JP2000302687A

JP2000302687A - 抗菌性オリゴマー及び抗菌剤

Info

Publication number: JP2000302687A
Application number: JP11114633A
Authority: JP
Inventors: Daisuke Kamimura; 大輔上村; Hiroichi Arimoto; 博一有本; Kaoru Yamada; 薫山田; Kazuyoshi Yazawa; 一良矢澤
Original assignee: Sagami Chemical Research Institute
Current assignee: Sagami Chemical Research Institute
Priority date: 1999-04-22
Filing date: 1999-04-22
Publication date: 2000-10-31

Abstract

(57)【要約】【課題】細菌、とくにグラム陽性菌、なかでもバンコ
マイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）やメチシリン耐性黄色ブ
ドウ状球菌（ＭＲＳＡ）に対して優れた抗菌作用を有す
る新規抗菌性オリゴマー及び抗菌剤を提供する。【解決手段】抗生物質の化学構造を各繰り返し単位の
側鎖に有し、平均重合度が２〜３０であって、その抗生
物質に耐性を示す細菌に活性な抗菌性オリゴマー。【効果】上記抗菌性オリゴマーはグラム陽性菌、特に
バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）やメチシリン耐性
黄色ブドウ状球菌（ＭＲＳＡ）に対して優れた抗菌作用
を持ち、例えば、抗菌剤、除菌剤等の医薬としての用途
を有する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は細菌、とくにグラム
陽性菌、なかでもバンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲ
Ｅ）やメチシリン耐性黄色ブドウ状球菌（ＭＲＳＡ）に
対して抗菌作用を持つ新規抗菌性オリゴマー及び該オリ
ゴマーを有効成分とする抗菌剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】メチシリン耐性黄色ブドウ状球菌（ＭＲ
ＳＡ）は半合成ペニシリンであるメチシリンの使用開始
１年後の１９６１年に英国で見出された後世界各地に広
がり、我が国でも１９８２年以降、時に致命的となる院
内感染の原因菌として大きな問題となっている。バンコ
マイシンはグリコペプチド系抗生物質の一つで、ＭＲＳ
Ａ感染症に有効な唯一の薬剤として汎用されているが、
バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）が日本、米国で報
告されたのに続いて、最近では米国でバンコマイシン耐
性ＭＲＳＡの出現を示唆する報告が相次いでいる。ま
た、腸内でＶＲＥと接触することによりＭＲＳＡがバン
コマイシン耐性形質を獲得するとの研究報告もあり、バ
ンコマイシン耐性菌に対する対策が急務となっている。
バンコマイシンの抗菌作用は菌の細胞壁に存在するペプ
チドグリカン前駆体の−Ｄ-Ａｌａ−Ｄ-Ａｌａ−部分に
結合し、細胞壁合成を阻害することによる。また、ＶＲ
Ｅでは同前駆体の−Ｄ-Ａｌａ−Ｄ-Ａｌａ−部分が−Ｄ
-Ａｌａ−Ｄ-Ｌａｃ−に変換されており、バンコマイシ
ンの結合が弱くなっているとされる。一方、ある受容体
に対応するリガンド構造を各繰り返し単位の側鎖に持つ
高分子重合体がその受容体に対して有効なアゴニストま
たはアンタゴニストとして働くとの報告があり、リガン
ドとして各種糖鎖、チミン、ペニシリン等を導入した例
がある（Kiessling, L. L. and Pohl, N. L., Chemistr
y & Biology, 1996, 3, 71、Gibson, V. C., et al., C
hem. Comm., 1997, 1095、Biagini, S. C. G.,et al.,
ibid., 1997, 1097.）。しかしながら、より複雑な天然
分子またはペプチドをリガンド構造として重合体に導入
した例は知られておらず、さらにその重合体が、用いた
リガンド抗菌剤の耐性菌に対して顕著な抗菌効果を示し
た例は見られない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】そこで本発明は、グラ
ム陽性菌、特にＶＲＥやＭＲＳＡに対して優れた抗菌作
用を有する新規抗菌性オリゴマー及び抗菌剤を提供する
ことを目的とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、抗生物質
に重合活性を有する構造を結合し、重合することによっ
て各種オリゴマーを合成し、その抗菌活性を評価した結
果、前記のオリゴマーが、ＶＲＥやＭＲＳＡに対して優
れた抗菌作用を有することを見出し、本発明を完成し
た。すなわち、本発明は、抗生物質の化学構造を各繰り
返し単位の側鎖に有し、平均重合度が２〜３０であっ
て、その抗生物質に耐性を示す細菌に活性な抗菌性オリ
ゴマー、及び抗生物質に耐性を示す細菌に活性な抗菌剤
であって、抗生物質の化学構造を各繰り返し単位の側鎖
に有し、平均重合度が２〜３０の範囲であるオリゴマー
を有効成分とする抗菌剤を提供する。本発明において、
抗菌剤とは除菌剤を含み、「抗生物質に耐性を示す細菌
に活性な」とは、該耐性菌に対して抗菌活性を示すこと
を意味し、とくに元の抗生物質よりも少なくとも２倍以
上、通常３倍以上の抗菌活性を示すことを意味する。

【０００５】

【発明の実施の形態】本発明の抗菌性オリゴマーは抗生
物質に重合活性基を有する化合物を反応させて得られる
モノマーを重合することによって得られる。抗生物質と
しては目的の重合体に導入できるものであればいかなる
ものでもよいが、好ましいものとしてグリコペプチド系
抗生物質、特にＭＲＳＡに強い抗菌作用を示すバンコマ
イシン及びテイコプラニン、エレモマイシン、リストセ
チンＡ等を例示することができる。重合法はいかなるも
のでも良いが、反応条件が温和なものが好ましく、例え
ば開環メタセシス重合法を挙げることができる（Lynn,
D. M., et al., J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 78
4）。開環メタセシス重合反応は溶媒を用い、必要に応
じて界面活性剤を添加して、エマルジョン、懸濁液又は
溶液の状態で行なう。溶媒としては、メタノール、エタ
ノール、プロピルアルコール等のアルコール類、アセト
ン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ジクロロ
メタン等のハロゲン化炭化水素あるいはこれらあるいは
水との混合溶媒を挙げることができる。とくに、得られ
るオリゴマーの抗菌活性の点から、溶液状態で行うこと
が好ましく、アルコール溶液、とくにメタノール溶液で
行なうのが好ましい。重合活性基を有する化合物として
は抗生物質の望む位置で反応し、続いて実施する重合反
応が効率良く進むものであればどのようなものであって
もよい。開環メタセシス反応を用いる場合に好ましい化
合物として、下記式(１)、

【０００６】

【化１】

【０００７】（式中、Ｘはメチレン基もしくは酸素原子
を示す。Ｙは鎖中又は末端にヘテロ原子、不飽和結合あ
るいは環状構造が１個又は２個以上介在していてもよ
く、低級アルキル基で置換されていてもよい、炭素数２
から１２のポリメチレン鎖を表す。Ｚはアミノ基又はホ
ルミル基を表す。）で表されるノルボルネン類及び７ー
オキサノルボルネン類を例示することができる。ヘテロ
原子としては酸素原子、イオウ原子あるいは−ＮＲ−
（Ｒは水素原子又は低級アルキル基を表す。）を挙げる
ことができる。不飽和結合としては炭素炭素２重結合又
は炭素炭素３重結合を例示できる。環状構造としては例
えば、フェニレン基、ナフチレン基、シクロヘキシレン
基、シクロペンチレン基、及びシクロプレピレン基等を
例示することができる。低級アルキル基とは、炭素数１
から６の直鎖状もしくは分枝状のアルキル基を意味し、
その具体例としてメチル基、エチル基、プロピル基、イ
ソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチ
ル基、ペンチル基、ヘキシル基を挙げることができる。
重合活性基を有する化合物を抗生物質に結合する方法は
どのようなものでも良いが、抗生物質側に存在するアミ
ン、カルボン酸、芳香環等を利用してアルキル化、アシ
ル化反応等により導入することができる。例えば、重合
活性基を有する化合物のホルミル基と抗生物質のアミノ
基を還元的Ｎ−アルキル化によって結合する方法（Coop
er, R. D. G. ら J. Antibiot. 1996.49.575-581）、
あるいは重合活性基を有する化合物のアミノ基と抗生物
質の活性水素及びホルムアルデヒドの間でマンニッヒ型
縮合反応を行なう方法（Pavlov, A.Y. ら J. Antibio
t.1997, 50, 509-513）等を挙げることができる。本発
明における抗菌性オリゴマーとしては具体的には、下記
式（２）及び（３）、

【０００８】

【化２】

【０００９】（式中、ｎは０から１０までの整数、ｎ’
は１から１２までの整数、またｍは２から６０までの整
数を表す。）で示される化合物を挙げることができる。
本発明の上記オリゴマーは医薬として治療のために経口
的あるいは非経口的に投与することができる。経口投与
剤としては散剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤などの固形
製剤あるいはシロップ剤、エリキシル剤などの液状製剤
とすることができる。また、非経口投与剤として注射
剤、粘膜投与剤、外用剤とすることができる。これらの
製剤は活性成分に薬理学的、製剤学的に認容される製造
助剤を加えることにより常法に従って製造される。更に
公知の技術により持続性製剤とすることも可能である。
当該製造助剤を用いる場合は、本発明の製剤中の有効成
分の配合量は通常は０．１〜２０重量％、好ましくは
０．２〜１０重量％であるが、製剤形態によっては、５
０重量％程度まで配合することもできる。上記製造助剤
として、内服用製剤（経口剤）、注射用製剤（注射
剤）、粘膜投与剤（バッカル、トロ−チ、坐剤等）、外
用剤（軟膏、貼付剤等）などの投与経路に応じた適当な
製剤用成分が使用される。例えば、経口剤および粘膜投
与剤にあっては、賦形剤（例：澱粉、乳糖、結晶セルロ
ース、乳酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシ
ウム、無水ケイ酸、マンニトール）、結合剤（例えばヒ
ドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン
等）、崩壊剤（例：カルボキシメチルセルロ−ス、カル
ボキシメチルセルロースカルシウム）、滑沢剤（例：ス
テアリン酸マグネシム、タルク）、コ−ティング剤
（例：ヒドロキシエチルセルロ−ス）、矯味剤などの製
剤用成分が、また注射剤にあっては、水性注射剤を構成
し得る溶解剤ないし溶解補助剤（例：注射用蒸留水、生
理食塩水、プロピレングリコ−ル）、懸濁剤（例：ポリ
ソルベ−ト８０などの界面活性剤）、ｐＨ調整剤（例：
有機酸またはその金属塩）、安定剤などの製剤用成分
が、さらに外用剤にあっては、水性ないし油性の溶解剤
ないし溶解補助剤（例：アルコ−ル、脂肪酸エステル
類）、粘着剤（例：カルボキシビニルポリマ−、多糖
類）、乳化剤（例：界面活性剤）、安定剤などの製剤用
成分が使用される。上記構成を有する本発明の医薬は、
公知の製造法、例えば日本薬局方第１０版製剤総則記載
の方法ないし適当な改良を加えた方法によって製造する
ことができる。本発明に係る有効成分の投与量は、成人
を治療する場合で１〜１０００mgであり、これを１日２
〜３回に分けて投与することが好ましい。この投与量
は、患者の年齢、体重および症状などによって増減する
ことができる。以下、実施例及び試験例により詳細に説
明する。

【００１０】

【実施例】実施例１．ノルボルネン誘導体（１ａ）の
合成

【００１１】

【化３】

【００１２】窒素雰囲気下、ｃｉｓ−ノルボルネン−
５，６−ｅｘｏ−ジカルボン酸無水物（50 mg、0.3 mmo
l）をトルエン（1.5 mL）に溶解し、３−アミノ−１−
プロパノール（0.7 mL）を加え、１４時間加熱還流し
た。室温に降温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液
（5 mL）、酢酸エチル（5 mL）を加え分配した。有機層
を分取し、水層を酢酸エチル（2 mL x 2）で抽出した。
有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥した。これを減圧濃縮し得られた残渣をカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル 2.5 g、ヘキサン
/酢酸エチル 1/1）で精製して無色油状のアルコール体
（63 mg、95%）を得た。得られたアルコール体（41 m
g、0.19 mmol）を窒素雰囲気下、トルエン（1.3mL）に
溶解し０℃に降温した。イミダゾール（33 mg、2.5 e
q）、トリフェニルホスフィン(130 mg、2.5 eq）、ヨウ
素（100 mg、2 eq）を順に加え、徐々に室温に昇温しな
がら２時間攪拌した。飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（5
mL）を加え反応を停止した。これを酢酸エチル（5 mL x
2）で抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。これを減圧濃縮し得
られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 1
0 g、ヘキサン/酢酸エチル8/1→4/1）で精製して無色固
体のヨウ化物（57 mg、94%）を得た。上記ヨウ化物（27
9 mg、0.84 mmol）とパラヒドロキシベンズアルデヒド
（116mg、1.1 eq）を、窒素雰囲気下、エタノール（5.6
mL）に溶解した。炭酸カリウム（156 mg、1.3 eq）を
加え２３時間加熱還流した。水（10 mL）、飽和塩化ア
ンモニウム水溶液（10 mL）を加え反応を停止した。反
応混合物を酢酸エチル（10 mL x 2）で抽出し、合わせ
た有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
上で乾燥した。これを減圧濃縮し得られた残渣をカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル 20 g、ヘキサン/酢酸
エチル 4/1→3/1→0/1）で精製して無色油状のノルボ
ルネン誘導体（１ａ、289 mg）を定量的に得た。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃) :δ1.23 (1H, d, J = 9.9 H
z), 1.52 (1H, d, J = 9.9 Hz), 2.10(2H,m), 2.68 (2
H, s), 3.27 (2H, s), 3.69 (2H, t, J = 6.9 Hz),4.06
(2H, t, J = 6.2 Hz), 6.28 (2H, s), 6.97 (2H, d, J
= 7.0 Hz), 7.82(2H, J = 7.0 Hz), 9.87 (1H, s).

【００１３】実施例２．ノルボルネン誘導体（１ｂ）
の合成

【００１４】

【化４】

【００１５】窒素雰囲気下、ｃｉｓ−ノルボルネン−
５，６−ｅｘｏ−ジカルボン酸無水物（1.0 g、6.1 m
mol）をトルエン（20 mL）に溶解し、６−アミノ−１−
ヘキサノール（2.1 g）を加え、１２時間加熱還流し
た。室温に降温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液
（30 mL）、酢酸エチル（10 mL）を加え分配した。有機
層を分取し、水層を酢酸エチル（5 mL x 2）で抽出し
た。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥した。これを減圧濃縮し得られた残渣
をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 40 g、ヘキ
サン/酢酸エチル 1/1）で精製して無色油状のアルコー
ル体（1.6 g、97%）を得た。得られたアルコール体（1.
0 g、3.8 mmol）を窒素雰囲気下、トルエン（60 mL）に
溶解し０℃に降温した。イミダゾール（655 mg）、トリ
フェニルホスフィン（2.5 g）、ヨウ素（2.0 g）を順に
加え、徐々に室温に昇温しながら１０時間攪拌した。飽
和亜硫酸ナトリウム水溶液（80 mL）を加え反応を停止
した。これを酢酸エチル（20 mL x 2）で抽出し、得ら
れた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥した。これを減圧濃縮し得られた残渣をカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル 60 g、ヘキサン/酢酸
エチル 4/1）で精製して無色固体のヨウ化物（1.1 g、
76%）を得た。上記ヨウ化物（778 mg、2.1 mmol）とパ
ラヒドロキシベンズアルデヒド（315mg, 1.2 eq）を、
窒素雰囲気下、エタノール（15 mL）に溶解した。炭酸
カリウム（398 mg、1.4 eq）を加え１７時間加熱還流し
た。水（20 mL）、飽和塩化アンモニウム水溶液（40 m
L）を加え反応を停止した。反応混合物を酢酸エチル（3
0 mL x 2）で抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。これを減圧
濃縮し得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル 50 g、ヘキサン/酢酸エチル 3/1→1/1）で精製
して無色油状のノルボルネン誘導体（１ｂ、763 mg）を
定量的に得た。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃) :δ1.23 (1H, br.d, J = 9.2
Hz), 1.32-1.64 (7H, complex), 1.81 (2H, m), 2.67
(2H, s), 3.27 (2H, s), 3.48 (2H, t, J = 7.5Hz), 4.
03 (2H, t, J = 6.4 Hz), 6.98 (2H, s), 6.98 (2H, d,
J = 8.8 Hz), 7.83 (2H, J = 8.8 Hz), 9.88 (1H, s). 実施例３．ノルボルネン誘導体（１ｃ）の合成

【００１６】

【化５】

【００１７】窒素雰囲気下、ｃｉｓ−ノルボルネン−
５，６−ｅｘｏ−ジカルボン酸無水物（633 mg、3.86
mmol）をトルエン（15 mL）に溶解し、Ｎ−トリチル−
１，８−ジアミノオクタン（736 mg）を加え、５時間加
熱還流した。室温に降温した後、減圧濃縮し得られた残
渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 25 g、ヘ
キサン/酢酸エチル 5/1）で精製して無色油状のＮ−ト
リチルアミン（611mg、60%）を得た。得られたＮ−トリ
チルアミン（563 mg、1.1 mmol）を塩化メチレン（10 m
L）に溶解し、０℃でトリフルオロ酢酸（0.3 mL）を加
え１５分間攪拌した。室温に昇温し、さらに２０分間攪
拌を続けた後、反応混合物を減圧濃縮した。得られた残
渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 30 g、1%
トリエチルアミン含有クロロホルム/メタノール 1/0→
5/1）で精製して油状のノルボルネン誘導体（１ｃ、307
mg）を得た。¹ H-NMR (400 MHz, CDCl₃) :δ1.20-1.69 (14H, comple
x), 2.67 (2H, d, J = 0.7 Hz), 2.92 (2H, t, J = 7.7
Hz), 3.26 (2H, s), 3.43 (2H, t, J = 7.5 Hz),6.28
(2H, t, J = 1.6 Hz). 実施例４．モノマー（４ａ）の合成

【００１８】

【化６】

【００１９】アルゴン雰囲気下、室温でノルボルネン誘
導体（１ａ、131 mg）とバンコマイシン（vancomycin）
塩酸塩（504mg、0.34 mmol）をメタノール（10 mL）に
溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（0.13
mL）を加え７０℃に昇温し２時間攪拌した。シアノ水
素化ホウ素ナトリウム（25 mg）を加え、同温で１０時
間攪拌を続けた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（2 m
L）を加え、さらに１０時間攪拌した。室温でメタノー
ル（5 mL）を加え反応を停止し、これを減圧濃縮して得
られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（コスモシー
ル75C18-OPN 50 g、1% TFA含有CH₃CN/H₂O 1/2）で精製
し、無色固体のモノマー(４ａ、188 mg、30%）を得た。
得られたモノマーの¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルを図１に示
す。 MALDI-TOF MS (matrix DHB): m/z 1757 [M+H]⁺, 1304,
1143, 617. 実施例５．モノマー（４ｂ）の合成

【００２０】

【化７】

【００２１】アルゴン雰囲気下、室温でノルボルネン誘
導体（１ｂ、101 mg）とバンコマイシン塩酸塩（375 m
g、0.25 mmol）をメタノール（8 mL）に溶解した。Ｎ，
Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（0.092 mL）を加え７
０℃に昇温し２時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナト
リウム（19 mg）を加え、同温で１４時間攪拌を続け
た。室温でメタノール(3 mL)を加え反応を停止し、これ
を減圧濃縮し得られた残渣を、カラムクロマトグラフィ
ー(コスモシール75C18-OPN 40 g、1% TFA含有CH₃CN/H₂O
1/3→1/2→1/1）で精製し、無色固体のモノマー（４
ｂ、161 mg、36%）を得た。得られたモノマーの¹Ｈ−Ｎ
ＭＲスペクトルを図２に示す。 MALDI-TOF MS (matrix DHB): m/z 1799 [M+H]⁺. 実施例６．モノマー（４ｃ）の合成

【００２２】

【化８】

【００２３】３０％ホルムアルデヒド水溶液（19 mg）
をアセトニトリル（0.5 mL）と水（0.5 mL）の混合溶媒
に溶解し、室温でノルボルネン誘導体（１ｃ、98 mg、1
0 eq）を加えた。この混合溶液を０℃に冷却し、バンコ
マイシン塩酸塩（50 mg、0.033 mmol）を加え、同温で
１２．５時間攪拌した。５Ｍ塩酸を加えて、系内を約ｐ
Ｈ４とした。反応混合物にアセトン（9 ml）を加えて析
出した固体を遠心分離し、カラムクロマトグラフィー
（コスモシール75C18-OPN 30 g,、1% TFA含有CH₃CN/H₂O
1/4）で精製し、無色固体のモノマー（４ｃ、30 mg、
49%）を得た。¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルにおいて、バンコ
マイシン、モノマー（４ａ）及び（４ｂ）では６．４ｐ
ｐｍ付近に２本の二重線シグナルとして観測されるレゾ
ルシノール環の２個のプロトンが、プロトン１個分の一
重線１本になっていること、並びに関連化合物に関する
報告（Pavlov, A.Y. ら J. Antibiot. 1997, 50, 509-
513）から、上記のモノマー（４ｃ）の構造を確認し
た。¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルを図３に示す。 MALDI-TOF MS (matrix DHB): m/z 1750 [M+H]⁺ 実施例７．オリゴマー（２ａ）の合成

【００２４】

【化９】

【００２５】アルゴン雰囲気下、実施例４で得たモノマ
ー（４ａ、16 mg、0.0087 mmol）をメタノール（100 μ
L）に溶解し、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）
ベンジリデンルテニウム（ＩＶ）二塩化物（グラブス
（Grubbs）触媒、2 mg、16 mol%）の１，２−ジクロロ
エタン溶液（50 μL）を滴下した。３５分後、メタノー
ル（100 μL）を加え攪拌した。さらに、メタノール（1
00 μL）、水（100 μL）を加え攪拌し、４２時間後エ
チルビニルエーテル（0.1 mL）を加え２時間攪拌した。
メタノール（2 mL）を加えた。これを減圧濃縮し得られ
た残渣をカラムクロマトグラフィー（コスモシール 10
g、1% TFA含有CH₃CN/H₂O 1/3→1/1）で精製しオリゴマ
ー（２ａ、分子量分布 3k〜70k、9.6 mg）を無色固体と
して得た。得られたオリゴマーの¹Ｈ−ＮＭＲスペクト
ルを図４に示す。実施例８．オリゴマー（２ｂ）の合成

【００２６】

【化１０】

【００２７】アルゴン雰囲気下、実施例５で得たモノマ
ー（４ｂ、49 mg、0.026 mmol）をメタノール（300 μ
L）に溶解しグラブス触媒（2.2 mg、10 mol%）の１，２
−ジクロロエタン溶液（150 μL）を滴下し４５時間攪
拌した後エチルビニルエーテル（0.1 mL）を加え３．５
時間攪拌した。メタノール（2 mL）を加えた。これを減
圧濃縮し得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（コ
スモシール 30 g、1%TFA含有CH₃CN/H₂O 1/2→1/1）で
精製しオリゴマー（２ｂ、分子量分布 3k〜70k、7 mg）
を無色固体として得た。得られたオリゴマーの¹Ｈ−Ｎ
ＭＲスペクトルを図５に示す。実施例９．オリゴマー（３ａ）の合成

【００２８】

【化１１】

【００２９】アルゴン雰囲気下、ドデシルテトラメチル
アンモニウムブロミド（8 mg, 1.6eq）、実施例６で得
たモノマー（４ｃ、29 mg、0.017 mmol）を水（100μ
L）に溶解した。この混合物に室温で攪拌しながらグラ
ブス触媒（1.3 mg、35 mol%）の１，２−ジクロロエタ
ン溶液（50 μL）を滴下した。１２時間後、グラブス触
媒（1.7 mg、４５ mol %）を１，２−ジクロロエタン
（50 μL）溶液として追加しさらに同温で２６時間攪拌
した。エチルビニルエーテル（0.1 mL）を加えた後６５
℃に昇温し、３時間攪拌した。メタノール（2 mL）、
水（2 mL）、アセトニトリル（2 mL）を加えた。これを
減圧濃縮し得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー
（コスモシール 50 g、1% TFA含有CH₃CN/H₂O 1/2）で
精製し、オリゴマー（３ａ、分子量分布 3k〜100k、9.7
mg、33%）を無色固体として得た。得られたオリゴマー
の¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルを図６に示す。試験例１抗菌試験を日本化学療法学会 MIC測定法改訂委員会によ
る日本化学療法学会標準法に準拠した方法によって実
施した。最小発育阻止濃度（MIC）測定については同測
定法再改訂に関する報告（ Chemotherapy, 1981, 29, 7
6）に従った。結果を表１に示す。

【００３０】

【表１】

【００３１】

【発明の効果】本発明は細菌、とくにグラム陽性菌、な
かでもバンコマイシン耐性腸球菌やメチシリン耐性黄色
ブドウ状球菌に対して優れた抗菌作用を有する新規抗菌
性オリゴマーに関するものであり、耐性菌に対する抗菌
剤、除菌剤としての用途を有する。

【図面の簡単な説明】

【図１】モノマー（４ａ）の¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル
（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）を示す図である。

【図２】モノマー（４ｂ）の¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル
スペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）を示す図であ
る。

【図３】モノマー（４ｃ）の¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル
スペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）を示す図であ
る。

【図４】オリゴマー（２ａ）の¹Ｈ−ＮＭＲスペクト
ルスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）を示す図で
ある。

【図５】オリゴマー（２ｂ）の¹Ｈ−ＮＭＲスペクト
ルスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）を示す図で
ある。

【図６】オリゴマー（３ａ）の¹Ｈ−ＮＭＲスペクト
ルスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）を示す図で
ある。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】抗生物質の化学構造を各繰り返し単位の
側鎖に有し、平均重合度が２〜３０であって、その抗生
物質に耐性を示す細菌に活性な抗菌性オリゴマー。
【請求項２】抗生物質が、バンコマイシン、テイコプ
ラニン、リストセチンＡ、又はエレモマイシンである、
請求項１に記載の抗菌性オリゴマー。
【請求項３】抗生物質に耐性を示す細菌に活性な抗菌
剤であって、抗生物質の化学構造を各繰り返し単位の側
鎖に有し、平均重合度が２〜３０の範囲であるオリゴマ
ーを有効成分とする抗菌剤。