RS50499B - Glikopeptidni fosfonatni derivati - Google Patents

Glikopeptidni fosfonatni derivati

Info

Publication number
RS50499B
RS50499B YUP-969/02A YUP96902A RS50499B RS 50499 B RS50499 B RS 50499B YU P96902 A YUP96902 A YU P96902A RS 50499 B RS50499 B RS 50499B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
substituted
group
alkyl
alkenyl
alkynyl
Prior art date
Application number
YUP-969/02A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael R. Leadbetter
Martin S. Linsell
Original Assignee
Theravance Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Theravance Inc. filed Critical Theravance Inc.
Publication of YU96902A publication Critical patent/YU96902A/sh
Publication of RS50499B publication Critical patent/RS50499B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K9/006—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure
    • C07K9/008—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure directly attached to a hetero atom of the saccharide radical, e.g. actaplanin, avoparcin, ristomycin, vancomycin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/14—Peptides containing saccharide radicals; Derivatives thereof, e.g. bleomycin, phleomycin, muramylpeptides or vancomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Oblast Pronalaska
Pronalazak se odnosi na nove fosfonatne derivate glikopeptidnih antibiotika i srodna jedinjenja. Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže takve elikopeptidne fosfonatne derivate, postupke za upotrebu takvih glikopeptidnih fosfonatnih derivata kao antibakterijskih sredstava, i postupke i intermeđijare korisne za dobijanje takvih glikopeptidnih fosfonatnih derivata.
Osnova
Glikopeptiđi (na pr. dalbaheptidi) su dobro poznata klasa antibiotika proizvedenih pomoću različitih mikroorganizama( vidi Glycopeptide Aniibiotics,edited by R. Nagarajan, Marcel Dekker, Inc. New York (1994)). Ova kompleksna peptidna jedinjenja sa višestrukim prstenovima su veoma efikasni antibakterijski agensi protiv većine Gram-pozitivnih bakterija. Iako su moćni antibakterijski agensi, glikopeptidni antibiotici se ne koriste za tretiranje bakterijskih oboljenja tako često kao druge klase antibiotika, kao što se polu-sintetski penicilini, cefalosporini i linkomicini, s obzirom na toksičnost.
Međutim, u novije vreme, razvila se bakterijska rezistencija na mnoge opšte-korišćene antibiotike( vidiJ. E. Geraci et al.,Mayo Clin. Proc. 1983, 58,88-91; i M. Foldes,J. Antimicrob. Chemother.1983,//, 21-26).Pošto su glikopeptidni antibiotici često efikasni protiv ovih rezistentnih sojeva bakterija, glikopeptiđi kao stoje vankomicin (vancomvcin) postali su lekovi poslednjih mogućnosti za tretiranje infekcija prouzrokovanih ovim organizmima. Nedavno, međutim, pojavila se rezistencija na vankomicin kod različitih mikroorganizama, kao što su na vankomicin rezistentne enterokoke (VRE)(vancomycin - resistant enterococci), što dovodi do povećane strepnje za sposobnost da se efikasno tretiraju bakterijske infekcije u budućnosti (vidi Hospital Infection Control Practices AdvisorvCommittee, Infection Control Hospital Epidemiology, 1995, 17, 364-369;A. P. Johnson et al.,Clinical Microbiology Rev., 1990, 3, 280-291;G. M. Eliopoulos,European J. Clinical Microbiol, Infection Disease, 1993, 12, 409-412;i P. Courvalin,Antimicrob. Agents Chemother, 1990,34,2291-2296.
Izvestan broj derivata vankomicina i drugih glikopeptida su poznati u tehnici. Na primer, vidi U.S. Patent Nos. 4,639,433; 4,643,987; 4,497,802; 4,698,327; 5,591,714; 5,840,684; i 5,843,889. Drugi derivati opisanu su u EP 0 802 199; EP 0 801 075; EP 0 667 353; WO 97/28812; WO 97/38702; WO 98/52589; WO 98/52592; iu J. Amer. Chem. Soc,
1996, 118, 13107-13108; J. Amer. Chem. Soc., 1997, 119, 12041-12047; i J. Amer. Chem.
Soc, 1994, 116, 4573-4590.
Uprkos gore navedenih opisa trenutno postoji potreba za novim glikopeptidnim derivatima koji poseduju efikasnu antibakterijsku aktivnost i poboljšan bezbednosni profil za sisare. Posebno, postoji potreba za glikopeptidnim derivatima koji su efikasni za široki spektar patogenih mikroorganizama, uključujući na vankomicin rezistentne mikroorganizme, a koji imaju smanjenu akumulaciju u tkivima i/ili nefrotoksičnost.
PREGLED PRONALASKA
Ovaj pronalazak obezbeđuje nove glikopeptidne fosfonatne derivate koji imaju visoko efikasnu antibakterijsku aktivnost i poboljšan bezbednosni profil za sisare. Specifičnije, glikopeptidni fosfonatni derivati prema ovom pronalasku neočekivano manifestuju smanjenu akumulaciju u tkivu i/ili nefrotoksičnost kad se primenjuju na sisare.
Prema tome, ovaj pronalazak obezbeđuje glikopeptidna jedinjenja supstituisana sa jednim ili više (na pr., 1, 2 ili 3) supstituenta koji obuhvataju jednu ili više (na pr., 1, 2 ili 3) fosfono (-PO3H2) grupe; ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, stereoizomer, ili pro-lek. Prvenstveno je glikopeptidno jedinjenje supstituisano sa jednim ili dva supstituenta koji obuhvataju jednu ili dve fosfono grupe. Još prvenstvenije, glikopeptidno jedinjenje je supstituisano sa jednim supstituentom koji obuhvata jednu ili dve fosfono grupe, prvenstveno jednu fosfono grupu. Opciono, glikopeptidna jedinjenja prema ovom pronalasku mogu takođe da budu supstituisana sa drugim supstituentima koji ne obuhvataju fosfono grupu, pod uslovom da najmanje jedan supstituent obuhvata jednu ili više fosfono grupa.
Shodno ovome, u jednoj prvenstvenoj realizaciji, ovaj pronalazak obezbeđuje glikopeptidno jedinjenje supstituisano na C-tenninusu sa supstituentom koji obuhvata jednu ili dve fosfono (-PC^H^grupe; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, stereoizomer ili pro-lek. Prvenstveno supstituent koji sadrži fosfono je vezan za karbonil grupu na C-terminusu preko amidne veze, estarske veze, ili tioestarske veze; prvenstvenije preko amidne veze. Prvenstveno, supstituent koji sadrži fosfono obuhvata jednu fosfono grupu. Posebno prvenstveni supstituenti koji sadrže fosfono grupu na C-terminusu uključuju fosfonometilamino, 3-fosfonopropilamino i 2-hidroksi-2-fosfonoetilamino.
U jednoj drugoj prvenstvenoj realizaciji, ovaj pronalazak obezbeđuje glikopeptidno jedinjenje supstituisano na R-terminusu (na rezorcinol prstenu) sa supstituentom koji obuhvata jednu ili dve fosfono grupe (-PO3H2); ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, stereizomer, ili pro-lek. Prvenstveno supstituent koji sadrži fosfono vezanje za R-terminus (tj. rezorcinol prsten) preko atoma azota aminometil grupe vezane za R-terminus. Prvenstveno supstituent koji sadrži fosfono obuhvata jednu fosfono grupu. Posebno prvenstveni supstituenti koji sadrže fosfono na R-terminusu uključuju N-(fosfonometil) aminometil; N-(2-hidroksi-2-fosfonoetil) aminometil; N-karboksimctil-N-(fosfonometil) aminometil; N,N-bis(fosfonometil) aminometil; i N-(3-fosfonopropil) aminometil.
U još jednoj prvenstvenoj realizaciji, ovaj pronalazak obezbeđuje glikopeptidno jedinjenje supstituisano na C-terminusu i na R-terminusu sa supstituentom koji obuhvata jednu ili dve fosfono (-P03H2) grupe; ili njegovu farmacetski prihvatljivu so, stereoizomer, ili pro-lek. Prvenstveno, supstituenti koji sadrže fosfono svaki obuhvataju jednu fosfono grupu.
Prvenstveno jedinjenje prema pronalasku je glikopeptid formule I:
gdeje:
R<1>odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, alkila, supstituisanog alkila, alkenila, supstituisanog alkenila, alkinila, supstituisanog alkinila, cikloalkila, supstituisanog cikloalkila, cikloalkenila, supstituisanog cikloalkenilaa, arila, heteroarila, heterociklusa i -R<a->Y-R<b->(Z)X; ili R<1>je saharidna grupa opciono supstituisana sa -Ra-Y-Rb-(Z)X, R<f>, -C(0)R<f>, ili -C(0)-R<a->Y-R<b->(Z)x; R<2>je vodonik ili saharidna grupa opciono supstitusana sa — Ra-Y-Rb-(Z)X, R<f>, -C(0)R<f>, ili -C(0)-R<a->Y-R<b->(Z)x;
R3 je -ORc, -NRC'RC, -ORa-Y-Rb-(Z)x, -NRC-Ra-Y-Rb-(Z)X, -NRCR°, ili
-0-R<e>; ili je R<3>azotom-vezan, kiseonikom-vezan, ili sumporom vezan supstituent koji obuhvata jednu ili više fosfono grupa;
R4 je odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, alkila, supstituisanog alkila, alkenila, supstituisanog alkenila, alkinila, supstituisanog alkinila, -R<a->Y-R<b->(Z)X, -C(0)R<d>i saharidne grupe opciono supstituisane sa-R<a->Y-R<b->(Z)X, R<f>, -C(0)R<f>, ili -C(0)-R<a->Y-R<b->(Z)x, ili R<4>i R<5>mogu da budu spojeni, zajedno sa atomima za koje su vezani, tako da obrazuju heterociklični prsten opciono supstituisan sa -NR<C->R<a->Y-R<b->(Z)X;
R5 je odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, halogena, -CH(R°)-NRCRC,-CH(R<c>)-NR<c>R<e>, -CH(R<C>)-NR<C->R<a->Y-R<b->(Z)X, -CH(R<C>)-R<X>, -CH(R<c>)-NR<c->R<a->C(=0)-R<x>, i
R6 je odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, alkila, supstituisanog alkila, alkenila, supstituisanog alkenila, alkinila, supstituisanog alkinila, -R<a->Y-R<b->(Z)X, -C(0)R<d>i saharidne grupe opciono supstituisane sa~R<a->Y-R<b->(Z)x, R<1>, -C(0)R', ili -C(0)-R<d->Y-R<b->(Z)x, ili R<5>i R<6>mogu da budu spojeni, zajedno sa atomima za koje su vezani, tako da obrazuju heterociklični prsten opciono supstituisan sa -NRC-Ra- Y-Rb(Z)x;
R7 je odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, alkila, supstituisanog alkila, alkenila, supstituisanog alkenila, alkinila, supstituisanog alkinila, -R<a->Y-R<b->(Z)X, i -C(0)R<đ>;
R8 je odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, alkila, supstituisanog alkila, alkenila, supstituisanog alkenila, alkinila, supstituisanog alkinila, cikloalkila, supstituisanog cikloalkila, cikloalkenila, supstituisanog cikloalkenila, arila, heteroarila, i heterociklusa;
R9 je odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, alkila, supstituisanog alkila, alkenila, supstituisanog alkenila, alkinila, supstituisanog alkinila, cikloalkila, supstituisanog cikloalkila, cikloalkenila, supstituisanog cikloalkenila, arila, heteroarila, heterociklusa;
R10 je odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, alkila, supstituisanog alkila, alkenila, supstituisanog alkenila, alkinila, supstituisanog alkinila, cikloalkila, supstituisanog cikloalkila, cikloalkenila, supstituisanog cikloalkenila, arila, heteroarila, i heterociklusa; ili R<p>i R<10>su spojeni tako da obrazuju -A^-O-Ar2-, gde su Ar<1>i Ar<2>nezavisno arilen ili heteroarilen;
R11 je odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, alkila, supstituisanog alkila, alkenila, supstituisanog alkenila, alkinila, supstituisanog alkinila, cikloalkila, supstituisanog cikloalkila, cikloalkenila, supstituisanog cikloalkenila, arila, heteroarila, i heterociklilusa, ili R<10>i R11 su spojeni, zajedno sa ugljenikovim i azotovim atomima za koje su vezani, tako da obrazuju heterociklični prsten;
R 12 je odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, alkila, supstituisanog alkila, alkenila, supstituisanog alkenila, alkinila, supstituisanog alkinila, cikloalkila, supstituisanog cikloalkila, cikloalkenila, supstituisanog cikloalkenila, arila, heteroarila, i heterociklusa, - C(0)R<d>, -C(NH)R<d>, -C(0)NR<c>R<c>, -C(0)OR<d>, -C(NH)NR<C>R<C>, -R<a->Y-R<b->(Z)X, i -C(0)R<a->Y-R<b->
(Z)x, ili R! 1 i R<12>su spojeni zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani, tako da obrazuju heterociklični prsten;
R<13>je odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika ili -OR<14>;
R14 je odabran od vodonike, -C(0)R<d>i saharidne grupe;
svaki Ra je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od alkilena, supstituisanog alkilena, alkenilena, supstituisanog alkenilena, alkinilena, i supstituisanog alkinilena;
svaki Rb je nazavisno odabran iz grupe koja se sastoji od kovalentne veze alkilena, supstituisanog alkilena, alkenilena, supstituisanog alkenilena, alkinilena, i supstituisanog alkinilena, pod uslovom da R<b>nije kovalentna veza kad je Z vodonik;
svaki Rc je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, alkila, supstituisanog alkila, alkenila, supstituisanog alkenila, alkinila, supstituisanog alkinila, cikloalkila, supstituisanog cikloalkila, cikloalkenila, supstituisanog cikloalkenila, arila, heteroarila, heterociklusa i -C(0)R<d>;
svaki R<d>je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od alkila, supstituisanog alkila, alkenila, supstituisanog alkenila, alkinila, supstituisanog alkinila, cikloalkila, supstituisanog cikloalkila, cikloalkenila, supstituisanog cikloalkenila, arila, heteroarila i heterociklusa;
R<e>je saharidna grupa;
svaki R* je nezavisno alkil, supstituisani alkil, alkenil, supstituisani alkenil, alkinil, supstituisani alkinil, cikloalkil, supstituisani cikloalkil, cikloalkenil, supstituisani cikloalkenila, aril, heteroaril, ili heterociklus;
Rx je N-vezani amino saharid ili N-vezani heterociklus;
X', X i X su nezavisno odabrani od vodonika ili hlora;
svaki Y je nezavisno odabran iz grupe koje se sastoji od kiseonika, sumpora, -S-S-,
-NR<C->, -S(O)-, -S02-, -NRcC(OK -OS02-, -OC(O)-, -NR<c>S02-, -C(0)NR<c->, -C(0)0-, -S02NR<c->, -S020-, -P(0)(0R<c>)O-, -P(0)(OR<c>)NR<c->, -OP(0)(OR<c>)0-, -OP(0)(OR<c>)NR<c->, -0C(O)O-, -NR<c>C(0)0-, -NR<c>C(0)NR<c->, -OC(0)NR<c->, -C(=0)-, i -NR<c>S02NR<c->;
svaki Z je nezavisno odabran od vodonika, arila, cikloalkila, cikoalkenila, heteroarila, i heterociklusa;
n je 0,1 ili 2; i
x je1 ili 2;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, ili pro-lek;
pod uslovom daje najmanje jedan od R i R supstituent koji obuhvata jednu ili više fosfono grupa.
Prvenstveno jedinjenje prema pronalasku je jedinjenje formule I gde je: R<1>odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, alkila, supstituisanog alkila, alkenila, supstituisanog alkenila, alkinila, supstituisanog alkinila, cikloalkila, supstituisanog cikloalkila, cikloalkenila, supstituisanog cikloalkenilaa, arila, heteroarila, heterociklusa i -R<a->Y-R<b->(Z)X; ili R<1>je saharidna grupa opciono supstituisana sa -R<a->Y-R<b->(Z)X, R<f>,-C(0)R<f>, ili -C(0)-R<a->Y-R<b->(Z)x; R2 je vodonik ili saharidna grupa opciono supstituisana sa -R<d->Y-R<b->(Z)X, R<f>, -C(0)R<f>, ili - C(0)-R<a->Y-R<b->(Z)x; R3 je -OR<c>, -NR<C>R°, -0-R<a->Y-R<b->(Z)x, -NR<C->R<a->Y-R<b->(Z)X, -NR<c>R<e>, ili - 0-R<e>; ili R<3>je azotom vezan, kiseonikom vezan, ili sumporom vezan supstituent koji obuhvata jednu ili više fosfono grupa; R4 jc odabran iz grupe koja se sastoji od vodonike, alkila, supstituisanog alkila, alkenila, supstituisanog alkenila, alkinila, supstituisanog alkinila,
-R<a->Y-R<b->(Z)X, -C(0)R<d>i saharidne grupe opciono supstituisane sa -R<a->Y-R<b->(Z)X, R<f>, -
C(0)R<f>, ili -C(0)-R<a->Y-R<b->(Z)x; R5 je odabran iz grupe koje sa sastoji od vodonika, halogena,
-CH(R<C>)-NR<C>R<C>, -CH(R<c>)-NR<c>R<e>, -CH(R<C>)-NR<C->R<a->Y-R<b->(Z)X, -CH(RC)-R\ -CH(R<C>)-NR<C->R<a->
C(=0)-R\ i supstituent koji obuhvata jednu ili više fosfono grupa; R6 je odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, alkila, supstituisanog alkila, alkenila, supstituisanog, alkenila, alkinila, supstituisanog alkinila, -R<a->Y-R<b->(Z)X, -C(0)R<d>i saharidne grupe opciono supstituisane sa
-NR°-R<a->Y-R<b->(Z)Xili R<5>i R<6>mogu da budu spojeni sa atomima za koje se vezani, tako da obrazuju heterociklični prsten koji je opciono supstituisan sa -NR<C->R<a->Y-R<b->(Z)X; R<7>je odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, alkila, supstituisanog alkila, alkenila, supstituisanog alkenila, alkinila, supstituisanog alkinila, -R<a->Y-R<b->(Z)X, i -C(0)R<d>; R8 je odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, alkila, supstituisanog alkila, alkenila, supstituisanog alkenila, alkinila, supstituisanog alkinila, cikloalkila, supstituisanog cikloalkila, cikloalkenila, supstituisanog cikloalkenila, arila, heteroarila, i heterociklusa; R9 je odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, alkila, supstituisanog alkila, alkenila, supstituisanog
alkenila, alkinila, supstituisanog alkinila, cikloalkila, supstituisanog cikloalkila, cikloalkenila, supstituisanog cikloalkenila, arila, heteroarila, i heterociklusa; R10 je odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, alkila, supstituisanog alkila, alkenila, supstituisanog alkenila, alkinila, supstituisanog alkinila, cikloalkila, supstituisanog cikloalkila, cikloalkenila, supstituisanog cikloalkenila, arila, heteroarila, i heterociklusa; ili R<8>i R<10>su spojeni tako da obrazuju
-Ar'-O-Ar<2->, gde su Ar<1>i Ar<2>nezavisno arilen ili heteroarilen; R<11>je odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, alkila, supstituisanog alkila, alkenila, supstituisanog alkenila, alkinila, supstituisanog alkinila, cikloalkila, supstituisanog cikloalkila, cikloalkenila, supstituisanog cikloalkenila, arila, heteroarila, i heterociklusa; iliR10i R<11>s<u>spojeni, zajedno tako da sa
ugljenikovim i azotovim atomima za koje su vezani obrazuju heterociklični prsten; R 12 je odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, alkila, supstituisanog alkila, alkenila, supstituisanog alkenila, alkinila, supstituisanog alkinila, cikloalkila, supstituisanog cikloalkila, cikloalkenila, supstituisanog cikloalkenila, arila, heteroarila, heterociklusa, -C(0)R<d>, -C(NH)R<d>, -C(0)NR<c>R<c>, -C(0)OR<d>, -C(NH)NR<C>R<C>i -R<a->Y-R<b->(Z)X, ili R11 i R<12>su spoj<e>ni zajedno sa azotovim atomom, za koji su vezani, tako da obrazuju heterociklični prsten; R13 je odbran iz grupe koja se sastoji od vodonika ili -OR<M>; R!4 je odabran od vodonika, -C(0)R<d>i saharidne grupe; svaki Ra je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od alkilena, supstituisanog alkilena, alkenilena, supstituisanog alkenilena, alkinilena i supstituisanog alkinilena; svaki Rb je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od kovalentne veze, alkilena, supstituisanog alkilena, alkenilena, supstituisanog alkenilena, alkinilena i supstituisanog alkinilena, pod uslovom da R<b>nije kovalentna veza kada je Z vodonik; svaki R<c>je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, alkila, supstituisanog alkila, alkenila, supstituisanog alkenila, alkinila, supstituisanog alkinila, cikloalkila, supstituisanog cikloalkila, cikloalkenila, supstituisanog cikloalkenila, arila, heteroarila, heterociklusa, i -C(0)R<d>; svaki Rd je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od alkila, supstituisanog alkila, alkenila, supstituisanog alkenila, alkinila, supstituisanog alkinila, cikloalkila, supstituisanog cikloalkila, cikloalkenila, supstituisanog cikloalkenila, arila, heteroarila, i heterociklusa; Re je saharidna grupa; svaki R4 je nezavisno alkil, supstituisani alkil, alkenil, supstituisani alkenil, alkinil, supstituisani alkinil, cikloalkil, supstituisani cikloalkil, cikloalkenil, supstituisani cikloalkenil, aril, heteroaril, ili heterociklus; Rx je N-vezani amino saharid ili N- vezani heterociklus; X1, X 2 i * X 3 su nezaivno odabrani od vodonika ili hlora; svaki Y je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od kiseonika, sumpora,- SS-,-NR<C->, -S(O)-, -S02-, -NR<c>C(0)-, -OS02-, -OC(O)-, -NR<c>S02-, -C(0)NR<c->, -C(0)0-, -S02NR<c->, -S020-, -P(0)(OR<c>)0-, -P(0)(OR<c>)NR<c->, -OP(0)(OR<c>)0-, -OP(0)(OR<c>)NR<c->, -OC(0)0-, -NR<c>C(0)0-, -NR<c>C(0)NR<c->, -OC(0)NR<c->, -C(=0)-, i -NR<c>S02NR<c->; svaki Z je nezavisno odbran od vodonika, arila, cikloalkila, cikloalkenila, heteroarila, i heterociklusa;nje 0, 1 ili 2;x je1 ili 2; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, ili pro-lek; pod uslovom daje najmanje jedan od R<3>i R<5>supstituent koji obuhvata jednu ili više fosfono grupa. Prvenstveno, R<1>je saharidna grupa opciono supstituisana sa-R<a->Y-R<b->(Z)X, R<f>, -C(0)R<f>, ili -C(0)-R<a->Y-R<b->(Z). Još prvenstvenije R<1>je saharidna grupa supstituisana na saharidnom azotu sa -CHzCHj-NH-CCH^CHj; -<CH>a<CE>^<CH>j-<l>^<H>-<CC>H^gCHa; -CH2CH2CH2CH2-NH- (CH^CH,; -CHjCH.-NHSO^CCH^^; -CH2C^-NHS02-(GEynCH3;-CH2CH2-S-(CH2)lCH3; -CH2OT2-S-(CT2)9CHJ;-CH2CH2-S-(CH2)10CH3; -CH2?(?-S-(CS?CH3;-aE[?CH,CH,-S-(CH?<,CH?
-CH2CH2CH2-S-(CH^j-ai^H^CH^.CHj( trans) :-CH2CH2CH2CH2-
S-( CE^ CR3; -CH.CH.-S^-CCH^<CH>j; - CE^ CH^ S- CCH^^ b;
-CH^-S-CCH^Ph; -CE^C^C^-S-CaH^Ph; -CH2CH2-NH-CH2-4-(4-
Cl-Ph)-Ph; -^CHz-m-CH^t^CHj^CHCH^-PIi; -CH2CH2-NH-CH2-4-(4-CF3-Ph.)-Ph; -CH2CH2-S-CH2-4-(4-a-Ph)-Pli; -CH2CH2-S(0)-CH2-4-
(4-Cl-Ph)-Ph; -CT2CB2CH2-S-CH2-4-{4-Cl-P]i>Pri; -CH2CH2CH2-S(0)-ra2^^ PhCH20->Ph;-CH2CH2-NHS02-CH2^[4-<4-Ph>Ph3-PI^ -(^CH2ai2-NHS02-CH2-4-(4-a-Ph>PIi; -CH2CH2CH2-NHS02-CH2^-(PJa-CHC-^Ph; -CH2CH2CH2--2^HS02-4-{4-a-PIi)-Pli;
ili -CH2CH2CH2-NHS02-4-(naft-2-il)-Ph. Prvenstveno R<1>je takođe saharidna grupa supstituisana na saharidnom azotu sa 4-(4-hlorfenil)benzil grupom ili sa 4-(4-hlorbenziloksi) benzil grupom.
U prvenstvenoj realizaciji, R<1>je sahandna grupa formule:
gde jeR<15>~R<a->Y-R<b->(Z)x, R<1>, -C(0)R<f>, ili -C(0)-R<a->Y-R<b->(Z)x; i R16 je vodonik ili metil. Prvenstveno, R15 je -CH2CH2-NH<CH2)9CH3 -CH?(???-?M-((?Jg(??;?H,<?CH2CH2-??H-(CH?CH3; -(?,(??NHSO?-(CS?,CH3;-CH?CH?-NHSO,-(CH?,,CH? -CH2CH2-S-(CH2)gCH3;- <^ CH2- S-( CEI^ 9Ci33; -CH2CH2-^KCH^10CH3; —CTi2CH2CH2~ S—(CHjjgCH-j; — CK2CH2CH2— S—(GH^jCH^; -CTjOTzCHj-S-CTO^^HK^i^CH^CHj(*ra/w);-CH2CH2CH2CH2-S-CCH^CHj; -CHzCHz-SCOHCH^O^; -CH^-S-CCH^Ph;
-CH^-S-CCH^gPh; -C^CH^-SKCH^Ph; -CH2CH2-NH-CH2-4-(4-
Cl-Ph)-Ph; -CH2CH2-m-OT2-4-[4^CT3)2CHCH2-]-Ph; -CH2CH2-NH-CH2-4<4-CF3-Ph)-Pb4 -CH2CH2-S-CH2-4-(4-Cl-Pii>Pb4-CH2CH2-S(0)-CH2-4-
(4-Cl-Ph)-Pli; -CH2CH2CH2-S-CH2-4-(4-a-Ph)-Plu -CH2CH2CT2-S(0)-CH2-4-(4^-Ph>Pli;-CH2CH2^ PhCH20-)-Ph; -CH2CH2-NHS02-CH2-4-[4-(4-Ph)-Ph]-Ph; -CH2CH2CH2-NHS02-<C>H2-4-(4-Cl-Pri>Ph; -CH2CH2CH2-NHS02-CH2-4-(T?h-CHC-)-Ph;-CH2CH2CH2-NHS02-4-<4-a-Ph)-PIi;
ili -CH2CH2CH2-NHS02-4-(naft-2-il)-Ph. Prvenstveno R<15>može da bude takođe 4-(4-hlorfenil)benzil grupa ili 4-(4-hlorbenziloksi)benzil grupa.
Prvenstveno, R je vodomk.
Pivenstveno, R<3>je -OR<c>; -NR<C>R<C>; ili azotom-vczan, kiseonikom-vezan, ili sumporom-vezan supstituent koji obuhvata jednu ili dve fosfono grupe, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. Kada je R<3>supstituent koji sadrži fosfono tada je R<3>prvenstveno azotom-vezan supstituent koji obuhvata jednu fosfono grupu, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Prvenstveno, R3 je grupa formule -0-R<a->P(0)(OH)2, -S-R<a->P(0)(OH)2, ili -NR<C->R<a->P(0)(OH)2. Još prvenstvenije, R<3>je grupa formule -NH-Ra-P(0)(OH)2, gde je R<a>kao stoje defmisano ovde. U ovoj formuli, Ra je prvenstveno alkilen grupa. Posebno prvenstveno R<3>supstituenti uključuju fosfonometilamino, 3-fosfonopropilamino i 2-hidroksi-2-fosfono-etilamino grupe i slično.
Prvenstveno, kad R<3>nije supstituent koji sadrži fosfono R<3>je
OH; -m^CIL>N(CH3)2; iV-(D-glukozamin); -NHCH(C02CH3)CH2C02CH3;
-NHCCH^ -(morfolin-4-il); -NH^H^-^CH^CIL,; -NH(C3a2-piperidin-l-
il; -^(CH^NHCO^NH,;-NH^H^N^CH,),;
-mcH(cox)H)(<^ -Nr(ai2)3N(CH3)2]2; -^(CH^-imidazol-l-il; -NHCH2 -4-piridil; -NH(CH2)3CH3; -NHtCH^OH; -NH^H^OH; -^(CH^OCEL,; -NHCH2-tetrahidrofuran-2-il; -NKCH^OHjV, -^(CH^^CH^OH],; -NHCH2COOH; -NHCH(COOH)CH2OH; -NH(CH2)2COOH;N-(glukam<in>); -^(CH^jCOOH; -NH(CH2)3S03H; -NHCH^OOEO^Hj)^,; -:bm3i(ccK}HXCT2)^^ OTCH(CCOH)(3I^ morfolin-4-il;-iraCH(COOJ^ -m^CH.CCOHJCO^CH^-^CH,),; -J>KOT(CH2COOH)C02(CT2)2C(0)N(CH3)2; ili -NHCT(CH2COOH)C02(CH2)3-rnorfolin-4-il; -NBCT(CT2COOH)C02(CH2)2OC(0)C(CH3)3; -mCH(COOH)CH2C02CH3; -^^(ai^O^^CO^CH^CHj),; -NHCH(COOH)CH2C02CH2qO)N(CH3)2; - WI( M( CR2COOE) C02CR2C( QM -JnOKCH^CHj),; -NHCH2CH2C02CH3;
-mCH[OT2C02OT^^
-N-(metil 3-amino-3-dezoksiaminopiranozid); -N-(metil 3-amino-2,3,6-tridezoksiheksopiranozid); -N-(2-amino-2-dezoksi-6-(dihidrogenfosfat)glukopiranoza; -N-(2-ammo-2-dezoksiglukonska kiselina); -NH(CH2)4COOH; -N-(N-CH3-D-glukamin; -NH(CH2)6COOH; -O(D-glukoza); -NH(CH2)3OC(0)CH(NH2)CH3; -NH(CH2)4CH(C(0)-2-HOOC-pirolidin-l-iI)NHCH(COOH)-CH2CH2Ph (S,S izomer); -NH-CH2CH2-NH-(CH2)9CH3; - NH(CH2)C(0)CH2C(0)N(CH3)2;
Prvenstveno, R<4>, R<6>i R<7>su svaki nezavisno odabrani od vodonika ili -C(0)R<d>. Još prvenstvenije R<4>, R<6>i R<7>su svaki vodonik.
Prvenstveno, R5 je vodonik, -CH2-NHR<C>, -CH2-NR<c>R<e>, -CH2-NH-R<a->Y-R<b->(Z)X, ili supstituent koji obuhvata jednu ili dve fosfono grupe. Kadaje R<5>supstituent koji obuhvata fosfono grupu, R5 je prvenstveno grupa formule -CH(R<21>)-N(R<c>)-R<a->P(0)(OH)2gde je R<21>vodonik ili R'<1>, prvenstveno vodonik, i Ra, R<c>, i R<d>su kao što su definisani ovde. Još prvenstvenije, kada je R<5>supstituent koji sadrži fosfono, R~ je prvenstveno grupa formule -CH2-NH-R<a->P(0)(OH)2, gde je R<a>kao što je defimsano ovde. U ovoj formuli Ra je prvenstveno alkilen grupa; još prvenstvenije, alkilen grupa koja sadrži od 2 do oko 6 ugljenikovih atoma.
Naročito prvenstveni R<5>supstituenti uključuju N-(fosfonometil)-aminometil;
N-(2-hidroksi-2-fosfonoetil) aminometil; N-karboksimetil-N-(2-fosfonoetil)aminometil;
N,N-bis(fosfonometil)aminometil; i N-(3-fosfonopropil) aminometil; i slično.
Prvenstveno, kad R<5>nije supstituent koji sadrži fosfono, R5 je vodonik,
-CH2-NHR<C>, -CH2-NR<C>R<C>ili -CH2-NH-R<a->Y-R<b->(Z)X. R<5>može takođe prvenstveno da bude vodonik; -CH2-A^-0V-CH3-D-glukamin); -CH2-NH-CH2CH2-NH-(CH^jCHj; -OI2-NH-af2CH2-mC<OHCH2)3COOH;^(^-NH^CH^CH^;-<CH>2-<NH>-<CH>2<CH>2-<OOO>H; -C^-m^CH^COOH; -CH2 -(morfolin-4-il); CH2-NH-CH2CH2-C-Oa2CH2OH; -CH2-NH-CH2CH(OH)-CH2OH; -CH2-NICH2CH2OH]2; -CHj-NH^CH^-NCCHj),; -CHz-NKCH^-^CH^ -CH2-^-(CH^jKimidazol-l-il); -CHj-NH^CH^Kmorfolin-A-il); -CHrNH-(CT2)4-lSrBq>JH)NH2; -CHj-7^{2-amino-2-dezoksiglukonska kiselina); -CH2-NH-C^ Cl^- mi- iCa^ CK, ; -CH2-NH-CH(COOH)ai2COOH; -CH2-NH~
<CT>.<a>^<-NHSO>^<CH>^<CH>j; -<CH>.-<NH>-<C>H.<C>^<-NHSO>.^C<H>^<gCH>j; -<CH>2-NH-CH^-NHSOHCH,)^; ^-NH^^-NHSO^CH^naij; -CH2-NH-CHjCHz-NH-CCH^CHj; -CH2-m-CH2CH2-0-CH2 CH2OH; -CH2-NH-CH2CH2C(0)-iV-(D-glukozamin); -CH2-NH-{6-okso-[l,3]oksazinan-3-il); -CH2-NH-C^CH.-S-CCHJ^j; -CHj-NB-CT.CHz-S-CCHJg^; -CH2-NH-CH2CH2-S<CHz)9CH3; -CH.-NH-CHza^-S-CCH^nCHj; -CH2-NH-CH2CH2-S-(Cli^PIi; -CH^NH-CHzC^-S-CCH^gPh; -CHz-NH-CHjCHz-S^CH^joPh; - CH2-NH-CH2CH2-S-CH2-(4-{4-CF3-Pli)Pli); -^-NH-CHzCHz-NH-CCHz),,^;
ili -CHz-NH-CCH^s-COOH.
Prvenstveno, R8 je -CH2C(0)NH2, -CH2COOH, benzil, 4-hidroksifenil ili 3-hlor-4-hidroksifenil.
Prvenstveno, R9 je vodonik ili alkil.
Prvenstveno, R10 je alkil ili supstituisani alkil. Još prvenstvenije, R10 je bočni-lanac jedne amino kiseline koja se javlja u prirodi, kao što je izobutil.
Prvenstveno, R<u>je vodonik ili alkil.
Prvenstveno, R12 je vodonik, alkil, supstituisani alkil ili -C(0)R<d>. R<12>može takode prvenstveno da bude vodonik; -CH2COOH; -CH2-[CH(OH)]5CH2OH; -CH2CH(OH)CH2OH; -CH2CH2NH2, -CH2C(0)OCH2CH3; -CH2-(2-piridil); -CH2-[CH(OH)]4COOH; -CH2-(3-karboksifenil); (i?)-C(0)CH(NH2)(CH2)4NH2; -C(0)Ph; -C(0)CH2NHC(0)CH3; £-CH2CH2-S-(CH2)3CH=CH(CH2)4CH3; ili -C(0)CH3.
Prvenstveno, X<1>i X<2>su svaki hlor.
Prvenstveno, X3 je vodonik.
Prvenstveno, svaki Y je nezavisno odabran iz grupe,koja se sastoji od kiseonika, sumpora, -S-S-, -NR<C->, -S(O)-, -S02-, -NR<c>C(0)-, -OS02-, -OC(O)-, -NR<c>S02-, -C(0)NR<c->, -C(0)0-, -S02NR<c->, -SO2O-, -P(0)(OR<c>)0-, -P(0)(OR<c>)NR<c->, -OP(0)(OR<c>)0-, -OP(0)(OR<c>)NR<c->, -OC(0)0-, -NR<c>C(0)0-, -NR<c>C(0)NR<c->, -OC(0)NR<c->, i -NR<c>S02NR<c->. Prvenstveno,nje 0 ili 1, i još prvenstvenije, »je 1.
Jedno drugo prvenstveno jedinjenje prema pronalasku je glikopeptid formule II:
gde:
R19 je vodonik;
R20 je -R<a->Y-R<b->(Z)X, R<f>, -C(0)R<f>, ili -C(0)-R<a->Y-R<b->(Z)x; i
R<a>, Y, R<b>, Z, x, R<f>, R<3>i R<5>imaju bilo koju od vrednosti ili prvenstvenih vrednosti opisanih ovde;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, ili pro-lek,
pod uslovom daje najmanje jedan od R<3>i R<5>supstituent koji obuhvata jednu ili više fosfono grupa.
Prvenstveno je R<20>-CH2CH2-NH-(CH2)9CH3; -CH2CH2CH2-NH-(CH2)8CH3; -CH2CH2CH2CH2-NH-(CH2)7CH3; -CH2CH2-NHS02-(CH2)9CH3; -CH2CH2-NHS02-(CH2)nCH3; -CH2CH2-S-(CH2)8CH3; -CH2CH2-S-(CH2)9CH3; -CH2CH2-S-(CH2)i0CH3; -CH2CH2CH2-S-(CH2)8CH3; -CH2CH2CH2-S-(CH2)9CH3; -CH2CH2CH2-S-(CH2)3-CH=CH-(CH2)4CH3( trans) ;-CH2CH2CH2CH2-S-(CH2)7CH3; -CH2CH2-S(0)-(CH2)9CH3; -CH2CH2-S-(CH2)6Ph; -CH2CH2-S-(CH2)8Ph; -CH2CH2CH2-S-(CH2)8Ph; -CH2CH2-NH-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH2CH2-NH-CH2-4-[4-(CH3)2CHCH2-]-Ph; -CH2CH2-NH-CH2-4-(4-CF3-Ph)-Ph; - CH2CH2-S-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH2CH2-S(0)-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH2CH2CH2-S-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH2CH2CH2-S(0)-CH2-4-(4-CI-Ph)-Ph; -CH2CH2CH2-S-CH2-4-(3,4-di-Cl-PhCH20-)-Ph; -CH2CH2-NHS02-CH2-4-[4-(4-Ph)-Ph]-Ph; -CH2CH2CH2-NHS02-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH2CH2CH2-NHS02-CH2-4-(Ph-C=C-)-Ph; -CH2CH2CH2-NHS02-4-(4-Cl-Ph)-Ph; ili -CH2CH2CH2-NHS02-4-(naft-2-il)-Ph. Prvenstveno R<20>je takođe 4-(4-hlorfeniI)benzil grupa ili 4-(4-hlorbenziloksi)benzil grupa.
U jednoj drugoj prvenstvenoj realizaciji, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule II, gde je R<19>vodonik; R20 je -CH2CH2NH-(CH2)9CH3; R3 je -OH; i R5 je supstituent koji obuhvata fosfono grupu, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
U još jednoj prvenstvenoj realizaciji, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule II, gde jeR<19>vodonik; R20 je -R<a->Y-R<b->(Z)X, R<f>, -C(0)R<f>, ili -C(0)-R<a->Y-R<b->(Z)x; R3 je -OH; i R5 je
-CH2-NH-CH2-P(0)(OH)2; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
Pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata farmaceutski prihvatljiv nosač i terapeutski efikasnu količinu jedinjenja prema pronalasku. U jednoj prvenstvenoj realizaciji, farmaceutski prihvatljiv nosač obuhvata vodeni rastvor ciklodekstrina. Prvenstveno, ciklodekstin je hidroksipropil-f3-ciklodekstrin ili sulfobutil etar P-ciklodekstrina. Još prvenstvenije, ciklodektrin je hidroksipropil-P-ciklodekstrin.
Jedinjenja prema pronalasku su visoko efikasna antibakterijska sredstva. Prema tome, pronalazak takođe obezbeđuje postupak za tretiranje sisara koji imaju bakterijsku bolest, koji obuhvata primenu na sisara terapeutski efikasne količine jedinjenja prema pronalasku. Pronalazak takođe obezbeđuje postupak za tretiranje sisara koji ima bakterijsku bolest, koji obuhvata primenu na sisara terapeutski efikasne količine farmaceutske kompozicije prema pronalasku.
Pronalazak takođe obuhvata postupke i intermedijare korisne za dobijanje jedinjenja prema pronalasku, a koji su postupci i intermedijari opisani dalje ovde.
Pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenje prema pronalasku kao što je opisano ovde za medicinsku terapiju, kao i upotrebu jedinjenja prema pronalasku u proizvodnji formulacije ili leka za tretiranje bakterijske bolesti kod sisara.
Pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata kao aktivnu komponentu jedinjenje prema pronalasku za tretiranje bakterijske bolesti.
Pronalazak takođe obezbeđuje postupak za dobijanje glikopeptida prema pronalasku koji je supstituisan na C-terminusu sa supstituentom koji obuhvata jednu ili više fosfono grupa, obuhvatajući spajanje odgovarajućeg polaznog glikopeptida gde je C-terminus karboksi grupa sa pogodnim jedinjenjem koje sadrži fosfono grupu.
Pronalazak takođe obezbeđuje postupak za dobijanje glikopeptida prema pronalasku koji je supstituisan na R-terminusu sa supstituentom koji obuhvata jednu ili više fosfono grupa obuhvatajući spajanje odgovarajućeg polaznog glikopeptida gde je R-terminus nesupstituisan sa pogodnim jedinjenjem koje sadrži fosfono. Kadaje polazni glikopeptid supstituisan na vankosamin aminoterminusu, takav postupak može dalje opciono da obuhvata dobijanje polaznog glikopeptida reduktivnim alkilovanjem odgovarajućeg glikopeptida gde je vankosamin amino terminus odgovarajući amin.
Pronalazak takođe obezbeđuje postupak za dobijanje glikopeptida prema pronalasku koji je supstituisan na C-terminusu obuhvatajući derivatizaciju odgovarajućeg polaznog glikopeptida gde je C-terminus karboksi grupa.
Pronalazak takođe obezbeđuje postupak za dobijanje glikopeptida prema pronalasku koji je supstituisan na R-terminusu, obuhvatajući derivatizaciju odgovarajućeg polaznog glikopeptida gde je R-terminus nesupstituisan (tj. vodonik).
Pronalazak takođe obezbeđuje postupak za dobijanje jedinjenja formule II gde R je
-OH, R5 je -CH2-NH-R<a->P(0)(OH)2, R19 je vodonik i R20 je -Ra-Y-R<b->(Z)Xili -R<f>, a R<a>, R<b>, R<f>, Y, Z i x su kao što su definisani ovde ili njihove soli; postupak obuhvata: (a) reduktivno alkilovanje jedinjenja formule II, gde R<3>je -OH i R<5>, R19iR<20>su vodonik, ili njegova so, sa aldehidom formule HC(0)-R<a>'-Y-R<b->(Z)xili HC(0)R<f>gde R<a>' i R<f>predstavljaju R<a>odnosno R<f>, minus jedna -CH2- grupa, pri čemu se obrazuje jedinjenje formule II gde R<3>je -OH, R<5>i R<19>su vodonik i R<20>je -R<a->Y-R<b->(Z)Xili R<f>, ili njegova so; i (b) reagovanje proizvoda iz stupnja (a) sa formaldehidom i H2N-R<a->P(0)(OH)2da bi se obrazovalo jedinjenje formule II gde R3 je -OH, R5 je -CH2NH-R<a->P(0)(OH)2, R19 je vodonik i R20 je -Ra-Y-R<b->(Z)X ili -R<f>, ili njegova so.
Prvenstvena jedinjenja prema pronalasku su jedinjenja formule II prikazana u Tabeli I niže gde je R<19>vodonik.
Jedna druga prvenstvena grupa jedinjenja prema pronalasku su fosfono derivati glikopeptidnog antibiotika A82846B (takođe poznatog kao hloroorijenticin A oy LY264826 (chloroorienticin A oy LY264826). Videti na primer R. Nagarajan et al.,J. Org. Chem.,1988,54, 983-986;i N. Tsuji et al.,./.Antibiot., 1988, 41, 819-822.Struktura ovog glikopeptida je slična vankomicinu, osim što A82846B sadrži jedan dodatni amino šećer (tj. 4-epi-vankosamin vezan na R<2>položaju u formuli I) i dalje sadrži 4-epi-vankosamin umesto vankosamina u disaharidnom delu vezanom na R<1>položaj u formuli I. Na primer, prvenstvena grupa jedinjenja su N-alkilovani derivati A82846B koji su supstituisani na C-terminusu ili R-terminusu sa supstituentom koji obuhvata jednu ili više (na pr. 1,2,3,4, ili 5) fosfono (-PO3H2) grupa; ili njegovu farmaceutski porihvatljivu so. Prvenstvena grupa jedinjenja prema pronalasku koji su derivati A82846B su supstituisani bilo na C-terminusu ili na R-terminusu sa supstituentom koji obuhvata jednu ili više (na pr. 1,2,3,4, ili 5) fosofono (-P03H2) grupa. Jedna druga prvenstvena grupa jedinjenja prema pronalasku koji su derivati A82846B supstituisani na C-terminusu i R-terminusu sa supstituentima gde svaki obuhvata jednu ili više (na pr. 1,2,3,4, ili 5) fosofono (-PO3H2) grupa. Jedna druga prvenstvena grupa jedinjenja prema pronalasku su fosfono derivati A82846B koji imaju 4-(4-hlorfenil)benzil grupu ili 4-(4-hlorbenziloksi)benzil grupu vezanu na amino grupu disahiridnog dela 4-epi-vankosamina. Jedinjenja prema pronalasku koja su fosfono derivati A82846B mogu lako da se dobiju koristeći postupke opisane ovde.
Nađeno je da fosfono jedinjenja prema pronalasku neočekivano pokazuju smanjenu akumulaciju u tkivu i/ili nefrotoksičnost kad se primenjuju kod sisara. Bez želja da se bude vezan za teoriju veruje se da fosfono deo služi da poveća sveobuhvatno negativno opterećenje glikopeptida pod fiziološkim uslovima čime se olakšava izlučivanje kod sisara posle primene. Neočekivano povećanje izlučivanja fosfono jedinjenja prema pronalasku može da bude odgovorno za smanjenu akumulaciju u tkivu i/ili smanjenu nefrotoksičnost uočenu za ova jedinjenja u odnosu na odgovarajuća jedinjenja koja nemaju fosfono funkcionalnost.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
Ovaj pronalazak se odnosi na nova jedinjenja prema pronalasku, koja su derivati glikopeptidnih antibiotika koji obuhvataju jedan ili više supstituenata koji sadrže jednu ili više fosfono grupa, kao i na kompozicije koje obuhvataju takva jedinjenja i na terapeutske postupke koji obuhvataju primenu ovih jedinjenja. Kada se opisuju jedinjenja, kompozicije i postupci prema pronalasku, sledeći izrazi imaju sledeća značenja ukoliko nije drugojačije ukazano.
Definicije
Izraz "alkil" odnosi se na monoradikal razgranatog ili nerazgranatog zasićenog ugljovodoničnog lanca koji prvenstveno ima od 1 do 40 ugljenikovih atoma, još prvenstvenije l do 10 ugljenikovih atoma i još prvenstvenije 1 do 6 ugljenikovih atoma. Ovaj izraz je dat primerom pomoću grupa kao što su metil, etil,/z-propil, /'zo-propil, n-butil, izo-butil,/i-heksil, rt-decil, tetradecil, i slično.
Izraz "supstituisani alkil" odnosi se na alkil grupu kao što je definisano gore koja ima od 1 do 8 supstituenata, prvenstveno 1 do 5 supstituenata, i još prvenstvenije od 1 do 3 supstituenta, odabranih iz grupe koja se sastoji od alkoksi, supstituisanog alkoksi, cikloalkil, supstituisanog cikloalkil, cikloalkenil, supstituisanog cikloalkenil, acil, acilamino, aciloksi, amino, supstituisanog amino, aminoacil, aminoaciloksi, oksiaminoacil, azido, cijano, halogen, hidroksil, keto, tioketo, karboksi, karboksialkil, tioariloksi, tioheteroariloksi, tioheterociklooksi, tiol, tioalkoksi, supstituisanog tioalkoksi, aril, ariloksi, heteroaril, heteroariloksi, heterociklusa, heterociklooksi, hidroksiamino, alkoksiamino, nitro, -SO-alkil, - SO-supstituisani alkil, -SO-aril, -SO-heteroaril, -S02-alkil, -S02-supstituisani alkil, -S02-aril,
-SO3H, gvanido, i -S02-heteroaril.
Izraz "alkilen" odnosi se na diradikal razgranatog ili nerazgranatog zasićenog ugljovodoničnog lanca, koji prvenstveno ima od 1 do 40 uglenikovih atoma, prvenstveno 1 do 10 uglenikovih atoma i još prvenstvenije 1 do 6 ugljenikovih atoma. Ovaj izraz je dat primerom pomoću grupa kaao što su metilen (-CH2-), etilen (-CH2CH2-), propilen izomeri (na pr., -CH2CH2CH2-1 -CH(CH3)CH2-) i slično.
Izraz "supstituisani alkilen" odnosi se na alkilen grupu, kao što je definisano gore, koja ima od 1 do 5 supstituenata, i prvenstveno 1 do 3 supstituenta, odabranih iz grupe koja se sastoji od alkoksi, supstituisanog alkoksi, cikloalkil, supstituisanog cikloalkil, cikloalkenil, supstituisanog cikloalkenil, acil, acilamino, aciloksi, amino, supstituisanog amino, aminoacil, aminoaciloksi, oksiaminoacil, azido, cijano, halogen, hidroksil, karboksi, karboksialkil, tioariloksi, tioheteroariloksi, tioheterociklooksi, tiol, tioalkoksi, supstituisanog tioalkoksi, aril ariloksi, heteroaril, heteroariloksi, heterociklusa, heterociklooksi, hidroksiamino, alkoksiamino, nitro, -SO-alkil, -SO-supstituisani alkil, -SO-aril, -SO-heteroaril, -S02-alkil, -S02-supstituisani alkil, -S02-aril i -S02-heteroaril. Pored toga, takve supstituisane alkilen grupe uključuju one gde su 2 supstituenta na alkilen grupi kondenzovana tako da obrazuju jedan ili više cikoalkil, supstituisani cikloalkil, cikloalkenil, supstituisani cikloalkenil, aril, heterociklične ili heteroaril grupe kondenzovane na alkilen grupi. Prvenstveno takve kondenzovane grupe sadrže od 1 do 3 kondenzovane prstenaste strukture. Pored toga, izraz supstituisani alkilen uključuje alkilen grupe u kojima su od 1 do 5 alkilen ugljenikovih atoma zamenjeni sa kiseonikom, sumporom ili -NR- gde je R vodonik ili alkil. Primeri susptituisanih alkilena su hlormetilen (-CH(Cl)-), aminoetilen (-CH(NH2)CH2-), 2-karboksipropilen izomeri (-CH2CH(C02H)CH2-), etoksietil (-CH2CH20-CH2CH2-) i slično.
Izraz "alkaril" odnosi se na grupe -alkilen-aril i -supstituisane alkilen-aril, gde su alkilen, supstituisan alkilen i aril defmisane ovde. Takve alkaril grupe su date na primer pomoću benzil, fenetil i slično.
Izraz "alkoksi" odnosi se na grupe alkil-O-, alkenil-O-, cikloalkil-O-, cikloalkenil-O-, i alkinil-O-, gde su alkil, alkenil, cikoalkil, cikloalkenil, i alkinil kao što su definisani ovde. Prvenstvene alkoksi grupe su alkil-O- i uključuju, kao primer, metoksi, etoksi, «-propoksi, zzo-propoksi, n-butoksi,ferc-butoksi, se&-butoksi, n-pentoksi, «-heksoksi, 1,2-dimetilbutoksi, i slično.
Izraz "supstituisani alkoksi" odnosi se na grupe supstituisane alkil-O-, supstituisane alkenil-O-, supstituisane cikloalkil-O-, supstituisane cikloalkenil-O-, i supstituisane alkinil-O-gde su supstituisani alkil, supstituisani alkenil, supstituisani cikloalkil, supstituisani cikloalkenil i supstituisani alkinil kao što su definisani ovde.
Izraz "alkilalkoksi" odnosi se na grupe -alkilen-O-alkil, -alkilen-O-supstituisani alkil, supstituisani alkilen-O-alkil i supstituisani alkilen-O-supstituisani alkil, gde su alkil, supstituisani alkil, alkilen i suspstituisani alkilen kao su definisani ovde. Prvenstvene alkilalkoksi grupe su alkilen-O-alkil i uključuju kao primer, metilenmetoksi (-CH2OCH3), etilenmetoksi (-CH2CH2OCH3),K-propilen-zzo-propoksi (CH2CH2CH2OCH(CH3)2), metilen /-butoksi (-CH2-0-C(CH3)3) i slično.
Izraz "alkiltioalkoksi" odnosi se na grupu -alkilen-S-alkil, alkilen-S-supstituisani alkil, supstituisani alkilen-S-alkil i supstituisani alkilen-S-supstituisani alkil gde su alkil, supstituisani alkil, alkilen i supstituisani alkilen kao što su definisani ovde. Prvenstvene alkiltioalkoksi grupe su alkilen-S-alkil i uključuju kao primer metilentiometoksi (-CH2SCH3), etilentiometoksi (-CH2CH2SCH3), «-propilen-/zo-tiopropoksi (-CH2CH2CH2SCH(CH3)2), metilen-Miobutoksi (-CH2SC(CH3)3) i slično.
Izraz "alkenil" odnosi se na monorađikal razgranate ili nerazgranate nezasićene
ugljovodonične grupe koja prvenstveno ima od 2 do 40 ugljenikovih atoma, još prvenstvenije 2 do 10 ugljenikovih atoma i još prvenstvenije 2 do 6 ugljenikovih atoma i koja ima najmanje 1 a prvenstveno 1 do 6 položaja vinil nezasićenosti. Prvenstvene alkenil grupe uključuju etenil (-CH=CH2), /i-propenil (-CH2CH=CH2), zzo-propenil (-C(CH3)=CH2), i slično.
Izraz "supstituisani alkenil" odnosi se na alkenil grupu kao što je definisano gore koja ima od 1 do 5 supstituenata, a prvenstveno 1 do 3 supstuenta odabranih iz grupe koja se sastoji od alkoksi, supstituisanog alkoksi, cikloalkil, supstituisanog cikloalkil, cikloalkenil, supstituisanog cikloalkenil, acil, acilamino, aciloksi, amino, supstituisanog amino, aminoacil, aminoaciloksi, oksiaminoacil, azido, cijano, halogen, hidroksil, keto, tioketo, karboksi, karboksialkil, tioariloksi, tioheteroariloksi, tioheterociklooksi, tiol, tioalkoksi, supstituisanog tioalkoksi, aril, ariloksi, heteroaril, heteroariloksi, heterociklusa, heterociklooksi, hidroksiamino, alkoksiamino, nitro, -SO-alkil, -SO-supstituisani alkil, -SO-aril,
-SO-heteroaril, -S02-alkil, -S02-supstituisani alkil, -S02-aril i -S02-heteroaril.
Izraz "alkenilen" odnosi se na diradikal razgranate ili nerazgranate nezasićene ugljovodonične grupe koja prvenstveno ima od 2 do 40 ugljenikovih atoma, još prvenstvenije 2 do 10 ugljenikovih atoma i još prvenstvenije 2 do 6 ugljenikovih atoma i koji ima najmanje
1 a prvenstveno od 1 - 6 položaja vinil nezasićenosti. Ovaj izraz je dat primerom pomoću grupa kao što su etenilen (-CH=CH-), propenilen izomeri (na pr., -CH2CH=CH-1
-C(CH3)=CH-) i slično.
Izraz "supstituisani alkenilen" odnosi se na alkenilen grupu kao stoje definisano gore koja ima od 1 do 5 supstituenanta, i prvenstveno 1 do 3 supstituenta odabranih iz grupe koja se sastoji od alkoksi, supstituisanog alkoksi, cikloalkil, supstituisanog cikloalkil, cikloalkenil, supstituisanog cikloalkenil, acil, acilamino, aciloksi, amino, supstituisanog amino, aminoacil, aminoaciloksi, oksiaminoacil, azido, cijano, halogen, hidroksil, karboksi, karboksialkil, tioariloksi, tioheteroariloksi, tioheterociklooksi, tiol, tioalkoksi, supstituisanog tioalkoksi, aril, ariloksi, heteroaril, heteroariloksi, heterociklusa, heterociklooksi, hidroksiamino, alkoksiamino, nitro, -SO-alkil, -SO-supstituisani alkil, -SO-aril, -SO-heteroaril, -S02-alkil, -S02-supstituisani alkil, -SC>2-aril, i -S02-heteroaril. Pored toga, takve supstituisane alkenilen grupe uključuju one gde su dva supstituenta na alkenilen grupi kondenzovani tako da obrazuju jednu ili više cikloalkil, supstituisani cikloalkil, cikloalkenil, supstituisani cikloalkenil, aril, heterociklus ili heteroaril grupu kondenzovanu na alkenilen grupu.
Izraz "alkinil" odnosi se na monoradikal nezasićenog ugljovodonika koji prvenstveno ima 2 do 40 ugljenikovih atoma, još prvenstvenije 2 do 20 ugljenikovih atoma i još prvenstvenije 2 do 6 ugljenikovih atoma i koji ima najmanje 1 a prvenstveno od 1 do 6 položaja acetilenske (trogube veze) nezasićenosti. Prvenstvene alkinil grupe uključuju etinil (-OCH), propargil (-CH2OCH) i slično.
Izraz "supstituisani alkinil" odnosi se na alkinil grupu kao što je definisano gore koja ima 1 do 5 supstituenata, i prvenstveno 1 do 3 supstituenta, odabranih iz grupe koja se sastoji od alkoksi, supstituisanog alkoksi, cikloalkil, supstituisanog cikloalkil, cikloalkenil, supstituisanog cikloalkenil, acil, acilamino, aciloksi, amino, supstituisanog amino, aminoacil, aminoaciloksi, oksiaminoacil, azido, cijano, halogen, hidroksil, karboksi, karboksialkil, tioariloksi, tioheteroariloksi, tioheterociklooksi, tiol, tioalkoksi, supstituisanog tioalkoksi, aril, ariloksi, heteroaril, heteroariloksi, heterociklusa, heterociklooksi, hidroksiamino, alkoksiamino, nitro, -SO-alkil, -SO-supstituisani alkil, -SO-aril, -SO-heteroaril, -S02-alkil, - S02-supstituisani alkil, -S02-aril, i -S02-heteroaril.
Izraz "alkinilen" odnosi se na diradikal nezasićenog ugljovodonika koji prvensteno ima od 2 do 40 ugljenikovih atoma, još prvenstvenine 2 do 10 ugljenikovih atoma i još prvenstvenije 2 do 6 ugljenikovih atoma i koji ima najmanje 1 a prvenstveno od 1 do 6 položaja acetilenske (trogube veze) nezasićenosti. Prvenstveno alkinilen grupe uključuju etinilen (-OC-), propargilen (-CH2OC-) i slično.
Izraz "supstituisani alkinilen" odnosi se na alkinilen grupu kao što je definisano gore koja ima od 1 do 5 supstituenata, i prvenstveno 1 do 3 supstituenta odabranih iz grupe koja se sastoji od alkoksi, supstituisanog alkoksi, cikloalkil, supstituisanog cikloalkil, cikloalkenil, supstituisanog cikloalkenil, acil, acilamino, aciloksi, amino, supstituisanog amino, aminoacil, aminoaciloksi, oksiaminoacil, azido, cijano, halogen, hidroksil, keto, tioketo, karboksi, karboksialkil, tioariloksi, tioheteroariloksi, tioheterociklooksi, tiol, tioalkoksi, supstituisanog tioalkoksi, aril, ariloksi, heteroaril, heteroariloksi, heterociklusa, heterociklooksi, hidroksiamino, alkoksiamino, nitro, -SO-alkil, -SO-supstituisani alkil, -SO-aril,
-SO-heteroaril, -S02-alkil, -S02-supstituisani alkil, -S02-aril, i -S02-heteroaril.
Izraz "acil" odnosi se na grupe HC(O)-, alkil-C(O)-, supstituisani alkil-C(O)-, cikloalkil-C(O)-, supstituisani cikloalkil-C(O)-, cikloalkenil-C(O)-, supstituisani cikloalkenil-C(O)-, aril-C(O)-, heteroaril-C(O)- i heterociklus-C(O)- gde su alkil, supstituisani alkil, cikloalkil, supstituisani cikloalkil, cikloalkenil, supstituisani cikloalkenil, aril, heteroaril i heterociklus kao što su definisani ovde.
Izraz "acilamino" ili "aminokarbonil" odnosi se na grupu -C(0)NRR gde je svaki R nezavisno vodonik, alkil, supstituisani alkil, aril, heteroaril, heterociklus ili gde su obe R grupe spojene tako da obrazuju heterocikličnu grupu (na pr., morfolino) gde su alkil, supstituisani alkil, aril, heteroaril i heterociklus kao što su definisani ovde.
Izraz "aminoacil" odnosi se na grupu -NRC(0)R gde je svaki R nezavisno vodonik, alkil, supstituisani alkil, aril, heteroaril ili heterociklus, gde su alkil, supstituisani alkil, aril, heteroaril i heterociklus kao što su definisani ovde.
Izraz "aminoaciloksi" ili "alkoksikarbonilamino" odnosi se na grupu -NRC(O)0R gde je svaki R nezavisno vodonik, alkil, supstituisani alkil, aril, heteroaril ili heterociklus, gde su alkil, supstituisani alkil, aril, heteroaril i heterociklus kao što su definisani ovde.
Izraz "aciloksi" odnosi se na grupe alkil-C(0)0-, supstituisani alkil-C(0)0-, cikloalkil-C(0)0-, supstituisani cikloalkil-C(0)0-, aril-C(0)0-, heteroanl-C(0)0-, i heterociklus-C(0)0-, gde su alkil, supstituisani alkil, cikloalkil, supstituisani cikloialkil, aril, heteroaril i heterociklus kao što su definisani ovde.
Izraz "aril" odnosi se na nezasićenu aromatičnu karbocikličnu grupu od 6 do 20 ugljenikovih atoma koja ima jedan prsten (na pr., fenil) i višestruke kondenzovane (fuzionisane) prstenove, gde je najmanje jedan prsten aromatičan (na pr., naftil, dihidrofenantrenil, fluorenil, ili antril). Prvenstveni arili uključuju fenil, naftil i slično.
Ukoliko nije drugojačijc ograničeno definicijom za aril supstituent, takve aril grupe mogu da budu opciono supstituisane sa od 1 do 5 supstituenata, prvenstveno 1 do 3 supstituenta odabrana iz grupe koja se sastoji od aciloksi, hidroksi, tiol, acil, alkil, alkoksi, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, supstituisani alkil, supstituisani alkoksi, supstituisani alkenil, supstituisani alkinil, supstituisani cikloalkil, supstituisani cikloalkenil, amino, supstituisani amino, aminoacil, acilamino, alkaril, aril, ariloksi, azido, karboksi, karboksialkil, cijano, halo, nitro, heteroaril, heteroariloksi, heterociklusa, heterociklooksi, aminoaciloksi, oksiacilamino, sulfonamid, tioalkoksi, supstituisani tioalkoksi, tioariloksi, tioheteroariloksi, - SO-alkil, -SO-supstituisani alkil, -SO-aril, -SO-heteroaril, -S02-alkil, -S02-supstituisani alkil, -S02-aril, -S02-heteroaril i trihalometil. Prvenstveni aril supstituenti uključuju alkil, alkoksi, halo, cijano, nitro, trihalometil i tioalkoksi.
Izraz "ariloksi" odnosi se na grupu aril-O- gde aril grupa kao što je definisano gore uključuje opciono supstituisane aril grupe koje su takođe đefinisane gore.
Izraz "arilen " odnosi se na diradikal izveden iz aril (uključujući supstituisani aril) kao stoje definisano gore i dato je primerom pomoću 1,2-fenilen, 1,3-fenilen, 1,4-fenilen, 1,2-naftilen i slično.
Izraz "amino" odnosi se na grupu -NH2.
Izraz "supstituisani amino" odnosi se na grupu -NRR gde je svaki R odabran nezavisno iz grupe koja se sastoji od vodonika, alkila, supstituisanog alkila, cikloalkila, supstituisanog cikloalkila, alkenila, supstituisanog alkenila, cikloalkenila, supstituisanog cikloalkenila, alkinila, supstituisanog alkinila, arila, heteroarila i heterociklusa pod uslovom da oba R nisu vodonik.
"Amino kiselina" odnosi se na bilo koju amino kiselinu koja se javlja u prirodi (na pr., Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Glu, Gln, Gly, His, Hyl, Hyp, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, i Val) u D, L ili DL obliku. Bočni lanci amino kiselina koje se javljaju u prirodi su dobro poznati u tehnici i uključuju, na primer, vodonik (na pr., kao u glicinu), alkil (na pr., kao u alaninu, valinu, leucinu, izoleucinu, prolinu), supstituisani alkil (na pr., kao u treoninu, serinu, metioninu, cisteinu, asparaginskoj kiselini, asparaginu, glutaminskoj kiselini, glutaminu, argininu, i lizinu), alkaril (na pr., kao u fenilalaninu i triptofanu), supstituisani arilalkil (na pr., kao u tirozinu), i heteroarilalkil (na pr., kao u histidinu).
Izraz "karboksi" odnosi se na -COOH.
Izraz "C-terminus" kao što se odnosi na glikopeptid dobro se podrazumeva u tehnici. Na primer, za glikopeptid formule I, C-terminus je položaj supstituisan pomoću grupe R<3>.
Izraz "dikarboksi-supstituisani alkil" odnosi sc na alkil grupu supstituisanu sa dve karboksi grupe. Ovaj izraz uključuje kao primer, -CH2(COOH)CH2COOH i
-CH2(COOH)CH2CH2COOH.
Izraz "karboksialkil" ili "alkoksikarbonil" odnosi se na grupe "-C(0)0-alkil", "-C(0)0-supstituisani alkil", "-C(0)0-cikloalkil", "-C(0)0-supstituisani cikloalkil", "-C(0)0-alkenil", "-C(0)0-supstituisani alkenil", "-C(0)0-alkmil", i "-C(0)0-supstituisam alkinil" gde su alkil, supstituisani alkil, cikloalkil, supstituisani cikloalkil, alkenil, supstituisani alkenil, alkinil, i supstituisani alkinil kao što su definisani ovde.
Izraz "cikloalkil" odnosi se na ciklične alkil grupe od 3 do 20 ugljenikovih atoma koje imaju jedan jednociklični prsten ili višestuke kondenzovane prstenove. Takve cikloalkil grupe uključuju, kao primer, jedno prstenaste strukture kao što su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ciklooktil i slično i višestruke prstenaste strukture kao što su adamantanil, i slično.
Izraz "supstituisani cikloalkil" odnosi se na cikloalkil grupe koje imaju od 1 do 5 supstituenata, i prvenstveno 1 do 3 supstituienta odabranih iz grupe koja se sastoji od alkoksi, supstituisanog alkoksi, cikloalkil, supstituisanog cikloalkil, cikloalkenil, supstituisanog cikloalkenil, acil, acilamino, aciloksi, amino, supstituisanog amino, aminoacil, aminoaciloksi, oksiaminoacil, azido, cijano, halogen, hidroksil, keto, tioketo, karboksi, karboksialkil, tioariloksi, tioheteroariloksi, tioheterociklooksi, tiol, tioalkoksi, supstituisanog tioalkoksi, aril, ariloksi, heteroaril, heteroariloksi, heterociklusa, heterociklooksi, hidroksiamino, alkoksiamino, nitro, -SO-alkil, -SO-supstituisani alkil, -SO-aril, -SO-heteroaril, -S02-alkil,
-S02-supstituisani alkil, -S02-aril i -S02-heteroaril.
Izraz "cikloalkenil" odnosi se na ciklične alkenil grupe od 4 do 20 ugljenikovih atoma koje imaju jedan ciklični prsten i najmanje jednu tačku unutrašnje nezasićenosti. Primeri pogodnih cikloalkenil grupa uključuju, na primer, ciklobut-2-enil, ciklopent-3-enil, ciklookt-3-enil i slično.
Izraz "supstituisani cikloalkenil" odnosi se na cikloalkenil grupe koje imaju od 1 do 5 supstituenata, i prvenstveno jedan do 3 supstituenta odabranih iz grupe koja se sastoji od alkoksi, supstituisanog alkoksi, cikloalkil, supstituisanog cikloalkil, cikloalkenil, supstituisanog cikloalkenil, acil, acilamino, aciloksi, amino, supstituisanog amino, aminoacil, aminoaciloksi, oksiaminoacil, azido, cijano, halogen, hidroksil, keto, tioketo, karboksi, karboksialkil, tioariloksi, tioheteroariloksi, tioheterociklooksi, tiol, tioalkoksi, supstituisanog tioalkoksi, aril, ariloksi, heteroaril, heteroariloksi, heterociklusa, heterociklooksi, hidroksiamino, alkoksiamino, nitro, -SO-alkil, -SO-supstituisani alkil, -SO-aril,
-SO-heteroaril, -S02-alkil, -S02-supstituisani alkil, -S02-aril i -S02-heteroaril.
Izraz "halo" ili "halogen" odnosi se na fluor, hlor, brom i jod.
"Haloalkil" odnosi se na alkil kao što je definisano ovde supstituisan sa 1-4 halo grupe kao što je definisano ovde, koje mogu da budu iste ili različite. Reprezentativne haloalkil
grupe uključuju, kao primer, trifluorometil, 3-fluorododecil, 12,12,12-trilfuorododecil, 2-bromooktil, 3-bromo-6-hloroheptil, i slično.
Izraz "heteroaril" odnosi se na aromatičnu grupu od 1 do 15 ugljenikovih atoma i 1 do 4 heteroatoma odabranih od kiseonika, azota i sumpora unutar najmanje jednog prstena (ako ima više od jednog prstena).
Ukoliko nije drugojačije ograničeno definicijom za heteroaril supstituent, takve heteroaril grupe mogu opciono da budu supstituisane sa 1 do 5 supstituenata, prvenstveno 1 do 3 supstituenta, odabranih iz grupe koja se sastoji od aciloksi, hidroksi, tiol, acil, alkil, alkoksi, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, supstituisani alkil, supstituisani alkoksi, supstituisani alkenil, supstituisani alkinil, supstituisani cikloalkil, supstituisani cikloalkenil, amino, supstituisani amino, aminoacil, acilamino, alkaril, aril, ariloksi, azido, karboksi, karboksialkil, cijano, halo, nitro, heteroaril, heteroariloksi, heterociklusa, heterociklooksi, aminoaciloksi, oksiacilamino, tioalkoksi, supstituisani tioalkoksi, tioariloksi, tioheteroariloksi, -SO-alkil, -SO-supstituisani alkil, -SO-aril, -SO-heteroariil, -S02-alkil, -S02-supstituisani alkil, -S02-aril, -S02-heteroaril i trihaloimetil. Prvenstveni aril supstituenti uključuju alkil, alkoksi, halo, cijano, nitro, trihalometil i tioalkoksi. Takve heteroaril grupe mogu da imaju jedan prsten (na pr., piridil ili furil) ili višestruke kondenzovane prstenove (na pr., indolizinil ili benzotienil). Prvenstveni heteroarili uključuju piridil, pirolil i furil.
"Heteroarilalkil" odnosi se na (heteroaril)alkil- gde su heteroaril i alkil kao što su definisani ovde. Reprezentativni primeri uključuju 2-piridilmetil i slično.
Izraz "heteroariloksi" odnosi se na grupu heteroaril-O-.
Izraz "heteroarilen" odnosi se na diradikal grupu izvedenu iz heteroaril (uključujući supstituisani heteroaril) kao što je definisano gore i dalje primerom pomoću grupa 2,6-piridilen, 2,4-piridilen, 1,2-hinolinilen, 1,8-hinolinilen, 1,4-benzofuranilen, 2,5-piridinilen, 2,5-indolenil i slično.
Izraz "heterociklus" ili "heterociklično" odnosi se na monoradikal zasićene ili nezasićene grupe koji ima jedan prsten ili višestruke kondenzovane prstenove od 1 do 40 ugljenikovih atoma i od 1 do 10 heteroatoma, prvenstveno 1 do 4 heteroatoma, odabranih od azota, sumpora, fosfora i/ili kiseonika unutar prstena.
Ukoliko nije drugojačije ograničeno definicijom za heterociklični supstituent, takve heterociklične grupe mogu da budu opciono supstituisane sa 1 do 5, prvenstveno 1 do 3 supstituenta, odabranih iz grupe koja se sastoji od alkoksi, supstituisanog alkoksi, cikloalkil, supstituisanog cikloalkil, cikloalkenil, supstituisanog cikloalkenil, acil, acilamino, aciloksi, amino, supstituisanog amino, aminoacil, aminoaciloksi, oksiaminoacil, azido, cijano, halogen, hidroksil, keto, tioketo, karboksi, karboksialkil, tioariloksi, tioheteroariloksi, tioheterociklooksi, tiol, tioalkoksi, supstituisanog tioalkoksi, aril, ariloksi, heteroaril, heteroariloksi, heterociklusa, heterociklooksi, hidroksiamino, alkoksiamino, nitro, -SO-alkil, -SO-supstituisani alkil, -SO-aril, -SO-heteroaril, -S02-alkil, -S02-supstituisani alkil, -S02-aril, okso(=0), i -S02-heteroaril. Takve heterociklične grupe mogu da imaju jedan prsten ili višestruke kondenzovane prstenove. Prvenstveni heterociklusi uključuju morfolino, piperidinil, i slično.
Primeri heterociklusa i heteroarila sa azotom uključuju, ali nisu ograničeni na, pirol, imidazol, pirazol, piridin, pirazin, pirimidin, piridazin, indolizin, izoindol, indol, indazol, purin, hinolizin, izohinolin, hinolin, ftalazin, naftilpiridin, hinoksalin, hinazolin, cinolin, pteridin, karbazol, karbolin, fenantridin, akridin, fenantrolin, izotiazol, fenazin, izoksazol, fenoksazin, fenotiazin, imidazolidin, imidazolin, piperidin, piperazin, indolin, morfolino, piperidinil, tetrahidrofuranil, i slično kao i heterocikluse koji sadrže N-alkoksi-azot.
Jedna druga klasa heterociklusa je poznata kao "krunasta jedinjenja" ("crown compounds") što se odnosi na specifičnu klasu heterocikličnih jedinjenja koja imaju jednu ili više ponavljajućih jedinica formule [-(CH2-)aA-] gde je a jednako ili veće od 2, i A pri svakom odvojenom pojavljivanju može da bude O, N, S ili P. Primeri krunastih jedinjenja uključuju, samo kao primer, [-(CH2)3-NH-]3, [-((CH2)2-0)4-((CH2)2-NH)23i slično. Tipično takva krunasta jedinjenja mogu da imaju od 4 do 10 heteroatoma i 8 do 40 ugljenikovih atoma.
Izraz "heterociklooksi" odnosi se na grupu heterocikličnu-O-.
Izraz "tioheterocikooksi" odnosi se na grupu heterocikličnu -S-.
Izraz "N-terminus" kao što se odnosi na gliokopeptid se dobro podrazumeva u tehnici. Na primer, za glikopeptid formule II, N-terminus je položaj supstituisan pomoću grupe R19iR20.
Izraz "oksiacilamino" ili "aminokarboniloksi" odnosi se na grupu -OC(0)NRR gde je svaki R nezavisno vodonik, alkil, supstituisani alkil, aril, heteroaril, ili heterociklus gde su alkil, supstituisani alkil, aril, heteroaril i heterociklus kao što su definisani ovde.
Izraz "fosfono" odnosi se na -P03H2.
Izraz "fosofonometilamino" odnosi se na NH-CH2-NH-CH2-P(0)(0H)2.
Izraz "fosfonometilaminometil" odnosi se na -CH2-Mi-CH2-P(0)(OH)2.
Izraz "pro-lek" se dobro podrazumeva u tehnici i uključuje jedinjenja koja se konvertuju u farmaceutski aktivna jedinjenja prema pronalasku u sistemu sisara. Na primer videtiRemington ' s Pharmaceutical Sciences,1980,Vol. 16 ,Mack Publishing Companv, Easton, Pennsvlvania, 61 i 424.
Izraz "R-terminus" kao što se odnosi na glikopeptid podrazumeva se dobro u tehnici. Na primer, za glikopeptid formule I, R-terminus je položaj supstituisan pomoću grupe R<5.>
Izraz "saharidna grupa" odnosi se na oksidovan, redukovan ili supstituisan saharidni monoradikal kovalentno vezan za glikopeptid ili drugo jedinjenje preko bilo kog atoma saharidnog dela, prvenstveno preko aglikon ugljenikovog atoma. Izraz uključuje saharidne grupe koje sadrže amino. Reprezentativni saharidi uključuju kao ilustraciju, heksoze, kao što su D-glukoza, D-manoza, D-ksiloza, D-galaktoza, vankosamin, 3-desmetil-vankosamin, 3-epi-vankosamin, 4-epi-vankosamin, akosamin, aktinosamin, daunosamin, 3-epi-daunosamin, ristosamin, D-glukamin, N-metil-D-glukamin, D-glukuronsku kiselinu, N-acetil-D-glukosamin, N-acetil-D-galaktosamin, sijalinsku kiselinu (sialvic acid), iduronsku kiselinu (iduronic acid), L-fruktozu i slično; pentoze kao što su D-riboza i D-arabinoza; ketoze kao što su D-ribuloza ili D-fruktoza; disaharide kao što su 2-0-(a-L-vankosaminil)-P-D-glukopiranoza, 2-0-(3-desmetiI-a-L-vankosaminil)-P-D-glukopiranoza, saharoza, laktoza, ili maltoza; derivati kao što su acetali, amini, acetilovani, sulfonovani i fosforilovani šećeri; oligosaharidi koji imaju od 2 do 10 saharidnih jedinica. Za svrhu ove definicije ovi saharidi se navode upotrebljavajući konvencionalnu nomenklaturu od tri slova i saharidi mogu da budu ili u svom otvorenom ili prvenstveno svom piranoznom obliku.
Izraz "saharidna grupa koja sadrži amino" odnosi se na saharidnu grupu koja ima amino supstituent. Reprezentativni saharidi koji sadrže amino uključuju L-vankosamin, 3-desmetil-vankosamin, 3-epi-vankosamin, 4-epi-vankosamin, akosamin, aktinosamin, daunosamin, 3-epi-daunosamin, ristosamin, VV-rnetil-D-glukamin i slično.
Izraz "spiro-vezana cikloalkil grupa" odnosi se na cikloalkil grupu vezanu za drugi prsten preko jednog ugljenikovog atoma zajedničkog za oba prstena.
Izraz "stereoizomer" kao što se odnosi na dato jedinjenje se dobro podrazumeva u tehnici i odnosi se na drugo jedinjenje koje ima istu molekulsku formulu, u kome se atomi koji sačinjavaju drugo jedinjenja razlikuju po načinu na koji su orijentisani u prostoru ali u kome su atomi u drugom jedinjenju isti kao atomi u datom jedinjenju u odnosu na one atome koji su međusobno spojeni (napr., enantiomer, dijastereoizomer, ili geometrijski izomer). Vidi na primerMorrison and Boyde Organic Chemistry, 1983, 4th ed.,Allyn and Bacon, Inc., Boston, Mass., strana 123.
Izraz "sulfonamid" odnosi se na grupu formule -SO2NRR, gde je svaki R nezavisno vodonik, alkil, supstituisani alkil, aril, heteroaril, ili heterociklus gde su alkil, supstituisani alkil, aril, heteroaril, i heterociklus kao što su definisani ovde.
Izraz "tiol" odnosi se na grupu -SH.
Izraz "tioalkoksi" odnosi se na grupu -S-alkil.
Izraz "supstituisani tioalkoksi" odnosi se na grupu -S-supstituisani alkil.
Izraz "tioariloksi" odnosi se na grupu aril-S- gde je aril grupa kao što je definisano gore uključujući opciono supstituisane aril grupe kao što su takođe definisane gore.
Izraz "tioheteroariloksi" odnosi se na grupu heteroaril-S- gde je heteroaril grupa kao što je definisano gore uključujući opciono supstituisane aril grupe kao što su takođe definisane gore.
Izraz "tioetarski derivati" kada se upotrebljava u odnosu na glikopep ti dna jedinjenja prema ovom pronalasku uključuje tioetre (-S-), sulfokside (-SO-) i sulfone (-SO».
Kao kod bilo koje od gore navedenih grupa koje sadrže jedan ili više supstituenata, podrazumeva se, naravno, da takve grupe ne sadrže bilo koju supstituciju i supstitucione mustre koje su stemo nepraktične i/ili sintetski nedostupne. Pored toga, jedinjenja prema ovom pronalasku uključuju sve stereohemijske izomere koji se javljaju iz supstucije ovih jedinjenja.
"Ciklodekstrin" uključuje ciklične molekule koji sadrže šest ili više a-D-glukopiranoznih jedinica vezanih na 1,4 položajima pomoću a veza kao u amilozi.
(3-Ciklodekstrin ili cikloheptaamiloza sadrži sedam ct-D-glukopiranoznih jedinica. Izraz "ciklodekstrin" kao što je upotrebljeno ovde takođe uključuje ciklodekstrin derivate kao što su hidroksipropil i sulfobutil ctri ciklodckstrina. Takvi derivati su opisani, na pr., u U.S. Patent Nos. 4,727,064 i 5,376,645. Jedan prvenstveni ciklodekstrin je hidroksipropil (3-ciklodekstrin koji ima stepen supstitucije od oko 4.1-5.1 mereno pomoću FTIR. Takav ciklodekstrin je dostupan od Cerestar (Hammond, Indiana, USA) pod nazivom Cavitron™ 82003.
"Glikopeptid" odnosi se na oligopeptidne (na pr., heptapeptidne) antibiotike (dalbaheptide), koji se karakterišu višestrukim prstenastim peptidnim jezgrom opciono supstituisanim sa saharidnim grupama kao što je vankomicin. Primeri glikopeptida uključeni
u ovu definiciju mogu da se nađu u "Glvcopeptides Classification, Occurence, and Discoverv" Ravmond C. Rao and Louise W. Crandall, ("Drugs and Pharmaceutical Sciences" Vol 63, edited by Ramakrishnan Nagarajan, Published by Marcel Dekker, Inc.). Dodatni primeri glikopeptida su opisani u U.S. Patent Nos. 4,639,433; 4,643,987; 4,497,802; 4,698,327; 5,591,714; 5,840,684; i 5,843,889; u EP 0 802 199; EP 0 801 075; EP 0 667 353; WO 97/28812; WO 97/38702; WO 98/52589; WO 98/52592; inj. Amer. Chem. Soc.,1996,118, 13107-13108;./ Amer. Chem. Soc, 1997, 119, 12041-12047;i J.Amer. Chem. Soc,1994,116, 4573-4590.Reprezentativni glikopeptiđi uljučuju one identifikovane kao A477, A35512, A40926, A41030, A42867, A47934, A80407, A82846, A83850, A84575, AB-65, Actaplanin, Actinoidin, Ardacin, Avoparcin, Azureomycin, Balhimycin, Chlorooirentiein, Chlorpolysporin, Decaplanin, A<r->demetylvancomycin, Eremomycin, Galacardin, Helvecardin, Izupeptin, Kibdelin, LL-AM374, Mannopeptin, MM45289, MM47756, MM47761, MM49721, MM47766, MM55260, MM55266, MM55270, MM56597, MM56598, OA-7653, Orenticin, Parvodicin, Ristocetin, Ristomycin, Synmonicin, Teicoplanin, UK-68597, UK-69542, UK-72051, Vancomycin, i slično. Izraz "glikopeptid" kao što je upotrebljeno ovde je takođe namenjen da uključi opštu klasu peptida opisanih gore na kojima nedostaje deo šećera, tj. aglikon serije glikopeptida. Na primer, uklanjanje disaharidnog dela vezanog za fenol na vankomicinu pomoću blage hidrolize daje vankomicin aglikon. Takođe unutar okvira ovog pronalaska su glikopeptiđi koji su dalje vezani sa dodatnim saharidnim ostacima, naročito aminoglikozidi na način sličan vankosaminu.
"Opciono" ili "opcionalno" znači da se naredni opisani događaj ili okolnost koji slede mogu ili ne moraju dogoditi, i da opis uključuje slučajeve gde navedeni događaj ili okolnost nastaje ili ne nastaje. Na primer, "opciono supstituisani" označava da grupa može ili ne mora da bude supstituisana sa opisanim supstituentom.
Kao što je upotrebljeno ovde, izrazi "inertni organski rastvarač" ili "inertni rastvarač" ili "inertni razblaživač" označavaju rastvarač ili razblaživač koji je suštinski inertan pod uslovima reakcije u kojoj se upotrebljava kao rastvarač ili razblaživač. Reprezentativni primeri materijala koji se mogu upotrebiti kao inertni rastvarači ili razblaživači uključuju, kao ilustracija, benzol, toluol, acetonitril, tetrahidrofuran ("THF"), dimetilformamid ("DMF"), hloroform ("CHCF"), metilen hlorid (ili dihlormetan ili "CH2C12"), dietiletar, etilacetat, aceton, metiletil keton, metanol, etanol, propanol, izopropanol, terc-butanol, dioksan, piridin, i slično. Ukoliko nije specificirano suprotno, upotrebljeni rastvarači u reakcijama prema ovom pronalasku su inertni rastvarači.
Izraz "azotom vezan" ili "N-vezan" označava grupu ili supstituent koji je spojen sa ostatkom jedinjenja (na pr., jedinjenje formule I) preko veze za azot grupe ili supstituenta.
Izraz "kiseonikom vezan" označava grupu ili supstituent koji je spojen sa ostatkom jedinjenja (na pr., jedinjenje formule I) preko veze za kiseonik grupe ili supstituenta. Izraz "sumporom vezan" označava grupu ili supstituent koji je spojen sa ostatkom jedinjenja (na pr., jedinjenje formule I) preko veze za sumpor grupe ili supstituenta.
"Farmaceutski prihvatljiva so" označava one soli koji zadržavaju biološku efikasnost i osobine roditeljskih jedinjenja i koje nisu biološki ili drugojačije štetni pri primeni doza. Jedinjenja prema ovom pronalasku su sposobna da i jedne i druge obrazuju sa kiselinama i bazama usled prisustva amino odnosno karboksi grupa.
Farmaceutski prihvatljive adicione soli sa bazama mogu da se dobiju iz neorganskih i organskih baza. Soli izvedene iz neorganskih baza uključuju, ali nisu ograničene na, natrijum, kalijum, litijum, amonijum, kalcijum, i magnezijum soli. Soli izvedene iz organskih baza uključuju, ali nisu ograničene na, soli primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina, supstituisanih amina, uključujući supstituisane amine koji se javljaju u prirodi, i ciklične amine, uključujući izopropilamin, trimetil amin, dietilamin, trietilamin, tripropilamin, etanolamin, 2-dimetilaminoetanol, trometamin, lizin, arginin, histidin, kafein, prokain, hidrabamin, holin, betain, etilendiamin, glukozamin, N-alkilglukamine, teobromin, purine, piperazin, piperidin, i N-etilpiperidin. Podrazumeva se da i drugi derivati karboksilnih kiselina mogu da budu korisni u praksi ovog pronalaska, na primer, amidi karboksilne kiseline, uključujući karboksamide, niže alkilkarboksamide, di(niže alkil) karboksamide, i slično.
Farmaceutski prihvatljive kiselinske adicione soli mogu da se dobiju iz neorganskih i organskih kiselina. Soli izvedene iz neorganskih kiselina uključuju hlorovodoničnu kiselinu, bromovodoničnu kiselinu, sumpornu kiselinu, azotnu kiselinu, fosfornu kiselinu i slično. Soli izvedene iz organskih kiselina uključuju sirćetnu kiselinu, propionsku kiselinu, glikolnu kiselinu, pirogrožđanu kiselinu, oksalnu kiselinu, jabučnu kiselinu, malonsku kiselinu, ćilibarnu kiselinu, maleinsku kiselinu, fumarnu kiselinu, vinsku kiselinu, limunsku kiselinu, benzojevu kiselinu, cimetnu kiselinu, bademovu kiselinu, metansulfonsku kiselinu, etansulfonsku kiselinu, paratoluolsulfonsku kiselinu, salicilnu kiselinu i slično.
Jedinjenja prema ovom pronalasku tipično sadrže jedan ili više hiralnih centara. Prema tome, ovaj pronalazak je namenjen da uključi racemske smeše, dijastereoizomere, enantiomere, i smeše obogaćene sa jednim ili više stereoizomera. Svrha pronalaska kao sto je opisano i zahtevano obuhvata racemske oblike jedinjenja kao i individualne enantiomere i njihove ne-racemske smeše.
Izraz "tretiranje" kao stoje upotrebljeno ovde uključuje bilo koje tretiranje stanja ili bolesti kod životinje, naročito sisara, još posebnije čoveka, i uključuje: (i) prevenciju pojave bolesti ili stanja kod subjekta koji može da bude predisponiran za bolest ali kod koga još nije dijagnostikovana; (ii) inhibiciju bolesti ili stanja, tj. zaustavjanje njenog razvoja; olakšavanje bolesti ili stanja, tj. izazivanja regresije stanja; ili olakšavanje stanja izazvanih bolešću, tj. simptoma bolesti.
Izraz "stanje bolesti koje je olašano tretiranjem sa antibakterijskim sredstvima širokog spektra" ili "bakterijska bolest" kao što je upotrebljeno ovde namenjeno je da pokrije sva stanja bolesti koja su opšte priznata u tehnici da se uspešno tretiraju sa antibakterijskim sredstvima širokog spektra, i onih stanja bolesti za koje je nađeno da se uspešno tretiraju sa antibakterijskim sredstvima prema ovom pronalasku. Takva stanja bolesti uključuju, ali nisu ograničena na, tretiranje sisara koji su ugrožrni patogenim bakterijama, naročito stafilokokama (osetljivim i rezistentnim na meticilin), streptokokama (osetljivim i rezistetnim na penicilin), enterokokama (osetljivim i rezistentnim na vankomicin), i Clostridium difficile.
Izraz "terapeutski efikasna količina" odnosi se na onu količinu koja je dovoljna da izvede tretman kao što je definisano ovde, kada se primenjuje na sisara kome je takav tretman potreban. Terapeutski efikasna količina će varirati u zavisnosti od subjekta i stanja bolesti koje se tretira, ozbiljnosti patnje i načina primene, i može rutinski da bude određena od strane stručnjaka.
Izraz "zaštitna grupa" ili "blokirajuća grupa" odnosi se na bilo koju grupu koja kada je vezana za jednu ili za više hidroksil, tiol, amino, karboksi ili drugih grupa jedinjenja, sprečava da se neželjene reakcije pojave na ovim grupama i zaštitna grupa može da se ukloni konvencionalnim hermjskim ili enzimatskih stupnjevima i ponovo uspostavi hidroksil, tio, amino, karboksi ili druga grupa. Nije posebno kritična upotrebljena grupa za blokiranje koja se može ukloniti i prvenstvene blokirajuće grupe za hidroksil koje se mogu ukloniti uključuju konvencionalne supstituente kao što su alil, benzil, acetil, hloracetil, tiobenzil, benzilidin, fenacil, t-butil, difenilsilil, i bilo koja druga grupa koje se hemijski može uvesti na hidroksilnu funkcionalnost i kasnije selektivno ukloniti bilo pomoću hemijskih ili enzimatskih postupaka u blagim uslovima kompatibilnim sa prirodom proizvoda. Zaštitne grupe su detaljnije opisane u T.W. Greene i P.G.M. VVuts "Protective Groups in Organic Svnthesis" 3<rd>Ed., 1999, John Wiley and Sons, N.Y.
Prvenstvene amino blokirajuće grupe koje se mogu ukloniti uključuju konvencionalne supstituente kao što su t-butiloksikarbonil (t-BOC), benziloksikarbonil (CBZ), fluorenilmetoksikarbonil (FMOC), aliloksikarbonil (ALOC) i slično, koje se mogu ukloniti pomoću konvencionalnih uslova kompatibilnih sa prirodom proizvoda.
Prvenstvene karboksi zaštitne grupe uključuju estre kao što su metil, etil, propil,/-butil itd. koje se mogu ukloniti u blagim uslovima kompatibilnim sa prirodnom proizvoda.
"Vankomicin" se odnosi na glikopeptidni antibiotik koji ima formulu:
Kada se opisuju vankomicin derivati, izraz "N<van->" ukazuje<d>aje supstituent kovalentno spojen za amino grupu vakosamin dela vakomicina. Slično, izraz "N<I>eu-"ukazuj<e>daje supstituent kovalentno spojen za amino grupu leucin dela vankomicina.
Opšti Sintetski Postupci
Glikopeptidna jedinjenja prema ovom pronalasku mogu da se dobiju iz lako dostupnih polaznih materijala upotrebljavajući sledeće opšte postupke i procedure. Treba zapaziti da tamo gde su specifični ili prvenstveni procesni uslovi (tj., reakcione temperature, vremena, molski odnosi reaktanata, rastvarači, pritisci itd.) dati drugi procesni uslovi mogu takođe da budu upotrebljeni ukoliko nije drugojačije izloženo. Optimalni reakcioni uslovi mogu da variraju u zavisnosti od upotrebljenih određenih reaktanata ili rastvarača, ali ovakvi uslovi mogu da se odrede od strane stručnjaka rutinskim procedurama optimizacije.
Pored toga, kao što će postati jasno stručnjacima, konvencionalne zaštitne grupe mogu da budu potrebne da bi se sprečilo da izvesne funkcionalne grupe podlegnu neželjenim reakcijama. Izbor pogodne zaštitne grupe za određenu funkcionalnu grupu kao i pogodni uslovi za zaštitu i oslobađanje od zaštite/deprotekciju su dobro poznati u tehnici. Na primer, mnogobrojne zaštitne grupe i njihovo uvođenje i uklanjanje, su opisani u T.W. Greene i G.M. Wuts "Protective Groups in Organic Svnthesis" 3<rd>Ed., 1999, Wiley, N.Y., i tamo navedenim referencama.
U sledećim reakcionim šemama, glikopeptidna jedinjenja su prikazana u uprošćenom obliku kao kutija "G" koja pokazuje karboksi terminus obeležen [C], vankosamin amino terminus obeležen [V], "ne-saharidni" amino terminus (leucin amino deo) obeležen [N], i opciono, rezorcinol deo obeležen [R] kao što sledi:
Glikopeptidno jedinjenje prema ovom pronalasku, koje je supstituisano na C-terrninusu sa supstituentom koji obuhvata jednu ili više (na pr., 1,2,3,4 ili 5) fosfono (-PO3H2) grupa, može da se dobije spajanjem odgovarajućeg glikopeptidnog jedinjenja gde je C-terminus karboksi grupa sa pogodnim jedinjenjem koje sadrži fosfono. Na primer, glikopeptidno jedinjenje gde je C-terminus karboksi grupa može da se spaja sa aminom, alkoholom ili tiol jedinjenjem koje sadrži fosfono pri čemu se obrazuje respektivno amid, estar, ili tioestar. Na primer glikopeptidno jedinjenje formule I gde je R<3>azotom vezan deo koji obuhvata jednu ili više fosfono grupa može da se dobije spajanjem odgovarajućeg glikopeptidnog jedinjenja formule I gde je R<3>hidroksi sa zahtevanim aminom koji sadrži fosfono tako da obrazuje formulu I gde je R<3>azotom vezan deo koji obuhvata jednu ili više fosfono grupa.
Glikopeptidno jedinjenje prema ovom pronalasku koje je supstituisano na C-terminusu sa supstituentom koji obuhvata jednu ili više (na pr., 1,2,3,4 ili 5) fosfono (-PO3H2) grupa, i gde je vankosamin amino terminus (V) supstituisan, može da se dobije prvo reduktivnim alkilovanjem odgovarajućeg glikopeptidnog jedinjenja gde je vankosamin amino terminus (V) sloboodan amin (NH2) i zatim spajanjem odgovarajućeg glikopeptidnog jedinjenja sa zahtevanim jedinjenjem koji sadrži fosfono (na pr., amin, alkohol ili tiol koji sadrže fosfono).
Za ilustraciju, glikopeptidno jedinjenje kao stoje vankomicin može prvo reduktivno da se alkiluje kao što je prikazano u sledećoj rekciji:
Gde A predstavlja R<a>minus jedan ugljenikov atom a R<a>, R<b>, Y, Z i x su kao što su definisani ovde. Ova reakcija se tipično izvodi prvo kontaktiranjem jednog ekvivalenta glikopeptida, tj., vankomicin, sa viškom, prvenstveno od 1.1 do 1.3 ekvivalenata, željenog aldehida u prisustvu viška, prvenstveno oko 2.0 ekvivalenta tercijarnog amina kao što je diizopropiletilamin (DIPEA) i slično. Ova reakcije se tipično izvodi u inertnom razblaživaču, kao stoje DMF ili acetonitril/voda, na sobnoj temperaturi u toku oko 0.25 do 2 sata sve dok obrazovanje odgovarajućeg imina i/ili hemiaminala ne bude suštinski kompletno. Dobijeni imin i/ili hemiaminal tipično se ne izoluje, ali reagujein situsa redukcionim sredstvom, kao što je natrijum cijanoborhidrid, piridin boran, ili slično da bi se dobio odgovarajući amin. Ova reakcija se prvenstveno izvodi kontaktiranjem imina i/ili hemiaminala sa viškom, prvenstveno oko 3 ekvivalenta trifluorsirćetne kiseline praćeno sa oko 1 do 1.2 ekvivalenta redukcionog sredstva na sobnoj temperaturi u metanolu ili acetonitirlu/vodi. Dobijeni alkilovani proizvod se lako prečišćava pomoću konvencionalnih postupaka, kao što je taloženje i/ili reverzno-fazna HPLC. Iznenađujuće obrazovanjem imina i/ili hemiaminala u prisustvu trialkilamina, i zatim zakišeljavanjem sa trifluorsirćetnom kiselinom pre kontaktiranja sa redukcionim sredstvom, selektivnost za reakciju reduktivnog alkilovanja je znatno povećana, tj., reduktivno alkilovanje na amino grupi saharida (na pr., vankosamina) je favorizovano nad reduktivnim alkilovanjem na N-terminusu (napr., leucinil grupa) za najmanje 10:1, i još prvenstvenije 20:1.
Gornji proces je značajno poboljšanje nad prethodnim postupcima za selektivno alkilovanje aminosaharidne grupe glikopeptidnog antibiotika. Prema tome, ovaj pronalazak takođe obezbeđuje postupak za alkilovanje glikopeptida koji sadrži saharidni amin koji obuhvata: mešanje aldehida ili ketona, pogodne baze, i glikopeptida, da bi se obezbedila reakciona smeša;
zakišeljavanje reakcione smeše; i
mešanje reakcione smeše sa pogodnim redukcionim sredstvom, da bi se obezbedio glikopeptid koji se alkiluje na saharidnom-aminu. Prvenstveno, glikopeptid sadrži najmanje jednu amino grupu drugojačiju nego što je saharidni-amin.
Prvenstveno, reduktivno alkilovanje na saharidnom aminu se favorizuje nad reduktivnim alkilovnjem na jednoj drugoj amino grupi glikopeptida za najmanje oko 10:1; još prvenstvenije, za najmanje oko 15:1 ili oko 20:1.
Proces reduktivnog alkilovanja prema pronalasku se tipično izvodi u prisustvu pogodnog rastvarača ili kombinacije rastvarača kao što su, na primer, halogenovani ugljovodonik (na pr., metilen hlorid), linearni ili razgranati etar (na pr., dietiletar, tetrahidrofuran), aromatični ugljovodonik (na pr., benzol ili toluol), alkohol (metanol, etanol, ili izopropanol), dimetilsulfoksid (DMSO), N,N-dimetilformamid, acetonitril, voda, l,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(lH)-pirimidon, tetrametil urea, N,N-dimetilacetamid, dietilformamid (DMF), l-metil-2-pirolidinon, tetrametilensulfoksid, glicerin, etil acetat, izopropil acetat, N,N-dimetilpropilen urea (DMPU) ili dioksan. Prvenstveno se alkilovanje izvodi u acetonitrilu/vodi, ili DMF/metanolu.
Prvenstveno redukcija (tj., tretiranje sa redukcionim sredstvom) se izvodi u prisustvu protonskog (protic) rastvarača kao što su, na primer, alkohol (na pr., metanol, etanol, propanol, izopropanol, ili butanol), voda, ili slično.
Proces reduktivnog alkilovanja prema pronalasku može da se izvodi na bilo kojoj pogodnoj temperaturi od tačke mržnjenja do temperature refluksa reakcione smeše. Prvenstveno reakcija se izvodi na temperaturi u opsegu od oko 0°C do oko 100°C. Prvenstvenije na temperaturi u opsegu od oko 0°C do oko 50°C, ili u opsegu od oko 20°C do oko 30°C.
Bilo koja pogodna baza može da se upotrebi u procesu reduktivnog alkilovanja prema pronalasku. Pogodne baze uključuju tercijarne amine (napr., diizopropiletilamin, N-metilmorfolin ili trietilamin) i slično.
Bilo koja pogodna kiselina može da se upotrebi za zakišeljavanje reakcione smeše. Pogodne kiseline uključuju karboksilne kiseline (na pr., sirćetnu kiselinu, trihlorsirćetnu kiselinu, limunsku kiselinu, mravlju kiselinu, ili trifluorsirćetnu kiselinu), mineralne kiseline (na pr., hlorovodoničnu kiselinu, sumpornu kiselinu, ili fosfornu kiselinu), i slično. Prvenstvena kiselina je trifluorsirćetna kiselina.
Pogodna redukciona sredstva za izvođenje procesa reduktivnog alkilovanja prema pronalasku su poznata u tehnici. Bilo koje pogodno redukciono sredstvo može da se upotrebi u postupcima prema pronalasku, pod uslovom daje kompatibilno sa funkcionalnošću prisutnom u glikopeptidu. Na primer, pogodna redukciona sredstva uključuju natrijum cijanoborhidrid, natrijum triacetoksiborhidrid, piridin/boran, natrijum borhidrid, i cink borhidrid. Redukcija može takođe da se izvodi u prisustvu tranzicionog metalnog katalizatora (na pr., paladijum ili platina) u prisustvu izvora vodonika (na pr., vodonik gas ili cikloheksadien). Videti na primer,Advanced Organic Chemistry,Fourth Edition, John Wiley & Sons, New York (1992), 899-900.
Glikopeptidni derivat koji se dobija iz reduktivnog alkilovanja se zatim spaja sa aminom koji sadrži fosfono (R<3->H) tako da se obrazuje amidna veza. Ova reakcija je ilustrovana sledećom reakcijom:
gde je R<3>azotom vezana grupa koja obuhvata jednu ili više fosfono grupa. U ovoj reakciji glikopeptidni derivat se tipično kontaktira sa aminom u prisustvu reagensa za spajanje peptida, kao što je PyBOP i HOBT, da bi se obezbedio amid. Ova reakcija se tipično izvodi u inertnom razblaživaču, kao što je DMF na temperaturi u opsegu od oko 0°C do oko 60°C u toku oko 1 do 24 sata ili dok reakcija spajanje nije suštinski kompletna. Naredna deprotekcija, upotrebljavajući konvencionalne postupke i reagense, obezbeđuje jedinjenje prema ovom pronalasku.
Ako sc želi, može stupanj spajanja amina opisan gore da se izvodi prvo da bi se obezbedio amid a zatim reduktivnim alkilovanjem i deprotekcijom da bi se obezbedilo jedinjenje prema pronalasku.
Ako se želi, mogu glikopeptidna jedinjenja prema ovom pronalasku takođe da se dobiju na stupnjevit način u kome se prekursor za -Ra-Y-Rb-(Z)X grupu prvo vezuje za glikopeptid reduktivnim alkilovanjem a zatim pomoću obrade vezanog prekursora koja sledi upotrebljavajući konvencionalni reagens i postupak za obrazovanje -R<a->Y-R<b->(Z)Xgrupe. Pored toga, ketoni mogu takođe da se upotrebe u gore opisanim reakcijama reduktivnog alkilovanja da bi se obezbedili a-supstituisani amini.
Bilo koji glikopeptid koji ima amino grupu može da se upotrebi u ovim reakcijama reduktivnog alkilovanja. Takvi glikopeptiđi su dobro poznati u tehnici i/ili su komercijalno dostupni ili mogu da se izoluju upotrebljavajući konvencionalne postupke. Pogodni glikopeptiđi opisani su, kao primer, u U.S.Pat.Nos. 3,067,099; 3,338,786; 3,803,306; 3,928,571; 3,952,095; 4,029,769; 4,051,237; 4,064,233; 4,122,168; 4,239,751; 4,303,646; 4,322,343; 4,378,348; 4,497,802; 4,504,467; 4,542,018; 4,547,488; 4,548,925; 4,548,974; 4,552,701; 4,558,008; 4,639,433; 4,643,987; 4,661,470; 4,694,069; 4,698,327; 4,782,042; 4,914,187; 4,935,238; 4,946,941; 4,994,555; 4,996,148; 5,187,082; 5,192,742; 5,312,738; 5,451,570; 5,591,714; 5,721,208; 5,750,509; 5,840,684; i 5.843,889. Prvenstveno, glikopeptid upotrebljen u gornjoj reakcije je vankomicin.
Kao što je ilustrovano u sledećoj šemi aminoalkil bočni niz koji sadrži fofsono na rezorcinol delu glikopeptida, kao što je vankomicin, može da se uvede preko Mannich-ove reakcije (u ovoj šemi, rezorcinol deo glikopeptida je ilustrovan radi jasnoće). U ovoj reakcije amin formule NHRR' (gde jedan ili oba od R i R' predstavlja grupu koja obuhvata jednu ili više fosfono grupa), i aldehid (na pr., CH20), kao što je formalin (izvor formaldehida), reaguje sa glikopeptidom pod baznim uslovima da bi se dobio glikopeptidni derivat.
Jedinjenja prema pronalasku koja obuhvataju sulfoksid ili sulfon mogu da se dobiju iz odgovarajućih tio jedinjenja upotrebljavajući konvencionalne reagense i postupke. Pogodni reagensi za oksidovanje tio jedinjenja u sulfoksid uključuju, kao primer, vodonik peroksid, perkiseline kao stoje 3-hlorperoksibenzojeva kiselina (MCPBA), natrijum perjodat, natrijum hlorit, natrijum hipohlorit, kalcijum hipohlorit, terc-butil hipohlorit i slično. Hiralni oksidujući reagensi, (optički aktivni reagensi), mogu takođe da se upotrebe da bi se obezbedili hiralni sulfoksidi. Takvi optički aktivni reagensi su dobro poznati u tehnici i uključuju, na primer, reagense opisane u Kagen et al.,Synlet(.,1990, 643-650.
Aldehidi i ketoni upotrebljeni u gornjim reakcijama reaktivnog alkilovanja su dobro poznati u tehnici i dostupni su ili komercijalno ili mogu da se dobiju konvencionanim postupcima upotrebljavajući komercijalno dostupne polazne materijale i konvencionalne reagense (na pr., videti March,Advanced Organic Chemistry,Fourth Edition, John Wiley & Sons, New York (1992), i tamo navedene reference).
Fosfono supstituisana jedinjenja (napr., fosfono supstituisani amini, alkoholi, ili tioli) su ili komercijalno dostupni ili mogu da se dobiju konvencionalnim postupcima upotrebljavajući komercijalno dostupne polazne materijale i reagense. Videti na primer,Advanced Organic Chemistry,Jerry March,4<th>ed.,1992, John Wiley & Sons, New York, page 959; i Frank R. Hartley (ed.)The Chemistry of Organophosphorous Compounds,vol. 1-4, John Wiley & Sons, New York (1996). Aminometilfosfinska kiselina je komercijalno dostupna od firme Aldrich Chemical Company, Milv/aukee, VVisconsin.
Dodatni detalji i drugi postupci za dobijanje jedinjenja prema ovom pronalasku opisani su u Primerima niže.
Farmaceutske Kompozicije
Ovaj pronalazak uključuje takođe farmaceutske kompozicije koje sadrže nova glikopeptidna jedinjenja prema ovom pronalasku. Prema tome, glikopeptidno jedinjenje, prvenstveno u obliku farmaceutski prihvatljive soli, može da se formuliše za oralnu ili parenteralnu primenu za terapeutsko ili profilaktičko tretiranje bakterijskih infekcija.
Kao ilustracija, glikopeptidno jedinjenje može da se pomeša sa konvencionalnim farmaceutskim nosačima i ekscipijentima i da se upotrebi u obliku tableta, kapsula, eliksira, suspenzija, sirupa, obloga, i slično. Takve farmaceutske kompozicije će sadržati od oko 0.1 do oko 90% maseno aktivnog jedinjenja, i opštije od oko 10 do oko 30%. Farmaceutske kompozicije mogu da sadrže uobičajene nosače i ekscipijente, kao što su kukuruzni škrob ili želatin, laktoza, saharoza, mikrokristalna celuloza, kaolin, manit, dikalcijum fosfat, natrijum hlorid, i alginska kiselina. Dezintegratori koji se uobičajeno upotrebljavaju u formulcijama prema ovom pronalasku uključuju kroskarmelozu, mikrokristalnu celulozu, kukuruzni skob, natrijum škrob glikolat i alginsku kiselinu.
Tečne kompozicije će se uglavnom nalaziti u obliku suspenzije ili rastvora jedinjenja ili farmaceutski prihvatljive soli u pogodnom tečnom nosaču(nosačima), kao što su na primer, etanol, glicerin, sorbit, ne-vodeni rastvarač, kao što je polietilen glikol, ulja ili voda, opciono sa suspenzionim sredstvom, sredstvom za rastvaranje (kao što je ciklodekstrin), konzervansi, površinski aktivna sredstva, sredstva za kvašenje, sredstva za davanje ukusa ili za bojenje. Alternativno, tečna formulacija može da se dobije iz praška za ponovno uspostavljanje/za rekonstituciju (reconstitutable powder).
Na primer prašak koji sadrži aktivno jedinjenje, suspenziono sredstvo, saharozu i zaslađivač može da se rekonstituiše sa vodom i ponovo da obrazuje suspenziju; a sirup može da se dobije iz praška koji sadrži aktivnu komponentu, saharozu i zaslađivač.
Kompozicija u obliku tablete može da se dobije upotrebljavajući bilo koji pogodan farmaceutski nosač(nosače) koji se rutinski upotrebljava za dobijanje čvrstih kompozicija. Primeri takvih nosača uključuju magnezijum stearat, škrob, laktozu, saharozu, mikrokristalnu celulozu i vezivna sredstva, na primer, polivinilpirolidon. Tableta može takođe da bude opremljena sa obojenom slojnom oblogom, ili može boja da bude uključena kao deo nosača. Pored toga, aktivno jedinjenje može da bude formulisano u obliku tablete sa regulisanim oslobađanjem doze koja obuhvata hidrofilnu ili hidrofobnu matricu.
Kompozicija u obliku kapsule može da se dobije koristeći rutinske postupke kapsuliranja, na primer, inkorporacijom aktivnog jedinjenja i ekscipijenata u tvrdu želatisku kapsulu. Alternativno, polučvrsta matrica aktivnog jedinjenja i polietilen glikol visoke molekulske mase mogu da se dobiju i pune u tvrdu želatinsku kapsulu; ili rastvor aktivnog jedinjenja u polietilen glikolu ili suspenzija u jestivnom ulju, na primer, tečnom parafinu ili frakcionisanom kokosovom ulju može da se dobije i puni u meku želatinsku kapsulu.
Veziva za tablete koja mogu da se uključuju su akacija, metilceluloza, natrijum karboksimetilceluloza, poli-vinilpirolidon (Povidon), hidroksipropil metilceluloza, saharoza, škrob i etilceluloza. Maziva koja mogu da se upotreba uključuju magnezijum stearat ili druge metalne stearate, stearinsku kiselinu, tečni silikon, talk, voskove, ulja i koloidni silicijum dioksid.
Sredstva za davanje ukusa kao što su nana, ulja od zimzelena, sredstvo sa ukusom trešnje ili slično mogu takođe da se upotrebe. Pored toga, može da bude poželjno da se doda sredstvo za bojenje kako bi dozni oblik postao privlačniji ili da se pomogne identifikaciji proizvoda.
Jedinjenja prema pronalasku i njihove farmaceeutski prihvatljive soli koji su aktivni kad se daju parenteralno mogu da se formulišu za intramuskularnu, intratekalnu (intrathecal), ili intravensku primenu.
Tipična kompozicija za intra-muskularnu ili intratekalnu primenu sastoji se od suspenzije ili rastvora aktivne komponente u ulju, na primer, kikiriki ulju ili sezamovom ulju. Tipična kompozicija za intravensku ili intratekalnu primenu sastoji se od sterilnog izotoničnog vodenog rastvora koji sadrži, na primer, aktivnu komponentu i dekstrozu ili natrijum hlorid, ili smešu dekstroze i natrijum hlorida. Drugi primeri su laktirana Ringer-ova injekcija, laktirana Ringer-ova plus dekstroza injekcija, Normosol-M i dekstroza, Isolvte E, acilovana Ringer-ova injekcija i slično. Opciono, ko-rastvarač, na primer, polietilen glikol; helatirajuće sredstvo, na primer, etilendiamin tetrasirćetna kiselina; sredstva za rastvaranje, na primer, ciklodekstrin; i anti-osidant, na primer, natrijum metabisulfit, mogu da budu uključeni u formulaciju. Alternativno rastvor može da bude osušen zamrzavanjem i zatim rekonstituisan sa pogodnim rastvaračem neposredno pre primene.
U prvenstvenoj realizaciji, glikopeptidni derivati prema ovom pronalasku su formulisani u vodenom rastvoru koji sadrži ciklodekstrin. U jednoj drugoj prvenstvenoj realizaciji glikopeptidni derivati prema ovom pronalasku su formulisani kao liofilizirani prašak koji sadrži ciklodekstrin ili kao sterilni prašak koji sadrži ciklodekstrin. Prvenstveno, ciklodekstrin je hidroksipropil-p-ciklodekstrin ili sulfobutil etar p-ciklodekstrina; još prvenstvenije, ciklodekstrin je hidroksipropil-P-ciklodekstrin. Tipično, u injekcionom rastvoru, ciklodekstrin će obuhvatati oko 1 do 25 masenih procenata; prvenstveno, oko 2 do 10 masenih procenata; još prvenstvenije, oko 4 do 6 masenih procenata, od formulacije. Pored toga, maseni odnos ciklodekstrina prema glikopeptidnom derivatu će biti prvenstveno od oko 1:1 do oko 10:1.
Jedinjenja prema ovom pronalasku i njihove farmaceutski prihvatljive soli koji su aktivni pri rektalnoj primeni mogu da budu formulisani kao supozitorije. Tipična formulacija supozitorije sastoji se uglavnom od aktivne komponente sa sredstvom za vezivanje i/ili sredstvom za podmazivanje kao što je želatin ili kakao buter ili sa drugim biljnim ili sintetskih voskovima ili mastima koji se nisko tope.
Jedinjenja prema ovom pronalasku i njihove farmaceutski prihvatljive soli koji su aktivni pri lokalnoj primeni mogu da budu formulisani kao transdermalne kompozicije ili transdermalna sredstva za odavanje ("flasteri"). Takve kompozicije uključuju, na primer, poleđinu (backing), rezervoar aktivnog jedinjenja, regulacionu membranu, prevlaku i kontaktni adheziv. Takvi trandermalni flasteri mogu da se upotrebe da obezbede kontinualnu ili diskontinualnu infuziju jedinjenja prema ovom pronalasku u kontrolisanim količinama. Konstrukcija i upotreba transdermalnih flastera za odavanje farmaceutskih sredstava je dobro poznata u tehnici. Vidi, na primer, U.S.Patent 5,023,252, izdat 1 l.juna 1991. Takvi flasteri mogu da budu konstruisani za kontinualno, pulsativno, ili na zahtev odavanje farmaceutskih sredstava.
Aktivno jedinjenje je efikasno preko širokog opsega doziranja i uglavnom se primenjuje u farmaceutski efikasnoj količini. Međutim, razumljivo je, da će količinu jedinjenja koja se stvarno primenjuje odrediti Iekar u svetlu relevantnih okolnosti, uključujući stanje koje se tretira, odabrani put primene, aktuelno jedinjenje koje se primenjuje i njegovu relativnu aktivnost, starost, težinu i odziv individualnog pacijenta, ozbiljnost pacijentovih simptoma, i slično.
Pogodne doze su u opštem opsegu od 0.01-100 mg/kg/dan, prvenstveno 0.1-50 mg/kg/dan. Za prosečnog čoveka od 70 kg to bi iznosilo 0.7 mg do 7g na dan, ili prvenstveno 7 mg do 3.5 g na dan. Još prvenstvenija doza za ljude je oko 500 mg do oko 2 g na dan.
Druge pogodne formulacije za upotrebu u ovom pronalasku mogu da se nađu uRemington ' s Pharmaceutical Sciences,Mace Publishing Companv, Philadelphia, PA, 17<th>ed.
(1985).
Sledeće ilustruje reprezentativne farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku.
Formulacioni Primer A
Ovaj primer ilustruje dobijanje reprezentativne farmaceutske kompozicije za oralnu primenu jedinjenja iz ovog-pronalaska:
Formulacioni Primer B
Ovaj primer ilustruje dobijanje jedne druge reprezentativne farmaceutske kompozicije za oralnu primenu jedinjenja iz ovog pronalaska:
Formulacioni Primer C
Ovaj primer ilustruje dobijanje reprezentativne farmaceutske kompozicije za oralnu primenu jedinjenja iz ovog pronalaska.
Dobij a se oralna suspenzija koja ima sledeći sastav:
Formulacioni Primer D
Ovaj primer ilustruje dobijanje reprezentativne farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje iz ovog pronalaska.
Dobija se injekcioni preparat puferovan do pH 4 koji ima sledeći sastav:
Formulacioni Primer E
Ovaj primer ilustruje dobijanje reprezentativne farmaceutske kompozicije za injekcije jedinjenja iz ovog pronalaska.
Rekonstituisani rastvor se dobija dodavanjem 20 ml sterilne vode u 1 g jedinjenja iz ovog pronalaska. Zatim se pre upotrebe rastvor razblažuje sa 200 ml intravenske tečnosti koja je kompatibilna sa aktivnim jedinjenjem. Takve tečnosti se odabiraju od 5 % rastvora dekstroze, 0.9 % natrijum hlorida, ili smeše od 5 % dekstroze i 0.9 % natrijum hlorida. Drugi primeri su laktirana Ringer-ova injekcija, laktirana Ringer-ova plus 5 % dekstroze injekcija, NormoKol M i 5% dftkfitrn^ft Tsolvte. F i anilirnnn Rinaer-nva inipVriin
Formulacioni Primer F
Ovaj primer ilustruje dobijanje reprezentativne farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje iz ovog pronalaska.
Dobija se injekcioni preparat koji ima sledeći sastav:
Formulacioni Primer G
Ovaj primer ilustruje dobijanje reprezentativne farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje iz ovog pronalaska.
Dobija se zamrznuti rastvor pogodan za injekcije koji ima sledeći sastav:
Reprezentativni postupak: Hidroksipropil-p-ciklodekstrin i ekscipijenti, ako ih ima, rastvaraju se u oko 80 % vode za injekcije i aktivno jedinjenje se dodaje i rastvara. Vrednost pH se podešava sa 1 M natrijum hidroksidom do 4.7±0.3 i zapremina se zatim podešava na 95 % finalne zapremine sa vodom za injekcije. pH se proverava i podešava, ako je potrebno, i zapremina se podešava do finalne zapremine sa vodom za injekcije. Formulacija se zatim sterilno filtrira kroz 0.22 mikrona filter i stavlja u sterilnu fiolu pod aseptičnim uslovima. Fiola se zatvara, etiketira i lageruje zamrznto.
Formulacioni Primer H
Ovaj primer ilustruje dobijanje reprezentativne farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje iz ovog pronalaska.
Dobija se liofiliziran prašak pogodan za dobijanje injekcijonog rastvora koji ima sledeći sastav:
Reprezentativni postupak: Hidroksipropil-P-ciklodekstrin i ekscipijenti i/ili sredstva za puferovanje, ako ih ima, rastvaraju se u oko 60 % vode za injekcije. Aktivno jedinjenje se dodaje i rastvara i pH se podešava sa 1 M natrijum hidroksidom do 4.0 -5.0 i zapremina se podešava na 95 % finalne zapremine sa vodom za injekcije. pH se proverava i podešava, ako je potrebno, i zapremina se podešava do finalne zapremine sa vodom za injekcije. Formulacija se zatim sterilno filtrira kroz 0.22 mikrona filter i stavlja u sterilnu fiolu pod aseptičnim uslovima. Formulacija se zatim suši zamrzavanjem upotrebljavajući pogodan ciklus liofilizacije. Fiola se zatvara (opciono pod parcijalnim vakuumom ili suvim azotom), etiketira i lageruje na sobnoj temperaturi ili pod hlađenjem.
Formulacioni Primer I
Ovaj primer ilustruje dobijanje reprezentativne farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje iz ovog pronalaska.
Dobija se sterilni prašak pogodan za dobijanje injekcionog rastvora koji ima sledeći sastav:
Re prezentativni postupak: Hidroksipropil-P-ciklodekstrin i akivno jedinjenje (i bilo koji ekscipijenti) se disperguju u pogodnom sterilnom kontejneru i kontejner se zatapa (opciono pod parcijalnim vakuumom ili suvim azotom), etiketira i lageruje na sobnoj temperaturi ili pod hlađenjem.
Primena reprezentativnih formulacija H i I na pacijente
Farmaceutske formulacije opisane u formulacionim primerima H i I gore mogu da se primenjuju intravenski kod pacijenta od strane ogovarajućeg medicinskog personala u svrhu tretiranja ili prevencije Gram-pozitivnih infekcija. Za primenu, gornje formulacije mogu da se rekonstituišu i/ili razblaže sa razblaživačem kao što je 5 % dekstroza ili sterilni slani rastvor kao što sledi: Reprezentativni postupak: Liofilizirani prašak iz formulacionog primera H (na pr., koji sadrži 1000 mg aktivnog jedinjenja) se rekonstituiše sa 20 ml sterilne vode i dobijeni rastvor se dalje razblažuje sa 80 ml sterilnog slanog rastvora u infuzionoj vrećici od 100 ml. Razblaženi rastvor se tada primenjuje na pacijenta intravenski u toku 30 do 120 minuta.
Formulacioni Primer J
Ovaj primer ilustruje dobijanje reprezentativne farmaceutske kompozicije za lokalnu primenu jedinjenja iz ovog pronalaska.
Sve gornje komponente, osim vode, se mešaju i zagrevaju do 60°C uz mešanje. Zatim se dodaje dovoljna količina vode na 60°C uz snažno mešanje da bi se emulgovale komponente, i zatim se dodaje voda q.s. 100 g.
Formulacioni Primer K
Ovaj primer ilustruje dobijanje reprezentativne farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje iz ovog pronalaska.
Dobija se supozitorija ukupnog iznosa od 2.5 g koja ima sledeći sastav:
Prvenstveno aktivno jedinjenje za inkorporaciju u formulacije A - K je jedinjenje 11, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so (na pr., hlorovodonična so).
Korisnost
Glikopeptidna jedinjenja prema ovom pronalasku, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, su korisni u medicinskim tretiranjima i pokazuju biološku aktivnost, uključujući antibakterijsku aktivnost koja se može demonstrirati koristeći ovde opisane testove. Takvi testovi su dobro poznati stručnjacima, i dati su referencama i opisani u Lorian "Antibiotics in Laboratorv Medicine", Fourth Edition, VVilliams and Wilkins (1991).
Prema tome, ovaj pronalazak obezbeđuje postupke za tretiranje bakterijskih ili infektivnih bolesti, naročito onih izazvanih Gram-pozitivnim mikroorganizmima kod životinja. Jedinjenja prema ovom pronalasku su naročito korisna u tretiranju infekcija izazvanih meticilin rezistentnim stafilikokama. Takođe, jedinjenja su korisna u tretiranju infekcija usled enterokoka, uključujući vankomicin rezistentne enterokoke (VRE). Primeri takvih bolesti uključuju ozbiljne stafilokokne infekcije kao što su stafdokokni endokarditis i stafilokokna septikemija. Tretirana životinja može da bude susceptibilna na ili inficirana sa mikrooganozmom. Postupak za tretiranja tipično obuhvata primenu na životinju količine jedinjenja prema ovom pronalasku koja je efikasna za ovu svrhu.
U praktikovanju ovog postupka, može antibiotik da se primenjuje u jednodnevnoj dozi ili u višestrukim dozama na dan. Režim tretiranja može da zahteva primenu tokom produženih perioda vremena, na primer, za nekoliko dana ili od jedne do šest nedelja. Količina po primenjenoj dozi ili ukupna količina koja je primenjena zavisiće od takvih faktora kao što su priroda i ozbiljnost infekcije, starosti i opšteg zdravlja pacijenta, tolerancije pacijenta na antibiotik i mikroorganizma ili mikroorganizama u infekciji. Prvenstveno, jedinjenja prema pronalasku se primenjuju intravenski.
Između drugih osobina, nađeno je da glikopeptidna jedinjenja prema pronalasku imaju smanjenu toksičnost za sisare kada se primenjuju na sisare. Na primer, nađeno je da fosfono supstutuisani derivati prema pronalasku imaju smanjenu akumulaciju u jetri i/ili bubregu u poređenju sa odgovarajućim ne-fosfono supstituisanim jedinjenima. Štaviše, očekuje se da izvesna jedinjenja prema ovom pronalasku imaju smanjenu nefrotoksičnost. Pored toga, otkriveno je da dodatak ciklodekstrin jedinjenja u farmaceutsku kompoziciju koja sadrži glikopeptidna jedinjenja prema ovom pronalasku dalje smanjuje nefrotoksičnost i/ili akumulaciju glikopeptidnog jedinjenja u tkivu kada se primenjuje kod sisara.
Sledeći sintetski i biološki primeri su dati da ilustruju ovaj pronalazak i ne treba da budu shvaćeni na bilo koji način kao ograničavajući za predmet ovog pronalaska.
PRIMERI
U primerima niže skraćenice imaju sledeća značenja. Bilo koje skraćenice koje nisu definisane imaju svoje opšte prihvaćeno značenje. Ukoliko nije drugojačije navedeno sve temperature su u stepenima Celzijusa.
ACN = acetonitril
BOC, Boe =/erc-butoksikarbonil
DIBAL-H = diizobutilaluminijum hidrid
DIPEA = diizopropiletilamin
DMF = A^Af-dimetilformamid
DMSO = dimetil sulfoksid
eq., ekv. - ekvivalent
EtOAc = etil acetat
Fmoc = 9-fluorenilmetoksikarbonil
HOBT = 1-hidroksibenzotriazol hidrat
Me = metil
MS = masena spektroskopija
PyBOP = benzotriazol-l-iloksitris(pirolidino) fosfonijum
heksafluorofosfat
TEMPO = 2,2,6,6-tetrametil-piperidiniloksi, slobodni radikal
TFA = trifluorsirćetna kiselina
THF = tetrahidrofuran
TLC, tlc = tankoslojna hromatografija
U sledećim primerima, vankomicin hidrohlorid semi-hidrat nabavljanje od Alpharma, Inc. Fort Lee, NJ. 07024 (Alpharma AS, Oslo Norway). Drugi reagensi i reaktanti dostupni su od Aldrich Chemical Co., Mihvaukee, WI 53201.
Opšti Postupak A
Reduktivno Alkilovanje Vankomicina
U smešu vankomicina (1 ekv.) i željenog aldehida (1.3 ekv.) u DMF dodaje se DIPEA (2 ekv.). Reakcija se meša na sobnoj temperaturi 1 - 2 sata i prati pomoću reverzno-fazne HPLC. U rastvor se dodaje metanol i NaCNBH3(1 ekv.) i zatim TFA (3 ekv.). Mešanje se nastavlja tokom još jednog sata na sobnoj temperaturi. Postoje reakcija završena metanol se uklanjain vacuo.Ostatak se taloži sa acetonitrilom. Fitracijom se dobija sirov proizvod koji se tada prečišćava pomoću reverzno-fazne HPLC. Ako se želi drugi glikopeptidni antibiotici mogu da se upotrebe u ovom postupku.
Opšti Postupak B
Sinteza 2-(Deđltio)acetaldehida
U suspenziju kalij um karbonata (27 g, 200 mmola) u acetonu (100 ml) dodaje se pod azotom decil bromid (10 ml, 50 mmola) i merkaptoetanol (4.4 ml, 63 mmola). Suspenzija se meša na sobnoj temperaturi u toku 2 dana, zatim se raspodeljuje između vode i 80 % heksana/etil acetata. Organska faza se pere sa 2 N natrijum hidroksida, suši preko magnezijun sulfata, i isparljive supstance se uklanjanju pod vakuumom pri čemu se dobija 2-(deciltio)etanol (10.2 g, 47 mmola) kao bezbojna tečnost koja se upotrebljava bez daljeg prečišćavanja.
Pod azotom, 2-(deciltio)etanol (50 g, 230 mmola), Af-diizopropiletilamin (128 ml, 730 mmola) i metilen hlorid (400 ml) se ohlade do -40°C. U ovaj rastvor se dodaje, u toku 15 minuta, rastvor sumpor trioksid piridin kompleksa (116 g, 730 mmola) u dimetil sufoksidu (600 ml) i metilen hloridu (200 ml). Posle dodavanja, smeša se meša daljih 15 minuta na -40°C, zatim se dodaje 600 ml ledene vode. Smeša se uklanja iz kupatila za hlađenje, dodaje se 1 1 vode i tečnosti se razdvajaju. Organska faza se pere 1 1 1 N hlorovodonične kiseline, i suši preko magnezijum sulfata. Filtracija daje 600 ml tečnosti koja se razblažuje sa 600 ml heksana i propušta kroz 200 ml silicijum dioksida. Silicijum dioksid se pere sa 100 ml 50 % metilen hlorida/heksana, zatim 300 ml metilen hlorida. Sjedinjene organske faze se koncentruju u vakuumu, pri čemu se dobija 2-(deciltio)acetaldehid (48 g, 220 mmola) kao bezbojna tečnost koja se upotrebljava bez daljeg prečišćavanja.
Opšti Postupak C
Sinteza N<va>"-2-(DeciItio)etil Vankomicina
Postupak A: Pod azotom, dodaje se vankomicin hidrohlorid hiđrat (lg, 0.64 mmola) u 2-(deciltio)acetaldehida (139 mg, 0.64 mmola) u V,ALdimetilformamidu (8 ml). Dodaje se V,V-diizopropiletilamin (336 pl, 1.9 mmola) i suspenzija se snažno meša u toku 2.5 sata, tokom čega se rastvara ceo vankomicin. Dodaje se čvrst natrijum cijanoborhidrid (60 mg, 0.96 mmola), zatim metanol (5 ml) i trifluorsirćetna kiselina (250 ul, 3.2 mmola). Reakcija se meša 55 minuta na sobnoj temperaturi i analizira pomoću reverzno-fazne HPLC. Distribucija proizvoda bazirana na UV apsorpciji na 280 nm bila je sledeća:
Postupak B: Pod azotom, u rastvor 2-(deciltio)acetaldehida (sirovog, 48 g, 220 mmola) u A^A-dimetilforrnamidu (1.4 1) dodaje se čvrst vankomicin hidrohlorid hidrat (173g, 110 mmola) a zatim jV.N-diizopropiletilamin (58 ml, 330 mmola). Suspenzija se snažno meša u toku 2 sata na sobnoj temperaturi tokom čega se rastvara ceo vankomicin, zatim se dodaje trifluorsirćetna kiselina (53 ml, 690 mmola). Rastvor se zatim meša daljih 90 minuta, zatim se dodaje čvrst natrijum cijanoborhidrid (10.5 g, 170 mmola) a zatim metanol (800 ml). Pošle 3 sata reakcija se analizira pomoću reverzno-fazne HPLC. Distribucija proizvoda bazirana na UV apsorpciji na 280 nm bila je sledeća:
Reakciona smeše iz bilo kod od gornjih postupaka se izruči u vodu (7 1), od čega nastaje malo zamućeni rastvor. pH rastvora se podesi na 5 sa zasićenim natrijum bikarbonatom, iz čega nastaje beli talog. Ovaj talog se sakuplja filtracijom, pere sa vodom i zatim etil acetatom i suši pod vakuumom pri čemu se dobija N<vaa->2(deciltio)etil vankomicin, koji se upotrebljava bez daljheg prečišćavanja.
Postupak C: Rastvor vankomicin hidrohlorida (3.0 g, 2.1 mmola) u ACN/H20 (1:1, 30 ml) tretira se sa diizopropiletilaminom (0.54 g, 0.72 ml, 4.2 mmola) a zatim sa 2-(deciltio) acetaldehidom (0.91 g, 4.2 mmola) na 25°C. Posle 30 minuta reakciona smeša se tretira sa TFA(1.92 g, 1.29 ml, 16.8 mmola) a zatim pomoću NaCNBH3 (0.132 g, 2.1 mmola). Posle 5 do 10 minuta, sirovi proizvod N<van->2(deciltio)etil vankomicin se taloži u acetonitrilu (300 ml).
Primer 1
Dobijanje Jedinjenja 3
(Formula II gde je R<3>N-(fosfonometiI)-amino;
R<5>je vodonik; R<19>je vodonik, a R<20>je -CH2CH2-S-(CH2)9CH3) N<van->(2-deciltio)etil vankomicin bistrifluoracetat (1 g, 0.53 mmola) i diizopropiletilamin (0.23 ml, 1.33 mmola) se sjedinjavaju u DMF (10 ml) i mešaju sve dok ne postanu homogeni. HOBt (0.080 g, 0.58 mmola) i PYBOP (0.300 g, 0.58 mmola) se tada dodaju u reakcionu smešu. Posle 5-10 minuta dodaje se homogeni rastvor koji sadrži (aminometil)fosfinsku kiselinu (0.060 g, 0.53 mmola) i diizopropiletilamin (0.23 ml, 1.33 mmola) u vodi (3 ml). Reakcija se meša na sobnoj temperaturi i prati pomoću MS. Kada se oceni daje reakcija završena reakciona smeša se razblažuje sa acetonitrilom (40 ml) i centrifugira. Odbacuje se gornji sloj tečnosti (supematant) i preostale pelete koje sadrže željeni proizvod se rastvaraju u 50% vodenog acetonitrila (10 ml) i prečišćavaju pomoću reverzno-fazne preparativne HPLC da bi se dobilo naslovno jedinjenje. MS izračunato (M+) 1742.7; nađeno (MH+) 1743.6.
Primer 2
Dobijanje Jedinjenja 11
(Formula II gde je R<3>-OH; R<5>N-(fosfonometil)-aminometiI;
R<19>je vodonik, a R<20>je -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3)
(Aminometil)fosfmska kiselina (3.88 g, 35 mmola) i diizopropiletilamin (6.1 ml, 35 mmola) se sjedinjavaju u vodi (40 ml) i mešaju sve dok ne postane homogeno. Tada se u reakcionu smešu dodaje acetonitril (50 ml) i rastvor formaldehida (37 % rastvor u H20; 0.42 ml, 0.56 mmola). Posle približno 15 minuta oba N<va!1->decilaminoetil vankomicin tristrifluoracetat (10.0 g, 5.1 mmola) i diizopropietilamin (6.1 ml, 35 mmola) se dodaju u reakcionu smešu. Reakcija se meša na sobnoj temperaturi približno 18 sati kada se pH podešava na oko 7 sa 20 % PFA, acetonitril se uklanja u vakuumu i ostatak se liofilizira. Dobijena čvrsta supstanca se triturira sa vodom (100 ml), sakuplja filtracijom, suši u vakuumu i prečišćava pomoću reverzno-fazne preparativne HPLC da bi se dobilo naslovno jedinjenje. MS izračunato (MH+) 1756.6; nađeno (MH+) 1756.6.
Jedinjenje 11 se takođe dobija na sledeći način.
Hinuklidinska so N<van->(decilaminoetil)vankomicina (500 mg, 0.28 mmola, pod-odeljak f niže) i aminometilfosfinska kiselina (155 mg, 1.4 mmola) se mešaju-suspenduju u 50 % vodenom acetonitril (10 ml). Dodaje se diizopropiletilamin (972 pl, 720 mg, 5.6 mmola) i smeša se meša na sobnoj temperaturi sve dok se čvrste supstane ne rastvore. Tada se reakciona smeša ohladi u kupatilu sa ledom i dodaje se formalin (3.7 %, dobijen razblaživanjem komercijalnog 37 % formalina 1:9 sa 50 % ACN/voda, 220 u.1, 8.8 mg, 0.29 mmola). Reakciona smeša se meša na 0° u toku 15 sati za koje vrema je reakcija završena. Reakcija se zaustavlja na 0° pomoću dodavanja 3 N HC1 do oko pH 2. Smeša se razblažuje do 50 ml sa 50 % ACN/voda i zatim se dodaje acetonitril (75 ml, praćeno sa 5 x 10 ml na 5-minutnim intervalima, 125 ml ukupno) da bi se staložio proizvod. Čvrsta supstanca se sakuplja vakuum filtracijom i suši u vakuumu. Prečišćavanje pomoću reverzno-fazne preparativne HPLC daje naslovno jedinjenje.
Intermedijarni N<van->(decilaminoetil)vankomicin tristrifluoracetat se dobija na sledeći način.
a. N-Fmoc-2-(decilamino)etanol. 2-(n-Decilamino)etanol (2.3 g, 11 mmola, 1.1 ekv.) i D1PEA (2.0 ml, 11 mmola, 1.1 ekv.) se rastvaraju u metilen hloridu (15 ml) i ohlade u kupatilu sa ledom. Dodaje se 9-fluorenilmetil hlorformijat (2.6 g, 10 mmola, 1.0 ekv.)
u metilen hloridu (15 ml), smeša se meša u toku 30 minuta i zatim se pere sa 3 N hlorovodoničnom kiselinom (50 ml) 2 puta i zasićenim natrijum bikarbonatom (50 ml). Organske faze se suše preko magnezijum sulfata, i rastvarači se uklanjaju pod sniženim pritiskom. N-Fmoc-2-(decilamino)etanol (4.6 g, 11 mmola, 108 %) se
upotrebljava bez daljeg prečišćavanja.
b. N-Fmoc-decilaminoacetaldehid.U rastvor oksalil hlorida (12.24 ml) i metilen hlorida (50 ml) na -35 do -45°C dodaje se DMSO (14.75 g) u metilen hloridu (25 ml) tokom 20 minuta. Reakciona smeša se meša 10 minuta na -35 do -45°C. Dodaje se rastvor N-Fmoc-decilaminoetanola (20.0 g) u metilen hloridu (70 ml) tokom 25 minuta i zatim se meša 40 minuta na -35 do -45°C. Zatim se dodaje trietilamin (21.49
g) i smeša se meša u toku 30 minuta na -10 do - 20°C. Reakciona smeša se zaustavlja sa vodom (120 ml) a zatim pomoću koncentrovane sumporne kiseline (20.0 g) dok se
održava unutrašnja temperatura na 0 - 5°C. Organski sloj se izoluje i pere sa 2 % sumporne kiseline (100 ml) a zatim pomoću vode (2 x 100 ml). Organski rastvor se destiliše pod vakuumom na 60°C do oko 100 ml. Dodaje se heptan (100 ml),
temperatura uljanog kupatila se podiže do 80°C i destilacija se nastavlja sve dok preostala zapremina ne bude 100 ml. Dodaje se još heptana (100 ml) i destilacija ponavlja do zapremine od 100 ml. Zamenjuje se kupatilo za zagrevanje sa kupatilom sa hladnom vodom na 15°C. Kupatilo se lagano hladi do 5°C tokom 20 minuta da bi započelo taloženje proizvoda. Suspenzija se tada hladi na - 5 do -10°C i suspenzija se meša u toku 2 sata. Čvrsta supstanca se zatim sakuplja na Bihnerovom levku i pere sa hladnim (-5°C) heptanom (2x15 ml). Vlažna čvrsta supstanca se suši u vakuumu da
bi se dobio aldehid.
c. N<va>"-(N-Fmoc-2-n-deciIaminoetil)vankomicin trifluoracetatVankomicin hidrohlorid (12 g, 7.7 mmola, 1.0 ekv.), N-Fmoc-2-(n-decilamino)-acetaldehid (3.2 g, 7.6 mmola, 1.0 ekv.) i DIPEA (2.6 ml, 14.9 mmola, 2.0 ekv.) se mešaju na sobnoj temperaturi u DMF (120 ml) tokom 90 minuta. Dodaje se natrijum cijanoborhidrid (1.4 g, 22 mmola, 3.0 ekv.), praćeno metanolom (120 ml) zatim trifluorsirćetna kiselina (1.8 ml, 23 mmola, 3.0 ekv.). Smeša se meša 60 minuta na sobnoj temperaturi, zatim se uklanja metanol pod sniženim pritiskom. Dobijen rastvor se dodaje u 600 ml dietil etra pri čemu se dobija talog koji se filtrira, pere sa etrom i suši pod vakuumom.
Sirovi proizvod se prečišćava na revcrzno-faznoj fleš koloni, eluiranjem sa 10, 20, 30% acetonitrila u vodi (koji sadrži 0.1 % trifluorsirćetne kiseline) da bi se uklonile polarne nečistoće (kao što je ostatak vankomicina) zatim se proizvod eluira sa 70 % acetonitrila u vodi (koji sadrži 0.1 % trifluorsirćetne kiseline) pri čemu se dobija 9 g N<van->(N-Fmoc-2-n-decilaminoetil)vankomicina kao njegova trifluoracetatna so (4.3
mmola, 56 %).
d. N<van->2-(n-Decilamino)etil vankomicin trifluoracetat. N<v>an-(N-Fmoc-2-n-decilaminoetil)vankomicin (100 mg) se rastvara u 1 ml DMF (1 ml) i tretira sa piperidinom (200 ul) u toku 30 minuta. Smeša se taloži u etru, centrifugira i pere sa acetonitrilom. Reverzno-fazna preparativna HPLC (10-70 % acetonitrila u vodi koja sadrži 0.1 % trifluorsirćetne kiseline tokom 120 minuta) daje N<van->2-(n-decilamino)etil vankomicin kao njegovu TFA so.
Intermedijarna hinuklidinska so N<van->decilaminoetil vankomicina se dobija na sledeći
način.
e. N^<a>"-(N'-Fmoc-deciIaminoetil) vankomicin. U balon od 2 1 opremljen sa mehaničkom mešalicom dodaje se vankomicin hidrohlorid (50.0 g), N-Fmoc-decilaminoacetaldehid (13.5 g), DMF (400 ml) i N,N-diizopropiletilamin (11.7 ml). Suspenzija se meša na sobnoj temperaturi u toku 2 sata, za koje vreme se rastvore čvrste supstance. Dodaje se metanol (190 ml) a zatim trifluorsirćetna kiselina (10.4 ml). Postoje reakciona smeša mešana u toku 5 minuta dodaje se u jednoj porciji boran-piridin kompleks (3.33 g), i ispira sa metanolom (10 ml). Posle mešanja 4 sata, reakcija se hladi na 5 - 10°C sa kupatilom od leda i dodaje se voda (675 ml) takvom brzinom da se održi temperatura ispod 20°C. Reakciona smeša se zagreje do sobne temperature i dodaje se 10 % NaOH do pH 4.2 - 4.3 (približno 15 ml). Dobijena suspenzija se hladi u kupatilu sa ledom u toku 1 sata, i zatim se proizvod sakuplja vakuum filtracijom i pere sa hladnom vodom (2 x 100 ml). Vlažna čvrsta supstanca se suši u vakuumu na 50°C, pri čemu se dobija naslovno jedinjenje kao beličasto do
svetio ružičasta čvrsta supstaanca.
f. N<van->(deciIaminoetil)vankomicin hinuklidinska so. N<v>an-(N'-Fmoc-decilaminoetil)
vankomicin (88 g, 42 mmola) se rastvara u DMF (500 ml) uz mešanje na sobnoj temperaturi u toku 1 sata. Dodaje se hinuklidin (9.4 g, 84 mmola), i reakciona smeša se meša u toku 18 sati. DMF se uklanja u vakuumu i čvrsta supstanca se triturira sa
acetonitrilom (700 ml) u toku 3 sata. Čvrsta supstanca se sakuplja na Bihnerovom levku i triturira sa acetonitrilom (200 ml) u toku 16 sati. Tada se dodaje još acetonitrila (700 ml), i čvrsta supstanca se sakuplja na Bihnerovom levku, pere sa acetonitrilom (500 ml), i zatim ponovo suspenduje u acetonitrilu (500ml). Posle mešanja u toku 2 sata, čvrsta supstanca se sakuplja na Bihnerovom levku i suši u vakuumu, pri čemu se dobija naslovno jedinjenje.
Primer 3
Dobijanje Jedinjenja 12
(Formula II gde je R<3>-OH; R<5>N-(fosfonometiI)-aminometil;
R<19>je vodonik, a R<20>je -CH2CH2-S-(CH2)9CH3)
(Aminometil)fosfinska kiselina (0.295 g, 266 mmola) i diizopropiletilamin (0.649 ml, 3.72 mmola) se sjedinjavaju u vodi (5 ml) i mešaju sve dok ne postane homogeno. Tada se u reakcionu smešu dodaje formaldehid (37 % rastvor u H20; 0.044 ml, 0.585 mmola) i acetonitril (5 ml). Posle približno 15 minuta oba N<van->(2-deciltio)etil vankomicin bistrifluoracetat (1 g, 0.53 mmola) i diizopropiletilamin (0.649 ml, 3.72 mmola) se dodaju u reakcionu smešu. Reakcija se meša na sobnoj temperaturi približno 18 sati kada se reakciona smeša razblažuje sa ACN (40 ml) i centrifugira. Gornji sloj tečnosti se uklanja i preostale pelete koje sadrže željeni proizvod se rastvaraju u 50 % vodenog acetonitrila (10 ml) i prečišćavaju pomoću reverzno-fazne preparativne HPLC da bi se dobilo naslovno jedinjenje. MS izračunato (M+) 1772.7; nađeno (MH+) 1773.4.
Upotrebljavajući gornje postupke i pogodne polazne materijale dobijaju se jedinjenja prikazana u tabeli I. Podaci masenih spektara za ova jedinjenja su sledeći:
Primer 4
Dobijanje intermedijara korisnog za dobijanje jedinjenja prema pronalasku (Formula II gde je R<3>-OH; R5 je H;R<19>je vodonik, a
R<20>je 4-(4-hlorfeniI)benzil)
Trogrli balon je opremljen kondenzatorom, ulazom za azot i mehanizmom za mešanje sa gornje strane. Balon se šaržira sa sprašenom A82846B acetatnom soli (20.0 g, 1.2lxlO"<5>mola) i metanolom (1000 ml) pod atmosferom azota. U ovu smešu koja se meša dodaje se 4'-hlordifenilkarboksaldehid (2.88 g, 1.33xl0"<2>mola, 1.1 ekv.), zatim metanol (500 ml). Konačno, dodaje se natrijum cijanoborhidrid (0.84 g, 1.33x10"<2>mola, 1.1 ekv.) i zatim metanol (500 ml). Dobijena smeša se zagreva do refluksa (oko 65°C).
Posle jednog sata na refluksu. reakciona smeša postiže homogenost. Posle 25 sati na refluksu, izvor toplote se uklanja i bistra reakciona smeša se meri sa pH metrom (6.97 na 58.0°C). Dodaje se 1 N NaOH (22.8 ml) ukapavanjem da bi se podesilo pH na 9.0 (na 54.7°C). Balon je opremljen sa destilacionom glavom i smeša se koncentruje pod parcijalnim vakuumom do mase od 322.3 g dok se održava temperatura posude između 40° - 45°C.
Destilaciona glava se zamenjuje sa levkom za dodavanje koji sadrži 500 ml izopropanola (IPA). IP A se dodaje ukapavanjem u rastvor na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Pošto je dodato približno 1/3 IPA, obrazuje se granularni talog. Preostali IPA se dodaje brže postoje započelo taloženje. Balon se meri i nađeno je da sadrži 714.4 g IPA/metanol suspenzije.
Balon se ponovo oprema sa destilacionom glavom i destiliše pod parcijalnim vakuumom da bi se uklonio preostali metanol. Dobijena suspenzija (377.8 g) ostavi se da se ohladi i frižideru preko noći. Sirovi proizvod se filtrira kroz polipropilenski uložak.
(polypropylene pad) i ispira dva puta sa 25 ml hladnog IPA. Posle usisavanja na levku (pulling dry) u toku 5 minuta, materijal se stavlja u vakuum sušnicu da bi se osušio na 40°C. Dobija se svetio ružičasta čvrsta supstanca (22.87 g (teorijski = 22.43 g)). HPLC analiza u odnosu na standardnu pokazuje 68.0 % masenih naslovnog jedinjenja (4-[4-hlorfenil] benzil-A82846B] u sirovoj čvrstoj supstanci što se prevodi u korigovan sirovi prinos od 69.3 %.
Proizvodi reakcije se analiziraju pomoću reverzno-fazne HPLC koristeći Zorbax SB-Cig kolonu sa ultravioletnom svetlošću (UV; 230 nm) za detekciju. Korišćen je 20-minutni gradijentni sistem rastvarača koji se sastoji od 95 % vodenog pufera/5 % CH3CN u vreme = 0 minuta do 40 % vodenog pufera/60 % CH3CN u vreme = 30 minuta, gde je vodeni pufer bio TEAP (5 ml CH3CN, 3 ml fosforne kiseline u 100 ml vode).
Intermedijarna A82846B acetatna so može da se dobije kao stoje opisano u U.S.Patent Number 5,840,684.
Upotrebljavajući postupke opisane ovde ranije, proizvod iz Primera 4 može da se konvertuje ujedinjenje prema pronalasku gde je R<3>i/ili R<3>supstituent koji obuhvata jednu ili više fosfono grupa.
Primer5
Određivanje Antibakterijske Aktivnosti
A.In VitroOdređivanje Antibakterijske Aktivnosti
1. Određivanje Minimalnih Inhibitorskih Koncentracija( MIC)
Bakterijski sojevi dobijeni su ili od American Type Tissue Culture Collection (ATCC), Stanford University Hospital (SU), Kaiser Permanente Regional Laboratory in Berkley (KPB), Massachusetts General Hospital (MGH), the Centers for Disease Control (CDC), the San Francisco Veteran's Administration Hospital (SFVA) ili od the University of Califomia San Francisco Hospital (UCSF). Vankomicin rezistentne enterokoke su fenotipizirane kao Van A i Van B na osnovu njihove osetljivosti na teikoplanin (teicoplanin). Izvesne vankomicin rezistentne enterokoke koje su genotipizirane kao Van A, Van B, Van Cl ili Van C2 dobijene su od Mayo Klinike.
Minimalne inhibitorske koncentracije (MIC) su izmerene u postupku sa mikrorazblaženom čorbom po uputstvima NCCLS. Jedinjenja su serijski razblaživana u Mueller-Hinton čorbi u mikrotitarskim pločama sa 96 udubljenja. Kulture bakterijskih sojeva od preko noći razblaživane su u zavisnosti od absorbancije na 600 nm tako daje konačna koncentracija u svakom udubljenju bila 5x10'cfu/ml. Ploče su vraćene u inkubator na 35°C. Sledećeg dana (ili 24 sata u slučaju enterokoknih sojeva), vrednosti MIC su određivane vizuelnom inspekcijom ploča. Sojevi rutinski testirani u inicijalnoj pretrazi uključuju meticilin-senzitivanStaphylococcus aureus(MSSA),meticilin-rezistentan Staphylococcus aureus,meticilin-senzitivanStaphylococcus epidermidis(MSSE), meticilin-rezistentanStaphylococcus epidermidis(MRSE), vankomicin senzitivanEnterococcus faecium(VSE Fm), vankomicin senzitivanEnterococcus faecalis(VSE Fs), vankomicin rezistentanEnterococcus faeciumtakođe rezistentan na teikoplanin (VRE Fm Van A), vankomicin rezistentanEnterococcus faeciumsenzitivan na teikoplanin (VRE Fm Van B), vankomicin rezistentanEnterococcus faecalistakođe rezistentan na teikoplanin (VRE Fs Van A), vankomicin rezistentanEnterococcus faecalissenzitivan na teikoplanin (VRE Fs Van B), enterococcus gallinarium Van A genotipa (VRE Gm Van A), enterococcus gallinarium Van C-l genotipa (VRE Gm Van C-l), enterococcus casseliflavus Van C-2 genotipa (VRE Cs Van C-2), enterococcus flavescens Van C-2 genotipa (VRE Fv Van C-2), i pencilin-senzitivan Streptococcus pneumoniae (PSSP) i penicilin-rezistentan Streptococcus pneumoniae (PSRP). Zbog nesposobnosti PSSP i PSRP da dobro rastu u Mueller-Hinton čorbi, MIC sa ovim sojevima su određeni upotrebljavajući ili TSA čorbu kojoj je dodata defibrinizirana krv ili krvne agar ploče (blood agar plates). Jedinjenja koja su imala značajnu aktivnost protiv gore pomenutih sojeva testirana su za MIC vrednosti u većem skupu kliničkih izolata uključujući vrste navedene gore kao i ne-specificiran koagulaza negativanStaphylococcusi senzitivan i rezistentan na meticilin (MS-CNS i MR-CNS). Pored toga, testirani su za dobijanje MIC protiv gram negativnih organizama, kao što suEscherichia coliiPseudomonas aeruginosa.
2. Određivanje vremena usmrćivanja
Eksperimenti za određivanje vremena potrebnog da se usmrte bakterije se izvode kao što je opisano u Lorian "Antibiotics in Laboratorv Medicine", Fourth Editiona, Williams and Wilkins (1991). Ovi eksperimenti se normalno izvode i sa sojevima stafilokoka i enterokoka.
Ukratko, izabere se izvestan broj kolonija sa agar ploče i i gaje se na 35°C uz stalno mućkanje sve dok se ne dostigne zamućenje od približno 1.5 i IO<8>CFU/ml. Uzorak se zatim razblažuje do na oko 6x106 CFU/ml i nastavlja se inkubiranje na 35°C pod konstantnim mućkanjem. U različita vremena uklanjaju se alikvoti i vrši serija od pet desetostrukih razblaživanja. Koriščen je postupak izlivanja sa ploča (pour plate method) da bi se odredio broj kolonija koje obrazuju jedinice (CFU).
Uglavnom, jedinjenja prema pronalasku su bila aktivna u gornjim testovimain vitroi prikazala su širok spektar aktivnosti.
B.In VivoOdređivanje Antibakterijske Aktivnosti
1. Studija Akutne Tolerabilnosti kod Miševa
Pri ovim studijama, jedinjenje prema pronalasku bilo je primenjivano bilo intravenski bilo subkutano i posmatrano je tokom 5-15 minuta. Ako nije bilo negativnih efekata doza bi bila povećavana kod druge grupe miševa. Ovo povećavanje doze je nastavljano do nastupa smrti, ili je doza maksimirana. U opštem slučaju doziranje je počinjalo sa 20 mg/kg i povećavano sa po 20 mg/kg svaki put dok se ne postigne maksimalna tolerabilna doza
(MTD).
2. Studija Biodostupnosti kod M iševa
Na miševe je primenjivano jedinjenje prema pronalasku bilo intravenski bilo supkutano pri terapijskoj dozi, (u opštem slučaju, približno 50 mg/kg). Grupe životinja stavljane su u metaboličke kaveze tako da se urin i feces mogao sakupljati za analizu. Grupe životinja (n = 3) žrtvovane su u različito vreme (10 min, 1 sat i 4 sata). Krv je sakupljana kardijačnom punkcijom i požnjeveni (harvested) su sledeći organi-pluća, jetra, srce, mozak, bubreg i slezina. Tkiva su merena i pripremana za HPLC analizu. Korišćena je HPLC analiza tkivnih homogenata i tečnosti za određivanje koncentracije test jedinjenja ili Iil prisustva. U vezi sa ovim određivani su takođe proizvodi metabolizma usled promena na test jedinjenjima.
3. Model Septikemije kod Miša
U ovom modelu primenjivan je na miševe (N = 5 do 10 po grupi) intraperitonealno pogodan virulentan soj bakterija (najuobičajenije S. aureus, ili E. Faecalis ili E. Faecium). Bakterije su kombinovane sa svinjskim gastričnim mucinom da bi se povećala virulentnost. Doza bakterija (normalno 10<5>- IO<7>) bila je tad dovoljna da izazove smrtnost kod svih miševa tokom perioda od tri dana. Jedan sat posle primene bakterija, primenjeno je jedinjenje prema pronalasku u jednoj dozi bilo intravenski bilo supkutano. Svaka doza je primenjivana na grupu od 5 do 10 miševa, pri dozama koje su bile tipično u opsegu od maksimuma od oko 20 mg/kg do minimuma od manje od 1 mg/kg. Pozitivna kontrola (normalno vankomicin sa vankomicin senzitivnim sojevima) primenjivana je pri svakom eksperimentu. Doza pri kojoj je približno 50 % životinja spašeno izračunata je iz ovih rezultata.
4. Neutropenični Bedreni ( Thigh) Model
U ovom modelu ocenjivana je antibakterijska aktivnost jedinjenja prema ovom pronalasku u odnosu na jedan odgovarajuće virulentni soj bakterija (najuobičajenije S. aureus, E. Faecalis, E. Faecium, senzitivnih ili rezistentnih na vankomicin). Miševi su u početku postajali neutropenični primenom ciklofosfamida pri 200 mg/kg na dan 0 i dan 2. Na dan 4 inficirani su na levom prednjem bedru (thigh) pomoću intramuskularne injekcije samo jedne doze bakterija. Na miševe je tad primenjivano test jedinjenje jedan sat posle bakterija i u različita vrema kasnije (normalno 1, 2.5, 4 i 24 sata) miševi su žrtvovani (3 za svako vreme) i bedra su ekscizirana, homogenizovana i broj CFU (colony forming unit) određivanje nanošenjem na ploču (by plating). Krv je takođe ispitivana na ploči da bi se odredio CFU u krvi.
5. Farmakokinetičke Studije
Brzina kojom se jedinjenje prema ovom pronalasku uklanja iz krvi može se odrediti
bilo na pacovima bilo na miševima. Kod pacova je kod test životinja bila kanulirana jugularna vena. Test jedinjenje bilo je primenjivano preko injekcije u repnu venu, i u različita vremena (normalno 5, 15, 30, 60 minuta i 2, 4, 6 i 24 sata) je uzimana krv iz kanule. Kod miševa je test jedinjenje takođe primenjivano injekcijom preko repne vene, i u različita vremena. Krv je normalno dobijana kardijačnom punkcijom. Koncentracija preostalog test jedinjenja određivana je pomoću HPLC.
Uopšte, jedinjenja prema pronalasku bila su aktivna u gornjim testovima in vivo i pokazala su široki spektar aktivnosti.
Primer 6
Određivanje Akumulacije u Tkivu
A. Tkivna Raspodela Koristeći Radioobeležena Jedinjenja
Ovo je procedura da se ispita raspodela u tkivu, ekskrecija i metabolizam radioaktivno obeleženih test jedinjenja kako kod mužjaka tako i kod ženki pacova posle intravenske infuzije pri 10 mg/kg. Mužjaci i ženke Sprague-Dawley pacova ( n = 2 po seksu i po jedinjenju) dozirani su sa<3>H-obeleženim test jedinjenjem pri 10 mg/kg (400 uCi/kg) i 12.5 mg/kg (100 uCi/kg), respektivno, preko intravenske infuzije (~2 min), Test jedinjenje je formulisano u 5 % hidroksipropil-P-ciklodektrinu kao rastvor sa 2.5 mg/l. Urin i feces su sakupljani iz kaveza tokom perioda od 24 sata. Životinje su žrtvovane 24 sata posle doziranja i tkiva su uklanjana. Serum, urin i tkiva su analizirana na ukupnu radioaktivnost pomoću oksidacija koju je pratilo merenje u tečnom scintilacionom brojaču. Urin i selektovani uzorci tkiva su esktrahovani i analizirani pomoću reverzno-fazne HPLC sa radioaktivnim protočnim detektorom na prisustvo potencijalnih metabolita.
B. Akumulacija u Tkivu Posle Jedne Pojedinačne Doze
Ova procedura se koristi da bi se procenila raspodela test jedinjenja u tkivu kod pacova posle primene jedne pojedinačne doze infuzijom. Mužjaci Sprague-Dawley pacova (n = 3 po doznim grupama) dozirani su sa 50 mg/kg test jedinjenja. Upotrebljene su dve formulacije: 30 % PEG 400 i 10 % sulfobutiletar-p-ciklodekstrin. Uzorci urina su sakupljani iz kaveza tokom 24 sata. Uzorci krvi su sakupljani za herniju seruma i određivanje koncentracije. Jetra i bubrezi su uklanjani za histološke procene. Jedan bubreg i deo jetre su homogenizovani za analizu koncentracije pomoću reverzno fazne HPLC sa UV detekcijom. Koncentracije leka u uzorcima urina i seruma određivane su LC-MS analizom.
C. Raspodele u Tkivu Posle Višestrukih Doza
Ova procedura se koristi da bi se procenila potencijalna akumulacija test jedinjenja u tkivu kod pacova posle višestruke primene doze intravenskom infuzijom. Mužjaci i ženke Sprague-Dawley pacova (n = 4 po seksu i po doznoj grupi) doziraju se sa test jedinjenjem sa 12.5, 25, i 50 mg/kg na dan tokom sedam dana. Životinje se žrtvuju na dan 1 (n = 3 po seksu i po doznoj grupi) posle poslednje primenjene doze. Zadržava se po jedna životinja po seksu i po doznoj grupi kao životinja za oporavak (recovery animal) i žrtvuje na dan 7 posle poslednje primenjene doze. Test jedinjenje je formulisano u 5 % hidroksipropil-p1-ciklodektrinu ili 1 % saharoza/ 4.5 % dekstroza. Uzorci urina se sakupljaju iz kaveza na dane 1 i 7 post-doze. Uzorci krvi se sakupljaju za herniju seruma i određivanje koncentracije. Jetra i bubrezi se uklanjaju za histološke procene. Jedan bubreg i deo jetre se homogenizuje za analizu koncentracije pomoću reverzno fazne HPLC sa UV detekcijom. Koncentracije leka u uzorcima urina i seruma se određuje pomoću LC-MS analize.
Dok je ovaj pronalazak opisan sa referencom na njegove specifične realizacije, razumljivo je stručnjacima, da se mogu izvesti različite izmene i ekvivalenti mogu da se promene bez odstupanja od stvarnog duha i obima pronalaska. Pored toga, mogu da se izvedu mnoge modifikacije da bi se prilagodilo određenoj situaciji, materijalu, sastavu materijala, postupku, stupnju ili stupnjevima postupka, prema svrsi, duhu i obimu ovog pronalaska. Namera svih ovih modifikacija je da budu unutar namene i pridodatih zahteva. Pored toga, sve publikacije, patenti i patentni dokumenti navedeni gore su inkorporirani referencom u potpunosti, kao i one pojedinačno inkorporirane referencom.

Claims (26)

1. Glikopeptid formule I: gde je: R<1>odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, alkila, supstituisanog alkila, alkenila, supstituisanog alkenila, alkinila, supstituisanog alkinila, cikloalkila, supstituisanog cikloalkila, cikloalkenila, supstituisanog cikloalkenilaa, arila, heteroarila, heterociklusa i -R<a->Y-R<b->(Z)X; ili R<1>je saharidna grupa opciono supstituisana sa -R<a->Y-R<b->(Z)X, R<f>, -C(0)R<f>, ili -C(0)-R<a->Y-R'°-(Z)X; R2 je vodonik ili saharidna grupa opciono supstitusana sa -R<a->Y-R<b->(Z)X, R<f>, -C(0)R<f>, ili -C(0)-R<a->Y-R<b->(Z)x; R3 jc-ORc, -NR<C>R<C>, -OR<a->Y-R<b->(Z)x, -NR<C->R<a->Y-R<b->(Z)X, -NR<C>R<C>, ili -0-R<c>; ili je R<3>azotom-vezan, kiseonikom-vezan, ili sumporom vezan supstituent koji obuhvata jednu ili više fosfono grupa; R4 je odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, alkila, supstituisanog alkila, alkenila, supstituisanog alkenila, alkinila, supstituisanog alkinila, -R<a->Y-R<b->(Z)X, -CfO)R<d>i saharidne grupe opciono supstituisane sa -R<a->Y-R<b->(Z)X, Rf, -C(0)R<r>, ili -C(0)-Ra-Y-Rb-(Z)„ ili R<4>i R<5>mogu da budu spojeni, zajedno sa atomima za koje su vezani, tako da obrazuju heterociklični prsten opciono supstituisan sa -NRC-Ra-Y-Rb-(Z)X; R5 je odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, halogena, -CH(R<C>)-NRCRC,-CH(R<c>)-NR<c>R<e>, -CH(R<C>)-NR<C->R<a->Y-R<b->(Z)X, -CH(R<C>)-R<X>, -CH(R<c>)-NR<c->R<a->C(=0)-R<x>, i supstituenta koji obuhvata jednu ili više fosfono grupa; R6 je odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, alkila, supstituisanog alkila, alkenila, supstituisanog alkenila, alkinila, supstituisanog alkinila, -R<a->Y-R<b->(Z)X, -C(0)R<d>i saharidne grupe opciono supstituisane sa -R<a->Y-R<b->(Z)X, R<1>, -C(0)R<f>, ili -C(0)-R<a->Y-R<b->(Z)x, ili R<5>i R<6>mogu da budu spojeni, zajedno sa atomima za koje su vezani, tako da obrazuju heterociklični prsten opciono supstituisan sa-NR<c->R<a->Y-R<b>(Z)x; R7 je odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, alkila, supstituisanog alkila, alkenila, supstituisanog alkenila, alkinila, supstituisanog alkinila, -R<a->Y-R<b->(Z)X, i -C(0)R<d>; R je odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, alkila, supstituisanog alkda, alkenila, supstituisanog alkenila, alkinila, supstituisanog alkinila, cikloalkila, supstituisanog cikloalkila, cikloalkenila, supstituisanog cikloalkenila, arila, heteroarila, i heterociklusa; R<9>je odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, alkila, supstituisanog alkila, alkenila, supstituisanog alkenila, alkinila, supstituisanog alkinila, cikloalkila, supstituisanog cikloalkila, cikloalkenila, supstituisanog cikloalkenila, arila, heteroarila i heterociklusa; R10 je odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, alkila, supstituisanog alkila, alkenila, supstituisanog alkenila, alkinila, supstituisanog alkinila, cikloalkila, supstituisanog cikloalkila, cikloalkenila, supstituisanog cikloalkenila, arila, heteroarila, i heterociklusa; ili R<8>i R<10>su spojeni tako da obrazuju -Ar'-O-Ar<2->, gde su Ar<!>i Ar2 nezavisno arilen ili heteroarilen; R<11>je odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, alkila, supstituisanog alkila, alkenila, supstituisanog alkenila, alkinila, supstituisanog alkinila, cikloalkila, supstituisanog cikloalkila, cikloalkenila, supstituisanog cikloalkenila, arila, heteroarila, i heterociklilusa, ili R<10>i Ril su spojeni, zajedno sa ugljenikovim i azotovim atomima za koje su vezani, tako da obrazuju heterociklični prsten; R " je odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, alkila, supstituisanog alkila, alkenila, supstituisanog alkenila, alkinila, supstituisanog alkinila, cikloalkila, supstituisanog cikloalkila, cikloalkenila, supstituisanog cikloalkenila, arila, heteroarila, heterociklusa, - C(C))Rd, -C(NH)R<d>, -C(0)NR<c>R<c>, -C(0)OR<d>, -C(NI1)NRCRC, -R<;>,-Y-R<b->(Z)X, i - C(0)Ra-Y-Rb-(Z)x, ili R11 i R12 su spojeni zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani, tako da obrazuju heterociklični prsten; R<13>je odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika ili -OR<14>; R<14>je odabran od vodonike, -C(0)R<d>i saharidne grupe; svaki Ra je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od alkilena, supstituisanog alkilena, alkenilena, supstituisanog alkenilena, alkinilena, i supstituisanog alkinilena; svaki Rb je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od kovalentne veze, alkilena, supstituisanog alkilena, alkenilena, supstituisanog alkenilena, alkinilena, i supstituisanog alkinilena, pod uslovom da R<b>nije kovalentna veza kad je Z vodonik; svaki Rc je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, alkila, supstituisanog alkila, alkenila, supstituisanog alkenila, alkinila, supstituisanog alkinila, cikloalkila, supstituisanog cikloalkila, cikloalkenila, supstituisanog cikloalkenila, arila, heteroarila, heterociklusa i -C(0)R<d>; svaki Rd je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od alkila, supstituisanog alkila, alkenila, supstituisanog alkenila, alkinila, supstituisanog alkinila, cikloalkila, supstituisanog cikloalkila, cikloalkenila, supstituisanog cikloalkenila, arila, heteroarila i heterociklusa; R<e>je saharidna grupa; svaki R je nezavisno alkil, supstituisani alkil, alkenil, supstituisani alkenil, alkinil, supstituisani alkinil, cikloalkil, supstituisani cikloalkil, cikloalkenil, supstituisani cikloalkenila, aril, heteroaril, ili heterociklus; Rx je N-vezani amino saharid ili N-vezani heterociklus; X',X<2>iX<3>su nezavisno odabrani od vodonika ili hlora; svaki Y je nezavisno odabran iz grupe koje se sastoji od kiseonika, sumpora, -S-S-, -NR<C->, -S(O)-, -S02-, -NR<c>C(0)-, -OS02-, -OC(O)-, -NR<c>S02-, -C(0)NR<c->, -C(0)0-, -S02NR\ -S020-, -P(0)(OR<c>)0-, -P(0)(ORt)NRc-, -OP(0)(OR<c>)0-, -OP(0)(OR<c>)NR<c->, -OC(0)0-, -NR<c>C(0)0-, -NR<c>C(0)NR<c->, -OC(0)NR<c->, -C(=0)-, i -NR<c>S02NR<c->; svaki Z je nezavisno odabran od vodonika, arila, cikloalkila, cikoalkenila, heteroarila, i heterociklusa; «je 0,1 ili 2; i x je1 ili 2; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili stereoizomer; pod uslovom daje najmanje jedan od R31 R<3>supstituent koji obuhvata jednu ili više fosfono grupa.
2. Glikopeptid prema zahtevu 1, gde je R<1>saharidna grupa opciono supstituisana sa R<a->Y-R<b->(Z)X, R<f>, -C(0)R<f>, ili-C(0)-R<a->Y-R<b->(Z)x.
3. Glikopeptid prema zahtevu 1, gde je R1 saharidna grupa formule: gde je R<15>-R<a->Y-R<b->(Z)X, R<f>, -C(0)R<f>, ili -C(0)-R<a->Y-R<b->(Z)x; i R<!6>je vodonik ili metil.
4. Glikopeptid prema zahtevu 3, gde su R% R4, R<6>, i R7 svaki vodonik.
5. Glikopeptid prema zahtevu 4, gde je R<3>-OH.
6. Glikopeptid prema zahtevu 4, gde je R<3>azotom-vezan, kiseonikom -vezan, ili sumporom-vezan supstituent koji obuhvata jednu ili više fosfono grupa.
7. Glikopeptid prema zahtevu 6, gde je R<3>grupa formule -0-R<a->P(0)(OH)2, -S-R<a->P(0)(OH)2, ili NR<c->R<a->P(0)(OH)2.
8. Glikopeptid prema zahtevu 4, gde je R<5>grupa formule -CH(R<21>)-N(RC)-Ra-P(0)(OH)2; gde je R<21>vodonik iliR<d>.
9. Glikopeptid prema zahtevu 8, gde je R<5>-CH2-NH-R<a->P(0)(OH)2.
10. Glikopeptid prema zahtevu 1, koji je jedinjenje formule II: gdeje: R19 vodonik; R20 je -R<a->Y-R<b->(Z)X, R<f>, -C(0)R<f>, ili -C(0)-R<a->Y-R<b->(Z)x; i R , Y, R , Z, x, R , R<3>, i R^ imaju vrednosti definisane u zahtevu 1; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili stereoizomer; pod uslovom daje najmanje jedan od R<3>i R<5>susptituent koji obuhvata jednu ili više fosfono grupa.
11. Glikopeptid prema zahtevu 10, gde je R<3>-OH.
12. Glikopeptid prema zahtevu 10, gde je R<3>azotom-vezan, kiseonikom-vezan, ili sumporom-vezan supstituent koji obuhvata jednu ili više fosfono grupa.
13. Glikopeptid prema zahtevu 10, gde je R<3>grupa formule -0-R<a->P(0)(OH)2, -S-R<a->P(0)(OH)2, ili -NR<c->R<a->P(0)(0H)2.
14. Glikopeptid prema zahtevu 10, gde je R<5>grupa formule -(CH(R<21>)-N(R<C>)-R<a->P(0)(OH)2; gde je R<21>vodonik ihR<d>.
15. Glikopeptid prema bilo kom od zahteva 10 do 14, gde je R<20>-CH2CH2-NH-(CH2)9CH3; -CH2CH2CH2-NH-(CH2)8CH3; -CH2CH2CH2CH2-NH-(CH2)7CH3; -CH2CH2-NHS02-(CH2)9CH3; -CH2CH2-NHS02-(CH2)i |CH3; -CH2CH2-S-(CH2)gCH3; -CH2CH2-S-(CH2)yCH3; -CH2CH2-S-(CH2)I0CH3; -CH2CH2CH2-S-(CH2)8CH3; -CH2CH2CH2-S-(CH2)9CH3; -CH2CH2CH2-S-(CH2)3-CH=CH-(CII2)4CH3( trans) ;-CH2CH2CH2CH2-S-(CH2)7CH3; -CH2CH2-S(0)-(CH2)9CH3; -CH2CH2-S-(CH2)6Ph; -CH2CH2-S-(CH2)8Ph; - CH2CH2CH2-S-(CH2)sPh; -CH2CH2-NH-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph;-CH2CH2-NH-CH2-4-[4-(CH3)2CHCH2-J-Ph; -CH2CH2-NH-CH2-4-(4-CF3-Ph)-Ph; -CH2CH2-S-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; - CH2CH2-S(0)-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH2CH2CH2-S-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph;-CH2CH2CH2-S(0)-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH2CH2CH2-S-CH2-4-(3,4-di-Cl -PhCH20-)-Ph; -CH2CH2-NHS02-CH2-4-[4-(4-Ph)-Ph]-Ph; -CH2CH2CH2-NHS02-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH2CH2CH2-NHS02-CH2-4-(Ph-C-C-)-Ph; -CH2CH2CH2-NHS02-4-(4-Cl-Ph)-Ph; ili -CH2CH2CH2-NHS02-4-(naft-2-il)-Ph..
16. Glikopeptid prema zahtevu 10, gde je R3-OH; R5 je N-(fosfonometil)-aminometil; R1 je vodonik, i R<20>-CH2CH2-NH-(CH2)9CH3ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
17. Glikopeptid prema zahtevu 10, gde je R<3>-OH; R5 je N-(fosfonometil)-aminometil; R19 je vodonik i R<20>je -CH2C1I2-NH-(CH2)9CH3.
18. Glikopeptid prema zahtevu 16, koji je hidrohloridna so.
19. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata farmaceutski prihvatljiv nosač i terapeutski efikasnu količinu glikopeptida prema bilo kom od zahteva I do 18.
20. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 19, koja obuhvata ciklodekstrin kao nosač.
21. Kompozicija prema zahtevu 20, gde je ciklodekstrin hidroksipropil-P-ciklodekstrin.
22. Kompozicija prema zahtevu 21, koja obuhvata od 250 mg do 1000 mg glikopeptida i od 250 mg do 10 g hidroksipropil-P-ciklodekstrina.
23. Kompozicija prema zahtevu 22, gde je maseni odnos hidroksipropil-P-ciklodekstrina prema glikopeptidu od 1:1 do uključujući 10:1.
24. Kompozicija prema zahtevu 20, gde je ciklodekstrin sulfobutil ctar P-ciklodekstrina.
25. Glikopeptid kao stoje opisano u bilo kom od zahteva 1 - 18 za upotrebu u medicinskoj terapiji.
26. Upotreba glikopeptida kao što je opisano u bilo kom od zahteva 1 - 18 za priozvodnju leka za tretiranje bakterijske bolesti.
YUP-969/02A 2000-06-22 2001-05-01 Glikopeptidni fosfonatni derivati RS50499B (sr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US21341000P 2000-06-22 2000-06-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU96902A YU96902A (sh) 2006-01-16
RS50499B true RS50499B (sr) 2010-03-02

Family

ID=22795013

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-969/02A RS50499B (sr) 2000-06-22 2001-05-01 Glikopeptidni fosfonatni derivati

Country Status (36)

Country Link
US (10) US6635618B2 (sr)
EP (1) EP1292612B1 (sr)
JP (2) JP3900491B2 (sr)
KR (1) KR100768488B1 (sr)
CN (1) CN100469788C (sr)
AR (1) AR035333A1 (sr)
AT (1) ATE337334T1 (sr)
AU (2) AU6110701A (sr)
BR (1) BRPI0111222B8 (sr)
CA (2) CA2411590C (sr)
CY (2) CY1105194T1 (sr)
CZ (1) CZ303672B6 (sr)
DE (2) DE60122516T2 (sr)
DK (1) DK1292612T3 (sr)
EA (1) EA005953B1 (sr)
EG (1) EG26726A (sr)
ES (1) ES2271012T3 (sr)
HK (1) HK1052191B (sr)
HR (1) HRP20020888B1 (sr)
HU (2) HU229370B1 (sr)
IL (1) IL152408A (sr)
IS (1) IS2303B (sr)
LU (1) LU91908I2 (sr)
MX (1) MXPA02012745A (sr)
MY (1) MY127081A (sr)
NO (2) NO330360B1 (sr)
NZ (1) NZ522279A (sr)
PL (1) PL207101B1 (sr)
PT (1) PT1292612E (sr)
RS (1) RS50499B (sr)
SI (1) SI1292612T1 (sr)
SK (1) SK287470B6 (sr)
TW (1) TWI305209B (sr)
UA (1) UA75083C2 (sr)
WO (1) WO2001098328A2 (sr)
ZA (1) ZA200209419B (sr)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2201825T3 (es) * 1998-12-23 2004-03-16 Theravance, Inc. Derivados del glicopeptidos y composiciones farmaceuticas que los contienen.
US6770621B2 (en) 2000-05-02 2004-08-03 Theravance, Inc. Polyacid glycopeptide derivatives
ATE416791T1 (de) * 2000-05-02 2008-12-15 Theravance Inc Zusammensetzung die eine zyklodextrin und ein glykopeptid-antibiotikum enthält
US6872804B2 (en) 2000-06-22 2005-03-29 Theravance, Inc. Glycopeptide disulfide and thioester derivatives
WO2001098329A1 (en) 2000-06-22 2001-12-27 Theravance, Inc. Polyhydroxy glycopeptide derivatives
UA75083C2 (uk) * 2000-06-22 2006-03-15 Тераванс, Інк. Похідні глікопептидфосфонатів
WO2001098327A2 (en) 2000-06-22 2001-12-27 Theravance, Inc. Glycopeptide carboxy-saccharide derivatives
TWI233932B (en) * 2001-08-24 2005-06-11 Theravance Inc Process for purifying glycopeptide phosphonate derivatives
TWI275594B (en) * 2001-08-24 2007-03-11 Theravance Inc Process for preparing vancomycin phosphonate derivatives
TWI312785B (en) * 2001-08-24 2009-08-01 Theravance Inc Process for preparing vancomycin derivatives
EP1507796B1 (en) * 2002-05-24 2012-05-02 Theravance, Inc. Cross-linked glycopeptide-cephalosporin antibiotics
WO2003106399A2 (en) 2002-06-17 2003-12-24 Theravance, Inc. PROCESS FOR PREPARING N-PROTECTED β-AMINO ALDEHYDE COMPOUNDS
US7521418B2 (en) * 2003-05-27 2009-04-21 Theravance, Inc. Use of a polyene macrolide antifungal agent in combination with a glycopeptide antibacterial agent
ATE381957T1 (de) * 2003-07-22 2008-01-15 Theravance Inc Verwendung eines antimykotischen echinocandin- mittels in kombination mit einem antibakteriellen glycopeptid-mittel
TWI342312B (en) * 2003-10-22 2011-05-21 Theravance Inc Hydrochloride salts of a glycopeptide phosphonate derivative
JP2009526755A (ja) * 2006-01-10 2009-07-23 ユー， リュイ ジェイ． Ｎ−（ホスホノアルキル）−アミノ酸、その誘導体及び組成物及びその利用法
JP2008112847A (ja) * 2006-10-30 2008-05-15 Shin Etsu Chem Co Ltd 単結晶シリコン太陽電池の製造方法及び単結晶シリコン太陽電池
AU2007336674A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Targanta Therapeutics, Inc. Phosphonated glycopeptide and lipoglycopeptide antibiotics and uses thereof for the prevention and treatment of bone and joint infections
US20090069219A1 (en) * 2007-09-09 2009-03-12 Protia, Llc Deuterium-enriched telavancin
EP2217224B1 (en) * 2007-11-09 2019-05-08 Basf As Lipid compounds for use in cosmetic products, as food supplement or as a medicament
KR20100109936A (ko) * 2007-12-26 2010-10-11 리드 테라퓨틱스, 인크. 항박테리아제로서의 신규한 반(半)-합성 글리코펩티드
EP2147910A1 (en) 2008-07-15 2010-01-27 Pronova BioPharma Norge AS Novel lipid compounds
WO2010048340A2 (en) * 2008-10-24 2010-04-29 Lead Therapeutics, Inc. Novel semi-synthetic glycopeptides as antibacterial agents
GB2465863A (en) * 2008-12-05 2010-06-09 Lead Therapeutics Inc Semi-synthetic heptapeptidic glycopeptides for the treatment of bacterial infections
WO2010129233A2 (en) 2009-04-28 2010-11-11 Targanta Therapeutics Corp. Methods of treating bacterial infections using oritavancin
EA021177B1 (ru) 2009-05-08 2015-04-30 Пронова Биофарма Норге Ас Полиненасыщенные жирные кислоты для лечения заболеваний, связанных с сердечно-сосудистыми, метаболическими и воспалительными заболеваниями
US20110009596A1 (en) * 2009-07-09 2011-01-13 Plus Chemicals Sa Process for the preparation of n-protected-decylaminoethanal
ES2618604T3 (es) 2010-11-05 2017-06-21 Pronova Biopharma Norge As Métodos de tratamiento usando compuestos lipídicos
WO2013034676A1 (en) 2011-09-09 2013-03-14 Sandoz Ag Process for the synthesis of telavancin, its pharmaceutically acceptable salts as well as an n-protected imine-derivative of telavancin
EP2753638A1 (en) 2011-09-09 2014-07-16 Sandoz AG Process for the synthesis of telavancin and its pharmaceutically acceptable salts as well as n-protected derivatives thereof
JP5724937B2 (ja) * 2012-04-23 2015-05-27 ニプロ株式会社 腎臓集積性を示すペプチド、製剤
CN103897040B (zh) * 2012-12-27 2018-05-22 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 新型糖肽类化合物或其药用盐及其制备方法、以及药物组合物和用途
KR102213143B1 (ko) 2013-02-28 2021-02-08 바스프 에이에스 지방질 화합물, 트리글리세리드 및 계면활성제를 포함하는 조성물 및 이를 이용하는 방법
TWI641372B (zh) 2013-03-15 2018-11-21 美商梅琳塔有限責任公司 使用抗生素治療超重和肥胖患者感染的方法
CN105085636B (zh) * 2014-05-19 2020-05-01 中国医学科学院药物研究所 一类万古霉素衍生物、其制备方法及其在抗菌方面的应用
HK1245644B (en) 2015-02-23 2019-12-06 Cumberland Pharmaceuticals Inc. Doses and methods of administering telavancin
KR102644400B1 (ko) 2015-04-28 2024-03-06 바스프 에이에스 비알코올성 지방간염의 예방 및/또는 치료를 위한 구조적으로 강화된 함황 지방산의 용도
CN106188243B (zh) * 2015-05-05 2020-06-26 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 一种奥利万星的制备方法
US20200171124A1 (en) 2016-04-15 2020-06-04 Lupin Limited Topical compositions for ophthalmic and otic use
EP3454883A1 (en) * 2016-05-09 2019-03-20 Xellia Pharmaceuticals ApS Stabilized glycopeptide antibiotic formulations
JP7210476B2 (ja) * 2017-05-22 2023-01-23 インスメッド インコーポレイテッド リポ‐グリコペプチド可切断性誘導体及びその使用
CN107629115B (zh) * 2017-09-08 2021-05-07 福建省微生物研究所 一种特拉万星的纯化方法
CN107629116B (zh) * 2017-09-08 2021-05-07 福建省微生物研究所 一种特拉万星的纯化方法
CN107987131B (zh) * 2017-11-16 2021-03-09 上海来益生物药物研究开发中心有限责任公司 一组具有抗耐药性细菌活性的化合物、其制备方法和应用
US11925614B2 (en) 2017-12-06 2024-03-12 Basf As Fatty acid derivatives for treating non-alcoholic steatohepatitis
CN108409837B (zh) 2018-03-06 2021-09-24 上海来益生物药物研究开发中心有限责任公司 一组具有抗耐药性细菌活性的糖肽类化合物、其制备方法和应用
EP3883589A4 (en) * 2018-11-21 2022-05-25 Insmed Incorporated LIPO-GLYCOPEPTIDE CLEAVABLE DERIVATIVES AND USES THEREOF

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6872A (en) * 1849-11-13 Means of changing the combination in bevolving tumbler-locks
US4727064A (en) 1984-04-25 1988-02-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives
US4698327A (en) 1985-04-25 1987-10-06 Eli Lilly And Company Novel glycopeptide derivatives
US4643987A (en) 1985-08-14 1987-02-17 Eli Lilly And Company Modified glycopeptides
US4639433A (en) * 1985-08-14 1987-01-27 Eli Lilly And Company Glycopeptide derivatives
US4885275A (en) * 1987-10-15 1989-12-05 Eli Lilly And Company Vancomycin-HCL solutions and the lyophilization thereof
US5002935A (en) 1987-12-30 1991-03-26 University Of Florida Improvements in redox systems for brain-targeted drug delivery
CA2031803C (en) 1989-12-13 2001-05-29 Ramakrishnan Nagarajan Improvements in or relating to glycopeptide deriveratives
US5750509A (en) 1991-07-29 1998-05-12 Gruppo Lepetit S.P.A. Amide derivatives of antibiotic A 40926
US5217493A (en) * 1992-03-11 1993-06-08 Board Of Regents, The University Of Texas System Antibacterial coated medical implants
US5602112A (en) 1992-06-19 1997-02-11 Supergen, Inc. Pharmaceutical formulation
EP0674528A4 (en) 1992-12-02 1996-06-26 Insite Vision Inc DRUG DELIVERY SYSTEM BASED ON CYCLODEXTRIN AND A POLYMER.
US6077822A (en) * 1993-09-14 2000-06-20 Dumex-Alpharma A/S Drug salts
US5840684A (en) * 1994-01-28 1998-11-24 Eli Lilly And Company Glycopeptide antibiotic derivatives
PE40996A1 (es) 1994-01-28 1996-10-14 Lilly Co Eli Derivado de antibiotico de glucopeptido
US5614615A (en) * 1995-03-21 1997-03-25 The Scripps Research Institute Sialyl Lewis X mimetics incorporating fucopeptides
US5919756A (en) 1996-06-28 1999-07-06 Eli Lilly And Company Amides
WO1999017793A1 (en) * 1997-10-03 1999-04-15 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Hydrochlorides of vancomycin antibiotics and process for producing the same
US5916873A (en) 1997-04-17 1999-06-29 Eli Lilly And Company Teicoplanin derivatives
US6323176B1 (en) * 1998-02-25 2001-11-27 Eli Lilly And Company Cyclic peptide antifungal agents
EP1095058A4 (en) * 1998-07-14 2003-07-16 Univ Princeton GLYCOPEPTIDANTIBIOTICS, COMBINATIONAL LIBRARIES OF GLYCOPEPTIDANTIBIOTICS AND METHOD FOR THEIR PRODUCTION
ES2201825T3 (es) * 1998-12-23 2004-03-16 Theravance, Inc. Derivados del glicopeptidos y composiciones farmaceuticas que los contienen.
DE19911097A1 (de) 1999-03-12 2000-09-14 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von festen cyclodextrinhaltigen Dosierungsformen
CA2370782A1 (en) 1999-04-02 2000-10-12 The Trustees Of Princeton University Desleucyl glycopeptide antibiotics and methods of making same
JP2000302687A (ja) 1999-04-22 2000-10-31 Sagami Chem Res Center 抗菌性オリゴマー及び抗菌剤
ATE416791T1 (de) 2000-05-02 2008-12-15 Theravance Inc Zusammensetzung die eine zyklodextrin und ein glykopeptid-antibiotikum enthält
US6770621B2 (en) 2000-05-02 2004-08-03 Theravance, Inc. Polyacid glycopeptide derivatives
AU2001267011B2 (en) 2000-06-21 2006-02-02 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods to improve the oral absorption of antimicrobial agents
WO2001098329A1 (en) 2000-06-22 2001-12-27 Theravance, Inc. Polyhydroxy glycopeptide derivatives
WO2001098327A2 (en) 2000-06-22 2001-12-27 Theravance, Inc. Glycopeptide carboxy-saccharide derivatives
WO2001098326A2 (en) 2000-06-22 2001-12-27 Theravance, Inc. Glycopeptide disulfide and thioester derivatives
UA75083C2 (uk) * 2000-06-22 2006-03-15 Тераванс, Інк. Похідні глікопептидфосфонатів
TWI275594B (en) * 2001-08-24 2007-03-11 Theravance Inc Process for preparing vancomycin phosphonate derivatives
TWI233932B (en) * 2001-08-24 2005-06-11 Theravance Inc Process for purifying glycopeptide phosphonate derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CY1105194T1 (el) 2010-03-03
US7700550B2 (en) 2010-04-20
UA75083C2 (uk) 2006-03-15
YU96902A (sh) 2006-01-16
MY127081A (en) 2006-11-30
KR100768488B1 (ko) 2007-10-18
AU2001261107B2 (en) 2006-07-20
EA005953B1 (ru) 2005-08-25
US8859506B2 (en) 2014-10-14
US7351691B2 (en) 2008-04-01
US20070049519A1 (en) 2007-03-01
NO20025954D0 (no) 2002-12-11
US8101575B2 (en) 2012-01-24
CA2713965A1 (en) 2001-12-27
SK18522002A3 (sk) 2003-06-03
CY2012006I1 (el) 2016-06-22
KR20030032970A (ko) 2003-04-26
ES2271012T3 (es) 2007-04-16
JP2004501161A (ja) 2004-01-15
IS6600A (is) 2002-10-29
HUS1400024I1 (hu) 2017-03-28
EP1292612A2 (en) 2003-03-19
BRPI0111222B8 (pt) 2021-05-25
DE60122516T2 (de) 2007-01-04
HK1052191A1 (en) 2003-09-05
US20050164916A1 (en) 2005-07-28
CZ303672B6 (cs) 2013-02-20
US20120283195A1 (en) 2012-11-08
CA2411590A1 (en) 2001-12-27
NO20025954L (no) 2002-12-11
TWI305209B (en) 2009-01-11
ZA200209419B (en) 2004-02-19
HU229370B1 (hu) 2013-11-28
US20060063706A1 (en) 2006-03-23
EG26726A (en) 2014-06-18
HUP0301320A3 (en) 2007-05-29
CZ20023942A3 (cs) 2003-03-12
US20100160211A1 (en) 2010-06-24
SK287470B6 (sk) 2010-10-07
DE60122516D1 (de) 2006-10-05
BRPI0111222B1 (pt) 2015-03-17
IS2303B (is) 2007-10-15
CN1437611A (zh) 2003-08-20
NO2011025I2 (sr) 2011-11-18
US20140024604A1 (en) 2014-01-23
CA2411590C (en) 2010-10-19
LU91908I2 (fr) 2012-01-30
WO2001098328A2 (en) 2001-12-27
US6887976B2 (en) 2005-05-03
US20080312407A1 (en) 2008-12-18
US20020022590A1 (en) 2002-02-21
PL207101B1 (pl) 2010-11-30
US7208471B2 (en) 2007-04-24
SI1292612T1 (sl) 2006-12-31
EA200300050A1 (ru) 2003-04-24
PT1292612E (pt) 2006-12-29
CN100469788C (zh) 2009-03-18
US20030207797A1 (en) 2003-11-06
IL152408A0 (en) 2003-05-29
JP3900491B2 (ja) 2007-04-04
HUP0301320A2 (hu) 2003-08-28
HK1052191B (en) 2007-01-26
HRP20020888B1 (en) 2007-12-31
US7008923B2 (en) 2006-03-07
PL359419A1 (en) 2004-08-23
US20040063916A1 (en) 2004-04-01
NZ522279A (en) 2004-07-30
US6635618B2 (en) 2003-10-21
US8541375B2 (en) 2013-09-24
JP2007045842A (ja) 2007-02-22
NO2011025I1 (no) 2011-11-18
AR035333A1 (es) 2004-05-12
IL152408A (en) 2009-05-04
US6872701B2 (en) 2005-03-29
NO330360B1 (no) 2011-04-04
WO2001098328A3 (en) 2002-04-11
HRP20020888A2 (en) 2005-02-28
AU6110701A (en) 2002-01-02
MXPA02012745A (es) 2004-04-05
BR0111222A (pt) 2003-04-01
CY2012006I2 (el) 2016-06-22
DE122011100062I1 (de) 2012-03-15
ATE337334T1 (de) 2006-09-15
EP1292612B1 (en) 2006-08-23
DK1292612T3 (da) 2007-01-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2001261107B2 (en) Glycopeptide phosphonate derivatives
EP1278549B1 (en) Composition containing a cyclodextrin and a glycopeptide antibiotic
AU2001261107A1 (en) Glycopeptide phosphonate derivatives
EP1292611B1 (en) Glycopeptide carboxy-saccharide derivatives
US20020055464A1 (en) Polyacid glycopeptide derivatives
WO2001098329A1 (en) Polyhydroxy glycopeptide derivatives
US6872804B2 (en) Glycopeptide disulfide and thioester derivatives
WO2001098326A2 (en) Glycopeptide disulfide and thioester derivatives