CZ303672B6 - Fosfonoderivát glykopeptidu a farmaceutický prípravek s jeho obsahem pro lécbu infekcních bakteriálních onemocnení - Google Patents

Fosfonoderivát glykopeptidu a farmaceutický prípravek s jeho obsahem pro lécbu infekcních bakteriálních onemocnení Download PDF

Info

Publication number
CZ303672B6
CZ303672B6 CZ20023942A CZ20023942A CZ303672B6 CZ 303672 B6 CZ303672 B6 CZ 303672B6 CZ 20023942 A CZ20023942 A CZ 20023942A CZ 20023942 A CZ20023942 A CZ 20023942A CZ 303672 B6 CZ303672 B6 CZ 303672B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
substituted
groups
group
alkyl
glycopeptide
Prior art date
Application number
CZ20023942A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20023942A3 (cs
Inventor
R. Leadbetter@Michael
S. Linsell@Martin
Original Assignee
Theravance, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Theravance, Inc. filed Critical Theravance, Inc.
Publication of CZ20023942A3 publication Critical patent/CZ20023942A3/cs
Publication of CZ303672B6 publication Critical patent/CZ303672B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K9/006—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure
    • C07K9/008—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure directly attached to a hetero atom of the saccharide radical, e.g. actaplanin, avoparcin, ristomycin, vancomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/14—Peptides containing saccharide radicals; Derivatives thereof, e.g. bleomycin, phleomycin, muramylpeptides or vancomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Resení se týká derivátu glykopeptidu s fosfonoskupinou v molekule obecného vzorce II, kde R.sup.3.n. je -OH; R.sup.5.n. je -CH.sub.2.n.-NH-CH.sub.2.n.-P(O) (OH).sub.2.n.; R.sup.19.n. je vodík a R.sup.20.n. je -CH.sub.2.n.CH.sub.2.n.-NH-(CH.sub.2.n.).sub.9.n.CH; farmaceutického prípravku obsahujícího tento derivát glykopeptidu; a zpusobu pouzití tohoto derivátu glykopeptidu pro lécbu bakteriálních onemocnení.

Description

Tento vynález se týká nových antibiotik, kterými jsou fbsfonoderiváty glykopeptidů a příbuzných sloučenin. Tento vynález se rovněž týká farmaceutických přípravků obsahujících tyto fosfonoderiváty glykopeptidů, způsobů použití těchto fosfonoderivátů glykopeptidů jako bakteriostatik a postupů a meziproduktů vhodných pro přípravu těchto látek.
Dosavadní stav techniky is Některé glykopeptidy (např. dalbaheptidy) jsou známým typem antibiotik produkovaným různými mikroorganismy (viz Glykopeptid Antibiotics, editor R. Nagarajan, Marcel Dekker, lne. New York (1994)). Tyto složité polycyklické deriváty peptidů jsou bakteriostatiky velmi účinné proti většině grampozitivních bakterií. Přestože jsou glykopeptidy účinnými antibiotiky, nejsou používány při léčení bakteriálních onemocnění tak často jako jiné typy antibiotik, například semisyn20 tetické peniciliny, ceťalosporiny a linkomyciny, vzhledem k obavám vyvolávaným jejich toxickými účinky.
V poslední době se však u mnoha běžně používaných antibiotik vyvinula bakteriální resistence (viz J. E. Geraci aj., Mayo Clin. Proč., 58, 88 až 91 (1983); a M. Foldes, J. Antimicrob. Chemo25 ther., il, 21 až 26, (1983). Protože glykopeptidová antibiotika jsou často účinná proti těmto rezistentním kmenů bakterií, staly se glykopeptidy jako vankomycin léčivy, které jsou poslední možností při léčbě infekcí způsobených těmito mikroorganismy. V poslední době se však vyvinula odolnost různých mikroorganismů i k vankomycinu. Těmito mikroorganismy jsou například enterokoky rezistentní na vankomycin (VRE). Vzrůstají proto obavy týkající schopnosti účinné léčby bakteriálních infekcí v budoucnosti (viz Hospital Infection Control Practices Advisory Committee, Infection Control Hospital Epidemiology, Π, 364 až 369 (1995); A P. Johnson a j., Clinical Microbiology Rev., 3, 280 až 291, (1990); G. M. Eliopoulos, European J. Clinical Microbiol. Infection Disease, ]_2, 409 až 412 (1993); a P. Courvalin, Antimicrob. Agents Chemother, 34, 2291 až 2296, (1990)):
Z dosavadního stavu techniky je známa řada derivátů vankomycinu a jiných glykopeptidů. Například viz patenty US 4 639 433; US 4 643 987; US 4987 802; US 4 698 327; US 5 591 714; US 5 840 684; a US 5 843 889. Jiné deriváty jsou uvedeny v dokumentech EP 0 802 199; ΕΡ0 801 075; EP 0 667 353; WO 97/28 812; WO 97/38 702; WO 98/52 589; WO 98/52 592, J.
Am. Chem. Soc., 118, 13107 až 13108,(1996), J. Am. Chem. Soc., 119, 12041 až 12047 (1997), a J. Am. Chem. Soc., 116, 4573 až 4590, (1994).
Bez ohledu na shora uvedené výsledky dosavadního výzkumu existuje v současné době potřeba nových derivátů glykopeptidů, které by měly vysokou antibakteriální aktivitu a vyznačovaly by se zlepšenou bezpečností při použití pro léčení savců. Zvláště se projevuje potřeba derivátů glykopeptidů, které jsou účinné proti širokému spektru patogenních mikroorganismů včetně mikroorganismů rezistentních proti vankomycinu a které mají sníženou tendenci ke hromadění ve tkáních a/nebo sníženou nefrotoxicitu.
Podstata vynálezu Stručný popis vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje nové ťosfonoderiváty glykopeptidů vyznačující se vysokou antibakteriální aktivitou a zlepšenou bezpečností při použití pro léčení savců. Při použití pro léčení
- 1 CZ 303672 B6 savců vykazují fosťonoderiváty glykopeptidů podle tohoto vynálezu neočekávaně sníženou ten denci ke hromadění ve tkáních a/nebo nefrotoxicitu.
Vynález se týká glykopeptidů obecného vzorce II
R19
R5 (II), kde io R3je-OH;
R5 je -CH2-NH-CH2-P(O)(OH)2;
R19 je vodík
R20 je-CH2CH2-NH-(CH2)9CH; nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Dále jsou popsány glykopeptidy substituované jedním nebo více (například 1,2 nebo 3) substituenty obsahujícími jednu nebo více (například 1,2 nebo 3) fosfonoskupin (~PO3H2), nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné soli, nebo stereoizomery, nebo prekurzory léčiv na bázi těchto látek. S výhodou jsou tyto glykopeptidové sloučeniny substituovány jedním nebo dvěma substituenty obsahujícími jednu nebo dvě fosfonoskupiny. Výhodněji jsou tyto glykopeptidové slouče25 niny substituovány jedním substituentem obsahujícím jednu nebo dvě fosfonoskupiny, s výhodou pouze jednu fosfonoskupinu. Glykopeptidové sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být rovněž substituovány jinými substituenty neobsahujícími fosfonoskupiny, pokud alespoň jeden z těchto substituentu obsahuje jednu nebo více fosfonoskupin.
.to Podle jednoho preferovaného provedení poskytuje toto provedení glykopeptidové sloučeniny substituované na uhlíkovém konci substituentem obsahujícím jednu nebo dvě fosfonoskupiny (POiH2), nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné soli, nebo stereoizomery, nebo prekurzory léčiv na bázi těchto látek. S výhodou je substituent obsahující fosfonoskupinu vázán na karbo. 9 .
CZ 303672 K6 pylovou skupinu na uhlíkovém konci amidovou vazbou, esterovou vazbou, nebo thioesterovou vazbou, výhodněji amidovou vazbou. S výhodou obsahuje substituent obsahující fosfonoskupinu pouze jednu fosfonoskupinu. Zvláště preferovaný substituent obsahující fosfonoskupinu na uhlíkovém konci obsahuje fosfonomethylaminoskupinu, 3-ťosfonopropylaminoskupinu a 2,-hydro5 xy-2-fosfonoethylaminoskupínu.
V jiném preferovaném provedení jsou poskytnuty glykopeptidové sloučeniny substituované na resorcinovém cyklu substituentem obsahujícím jednu nebo dvě fosfonoskupiny (-PO3H2) nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné soli, nebo stereo izomery, nebo prekurzory léčiv na bázi io těchto látek. S výhodou je substituent obsahující fosfonoskupinu vázán na resorcinový cyklus přes atom dusíku aminomethylové skupiny. S výhodou obsahuje substituent obsahující fosfonoskupinu pouze jednu fosfonoskupinu. Zvláště preferovanými substituenty obsahujícími fosfonoskupinu na resorcinovém cyklu jsou N-(fosfonomethyl)aminomethyl, N-(2-hydroxy-2 fosfono-ethyljaminomethyl, N-karboxymethyl-N-(fosfonomethyl)amino-methyl, N.N-bis(fosfonoís methyl)aminomethyl a N-(3-fosfono-propyl)aminomethyl. Podle dalšího preferovaného provedení, jsou popsány glykopeptidové sloučeniny substituované na uhlíkovém konci a na resorcinovém cyklu substituenty obsahujícími jednu nebo dvě fosfonoskupiny (-PO3H2); nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné soli, nebo stereo izomery, nebo prekurzory léčiv na bázi těchto látek. S výhodou obsahuje substituent obsahující fosfonoskupiny pouze jednu fosfonoskupinu.
Preferovanou sloučeninou je glykopeptid obecného vzorce I:
(I).
kde:
skupina R1 je zvolena ze souboru skupin sestávajícího z vodíku, alkylu, substituovaného alkylu, alkenylu, substituovaného alkenylu, alkinylu, substituovaného alkinylu, cykloalkylu, substituovaného cykloalkylu, cykloalkenylu, substituovaného cykloalkenylu, arylu, heteroarylu, hetero30 cyklické skupiny a -Ra-Y-Rb-(Z)X; nebo R1 je sacharidová skupina, která může být substituována -Ra-Y-Rb-{Z)X, Rf, -C(O)Rr, nebo -C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)x;
skupina R2 je vodík nebo sacharidová skupina, která může být substituována -Rl-Y-Rb-(Z)X, R1C(O)Rf, nebo -C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)x;
skupina R3 je -ORÍ -NRCRC, -O-Ra-Y-Rb-(Z)X-NRC-Ra-Y-Rb-(Z)X, -NRcRe nebo -O-Re; nebo R3 je substituent vázaný přes dusík, kyslík nebo síru, který obsahuje jednu nebo více fosfonoskupin;
skupina R4 je zvolena ze souboru skupin sestávajícího z vodíku, alkylu, substituovaného alkylu, alkenylu, substituovaného alkenylu, alkinylu, substituovaného alkinylu, -R'! Y-R'-(Z)X C(O)·
Rd a sacharidové skupiny, která může být substituována -Ra-Y-Rb-(Z)X. Rf, -C(O)Rd, nebo
- j CZ 303672 B6
-C(O) -Ra-Y-Rb-<Z)X, nebo R4 může být spojen s R5 a s atomy na které jsou tyto dvě skupiny vázány vytvářet tak heterocyklus, který může být substituován - NR^R^Y-RM/á;
skupina R'1 je zvolena ze souboru skupin sestávajícího z vodíku, halogenu, -CH(RC)-NRCR\ OHmNRTp, -CH(Rc)-NHť-Ra-Y-Rb^(Z)x, -CH(Rc)-R\ -CH(Rc>-NRc-Ra-C(=O)-R\ a ze substituentu obsahujícího jednu nebo více fosťonoskupin;
skupina R6 je zvolena ze souboru skupin sestávajícího z vodíku, alkylu, substituovaného alkylu, alkenylu, substituovaného alkenylu, alkinylu, substituovaného alkinylu, -Ra-Y-Rb-(Z)X, -C(O)Rd a sacharidové skupiny, která může být substituována -Ra-Y-Rb-(Z)X, R\ ^C(O)Rf, nebo -C(O) -Ra~Y-Rb-(Z)x, nebo R5 může být spojen s R6 a s atomy na který jsou tyto dvě skupiny vázány a vytvářet tak heterocyklus, který může být substituován -NRC-Ra-Y-Rb-(Z)x;
skupina R7 je zvolena ze souboru skupin sestávajícího z vodíku, alkylu, substituovaného alkylu, alkenylu, substituovaného alkenylu, alkinylu, substituovaného alkinylu, -Ra-Y-Rb-(Z)X, a -C(O)Rd;
skupina R8je zvolena ze souboru skupin sestávajícího z vodíku, alkylu, substituovaného alkylu, alkenylu, substituovaného alkenylu, alkinylu, substituovaného alkinylu, cykloalkylu, substituovaného cykloalkylu, cykloalkenylu, substituovaného cykloalkenyl, aryl, heteroaryl a heterocyklické skupiny;
skupina R9 je zvolena ze souboru skupin sestávajícího z vodíku, alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinylu, substituovaného alkinylu, cykloalkylu, substituovaného cykloalkylu, cykloalkenylu, substituovaného cykloalkenylu, arylu, heteroarylu a heterocyklické skupiny;
skupina R10 je zvolena ze souboru skupin sestávajícího z vodíku, alkylu, substituovaného alkylu, alkenylu, substituovaného alkenylu, alkinylu, substituovaného alkinylu, cykloalkylu, substituovaného cykloalkylu, cykloalkenylu, substituovaného cykloalkenylu, arylu, heteroarylu a heterocyklické skupiny; nebo R8 a R10 jsou nezávisle na sobě arylem nebo heteroarylen;
skupina R11 je zvolena ze souboru skupin sestávajícího z vodíku, alkylu, substituovaného alkylu, alkenylu, substituovaného alkenylu, alkinylu, substituovaného alkinylu, cykloalkylu, substituovaného cykloalkylu, cykloalkenylu, substituovaného cykloalkenylu, arylu, heteroarylu a heterocyklické skupiny, nebo R10 a R1 jsou navzájem spolu s atomem uhlíku a s atomem dusíku, na kteréjsou vázány, spojeny za vzniku heterocyklu;
skupina R12 je zvolena ze souboru skupin sestávajícího z vodíku, alkylu, substituovaného alkylu, alkenylu, substituovaného alkenylu, alkinylu, substituovaného alkinylu, cykloalkylu, substituovaného cykloalkylu, cykloalkenylu, substituovaného cykloalkenylu, arylu, heteroarylu, heterocyklického zbytku, -C(O)Rd, -C(NH)Rd, -C(O)NRcRc, -C(O)ORd, -C(NH)NRcRc, -Ra-Y-Rb(Z)x, a -C(O) -Ra-Y-Rb-(Z)X, nebojsou R11 a R12 jsou navzájem spolu s atomy dusíku, na které jsou vázány, spojeny za vzniku heterocyklu;
skupina R13 je zvolena ze souboru skupin sestávajícího z vodíku nebo -OR14;
skupina R14 je zvolena ze souboru skupin sestávajícího z vodíku, -C(O)Rd a sacharidové skupiny;
kterákoliv ze skupin Ra je nezávislá na sobě zvolena ze souboru skupin sestávajícího z alkylenu, substituovaného alkylenu, alkenylenu, substituovaného alkenylenu, alkinylenu a substituovaného alkinylenu;
-4CZ 303672 B6 kterákoliv ze skupin Rb je nezávisle na sobě zvolena ze souboru skupin sestávajícího z kovalentní vazby, alkylenu, substituovaného alkylenu, alkenylenu, substituovaného alkenylenu. alkinylenu a substituovaného alkinylenu, přičemž Rb není kovalentní vazba, je-li Z vodík;
s kterákoliv ze skupin Rc je nezávisle na ostatních skupinách Rc zvolena ze souboru skupin sestávajícího z vodíku, alkylu, substituovaného alkylu, alkenylu, substituovaného alkenylu. alkinylu, substituovaného alkinylu, cykloalkylu, substituovaného cykloalkylu, cykloalkenylu, substituovaného cykloalkenylu, arylu, heteroarylu, heterocyklického zbytku a -C(O)Rd;
io kterákoliv ze skupin Rd je nezávisle na ostatních skupinách Rd zvolena ze souboru skupin sestávajícího z alkylu, substituovaného alkylu, alkenylu, substituovaného alkenylu, alkinylu, substituo váného alkinylu, cykloalkylu, substituovaného cykloalkylu, cykloalkenylu, substituovaného cykloalkenylu, arylu,-heteroarylu a heterocyklické skupiny;
is skupina RL je sacharidová skupina;
kterákoliv ze skupin R* je nezávisle na ostatních skupinách R* zvolena z alkylu, substituovaného alkylu, alkenylu, substituovaného alkenylu, alkinylu, substituovaného alkinylu, cykloalkylu, substituovaného cykloalkylu, cykloalkenylu, substituovaného cykloalkenylu, arylu, heteroarylu nebo heterocy klického zbytku;
skupina R* je aminosacharid vázaný na dusík nebo heterocyklus vázaný na dusík;
skupiny X1, X2 a X3 jsou nezávisle na ostatních skupinách X1, X2 a X3 zvoleny z vodíku nebo chloru;
kterákoliv ze skupin Y je nezávisle na ostatních skupinách Y zvolena ze souboru skupin sestávajícího z kyslíku, síry, -S-S-, -NRC- -S(O)-, -SO2-, -NRcC(O)-, -OSO2- -OC(O)-, -NRCSO2, -C(O)NRc- -C(O)O-, -SO2NRc-, -SO2O-, -P(O)(ORc)O-, -P(O) (ORC)NRC30 -OP(O) (ORC)O-, -OP(O) (ORC)NRC -OC(O)O-, -NRcC(O)O-NRcC(O)NRc- -OC(O)NRC , -C(=O}-, a -NRCSO2NRC-;
kterákoliv ze skupin Z je nezávisle na ostatních skupinách Z zvolena z vodíku, arylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, heteroarylu a heterocyklického zbytku;
n je 0, 1 nebo 2; a x je 1 nebo 2;
nebo farmaceuticky akceptovatelná sůl, nebo stereoizomer, nebo prekurzor léčiva na bázi těchto látek;
za předpokladu, že alespoň jeden ze substituentu R3 a R5 obsahuje jednu nebo více fosfonoskupin.
Preferovanou sloučeninou je sloučenina obecného vzorce I kde: R1 je skupina zvolená ze souboru skupin sestávajícího z vodíku, alkylu, substituovaného alkylu, alkenylu, substituovaného alkenylu, alkinylu, substituovaného alkinylu, cykloalkylu, substituovaného cykloalkylu, cykloalkenylu, substituovaného cykloalkenylu, arylu. heteroarylu, heterocyklického zbytku a
-Ra -Y-Rb-(Z)x, nebo Rl je sacharidová skupina, která může být substituována -Ra-Y-Rb-(Z)X,
Rf, -C(O)Rf, nebo -C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)x: R2 je vodík nebo sacharidová skupina, která může být substituována -R’ Y R‘’ (Z\, R\ -C(O)Rř, nebo _C(O)-R -Y-R'u-(4: R je -OK\ -NK'K\
-O-Ra-Y-Rb-(Z)X, -NRc-Ra-Y-Rb-(Z)x, -NR€Re. nebo -O-Re; nebo R3 je substituent vázaný přes dusík, kyslík nebo síru, který obsahuje jednu nebo více fosfonoskupin; R4 je zvolen ze sou55 boru skupin sestávajícího z vodíku, alkylu, substituovaného alkylu, alkenylu, substituovaného
- 5 CZ 303672 B6 alkenylu, alkinylu, substituovaného alkinylu, -Ra-Y-Rb-(Z)X, -C(O)Rd a sacharidové skupiny, která může být substituována -Ra-Y-Rb-(Z\, R‘, C(O)Rf, nebo -C(O) -Ra-Y-Rb-(Z)X; R5 je zvolen ze souboru skupin sestávajícího z vodíku, halogenu, -CHfRfj-NR^, -CH(Rc)~NRcRe, -CH(R>NRť-Ra-Y-Rb4Z)x, -CH(RC)-R\ -CH(R>NRc-Ra-C(=O)-R\ a substituentu, který s obsahuje jednu nebo více fosfonoskupin; RĎ je zvolen ze souboru skupin sestávajícího z vodíku, alkylu, substituovaného alkylu, alkenylu, substituovaného alkenylu, alkinylu, substituovaného alkinylu, -Ra-Y -R‘4Z)Xl -C(O)Rd a sacharidové skupiny, která může být substituována -NRCRa-Y-Rb4Z)x, nebo R5 a R6 mohou být navzájem, spolu s atomy na které jsou vázány, vytvářet heterocyklus, který může být substituován -NRC-Ra-Y-Rb-(Z)X; skupina R7 je zvolena ze souboio ru skupin sestávajícího z vodíku, alkylu, substituovaného alkylu, alkenylu, substituovaného alkenylu, alkinylu, substituovaného alkinylu, -Ra-Y-Rb4Z)x, a -C(O)Rd; skupina R8 je zvolena ze souboru skupin sestávajícího z vodíku, alkylu, substituovaného alkylu, alkenylu, substituovaného alkenylu, alkinylu, substituovaného alkinylu, cykloalkylu, substituovaného cykloalkylu, cykloalkenylu, substituovaného cykloalkenylu, arylu, heteroarylu a heterocyklické skupiny; skupina R9 je zvolena ze souboru skupin sestávajícího z vodíku, alkylu, substituovaného alkylu, alkenylu, substituovaného alkenylu, alkinylu, substituovaného alkinylu, substituovaného cykloalkylu, cykloalkenylu, substituovaného cykloalkenylu, arylu, heteroarylu a heterocyklické skupiny; skupina Rw je zvolena ze souboru skupin sestávajícího z vodíku, alkylu, substituovaného alkylu, alkenylu, substituovaného alkenylu, alkinylu, substituovaného alkinylu, cykloalkylu, substituo20 váného cykloalkylu, cykloalkenylu, substituovaného cykloalkenylu, arylu, heteroarylu a heterocyklické skupiny; nebo skupina R8 a R10 jsou spojeny za vzniku -Arl-O-Ar2-, kde Ar1 a Ar2 jsou nezávisle na sobě ary len nebo heteroary len; skupina R11 je zvolena ze souboru skupin sestávajícího z vodíku, alkylu, substituovaného alkylu, alkenylu, substituovaného alkenylu, alkinylu, substituovaného alkinylu, cykloalkylu, substituovaného cykloalkylu, cykloalkenylu, substituovaného cykloalkenylu, arylu, heteroarylu a heterocyklické skupiny, nebo R10 a R11 jsou navzájem spolu spojeny s atomem uhlíku a s atomem dusíku, na které jsou vázány, spojeny za vzniku heterocyklu; R12 je zvolen ze skupiny sestávající z vodíku, alkylu, substituovaného alkylu, alkenylu, substituovaného alkenylu, alkinylu, substituovaného alkinylu, cykloalkylu, substituovaného cykloalkylu, cykloalkenylu, substituovaného cykloalkenylu, arylu, heteroarylu a heterocyklické30 ho zbytku, -C(O)Rd, -C(NH)Rd, -C(O)NRCRC, -C(O)ORd, -C(NH)NRCRC a -R~Y-Rb-(Z)X, nebo R1“ a R12 jsou navzájem, zároveň s atomy dusíku, na které jsou vázány, spojeny za vzniku heterocyklů skupina R13 je zvolena ze souboru skupin sestávajícího z vodíku nebo -OR14; skupina R14 je zvolena z vodíku, -C(O)Rd a sacharidové skupiny; kterákoliv ze skupin Ra je nezávisle na sobě zvolena ze souboru skupin sestávajícího z alky lénu, substituovaného alky lénu, alkenylenu, substituovaného alkenylenu, alkinylenu a substituovaného alkinylenu; kterákoliv ze skupiny Rb je nezávisle na sobě zvolena ze souboru skupin sestávajícího zkovalentní vazby, alkylenu, substituovaného alkylenu, alkenylenu, substituovaného alkenylenu, alkinylenu a substituovaného alkinylenu, přičemž Rb není kovalentní vazba, je-lt Zje vodík; kterákoliv ze skupin Rc je nezávisle na sobě zvolena ze souboru skupin sestávajícího z vodíku, alkylu, substituovaného alkylu, alkenylu, substituovaného alkenylu, alkinylu, substituovaného alkinylu, cykloalkylu, substituovaného cykloalkylu, cykloalkenylu, substituovaného cykloalkenylu, arylu, heteroarylu a heterocyklického zbytku a -C(O)Rd; kterákoliv ze skupin Rd je nezávisle na sobě zvolena ze souboru skupin sestávajícího z alkylu, substituovaného alkylu, alkenylu, substituovaného alkenylu, alkinylu, substituovaného alkinylu, cykloalkylu, substituovaného cykloalkylu, cykloalkenylu, substituovaného cykloalkenylu, arylu, heteroarylu a heterocyklického zbytku; Re je sacharidová skupina; kterákoliv ze skupin Rř je nezávisle na sobě alkyl, substituovaný alkylu, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl, substituovaný cykloalkenyl, aryl, heteroaryl, nebo heterocyklický zbytek; Rx je aminosacharid vázaný na dusík nebo heterocyklus vázaný na dusík; skupiny X1, X2 a X3 jsou nezávisle na ostatních skupinách X1, X2 a X3 zvoleny z vodíku nebo chloru; kterákoliv ze skupin Y je nezávisle na ostatních skupinách Y zvolena ze souboru skupin sestávajícího z kyslíku, síry, -S-S-, -NRC- -S(O)-, -SO2- -NReC(O)-, -OSO2-, -OC(O)-, -NRcSCh, -C(O)NIV-C(O)O-, -SOiNRc-, -SO2O-, -P(O)(ORC)O-, -P(O) (ORC)NR‘- -OP(O) (ORC)O-, -OP(O) (ORC)NRC -OC(O)CH -NRcC(O)O-NRcC(O)NRc- -OC(O)NRC- -C(=O)-, a -NReSO2NR‘-;
-6CZ 303672 B6 kterákoliv ze skupin Z je nezávisle na ostatních skupinách Z zvolena z vodíku, arylu. cykloalkylu, cykloalkenylu, heteroarylu a heterocyklického zbytku; n je 0, 1 nebo 2; a x je 1 nebo 2; nebo farmaceuticky akceptovatelné soli, nebo stereoizomery. nebo prekurzory léčiv na bázi shora uvedených látek; přičemž alespoň jeden substituent R3 a R? obsahuje jednu nebo více fosfonos skupin.
S výhodou je R1 sacharidová skupina, která může být substituována na dusíkovém atomu sacharidu -CH,CH2-NH4CH2)9CH3; -CH2CH2CH2-NH-(CH2)9CH3; -CH2CH2CH2CH2-NH(CH?)7CH3; -CH2CH2-NHSOHCH2)9CH3; -CH2CH2-NHSO2-(CH2)8CH3; -€H2CH2Sio (CH,)8CH3; -CH2ČH2-S4CH2)9CH3; -CH3CH2-S-<CH3),oCH3; -CH2CH7CH7-S-(CH2)9CH3;
-CH,CH,CH2-S-(CH3)1oCH3; -CH2CH2CH2-S-(CH2)3, -CH=CH-CH2)4CH3 (trans);
-CH?CH2CH2CH2-S—(CH2)7CH7; -CH2CH2-S(OHCH2)9CH3; -CH2CH2-S-{CH2)6Ph;
-CH2CH2-S-(CH2)8Ph; -<H2CH2CH2-S-<CH2)8Ph; -CH2CH2-NH-CH2-4-(4-Cl-Ph>-Ph;
-CH2CH2-NH-CH2-4-[4-(CH3)2CHCH2-l-Ph; -CH2CH2-NH-CH2^H4-CF3-Ph)-Ph;
CH,CH,-S-CH2-4-(4^C4-Ph)-Ph; -CH2CH2-S(O)-CH2^44-CI-Ph)-Ph; -CH2CH2CH2-SCH^-(4-CI-PhbPh; -CH7CH2CH7-S(Ó)-<H2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -<H2CH2CH2-S^CH2^l·(3,4-di-Cl—PhCH?O-)-Ph; -CH2CH2-NHSO2-CH2M-[4-(4-Ph)-Ph]-Ph; -CH2CH2CH2NHSO2-CH2—4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH2CH2CH2-NHSO2CH2-4-(Ph-C=C-)-Ph; -CH2CH2CH2NHSO?M—(4-Cl-Ph; nebo -CH2CH2ČH2-NHSO2-4-(naft-2-yl)-Ph. S výhodou je Rl je rovněž 20 sacharidová skupina substituovaná na dusíku sacharidu 4-(4-chlorfenyl)benzy lovou skupinou nebo 4-(4-chlorbenzyl oxy )benzy lovou skupinou.
V preferovaném provedení je R1 je sacharidová skupina obecného vzorce;
kde R15 je -Ra-Y-Rb-(Z)X, RČ -CfOjR*, nebo -C(O)-Ra- Y-Rb-(Z)X; a R16 je vodík nebo methyl.
S výhodou je R15 -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3; -CH2CH2CH2-NH4CH2)9CH3; -CH2CH2CH2CH230 -NH—(CH2)7CH3; -CH2CH2-NHSO2-<CH2)9CH3; -CH2CH2-NHSO2-(CH2)8CH3; -CH2CH2S(CH2)8CH3; -CH2CH2-S-(CH2)9CH3; -CH2CH2-S-(CH2)iocH3; -CH2CH2CH2-S-<CH2)9CH3; -CH2CH7CH2-S-(CH2),oCH3; -CH2CH2CH2-S-<CH2)3-CH=CH-(CH2)4CH3(/rí/n5); -CH2CH2CH7CH7-S-(CH->)7CH3; -ČH,CH,-S(OHCH2)9CH3; -CH2CH2-S~(CH2)6Ph; CH2CH2-S(CHOsPh; -CH2CH2CH2-S-(CH7)8Ph; -CH2CH2-NH-CH2-4-(4-Cl-PhbPh; -CH2CH2-NH35 CH2-4-[4-(CH3)2CHCH2-]-Ph; -CH2CH2-NH-CH2-4-(442F3-Ph)-Ph; -CH2CH2-S-CH2-4(4-Cl-Ph)-Ph; -<H7CH2-S(O)-<H2-4-(-Cl-Ph)-Ph; -<H2CH2CH2-S-CH2^l-(4-Cl-Ph)-Ph; -C2CH2CH2-S(O)-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH2CH2CH2-S^H2-4-(3,4-di-Cl-PhCH2O-)-PH; -CH2CH2-NHSO2-CH2-4-[4-(4-Ph)-Ph]-Ph; -CH2CH2CH2-NHSO2-CH2^K4-Cl-Ph)-Ph; -CH2CH2CH2-NHSO2-CH2-4-(Ph-C=C-)-Ph; -CH2CH2CH2-NHSO2^-(4-Cl-Ph>-Ph; nebo
-<H2CH2CH2-NHSO2-4-(naft-2-yl)-Ph. S výhodou může R15 být rovněž 4-(4-chlorfenyl)benzylová skupina nebo 4-(4-chlorbenzyloxy)benzylová skupina.
R2 je s výhodou vodík.
-7CZ 303672 B6
R' je s výhodou -ORC; -NRCRC; nebo substituent vázaný na atom dusíku kyslíku nebo síry obsahující jednu nebo dvě fosfonoskupiny, nebo jeho farmaceuticky akceptovatelná sůl. Je-li R3 substituent obsahující fosfonoskupinu, je R3 s výhodou substituent vázaný na dusík obsahující jednu fosfonoskupinu, nebo jeho farmaceuticky akceptovatelná sůl. R3 je s výhodou skupina obecného vzorce -O-Ra-P(0)(0H)2, -S-Ra-P(O)(OH)2, nebo -NRC-Ra-P(O)(OH)2. Výhodněji je R3 skupina obecného vzorce -NH-R2-P(O)(OH)2, kde Ra má stejný význam, jak již bylo uvedeno, v tomto vzorci je Ra s výhodou alkylenová skupina. Zvláště preferovanými substituenty R3 jsou fosfonomethylaminoskupína, 3-fosfonopropylaminoskupina a 2-hydroxy-2-fosfonoethylaminoskupina a podobné skupiny.
Neobsahuje-li R3 fosfonoskupinu, je touto skupinou s výhodou -OH; -NH-(CH2)3-N(CH3)2; N(D-glukosamin); -NHCH(CO2CH3)CH2CO2CH3; -NH(CH2)3-(morfolin-yl); -NH(CH2)3NH(CH2)2CH3; -NH(CH2-piperidin-l-yl); -NH(CH2)4NHC(N)NH2; -NH(CH2)2-N\CH3)3; -NHCH(COOH)(CH2)3NHC(N)NH2; -NH-[CH2CH2CH2-NH~]3-H; -N[(CH2)3N(CH3)2]2;
-NH(CH2)3-imidazol-l-yl; -NHCH?-4-pyridyl; -NH(CH2)3CH3; -NH(CH2)2OH; -NH(CH2)5OH; -NH(CH2)2OCH3; -NHCH2-tetrahydrofuran-2-yl; -N[(CH2)2OH]2; -NH(CH2)2N[C(CH2)2OH]2; -NHCH2COOH; -NHCH(COOH)CH2OH; ~NH(CH2)2COOH; N(glukamin); -NH(CH2)2COOH; -NH(CH2)3SO3H; -NHCH(COOH)(CH2)2NH2; -NHCH(COOH)CH2NH2, -NHCH(COOH)CH2CO2(CH2)3-N (CH3)3; -NHCH(COÓH)CH2CO2(CH2)2C(O)-N(CH3)2; -NHCH(COOH)CH2C02(CH2)3-morfolin—4-yl; NHCH(COOH)CH2CO2(CH2)2OC(O)(CH3)3;-NHCH(CH2COOH)CO2(CH2)3-N+(CH3)3;-NHCH(CH2COOH)CO2(CH2)2C(O)N(CH3)2; nebo -NHCH(CH2COOH)C02(CH2)3-morfolin^l-yl; -NHCH(CH2COOH)CO2(CH2)2OC(O)C(CH3)3; -NHCH(COOH)CH2CO2CH3; -NHCH(CH2COOH)CO2(CH2)2N(CH3)2; -NHCH(COOH)CH2CO2CH2C(O)N(CH3)2; -NHCH(CH2COOH)CO2CH2C(O)N(CH3)2;
-NHCH(CH2COOH)CO2CH3; -NH(CH2)3N(CH3)2; -NHCH2CH2CO2CH3; -NHCH[CH2CO2CH2C(O)N(CH3)2]CO2CH2-C(O)-N(CH3)2; -NHCH2CO2CH3; -N-(methyl-3-amino-3-deoxyaminopyranosid); -N~(niethyl-3-amino-2,3,6-trideoxyhexopyranosid); -N-(2-amino-2-deoxy-6-(dÍhydrogenfosfát)glukopyranóza; -N-(2-amino-2-deoxyglukonová kyselina); -NH(CH2)4COOH; -N-<N-CH3-D-glukamin); -NH(CH2)6COOH; -O(D-glukóza); -NH(CH2)3OC(O)CH(NH2)CH3; -NH(CH2)4CH(C(0)-H00C-pyrrolidin-l-yl)NHCH(C00H)-CH2CH2Ph (S,S izomer); -NH CH2CH2-NH-(CH2)9CH3; -NH(CH2)C(O)CH2C(O)N(CH3)2;
S výhodou jsou R4, R6 a R7 nezávisle na sobě zvoleny z vodíku nebo -C(O)Rd. Výhodněji, jsou všechny substituenty R4, R6 a R7 vodík.
R5 je vodík, -CH2-NHRC, -CH2N RCRC; -CH2-NH-Ra-Y-Rb-(Z)X, nebo substituent obsahující jednu nebo dvě fosfonoskupiny. Obsahuje-li substituent R5 fosfonoskupinu, je R5 s výhodou skupina obecného vzorce -CH(R2l)-N(Rc)-Ra-P(O)(OH)2 kde R21 je vodík nebo R, s výhodou vodík, a Ra, Rc a Rd jsou skupiny uvedené shora. Je-li R5 substituent obsahující fosfonoskupinu, má tento substituent výhodněji obecný vzorec -<H2~NH-Ra-P(O)(OH)2, kde Ra má stejný význam, jak již bylo uvedeno. V tomto vzorci je Ra s výhodou alkylenová skupina; výhodněji alkylenová skupina obsahující 2 až 6 atomy uhlíku.
Zvláště preferovanými substituenty R5 jsou N-(fosfonomethyl)aminomethyl, N-(2-hydroxy-2fosfonoethyl)aminomethyl, N-karboxymethyl-N-(2-fosfonoethyl)aminomethyl; N,N-bis(fosfonomethyl)aminomethyl, N-(3-fosfonopropyl)aminomethyl; a podobné látky.
Neobsahuje-li substituent R5 fosfonoskupinu, je tímto substituentem s výhodou vodík, -CH2NHRL, -CH2N R Re nebo -CH2-NH-Ra- Y-Rb—(Z)x. Substituentem R5 může rovněž s výhodou být vodík; -CH2-Y-(?/-CH3-D-glukamin); -CH2-NH-CH2CH2-H-(CH2)9CH3; -CH^-NHCH2CH2-NHC(OHCH2)3COOH; -CH2-NH-CCH2)9CH3; -CH2-NH-CH2CH2-COOH; ^CH^NH—(CH2)5COOH; -CH2-fmorfolinyl-4-yl); -+CH2-NHCH2CH2-O-CH,CH,OH; -CH.-NHCH2CH(OH)-CH2OH; +CH2-N[CH2CH2OH]2; -CH2-NH-(CH2)3-N(CH3)2; *^CH2-N[(CH2)3N(CH3)2J2; -CH2-NH~(C2)4-imidazol-1-yl); -CH2-NH-(CH2)4-(morfolin^-yl); -CH2-NH(CH2)4-NHC(NH)NH2; -CH2-jV-(2-amÍnO“2-deoxyglukonová kyselina); -CH2-NH-CH2CH2-8CZ 303672 B6
-CH2-NH-CH(COOH)CH)COOH: -CH7-NH-CH2CH2-NHSOHCH2)7CH3;
-£H>NH-rH2CH2-NHSOHCH2)7CH3; -CH2-NH-CH2CH2-NHSOHCH2)8CH3; -CH2-NHCH2CHt-NHSOHCH2)7CH3: -ČH2-NH-CH2CH2-NH-(CH2)7CH3; -CH2-NH~CH2CH2-OCH-»CH?OH; -CH,-NH-CH2CH2C(O)-N-<D-glukosamin); -<H2-NH-(6-oxo-[l,3]oxazinan5 3—yl); -CH2-NH-CH2CH2-S-(CH2)7CH3; -CH2-NH-CH2CH2-S-(CH2)Í!CH3; -CH2-NHCH,CH2-S-(CH2)9CH3; -42H2-NH-CH^CH>-S—(CH2),]CH3; -CH2-NH-CH2CH2-SH:CH2)6Ph; -CH,-NH-CH2CH2-S-(CH2)gPh; -CH2-NH-CH2CH2-S-(CH2)l0Ph; -CH2-NH-CH2C1I2-SCH2—(4-(4—C'R-Ph)Ph); -CHo-NH-CHr-CHr-NH-íCH^nCH^; nebo -CH2-N1HCH2)5COOH.
io
R8 je s výhodou -CH2C(O)NH2, -ClfCOOH. benzyl, 4-hydroxyfenyl nebo 3-chlor-4-hydroxyfenyl.
R9 je s výhodou vodík nebo alkyl.
R10 je svýhodou alkyl nebo substituovaný alkyl. Výhodněji je R10 postranní řetězec v přírodě se vyskytující aminokyseliny, jako isobutyl.
R11 je s výhodou vodík nebo alkyl,
R12 je s výhodou vodík, alkyl, substituovaný alkyl nebo -C(O)Rd. R12 může také s výhodou být vodík; -CH2COOH; -CH2-[CH(OH)]5CH2OH; -CH2CH(OH)CH2OH; -CH2CH2NH2; CH2C(O)OCH2CH3; -CHH2-pyridyl); -CH2-[ČH(OH)]4COOH; -CH2-<3-karboxyfenyl); (Í)-C(O)CH(NH2)(CH2)4NH2; -C(O)Ph; -C(O)CH2NHC(O)CH3; £-CH2CH2-S4CH2)3CH=CH(CH2)425 CH3; nebo -C(O)CH3.
X1 a X2 jsou s výhodou chlor.
X3 je s výhodou vodík.
Kterákoliv ze skupin Y je s výhodou nezávisle zvolena ze souboru skupin sestávajícího z kyslíku, síry, -S-S-, -NRC- -S(O)-, -SO2- -NRcC(O>-, -OSO2-, -OC(O)-, -NRCSO2-, -C(O)NRC-C(O)O-, -SO2NRC, -SO2O-, -P(O)(ORc)O-; -P(O)(ORC)NRC; -OP(O)(ORC)O- -OC(O)O-, -NRcC(0)O~, -NRcC(O)NRc- -OC(O)NRC-, a -NRCSO2NRC-.
n je s výhodou 0 nebo 1, a výhodněji 1.
Jinou preferovanou sloučenina podle tohoto vynálezu je glykopeptid obecného vzorce 11:
- 9 CZ 303672 B6
R1»
R5 (Π), kde:
R19 je vodík;
R11 je -Ra-Y-Rh-(Z)X, Rf, <(O)Rf, nebo-C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)x; a
R\ Y, Rb, Z, x, Rf, R3 a R5 mají shora uvedené významy nebo preferované významy;
nebo farmaceuticky akceptovatelná sůl, nebo stereoizomer, nebo prekurzor léčiva;
přičemž alespoň jeden ze substituentů R3 a R5 obsahuje jednu nebo více fosfonoskupin.
R20 je s výhodou -€H2CHr-NH-(CH2)9CH3; -CH2CH2CH.-NH-(CH2)8CH3; -CH2CH2CH.CH2NH-(CH?)7CH3; -€H2CH2-SO24CH2)9(CH)3; -CH.CH2-NHSOHCH2)„CH3; -CH.CH.-S(CH.)8CH3; -CH2CH2-S-(CH2)9CH3; -CH2CH2-S-(CH.)1OCH3; -CH.CH.CH2-S-(CH.)8CH3; -CH2CH2CH2-S-(CH2)9CH3; -CH2CH2CH.-S4CH2)3CH=CH-(CH2)4CH3(zrart5); -CH2CH2CH.CH.-S-(CH2)7CH3; -CH2CH.-S(O)-(CH2)9CH3; -CH2CH.-S-(CH2)6Ph; -CH.CH.-S20 (CH.)8Ph; -CH.CH.CH.-S—(CH.)8Ph; -CH.CH.-NH-<H2-4-[4-(CH3).CHCH.]-Ph; -CH.CH.-NH-CH.-4—[4-(CH3).CHCH2-]-Ph; -CH.CH.-NH-CH2^l-(4-CF3-Ph)-Ph; -CH.CH.-SCH2-4(4-Cl-Ph)-Ph; -CH.CH2-S(O)-CH24-(4-CI-Ph>-Ph; -CH.CH.CH.-S-CH.4-(4^CIPh)-Ph; -C2CH2CH2-S(O)-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH.CH.ČH.-S-CH2-^-{3,4-di-ClPhCH.O)-Ph; CH>CH2-NHSO2-CH,-H4-(4-Ph> PhJ-Ph; -CH.CH2CH.-ŇHSO.-CH.^125 (4-CI-Ph)-Ph; CH.CH.CH.-NHSO2-CH2^l-(Ph-C=C-)-Ph; -CH2CH2CH.--NHSO.-4-<4Cl-Ph)-Ph; nebo —CH.CH.CH.—NHSO2—4—(naft—2—yl)—Ph. R20 je také s výhodou -4—(4—chlorfenyl)benzylová skupina nebo 4-(4~chIorbenzyloxy)benzylová skupina.
Podle jiného preferovaného provedení jsou poskytovány sloučeniny obecného vzorce II, kde R19 je vodík; R ° je -CH2CH.NH-(CH2)9CH3; R3 je -OH; a R3 je substituent obsahující fosfonoskupinu; nebo farmaceuticky akceptovatelné soli těchto látek.
Podle ještě jiného preferovaného provedení jsou postupy podle tohoto vynálezu poskytovány sloučeniny obecného vzorce II kde R19 je vodík; R20 je -R^Y-R^ZXR1, -C(O)Rř, nebo -C(O>- 10CZ 303672 B6
Ra Y -Rb-(Z\; R? je -OH; a R5 je -(Ίϊπ-ΝΗ-ΓΗτ-ΡίΟΧΟΗ)^ nebo farmaceuticky akceptovatelné soli těchto látek.
Uvedenými postupy jsou rovněž poskytovány farmaceutické přípravky obsahující farmaceuticky 5 akceptovatelný nosič a terapeuticky účinné množství sloučeniny podle tohoto vynálezu. Podle jednoho preferovaného provedení je tímto farmaceuticky akceptovatelným nosičem vodný roztok cyklodextrinu. S výhodou je použitým cyklodextrinem hydroxypropyl-p-cyklo-dextrin nebo sulfobutylether β-eyklodextrinu.
io Výhodněji je cyklodextrinem hydroxypropyl-p-cyklodextrin.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou vysoce účinnými bakteriostatiky. Tento vynález tedy rovněž poskytuje způsob léčby bakteriálních onemocnění savců, spočívající v podávání terapeuticky účinného množství výše popsaných sloučenin a sloučenin podle tohoto vynálezu.
Předmětem tohoto vynálezu jsou rovněž způsoby přípravy sloučenin podle tohoto vynálezu a příslušné meziprodukty. Tyto postupy přípravy a meziprodukty jsou popsány dále.
Předmětem tohoto vynálezu je rovněž použití sloučenin podle tohoto vynálezu jako léčiv, jakož i 20 použití těchto sloučenin při přípravě léčebných přípravků nebo léčiv pro léčbu bakteriálních onemocnění savců.
Předmětem tohoto vynálezu je rovněž farmaceutický přípravek pro léčení bakteriálních onemocnění, který jako aktivní složku obsahuje sloučeninu podle tohoto vynálezu.
Dále je popsán způsob přípravy glykopeptidu, který je substituován na uhlíkovém konci substituentem obsahujícím jednu nebo více fosfonoskupin, spočívající v reakci odpovídajícího výchozího glykopeptidu, ve kterém je skupinou na uhlíkovém konci karboxyskupina, se vhodnou sloučeninou obsahující fosfonoskupinu.
Dále je popsán způsob přípravy glykopeptidu, který je substituován na resorcinovém cyklu substituentem obsahujícím jednu nebo více fosfonoskupin, spočívající v reakci odpovídajícího výchozího glykopeptidu s nesubstituovaným resorcinovým cyklem se vhodnou sloučeninou obsahující fosfonoskupinu. Je-li výchozí glykopeptid vankosamin substituovaný na aminoskupině, mohou tímto způsobem být rovněž připravovány výchozí glykopeptidy redukční alky lácí odpovídajícího glykopeptidu, přičemž aminoskupina vankosaminu je odpovídajícím aminem.
Popsán je rovněž způsob přípravy glykopeptidu podle tohoto vynálezu, který je substituován na uhlíkovém konci, spočívající v derivatizaci odpovídajícího výchozího glykopeptidu, ve kterém je skupinou na uhlíkovém konci karboxyskupina.
Popsán je rovněž způsob pro přípravy glykopeptidu podle tohoto vynálezu, který je substituován na resorcinovém cyklu, spočívající v derivatizaci odpovídajícího výchozího glykopeptidu, ve kterém je není resorcinový cyklus nesubstituován (tj. substitucí vodíku).
Popsán je rovněž způsob přípravy sloučenin obecného vzorce II, ve kterých R3 je -OH, R5 je -CH2-NH-Ra-P(O)(OH)2, R19 je vodík a R20 je -Ra-Y-Rb-(Z)x nebo -R*, a R\ Rb. Rť, Y, Z a x jsou skupiny uvedené shora, nebo jejich solí. Tento způsob spočívá v (a) redukční alkylaci sloučenin obecného vzorce li nebo jejich solí, kde R3 je -OH a R\ R19 a
R20 jsou vodík, aldehydy obecného vzorce HC(O)-Ra-Y-Rb-(Z)x nebo HC(O)R kde Ra a í\ odpovídají Ra a !<r obsahujícím o jednu CH2- skupinu méně, za vzniku sloučenin obecného vzorce II, kde R3 je -OH, R' a R19 jsou vodík a R20 je -Ra-Y-Rb-(Z)X nebo -R1, nebo solí těchto sloučenin; a
-liCZ 303672 B6 (b) redukcí produktu získaného způsobem popsaným odstavci (a) s formaldehydem a H2N-RaP(O)(OH)2 za vzniku sloučenin obecného vzorce II, kde R3 je -OH, R5 je -€H2NH-RaP(O)(OH)2, R19 je vodík a R20 je -Ra-Y-Rl,-(Z)X nebo -Rr. nebo jejich solí.
Preferovanými sloučeninami podle tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce II kde R19 je vodík, uvedené v následující Tabulce I.
Tabulka I. Preferované sloučeniny obecného vzorce II sloučenina R3
Rs ,30
1 fosfonomethylamino H CH3 (CHa) jNHCHaCHj-
2 fosfonomethylamino H CH3 (CHj) 9OCH2CH,-
3 fosfonomethylamino H CHjtCHaljSCHjCHj-
4 fosfonomethylamino H CH3(CHa)ia-
5 f os f onomethylamino H 4-(4-chlorfenyl)-benzyl
6 f o s f onome thylaraino H 2-(4-(4-chlorfenyl)benzylamino)ethyl
7 fosfonomethylamino H 4-(4 ř-chlorbifenyl)butyl
8 fogfonomethylamino H 5-(41-chlorbifenyl)pentyl
9 3-fosfonopropyi amino H CHa(CHa)»SCHaCHa-
10 2-hydroxy-2fosfonoethylamino H 4-(4-chlorfenyl)-benzyl
11 OH (fosfonomethyl)aminomethyl CH3(CHa>,NHCHaCHa-
12 OH (fosfonomethyl)aminomethyl CH3(CH3)9SCHaCHa-
13 OH (fosfonomethyl)aminomethyl CH3 (CHa) ,OCH,CHj-
14 OH (fosfonomethyl)aminomethyl C^ÍCHjíu-
15 OH (fosfonomethyl)aminomethyl 4-(4-chlorfenyl)benzyl
16 OH (fosfonomethyl)aminomethyl 2-(4-(4-chlorfenyl)-benzylamino)ethyl
17 OH (fosfonomethyl)aminomethyl 4- (4 ' - chlorbifenyl)butyl
18 OH (fosfonomethyl)aminomethyl 5-H ·- chlorbifenyl)pentyl
- 12CZ 303672 B6
19 OH (f OSfonnmPt-hyl ) ani notné chyl 3- U-(4- clilorben2yloxy) -benzylthio)propyl
20 OH N- (2-hydxoxy-2-phosphonoethyl)aminome thyl CHjtCHjJsSCHjCHs-
21 OH N-(karboxymethyl)-N2-fosfonomethyl)aminomethyl CHj (CHj) jSCHjCHj-
22 OH Ν,Ν-bis(fosfonomethyl)aminomethyl CHj(CHa)9NHCH3CHa-
23 OH 3-fosfonopropyl- aminomethyl CH3(CH3)9SCHaCHa-
24 OH 3-fob fonopropylaminomethyl 4-(4-chlorfenyl}benzyl
25 foefonomethylamino -CHa-H- (N-CH3-Dglukamin CH] (CHa) gNHCHjCHj—
26 OH (fosfcnomethyl)aminomethyl - (CHa) jNH-SOj-4“ (4- - chlor fenyl) fenyl
Jinou preferovanou skupinou sloučenin podle tohoto vynálezu jsou fosfonoderiváty glykopepti5 dového antibiotika A82846B (rovněž známého jako chlororienticin A oy LY264826). viz například R. Nagarajan a kol., J. Org. Chem., 54, 983 až 986 (1988); a N. Tsuji a kol., J. Antibiot., 41, 819 až 822 (1988). Struktura tohoto glykopeptidu je podobná vankomycinu s tím rozdílem, že A82846B obsahuje další aminocukr (tj. 4-epivankosamin vázaný v poloze R2 obecného vzorce
I.) a dále obsahuje 4-epi-vankosamin namísto vankosaminu v disacharidové skupině vázané io v poloze R1 obecného vzorce I. Preferovanou skupinou těchto sloučenin jsou N-alkylované deriváty A82846B, které jsou substituovány na uhlíkovém konci nebo na resorcinovém cyklu substituentem obsahujícím jednu nebo více (např. 1, 2, 3, 4, nebo 5) fosfonoskupin (-PO3H2); nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné soli. Preferovanou skupinou sloučenin podle tohoto vynálezu, které jsou deriváty A82846B, jsou sloučeniny substituované buď na uhlíkovém konci, nebo na resorcinovém cyklu substituentem, který obsahuje jednu nebo více (např. 1, 2, 3, 4, nebo 5) fosfonoskupin (-PO3H2)· Jinou preferovanou skupinou sloučenin podle tohoto vynálezu jsou fosfonoderiváty A82846B s 4-(4-chlorfenyl)benzylovou skupinou nebo s 4-(4-chlorbenzyloxy)benzylovou skupinou vázanou na aminoskupinu 4-epi-vankosaminu v disacharidové skupině. Sloučeniny podle tohoto vynálezu, které jsou fosfonoderiváty A82846B, mohou být snadno být připraveny postupy popsanými v tomto dokumentu.
Bylo zjištěno, že fosfonosloučeniny podle tohoto vynálezu vykazují při použití klečení savců neočekávaně nízkou tendenci ke hromadění ve tkáních a/nebo nefrotoxicitu. Bez ohledu na teoretické úvahy lze předpokládat, že za fyziologických podmínek fosfonoskupina zvyšuje celkový negativní náboj glykopeptidu a tím usnadňuje vylučování příslušné sloučeniny z organismu savců. Neočekávané zvýšení rychlostí vylučování u fosfonosloučenín podle tohoto vynálezu může být příčinou jejich snížené tendence ke hromadění ve tkáních a/nebo jejich snížené nefrotoxicíty ve srovnání s odpovídajícími sloučeninami, které fosfonoskupinu neobsahují.
Podrobný popis vynálezu
Tento vynález se týká nových sloučenin podle tohoto vynáiezu, které jsou deriváfy aíiíibiuůk na bázi glykopeptidů, obsahujících jeden nebo více substituentů, které obsahují jednu nebo více fosfonoskupin, jakož i přípravků obsahujících tyto sloučeniny a terapeutických postupů jejichž j CZ 303672 B6 součástí je aplikace těchto sloučenin. Není-li uvedeno jinak, mají termíny použité při popisu sloučenin, přípravků a způsobů podle tohoto vynálezu významy uvedené v následující kapitole.
Definice
Termín „alkyl“ znamená jednovazný rozvětvený nebo nerozvětvený nasycený uhlovodíkový zbytek s výhodou s 1 až 40 atomy uhlíku, výhodněji s 1 až 1 atomy uhlíku a ještě výhodněji s 1 až 6 atomy uhlíku. Příkladem alkylů jsou skupiny jako methyl, ethyl, w-propyl, Zso-propyl, nbutyl, wo-butyl, «-hexyi, w-decyl, tetradecyl a podobně.
io
Slovní spojení „substituovaný alkyl“ znamená shora definovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 substituenty, s výhodou s 1 až 5 substituenty a výhodněji s 1 až 3 substituenty, zvolenou ze souboru skupin sestávajícího z alkoxyskupin, substituovaných alkoxyskupin, cykloalkylu, substituovaných cykloalkylu, cykloalkenylů, substituovaných cykloalkenylů, acylů, acylaminokupin, acyl15 oxyskupin, aminoskupin, substituovaných aminoskupin, aminoacylů, aminoacyloxyskupin, oxyaminoacylskupin, azidových skupin, kyanoskupin, halogenů, hydroxylů, ketoskupin, thioketoskupin, karboxyskupin, karboxyalkylů, thioaryloxyskupín, thioheterocykloaryloxyskupin, thioheterocyklooxyskupin, thioskupin, thioalkoxyskupin, substituovaných thioalkoxyskupin, arylu, aryloxyskupin, heteroarylu, heteroaryloxyskupin, heterocyklických zbytků, heterocyklooxy20 skupin, hydroxyaminoskupin, alkoxyaminoskupin, nitroskupin, skupin -SO-alkyl, skupin -SOsubstituovaný alkyl, skupin -SO-aryl, skupin -SO-heteroaryl, skupin -SO2-alkyl, skupin-SO2substituovaný alkyl, skupin-SO2-aryl, skupin -SO3H, guanidinového zbytku, a skupin -SO2heteroaryl.
Termín „alky len“ znamená dvoj vaznou skupinu tvořenou rozvětveným nebo nerozvětveným nasyceným uhlovodíkovým řetězcem, s výhodou s 1 až 40 atomy uhlíku, výhodněji s 1 až 10 atomy uhlíku, nejvýhodněji s 1 až 6 atomy uhlíku. Příkladem alkylenů jsou skupiny jako methylen (-CH2-), ethylen (-CH2CH2-), izomery propylenu (např. -CH2CH2CH2- a -CH(CH0CIl·-) a podobně.
Slovní spojení „substituovaný alky len“ znamená shora definovanou alky lenovou skupinu s 1 až 5 substituenty, s výhodou s 1 až 3 substituenty, zvolenou ze souboru skupin sestávaj ícího z alkoxyskupin, substituovaných alkoxyskupin, cykloalkylů, substituovaných cykloalkylů, cykloalkenylů, substituovaných cykloalkenylů, acylů, acylaminoskupin, acyloxyskupin, aminoskupin, substituovaných aminoskupin, aminoacylů, aminoacyloxyskupin, oxyaminoacylů, azidových skupin, kyanoskupin, halogenů, hydroxylových skupin, karboxyskupin, karboxyalkylů, thioaiyloxyskupin, thioheteroaryloxyskupin, thioheterocyklooxy skupin, thioskupin, thioalkoxyskupin, substituovaných thioalkoxyskupin, arylů, aryloxyskupin, heteroarylů, heteroaryloxyskupin, heterocyklických zbytků, heterocyklooxyskupin, hydroxyaminoskupin, alkoxyaminoskupin, nitroskupin, skupin -SO-alkyl, skupin -SO-substituovaný alkyl, skupin -SO-aryl, skupin -SOheteroaryl, skupin -SO2-alkyl, skupín-S02-substituovaný alkyl, skupin-SO2-aryl a skupin -SO2-heteroaryl. Těmito substituovanými alkylenovými skupinami jsou rovněž skupiny, ve kterých dva substituenty na alkylenové skupině vytvářejí jednu nebo více skupin, kterými jsou cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl, substituovaný cykloalkenyl a aryl, heterocyklic45 ké nebo heteroarylové skupiny vytvářející alkylenovou skupinu. S výhodou tyto skupiny vytvořené splynutím menších skupin obsahují 1 až 3 tři kondenzované cykly. Slovní spojení substituovaný alkylen dále znamená alkylenové skupiny, ve kterých je 1 až 5 atomů uhlíku nahrazeno kyslíkem, sírou nebo skupinou -NR-, kde Rje vodík nebo alkyl. Příklady substituovaných alkylenů jsou chlormethylen (-CH(Cl)-), aminoethylen (-OH(NH2)CH2-), izomery 2-karboxy50 propylenu (-CH2CH(CO2H)CH2-), ethoxyethyl (-CH2CH2 O-ClhCIT -) a podobně.
Termín „alkaryl“ znamená skupiny -alkylen-aryl a -substituovaný alkylen-aryl, přičemž alkylen, substituovaný alkylen a aryl jsou definovány jinde v tomto dokumentu. Příklady těchto alkarylových skupin jsou benzyl, fenethyl a podobně.
- 14CZ 303672 Bó
Termín „alkoxy skupina znamená skupiny aíkyl—O—. alkenyl-O-. cykloalkyl-()-. cykloalkenvlO-,a alkinyl-Ο-, kde alkyl, alkenyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, a alkinyl jsou skupiny uvedené shora. Preferovanými alkoxyskupinami jsou skupiny alkyl-O-. kterými jsou například methoxyskupina, ethoxyskupina, «-propoxyskupina, ňo-propoxy skupina, π-butoxyskupina, /erc-butoxy> skupina, sec-butoxyskupina, «-pentoxyskupina. «-hexoxyskupina, 1,2-dimethylbutoxyskupina a podobně.
Slovní spojení termín „substituovaná alkoxyskupina“ znamená substituovanou skupinu alkyl-O-, substituovanou skupinu alkenyl-Ο-, substituovanou skupinu cykloalkyl-Ο-, substituovanou io skupinu cykloalkenyl-Ό-, a substituovanou skupinu alkinykO-, přičemž substituovaný alkyl, substituovaný alkenyl, substituovaný cykloalkyl, substituovaný cykloalkenyl a substituovaný alkinyl jsou skupiny uvedené shora.
Termín „alkylalkoxyskupina“ znamená skupiny -alkylen-O-alkyl, alkylen-O-substituovaný alkyl, substituovaný alkylen-O-alkyl a substituovaný alkylen-O-substituovaný alkyl, kde alkyl, substituovaný alkyl, alkylen a substituovaný alkylen jsou skupina uvedené shora. Preferovanými alkylalkoxyskupinami jsou alkylen-O-alkyly, kterými jsou například methylenmethoxyskupina (-CH2OCH3), ethylenmethoxyskupina (-CH2CH2OCH3), «-propy len-fvo-propoxyskupina (-CH2CH2CH2OCH(CH3)2), methylen /ťre butoxyskupina (-CH2-O-C(CH3)3) a podobně.
Termín „alkylthioalkoxyskupiny“ znamená skupiny -alkylen-S-alkyl, alkylen-S-substituovaný alkyl, substituovaný alkylen-S-alkyl a substituovaný alkylen-S-substituovaný alkyl, kde alkyl, substituovaný alkyl, alkylen a substituovaný alkylen jsou skupiny uvedené shora. Preferovanými alkylthioalkoxyskupinami jsou alkylen-S-alkyly, kterými jsou například, methylenthiomethoxy25 skupina (-CH2SCH3), ethylenthiomethoxyskupina (-CH7CH2SCH3), n-propylen-Zso-thiopropoxyskupina (-CH2CH2CH2SCH(CH3)2), methylen-terc-thiobutoxyskupina (-CH2SC(CH3)3) a podobně.
Termín „alkenyl“ znamená jednovazný rozvětvený nebo nerozvětvený nenasycený uhlovodíkový zbytek s výhodou se 2 až 40 atomy uhlíku, výhodněji se 2 až 10 atomy uhlíku a ještě výhodněji se 2 až 6 atomy uhlíku a s alespoň jedním, s výhodou s 1 až 6 dvojnými vazbami. Preferovanými alkenylovými skupinami jsou ethenyl (-CH=CH2), n-propenyl (-CH2CH=CH2), iso-propenyl (-(CH)3=CH2) a podobně.
Slovní spojení „substituovaný alkenyl“ znamená alkenylovou skupinu uvedenou shora s l až 5 substituenty, s výhodou s 1 až 3 substituenty, zvolenou ze souboru skupin sestávajícího z alkoxyskupiny, substituované alkoxyskupiny, cykloalkylu, substituovaného cykloalkylu, cykloalkenylu, substituovaného cykloalkenylu, acylu, acylaminoskupiny, acyloxyskupiny, aminoskupiny, substituované aminoskupiny, aminoacylu, aminoacyloxyskupiny, oxyaminoacylu, azidové skupiny, kyanoskupiny, halogenu, hydroxyskupiny, ketoskupiny, thioketoskupiny, karboxyskupiny, karboxyalkylskupiny, thioaryloxyskupiny, thioheteroaryloxyskupiny, thioheterocyklooxyskupiny, thioskupiny, thioalkoxyskupiny, substituované thioalkoxyskupiny, arylu, aryloxyskupiny, heteroarylu, heteroaryloxyskupiny, heterocyklického zbytku, heterocyklooxyskupiny, hydroxyaminoskupiny, alkoxyaminoskupiny, nitroskupiny, skupiny -SO-alkyl, skupiny -SO-substituovaný alkyl, skupiny -SO-aryl, skupiny -SO-heteroaryl, skupiny -SCb-alkyl, skupiny -SO2-substítuovaný alkyl, skupiny -SO2-aryl a skupiny -SO2—heteroaryl.
Termín „alkenylen“ znamená dvojvazný rozvětvený nebo nerozvětvený nenasycený uhlovodík s výhodou se 2 až 40 atomy uhlíku, výhodněji se 2 až 10 atomy uhlíku a ještě výhodněji se 2 až 6 atomy uhlíku alespoň sjednou a s výhodou s 1 až 6 dvojnými vazbami. Příkladem alkylenů jsou skupiny jako ethenylen (-CH=CH-), izomery propenylenu (např., -CILCH-CH- a -C(CH3)=CH~) a podobně.
Slovní spojení „substituovaný alkenylen“ znamená alkenylenovou skupinu definovanou shora s 1 až 5 substituenty, a s výhodou s 1 až 3 substituenty, zvolenou ze souboru skupin sestávajícího
- 15 CZ 303672 B6 z alkoxyskupin, substituovaných alkoxyskupin, cykloalkylů, substituovaných cykloalkylu, cykloalkenylů, substituovaných cykloalkenylů, acylů, acylaminoskupin, acyloxyskupin, aminoskupin, substituovaných aminoskupin, aminoacylů, aminoacytoxyskupin, oxyamínoacylskupin, azidových skupin, kyanoskupinu, halogenů, hydroxylů, karboxyskupin, karboxyalkylů, thioaryloxyskupin, thioheteroaryloxyskupin, thioheterocyklooxyskupin, thioskupin, thioalkoxyskupin, substituovaných thioalkoxyskupin, arytů, aryloxyskupin, heteroarylů, heteroary Ioxy skupin, heterocyklických zbytků, heterocyklooxyskupin, hydroxyaminoskupin, alkoxyaminoskupin, nitroskupin, skupin -SO-alkyl, skupin -SO-substituovaný alkyl, skupin -SO-aryl, skupin -SO-heteroaryt, skupin -SCb-alkyl, skupin -SCb-substituovaný alkyl, skupin -SO2-aryl a skupin -SO2heteroaryl. Substituovanými alkenylenovými skupinami jsou dále skupiny vytvořené spojením dvou substituentů na alkenylenové skupině za vzniku jedné nebo více cykloalkylskupin, substituovaných cykloalkylskupin, cykloalkenylskupin, substituovaných cykloalkenylskupin, arylu, heterocyklických skupin nebo heteroary lových skupin vázaných na alkenylenovou skupinu.
Termín „alkinyl“ znamená jednovazný uhlovodíkový zbytek s výhodou s 2 až 40 atomy uhlíku, výhodněji s 2 až 20 atomy uhlíku a ještě výhodněji s 2 až 6 atomy uhlíku a s alespoň jednu, s výhodou s 1 až 6 trojnými vazbami. Preferovanými alkinylovými skupinami jsou ethinyl -(C CH), propargyl (-CH2C CH) a podobně.
Slovní spojení „substituovaný alkinyl“ znamená shora definovanou alkinylovou skupinu s 1 až 5 substituenty, s výhodou s 1 až 3 substituenty, zvolenou ze souboru skupin sestávajícího z alkoxyskupin, substituovaných alkoxyskupin, cykloalkylů, substituovaných cykloalkylů, cykloalkenylů, substituovaných cykloalkenylů, acylu, acylaminoskupiny, acyloxyskupiny, aminoskupiny, substituované aminoskupiny, aminoacylů, aminoacyloxyskupiny, oxyaminoacylové skupiny, azidové skupiny, kyanoskupiny, halogenu, hydroxylů, karboxyskupiny, karboxyalkylů, thioary Ioxy skupiny, thioheteroaryloxyskupiny, thioheterocyklooxyskupiny, thioskupiny, thioalkoxyskupiny, substituované thioalkoxyskupiny, arylu, aryloxyskupiny, heteroarylu, heteroary Ioxy skupiny, heterocyklického zbytku, heterocyklooxyskupiny, hydroxyaminoskupiny, alkoxyaminoskupiny, nitroskupiny, skupiny -SO-alkyl, skupiny -SO-substituovaný alkyl, skupiny -SO-aryl, skupiny -SO-heteroaryl, skupiny -SO2-alkyt, skupiny -SO2~substituovaný alkyl, skupiny -SO2-aryl a skupiny -S02-heteroaryl.
Termín „alkinylen“ znamená dvoj vaznou nenasycenou uhlovodíkovou skupinu s výhodou s 2 až 40 atomy uhlíku, výhodněji s 2 až 10 atomy uhlíku a ještě výhodněji s 2 až 6 atomy uhlíku, obsahující alespoň jednu a s výhodou 1 až 6 trojných vazeb. Preferovanými alkinylenovými skupinami jsou ethinylen (-C=C-), propargylen {-CH2C=C—) a podobně.
Slovní spojení „substituovaný alkinylen“ znamená alkinylenovou skupinu definovanou shora s 1 až 5 substituenty, s výhodou s 1 až 3 substituenty, zvolenou ze souboru skupin sestávajícího z alkoxyskupiny, substituované alkoxyskupiny, cykloalkylu, substituovaného cykloalkylů, cykloalkenylů, substituovaného cykloalkenylů, acylu, acylaminoskupiny, acyloxyskupiny, aminoskupiny, substituované aminoskupiny, aminoacylů, aminoacyloxyskupiny, oxyaminoacylu, azidové skupiny, kyanoskupiny, halogenu, hydroxylů, ketoskupiny, thioketoskupiny, karboxyskupiny, karboxyalkyl skupiny, thioary loxyskupiny, thioheteroaryloxyskupiny, thioheterocyklooxyskupiny, thioskupiny, thioalkoxyskupiny, substituované thioalkoxyskupiny, arylu, aryloxyskupiny, heteroarylu, heteroaryloxyskupinu, heterocyklického zbytku, heterocyklooxyskupiny, hydroxyaminoskupiny, alkoxyaminoskupiny, nitroskupiny, skupiny -SO-alkyl, skupiny -SO-substituovaný alkyl, skupiny -SO-aryl, skupiny -SO-heteroaryl, skupiny -SO2-alkyl, skupiny -SO2substituovaný alkyl, skupiny -SO2-aryl a skupiny -SO2-heteroaryl.
Termín „acyl“ znamená skupiny HC(O)-, alkyl-C(O)-, substituovaný alkyl-C(O)-, cykloalky IC(O)—, substituovaný cykloalkyI^C(O)-. cykloalkenyl-C(O)-, substituovaný cykloalkenylC(O)-, aryl-C(O)-, heteroaryl-C(O)- a heterocykl—C(O)~ kde alkyl, substituovaný alkyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl, substituovaný cykloalkenyl, aryl, heteroaryl a heterocyklický zbytek jsou skupiny uvedené shora.
- 16 CZ 303672 B6
Termín „acylamino“ nebo „aminokarbonyl znamená skupinu -C(O)NRR. kde kterákoliv ze skupin R je nezávisle na sobě vodík, alkyl, substituovaný alkyl, aryl, heteroaryl, heterocyklický zbytek nebo kde obě skupiny R jsou navzájem spojeny za vzniku heterocyklické skupiny (napří5 klad morfoiinové skupiny), přičemž alkyl, substituovaný alkyl, aryl, heteroaryl a heterocyklický zbytek jsou skupiny uvedené shora.
Termín „aminoacyl“ znamená skupinu -NRC(O)R, kde kterákoliv ze skupin R je nezávisle na sobě vodík, alkyl, substituovaný alkyl, aryl, heteroaryl, nebo heterocyklický zbytek, přičemž alkyl, substituovaný alkyl, aryl, heteroaryl a heterocyklický zbytek skupiny jsou skupiny uvedené shora.
Termíny „aminoacyloxyskupina“ nebo „alkoxykarbonylaminoskupina“ znamenají skupinu -NRC(O)OR, ve které kterákoliv ze skupin Rje nezávisle na sobě vodík, alkyl, substituovaný is alkyl, aryl, heteroaryl, nebo heterocyklický zbytek, přičemž alkyl, substituovaný alkyl, aryl, heteroaryl a heterocyklický zbytek jsou skupiny uvedené shora.
Termín „acyloxy“ znamená skupiny alkyl-C(O)O-, substituovaný alkyl-C(O)O-, cykloalkylC(O)O-, substituovaný cykloalkyl-C(O)O-, aryl-C(O)O-, heteroary 1-C (0)0-, a heterocykl20 C(O)O-, přičemž alkyl, substituovaný alkyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, aryl, heteroaryl, a heterocyklické skupiny jsou skupiny uvedené shora.
Termín „aryl“ znamená nenasycenou aromatickou karbocyklickou skupinu se 6 až 20 atomy s jedním cyklem (např. fenyl) nebo s více kondenzovanými (spojenými) cykly, přičemž alespoň jeden cyklus je aromatický (například naftyl, dihydrofenantrenyl, fluorenyi, nebo antryl). Preferovanými aryly jsou fenyl, naftyl a podobně.
Není-li při popisu arylového substituentu uvedeno jinak, mohou být tyto arylové skupiny substituovány jedním až pěti substituenty, s výhodou jedním až třemi substituenty zvolenými ze soubo30 ru skupin sestávajícího z acyloxyskupiny, hydroxyskupiny, thioskupiny, acyiu, alkylu, alkoxyskupiny, alkenylu, alkinylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, substituovaného alkylu, substituované alkoxyskupiny, substituovaného alkenylu, substituovaného alkinylu, substituovaného cykloalkylu, substituovaného cykloalkenylu, aminoskupiny, substituované aminoskupiny, aminoacylu, acylaminoskupiny, alkarylu, arylu, aryloxyskupiny, azidové skupiny, karboxyskupiny, karboxy35 alkylové skupiny, kyanoskupiny, halogenu, nitroskupiny, heteroarylu, heteroary loxy skupiny, heterocyklického zbytku, heterocyklooxyskupiny, aminoacyloxyskupiny, oxyacylaminoskupiny, sulfonamidové skupiny, thioalkoxyskupiny, substituované thioalkoxyskupiny, thioaryloxyskupiny, thioheteroaryloxyskupiny, skupiny -SO alkyl, skupiny -SO-substituovaný alkyl, skupiny
SO-arvl, skupiny -SO-heteroaryl, skupiny -SO2-alkyl, skupiny -S02-substÍtuovaný alkyl, skupiny -SO2-aryI, skupiny -SO2-heteroaryl a trihalomethylové skupiny. Preferovanými substituenty arylů jsou alkyl, alkoxyskupina, halogen, kyanoskupina, nitroskupina, trihalomethylová skupina, a thioalkoxyskupina.
Termín „aryloxyskupina“ znamená skupinu aryl-Ο-, přičemž arylovými skupinami jsou skupiny definované shora včetně substituovaných arylových skupin rovněž definovaných shora.
Termín „arylen“ znamená dvojvaznou skupinu odvozenou z arylu (včetně substituovaných arylu), které byly definovány shora. Příkladem arylenůjsou 1,2-naftylen, 1,3-fenylen, 1,4-fenylen, 1,2-naftylen a podobně.
Termín „aminoskupina“ znamená skupinu -NH2.
Termín „substituovaná aminoskupina“ znamená skupinu -NRR, kde kterákoliv ze skupin R je nezávisle na druhé skupině R zvolena ze souboru skupin sestávajícího z vodíku, alkylu, substitu55 ováného alkylu, cykloalkylu, substituovaného cykloalkylu, alkenylu, substituovaného alkenylu,
- 17 CZ 303672 B6 cykloalkenylu, substituovaného cykloalkenylu, alkinylu, substituovaného alkinylu, arylu, heteroarylu a heterocyklických zbytků, přičemž žádná ze skupin R není vodík.
Termín „aminokyselina znamená kteroukoliv z aminokyselin, kteréjsou přírodními látkami (například Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Glu, Gin, Gly, His, Hyl, Hyp, He, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Tr, Tip, Tyr, a Val) v D, L, nebo DL formě. Je známo, že aminokyseliny, kteréjsou přírodními látkami, mohou obsahovat v molekule postranní řetězce, kterými mohou být vodík (například v glycinu), alkyl (například v alaninu, valínu, leucinu, isoleucinu, prolinu), substituovaný alkyl (například v treoninu, šeřinu, methioninu, cysteinu, kyselině aspartové, asparaginu, kyselině io glutamové, glutaminu, arginu a lysinu), alkaryl (například ve fenylalaninu a v tryptofanu), substituovaný arylalkyl (například v tyrosinu), a heteroary laiky 1 (například v histidinu).
Termín „karboxvskupina znamená skupinu -COOH.
Termín „uhlíkový konec“ je ve vztahu ke glykopeptidům dobře známým odborným termínem. Například, v ^lykopeptidu obecného vzorce I, je uhlíkovým koncem poloha, na kterou je vázán substituent R3.
Slovní spojení „dikarboxysubstituovaný alkyl“ znamená alkylovou skupinu substituovanou dvě20 ma karboxyskupínami. Příklady takových skupin jsou -CH2(COOH)CH2COOH a -CH2(COOH)CH2COOH).
Termíny „karboxyalkyl“ nebo „alkoxykarbonyl“ znamenají skupiny ,,-C(O)O-alkyl“, ,,-C(O)Osubstituovaný alkyl“, „-C(O)O-cykloalkyl“, ,,-C(O)O-substituovaný cykloalkyl“, ,,-C(O)O25 alkenyl“, ,,-C(O)O-substituovaný alkenyl“, ,,-C(O)O-alkinyl“ a ,,-C(O)O-substituovaný alkinyl“ kde alkyl, substituovaný alkyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyt a substituovaný alkinyl jsou skupiny definované shora.
Termín „cykloalkyl“ znamená cyklické alkylové skupiny s 3 až 20 atomy uhlíku s jedním cyklem nebo s více kondenzovanými cykly. Těmito cykloal kýlový mi skupinami jsou například skupiny s jedním cyklem jako cyklopropy!, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklooktyl a podobně, nebo skupiny s více cykly jako adamantanyl a podobně.
Slovní spojení „substituovaný cykloalkyl“ znamená cykloal kýlové skupiny s jedním až pěti sub35 stituenty, s výhodou s jedním až třemi substituenty, zvolené ze souboru skupin sestávajícího z alkoxyskupiny, substituované alkoxyskupiny, cykloalkylu, substituovaného cykloalkylu, cykloalkenylu, substituovaného cykloalkenylu, acytu, acylaminoskupiny, acyloxyskupiny, aminoskupiny, substituované aminoskupiny, aminoacylu, aminoacyloxyskupiny, oxyaminoacylu, azidové skupiny, kyanoskupiny, halogenu, hydroxylu, ketoskupiny, thioketoskupiny, karboxy40 skupiny, karboxyalkylu, thioaryloxyskupiny, thioheteroaryloxyskupiny, thioheterocyklooxyskupiny, thioskupiny, thioalkoxyskupiny, substituované thioaikoxyskupiny, arylu, aryloxyskupiny, heteroarylu, heteroaryloxyskupinu, heterocyklického zbytku, heterocyklooxyskupiny, hydroxyaminoskupiny, alkoxyamínoskupiny, nitroskupiny, skupiny -SO-alkyl, skupiny -SOsubstituovaný alkyl, skupiny -SO-aryl, skupiny -SO-heteroaryl, skupiny -SO2-alkyl, skupiny
-SO2-substituovaný alkyl, skupiny -SO2-aryl a skupiny -SO2-heteroaryl.
Termín „cykloalkenyl“ znamená cyklické alkenylové skupiny s 4 až 20 atomy uhlíku s jedním cyklem a alespoň s jednou vnitřní dvojnou vazbou. Příklady vhodných cykloalkenylových skupin jsou cyklobut-2-enyl, cyklopent-3-enyl, cyklookt-3-enyl a podobně.
Slovní spojení „substituovaný cykloalkenyl“ znamená cykloalkenylové skupiny s jedním až pěti substituenty, s výhodou s jedním až třemi substituenty, zvolené ze souboru skupin sestávajícího z alkoxyskupiny, substituované alkoxyskupiny, cykloalkylu, substituovaného cykloalkylu, cykloalkenylu, substituovaného cykloalkenylu, acylu, acylaminoskupiny, acyloxyskupiny, amino55 skupiny, substituované aminoskupiny, aminoacylu, aminoacyloxyskupiny, oxyaminoacylové
- 18CZ 303672 B6 skupiny, azidové skupiny, kyanoskupiny. halogenu, hydroxyskupiny, ketoskupiny, thioketoskupiny, karboxyskupiny, karboxyalkylové skupiny, thioaryloxyskupiny, thioheteroaryloxyskupiny. thioheterocyklooxyskupiny, thioskupiny, thioalkoxyskupiny, substituované thioalkoxyskupiny, arylu, aryloxyskupíny, heteroarylu, heteroaryloxyskupinu, heterocyklického zbytku, > heterocyklooxyskupiny, hydroxyaminoskupiny, alkoxyaminoskupiny, nitroskupiny, skupiny -SO-alkyl, skupiny -SO-substituovaný alkyl, skupiny -SO-aryl, skupiny -SO-heteroaryl, skupiny -SCb-alkyl, skupiny -SCb-substituovaný alkyl, skupiny -SO2aryl a skupiny -SO2heteroaryl.
io Termín „halogen“ znamená fluor, chlor, brom a jod jako substituenty.
Termín „haloalkyl“ znamená alkylové skupiny uvedené shora, substituované jedním až čtyřmi shora uvedenými halogeny, které mohou být tytéž nebo různé. Příklady haloalkylových skupiny jsou trifluormethyl, 3-fluordodecyl, 12,12,12-trifluordodecyl, 2-bromoktyl, 3-brom-6-chlor15 heptyl a podobně.
Termín „heteroaryl“ znamená aromatickou skupinu s 1 až 15 atomy uhlíku a s 1 až 4 heteroatomy, kterými mohou být atom kyslíku, atom dusíku a atom síry alespoň v jednom cyklu (je-li struktura příslušné sloučeniny tvořena více než jedním cyklem).
Není-li v popisu heteroarylového substituentu uvedeno jinak, mohou být tyto heteroarylové substituenty dále substituovány 1 až 5 skupinami, s výhodou 1 až 3 skupinami, zvolenými ze souboru skupin sestávajícího z acyloxyskupiny, hydroxyskupiny, thioskupiny, acylu, alkylu, alkoxyskupiny, alkenylu, alkinylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, substituovaného alkylu, substituované alkoxyskupiny, substituovaného alkenylu, substituovaného alkinylu, substituovaného cykloalkylu, substituovaného cykloalkenylu, amínoskupiny, substituované amínoskupiny, aminoacylu, acylamínoskupiny, alkarylu, arylu, aryloxyskupíny, azidové skupiny, karboxyskupiny, karboxyalkylové skupiny, kyanoskupiny, halogenu, nitroskupiny, heteroarylové skupiny, heteroaryloxyskupiny, heterocyklického zbytku, heterocyklooxyskupiny, aminoacyloxyskupiny, oxyacylami30 noskupiny, thioalkoxyskupiny, substituované thioalkoxyskupiny, thioaryloxyskupiny, thioheteroary loxy skupiny, skupiny SO-alkyl, skupiny -SO-substituovaný alkyl, skupiny -SO-aryl, skupiny -SO-heteroaryl, skupiny -SO2-alkyl, skupiny -SO2-substituovaný alkyl, skupiny -SO2aryl, skupiny -SO2-heteroaryl a trihalomethylové skupiny. Preferovanými substituenty arylů jsou alkyl, alkoxy skupina, halogen, kyanoskupina, nitroskupina, trihalomethylová skupina, a thio35 alkoxyskupina. Tyto heteroarylové skupiny mohou obsahovat jeden cyklus (například pyridyl nebo furyl) nebo více kondenzovaných cyklů (např. indolinyl nebo benzothienyl). Preferovanými heteroaryly jsou pyridyl, pyrrolyl a furyl.
Termín „heteroarylalkyl“ znamená (heteroaryl)alkyl- kde heteroaryl a alkyl jsou skupiny defino40 váné shora. Příklady heteroary laiky lů jsou 2-pyridylmethyl a podobné skupiny.
Termín „heteroary loxy“ znamená skupinu heteroary 1-0-,
Termín „heteroary len“ znamená dvoj vazné skupiny odvozené od heteroary'lů (včetně substituo45 váných heteroarylu), které byly definovány shora, příklady těchto skupin jsou 2,6-pyridylen, 2,4pyridylen, 1,2 diinolinylen. 1,8-cunolinylen. 1,4-benzofuranylen, 2,5-pyridinylen. 2,5-indolenyl a podobně.
Termín „heterocyklický zbytek“ znamená jednovaznou nasycenou nebo nenasycenou skupinu sjedním cyklem nebo svíce kondenzovanými cykly, tvořenou 1 až 40 atomy uhlíku a 1 až 10 heteroatomy, s výhodou l až 4 heteroatomy, zvolenými ze skupiny tvořené dusíkem, sírou, fosforem, a/nebo kyslíkem uvnitř těchto cyklů.
Není-li v definici příslušného heterocyklického substituentu uvedeno jinak, může být tento sub5? stituent dále substituován 1 až 5, s výhodou 1 až 3 skupinami, zvolenými ze souboru skupin
- 19 CZ 303672 B6 sestávajícího z aikoxyskupiny, substituované alkoxyskupiny, cykloalkylu, substituovaného cykloalkylu, cykloalkenylu, substituovaného cykloalkenylu, acylu, acylaminoskupiny, acy Ioxy skupiny, aminoskupiny, substituované aminoskupiny, aminoacylu, aminoacyloxyskupiny, oxyaminoacylu, azidové skupiny, kyanoskupiny, halogenu, hydroxyskupiny, ketoskupiny, thioketoskupiny, karboxyskupiny, karboxyalkylu, thioary Ioxy skupiny, thioheteroary Ioxy skupiny, thioheterocyklooxyskupiny, thioskupiny, thioalkoxyskupiny, substituované thioalkoxyskupiny, arylu, aryloxyskupiny, heteroarylu, heteroary Ioxy skupiny, heterocyklického zbytku, heterocyklooxyskupiny, hydroxyaminoskupiny, alkoxyaminoskupiny, nitroskupiny, skupiny -SO-alkyl, skupiny -SOsubstituovaný alkyl, skupiny -SO-aryl, skupiny -SO-heteroaryl, skupiny -SO2-alkyl, skupiny
SO2-substituovaný alkyl, skupiny -SO2-aryl, oxoskupiny (-O). a skupiny -SO2-heteroaryl. Tyto heterocyklické skupiny mohou mít jeden cyklus nebo více kondenzovaných cyklů. Preferovanými heterocyklickými zbytky jsou morfolinyl, piperidinyl a podobně.
Příklady dusíkatých heterocyklických sloučenin a heteroarylů jsou pyrrol, imidazol, pyrazol, pyridin, pyrazin, pyrimidin, pyridazin, indolizin, isoindol, indol, indazol, purin, chinolizin, isochinolin, chinolin, ftalazin, naftylpyridin, chinoxalin, chinazolin, cinnolin, pteridin, karbazol, karbolin, fenantridin, akridin, fenantrolin, isothiazol, fenazin, isoxazol, fenoxazin, fenothiazin, imidazolidin, imidazolin, piperidin, piperazin, indolin, morfolin, piperidinyl, tetrahydrofuranyl a další sloučeniny jako N-alkoxyderiváty dusíkatých heterocyklických sloučenin.
Jiný typ heterocyklických sloučenin je znám jako „korunové sloučeniny. Jedná se o speciální typ heterocyklických sloučenin s jednou nebo více strukturními jednotkami obecného vzorce [-(CH2~)aA-] kde aje rovno nebo vyšší než 2, a A je O, N, S nebo P. Příklady korunových sloučenin jsou [-(CH2)3-NH~]3, [-C(CH2)2-O4-((CH2)2-NH)2] a podobně. Tyto korunové sloučeniny mohou mít 4 až 10 heteroatomů a 8 až 40 atomů uhlíku.
Termín „heterocyklooxy“ znamená skupinu heterocyklický zbytek -O-.
Termín „thioheterocyklooxy“ znamená skupinu heterocyklický zbytek -S-.
Termín „dusíkový konec“ je ve vztahu ke glykopeptidům dobře znám. Tak například v glykopeptidu obecného vzorce lije dusíkovým koncem poloha, ve kteréje vázána skupina R19, nebo poloha, ve kteréje vázána skupina R20.
Termíny „oxyacy lamino“ nebo „aminokarbonyloxy“ znamenají skupiny -OC(O)NRR, ve kterých kterákoliv ze skupin Rje nezávisle na sobě vodík, alkyl, substituovaný alkyl, aryl, heteroaryl, nebo heterocyklický zbytek, přičemž alkyl, substituovaný alkyl, aryl, heteroaryl a heterocyklický zbytek jsou skupiny definované v předchozím textu,
Termín „fosfono“ znamená skupinu -PO3H2.
Termín „fosfonomethylamino“ znamená skupinu -NH-CH2-P(O)(OH)2.
Termín „fosfonomethylaminomethyl“ znamená skupinu-CH2-NH-CH2-P(O)(OH)2.
Slovní spojení „prekurzor léčiva“ je dobře známým odborným termínem, který se vztahuje ke sloučeninám, kteréjsou přeměňovány na farmaceuticky aktivní sloučeniny podle tohoto vynálezu. Viz například Remingtonů Farmaceutický Sciences, 1980, svazek 16, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 61 a 424.
Termín „resorcinový cyklus“ je ve vztahu ke glykopeptidům dobře znám. Tak například v glykopeptidu obecného vzorce I je resorcinový cyklus ten cyklus, na který je vázána skupina RÍ
Slovní spojení „sacharidová skupina“ znamená jednovazný zbytek oxidovaného, redukovaného nebo substituovaného sacharidu, kovalentně vázaný na glykopeptid nebo na jinou sloučeninu přes
-20CZ 303672 B6 atom, který je součástí této sacharidové skupiny, s výhodou přes atom uhlíku aglykonu. Toto slovní spojení zahrnuje rovněž sacharidové skupiny obsahující aminoskupiny. Příklady příslušných sacharidů jsou hexózv jako D-glukóza. D—manóza, D-xylóza, D-galaktóza, vankosamin, 3-desmethyl-vankosamin, 3-epi-vankosamin, 4-epi-vankosamin. 3-desmethyl-vankosamin, 35 epivankosamin, 4-epi-vankosamin, akosamin, aktinosamin, daunosamin, 3-epi-daunosamin, ristosamin, D-glukamin, N-methyl-D-glukamin, kyselina D-glukuronová, N-acetyl-D-glukosamin, N-acetyl-D-galaktosamin, kyselina siaíová, kyselina iduronová, L-fukóza, a podobně; pentózy jako D-ribóza nebo D-arabinóza; ketózy jako D-ribuióza nebo D-fruktóza: disacharidy jako 2-0-(a-L-vankosamÍnyI)-(3-D-glukopyranóza, 2-O~(3-desmemyl-a-L-vankosaminyl)io β-D-gl ukopy ranóza, sacharóza, laktóza, nebo maltóza; deriváty jako acetaly, aminy, acylované, sulfatované a fosforylované cukry; oligosacharidy se dvěma až deseti sacharidovými jednotkami. Pro označení těchto sacharidů je používána obvyklá třípísmenová nomenklatura a tyto sacharidy mohou být buď v otevřené, nebo s výhodou pyranózové formě.
Slovní spojení „sacharidová skupina obsahující aminoskupinu znamená sacharidovou skupinu s aminosubstituentem. Příklady sacharidových skupin obsahujících aminoskupinu jsou L-vankosamin, 3-desmethyl-vankosamin, 3-epi-vankosamin, 4-epi-vankosamin, akosamin, aktinosamin, daunosamin, 3-epi-daunosamin, ristosamin, N-methyl-D-glukamin a podobně.
Slovní spojení „eykloalkylová skupina vázaná na spirouhlík“ znamená cykloalkylovou skupinu vázanou na jiný cyklus atomem uhlíku společným pro oba cykly.
Termín „stereoizomer“ je běžně používaným odborným termínem a znamená jinou sloučeninu s tímtéž vzorcem, jejíž atomy jsou jinak prostorově uspořádány, přičemž však atomy původní sloučeniny a tohoto jejího stereoizomeru jsou navzájem vázány stejným způsobem (příklady stereoizomerů jsou enantiomer. diastereomer, nebo geometrický izomer). Viz například, Morrison and Boyde, Organic Chemistry, 4. vydání (1983), str. 123, Allyn a Bacon, lne., Boston, Mass.
Slovní spojení „sulfonamidová skupina“ znamená skupinu obecného vzorce -SO2NRR, kde kte30 rákoliv ze skupin Rje nezávisle na druhé skupině R vodík, alkyl, substituovaný alkyl, aryl, heteroaryl, nebo heterocyklický zbytek, přičemž alkyl, substituovaný alkyl, aryl, heteroaryl a heterocyklické skupiny jsou skupiny definované v předchozím textu.
Termín „thioskupina“ znamená skupinu -SH.
Termín „thioalkoxyskupina“ znamená skupinu -S-alkyl.
Slovní spojení „substituovaná thioalkoxyskupina“ znamená skupinu -S-substituovaný alkyl.
Termín „thioaryloxyskupina“ znamená skupinu aryl-S-, přičemž arylovou skupinou se rozumí skupina definovaná v předchozím textu včetně rovněž v předchozím textu definovaných substituovaných arylových skupin.
Termín „thioheteroaryloxyskupina“ znamená skupinu heteroaryi-S- kde heteroarylová skupina je skupina definovaná v předchozím textu včetně rovněž v předchozím textu definovaných substituovaných heteroarylových skupin.
Slovní spojení „deriváty thioetherů“ znamená glykopeptidové sloučeniny podle tohoto vynálezu obsahující thioetherové skupiny (-S-), sulfoxidové skupiny (-SO-) a suífoskupiny (-SO2-).
V souvislosti se shora uvedenými skupinami obsahujícími jednu nebo více substituentu se samozřejmě rozumí, že těmito substituenty nebo těmito kombinacemi substituentu nejsou takové substituenty nebo jejich kombinace, které jsou ze stérických důvodů nevhodné a/nebo synteticky nepřístupné. Sloučeninami podle tohoto vynálezu se rozumí všechny stereoizomery vznikajícími substitucí těchto sloučenin.
-21 CZ 303672 B6
Termín „cyklodextrin znamená cyklické sloučeniny se šesti nebo více a-D-glukopyranózovými jednotkami vázanými v poloze 1,4 α-vazbami podobně jako v amy lóže. β-cyklodextrin nebo cykloheptaamylóza obsahuje sedm ot-D-glukopyranózových jednotek. Termínem „cyklodextrin“ se zde rovněž rozumí deriváty cyklodextrinu jako hydroxypropylderiváty a sulfobutyletherderiváty cyklodextrinů. Tyto deriváty jsou popsány například v patentech US 4 727 064 a US 5 376 645. Jedním z preferovaných cyklodextrinů je hydroxypropyl-|3-cyklodextrin se stupněm substituce zjištěným metodou FTTR v rozmezí 4,1 až 5,1. Tento cyklodextrin je vyráběn firmou Cerestar (Hammond, Indiana, USA) pod obchodní značkou Cavitron 82003.
io
Termín ..giykopeptid znamená oligopeptidové (např. heptapeptidové) antibiotikum (dalbeheptid), jehož molekula je tvořena základní peptidovou strukturou s více cykly, a může být substituována sacharidovými skupinami jako je tomu u vankomycinu. Příklady glykopeptidů odpovídajících této definicí je možno nalézt v publikaci Raymond C. Rao, Louise W. Crandall: „Glykoi5 peptides Classification, Occurrence, a Discovery“, („Drugs and the Farmaceutical Sciences“, sv.
63, editor Ramakrishnan Nagarajan, Marcel Dekker, lne.). Další příklady glykopeptidů jsou uvedeny v patentech US 4 639 433; US 4 643 987; US 4 497 802; US 4 698 327; US 5 591 714; US 5 840 684; a US 5 843 889; v dokumentech EP 0 802 199; EP0 801 075; EP 0 667 353; WO 97/28 812; WO 97/38 702; WO 98/52 589; WO 98/52 592; a v publikacích J. Am. Chem. Soc.,
118, 13 1 07 až 13108 (1996); J. Am. Chem. Soc., 116, 4573 až 4590 (1994). Příklady glykopeptidů jsou tyto látky označované A477, A35512, A40926, A41030, A42867, A47934, A80407, A82846, A83850, A84575, AB-65, Aktaplanin, Aktinoidin, Ardacin, Avoparcin, Azureomycin, Balhimycin, Chlororientiein, Chtorpolysporin, Dekaplanin, A-dimethylvankomycin, Eremomycin, Galakardin, Helvekardin, Izupeptidin, Kibdelin, LL-AM374, Mannopeptin, MM45289,
MM47756, MM47761, MM49721, MM47766, MM55260, MM55266, MM55270, MM56597,
MM56598, OA-7653, Orenticin, Parvodicin, Ristocetin, Ristomycin, Synmonicin, Teikoplanin, UK-68597, UK-69542, UK-72051, Vakomycin a podobně. Termínem „giykopeptid“, jakje používán v tomto dokumentu se rovněž rozumějí shora peptidy shora uvedeného typu, které neobsahují sacharidovou skupinu, tj. aglykonické glykopeptidy. Tak například je možno odstra30 něním disacharidové skupiny vázané na fenol ické části vankomycin mírnou hydrolýzou získat aglykon vankomycinu. Předmětem tohoto vynálezu jsou rovněž glykopeptidy, na které jsou podobným způsobem jako u vankosaminu vázány jiné sacharidové zbytky, zvláště aminoglykosidy.
Slovní spojení „inertní organické rozpouštědlo“ nebo „inertní rozpouštědlo“ nebo „inertní zřeďovadlo“ znamená rozpouštědlo nebo zřeďovadlo, které je za reakčních podmínek, za kterých je používáno, v podstatě inertní. Příklady látek, které mohou být používány jako inertní rozpouštědla nebo zreďovadla jsou benzen, toluen, acetonitril, tetrahydrofuran („THF“), dimethylformamid („DMF“), chloroform („CHC13“), methylenchlorid (nebo dichlormethan nebo ,,CH2C12), diethylether, ethylacetát, aceton, methylethylketon, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, zerc-butanol, dioxan, pyridin a podobně. Není-li uvedeno jinak, jsou rozpouštědla používaná při postupech podle tohoto vynálezu inertní rozpouštědla.
Slovní spojení „vázaný na dusík“ znamená skupinu nebo substituent, která je vázána na zbytek sloučeniny (např. sloučeniny obecného vzorce I) dusíkem obsaženým v této skupině nebo substituentu, Slovní spojení „vázaný na kyslík“ znamená skupinu nebo substituent, která je vázána na zbytek sloučeniny (např. sloučeniny obecného vzorce I) kyslíkem obsaženým v této skupině. Slovní spojení „vázaný na síru znamená skupinu nebo substituent, která je vázána na zbytek sloučeniny (např. sloučeniny obecného vzorce I) sírou obsaženou v této skupině.
„Farmaceuticky akceptovatelná sůl“ je sůl, která zachovává biologické účinky a vlastnosti původní sloučeniny a není v dávkách používaných pro léčení biologicky ani jinak škodlivá. Sloučeniny podle tohoto jsou schopny vytvářet soli jak s kyselinami, tak se zásadami, vzhledem k tomu, že v jejich molekule jsou přítomny jak aminoskupiny, tak karboxyskupiny.
- 22 CZ 303672 Bó
Farmaceuticky akceptovatelné soli sloučenin podle tohoto vynálezu s bázemi mohou být připravovány jak z anorganických, tak z organických bází. Solemi připravovanými z anorganických bází jsou mimo jiné sodné, draselné, lithné, amonné, vápenaté a hořeěnaté solí. Solemi organických bází jsou mimo jiné soli primárních, sekundárních a terciárních aminů, substituovaných aminů včetně substituovaných aminů vyskytujících se jako přírodní látky, a cyklických aminů, kterými jsou například soli ísopropyiaminu, trimethylamínu, diethylaminu, triethylaminu, tripropylaminu, ethanolaminu, 2-dimethylaminoethanolu, trimethaminu, lysinu, argininu, histidinů, kofeinu, prokainu, hydrabaminu, cholinu, betainu, ethylendiaminu, glukosaminu, N -alkylglukaminu. theobrominu, purinů, piperazinu, piperidinu a N-ethylpiperidinu. Mohou být rovněž pouio žity deriváty karboxylových kyselin vhodné pro použití při postupech podle tohoto vynálezu, například amidy karboxylových kyselin, karboxamidy, alkylkarboxamidy s nižšími alkyly, dialkylkarboxamidy s nižšími alkyly a podobně,
Farmaceuticky akceptovatelné soli sloučenin podle tohoto vynálezu s kyselinami mohou být při15 pravovány z anorganických a organických kyselin. Soli odvozené od anorganických kyselin mohou být připravovány z kyseliny chlorovodíkové, kyseliny bromovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny dusičné, kyseliny fosforečné a podobně. Soli odvozené z organických kyselin mohou být připraveny z kyseliny octové, kyseliny propionové, kyseliny glykolové, kyseliny pyrohroznové, kyseliny šťavelové, kyseliny jablečné, kyseliny malonové, kyselina jantarové, kyseliny maleinové, kyselina fumarové, kyseliny vinné, kyseliny citrónové, kyselina benzoové, kyseliny skořicové, kyseliny mandelové, kyseliny methansulfonové, kyseliny ethan sulfonové, kyseliny ptoluensuifonové, kyseliny salicylové a podobně.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu obvykle obsahují jeden střed chirality nebo více těchto středů.
Proto jsou předmětem tohoto vynálezu racemické směsi, diastereomery, enantiomery a směsi s převahou jednoho nebo více stereoizomerů. Předmět tohoto vynálezu definovaný patentovými nároky zahrnuje racemické formy sloučenin jakož i jednotlivé enantiomery ajejich neracemické směsi.
Termín „léčení“, jako používán v tomto dokumentu, znamená léčbu onemocnění zvířat, zvláště savců a zvláště lidí spočívající v:
(i) prevencí onemocnění nebo chorobného stavu jedince, který může být náchylný k onemocnění, u kterého však zatím nebylo onemocnění zjištěno;
(ii) potlačení onemocnění nebo chorobného stavu, to jest zabránění rozvoji tohoto onemocnění nebo chorobného stavu; následném potlačení příznaků onemocnění nebo chorobného stavu, způsobení ústupu onemocnění nebo chorobného stavu a symptomů onemocnění.
Slovní spojení „chorobný stav, léčený širokospektrým antibiotikem“ nebo „bakteriální onemocnění“ používaná v tomto dokumentu se týkají všech onemocnění, u kterých je obecně indikována léčba širokospektrými antibiotiky, a těchto onemocnění, u kterých je doporučována léčba určitými antibiotiky podle tohoto vynálezu. Těmito onemocněními jsou mimo jiné onemocnění savců způsobená patogenními mikroorganismy, zvláště stafylokoky (citlivými na methicillinem případně rezistentními na methicillin), streptokoky (citlivými na penicilín, případně rezistentní na penicilín), enterokoky (citlivými na vankomycin, případně rezistentními na vankomycin) a Clostri45 dium difficile.
Slovní spojení „terapeuticky účinné množství“ znamená množství dostačující k léčení shora uvedených onemocnění u savců. Terapeuticky účinné množství závisí na jedinci postiženém onemocněním, na nemoci, kterou je postižen, na stupni rozvoje této nemocí a na způsobu aplikace příslušné látky s léčivými účinky, a může být rutinním způsobem stanoveno odborníkem v dané
Slovní spojení „chránící skupina“ nebo „blokující skupina“ znamená jakoukoli skupinu, která po navázání na hydroxylovou skupinu, thioskupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu nebo na jinou
- 23 CZ 303672 B6 skupinu určité látky zabraňuje nežádoucím reakcím této skupiny a která může být následně odstraněna obvyklými chemickými nebo enzymatickými postupy, kterými opětně vzniká původní hydroxylová skupina, thioskupina, aminoskupina, karboxyskupína nebo jiná skupina. Konkrétní typ použité odstranitelné blokující skupiny není podstatný. Preferovanými odstranitelnými skup i5 námi blokujícími hydroxyl jsou obvyklé substituenty jako allyl, benzyl, acetyl, chloracetyl, thiobenzyl, benzylidin, fenacyl, /erc-butyl-difenylsilyl a jakékoliv jiné skupiny, které mohou být chemicky vázány na hydroxylovou skupinu a následně selektivně odstraněny chemickým nebo enzymatickým způsobem za mírných podmínek, přiměřených povaze příslušné sloučeniny. Chrániči skupiny jsou podrobněji popsány v publikaci T. W. Greene, P. G. M. Wuts: „Protective io Groups in Organic Synthesis“ 3. vyd., (1999), John Wiley a Sons, N.Y.
Preferovanými odstranitelnými skupinami vhodnými pro blokování aminoskupin jsou obvyklé substituenty jako /mr-butyloxykarbonyl (t-BOC), benzyloxykarbonyl (CBZ), fluorenylmethoxykarbonyl (FMOC), allyloxykarbonyl (ALOC) a podobně, které mohou být odstraněny za mírných podmínek, přiměřených povaze příslušné sloučeniny.
Preferovanými skupinami vhodnými pro chránění karboxyskupin jsou esterové skupiny jako methyl esterová, ethyl esterová, propy lesterová, /erc-buty lesterová skupina a podobně, které mohou být odstraněny za mírných podmínek, přiměřených povaze příslušné sloučeniny.
„Vankomycin“ je glykopeptidové antibiotikum následujícího vzorce:
>H
N*~
V názvech vankomycinových derivátů znamená označení „Nvan“, že substítuent je kovalentně vázán na aminoskupinu vankosaminové části vankomycinu. Podobně znamená označení ,.Nlcu- „ že substítuent je kovalentně vázán na aminoskupinu leucinové části vankomycinu.
Obecné syntetické postupy
Glykopeptidové sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být připravovány ze snadno dostupných výchozích látek za použití dále uvedených obecných metod a postupů. Je třeba upozornit, že není-li uvedeno jinak, je v případech, kde jsou uvedeny typické nebo preferované podmínky postupu (tj. reakční teploty, doby, molámí poměry reaktantů, rozpouštědla, tlaky, a podobně).
-24 C7, 303672 Bó možno použít i jiné podmínky Optimální reakční podmínky mohou záviset na použitých reaktantech nebo rozpouštědlech, tyto podmínky však mohou být odborníkem v dané oblasti upraveny rutinním způsobem optimalizace reakčních podmínek.
Odborníkům v dané oblasti je dále zřejmé, že může být třeba použít obvyklé chránící skupiny, aby se zabránilo nežádoucím reakcím určitých funkčních skupin. Volba vhodné chránící skupiny pro určitou funkční skupinu, jakož i volba vhodných podmínek pro chránění funkčních skupin a sejmutí ochrany funkčních skupin jsou známy z dosavadního stavu techniky. Velký počet chránících skupin a způsobů jejich zavedení a odstranění je popsáno v publikaci T. W. Greene a G. M.
Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3. vyd., Wiley, New York, (1999), a v odkazech uvedených v této publikaci.
V následujícím reakčním schématu jsou součástí glykopeptidové sloučeniny znázorněné ve zjednodušené formě Čtvercem „G“ karboxylový konec označený [C], aminoskupina vankosaminu is označená [V], „ne sacharidový“ aminový konec (leucinová aminoskupina) označená [N], a případně resorcinolová skupina označená [R]:
IN] h3c
OH [R] NH2 [Cl [V]
Glykopeptidová sloučenina podle tohoto vynálezu, která je substituována na uhlíkovém konci substituentem obsahujícím jednu nebo více (např.-l, 2,3,4, nebo 5) fosfonoskupin (-PO3H2), může být připravena reakcí příslušné glykopeptidové sloučeniny, ve které je skupinou tvořící uhlíkový konec karboxyskupina, se vhodnou sloučeninou obsahující fosfonoskupinu. Tak například glykopeptidová sloučenina, ve které je skupinou obsahující uhlíkový konec karboxyskupina, může být zreagována s aminem, alkoholem, nebo thiolem obsahujícím fosfonoskupinu za vzniku příslušného amidu, esteru nebo thioesteru. Konkrétně může být glykopeptidová sloučenina obecného vzorce I, kde R3je pres dusík vázaná skupina obsahující jednu nebo více fosfonoskupin, připravena reakcí odpovídající glykopeptidové sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 je hydroxyskupiny s příslušným aminem obsahujícím fosfonoskupinu za vzniku sloučeniny reprezentované vzorcem I, kde R3 je přes dusík vázaná skupina obsahující jednu nebo více fosfonoskupin.
Glykopeptidová sloučenina podle tohoto vynálezu, substituována na uhlíkovém konci substituentem obsahujícím jednu nebo více (např. 1,2,3,4, nebo 5) fosfonoskupiny (-PO3H2), ve které aminoskupina vankosaminu (V) je substituována, může být připravena, tak, že nejdříve se reduk35 cí uvolní příslušná glykopeptidová sloučenina, ve které aminoskupinou vankosaminu (V) je nesubstituovaná aminoskupina (NH2) a následně se tato glykopeptidová sloučenina zreaguje s odpovídající sloučeninou obsahující fosfonoskupinu (například s aminem, alkoholem, nebo thiolem obsahujícím fosfonoskupinu).
V dále uvedeném příkladu je glykopeptidová sloučenina jako vankomycin, nejdříve podrobena redukční alky lac i touto reakcí:
-25CZ 303672 B6 kde A je Ra minus jeden atom uhlíku a Ra, Rb, Y, Z a x jsou skupiny uvedené shora. Tato reakce je obvykle prováděna tak, že se nejprve uvede do styku jeden ekvivalent glykopeptidu, tj. vankomycinu, s nadbytkem, s výhodou s 1,1 až 1,3 ekvivalenty příslušného aldehydu v přítomnosti nadbytku, s výhodou 2,0 ekvivalentů, terciárního aminu jako diisopropylethyl-aminu (DIPEA) a podobně. Tato reakce se obvykle provádí v inertním zřeďovadle jako v DMF nebo ve směsi acetonitril/voda za teploty místnosti po dobu 0,25 až 2 hodiny tak dlouho, až dojde v podstatě k úplné tvorbě odpovídajícího iminu a/nebo hemiamínal je v podstatě úplná. Vzniklý imin a/nebo hemiaminal se obvykle neizoluje, ale podrobí se in šitu reakci s redukčním činidlem, například io s kyanoborohydridem sodným, pyridinboranem a podobně, čímž se získá odpovídající amin. Tato reakce je s výhodou prováděna tak, že imin a/nebo hemiaminal za teploty místnosti v methanolu nebo ve směsi acetonitril/voda uvede do styku s nadbytkem, s výhodou se 3 ekvivalenty, kyseliny trifluoroctové a následně s 1 až 1,2 ekvivalenty redukčního činidla. Vzniklý alkylovaný produkt se snadno přečistí obvyklými postupy jak přesrážení a/nebo kapalinovou chromatografií s obráce15 nými fázemi. Při vzniku iminu a/nebo hemiaminalu v přítomnosti trialkylaminu, a následujícím okyselením kyselinou trifluoroctovou před reakcí s redukčním činidlem, se selektivita redukční alkylační reakce překvapivě výrazně zlepšuje, tj. redukční alkylace na aminoskupině sacharidu (např., vankosaminu) převládá nad redukční alkylaci na dusíkovém konci (např. na leucinylové skupině) v poměru alespoň 10:1, výhodněji 20:1.
Shora popsaný postup je výrazným zlepšením selektivní alkylace aminosacharidové skupiny glykopeptidového antibiotika ve srovnání s předchozími způsoby. Tento vynález tedy rovněž poskytuje způsob alkylace glykopeptidu obsahujícího aminoskupinu vázanou na sacharid, který spočívá v:
přípravě reakční směsi smísením aldehydu nebo ketonu, vhodné báze a glykopeptidu; okyselení této reakční směs; a uvedení této reakční směsi do styku se vhodným redukčním Činidlem, čímž se získá glykopeptid alkylovaný na aminoskupině sacharidu. S výhodou obsahuje tento glykopeptid vedle aminoskupiny vázané na sacharid alespoň jednu jinou aminoskupinu.
Redukční alkylace na aminoskupině sacharidu s výhodou převládá nad redukční alkylaci jiných aminoskupín glykopeptidu v poměru alespoň 10:1; výhodněji alespoň 15:1 nebo 20:1.
Redukční alkylace podle tohoto vynálezu je typicky prováděna v přítomnosti vhodného rozpouštědla nebo kombinace rozpouštědel, kterými jsou například, halogenovaný uhlovodík (např. methylenchlorid), nerozvětvený nebo rozvětvený ether (např. diethylether, tetrahydrofuran), aro40 matický uhlovodík (např. benzen nebo toluen), alkohol (methanol, ethanol, nebo isopropanol), dimethylsulfoxid (DMSO), Ν,Ν-dimethylformamid, acetonitril, voda, 1,3-dimethyl-3,4,5,6— tetrahydro-2(lH)-pyrimidon, tetramethyl močovina, N,N-<limethylacetamid, diethylformamid (DMF), l-methyl-2-pyrrolidinon, tetramethylensulfoxid, glycerol, ethyl-acetát, isopropyl-acetát, N,N-dimethy Ipropylenmočovína (DMPU) nebo dioxan. S výhodou se alkylace provádí ve směsi acetonitril/voda, nebo DMF/methanol.
S výhodou se redukce (tj. působení redukčního činidla) provádí v přítomnosti protického rozpouštědla jako například alkoholu (např. methanolu, ethanolu, propanolu, isopropanolu, nebo butanolu), vody a podobně.
Redukční alkylace podle tohoto vynálezu může být prováděna při jakékoliv vhodné teplotě od bodu tuhnutí do refluxní teploty reakční směsi. S výhodou se tato reakce provádí při teplotě v rozmezí 0 až 100 °C, výhodněji v teplotním rozmezí 0 až 50 °C, nebo v rozmezí 20 až 30 °C.
-26CZ 303672 B6
Při popsané redukční alkylaci podle tohoto vynálezu může být použita jakákoliv vhodná báze. Vhodnými bázemi jsou terciární aminy (např. diisopropylethyl-amin, N-methylmorfolin nebo triethylamin) a podobně.
Pro okyselení reakční směsi může být použita jakákoliv vhodná kyselina. Vhodnými kyselinami jsou karboxylové kyseliny (např. octová kyselina, trichloroctová kyselina, kyselina citrónová, kyselina mravenčí nebo kyselina trifluoroctová), minerální kyseliny (např. kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná) a podobně. Preferovanou kyselinou je kyselina trifluoroctová.
Vhodná reakční činidla pro provádění redukčních alkylací podle tohoto vynálezu jsou známa z dosavadního stavu techniky. Při postupech podle tohoto vynálezu může být použito jakékoliv vhodné redukční činidlo za předpokladu, že je možno jej uvést do syku s funkčními skupinami přítomnými v glykopeptidu. Vhodnými redukčními činidly jsou kyanoborohydrid sodný, triaceis toxyborohydrid sodný, pyridinboran, borohydrid sodný a borohydrid zinečnatý. Redukce může být rovněž prováděna v přítomnosti katalyzátoru na bázi přechodného kovu (např. palladia nebo platiny) v přítomnosti zdroje vodíku (např. plynného vodíku nebo cyklohexadienu). Viz například, příručku Advanced Organic Chemistry, 4. vyd., str. 899 až 900, John Wiley & Sons, New
York (1992).
Derivát glykopeptidu vzniklý redukční alkylací je potom podroben reakci s aminem obsahujícím fosfonoskupinu (R3-H) za vzniku amidové vazby.
Tato reakce je ilustrována následujícím schématem:
kde R3 je substítuent vázaný na dusík, obsahující jednu nebo více fosfonoskupín. Při provádění této reakce se amid připraví obvykle tak, že se derivát glykopeptidu uvede do styku s aminem v přítomnosti látky usnadňující reakci peptidu jako PyBOP nebo HOBT. Tato reakce se obvykle provádí v inertním zřeďovadle jako je DMF při teplotě v rozmezí 0 až 60 °C po dobu 1 až 24 hodin, nebo tak dlouho, až je nebo tak dlouho, až je reakce ukončena. Následujícím odstraněním chránících skupin za použití obvyklých postupů a reakčních činidel se získá sloučenina podle tohoto vynálezu.
Je-li třeba, je možno shora popsanou adiční reakci provádět tak, že nejprve je získán amid, a následně se redukční alkylací a odstraněním chránících skupin připraví sloučenina podle tohoto vynálezu.
Glykopeptidové sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být rovněž připraveny vícestupňovou reakcí, pří které se prekurzor skupiny -Ra-Y-Rb-(Z)X nejprve váže na glykopeptid redukční alkylací a následně se použitím obvyklých postupů a činidel provede úprava takto navázaného pre kurzoru za, za vzniku skupiny -Ra-Y-Rb-(Z)X. Ve shora popsané redukční alkylaci, kterou se připravují α-substituované aminy, mohou být rovněž použity ketony.
Pro tuto redukční alkylaci může být použit jakýkoliv glykopeptid obsahující v moiekuie aminoskupinu. Tyto glykopeptidy jsou známy z dosavadního stavu techniky a jsou buď dostupné na trhu, nebo mohou být připraveny obvyklými postupy. Vhodné glykopeptidy jsou uvedeny například v patentech US 3 067 099; US 3 338 786; US 3 803 306; US 3 928 571; US 3 952 095: US
-27 C7. 303672 B6
4029 769; US 4 051 237; US 4 064 233; US 4 122 168; US 4 239 751; US 4 303 646;
US 4 322 343; US 4 378 348; US 4 497 802; US 4 504 467; US 4 542 018; US 4 547 488;
US 4548 925; US 4 548 974; US 4 552 701; US 4 558 008; US 4 639 433; US 4 643 987;
US 4 661 470; US 4 694 069; US 4 698 327; US 4 782 042; US 4 914 187; US 4 935 238;
US 4 946 941; US 4 994 555; US 4 996 148; US 5 187 082; US 5 192 742; US 5 312 738; US 5 451570; US 5 591714; US 5 721 208; US 5 750 509; US 5 840 684; a US 5 843 889. S výhodou je glykopeptidem používaným v shora uvedených reakcích vankomycin.
Jak je znázorněno v následujícím schématu, může být aminoalkylový postranní řetězec obsahující io fosfonoskupinu navázán na resorcinolovou skupinu glykopeptidu jako je vankomycin Mannichovou reakcí (v tomto schématu je pro větší zřetelnost uvedena struktura resorcinolové skupiny).
Při této reakci spolu za základních podmínek interagují amin obecného vzorce NHRR' (kde jedna nebo obě skupiny R a R' jsou skupiny obsahující jednu nebo více fosfonoskupin), a aldehyd (např. CH2O), jako formalin (zdroj formaldehydu) s glykopeptidem za vzniku derivátu glykopep15 tidu.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu obsahující sulfoxíd nebo sulfon mohou být připraveny z odpo20 vídajících thiosloučenin za použití obvyklých reakčních činidel a postupů. Reakčními činidly vhodnými pro oxidaci thiosloučenin na sulfoxidy jsou například peroxid vodíku, peroxykyseliny jako kyselina 3-chIorperoxybenzoová (MCPBA), jodičnan sodný, chloritan sodný, chlornan sodný, chlornan vápenatý, chlornan Zerc-butylnatý a podobně. Pro přípravu chirálních sulfoxidů mohou být také použita chirální oxidačně-reakční činidla, (opticky aktivní reakční činidla). Tato opticky aktivní reakční činidla jsou známa z dosavadního stavu techniky a jsou popsána například v publikaci Kagen a kol., Synlett., 643 až 650 (1990).
Aldehydy a ketony použité ve shora uvedené reaktivních alkylaěních reakcích jsou rovněž známy z dosavadního stavu techniky a jsou buď dostupné na trhu, nebo mohou být připraveny obvyk30 lými postupy z dostupných výchozích látek za použití obvyklých reakčních činidel (viz například viz March, Advanced Organic Chemistry, 4. vyd., John Wiley & Sons, New York (1992), a citace v této publikaci).
Sloučeniny obsahující fosfonoskupiny (např. fosťonosubstituované aminy, alkoholy, nebo thioly) jsou buď dostupné na trhu, nebo mohou být připraveny obvyklými postupy z dostupných výchozích látek za použití obvyklých reakčních činidel. Viz například, Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 4. vyd., str. 959 (1992), John Wiley a Sons, New York; a Frank R. Hatley (ed.) Chemistry of Organophosphorous Compounds, sv. I až 4, John Wiley a Sons, New York (1996). Aminomethylfosfonovou kyselinu vyrábí firma Aldrich Chemical Company, Milwaukee,
Wisconsin.
Další podrobnosti a jiné způsoby přípravy sloučenin podle tohoto vynálezu jsou popsány dále uvedených příkladech.
-28CZ 303672 B6
Farrr.aceutieké přípravky
Předmětem tohoto vynálezu jsou rovněž farmaceutické přípravky obsahující nové glykopeptidové sloučeniny podle tohoto vynálezu. Z glykopeptidových sloučenin, s výhodou ve formě farma5 ceuticky akceptovatelných solí, mohou být připravovány přípravky pro jejích orální nebo parenterální aplikaci pri léčení nebo profylaxi bakteriálních onemocnění.
Glykopeptidové sloučeniny mohou být smíšeny s obvyklými farmaceutickými nosiči a excipienty a používány ve formě tablet, kapslí, tinktur, suspenzí, sirupů, oplatek a podobně. Tyto farmaceuio tické přípravky obsahují 0,1 až 90 hmotn. % aktivní sloučeniny, obvykle je obsah této aktivní sloučeniny 10 až 30 %. Součástí těchto farmaceutických přípravků mohou být běžné nosiče a excipienty, jako kukuřičný škrob nebo želatina, laktóza, sacharóza, mikrokrystalická celulóza, kaolin, mannitol, dikalciumfosfát, chlorid sodný, a kyselina alginová. Běžně používanými desintegrátory v přípravcích podle tohoto vynálezu jsou mikrokrystalická celulóza, kukuřičný škrob, sodná sůl kyseliny glykolové a kyselina alginová.
Kapalný přípravek je obecně suspenze nebo roztok aktivní sloučeniny nebo její farmaceuticky akceptovatelné soli ve vhodném kapalném nosiči nebo nosičích, například v ethanolu, glycerolu, sorbitolu, v nevodném rozpouštědle jako v polyethylenglykolu, v olejích nebo ve vodě. Tyto sus20 penze nebo roztoky mohou obsahovat suspendacní činidlo, solubilizační činidlo (například cyklodextrin), konzervační činidlo, povrchově aktivní látku, zvlhčovadlo a barvivo. Kapalný přípravek může být případně připravován z prášku.
Tak například může poskytovat prášek obsahující aktivní sloučeninu, suspendacní činidlo, sacha25 rózu a sladidlo po smíchání s vodou suspenzí. Z prášku obsahujícího aktivní složku, sacharózu a sladidlo může být připraven sirup.
Přípravek ve formě tablet může být připraven za použití jakéhokoliv vhodného farmaceutického nosiče běžně používaného pro přípravu pevných lékových forem. Příklady takových nosičů jsou stearát horečnatý, škrob, laktóza, sacharóza, mikrokrystalická celulóza a pojivá, například polyvinylpyrrolidon. Tablety mohou také být potaženy barevným povlakem, nebo barva může být součástí nosiče (nosičů). Mimoto může být aktivní sloučenina obsažena v lékové formě pro kontrolované uvolňování léčiv jako tableta obsahující hydrofilní nebo hydrofobní matrici.
Přípravek ve formě kapslí může být připraven za použití běžných enkapsulačních postupů, například uzavřením aktivní sloučeniny a excipientů do tvrdé želatinové kapsle. Rovněž mohou být připravovány polotekuté matrice smísením aktivní sloučeniny s vysokomolekulámím polyethylenglykolem a plněním této směsi do tvrdých želatinových kapslí; případně může být připraven roztok aktivní sloučeniny v polyethylenglykolu nebo její suspenze v požíváteIném oleji, naprí40 klad v kapalném parafínu nebo ve frakcionováném kokosovém oleji a tento roztok může být plněn do měkkých želatinových kapslí.
Pojivá tablet, která mohou být použita, jsou arabská guma. methylcelulóza, sodná sůl karboxymethylcelulózy, póly viny Ipyrrolidon (Povidon), hydroxypropyl-methy (celulóza, sacharóza.
škrob a ethylcelulóza. Jako lubrikanty mohou být použity stearát hořečnatý nebo stearáty jiných kovů, kyselina stearová, kapalné silikony, mastek, vosky, oleje a koloidní oxid křemičitý.
Mohou být použity i vonné látky jako máta pepmá, libavkový olej, třešňová esence a podobně. Mohou rovněž být použita barviva, která zlepšují vzhled příslušné lékové formy a usnadňují její identifikaci.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu a jejích farmaceuticky akceptovatelné soli. kteréjsou aktivní pří parenterální aplikaci, mohou být rovněž součástí přípravků pro intramuskulámí, intratekální nebo nitrožilní aplikace.
- 29 CZ 303672 B6
Typický přípravek pro intramuskulámí nebo intratekální aplikaci sestává ze suspenze nebo roztoku aktivní složky v oleji, například voleji z oříšků podzemnice olejné nebo v sezamovém oleji. Typický přípravek pro nitrožilní nebo intratekální aplikace sestává ze sterilního isotonického vodného roztoku obsahujícího například aktivní složku a dextrózu nebo chlorid sodný, nebo směs > dextrózy a chloridu sodného. Jinými příklady jsou Ringerův isotonický roztok s laktózou, Ringerův isotonický roztok s laktózou a dextrózou, Normosol M s dextrózou, Isolyte E, acylovaný Ringerův isotonický roztok a podobně. Může být přidáno i další rozpouštědlo, například polyethylenglykol; chelatační činidlo, například kyselina ethylendiamintetraoctová, sol ubil i zač ní činidlo, například cyklodextrin; antioxidant, například disiřičitan sodný. Tento roztok může být io případně lyofilizován a následně rekonstituován vhodným rozpouštědlem bezprostředně před aplikací.
V preferovaném provedení jsou deriváty glykopeptidů podle tohoto vynálezu ve formě vodného roztoku obsahujícího cyklodextrin. V jiném preferovaném provedení jsou deriváty glykopeptidů ve formě přípravku, kterým je lyofilizovaný prášek obsahující cyklodextrin nebo ve formě sterilního prášku obsahujícího cyklodextrin. S výhodou je použitým cyklodextrinem hydroxypropylβ-cyklodextrin nebo sulfobutyl ether β-cyklodextrinu, výhodněji je použitým cyklodextrinem hydroxypropvl-β—cyklodextrin. Obvykle je cyklodextrin v roztoku pro injekce obsažen v koncentraci 1 až 25 hmotn. %, s výhodou, 2 až 10 hmotn. %, výhodněji 4 až 6 hmotn. %, vztaženo k celkovému hmotnosti přípravku. Hmotnostní poměr cyklodextrinu k derivátu glykopeptidu je s výhodou 1:1 až 10:1.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu a jejich farmaceuticky akceptovatelné soli, které jsou aktivní při rektální aplikaci, mohou být aplikovány ve formě čípků. Tyto čípky obvykle sestávají z aktiv25 ní složky a pojivá a/nebo lubrikátoru jako želatiny nebo kakao vého másla nebo jiného rostlinného nebo syntetického vosku nebo tuku s nízkou teplotou tání.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu a jejich farmaceuticky akceptovatelné soli, které jsou aktivní při vnější aplikaci, mohou být aplikovány ve formě transdermálních přípravků nebo transdermál30 nich lékových forem s kontrolovaným uvolňováním léčiva („náplastí“). Součástí těchto přípravků mohou být například základní izolační vrstva, rezervoár aktivní sloučeniny, řídicí membrána, ochranná fólie a adhezivum. Tyto transdermální náplasti mohou být používány jako léková forma umožňující řízené kontinuální nebo diskontinuální uvolňování sloučenin podle tohoto vynálezu. Konstrukce a použití transdermálních náplastí pro uvolňování léčiv je známa z dosavadního stavu techniky. Viz např. patent US 5 023 252, vydaný 11. června 1991. Tyto lékové formy mohou být konstruovány pro kontinuální dávkování léčiv, pro diskontinuální dávkování léčiv ve formě více jednotlivých dávek, nebo pro dávkování léčiv podle okamžité potřeby.
Aktivní sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou účinné v širokém rozmezí dávek a jsou obecně aplikovány ve farmaceuticky účinných dávkách. Je však zřejmé, že konkrétní aplikované množství sloučeniny je určováno lékařem s ohledem na konkrétní okolnosti, kterými jsou chorobný stav, který má být léčen, použitý typ aplikace, použitá sloučenina a její relativní aktivita, věk, hmotnost a odezva příslušného pacienta, intenzita léčených symptomů a podobně.
Vhodné dávkování je obecně v rozmezí 0,01 až 100 mg/kg/den, s výhodou 0,1 až 50 mg/kg/den. Pro pacienta se hmotností 70 kg, bude tedy vhodnou dávkou 0,7 mg až 7 g na den, nebo s výhodou 7 mg až 3,5 g na den. Více preferovaným dávkováním je 500 mg až 2 g na den.
Jiné vhodné možnosti volby složení přípravků podle tohoto vynálezu mohou být nalezeny
5o v příručce Remingtonů Pharmaceutical Sciences, 17. vydání, (1985), Mace Publishing Company, Philadelphia, PA.
Dále jsou uvedeny ilustrativní příklady farmaceutických přípravků podle tohoto vynálezu.
-30CZ 303672 Bó
Přípravek A.
Tento příklad ilustruje přípravu typického farmaceutického přípravku pro orální aplikace sloučenin podle tohoto vynálezu:
složky (mg) obsah v jedné tabletě (mg)
aktivní sloučenina 200
lyofilizovaná laktóza 143
stearát hořečnatý 2
Shora uvedené složky se smísí a plní se do tvrdé želatinové kapsle.
Přípravek B
Tento příklad ilustruje přípravu jiného typického farmaceutického přípravku pro orální aplikace
sloučenin podle tohoto vynálezu
složky obsah v jedné tabletě (mg)
aktivní sloučenina 400
kukuřičný škrob 50
laktóza 145
stearát hořečnatý 5
Shora uvedené složky se důkladně promísí a lisují se do tablety.
Přípravek C
Tento příklad ilustruje přípravu typického farmaceutického přípravku pro orální aplikace sloučenin podle tohoto vynálezu.
Připraví se suspenze pro perorální aplikaci s tímto složením složky aktivní sloučenina kyselina fumarová chlorid sodný methylparaben cukr sorbitol (70% roztok) Veegum K (Vanderbilt Co.) vonná látka barvivo destilovaná voda
1,0 g 0,5 g 2,0 g 0,1 g
25,5 g 12,85 g
1,0 g 0,035 ml 0,5 mg zbytek do 100 ml
Přípravek D
Tento příklad ilustruje přípravu typického farmaceutického přípravku obsahujícího sloučeninu podle tohoto vynálezu.
Byl připraven injikovatelný přípravek pufrovaný na hodnotu pH = 4 s tímto složením:
složky aktivní sloučenina roztok acetátu sočného (0,4M) HCI (IN) voda (destilovaná, sterilní)
0,2 g 2,0 ml množství pro dosažení pH—4 zbytek do 20 ml
Přípravek E
Tento příklad ilustruje přípravu typického farmaceutického přípravku pro injikování podle tohoto vynálezu.
Rekonstituovaný roztok se připraví přidáním 20 ml sterilní vody k l g sloučeniny podle tohoto vynálezu. Před použitím se tento roztok zředí 200 ml isotonického roztoku, který je kompatibilní s použitou aktivní sloučeninou. Těmito kapalinami jsou buď 5% roztok dextrózy, nebo 0,9% roztok chloridu sodného, nebo směs 5% roztoku dextrózy a 0,9% roztoku chloridu sodného. Jinými možnostmi jsou Ringerův isotonický roztok s laktózou, směs Ringerova isotonického roztok a 5% roztoku dextrózy, směs roztoku Normosol-M a 5% roztoku dextrózy, Isolyte E, a acylovaný isotonický Ringerův roztok.
Přípravek F
Tento příklad ilustruje přípravu typického farmaceutického přípravku obsahujícího sloučeninu podle tohoto vynálezu.
Byl připraven injikovatelný přípravek s tímto složením:
složky aktivní sloučenina hydroxypropyl-p-cyklodextrin 5% vodný roztok dextrózy(sterilní)
0,1 až 5,0 g 1 až 25 g zbytek dolOO ml
Po smíchání složek se pH nastav na hodnotu 3,5 ± 0,5 za použití 0,5N HCI nebo 0,5N NaOH. Přípravek G
Tento příklad ilustruje přípravu typického farmaceutického přípravku obsahujícího sloučeninu podle tohoto vynálezu.
Připraví se zmražený roztok pro injikaci s tímto složením:
-32CZ 303672 Bó zmražený roztok aktivní sloučenina J50 až 1000 mg hydroxypropyl-p-cyklodextrin 250 mg až 10 g excipienty - např. dextróza 0 až 50 g voda pro injikaci 10 až 100 ml hmotnostní poměr hydroxypropyl-f3-cyklodextrimi k aktivní sloučenině je obvykle 1:1 až 10:1
Postup přípravy: Hydroxypropyl-p-eyklodextrin a excipienty, jsou-li přítomny, se rozpustí v asi 80 % celkového použitého množství vody pro injikování a přidá se a rozpustí se aktivní sloučenina. Přidáním jednomolámího roztoku hydroxidu sodného se nastaví pH na hodnotu 4,7 ± 0,3 a vodou pro injikování se upraví objem roztoku na 95 % konečného objemu. Je-li třeba zkontroluje se a nastaví se pH a přidáním vody pro injikování se objem upraví na konečnou hodnotu. Připralo vek se potom za sterilních podmínek filtruje filtrem o velikosti ok 0,22 pm do sterilní ampule.
Ampule se uzavře, zmrazí a skladuje ve zmraženém stavu.
Přípravek H
Tento příklad ilustruje přípravu typického farmaceutického přípravku obsahujícího sloučeninu podle tohoto vynálezu.
Připraví se lyofilizovaný prášek o dále uvedeném složení, vhodný pro přípravu roztoku pro injikování:
lyofilizovaný prášek aktivní sloučenina hydroxypropyl-p-cyklodextrin excipienty - např. mannitol, sacharóza a/nebo laktóza pufrovací činidlo - např. citrát
250 až 1000 mg 250 mg až 10 g až 50 g 0 až 500 mg hmotnostní poměr hydroxypropyi-p-cyklodextrinu k aktivní sloučenině je obvykle 1:1 až 10:1.
Postup přípravy: Hydroxypropy 1- β-cyklodextrin a excipienty, jsou-li přítomny, se rozpustí v asi 60 % celkového použitého množství vody pro injikování a přidá se a rozpustí se aktivní sloučeni25 na. Přidáním jednomolámího roztoku hydroxidu sodného se nastaví pH na hodnotu 4,5 až 5.0, a vodu pro injikování se upraví objem roztoku na 95 % Konečného objemu. Je-li třeba, zkontroluje se a nastaví se pH a přidáním vody pro injikování se objem upraví na konečnou hodnotu. Přípravek se potom za sterilních podmínek filtruje filtrem o velikosti ok 0,22 pm do sterilní ampule a lyofilizuje se za použití vhodného lyofilizačního postupu. Ampule se uzavře (případně pod dusí30 kem, nebo za sníženého tlaku), označí se a skladuje se za teploty místnosti nebo za sníženého teploty.
Přípravek 1
Tento příklad ilustruje přípravu typického farmaceutického přípravku obsahujícího sloučeninu podle tohoto vynálezu.
- 33 CZ 303672 B6
Připraví se sterilní prášek s následujícím složením, určený pro přípravu roztoku pro injikaci:
sterilní prášek aktivní sloučenina 250 až 1000 mg hydroxypropyl-p-cyklodextrin 250 mg až 10 g excipienty dle potřeby hmotnostní poměr hydroxypropyl-j3-cyklodextrinu k aktivní sloučenině je obvykle 1:1 až 10:1
Postup přípravy: Hydroxy propy Ι-β-cyk lodextr i n a aktivní sloučenina (a případně i excipienty) se vloží do vhodné sterilní nádoby, nádoba se uzavře (případně za sníženého tlaku nebo pod suchým dusíkem), označí a skladuje se pri teplotě místnosti nebo za snížené teploty.
Aplikace přípravků H a I o
Léčení nebo prevence gram-pozitivních infekčních onemocnění provádí zdravotnický personál s příslušnou kvalifikací nitrožilní aplikací shora uvedených farmaceutických přípravků. Před aplikací mohou být tyto přípravky rekonstituovány a/nebo zředěny zřeďovadlem jako je 5% roztok dextrózy nebo sterilní isotonický roztok chloridu sodného dále uvedeným způsobem:
Typický postup: Lyofilizovaný přípravek H (obsahující například 1000 mg aktivní sloučeniny) se ve 100 ml infuzním vaku rekonstituuje přidáním 20 ml sterilní vody a následným zředěním takto získaného roztoku 80 ml sterilního fyziologického roztoku. Tento zředěný roztok se během 30 až 120 minut aplikuje nitrožilně.
:o
Přípravek J
Tento příklad ilustruje přípravu typického farmaceutického přípravku pro vnější aplikaci obsahujícího sloučeninu podle tohoto vynálezu.
složky obsah (g) aktivní sloučenina
Spán 60
Tween 60 minerální olej petrolátum methylparaben propylparaben
BHA(butylderivát hydroxyanisolu) voda
0,2 až 10 2 2 5
0,15
0,05
0,01 zbytek do 100
Všechny shora uvedené složky s výjimkou vody se smísí a za míchání se zahřejí na 60 °C. Intenzivním mícháním za teploty 60 °C a současným přidáním dostatečného množství vody se složky so směsi emulzifikují a následně se doplní voda tak, že celkové množství směsi je 100 g.
Přípravek K
Tento příklad ilustruje přípravu typického farmaceutického přípravku obsahujícího sloučeninu podle tohoto vynálezu.
-34CZ 303672 B6
Připraví se čípek o hmotnosti 2,5 g o tomto složení.' slož ky aktivní sloučenina 500 mg
Witepsol ΗΊ5* zbytek do 2,5 g (*triglyceridy nasycených mastných kyselin rostlinného původu; výrobek firmy Riches-Nelson, lne., New York,
N.Y. )
Preferovanou aktivní sloučeninou pro přípravu přípravků A až K je sloučenina 11, nebo její farmaceuticky akceptovatelná sůl (např. hydrochlorid).
Použití io Glykopeptidové sloučeniny podle tohoto vynálezu ajejich farmaceuticky akceptovatelné soli jsou vhodné jako léčiva a vykazují biologickou aktivitu, včetně antibakteriální aktivity, což prokazují výsledky zkoušek uvedené v tomto dokumentu. Tyto zkoušky jsou známé odborníkům v příslušné oblasti, a jsou popsány v publikaci Lorian: „Antibiotics in Laboratory Medicine“, 4. vyd., Williams and Wilkins (1991).
Tento vynález v souvislosti s tím poskytuje způsoby léčby bakteriálních nebo infekčních onemocnění zvířat, zvláště těch onemocnění, která jsou způsobována grampozitivnímí mikroorganismy. Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou zvláště vhodné při léčbě infekčních onemocnění způsobovaných stafylokoky resistentními k methicilinu. Tyto sloučeniny jsou dále vhodné pro léčbu infekcí způsobovaných enterokoky, včetně enterokoky resistentní k vankomycinu (VRE). Příklady takových onemocnění jsou těžké stafylokokové infekce, jako endokarditis a septikémie vyvolávané stafylokoky. Léčená zvířata mohou být buď zvířata, u kterých existuje podezření, že jsou infikována, nebo zvířata která byla infikována shora uvedenými mikroorganismy. Způsob léčení obvykle spočívá v podání účinného množství sloučeniny podle tohoto vynálezu postiže25 němu zvířeti.
Tento způsob léčení může být prováděn aplikací jedné nebo více dávek denně. Léčení může trvat delší dobu, například jeden až šest týdnů. Velikost jedné dávky nebo celková dávka závisí na takových faktorech jako je povaha a závažnost onemocnění, věk a celkový zdravotní stav paci30 enta, tolerance pacienta k příslušnému antibiotiku a druh mikroorganismů způsobujících onemocnění. S výhodou se sloučeniny podle tohoto vynálezu aplikují nitrožilně.
Bylo zjištěno, že vedle jiných vlastnosti se glykopeptidové sloučeniny podle tohoto vynálezu vyznačují sníženou toxicitu pro savce. Tak například bylo nalezeno, že fosfonoderiváty podle tohoto vynálezu se ve srovnání s odpovídajícími sloučeninami, které neobsahují fosfoskupiny, sníženou měrou hromadí v játrech a/nebo ledvinách. Navíc se očekává že některé sloučeniny podle tohoto vynálezu mají sníženou nefrotoxicitu. Dále bylo zjištěno, že přídavek cyklodextrinových sloučenin k farmaceutickým přípravkům obsahujícím glykopeptidové sloučeniny podle tohoto vynálezu dále snižuje nefrotoxicitu glykopeptidových sloučenin a/nebo jejich akumulaci v orgánech při jejich použití pro léčení savců.
Účelem dále uvedených příkladů, týkajících se syntetických postupů a biologických vlastností, je ilustrace tohoto vynálezu, nikoli však jakékoliv omezení jeho předmětu.
- 35 CZ 303672 B6
Příklady provedení vynálezu
V následujících příkladech provedení vynálezu mají dále uvedené zkratky významy uvedené v následujícím seznamu. Zkratky, které nejsou v tomto seznamu uvedeny, mají obecně přijaté významy. Není-li uvedeno jinak, jsou teploty uváděny ve stupních Celsia.
ACN = acetonitril
BOC, Boc = /ÉTc-butoxykarbonyl
DIBAL-H = diisobutylaluminiumhydrid
DDPEA = diisopropylethyl-amin
DMF = N,N-dimethyl-formamid
DMSO = dimethyl-sulfoxid ekviv. = ekvivalent
EtOAc = ethyl-acetát
Fmoc = 9-fluorenyl-methoxy karbony I is HOBT - 1-hydroxybenzotriazol-hydrát
Me = methyl
MS = hmotová spektroskopie (mass spectroscopy)
PyBOP = benzotriazol-l-yl-oxy-tris(pyrrolidino)fosfonium-hexafluorfosfát
TEMPO = 2,2,6,6-tetramethyl-piperidinyloxylovaný radikál
TFA = trifluoroctová kyselina
THF = tetrahydrofuran
TLC,tle = tenkovrstvá chromatografie (thin layer chromatography
Semihydrát hydrochloridu vankomycinu, použitý v následujících příkladech, byl zakoupen od firmy Alpharma, lne. Fort Lee, NJ 07024 (Alpharma AS, Oslo, Norsko). Ostatní činidla a reaktantyjsou byla zakoupeny u firmy Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wl 53201.
Obecný postup A - redukční alkylace vankomycinu
Ke směsi vankomycinu (1 ekviv.) a příslušného aldehydu (l,3>ekviv.) v DMF se přidá DIPE (2 ekviv.). Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 1 až 2 hodiny a průběžně se analyzuje pomocí kapalinové chromatografie s obrácenými fázemi. K roztoku se přidá methanol a NaCNBHi (1 ekviv.), a dále TFA (3 ekviv.). Reakční směs o teplotě místnosti se míchá další hodinu. Po ukončení reakce se methanol odstraní za sníženého tlaku a zbytek se vysráží do ace35 tonitrilu. Filtrací se získá surový produkt, který se potom přečistí kapalinovou chromatografii s obrácenými fázemi. Je-li třeba, je při tomto postupu možno použít i jiná glykopeptidové antibiotika.
Obecný postup B - syntéza 2-(decylthio)acetaldehydu
V dusíkové atmosféře se k suspenzi uhličitanu draselného (27 g, 200 mmol) v acetonu (100 ml) byl přidán decyl bromid (10 ml, 50 mmol) a merkaptoethanol (4,4 ml, 63 mmol). Vzniklá suspenze se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 dnů a následně se vytřepává směsí voda - 80 % hexan/ethyl acetát. Organická fáze se vytřepe 2N hydroxidem sodným, suší se nad síranem horečnatým a těkavé podíly se odstraní za sníženého tlaku za vzniku 2-(decylthio)ethanolu (10,2 g, 47 mmol)jako bezbarvé kapaliny, která je dále používána bez dalšího čištění.
V dusíkové atmosféře se směs 2-(decylthío)ethanolu (50 g, 230 mmol), N, N-d i ísopropy lethylaminu (128 ml, 730 mmol) a methylenchloridu (400 ml) ochladí na -40 °C. K tomuto roztoku se během 15 minut přidá roztok komplexu oxidu sírového s pyridinem (116 g, 730 mmol) v dimethylsulfoxidu (600 ml) a methylenchloridu (200 ml). Získaná směs se míchá po dobu minut při -40 °C, potom se přidá 600 ml ledové vody. Vzniklá směs se odstraní z chladicí
-36CZ. 303672 B6 lázně, přidá se 1 1 vndv a ponechají se oddělit kapalné fáze. Organická fáze se vytrepe s 1 I IN kyseliny chlorovodíkové a vysuší se nad síranem hořečnatým. Po odfiltrování se získá 600 ml kapaliny, do které se přidá 600 ml hexanu a tato směs se ponechá projít 200 ml oxidu křemičitého. Oxid křemičitý se extrahuje 100 ml 50% směsi methylenchlorid/hexan a potom 300 ml s methylenchloridu. Kombinované organické fáze se zahustí za sníženého tlaku za vzniku 2(decylthio)acetaldehydu (48 g, 220 mmol) jako bezbarvé kapaliny, která se použije bez dalšího čištění.
Obecný postup C - syntéza Nvar*-2-(decylthio)ethyl-vankomycinu io
Postup A: V dusíkové atmosféře se hydrát hydrochloridu vankomycinu (1 g, 0,64 mmol) přidá k
2-(decylthio)acetaldehydu (139 mg, 0,64 mmol) v XA-dimethylformamidu (8 ml). Přidá se
V,.V-diisopropylcthyl-amin (336 μΙ, 1,9 mmol) a suspenze se intenzivně míchá po dobu
2,5 hodin, během které se všechen vankomycin rozpustí- Přidá se pevný trihydrokyanoboritan is sodný (60 mg, 10,96 mmol), dále methanol (5 ml) a kyselina trifluoroctová (250 μΐ, 3,2 mmol).
Reakční směs se při teplotě místnosti míchá po dobu 55 minut a analyzuje se pomocí kapalinové chromatografie s obrácenými fázemi. Reakční směs má toto složení stanovené pomocí UVdetektoru při 280 nm:
elučni doba plocha produkt (min.) (%)
2,0 29 vankomycin
3, 1 50 Nvan_2_(decylthio)ethyl-vankomycin
3,2 2 -
3,3 Ί Nleu-2-(decylthio)ethyl-vankomycin
3, 9 13 Nvdn, Nleu bis- [2- (decylthio) ethyl] -vankomycin
4,0 0, 5
Postup Β: V dusíkové atmosféře se k roztoku 2-(decylthío)acetaldehydu (surový, 48 mg, 220 mmol) v Λζ/V-dimethylformamidu (1,4 ml) přidá pevný hydrát hydrochloridu vankomycinu (173 g, 110 mmol) a dále Λ; ΛΜ i isopropv lethy lamin (58 ml, 330 mmol). Vzniklá suspenze se intenzivně míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin, během které se všechen vankomycin zcela rozpustí, potom se přidá kyselina trifluoroctová (53 ml, 690 mmol). Roztok se dále míchá po dobu 90 minut, potom se přidá pevný trihydrokyanoboritan sodný (10,5 g, 170 mmol) a dále methanol (800 ml). Po uplynutí tří hodin se reakční směs analyzuje kapalinovou chromatografií s obrácenými fázemi. Reakční směs má toto složení stanovené pomocí UV-detektoru při 280 nm:
eluční doba (min.} plocha (%) produkt
2,0 15 vankomycin
3,2 7 7 Nvan-2-(decylthio)ethyl-vankomycin
3,3 3 -
3,4 0,5 Nlexi-2- (decylthio) ethyl-vankomycin
4,0 0, 3 Nvan, Nleu bis- [2- (decylthio) ethyl] -vankomycin
4,1 4 -
V obou shora uvedených postupech se dále postupuje tak, že se reakční směs nalije do vody (7 1), čímž vznikne mírně zakalený roztok. Po upravení pH tohoto roztoku přidáním nasyceného rozto35 ku hydrogenuhličitanu sodného na hodnotu 5 se vysráží bílá sraženina, lato sraženina se odfiltruje, extrahuje vodou a octanem ethylnatým a suší se za sníženého tlaku, čímž se získá Nar-2 (decylthio)ethyl vankomycin, který se použije bez dalšího čištění.
- 37 CZ 303672 B6
Postup C: K roztoku hydrochloridu vankomycinu (3,0 g, 2,1 mmol) v ACN/H2O (1:1, 30 ml) se při 25 °C přidá diisopropylethylamin (0,54 g, 0,72 ml, 4,2 mmol) a 2-(decylthio)acetaldehydu (0,91 g, 4,2 mmol). Po 30 min se do reakční směsi přidá TFA (1,92 g, 1,29 ml, 16,8 mmol), dále NaCNBH3 (0,132 g, 2,1 mmol). Po 5 až 10 minutách se surový Nvan-2-(decylthio)ethyl vanko5 mycin vy sráží do acetonitrilu (300 ml).
Příklad 1 io Příprava sloučeniny 3 (vzorec II kde R3 je N-(fosfonomethyl)arninoskupina; R5 je vodík; R19 je vodík, a R20 je skupina ~CH2CH2-S-(CH2)9CH3
Bistrifluoracetát Nvan-(2-decylthio)ethyl vankomycin (1 g, 0,53 mmol) a diisopropylethyl-amin (0,23 ml, 1,33 mmol) byly smíšeny v DMF (10 ml) a tato směs byla míchána tak dlouho, až byla homogenní. Do této reakční směsi byly potom přidány HOBt (0,080 g, 0,58 mmol) a PYBOP (0,300 g, 0,58 mmol). Po 5 až 10 minutách byl přidán homogenní roztok ve vodě (3 ml), obsahující kyselinu aminomethylfosfonovou (0,060 g, 0,53 mmol) a diisopropylethylamin (0,23 ml, 1,33 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti a průběžně analyzována pomocí MS. Po proběhnutí reakce byla reakční směs zředěna acetonitrilem (40 ml) a odstředěna. Kapalino na nad odstředěnou pevnou látkou byla odstraněna a zbývající pevný produkt obsahující syntetizovanou látku byl rozpuštěn v 50% vodném acetonitrilu (10 ml) a přečištěn preparativní kapalinovou chromatografíi s obrácenými fázemi, čímž byla získána shora uvedená sloučenina 3. MS:
vypočteno (M+) 1742,7, nalezeno (MH+) 1743,6.
Příklad 2
Příprava sloučeniny 11 (vzorec II kde R3 je -OH; R5 N-(fosfonomethyl)aminomethyl; R19 je vodík, a R20 je -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3)
Kyselina aminomethylfosfonová (3,88 g, 35 mmol) a diisopropylethyl-amin (6,1 ml, 35 mmol) byly smíšeny ve vodě (40 ml) a míchány až směs byla homogenní. Potom byly k této reakční směsi přidány acetonitril (50 ml) a formaldehyd (37% roztok v H2O; 0,42 ml, 05,6 mmol). Po přibližně 15 minutách byly přidány tristrifluoracetát Nvan-decylaminoethyl-vankomycinu (10,0 g,
5,1 mmol) a diisopropylethyl-amin (6,1 ml, 35 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu přibližně 18 hodin, potom bylo přídavkem 20 % TFA pH nastaveno na hodnotu 7, acetonitril byl oddestilován za sníženého tlaku, a zbytek byl lyofilizován. Vzniklý pevný produkt byl rozetřen ve vodě (100 ml), oddělen filtrací, sušen za sníženého tlaku a přečištěn preparativní kapalinovou chromatografíi s obrácenými fázemi za vzniku shora uvedené sloučeniny
11. MS: vypočteno (MH+) 1756,6; nalezeno (MH+) 1756,6.
Sloučenina 11 byla také připravena způsobem uvedeným dále:
Byla připravena suspenze chinuklidinové soli Nvart-(decylaminoethyl)-vankomycinu (500 mg,
10,28 mol, viz následující odstavec f) a kyseliny aminomethylfosfonové (155 mg, 1,4 mmol) v
50% vodném acetonitrilu (10 ml). Byl přidán diisopropylethyl-amin (972 μΐ, 720 mg, 1 5,6 mmol) a směs byla míchána při teplotě místnosti dokud se pevné látky nerozpustily. Reakční směs byla potom ochlazena v ledové lázni a byl přidán formalin (3,7%, připravený zředěním 37% formalinu v poměru 1 : 9 50% ACN/voda, 220 μΙ, 8,8 mg, 0,29 mmol). Reakční směs byla míchána při 0 °C po dobu 15 hodin, a potom byla reakce ukončena úpravou pH reakční směsi na hodnotu 2 přidáním 3N HCI. Směs byla zředěna na objem 50 ml 50% ACN/voda, a potom byl přidáním acetonitrilu (75 mi, a dále 5x10 ml v pětiminutových intervalech, celkově 125 ml) vy srážen pevný produkt, který byl oddělen vakuovou filtrací a vysušen za sníženého tlaku. Přečištěním preparativní kapalinovou chromatografíi s obrácenými fázemi byla získána shora uve55 děná sloučenina 1 1.
-38CZ 303672 B6
Meziprodukt Nvan-decylaminoethyl vankomycin tristrifluoracetát byl připraven způsobem uvedeným dále.
s a. N-Fmoc—2-(decylamino)ethanol
2-<n-decylamino)ethanol (2,3 g, 11 mol, 1,1 ekviv.) a DEPE (2,0 ml, 11 mol, 1,1 ekviv.) byly rozpuštěny v methylenchloridu (15 ml) a ochlazeny v ledové lázni. Byl přidán 9-fluorenylmethyl-chlorom raven čan (2,6 g, 10 mol, 1,0 ekviv.) v methylenchloridu (15 ml), směs byla io míchána po dobu 30 minut a následně dvakrát vytřepána 3N kyselinou chlorovodíkovou (50 ml) a nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (50 ml). Získané organické látky byly sušeny síranem hořečnatým a rozpouštědla byla oddestilována za sníženého tlaku. Získaný N-Fmoc-2-(decylamino)ethanol (4,6 g, 11 mol, 108%) byl dále použit bez čištění.
b. N-Fmoc-decylaminoaeetaldehyd
K roztoku oxalylchloridu (12,24 ml) a methylenchloridu (50 ml) byl při teplotě -35 až -45 °C přidán během 20 minut DMSO (14,75 g) v methylenchloridu (25 ml). Tato reakční směs byla míchána po dobu 10 minut při -35 až -45 °C. Během 25 minut byl přidán roztok N-Fmoc20 decylaminoethanolu (20,0 g) v methylenchloridu (70 ml) a reakční směs byla míchána po dobu 40 minut za teploty -35 až -45 °C. Potom byl přidán triethylamin (21,49 g) a směs byla míchána po dobu 30 minut při -10 až -20 °C, Reakce byla ukončena přídavkem vody (120 ml) a koncentrované kyseliny sírové (20,0 g) za udržování teploty reakční směsi v rozmezí 0 až 5 °C. Byla oddělena organická vrstva a vytřepána s 2% kyselinou sírovou (100 ml) a dále vodou (2x100 ml).
Z organické vrstvy byly za sníženého tlaku oddestilovány při 60 °C těkavé látky tak, že se její objem snížil na 100 ml. Byl přidán heptan (100 ml), teplota olejové lázně byla zvýšena na 80 °C a v destilaci bylo pokračováno tak dlouho, dokud se objem dešti lační ho zbytku nesnížil na 100 ml. Byla přidána další dávka heptanu (100 ml) a provedeno nové oddestilování těkavých látek snižující objem destilačního zbytku na 100 ml. Zahřívání pomocí vyhřívací lázně bylo nahrazeno chlazením vodní lázní o teplotě 15 °C. Tato lázeň byla pomalu během 20 minut ochlazena na 5 °C, a tím bylo zahájeno vysrážení produktu. Vzniklá suspenze následně ochlazena na 5 až -10 °C a byla míchána po dobu 2 hodin. Pevné látky byly odděleny filtrací pomocí Biichnerovy nálevky a vytřepány chladným (-5 °C) heptanem (2x15 ml). Vysušením takto získaného vlhkého filtračního koláče za sníženého tlaku byl potom získán aldehyd.
c. Trifluoracetát Nvan-(N-Fmoc-2-n-decylaminoethyl)vankoinycinu Vankomycinhydrochiorid (12 g, 7,7 mol, 1,0 ekviv.), N-Fmoc-2-(n-decylamino)-acetaldehyd (3,2 g, 7,6 mol, 1,0 ekviv.) a DIPE (2,6 ml, 14,9 mol, 2,0 ekviv.) byly míchány při teplotě místnosti v DMF (120 ml) po dobu 90 minut. Byl přidán kyanotrihydroboritan sodný (1,4 g, 22 mol, 3,0 ekviv.), dále methanol (120 ml) a trifluoroctová kyselina (1,8 ml, 23 mol, 3,0 ekviv.). Tato směs byla míchána po dobu minut při teplotě místnosti, potom byl methanol oddestilován za sníženého tlaku. K. získanému roztoku bylo přidáno 600 ml diethyletheru a vzniklá sraženina byla odfiltrována, extrahována etherem, a sušena za sníženého tlaku. Surový produkt byl přečištěn pomocí absorpční chromatograťíe s obrácenými fázemi při použití 10, 20 a 30% roztoku acetonitrilu ve vodě (obsahujícího
0,1% kyseliny trifluoroctové). Tím byly odstraněny polární nečistoty (jako zbytkový vankomyein). Produkt byl následně eluován 70% roztokem acetonitrilu ve vodě (obsahujícím 0,1 % kyseliny trifluoroctové). Bylo získáno 9 g Nva-(N-Fmoc-2-n-decylaminoethyl) vankomycin ve formě jeho trifluoracetátové soli (4,3 mol, 56%).
d. Trifluoracetát Nvan-2-(n—decylamino)ethyl-vankomycinu Nva“-(N-Fmoc-2-n-deeylaminoethylj-vankomycin (100 mg) hyl rozpuštěn v DMF (1 ml) a ponechán reagovat s piperidinem (200 μϊ) po dobu 30 minut. Reakční směs byla potom vysrážená do etheru, odstředěna a vytřepána acetonitrilem. Preparativní kapalinovou chromatografií s obrácenými fázemi (10 až 70% acetonitril ve vodě obsahující 0,1 % kyseliny trifluoroctové. 120 minut) bylo získáno N^-Ž-ín55 decylamino)ethyl-vankomycin ve formě TFA soli.
- 39 CZ 303672 B6
Chinuklidová sůl Nvan-decylaminoethyl vankomycinu, která byla meziproduktem syntézy, byla připravena způsobem uvedeným dále:
e. N';,,1-(N'-Fmoc-decylaminoethyl)-vankomycin.
Do dvoulitrové baňky opatřené mechanickým míchadlem byl přidán hydrochlorid vankomycinu (50,Og), N-Fmoc-decylaminoacetaldehyd (13,5 g), DMF (400 ml) a N,N-diisopropylethyl-amin (11,7 ml). Vzniklá suspenze byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin, za kterou došlo io k rozpuštění pevných látek. Byl přidán methanol (190 ml) a následně trifluoroctová kyselina (10,4 ml). Reakční směs byla potom míchána po dobu 5 minut, najednou byl přidán boranpyridinový komplex (3,33 g), a promyto methanolem (10 ml). Reakční směs byla míchána po dobu 4 hodin, následně byla ochlazena na 5 až 10 °C ledovou lázní a byla přidána voda (675 ml) takovou rychlostí, aby teplota reakční směsi byla udržována pod 20 ĎC. Reakční směs byla potom zahráta na teplotu místnosti a přídavkem 10% NaOH (přibližně 15 ml) bylo pH upraveno na hodnotu v rozmezí 4,2 až 4,3. Vzniklá suspenze byla chlazena v ledové lázni po dobu 1 hodiny a vzniklý produkt byl oddělen filtrací za sníženého tlaku a vytřepán chladnou vodou (2x100 ml). Vlhký pevný produkt byl vysušen za sníženého tlaku při 50 °C, čímž byla získána shora uvedená sloučenina jako bělavá až narůžovělá pevná látka.
f. Chinuklidinová sůl Nvan-(decylaminoethyl) vankomycinu.
Nvan-ONP-Fmoc-decylaminoethyl) vankomycin (88 g, 42 mmol) byl při teplotě místnosti za míchání rozpuštěn během 1 hodiny v DMF (500 ml). Byl přidán chinuklidin (9,4 g, 84 mmol) a reakční směs byla míchána po dobu 18 hodin. DMF byl oddestilován za sníženého tlaku a získaná pevná látka byla třena s acetonitrilem (700 ml) po dobu 3 hodin. Pevná látka byla odfiltrována na Buchnerově nálevce a třena s acetonitrilem (200 ml) po dobu 16 hodin. Potom byl přidán další acetonitril (700 ml) a pevná látka byla oddělena na Buchnerově nálevce, extrahována acetonitrilem (500 ml) a znovu suspendována v acetonitrilu (500 ml). Po míchání této suspenze po dobu 2 hodin, byla pevná látka oddělena na Buchnerově nálevce a sušena za sníženého tlaku za vzniku shora uvedené sloučeniny.
Příklad 3
Příprava sloučeniny 12 (vzorec II kde R3 je -OH; R5 je N-(fosfonomethyl)aminomethyl; R19 je vodík, a R20je-CH2CH2-S-(CH2)9CH3)
Kyselina (aminomethyl)fosfonová (0,295 g, 266 mmol) a diisopropylethylamin (0,649 ml,
3,72 mmol) byly smíšeny ve vodě (5 ml) a směs byla míchána tak dlouho, až byla homogenní.
Do reakční směsi byly potom přidány formaldehyd (37% roztok v H2O; 0,044 ml, 0,585 mmol) a acetonitril (5 ml). Po přibližně 15 minutách byly do reakční směsi přidány bistrifluoracetát Nvan(2-decylthio)-ethyl vankomycinu (1 g, 0,53 mmol) a diisopropylethylamin (0,649 ml, 3,72 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu přibližně 18 hodin, potom byla zředěna ACN (40 ml) a odstředěna. Kapalina nad odstředěnou pevnou látkou byla odstraněna a zbývající pevný produkt obsahující syntetizovanou látku byl rozpuštěn v 50% vodném acetonitrilu (10 ml) a přečištěn preparativní kapalinovou chromatografií s obrácenými fázemi, čímž byla získána shora uvedená sloučenina 3. MS: vypočteno (M+) 1772,7, nalezeno (MH+) 1773,4.
Za použití shora uvedených postupů a příslušných výchozích látek byly připraveny sloučeniny uvedené v Tabulce I, kde jsou rovněž uvedena hmotově-spektroskopická data těchto sloučenin:
-40CZ 303672 Bó
sloučenina č. molekulová hmotnost volné báze zjištěná molekulová hmotnost iontu MH’
1 1725,63 1726,6
2 1726,62 1727,5
3 1742,68 1743,6
4 1724,64 1725,6
5 1742,96 1743,6
6 1786,03 1786,4
Ί 1785,04 1785,8
8 1799,07 1799,7
9 1770,74 1771,8
10 1772,99 1774,3
11 1755,66 1756,6
12 1772,71 1773,4
13 1756,64 1757,6
14 1754,67 1755,7
15 1772,99 1773,7
16 1816,06 1816,5
17 1815,01 1816,2
18 1829,10 1829,9
19 1878,1 1878,2
20 1302,74 1803,5
21 1830,75 1331,7
22 1849,66 1850,6
23 1800,76 1801,6
24 1801,04 1801,6
25 1932,86 1934,0
26 1880,12 1880,7
-41 CZ 303672 B6
Příklad 4
Příprava meziproduktu vhodného pro přípravu sloučeniny podle tohoto vynálezu (vzorec II kde R‘3 je -OH; R5 je H; R19je vodík, a R20 je 4-(4-chlorfenyl)benzyl)
Třílitrová tříhrdlá baňka byla opatřena chladičem, přívodem dusíku mechanickým míchadlem poháněným shora. Do baňky byl předložen práškovitý acetát látky A82846B (20,0 g, 1,21.10 5 mol) a methanol (1000 ml) v dusíkové atmosféře, a za míchání byl přidán 4'-chlorbifenylkarboxaldehyd (2,88 g, 1,33 x 10 2 mol, 1,1 ekviv.) a methanol (500 ml). Dále byl přidán kyanoio trihydroboritan sodný (0,84 g, 1,33 x 10“2mol, 1,1 ekviv.) a další dávka methanolu (500 ml).
Vzniklá směs byla zahřáta na teplotu, pri které methanol počal vřít (asi 65 °C).
Po jedné hodině varu pod zpětným chladičem se reakční směs vyčeřila. Ve varu pod zpětným chladičem bylo pokračováno po celkovou dobu 25 hodin, potom bylo zahřívání přerušeno a bylo stanoveno pH reakční směsi (6,97 pří 58,0 °C). Přidáváním IN roztoku NaOH po kapkách (22,8ml) bylo pH upraveno na 9,0 (pri 54,7 °C). Baňka byla opatřena sestupným chladičem a směs byla zkoncentrována za snížený tlaku na hmotnost 322,3 g při teplotě lázně v rozmezí 40 až 45 °C.
Zpětný chladič byl nahrazen dávkovači nálevkou obsahující 500 ml isopropanolu (IPA).
K roztoku o teplotě místnosti byl IPA přidáván po kapkách po dobu 1 hodiny. Poté, co byla přidána přibližně jedna třetina IPA, začala se vytvářet zrnitá sraženina. Zbývající IPA byl přidáván větší rychlostí. Baňka byla zvážena a bylo zjištěno že obsahuje 714,4 g suspenze ve směsi IPA/methanol.
Baňka byla znovu opatřena zpětným chladičem a zbývající methanol byl oddestilován za sníženého tlaku. Vznikající suspenze (377,8 g) byla přes noc ochlazena v mrazničce, surový produkt byl zfiltrován přes tkaninu z polypropylenových vláken a dvakrát promyt 25 ml chladného IPA. Po vakuovém zfiltrování a vysušení vzduchem na filtru po dobu 5 minut bylo vysušením pro30 duktu ve vakuové sušárně při 40 °C získáno 22,87 g narůžovělé pevné látky (teoretický výtěžek =
22,43 g). Z analýzy pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie vyplynul obsah 68,0 hmotn.
% shora uvedené sloučeniny (4-[4-chlorfenyl]benzylderivátu A82846B) v získaném surovém pevném produktu, což odpovídá výtěžku 69,3 %.
Produkty reakce byly analyzovány pomocí kapalinové chromatografie s obrácenými fázemi za použití kolony Zorbax SB-Cu a UV-detektoru (230 nm). Byl použit gradientový rozpouštědlo vý systém jehož mezní složení bylo 95% vodný pufr + 5% CH3CN v době = 0 min. a 40% vodný pufr + 60% CH3CN v době = 30 min., přičemž použitým vodným pufrem byl TEAP (5 ml CH3CN a 3 ml kyseliny fosforečné v 1000 ml vody).
Tento acetát látky A82846B může být připraven způsobem popsaným v patentu US 5 840 684.
Za použití shora popsaných postupů může být látka připravená způsobem popsaným v tomto příkladu přeměněna na sloučeniny podle tohoto vynálezu kde R3 a/nebo R5 je substítuent obsahu45 jící jednu nebo více fosfonoskupin.
Příklad 5
Stanovení antíbakteriální aktivity
A. Stanovení antíbakteriální aktivity in vitro
1. Stanovení minimálních inhibičních koncentrací (MICs)
-42 CZ 303672 B6
Rakteriální kmeny byly získány buď od American Type Tissue Culture Collection (ATCC), Stanford University Hospítal (SU), Kaiser Permanente Regional Laboratory in Berkeley (KPB), Massachusetts General Hospital (MGH), Centers for Desease Control (CDC), San Francisco Veterans' Administration Hospital (SFVA), nebo University of Califomia San Francisco Hospital s (UCSF). Enterokoky resistentní k vankomycinu byly na základě jejich citlivosti k teikoplaninu rozděleny na fenotypy Van A a Van B. Některé enterokoky resistentní k vankomycinu označené jako genotypy Van A, Van B, Van Cl nebo Van C2 byly získány z Mayo Clinic.
Minimální inhibiční koncentrace (MICs) byly stanovovány pomocí mikrozřeďovacího bujónovéio ho testu prováděného podle předpisu NCCLS. Testované látky byly rutinním způsobem dávkovány do Mueller-Hintonova bujónu v 96-kalíškových mikrotitračních destičkách. Bakteriální kmeny kultivované přes noc byly na základě absorbance při 600 nm zředěny tak, že jejich konečná koncentrace v každém kalíšku byla 5 x 103 cfu/ml. Destičky byly navráceny do inkubátoru s teplotou 35 °C. Následující den (nebo v případě kmenů enterokoků po 24 hodinách), byly vizu15 álně stanoveny MICs. Kmeny, které byly rutinním způsobem zkoušeny v orientační sérii zkoušek byly Staphylococcus aureus citlivý na methicillin (MSSA), Staphylococcus aureus rezistentní na methicillin, Staphylococcus cpidermidis citlivý na methicillin (MSSE), Staphylococcus epidermidis rezistentní na methicillin (MRŠE), Enterococcus faecium citlivý na vankomycin (VSE Fm), Enterococcus faecealis citlivý na vankomycin (VSE Fs), Enterococus faecium rezistentní na van20 komycin i na teiokoplanin (VRE Fm Van A), Enterococcus faecium citlivý na teikoplanin (VRE Fm Van B), Enterococcus faecalis také rezistentní na vankomycin i na teikoplanin (VRE Fs Van A), Enterococcus faecalis rezistentní na vankomycin a citlivý na teikoplanin (VRE Fs Van B), Enterococcus gallinarium genotypu A (VRE Gm Van A), Enterococcus gallinarium genotypu Van C-l (VRE Gm Van C-i), Enterococcus casseliflavus genotypu Van C-2 (VRE Cs Van C25 2), Enterococcus flavescens genotypu Van C-2 (VRE Fv Van C-2), Streptococcus pneumoniae citlivý na penicilín (PSSP) a Streptococcus pneumoniae rezistentní na penicilín (PSRP). Vzhledem k neschopnosti PSSP a PSRP dobře se množit v Mueller-Hintonově bujónu, byly MICs těchto kmenů určeny buď za použití TS bujónu s přídavkem defibrinované krve, nebo krevních agarových destiček. U látek, které se vyznačovaly významnou aktivitou proti shora uvedeným kmenům, byly MIC hodnoty stanovovány pro větší počet mikroorganismů získaných v klinické práci včetně shora uvedených druhů jakož i blíže nespecifikovaných koaguláznegativních mikroorganismů druhu Staphylococcus jak citlivých na methicilin, tak rezistentních na methicillin (MS-CNS a MR-CNS). U těchto látek bylo dále prováděno stanovení hodnot MICs u gramnegativní mikroorganismů jako jsou Escherichia coli a Pseudomonas aeruginosa.
2. Stanovení doby potřebné ke odumření bakterií
Stanovení doby potřebné ke odumření bakterií bylo prováděno způsobem popsaným v příručce Lorian: „Antibiotics in Laboratory Medicine“, 4. vyd., Williams a Wilkins (1991). Stanovení bylo běžně prováděno s oběma kmeny stafylokoků a enterokoků.
Bylo vybráno několik kolonií bakterií z agarové destičky a za stálého míchání kultivováno při 35 °C, dokud nebylo dosaženo turbidíty při přibližně 1,5.108 CFU/ml. Vzorek byl potom zředěn na 6.106 CFU/ml a bylo pokračováno v inkubaci za stálého míchání při 35 °C. V různých časo45 vých intervalech byly odebrány vzorky a byla prováděna vícenásobná pětinásobná až desetinásobná zředění. Stanovení počtu jednotek vytvářejících kolonie (CFU) bylo prováděno destičkovou metodou.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu byly při těchto zkouškách in vitro obecně aktivní a prokázaly široké spektrum aktivity.
B. Stanovení antibakteriální aktivity in vitro
1. Zkoušky akutní tolerance u myší
-43QZ 303672 B6
Při těchto zkouškách byla sloučenina podle tohoto vynálezu aplikována buď nitrožilně, nebo subkutánně a účinek byl pozorován po dobu 5 až 15 minut. V případě, že nebyly zjištěny škodlivé účinky, dávka byla u další skupiny myší zvýšena. Toto postupné zvyšování bylo prováděno tak dlouho, dokud buď nenastávalo usmrcení pokusných zvířat, nebo nebylo dosaženo maximální s dávky. Obecně byla počáteční dávkou dávka 20 mg/kg a tato dávka byla postupně zvyšována vždy o 20 mg/kg, dokud nebylo dosaženo maximální tolerované dávky (MTD).
2. Zkoušky biologické dostupnosti u myší io Sloučenina podle tohoto vynálezu byla buď nitrožilně, nebo subkutánně aplikována myším ve množství odpovídajícím léčivé dávce (obecně ve množství přibližně 50 mg/kg). Skupiny zvířat byly umístěny v metabolických klecích, umožňujících shromažďovat moč a exkrementy zvířat pro jejich následnou analýzu. Tříčlenné skupiny byly usmrcovány v různých intervalech (10 minut, 1 hodina a 4 hodiny) po aplikaci sloučeniny. Krev byla odebrána srdeční punkcí a byly is vyňaty tyto orgány: plíce, játra, srdcem mozek, ledviny a slezina. Tkáně byly zváženy a připraveny pro analýzu pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie. Analýzou pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie byly u homogenátu orgánů a u kapalin stanovovány koncentrace zkoušení sloučeniny. Zároveň bylo prokázáno stanovení metabolických produktů vznikající ze zkoušené sloučeniny.
3. Septikemické zkoušky u myší
Při těchto zkouškách byl skupinám myší (5 až 10 myší v jedné skupině) intraperitoneálně aplikován přiměřeně virulentní kmen bakterií (obvykle 5. aureus, nebo E. Faecalis nebo E. Faecaium), virulence bakterií byla zvýšena jejich smísením s prasečím žaludečním mucinem. Použitá dávka bakterií (obvykle 104 5 * až 107) byla dostatečně vysoká, aby způsobila usmrcení všech myší během tri dnů. Jednu hodinu po aplikaci bakterií byla v jedné dávce nitrožilně nebo subkutánně podána sloučenina podle tohoto vynálezu. Každé skupině zvířat, tvořené pěti až deseti jedinci, byla podána dávka v rozmezí od 1 mg/kg nebo méně do 20 mg/kg. Při každé zkoušce byl proveden srovnávací pokus (v případě použití bakteriálních kmenů citlivých na vankomycin obvykle za použití vankomycinu). Na základě výsledků byla vypočtena dávka, při které přežívalo přibližně 50 % zvířat.
4. Zkoušky antibakteriální aktivity u neutropenických myší
Pří těchto zkouškách byla hodnocena antibakteriální aktivita sloučenin podle tohoto vynálezu. Byly použity přiměřené virulentní kmeny bakterií (obvykle $. aureus, E. Faecalis nebo E. Faecium, citlivé nebo rezistentní na vankomycin). Myši byly nejprve neutropenizovány aplikací dávky cyklofosfamidu odpovídající 200 mg/kg na počátku zkoušky a ve druhém dnu. Ve čtvrtém dnu bylo u myší infikována přední část levého stehna intramuskulámí injikací jedné dávky bakterií. Po uplynutí jedné hodiny byla myším podána zkoušená sloučenina a následně byly myši po uplynutí různých časových úseků (běžně za 1, 2,5, 4 a 24 hodin) usmrceny (vždy 3 zvířata), stehno bylo vyjmuto, homogen izo váno a bylo stanoveno množství jednotek vytvářejících kolonie (CPU) destičkovou metodou. Množství jednotek vytvářejících kolonie (CPU) bylo rovněž stano45 vováno v krvi.
5. Farmako kinetické studie
Rychlost vylučování sloučenin podle tohoto vynálezu z krve může být určena pokusy na krysách nebo na myších. Při pokusech na krysách byla zvířatům odebírána krev z hrdelní žíly. Zkoušená sloučenina byla aplikována injikací do ocasní žíly a následně byla po uplynutí různých časových období (běžně po 5, 15, 30, a 60 minutách a po 2, 4, 6 a 24 hodinách) odebírána krev pomocí kanyly. Při pokusech na myších, byla zkoušená sloučenina rovněž aplikována injikací do ocasní žíly. Krev byla odebírána srdeční punkcí. Koncentrace sloučeniny zbývající v krevním řečišti byla stanovována pomocí HPLC.
-44CZ 303672 Bó
Sloučeniny podle tohoto vynálezu byly pri těchto zkouškách in vivo obecně aktivní a prokázaly široké spektrum aktivity.
Příklad 6
Stanovení ukládání ve tkáních ío A. Stanovení obsahu sloučenin ve tkáních za použití radioisotopů
Tento postup byl použit pro zkoumání obsahu sloučenin ve tkáních, vylučování a metabolismu radioisotopy značených sloučenin u krysích samců i samci po nitrožilní infuzi zkoušené látky v dávce odpovídající 10 mg/kg. Samcům a samicím krys Sprague-Dawley (vždy po dvou jedin15 cích každého pohlaví pro každou sloučeninu) byly nitrožilní infuzi (-2 min) aplikovány zkoušené sloučeniny značené radioisotopem Ή ve množstvích odpovídajících 10 mg/kg (400 pCi/kg) a
12.5 mg/k (100 pCi/kg). Zkoušené sloučeniny byly aplikovány ve formě roztoku o koncentraci
2.5 mg/ml v 5% vodném roztoku hydroxypropyl—β-cyklodextrinu. Moč a exkrementy zvířat byly shromažďovány po dobu 24 hodin. Po uplynutí 24 hodin po aplikaci byla zvířata usmrcena a byly odebrány tkáně. U séra a tkání byla stanovena celková radioaktivita oxidací a následující scintilační analýzou. Moč a některé vzorky tkání byly extrahovány a případný obsah metabolitů v nich byl stanovován pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie s obrácenými fázemi za použití radiačního detektoru.
B. Stanovení obsahu sloučenin ve tkáních po aplikaci jedné dávky sloučeniny
Tento postup byl použit pro hodnocení obsahu sloučenin ve tkáních krys po aplikaci jedné dávky sloučeniny infuzi. Samcům krys Sprague-Dawley (tri zvířata v každé skupině) bylo aplikováno množství zkoušené sloučeniny odpovídající 50 mg/kg. Zkoušené látky byly aplikovány rozpuště30 né buď ve 30% vodném roztoku PEG 400, nebo v 10% vodném roztoku sulfobutylether-p-cyklodextrinu. Vzorky moči byly shromažďovány v metabolických klecích po dobu 24 hodin. Byly odebrány vzorky krve pro rozbor krevního séra a pro stanovení koncentrace zkoušené látky. Byla odebrána játra a ledviny pro histologické zkoumání. Jedna ledvina a část jater byly homogenizovány pro stanovení koncentrace zkoušené sloučeniny pomocí vysokotlaké kapalinové chromato35 grafie s obrácenými fázemi a s UV-detekcí. Koncentrace zkoušené sloučeniny v moči a ve vzorcích krevního séra byly prováděny pomocí kapalinové chromatografie a hmotové spektroskopie.
C. Stanovení obsahu sloučenin ve tkáních po aplikaci více dávek sloučeniny
Tento postup byl použit pro stanovení možného ukládání zkoušených sloučenin ve tkáních krys po intravenózní aplikaci zkoušené sloučeniny v několika dávkách. Samcům a samicím krys Sprague-Dawley (ve skupinách po čtyřech jedincích každého pohlaví pro každou dávku) byla každý den po dobu sedmi dnů aplikována zkoušená sloučenina v dávkách odpovídajících 12,5, 25 a 50 mg/kg/den. Zvířata (ve skupinách po třech jedincích každého pohlaví pro každou dávku) byla usmrcena jeden den po aplikaci poslední dávky. Z každé skupiny bylo ponecháno po jednom zvířeti každého pohlaví pro sledování rychlosti úbytku zkoušené látky z orgánů po ukončení dávkován. Tato zvířata byla usmrcena po uplynutí 7 dnů po aplikaci poslední dávky. Zkoušené sloučeniny byly aplikovány ve formě roztoku v 5% vodném roztoku hydroxypropyl-p-cyklodextrinu nebo ve vodném roztoku obsahujícím 1 % sacharózy a 4 % dextrózy. Moč zvířat byla shromaž50 ďována ve dnech 1 a 7 po ukončení dávkování zkoušené látky. Byly odebrány vzorky krve pro provedení rozboru krevního séra a stanovení koncentrace zkoušené látky. Dále byla odebrána játra a ledviny pro histologické vyšetření. Jedna ledvina a část jater byly homogenizovány pro stanovení koncentrace zkoušené látky pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie s obráce-45CZ 303672 Bó ným i fázemi a s UV-detekcí. Koncentrace zkoušené sloučeniny v moči a ve vzorcích krevního séra byly prováděny pomocí kapalinové chromatografie a hmotové spektroskopie.
Přestože byl tento vynález popsán na základě jeho konkrétních provedení, je zřejmé, že odborní5 ky v daném oboru mohou být prováděny různé změny a záměny jednotlivých látek za jiné, aniž by došlo k odchýlení od ducha a předmětu tohoto vynálezu. V provedeních tohoto vynálezu může být dále uskutečněna řada modifikací, umožňujících přizpůsobení předmětu a ducha tohoto vynálezu konkrétní situaci, látce, přípravku, postupu, nebo určitému kroku nebo krokům postupu.
Všechny tyto modifikace je třeba považovat za modifikace v rámci předmětu tohoto vynálezu a io dále uvedených patentových nároků. Všechny citované publikace, patenty a dokumenty vztahující se k patentům jsou zde uváděny jako odkazy na citované dokumenty v jejich plném znění.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Glykopeptid obecného vzorce II (II) * * * * (II) kde:
    25 R'je-OH;
    R5 je -CH2-NH-CH2-P(O)(OH)2;
    R19 je vodík
    -46 CZ 303672 B6 l>20 ru ruj MU /ΓΟΑ ru·
    IX JO ' V1LJV11J L , 1 l v^* *
  2. 2/v— * *' nebo jeho farmaceuticky přijatelná sul.
    5 2. Glykopeptid podle nároku 1, který je ve formě hydrochloridu glykopeptidu.
  3. 3. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a terapeuticky účinné množství glykopeptidu podle nároku 1 nebo 2.
    i o
  4. 4. Farmaceutický přípravek podle nároku 3, vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelný nosič je cyklodextrin.
  5. 5. Farmaceutický přípravek podle nároku 4, vyznačující se tím, že cyklodextrinem je hydroxypropyl-p-cyklodextrin.
  6. 6. Farmaceutický přípravek podle nároku 5, vyznačující se tím, že obsahuje 250 až 1000 mg glykopeptidu a 250 mg až 10 g hydroxypropyl-j3-cyklodextrinu.
  7. 7. Farmaceutický přípravek podle nároku 6, vyznačující se tím, že hmotnostní zo poměr hydroxypropyl-|3-cyklodextrinu k glykopeptidu je 1:1 až 10:1.
  8. 8. Farmaceutický přípravek podle nároku 4, vyznačující se tím, že cyklodextrin je sulfonylether-p-cyklodextrin.
    25
  9. 9. Glykopeptid podle nároku 1 nebo 2 pro použití jako léčiva.
  10. 10. Použití glykopeptidu podle nároku 1 nebo 2 pro přípravu léčiva pro léčení bakteriálních onemocnění.
CZ20023942A 2000-06-22 2001-05-01 Fosfonoderivát glykopeptidu a farmaceutický prípravek s jeho obsahem pro lécbu infekcních bakteriálních onemocnení CZ303672B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US21341000P 2000-06-22 2000-06-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20023942A3 CZ20023942A3 (cs) 2003-03-12
CZ303672B6 true CZ303672B6 (cs) 2013-02-20

Family

ID=22795013

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20023942A CZ303672B6 (cs) 2000-06-22 2001-05-01 Fosfonoderivát glykopeptidu a farmaceutický prípravek s jeho obsahem pro lécbu infekcních bakteriálních onemocnení

Country Status (36)

Country Link
US (10) US6635618B2 (cs)
EP (1) EP1292612B1 (cs)
JP (2) JP3900491B2 (cs)
KR (1) KR100768488B1 (cs)
CN (1) CN100469788C (cs)
AR (1) AR035333A1 (cs)
AT (1) ATE337334T1 (cs)
AU (2) AU2001261107B2 (cs)
BR (1) BRPI0111222B8 (cs)
CA (2) CA2713965A1 (cs)
CY (2) CY1105194T1 (cs)
CZ (1) CZ303672B6 (cs)
DE (2) DE60122516T2 (cs)
DK (1) DK1292612T3 (cs)
EA (1) EA005953B1 (cs)
EG (1) EG26726A (cs)
ES (1) ES2271012T3 (cs)
HK (1) HK1052191B (cs)
HR (1) HRP20020888B1 (cs)
HU (2) HU229370B1 (cs)
IL (1) IL152408A (cs)
IS (1) IS2303B (cs)
LU (1) LU91908I2 (cs)
MX (1) MXPA02012745A (cs)
MY (1) MY127081A (cs)
NO (2) NO330360B1 (cs)
NZ (1) NZ522279A (cs)
PL (1) PL207101B1 (cs)
PT (1) PT1292612E (cs)
RS (1) RS50499B (cs)
SI (1) SI1292612T1 (cs)
SK (1) SK287470B6 (cs)
TW (1) TWI305209B (cs)
UA (1) UA75083C2 (cs)
WO (1) WO2001098328A2 (cs)
ZA (1) ZA200209419B (cs)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU768204B2 (en) * 1998-12-23 2003-12-04 Cumberland Pharmaceuticals Inc. Glycopeptide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
WO2001083520A2 (en) 2000-05-02 2001-11-08 Theravance,Inc Polyacid glycopeptide derivatives
BR0110530A (pt) * 2000-05-02 2003-04-08 Theravance Inc Composições farmacêuticas contendo um antibiótico glicopeptìdico e uma ciclodextrina
ES2302733T3 (es) 2000-06-22 2008-08-01 Theravance, Inc. Derivados carboxi-sacaridos de glucopeptido.
AU2001259816A1 (en) 2000-06-22 2002-01-02 Advanced Medecine, Inc. Polyhydroxy glycopeptide derivatives
UA75083C2 (uk) * 2000-06-22 2006-03-15 Тераванс, Інк. Похідні глікопептидфосфонатів
US6872804B2 (en) 2000-06-22 2005-03-29 Theravance, Inc. Glycopeptide disulfide and thioester derivatives
TWI312785B (en) * 2001-08-24 2009-08-01 Theravance Inc Process for preparing vancomycin derivatives
TWI233932B (en) 2001-08-24 2005-06-11 Theravance Inc Process for purifying glycopeptide phosphonate derivatives
TWI275594B (en) 2001-08-24 2007-03-11 Theravance Inc Process for preparing vancomycin phosphonate derivatives
EP1507796B1 (en) 2002-05-24 2012-05-02 Theravance, Inc. Cross-linked glycopeptide-cephalosporin antibiotics
US6951963B2 (en) 2002-06-17 2005-10-04 Theravance, Inc. Process for preparing N-protected β-amino aldehyde compounds
JP2006528704A (ja) * 2003-05-27 2006-12-21 セラヴァンス インコーポレーテッド グリコペプチド抗細菌剤と組み合わせたポリエンマクロライド抗真菌剤の使用
ATE381957T1 (de) * 2003-07-22 2008-01-15 Theravance Inc Verwendung eines antimykotischen echinocandin- mittels in kombination mit einem antibakteriellen glycopeptid-mittel
TWI342312B (en) * 2003-10-22 2011-05-21 Theravance Inc Hydrochloride salts of a glycopeptide phosphonate derivative
CA2637027A1 (en) * 2006-01-10 2007-07-19 Ruey J. Yu N-(phosphonoalkyl)-amino acids, derivatives thereof and compositions and methods of use
JP2008112847A (ja) * 2006-10-30 2008-05-15 Shin Etsu Chem Co Ltd 単結晶シリコン太陽電池の製造方法及び単結晶シリコン太陽電池
WO2008077241A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Targanta Therapeutics, Inc. Phosphonated glycopeptide and lipoglycopeptide antibiotics and uses thereof for the prevention and treatment of bone and joint infections
US20090069219A1 (en) * 2007-09-09 2009-03-12 Protia, Llc Deuterium-enriched telavancin
US8741966B2 (en) 2007-11-09 2014-06-03 Pronova Biopharma Norge As Lipid compounds for use in cosmetic products, as food supplement or as a medicament
KR20100109936A (ko) * 2007-12-26 2010-10-11 리드 테라퓨틱스, 인크. 항박테리아제로서의 신규한 반(半)-합성 글리코펩티드
EP2147910A1 (en) 2008-07-15 2010-01-27 Pronova BioPharma Norge AS Novel lipid compounds
WO2010048340A2 (en) * 2008-10-24 2010-04-29 Lead Therapeutics, Inc. Novel semi-synthetic glycopeptides as antibacterial agents
GB2465863A (en) * 2008-12-05 2010-06-09 Lead Therapeutics Inc Semi-synthetic heptapeptidic glycopeptides for the treatment of bacterial infections
WO2010129233A2 (en) 2009-04-28 2010-11-11 Targanta Therapeutics Corp. Methods of treating bacterial infections using oritavancin
AU2010244136B2 (en) 2009-05-08 2016-05-12 Pronova Biopharma Norge As Polyunsaturated fatty acids for the treatment of diseases related to cardiovascular, metabolic and inflammatory disease areas
US20110009596A1 (en) * 2009-07-09 2011-01-13 Plus Chemicals Sa Process for the preparation of n-protected-decylaminoethanal
JP2014505017A (ja) 2010-11-05 2014-02-27 プロノヴァ・バイオファーマ・ノルゲ・アーエス 脂質化合物を用いる処置方法
EP2753638A1 (en) 2011-09-09 2014-07-16 Sandoz AG Process for the synthesis of telavancin and its pharmaceutically acceptable salts as well as n-protected derivatives thereof
WO2013034676A1 (en) 2011-09-09 2013-03-14 Sandoz Ag Process for the synthesis of telavancin, its pharmaceutically acceptable salts as well as an n-protected imine-derivative of telavancin
JP5724937B2 (ja) * 2012-04-23 2015-05-27 ニプロ株式会社 腎臓集積性を示すペプチド、製剤
CN103897040B (zh) * 2012-12-27 2018-05-22 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 新型糖肽类化合物或其药用盐及其制备方法、以及药物组合物和用途
JP6537980B2 (ja) 2013-02-28 2019-07-03 プロノヴァ・バイオファーマ・ノルゲ・アーエスＰｒｏｎｏｖａ ＢｉｏＰｈａｒｍａ Ｎｏｒｇｅ ＡＳ 脂質化合物、トリグリセリドおよび界面活性剤を含む組成物、ならびにその使用方法
CN105085636B (zh) * 2014-05-19 2020-05-01 中国医学科学院药物研究所 一类万古霉素衍生物、其制备方法及其在抗菌方面的应用
TN2017000358A1 (en) 2015-02-23 2019-01-16 Theravance Biopharma Antibiotics Ip Llc Doses and methods of administering telavancin
CN115025079A (zh) 2015-04-28 2022-09-09 普罗诺瓦生物医药挪威公司 结构增强的含硫脂肪酸在预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝炎中的用途
CN106188243B (zh) * 2015-05-05 2020-06-26 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 一种奥利万星的制备方法
WO2017179003A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Lupin Limited Topical compositions for ophthalmic and otic use
WO2017194385A1 (en) * 2016-05-09 2017-11-16 Xellia Pharmaceuticals Aps Stabilized glycopeptide antibiotic formulations
CA3062570A1 (en) * 2017-05-22 2018-11-29 Insmed Incorporated Lipo-glycopeptide cleavable derivatives and uses thereof
CN107629115B (zh) * 2017-09-08 2021-05-07 福建省微生物研究所 一种特拉万星的纯化方法
CN107629116B (zh) * 2017-09-08 2021-05-07 福建省微生物研究所 一种特拉万星的纯化方法
CN107987131B (zh) * 2017-11-16 2021-03-09 上海来益生物药物研究开发中心有限责任公司 一组具有抗耐药性细菌活性的化合物、其制备方法和应用
WO2019111048A1 (en) 2017-12-06 2019-06-13 Basf As Fatty acid derivatives for treating non-alcoholic steatohepatitis
CN108409837B (zh) 2018-03-06 2021-09-24 上海来益生物药物研究开发中心有限责任公司 一组具有抗耐药性细菌活性的糖肽类化合物、其制备方法和应用
US20220024980A1 (en) * 2018-11-21 2022-01-27 Insmed Incorporated Lipo-glycopeptide cleavable derivatives and uses thereof

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000004044A1 (en) * 1998-07-14 2000-01-27 Princeton University Glycopeptide antibiotics, combinatorial libraries of glycopeptide antibiotics and methods of producing same

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6872A (en) * 1849-11-13 Means of changing the combination in bevolving tumbler-locks
US4727064A (en) 1984-04-25 1988-02-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives
US4698327A (en) 1985-04-25 1987-10-06 Eli Lilly And Company Novel glycopeptide derivatives
US4643987A (en) 1985-08-14 1987-02-17 Eli Lilly And Company Modified glycopeptides
US4639433A (en) * 1985-08-14 1987-01-27 Eli Lilly And Company Glycopeptide derivatives
US4885275A (en) * 1987-10-15 1989-12-05 Eli Lilly And Company Vancomycin-HCL solutions and the lyophilization thereof
US5002935A (en) 1987-12-30 1991-03-26 University Of Florida Improvements in redox systems for brain-targeted drug delivery
NZ236393A (en) 1989-12-13 1992-05-26 Lilly Co Eli N-alkylated glycopeptide derivatives prepared from antibiotics a82846 series and pa-42867-a; pharmaceutical compositions
US5750509A (en) 1991-07-29 1998-05-12 Gruppo Lepetit S.P.A. Amide derivatives of antibiotic A 40926
US5217493A (en) * 1992-03-11 1993-06-08 Board Of Regents, The University Of Texas System Antibacterial coated medical implants
US5602112A (en) 1992-06-19 1997-02-11 Supergen, Inc. Pharmaceutical formulation
AU672862B2 (en) 1992-12-02 1996-10-17 Insite Vision Incorporated Cyclodextrin and polymer based drug delivery system
US6077822A (en) * 1993-09-14 2000-06-20 Dumex-Alpharma A/S Drug salts
US5840684A (en) * 1994-01-28 1998-11-24 Eli Lilly And Company Glycopeptide antibiotic derivatives
TW457248B (en) * 1994-01-28 2001-10-01 Lilly Co Eli Glycopeptide antibiotic derivatives
US5614615A (en) * 1995-03-21 1997-03-25 The Scripps Research Institute Sialyl Lewis X mimetics incorporating fucopeptides
US5919756A (en) 1996-06-28 1999-07-06 Eli Lilly And Company Amides
WO1999017793A1 (fr) * 1997-10-03 1999-04-15 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Chlorhydrates de vancomycines antibiotiques et leur procede de production
US5916873A (en) 1997-04-17 1999-06-29 Eli Lilly And Company Teicoplanin derivatives
US6323176B1 (en) * 1998-02-25 2001-11-27 Eli Lilly And Company Cyclic peptide antifungal agents
AU768204B2 (en) * 1998-12-23 2003-12-04 Cumberland Pharmaceuticals Inc. Glycopeptide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
DE19911097A1 (de) 1999-03-12 2000-09-14 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von festen cyclodextrinhaltigen Dosierungsformen
AU4054900A (en) 1999-04-02 2000-10-23 Advanced Medicine East, Inc. Desleucyl glycopeptide antibiotics and methods of making same
JP2000302687A (ja) 1999-04-22 2000-10-31 Sagami Chem Res Center 抗菌性オリゴマー及び抗菌剤
WO2001083520A2 (en) 2000-05-02 2001-11-08 Theravance,Inc Polyacid glycopeptide derivatives
BR0110530A (pt) 2000-05-02 2003-04-08 Theravance Inc Composições farmacêuticas contendo um antibiótico glicopeptìdico e uma ciclodextrina
KR100858945B1 (ko) 2000-06-21 2008-09-17 큐비스트 파마슈티컬즈 인코포레이티드 항미생물제의 경구 흡수를 개선하기 위한 조성물 및 방법
UA75083C2 (uk) * 2000-06-22 2006-03-15 Тераванс, Інк. Похідні глікопептидфосфонатів
ES2302733T3 (es) 2000-06-22 2008-08-01 Theravance, Inc. Derivados carboxi-sacaridos de glucopeptido.
AU2001259302A1 (en) 2000-06-22 2002-01-02 Yongqi Mu Glycopeptide disulfide and thioester derivatives
AU2001259816A1 (en) 2000-06-22 2002-01-02 Advanced Medecine, Inc. Polyhydroxy glycopeptide derivatives
TWI233932B (en) * 2001-08-24 2005-06-11 Theravance Inc Process for purifying glycopeptide phosphonate derivatives
TWI275594B (en) * 2001-08-24 2007-03-11 Theravance Inc Process for preparing vancomycin phosphonate derivatives

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000004044A1 (en) * 1998-07-14 2000-01-27 Princeton University Glycopeptide antibiotics, combinatorial libraries of glycopeptide antibiotics and methods of producing same

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA02012745A (es) 2004-04-05
ZA200209419B (en) 2004-02-19
NO20025954L (no) 2002-12-11
CY2012006I1 (el) 2016-06-22
RS50499B (sr) 2010-03-02
NO2011025I1 (no) 2011-11-18
YU96902A (sh) 2006-01-16
AU2001261107B2 (en) 2006-07-20
BRPI0111222B1 (pt) 2015-03-17
EA005953B1 (ru) 2005-08-25
HK1052191A1 (en) 2003-09-05
US20120283195A1 (en) 2012-11-08
JP2004501161A (ja) 2004-01-15
CZ20023942A3 (cs) 2003-03-12
AU6110701A (en) 2002-01-02
HUP0301320A2 (hu) 2003-08-28
US20080312407A1 (en) 2008-12-18
MY127081A (en) 2006-11-30
CN100469788C (zh) 2009-03-18
SK18522002A3 (sk) 2003-06-03
HK1052191B (zh) 2007-01-26
ATE337334T1 (de) 2006-09-15
US20070049519A1 (en) 2007-03-01
DE122011100062I1 (de) 2012-03-15
EG26726A (en) 2014-06-18
PL359419A1 (en) 2004-08-23
KR100768488B1 (ko) 2007-10-18
EP1292612A2 (en) 2003-03-19
US20060063706A1 (en) 2006-03-23
IL152408A0 (en) 2003-05-29
BRPI0111222B8 (pt) 2021-05-25
CA2713965A1 (en) 2001-12-27
HRP20020888B1 (en) 2007-12-31
TWI305209B (en) 2009-01-11
HU229370B1 (hu) 2013-11-28
JP2007045842A (ja) 2007-02-22
US6635618B2 (en) 2003-10-21
US8541375B2 (en) 2013-09-24
CA2411590C (en) 2010-10-19
CY2012006I2 (el) 2016-06-22
DE60122516D1 (de) 2006-10-05
US6872701B2 (en) 2005-03-29
PL207101B1 (pl) 2010-11-30
NO2011025I2 (cs) 2011-11-18
NO20025954D0 (no) 2002-12-11
US8101575B2 (en) 2012-01-24
US20100160211A1 (en) 2010-06-24
US7008923B2 (en) 2006-03-07
JP3900491B2 (ja) 2007-04-04
US20140024604A1 (en) 2014-01-23
US7700550B2 (en) 2010-04-20
US8859506B2 (en) 2014-10-14
EA200300050A1 (ru) 2003-04-24
WO2001098328A3 (en) 2002-04-11
US20050164916A1 (en) 2005-07-28
US20040063916A1 (en) 2004-04-01
US6887976B2 (en) 2005-05-03
SI1292612T1 (sl) 2006-12-31
HRP20020888A2 (en) 2005-02-28
IL152408A (en) 2009-05-04
UA75083C2 (uk) 2006-03-15
PT1292612E (pt) 2006-12-29
ES2271012T3 (es) 2007-04-16
KR20030032970A (ko) 2003-04-26
CA2411590A1 (en) 2001-12-27
US7351691B2 (en) 2008-04-01
SK287470B6 (sk) 2010-10-07
HUP0301320A3 (en) 2007-05-29
CY1105194T1 (el) 2010-03-03
WO2001098328A2 (en) 2001-12-27
DK1292612T3 (da) 2007-01-02
US20030207797A1 (en) 2003-11-06
DE60122516T2 (de) 2007-01-04
IS2303B (is) 2007-10-15
CN1437611A (zh) 2003-08-20
NZ522279A (en) 2004-07-30
US20020022590A1 (en) 2002-02-21
US7208471B2 (en) 2007-04-24
HUS1400024I1 (hu) 2017-03-28
EP1292612B1 (en) 2006-08-23
LU91908I2 (fr) 2012-01-30
AR035333A1 (es) 2004-05-12
NO330360B1 (no) 2011-04-04
IS6600A (is) 2002-10-29
BR0111222A (pt) 2003-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ303672B6 (cs) Fosfonoderivát glykopeptidu a farmaceutický prípravek s jeho obsahem pro lécbu infekcních bakteriálních onemocnení
JP4870314B2 (ja) シクロデキストリンを含むグリコペプチド抗生物質組成物
CZ200122A3 (en) Glycopeptide derivatives and pharmaceutical preparations in which they are comprised
ES2302733T3 (es) Derivados carboxi-sacaridos de glucopeptido.
US6828299B2 (en) Polyhydroxy glycopeptide derivatives
US20030008812A1 (en) Glycopeptide derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20210501