順は、静脈注入による複数用量投与に続いて、ラットにおける試験化合物の潜在的な組織蓄積を評価するのに使用する。オスおよびメスSDラット(1用量群あたり1性別あたりn=4)に、7日間にわたって、1日あたり12.5mg/kg、25mg/kgおよび50mg/kgで、試験化合物を投薬する。最後の用量を投与したのに続いて、1日目で、動物を殺す(1用量群あたり1性別あたりn=3)。1用量群あたり1性別あたり1匹の動物は、回復動物として保持し、最後の用量を投与したのに続いて、7日目に殺す。この試験化合物を、5%ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンまたは1%スクロース/4.5%デキストロースで処方する。投薬後1日目および7日目に、尿試料をケージで収集する。血清の化学的性質および濃度を測定するために、血液試料を集める。組織学的な評価のために、肝臓および腎臓を取り除く。腎臓1個および肝臓の一部を、UV検出器を備えた逆相HPLCを使用して、濃度分析のためにホモジナイズする。尿および血清試料中の薬剤濃度は、LC−MS分析により、測定する。
【0261】
本発明は、その具体的な実施形態を参照して記述されているものの、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく、種々の変更がなされ得、その等価物で代用し得ることは、当業者に理解できるはずである。それに加えて、特定の状況、物質、組成物、方法、方法工程を、本発明の客観的な精神および範囲に適合させるために、多くの改良がなされ得る。このような改良の全ては、添付の請求の範囲の範囲内であると解釈される。さらに、本願で引用した全ての出版物、特許出願および特許の内容は、各個々の出版物、特許出願または特許の内容が、個々に本明細書中で参考として援用されているごとく、本明細書中で参考として援用されている。
Claims (20)
- 1個またはそれ以上のホスホノ基をそれぞれ含有する1個またはそれ以上の置換基で置換したグリコペプチド;またはその薬学的に受容可能な塩、または立体異性体であって、該グリコペプチドは、式Iの化合物:
R 1 は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環および−R a −Y−R b −(Z) x からなる群から選択される;またはR 1 は、糖類基であり、該糖類基は、必要に応じて、−R a −Y−R b −(Z) x 、R f 、−C(O)R f または−C(O)−R a −Y−R b −(Z) x で置換されている;
R 2 は、水素または糖類基であり、該糖類基は、必要に応じて、−R a −Y−R b −(Z) x 、R f 、−C(O)R f または−C(O)−R a −Y−R b −(Z) x で置換されている;
R 3 は、−OR c 、−NR c R c 、−O−R a −Y−R b −(Z) x 、−NR c −R a −Y−R b −(Z) x 、−NR c R e または−O−R e である;またはR 3 は、窒素連結置換基、酸素連結置換基またはイオウ連結置換基であり、該置換基は、1個またはそれ以上のホスホノ基を含有する;
R 4 は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−R a −Y−R b −(Z) x 、−C(O)R d および糖類基からなる群から選択され、該糖類基は、必要に応じて、−R a −Y−R b −(Z) x 、R f 、−C(O)R f 、または−C(O)−R a −Y−R b −(Z) x で置換されるか、またはR 4 およびR 5 は、それらが結合した原子と一緒に連結されて、複素環を形成でき、該複素環は、必要に応じて、−NR c −R a −Y−R b −(Z) x で置換されている;
R 5 は、水素、ハロ、−CH(R c )−NR c R c 、−CH(R c )−NR c R e 、−CH(R c )−NR c −R a −Y−R b (Z) x 、−CH(R c )−R x 、−CH(R c )−NR c −R a −C(=O)−R x 、および1個またはそれ以上のホスホノ基を含有する置換基からなる群から選択される;
R 6 は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−R a −Y−R b −(Z) x 、−C(O)R d および糖類基からなる群から選択され、該糖類基は、必要に応じて、−R a −Y−R b −(Z) x 、R f 、−C(O)R f 、または−C(O)−R a −Y−R b −(Z) x で置換されるか、またはR 5 およびR 6 は、それらが結合した原子と一緒に連結されて、複素環を形成でき、該複素環は、必要に応じて、−NR c −R a −Y−R b −(Z) x で置換されている;
R 7 は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−R a −Y−R b −(Z) x および−C(O)R d からなる群から選択される;
R 8 は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択される;
R 9 は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択される;
R 10 は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択される;またはR 8 およびR 10 は、結合して、−Ar 1 −O−Ar 2 −を形成し、ここで、Ar 1 およびAr 2 は、別個に、アリーレンまたはヘテロアリーレンである;
R 11 は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択されるか、またはR 10 およびR 11 は、それらが結合した炭素原子および窒素原子と一緒に連結されて、複素環を形成する;
R 12 は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、−C(O)R d 、−C(NH)R d 、−C(O)NR c R c 、−C(O)OR d 、−C(NH)NR c R c 、−R a −Y−R b −(Z) x および−C(O)−R a −Y−R b −(Z) x からなる群から選択されるか、またはR 11 およびR 12 は、それらが結合した窒素原子と一緒に連結されて、複素環を形成する;
R 13 は、水素または−OR 14 からなる群から選択される;
R 14 は、水素、−C(O)R d および糖類基から選択される;
各R a は、別個に、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アルキニレンおよび置換アルキニレンからなる群から選択される;
各R b は、別個に、共有結合、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アルキニレンおよび置換アルキニレンからなる群から選択されるが、但し、R b は、Zが水素であるとき、共有結合ではない;
各R c は、別個に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環および−C(O)R d からなる群から選択される;
各R d は、別個に、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択される;
R e は、糖類基である;
各R f は、別個に、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環である;
R x は、N−連結アミノ糖類またはN−連結複素環である;
X 1 、X 2 およびX 3 は、別個に、水素またはクロロから選択される;
各Yは、別個に、酸素、イオウ、−S−S−、−NR c −、−S(O)−、−SO 2 −、−NR c C(O)−、−OSO 2 −、−OC(O)−、−NR c SO 2 −、−C(O)NR c −、−C(O)O−、−SO 2 NR c −、−SO 2 O−、−P(O)(OR c )O−、−P(O)(OR c )NR c −、−OP(O)(OR c )O−、−OP(O)(OR c )NR c −、−OC(O)O−、−NR c C(O)O−、−NR c C(O)NR c −、−OC(O)NR c −、−C(=O)−および−NR c SO 2 NR c −からなる群から選択される;
各Zは、別個に、水素、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールおよび複素環から選択される;
nは、0、1または2である;そして
xは、1または2である;
但し、R 3 およびR 5 の少なくとも1個は、1個またはそれ以上のホスホノ基を含有する置換基である、
グリコペプチド。 - R1が、糖類基であり、該糖類基が、必要に応じて、−Ra−Y−Rb−(Z)x、Rf、−C(O)Rfまたは−C(O)−Ra−Y−Rb−(Z)で置換されている、請求項1に記載のグリコペプチド。
- R2、R4、R6およびR7が、それぞれ、水素である、請求項2に記載のグリコペプチド。
- R3が、−OHである、請求項4に記載のグリコペプチド。
- R3が、窒素連結置換基、酸素連結置換基またはイオウ連結置換基であり、該置換基が、1個またはそれ以上のホスホノ基を含有する、請求項4に記載のグリコペプチド。
- R3が、式−O−Ra−P(O)(OH)2、−S−Ra−P(O)(OH)2または−NRc−Ra−P(O)(OH)2の基である、請求項6に記載のグリコペプチド。
- R5が、式−CH(R21)−N(Rc)−Ra−P(O)(OH)2の基であり、ここで、R21が、水素またはRdである、請求項4に記載のグリコペプチド。
- R5が、−CH−NH−Ra−P(O)(OH)2である、請求項8に記載のグリコペプチド。
- R3が、−OHである、請求項10に記載のグリコペプチド。
- R3が、窒素連結置換基、酸素連結置換基またはイオウ連結置換基であり、該置換基が、1個またはそれ以上のホスホノ基を含有する、請求項10に記載のグリコペプチド。
- R3が、式−O−Ra−P(O)(OH)2、−S−Ra−P(O)(OH)2または−NRc−Ra−P(O)(OH)2の基である、請求項10に記載のグリコペプチド。
- R5が、式−CH(R21)−N(Rc)−Ra−P(O)(OH)2の基であり、ここで、R21が、水素またはRdである、請求項10に記載のグリコペプチド。
- R20が、−CH2CH2−NH−(CH2)9CH3;−CH2CH2CH2−NH−(CH2)8CH3;−CH2CH2CH2CH2−NH−(CH2)7CH3;−CH2CH2−NHSO2−(CH2)9CH3;−CH2CH2−NHSO2−(CH2)11CH3;−CH2CH2−S−(CH2)8CH3;−CH2CH2−S−(CH2)9CH3;−CH2CH2−S−(CH2)10CH3;−CH2CH2CH2−S−(CH2)8CH3;−CH2CH2CH2−S−(CH2)9CH3;−CH2CH2CH2−S−(CH2)3−CH=CH−(CH2)4CH3(トランス);−CH2CH2CH2CH2−S−(CH2)7CH3;−CH2CH2−S(O)−(CH2)9CH3;−CH2CH2−S−(CH2)6Ph;−CH2CH2−S−(CH2)8Ph;−CH2CH2CH2−S−(CH2)8Ph;−CH2CH2−NH−CH2−4−(4−Cl−Ph)−Ph;−CH2CH2−NH−CH2−4−[4−(CH3)2CHCH2−]−Ph;−CH2CH2−NH−CH2−4−(4−CF3−Ph)−Ph;−CH2CH2−S−CH2−4−(4−Cl−Ph)−Ph;−CH2CH2−S(O)−CH2−4−(4−Cl−Ph)−Ph;−CH2CH2CH2−S−CH2−4−(4−Cl−Ph)−Ph;−CH2CH2CH2−S(O)−CH2−4−(4−Cl−Ph)−Ph;−CH2CH2CH2−S−CH2−4−[3,4−ジ−Cl−PhCH2O−)−Ph;−CH2CH2−NHSO2−CH2−4−[4−(4−Ph)−Ph]−Ph;−CH2CH2CH2−NHSO2−CH2−4−(4−Cl−Ph)−Ph;−CH2CH2CH2−NHSO2−CH2−4−(Ph−C≡C−)−Ph;−CH2CH2CH2−NHSO2−4−(4−Cl−Ph)−Ph;または−CH2CH2CH2−NHSO2−4−(ナフト−2−イル)−Phである、請求項10に記載のグリコペプチド。
- R3が、−OHであり、R5が、N−(ホスホノメチル)−アミノメチルであり、R19が、水素であり、そしてR20が、−CH2CH2−NH−(CH2)9CH3である、請求項10に記載のグリコペプチド、またはその薬学的に受容可能な塩。
- R3が、−OHであり、R5が、N−(ホスホノメチル)−アミノメチルであり、R19が、水素であり、そしてR20が、−CH2CH2−NH−(CH2)9CH3である、請求項10に記載のグリコペプチド。
- 塩酸塩である、請求項16に記載のグリコペプチド。
- そのC−末端で置換された請求項1に記載のグリコペプチドを調製する方法であって、該C−末端がカルボキシ基である対応する出発グリコペプチドを誘導体化する工程を包含する、方法。
- そのR−末端で置換された請求項1に記載のグリコペプチドを調製する方法であって、該R−末端が置換されていない対応する出発グリコペプチドを誘導体化する工程を包含する、方法。
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