PL205609B1 - Pochodne mutyliny oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca takie pochodne - Google Patents

Pochodne mutyliny oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca takie pochodne

Info

Publication number
PL205609B1
PL205609B1 PL352940A PL35294000A PL205609B1 PL 205609 B1 PL205609 B1 PL 205609B1 PL 352940 A PL352940 A PL 352940A PL 35294000 A PL35294000 A PL 35294000A PL 205609 B1 PL205609 B1 PL 205609B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
mutilin
arom
general formula
hydrochloride
derivative
Prior art date
Application number
PL352940A
Other languages
English (en)
Other versions
PL352940A1 (pl
Inventor
Gerd Ascher
Heinz Berner
Johannes Hildebrandt
Original Assignee
Nabriva Therapeutics Forschung
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nabriva Therapeutics Forschung filed Critical Nabriva Therapeutics Forschung
Publication of PL352940A1 publication Critical patent/PL352940A1/pl
Publication of PL205609B1 publication Critical patent/PL205609B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/002—Heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/54—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/24—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/76—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with more than six ring members
    • C07C2603/80—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with more than six ring members containing eight-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy pochodnych mutyliny oraz kompozycji farmaceutycznej zawierającej takie pochodne. Pochodne mutyliny według wynalazku wykazują działanie np. skierowane przeciw drobnoustrojom, np. przeciwbakteryjne.
Przedmiotem wynalazku są pochodne mutyliny o wzorze Iss
w którym R3ss, R4ss oraz R5ss oznaczają wodór albo deuter, w postaci wolnej lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Korzystnie, R3ss, R4ss oraz R5ss oznaczają wodór.
Korzystnie, pochodną mutyliny według wynalazku stanowi 14-O-(1-(2-aminoizobutylokarbonylo)-piperydyn-3-ylo-sulfanyloacetylo)mutylina.
W szczególnie korzystnym wariancie wynalazku, pochodna mutyliny wystę puje w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję aktywną oraz co najmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub rozcieńczalnik charakteryzująca się tym, że jako substancje aktywną zawiera określoną powyżej pochodną mutyliny o wzorze Iss.
Sól pochodnej mutyliny o ogólnym wzorze Iss oznacza sól tolerowaną farmaceutycznie, np. oznacza sól metalu lub addycyjną sól z kwasem. Sole metali oznaczają np. sole metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych; addycyjne sole z kwasami oznaczają sole pochodnej mutyliny o ogólnym wzorze Iss z kwasem, np. z kwasem wodorofumarowym, kwasem fumarowym, kwasem naftaleno-1,5-sulfonowym, kwasem chlorowodorowym, kwasem chlorodeuterowym; korzystnie z kwasem chlorowodorowym lub kwasem chlorodeuterowym. Pochodną mutyliny o ogólnym wzorze Iss w wolnej postaci można przekształcić w odpowiedni związek w postaci soli i odwrotnie. Pochodną mutyliny o ogólnym wzorze Iss w wolnej postaci lub w postaci soli i w postaci solwatu można przekształcić w odpowiedni zwią zek w wolnej postaci lub w postaci soli w postaci niesolwatowanej i odwrotnie.
Pochodna mutyliny o ogólnym wzorze Iss może występować w postaci izomerów i ich mieszanin; np. pochodna mutyliny o ogólnym wzorze Iss może zawierać asymetryczne atomy węgla, może więc występować w postaci diastereoizomerów i ich mieszanin. Izomeryczne lub diastereoizomeryczne mieszaniny można w razie potrzeby rozdzielić, np. powszechnie stosowanymi sposobami, w celu uzyskania czystych odpowiednio izomerów lub diastereoizomerów. Pochodna mutyliny o ogólnym wzorze Iss może zatem występować w dowolnej postaci izomerycznej i diastereoizomerycznej oraz w dowolnej mieszaninie izomerycznej i diastereoizomerycznej. Korzystnie konfiguracja pier ś cienia mutylinowego pochodnej mutyliny o ogólnym wzorze Iss jest taka sama, jak w naturalnie wytwarzanej mutylinie.
PL 205 609 B1
Pochodne mutyliny według wynalazku mogą być otrzymywane sposobem obejmującym etapy: a1. reakcji związku o ogólnym wzorze
w którym R3, R'3, R4, R5, R6, R7 oraz R8 (R3ss, R4ss oraz R5ss we wzorze Iss) oznaczają wodór, ze związkiem o ogólnym wzorze N(R)(R1)-R2-SH, w którym R i R2 łącznie z atomem azotu do którego są przyłączone tworzą niearomatyczny pierścień heterocykliczny stanowiący piperydyn-3-yl, a R1 stanowi grupę o wzorze
w którym X oznacza atom tlenu, a R9 oznacza grupę o wzorze
Każdą pochodną mutyliny o ogólnym wzorze Iss można wytwarzać w razie potrzeby np. sposobem konwencjonalnym, albo np. opisanym tutaj. Związek o ogólnym wzorze II jest znany i można go wytwarzać konwencjonalnymi sposobami.
Zastępowanie atomów wodoru w pochodnej mutyliny o ogólnym wzorze Iss, np. w postaci soli, atomami deuteru można w razie potrzeby prowadzić np. sposobem konwencjonalnym lub np. sposobem opisanym tutaj, np. przez poddanie pochodnej mutyliny o ogólnym wzorze Iss, działaniu kwasu chlorodeuterowego (DCI) w odpowiednim rozpuszczalniku (układzie) i wydzielanie pochodnej mutyliny o ogólnym wzorze Iss, np. w postaci soli, w którym atomy wodoru, będące podstawnikami R3ss, R4ss oraz R5ss, zastąpiono atomami deuteru.
Pochodne mutyliny o ogólnym wzorze Iss zwane tu dalej „czynnymi związkami według niniejszego wynalazku”, wykazują farmakologiczne działanie i są dzięki temu użyteczne jako środki farmaceutyczne. Na przykład czynne związki według niniejszego wynalazku wykazują działanie przeciw drobnoustrojom, np. działanie przeciwbakteryjne, przeciw bakteriom Gram-ujemnym, takim jak Escherichia coli (pałeczka okrężnicy); oraz przeciw bakteriom Gram-dodatnim, takim jak Staphylococcus aureus (gronkowiec złocisty), Streptococcus pyogenes (paciorkowiec ropny), Streptococcus pneumoniae (paciorkowiec zapalenia płuc), mikoplazmy, chlamydie i beztlenowce bezwzględne, np. Bacteroides fragilis; in vitro w próbie rozcieńczenia agarowego lub w próbie mikrorozcieńczania według National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) 1997, dokument M7-A4, tom 17, nr 2: „Methods for dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically - Fourth Edition, Approved Standard”, oraz np. in vivo w ogólnoustrojowych zakażeniach u myszy.
Czynne związki według niniejszego wynalazku wykazują działanie przeciwbakteryjne in vitro (MIC ^g/cm3)) w próbie rozcieńczenia agarowego lub w próbie mikrorozcieńczania od około < 0,01 μg/cm3 do 25 μg/cm3, np. przeciw wyżej wymienionym odmianom bakterii; oraz czynnie działają przeciw mikoplazmom i chlamydiom. MIC - minimalne stężenie hamujące.
Czynne związki według niniejszego wynalazku wykazują działanie w ogólnoustrojowych zakażeniach myszy, np. przeciw gronkowcowi złocistemu (np. szczepu ATCC 49951), np. gdy podaje się je pozajelitowo lub do pyska, np. dawkując od około 8 do około 150 mg/kg wagi ciała. ED50 jest to efektywna dawka w mg/kg wagi ciała do podawania, dzięki której 50% leczonych zwierząt chroni się przed
PL 205 609 B1 śmiercią, obliczana przez analizę Probita (n = 8 zwierząt w grupie). Oznaczono np., że wartość MIC
90% ^g/cm3) związków z przykładów porównawczych 1 oraz 4 np. przeciw gronkowcowi złocistemu, np. szczepów ATCC 10390, ATCC 29213, ATCC 29506, ATCC 49951 lub ATCC 9144 wynosi około <0,0125 μg/cm3; podczas gdy np. wartość MIC 90% ^g/cm3) erytromycyny A, dostępnej w handlu, wynosi od około 0,2 do około 0,4.
Czynne związki według wynalazku wykazują zaskakujący szeroki zakres działania. Oznaczono np., że czynne związki według niniejszego wynalazku wykazują niespodziewanie działanie in vitro przeciw Enterococcus faecium, obejmując szczep odporny na wankomycynę; przeciw gronkowcowi złocistemu, obejmując szczepy wrażliwe na metycylinę (MSSA) i odporne na metycylinę (MRSA); oraz przeciw paciorkowcowi zapalenia płuc, obejmując szczepy odporne na penicylinę; np. w próbie rozcieńczenia agarowego lub w próbie mikrorozcieńczania w agarze Muellera-Hintona lub w bulionie Muellera-Hintona z dodatkami lub bez dodatków według zatwierdzonych znormalizowanych metod porównawczych National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS), dokument M7-A4 dla bakterii tlenowych. Oznaczono np., że wartość MIC ^g/cm3) związków z przykładów porównawczych 1 oraz 4 (obydwa testowano w postaci chlorowodorku) przeciw np. gronkowcowi złocistemu MSSA wynosi około 0,025; podczas gdy wartość MIC ^g/cm3) azytromycyny, dostępnej w handlu, wynosi około 1,6;
że wartość MIC ^g/cm3) związku z porównawczego przykładu 1 przeciw np. gronkowcowi złocistemu MRSA wynosi około <0,0125; podczas gdy wartość MIC ^g/cm3) dostępnej w handlu azytromycyny wynosi około >25,6;
że wartość MIC ^g/cm3) związków z porównawczych przykładów 1 oraz 4 przeciw np. odpornemu na penicylinę paciorkowcowi zapalenia płuc wynosi około <0,0125; podczas gdy wartość MIC ^g/cm3) dostępnej w handlu azytromycyny wynosi około >2,56; oraz że wartość MIC związków z porównawczych przykładów 1 oraz 4 przeciw np. odpornemu na wankomycynę Enterococcus faecium wynosi od około <0,0125 do około 0,025.
Zgodnie z wynalazkiem, pochodna mutyliny o ogólnym wzorze Iss może być stosowana jako środek farmaceutyczny, korzystnie jako środek skierowany przeciw drobnoustrojom, taki jak antybiotyk i np. środek przeciw bakteriom beztlenowym.
Pochodna mutyliny o ogólnym wzorze Iss może być stosowana do wytwarzania leku do leczenia chorób wywoływanych przez drobnoustroje, np. chorób powodowanych przez bakterie, np. wybrane z grupy obejmującej gronkowca złocistego, paciorkowca ropnego, paciorkowca zapalenia płuc, mikoplazmy, chlamydie i np. beztlenowce bezwzględne; np. oznaczające szczepy odporne na penicylinę i leczenie wielolekowe, np. paciorkowca zapalenia płuc; np. oznaczające szczepy odporne na wankomycynę, np. Enterococcus faecium; i np. oznaczające szczepy odporne na metycylinę, np. gronkowca złocistego. Skutecznie działająca ilość pochodnej mutyliny o ogólnym wzorze Iss może być podawana choremu osobnikowi, potrzebującemu takiego leczenia, np. w postaci kompozycji farmaceutycznej.
W przypadku leczenia przeciwbakteryjnego odpowiednie dawkowanie będzie oczywiście różniło się w zależności np. od zastosowanego czynnego związku według niniejszego wynalazku, gospodarza, sposobu podawania oraz charakteru i ciężkości leczonych stanów. Najczęściej jednak dla zadowalających wyników u większych ssaków, np. u ludzi, wskazane dzienne dawkowanie zawiera się w zakresie od około 0,5 do 3 g czynnego związku według niniejszego wynalazku, korzystnie podawanego np. w podzielonych dawkach do czterech razy dziennie. Czynny związek według niniejszego wynalazku można podawać dowolnym konwencjonalnym sposobem, np. doustnie, np. w postaci tabletek lub kapsułek, albo pozajelitowo, np. w postaci roztworów lub zawiesin do wstrzykiwania, np. w sposób analogiczny do erytromycyn, np. azytromycyny.
Oznaczono np., że wartość MIC ^g/cm3) związków z porównawczych przykładów 1 oraz 4 (obydwa testowano w postaci chlorowodorku) np. przeciw Enterococcus faecalis szczepu ATCC 29212 wynosi od około 0,8 do 6,4; podczas gdy np. erytromycyna A, dostępna w handlu, wykazuje wartość MIC ^g/cm3) około 1,6. Wskazuje to więc, że w leczeniu chorób wywoływanych przez drobnoustroje chorób bakteryjnych, korzystne związki według wynalazku można podawać większym ssakom, np. ludziom, podobnymi sposobami podawania z podobnym dawkowaniem, jak w przypadku konwencjonalnego stosowania erytromycyn, np. erytromycyny A lub azytromycyny.
Czynne związki według niniejszego wynalazku można podawać w postaci farmaceutycznie tolerowanej soli, np. addycyjnej soli z kwasem lub soli metalu; albo w wolnej postaci; ewentualnie w postaci
PL 205 609 B1 solwatu. Czynne związki według niniejszego wynalazku w postaci soli wykazują taki sam rząd działania, jak czynne związki według niniejszego wynalazku w wolnej postaci.
Kompozycje według wynalazku można wytwarzać dowolnym konwencjonalnym sposobem. Jednostkowa postać dawkowania może zawierać np. od około 100 mg do około 1 g.
Czynne związki według niniejszego wynalazku nadają się ponadto do stosowania jako środki weterynaryjne, np. związki weterynaryjnie czynne, np. w profilaktyce i w leczeniu chorób wywoływanych drobnoustrojami, np. chorób bakteryjnych, u zwierząt, takich jak drób, świnie i cielęta; i np. do rozcieńczania płynów do sztucznej inseminacji oraz do technik kąpania jajek.
Ponadto, pochodna mutyliny o ogólnym wzorze Iss może być stosowana do wytwarzania kompozycji weterynaryjnych, które są użyteczne jako środki do zastosowań weterynaryjnych.
Związki według wynalazku mogą być stosowane do profilaktyki i leczenia weterynaryjnych chorób wywoływanych przez drobnoustroje, np. chorób bakteryjnych, w których podaje się pacjentowi wymagającemu takiego leczenia skutecznej dawki pochodnej mutyliny o wzorze Iss, np. w postaci kompozycji weterynaryjnej.
W przypadku stosowania czynnych zwią zków według niniejszego wynalazku jako środków weterynaryjnych dawkowanie będzie oczywiście różne w zależności od rozmiaru i wieku zwierzęcia oraz żądanych skutków działania; np. w celu profilaktycznego leczenia należałoby podawać stosunkowo niskie dawki przez dłuższy okres czasu, np. od 1 do 3 tygodni. Korzystne dawki w wodzie pitnej wynoszą od 0,0125 do 0,05 masy na objętość, a zwłaszcza od 0,0125 do 0,025; zaś w karmie od 20 do 400 g na tonę, korzystnie od 20 do 200 g na tonę. Korzystne jest podawanie czynnych związków według niniejszego wynalazku jako środka weterynaryjnego kurom w wodzie pitnej, świniom w karmie, a cielętom do pyska lub pozajelitowe, np. w postaci doustnych lub pozajelitowych preparatów.
W następujących przykładach, które ilustrują wynalazek, odniesienia do temperatury podaje się w stopniach Celsjusza.
Stosuje się następujące skróty:
DCCI dicykloheksylokarbodiimid
DIEA diizopropyloetyloamina
BOC tert-butoksykarbonyl
PyBOP heksafluorofosforan (benzotriazol-1-iloksy)tripirolidynofosfoniowy
HMPT triamid kwasu heksametylofosforowego
DCI kwas chlorodeuterowy
Numerację mutylinowego układu cyklicznego, odnoszącą się do przykładów, podano w następującym wzorze:
P R Z Y K Ł A D P O R Ó W N A W C Z Y 1
14-O-[(3-(piperydyno-2(R)-karbonyloamino)fenylosulfanylo)acetylo]mutylina w postaci chlorowodorku 206 mg DCCI dodaje się do roztworu 229 mg kwasu N-BOC-R-pipekolowego i 485 mg 14-O-[(3-amino-fenylosulfanylo)acetylo]mutyliny w 20 cm3 dichlorometanu w temperaturze pokojowej i uzyskaną mieszaninę miesza się przez okres około 12 godzin w temperaturze pokojowej. Strąca się mocznik, odsącza się go i otrzymany przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskany koncentrat poddaje się chromatografii (żel krzemionkowy; cykloheksan/octan etylu = 1/1). Uzyskuje się 14-O-[(3-((N-BOC-(R)-piperydyno-2(R)-karbonylo)amino)fenylosulfanylo)acetylo]mutylinę i poddaje
PL 205 609 B1 się ją działaniu eterowego roztworu kwasu chlorowodorowego w pokojowej temperaturze przez okres około 1 godziny. Z wytworzonej mieszaniny usuwa się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskaną pozostał o ść krystalizuje się z mieszaniny octan etylu/heksan.
Uzyskuje się 14-O-[(3-(piperydyno-2(R)-karbonyloamino)fenylosulfanylo)acetylo]mutylinę w postaci chlorowodorku.
P R Z Y K Ł A D P O R Ó W N A W C Z Y 2
14-O-[(2,6-dimetylo-3-(piperydyno-2(R)-karbonyloamino)fenylosulfanylo)acetylojmutylina w postaci chlorowodorku
Roztwór 200 mg 14-O-[(2,6-dimetylo-5-aminofenylo)sulfanylo)-acetylo]mutyliny w postaci chlorowodorku, 84 mg kwasu N-BOC-(R)-pipekolowego, 190,1 mg PyBOP i 143 mg DIEA w 20 cm3 dioksanu utrzymuje się przez okres około 24 godzin w temperaturze około 40°. Uzyskaną mieszaninę rozcieńcza się wodą i ekstrahuje octanem etylu. Organiczną fazę przemywa się 0,1 N wodorotlenkiem sodu, 0,1 N kwasem chlorowodorowym i roztworem soli. Otrzymaną fazę zatęża się, a koncentrat poddaje chromatografii (żel krzemionkowy; toluen/octan etylu = 1,5/1). Uzyskuje się 14-O-[(2,6-dimetylo-3-(N-BOC-(R)-piperydyno-2(R)-karbonyloamino)-fenylosulfanylo)-acetylo]mutylinę. Odszczepia się BOC w mieszaninie 10 cm3 dioksanu i 10 cm3 eterowego roztworu kwasu chlorodowodorowego i otrzymuje 14-O-[(2,6-dimetylo-3-(piperydyno-2(R)-karbonyloamino)fenylosulfanylo)acetylo]mutylinę w postaci chlorowodorku.
P R Z Y K Ł A D P O R Ó W N A W C Z Y 3
14-O-[(3-(piperydyno-2(R)-karbonyloamino)fenylosulfanylo)-2(R*)-propionylo]mutylina w postaci chlorowodorku
206 mg DCCI dodaje się do roztworu 229 mg kwasu N-BOC-pipekolowego i 499 mg 14-O-[(3-aminofenylosulfanylo)-2-propionylo]mutyliny w postaci chlorowodorku w 20 cm3 dichlorometanu w temperaturze pokojowej i uzyskaną mieszaninę miesza się przez okres około 12 godzin w temperaturze pokojowej. Strąca się mocznik, odsącza się go i otrzymany przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskany koncentrat poddaje się chromatografii (żel krzemionkowy; cykloheksan/octan etylu = 1/1). Uzyskuje się 14-O-[(3-(N-BOC-R-piperydyno-2(R)-karbonyloamino)fenylosulfanylo)-2(R*)-propionylo]mutylinę i poddaje się ją działaniu eterowego roztworu kwasu chlorowodorowego w temperaturze pokojowej przez okres około 1 godziny. Z wytworzonej mieszaniny usuwa się rozpuszczalnik i uzyskaną pozostałość krystalizuje się z mieszaniny octan etylu/heksan. Uzyskuje się 14-O-[(3-(piperydyno-2(R)-karbonyloamino)fenylosulfanylo)-2(R*)-propionylo]mutylinę w postaci chlorowodorku.
Sposobem przedstawionym w przykładach od 1 do 3, ale używając odpowiednich substancji wyjściowych, wytwarza się pochodne mutyliny o ogólnym wzorze Iss.
P R Z Y K Ł A D Y P O R Ó W N A W C Z E - W Y T W A R Z A N I E M A T E R I A Ł Ó W W Y J Ś C I O W Y C H
A. 14-O-[(3-aminofenylosulfanylo)acetylo]mutylina (PRZYKŁAD PORÓWNAWCZY 4).
Roztwór 0,92 g sodu i 5 g 3-aminotiofenolu w 100 cm3 bezwodnego etanolu dodaje się do roztworu 21,3 g 22-O-toluenosulfoniano-pleuromutyliny w 250 cm3 ketonu etylowo-metylowego w pokojowej temperaturze w warunkach kontrolowanej temperatury. Uzyskaną mieszaninę reakcyjną utrzymuje się przez okres około 15 godzin w temperaturze pokojowej, przesącza i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii (żel krzemionkowy; cykloheksan/octan etylu = 1/1). Uzyskuje się 14-O-[(3-amino-fenylosulfanylo)acetylo]mutylinę.
B. 14-O-[(2,6-dimetylo-5-aminofenylo)sulfanyloacetylo]mutylina w postaci chlorowodorku
B.a. Toluenosulfonian 14-O-[(karbaminoimidoilosulfanylo)acetylo]mutyliny 3
Roztwór 15,2 g tiomocznika i 106,4 g 22-O-tosylanu pleuromutyliny w 250 cm3 acetonu ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez 1,5 godziny, usuwa rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i dodaje 100 cm3 heksanu. Powstaje osad, który odsącza się i suszy. Otrzymuje się toluenosulfonian 14-O-[(karbaminoimidoilosulfanylo)acetylo]mutyliny.
B.b. 14-merkapto-acetylo-mutylina
Roztwór 4,7 g pirosiarczynu sodu (Na2S2O5) w 25 cm3 H2O dodaje się do roztworu 12,2 g toluenosulfonianu 14-O-[(karbaminoimidoilosulfanylo)acetylo]mutyliny w mieszaninie 20 cm3 etanolu i 35 cm3 H2O (ogrzanego do temperatury około 90°). Do uzyskanej mieszaniny reakcyjnej dodaje się 100 cm3 CCI4 i mieszaninę tę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez okres około 2 godzin. Otrzymany układ dwufazowy rozdziela się, suszy fazę organiczną i odparowuje rozpuszczalnik. Uzyskuje się 14-merkapto-acetylo-mutylinę.
PL 205 609 B1
B.c. 14-O-[(2,6-dimetylo-5-nitrofenylo)sulfanyloacetylo]mutylina
Roztwór 0,98 g 2,4-dinitroksylenu w 30 cm3 HMPT dodaje się do roztworu 3,94 g 14-sulfanyloacetylo-mutyliny i 115 mg sodu w 15 cm3 metanolu. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze około 120° przez okres około jednej godziny, utrzymuje przez następny okres około 12 godzin w pokojowej temperaturze i wylewa na lód. Uzyskaną mieszaninę ekstrahuje się toluenem, suszy otrzymaną fazę organiczną i odparowuje rozpuszczalnik. Uzyskaną pozostałość poddaje się chromatografii (żel krzemionkowy; toluen/octan etylu = 2/1). Otrzymuje się 14-O-[(2,6-dimetylo-5-nitrofenylo)sulfanyloacetylo]mutylinę.
B. d. 14-O-[(2,6-dimetylo-5-aminofenylo)sulfanyloacetylo]mutylina w postaci chlorowodorku
2,5 g pyłu cynkowego dodaje się do roztworu 202 mg 14-O-[(2,6-dimetylo-5-nitrofenylo)sulfanyloacetylo]mutyliny w 10 cm3 dioksanu, 1,5 cm3 kwasu mrówkowego i 0,1 cm3 H2O i otrzymaną mieszaninę reakcyjną ogrzewa się przez okres około 5 godzin pod chłodnicą zwrotną. Uzyskaną mieszaninę przesącza się i odparowuje rozpuszczalnik z otrzymanego przesączu. Do uzyskanej pozostałości dodaje się mieszaninę 5 cm3 dioksanu i 10 cm3 eterowego roztworu kwasu chlorowodorowego i odparowuje rozpuszczalnik z otrzymanej mieszaniny. Pozostałość poddaje się krystalizacji z mieszaniny octan etylu/heksan. Uzyskuje się krystaliczną 14-O-[(2,6-dimetylo-5-aminofenylo)sulfanyloacetylo]mutylinę w postaci chlorowodorku.
C. 14-O-[(3-aminofenylosulfanylo)-2-propionylo]mutylina w postaci chlorowodorku
Ca. 14-O-(2(R/S)-bromopropionylo)mutylina 3
Roztwór 3,2 g mutyliny, 2 g N-metylomorfoliny i 4,3 g bromku 2-bromopropionylu w 50 cm3 tetrahydrofuranu utrzymuje się w pokojowej temperaturze przez okres około 24 godzin. Otrzymaną mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskaną pozostałość wlewa się do mieszaniny wody i octanu etylu. Otrzymuje się dwufazowy układ i rozdziela się fazy. Uzyskaną organiczną fazę ekstrahuje się 1 n HCl oraz roztworem soli i poddaje chromatografii (cykloheksan/dioksan = 6/1). Uzyskuje się 14-O-(2(R/S)-bromopropionylo)mutylinę.
C.b. 14-O-[(3-aminofenylosulfanylo)-2(R*)-propionylo]mutylina w postaci chlorowodorku; oraz 14-O-[(3-aminofenylosulfanylo)-2(S*)-propionylo]mutylina w postaci chlorowodorku
Roztwór 45 mg 14-O-(2(R/S)-bromopropionylo)mutyliny, 125 mg 3-aminotiofenolu i 24 mg sodu w 10 cm3 etanolu i 5 cm3 ketonu etylowo-metylowego utrzymuje się w pokojowej temperaturze przez okres około 12 godzin. Z otrzymanej mieszaniny odparowuje się rozpuszczalnik i do uzyskanej pozostałości dodaje się 50 cm3 octanu etylu. Otrzymaną fazę organiczną poddaje się ekstrakcji roztworem soli i poddaje chromatografii (żel krzemionkowy; cykloheksan/dioksan = 6/1). Uzyskuje się diastereoizomeryczną mieszaninę 14-O-[(3-amino-fenylosulfanylo)-2(R/S)-propionylo)mutyliny. Diastereoizomery rozdziela się przez preparatywną chromatografię HPLC (cykloheksan/dioksan = 8/1) i poddaje się działaniu kwasu chlorowodorowego. Uzyskuje się 14-O-[(3-aminofenylosulfanylo)-2(R*)-propionylo-mutylinę w postaci chlorowodorku oraz 14-O-[(3-aminofenylosulfanylo)-2(S*)-propionylo]mutylinę w postaci chlorowodorku.
P R Z Y K Ł A D P O R Ó W N A W C Z Y 5
Wymiana atomów wodoru na atomy deuteru w związkach o ogólnym wzorze Iss.
Roztwór 300 mg chlorowodorku 14-O-[(3-(piperydyno-2(R)-karbonyloamino)fenylosulfanylo)acetylo]mutyliny w 30 cm3 dioksanu i 5 cm3 DCI (20% w D2O) utrzymuje się przez 6 dni w pokojowej temperaturze, zatęża uzyskaną mieszaninę pod zmniejszonym ciśnieniem i liofilizuje w celu wytworzenia 14-O-[(3-(piperydyno-2(R)-karbobonyloamino)fenylosulfanylo)-acetylo]-2,2,4-trideutero-mutyliny w postaci chlorodeuterku.
NMR (CDCI3): W porównaniu z danymi NMR związku z przykładu 1 brak jest sygnałów od protonów w położeniach 2, 2' oraz 4 ugrupowania trójpierścieniowego.
Sposobem przedstawionym w przykładzie porównawczym 5 ale używając odpowiedniej substancji wyjściowej dokonuje się wymiany atomów wodoru na atomy deuteru w pochodnej mutyliny o ogólnym wzorze Iss.
Widma 1H-NMR (CDCI3, jeśli nie zaznaczono inaczej)
14-O-(1-(2-aminoizobutylokarbonylo)-piperydyn-3-ylo-sulfanyloacetylo)mutylina (w postaci chlorowodorku) (d6-DMSO, 350K): 8,03 (b, 3H, NH3), 4,25 (d, 1H, α-H, aminokwas, J = 4,6Hz), układ AB (vA = 3,45, vB = 3,32, 2H, H22, J = 15,2Hz 0,85, 0,95 (2xd, CH(CH3)2, J = 5,9Hz), 4,0 (m, 2H, NCH2CH2). MS m/e 577 (MH)+
PL 205 609 B1
P R Z Y K Ł A D Y P O R Ó W N A W C Z E
3,1, 3,5 (2xm, 2H, ε, ε 1H-piperydyna), uk ład AB (vA = 3,57, vB = 3,62, 2H, H22, J =
15,2Hz), 4,42 (b, 1H, α-H-piperydyna), 7,03 (d, 1H, arom. H6, J = 7,7Hz), 7,13 (t, 1H, arom. H5, J = 5,9Hz), 7,49 (d, 1H, arom. H4, J = 7,7Hz), 7,85 (s, 1H, arom. H2), 10,7 (s, 1H, NH).
2,48, 2,52 (2xs, 6H, 2x arom. CH3), układ AB (vA = 3,3, vB = 3,38, 2H, H22, J = 15,8Hz), 4,5 (b, 1H, α-H, piperydyna), 3,1, 3,3 (2xb, 2H, ε,ε'-H, piperydyna), 7,0, 7,4 (2xm, 2H, arom. H4, H5), 8,45, 9,6 (2xb, 2H, NH2), 9,9 (b, 1H, NH).
(d6-DMSO): 1,48 (d, 3H, C22-CH3, J = 7,2Hz), 2,75, 3,05 (2xb, 2H, s,8'-H-piperydyna), 3,38 (d, 1H, H11, J = 6,35Hz), 3,82 (q, 1H, H22, J = 7,2Hz), 7,2 (t, 1H, arom. H5, J = 7,8Hz), 7,15 (ddd, 1H, arom. H6, J = 7,8Hz, J = 1,5Hz, J = 2,8Hz), 7,55 (ddd, 1H, arom. H4, J = 7,8Hz, J = 1,5Hz, J = 2Hz), 7,6 (t, 1H, arom. H2, J = 1,8Hz), 8,9 (s, 1H, NH).
A 0,58 (d, 3H, H16, J = 7,2Hz), 0,81 (d, 3H, H17, J = 7,3Hz), 1,02 (s, 3H, H18), 1,32 (s, 3H,
H15), układ ABX (vA = 1,2, vB = 1,88, H13a, H13b, J = 16,1Hz, J = 9,1Hz), 2,08 (d, 1H, H4, J = 2,1Hz), układ ABXY (vA = 2,23, vB = 2,19, H2a, H2b, J = 16,2Hz, J = 9,1Hz, J = 1,8Hz), 2,3 (m, 1H, H10), 3,4 (d, 1H, H11, J = 5,98Hz), układ AB (vA = 3,81, vB = 3,89, 2H, H22, J = 14,1Hz), 5,18 (dd, 1H, H20a, J = 17,5Hz, J = 1,6Hz), 5,29 (dd, 1H, H20b, J = 11Hz, J = 1,6Hz), 5,51 (d, 1H, H14, J = 8,3Hz), 6,05 (dd, 1H, H19, J = 11Hz, J = 17,5Hz), 7,0 (m, 1H, arom. H), 7,18 (m, 2H, arom. H), 7,3 (t, 1H, arom. H5, J = 8Hz).
B.a Układ AB (vA = 3,7, vB = 3,82, 2H, H22, J = 15,8Hz), 7,2 (d, 2H, arom. H, J = 8Hz), 7,75 (d, 2H, arom. H, J = 8Hz), 8,4, 9,8 (2xb, 4H, 2xNH2).
B.b Układ ABX (vA = 3,15, vB = 3,22, vX = 1,92, 2H, H22, J = 15,8Hz, J = 8,2Hz).
B.c 2,43, 2,48 (2xs, 6H, 2x arom. CH3), układ AB (vA = 3,22, vB = 3,4, 2H, H22, J = 13,8Hz),
6,7, 6,95 (2xd, 2H, arom. H4, H5).
B. d 2,61, 2,74 (2xs, 6H, 2x arom. CH3), układ AB (vA = 3,31, vB = 3,43, 2H, H22, J = 15,8Hz),
7,2, 7,7 (2xd, 2H, arom. H4, H5).
C. b (R) (d6-DMSO): 1,35 (d, 3H, C22-CH3, J = 7,2Hz), 3,25 (d, 1H, H11, J = 6,35 Hz), 3,75 (q, 1H, H22, J = 7,2Hz), 7,18 (t, 1H, arom. H5, J = 7,8Hz), 7,24 (ddd, 1H, arom. H6, J = 7,8Hz, J = 1,5Hz, J = 2,8Hz), 7,28 (ddd, 1H, arom. H4, = 7,8Hz, J = 1,5Hz, J = 2Hz), 7,43 (t, 1H, arom. H2, J = 1,8Hz).
C.b (S) (d6-DMSO): 1,48 (d, 3H, C22-CH3, J = 7,2Hz), 2,4-3,2 (b, 2H, NH2) 3,38 (d, 1H, H11, = 6,35Hz), 3,82 (q, 1H, H22, J = 7,2Hz), 7,28 (t, 1H, arom. H5, J = 7,8Hz), 7,34 (ddd, 1H, arom. H6, J = 7,8Hz, J = 1,5Hz, J = 2,8Hz), 7,36 (ddd, 1H, arom. H4, = 7,8Hz, J = 1,5Hz, J = 2Hz), 7,49 (t, 1H, arom. H2, J = 1,8Hz).

Claims (5)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodne mutyliny o wzorze Iss w którym R3ss, R4ss oraz R5ss oznaczają wodór albo deuter, w postaci wolnej lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
  2. 2. Pochodna mutyliny o wzorze Iss według zastrz. 1, w którym R3ss, R4ss oraz R5ss oznaczają wodór.
    PL 205 609 B1
  3. 3. Pochodna mutyliny według zastrz. 1, stanowiąca
    14-O-(1-(2-amino)izobutylokarbonylo)-piperydyn-3-ylo-sulfanyloacetylo)mutylinę.
  4. 4. Pochodna mutyliny według zastrz. 1 albo 2, albo 3, występująca w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
  5. 5. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję aktywną oraz co najmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub rozcieńczalnik, znamienna tym, że jako substancję aktywną zawiera pochodną mutyliny o wzorze Iss określoną w zastrz. 1.
PL352940A 1999-07-30 2000-07-28 Pochodne mutyliny oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca takie pochodne PL205609B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9918037.4A GB9918037D0 (en) 1999-07-30 1999-07-30 Organic compounds
PCT/EP2000/007309 WO2001009095A1 (en) 1999-07-30 2000-07-28 Mutilin derivatives and their use as antibacterials

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL352940A1 PL352940A1 (pl) 2003-09-22
PL205609B1 true PL205609B1 (pl) 2010-05-31

Family

ID=10858319

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL352940A PL205609B1 (pl) 1999-07-30 2000-07-28 Pochodne mutyliny oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca takie pochodne

Country Status (34)

Country Link
US (2) US6784193B1 (pl)
EP (2) EP1666466B1 (pl)
JP (2) JP4711580B2 (pl)
KR (2) KR100878074B1 (pl)
CN (2) CN1182116C (pl)
AR (1) AR024964A1 (pl)
AT (2) ATE319686T1 (pl)
AU (1) AU757799B2 (pl)
BR (2) BRPI0017527B1 (pl)
CA (1) CA2380980C (pl)
CO (1) CO5180568A1 (pl)
CZ (1) CZ2002345A3 (pl)
DE (2) DE60026540T2 (pl)
DK (1) DK1198454T3 (pl)
EC (1) ECSP003591A (pl)
ES (2) ES2357443T3 (pl)
GB (1) GB9918037D0 (pl)
HK (1) HK1047087B (pl)
HU (1) HU229483B1 (pl)
IL (2) IL147072A0 (pl)
MX (1) MXPA02001091A (pl)
MY (1) MY133731A (pl)
NO (1) NO322562B1 (pl)
NZ (1) NZ516711A (pl)
PE (1) PE20010544A1 (pl)
PL (1) PL205609B1 (pl)
PT (1) PT1198454E (pl)
RU (1) RU2276135C2 (pl)
SI (1) SI1198454T1 (pl)
SK (1) SK1272002A3 (pl)
TR (1) TR200103764T2 (pl)
TW (1) TWI281468B (pl)
WO (1) WO2001009095A1 (pl)
ZA (1) ZA200200695B (pl)

Families Citing this family (146)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20020676A1 (es) * 2000-09-13 2002-08-27 Biochemie Gmbh Compuestos de mutilina como antibacterianos
GB0207495D0 (en) 2002-03-28 2002-05-08 Biochemie Gmbh Organic compounds
GB0209262D0 (en) * 2002-04-23 2002-06-05 Biochemie Gmbh Organic compounds
EP1534678B1 (en) 2002-07-24 2007-10-31 Nabriva Therapeutics Forschungs GmbH Pleuromutilin derivatives as antimicrobbials
ATE450535T1 (de) * 2003-09-03 2009-12-15 Glaxo Group Ltd Neues verfahren zur herstellung von pleuromutilinderivaten
GB0504314D0 (en) * 2005-03-02 2005-04-06 Glaxo Group Ltd Novel polymorph
US20080171766A1 (en) * 2005-03-10 2008-07-17 Smithkline Beecham Corporation Novel Method
GB0513058D0 (en) * 2005-06-27 2005-08-03 Sandoz Ag Organic compounds
GB0515995D0 (en) * 2005-08-03 2005-09-07 Sandoz Ag Organic compounds
WO2007037518A1 (ja) * 2005-09-29 2007-04-05 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. ムチリン誘導体及びそれを含有する医薬組成物
EP1808431A1 (en) * 2006-01-16 2007-07-18 Nabriva Therapeutics Forschungs GmbH Mutilin derivatives and their use as pharmaceutical
CA2647598A1 (en) * 2006-05-31 2007-12-06 Abbott Laboratories Compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof
AU2007266535A1 (en) * 2006-05-31 2007-12-06 Abbott Laboratories Thiazole compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US8841334B2 (en) * 2006-05-31 2014-09-23 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof
JP2009539866A (ja) * 2006-06-05 2009-11-19 オースペックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 置換エリスロマイシンアナログの調製および有用性
EP1908750A1 (en) * 2006-10-05 2008-04-09 Nabriva Therapeutics Forschungs GmbH Process for the preparation of pleuromutilins
EP1972618A1 (en) * 2007-03-20 2008-09-24 Nabriva Therapeutics AG Pleuromutilin derivatives for the treatment of diseases mediated by microbes
CN101765594A (zh) 2007-03-28 2010-06-30 雅培制药有限公司 作为大麻素受体配体的1,3-噻唑-2(3h)-亚基化合物
US8501794B2 (en) * 2007-04-17 2013-08-06 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
US7872033B2 (en) * 2007-04-17 2011-01-18 Abbott Laboratories Compounds as cannabinoid receptor ligands
JP2010527929A (ja) * 2007-05-18 2010-08-19 アボット・ラボラトリーズ カンナビノイド受容体リガンドとしての新規な化合物
US8222407B2 (en) * 2007-05-24 2012-07-17 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Mutilin derivative having heterocyclic aromatic ring carboxylic acid structure in substituent at 14-position
EP2014645A1 (en) * 2007-07-13 2009-01-14 Nabriva Therapeutics AG Pleuromutilin derivatives and their use as antimicrobials
EP2014640A1 (en) 2007-07-13 2009-01-14 Nabriva Therapeutics AG Pleuromutilin derivatives
US9193713B2 (en) * 2007-10-12 2015-11-24 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
EP2274306A1 (en) 2008-03-11 2011-01-19 Abbott Laboratories Novel compounds as cannabinoid receptor ligands
MX2010010773A (es) 2008-04-01 2011-04-11 Abbott Gmbh & Co Kg Tetrahidroisoquinolinas, composiciones farmaceuticas que las contienen y su uso en terapia.
WO2010017150A1 (en) * 2008-08-05 2010-02-11 Abbott Laboratories Compounds useful as inhibitors of protein kinases
EP2331516B1 (en) * 2008-08-15 2013-03-13 Abbott Laboratories Imine derivatives as cannabinoid receptor ligands
US8846730B2 (en) 2008-09-08 2014-09-30 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
AU2009293319A1 (en) 2008-09-16 2010-03-25 Abbott Laboratories Substituted benzamides as cannabinoid receptor ligands
MX2011004090A (es) * 2008-10-17 2011-05-31 Abbott Lab Antagonistas trpv1.
UY32180A (es) * 2008-10-17 2010-05-31 Abbott Lab Antagonistas del receptor transitorio potencial de vanilloides 1 (trpv1)
US20100184987A1 (en) * 2008-11-13 2010-07-22 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparation of Retapamulin via its Pleuromutilin-thiol precursor
US20100160322A1 (en) 2008-12-04 2010-06-24 Abbott Laboratories Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8557983B2 (en) 2008-12-04 2013-10-15 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
UA108193C2 (uk) 2008-12-04 2015-04-10 Апоптозіндукуючий засіб для лікування раку і імунних і аутоімунних захворювань
US8586754B2 (en) * 2008-12-05 2013-11-19 Abbvie Inc. BCL-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
US8563735B2 (en) 2008-12-05 2013-10-22 Abbvie Inc. Bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
NZ592801A (en) 2008-12-05 2013-08-30 Abbvie Inc Sulfonamide derivatives as bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
PA8854001A1 (es) 2008-12-16 2010-07-27 Abbott Lab Compuestos novedosos como ligandos de receptores de canabinoides
HUE025527T2 (en) 2009-01-19 2016-04-28 Abbvie Inc Apoptosis inducers for the treatment of cancer, immune and autoimmune diseases
CN102282128B (zh) 2009-01-19 2015-06-17 Abbvie公司 用于治疗癌症和免疫和自身免疫疾病的细胞程序死亡诱导药剂
TW201038569A (en) 2009-02-16 2010-11-01 Abbott Gmbh & Co Kg Heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
AR075442A1 (es) 2009-02-16 2011-03-30 Abbott Gmbh & Co Kg Derivados de aminotetralina, composiciones farmaceuticas que las contienen y sus usos en terapia
TWI519530B (zh) 2009-02-20 2016-02-01 艾伯維德國有限及兩合公司 羰醯胺化合物及其作為鈣蛋白酶（ｃａｌｐａｉｎ）抑制劑之用途
WO2010111574A1 (en) * 2009-03-27 2010-09-30 Abbott Laboratories Compounds as cannabinoid receptor ligands
WO2010111573A1 (en) * 2009-03-27 2010-09-30 Abbott Laboratories Compounds as cannabinoid receptor ligands
US8492371B2 (en) * 2009-03-27 2013-07-23 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
EP2243479A3 (en) 2009-04-20 2011-01-19 Abbott Laboratories Novel amide and amidine derivates and uses thereof
US8236798B2 (en) 2009-05-07 2012-08-07 Abbott Gmbh & Co. Kg Carboxamide compounds and their use as calpain inhibitors
US20220315555A1 (en) 2009-05-26 2022-10-06 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8546399B2 (en) 2009-05-26 2013-10-01 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US9034875B2 (en) 2009-05-26 2015-05-19 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
CN102448959B (zh) * 2009-05-26 2015-06-17 艾伯维巴哈马有限公司 用于治疗癌症和免疫和自身免疫疾病的细胞程序死亡诱导药剂
US8962639B2 (en) * 2009-05-29 2015-02-24 Abbvie Inc. Potassium channel modulators
WO2011053740A1 (en) 2009-10-28 2011-05-05 Belkin International, Inc. Portable multi-media communication device protective carrier and method of manufacture therefor
MX2012006036A (es) 2009-11-25 2012-06-19 Abbott Lab Moduladores del canal del calcio.
TW201130855A (en) * 2009-12-16 2011-09-16 Abbott Lab Prodrug compounds useful as cannabinoid ligands
RU2568611C2 (ru) 2010-03-25 2015-11-20 Эббви Инк. Средства, индуцирующие апоптоз, для лечения рака, иммунных и аутоиммунных заболеваний
TWI520960B (zh) 2010-05-26 2016-02-11 艾伯維有限公司 用於治療癌症及免疫及自體免疫疾病之細胞凋亡誘導劑
WO2011159785A1 (en) 2010-06-15 2011-12-22 Abbott Laboratories Novel compounds as cannabinoid receptor ligands
WO2012019315A1 (en) 2010-08-10 2012-02-16 Abbott Laboratories Novel trpv3 modulators
US8877794B2 (en) 2010-08-13 2014-11-04 Abbott Laboratories Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8883839B2 (en) 2010-08-13 2014-11-11 Abbott Laboratories Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8846743B2 (en) 2010-08-13 2014-09-30 Abbott Laboratories Aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9051280B2 (en) 2010-08-13 2015-06-09 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9045459B2 (en) 2010-08-13 2015-06-02 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
MX336726B (es) 2010-09-27 2016-01-27 Abbott Gmbh & Co Kg Compuestos heterociclicos y su uso como inhibidores de la glucogeno sintasa quinasa-3.
CA2811805A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Abbvie Inc. Solid dispersions containing an apoptosis-inducing agent
UA113500C2 (xx) 2010-10-29 2017-02-10 Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб
WO2012059431A1 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Abbott Gmbh & Co. Kg Benzenesulfonyl or sulfonamide compounds suitable for treating disorders that respond to the modulation of the serotonin 5-ht6 receptor
WO2012059432A1 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Abbott Gmbh & Co. Kg N-phenyl-(homo)piperazinyl-benzenesulfonyl or benzenesulfonamide compounds suitable for treating disorders that respond to the modulation of the 5-ht6 receptor
PE20140913A1 (es) 2010-11-15 2014-08-22 Abbvie Inc Inhibidores de nampt y rock
CA2817093A1 (en) 2010-11-15 2012-05-24 Abbvie Inc. Nampt inhibitors
WO2012067824A1 (en) 2010-11-16 2012-05-24 Abbott Laboratories Potassium channel modulators
US8609669B2 (en) 2010-11-16 2013-12-17 Abbvie Inc. Potassium channel modulators
SG190399A1 (en) 2010-11-23 2013-06-28 Abbvie Inc Methods of treatment using selective bcl-2 inhibitors
CN107266435A (zh) 2010-11-23 2017-10-20 Abbvie 公司 细胞凋亡诱导剂的盐和晶形
US9090592B2 (en) 2010-12-30 2015-07-28 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase-3 inhibitors
US8802693B1 (en) 2011-03-09 2014-08-12 Abbvie Inc. Azaadamantane derivatives and methods of use
WO2012129491A1 (en) 2011-03-24 2012-09-27 Abbott Laboratories Trpv3 modulators
UY33966A (es) 2011-03-25 2012-10-31 Abbott Lab Antagonistas del receptor transitorio potencial de vanilloides 1 (trpv1)
US9309200B2 (en) 2011-05-12 2016-04-12 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Benzazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
WO2012158399A1 (en) 2011-05-13 2012-11-22 Abbott Laboratories Condensed 2 - carbamoylpyridazinones as potassium channel modulators
US8853196B2 (en) 2011-08-05 2014-10-07 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Aminochromane, aminothiochromane and amino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
TWI561521B (en) 2011-10-14 2016-12-11 Abbvie Inc Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
TWI571466B (zh) 2011-10-14 2017-02-21 艾伯維有限公司 用於治療癌症及免疫與自體免疫疾病之細胞凋亡誘發劑
MX2014004979A (es) 2011-10-24 2014-10-24 Abbvie Inc Derivados de metanol como moduladores de trpv3.
US20130116241A1 (en) 2011-11-09 2013-05-09 Abbvie Inc. Novel inhibitor compounds of phosphodiesterase type 10a
MX2014006004A (es) 2011-11-18 2015-04-16 Abbvie Deutschland Derivados de aminobenzociclohepteno, aminotetralina, aminoindano y fenalcilamina n-sustituidas, composiciones farmaceuticas que los contienen, y su uso en terapia.
US8969325B2 (en) 2011-12-19 2015-03-03 Abbvie Inc. TRPV1 antagonists
US8859584B2 (en) 2011-12-19 2014-10-14 Abbvie, Inc. TRPV1 antagonists
CN103204787B (zh) * 2012-01-17 2014-10-01 北京艾百诺科技有限公司 含有取代方酸的乙酸妙林酯及其应用
US9365512B2 (en) 2012-02-13 2016-06-14 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Isoindoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
WO2013149376A1 (en) 2012-04-02 2013-10-10 Abbott Laboratories Chemokine receptor antagonists
CA2870931A1 (en) 2012-04-20 2013-10-24 Abbvie Inc. Isoindolone derivatives
WO2013170113A1 (en) 2012-05-11 2013-11-14 Abbvie Inc. Nampt inhibitors
CN104583194A (zh) 2012-05-11 2015-04-29 艾伯维公司 作为nampt抑制剂的哒嗪和吡啶衍生物
AR091022A1 (es) 2012-05-11 2014-12-30 Abbvie Inc Inhibidores del nampt
US9334264B2 (en) 2012-05-11 2016-05-10 Abbvie Inc. NAMPT inhibitors
US20130317055A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Abbvie Inc. Neuronal nicotinic agonist and methods of use
US20130317054A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Abbvie Inc. Neuronal nicotinic agonist and methods of use
AU2012382373A1 (en) 2012-06-12 2014-12-11 Abbvie Inc. Pyridinone and pyridazinone derivatives
US8796328B2 (en) 2012-06-20 2014-08-05 Abbvie Inc. TRPV1 antagonists
CN103626693B (zh) * 2012-08-28 2016-09-14 中国科学院上海药物研究所 一类截短侧耳素衍生物、其药物组合物及其合成方法与用途
US10118926B2 (en) 2012-09-14 2018-11-06 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tricyclic quinoline and quinoxaline derivatives
US20140080813A1 (en) 2012-09-14 2014-03-20 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tricyclic quinoline and quinoxaline derivatives
BR112015023013A2 (pt) 2013-03-13 2017-07-18 Abbvie Inc inibidores de quinase cdk9
EP2970200A1 (en) 2013-03-13 2016-01-20 Abbvie Inc. Pyridine cdk9 kinase inhibitors
US9073922B2 (en) 2013-03-14 2015-07-07 Abbvie, Inc. Pyrrolo[2,3-B]pyridine CDK9 kinase inhibitors
US9796708B2 (en) 2013-03-14 2017-10-24 Abbvie Inc. Pyrrolo [2,3-B] pyridine CDK9 kinase inhibitors
EP2970229B1 (en) 2013-03-14 2017-02-08 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Oxindole derivatives carrying an oxetane substituent and use thereof for treating vasopressine-related diseases
MX2015012008A (es) 2013-03-14 2016-04-15 Abbvie Deutschland Compuestos inhibidores novedosos de fosfodiesterasa tipo 10a.
CN105189512A (zh) 2013-03-14 2015-12-23 艾伯维公司 吡咯并嘧啶cdk9激酶抑制剂
US20140275082A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US9656955B2 (en) 2013-03-15 2017-05-23 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9650334B2 (en) 2013-03-15 2017-05-16 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
MX2016004934A (es) 2013-10-17 2016-12-20 Abbvie Deutschland Derivados de aminotetralina y aminoindano, composiciones farmaceuticas que los contienen, y su uso en terapia.
EP3057960B1 (en) 2013-10-17 2019-02-27 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Aminochromane, aminothiochromane and amino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9840495B2 (en) 2013-12-20 2017-12-12 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Oxindole derivatives carrying a piperidyl-substituted azetidinyl substituent and use thereof for treating vasopressine-related diseases
US9328112B2 (en) 2014-02-06 2016-05-03 Abbvie Inc. Tetracyclic CDK9 kinase inhibitors
US9527856B2 (en) 2014-05-15 2016-12-27 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Oxindole compounds carrying a CO-bound spiro substituent and use thereof for treating vasopressin-related diseases
EP3191459A1 (en) 2014-09-05 2017-07-19 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Fused heterocyclic or carbocyclic compounds carrying a substituted cycloaliphatic radical and use thereof for treating vasopressin-related diseases
US9550754B2 (en) 2014-09-11 2017-01-24 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG 4,5-dihydropyrazole derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US20180243298A1 (en) 2015-04-02 2018-08-30 Abbvie Inc. Trpv3 modulators
EP3636651A1 (en) 2015-11-25 2020-04-15 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Hexahydropyrazinobenz- or -pyrido-oxazepines carrying an oxygen-containing substituent and use thereof in the treatment of 5-ht2c-dependent disorders
WO2017193872A1 (en) 2016-05-07 2017-11-16 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co., Ltd. Certain protein kinase inhibitors
WO2018058534A1 (zh) 2016-09-30 2018-04-05 华南农业大学 一种具有2-氨基苯巯醇侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法和用途
CN106565564A (zh) * 2016-09-30 2017-04-19 华南农业大学 一种具有2‑氨基苯巯醇侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法和用途
EP3544965A4 (en) 2016-11-28 2020-05-20 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfoximine, sulfonimidamide, sulfondiimine and diimidosulfonamide compounds as inhibitors of indoleamine 2, 3-dioxygenase
TWI762573B (zh) 2017-02-10 2022-05-01 奧地利商納畢瓦治療有限責任公司 截短側耳素之純化
US20200039930A1 (en) 2017-03-21 2020-02-06 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Proline amide compounds and their azetidine analogues carrying a specifically substituted benzyl radical
HUE060310T2 (hu) 2017-04-18 2023-02-28 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co Ltd Apoptosis-indukáló szerek
CN107417586A (zh) * 2017-06-21 2017-12-01 华南农业大学 一种截短侧耳素类抗生素及其制备方法和应用
CN109384698B (zh) * 2017-08-04 2022-07-08 保定加合精细化工有限公司 一种双萜烯类畜禽用抗生素的制备方法
JP7294677B2 (ja) 2018-03-14 2023-06-20 フォチョン・ファーマシューティカルズ・リミテッド ＴＲＫキナーゼ阻害剤としての置換（２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン化合物及び置換（２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン化合物
JP2021517137A (ja) 2018-03-23 2021-07-15 フォチョン・ファーマシューティカルズ・リミテッドＦｏｃｈｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｌｔｄ． Ｒｏｃｋ阻害剤としての重水素化合物
CN115197169B (zh) * 2018-11-02 2023-07-11 华南农业大学 一种以2-氨基苯巯醇为连接基团截短侧耳素衍生物制备方法和用途
CN110372615B (zh) * 2019-07-08 2023-02-03 华南农业大学 一种具有2-氨基苯硫醇和1,2,3-三氮唑侧链的截短侧耳素衍生物及制备与应用
CN111170911A (zh) * 2019-09-29 2020-05-19 安帝康（无锡）生物科技有限公司 用于治疗细菌感染性疾病的截短侧耳素类化合物
CN110818648B (zh) * 2019-12-05 2021-03-16 华南农业大学 一种具有三氮唑侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法和应用
CN113666883B (zh) * 2021-07-23 2023-06-16 华南理工大学 一种合成4-乙烯基异噁唑衍生物的方法
CN114940671A (zh) * 2022-05-10 2022-08-26 华南农业大学 一种具有4-氨基苯硫醇侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法和应用
CN115850137B (zh) * 2022-11-12 2024-04-12 中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所 一种截短侧耳素衍生化合物及其制备方法与应用
CN120607472B (zh) * 2025-08-06 2025-10-17 重庆市畜牧科学院 一种截短侧耳素衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE789629A (fr) * 1971-10-05 1973-04-03 Sandoz Sa Nouveaux derives de la pleuromutiline, leur preparation et leurapplication en therapeutique
US4107164A (en) 1971-10-05 1978-08-15 Sandoz Ltd. Certain pleuromulilin ester derivatives
JPS54160358A (en) * 1978-06-06 1979-12-19 Sandoz Ag Improvement for organic compound
JPS5594359A (en) * 1979-01-12 1980-07-17 Sandoz Ag Novel pleuromutilin derivatives*their manufacture and use
DE2966635D1 (en) * 1979-01-12 1984-03-08 Sandoz Ag New pleuromutilin derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them
DE3405632A1 (de) * 1984-02-17 1985-08-22 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Neue pleuromutilinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE3560511D1 (en) 1984-02-17 1987-10-01 Sandoz Ag Pleuromutilin derivatives, process for their preparation and their use
HU208115B (en) * 1989-10-03 1993-08-30 Biochemie Gmbh New process for producting pleuromutilin derivatives
AT397654B (de) * 1992-05-04 1994-06-27 Biochemie Gmbh Neue pleuromutilinderivate, ihre verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
GB9614017D0 (en) * 1996-07-04 1996-09-04 Biochemie Gmbh Organic compounds
UY25225A1 (es) * 1997-10-29 2000-12-29 Smithkline Beecham Plc Derivados de pleuromutilina utiles como agentes antimicrobianos
WO2000027790A1 (en) * 1998-11-11 2000-05-18 Smithkline Beecham P.L.C. Mutilin compounds
PE20020676A1 (es) * 2000-09-13 2002-08-27 Biochemie Gmbh Compuestos de mutilina como antibacterianos

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200200695B (en) 2003-05-28
IL147072A (en) 2007-09-20
HU229483B1 (en) 2014-01-28
IL147072A0 (en) 2002-08-14
HUP0202071A2 (en) 2002-10-28
EP1666466A2 (en) 2006-06-07
EP1198454A1 (en) 2002-04-24
MY133731A (en) 2007-11-30
GB9918037D0 (en) 1999-09-29
NZ516711A (en) 2003-07-25
PE20010544A1 (es) 2001-05-15
HK1047087B (en) 2006-12-22
CN1364158A (zh) 2002-08-14
NO322562B1 (no) 2006-10-23
AU6832600A (en) 2001-02-19
RU2276135C2 (ru) 2006-05-10
CN1636976A (zh) 2005-07-13
WO2001009095A1 (en) 2001-02-08
TWI281468B (en) 2007-05-21
ES2259610T3 (es) 2006-10-16
KR20070087245A (ko) 2007-08-27
ES2357443T3 (es) 2011-04-26
CO5180568A1 (es) 2002-07-30
DE60045321D1 (de) 2011-01-13
PT1198454E (pt) 2006-07-31
JP5485838B2 (ja) 2014-05-07
HK1090636A1 (en) 2006-12-29
EP1666466B1 (en) 2010-12-01
KR20020029908A (ko) 2002-04-20
US7534814B2 (en) 2009-05-19
AR024964A1 (es) 2002-10-30
HUP0202071A3 (en) 2003-03-28
AU757799B2 (en) 2003-03-06
KR100878075B1 (ko) 2009-01-13
PL352940A1 (pl) 2003-09-22
NO20020383L (no) 2002-01-24
CN1182116C (zh) 2004-12-29
CZ2002345A3 (cs) 2002-05-15
DK1198454T3 (da) 2006-06-12
JP4711580B2 (ja) 2011-06-29
NO20020383D0 (no) 2002-01-24
US6784193B1 (en) 2004-08-31
ATE490240T1 (de) 2010-12-15
ECSP003591A (es) 2002-02-25
HK1047087A1 (en) 2003-02-07
DE60026540T2 (de) 2007-01-18
EP1666466A3 (en) 2007-09-26
CA2380980A1 (en) 2001-02-08
BRPI0017527B1 (pt) 2017-08-29
SI1198454T1 (sl) 2006-08-31
JP2003506354A (ja) 2003-02-18
DE60026540D1 (de) 2006-05-04
SK1272002A3 (en) 2002-07-02
BR0012880A (pt) 2002-04-09
MXPA02001091A (es) 2002-10-31
KR100878074B1 (ko) 2009-01-13
TR200103764T2 (tr) 2002-06-21
JP2011016834A (ja) 2011-01-27
BRPI0017527B8 (pl) 2021-05-25
US20040235910A1 (en) 2004-11-25
ATE319686T1 (de) 2006-03-15
CA2380980C (en) 2009-04-14
EP1198454B1 (en) 2006-03-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL205609B1 (pl) Pochodne mutyliny oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca takie pochodne
US7569587B2 (en) Antibacterial mutilins
KR100893426B1 (ko) 항균 활성을 갖는 플레우로무틸린 유도체
US20020045574A1 (en) Glycopeptide antibacterial compounds and methods of using same
HK1090636B (en) Mutilin derivatives and their use as antimicrobials

Legal Events

Date Code Title Description
VDSO Invalidation of derivated patent or utility model

Ref document number: 386375

Country of ref document: PL

Kind code of ref document: A1