SK18522002A3 - Fosfonátové deriváty glykopeptidu - Google Patents

Fosfonátové deriváty glykopeptidu Download PDF

Info

Publication number
SK18522002A3
SK18522002A3 SK1852-2002A SK18522002A SK18522002A3 SK 18522002 A3 SK18522002 A3 SK 18522002A3 SK 18522002 A SK18522002 A SK 18522002A SK 18522002 A3 SK18522002 A3 SK 18522002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
substituted
group
glycopeptide
alkyl
hydrogen
Prior art date
Application number
SK1852-2002A
Other languages
English (en)
Other versions
SK287470B6 (sk
Inventor
Michael R. Leadbetter
Martin S. Linsell
Original Assignee
Theravance, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Theravance, Inc. filed Critical Theravance, Inc.
Publication of SK18522002A3 publication Critical patent/SK18522002A3/sk
Publication of SK287470B6 publication Critical patent/SK287470B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K9/006—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure
    • C07K9/008—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure directly attached to a hetero atom of the saccharide radical, e.g. actaplanin, avoparcin, ristomycin, vancomycin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/14—Peptides containing saccharide radicals; Derivatives thereof, e.g. bleomycin, phleomycin, muramylpeptides or vancomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Fosfonátové deriváty glykopeptidu
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka nových fosfonátových derivátov glykopeptidových antibiotík a súvisiacich zlúčenín. Tento vynález sa tiež týka farmaceutických kompozícií obsahujúcich takéto fosfonátové deriváty glykopeptidu, spôsobov použitia takýchto fosfonátových derivátov glykopeptidu ako antibakteriálnych činidiel a tiež sa týka postupov a medziproduktov vhodných na prípravu takýchto fosfonátových derivátov glykopeptidu.
Doterajší stav techniky
Glykopeptidy (napr. dalbaheptidy) sú dobre známou triedou antibiotík vyrábaných prostredníctvom rôznych mikroorganizmov (pozri Glycopeptide Antibiotics, vydané R. Nagarajanom, Marcelom Dekkerom, Inc. New York (1994)). Tieto komplexné mnoho kruhové peptidové zlúčeniny sú veľmi účinnými antibakteriálnymi prostriedkami proti väčšine gram-pozitívnych baktérií. Aj keď účinné antibakteriálne prostriedky, glykopeptidové antibiotiká, nie sú používané pri liečbe bakteriálnych ochorení tak často ako iné triedy antibiotík, takých ako polo-syntetické penicilíny, cefalosporíny a linkomycíny, kvôli toxicite.
Avšak v posledných rokoch sa rozvinula bakteriálna rezistencia na mnohé bežne používané antibiotiká (pozri J. E. Geraci a kol., Mayo Clin. Proc. 1983, 58, 88-91; a M. Foldes, J. Antimicrob. Chemother. 1983, 1 1, 21-26). Preto glykopeptidové antibiotiká sú často účinné proti týmto rezistentným kmeňom baktérie. Glykopeptidy také ako vankomycín by sa mohli stať liečivami poslednej voľby pri liečbe infekcií spôsobených týmito organizmami. V poslednej dobe sa objavuje rezistencia na vankomycín u rôznych mikroorganizmov, takých ako enterokoky rezistentné na vankomycín (VRE), čo vedie ku zvyšovaniu záujmu o účinnú liečbu bakteriálnych infekcii v budúcnosti (pozri Hospital In fection Control Practices Advisory Committee, Infection Control Hospital Epidemiology, 1995, 17, 364-369; A.P.Johnson a kol., Clinical Microbiology Rev., 1990, 3, 280-291; G.M. Eliopoulos, European J. Clinical Microbiol., Infection Disease, 1993, 12, 409-412; a P. Courvalin, Antimicrob. Agents Chemother, 1990, 3< 2291-2296).
V stave techniky je známych mnoho derivátov vankomycínu a iných glykopeptidov. Napríklad, pozri U. S. patent č. 4,639,433; 4,643,987; 4,497,802; 4,698,327; 5,591,714; 5,840,684 a 5,843,889. Ďalšie deriváty sú zahrnuté v EP 0 802 199; EP 0 801 075; EP 0 667 353; WO 97/28812; WO 97/38702; WO 98/52589; WO 98/52592 a J. Amer. Chem. Soc., 1996, 1 18, 13107-13108; J. Amer. Chem. Soc., 1997, 1 19, 12041-12047 a J. Amer. Chem. Soc., 1994, 1 16, 4573-4590.
Napriek vyššie zahrnutým citáciám existuje v súčasnej dobe potreba nových glykopeptidových derivátov majúcich účinnú antibakteriálnu aktivitu a zlepšený bezpečnostný profil. Predovšetkým existuje potreba glykopeptidových derivátov, ktoré sú účinné proti širokému spektru patogénnych mikroorganizmov, zahrnujúcich mikroorganizmy odolné voči vankomycínu a mikroorganizmy a ktoré redukujú akumuláciu v tkanive a/alebo nefrotoxicitu.
Podstata vynálezu
Predkladaný vynález poskytuje nové fosfonátové deriváty glykopeptidu, ktoré majú vysoko účinnú antibakteriálnu aktivitu a zlepšený bezpečnostný profil pre cicavcov. Konkrétnejšie, fosfonátové deriváty glykopeptidu podľa vynálezu neočakávane znižujú akumuláciu v tkanive a/alebo nefrotoxicitu, ak sú podávané cicavcom.
Predkladaný vynález poskytuje glykopeptidové zlúčeniny substituované jedným alebo viacerými (napr. 1, 2 alebo 3) substituentami zahrnujúcimi jednu alebo viacero (napr. 1, 2 alebo 3) fosfono (-PO3H2) skupín; alebo ich farmaceutický prijateľnú soľ, stereoizomér alebo proliečivo. Výhodne je glykopeptidová zlúčenina substituovaná jedným alebo dvoma substituentami zahrnujúcimi jednu alebo dve fosfono skupiny. Najvýhodnejšie je glykopeptidová zlúčenina substituovaná jedným substituentom obsahujúcim jednu alebo viacero fosfono skupín, výhodne jednu fosfono skupinu. Prípadne, glykopeptidové zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť tiež substituované inými substituentami neobsahujúcimi fosfono skupinu, vybranými tak, že aspoň jeden substituent obsahuje jednu alebo viacero fosfono skupín.
V súlade s jedným preferovaným uskutočnením, tento vynález poskytuje glykopeptidovú zlúčeninu substituovanú v C-konci substituentom obsahujúcim jednu alebo dve fosfono (-PO3H2) skupiny; alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, stereoizomér alebo proliečivo. Výhodne je substituent obsahujúci fosfono skupinu pripojený ku karbonylovej skupine pri C-konci cez amidovú väzbu, esterovú väzbu, alebo tioesterovú väzbu; najvýhodnejšie cez amidovú väzbu. Výhodne substituent obsahujúci fosfono skupinu obsahuje jednu fosfonu skupinu. Konkrétne, preferované substituenty obsahujúce fosfono skupinu pri Ckonci zahrnujú fosfonometylamino, 3-fosfonopropylamino a 2-hydroxy-2fosfonometylamino, 3-fosfonopropylamino a 2-hydroxy-2-fosfonoetylamino.
V súlade s iným preferovaným uskutočnením, tento vynález poskytuje glykopeptidovú zlúčeninu substituovanú pri R-konci (na rezorcinolovom kruhu) substituentom obsahujúcim jednu alebo dve fosfono (-PO3H2) skupiny; alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, stereoizomér alebo proliečivo. Výhodne je substituent obsahujúci fosfono skupinu pripojený na R-koniec (napr. rezorcinolový kruh) cez atóm dusíka aminometylovej skupiny pripojenej na R-koniec. Výhodne, substituent obsahujúci fosfono skupinu obsahuje jednu fosfono skupinu. Výhodne preferovaný substituent obsahujúci fosfono skupinu pri R-konci zahrnuje N-(fosfonometyl)aminometyl; N-(2-hydroxy-2-fosfonoetyl)aminómetyl; N,N-bis(fosfonometyl)aminometyl a N-(3-fosfonopropyl)aminometyl.
V súlade s ešte iným preferovaným uskutočnením, tento vynález poskytuje glykopeptidovú zlúčeninu substituovanú pri C-konci a pri R-konci substituentom obsahujúcim jednu alebo dve fosfono (-PO3H2) skupiny; alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, stereoizomér alebo proliečivo. Výhodne, substituenty obsahujúce fosfono skupinu každé obsahujú fosfono skupinu.
Preferovaná zlúčenina podľa vynálezu je glykopeptid vzorca I:
kde:
R1 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl, substituovaný cykloalkenyl, aryl, heteroaryl, heterocyklus a -Ra-Y-Rb-(Z)X; alebo R1 je sacharidová skupina prípadne substituovaná -Ra-Y-Rb-(Z)X, Rf, -C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)x;
R2 je vodík alebo sacharidová skupina prípadne substituovaná -Ra-Y-Rb(Z)x, Rf, -C(O)Rf, alebo -C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)x;
R3 je -ORC, -NRCRC, -O-Ra-Y-Rb-(Z)X, -NRC-Ra-Y-Rb-(Z)X, -NRcRe alebo
-O-Re; alebo R3 je substituent viazaný dusíkom, kyslíkom alebo sírou, pričom obsahuje jeden alebo viac fosfono skupín;
R4 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, -Ra-Y-Rb-(Z)X, -C(O)Rd a sacharidovú skupinu prípadne substituovanú -Ra-Y-Rb-(Z)X, Rf, -C(O)Rľ alebo — C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)x, alebo R4 a R5 môžu byť spojené, spoločne s atómami, ku ktorým sú pripojené do hetero'cyklického kruhu prípadne substituovaného -NRc-Ra-Y-Rb’(Z)x;
R5 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, halogén, -CH(Rc)-NRcRc, -CH(Rc)-NRcRe, -CH(Rc)-NRc-Ra-Y-Rb-(Z)x, -CH(RC)-RX, -CH(Rc)-NRc-Ra-C(=O)-RX a substituent, ktorý obsahuje jednu alebo viac fosfono skupín;
R6 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, -Ra-Y-Rb-(Z)X, -C(O)Rd a sacharidovú skupinu prípadne substituovanú -Ra-Y-Rb-(Z)X, Rf, -C(O)Rf alebo -C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)x, alebo substituenty R5 a R6 môžu byť spojené, spoločne s atómami, ku ktorým sú pripojené a vytvárajú heterocyklický kruh prípadne substituovaný -NRC-Ra-Y-Rb-(Z)X;
R7 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, -Ra-Y-Rb-(Z)X, a -C(O)Rd;
R8 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkynil, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl, substituovaný cykloalkenyl, aryl, heteroaryl a heterocyklus;
R9 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl, substituovaný cykloalkenyl, aryl, heteroaryl a heterocyklus;
R10 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl, substituovaný cykloalkenyl, aryl, heteroa6 ryl a heterocyklus; alebo R8 a R10 sú spojené na vytvorenie -Ar*-O-Ar2-, kde Ar1 a Ar2 sú nezávisle arylén alebo heteroarylén;
R11 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl, substituovaný cykloalkenyl, aryl, heteroaryl a heterocyklus alebo R10 a R11 sú spojené, spoločne s uhlíkovými a dusíkovými atómami, ku ktorým sú pripojené na vytvorenie heterocyklického kruhu;
R12 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl, substituovaný cykloalkenyl, aryl, heteroaryl, heterocyklus, -C(O)Rd, -C(NH)Rd, -C(O)NRCRC, -Ra-Y-Rb-(Z)X, a -C(O)Ra-Y-Rb-(Z)X, alebo substituenty R11 a R12 sú spojené, spoločne s dusíkovým atómom, ku ktorému sú substituenty pripojené na vytvorenie heterocyklického kruhu;
R13 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík alebo -OR14;
R14 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, -C(O)Rd a sacharidovú skupinu;
každý Ra je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej alkylén, substituovaný alkylén, alkenylén, substituovaný alkenylén, alkinylén a substituovaný alkinylén;
každý Rb je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej kovalentnú väzbu, alkylén, substituovaný alkylén, alkenylén, substituovaný alkenylén, alkinylén a substituovaný alkinylén, pričom Rb nie je kovalentná väzba ak Z je vodík;
každý Rc je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl, substituovaný cykloalkenyl, aryl, heteroaryl, heterocyklus a -C(O)Rd;
každý Rd je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, cyklo7 alkyl, substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl, substituovaný cykloalkenyl, aryl, heteroaryl a heterocyklus;
Re je sacharidová skupina;
každý Rr je nezávisle alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl,' substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl, substituovaný cykloalkenyl, aryl, heteroaryl alebo heterocyklus;
Rx je amino sacharid viazaný cez N alebo heterocyklus viazaný cez N;
X1, X2 a X3 sú nezávisle vybrané z vodíka alebo chloro;
každý Y je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej kyslík, síru, -S-S-, -NRC-, -S(O)-, -SO2-, -NRcC(O)-, -OSO2-, -OC(O)-, -NRCSO2-, -C(O)NRC-, C(O)O-, -SO2NRc-, -SO2O-, -P(O)(ORC)O-, -P(O)(ORC)NRC-, -OP(O)(ORC)O-, OP(O)(ORC)NRC-, -OC(O)O-, -NRcC(O)O-, -NRcC(O)NRc-, -OC(O)NRC-, C(=O)- a -NRCSO2NRC-, každé Zje nezávisle vybrané z vodíka, arylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, heteroarylu a heterocyklilu;
n je 0, 1 alebo 2; a x je 1 alebo 2;
alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, stereoizomér alebo proliečivo; pričom aspoň jeden R3 a R5 je substituent obsahujúci jednu alebo viac fosfono skupín.
Preferovaná zlúčenina podľa vynálezu je zlúčenina vzorca I kde: R1 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl, substituovaný cykloalkenyl, aryl, heteroaryl, heterocyklus a -Ra-Y-Rb-(Z)X; alebo R1 je sacharidová skupina prípadne substituovaná -Ra-Y-Rb-(Z)X, Rf, -C(O)Rf, alebo -C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)x, R2 je vodík alebo sacharidová skupina prípadne substituovaná -Ra-Y-Rb-(Z)X, Rr, -C(O)Rf, alebo -C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)x, R3 je -ORC, -NRCRC, -O-Ra-Y-Rb-(Z)X, -NRC-Ra-Y-Rb-(Z)X,
-NRcRe alebo -O-Re alebo R3 je dusíkom viazaný, kyslíkom viazaný alebo sírou viazaný substituent, ktorý obsahuje jednu alebo viac fosfono skupín; R4 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, -Ra-Y-Rb-(Z)X, -C(O)Rd a sacharidovú skupinu prípadne substituovanú -Ra-Y-Rb-(Z)X, Rf, -C(O)Rf, alebo -C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)x, R5 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, halogén, CH(Rc)-NRcRc, -CH(Rc)-NRcRe, -CH(Rc)-NRc-Ra-Y-Rb-(Z)x, -CH(Rc)-Rx, CH(Rc)-NRc-Ra-C(=O)-Rx a substituent, ktorý obsahuje jednu alebo viac fosfono skupín; R6 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, -Ra-Y-Rb(Z)x, -C(O)Rd a sacharidovú skupinu prípadne substituovanú -NRC-Ra-Y-Rb(Z)x, R7 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, -Ra-Y-Rb-(Z)X, a -C(O)Rd; R8 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl, substituovaný cykloalkenyl, aryl, heteroaryl a heterocyklus; R9 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl, substituovaný cykloalkenyl, aryl, heteroaryl a heterocyklus; R10 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl, substituovaný cykloalkenyl, aryl, heteroaryl a heterocyklus; alebo R8 a R10 sú spojené na vytvorenie -Ar'-O-Ar2-, kde Ar1 a Ar2 sú nezávisle arylén alebo heteroarylén; R11 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl, substituovaný cykloalkenyl, aryl, heteroaryl a heterocyklus, alebo R10 a R11 sú spojené, spoločne s uhlíkovými a dusíkovými atómami, ku ktorému sú pripojené na vytvorenie heterocyklického kruhu; R12 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl, substituovaný cykloalkenyl, aryl, heteroaryl, heterocyklus, -C(O)Rd, -C(NH)Rd, -C(O)NRcRc, -C(O)ORd, -C(NH)NRcRc a -Ra-Y-Rb-(Z)X, alebo R1’ a R12 sú spojené, spoločne s dusíkovým atómom, ku ktorému sú pripojené na vytvorenie heterocyklického kruhu; R13 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík alebo -OR14; R14 je vybrané z vodíka, -C(O)Rd a sacharidovej skupiny;
každé Ra je nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej alkylén, substituované alkylén, alkenylén, substituovaný alkenylén, alkinylén, substituovaný alkinylén, každé Rb je nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej kovalentnú väzbu, alkylén, substituovaný alkylén, alkenylén, substituovaný alkenylén, alkinylén, substituovaný alkinylén, pričom Rb nie je kovalentná väzba ak Z je vodík;
každé Rc je nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl, substituovaný cykloalkenyl, aryl, heteroaryl, heterocyklus a -C(O)Rd;
každé Rd je nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl, substituovaný cykloalkenyl, aryl, heteroaryl a heterocyklus;
Re je sacharidová skupina,
Rf je nezávisle alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl, substituovaný cykloalkenyl, aryl, heteroaryl alebo heterocyklus; Rx je N- viazaný amino sacharid alebo N viazaný heterocyklus; X , X a X sú nezávisle vybrané z vodíka alebo chloro; každé Y je nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej kyslík, síru, -S-S-, -NRC-, -S(O)-, -SO2-, -NRcC(O)-, -OSO2-, OC(O)-, -NRcSO2-, -C(O)NRc-, -C(O)O-, -SO2NRc-, -SO2O-, -P(O)(ORC)O-, P(O)(ORC)NRC-, -OP(O)(ORC)O-, -OP(O)(ORC)NRC-, -OC(O)O-, -NRcC(O)O-, NRcC(O)NRc-, -OC(O)NRc-, -C(=O)- a -NRCSO2NRC-, každé Z je nezávisle vybraní z vodíka, arylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, heteroarylu a heterocyklu;
n j e 0, 1 alebo 2 a x je 1 alebo 2;
alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, stereoizomér alebo proliečivo; pričom aspoň jeden R3 a R5 je substituent obsahujúci jednu alebo viacero fosfono skupín.
Preferovaná zlúčenina podľa vynálezu je zlúčenina vzorca I kde:
R1 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl, substituovaný cykloalkenyl, aryl, heteroaryl, heterocyklus, -Ra-Y-Rb-(Z)X, alebo
R* je sacharidová skupina prípadne substituovaná -Ra-Y-Rb-(Z)X, Rf, C(O)Rf, alebo -C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)x,
R2 je vodík alebo sacharidová skupina prípadne substituovaná -Ra-Y-Rb(Z)x, Rf, C(O)Rf, alebo -C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)x,
R3 je -ORC, -NRCRC, O-Ra-Y-Rb-(Z)X, -NRC-Ra-Y-Rb-(Z)X, -NRcRe alebo O-Re; alebo
R3 je dusíkom viazaný, kyslíkom viazaný alebo sírou viazaný substituent, ktorý obsahuje jednu alebo viac fosfono skupín;
R4 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, -Ra-Y-Rb-(Z)X, C(O)Rd, sacharidovú skupinu prípadne substituovanú -Ra-Y-Rb-(Z)X, Rf, C(O)Rf, alebo -C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)x,
R3 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, halogén, -CH(Rc)-NRcRc, CH(Rc)-NRcRe, -CH(Rc)-NRc-Ra-Y-Rb-(Z)x, -CH(RC)-RX, -CH(Rc)-NRc-RaC(=O)-RX a substituent, ktorý obsahuje jednu alebo viacero fosfono skupín;
R6 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, -Ra-Y-Rb-(Z)X;11
C(O)Rd a sacharidovú skupinu prípadne substituovanú -NRC-Ra-Y-Rb-(Z)X, alebo
R5 a R6 môžu byť spojené spoločne s atómami, ku ktorými sú pripojené na vytvorenie heterocyklického kruhu prípadne substituovaného -NRC-Ra-Y-Rb(Ζ)χ,
R7 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, -Ra-Y-Rb-(Z)X a -C(O)Rd;
o
R je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl, substituovaný cykloalkenyl, aryl, heteroaryl a heterocyklus;
R9 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl, substituovaný cykloalkenyl, aryl, heteroaryl a heterocyklus;
R10 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl, substituovaný cykloalkenyl, aryl, heteroaryl a heterocyklus, alebo
R8 a R10 sú spojené na vytvorenie -Ar’-O-Ar2-, kde Ar1 a Ar2 sú nezávisle arylén alebo heteroarylén; j
R11 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl, substituovaný cykloalkenyl, aryl, heteroaryl a heterocyklus alebo R10 a R11 sú spojené, spoločne s uhlíkovými a dusíkovými atómami, ku ktorým sú pripojené, na vytvorenie heterocyklického kruhu;
R12 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, cykloalkyl, sub12 stituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl, substituovaný cykloalkenyl, aryl, heteroaryl, heterocyklus, -C(O)Rd, -C(NH)Rd, -C(O)NRCRC, -C(O)ORd, -C(NH)NRcRc a -Ra-Y-Rb-(Z)X, alebo R11 a R12 sú spojené, spoločne s dusíkovým atómom, ku ktorému sú pripojené, na vytvorenie heterocyklického kruhu;
R13 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík alebo -OR14;
R14 je vybraný z vodíka, -C(O)Rd a sacharidovej skupiny;
každé Ra je nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej alkylén, substituovaný alkylén, alkenylén, substituovaný alkenylén, alkinylén a substituovaný alkinylén;
každé Rb je nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej kovalentnú väzbu, alkylén, substituovaný alkylén, alkenylén, substituovaný alkenylén, alkinylén, substituovaný alkinylén, pričom Rb nie je kovalentná väzba ak Zje vodík;
každé Rc je nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl, substituovaný cykloalkenyl, aryl, heteroaryl, heterocyklus a -C(O)Rd;
každé Rd je nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl, substituovaný cykloalkenyl, aryl, heteroaryl a heterocyklus;
Re je sacharidová skupina,
I ' 1 f
R je nezávisle alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl, substituovaný cykloalkenyl, aryl, heteroaryl alebo heterocyklus; Rx je N- viazaný amino sacharid alebo N viazaný heterocyklus; X , X a X sú nezávisle vybrané z vodíka alebo chloro; každé Y je nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej kyslík, síru, -S-S-, -NRC-, -S(O)-, -SO2-, -NRcC(O)-, -OSO2-, OC(O)-, -NRcSO2-, -C(O)NRc-, -C(O)O-, -SO2NRc-, -SO2O-, -P(O)(ORc)O-,
P(O)(ORC)NRC-, -OP(O)(ORC)O-, -OP(O)(ORC)NRC-, -0C(0)0-, -NRcC(O)O-, NRcC(O)NRc-, -OC(O)NRc-, -C(=0)- a-NRCSO2NRC-, každé Zje nezávisle vybrané z vodíka, arylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, heteroarylu a heterocyklu;
n je 0, 1 alebo 2 a x je 1 alebo 2;
alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, stereoizomér alebo proliečivo, pričom aspoň jeden z R3 a R5 je substituent obsahujúci jeden alebo viac fosfono skupín.
Výhodne, R1 je sacharidová skupina prípadne substituovaná -Ra-Y-Rb(Z)x, Rf, -C(O)Rf, alebo -C(O)-Ra-Y-Rb-(Z). Najvýhodnejšie je R1 sacharidová skupina substituovaná na sacharidovom dusíku s
-CH2CH2-NH-(CH2)9CH3; - CH2CH2CH2-NH-(CH2)8CH3;
-CH2CH2CH2CH2-NH-(CH2)7CH3; -CH2CH2-NHSO2-(CH2)9CH3;
-CH2CH2-NHSO2-(CH2)iiCH3; -CH2CH2-S-(CH2)8CH3;
-CH2CH2-S-(CH2)9CH3; -CH2CH2-S-(CH2)1oCH3;
-CH2CH2CH2-S-(CH2)8CH3; -CH2CH2CH2-S-(CH2)9CH3
-CH2CH2CH2-S-(CH2)3-CH=CH-(CH2)4CH3(trans);
-CH2CH2CH2CH2-S-(CH2)7CH3;
-CH2CH2-S(O)-(CH2)9CH3; -CH2CH2-S-(CH2)6Ph; -CH2CH2-S-(CH2)8Ph;
-CH2CH2CH2-S-(CH2)8Ph; -CH2CH2-NH-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph;
-CH2CH2-NH-CH2-4-[4-(CH3)2CHCH2-]-Ph;
-CH2CH2-NH-CH2-4-(4-CF3-Ph)-Ph; -CH2CH2-S-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph;
-CH2CH2-S(O)-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH2CH2CH2-S-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph
-CH2CH2CH2-S(O)-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph;
-CH2CH2CH2-S-CH2-4-[3,4-di-ClPhCH2O-)-Ph;
-CH2CH2-NHSO2-CH2-4-[4-(4-Ph)-Ph]-Ph;
-CH2CH2CH2-NHSO2-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph;
-CH2CH2CH2-NHSO2-CH2-4-(Ph-C=C-)-Ph;
-CH2CH2CH2-NHSO2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; alebo
-CH2CH2CH2-NHSO2-4-(naftyl-2-yl)-Ph;
Výhodne je R1 tiež sacharidová skupina substituovaná na sacharidovom dusíku s 4-(4-chlórfenyl)benzylovou skupinou alebo 4-(4chlórbenzyloxy)benzylovou skupinou.
V preferovanom uskutočnení je R1 sacharidová skupina vzorca:
kde R15 je -Ra-Y-Rb-(Z)X; Rf, -C(O)Rf; alebo -C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)x; a R16 je vodík alebo metyl.
Výhodne je R15
-CH2CH2-NH-(CH2)9CHj; - CH2CH2CH2-NH-(CH2)8CH3;
-CH2CH2CH2CH2-NH-(CH2)7CH3; -CH2CH2-NHSO2-(CH2)9CH3;
-CH2CH2-NHSO2-(CH2),iCH3; -CH2CH2-S-(CH2)8CH3;
-CH2CH2-S-(CH2)9CH3; -CH2CH2-S-(CH2)1oCH3;
-CH2CH2CH2-S-(CH2)8CH3; -CH2CH2CH2-S-(CH2)9CH3
-CH2CH2CH2-S-(CH2)3-CH=CH-(CH2)4CH3(trans);
-CH2CH2CH2CH2-S-(CH2)7CH3;
-CH2CH2-S(O)-(CH2)9CH3; -CH2CH2-S-(CH2)6Ph; -CH2CH2-S-(CH2)8Ph;
-CH2CH2CH2-S-(CH2)8Ph; -CH2CH2-NH-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph;
-CH2CH2-NH-CH2-4-[4-(CH3)2CHCH2-]-Ph;
-CH2CH2-NH-CH2-4-(4-CF3-Ph)-Ph; -CH2CH2-S-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph;
-CH2CH2-S(O)-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH2CH2CH2-S-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph
-CH2CH2CH2-S(O)-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph;
-CH2CH2CH2-S-CH2-4-[3,4-di-ClPhCH2O-)-Ph;
-CH2CH2-NHSO2-CH2-4-[4-(4-Ph)-Ph]-Ph;
-CH2CH2CH2-NHSO2-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph;
-CH2CH2CH2-NHSO2-CH2-4-(Ph-CsC-)-Ph;
-CH2CH2CH2-NHSO2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; alebo
-CH2CH2CH2-NHSO2-4-(naftyl-2-yl)-Ph;
Výhodne R15 môže byť tiež 4-(4-chlórfenyl)benzylová skupina alebo 4(4-chlórbenzyloxy)benzylová skupina.
Výhodne R2 je vodík.
Výhodne R3 je -ORC, -NRCRC; alebo dusíkom viazaný, kyslíkom viazaný alebo sírou viazaný substituent obsahujúci jednu alebo dve fosfono skupiny a16 lebo jeho farmaceutický prijateľná soľ. Ak R3 je substituent obsahujúci fosfono skupinu, R3 je výhodne dusíkom viazaný substituent obsahujúci jednu fosfono skupinu alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ. Výhodne je R3 skupina vzorca -O-Ra-P(O)(OH)2, -S-Ra-P(O)(OH)2 alebo -NRC-Ra-P(O)(OH)2. Najvýhodnejšie je R3 skupina vzorca -NH-Ra-P(O)(OH)2, kde Ra je definované vyššie. V tomto vzorci^ Ra je výhodne alkylénová skupina. Konkrétne preferovaný R3 substituent zahrnuje fosfonometylamino, 3-fosfonopropylamino a 2-hydroxy-2fosfonoetylamino skupiny a podobne.
Výhodne, ak R3 nie je substituent obsahujúci fosfono skupinu, R3 je -OH; -NH-(CH2)3-N(CH3)2;
N-(D-glukozamín); -NHCH(CO2CH3)CH2CO2CH3;
-NH(CH2)3-(morfolin-4-yl); -NH(CH2)3-NH(CH2)2CH3;
-NH(CH2)-piperidin-l-yl; -NH(CH2)4NHC(N)NH2;
-NH(CH2)2-N+(CH3)3; -NHCH(COOH)(CH2)3NHC(N)NH2;
-NH-[CH2CH2CH2-NH-]3-H; -N[(CH2)3N(CH3)2]2;
-NH(CH2)3-imidazol-l-yl; -NHCH2-4-pyridyl; -NH(CH2)3CH3;
-NH(CH2)2OH; -NH(CH2)5OH; -NH(CH2)2OCH3;
-NHCH2-tetrahydrofuran-2-yl; -N[(CH2)2OH]2;
-NH(CH2)2N[(CH2)2OH]2; -NHCH2COOH; -NHCH(COOH)CH2OH;
-NH(CH2)2COOH; N-(glukamín); -NH(CH2)2COOH; -NH(CH2)3SO3H;
-NHCH(COOH)(CH2)2NH2; -NHCH(COOH)(CH2)3NH2;
-NHCH(COOH)CH2CO2(CH2)3-N+(CH3)3;
-NHCH(COOH)CH2CO2(CH2)2C(O)-N(CH3)2;
-NHCH(COOH)CH2CO2(CH2)3-N+(CH3)3;
-NHCH(COOH)CH2CO2(CH2)3-morfolinyl-4-yl;
-NHCH(COOH)CH2CO2(CH2)2OC(O)C(CH3)3;
-NHCH(CH2COOH)CO2(CH2)3-N+(CH3)3;
-NHCH(CH2COOH)CO2(CH2)2C(O)N(ČH3)2;alebo
-NHCH(CH2COOH)C02(CH2)3-morfolin-4-yl;
-NHCH(COOH)CO2(CH2)2OC(O)C(CH3)3;
-NHCH(COOH)CH2CO2CH3;-NHCH(CH2COOH)CO2CH2)2N(CH3)2;
-NHCH(COOH)CH2CO2CH2C(O)N(CH3)2;
-NHCH(CH2COOH)C02CH2C(0)N(CH3)2;
-NHCH(CH2COOH)CO2CH3;
-NH(CH2)3N(CH3)2; -NHCH2CH2CO2CH3;
-NHCH[CH2CO2CH2C(0)N(CH3)2]C02CH2-C(0)-N(CH3)2;
-NHCH2CO2CH3; -N-(metyl-3-amino-3-deoxyaminopyranozid);
-N-(metyl-3-amino-2,3,6-trideoxyhexopyranozid);
-N-(2-amino-2-deoxy-6-dihydrogenfosfát)glukopyranóza;
-N-(2-amino-2-deoxygIukónová kyselina); -NH(CH2)4COOH;
-N-(N-CH3-D-glukamín; -NH(CH2)6COOH; -O(D-glukóza);
-NH(CH2)3OC(O)CH(NH2)CH3;
-NH(CH2)4CH(C(O)-2-HOOC-pyrolidin-l-yl)NHCH(COOH)CH2CH2Ph(S,S izomér)
-NH-CH2-CH2-NH-(CH2)9CH3; -NH(CH2)C(O)CH2C(O)N(CH3)2;
Výhodne, R4, R6 a R7 sú každý nezávisle vybraný z vodíka alebo C(O)Rd. Najvýhodnejšie R4, R6 a R7 sú každý vodík.
Výhodne R5 je vodík, -CH2-NHRc, -CH2-NRcRe, -CH2-NH-Ra-Y-Rb-(Z)X alebo substituent obsahujúci jednu alebo viacero fosfono skupín. Ak R5 je substituent obsahujúci fosfono skupinu, R5 je výhodne skupina vzorca CH(R21)-N(RC)-Ra-P(O)(OH)2, pričom R21 je vodík alebo Rd, výhodne vodík a Ra, Rc a Rd sú definované vyššie. Najvýhodnejšie, ak R3 je substituent obsahujúci fosfono skupinu, R5 je výhodne skupina vzorca -CH2-NH-RaP(O)(OH)2, kde Ra je definované vyššie. V tomto vzorci, Ra je výhodné alkylénová skupina; najvýhodnejšie alkylénová skupina obsahujúca od 2 do 6 uhlíkových atómov.
Konkrétne výhodne R5 substituenty zahrnujú N-(fosfonometyl)aminometyl; N-(2-hydroxy-2-fosfonoetyl)aminometyl; N-karboxymetyl-N-(2fosfonoetyljaminometyl; N,N-bis(fosfonometyl)-aminometyl; a N-(3fosfonopropyl)aminometyl a podobne.
Výhodne ak R5 nie je substituent obsahujúci fosfono skupinu, R5 je vodík, -CH2-NHRC, -CH2-NRcRe alebo -CH2-NH-Ra-Y-Rb-(Z)X.
R5 môže byť tiež výhodne vodík; -CH2-N-(N-CH3-D-glukamín); -CH2NH-CH2CH2-NH-(CH2)9CH3; -CH2-NH-CH2CH2-NHC(O)-(CH2)3COOH; -CH2NH-(CH2)9CH3; CH2-NH-CH2CH2-COOH; -CH2-NH-(CH2)5COOH; -CH2(morfolin-4-yl); -CH2-NH-CH2CH2-O-CH2CH2OH; -CH2-NH-CH2CH(OH)CH2OH; -CH2-N[CH2CH2OH]2; -CH2-NH-(CH2)3-N(CH3)2; -CH2-N[(CH2)3N(CH3)2]2; -CH2-NH-(CH2)3-(imidazol-l-yl); -CH2-NH-(CH2)3-(morfolin-4-yl); -CH2-NH-(CH2)4-NHC(NH)NH2; -CH2-N-(2-amino'-2-deoxyglukónová kyselina); -CH2-NH-CH2CH2-NH-(CH2)i iCH3; -CH2-NH-CH(COOH)CH2COOH; CH2-NH-CH2CH2-NHSO2-(CH2)7CH3; -CH2-NH-CH2CH2-NHSO2-(CH2)8CH3; CH2-NH-CH2CH2-NHSO2-(CH2)9CH3; -CH2-NH-CH2CH2-NHSO2-(CH2)iiCH3; CH2-NH-CH2CH2-NH-(CH2)7CH3; -CH2-NH-CH2CH2-O-CH2CH2OH; -CH2-NHCH2CH2C(O)-N-(D-glukozamín); -CH2-NH-(6-oxo-[ 1,3]oxazinan-3-yl); -CH2NH-CH2CH2-S-(CH2)7CH3; -CH2-NH-CH2CH2-S-(CH2)8CH3; -CH2-NHCH2CH2-S-(CH2)9CH3; -CH2-NH-CH2CH2-S-(CH2)! !CH3; -CH2-NH-CH2-CH2S-(CH2)6Ph; -CH2-NH-CH2CH2-S-(CH2)8Ph; -CH2-NH-CH2CH2-S-(CH2)i0Ph;
CH2-NH-CH2CH2-S-CH2-(4-(4-CF3-Ph)Ph); -CH2-NH-CH2CH2-NH-(CH2)1 ,CH3; alebo -CH2-NH-(CH2)5-COOH.
Výhodne R8 je -CH2C(O)NH2, -CH2COOH, benzyl, 4-hydroxyfenyl, alebo 3-chloro-4-hydroxyfenyl.
Výhodne R9 je vodík alebo alkyl.
Výhodne, R10 je alkyl alebo substituovaný alkyl. Najvýhodnejšie je R10 bočný reťazec v prírode sa vyskytujúcej aminokyseliny, takej ako izobutyl.
Výhodne R11 je vodík alebo alkyl.
Výhodne R12 je vodík, alkyl, substituovaný alkyl, alebo -C(O)Rd. Substituent R12 môže byť výhodne vodík, -CH2COOH, -CH2-[CH(OH)]5CH2OH; CH2CH(OH)CH2OH; -CH2CH2NH2; -CH2C(O)OCH2CH3; -CH2-(2-pyridyl); CH2-[CH(OH)]4COOH; -CH2-(3-karboxyfenyl); (R)-C(O)CH(NH2)(CH2)4NH2; -C(O)Ph; -C(O)CH2NHC(O)CH3; E-CH2CH2-S-(CH2)3CH=CH(CH2)4CH3; alebo -C(O)CH3.
Výhodne X1 a X2 sú každé chloro.
Výhodne X3 je vodík.
Výhodne, každý Y je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej kyslík, síru, -S-S-, -NŔC-, -S(O)-, -SO2-, -NRcC(O)-, -OSO2-, -OC(O)-, -NRCSO2-, C(O)NRc-, -C(O)O-, -SO2NRc-, -SO2O-, -P(O)(ORC)O-, -P(O)(ORC)NRC-, OP(O)(ORC)O-, -OP(O)(ORe)NRc-, -OC(O)O-, -NRcC(O)O-, -NRcC(O)NRc-, OC(O)NRC-, a-NRcSO2NRc-.
Výhodne m je 0 alebo 1 a najvýhodnejšie n je 1.
Ďalšia preferovaná zlúčenina podľa vynálezu je glykopeptid vzorca II:
R19
kde:
R19 je vodík;
R20 je -Ra-Y-Rb-(Z)X, Rf,-C(O)Rľ, alebo -C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)x; a Ra, Y, Rb, f 3 5 ·
Z, x, R , R , a R majú akékoľvek hodnoty alebo preferované hodnoty opísané v tomto texte;
alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, stereoizomér alebo proliečivo; pričom aspoň jeden z R3 a R5 je substituent obsahujúci jednu alebo viacero fosfono skupín.
Výhodne R20 je
-CH2CH2-NH-(CH2)9CH3; - CH2CH2CH2-NH-(CH2)8CH3;
-CH2CH2CH2CH2-NH-(CH2)7CH3; -CH2CH2-NHSO2-(CH2)9CH3;
-CH2CH2-NHSO2-(CH2)hCH3; -CH2CH2-S-(CH2)8CH3;
-CH2CH2-S-(CH2)9CH3; -CH2CH2-S-(CH2)ioCH3;
-CH2CH2CH2-S-(CH2)8CH3; -CH2CH2CH2-S-(CH2)9CH3
-CH2CH2CH2-S-(CH2)3-CH=CH-(CH2)4CH3(trans);
-CH2CH2CH2CH2-S-(CH2)7CH3;
-CH2CH2-S(O)-(CH2)9CH3; -CH2CH2-S-(CH2)6Ph; -CH2CH2-S-(CH2)8Ph;
-CH2CH2-NH-CH2-4-[4-(CH3)2CHCH2-]-Ph;
-CH2CH2-NH-CH2-4-(4-CF3-Ph)-Ph; -CH2CH2-S-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph;
-CH2CH2-S(O)-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH2CH2CH2-S-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph
-CH2CH2CH2-S(O)-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph;
-CH2CH2CH2-S-CH2-4-[3,4-di-ClPhCH2O-)-Ph;
-CH2CH2-NHSO2-CH2-4-[4-(4-Ph)-Ph]-Ph;
-CH2CH2CH2-NHSO2-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph;
-CH2CH2CH2-NHSO2-CH2-4-(Ph-C=C-)-Ph;
-CH2CH2CH2-NHSO2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; alebo
-CH2CH2CH2-NHSO2-4-(naftyl-2-yl)-Ph;
Výhodne R20 je tiež 4-(4-chlórfenyl)benzylová skupina alebo 4-(4chlórbenzyloxyjbenzylová skupina.
V ďalšom preferovanom uskutočnení, vynález poskytuje zlúčeninu·vzorca II, kdeR19 je vodík; R20 je -CH2CH2NH-(CH2)9CH3; R3 je -OH, a R5 je substituent obsahujúci fosfono skupinu; alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
V ešte ďalšom preferovanom uskutočnení, vynález poskytuje zlúčeninu vzorca II, kde R19 je vodík; R20 je -Ra-Y-Rb-(Z)X, Rf, -C(O)Rf, alebo -C(O)-RaY-Rb-(Z)X; R3 je -OH, a R5 je -CH2-NH-CH2-P(O)(OH)2 alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
Vynález tiež poskytuje farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu farmaceutický prijateľný nosič a terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa vynále22 zu. V jednom preferovanom uskutočnení, farmaceutický prijateľný nosič obsahuje vodný roztok cyklodextrínu. Výhodne, cyklodextrín je hydroxypropyl-βcyklodextrín. Najvýhodnejšie cyklodextrín je hydroxypropyl-P-cyklodextrín.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú vysoko účinné antibakteriálne činidlá. V súlade s vynálezom, vynález poskytuje spôsob liečby cicavcov majúcich bakteriálne ochorenie, pričom spôsob zahrnuje podanie terapeutického množstva zlúčeniny podľa vynálezu cicavcovi. Vynález tiež poskytuje spôsob liečby cicavca majúceho bakteriálne ochorenie, pričom spôsob zahrnuje podanie terapeutického množstva farmaceutickej kompozície podľa vynálezu cicavcovi.
Vynález tiež poskytuje postupy a medziprodukty vhodné na prípravu zlúčenín podľa vynálezu, pričom postupy a medziprodukty sú opísané v nasledujúcom texte.
Vynález tiež poskytuje zlúčeninu podľa vynálezu ako je opísaná v tomto texte na použitie v medicíne, rovnako ako na použitie zlúčeniny podľa vynálezu vo výrobe formulácie alebo liečiva na liečbu bakteriálneho ochorenia u cicavca.
Vynález tiež poskytuje farmaceutickú kompozíciu, ktorá obsahuje ako aktívnu zložku zlúčeninu podľa vynálezu na liečbu bakteriálneho ochorenia.
Vynález tiež poskytuje spôsob prípravy glykopeptidu podľa vynálezu, ktorý je substituovaný pri C-konci substituentom, ktorý obsahuje jednu alebo viac fosfono skupín, zahrnuje spojenie zodpovedajúceho východiskového glykopeptidu, pričom C-koniec je karboxy skupina s vhodnou zlúčeninou obsahujúcou fosfono skupinu.
Vynález tiež poskytuje spôsob prípravy glykopeptidu podľa vynálezu, ktorý je substituovaný pri R-konci substituentom, ktorý obsahuje jednu alebo viacero fosfono skupín, zahrnuje spojenie zodpovedajúceho východiskového glykopeptidu, pričom R-koniec je nesubstituovaný s vhodnou zlúčeninou obsahujúcou fosfono skupinu. Ak východiskový glykopeptid je substituovaný pri amino konci vankozamínu, tak spôsob môže ďalej prípadne zahrnovať prípravu východiskového glykopeptidu pomocou redukčnej alkylácie zodpovedajúceho glykopeptidu, pričom amino koniec vankozamínu je zodpovedajúci amin.
Vynález tiež poskytuje spôsob prípravy glykopeptidu podľa vynálezu, ktorý je substituovaný pri C-konci, zahrnuje derivatizáciu zodpovedajúceho východiskového glykopeptidu, pričom C-koniec je karboxy skupina.
Vynález tiež poskytuje spôsob prípravy glykopeptidu podľa vynálezu, ktorý je substituovaný pri R-konci, zahrnuje derivatizáciu zodpovedajúceho východiskového glykopeptidu, pričom R-koniec je nesubstituovaný (napr. vodík).
Tento vynález tiež poskytuje spôsobu prípravy zlúčeniny vzorca II, kde R3 je -OH, R5 je -CH2-NH-Ra-P(O)(OH)2, R19 je vodík a R20 je -Ra-Y-Rb-(Z)X alebo -Rf, a Ra, Rb, Rľ, Y, Z a x sú definované v texte alebo jej soli; spôsob zahrnuje:
a) redukčnú alkyláciu zlúčeniny vzorca II, kde R3 je -OH a R5, R19 a R20 sú vodík alebo jej soli aldehydom vzorca HC(O)-Ra-Y-Rb-(Z)x alebo HC(O)Rf, kde Ra a Rr predstavujú Ra a Rf b ez jednej -CH2 skupiny za vzniku zlúčeniny vzorca II, kde R3 je -OH, R5 a R19 sú vodík a R20 je -Ra-Y-Rb-(Z)X alebo Rf alebo jej soli; a
b) reakciu produktu z kroku (a) s formaldehydom a H2N-Ra-P(O)(OH)2 za vzniku zlúčeniny vzorca II, kde R3 je -OH, R5 je -CH2-NH-RaP(O)(OH)2, R19 je vodík a R20 je -Ra-Y-Rb-(Z)X alebo -Rf alebo jeho soli.
Preferované zlúčeniny podľa vynálezu sú zlúčeniny vzorca II uvedené v tabuľke I, pričom R19 je vodík.
Tabuľka I: Preferované zlúčeniny vzorca II
Zlúčenina R3 R5 R2U
1 fosfonometylamino H CH3(CH2)9NHCH2CH2-
2 fosfonometylamino H CH3(CH2)9OCH2CH2-
3 fosfonometylamino H CH3(CH2)9SCH2CH2-
4 fosfonometylamino H CH3(CH2)12-
5 fo s fonom etyl amino H 4-(4-chlórfenyl)-benzyl
6 fosfonom etyl amino H 2-(4-(4-chlórfenyl)benzylamino)etyl
7 fosfonom etyl amino H 4-(4'-chlórbifenyl)-butyl
8 fosfonometyl amino H 5-(4'-chlórbifenyl)pentyl
9 3fosfonopropyl amino H CH3(CH2)9SCH2CH2-
10 2-hydroxy-2fosfonoetyl amino H 4-(4-chlórfenyl)-benzyI
11 OH (fosfonometyl)aminometyl CH3(CH2)9NHCH2CH2-
12 OH (fosfonometyl)aminometyl CH3(CH2)9SCH2CH2-
13 OH (fosfonometyl)aminometyl CH3(CH2)9OCH2CH2-
14 OH (fosfonometyl)aminometyl CH3(CH2)i2-
15 OH (fosfonometyl)aminometyl 4-(4-chlórfenyl)benzyl
16 OH (fosfonometyl)aminometyl 2-(4-(4-chlór fény 1)benzylamino)etyl
17 OH (fosfonometyl)aminometyl 4-(4'-chlórbifenyl)butyl
18 OH (fosfonometyl)aminometyl 4-(4'-chlórbifenyl)pentyl
19 OH (fosfonometyl)aminometyl 3-[4-(4-chlórbenzyloxy)benzyltiojpropyl
20 OH N-(2-hydroxy-2fosfonoetyl)aminometyl CH3(CH2)9SCH2CH2-
21 OH N-(karboxymetyl)- Ν-2-fosfonometyl)aminometyl CH3(CH2)9SCH2CH2-
22 OH N,N-bis(fosfonometyl)aminometyl CH3(CH2)9NHCH2CH2-
23 OH 3-fosfonopropylaminometyl CH3(CH2)9SCH2CH2-
24 OH 3-fosfonopropylaminometyl 4-(4-chlórfenyl)benzyl
25 fosfonom e tylami no -CH2-N-(N-CH3-Dglukamín CH3(CH2)9NHCH2CH2-
26 OH (fosfonometyl)aminometyl -(CH2)3NH-SO2*4-(4chlórfenyl)fenyl
Ďalšia preferovaná skupina zlúčenín podľa vynálezu sú fosfono deriváty glykopeptidového antibiotika A82846B (tiež známe ako chloroorienticín A oy LY264826). Pozri napríklad R. Nagarajan a kol., J. Org. Chem., 1998, 54, 983986; a N. Tsuji a kol., J. Antibiot., 1988, 41, 819-822.
Štruktúra tohto glykopeptidu je podobná štruktúre vankomycínu až na A82846B, ktorý obsahuje prídavný amino cukor (napr. 4-epi-vankozamín pripojený v R2 polohe vo vzorci I.) a ďalej obsahuje 4-epi-vankozamín v polohe vankozamínu v disacharidovej skupine pripojenej pri R1 polohe vo vzorci I.
Napríklad, preferovanou skupinou zlúčenín sú N-alkylované deriváty A82846B, ktoré sú substituované pri C-konci alebo pri R-konci substituentom, ktorý obsahuje jednu alebo viac (napr. 1, 2, 3, 4 alebo 5) fosfono (-PO3H2) skupín; alebo ich farmaceutické prijateľné soli. Preferovaná skupina zlúčenín podľa vynálezu, ktoré sú derivátmi A82846B je substituovaná pri buď C-konci alebo R-konci substituentom, ktorý obsahuje jednu alebo viac (napr. 1, 2, 3, 4 alebo 5) fosfono (-PO3H2) skupín. Ďalšou preferovanou skupinou zlúčenín podľa vynálezu sú fosfono deriváty A82846B majúce 4-(4-chlórfenyl)benzylovú skupinu alebo 4-(4-chIórbenzyloxy)benzylovú skupinu pripojené na amino skupinu 4-epi-vankozamínu disacharidovej skupiny. Zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré sú fosfono derivátmi A82846B môžu byť ľahko pripravené použitím postupov opísaných v tomto texte.
Fosfono zlúčeniny podľa vynálezu prejavujú neočakávaný výsledok pri redukovaní tkanivovej akumulácie a/alebo nefrotoxicity, ak sú podávané cicavcovi. Pokiaľ nie je žiaduce pridržiavať sa teórie, predpokladá sa, že fosfono skupina slúži na zvýšenie celkového negatívneho náboja glykopeptidu za fyziologických podmienok a tým uľahčuje vylučovanie zo cicavca po podaní. Neočakávané zvýšenie vylučovania fosfono zlúčenín podľa vynálezu môže byť zodpovedné za zníženie tkanivovej akumulácie a/alebo za zníženie nefrotoxicity pozorovanej u týchto zlúčenín v porovnaní so zodpovedajúcimi zlúčeninami, ktoré nemajú fosfono funkčné skupiny.
Podrobný opis vynálezu
Tento vynález sa týka nových zlúčenín podľa vynálezu, ktoré sú derivátmi glykopeptidových antibiotík obsahujúcich jeden alebo viacero substituentov, ktoré zahrnujú jednu alebo viacero fosfono skupín, rovnako ako sa týka kompozícií obsahujúcich takéto zlúčeniny a terapeutických spôsobov zahrnujúcich podanie takýchto zlúčenín. Keď sú opisované zlúčeniny, kompozície a spôsoby podľa vynálezu, nasledujúce termíny majú nasledujúce významy ak nie je uvedené inak.
Definície
Termín „alkyl“ zodpovedá monoradikálovému rozvetvenému alebo nerozvetvenému nasýtenému uhľovodíkovému reťazcu výhodne majúcom od 1 do 40 uhlíkových atómov, výhodnejšie od 1 do 10 uhlíkových atómov a najvýhodnejšie od 1 do 6 uhlíkových atómov. Tento termín príkladne zahŕňa skupiny ako metyl, etyl, n-propyl, izo-propyl, n-butyl, izo-butyl, n-hexyl, n-decyl, tetradecyl a podobne.
Termín „substituovaný alkyl“ predstavuje alkylovú skupinu ako je definovaná vyššie majúcu od 1 do 8 substituentov, výhodne od 1 do 5 substituentov a najvýhodnejšie od 1 do 3 substituentov, vybraných zo skupiny obsahujúcej alkoxy, substituovanú alkoxy skupinu, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl, substituovaný cykloalkenyl, acyl, acylamino, acyloxy, amino skupinu, substituovanú amino skupinu, aminoacyl, aminoacyloxy, oxyaminoacyl, azido skupinu, kyano skupinu, halogén, hydroxyl, keto skupinu, tioketo skupinu, karboxy skupinu, karboxyalkyl, tioaryloxy skupinu, tioheteroaryloxy skupinu, tioheterocyklooxy skupinu, tiol, tioalkoxy skupinu, substituovanú tioalkoxy skupinu, aryl, aryloxy skupinu, heteroaryl, heteroaryloxy skupinu, heterocyklus, heterocyklooxy skupinu, hydroxyamino skupinu, alkoxyamino skupinu, nitro skupinu, -SO-alkyl, -SO-substituovaný alkyl, -SO-aryl, -SOheteroaryl, -SO2-alkyl, -SCh-substituovaný alkyl, -SC>2-aryl, -SO3H, guanido skupinu a -SO2-heteroaryl.
Termín „alkylén“ predstavuje diradikálový rozvetvený alebo nerozvetvený nasýtený uhľovodíkový reťazec, výhodne majúci od 1 do 40 atómov uhlíka, výhodnejšie od 1 do 10 atómov uhlíka, najvýhodnejšie od 1 do 6 atómov uhlí27 ka. Tento termín príkladne zahrnuje skupiny také ako metylén (-CH2), etylén (-CH2CH2-), propylénové izoméry (napr. -CH2CH2CH2- a CH(CH3)CH2-) a podobne.
Termín „substituovaný alkylén“ predstavuje alkylénovú skupinu ako je definovaná vyššie majúcu od 1 do 5 substituentov a výhodnejšie od 1 do 3 substituentov, vybraných zo skupiny obsahujúcej alkoxy skupinu, substituovanú alkoxy skupinu, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl, substituovaný cykloalkenyl, acyl, acylamino skupinu, acyloxy skupinu, amino skupinu, substituovanú amino skupinu, aminoacyl, aminoacyloxy skupinu, oxyaminoacyl, azido skupinu, cyano skupinu, halogén, hydroxyl, karboxy skupinu, karboxyalkyl, tioaryloxy skupinu, tioheteroaryloxy skupinu, tioheterocyklooxy skupinu, tiol, tioalkoxy skupinu, substituovanú tioalkoxy skupinu, aryl, aryloxy skupinu, heteroaryl, heteroaryloxy skupinu, heterocyklus, heterocyklooxy skupinu, hydroxyamino skupinu, alkoxyamino skupinu, nitro skupinu, -SO-alkyl, SO-substituovaný alkyl, -SO-aryl, -SO-heteroaryl, -SO2-alkyl, -SO2substituovaný alkyl, -SO2-aryl a -S02-heteroaryl. Prípadne, tieto substituované alkylénové skupiny zahrnujú také skupiny kedy 2 substituenty na alkylénovej skupine sú spojené na vytvorenie jedného alebo viacerých cykloalkylu, substituovaného cykloalkylu, cykloalkenylu, substituovaného cykloalkenylu, arylu, heterocyklických alebo heteroarylových skupín spojených na alkylénovej skupine. Výhodne, termín substituovaný alkylén zahrnuje alkylénové skupiny, v ktorých od 1 do 5 alkylénových uhlíkových atómov je nahradených kyslíkom, sírou alebo -NR, kde R je vodík alebo alkyl. Príklady substituovaných alkylénov sú chlórmetylén (-CH(Cl)-), aminoetylén (-CH(NH2)CH2-), 2karboxypropylénové izoméry (-CH2CH(CO2H)CH2-), etoxyetyl (-CH2CH2O-CH2CH2-) a podobne.
Termín „alkaryl“ predstavuje skupiny -alkylén-aryl a -substituovaný alkylén-aryl, kde alkylén, substituovaný alkylén a aryl sú definované v tomto texte. Takéto alkarylové skupiny sú napríklad benzyl, fenetyl a podobne.
Termín „alkoxy“ predstavuje skupiny alkyl-O-, alkenyl-Ο-, cykloalkyl0-, cykloalkenyl-O-, alkinyl-Ο-, kde alkyl, alkenyl, cykloalkyl, cykloalkenyl a alkinyl sú definované v tomto texte. Výhodné alkoxy skupiny sú alkyl-O- a za28 hrnujú napríklad metoxy, etoxy, n-propoxy, izo-propoxy, n-butoxy, tercbutoxy, se£-butoxy, n-pentoxy, n-hexoxy, 1,2-dimetylbutoxy a podobne.
Termín „substituovaná alkoxy skupina“ predstavuje skupiny substituovaný alkyl-Ο-, substituovaný alkenyl-Ο-, substituovaný cykloalkyl-Ο-, substituovaný cykloalkenyl-Ο-, substituovaný alkinyl-Ο-, kde substituovaný alkyl, substituovaný alkenyl, substituovaný cykloalkyl, substituovaný cykloalkenyl a substituovaný alkinyl sú definované v tomto texte.
Termín „alkylalkoxy“ predstavuje skupiny -alkylén-O-alkyl, alkylén-Osubstituovaný alkyl, substituovaný alkylén-O-alkyl a substituovaný alkylén-Osubstituovaný alkyl, pričom alkyl, substituovaný alkyl, alkylén a substituovaný alkylén sú definované v tomto texte. Preferované alkylalkoxy skupiny sú alkylén-O-alkyl a zahrnujú napríklad metylénmetoxy (-CH2OCH3), etylénmetoxy (CH2CH2OCH3), n-propylén-izo-propoxy (CH2CH2CH2OCH(CH3)2, metylén-t-butoxy (-CH2-O-C(CH3)2) a podobne.
Termín „alkyltioalkoxy“ predstavuje skupinu -alkylén-S-alkyl, alkylénS-substituovaný alkyl, substituovaný alkylén-S-alkyl a substituovaný alkylénS-substituovaný alkyl, kde alkyl, substituovaný alkyl, alkylén a substituovaný alkylén sú definované v tomto texte. Preferované alkyltioalkoxy skupiny sú alkylén-S-alkyl a zahrnujú, napríklad metyléntiometoxy skupinu (-CH2SCH3), etyléntiometoxy (-CH2CH2SCH3), n-propylén-izo-tiopropoxy (-CH2CH2CH2SCH(CH3)2), metylén-t-tiobutoxy (-CH2SC(CH3)3) a podobne.
Termín „alkenyl“ predstavuje monoradikálovú rozvetvenú alebo nerozvetvenú nenasýtenú uhľovodíkovú skupinu výhodne majúcu od 2 do 40 uhlíkových atómov, výhodnejšie od 2 do 10 uhlíkových atómov a najvýhodnejšie od 2 do 6 uhlíkových atómov a majúca aspoň 1 a výhodne od 1 do 6 vinylových nenasýtených miest. Preferované alkenylové skupiny zahrnujú etenyl (-CH=CH2), n-propenyl (-CH2CH=CH2), izo-propyl (-C(CH3)=CH2) a podobne.
Termín „substituovaný alkenyl“ predstavuje alkenylovú skupinu definovanú vyššie majúcu od 1 do 5 substituentov a výhodne od 1 do 3 substituentov, vybranú zo skupiny obsahujúcej alkoxy skupinu, substituovanú alkoxy skupinu, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl, substituovaný cykloalke29 nyl, acyl, acylamino, acyloxy skupinu, amino skupinu, substituovanú amino skupinu, aminoacyl, aminoacyloxy skupinu, oxyaminoacyl, azido skupinu, kyano skupinu, halogén, hydroxyl, keto skupinu, tioketo skupinu, karboxy skupinu, karboxyalkyl, tioaryloxy skupinu, tioheteroaryloxy skupinu, tioheterocyklooxy skupinu, tiol, tioalkoxy skupinu, substituovanú tioalkoxy skupinu, aryl, aryloxy skupinu, heteroaryl, heteroaryloxy skupinu, heterocyklus, heterocyklooxy skupinu, hydroxyamino skupinu, alkoxyamino skupinu, nitro skupinu, -SO-alkyl, SO-substituovaný alkyl, -SO-aryl, -SO-heteroaryl, -SCh-alkyl, -SO2substituovaný alkyl, -SCh-aryl a -SCh-heteroaryl.
Termín „alkenylén“ predstavuje diradikálovú rozvetvenú alebo nerozvetvenú nenasýtenú uhľovodíkovú skupinu výhodne majúcu od 2 do 40 uhlíkových atómov, výhodnejšie od 2 do 10 uhlíkových atómov a najvýhodnejšie od 2 do 6 uhlíkových atómov a majúcu aspoň 1 a výhodne od 1 do 6 vinylových nenasýtených miest. Tento termín zahrnuje napríklad skupiny ako etenylén (-CH=CH), propenylénové izoméry (napr. -CH2CH=CH- a -C(CH3)=CH-) a podobne.
Termín „substituovaný alkenylén“ predstavuje alkenylénovú skupinu ako je definovaná vyššie majúcu od 1 do 5 substituentov, výhodne od 1 do 3 substituentov vybraných zo skupiny zahrnujúcej alkoxy skupinu, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl, substituovaný cykloalkenyl, acyl, acylamino, acyloxy skupinu, amino skupinu, substituovanú amino skupinu, aminoacyl, aminoacyloxy skupinu, oxyaminoacyl, azido skupinu, kyano skupinu, halogén, hydroxyl, karboxy skupinu, karboxyalkyl, tioaryloxy skupinu, tioheteroaryloxy skupinu, tioheterocyklooxy skupinu, tiol, tioalkoxy skupinu, substituovanú tioalkoxy skupinu, aryl, aryloxy skupinu, heteroaryl, heteroaryloxy skuI pinu, heterocyklus, heterocyklooxy skupinu, hydroxyamino skupinu, alkoxyamino skupinu, nitro skupinu, -SO-alkyl, -SO-substituovaný alkyl, -SO-aryl, SO-heteroaryl, -SO2-alkyl, -SO2-substituovaný alkyl, -SO2-aryl a -SO2heteroaryl. Prípadne takéto substituované alkenylénové skupiny zahrnujú také kde 2 substituenty na alkenylénovej skupine sú spojené na vytvorenie viacerých alebo jedného cykloalkylu, substituovaného cykloalkylu, cykloalkenylu, substituovaného cykloalkenylu, arylu, heterocyklických alebo heteroarylových skupín spojených na alkenylénovej skupine.
Termín „alkinyl“ predstavuje monoradikál nenasýteného uhľovodíka výhodne majúceho od 2 do 40 uhlíkových atómov, výhodnejšie od 2 do 20 uhlíkových atómov a najvýhodnejšie od 2 do 6 uhlíkových atómov a majúceho aspoň jedno a výhodne od 1 do 6 acetylénových nenasýtených miest (trojitá väzba). Preferované alkinylové skupiny zahrnujú etinyl (-C=CH), propargyl (-CH2C=CH) a podobne.
Termín „substituovaný alkinyl“ predstavuje alkinylovú skupinu ako je definovaná v tomto texte majúcu od 1 do 5 substituentov, výhodne od 1 do 3 substituentov, vybraných zo skupiny obsahujúcej alkoxy skupinu, substituovanú alkoxy skupinu, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl, substituovaný cykloalkenyl, acyl, acylamino, acyloxy, amino skupinu, substituovanú amino skupinu, aminoacyl, aminoacyloxy, oxyaminoacyl, azido skupinu, kyano skupinu, halogén, hydroxyl, karboxy skupinu, karboxyalkyl, tioaryloxy skupinu, tioheteroaryloxy skupinu, tioheterocyklooxy skupinu, tiol, tioalkoxy skupinu, substituovanú tioalkoxy skupinu, aryl, aryloxy skupinu, heteroaryl, heteroaryloxy skupinu, heterocyklickú skupinu, heterocyklooxy skupinu, hydroxyamino skupinu, alkoxyamino skupinu, nitro skupinu, -SO-alkyl, -SOsubstituovaný alkyl, -SO-aryl, -SO-heteroaryl, -SO2-alkyl, -SCh-substituovaný alkyl, -SO2-aryl a -SCh-heteroaryl.
Termín „alkinylén“ predstavuje diradikál nenasýteného uhľovodíka výhodne majúceho od 2 do 40 uhlíkových atómov, výhodnejšie od 2 do 10 uhlíkových atómov a najvýhodnejšie od 2 do 6 uhlíkových atómov a majúceho aspoň jedno výhodne od 1 do 6 acetylénových nenasýtených miest (trojitá väzba). Výhodné alkinylénové skupiny zahrnujú etinylén (-CsC-), propargylén (-CHiC^C-) a podobne.
Termín „substituovaný alkinylén“ predstavuje alkinylénovú skupinu ako je definovaná v tomto texte majúcu od 1 do 5 substituentov, výhodne od 1 do 3 substituentov, vybraných zo skupiny obsahujúcej alkoxy skupinu, substituovanú alkoxy skupinu, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl, substituovaný cykloalkenyl, acyl, acylamino, acyloxy skupinu, amino skupinu, substituovanú amino skupinu, aminoacyl, aminoacyloxy skupinu, oxyaminoacyl, azido skupinu, kyano skupinu, halogén, hydroxyl, keto skupinu, tioketo skupinu, karboxy skupinu, karboxyalkyl, azido skupinu, kyano skupinu, halogén, hydroxyl, keto skupinu, tioketo skupinu, karboxy skupinu, karboxyalkyl, tioaryloxy skupinu, tioheteroaryloxy skupinu, tioheterocyklooxy skupinu, tiol, tioalkoxy skupinu, substituovanú tioalkoxy skupinu, aryl, aryloxy skupinu, heteroaryl, heteroaryloxy skupinu, heterocyklickú skupinu, heterocyklooxy skupinu, hydroxyamino skupinu, alkoxyamino skupinu, nitro skupinu, -ŠO-alkyl, -SÓsubstituovaný alkyl, -SO-aryl, -SO-heteroaryl, -SC>2-alkyl, -SO2-substituovaný alkyl, -SO2-aryl a -SO2-heteroaryl.
Termín „acyl“ predstavuje skupiny HC(O)-> alkyl-C(O)-, substituovaný alkyl-C(O)-, cykloalkyl-C(O)-, substituovaný cykloalkyl-C(O)-, cykloalkenylC(O)-, substituovaný cykloalkenyl-C(O)-, aryl-C(O)-, heteroaryl-C(O)- a heterocyklus-C(O)- kde alkyl, substituovaný alkyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl, substituovaný cykloalkenyl, aryl, heteroaryl a heterocyklus sú definované v tomto texte.
Termín „acylamino“ alebo „aminokarbonyl“ predstavuje skupinu -C(O)NRR kde každé R je nezávisle vodík, alkyl, substituovaný alkyl, aryl, heteroaryl, heterocyklus alebo kde obidve R skupiny sú spojené na vytvorenie heterocyklickej skupiny (napr. morfolino), pričom alkyl, substituovaný alkyl, aryl, heteroaryl a heterocyklus sú definované v tomto texte.
Termín „aminoacyl“ predstavuje skupinu -NRC(O)R, kde každé R je nezávisle vodík, alkyl, substituovaný alkyl, aryl, heteroaryl alebo heterocyklická skupina, pričom alkyl, substituovaný alkyl, aryl, heteroaryl a heterocyklická skupina sú opísané v tomto texte.
‘ ) ·
Termín „aminoacyloxy“ alebo „alkoxykarbonylamino“ predstavuje skupinu -NRC(O)OR, kde každé R je nezávisle vodík, alkyl, substituovaný, alkyl, aryl, heteroaryl alebo heterocyklická skupina, pričom alkyl, substituovaný alkyl, aryl, heteroaryl a heterocyklická skupina sú definované v tomto texte.
Termín „acyloxy“ predstavuje skupiny alkyl-C(O)O-, substituovaný alkyl-C(O)O-, cykloalkyl-C(O)-, substituovaný cykloalkyl-C(O)-, aryl-C(O)-, heteroaryl-C(O)-, heterocyklus-C(O)-, pričom alkyl, substituovaný alkyl, cyk32 loalkyl, substituovaný cykloalkyl, aryl, heteroaryl a heterocyklická skupina sú opísané v tomto texte.
Termín „aryl“ predstavuje nenasýtenú aromatickú karbocyklickú skupinu od 6 do 20 uhlíkových atómpv majúcu jednoduchý kruh (napr. fenyl) alebo viaceré kondenzované (spojené) kruhy, kde aspoň jeden kruh je aromatický (napr. naftyl, dihydrofenantrenyl, fluórenyl alebo antryl). Výhodné aryly zahrnujú fenyl, naftyl a podobne.
Pokiaľ nie je uvedené inak v definícii pre arylový substituent, takéto arylové skupiny môžu prípadne byť substituované od 1 do 5 substituentami, výhodne od 1 do 3 substituentami, vybranými zo skupiny obsahujúcej acyloxy skupinu, hydroxy skupinu, tiol, acyl, alkyl, alkoxy skupinu, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, substituovaný alkyl, substituovanú alkoxy skupinu, substituovaný alkenyl, substituovaný alkinyl, substituovaný cykloalkyl, substituovaný cykloalkenyl, amino skupinu, substituovanú amino skupinu, aminoacyl, acylamino skupinu, alkaryl, aryl, aryloxy skupinu, azido skupinu, karboxy skupinu, karboxyalkyl, kyano skupinu, halogén, nitro skupinu, heteroaryl, heteroaryloxy skupinu, heterocyklickú skupinu, heterocyklooxy skupinu, aminoacyloxy skupinu, axyacylamino skupinu, sulfónamid, tioalkoxy skupinu, substituovanú tioalkoxy skupinu, tioaryloxy skupinu, tioheteroaryloxy skupinu, -SOalkyl, -SO-substituovaný alkyl, -SO-aryl, -SO-heteroaryl, -SO2-alkyI, -SO2substituovaný alkyl, -SO2-aryl, -SO2-heteroaryl a trihalogénmetyl. Výhodné arylové substituenty zahrnujú alkyl, alkoxy skupinu, halogén, kyano skupinu, nitro skupinu, trihalogénmetyl a tioalkoxy skupinu.
Termín „aryloxy skupina“ predstavuje skupinu aryl-Ο-, kde arylová skupina je definovaná vyššie zahrnujúcu prípadne substituované arylové skupiny definované v tomto texte.
Termín „arylén“ predstavuje diradikál odvodený od arylu (zahrnujúci substituovaný aryl) definovaný vyššie a jeho príkladom je 1,2-fenylén, 1,3fenylén, 1,4-fenylén, 1,2-naftylén a podobne.
Termín „amino skupina“ predstavuje skupinu -NH2.
Termín „substituovaná amino skupina“ predstavuje skupinu -NRR, kde každé R je nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, alkyl, substituovaný alkyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, cykloalkenyl, substituovaný cykloalkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, aryl, heteroaryl a heterocyklická skupina, pod podmienkou, že obidva R nie sú vodík.
Termín „aminokyselina“ predstavuje akékoľvek prirodzene sa vyskytujúce aminokyseliny (napr. Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Glu, Gin, Gly, His, Hyl, íle, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr a Val) v D, L alebo DL forme. Bočné reťazce prirodzene sa vyskytujúcich aminokyselín sú dobre známe a zahrnujú, napríklad, vodík (napr. v glycíne), alkyl (napr. v alaníne, valíne, leucíne, izoleucíne, prolíne), substituovaný alkyl (napr. v treoníne, seríne, metioníne, cysteíne, kyseline asparágovej, asparagíne, kyseline glutámovej, glutamíne, arginíne a lyzíne), alkaryl (napr. v fenylalaníne a tryptofáne), substituovaný arylalkyl (napr. v tyrozíne) a heteroarylalkyl (napr. v histidíne).
Termín „karboxy skupina“ predstavuje -COOH.
Termín „C-koniec“ ak sa týka glykopeptidu je dobre známy v odbore. Napríklad, pre glykopeptid vzorca I je C-koniec v polohe substituovanej skupinou R3.
Termín „dikarboxy-substituovaný alkyl“ predstavuje alkylovú skupinu substituovanú dvoma karboxy skupinami. Tento termín zahrnuje napríklad, -CH2(COOH)CH2COOH a -CH2(COOH)CH2CH2COOH.
Termín „karboxyalkyl alebo alkoxykarbonyl“ predstavuje skupiny „C(O)O-alkyl“, ,,-C(O)O-substituovaný alkyl“, ,,-C(O)O-cykloalkyl“, ,,-C(O)O-substituovaný cykloalkyl“, ,,-C(O)O-alkenyl“, „-C(O)O-substituovaný alkenyl“, ,,-C(O)O-alkinyl“, „-C(O)O-substituovaný alkinyl“, kde alkyl, substituovaný alkyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl sú definované v texte.
Termín „cykloalkyl“ predstavuje cyklické alkylové skupiny od 3 do 20 uhlíkových atómov majúce jednoduchý cyklický kruh alebo viaceré kondenzo34 vane kruhy. Takéto cykloalkylová skupiny zahrnujú, napríklad, jednoduché kruhové štruktúry také ako cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklooktyl a podobne alebo viaceré kruhové štruktúry také ako adamantanyl a podobne.
Termín „substituovaný cykloalkyl“ predstavuje cykloalkylová skupiny majúce od 1 do 5 substituentov a výhodne od 1 do 3 substituentov vybraných zo skupiny obsahujúcej alkoxy skupinu, substituovanú alkoxy skupinu^ cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl, substituovaný cykloalkenyl, acyl, acylamino skupinu, acyloxy skupinu, amino skupinu, substituovanú amino skupinu, aminoacyl, aminoacyloxy skupinu, oxyaminoacyl, azido skupinu, kyano skupinu, halogén, hydroxyl, keto skupinu, tioketo skupinu, karboxy skupinu, karboxyalkyl, tioaryloxy skupinu, tioheteroaryloxy skupinu, tioheterocyklooxy skupinu, tiol, tioalkoxy skupinu, substituovanú tioalkoxy skupinu, aryl, aryloxy skupinu, heteroaryl, heteroaryloxy skupinu, heterocyklickú skupinu, heterocyklooxy skupinu, hydroxyamino skupinu, alkoxyamino skupinu, nitro skupinu, -SO-alkyl, -SO-substituovaný alkyl, -SO-aryl, -SO-heteroaryl, -SCh-alkyl, -SC>2-substituovaný alkyl, -SCh-aryl a -SCh-heteroaryl.
Termín „cykloalkenyl“ predstavuje cyklické alkenylové skupiny od 4 do 20 uhlíkových atómov majúce jednoduchý cyklický kruh a aspoň jeden bod vnútorného nenasýtenia. Príklady vhodných cykloalkenylových skupín zahrnujú, napríklad cyklobut-2-enyl, cyklopent-3-enyl, cyklookt-3-enyl a podobne.
Termín „substituovaný cykloalkenyl“ predstavuje cykloalkenylové skupiny majúce od 1 do 5 substituentov a výhodne od 1 do 3 substituentov, vybraných zo skupiny obsahujúcej alkoxy skupinu, substituovanú alkoxy skupinu, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl, substituovaný cykloalkenyl, acyl, acylamino skupinu, acyloxy skupinu, amino skupinu, substituovanú amino skupinu, aminoacyl, aminoacyloxy skupinu, oxyaminoacyl, azido skupinu, kyano skupinu, halogén, hydroxyl, keto skupinu, tioketo skupinu, karboxy skupinu, karboxyalkyl, tioaryloxy skupinu, tioheteroaryloxy skupinu, tioheterocyklooxy skupinu, tiol, tioalkoxy skupinu, substituovanú tioalkoxy skupinu, aryl, aryloxy skupinu, heteroaryl, heteroaryloxy skupinu, heterocyklickú skupinu, heterocyklooxy skupinu, hydroxyamino skupinu, alkoxyamino skupinu, nit35 ro skupinu, -SO-alkyl, -SO-substituovaný alkyl, -SO-aryl, -SO-heteroaryl, -SC^-alkyl, -SC>2-substituovaný alkyl, -SC>2-aryl a -SCh-heteroaryl.
Termín „halo“ alebo „halogén“ predstavuje fluór, chlór, bróm, jód.
Termín „halogénalkyl“ predstavuje alkyl ako je definovaný v tomto texte substituovaný 1 až 4 halogénovými skupinami ako sú definované tu, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne. Reprezentatívne halogénalkylová skupiny zahrnujú, napríklad, trifluórmetyl, 3-fluórdodecyl, 12,12,12-trifluórdodecyl, 2-brómoktyl, 3-bróm-6-chlórheptyl a podobne.
Termín „heteroaryl“ predstavuje aromatickú skupinu od 1 do 15 uhlíkových atómov a od 1 do 4 heteroatómov vybraných z kyslíka, dusíka a síry vo vnútri aspoň jedného kruhu (ak tam je viac než jeden kruh).
Pokiaľ nie je uvedené inak v definícii pre heteroarylový substituent, takéto heteroarylové skupiny môžu byť prípadne substituované 1 až 5 substituentami, výhodne 1 až 3 substituentami, vybranými zo skupiny obsahujúcej acyloxy skupinu, hydroxy skupinu, tiol, acyl, alkoxy skupinu, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, substituovaný alkyl, substituovanú alkoxy skupinu, substituovaný alkenyl, substituovaný alkinyl, substituovaný cykloalkyl, substituovaný cykloalkenyl, amino skupinu, substituovanú amino skupinu, aminoacyl, acylamino skupinu, alkaryl, aryl, aryloxy skupinu, azido skupinu, karboxy skupinu, karboxyalkyl, kyano skupinu, halogén, nitro skupinu, heteroaryl, heteroaryloxy skupinu, heterocyklickú skupinu, heterocyklooxy skupinu, aminoar cyloxy skupinu, oxyacylamino skupinu, tioalkoxy skupinu, substituovanú tioalkoxy skupinu, tioaryloxy skupinu, tioheteroaryloxy skupinu, -SO-alkyl, -SO-substituovaný alkyl, -SO-aryl, -SO-heteroaryl, -SO2-alkyl, -SO2-substituovaný alkyl, -SO2-aryl a -SO2-heteroaryI a trihalogénmetyl a tioalkoxy skupinu. Takéto heteroarylové skupiny môžu mať jednoduchý kruh (napr. pyridyl alebo furyl) alebo násobné kondenzované kruhy (napr. indolizinyl alebo benzotienyl). Preferované heteroaryly zahrnujú pyridyl, pyrolyl a furyl.
Termín „heteroarylalkyl“ predstavuje (heteroaryl)alkyl- kde heteroaryl a alkyl sú definované v tomto texte. Reprezentatívne príklady zahrnujú
2-pyridylmetyl a podobne.
Termín „heteroaryloxy“ predstavuje skupinu heteroaryl-O-.
Termín „heteroarylén“ predstavuje diradikálovú skupinu odvodenú od heteroarylu (zahrnujúcu substituovaný heteroaryl) ako je definovaný vyššie, napríklad skupiny ako 2,6-pyridylén, 2,4-pyridiylén, 1,2-chinolinylén, 1,8-chinolinylén, 1,4-benzofuranylén, 2,5-pyridinylén, 2,5-indolenyl á podobné.
Termín „heterocyklus“ alebo „heterocyklický“ predstavuje monoradikálovú nasýtenú alebo nenasýtenú skupinu majúcu jednoduchý kruh alebo násobné kondenzované kruhy od 1 do 40 uhlíkových atómov a od 1 do 10 hetero atómov, výhodne od 1 do 4 heteroatómov vybraných z dusíka, síry, fosforu a/alebo kyslíka v rámci kruhu.
Pokiaľ nie je uvedené inak v definícii pre heterocyklický substituent, takéto heterocyklické skupiny môžu byť prípadne substituované 1 až 5 a výhodne 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny zahrnujúcej alkoxy skupinu, substituovanú alkoxy skupinu, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl, substituovaný cykloalkenyl, acyl, acylamino skupinu, acyloxy skupinu, amino skupinu, substituovanú amino skupinu, aminoacyl, aminoacyloxy skupinu, oxyaminoacyl, azido, kyano skupinu, halogén, hydroxyl, keto skupinu, tioketo skupinu, karboxy skupinu, karboxyalkyl, tioaryloxy skupinu, tioheteroaryloxy skupinu, tioheterocyklooxy skupinu, tiol, tioalkoxy skupinu, substituovanú tioalkoxy skupinu, aryl, aryloxy skupinu, heteroaryl, heteroaryloxy skupinu, heterocyklickú skupinu, heterocyklooxy skupinu, hydroxyamino skupinu, alkoxya1 mino skupinu, nitro skupinu, -SO-alkyl, -SO-substituovaný alkyl, -SO-aryl, -SO-heteroaryl, -SO2-alkyl, -SO2-substituovaný alkyl, -SC>2-aryl, oxo (=0) a -SO2-heteroaryl. Takéto heterocyklické skupiny môžu mať jednoduchý kruh alebo násobné kondenzované kruhy. Preferované heterocyklické skupiny zahrnujú morfolino, piperidinyl a podobne.
Príklady dusíkových heterocyklov a heteroarylov zahrnujú, ale nie sú obmedzené len na pyrol, imidazol, pyrazol, pyridín, pyrazín, pyrimidin, pyridazín, indolizín, izoindol, indol, indazol, purín, chinolizín, izochinolín, chinolín, ftalazín, naftylpyridín, chinoxalín, chinazolin, chinolín, pteridín, karbazol, karbolín, fenantridín, akridín, fenantrolín, izotiazol, fenazín, izoxazol, fenoxa37 zín, fenotiazín, imidazolidín, imidazolín, piperidín, piperazín, indolín, morfolino, piperidinyl, tetrahydrofuranyl a podobne rovnako ako N-alkoxy-dusík obsahujúci heterocykly.
Ďalšia trieda heterocyklov je známa ako „ crown zlúčeniny“ (zlúčeniny so štruktúrou v tvare koruny), ktorá predstavuje špecifickú triedu heterocyklických zlúčenín majúcich jeden alebo viac opakujúcich jednotiek vzorca [-(CH2-)aA-J kde a je rovné alebo väčšie než 2 a A je v každom jednotlivom prípade O, N, S alebo P. Príklady kravnových zlúčenín (crown) zahrnujú napríklad len [-(CH2)3-NH-]3, [-((CH2)2-O)4-((CH2)2-NH)2] a podobne. Typicky takéto kravnové zlúčeniny môžu mať od 4 do 10 heteroatómov a od 8 do 40 uhlíkových atómov.
Termín „heterocyklooxy skupina“ predstavuje skupinu heterocyklus-O-.
Termín „tioheterocyklooxy skupina“ predstavuje skupinu heterocyklus-S-.
Termín „N-koniec“ ak sa týka glykopeptidu je dobre známy v odbore. Napríklad, pre glykopeptid vzorca II, N-koniec je poloha substituovaná skupinou R19 a R20.
Termín „oxyacylamino“ alebo „aminokarbonyloxy“ predstavuje skupinu-OC(O)NRR, kde každé R je nezávisle vodík, alkyl, substituovaný alkyl, aryl, heteroaryl alebo heterocyklus, kde alkyl, substituovaný alkyl, aryl, heteroaryl a heterocyklus sú definované v tomto texte.
Termín „fosfono“ predstavuje -PO3H2.
Termín „fosfonometylamino“ predstavuje -NH-CH2-P(O)(OH)2.
Termín „fosfonometylaminometyl“ predstavuje-CH2-NH-CH2-P(O)(OH)2.
Termín „proliečivo“ je dobre známy v odbore a zahrnuje zlúčeniny, ktoré sú konvertované na farmaceutický účinné zlúčeniny podľa vynálezu v cicavčom organizme. Napríklad, pozri Remington's Pharmaceutical Sciences, 1980, vol.
16, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 61 a 424.
Termín „R-koniec“ ak sa týka glykopeptidu je dobre známy v odbore. Napríklad, pre glykopeptid vzorca I, R-koniec je poloha substituovaná skupinou R3.
Termín „sacharidová skupina“ predstavuje oxidovaný, redukovaný alebo
I substituovaný sacharidový monoradikál kovalentne pripojený ná glykopeptid alebo inú zlúčeninu cez akýkoľvek atóm sacharidovej skupiny, výhodne cez aglykónový uhlíkový atóm. Termín zahrnuje sacharidové skupiny obsahujúce amino skupinu. Reprezentatívne sacharidy zahrnujú, na ilustráciu, hexózy také ako D-glukózu, D-manózu, D-xylózu, D-galaktózu, vakozamín, 3-desmetylvankozamín, 3-epi-vankozamín, 4-epi-vankozamín, akozamín, aktinozamín, daunozamín, 3-epi-daunozamín, ristozamín, D-glukamín, N-metyl-D-glukamín, D-glukorónovú kyselinu, N-acetyl-D-glukozamín, N-acetyl-D-galaktozamín, sialovú kyselinu, idurónovú kyselinu, L-fukózu a podobne; pentózy také ako D-ribóza alebo D-arabinóza, ketózy také ako D-ribulóza alebo D-fruktóza; disacharidy také ako 2-O-(a-L-vankozaminyl)-p-D-glukopyranóza, 2-0-(3-desmetyl-a-L-vankozaminyl)-P-D-glukopyranóza, sacharóza, laktóza alebo maltóza, deriváty také ako acetály, amíny, acyláty, sulfáty a fosforylované cukry; oligosacharidy majúce od 2 do 10 sacharidových jednotiek. Na účel tejto definície, tieto sacharidy sú označované použitím konvenčnej nomenklatúry a sacharidy môžu byť buď otvorené alebo výhodne v ich pyranózovej forme.
Termín „sacharidová skupina obsahujúca amino skupinu“ predstavuje sacharidovú skupinu majúcu amino substituent. Reprezentatívne sacharidy obsahujúce amino skupinu zahrnujú L-vankozamín, 3-desmetyl-vankozamín, 3-epivankozamín, 4-epi-vankozamín, akozamín, aktinozamín, daunozámín, 3-epidaunozamín, ristozamín, N-metyl-D-glukamín a podobne.
Termín „spiro-pripojená cykloalkylová skupina“ predstavuje cykloalkylovú skupinu pripojenú na ďalší kruh cez jeden uhlíkový atóm spoločný pre obidva kruhy.
Termín „stereoizomér“ ak sa týka určitej zlúčeniny je dobre známy v odbore a predstavuje inú zlúčeninu majúcu rovnaký molekulárny vzorec, pričom atómy majú rôzne priestorové usporiadanie (napr. enantiomér, diastereo39 mér, geometrické izoméry). Pozri napríklad Morrison and Boyde Organic Chemistry, 1983, 4,h ed., Allyn and Bacon, Inc., Boston, Mass., page 123.
Termín „sulfónamid“ predstavuje skupinu vzorca -SO2NRR, kde každé R je nezávisle vodík, alkyl, substituovaný alkyl, aryl, heteroaryl alebo heterocyklus, pričom alkyl, substituovaný alkyl, aryl, heteroaryl a heterocyklus sú definované v tomto texte.
Termín „tiol“ predstavuje skupinu -SH.
Termín „tioalkoxy“ predstavuje skupinu -S-alkyl.
Termín „substituovaný tioalkoxy“ predstavuje skupinu -S-substituovaný alkyl.
Termín „tioaryloxy“ predstavuje skupinu aryl-S-, kde arylová skupina je definovaná vyššie vrátane prípadne substituovaných arylových skupín tiež definovaných vyššie.
Termín „tioheteroaryloxy“ predstavuje skupinu heteroaryl-S-, kde heteroarylová skupina je definovaná vyššie vrátane prípadne substituovaných arylových skupín tiež definovaných vyššie.
Termín „tioéterové deriváty“ ak je používaný predstavuje glykopeptidové zlúčeniny tohto vynálezu a zahrnuje tioétery (-S), sulfoxidy (-SO-) a sulfóny (-SO2-).
Vo veci akýchkoľvek vyššie uvedených skupín, ktoré obsahujú jeden alebo viacero substituentov je pochopiteľné, že takéto skupiny neobsahujú žiadne substitúcie alebo substitučné postupy, ktoré sú stéricky nemožné a/alebo synteticky neuskutočniteľné. Ďalej, zlúčeniny podľa vynálezu zahrnujú všetky stereochemické izoméry vyplývajúce zo substitúcie týchto zlúčenín.
„Cyklodextrín“ zahrnuje cyklické molekuly obsahujúce šesť alebo viac α-D-glukopyranózových jednotiek spojených v 1, 4 polohách pomocou a väzieb ako v amylóze. β-Cyklodextrín alebo cykloheptaamylóza obsahuje sedem α-D-glukopyranózových jednotiek. V tomto texte používaný termín „cyklodex40 trín“ tiež zahrnuje cyklodextrínové deriváty ako hydroxypropyl a sulfobutyl éter cyklodextríny. Takéto deriváty sú opísané napríklad v U.S. patente č. 4, 727,064 a 5,376,645. Jeden preferovaný cyklodextrín je hydroxypropyl β-cyklodextrín majúci stupeň substitúcie od asi 4,1 až 5,1 podľa merania FTIR. Takýto cyklodextrín je dostupný u firmy Cerestar (Hammond, Indiana, USA) pod obchodným menom Cavitron™ 82003.
„Glykopeptid“ predstavuje oligopeptidové (napr. heptapeptidové) antibiotiká (dalbaheptidy) charakterizované mnoho kruhovým peptidovým jadrom prípadne substituovaným sacharidovými skupinami, takými ako vankomycín. Príklady glykopeptidov zahrnuté v tejto definícií je možné nájsť v „Glycopeptides Classification, Occurrence and Discovery“ od Raymond C. Rao and Louise W. Crandall, („Drugs and the Pharmaceutical Sciences“ Volume 63, vydané Ramakrishnan Nagarajan, publikované Marcel Dekker, Inc.). Ďalšie príklady glykopeptidov sú uvedené v U.S. patente č. 4,639,433; 4,643,987; 4,497,802; 4,698,327; 5,591,714, 5,840,684 a 5,843,889; v EP 0 801 075; EP 0 667 353; WO 97/28812, WO 97/38702, WO 98/52589; WO 98/52592; a v J. Amer. Chem. Soc., 1996, 1 18, 13107-13108; J. Amer. Chem. Soc., 1997, 1 19, 12041-12047; a J. Amer. Chem. Soc., 1994, 1 16, 4573-4590. Reprezentatívne glykopeptidy zahrnujú tie, ktoré sú identifikované ako A477, A35512, A40926, A41030, A42867, A47934, A80407, A82846, A83850, A84575, AB-65, Aktaplanín, Aktinoidín, Ardacín, Avoparcín, Azureomycín, Balhimycín, Chloroorientieín, Chloropolysporín, Dekaplanín, N-demetylvankomycín, Eremomycín, Galakardín, Helvekardín, Izupeptín, Kibdelín, LL-AM374, Manopeptín, MM45289, MM47756, MM47761, MM49721, MM47766, MM55260, MM55266, MM55270, MM56597, MM56598, OA-7653, Orenticín, Parvodicín, Ristocetín, Ristomycín, Synmonicín, Teikoplanín, UK-68597, UK-69542, UK-72051, Vankomycín a podobne. Termín „glykopeptid“ ako je používaný v tomto texte tiež zahrnuje všeobecnú triedu peptidov spomínaných vyššie, v ktorých cukrová skupina nie je prítomná, napr. aglykónovú sériu glykopeptidov. Napríklad, odstránenie disacharidovej skupiny pripojenej fenolu na vankomycíne jemnou hydrolýzou poskytne vankomycínový aglykón. Taktiež do rozsahu vynálezu patria glykopeptidy, ktoré boli ďalej pripojené s ďalšími sacharidovými zvyškami, špeciálne aminoglykozidmi, spôsobom podobným na vankozamín.
„Prípadný“ alebo „prípadne“ znamená, že dodatočne opísané prípady alebo okolnosti môžu alebo nemusia nastať a že opis zahrnuje situácie, kde uvedený prípad alebo okolnosť nastane a situácie, v ktorých nenastane. Napríklad „prípadne substituovaný“ znamená, že skupina môže alebo nemusí byť substituovaná opísaným substituentom. , 1
V texte používané termíny „inertné organické rozpúšťadlo“ alebo „inertné rozpúšťadlo“ alebo „inertné riedidlo znamená rozpúšťadlo alebo riedidlo, ktoré je v podstate inertné za podmienok, pri ktorých prebieha reakcia.
Typické príklady materiálov, ktoré môžu byť použité ako inertné rozpúšťadlá alebo riedidlá zahrnujú, na ilustráciu, benzén, toluén, acetonitril, tetrahydrofurán („THF“), dimetylformamid („DMF“), chloroform („CHCI3“), metylén chlorid (alebo dichlórmetán alebo CH2CI2), dietyléter, etylacetát, acetón, metyletylketón, metanol, propanol, izopropanol, /erc-butanol, dioxán, pyridín, a podobne. Pokiaľ nie je uvedené inak, rozpúšťadlá používané v reakciách podľa vynálezu sú inertné rozpúšťadlá.
Termín „dusíkom-viazaný“ alebo „N-viazaný“ znamená skupinu alebo substituent pripojený na zvyšok zlúčeniny (napr. zlúčeniny vzorca 1) cez väzbu na dusík skupiny alebo substituenta. Termín „kyslíkom-viazaný“ znamená skupinu alebo substituent pripojený na zvyšok zlúčeniny (napr. zlúčeniny vzorca I) cez väzbu na kyslík skupiny alebo substituenta.
Termín „farmaceutický prijateľná soľ“ znamená tie soli, ktoré si uchovávajú biologickú účinnosť a vlastnosti rodičovských zlúčenín a ktoré nie sú biologicky alebo inak škodlivé ak sú podávané ako dávka. Zlúčeniny podľa,vynálezu sú schopné vytvárania kyslých a bázických solí na základe prítomnosti amino a karboxy skupín.
Farmaceutický prijateľné bázické adičné soli môžu byť pripravené z anorganických a organických báz. Soli odvodené od anorganických báz zahrnujú, ale nie to obmedzené len na ne, sodné, draselné, lítne, amónne, vápenaté a horečnaté soli. Soli odvodené od organických báz zahrnujú, ale nie len, primárne, sekundárne a terciárne amíny, substituované amíny vrátane substituovaných amínov vyskytujúcich sa prirodzene a cyklické amíny vrátane izopropy lamínu, trimetylamínu, dietylamínu, trietylamínu, tripropylamínu, etanolamínu, 2-dimetylaminetanolu, trometamínu, lyzínu, arginínu, histidínu, kafeínu, prokaínu, hydrabamínu, cholínu, betaínu, etyléndiamínu, glukozamínu, N-alkylglukamínu, teobromínu, purínu, piperazínu, piperadínu a N-etyl- piperidínu. Taktiež sú vhodné aj iné deriváty karboxylových kyselín pre prax tohto vynálezu, napríklad amidy karboxylových kyselín vrátane karboxamidov, nižších alkylových karboxamidov, di(nižší alkyljkarboxamidov a podobne.
Farmaceutický prijateľné adičné soli kyselín môžu byť pripravené z anorganických a organických kyselín. Soli získané z anorganických kyselín zahrnujú kyselinu chlorovodíkovú, kyselinu bromovodíkovú, kyselinu sírovú, kyselinu dusičnú, kyselinu fosforečnú a podobne. Soli získané z organických kyselín zahrnujú kyselinu octovú, kyselinu propánovú, kyselinu glykólovú, kyselinu pyrohroznovú, kyselinu oxálovú, kyselinu jablčnú, kyselinu malónovú, kyselinu jantárovú, kyselinu maleínovú, kyselinu fumarovú, kyselinu tartarovú, kyselinu citrónovú, kyselinu benzoovú, kyselinu škoricovú, kyselinu mandľol vú, kyselinu metánsulfónovú, kyselinu etánsulfónovú, kyselinu p-toluénsulfónovú, kyselinu salicylovú a podobne.
Zlúčeniny podľa vynálezu typicky obsahujú jedno alebo viacero chirálnych centier. Tento vynález tiež zahrnuje racemické zmesi, diastereoméry, enantioméry a zmesi obohatené jedným alebo viacerými steroizomérmi. Predmet vynálezu ako je opísaný a nárokovaný zahrnuje racemické formy zlúčenín rovnako ako jednotlivé enantioméry a neracemické zmesi.
Termín „liečba“ ako je používaný v tomto texte zahrnuje akúkoľvek liečbu stavov alebo ochorení u živočíchov, výhodne u cicavcov, najvýhodnejšie u človeka a zahrnuje:
i) prevenciu ochorenia alebo stavu, ktorý nastal u subjektu náchylného na ochorenie, ktoré nebolo ešte diagnostikované;
ii) inhibíciu ochorenia alebo stavu, napr. zastavenie rozvinutia ochorenia; zmiernenie ochorenia alebo stavu, napr. zabránenie regresii stavu; alebo zmiernenie stavov spôsobených ochorením, napr. symptómov ochorenia.
Termín „chorobný stav, ktorý je potlačený liečbou široko spektrálnymi antibiotikami“ alebo „bakteriálne ochorenie“ ako je používaný v tomto texte zahrnuje všetky chorobné stavy, ktoré sú všeobecne známe v odbore a dajú sa vo všeobecnosti liečiť široko spektrálnymi antibiotikami a tie chorobné stavy, ktoré bolo možné liečiť špecifickými antibakteriálnymi látkami podľa tohto vynálezu. Takéto chorobné stavy zahrnujú, ale nie len, liečbu cicavcov postihnutých patogénnymi baktériami, konkrétne stafylokokmi (meticilín citlivý a rezistentný), streptokokmi (penicilín citlivý a rezistentný), enterokokmi (vankomycín citlivý a rezistentný) a Clostridium difficile.
Termín „terapeuticky účinné množstvo“ sa týka množstva, ktoré je dostatočné na účinnú liečbu, ako je definovaná v tomto texte, keď je podávané cicavcovi, ktorý takúto liečbu potrebuje. Terapeuticky účinné množstvo bude závisieť na subjekte a chorobnom stave, ktorý je liečený, a závažnosti ochorenia a spôsobu podania a môže byť bežne určené odborníkmi v odbore.
Termín „chrániaca skupina“ alebo blokujúca skupina“ sa týka akejkoľvek skupiny ktorá, keď sa viaže na jednu alebo viacero skupín ako hydroxyl, tiol, amino, karboxy alebo na iné skupiny zlúčenín, zabraňuje nežiadúcim reakciám, ktoré by mohli prebiehať na týchto skupinách a chrániaca skupina môže byť odstránená konvenčnými chemickými alebo enzymatickými krokmi na obnovenie hydroxylu, tio, amino, karboxy alebo inej skupiny. Konkrétna použiteľná odstrániteľná blokujúca skupina nie je rozhodujúca a výhodné odstrániteľné hydroxyl blokujúce skupiny zahrnujú konvenčné substituenty také ako alyl, benzyl, acetyl, chlóracetyl, tiobenzyl, benzylidín, fenacyl, t-butyl-difenylsilyl a iné skupiny, ktoré môžu byť zavedené chemicky do hydroxylovej funkčnej skupiny a neskôr selektívne odstránené buď chemickými alebo enzymatickými metódami za šetrných podmienok zlúčiteľných s povahou produktu. Chrániace skupiny sú zahrnuté podrobnejšie v T.W. Greene a P.G.M. Wuts, „Protective Groups in Organic Synthesis“ 3rd Ed., 1999, John Wiley and Sons, N.Y.
Výhodné odstrániteľné amino blokujúce skupiny zahrnujú konvenčné substituenty také ako t-butyoxykarbonyl (t-BOC), benzyloxykarbonyl (CBZ), fluorenylmetoxykarbonyl (FMOC), alyloxykarbonyl (ALOC) a podobne, ktoré môžu byť odstránené za konvenčných podmienok zlúčiteľných s povahou produktu.
Výhodné karboxy chrániace skupiny zahrnujú estery také ako metyl, etyl, propyl, t-butyl atd’., ktoré môžu byť odstránené za šetrných podmienok zlúčiI teľných s povahou produktu.
„Vankomycín“ sa týka glykopeptidového antibiotika majúceho vzorec:
^rvan /
Opisované deriváty vankomycínu, termín „Nvan“ znamená, že substituent je kovalentne viazaný na amino skupinu vankozamínovej skupiny vakomycínu. Termín „Nvan“ znamená, že substituent je kovalentne naviazaný na amino skupinu leucínovej skupiny vankomycínu.
Všeobené syntetické postupy
Glykopeptidové zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť pripravené z ľahko dostupných východiskových materiálov použitím nasledujúcich všeobecných metód a postupov. Je potešiteľné, že okrem stanovených typických alebo výhodných podmienok postupov (napr. reakčné teploty, čas, mólové pomery reaktantov, rozpúšťadlá, tlaky, atď.) môžu tiež byť použité aj iné podmienky, ak nie je uvedené inak. Optimálne reakčné podmienky sa môžu odlišovať v závislosti na konkrétnych reaktantoch alebo použitom rozpúšťadle, ale takéto podmienky môžu byť určené odborníkom v odbore rutinnou optimalizáciou postupov.
Konvenčné chrániace skupiny môžu byť nevyhnutné na zabránenie, aby na určitých funkčných skupinách prebiehali nežiadúce reakciej čo je dobre známe odborníkom v danom odbore. Výber vhodnej chrániacej skupiny pre konkrétnu funkčnú skupinu rovnako ako vhodné podmienky na chránenie a odstránenie chrániacej skupiny sú taktiež dobre známe odborníkom v odbore. Napríklad, množstvo chrániacich skupín a ich zavedenie a odstránenie je opísané v T.W. Greene a G. M.Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, tretie vydanie, New York, 1999 a v nej opísané citácie.
V nasledujúcich reakčných schémach sú glykopeptidové zlúčeniny znázornené v jednoduchšej forme ako box „G“, ktorý znázorňuje karboxy koniec označený [C], vankozamínový amino koniec označený [V], „nesacharidový“ amino koniec (leucínová amínová skupina) označený [N], a prípadne rezorcinolová skupina označená [R]:
[C]
M
Všeobené syntetické postupy
Glykopeptidové zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť pripravené z ľahko dostupných východiskových materiálov použitím nasledujúcich všeobecných metód a postupov. Je potešiteľné, že okrem stanovených typických alebo výhodných podmienok postupov (napr. reakčné teploty, čas, mólové pomery reaktantov, rozpúšťadlá, tlaky, atď.) môžu tiež byť použité aj iné podmienky, ak nie je uvedené inak. Optimálne reakčné podmienky sa môžu odlišovať v závislosti na konkrétnych reaktantoch alebo použitom rozpúšťadle, ale takéto podmienky môžu byť určené odborníkom v odbore rutinnou optimalizáciou postupov.
Konvenčné chrániace skupiny môžu byť nevyhnutné na zabránenie, aby na určitých funkčných skupinách prebiehali nežiadúce reakcie, čo je dobre známe odborníkom v danom odbore. Výber vhodnej chrániacej skupiny pre konkrétnu funkčnú skupinu rovnako ako vhodné podmienky na chránenie a odstránenie chrániacej skupiny sú taktiež dobre známe odborníkom v odbore. Napríklad, množstvo chrániacich skupín a ich zavedenie a odstránenie je opísané v T.W. Greene a G. M.Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, tretie vydanie, New York, 1999 a v nej opísané citácie.
V nasledujúcich reakčných schémach sú glykopeptidové zlúčeniny znázornené v jednoduchšej forme ako box „G“, ktorý znázorňuje karboxy koniec označený [C], vankozamínový amino koniec označený [V], „nesacharidový“ amino koniec (leucínová amínová skupina) označený [N], a prípadne rezorcinolová skupina označená (R):
I M N Ä 'θ’
H3c \--/OH [R]
M
Glykopeptidová zlúčenina podľa predkladaného vynálezu, ktorá je substituovaná v C konci substituentom obsahujúcim jednu alebo viacero (napr. 1, 2, 3, 4 alebo 5) fosfono (-PO3H2) skupín môže byť pripravená kaplingom zodpovedajúcej glykopeptidovej zlúčeniny, kde C koniec je karboxy skupina s vhodnou zlúčeninou obsahujúcom fosfono skupinu. Napríklad, glykopeptidová zlúčenina, kde C koniec je karboxy skupina môže byť spojená s amínom, alkoholom alebo tiolom obsahujúcim fosfono skupinu za vzniku amidu, esteru alebo tioesteru. Napríklad glykopeptidová zlúčenina vzorca I, kde R3 je dusíkom viazaná skupina obsahujúca jednu alebo viacero fosfono skupín môže byť pripravená kaplovaním zodpovedajúcej glykopeptidovej zlúčeniny vzorca I, kde R3 je hydroxy skupina s nevyhnutným amínom obsahujúcim fosfono skupinu za vzniku zlúčeniny vzorca I, kde R3 je dusíkom viazaná skupina obsahujúca jednu alebo viacero fosfono skupín.
Glykopeptidová zlúčenina podľa vynálezu, ktorá je substituovaná v C konci substituentom obsahujúcim jednu alebo viacero (1, 2, 3, 4 alebo 5) fosfono (-PO3H2) skupín a kde vankozamínový amino koniec (V) je substituovaný, môže byť pripravená prvou redukčnou alkyláciou zodpovedajúcej glykopeptidovej zlúčeniny, v ktorej vankozamínový amino koniec (V) je voľný amin (NH2) a potom kaplovaním (spojením) zodpovedajúcej glykopeptidovej zlúčeniny s vhodnou zlúčeninou obsahujúcou fosfono skupinu (napr. amin, alkohol alebo tiol obsahujúci fosfono skupinu). Na ilustráciu, glykopeptidová zlúčenina, taká ako vankomycín môže byť najprv redukčné alkylovaná ako je to znázornené v nasledujúcej reakčnej schéme:
redukčná alkylácia
Rb—(Z)x kde A predstavuje Ra bez jedného uhlíkového atómu a Ra, Rb, Y, Z a x sú definované v tomto texte. Táto reakcia typicky prebieha pomocou prvého kontaktovania jedného ekvivalentu glykopeptidu, napr. vankomycín, s nadbytkom, výhodne 1,1 až 1,3 ekvivalentami požadovaného aldehydu v prítomnosti nadbytku výhodne asi 2,0 ekvivalentami terciárneho amínu, takého ako diizopropyletylamínu (DIPEA) a podobne. Táto reakcia typicky prebieha v inertnom riedidle, takom ako DMF alebo v zmesi acetonitril/voda pri laboratórnej teplote asi 0,25 až 2 hodiny až do kým nevznikne zodpovedajúci imín a/alebo hemiaminál. Výsledný imín a/alebo hemiaminál je typicky neizolovaný, ale reaguje in situ s redukčným činidlom takým ako kyanoborohydrid sodný, bóran pyridín alebo podobne za vzniku zodpovedajúceho amínu. Táto reakcia výhodne prebieha pomocou kontaktovania imínu a/alebo hemiaminálu s nadbytkom, výhodne asi 3 ekvivalentami, kyseliny trifluóroctovej, 1 až 1,2 ekvivalentami redukčného činidla pri laboratórnej teplote v metanole alebo v zmesi acetonitril/voda. Výsledný alkylovaný produkt je ľahko čistený konvenčnými postupmi takými ako precipitácia a/alebo HPLC s reverznou fázou. Je prekvapujúce, že vytvorením imínu a/alebo hemiaminálu v prítomnosti trialkylamínu a potom okyslením kyselinou trifluóroctovou pred kontaktovaním s redukčným činidlom je selektivita redukčnej alkylačnej reakcie výrazne zvýšená, napr. redukčná alkylácia na amino skupine sacharidu (napr. vankozamín) je uprednostnená pred redukčnou alkyláciou na N konci (napr. leucinylová skupina) aspoň 10 : 1, najvýhodnejšie 20 : 1.
Hore uvedený postup je podstatne zlepšený oproti predchádzajúcim metódam v selektívnosti alkylácie amino sacharidovej skupiny glykopeptidového antibiotika. Predkladaný vynález tiež poskytuje spôsob alkylácie glykopeptidu obsahujúceho sacharid-amín, ktorý zahrnuje:
kombináciu aldehydu alebo ketónu, vhodnej bázy a glykopeptidu za vzniku reakčnej zmesi;
okyslenie reakčnej zmesi; a kombináciu reakčnej zmesi s vhodným redukčným činidlom za vzniku glykopeptidu, ktorý je alkylovaný v sacharid-amíne. Výhodne glykopeptid obsahuje aspoň jednu amino skupinu inú než sacharid-amín.
Výhodne, redukčná alkylácia v sacharid-amíne je uprednostňovaná pred redukčnou alkyláciou v inej amino skupine glykopeptidu aspoň asi 10 :1 a najvýhodnejšie aspoň asi 15 : 1 alebo asi 20 : 1.
Redukčný alkylačný proces podľa vynálezu je typicky realizovaný v prítomnosti vhodného rozpúšťadla alebo kombinácie rozpúšťadiel, takých ako napríklad halogenovaný uhľovodík (napr. metylén chlorid), lineárny alebo rozvetvený éter (napr. dietyléter, tetrahydrofurán), aromatický uhľovodík (napr. benzén alebo toluén) a alkohol (metanol, etanol alebo izopropanol), dimetylsulfoxid (DMSO), Ν,Ν-dimetylformamid, acetonitril, voda, 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidón, tetrametyl močovina, Ν,Ν-dimetylacetamid, dietylformamid (DMF), 1-metyl-2-pyrolidinón, tetrametylénsulfoxid, glycerol, etylacetát, izopropylacetát, Ν,Ν-dimetylpropylén močovina (DMPU) alebo dioxán. Výhodne je alkylácia realizovaná v zmesi acetonitril/voda alebo v zmesi DMF/metanol.
Výhodne je redukcia (napr. liečba redukčným činidlom) realizovaná v prítomnosti protického rozpúšťadla, takého ako, napríklad alkohol (napr. metanol, etanol, propanol, izopropanol alebo butanol), voda alebo podobne.
Redukčný alkylačný proces podľa vynálezu môže byť realizovaný pri vhodnej teplote od bodu mrazu do refluxnej teploty reakčnej zmesi. Výhodne je reakcia realizovaná pri teplote v intervale 0 °C až asi 100 °C. Najvýhodnejšie pri teplote v intervale od asi 0 °C do asi 50 °C alebo v intervale od asi 20 °C do asi 30 °C.
V redukčnom alkylačnom postupe podľa vynálezu môžu byť použitá akékoľvek vhodná báza. Vhodné bázy zahrnujú terciárne amíny (napr. diizopropyletylamín, N-metylmorfolín alebo trietylamín) a podobne.
Na okyslenie reakčnej zmesi môže byť použitá akákoľvek vhodná kyselina. Vhodné kyseliny zahrnujú karboxylové kyseliny (napr. kyselina octová, ky49 selina trichlóroctová, kyselina citrónová, kyselina mravčia alebo kyselina trifluóroctová), minerálne kyseliny (napr. kyselina chlorovodíková, kyselina sírová alebo kyselina fosforečná) a podobne. Preferovaná kyselina je trifluóroctová kyselina.
Vhodné redukčné činidlá na vykonanie redukčného alkylačného postupu podľa vynálezu sú dobre známe v danom odbore. Akékoľvek vhodné redukčné činidlá môžu byť použité v spôsoboch podľa vynálezu, za predpokladu, že sú kompatibilné s funkčnými skupinami prítomnými v glykopeptide. Napríklad, vhodné redukčné činidlá zahrnujú kyanoborohydrid sodný, triacetoxyborohydrid sodný, pyridín/bóran, borohydrid sodný, borohydrid zinočnatý. Redukcia môže byť vykonávaná v prítomnosti katalyzátora napr. prechodného kovu (napr. paládium alebo platina) v prítomnosti zdroja vodíka (napr. vodíkový plyn alebo cyklohexadién). Pozri napríklad, Advanced Organic Chemistry, štvrté vydanie, John Wiley and sons, New York (1992), 899-900.
Výsledný glykopeptidový derivát z redukčnej alkylácie je potom spojený s amínom obsahujúcim fosfono skupinu (R3-H) za vzniku amidovej väzby. Táto reakcia je znázornená v nasledujúcej schéme:
CH? 1 o CHj t J 0
1 H—N \ or[ 1 · R3-H spájaní^ H—N A.
G 2. zbavenie ochrany G
R-~- γ— Rb (?)x ^N^R^Y_-R.b-(Z)X
kde R3 je dusíkom viazaná skupina, ktorá obsahuje jednu alebo viacero fosfono skupín. V tejto reakcii je glykopeptidový derivát typicky kontaktovaný s amínom v prítomnosti peptidového spájacie činidla, takého ako PyBOP a
HOBT za vzniku amidu. Táto reakcia typicky prebieha v inertnom riedidle takom ako DMF pri teplote z intervalu od asi 0 °C do asi 60 °C počas asi 1 až 24 hodín alebo až do kým neprebehne reakcia úplne. Následné zbavenie ochrany použitím konvenčných postupov a činidiel poskytne zlúčeninu tohto vynálezu.
Ak je žiaduce, aminový spojovací krok opísaný vyššie môže prebiehať najprv za vzniku amidu, potom nasleduje redukčná alkylácia a zbavenie ochrany za vzniku zlúčeniny podľa vynálezu.
Ak je žiaduce, glykopeptidové zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť pripravené spôsobom, v ktorom prekurzor -Ra-Y-Rb-(Z)X skupiny je najprv pripojený na glykopeptid redukčnou alkyláciou, po ktorej nasleduje rozvinutie pripojeného prekurzora použitím konvenčného činidla a postupov za vzniku -Ra-Y-Rb-(Z)X skupiny. Vo vyššie opísaných redukčných reakciách môžu byť použité ketóny za vzniku α-substituovaných amínov.
V týchto redukčných alkylačných reakciách môže byť použitý akýkoľvek glykopeptid majúci amino skupinu. Takéto glykopeptidy sú dobre známe v stave techniky a sú buď komerčne dostupné alebo môžu byť izolované využitím konvenčných postupov. Vhodné glykopeptidy sú zahrnuté napríklad v U.S. patentoch č. 3,067,009, 3,338,786, 3,803,306, 3,928,571, 3,952,095; 4,029,769, 4,051,237, 4,064,233, 4,122,168, 4,239,751, 4,303,646, 4,322,343, 4,378,348,
4,497,802, 4,504,467, 4,542,018, 4,547,488, 4,548,925, 4,548,974, 4,552,701,
4,558,008, 4,639,433, 4,643,987, 4,661,470, 4,694,069, 4,698,327, 4,782,042,
4,914,187, 4,935,238, 4,946,941, 4,994,555, 4,996,148, 5,187,082, 5,192,742,
5,312,738, 5,451,570, 5,591,714, 5,721,208, 5,721,208, 5,750,509, 5,840,684; a 5,843,889. Výhodne glykopeptid použitý vo vyššie uvedenej reakcii je vankomycín.
Ako je znázornené v nasledujúcej schéme aminoalkylový bočný reťazec obsahujúci fosfono skupinu pri rezorcinolovej skupine glykopeptidu, takého ako vankomycín môže byť zavedený pomocou Mannichovej reakcie (v tejto schéme, rezorcinolová skupina glykopeptidu je znázornená kvôli jasnosti). V tejto reakcii, amín vzorca NHRR' (kde jeden alebo obidva R a R' sú skupina, ktorá obsahuje jednu alebo viacero fosfono skupín) a aldehyd (napr. CH2O) také ako formalín (zdroj formaldehydu) reagujú s glykopeptidom za bázických podmienok za vzniku glykopeptidového derivátu.
nhr'r'v ~ch2o x
OH
Zlúčeniny podľa vynálezu obsahujúce sulfoxid alebo sulfón môžu byť pripravené zo zodpovedajúcich tio zlúčenín použitím konvenčných činidiel a postupov. Vhodné činidlá na oxidáciu tio zlúčeniny na sulfoxid zahrnujú napríklad peroxid vodíka, perkyseliny také ako 3-chlórperoxybenzoová kyselina (MCPBA), periodát sodný, chlorid sodný, hypochlorid sodný, hypochlorid vápenatý, terc-butyl hypochlorid a podobne. Chirálne oxidačné činidlá (prípadne aktívne reagenty) môžu byť použité za vzniku chirálnych sulfoxidov. Takéto opticky aktívne reagenty sú dobre známe v danom odbore a zahrnujú, napríklad, reagenty opísané v Kagen a kol., Synlett., 1990, 643-650.
Aldehydy a ketóny používané vo vyššie uvedenej alkylačnej reakcii sú tiež dobre známe v danom odbore a sú buď komerčne dostupné alebo môžu byť pripravené konvenčnými postupmi s využitím komerčne dostupných východiskových materiálov a konvenčných reagentov (napr. pozri March, Advanced Organic Chemistry, štvrté vydanie, John Wiley and Sons, New York (1992) a v ňom citované odkazy).
. .
Fosfono substituované zlúčeniny (napr. fosfono substituované amíny, alkoholy alebo tioly) sú buď komerčne dostupné alebo môžu byť pripravené konvenčnými postupmi s využitím komerčne dostupných východiskových materiálov a činidiel. Pozri napríklad, Advanced Organic Chemistry, Jerry March, štvrté vydanie, 1992, John Wiley and Sons, New York, strana 959; a Frank R. Hartley (ed.) The Chemistry of Organophosphorous Compounds, vol. 1-4, John Wiley and Sons, New York (1996). Aminometylfosfónová kyselina je komerčne dostupná u Aldrich Company, Milwaukee, Wisconsin.
Ďalšie detaily a iné spôsoby prípravy zlúčenín podľa vynálezu sú opísané v príkladoch uvedených nižšie.
Farmaceutické kompozície
Tento vynález tiež zahrnuje farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu nové glykopeptidové zlúčeniny tohto vynálezu. Glykopeptidová zlúčenina, výhodne vo forme farmaceutický prijateľnej soli môže byť formulovaná na orálne alebo parenterálne podanie na terapeutickú alebo profylaktickú liečbu bakteriálnych infekcií.
Na ilustráciu, glykopeptidová zlúčenina môže byť zmiešaná s konvenčnými farmaceutickými nosičmi a excipientami a použitá vo forme tabliet, kapsúl, elixírov, suspenzií, sirupov, oblátok a podobne. Takéto farmaceutické kompozície budú obsahovať od asi 0,1 do asi 90% hmotn. aktívnej zlúčeniny a všeobecnejšie od asi 10 do asi 30%. Farmaceutické kompozície môžu obsahovať nosiče a excipienty také ako kukuričný škrob alebo želatína, laktóza, sacharóza, mikrokryštalická celulóza, kaolín, manitol, dikalcium, fosfát divápenatý, chlorid sodný a kyselina algínová. Dezintegrátori bežne používané vo formuláciách tohto vynálezu zahrnujú kroskarmelózu, mikrokryštalickú celulózu, kukuričný škrob, glykoláť sodný a kyselinu algínovú.
Kvapalná kompozícia bude vo všeobecnosti obsahovať suspenziu alebo roztok zlúčeniny alebo farmaceutický prijateľnej soli vo vhodnom kvapalnom nosiči (nosičoch), napríklad etanol, glycerín, sorbitol, nevodné rozpúšťadlo také ako polyetylén glykol, oleje alebo vodu, prípadne so suspendačným činidlom, solubilizačným činidlom (takým ako cyklodextrín), konzervačnou látkou, surfaktantom, zvlhčujúcim činidlom, farbivom alebo dochucovacou látkou. Alternatívne kvapalná formulácia môže byť pripravená z rozpustného prášku.
Napríklad prášok obsahujúci aktívnu zlúčeninu, suspendačné činidlo, sacharózu a sladidlo môže byť rozpustený vo vode za vzniku suspenzie; a sirup môže byť pripravený z prášku obsahujúceho aktívnu zložku, sacharózu a sladidlo.
Kompozícia vo forme tablety môže byť pripravená použitím akéhokoľvek farmaceutického nosiča na prípravu tuhej kompozície. Príklady takýchto nosičov zahrnujú stearát horečnatý, škrob, laktózu, sacharózu, mikrokryštalickú celulózu, napríklad polyvinylpyrolidón.' Tablety môžu tiež byť vybavené farebným poťahovým filmom alebo farbou, ktorá je časťou nosiča (nosičov). Okrem toho aktívna zlúčenina môže byť formulovaná ako kontrolovaná uvoľňujúca dávková forma ako tableta obsahujúca hydrofilnú alebo hydrofóbnu matricu.
Kompozícia vo forme kapsule môže byť pripravená použitím bežných kapsulovacích techník, napríklad zavedením aktívnej zlúčeniny a excipientov do tvrdej želatínovej kapsuly. Alternatívne, polo-tuhá matrica aktívnej zlúčeniny a vysoko molekulárny polyetylén glykol môžu byť pripravené a plnené do tvrdej želatínovej kapsule; alebo roztok aktívnej zlúčeniny v polyetylén glykole alebo suspenzia v jedlom oleji, napríklad kvapalnom parafíne alebo frakcionovanom kokosovom oleji môže byť pripravený a plnený do mäkkých želatínových kapsúl.
Spojovače tabliet, ktoré môžu byť zahrnuté sú akácia, metylcelulóza, karboxymetylcelulóza sodná, poly-vinylpyrolidón (Povidón), hydroxypropyl metylcelulóza, sacharóza, škrob a etylcelulóza. Lubrikanty, ktoré môžu byť použité zahrnujú stearát horečnatý alebo iné stearáty kovov, kyselinu stearovú, silikón, mastenec, vosky, oleje a koloidný oxid kremičitý.
Tiež môžu byť použité ochucovacie činidlá také ako pepermint, éterický olej, čerešňová príchuť alebo podobne. Taktiež môže byť žiaduce pridanie farbiacich látok na zatraktívnenie dávkovej formy alebo na identifikáciu produktu.
Zlúčeniny podľa vynálezu a ich farmaceutický prijateľné soli, ktoré sú aktívne ak sú podávané parenterálne môžu byť formulované na intramuskulárne, intratekálne alebo intravenózne podanie.
Typická kompozícia na intramuskulárne alebo intratekálne podanie bude obsahovať suspenziu alebo roztok aktívnej zložky v oleji, napríklad v sezamovom oleji. Typická kompozícia na intravenózne alebo intratekálne podanie bude obsahovať sterilný izotonický vodný roztok obsahujúci, napríklad aktívnu zložku a dextrózu alebo chlorid sodný alebo zmes dextrózy a chloridu sodného. Ďalšie príklady sú laktátová Ringerová injekcia, laktátová Ringerová injekcia plus dextróza, Normosol-M a dextróza, Isolyte E, acylovaná Ringerová injekcia a podobne. Prípadne, ko-rozpúšťadlo, napríklad, polyetylén glykol, chelatujúce činidlo, napríklad, etyléndiamín tetraoctovej kyseliny, solubilizačné činidlo, napríklad, cyklodextrín a anti-oxidant napríklad metabisulfid sodný môžu byť zahrnuté do formulácie. Alternatívne, roztok môže byť vysušený mrazením a potom znovu rozpustený vo vhodnom rozpúšťadle tesne pred podaním.
Vo výhodnom uskutočnení, glykopeptidové deriváty tohto vynálezu sú formulované vo vodnom roztoku obsahujúcom cyklodextrín. V ďalšom výhodnom uskutočnení, glykopeptidové deriváty tohto vynálezu sú formulované ako lyofilozovaný prášok obsahujúci cyklodextrín alebo ako sterilný prášok obsahujúci cyklodextrín. Výhodne, cyklodextrín je hydroxypropyl-P-cyklodextrín alebo sulfobutyl éter β-cyklodextrín; najvýhodnejšie je cyklodextrín hydroxypropyl-P-cyklodextrín. V roztoku vhodnom pre injekciu bude cyklodextrín obsahovať asi 1 až 25 hmotn. percent; výhodne asi 2 až 10 hmotn. percent; najvýhodnejšie asi 4 až 6 hmotn. percent formulácie. Hmotnostný pomer cyklodextrínu ku glykopeptidovému derivátu bude výhodne od asi 1:1 až asi 10:1.
Zlúčeniny podľa vynálezu a ich farmaceutický prijateľné soli, ktoré sú účinné na rektálne podanie môžu byť formulované ako čapíky. Typické čapíkové formulácie budú všeobecne obsahovať účinnú zložku spolu so spojivom a/alebo lubrikačným činidlom takým ako želatína alebo kakaové maslo alebo iný rastlinný alebo syntetický vosk alebo tuk s nízkym bodom topenia.
Zlúčeniny tohto vynálezu a ich farmaceutický prijateľné soli, ktoré sú aktívne na topické (lokálne) podanie môžu byť formulované ako transdermálne kompozície alebo transdermálne náplaste. Takéto kompozície zahrnujú, napríklad, obal, zásobáreň aktívnej zlúčeniny, kontrolnú membránu, podložku a kontaktné lepidlo. Takéto transdermálne náplaste môžu byť použité na vytvorenie kontinuálnej alebo diskontinuálnej infúzie zlúčenín predkladaného vynálezu v kontrolovaných množstvách. Konštrukcia a použitie transdermálnych náplastí na dodanie farmaceutických činidiel je dobre známe v danom odbore. Pozri napríklad U.S. patent č. 5,023,252, uverejnenom 11. júna 1991. Takéto náplaste môžu byť konštruované na kontinuálne, pulzujúce alebo dopytové dodanie farmaceutických činidiel.
Aktívna zlúčenina je účinná v rámci širokého intervalu dávky a je všeobecne podávaná vo farmaceutický účinnom množstve. Je však zrejmé, že ' i , množstvo aktuálne podanej zlúčeniny bude určené lekárom v závislosti od stavu, ktorý má byť ošetrovaný, od výberu spôsobu podania, od podávanej aktuálnej zlúčeniny a od jej relatívnej účinnosti, od váhy a od reagovania jednotlivých pacientov, od vážnosti symptómov a podobne.
Vhodné dávky sú vo všeobecnosti z intervalu od 0,01 - 100 mg/kg/deň, výhodne 0,1 - 50 mg/kg/deň. Pre priemerného 70 kg človeka to bude množstvo od 0,7 mg do 7 g na deň, alebo výhodne od 7 mg do 3,5 g na deň. Najvýhodnejšia dávka pre človeka je asi 500 mg až asi 2 g na deň.
Ďalšie vhodné formulácie na použitie v predkladanom vynáleze môžu byť nájdené v Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company, Philadelphia, PA, 17th ed. (1985).
Nasledujú názorné výhodné farmaceutické kompozície predkladaného vynálezu.
Formulácia príkladu A
Tento príklad ilustruje prípravu výhodnej farmaceutickej kompozície na orálne podanie zlúčeniny podľa vynálezu:
Zložky Množstvo na tabletu (mg)
Aktívna zlúčenina 200
Laktóza, spray-vysušený 148
Stearát horečnatý 2
Vyššie uvedené zložky sú zmiešané a zavedené do želatínovej kapsule s tvrdým púzdrom.
Formulácia príkladu B
Tento príklad ilustruje prípravu ďalšej výhodnej farmaceutickej kompozície na orálne podanie zlúčeniny tohto vynálezu:
Zložky Množstvo na tabletu (mg)
Aktívna zlúčenina 400
Kukuričný škrob 50
Laktóza 145
Stearát horečnatý 5
Vyššie uvedené zložky sú dôkladne zmiešané a lisované do jednotlivých tabliet.
Formulácia príkladu C
Tento príklad ilustruje prípravu výhodnej farmaceutickej kompozície na orálne podanie zlúčeniny tohto vynálezu.
Pripravená orálna suspenzia má nasledujúce zloženie:
Zložky
Aktívna zlúčenina 1,0 g
Kyselina fumarová 0,5 g
Chlorid sodný 2,0 g
Metyl parabén 0,1 g
Granulovaný cukor 25,5 g
Sorbitol (70% roztok) 12,85 g
Veegum K (Vanderbilt Co.) l,o g
Chuťová prísada 0,035 ml
Farbivo 0,5 mg
Destilovaná voda q.s. do 100 ml
Formulácia príkladu D
Tento príklad ilustruje prípravu výhodnej farmaceutickej kompozície obsahujúcej zlúčeninu tohto vynálezu.
Pufrovaný prípravok na pH 4 vhodný pre injekciu je pripravený majúc nasledujúce zloženie:
Zložky
Aktívna zlúčenina 0,2 g
Acetát sodný pufrovaný roztok (0,4 M) 2,0 ml
HC1 q.s. do pH 4
Voda (destilovaná, sterilná) q.s. do 20 ml
Formulácia príkladu E
Tento príklad ilustruje prípravu výhodnej farmaceutickej kompozície pre injekciu zlúčeniny tohto vynálezu.
Rekonštituovaný roztok je pripravený pridaním 20 ml sterilnej vody ku 1 g zlúčeniny podľa vynálezu. Pred použitím je potom roztok zriedený 200 ml intravenóznej tekutiny, ktorá je kompatibilná s účinnou zlúčeninou. Takéto tekutiny sú vybrané z 5% roztoku dextrózy, 0,9% chloridu sodného alebo zmesi 5% dextrózy a 0,9% chloridu sodného. Ďalšie príklady zahrnujú Iaktátovú Ringer's injekciu, Iaktátovú Ringer's injekciu plus dextrózovú injekciu, NormosolM a 5% dextrózu, Izolyte E a acylovanú Ringer's injekciu.
Formulácia príkladu F
Tento príklad ilustruje prípravu výhodnej farmaceutickej kompozície obsahujúcej zlúčeninu tohto vynálezu.
Prípravok vhodný pre injekciu je pripravený majúc nasledujúce zloženie:
Zložky
Aktívna zlúčenina 0,1 -5,0 g
Hydroxypropyl-βcyklodextrín 1 - 25 g
5% vodný roztok dextrózy q.s. do 100 ml
Vyššie uvedené zložky sú homogenizované a pH je upravené na 3,5 ± 0,5 použitím 0,5 N HC1 alebo 0,5 N NaOH.
Formulácia príkladu G
Tento príklad ilustruje prípravu výhodnej farmaceutickej kompozície obsahujúcej zlúčeninu tohto vynálezu.
Mrazený roztok vhodný pre injekciu je pripravený majúc nasledujúce zloženie:
Mrazený roztok
Aktívna zlúčenina 250 mg až 1000 mg
Hydroxypropyl-βcyklodextrín 250 mg až 10 g
Excipienty-napr. dextróza 0-50 g
Voda pre injekciu 10 - 100 ml
Hmotnostný pomer hydroxyl-p-cyklodextrínu ku aktívnej zlúčenine bude typicky od asi 1 :1 do asi 10 : 1.
Výhodný postup: Hydroxyl-p-cyklodextrín a excipienty sú rozpustené v asi 80% vode pre injekciu a aktívna zlúčenina je pridaná a rozpustená. Hodnota pH je upravená 1 M hydroxidom sodným na 4,7 ± 0,3 a objem je potom upravený na 95 % konečného objemu vodou pre injekciu. Hodnota pH sa skontroluje a upraví, ak je to nevyhnutné a objem sa upraví na konečný objem ,vodou pre injekciu. Formulácia je potom sterilné prefiltrovaná cez 0,22 mikrónový filter a prenesená do sterilnej nádoby za aseptických podmienok. Nádoba je uzatvorená, označená a uskladnená mrazením.
Formulácia príkladu H
Tento príklad ilustruje prípravu výhodnej farmaceutickej kompozície obsahujúcej zlúčeninu tohto vynálezu.
Lyofilizovaný prášok vhodný na prípravu roztoku vhodného pre injekciu je pripravený majúc nasledujúce zloženie:
Lyofilizovaný prášok
Aktívna zlúčenina 250 mg až 1000 mg
Hydroxypropyl^-cyklodextrín 250 mg až 10 g
Excipienty-napr. manitol
Sacharóza a/alebo laktóza 0-50 g
Pufrovacie činidlo-napr. citrát 0 - 500 mg
Hmotnostný pomer hydroxypropyl-P-cyklodextrínu ku aktívnej zlúčenine budú typicky od asi 1 : 1 do asi 10 : 1. 1 ,
Výhodný postup: Hydroxypropyl-P-cyklodextrín a excipienty a/alebo pufrujúce činidlo sú rozpustené v asi 60 % vode pre injekciu. Aktívna zlúčenina sa pridá a rozpustí a hodnota pH sa upraví 1 M hydroxidom sodným na 4,0 5,0 a objem sa upraví na 95 % konečného objemu vodou pre injekciu. Hodnota pH je skontrolovaná a upravená, ak je to potrebné, a objem je upravený na konečný objem vodou pre injekciu. Formulácia je potom sterilné prefiltrovaná cez 0,22 mikrónový filter a prenesená do sterilnej nádoby za aseptických podmienok. Formulácia je potom vysušená mrazením využitím vhodného lyofilizačného cyklu. Nádoba je uzatvorená (prípadne za čiastočného vákua alebo suchého dusíka), označená a uskladnená pri izbovej teplote alebo v ľadničke.
Formulácia príkladu I
Tento príklad ilustruje prípravu vhodnej farmaceutickej kompozície obsahujúcej zlúčeninu podľa vynálezu.
Sterilný prášok vhodný na prípravu roztoku vhodného pre injekciu je pripravený majúc nasledujúce zloženie:
Sterilný prášok
Aktívna zlúčenina 250 mg až 1000 mg
Hydroxypropyl-p-cyklodextrín 250 mg až 10 g
Excipienty prípadne
Hmotnostný pomer hydroxypropyl-P-cyklodextrínu ku aktívnej zlúčenine bude typicky od asi 1 : 1 do asi 10:1.
Výhodný postup: Hydroxypropyl-p-cyklodextrín a aktívna zlúčenina (a akýkoľvek excipient) sú dispergované do vhodného sterilného kontajnera a kontajner je uzatvorený (prípadne za čiastočného vákua alebo suchého dusíka), označený a uskladnený pri izbovej teplote alebo v ľadničke.
Podanie výhodných formulácií H a I pacientovi
Farmaceutické formulácie opísané vo formuláciách príkladov H a I uvedených vyššie môžu byť pacientovi podávané intravenózne vhodnou osobou na liečbu alebo prevenciu gram-pozitívnych infekcií. Na podanie môžu byť vyššie uvedené formulácie rekonštruované a/alebo zriedené riedidlom, takým ako 5% dextróza alebo sterilný fyziologický roztok podľa nasledujúceho textu:
Výhodný postup: Lyofilizovaný prášok formulácie príkladu H (napr. obsahujúcej 1000 mg aktívnej zlúčeniny) je rekonštituovaný 20 ml sterilnej vody a výsledný roztok je ďalej zriedený 80 ml sterilnej soľanky v 100 ml infúznej nádobe. Zriedený roztok je potom podávaný pacientovi intravenózne počas 30 až 120 minút. '
Formulácia príkladu J
Tento príklad ilustruje prípravu výhodnej farmaceutickej kompozície na topickú aplikáciu zlúčeniny tohto vynálezu.
Zložky Gramy
Aktívna zlúčenina 0,2 - 10
Span 60 2
Tween 60 2
Minerálny olej 5
Petrolatum 10
Metyl parabén 0,15
Propyl parabén 0,05
BHA (Butylovaný hydroxy anizol) 0,01
Voda q.s. až 100
Všetky vyššie uvedené zložky, okrem vody sú kombinované a zahrievané na 60 °C miešaním. Dostatočné množstvo vody pri 60 °C je potom pridané za silného miešania na emulgáciu zložiek, potom sa pridala voda q.s. 100 g.
Formulácia príkladu K
Tento príklad ilustruje prípravu výhodnej farmaceutickej kompozície obsahujúcej zlúčeninu tohto vynálezu.
Capík o celkovej hmotnosti 2,5 gramov je pripravený majúc nasledujúcu kompozíciu:
Zložky
Aktívna zlúčenina 500 mg
Witepsol H-l5* vyrovnanie
*(triglyceridy nasýtenej mastenej kyseliny; produkt Riches-Nelson, Inc., New York, N.Y.)
Výhodná účinná zlúčenina na začlenenie do formulácií A až K je zlúčenina 11 alebo jej farmaceutický prijateľná soľ (napr. soľ hydrochloridu).
Využitie
Glykopeptidové zlúčeniny podľa vynálezu a ich farmaceutický prijateľné soli sú použiteľné v liečbe a prejavujú biologickú aktivitu vrátane antibakteriálnej aktivity, ktorá môže byť demonštrovaná na testoch opísaných v tomto texte. Takéto testy sú dobre známe odborníkom v odbore a sú citované a opísané v Lorian „Antibiotics in Laboratory Medicíne“, štvrté vydanie, Williams and Wilkins (1991).
Tento vynález poskytuje spôsoby liečby bakteriálnych alebo infekčných ochorení, konkrétne spôsobených Gram-pozitívnymi mikroorganizmami u živočíchov. Zlúčeniny tohto vynálezu sú najmä použiteľné v liečbe infekcií spôsobených stafylokokmi odolnými voči meticilínu. Taktiež sú zlúčeniny vhodné na liečbu infekcie spôsobenej enterokokmi vrátane enterokokmi odolnými voči vankomycínu (VRE). Príklady takýchto ochorení zahrnujú ťažké stafylokokové infekcie, také ako staphylococcal endoccirditis a staphylococcal septicemia. Liečené živočíchy môžu byť buď náchylné alebo infikované mikroorganizmami. Spôsob liečby typicky zahrnuje podanie množstva zlúčeniny tohto vynálezu živočíchovi.
V súlade s týmto vynálezom môže antibiotikum byť podávané v jednotlivej dennej dávke alebo v násobných dávkach na deň. Liečebný režim môže vyžadovať podanie v dlhšej časovej perióde, napríklad, počas niekoľkých dní alebo od jedného až šiestich týždňov. Množstvo podávanej dávky alebo celkové množstvo podávanej dávky bude závisieť na takých faktoroch ako povaha a kritickosť infekcie, vek a všeobecné zdravie pacienta, tolerancia pacienta na antibiotiká a mikroorganizmus alebo mikroorganizmy v infekcii. Výhodne, zlúčeniny podľa vynálezu sú podávané intravenózne.
Medzi inými vlastnosťami, glykopeptidové zlúčeniny podľa vynálezu redukujú toxicitu, ak sú podávané cicavcovi. Napríklad, fosfono substituované deriváty podľa tohto vynálezu redukujú nahromadenie v pečeni a/alebo v obličkách v porovnaní zo zodpovedajúcimi zlúčeninami nesubstituovanými fosfono skupinou. Očakáva sa, že určité zlúčeniny podľa tohto vynálezu redukujú nefrotoxicitu. Taktiež môže byť dokázané, že pridanie cyklodextrínovej zlúčeniny do farmaceutickej kompozície obsahujúcej glykopeptidové zlúčeniny tohto vynálezu ďalej redukuje nefrotoxicitu a/alebo nahromadenie v tkanive glykopeptidovej zlúčeniny, ak je podávaná cicavcovi.
Nasledujúce syntetické a biologické príklady sú uvedené na ilustráciu tohto vynálezu a nie sú poskytnuté takým spôsobom aby limitovali rozsah tohto vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
V príkladoch uvedených nižšie majú nasledujúce skratky uvedené významy. Akékoľvek nedefinované skratky majú všeobecne prijateľný význam. Ak nie je uvedené inak, všetky teploty sú v stupňoch Celzia.
ACN = acetonitril
BOC, Boe = rer/-butoxykarbonyl
DIBAL-H = diizobutylalumínium hydrid
DIPEA = diizopropyletylamín
DMF = Ν,Ν-dimetylformamid
DMSO = dimetyl sulfoxid
eq.(ek) = ekvivalent
EtOAc = etylacetát
Fmoc = 9-fluorenylmetoxykarbonyl
HOBT = 1-hydroxybenzotriazol hydrát
Me = metyl
MS = hmotnostná spektroskopia
PyBOP = benzotriazol-1 -yloxytris(pyrolidino)fosfónium hexafluorofosfát
TEMPO = 2,2,6,6-tetrametyl-piperidinyloxy, voľný radikál
TFA ' - kyselina trifluóroctová
THF = tetrahydrofurán
TLC, tlc = tenko vrstvová chromatografia (chromatografia na tenkej vrstve)
V nasledujúcich príkladoch vankomycín hydrochlorid semi-hydrát bol zakúpený od Alpharma, Inc. Fort Lee, NJ 07024 (Alpharma AS, Oslo Norway). Ďalšie reagenty a reaktanty sú vhodné od Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI 53201.
Všeobecný postup A - redukčná alkylácia Vankomycínu
Ku zmesi vankomycínu (1 ekv.) a požadovaného aldehydu (1,3 ekv.) v DMF sa pridal DIPEA (2 ekv.). Reakcia sa miešala pri laboratórnej teplote počas 1 až 2 hodín a monitorovala sa pomocou HPLC s reverznou fázou. Do roztoku sa pridali metanol a NaCNBHj (1 ekv.) a potom sa pridal TFA (3 ekv.). Miešanie ďalej pokračovalo ďalšiu hodinu pri laboratórnej teplote. Po ukončení reakcie sa odstránil metanol vo vákuu. Zvyšok sa vyzrážal v acetonitrile. Filtrácia poskytla surový produkt, ktorý bol potom čistený HPLC s reverznou fázou. Ak bolo potrebné môžu byť použité iné glykopeptidové antibiotiká v tomto postupe.
Všeobecný postup B - Syntéza 2-(decyltio)acetaldehyd
V dusíkovej atmosfére, ku zmesi uhličitanu draselného (27 g, 200 mmol) v acetóne (100 ml) sa pridal decyl bromid (10 ml, 50 mmol) a merkaptoetanol (4,4 ml, 63 mmol). Suspenzia sa miešala pri izbovej teplote počas dvoch dní, potom sa rozdelila medzi vodu a 80 % hexán/etylacetát. Organická fáza sa premyla 2N hydroxidom sodným, vysušila cez síran horečnatý a prchavé zložky sa odstránili za vákua za vzniku 2-(decyltio)etanolu (10,2 g, 47 mmol) ako farebnej kvapaliny, ktorá bola použitá bez ďalšieho čistenia.
V dusíkovej atmosfére, 2-(decyltio)etanol (50 g, 230 mmol),
N, N-diizopropyletylamín (128 ml, 730 mmol) a metylén chlorid (400 ml) sa ochladili na -40 °C. Do tohto roztoku sa pridal, počas 15 minút, roztok komplexu pyridín trioxid síry (116 g, 730 mmol) v dimetylsulfoxide (600 ml) a metylén chloride (200 ml). Po pridaní sa zmes miešala ďalších 15 minút pri -40 °C, potom sa pridalo 600 ml ľadovej vody. Zmes bola odstránená z ľadového kúpeľa, pridal sa 1 1 vody a kvapaliny sa oddelili. Organická fáza sa premyla 1 1 1 N kyselinou chlorovodíkovou a vysušila cez síran horečnatý. Filtrácia poskytla 600 ml kvapaliny, ktorá bola zriedená 600 ml hexánu a preniesla sa cez 200 ml oxidu kremičitého. Oxid kremičitý bol odstránený 100 ml 50 % metylén chloridu/hexánu, potom 300 ml metylén chloridu. Spojené organické fázy sa koncentrovali vo vákuu za vzniku 2-(decyltio)acetaldehydu (48 g, 220 mmol) vo forme farebnej kvapaliny, ktorá bola použitá bez ďalšieho čistenia.
Všeobecný postup C - Syntéza Nvan-2-(decyltio)etyl Vankomycín
Postup A: V dusíkovej atmosfére, vankomycín hydrochlorid hydrát (1 g,
O, 64 mmol) sa pridal do 2-(decyltio)acetaldehydu (139 mg, 0,64 mmol) v N,N-dimetylformamide (8 ml). Pridal sa N,N-diizopropyletylamín (336 μΐ, 1,9 mmol) a suspenzia sa prudko miešala 2,5 hodiny, až do kým sa nerozpustil všetok vankomycín. Pridal sa tuhý kyanoborohydrid sodný (60 mg, 0,96 mmol), po ktorom nasledoval metanol (5 ml) a kyselina trifluóroctová (250 μΐ, 3,2 mmol). Reakcia sa miešala 55 minút pri izbovej teplote a analyzovala sa HPLC s reverznou fázou. Rozdelenie produkt na základe OV absorpcie pri 280 nm bolo nasledujúce:
Elučný čas (min) Plocha % Produkt
2,0 29 vankomycín
3,1 50 Nvan-2-(decyltio)etyl vankomycín
3,2 2 —
3,3 7 Nleu-2-(decyltio)etyl vankomycín
3,9 13 N,van, Nleu-bis-[2-(decyl t i o)ety 1J vankomycín
4,0 0,5 ---
Postup B: Pod dusíkovou 1 atmosférou, do roztoku 2(decyltio)acetaldehydu (surový, 48 g, 220 mmol) v N,N-dimetylformamide (1,4 1) sa pridal tuhý hydrát vankomycín hydrochloridu (173 g, 110 mmol) po ktorom nasledoval N,N-diizopropyletylamín (58 ml, 330 mmol). Suspenzia sa miešala pri izbovej teplote 2 hodiny až do kým sa všetok vankomycín úplne nerozpustil, potom sa pridala kyselina trifluóroctová. Roztok sa miešal ďalších 90 minút potom sa pridal tuhý kyanoborohydrid sodný (10,5 g, 170 mmol) po ktorom nasledoval metanol. Po troch hodinách sa reakcia analyzoval HPLC s revernou fázou. Rozdelenie produktu na základe UV absorpcie pri 280 nm bolo nasledujúce:
Elučný čas (min) Plocha % Produkt
2,0 15 vankomycín
3,2 77 Nvan-2-(decyltio)etyl vankomycín
3,3 3 —
3,4 0,5 Nleu-2-(decyltio)etyl vankomycín
4,0 0,8 N,van, Nleu-bis-[2-(decyltio)etyl]vankomycín
4,1 4 ...
Reakčná zmes buď z vyššie uvedených postupov sa vliala do vody (7 1) za vzniku jemne zakaleného roztoku. Hodnota pH roztoku sa upravila na 5 nasýteným hydrogenuhličitanom sodným, čím vznikla biela zrazenina. Tento precipitát sa zachytil filtráciou, premyl vodou a potom etylacetátom a vysušil pod vákuom za vzniku Nvan-2-(decyltio)etyl vankomycínu, ktorý bol použitý bez ďalšieho čistenia.
Postup C: Roztok vankomycín hydrochloridu (3,0 g, 2,1 mmol) v ACN/H2O (1:1, 30 ml) sa spracoval diizopropyletylamínom (0,54 g, 0,72 ml, 4,2 mmol) po ktorom nasledoval 2-(decyltio)acetaldehyd (0,91 g, 4,2 mmol) pri 25 °C. Po 30 minútach sa reakčná zmes spracovala s TFA (1,92 g, 1,29 ml, 16,8 mmol) po ktorom nasledoval NaCNBH3 (0,132 g, 2,1 mmol). Po 5 až 10 minútach sa surový produkt Nvan-2-(decyltio)etyl vankomycín vyzrážal v acetonitrile (300 ml).
Príklad 1
Príprava zlúčeniny 3 (Vzorec II, kde R3 je N-(fosfonometyl)-amino; R5 je vodík, R19 je vodík a R20 je -CH2CH2-S-(CH2)9CH3)
NVAN-(2-decyltio)etyl vankomycín bistrifluóracetát (1 g, 0,53 mmol) a diizopropyletylamín (0,23 ml, 1,33 mmol) sa spojili v DMF (10 ml) a miešali až do homogenizácie. HOBt (0,080 g, 0,58 mmol) a PYBOP (0,300 g, 0,58 mmol) sa pridali do reakčnej zmesi. Po 5 až 10 minútach homogenizácie roztoku obsahujúceho (aminometyl)fosfónovú kyselinu (0,060 g, 0,53) sa pridal diizopropyletylamín (0,23 ml, 1,33 mmol) vo vode (3 ml). Reakcia sa miešala pri izbovej teplote a monitorovala pomocou MS. Ak bolo posúdené, že reakcia prebehla úplne, reakčná zmes sa zriedila acetonitrilom (40 ml) a centrifugovala. Supernatant bol odložený a zostávajúci pelet obsahujúci požadovaný produkt sa zriedil v 50 % vodnom roztoku acetonitrilu (10 ml) a čistil sa preparatívnou HPLC s reverznou fázou za vzniku titulnej zlúčeniny. MS vypočítané (M+) 1742,7; nájdené (MH+) 1743,6.
Príklad 2
Príprava zlúčeniny 11 (Vzorec II, kde R3 je -OH, R5 je N-(fosfonometyl)-aminometyl; R19 je vodík a R20 je -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3) (Aminometyl)fosfónová kyselina (3,88 g, 35 mmol) a diizopropyletylamín (6,1 ml, 35 mmol) sa spojili vo vode (40 ml) a zmiešali a homogenizovali. Potom sa do reakčnej zmesi pridali acetonitril (50 ml) a formaldehyd (37 % roztok v H2O; 0,42 ml, 0,56 mmol). Približne po 15 minútach do reakčnej zmesi sa pridali NVAN-decylaminoetyl vankomycín tristrifluóracetát (10,0 g, 5,1 mmol) a diizopropyletylamín (6,1 ml, 35 mmol). Reakcia sa miešala pri izbovej teplote približne 18 hodín, počas tohto času sa hodnota pH upravila na 7 20 % TFA, acetonitril sa odstránil vo vákuu a zvyšok sa lyofilizoval. Výsledná tuhá látka bola triturovaná vodou (100 ml), zachytená filtráciou a vysušená vo vákuu a čistená preparatívnou HPLC s reverznou fázou. MS vypočítané (MH+) 1756,7; nájdené (MH+) 1756,6.
Zlúčenina 11 bola tiež pripravená nasledujúco.
Chinuklidínová soľ NVAN-(decylaminoetyl) vankomycínu (500 mg, 0,28 mmol, časť f nižšie) a aminometylfosfónová kyselina (155 mg, 1,4 mmol) sa suspendovali v 50 % vodnom roztoku acetonitrílu (10 ml). Pridal sa diizopropyletylamín (972 μΐ, 720 mg, 5,6 mmol) a zmes sa miešala pri izbovej teplote až do kým sa tuhé látky rozpustili. Reakčná zmes sa potom ochladila v ľadovom kúpeli a pridal sa formalín (3,7 %, získaný zriedením komerčného 37 % formalínu 1:9 s 50 % ACN/voda, 220 μΐ, 8,8 mg, 0,29 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri 0 °C počas 15 hodín, až do kým reakcia neprebehla úplne. Reakcia sa ochladila na 0 °C pridaním 3N HC1 pri asi pH 2. Zmes sa zriedila na 50 ml 50 % zmesou ACN/vody a potom sa pridal acetonitril (75 ml, 5 x 10 ml v 5 minútových intervaloch, 125 ml celkovo) na vyzrážanie produktu. Tuhá látka sa zachytila vákuovou filtráciou a vysušila vo vákuu. Čistenie preparatívnou HPLC s reverznou fázou poskytlo titulnú zlúčeninu.
Medziprodukt NVAN-decylaminoetyl vankomycín tristrifluóracetát bol pripravený nasledujúco.
a) N-Fmoc-2-(decylamino)etanol. 2-(n-Decylamino)etanol (2,3 g, 11 mmol, 1,1 ekv) a DIPEA (2,0 ml, 11 mmol, 1,1 ekv.) sa rozpustili v metylénchloride (15 ml) a ochladili v ľadovom kúpeli. Pridal sa 9-fluorenylmetyl chlóroformát (2,6 g, 10 mmol, 1,0 ekv.) v metylén chloride (15 ml) a zmes sa miešala 30 minút a potom sa dva krát premyla 3N kyselinou chlorovodíkovou (50 ml) a nasýteným hydrogenuhličitanom sodným (50 ml). Organické vrstvy sa vysušili cez síran horečnatý a rozpúšťadlá sa odstránili za zníženého tlaku. N-Fmoc-2-(decylamino)etanol (4,6 g, 11 mmol, 108 %) bol použitý bez ďalšieho čistenia.
b) N-Fmoc-decylaminoacetaldehyd. Do roztoku oxalyl chloridu (12,24 ml) a metylén chloridu (50 ml) pri -35 až -45 °C sa pridal DMSO (14,75 g) v metylén chloride (25 ml) počas 20 minút. Reakčná zmes sa miešala 10 minút pri -35 až 45 °C. Roztok N-Fmoc-decylaminoetanolu (20,0 g) v metylén chloride (70 ml) sa pridal počas 25 minút a potom sa miešal 40 minút pri -35 až -45 °C. Potom sa pridal trietylamín (21,49 g) a zmes sa miešala 30 minút pri -10 až -20 °C. Reakčná zmes sa ochladila vodou (120 ml) potom sa koncentrovala kyselinou sírou (20,0 g) pri teplotnom intervale 0 až -5 °C. Organická vrstva sa izolovala a premyla 2% kyselinou sírovou (100 ml) potom vodou (2 x 100 ml). Organický roztok sa zriedil pod vákuom pri 60 °C na asi 100 ml. Pridal sa heptán (100 ml), teplota olejového kúpeľa bola zvýšená na 80 °C a destilácia pokračovala až do kým zvyšného objemu 100 ml. Zahrievací kúpeľ bol nahradený studeným vodným kúpeľom pri 15 °C. Kúpeľ bol pomaly ochladený na 5 °C počas 20 minút, aby sa začala precipitácia produktu. Zakalenina bola potom ochladená na -5 až -10 °C a potom sa miešala dve hodiny. Tuhá látka sa potom zachytila na Buchnerovom lieviku a premyla za studená (-5 °C) heptánom (2x15 ml). Vlhká tuhá látka sa vysušila vo vákuu za výťažku aldehydu.
c) NVAN-(N-Fmoc-2-n-decylaminoetyl)vankomycín triflóracetát.
Vankomycín hydrochlorid (12 g, 7,7 mmol, 1,0 ekv.), N-Fmoc-2-(n-decylamino)-acetaldehyd (3,2 g, 7,6 mmol, 1,0 ekv.) a DIPEA (2,6 ml, 14,9 mmol, 2,0 ekv.) sa miešali pri izbovej teplote v DMF (120 ml) počas 90 minút. Pridal sa kyanoborohydrid sodný (1,4 g, 22 mmol, 3,0 ekv.) potom nasledoval metanol (120 ml) a kyselina trifluóroctová (1,8 ml, 23 mmol, 3,0 ekv.). Zmes sa miešala počas 60 minút pri izbovej teplote, potom sa odstránil, metanol za zníženého tlaku. Výsledný roztok bol pridaný do 600 ml dietyl éteru za vzniku zrazeniny, ktorá bola prefiltrovaná, vysušená éterom a pod vákuom. Surový produkt sa čistil na rýchlej kolóne s reverznou fázou eluovanou 10, 20, 30 % acetonitrilom vo vode (0,1 % kyselina trifluóroctová) na odstránenie polárnych nečistôt (takých ako zvyškový vankomycín), potom sa produkt eluoval 70 % acetonitrilom vo vode (obsahujúcej 0,1 % kyselinu trifluóroctovú) za vzniku 9 g NVAN-(N-Fmoc-2-n-decylaminoetyl)vankomycínu ako jeho trifluóracetátovej soli (4,3 mmol, 56 %).
d) NVAN-2-(n-Decylamino)etyl vankomycín trifluóracetát. NVAN-(N-Fmoc-2-n-decylaminoetyl)vankomycín (100 mg) sa rozpustil v 1 ml DMF (1 ml) a spracoval sa piperidínom (200 μΐ) počas 30 minút. Zmes sa vyzrážala do éteru, centrifugovala a premyla acetonitrilom. Preparatívna HPLC s reverznou fázou (10 - 70 % acetonitril vo vode obsahujúcej 0,1 % kyselinu trifluóroctovú počas 120 minút) poskytla g NVAN-2-(n-decylamino)etyl vankomycín ako jeho TFA soľ.
Medziprodukt chinuklidínová soľ g NVAN-decylaminoetyl vankomycínu bola pripravená nasledujúcim spôsobom.
e. NVAN-(N'-Fmoc-decylaminoetyl)vankomycín. Do 2 1 nádoby vybavenej mechanickým miešačom sa pridal vankomycín hydrochlorid (50,0 g), N-Fmocdecylaminoacetaldehyd (13,5 g), DMF (400 ml) a N,N-diizopropyletylamín (11,7 ml). Suspenzia sa miešala pri izbovej teplote 2 hodiny až do vtedy kým sa tuhé látky rozpustili. Pridal sa metanol (190 ml) a potom kyselina trifluóroctová (10,4 ml). Potom bola reakčná zmes miešaná 5 minút, pridal sa po častiach bóran-pyridínový komplex (3,33 g) a vypláchla sa metanolom (10 ml). Po 4 hodinovom miešaní sa reakcia ochladila na 5 až 10 °C v ľadovom kúpeli a pridala sa voda (675 ml), aby sa udržala teplota pod 20 °C. Reakčná zmes sa zahriala na izbovú teplotu a pridal sa 10% NaOH na vyrovnanie pH 4,2 - 4,3 (približne 15 ml). Výsledná zakalenina sa ochladila v ľadovom kúpeli počas 1 hodiny a potom sa produkt zachytil vákuovou filtráciou a premyl sa studenou vodou (2 x 100 ml). Vlhká tuhá látka sa vysušila vo vákuu pri 50 °C za vzniku titulnej zlúčeniny vo forme bielej až svetlo rúžovej tuhej látky.
f. NVAN-(decylaminoetyl)vankomycín chinuklidínová soľ. NVAN-(N'-Fmocdecylaminoetyl)vankomycín (88 g, 42 mmol) sa rozpustil v DMF (500 ml) miešaním pri izbovej teplote jednu hodinu. Pridal sa chinuklidín (9,4 g, 84 mmol) a reakčná zmes sa miešala 18 hodín. DMF sa odstránil vo vákuu a tuhá látka sa triturovala acetonitrilom (700 ml) tri hodiny. Tuhá látka sa zachytila na Buchnerovom lieviku, premyla sa acetonitrilom (500 ml) a potom resuspendovala v acetonitrile (500 ml). Po 2 hodinovom miešaní sa tuhá látka zachytila na Buchnerovom lieviku a vysušila vo vákuu za vzniku titulnej zlúčeniny.
Príklad 3
Príprava zlúčeniny 12 (Vzorec II, kde R3 je -OH; R5 je N-(fosfonometyl)-aminometyl; R19 je vodík a R20 je -CH2CH2-S-(CH2)9CH3) (Aminometyl)fosfónová kyselina (0,295 ml, 3,72 mmol) a diizopropyletylamín (0,649 ml, 3,72 mmol) sa spojili vo vode (5 ml) a miešali do homogenizácie. Formaldehyd (37 % roztok v H2O; 0,044 ml, 0,585 mmol) a acetonitril (5 ml) sa pridali do reakčnej zmesi. Po približne 15 minútach, NVAN-2-decyltio)etyl vankomycín bistrifluóracetát (1 g, 0,53 mmol) a diizopropyletylamín (0,649 ml, 3,72 mmol) sa pridali do reakčnej zmesi. Reakcia sa miešala pri izbovej teplote približne 18 hodín až do kým sa reakčná zmes nezriedila ACN (40 ml) a centrifugovala sa. Supernatant sa vypláchol a zostávajúci pelet obsahujúci požadovaný produkt sa rozpustil v 50 % vodnom roztoku acetonitrile (10 ml) a čistil preparatívnou HPLC s reverznou fázou za vzniku titulnej zlúčeniny. MS vypočítané (M+) 1772,7; nájdené (MH+) 1773,4.
Použitím vyššie uvedených postupov a vhodných východiskových materiálov boli pripravené zlúčeniny uvedené v tabuľke I. Údaje z hmotnostnej spektroskopie pre tieto zlúčeniny boli nasledujúce:
Zlúčenina č. MW (voľná báza) Pozorované MH+
1 1725,63 1726,6
2 1726,62 1727,5
3 1742,68 1743,6
4 1724,64 1725,6
5 1742,96 1743,6
6 1786,03 1786,4
7 1785,04 1785,8
8 1799,07 1799,7
9 1770,74 1771,8
10 1772,99 1774,3
11 1755,66 1756,6
12 1772,71 1773,4
13 1756,64 1757,6
14 1754,67 1755,7
15 1772,99 1773,7
16 1816,06 1816,5
17 1815,01 1816,2
18 1829,10 1829,8
19 1878,1 1878,2
20 1802,74 1803,5
21 1830,75 1831,7
22 1849,66 1850,6
23 1800,76 1801,6
24 1801,04 1801,6
25 1932,86 1934,0
26 1880,12 1880,7
Príklad 4
Príprava medziproduktu vhodného na prípravu zlúčeniny podľa vynálezu (vzorec II kde R3 je-OH; R5 je H; R19 je vodík a R20 je 4-(4-chlórfenyl)benzyl
Trojlitrová nádoba s troma hrdlami bola vybavená kondenzátorom, prívodom dusíka a vrchným mechanickým miešacím zariadením. Nádoba bola naplnená pulvarizovanou A82846B acetátovou soľou (20,0 g, 1,21 x 10'3) a metanolom (1000 ml) pod dusíkovou atmosférou, potom sa pridal 4'chlórbifenylkarboxaldehyd (2,88 g, 1,33 x 10’2 mol, 1,1 ekv.) do miešajúcej zmesi, potom nasledoval metanol (500 ml). Pridal sa kyanoborohydrid sodný (0,84 g, 1,33 x 10‘2 mol, 1,1 ekv.) po ktorom nasledoval metanol (500 ml). Výsledná zmes sa zahrievala pod refluxom (asi 65 °C).
Po jednej hodine refluxovania, bola reakčná zmes homogénna. Po 25 hodinách pod refluxom sa odstránil zahrievací zdroj a čistá reakčná zmes sa merala pH metrom (6,97 pri 58,0 °C). IN NaOH (22,8 ml) sa pridal po kvapkách na vyrovnanie hodnoty pH na 9,0 (pri 54,7 °C). Nádoba bola vybavená destilačnou hlavou a zmes sa koncentrovala pod čiastočným vákuom na hmotnosť 322,3 gramov pričom sa udržiavala teplota medzi 40 až 45 °C.
Destilačná hlava bola nahradená prídavným lievikom obsahujúcim 500 ml izopropanolu (IPA). IPA bola pridávaná po kvapkách pri izbovej teplote do roztoku jednu hodinu. Potom sa pridala približne 1/3 IPA a vytvorila sa zrnitá zrazenina. Ďalej sa rýchlo pridala zvyšná IPA a začala sa precipitácia. Nádoba bola odvážená a zistilo sa 714,4 gramov IPA/metanol zakaleniny.
Nádoba bola opätovne vybavená destilačnou hlavou a destilovaná pod čiastočným vákuom na odstránenie zvyšného metanolu. Výsledná zakalenina (377,8 g) sa nechala ochladiť cez noc v ľadničke. Surový produkt sa prefiltroval cez polypropylénovú vrstvu a prepláchla sa dva krát 25 ml studeného IPA·. Po zastavení sušenia na lieviku počas 5 minút, materiál sa preniesol do vákuovej peci na vysušenie pri 40 °C. Svetlo rúžová tuhá látka (22,87 g (teoreticky = 22,43 g)) sa získala. HPLC analýza versus štandarda potvrdila 68,0% výťažok titulnej zlúčeniny (4-[4-chlórfenyl]benzyl-A82846B) v surovej tuhej látke, ktorá sa preniesla do korektného surového výťažku 69,3 %.
Produkty reakcie boli analyzované HPLC s reverznou fázou s využitím
Zorbax SB-Cis kolóny s detekciou UV žiarením (UV; 230 nm). Bol použitý 20 minútový gradient rozpúšťacieho systému obsahujúceho 95 % vodného pufru/5 % CH3CN v čase = O minút do 40 % vodného pufra/60 % CH3CN v čase = 30 minút, pričom vodný pufer bol TEAP (5 ml CH3CN, 3 ml kyseliny fosforečnej v 1000 ml vody).
Medziproduk A82846B acetátová soľ môže byť pripravený tak ako je opísané v U.S patente č. 5,840,684.
Použitím postupov opísaných vyššie, produkt príkladu 4 môže konvertovať na zlúčeninu podľa vynálezu, kde R3 a/alebo R5 je substituent, ktorý obsahuje jednu alebo viacero fosfono skupín.
Príklad 5
Určenie antibakteriálnej účinnosti
In vitro určenie antibakteriálnej účinnosti
1. Určenie minimálnych inhibičných koncentrácií (MICs)
Bakteriálne kmene boli získané od buď Američan Type Tissue Culture Collection (ATCC), Stanford University Hospital (SU), Kaiser Permanente Regional Laboratory in Berkeley (KPB), Massachusetts Generál Hospital (MGH), the Centers for Disease Kontrol (CDC), the San Francisco Veterans'Administration Hospital (SFVA) alebo od University of California San Francisco Hospital (UCSF). Enterokoky odolné voči vankomycínu boli fenotypované ako Van A alebo Van B na základe ich citlivosti na teikoplanín. Určité enterokoky odolné voči vankomycínu, ktoré boli genotypované ako Van A, Van B, Van Cl alebo Van C2 boli získané od Mayo Clinic. Minimálne inhibičné koncentrácie (MICs) boli merané v mikro zriedenom vývare za NCCLS podmienok. Bežne, zlúčeniny boli sériovo zriedené do Mueller-Hinton vývaru v 96 jamkových mikroplatniach. Cez noc boli kultúry bakteriálnych kmeňov zriedené na základe absorbancie pri 600 nm, tak že konečná koncentrácia v každej jamke bola 5 x 105 cfu/ml. Platne boli vrátené do inkubátora pri 35 °C. Nasledujúci deň (alebo 24 hodín v prípade Enterokokových kmeňov) boli MICs určené vizuálnou kontrolou platní. Kmene boli bežne testované v začiatočnom skrí ningu zahrnujúcom Staphylococcus aureus (MSSA), ktorý je citlivý na meticilín, Staphylococcus aureus, ktorý je odolný voči meticilínu, Staphylococcus epidermidis (MSSE), ktorý je citlivý na meticilín, Staphylococcus epidermidis (MSSE), ktorý je odolný voči meticilínu, Staphylococcus epidermidis (MRSE), ktorý je citlivý na vankomycín, Enterococcus faecium (VSE Fm), ktorý je citlivý na vankomycín, Enterococcus faecalis (VSE Fs), ktorý je citlivý na vankomycín, Enterococcus faecium, ktorý je odolný voči vankomycínu a tiež odolný voči teikoplanínu (VRE Fm Van A), Enterococcus faecium, ktorý je odolný voči vankomycínu a tiež je citlivý na teikoplanín (VRE Fm Van B), Enterococcus faecalis, ktorý je odolný voči vankomycínu a tiež je odolný voči teikoplanínu (VRE Fs Van A), Enterococcus faecalis, ktorý je odolný voči vankomycínu a tiež citlivý na teikoplanín (VRE Fs Van B), Enterococcus gallinarium Van C-l genotypu (VRE Gm Van C-l), enterococcus casseliflavus Van C-2 genotypu (VRE Cs Van C-2), enterococcus flavescens Van C-2 genotypu (VRE Fv Van C-2) a Streptococcus pneumoniae (PSSP), ktorý je citlivý na penicilín a Streptococcus pneumoniae (PSRP), ktorý je odolný voči penicilínu. Pretože neschopnosť PSSP a PSRP rásť vo Mueller-Hinton vývare, MICs s týchto kmeňov boli určené použitím buď TSA vývaru doplneného o defibrinovú krv alebo krvné agarové platne. Zlúčeniny, ktoré mali významnú účinnosť proti kmeňom uvedeným vyššie boli potom testované na MIC hodnoty vo väčšej skupine klinických izoláto.v zahrnujúcich kmene spomínané vyššie rovnako ako ne špecifické koagulačné negatívne Stafylokoky, ktoré sú citlivé a odolné na meticilín (MS-CNS a MR-CNS). Okrem toho tiež boli testované na MIC hodnoty proti gram negatívnym organizmom, takým ako Escherichia coli a Pseudomonas aeruginosa.
2. Určenie času usmrtenia
Experimenty na určenie času potrebného na zabitie baktérií boli vedené tak ako je to opísané v Lorian, „Antibiotics in Laboratory Medicíne“, štvrté vydanie, Williams and Wilkins (1991). Tieto experimenty boli vedené s obidvoma kmeňmi stafylokokus a enterokokus.
Niekoľko kolónií bolo vybraných z agarovej platne a rástlo pri 35 °C za 8 konštantného miešania až do kým, sa nedosiahol zákal približne 1,5 a 10
CFU/ml. Vzorka bola potom zriedená na asi 6 x 106 CFU/ml a inkubovaná pri 35 ° C za konštantného miešania. V rôznych časových úsekoch boli odstránené alikvóty a vykonalo sa päť desať násobných zriedení. Na určenie počtu kolónií vytvárajúcich úseky (CFUs) bolo realizované metódou prelievania platne.
Vo všeobecnosti boli zlúčeniny podľa vynálezu účinné vo vyššie uvedených testoch, in vitro testoch a potvrdila sa široko spektrálna účinnosť.
B. In Vivo Určenie antibakteriálnej účinnosti
1. Štúdie akútnej znesiteľnosti u myši.
V týchto štúdiách bola zlúčenina podľa vynálezu podávaná buď intravenózne alebo podkožné a pozorovaná 5 až 15 minút. Ak neboli prítomné nepriaznivé účinky, dávka bola zvýšená v druhej skupine myší. Toto zvyšovanie dávky pokračovalo až do kým nenastala smrť alebo sa nedosiahla maximálne tolerovateľná hladina. Vo všeobecnosti dávkovanie začalo pri 20 mg na kg a bolo zakaždým zvyšované o 20 mg na kg až do kým sa nedosiahla maximálne tolerovateľná dávka (MTD).
2. Štúdie biologickej dostupnosti u myši
Myši bola podaná zlúčenina podľa vynálezu buď intravenózne alebo podkožné v terapeutickej dávke (vo všeobecnosti, približne 50 mg na kg). Skupiny živočíchov boli premiestnené do metabolickej klietky, tak že moč a výkaly boli zachytávané na analýzu. Skupiny živočíchov (n = 3) boli usmrtené v rôznych časoch (10 min, 1 hodina a 4 hodiny). Krv bola zachytená prepichnutím srdca a vybrali sa nasledujúce orgány - pľúca, pečeň, srdce, mozog, obličky a slezina. Tkanivá boli zvážené a pripravené na HPLC analýzu. HPLC analýza na tkanivových homogenátoch a tekutinách bola použitá na určenie koncentrácie testovanej zlúčeniny alebo prítomnosti Iil. Metabolické produkty ako výsledok zmien na testovanú zlúčeninu boli určené v tomto okamihu.
3. Myší model septikémie
V tomto modely bol vhodný virulentný kmeň baktérie (najbežnejšie S. aureus alebo E. Faecalis alebo E. Faecium) podávaný myši (N = 5 až 10 myší na skupinu) iritraperitoneálne. Baktéria bola spojená s prasačím žalúdočným mucínom na zvýšenie virulencie. Dávka baktérie (normálne 105 - 1 07) bola dostatočná na vyvolanie úmrtia u všetkých myší počas trojdňovej perióde. Jednu hodinu po tom ako bola podaná baktéria bola podaná zlúčenina tohto vynálezu v jednotlivej dávke buď IV alebo subkutánne. Každá dávka bola podávaná skupinám 5 až 10 myší, v dávke, ktorá je typicky z intervalu maxima asi 20 mg na kg až minima menej než 1 mg na kg. Pozitívna kontrola (normálne vankomycín s kmeňmi citlivými na vankomycín) bola podávaná v každom experimente. Dávka, pri ktorej približne 50 % živočíchov je zachránených bola vypočítaná z výsledkov.
4. Neutropenický stehenný model
V tomto modely bola antibakteriálna aktivita zlúčeniny tohto vynálezu vyhodnotená proti vhodnému virulentnému kmeňu baktérie (najbežnejšie S. aureus alebo E. Faecalis alebo E. Faecium, citlivé alebo odolné voči vankomycínu). Myši boli najprv vyhlásená za neutropenické podaním cyklofosfamidu v dávke 200 mg na kg na deň 0 a deň 2. Na štvrtý deň boli myši infikované do ľavého predného stehna pomocou IM injekcie jednotlivej dávky baktérie. Myši bola potom podaná testovaná zlúčenina jednu hodinu po podaní baktérie a potom v rôznych neskorších časoch (normálne 1, 2,5, 4 a 24 hodín). Potom sa myši usmrtili (3 za časovú jednotku) a odstránilo a homogenizovalo sa stehno a počet CFUs (kolóna vytvárajúca oblasti) bol určený z platne. Krv bola tiež využitá na určenie CFUs z krvi.
5. Farmakokinetické štúdie
Rýchlosť, pri ktorej zlúčenina podľa vynálezu bola odstránená z krvi môže byť určená buď u myší alebo potkanov. U potkanov, testované živočích boli kanylované do krčnej žily. Testovaná zlúčenina bola podávaná cez chvostovú žilu injekciou a v rôznych časových úsekoch (normálne 5, 15, 30, 60 minút a 2, 4, 6 a 24 hodín), krv bola stiahnutá z kanyly. U myši, testovaná zlúčenina bola tiež podávaná cez chvostovú žilu injekciou a v rôznych časových úsekoch. Krv bola normálne získaná prepichnutím srdca. Koncentrácia zostávajúcej testovanej zlúčeniny bola určená HPLC.
Vo všeobecnosti boli zlúčeniny podľa vynálezu účinné vo vyššie uvedenom teste in vivo a bola potvrdená široko spektrálna účinnosť.
Príklad 6
Určenie nahromadenia v tkanive
A. Tkanivová distribúcia použitím rádioaktívne označenej zlúčeniny
Tento postup je použitý na zisťovanie tkanivovej distribúcie, exkrécie a metabolizmu rádioaktívne označenej testovanej zlúčeniny u samíc a samcov potkanov podávanej intravenózne infúziou 10 mg na kg. Samcom a samiciam Sprague-Dawley potkanov (n = 2 na pohlavie na zlúčeninu) bola dávkovaná testovaná zlúčenina označená 3H v 10 (400 pCi/kg) a 12,5 mg na kg (100 pCi/kg) cez intravenóznu infúziu (asi 2 min). Testovaná zlúčenina je formulovaná v 5 % hydroxypropyl-3-cyklodextríne ako 2,5 mg na ml roztoku. Moč a výkaly boli zachytávané v klietke v 24 hodinovej perióde. Po 24 hodinách po dávkovaní sú živočíchy usmrtené a tkanivá sú odstránené. Sérum, moč a tkanivá sú analyzované na celkovú rádioaktivitu oxidáciou, po ktorej nasleduje kvapalné scintilačné počítanie. Moč a vybrané tkanivové vzorky sú extrahované a analyzované HPLC s reverznou fázou s rádioaktívnym prietokovým detektorom na prítomnosť možných metabolitov.
B. Tkanivová akumulácia po jednotlivej dávke
Tento postup je používaný na zistenie tkanivovej distribúcie testovanej zlúčeniny u potkanov po jednotlivej dávke podanej infúziou. Samčím SpraqueDawley potkanom (n = 3 na dávkové skupiny) je dávkovaná testovaná zlúčenina 50 mg na kg. Boli použité dve formulácie: 30 % PEG 400 a 10 % sulfobutyléter-p-cyklodextrín. Urínové vzorky sú zachytávané v klietke počas 24 hodín. Krvné vzorky sú zachytávané pre chemickú analýzu a určenie koncentrácie séra. Jedna oblička a časť pečene sú homogenizované na koncentračnú analýzu použitím HPLC s reverznou fázou s UV detekciou. Koncentrácie liečiva v močovine a sérové vzorky sú určené LC-MS analýzou.
C. Tkanivová distribúcia po násobných dávkach
Tento postup je používaný na zisťovanie možnej tkanivovej akumulácie testovanej zlúčeniny u potkanov po násobnej dávke podanej intravenóznou infúziou. Samčím a samičím Sprague-Dawley potkanom (n = 4 na pohlavie na dávkovú skupinu) bola podávaná testovaná zlúčenina v 12,5, 25 a 50 mg na kg na deň počas siedmich dní. Živočíchy boli usmrtené v deň 1 (n = 3 na pohlavie na dávkovú skupinu) po čom bola podávaná posledná dávka. Jeden živočích na pohlavie na dávkovú skupinu bol ponechaný ako na zotavenie a usmrtený na 7 deň po poslednom podaní dávky. Testovaná zlúčenina bola formulovaná v 5 % hydroxypropyl-P-cyklodextríne alebo 1 % sacharóze/4,5 % dextróze. Urínové vzorky sú zachytené v klietke na 1 a 7 deň. Krvné vzorky sú zachytené na chemickú analýzu séra a na určenie koncentrácie. Pečeň a obličky boli odstránené na histologické stanovenie. Jedna oblička a časť pečene boli homogenizované na koncentračnú analýzu použitím HPLC s reverznou fázou s UV detekciou. Koncentrácie liečiva v moči a v sére boli určené LC-MS analýzou.
Zatiaľ čo predkladaný vynález bol opísaný pomocou odkazov na jeho konkrétne uskutočnenia, odborníkom v danom odbore budú zrejmé rôzne zmeny, ktoré môžu byť realizované a ekvivalenty substitúcie bez odbočenia od predmetu vynálezu. Okrem toho môžu byť vykonané rôzne modifikácia na prispôsobenie konkrétnej situácie, materiálu, kompozície látky, postupu, kroku alebo krokov postupu rozsahu predkladaného vynálezu. Všetky takéto modifikácie sú zamýšľané tak, aby spadali do rozsahu vynálezu určeného pripojenými patentovými nárokmi. Všetky publikácie, patenty a patentové dokumenty citované vyššie sú začlenené ako odkazy vo svojom celku.
?Ρ 4252- ^Ο2__

Claims (34)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Glykopeptid substituovaný jedným alebo viacerými substituentami, ktoré každé obsahujú jednu alebo viac fosfono skupín; alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ alebo stereoizomér alebo proliečivo.
  2. 2. Glykopeptid podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že glykopeptid je substituovaný v C konci substituetom obsahujúcim jedno alebo dve fosfono , skupiny.
  3. 3. Glykopeptid podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že glykopeptid je substituovaný v R konci substituentom obsahujúcim jednu alebo dve fosfono skupiny.
  4. 4. Glykopeptid podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že substituent v R konci je N-(fosfonometyl)aminometyl; N-(2-hydroxy-2-fosfonoetyl)aminometyl; N-karboxymetyl-N-(fosfonometyl)aminometyl; N,N-bis(fosfonometyl)aminometyl; alebo N-(3-fosfonopropyl)aminometyl.
    I ' '
  5. 5. Glykopeptid podľa nároku 1, ktorý je zlúčenina vzorca I:
    kde:
    R1 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl, substituovaný cykloalkenyl, aryl, heteroaryl, heterocyklus a -Ra-Y-Rb-(Z)X; alebo R* je sacharidová skupina prípadne substituovaná -Ra-Y-Rb-(Z)Xj Rf, -C(O)Rf, alebo -C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)x;
    R2 je vodík alebo sacharidová skupina prípadne substituovaná -Ra-Y-Rb-(Z)X, Rf, -C(O)Rf, alebo -C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)X;
    R3 je -ORC, -NRCRC, -O-Ra-Y-Rb-(Z)X, -NRC-Ra-Y-Rb-(Z)X, -NRcRe alebo
    -O-Re; alebo R3 je substituent viazaný dusíkom, kyslíkom alebo sírou, pričom obsahuje jeden alebo viac fosfono skupín;
    R4 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, -Ra-Y-Rb-(Z)X, -C(O)Rd a sacharidovú skupinu prípadne substituovanú -Ra-Y-Rb-(Z)X, Rr, -C(O)Rf alebo -C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)X, alebo R4 a R5 mô žu byť spojené, spoločne s atómami, ku ktorým sú pripojené do heterocyklického kruhu prípadne substituovaného -NRc-Ra-Y-Rb'(Z)x;
    R5 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, halogén, -CH(Rc)-NRCRC, -CH(Rc)-NRcRe, -CH(RC)-NRC-Ra-Y-Rb-(Z)X, -CH(Rc)-Rx, -CH(Rc)-NRc-Ra-C(=:O)-Rx a substituent, ktorý obsahuje jednu alebo viac fosfono skupín;
    R6 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, -Ra-Y-Rb-(Z)X, -C(O)Rd a sacharidovú skupinu prípadne substituovanú -Ra-Y-Rb-(Z)X, Rf, -C(O)Rf alebo -C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)x, alebo substituenty R5 a R6 môžu byť spojené, spoločne s atómami, ku ktorým sú pripojené na vytvorenie heterocyklického kruh prípadne substituovaného -NRC-Ra-Y-Rb-(Z)X;
    R7 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, -Ra-Y-Rb-(Z)X, a -C(O)Rd;
    Q
    R je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl, substituovaný cykloalkenyl, aryl, heteroaryl a heterocyklus;
    R9 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl, substituovaný cykloalkenyl, aryl, heteroaryl a heterocyklus;
    R10 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl, substituovaný cykloalkenyl, aryl, heteroaryl a heterocyklus; alebo R8 a R10 sú spojené na vytvorenie -Ar'-O-Ar2-, kde Ar1 a Ar2 sú nezávisle arylén alebo heteroarylén;
    R11 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl, substituovaný cykloalkenyl, aryl, heteroaryl a heterocyklus alebo R10 a R11 sú spojené, spoločne s uhlíkovými a dusíkovými atómami, ku ktorým sú pripojené na
    I vytvorenie heterocyklického kruhu;
    R12 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl, substituovaný cykloalkenyl, aryl, heteroaryl, heterocyklus, -C(O)Rd, -C(NH)Rd, -C(O)NRcRc, -C(O)ORd, -C(NH)NRcRc, -Ra-Y-Rb-(Z)X, a -C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)x, alebo substituenty R11 a R12 sú spojené, spoločne s dusíkovým atómom, ku ktorému sú substituenty pripojené na vytvorenie heterocyklického kruhu;
    R13 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík alebo -OR14;
    R14 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, -C(O)Rd a sacharidovú skupinu;
    každý Ra je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej alkylén, substituovaný alkylén, alkenylén, substituovaný alkenylén, alkinylén a substituovaný alkinylén; i každý Rb je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej kovalentnú väzbu, alkylén, substituovaný alkylén, alkenylén, substituovaný alkenylén, alkinylén a substituovaný alkinylén, pričom Rb nie je kovalentná väzba ak Z je vodík;
    každý Rc je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl, substituovaný cykloalkenyl, aryl, heteroaryl, heterocyklus a -C(O)Rd;
    každý Rd je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl, substituovaný cykloalkenyl, aryl, heteroaryl a heterocyklus;
    Re je sacharidová skupina;
    každý Rf je nezávisle alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl, substituovaný cykloalkenyl, aryl, heteroaryl alebo heterocyklus;
    Rx je amino sacharid viazaný cez N alebo heterocyklus viazaný cez N;
    X , X a X sú nezávisle vybrané z vodíka alebo chloro;
    každý Y je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej kyslík, síru, S-S-, -NRC-, -S(O)-, -SO2-, -NRcC(O)-, -OSO2-, -OC(O)-, -NRCSO2-, C(O)NRC-, -C(O)O-, -SO2NRC-, -SO2O-, -P(O)(ORC)O-, -P(O)(ORc)NRc-, -OP(O)(ORC)O-, -OP(O)(ORC)NRC-, -OC(O)O-, -NRcC(O)O-, -NRcC(O)NRc-, -OC(O)NRc-, -C(=O)- a-NRCSO2NRC-, každé Z je nezávisle vybrané z vodíka, arylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, heteroarylu a heterocyklu;
    n je 0, 1 alebo 2; a x je 1 alebo 2;
    alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, stereoizomér alebo proliečivo; pod podmienkou, že aspoň jeden z R3 a R5 je substituent obsahujúci jednu alebo viacero fosfono skupín.
  6. 6. Glykopeptid podľa nároku 5, kde R1 je sacharidová skupina prípadne substituovaná -Ra-Y-Rb-(Z)x,Rľ, -C(O)Rf, alebo -C(O)-Ra-Y-Rb-(Z).
  7. 7.
    Glykopeptid podľa nároku 5, kde R1 je sacharidová skupina vzorca:
    kde R15 je -Ra-Y-Rb-(Z)X. Rf, -C(O)Rf, alebo -C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)x; a R16 je vodík alebo metyl.
  8. 8. Glykopeptid podľa nároku 6, kde R2, R4, R6 a R7 sú každý vodík.
  9. 9. Glykopeptid podľa nároku 8, kde R3 je -OH.
  10. 10. Glykopeptid podľa nároku 8, kde R3 je dusíkom viazaný, kyslíkom viazaný alebo sírou viazaný substituent, ktorý obsahuje jednu alebo viacero fosfono skupín.
  11. 11. Glykopeptid podľa nároku 10, kde R3 je skupina vzorca -O-Ra-P(O)(OH)2, -S-Ra-P(O)(OH)2 alebo -NRC-Ra-P(O)(OH)2.
  12. 12. Glykopeptid podľa nároku 8, kde R5 je skupina vzorca -CH(R2I)-N(R Ra-P(O)(OH)2; kde R21 je vodík alebo Rd.
  13. 13. Glykopeptid podľa nároku, 12, kde R5 je -CH-NH-Ra-P(O)(OH)2.
  14. 14. Glykopeptid podľa nároku 5, ktorý je zlúčeninou vzorca II:
    R19
    R5 kde:
    R19 je vodík;
    R20 je -Ra-Y-Rb-(Z)X, Rf, -C(O)Rf, alebo -C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)x; a
    Ra, Y, Rb, x, Rf, R3 a R5 majú hodnoty definované v nároku 5; alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ alebo stereoizomér alebo proliečivo; pod podmienkou, že aspoň jeden z R3 a R5 je substituent obsahujúci jednu alebo viac fosfono skupín.
    I !
  15. 15. Glykopeptid podľa nároku 14, kde R3 je -OH.
  16. 16. Glykopeptid podľa nároku 14, kde R3 je dusíkom viazaný, kyslíkom viazaný alebo sírou viazaný subtituent, ktorý obsahuje jednu alebo viacero fosfono skupín.
    I
  17. 17. Glykopeptid podľa nároku 14, kde R3 je skupina vzorca -O-Ra-P(O)(OH)2, -S-Ra-P(O)(OH)2 alebo -NRC-Ra-P(O)(OH)2.
  18. 18. Glykopeptid podľa nároku 14, kde R5 je skupina vzorca -(CH(R2')-N(Rc)-Ra-P(O)(OH)2; kde R21 je vodík alebo Rd.
  19. 19. Glykopeptid podľa nároku 14, kde R20 je -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3;
    -CH2CH2CH2-NH-(CH2)8CH3;
    -CH2CH2CH2CH2-NH-(CH2)7CH3; -CH2CH2-NHSO2-(CH2)9CH3;
    -CH2CH2-NHSO2-(CH2)11CH3; -CH2CH2-S-(CH2)8CH3;
    -CH2CH2-S-(CH2)9CH3; -CH2CH2-S-(CH2)10CH3;
    -CH2CH2CH2-S-(CH2)8CH3; -CH2CH2CH2-S-(CH2)9CH3
    -CH2CH2CH2-S-(CH2)3-CH=CH-(CH2)4CH3(trans);
    -CH2CH2CH2CH2-S-(CH2)7CH3;
    -CH2CH2-S(O)-(CH2)9CH3; -CH2CH2-S-(CH2)6Ph; -CH2CH2-S-(CH2)8Ph;
    -CH2CH2CH2-S-(CH2)8Ph;
    -CH2CH2-NH-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph;
    -CH2CH2-NH-CH2-4-[4-(CH3)2CHCH2-]-Ph;
    -CH2CH2-NH-CH2-4-(4-CF3-Ph)-Ph; -CH2CH2-S-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph;
    -CH2CH2-S(O)-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH2CH2CH2-S-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph
    -CH2CH2CH2-S(O)-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph;
    -CH2CH2CH2-S-CH2-4-[3,4-di-ClPhCH2O-)-Ph;
    -CH2CH2-NHSO2-CH2-4-[4-(4-Ph)-Ph]-Ph;
    -CH2CH2CH2-NHSO2-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph;
    -CH2CH2CH2-NHS02-CH2-4-(Ph-OC-)-Ph;
    -CH2CH2CH2-NHSO2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; alebo
    -CH2CH2CH2-NHSO2-4-(naftyl-2-yl)-Ph;
  20. 20. Glykopeptid podľa nároku 14, kde R13 -OH; R5 je N-(fosfonometyl)-aminometyl; R19 je vodík a R20 je -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3; alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
  21. 21. Glykopeptid podľa nároku 14, kde R3 je -OH; R5 je N-(fosfonometyl)-aminometyl; R19 je vodík a R20 je -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3.
  22. 22. Glykopeptid podľa nároku 20, ktorý je hydrochloridová soľ.
  23. 23. Farmaceutická kompozícia obsahujúca farmaceutický prijateľný nosič a terapeuticky účinné množstvo glykopeptidu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1,5, 14 a 20.
  24. 24. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 23, ktorá obsahuje cyklodextrín.
  25. 25. Kompozícia podľa nároku 24, vyznačujúca sa tým, že cyklodextrín je hydroxypropyl-β-cyklodextrín.
  26. 26. Kompozícia podľa nároku 25, vyznačujúca sa tým, že obsahuje od asi 250 mg do asi 1000 mg glykopeptidu a od asi 250 mg do asi 10 g hydroxypropyl-β-cyklodextr í nu.
  27. 27. Kompozícia podľa nároku 26, vyznačujúca sa tým, že hmotnostný pomer hydroxypropyl^-cyklodextrínu ku glykopeptidu je od asi 1:1 do asi 10:1 vrátane.
  28. 28. Glykopeptid podľa akéhokoľvek z nárokov 1 až 22 na použitie v medicínskej terapii.
  29. 29. Použitie glykopeptidu podľa akéhokoľvek z nárokov 1 až 22 na výrobu liečiva na liečbu bakteriálneho ochorenia.
  30. 30. Farmaceutická kompozícia, ktorá obsahuje účinnú zložku glykopeptid, podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 22 na liečbu bakteriálneho ochorenia.
  31. 31. Spôsob na prípravu glykopeptidu podľa nároku 1, ktorý je substituovaný v C konci, vyznačujúci sa tým, že obsahuje derivatizovaný zodpovedajúci východiskový glykopeptid, kde C koniec je karboxy skupina.
  32. 32. Spôsob na prípravu glykopeptidu podľa nároku 1, ktorý je substituovaný v R konci, vyznačujúci sa tým, že obsahuje derivatizovaný zodpovedajúci východiskový glykopeptid, kde R koniec je nesubstituovaný.
  33. 33. Spôsob liečby živočícha majúceho bakteriálne ochorenie, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva glykopeptidu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1, 5, 14 alebo 20 živočíchovi.
  34. 34. Spôsob liečby živočícha majúceho bakteriálne ochorenie, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva farmaceutickej kompozície podľa ktoréhokoľvek z nárokov 23 živočíchovi.
SK1852-2002A 2000-06-22 2001-05-01 Fosfonátové deriváty glykopeptidu SK287470B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US21341000P 2000-06-22 2000-06-22
PCT/US2001/013998 WO2001098328A2 (en) 2000-06-22 2001-05-01 Glycopeptide phosphonate derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK18522002A3 true SK18522002A3 (sk) 2003-06-03
SK287470B6 SK287470B6 (sk) 2010-10-07

Family

ID=22795013

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1852-2002A SK287470B6 (sk) 2000-06-22 2001-05-01 Fosfonátové deriváty glykopeptidu

Country Status (36)

Country Link
US (10) US6635618B2 (sk)
EP (1) EP1292612B1 (sk)
JP (2) JP3900491B2 (sk)
KR (1) KR100768488B1 (sk)
CN (1) CN100469788C (sk)
AR (1) AR035333A1 (sk)
AT (1) ATE337334T1 (sk)
AU (2) AU6110701A (sk)
BR (1) BRPI0111222B8 (sk)
CA (2) CA2411590C (sk)
CY (2) CY1105194T1 (sk)
CZ (1) CZ303672B6 (sk)
DE (2) DE60122516T2 (sk)
DK (1) DK1292612T3 (sk)
EA (1) EA005953B1 (sk)
EG (1) EG26726A (sk)
ES (1) ES2271012T3 (sk)
HK (1) HK1052191B (sk)
HR (1) HRP20020888B1 (sk)
HU (2) HU229370B1 (sk)
IL (1) IL152408A (sk)
IS (1) IS2303B (sk)
LU (1) LU91908I2 (sk)
MX (1) MXPA02012745A (sk)
MY (1) MY127081A (sk)
NO (2) NO330360B1 (sk)
NZ (1) NZ522279A (sk)
PL (1) PL207101B1 (sk)
PT (1) PT1292612E (sk)
RS (1) RS50499B (sk)
SI (1) SI1292612T1 (sk)
SK (1) SK287470B6 (sk)
TW (1) TWI305209B (sk)
UA (1) UA75083C2 (sk)
WO (1) WO2001098328A2 (sk)
ZA (1) ZA200209419B (sk)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU230190B1 (hu) * 1998-12-23 2015-09-28 Theravance, Inc Glikopeptidszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyászati kompozíciók
SI1278549T1 (sl) 2000-05-02 2009-04-30 Theravance Inc Sestavek, ki vsebuje ciklodekstrin in glikopeptidni antibiotik
AU2001259298A1 (en) 2000-05-02 2001-11-12 Advanced Medicine, Inc. Polyacid glycopeptide derivatives
WO2001098329A1 (en) 2000-06-22 2001-12-27 Theravance, Inc. Polyhydroxy glycopeptide derivatives
US6872804B2 (en) 2000-06-22 2005-03-29 Theravance, Inc. Glycopeptide disulfide and thioester derivatives
UA75083C2 (uk) 2000-06-22 2006-03-15 Тераванс, Інк. Похідні глікопептидфосфонатів
WO2001098327A2 (en) 2000-06-22 2001-12-27 Theravance, Inc. Glycopeptide carboxy-saccharide derivatives
TWI233932B (en) * 2001-08-24 2005-06-11 Theravance Inc Process for purifying glycopeptide phosphonate derivatives
TWI275594B (en) * 2001-08-24 2007-03-11 Theravance Inc Process for preparing vancomycin phosphonate derivatives
TWI312785B (en) * 2001-08-24 2009-08-01 Theravance Inc Process for preparing vancomycin derivatives
WO2003099858A1 (en) 2002-05-24 2003-12-04 Theravance, Inc. Cross-linked glycopeptide-cephalosporin antibiotics
US6951963B2 (en) 2002-06-17 2005-10-04 Theravance, Inc. Process for preparing N-protected β-amino aldehyde compounds
WO2004110473A1 (en) * 2003-05-27 2004-12-23 Theravance, Inc. Use of a polyene macrolide antifungal agent in combination with a glycopeptide antibacterial agent
ES2298821T3 (es) 2003-07-22 2008-05-16 Theravance, Inc. Utilizacion de un agente antifungico de equinocandina en combinacion con un agente antibacteriano glicopeptidico.
TWI342312B (en) * 2003-10-22 2011-05-21 Theravance Inc Hydrochloride salts of a glycopeptide phosphonate derivative
JP2009526755A (ja) * 2006-01-10 2009-07-23 ユー， リュイ ジェイ． Ｎ−（ホスホノアルキル）−アミノ酸、その誘導体及び組成物及びその利用法
JP2008112847A (ja) * 2006-10-30 2008-05-15 Shin Etsu Chem Co Ltd 単結晶シリコン太陽電池の製造方法及び単結晶シリコン太陽電池
WO2008077241A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Targanta Therapeutics, Inc. Phosphonated glycopeptide and lipoglycopeptide antibiotics and uses thereof for the prevention and treatment of bone and joint infections
US20090069219A1 (en) * 2007-09-09 2009-03-12 Protia, Llc Deuterium-enriched telavancin
US8741966B2 (en) 2007-11-09 2014-06-03 Pronova Biopharma Norge As Lipid compounds for use in cosmetic products, as food supplement or as a medicament
KR20100109936A (ko) * 2007-12-26 2010-10-11 리드 테라퓨틱스, 인크. 항박테리아제로서의 신규한 반(半)-합성 글리코펩티드
EP2147910A1 (en) 2008-07-15 2010-01-27 Pronova BioPharma Norge AS Novel lipid compounds
US20100105607A1 (en) * 2008-10-24 2010-04-29 Lead Therapeutics, Inc. Novel semi-synthetic glycopeptides as antibacterial agents
GB2465863A (en) * 2008-12-05 2010-06-09 Lead Therapeutics Inc Semi-synthetic heptapeptidic glycopeptides for the treatment of bacterial infections
US9682061B2 (en) 2009-04-28 2017-06-20 The Medicines Company Methods of treating bacterial infections using oritavancin
MX366137B (es) 2009-05-08 2019-06-28 Pronova Biopharma Norge As Acidos grasos poliinsaturados para el tratamiento de trastornos relacionados a las areas de los trastornos cardiovasculares, metabolicos e inflamatorios.
WO2011005959A1 (en) * 2009-07-09 2011-01-13 Plus Chemicals Sa Process for the preparation of n-protected-decylaminoethanal
MX350720B (es) 2010-11-05 2017-09-14 Pronova Biopharma Norge As Metodos de tratamiento usando compuestos lipidos.
EP2753637A1 (en) 2011-09-09 2014-07-16 Sandoz AG Process for the synthesis of telavancin, its pharmaceutically acceptable salts as well as an n-protected imine-derivative of telavancin
EP2753638A1 (en) 2011-09-09 2014-07-16 Sandoz AG Process for the synthesis of telavancin and its pharmaceutically acceptable salts as well as n-protected derivatives thereof
JP5724937B2 (ja) * 2012-04-23 2015-05-27 ニプロ株式会社 腎臓集積性を示すペプチド、製剤
CN103897040B (zh) * 2012-12-27 2018-05-22 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 新型糖肽类化合物或其药用盐及其制备方法、以及药物组合物和用途
EP2961384B1 (en) 2013-02-28 2019-08-28 Basf As A composition comprising a lipid compound, a triglyceride, and a surfactant, and methods of using the same
TWI641372B (zh) 2013-03-15 2018-11-21 美商梅琳塔有限責任公司 使用抗生素治療超重和肥胖患者感染的方法
CN105085636B (zh) * 2014-05-19 2020-05-01 中国医学科学院药物研究所 一类万古霉素衍生物、其制备方法及其在抗菌方面的应用
US20160243190A1 (en) 2015-02-23 2016-08-25 Theravance Biopharma Antibiotics Ip, Llc Doses and methods for administering telavancin
JP6784696B2 (ja) 2015-04-28 2020-11-11 プロノヴァ バイオファーマ ノルゲ エーエス 硫黄を含有する構造的に強化された脂肪酸の非アルコール性脂肪性肝炎の予防及び／又は治療のための使用
CN106188243B (zh) * 2015-05-05 2020-06-26 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 一种奥利万星的制备方法
WO2017179003A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Lupin Limited Topical compositions for ophthalmic and otic use
EA201892413A1 (ru) * 2016-05-09 2019-05-31 Кселлия Фармасьютикалз Апс Стабилизированные препараты гликопептидного антибиотика
CA3062570A1 (en) 2017-05-22 2018-11-29 Insmed Incorporated Lipo-glycopeptide cleavable derivatives and uses thereof
CN107629115B (zh) * 2017-09-08 2021-05-07 福建省微生物研究所 一种特拉万星的纯化方法
CN107629116B (zh) * 2017-09-08 2021-05-07 福建省微生物研究所 一种特拉万星的纯化方法
CN107987131B (zh) * 2017-11-16 2021-03-09 上海来益生物药物研究开发中心有限责任公司 一组具有抗耐药性细菌活性的化合物、其制备方法和应用
US11925614B2 (en) 2017-12-06 2024-03-12 Basf As Fatty acid derivatives for treating non-alcoholic steatohepatitis
CN108409837B (zh) * 2018-03-06 2021-09-24 上海来益生物药物研究开发中心有限责任公司 一组具有抗耐药性细菌活性的糖肽类化合物、其制备方法和应用
US20220024980A1 (en) * 2018-11-21 2022-01-27 Insmed Incorporated Lipo-glycopeptide cleavable derivatives and uses thereof

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6872A (en) * 1849-11-13 Means of changing the combination in bevolving tumbler-locks
US4727064A (en) 1984-04-25 1988-02-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives
US4698327A (en) 1985-04-25 1987-10-06 Eli Lilly And Company Novel glycopeptide derivatives
US4643987A (en) 1985-08-14 1987-02-17 Eli Lilly And Company Modified glycopeptides
US4639433A (en) * 1985-08-14 1987-01-27 Eli Lilly And Company Glycopeptide derivatives
US4885275A (en) * 1987-10-15 1989-12-05 Eli Lilly And Company Vancomycin-HCL solutions and the lyophilization thereof
US5002935A (en) 1987-12-30 1991-03-26 University Of Florida Improvements in redox systems for brain-targeted drug delivery
NZ236393A (en) * 1989-12-13 1992-05-26 Lilly Co Eli N-alkylated glycopeptide derivatives prepared from antibiotics a82846 series and pa-42867-a; pharmaceutical compositions
US5750509A (en) 1991-07-29 1998-05-12 Gruppo Lepetit S.P.A. Amide derivatives of antibiotic A 40926
US5217493A (en) * 1992-03-11 1993-06-08 Board Of Regents, The University Of Texas System Antibacterial coated medical implants
US5602112A (en) 1992-06-19 1997-02-11 Supergen, Inc. Pharmaceutical formulation
EP0674528A4 (en) 1992-12-02 1996-06-26 Insite Vision Inc DRUG DELIVERY SYSTEM BASED ON CYCLODEXTRIN AND A POLYMER.
US6077822A (en) * 1993-09-14 2000-06-20 Dumex-Alpharma A/S Drug salts
US5840684A (en) * 1994-01-28 1998-11-24 Eli Lilly And Company Glycopeptide antibiotic derivatives
RU2145609C1 (ru) 1994-01-28 2000-02-20 Эли Лилли Энд Компани Производные гликопептида или их соли, способ получения, фармацевтическая композиция
US5614615A (en) 1995-03-21 1997-03-25 The Scripps Research Institute Sialyl Lewis X mimetics incorporating fucopeptides
US5919756A (en) 1996-06-28 1999-07-06 Eli Lilly And Company Amides
WO1999017793A1 (fr) * 1997-10-03 1999-04-15 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Chlorhydrates de vancomycines antibiotiques et leur procede de production
US5916873A (en) 1997-04-17 1999-06-29 Eli Lilly And Company Teicoplanin derivatives
US6323176B1 (en) * 1998-02-25 2001-11-27 Eli Lilly And Company Cyclic peptide antifungal agents
NZ509165A (en) 1998-07-14 2003-08-29 Univ Princeton Glycopeptide antobiotics, combinatorial libraries of glycopeptide antibiotics and methods of producing same
HU230190B1 (hu) * 1998-12-23 2015-09-28 Theravance, Inc Glikopeptidszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyászati kompozíciók
DE19911097A1 (de) 1999-03-12 2000-09-14 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von festen cyclodextrinhaltigen Dosierungsformen
AU4054900A (en) 1999-04-02 2000-10-23 Advanced Medicine East, Inc. Desleucyl glycopeptide antibiotics and methods of making same
JP2000302687A (ja) 1999-04-22 2000-10-31 Sagami Chem Res Center 抗菌性オリゴマー及び抗菌剤
AU2001259298A1 (en) 2000-05-02 2001-11-12 Advanced Medicine, Inc. Polyacid glycopeptide derivatives
SI1278549T1 (sl) 2000-05-02 2009-04-30 Theravance Inc Sestavek, ki vsebuje ciklodekstrin in glikopeptidni antibiotik
WO2001097851A2 (en) 2000-06-21 2001-12-27 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods to improve the oral absorption of antimicrobial agents
WO2001098327A2 (en) 2000-06-22 2001-12-27 Theravance, Inc. Glycopeptide carboxy-saccharide derivatives
UA75083C2 (uk) * 2000-06-22 2006-03-15 Тераванс, Інк. Похідні глікопептидфосфонатів
WO2001098326A2 (en) 2000-06-22 2001-12-27 Theravance, Inc. Glycopeptide disulfide and thioester derivatives
WO2001098329A1 (en) 2000-06-22 2001-12-27 Theravance, Inc. Polyhydroxy glycopeptide derivatives
TWI233932B (en) * 2001-08-24 2005-06-11 Theravance Inc Process for purifying glycopeptide phosphonate derivatives
TWI275594B (en) * 2001-08-24 2007-03-11 Theravance Inc Process for preparing vancomycin phosphonate derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
HK1052191B (zh) 2007-01-26
CN1437611A (zh) 2003-08-20
BRPI0111222B1 (pt) 2015-03-17
CA2411590C (en) 2010-10-19
YU96902A (sh) 2006-01-16
JP3900491B2 (ja) 2007-04-04
AR035333A1 (es) 2004-05-12
EG26726A (en) 2014-06-18
CY2012006I1 (el) 2016-06-22
IS6600A (is) 2002-10-29
US6887976B2 (en) 2005-05-03
HUS1400024I1 (hu) 2017-03-28
PL207101B1 (pl) 2010-11-30
US20050164916A1 (en) 2005-07-28
SK287470B6 (sk) 2010-10-07
NO20025954L (no) 2002-12-11
IL152408A0 (en) 2003-05-29
HUP0301320A3 (en) 2007-05-29
CY1105194T1 (el) 2010-03-03
ES2271012T3 (es) 2007-04-16
US7208471B2 (en) 2007-04-24
US7351691B2 (en) 2008-04-01
RS50499B (sr) 2010-03-02
US20070049519A1 (en) 2007-03-01
WO2001098328A3 (en) 2002-04-11
HU229370B1 (hu) 2013-11-28
EP1292612B1 (en) 2006-08-23
NO2011025I1 (no) 2011-11-18
KR100768488B1 (ko) 2007-10-18
BRPI0111222B8 (pt) 2021-05-25
SI1292612T1 (sl) 2006-12-31
HRP20020888A2 (en) 2005-02-28
DE122011100062I1 (de) 2012-03-15
BR0111222A (pt) 2003-04-01
US8101575B2 (en) 2012-01-24
US20030207797A1 (en) 2003-11-06
ZA200209419B (en) 2004-02-19
TWI305209B (en) 2009-01-11
CA2713965A1 (en) 2001-12-27
MXPA02012745A (es) 2004-04-05
US8859506B2 (en) 2014-10-14
US7008923B2 (en) 2006-03-07
CA2411590A1 (en) 2001-12-27
NZ522279A (en) 2004-07-30
NO330360B1 (no) 2011-04-04
US20080312407A1 (en) 2008-12-18
DK1292612T3 (da) 2007-01-02
JP2007045842A (ja) 2007-02-22
AU2001261107B2 (en) 2006-07-20
NO2011025I2 (sk) 2011-11-18
AU6110701A (en) 2002-01-02
EA005953B1 (ru) 2005-08-25
US20140024604A1 (en) 2014-01-23
CY2012006I2 (el) 2016-06-22
US20120283195A1 (en) 2012-11-08
US20020022590A1 (en) 2002-02-21
ATE337334T1 (de) 2006-09-15
WO2001098328A2 (en) 2001-12-27
LU91908I2 (fr) 2012-01-30
US20040063916A1 (en) 2004-04-01
PT1292612E (pt) 2006-12-29
EA200300050A1 (ru) 2003-04-24
EP1292612A2 (en) 2003-03-19
JP2004501161A (ja) 2004-01-15
DE60122516T2 (de) 2007-01-04
IS2303B (is) 2007-10-15
US20100160211A1 (en) 2010-06-24
HRP20020888B1 (en) 2007-12-31
US6872701B2 (en) 2005-03-29
KR20030032970A (ko) 2003-04-26
US6635618B2 (en) 2003-10-21
US8541375B2 (en) 2013-09-24
CZ303672B6 (cs) 2013-02-20
DE60122516D1 (de) 2006-10-05
US20060063706A1 (en) 2006-03-23
IL152408A (en) 2009-05-04
UA75083C2 (uk) 2006-03-15
CZ20023942A3 (cs) 2003-03-12
US7700550B2 (en) 2010-04-20
NO20025954D0 (no) 2002-12-11
HK1052191A1 (en) 2003-09-05
MY127081A (en) 2006-11-30
HUP0301320A2 (hu) 2003-08-28
PL359419A1 (en) 2004-08-23
CN100469788C (zh) 2009-03-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7208471B2 (en) Glycopeptide phosphonate derivatives
JP4870314B2 (ja) シクロデキストリンを含むグリコペプチド抗生物質組成物
US7157554B2 (en) Glycopeptide carboxy-saccharide derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
SPCF Filing of an spc

Free format text: PRODUCT NAME: TELAVANCIN; REGISTRATION NO/DATE: EU/1/11/705/001 - EU/1/11/705/002 20110902

Spc suppl protection certif: 5002-2012

Filing date: 20120215

SPCG Grant of an spc

Free format text: PRODUCT NAME: TELAVANCIN; REGISTRATION NO/DATE: EU/1/11/705/001 - EU/1/11/705/002 20110902

Spc suppl protection certif: 110 5002-2012

Filing date: 20120215

Extension date: 20260502

PC4A Assignment and transfer of rights

Owner name: THERAVANCE BIOPHARMA ANTIBIOTICS IP, LLC, SOUT, US

Free format text: FORMER OWNER: THERAVANCE, INC., SOUTH SAN FRANCISCO, CA, US

Effective date: 20140819

SPCT Transfer of rights of an spc

Owner name: THERAVANCE BIOPHARMA ANTIBIOTICS IP, LLC, US

Free format text: FORMER OWNER: THERAVANCE, INC., US

Spc suppl protection certif: 5002-2012

Effective date: 20160321

MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20190501

SPCI Declaration of invalidity of an spc by reason of revocation or limitation of basic patent

Spc suppl protection certif: 110 5002-2012