SK1272002A3 - Mutilin derivatives and their use as antibacterials - Google Patents

Mutilin derivatives and their use as antibacterials Download PDF

Info

Publication number
SK1272002A3
SK1272002A3 SK127-2002A SK1272002A SK1272002A3 SK 1272002 A3 SK1272002 A3 SK 1272002A3 SK 1272002 A SK1272002 A SK 1272002A SK 1272002 A3 SK1272002 A3 SK 1272002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
hydrogen
formula
compound
alkyl
aromatic
Prior art date
Application number
SK127-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Gerd Ascher
Heinz Berner
Johannes Hildebrandt
Original Assignee
Biochemie Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biochemie Gmbh filed Critical Biochemie Gmbh
Publication of SK1272002A3 publication Critical patent/SK1272002A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/002—Heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/54—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/24—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/76—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with more than six ring members
    • C07C2603/80—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with more than six ring members containing eight-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Mutilínové deriváty a ich použitie ako antibakteriálne liečivá
Oblasť techniky
Vynález opisuje zlúčeniny, ktoré majú antimikrobiálnu, napr. antibakteriálnu aktivitu, konkrétne sa tento vynález týka derivátov mutilinu.
Podstata vynálezu
Predmetom tohto vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I
kde
R je vodík alebo alkyl;
R1 je vodík alebo skupina vzorca
X
II 9
- C-R kde ,
X je síra, kyslík, NR10, kde R10 je vodík alebo alkyl alebo N+(R10 kde R10 je alkyl v prítomnosti zodpovedajúceho aniónu;
R9 je amino, alkyl, aryl, heterocyklyl alebo merkapto, a keď
X je kyslík R9 je ešte vodík;
Rz je arylén alebo heterocyklén;
R4 je vodík alebo alkyl;
R5 je vodík alebo alkyl;
R3 a R3' sú vodík alebo deutérium;
R°, R7 a R8 sú vodík alebo deutérium; alebo
R a R2 tvoria spoločne s dusíkovým atómom, ku ktorému sú pripojené, nearomatický heterocyklén a R1 je skupina vzorca
X
I I 9
-C-R kde X a R9 sú definované pred týmto.
R je vodík alebo alkyl, napr. alkyl, ktorý má 1 až 4 atómy uhlíka, výhodne vodík.
R1 je vodík alebo skupina vzorca -C(=X)R9, napr. skupina vzorca -C(=X)R9.
X je síra, kyslík, NR*°, kde R10 je vodík alebo alkyl, napr. alkyl, ktorý má 1 až 4 atómy uhlíka alebo NT(R10 )2, kde R‘° je alkyl, napr. alkyl, ktorý má 1 až 4 atómy uhlíka, v prítomnosti zodpovedajúceho aniónu; výhodne kyslík.
R9 je amino, alkyl, alkoxy, napr. (C1-4) alkoxy; aryl, heterocyklyl alebo merkapto; napr. skupina vzorca -S-R12, kde R12 je alkyl, napr. alkyl, ktorý má 1 až 4 atómy uhlíka a keď X je kyslík, R9 je vodík, amino, alkyl, alkoxy, aryl, heterocyklyl alebo merkapto.
R9 je výhodne alkyl, napr. alkyl, ktorý má 1 až 8 atómov uhlíka, ako je alkyl, ktorý má 1 až 4 atómy uhlíka, napr. nesubstituovaný alebo substituovaný alkyl, napr. substituovaný skupinou, ktorá je bežná v chémii pleuromitilínu, napr. jedna alebo viacero aminoskupín, halogén, ako je fluór, napr. trifluóralkyl, ako je trifluórmetyl; guanidinyl, hydroxy, heterocyklyl, napr.
vrátane 5- alebo 6-členného kruhu obsahujúceho 1 alebo dusíkové atómy; napr. imidazolyl.
Keď R9 je alkyl sybstituovaný s aminoskupinou, R9 je výhodne zvyšok aminokyseliny, napr. valín, histidín, arginín, pipek'olínová kyselina, napr. uvedený zvyšok obsahuje tú časť amino'kyseliny, ktorá zostáva v prípade, ak sa odštiepi karboxylová skupina.
Alebo R9 je výhodne heterocyklyl, napr. 5- alebo 6-členný heterocyklyl, napr. obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy; napr. vybraný z dusíka; napr. kondenzovaný s ďalším kruhom (systémom), napr. ďalší kruhový systém vrátane fenylu; výhodne piperidinyl, pyrolidinyl, pyrolyl, pyridinyl, benzimidazolyl, chinolinyl, triazolyl; napr substituovaný heterocyklyl, viacerými alkylmi, napr.
nesubstituovaný heterocyklyl alebo napr. substituovaný jedným alebo metyl; hydroxy, amino, nitro, skupina COOR13, kde R13 je alkyl, napr. alkyl, ktorý má 1 až 4 atómy uhlíka, ako je terc-butyl; napr. výhodne substituovaný jedným alebo viacerými alkylmi, hydroxy, amino, nitro.
Keď R9 je heterocyklyl, napr. piperidinyl, vodíkové atómy heterocyklylového kruhu, napr. v piperidinyle; vodíkový atóm pripojený k dusíkovému atómu kruhového systému sa môžu nahradiť deutérior;
Amir.;: vo význame R9 zahŕňa volnú aminoskupinu, alkyla dialkyl.mín a amín substituovaný skupinou -COOR11, kde R11 je alkyl, v;; cdne alkyl, ktorý má 1 až 4 atómy uhlíka.
R2 je ary.'.én, ako je fenylén, napr. nesubstituovaný arylén alebo substituc/aný arylén, napr. substituovaný skupinami, ktoré sú bežné v chémii pleuromutilínu; napr. jedna alebo viac hydroxy, alkyl, napr. alkyl, ktorý má 1 až 4 uhlíkové atómy; halogén, napr. fluór; trifluóralkyl; nitro; alebo heterocyklén. Heterocyklén je tu definovaný áko heterocyklický kruh, kde dve väzby sú väzby k, vicinálnej dusíkovej a sírnej skupine v zlúčenine vzorca I. Výhodne R2 je arylén, napr. nesubstituovaný arylén alebo arylén substituovaný jednou alebo viacerými skupinami, ktoré sú bežné v chémii pleuromutilínu, napr. alkyl, ktorý má 1 až 4 uhlíkové atómy, ako je metyl; halogén ako je fluór; trifluóralkyl, ako je trifluórmetyl. Arylén a heterocyklén vo význame R^ sú viazané k sírnemu atómu a na skupinu -N (R) (R1) v zlúčenine vzorca I. Tieto dve väzby môžu byť vicinálne alebo môžu byť v inej pozícii, napr. orto, para. alebo metá pozícii v zodpovedajúcom kruhovom systéme. Heterocyklén je výhodne viazaný na atóm síry a na skupinu -N (R) (R1) v zlúčenine vzorca I prostredníctvom uhlíkových atómov heterocyklénu.
R4 je vodík alebo alkyl; výhodne vodík alebo alkyl, ktorý má 1 až 4 uhlíkové atómy, napr. metyl.
R5 je vodík alebo alkyl; výhodne vodík alebo alkyl, ktorý má 1 až 4 uhlíkové atómy, ako je metyl; napr. nesubstituovaný alkyl alebo substituovaný alkyl, napr. substituovaný hydroxyskupinou; ešte výhodnejšie R5 je vodík.
R3 a R3' sú vodík alebo deutérium, výhodne vodík, R6, R7 a R3 sú vodík alebo deutérium.
Keď R1 je skupina vzorca -C(=X)-R9, môžu R a R spoločne s dusíkovým atómom, ku ktorému sú pripojené, tvoriť nearomatický heterocyklén, napr. taký, ktorý má 5- až β-členný kruh a jeden heteroatóm, napr. dusík; výhodne zahŕňa piperidinyl, pyrolidinyl, výhodne piperidín. Výhodne je uvedený heterocyklén pripojený na atóm síry a na skupinu -N(R1) v zlúčenine vzorca I prostredníctvom uhlíkových atómov heterocyklénu.
Ak nie je definované inak, heterocyklyl alebo heterocyklén ktorý má S, 0 a N;
až napr.
napr.
heteroatómy N; prípadne kondenzovaný zahŕňa 5- alebo 6-členný kruh, vybrané zo skupiny obsahujúcej kondenzovaný s ďalším kruhovým systémom s fenylovým kruhom, alebo napr. kondenzovaný s heterocyklylovým kruhom, napr. chinolín alebo purín. Heterocykl(én) zahŕňa nesub5 stituovaný alebo substituovaný heterocykl(én), napr,. substituovaný skupinami, ktoré sú bežné v chémii pleuromutilinu, napr. alkyl, hydroxy, amino, nitro, skupina COOR13, kde R13 je alkyl. Alkyl zahŕňa alkyl, ktorý má 1 až 6 uhlíkových atómov, napr. alkyl, ktorý má 1 až 4 uhlíkové atómy. Aryl zahŕňa fenyl.
Podlá výhodného uskutočnenia sú predmetom vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom
R je vodík;
R1 je vodík alebo skupina vzorca i I 9
-C-R kde X je síra, kyslík, NR10, kde R10 je vodík alebo alkyl, alebo N+(R10), kde
R10 je alkyl v prítomnosti vhodného aniónu, napr. Cl.
R9 je amino, alkyl, heterocyklyl alebo merkapto a keď X je kyslík, R9 je dodatočne vodík;
R2 je fenylén;
R4 je vodík alebo alkyl;
R5 je vodík;
R3 a R3 sú vodík;
Rc, R a R8 sú vodík alebo deurérium, alebo
R a R2 spoločne s dusíkovým atómom, ku ktorému sú pripojené, tvoria nearomatický heterocyklén a R1 je skupina vzorca
X
I I 9
-C-R kde X je kyslík a R9 je alkyl.
V ďalšom aspekte tento vynález poskytuje zlúčeninu vzorca Is
kde R14 je vodík alebo skupina vzorca napr. skupina vzorca
kde R6s je vodík alebo deutérium;
R“ je vodík, metyl alebo terc-butyl;
R‘s je vodík alebo metyl, a
R's, R4s a R5s sú vodík alebo deutérium; a zlúčenina vzorca
kde R3ss, R4ss a R5ss sú vodík alebo deutérium.
Zlúčenina vzorca I zahŕňa zlúčeninu vzorca Is a Iss.
Podlá ďalšieho výhodného uskutočnenia je predmetom vynálezu zlúčenina všeobecného vzorca I, napr. zahŕňajúca zlúčeninu vzorca Is a Iss vo forme solí alebo vo forme soli a solvátu alebo vo forme solvátu. i .. .
Ďalej sú potom predmetom vynálezu nasledujúce zlúčeniny:
14-0-(3-amino)fenyl-sulfanylacetyl)mutilín, napr. vo voľnej forme alebo vo forme soli, napr. s chlorovodíkovou kyselinou;
14-0-(3-amino)fenyl-sulfanylacetyl)-2,2,4-trideuteromutilín, napr. vo voľnej forme alebo vo forme soli, napr. s chlorovodíkovou kyselinou alebo s deuterochlorovodíkovou kyselinou;
14-0-(3-(piperidin-2-yl-karbonylamino)fenylsulfanylacetyl)mutilín, napr. vo voľnej forme alebo vo forme soli, napr. s chlorovodíkovou kyselinou;
14-0-(3-(piperidin-2-yl-karbonylamino)fenylsulfanylacetyl)2,2,4-trideuteromutilín, napr. vo voľnej forme alebo vo forme soli, napr. s chlorovodíkovou kyselinou alebo s deuterochlorovodíkovou kyselinou;
14-0-(3-(piperidin-2-yl-karbonylamino)-2,5-dimetylfenyltiometylkarbonyl)mutilín, napr. vo voľnej forme alebo vo forme soli, napr. s chlorovodíkovou kyselinou;
14-0-(3-(piperidin-2-yl-karbonylamino)-2,5-dimetylfenyltiometylkarbonyl)-2,2,4-trideuteromutilín, napr. vo voľnej forme alebo vo forme soli, napr. s chlorovodíkovou kyselinou alebo s deuterochlorovodíkovou kyselinou;
14-0-(3-(piperidin-2-yl-karbonylamino)-5-terc-butylfenylsulfanylacetyl)mutilín, napr. vo voľnej forme alebo vo forme soli, napr. s chlorovodíkovou kyselinou;
14-0-(3-(piperidin-2-yl-karbonylamino)-5-terc-butylfenylsul8 fanylacetyl)-2,2,4-trideuteromutilíη, napr. vo voľnej forme alebo vo forme soli, napr. s chlorovodíkovou kyselinou alebo s deuterochlorovodíkovou kyselinou;
14-0-(1-(2-amino-izobutylkarbonyl)-piperidin-3-yl-sulfanylacetyl) mut.ilín, nap.r. vo voľnej forme alebo vo forme soli, napr. s chlorovodíkovou kyselinou; a
14-0-(1-(2-amino-izobutylkarbonyl)-piperidin-3-yl-sulfanylacetyl)-2,2,4-trideuteromutilín, napr. vo voľnej forme alebo vo forme soli, napr. s chlorovodíkovou kyselinou alebo s deuterochlorovodí kovou kyselinou;
Sol zlúčeniny vzorca I zahŕňa farmaceutický prijateľné soli, napr. soli kovov alebo adičné soli kyselín. Kovové soli zahŕňajú napríklad soli alkalických kovov alebo soli kovov alkalických zemín; adičné soli kyselín zahŕňajú soli zlúčeniny vzorca I s kyselinami, napr. kyselina hydrogenfumarová, kyselina fumarová, kyselina naftalén-1,5-sulfónová, kyselina chlorovodíková, kyselina deuterochlorovodíková, výhodne kyselina chlorovodíková alebo deuterochlorovodíková kyselina.
Zlúčenina vzorca I vo voľnej forme sa môže previesť na zodpovedajúcu zlúčeninu vo forme soli a naopak. Zlúčenina vzorca I vo voľnej forme alebo vo forme soli a vo forme solvátu sa môže previesť na zodpovedajúcu zlúčeninu vo forme soli v nesolvátovej forme, a naopak.
V ďalšom aspekte tento vynález poskytuje zlúčeniny vzorca Ip
NH
OH o
(Ip) kde
Rlp je vodík, amino, alkyl, aminoalkyl alebo prípadne aminosubstituovaný a/alebo hydroxysubstituovaný a/alebo nitrosubstituovaný 5- alebo β-členný heteroaromatický alebo heteroaiicyklický kruh s 1 až 3 dusíkovými atómami;
R2p predstavuje prípadne alkylsubstituovaný, fluórsubstituovaný alebo trifluórmetylsubstituovaný aromatický, 5- alebo 6-členný heteroaromatický purín alebo chinolín s 1 až 3 atómami dusíka;
R3p predstavuje S alebo 0, výhodne S;
R4p predstavuje vodík alebo metyl;
R5p predstavuje vodík, metyl alebo CH2OH,
Xp predstavuje NH alebo 0, a
R6p, R'p a T8p sú rovnaké alebo rozdielne a predstavujú vodík alebo deutérium, vo' volnej forme alebo vo forme adičnej soli kyseliny alebo vo forme kvartérnej soli.
Zlúčenina vzorca I, vrátane zlúčeniny vzorca Is, Iss a Ip, môže existovať vo forme izomérov a ich zmesí, napr. zlúčenina vzorca I môže obsahovať asymetrické uhlíkové atómy a môže teda existovať vo forme diastereoizomérov a ich zmesí. Izomérne alebo diastereoizomérne zmesi sa môžu separovať obvyklým spôsobom, napr. pomocou konvenčných metód, za vzniku čistých izomérov alebo diastereoizomérov. Tento vynález zahŕňa zlúčeninu vzorca I v ľubovoľnej izomérnej alebo diastereoizomérnej forme a v ľubovoľnej izomérnej alebo diastereoizomérnej zmesi. Výhodne je konfigurácia mutilínového kruhu zlúčeniny vzorca I rovnaká ako u prírodného mutilínu.
Predmetom vynálezu je ďalej spôsob výroby zlúčeniny vzorca I podlá definície uvedenej pred týmto, zahŕňajúcej kroky buď
II al, reakcie zlúčeniny vzorca II
H,C/ \
kde R3, R3 , R4 a R5 sú definované vo vzorci I a R6, R7 a R8 sú vodíky, so zlúčeninou N (R) (R1)-R2-SH, kde R, R1 a R2 sú definované vo vzorci I, za vzniku zlúčeniny vzorca I, kde R, R1, R2, R3, R3 , R4 a R5 sú definované vo vzorci I a R6, R7 a R8 sú vodíky;
a pokiaľ je to potrebné bl, zavedenie deutéria do zlúčeniny vzorca I, získanej v kroku al, za vzniku zlúčeniny vzorca I, kde R6, R7 a R8 sú deutérium, a R, R1, R2, R3, R' , R4 a R5 sú definované vo vzorci I; a2, reakcie zlúčeniny vzorca II podľa definície v krčku al s tiomočovinou a následná redukcia za vzniku zlúčeniny vzorca III
m:
kde RJ, R3 , R4 a R5 sú definované vo vzorci I a R6, R' a R3 sú vodík;
b2, reakcia zlúčeniny vzorca III podľa definície v kroku a2, so zlúčeninou vzorca R2(NC>2)2, kde R2 je definovaný vo vzorci I alebo s nearomatickým heterocyklickým kruhom nesúcim ca -C(=X)R9, kde X a R5 sú definované v nároku 1, tívneho derivátu, napr. mesylátu alebo tosylátu, ceniny vzorca IV skupinu vzorvo forme reakza vzniku zlúkde R4
R3,
(IV)
RJ , R4 a R5 sú definované vo vzorci I a R5, R7 a R8 sú vodík;
c2, redukcia nitroskupiny zlúčeniny vzorca IV podľa definície v kroku b2, za vzniku zlúčeniny vzorca I, kde R2, R3, R3 , R4 a R3 podľa definície vzorca I a R, R1, R°, R7 a R8 sú vodík, a pokiaľ je to potrebné, d2, reakcia aminoskupiny v zlúčenine vzorca I, podľa definície v kroku c2, za vzniku zlúčeniny vzorca I, kde Ri je skupina vzorca
X
II 9
-C-R kde R, R2, R3, R3 , R4, R' a R3 sú podľa definície vzorca I a R6, R7 a R8 sú vodík, a pokiaľ je to potrebné, e2, zavedie deutéria do zlúčeniny vzorca I podľa definície v kroku d2, za vzniku zlúčeniny vzorca I, kde R, R1, R2, R3, R3 , R’, R5, R9 a X sú definované vo vzorci I a R6, R7 a R8 sú deutérium;
alebo a3, reakcia zlúčeniny vzorca V
kde R6, R7 a R3 sú vodík a R3 a R3 sú vodík alebo deutérium so zlúčeninou vzorca o
kde R4 a R5 sú definované vo vzorci I a Hal je halogén, napr. chlór, bróm, jód, za vzniku zlúčeniny vzorca VI
kde R4, R5, Hal, R6, R7 a Rs, R3 a R3 sú definované v kroku al, b3, reakcia zlúčeniny vzorca zlúčeninou vzorca HS-R (NO2) 2, za vzniku zlúčeniny vzorca IV reakciou zlúčeniny vzorca IV potrebné, podía ľubovoľného týmto, za vzniku zlúčeniny vzorci I.
VI podľa definície v kroku a3 so kde R^ je definované vo vzcrci I, podlá definície v kroku b2 a ďalej podľa kroku c2, a pokial je to kroku d2 a e2 definovaného pred vzorca I, ako sa definovalo vo
Ľubovoľná zlúčenina vzorca I, napr. vrátane zlúčeniny vzorca Is, Iss alebo Ip, sa môže pripraviť vhodnými konvenčnými spôsobmi, napr. opísanými v tejto prihláške. Ľubovoľná zlúčenina vzorca Is, Iss a Ip sa môže pripraviť analogicky podľa spôsobu prípravy zlúčeniny vzorca I.
Zlúčeniny vzorca II a zlúčeniny vzorca V sú známe alebo sa môžu pripraviť podľa konvenčných metód.
Nahradenie vodíkových atómov v zlúčenine vzorca I, napr. vo forme soli, atómami deutéria sa môže uskutočniť vhodným spôsobom, napr. pomocou konvenčných metód alebo podľa spôsobov opísaných v tomto vynáleze, napr. reakciou zlúčeniny vzorca I, zahŕňajúcej zlúčeniny vzorca Is, Iss a Ip, s deuterochlorovodíkovou kyselinou (DC1) vo vhodnom rozpúšťadle (systéme rozpúšťadiel) a izoláciou zlúčeniny vzorca I, napr. vo forme soli, kde sú vodíkové atómy vo význame R6, R7, a Rs nahradené atómami deutéria.
Príprava zlúčeniny vzorca I, kde R3 a R3 je deutérium, sa môže uskutočniť vhodným spôsobom, napr. podľa konvenčných spôsobov prípravy reakcií zlúčeninyvzorca V, kde uhlíkové atómy nesúce R3 a R3 , ktoré sú obidva vodík, tvoria spoločne dvojitú väzbu a ktoré sú známou zlúčeninou, s deutériom za vzniku zlúčeniny vzorca V, kde R3 a R3 sú deutérium, a ďalej reakciou zlúčeniny V, kde R3 a R3 sú deutérium podľa potreby, napr. podľa konvenčných spôsobov, napr. podľa krokov a3 až b3 podľa opisu uvedeného pred týmto za vzniku zlúčeniny vzorca I.
Zlúčeniny vzorca I, vrátane zlúčenín vzorca Is, Iss a'Ip, ďalej označované ako „aktívne zlúčeniny podľa tohto vynálezu, vykazujú farmakologickú aktivitu a sú teda užitočné ako farmaceutiká.
Napríklad, aktívne zlúčeniny podľa tohto vynálezu vykazujú antimikrobiálnu, napr. antibakteriálnu aktivitu proti gramnegatívnym baktériám ako je Escherichia coli, a proti grampozitívnym baktériám ako je Staphylococus aureus, Streptococus pyogenes, Streptococus pneumoniae, Mycoplasmas, Chlamydia a prípadné anaeróby, napr. Bacteroides fragilis, in vitro v agarovom riadiacom teste Microdilution Test podľa National Comitee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) 1997, dokument M7-A4, vol. 17, č. 2: „Methods for dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically - fouth Edition, Approved Standard, a napr. in vivo <u systematických infekcii myši.
Aktívne zlúčeniny podľa tohto vynálezu vykazujú antibakteriálnu in vitro aktivitu (MIC (pg/ml)) pri agarovom riadiacom teste alebo v mikrozrieďovaccm teste (Microdilution Test) pri koncentráciách od 0,01 pg/ml do 25 pg/ml, napr. voči pred týmto zmieneným bakteriálnym druhom a sú aktívne voči Mycoplasmas a Chlamydia, MIC = minimálna inhibičná koncentrácia.
Aktívne zlúčeniny podľa tohto vynálezu vykazujú aktivitu u systematických infekcií u myší, napr. proti Staphylococus aureus (napr. kmeň ATCC 49951), napr. pri parenterálnom alebo orálnom podávaní, napr. pri dávkach od 8 do 150 mg/kg telesnej hmotnosti; pričom ED50 hodnota pre zlúčeninu 23 je 7,55 mg/kg telesnej hmotnosti po subkutánnom podaní a 7,72 mg/kg telesnej hmotnosti pri orálnom podávaní. ED50 = efektívna dávka v mg/kg telesnej hmotnosti pri aplikácii, pri ktorej sa zachránilo 50 % liečených živočíchov pred smrťou; spočítané pomocou analýzy Probit (n=8 živočíchcv/skupina). Napríklad sa zistilo, že MIC 90 % (pg/ml) zlúčeniny z Príkladu 1 a 52 proti napr. Staphylococus aureus, kmeňom .ATCC 10390, ATCC 29213, ATCC 29506, ATCC 49951 alebo ATCC 9144, je približne 0,0125 pg/ml, zatial čo napr. MIC 90 % (pg/ml) erytromycínu A, ako komerčne dostupného činidla, je približne 0,2 až 0,4.
Aktívne zlúčeniny podľa tohto vynálezu vykazujú prekvapivé celkové spektrum aktivity. Napríklad sa zistilo, že aktívne zlúčeniny podľa tohto vynálezu vykazujú prekvapivú in vitro aktivitu proti Enterococus faecium, vrátane kmeňov rezistentných na vancomycín, na Staphylococcus aureus, vrátane kmeňov citlivých na meticilín (MSSA) a kmeňov rezistentných na meticilín (MRSA) a proti Streptococcus pneumoniäe vrátane kmeňov rezistentných na penicilín, napr. v agarovom riediacom teste alebo v mikrozrieďovacom teste na Mueller-Hinton agare alebo Mueller-Hinton živnom roztoku s alebo bez prídavkov podlá schválených . štandardných referenčných metód National Comitee for/Clinical Laboratory Standards (NCCLS), dokument M7-A4 pre aeróbne baktérie.
Napríklad sa zistilo, že MIC (pg/ml) zlúčenín z príkladu 1 a 52 (obidve testované vo forme hydrochloridu) proti napr. Staphylococcus aureus MSSA je približne 0,025, zatiaľ čo MIC (pg/ml) azitromycínu ako komerčne dostupného činidla je približne 1,6; sa zistilo, že MIC (pg/ml) zlúčeniny z príkladu 1 proti napr. Staphylococcus aureus MRSA je asi 0,0125 pg/ml, zatiaľ čo MIC (pg/ml) azitromycínu ako komerčne dostupného činidla, je približne > 25,6; sa zistilo, že MIC (pg/ml) zlúčenín z Príkladu 1 a 52 proti napr. Streptococcus pneuminiae rezistentného na penicilín je približne 0,0125 pg/ml, zatiaľ čo MIC azitromycínu, ako komerčne dostupného činidla, je približne >2,56 a že MIC zlúčenín z príkladu 1 a 52 proti napr. Enterococcus faecium rezistentného na vancomycín je približne 0,0125 do 0,025 pg/ml.
V ďalšom aspekte tento vynález poskytuje zlúčeninu vzorca I na použitie ako farmaceutikum, výhodne ako antibakteriálne činidlo, ako napríklad antibiotikum a antianerobikum. '
V ďalšom aspekte tento vynález poskytuje zlúčeninu vzorca I na použitie pri príprave liekov na liečenie mikrobiálnych ochorení, napr. ochorení spôsobených baktériami, napr. vybranými zo Staphylococcus aureus, Steptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniäe, Mycoplasms, Chlamydia a prípadne anaeróby, vrátane kmeňov rezistentných na penicilín alebo kmeňov rezistentných na viaceré liečivá ako je napr. Streptococcus pneumoniäe, vrátane kmeňov rezistentných na vancomycín ako napríklad Enterococcus faecium, vrátane kmeňov rezistentných na meticilín napr. Staphylococcus aureus.
V ďalšom aspekte tento vynález poskytuje spôsob liečenia mikrobiálnych ochorení,· zahŕňajúcich podávanie účinného množstva zlúčeniny vzorca I liečenému subjektu, napr. vo forme , farmaceutického prípravku.
Na antimikrobiálne liečenie sa bude vhodná dávka samozrejme líšiť v závislosti od použitej aktívnej zlúčeniny podlá tohto vynálezu, spôsobu podávania a druhu a závažnosti liečených podmienok. Avšak všeobecne, uspokojivé výsledky u väčších cicavcov ako napr. u ľudí, vykazujú denné dávky pohybujúce sa od 0,5 do 3 g aktívnej zlúčeniny podlá tohto vynálezu, napr. rozdelené do dávok až štyrikrát denne. Aktívne zlúčenina podľa tohto vynálezu sa môže podávať ľubovoľným konvenčným spôsobom, napr. vo forme tabliet alebo kapsúl, alebo parenterálne vo forme' injikovatelných roztokov alebo suspenzií, napr. analogickým spôsobom ako erytromycíny, napr. azitromycín.
Zlúčeniny z Príkladov 1, 12, 21, 23, 35 a 52 sú preferované podľa tohto vynálezu na použitie ako antimikrobiálne činidlá.
Zistilo sa napríklad, že MIC (mg/ml) zlúčenín z Príkladu 1 a 52 (obidve testované vo forme hydrochloridu) proti napr. Enterococcus faecalis kmeň ATCC 29212 je približne 0,8 až 6,4, zatiaľ čo erytromycín A, ako komerčne dostupné činidlo, vykazuje MIC (pg/ml) 1,6. Je teda zrejmé, že pri liečení mikrobiálnych a bakteriálnych ochorení, preferované zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa môžu podávať väčším cicavcom, napr. ľuďom, podobným spôsobom a v podobných dávkach ako je tomu u komerčne požívaných erytromycínov, napr. erytromycínu A alebo azitromycínu.
Aktívne zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa môžu podávať vo forme farmaceutický prijateľných solí, napr. vo forme adičných solí kyselín alebo solí kovov, alebo vo volnej forme, prípadne vo forme solvátu. Aktívne zlúčeniny podľa tohto vynálezu vo forme solí vykazujú ten istý stupeň aktivity ako zlúčeniny podľa tohto vynálezu vo voľnej forme.
Tento vynález taktiež poskytuje farmaceutické kompozície zahŕňajúce zlúčeninu vzorca I vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľných solí, a/alebo vo forme solvátu,, v spojení s aspoň jedným farmaceutickým nosičom alebo riedidlom.
Tieto kompozície sa môžu vyrábať podía konvenčných metód. Dávková jednotka môže obsahovať napr. asi 100 mg až 1 g.
Aktívne zlúčeniny pódia tohto vynálezu sú ďalej vhodné ako veterinárne činidlá, napr. veterinárne aktívne zlúčeniny, napr. v profylaxii a pri liečení mikrobiálnych, bakteriálnych zvierat, ako sú hydina, prasce a teľatá a pri riedení kvapalín na umelú insemináciu a na manipuláciu s vajíčkami.
V ďalšom aspekte tento vynález poskytuje zlúčeninu vzorca I na použitie ako veterinárne činidlo.
V ďalšom aspekte tento vynález poskytuje zlúčeninu vzorca I na prípravu veterinárnych kompozícií, ktoré sú užitočné ako veterinárne činidlá.
Tento vynález ďalej poskytuje spôsoby veterinárnej profylaxie a liečenia mikrobiálnych, bakteriálnych ochorení, zahŕňajúcich podávanie účinného množstva zlúčeniny vzorca I liečeným subjektom, napr. vo forme veterinárnej kompozície.
I
Na použitie aktívnych zlúčenín podľa tohto vynálezu sa bude dávkovanie líšiť v závislosti od veľkosti a veku zvieraťa a požadovanému efektu, napr. na profylaktické účinky budú podávané relatívne malé dávky počas dlhého časového úseku, napr. 1 až 3 týždne. Preferované dávky v pitnej vode sú od 0,0125 do 0,5 hmotnosť/objem, obzvlášť 0,0125 až 0,025, a u potravín od 20 do 400 g/tonu, výhodne 20 až 200 g/tonu. Preferuje sa podávanie aktívnej zlúčeniny podlá tohto vynálezu ako veterinárne činidlo hydine v pitnej vode, prasatám v kŕmení a teľatám orálne alebo parenterálne, napr. vo forme orálnych alebo parenterálnych preparátov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
V nasledujúcich príkladoch, ilustrujúcich tento vynález, sú teploty udávané v stupňoch Celzia.
Sú použité nasledujúce skratky:
DCCI dicyklohexylkarbodiimid
DIEA diizopropyletyléter
BOC terc-butylkarbnyl
PyBOP (benzotriazol-l-yloxy)trípyrolidínofosŕóníum-hexafluorofosfát
HMTP hexametylfosfortriamid
DCl deuterochlorovodík
Číslovanie mutilínového skeletu opisovaná v príkladoch je ukázané na nasledujúcom obrázku:
Príklad 1
14-0-[(3-(Piperidín-2(R)-karbonyl)amino)fenylsulfanyl)-acetyl]mutilín vo forme hydrochloridu
DCCI (206 mg) sa pridal do roztoku 229 mg N-BOC-(R)-pipekolínovej kyseliny a 485 mg 14-0-[(3-aminofenyisulfanyl) acetyljmutilínu v 20 mg dichlórmetánu pri laboratórnej teplote a získaná zmes sa miešala 12 hod pri laboratórnej teplote. Vyzrážaná močovina sa sfiltrovala a získaný filtrát sa skoncentroval pri zníženom tlaku. Vzniknutý koncentrát sa podrobil chromatografii na silikagéle (cyklohexán/etylacetát = 1/1). Získal sa 14-0-[(3-(N-BOC-(R)-piperidín-2(R)-karbonyl)amino)fenylsulfanyl)acetyl]mutilin a ponechal sa reagovať s éterickým roztokom chlorovodíkovej kyseliny pri laboratórnej teplote počas 1 h. Zo získanej zmesi sa odstránilo rozpúšťadlo pri zníženom tlaku a zvyšok sa kryštalizoval so zmesou etyla’cetát/hexán. Získal sa 14-0- [ (3-(piperidín-2 (R)-karbonyl) amino).fenylsulfanyl)acetyl]mutilin vo forme hydrochloridu.
Príklad 2
14-0-[(2,6-Dimetyl-3-(piperidín-2(R)-karbonylamino)fenylsulfanyl)acetyl]mutilin vo forme hydrochloridu
Roztok 200 mg 14-0-[(2,6-dimetyl-5-aminofenylsulfanyl)acetyllmutilín vo forme hydrochloridu, 84 mg N-BOC-(R)-pipekctŕňovej kyseliny, 190,1 mg PyBOP a 143 mg DIEA v 20 ml dioxánu sa udržiavalo 24 hod pri 40 °C. Získaná zmes sa nariedila vodou a extrahovala sa s etylacetátom. Organická vrstva sa spätne extrahovala s 0,1 N roztokom hydroxidu sodného, 0,1 N roztokom chlorovodíkovej kyseliny sodného. Organická fáza podrobil chromatografii = 1,5/1) a koncentrovaným roztokom chloridu sa skoncentrovala a koncentrát sa na silikagéle (toluén/etylacetát
Získal sa 14-0-[(2,6-dimetyl-3-(N-BOC-(R)-piperidín-2(R)-karbonylamino)fenyisulfanyl)acetyl]mutilin. BOC sa odstránil v zmesi 10 ml dioxánu a 10 ml éterického roztoku chlorsvodíkovej kyseliny za vzniku 14-0-[(2,6-dimetyl-3-(piperidín-2(R)-karbonylamino)fenyl-sulfanyl)acetyl]mutilínu vo forme hydrochloridu .
Príklad 3
14-0-[(3-(piperidín-2(P)-karbonyl) amino) fenylsulfanyl)-2(P*)propionyl]mutilín vo forme hydrochloridu
DCCI (206 mg) sa pridal do roztoku 229 mg N-BOC-(P)-pipekolínovej kyseliny 'a 499 mg 14-0-[3-aminofenylsulfanyl)-propionyl]mutilínu v 20 mg dichlórmetánu pri laboratórnej teplote a získaná zmes sa miešala 12 hod pri laboratórnej teplote. Vyzrážaná močovina sa sfiltrovala a získaný filtrát sa skoncentroval pri zníženom tlaku. Vzniknutý koncentrát sa podrobil chromatografii na silikagéle (cyklohexán/etylacetát = 1/1). Získal sa 14-0-[(3-(N-BOC-(R)-piperidín-2(P)-karbonyl) amino) fenylsulfar.yl) -2 (P*) propionyl]mutilín a nechal sa reagovať s éterickým roztokom chlorovodíka 1 h pri laboratórnej teplote. Rozpúšťadlo sa odstránilo a zvyšok sa kryštalizoval so zmesou etylacetát/hexán.
Podľa postupov opísaných v Príkladoch 1 až 3, avšak s využitím zodpovedajúcich východiskových ’ látok, sa pripravili zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde
R = R3 = R3’ = R5 = vodík;
R4 je metyl v príkladoch 37 a 38 a vodík vo všetkých ostatných príkladoch;
R1 je skupina vzorca -C(=X)R& v príkladoch 1 až 35, 43 až 49 a vodík v príkladoch 36 až 42;
X = O v príkladoch 1 až 45, S v príkladoch 46 a 47, N-CH3 v príklade 48 a N+(CHj)?Cľ v príklade 49;
R6 = R7 = R8 v príkladoch 1 až 11, 13 až 24, 26 až 28, 30, 32 až 39, 41 až 49 sú vodík a v príkladoch 12, 25, 29, 31 a 40 sú deutérium;
a R2 a R9 sú definované v Tabuľke 1 uvedenej ďalej:
Tabuľka 1
Pr . R9 R2
4 F OH XX
5 ch3^_χ CH^ í 3 nh2 XX
6 F OH
7
8 CH,/í
9 CH3N _χ CH,/ í 3 nh2
10 HO'^V^ ňh2
11 U^NH no2
12 L .Ň—D 1 0| D U CH,
Pr . R9 R2
13 γΠΓ r v
S
14 f
s JJ
15
s J
16 X Y' Y''
o N H h r
17 θύ ς r
18 (*Mn ς r
1
19 /N\ / N H i Y-NH h2n ?
20 ,N. /- r f
s Y
no2
21 c ;h3
I ;
L.ŇH ll3C Chl3
Pr. R9 R2
29 zNH2 CI' ch3
+ ŇHjCI ’ u?
30 /NH2 CI' γγγ
\\ c M
+ ŇH3CI' '—N T
31 NH Cľ f ,7 cx
+ ŇH3CI ' U Y
32 NH3C|- H .NH2 y + nh2 Cl' ~yy« ! \ / X
33 nh3ci* H /N NH2 y +nh2 cr CH,
34 NHjCI- H /N\/NH2 y + nh2 cr ςτ
35 CH3\_ spolu s N a R tvorí
CH3/ ňh2 σ 1
36 XX
Pr. R5 R2
37 g
38
39 g
40 ςτ
41 F F
42
43 CH 3 Τ'
44 . Cľ3 g
45 g
Pr. R9 0 R
46 Η3°\^°γΝ\ O ςτ
47 H h3cz
48 -S-CH3 Cď
49 H
Príklad 50
Nahradenie vodíkových atómov deutériom v zlúčenine vzorca I
Roztok 300 mg 14-0- [ (3-(piperidín-2 (R)-karbonyl) amir.t; fenylsulfanyl)acetyljmutilín hydrochloridu v 30 ml dioxánu a 5 ml DC1 (20 % v D2O) sa miešal 6 dní pri laboratórnej teplote, získaná zmes sa skoncentrovala pri zníženom tlaku a lyofilizovala sa za vzniku 14-0-((3-(piperidín-2(R)-karbonyl)amino)fenylsulfanyl) acetyl]-2,2,4-trideuteromutilínu vo forme deuterochloridu.
NMR (CDCI3) : V porovnaní s NMR dátami zlúčeniny z Príkladu 1 chýbajú signály protónov 2-, 2'- a 4- tricyklického skeletu.
Podľa postupu opísaného v príklade 50 sa pripravili zlúčeniny vzorca I, kde R = R3 = R3 = R4 = R5 = vodí.-;, R* je skupina vzorca -C(=X)R9, kde X = O, R6 = R7 = R8 sú deutérium a R“1 a R9 sú definované v ďalej uvedenej Tabuľke 2, vo forme deuterochloridu.
Tabuľka 2
Pr. R9 R2
51
M- JU
Príklad 52
14-0-[(3-(aminofenylsulfanyl)acetyl]mutilín
Roztok 0,92 g sodíka a 5 g 3-aminotiofenolu v 100 ml suchého etanolu sa pridal do roztoku 21,3 g 22-O-tosylpleuromutilínu v 250 ml etylmetylketónu pri laboratórnej teplote a s teplotnou kontrolou. Reakčná zmes sa udržovala 15 h pri laboratórnej teplote, potom sa sfiltrovala a skoncentrovala do sucha pri zníženom tlaku. Zvyšok sa podrobil chromatografii na silikagéle (cyklohexán/etylacetát = 1/1). Získal sa 14-0-[(3-(amino-fenylsulfanyl)acetyl]mutilín.
Príprava východiskových látok
A. 14-0-[(3-(Amino-fenylsulfanyl)acetyl]mutilín viď Príklad 52
B. 14-0-[2,6-Dimetyl-5-amincfenyl)sulfanylacetyl]mutilín vo forme hydrochloridu
B.a. 14-0-[(Karbamimidoylsulfanyl)acetyl]mutilín-tosylát
Roztok 15,2 g tiomočoviny a 106,4 g pleuromutilír.-22-Ο-tosylátu v 250 ml acetónu sa zahrieval pod. refluxom 1,5 h, rozpúšťadlo sa odstránilo pri zníženom tlaku a pridalo sa 100 ml benzénu. Vzniknutá zrazenina sa sfiltrovala a sušila. Získal sa 14-0-[(karbamimidoylsulfanyl)acetyl]mutilín-tosylát.
B.b. 14-Merkaptoacetylmutilín
Roztok 4,7 g pyrosulfitu sodného (Na2S2O5) v 25 ml vody sa pridal k roztoku 12,2 g 14-0-[(karbamimidoylsulfanyl)acetyl]mu28 tilín-tosylátu v zmesi 20 ml etanolu a 35 ml vody (zahriatej na 90 °C) . K reakčnej zmesi sa pridalo 100 ml chloridu uhličitého a zmes sa zahrievala pod refluxom 2 hod. Dvojfázový systém sa oddelil, organická fáza sa sušila a rozpúšťadlo sa odparilo za vzniku 14-merkaptoacetylmutilínu.
B.c. 14-0-[(2,6-Dimetyl-5-nitrofenyl)sulfanylacetyl]mutilín
Roztok 0,98 g 2,4-dinitroxylénu v 30 ml HMPT sa pridal do roztoku 3,94 g 14-merkaptoacetylmutilínu a 115 mg sodíka v 15 ml metanolu. Reakčná zmes sa zahrievala 1 h na teplotu 120 °C, potom sa 12 h udržovala pri laboratórnej teplote a naliala sa na ľad. Získaná reakčná zmes sa extrahovala s toluénom, organická fáza sa sušila a rozpúšťadlo sa odparilo. Získaný zvyšok sa podrobil chromatografii na silikagéle (toluén/etylacetát = 2/1) za vzniku 14-0- [ (2,6-dimetyl-5-nitrofenyl)sulfanylacetyl]mutilínu.
B. d. 14-0-[(2, 6-Dimetyl-5-aminofenyl)sulfanylacetyl]mutilín vo forme hydrochloridu
2,5 g Zinkového prachu sa pridalo do roztoku 202 mg 14-0-[(2,6-dimetyl-5-nitrofenyl)sulfanylacetyl]mutilinu v 10 ml dioxánu, 1,5 ml kyseliny mravenčej a 0,1 ml vody a reakčná zmes sa zahrievala 5 hod k refluxu. Zmes sa sfiltrovala a rozpúšťadlo sa odstránilo. K získanému zvyšku sa pridala zmes 5 ml dioxánu a 10 ml éterického roztoku chlorovodíka a rozpúšťadlo sa odparilo. Zvyšok sa podrobil kryštalizácii v zmesi etylacetát/hexán. Získal sa kryštalický 14-0-[(2,6-dimetyl-5-aminofenyl)sulfanylacetyl]mutilín vo forme hydrochloridu.
C. 14-O-[(3-Aminofenylsulfanyl)-2-propionyljmutilín vo forme hydrochloridu
C.a. 14-0-(2(R/S)-Brómpropionyl)mutilín
Roztok 3,2 g mutilinu, 2 g iV-metylmorfolínu a 4,3 g 2-bróm29 propionylbromidu v 50 ml tetrahydrofuránu sa udržovalo 24 h pri laboratórnej teplote. Zmes sa koncentrovala pri zníženom tlaku a získaný zvyšok sa nalial do zmesi vody a etylacetátu. Získal sa dvojfázový systém a organická vrstva sa oddelila. Organická fáza sa , extrahovala s IN HCI a nasýteným roztokom soli a podrobila sa chromatografii na silikagéle ' (óyklohexán/dioxán = 6/1) za vzniku 14-0-(2{R/S)-brómpropionyl)mutilínu.
C.b. 14-0-[(3-Aminofenylsulfanyl)-2(R*)-propionyl]mutilín vo forme hydrochloridu a
14-0-U3_Aminofenylsulfanyl)-2 (S*)-propionyl]mutilín vo forme hydrochloridu
Roztok 45 mg 14-0-(2{R/S)-brómpropionyl)mutilínu, 125 mg
3-aminotiofenolu a 24 mg sodíka v 10 ml etanolu a 5 ml etylmetylketónu sa udržoval 12 h pri laboratórnej teplote. Rozpúšťadlo sa odstránilo a k zvyšku sa pridalo 50 ml etylacetátu. Organická fáza sa extrahovala s nasýteným roztokom soli a podrobila sa chromatografii na silikagéle (cyklohexán/dioxán = 6/1). Získala sa diastereoizomérna zmes 14-0-[(3-aminofenylsulfanyl)-2(R/S)propionyl]mutilínu. Diastereoizoméry sa separovali pomocou preparatívnej HPLC chromatografie (cyklohexán/dioxán = '8/1) a nechali sa reagovať s chlorovodíkovou kyselinou. Získal sa 14-0-l(3-aminofenylsulfanyl)-2(R*)-propionyl]mutilín vo forme hydrochloridu a ďalej 14-0-[(3-aminofenylsulfanyl)-2(S*)-propionyl] mutilín vo'forme hydrochloridu.
Ή-NMR-Spektrá (CDC13 pokiaľ nie je špecifikované inak)
Príklad
3,1, 3,5 (2xm, 2H, ε,ε' H-piperidín) , AB-systém (vÄ=3,57, vb = 3 , 62, 2H, H22, J=15,2Hz), 4,42 (b, 1H, aH-piperidín) , 7,03 (d, 1H, arcm.Hg, J=7,7Hz), 7,13 (t, 1H, arom.H5, J=5,9Hz), 7,49 (d, 1H, arom.H4,
J=7,7Hz), 7,85 (s, 1H, arom.H2), 10,7 (s, 1H,
NH) .
2,48, 2,52 (2xs, 6H, 2x aróm. CH3), AB-systém (vA =
3,3, vB= 3,38, 2H, H22, J=15,8Hz), 4,5 (b, IH, a-H, piperidín), 3,1, 3,3 (2xb,2H, ε,ε'-Η, piperidín),
7,0, 7,4 (2xm, 2H, arom.H4,H5), 8,45, 9,6 ( 2xb,
nh2) , 9, 9 (b, IH, NH).
3 (d6- DMSO) : 1,48 (ď, 3H, Ο22-ΟΗ3, J=7,f 2Hz) , 2,75,
(2xb , 2H, ε, ε '-H-piperidín) , 3,38 (d, IH, Hu, J
6,35Hz), 3,82 (q, IH, H22, J=7,2Hz), 7,2 (t, IH, arom.H5, J=7,8Hz), 7,15 (ddd, IH, arom.Hs, J=7,8Hz, J=l,5Hz, J=2,8Hz), 7,55 (ddd, IH, arom.H4, =7,8Hz, J=l,5Hz, J=2Hz), 7,6 (t, IH, arom.H2, J=l,8Hz), 8,9 (s, IH, NH) .
3,5 (s, 2H, H22), 2,7, 3,4, 3,7, 4,6, (4xm, 5H, piperidín-H), 8,1, 9,7, 10,3 (3xb, 2xNH, OH), 7,45 (d, 2H, aróm.H, J=6,2Hz), 7,52 (d, 2H, aróm.H,
J=6,2Hz).
1,08 (d, 6H, CH(Me)2, J=6,2Hz), AB-systém (vA= 3,5, v b = 3,58, 2 H, H 2 2 , J =15,1H z) , 3,92 (d, IH, a-H,
J=5,7Hz), 7,7 (d, 2H, aróm.H, J=6,2Hz), 7,51 (d, 2H, aróm.H, J=6,2Hz).
3.5 (s, 2H, H22), 2,7, 3,4, 3,7, 4,6, (4xm,5H, piper idín-H) , 8,1, 9,7, 10,3 (3xb, 2xNH, OH), 7,01 (dd, IH, arom.Hs, J=l,5Hz, J=6,2Hz), 7,18 (t, IH, arom.H5, J=6,2Hz), 7,4 (dd, IH, arom.Hs, J=l,5Hz, J=6,2Hz) 7,6 (d, NH, J=6Hz).
3.6 (s, 2H, H22), 5,01 (m, IH, a-H), 7,1 (d, IH, arom.Ho J=8,2Hz), 7,3 (t, IH, arom.H=, J=8,2Hz),
7,49 (d, IH, arom.Hs, J=8,2Hz), 7,82 (s,lH, arom.H2),
7,6, 10,8 (2xb, 2xNH).
1,1 (d, 6H, (CH(Me)2), J=6,5Hz), AB-systém (vA=3,6, vs=3,65,
2H, H22, J=15,2Hz), 3,92 (d, IH, a-H, J=6,2Hz), 7,12 (dd, IH, arom.Hs, J=7,9Hz, J=2,lHz), 7,25 (t, IH, arom.Hs, J=7,9Hz),
7,42 (dd, IH, arom.Hd, J=7,9, J=2,lHz), 7,75 (d, IH, arom.H2, J=2,1Hz).
1,08 (d, 6H, (CH(Me)2), J= 7Hz), AB-systém (vÄ=3,42, v3=3,5,
2H, H22, J=15,2Hz), 3,45 (d, 1H, α-H, J=4,lHz), 7,0, 7,35, (2xm, arom.H3, H4), 7,51 (d, 1H, arom.H?, J=7,5Hz), 8,48 (d,
1H, aróm.H,, J=7,5Hz), 10,55 (s, 1H, NH).
AB-systém (vÄ=3,58, vs=3,6, 2H, H22, J=15,8Hz), AB-systém (va=3,58, v2=3,59, CH2-OH; J=14,2Hz), 3,67 (d,b, α-H, 4,9Hz),
7,08 (dd, 1H, arom.H6, J=7,9Hz, J=2,lHz), 7,22 (t, 1H, arom.H=., J=7,9Hz), 7,45 (dd, 1H, arom.H4, J=7,9, J=2,lHz),
7,65 (d, 1H, arcm.H2, J=2,lHz), 9,54 (b, 1H, NH) .
3,62 (s, 2H, H22), 6, 75 (d, 1H, pyrol-H, J=4,5Hz), 7,12 (d,
1H, pyrol-H, J=4,5Hz), 7,18 (dd, 1H, arom.Hj, J=6,3Hz,
J=l,5Hz), 7,28 (t, 1H, arom.Hg, J=6,3Hz), 7,5 (dd, 1H, arom.H4, J=6,3Hz, J=l,5Hz), 7,62 (d, 1H, arom.H2, J=l,5Hz),
7, 95 (s, 1H, NH) .
V porovnaní s NMR-údajmi príkladu 2, sicjnály 2,2'- a 4protónov tricyklickej skupiny chýbajú. MS m/e626(MH)+.
3,65 (s, 2H, H22) , 7,3, 7,4, 7,8 (3xm, aróm.H), 8,15 (s, 1H, arom.H2), 8,05, 8,8, 9,2, 10,4 (4xb, pyridín-H) , 10,9 (b, 1H, NH).
3, 65 (s, 2H, H22) , 7,18 (dd, 1H, arom.H4, J=lHz, J=7,7Hz,),
7,3 (t, 1H, arom.Hg, J=7,98Hz), 7,73 (dd, 1H, arom.Hg, J=lHz, J=7,7Hz), 8,03 (d, 1H, arom.H2, J=2Hz), 7,82, 8,3 (2xm, pyridín-H4, H5) , 8,6 (d, 1H, pyridín-H6, J=7,75Hz), 8,73 (d,
1H, pyridín-H3, J=4,5Hz), 11,95 (s, 1H, NH) ..
3,6 (s, 2H, H22j , 7,10 (dd, 1H, arom.H4, J=7,3Hz, J=l,5Hz),
7,24 (t, 1H, arom.Hg, J=8Hz) , 7,48 (dd, 1H, arom.Hg, J=“ľ,3Hz, J=l,5Hz), 7,65 (d, 1H, arom.H2, J=l,5Hz), 6,3, 6,71, 7,0 (3xm, 3H, pyrol-H), 7,62 (s, 1H, NH), 9,65 (s, 1H, NH).
AB-systém (vÄ=3,6, v5=3,68, 2H, H??, J=15,2Hz), 6,52, 6,83,
7,48 (3xm, 3H, pyrol-H), 7,08 (dd, 1H, arom.H·, J=l,5Hz,
J=7,7Hz), 7,23 (t, 1H, arom.Hg, J=7,9Hz), 7,52 (dd, 1H, arom.Hg, r=l,5Hz, J=7,7Hz), 7,65 (d, 1H, arom.H?, J=l,5Hz),
7,42 (s, 1H, NH), 8,55 (b, 1H, NH).
3,62 (s, 2H, H22) , 7,15 (dd, 1H, arom.Hg, J=2Hz, J=7,8Hz),
7,34 (t, 1H, arom.H5, J=8,2Hz), 7,54 (dd, 1H, arom.Hg J=2Hz, J=7,8Hz), 7,01, 7,.18, 7,3, 7,45, 7,7 (5xm, indol-H) , 7,88 (s, 1H, NH), 9,43 (s, 1H, NH).
AB-systém (vÄ=3,52, vB=3,58, 2H, H22, J=14,9Hz), 6,8, 7,2,
7,4, 7,82, 7,9 (5xm, 6H, aróm.H + chinolín-H) , 7,83 (t, 1H,
arom.Hg, J=7,7Hz), 8,5 (d, 1H, chinoline-Hi) , 8,75 (d, 1H,
chinolín-Hv) .
19 3,55 (sb, 2H, H22) , 7,03, 7,2, 7,55 (3xm, 3H, arom.Hg, Hg,
He) , 7,75 (s, 1H,. arom.H2), 7,7-8,1 (b, NH2, NH) , 9,6(b, .1H,
NH) .
20 3,65 (s, 2H, H22), 7,15 (dd, 1H, arom.Hg, J=l,5Hz, J=7,3Hz),
7,32 (t, 1H, arom.Hg, J=7,9Hz), 7,65 (dd, 1H, aróm • h4,
J=l,5Hz, J=7,7Hz), 7,8 (d, 1H, arom.H2, J=l,5Hz), 8,22 (dd,
1H, pyridín-Hs, J=2,2Hz, J=5,3Hz), 8,95 (dd, 1H, pyridín • Hg,
J=0,8Hz, J=5,3Hz), 8,99 (d, 1H, pyridín-H3, J=2,2Hz), 9,82 (s, 1H, NH).
1,45, (s, 9H, aróm. terc-butyl) , AB-systém (vÄ=3,65, vB=3,75,
2H, H22, J=14,8Hz), 4,4 (b, 1H, α-H, piperidín), 3,1, 3,5 (2xb, 2H, ε-Η, piperidín), 7,18, 7,28 (2xm, 2H, arom.H,,H3),
7,7 (b, 1H, arom.Hg), 10,4 (b, 1H, NH) .
2,48, (s, 3H, aróm. CH3) , AB-systém (vÄ=3,2, vB=3,36, 2H, H22, J=15,8Hz), 4,4 (b, 1H, α-H, piperidín), 3,1,3,5 (2xb, 2H, ε-H, piperidín), 7,0, 7,4 (2xm, 2H, arom.H4,H3), 7,8 (b, 1H, arom.Hg) 8,45, 9,6 (2xb, 2H, NH2) , 10,4 (b, 1H, NH) .
Rotamér: 1,48 (s, 9H, terc-Butyl), AB-systém (vÄ=3,61, vB=3,68, 1,2H, J=15Hz, vÄ=3,64, vB=3,66, 0,8H, J=14,5Hz), 7,17,5 (m, 2H, arom.H3, H4) , 8,35 (d, 1H, arom.Hg, J=2Hz) , 8,65 (d, 0,8H, formyl-H, J=llHz, 8,67 (sb, 0,2H).
Rotamér: 2,5, 2,55 (2xs, 6H, arom.CH3), AB-systém (vA=3,30, vB=3,4, 1,2H, J=15Hz, v,=3,34, vs=3,4, 0,8H, J=14,5Hz), 7,05 (d, 0,5H, arom.Hg, J=8Hz) , 7,78 (d, 0,5H, arom.H4/ J=8Hz) , 7,1 (d, 1H, arom.Hg, J=8Hz), 8,42 (d, 0,8H, formyl-H,
J=llHz, 8,67 (sb, 0,2H), 6,9 (b, 1H, NH).
(vo forme dihydrochloridu) . 7,52(s,1H,imidazol-H), 9,03 (s,1H,imidazol-H), 8,65(b,2H,NH2) , 7,16(dd, 1H, arom.Hg,
J=l,5Hz, J=8,3Hz), 7,42(dd, 1H, arom.H4, J=l,5Hz, J=8,3Hz),
7,73(d, 1H, arom.H2, J=l, 5Hz) , 11, 4 (s, ΙΗ,ΝΗ) , 4,45(m,lH, cz-H, aminokyselina), 3,8 (s, 3H, N-CH3) AB-systém (vA= 4>4, vB= 3,48, 2H, CH2CH, J=15,2 , 7,8Hz, AB-systém (vÄ= 3,75, vB= 3,65, 2H, H22, J=15,2Hz, 2,25 (s, 3H, aróm. CH3) .
(vo forme dihydrochloridu) (d6-DMSO, 350K) : 11,8 (s,lH, imidazol-H), 9,03(s,1H,imidazol-H), 8, 65(b,2H,NH2) , 7,16(dd,
1H, arom.Hg, J=l,5Hz, J=8,3Hz), 7,38(dd, 1H, arom.H4,
J=l,5Hz, J=8,3Hz), 7,73(d, 1H, arom.H2, J=l,5Hz),
7,54 (s, 1H, NH) , 4,45(m,lH, a-H, aminokyselina), 3,3(s,3H,N’ CH3) AB-systém (vA= 3,25, vB= 3,4, 2H, CH2CH, J=15,2 , 7,8Hz, AB-systém (vA= 3,78, vB= 3,68, 2H, H22, J=15,2Hz,
2,25 (s, 3H, aróm. CH3) .
(vo forme dihydrochloridu) 9,7 (s, 1H, NH) , 8, 82 (s, 1H, imidazolH) , 7,48(s,lH, imidazol-H), 8,45(b,3H,NH3) , 6,83(d, 1H, arom.H4, J=8,4Hz), 7,25(d, 1H, arom.Hs, J=3,4Hz), 4,85(m,lH, or-H, aminokyselina), 3,38-3,5 (m, 2H, CH2CH,aminokyselina) ,
2,3 - 2, 38 (2xCH3, aróm.CH3) , AB-systém (vA= 3,08, vB= 3,18, 2H, H22, J=15,2Hz), MS m/e651(MH)+.
V porovnaní s NMR-údajmi z príkladu 28, signály 2,2'-and 4protónov tricyclickej skupiny chýbajú. MS m/e684(MH).
(vo forme dihydrochloridu) (d6-DMSO): 1 i,8(s,1H,imidazol-H) ,
9, 03 (s, 1H, imidazol-H) , 8,6 (b, 2H, NH2) , 7,09(dd, 1H, arom.Hg,
J=l,5Hz, J=7,3Hz), 7,27(ť, 1H, arom.H5, J=7,9Hz), 7,43(dd,
1H, arom.H4, J=l,5Hz, J=7,3Hz), 7,64 (d, 1H, arom.H2,
J=l, 5Hz) , 7,54 (s, 1H, NH) , 4,43(m,lH, a-H, aminokyselina),
3,2-3,4(m,2H, CH?CH, aminokyselina) .
(vo forme dideuterochloridu). V porovnaní s NMR-údajmi z príkladu 30 signály 2,2'-and 4-protónov tricyclickej skupiny chýbajú. MS m/e625(MH)+.
(vo forme hydrochloridu) (d6-DMSC,): 7,52(s,1H,imidazol-H),
9,.03(s,lH, imidazol-H), 7,8 (m, 1H, NH2) , 10, 95 (s, 1H, NH) , 8,45 (s3H, NH3) 7,16(dd, 1H, arom.H6, J=l,5Hz, J=8,3Hz), 7,42(dd,
1H, arom.H4, J=l,5Hz, J=8,3Hz), 7,73(d, 1H, arom.H2, J=l,5Hz), 4,05(m,1H, a-H, aminokyselina), 3,8 (s, 3H, N-CH3) , AB-systém (v A= 4,4, vB= 3,48, 2H, CH2CH, J=15,2 , 7,8Hz, AB-systém (vA=
3,78, vB= 3,68, 2H, H22, J=15,2Hz, 2,25 (s, 3H, aróm. CH3) .
( vo forme hydrochloridu) (d6-DMSO) : 10,2(b,1H,NH),
8,5 (b, 3H,NH3) , 7,15(d, 1H, arom.H4, J=8,2Hz), 7,25(d, 1H, arom.Hs, J=8,2Hz),4,13 (t,1H, a -H, aminokyselina, J=6,6Hz),
3,4 (m, 2H, δ-H, aminokyselina), AB-systém (vA= 3,5, v== 3,36,
2H, H22, J=15,2Hz), 2,41, 2,4 4 (2xs, 6H, 2xCH3) .
NMR (d6-DMSO,350K): 10,9(b,1H,NH), 8,6(b,4H,NH), 7,10(dd, 1H, arom.Hg, J=l,5Hz, J=7,3Hz), 7,27(t, 1H, arom.Hs, J=7,9Hz),
7,50(dd, 1H, arom.H4, J=l,5Hz, J=7,3Hz), 7,74 (d, 1H, arom.H2, J=l,5Hz), 4, 13 (t, 1H, a-H, aminokyselina, J=6, 6Hz) , 3,4(m,2H,5H, aminokyselina) , AB-systém (vA= 3,6, v3= 3,68, 2H, H22,
J=15,2Hz.
(vo forme hydrochloridu) (d6-DMSO, 350K) : 8,03(b,3H, NH3) ,
4,25(d,1H, a-H, aminokyselina,J=4 , 6Hz) , AB-systém (vA= 3,45, vB= 3,32, 2H, H22, J=15,2Hz 0,85,0,95 (2xd, CH(CH3)2, J=5,9Hz), 4,0(m,2H, NCH2CH2) . MS m/e577(MH)+.
7 , 26(d,2 H,a rom.H,J=8,6Hz) , 6,58 (d , 2 H , arom.H , J=8,6Hz)
AB-systém(vA= 3,42, vB= 3,38, 2H, H22, J=14,4Hz), Ms m/e: 621 (M+ +Na).
3’ Zlúčenina (22-R*): (d6-DMSO/ CDC131:3)) : 7,37(dd, 1H, arom.H6, J=l,5Hz, J=7,3Hz), 7,27(t, 1H, arom.H5, J=7.,9Hz), 7,34(dd,
1H, arom.H4, J=l,5Hz, J=7,3Hz), 7,48(d, 1H, arom.H2, J=l,5Hz), 3,82(q,lH, CHCH3, J=7,2Hz) , 1, 4 9 (d, 3H, CHCH3, J=7,2Hz ) .
Zlúčenina (22-S*): (d6-DMSO/ CDC131:3)): 7,37(dd, 1H, arom.H6, J=l,5Hz, J=7,3Hz), 7,27(t, 1H, arom.H5,
J=7,9Hz), 7,34(dd, 1H, arom.H4, J=l,5Hz, J=7,3Hz),
7, 48 (d, 1H, arom.H2, J=l,5Hz), 3,76(q,lH,
CHCH3,J = 7,2Hz) , 1,52(d,3H,CHCH3, J = 7,2Hz) .
Pozri údaje v príklade A ďalej
4C V porovnaní s NMR-údajmi zlúčeniny 39 (vo forme hydrochlori35 du) signály 2,2'-and 4-protónov tricyklickej skupiny chýbajú. MS m/e 489(M+ 1)+.
7,45(m,1H,aróm.H), AB-systém (vA= 3,57, vB= 3,63, 2H, H22,
J=14,8Hz) .
6,88(dd,lH, arom.Hg, J=l,5Hz, J=6,2Hz), 7,32(dd, 1H, arom.Hs, J=l,5Hz, J=6,2Hz), 7, 4 (m, 1H, aróm. H3) , 3,59(s, 2H, H22) . 7,38(dd,lH, arom.Hg, J=l,5Hz, J=6,2Hz), 7,2 (t, 1H, arom.Hs, J=6,2Hz), 7,05(dd, 1H, arom.Hg, J=l,5Hz, J=6,2Hz),
7,5 (m, 1H, aróm. H2) , 3,4(s, 2H, H22) , 2,18 (s, 3H,COCH3) .
7,9 (b,ΙΗ,ΝΗ), 7,22(dd,lH, arom.Hg, J=l,5Hz, J=6,2Hz), 7,3(t,
1H, arom.Hs, J=6,2Hz), 7,43(dd, 1H, arom.H4, J=l,5Hz,
J=6,2Hz), 7,56 (m, 1H, aróm. H2) , 3,62(s, 2H, H22).
7,48(s,1H,CH=O),6,80(dd,1H, arom.H6, J=l,5Hz, J=6,2Hz), 7,14 (t, 1H, arom.Hs, J=6,2Hz), 6,98(dd, 1H, arom.H4, J=l,5Hz,
J=6,2Hz), 6, 94 (m, 1H, aróm. H2) , 3,58 (s, 2H, H22) .
3,62(s, 2H, H22) , 7,23(dd,lH, arom.Hg, J=l,5Hz, J=6,2Hz), 7,3 (t, 1H, arom.Hs, J=6,2Hz), 7,48(dd, 1H, arom.K4, J=l,5Hz,
J=6,2Hz), 7,75 (m, 1H, aróm. H?) , 11,48 , 8,05(2xb, NH) ,
4,3 (q, 2H,OCH2CH3, J=7,2Hz), l,38(t,3H, OCH2CH;i, J=7,2Hz).
7,72 (s, ΙΗ,ΝΗ) , 6,45(q,ΙΗ,ΝΗ,J=3,2Hz), AB-systém (vA= 3,52, vB=
3,6, 2H, H22, J=14,8Hz), 6,99(dd,lH, arom.Hg, J=l,5Hz,
J=6,2Hz), 7,3 (t, 1H, arom.Hs, J=6,2Hz), 7,3(m, 2H, arom.H4,H2) , 3,28 (d, 3H,NCH3, J=3,2Hz) .
7, 72 (s, ΙΗ,ΝΗ) , 6, 45 (q, 1H, NH, J=3,2Hz) , AB-systém(vA= 3,62, . vB=
3,66, 2H, H22, J=14,9Hz), 7,75 (m, 1H, aróm. H2) , 7,32(m,3H, arom.Hg, Hs,H4)', 3 , 18 (b, 3H, C=NCH3) 2,78 (s, 3H, SCH3) .
7,48(s,1H,NHCH=N),6,8(dd,1H, arom.Hg, J=l,5Hz, J=6,2Hz), 7,15 (t, 1H, arom.Hs, J=6,2Hz), 6,99(dd, 1H, arom.H4, J=l,5Hz,
J=6,2Hz), 6, 95 (m, 1H, aróm. H2) , 3,4(s, 2H, H;;) , 3,01 (s, 6H,
N (CH3) 2) ·
0,58 (d, 3H, Hig, J=7,2Hz), 0,81 (d, 3H, Hn, J=7,3Hz), 1,02 (s, 3H, Hi8), 1,32 (s, 3H, H15) , ABX-systém (vÄ=l,2, vb=1,88, Hi3a,H13b, J=16,lHz, J=9,lHz), 2,08 (d, 1H, H4,
J=2,lHz), ABXY-systém (vA=2,23, vB=2,19, H2a,H2b, J=16,2Hz, J=9,lHz, J=l,8Hz), 2,3 (m, 1H, Ηϊ0) , 3,4 (d, 1H, Hn,
J=5,98Hz), AB-systém (vÄ=3,81, vB=3,89, 2H, H22,
J=14,lHz), 5,18 (dd, 1H, H20a, J=17,5Hz, J=l,6Hz), 5,29 (dd, 1H, H2Qb, J=llHz, J=l,6Hz), 5,51 (d, 1H, HX4, J=8,3Hz), 6,05 (dd, 1H, H19, J=llHz, J=17,5Hz), 7,0 (m,
1H, aróm.H), 7,18 (m, 2H, aróm.H), 7,3 (t,lH, arom.Hs,
J=8Hz).
B.a AB-systém (vA=3,7, vB=3,82, 2H, H22, J=15,8Hz), 7,2 (d,
2H, aróm.H, J=8Hz), 7,75 (d, 2H, aróm.H, J=8Hz), 8,4,
9,8 (2xb, 4H, 2xNHz: .
B.b ABX-systém (vÄ=3,15, νΞ=3,22, v.,= l,92, 2H, H22,
J=15,8Hz, J=8,2Hz ) .
B.c 2,43, 2,48 (2xs, 6H, 2x aróm. CH3) , AB-systém (vA=3,22, vb=3,4, 2H, H22, J=13,8Hz), 6,7, 6,95 (2xd, 2H, aróm. H4, H5) .
B.d 2,61, 2,74 (2xs, 6H, 2x aróm. CH3) , AB-systém (vÄ=3,31, vb=3,43, 2H, H22, J=15,8Hz), 7,2, 7,7 (2xd, 2H, aróm. H4, H5) .
C.b (R) (d6-DMSO):1,35 (d, 3K, C22-CH3, J=7,2Hz), 3,25 (d, 1H,
H:1, J=6,35Hz;, 3,75 (q. 1H, H22, J=7,2Hz), 7,18 (t, 1H,
aróm.H5, J=7,8Hz), 7,24 (ddd, 1H, arom.Hg, J=7,8Hz,
J=l,5Hz, J=2,8Hz), 7,28 (ddd, 1H, arom.H4, -- 7,8Hz,
J=l,5Hz, J=2Kz) , 7,43 (t, 1H, arom.H2, J=l,8Hz).
C.b (S) (de-DMSO) : 1,48 (d, 3H, C22-CH3, J=7,2Hz), 2,4-3,2 (b, 2H,
NH2) 3,38 (d, 1H, Hn, = 6,35Hz), 3,82 (q, 1H, H22,
J=7,2Hz), 7,28 (t, 1H, arom.H5, J=7,8Hz), 7,34 (ddd, 1H,
aróm. Ης, J=7,8Hz, J=l,5Hz, J=2,8Hz), 7,36 (ddd, 1H,
arom.H4, = 7,3Hz, o = l, 5Hz, J=2Hz), 7,49 (t, 1H, arom.H2,
J=l,8Hz).

Claims (13)

  1. PATENTOVÉ NÁ RO K Y
    1. Zlúčenina vzorca I kde
    R je vodík alebo alkyl;
    R1 je skupina vzorca
    X
    11 9
    -C-R kde
    X je síra, kyslík, NR10, kde Ri0 je vodík alebo alkyl alebo N+(R10 kde R10 je alkyl v prítomnosti zodpovedajúceho aniónu;
    R9 je amino, alkyl, aryl, heterocyklyl alebo merkapto, a keď X je kyslík R9 je dodatočne vodík;
    R2 je fenylén; /
    R4 je vodík alebo alkyl;
    R5 je vodík alebo alkyl;
    R3 a R3', R6, R7 a R8 sú nezávisle na sebe vodík alebo deutérium; alebo
    R a R tvoria spoločne s dusíkovým atómom,, ku ktorému sú pripojené, nearomatický heterocyklén a R1 je skupina vzorca
    X
    II 9
    -C-R kde X a R9 sú definované pred týmto.
  2. 2. Zlúčenina vzorca I podľa nároku 1, kde
    R je vodík alebo alkyl;
    R1 je skupina vzorca
    X
    II 9
    -C-R kde
    X je síra, kyslík, NR10, kde R10 je vodík alebo alkyl alebo N+(R10 )?, kde R10 je alkyl v prítomnosti zodpovedajúceho aniónu;
    R9 je amino, alkyl, aryl, heterocyklyl alebo merkapto, a keď X je kyslík R9 je dodatočne vodík;
    R2 je fenylén;
    R4 je vodík alebo alkyl;
    R5 je vodík;
    RJ a R3' sú vodík;
    Rc, R7 a R8 sú vodík alebo deutérium; alebo
    R a R2 tvoria spoločne s dusíkovým atómom, ku ktorému sú pripojené, nearomatický heterocyklén a Ri je skupina vzorca
    X
    II 9
    -C-R kde X je kyslík a R9 je alkyl.
  3. 3. Zlúčenina vzorca Is podľa nároku 1, (Is)
    R1s kde Rls je vodík alebo skupina vzorca kde R6s je vodík alebo deutérium;
    RiS je vodík, metyl alebo terc-butyl;
    R7s je vodík alebo metyl, a
    R's, R4s a R5s sú vodík alebo deutérium.
    kde R3ss, R4ss a R5ss (Iss) sú vodík alebo deutérium
  4. 5. Zlúčenina podľa nároku 1, vybraná zo skupiny obsahujúcej
    14-0-(3-(piperidín-2-y1-karbonylamino)fenylsulfanylacetyl)mutilín;
    14-0-(3-(piperidin-2-yl-karbonylamino)fenylsulfanylacetyl)-2,2,4-trideuteromutilín;
    14-0-(3-(piperidin-2-yl-karbonylamino)-2,5-dimetylfenylthiometylkarbonyl ) mut ilín;
    14-0-(3-(piperidin-2-yl-karbonylamino)-2,5-dimetylfenylthiometylkarbonyl )-2,2,4-trideuteromutilín;
    14-0-(3-(piperidin-2-yl-karbonylamino)-5-terc-butylfenylsulfanylacetyl)mutilín; alebo
    14-0-(3-(piperidin-2-yl-karbonylamino)-5-terc-butylfenylsulfanylacetyl)-2,2,4-trideuteromutilín;
  5. 6. Zlúčenina podľa nárokov 1 až 5 vo forme soli alebo vo forme soli a vo forme solvátu alebo vo forme solvátu.
  6. 7. Zlúčenina podľa nárokov 1 až 6 na použitie ako farmaceutikum.
  7. 8. Zlúčenina podlá nároku 7 na použite ako antimikrobiálne činidlo.
  8. 9. Zlúčenina vzorca I na použitie pri príprave liečiva na liečenie mikrobiálnych ochorení.
  9. 10. Zlúčenina vzorca I na použitie pri príprave liečiva na liečenie mikrobiálnych ochorení spôsobených baktériami, vrátane kmeňov rezistentných na penicilín alebo rezistentných na viaceré liečivá, kmeňov rezistentných na vankomycín a kmeňov rezistentných na meticilín.
  10. 11. Spôsob liečenia mikrobionálnych ochorení, vyznačujúci sa tým, že sa subjektu, ktorý to potrebuje, podáva účinné množstvo zlúčeniny vzorca I.
  11. 12. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu vzorca I vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli v spojení s aspoň jedným nosičom alebo riedidlom.
  12. 13. Zlúčenina vzorca I na použitie ako veterinárne činidlo.
  13. 14. Zlúčenia vzorca I na prípravu veterinárnych prípravkov, ktoré sú užitočné ako veterinárne liečivá.
SK127-2002A 1999-07-30 2000-07-28 Mutilin derivatives and their use as antibacterials SK1272002A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9918037.4A GB9918037D0 (en) 1999-07-30 1999-07-30 Organic compounds
PCT/EP2000/007309 WO2001009095A1 (en) 1999-07-30 2000-07-28 Mutilin derivatives and their use as antibacterials

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK1272002A3 true SK1272002A3 (en) 2002-07-02

Family

ID=10858319

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK127-2002A SK1272002A3 (en) 1999-07-30 2000-07-28 Mutilin derivatives and their use as antibacterials

Country Status (34)

Country Link
US (2) US6784193B1 (sk)
EP (2) EP1666466B1 (sk)
JP (2) JP4711580B2 (sk)
KR (2) KR100878075B1 (sk)
CN (2) CN1636976A (sk)
AR (1) AR024964A1 (sk)
AT (2) ATE490240T1 (sk)
AU (1) AU757799B2 (sk)
BR (2) BRPI0017527B1 (sk)
CA (1) CA2380980C (sk)
CO (1) CO5180568A1 (sk)
CZ (1) CZ2002345A3 (sk)
DE (2) DE60026540T2 (sk)
DK (1) DK1198454T3 (sk)
EC (1) ECSP003591A (sk)
ES (2) ES2259610T3 (sk)
GB (1) GB9918037D0 (sk)
HK (1) HK1047087B (sk)
HU (1) HU229483B1 (sk)
IL (2) IL147072A0 (sk)
MX (1) MXPA02001091A (sk)
MY (1) MY133731A (sk)
NO (1) NO322562B1 (sk)
NZ (1) NZ516711A (sk)
PE (1) PE20010544A1 (sk)
PL (1) PL205609B1 (sk)
PT (1) PT1198454E (sk)
RU (1) RU2276135C2 (sk)
SI (1) SI1198454T1 (sk)
SK (1) SK1272002A3 (sk)
TR (1) TR200103764T2 (sk)
TW (1) TWI281468B (sk)
WO (1) WO2001009095A1 (sk)
ZA (1) ZA200200695B (sk)

Families Citing this family (146)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20020676A1 (es) * 2000-09-13 2002-08-27 Biochemie Gmbh Compuestos de mutilina como antibacterianos
GB0207495D0 (en) * 2002-03-28 2002-05-08 Biochemie Gmbh Organic compounds
GB0209262D0 (en) * 2002-04-23 2002-06-05 Biochemie Gmbh Organic compounds
AU2003257493A1 (en) * 2002-07-24 2004-02-16 Sandoz Ag Pleuromutilin derivatives as antimicrobbials
JP5460947B2 (ja) * 2003-09-03 2014-04-02 グラクソ グループ リミテッド 新規調製方法、塩、組成物及び使用
GB0504314D0 (en) * 2005-03-02 2005-04-06 Glaxo Group Ltd Novel polymorph
JP2008534444A (ja) * 2005-03-10 2008-08-28 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規な方法
GB0513058D0 (en) * 2005-06-27 2005-08-03 Sandoz Ag Organic compounds
GB0515995D0 (en) * 2005-08-03 2005-09-07 Sandoz Ag Organic compounds
WO2007037518A1 (ja) * 2005-09-29 2007-04-05 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. ムチリン誘導体及びそれを含有する医薬組成物
EP1808431A1 (en) * 2006-01-16 2007-07-18 Nabriva Therapeutics Forschungs GmbH Mutilin derivatives and their use as pharmaceutical
US8841334B2 (en) * 2006-05-31 2014-09-23 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof
WO2007140439A2 (en) * 2006-05-31 2007-12-06 Abbott Laboratories Compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof
AU2007266535A1 (en) * 2006-05-31 2007-12-06 Abbott Laboratories Thiazole compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof
EP2023721A2 (en) * 2006-06-05 2009-02-18 Auspex Pharmaceuticals Inc. Preparation and utility of substituted erythromycin analogs
EP1908750A1 (en) * 2006-10-05 2008-04-09 Nabriva Therapeutics Forschungs GmbH Process for the preparation of pleuromutilins
EP1972618A1 (en) * 2007-03-20 2008-09-24 Nabriva Therapeutics AG Pleuromutilin derivatives for the treatment of diseases mediated by microbes
JP2010522760A (ja) 2007-03-28 2010-07-08 アボット・ラボラトリーズ カンナビノイド受容体リガンドとしての１，３−チアゾール−２（３ｈ）−イリデン化合物
US8501794B2 (en) * 2007-04-17 2013-08-06 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
US7872033B2 (en) * 2007-04-17 2011-01-18 Abbott Laboratories Compounds as cannabinoid receptor ligands
EP2160393A1 (en) * 2007-05-18 2010-03-10 Abbott Laboratories Novel compounds as cannabinoid receptor ligands
EP2149571A4 (en) * 2007-05-24 2010-09-01 Kyorin Seiyaku Kk MUTILINE DERIVATIVE WITH A RINGED, HETEROCYCLIC AND AROMATIC CARBOXYLIC ACID STRUCTURE IN A SUBSTITUTE AT POSITION 14
EP2014640A1 (en) 2007-07-13 2009-01-14 Nabriva Therapeutics AG Pleuromutilin derivatives
EP2014645A1 (en) 2007-07-13 2009-01-14 Nabriva Therapeutics AG Pleuromutilin derivatives and their use as antimicrobials
US9193713B2 (en) * 2007-10-12 2015-11-24 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
CA2716857A1 (en) 2008-03-11 2009-09-17 Teodozyi Kolasa Novel compounds as cannabinoid receptor ligands
EP2271625B1 (en) 2008-04-01 2012-09-12 Abbott GmbH & Co. KG Tetrahydroisoquinolines, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
WO2010017150A1 (en) * 2008-08-05 2010-02-11 Abbott Laboratories Compounds useful as inhibitors of protein kinases
CN102123993A (zh) * 2008-08-15 2011-07-13 雅培制药有限公司 作为大麻素受体配体的亚胺衍生物
US8846730B2 (en) 2008-09-08 2014-09-30 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
ES2556752T3 (es) 2008-09-16 2016-01-20 Abbvie Bahamas Ltd. Ligandos de receptores cannabinoides
EP2352727A1 (en) * 2008-10-17 2011-08-10 Abbott Laboratories Trpv1 antagonists
TW201020236A (en) * 2008-10-17 2010-06-01 Abbott Lab TRPV1 antagonists
WO2010056855A1 (en) * 2008-11-13 2010-05-20 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparation of retapamulin via its pleuromutilin-thiol precursor
US20100160322A1 (en) 2008-12-04 2010-06-24 Abbott Laboratories Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8557983B2 (en) 2008-12-04 2013-10-15 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
UA108193C2 (uk) 2008-12-04 2015-04-10 Апоптозіндукуючий засіб для лікування раку і імунних і аутоімунних захворювань
US8563735B2 (en) 2008-12-05 2013-10-22 Abbvie Inc. Bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
EP2376480B1 (en) 2008-12-05 2016-06-01 AbbVie Inc. Sulfonamide derivatives as bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
US8586754B2 (en) * 2008-12-05 2013-11-19 Abbvie Inc. BCL-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
PA8854001A1 (es) * 2008-12-16 2010-07-27 Abbott Lab Compuestos novedosos como ligandos de receptores de canabinoides
CN104945311A (zh) 2009-01-19 2015-09-30 Abbvie公司 用于治疗癌症和免疫和自身免疫疾病的细胞程序死亡诱导药剂
ES2536090T3 (es) * 2009-01-19 2015-05-20 Abbvie Inc. Agentes inductores de la apoptosis para el tratamiento del cáncer y enfermedades inmunitarias y autoinmunitarias
TW201038569A (en) 2009-02-16 2010-11-01 Abbott Gmbh & Co Kg Heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
AR075442A1 (es) 2009-02-16 2011-03-30 Abbott Gmbh & Co Kg Derivados de aminotetralina, composiciones farmaceuticas que las contienen y sus usos en terapia
TWI519530B (zh) * 2009-02-20 2016-02-01 艾伯維德國有限及兩合公司 羰醯胺化合物及其作為鈣蛋白酶（ｃａｌｐａｉｎ）抑制劑之用途
CN102448957A (zh) * 2009-03-27 2012-05-09 雅培制药有限公司 作为大麻素受体配体的化合物
ES2542234T3 (es) * 2009-03-27 2015-08-03 Abbvie Inc. Compuestos como ligandos de receptores cannabinoides
EP2411370B1 (en) * 2009-03-27 2015-04-22 AbbVie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
US8507493B2 (en) * 2009-04-20 2013-08-13 Abbvie Inc. Amide and amidine derivatives and uses thereof
US8236798B2 (en) 2009-05-07 2012-08-07 Abbott Gmbh & Co. Kg Carboxamide compounds and their use as calpain inhibitors
US9034875B2 (en) 2009-05-26 2015-05-19 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
BR122019016429B1 (pt) * 2009-05-26 2020-03-24 Abbvie Ireland Unlimited Company Compostos inibidores da atividade de proteínas bcl-2 antiapoptótica e composição farmacêutica compreendendo ditos compostos
US8546399B2 (en) 2009-05-26 2013-10-01 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US20220315555A1 (en) 2009-05-26 2022-10-06 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
WO2010138828A2 (en) 2009-05-29 2010-12-02 Abbott Laboratories Potassium channel modulators
US20110095033A1 (en) 2009-10-28 2011-04-28 Belkin International, Inc. Portable Multi-Media Communication Device Protective Carrier and Method of Manufacture Therefor
US8629143B2 (en) * 2009-11-25 2014-01-14 Abbvie Inc. Potassium channel modulators
TW201130855A (en) 2009-12-16 2011-09-16 Abbott Lab Prodrug compounds useful as cannabinoid ligands
AU2011229862B2 (en) 2010-03-25 2014-07-24 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
TWI520960B (zh) 2010-05-26 2016-02-11 艾伯維有限公司 用於治療癌症及免疫及自體免疫疾病之細胞凋亡誘導劑
US8586596B2 (en) 2010-06-15 2013-11-19 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
KR20130097748A (ko) 2010-08-10 2013-09-03 아비에 인코포레이티드 신규한 ｔｒｐｖ３ 조절제
US9051280B2 (en) 2010-08-13 2015-06-09 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9045459B2 (en) 2010-08-13 2015-06-02 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8883839B2 (en) 2010-08-13 2014-11-11 Abbott Laboratories Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8877794B2 (en) 2010-08-13 2014-11-04 Abbott Laboratories Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8846743B2 (en) 2010-08-13 2014-09-30 Abbott Laboratories Aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
WO2012041814A1 (en) 2010-09-27 2012-04-05 Abbott Gmbh & Co. Kg Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase-3 inhibitors
UA113500C2 (xx) 2010-10-29 2017-02-10 Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб
ES2699205T3 (es) 2010-10-29 2019-02-07 Abbvie Inc Dispersiones sólidas que contienen un agente que induce la apoptosis
WO2012059431A1 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Abbott Gmbh & Co. Kg Benzenesulfonyl or sulfonamide compounds suitable for treating disorders that respond to the modulation of the serotonin 5-ht6 receptor
WO2012059432A1 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Abbott Gmbh & Co. Kg N-phenyl-(homo)piperazinyl-benzenesulfonyl or benzenesulfonamide compounds suitable for treating disorders that respond to the modulation of the 5-ht6 receptor
AU2011329233A1 (en) 2010-11-15 2013-05-23 Abbvie Deutschland Gmbh & Co Kg NAMPT and ROCK inhibitors
CA2817093A1 (en) 2010-11-15 2012-05-24 Abbvie Inc. Nampt inhibitors
US8609674B2 (en) 2010-11-16 2013-12-17 Abbvie Inc. Potassium channel modulators
US8609669B2 (en) 2010-11-16 2013-12-17 Abbvie Inc. Potassium channel modulators
AU2011332043C1 (en) 2010-11-23 2016-11-10 Abbvie Inc. Salts and crystalline forms of an apoptosis-inducing agent
NZ708508A (en) 2010-11-23 2016-06-24 Abbvie Bahamas Ltd Methods of treatment using selective bcl-2 inhibitors
US9090592B2 (en) 2010-12-30 2015-07-28 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase-3 inhibitors
US8802693B1 (en) 2011-03-09 2014-08-12 Abbvie Inc. Azaadamantane derivatives and methods of use
US9012651B2 (en) 2011-03-24 2015-04-21 Abbvie Inc. TRPV3 modulators
UY33966A (es) 2011-03-25 2012-10-31 Abbott Lab Antagonistas del receptor transitorio potencial de vanilloides 1 (trpv1)
US9309200B2 (en) 2011-05-12 2016-04-12 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Benzazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
WO2012158399A1 (en) 2011-05-13 2012-11-22 Abbott Laboratories Condensed 2 - carbamoylpyridazinones as potassium channel modulators
WO2013020930A1 (en) 2011-08-05 2013-02-14 Abbott Gmbh & Co. Kg Aminochromane, aminothiochromane and amino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
TWI571466B (zh) 2011-10-14 2017-02-21 艾伯維有限公司 用於治療癌症及免疫與自體免疫疾病之細胞凋亡誘發劑
TWI561521B (en) 2011-10-14 2016-12-11 Abbvie Inc Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
MX2014004979A (es) 2011-10-24 2014-10-24 Abbvie Inc Derivados de metanol como moduladores de trpv3.
US20130116241A1 (en) 2011-11-09 2013-05-09 Abbvie Inc. Novel inhibitor compounds of phosphodiesterase type 10a
US8846741B2 (en) 2011-11-18 2014-09-30 Abbvie Inc. N-substituted aminobenzocycloheptene, aminotetraline, aminoindane and phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
WO2013096223A1 (en) 2011-12-19 2013-06-27 Abbvie Inc. Trpv1 antagonists
US8969325B2 (en) 2011-12-19 2015-03-03 Abbvie Inc. TRPV1 antagonists
CN103204787B (zh) * 2012-01-17 2014-10-01 北京艾百诺科技有限公司 含有取代方酸的乙酸妙林酯及其应用
US9365512B2 (en) 2012-02-13 2016-06-14 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Isoindoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
WO2013149376A1 (en) 2012-04-02 2013-10-10 Abbott Laboratories Chemokine receptor antagonists
WO2013155695A1 (en) 2012-04-20 2013-10-24 Abbott Laboratories Isoindolone derivatives
JP2015520752A (ja) 2012-05-11 2015-07-23 アッヴィ・インコーポレイテッド Ｎａｍｐｔ阻害薬としてのピリダジンおよびピリジン誘導体
AR091022A1 (es) 2012-05-11 2014-12-30 Abbvie Inc Inhibidores del nampt
MX2014013752A (es) 2012-05-11 2014-12-08 Abbvie Inc Inhibidores de nampt.
MX2014013758A (es) 2012-05-11 2015-02-05 Abbvie Inc Derivados de tiazolcarboxamida para usarse como inhibidores de nampt.
US20130317055A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Abbvie Inc. Neuronal nicotinic agonist and methods of use
US20130317054A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Abbvie Inc. Neuronal nicotinic agonist and methods of use
SG11201408324QA (en) 2012-06-12 2015-01-29 Abbvie Inc Pyridinone and pyridazinone derivatives
US8796328B2 (en) 2012-06-20 2014-08-05 Abbvie Inc. TRPV1 antagonists
CN103626693B (zh) * 2012-08-28 2016-09-14 中国科学院上海药物研究所 一类截短侧耳素衍生物、其药物组合物及其合成方法与用途
AR092568A1 (es) 2012-09-14 2015-04-22 Abbvie Deutschland Derivados triciclicos de quinolinas y de quinoxalinas
US20140080813A1 (en) 2012-09-14 2014-03-20 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tricyclic quinoline and quinoxaline derivatives
CA2901929A1 (en) 2013-03-13 2014-10-02 Abbvie Inc. Cdk9 kinase inhibitors
JP2016516710A (ja) 2013-03-13 2016-06-09 アッヴィ・インコーポレイテッド ピリジン系ｃｄｋ９キナーゼ阻害薬
CN105339366A (zh) 2013-03-14 2016-02-17 艾伯维德国有限责任两合公司 带有取代的氧杂环丁烷的2-吲哚酮衍生物及其治疗血管加压素相关疾病的用途
CN105246890A (zh) 2013-03-14 2016-01-13 艾伯维公司 吡咯并[2,3-b]吡啶cdk9激酶抑制剂
TW201446763A (zh) 2013-03-14 2014-12-16 Abbvie Inc 吡咯并［２，３－ｂ］吡啶ｃｄｋ９激酶抑制劑
MX2015012008A (es) 2013-03-14 2016-04-15 Abbvie Deutschland Compuestos inhibidores novedosos de fosfodiesterasa tipo 10a.
AU2014244194A1 (en) 2013-03-14 2015-09-10 Abbvie Inc. Pyrrolopyrimindine CDK9 kinase inhibitors
US20140275082A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US9650334B2 (en) 2013-03-15 2017-05-16 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9656955B2 (en) 2013-03-15 2017-05-23 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
CA2924689A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Aminochromane, aminothiochromane and amino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
CN105764895A (zh) 2013-10-17 2016-07-13 艾伯维德国有限责任两合公司 氨基四氢化萘及氨基二氢化茚衍生物，包含其的药物组合物及其在治疗中的用途
WO2015091931A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Oxindole derivatives carrying a piperidyl-substituted azetidinyl substituent and use thereof for treating vasopressine-related diseases
US9328112B2 (en) 2014-02-06 2016-05-03 Abbvie Inc. Tetracyclic CDK9 kinase inhibitors
US9527856B2 (en) 2014-05-15 2016-12-27 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Oxindole compounds carrying a CO-bound spiro substituent and use thereof for treating vasopressin-related diseases
EP3191459A1 (en) 2014-09-05 2017-07-19 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Fused heterocyclic or carbocyclic compounds carrying a substituted cycloaliphatic radical and use thereof for treating vasopressin-related diseases
US9550754B2 (en) 2014-09-11 2017-01-24 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG 4,5-dihydropyrazole derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
WO2016160938A1 (en) 2015-04-02 2016-10-06 Abbvie Inc. N-(1,3-thiazol-2-yl)pyrimidine-5-carboxamides as trpv3 modulators
US20180339996A1 (en) 2015-11-25 2018-11-29 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Hexahydropyrazinobenz- or -pyrido-oxazepines carrying an oxygen-containing substituent and use thereof in the treatment of 5-ht2c-dependent disorders
WO2017193872A1 (en) 2016-05-07 2017-11-16 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co., Ltd. Certain protein kinase inhibitors
WO2018058534A1 (zh) * 2016-09-30 2018-04-05 华南农业大学 一种具有2-氨基苯巯醇侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法和用途
CN106565564A (zh) * 2016-09-30 2017-04-19 华南农业大学 一种具有2‑氨基苯巯醇侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法和用途
EP3544965A4 (en) 2016-11-28 2020-05-20 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfoximine, sulfonimidamide, sulfondiimine and diimidosulfonamide compounds as inhibitors of indoleamine 2, 3-dioxygenase
TWI762573B (zh) 2017-02-10 2022-05-01 奧地利商納畢瓦治療有限責任公司 截短側耳素之純化
US20200039930A1 (en) 2017-03-21 2020-02-06 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Proline amide compounds and their azetidine analogues carrying a specifically substituted benzyl radical
CN110546151B (zh) 2017-04-18 2023-04-28 重庆复创医药研究有限公司 凋亡诱导剂
CN107417586A (zh) * 2017-06-21 2017-12-01 华南农业大学 一种截短侧耳素类抗生素及其制备方法和应用
CN109384698B (zh) * 2017-08-04 2022-07-08 保定加合精细化工有限公司 一种双萜烯类畜禽用抗生素的制备方法
MX2020009586A (es) 2018-03-14 2020-10-05 Fochon Biosciences Ltd Compuestos de (2-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimi dina e imidazo[1,2-b]piridazina sustituidos como inhibidores de cinasas trk.
EP3768661B1 (en) 2018-03-23 2024-05-01 Fochon Pharmaceuticals, Ltd. Deuterated compounds as rock inhibitors
CN115197169B (zh) * 2018-11-02 2023-07-11 华南农业大学 一种以2-氨基苯巯醇为连接基团截短侧耳素衍生物制备方法和用途
CN110372615B (zh) * 2019-07-08 2023-02-03 华南农业大学 一种具有2-氨基苯硫醇和1,2,3-三氮唑侧链的截短侧耳素衍生物及制备与应用
CN111170911A (zh) * 2019-09-29 2020-05-19 安帝康（无锡）生物科技有限公司 用于治疗细菌感染性疾病的截短侧耳素类化合物
CN110818648B (zh) * 2019-12-05 2021-03-16 华南农业大学 一种具有三氮唑侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法和应用
CN113666883B (zh) * 2021-07-23 2023-06-16 华南理工大学 一种合成4-乙烯基异噁唑衍生物的方法
CN114940671A (zh) * 2022-05-10 2022-08-26 华南农业大学 一种具有4-氨基苯硫醇侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法和应用
CN115850137B (zh) * 2022-11-12 2024-04-12 中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所 一种截短侧耳素衍生化合物及其制备方法与应用
CN120607472B (zh) * 2025-08-06 2025-10-17 重庆市畜牧科学院 一种截短侧耳素衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE789629A (fr) * 1971-10-05 1973-04-03 Sandoz Sa Nouveaux derives de la pleuromutiline, leur preparation et leurapplication en therapeutique
US4107164A (en) 1971-10-05 1978-08-15 Sandoz Ltd. Certain pleuromulilin ester derivatives
JPS54160358A (en) * 1978-06-06 1979-12-19 Sandoz Ag Improvement for organic compound
JPS5594359A (en) * 1979-01-12 1980-07-17 Sandoz Ag Novel pleuromutilin derivatives*their manufacture and use
DE2966635D1 (en) * 1979-01-12 1984-03-08 Sandoz Ag New pleuromutilin derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them
DE3405632A1 (de) * 1984-02-17 1985-08-22 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Neue pleuromutilinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE3560511D1 (en) 1984-02-17 1987-10-01 Sandoz Ag Pleuromutilin derivatives, process for their preparation and their use
HU208115B (en) 1989-10-03 1993-08-30 Biochemie Gmbh New process for producting pleuromutilin derivatives
AT397654B (de) * 1992-05-04 1994-06-27 Biochemie Gmbh Neue pleuromutilinderivate, ihre verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
GB9614017D0 (en) * 1996-07-04 1996-09-04 Biochemie Gmbh Organic compounds
UY25225A1 (es) * 1997-10-29 2000-12-29 Smithkline Beecham Plc Derivados de pleuromutilina utiles como agentes antimicrobianos
WO2000027790A1 (en) * 1998-11-11 2000-05-18 Smithkline Beecham P.L.C. Mutilin compounds
PE20020676A1 (es) * 2000-09-13 2002-08-27 Biochemie Gmbh Compuestos de mutilina como antibacterianos

Also Published As

Publication number Publication date
PL352940A1 (en) 2003-09-22
CO5180568A1 (es) 2002-07-30
HU229483B1 (en) 2014-01-28
IL147072A0 (en) 2002-08-14
KR20070087245A (ko) 2007-08-27
KR100878075B1 (ko) 2009-01-13
ATE319686T1 (de) 2006-03-15
GB9918037D0 (en) 1999-09-29
NO20020383L (no) 2002-01-24
US6784193B1 (en) 2004-08-31
CA2380980C (en) 2009-04-14
AU6832600A (en) 2001-02-19
PL205609B1 (pl) 2010-05-31
ES2259610T3 (es) 2006-10-16
HUP0202071A3 (en) 2003-03-28
BR0012880A (pt) 2002-04-09
MXPA02001091A (es) 2002-10-31
BRPI0017527B1 (pt) 2017-08-29
AR024964A1 (es) 2002-10-30
DE60026540D1 (de) 2006-05-04
CN1636976A (zh) 2005-07-13
PT1198454E (pt) 2006-07-31
KR20020029908A (ko) 2002-04-20
US7534814B2 (en) 2009-05-19
PE20010544A1 (es) 2001-05-15
NO20020383D0 (no) 2002-01-24
EP1198454B1 (en) 2006-03-08
RU2276135C2 (ru) 2006-05-10
KR100878074B1 (ko) 2009-01-13
SI1198454T1 (sl) 2006-08-31
CZ2002345A3 (cs) 2002-05-15
US20040235910A1 (en) 2004-11-25
JP2011016834A (ja) 2011-01-27
DE60026540T2 (de) 2007-01-18
HK1047087A1 (en) 2003-02-07
JP2003506354A (ja) 2003-02-18
WO2001009095A1 (en) 2001-02-08
ECSP003591A (es) 2002-02-25
AU757799B2 (en) 2003-03-06
TR200103764T2 (tr) 2002-06-21
TWI281468B (en) 2007-05-21
CN1182116C (zh) 2004-12-29
NZ516711A (en) 2003-07-25
ES2357443T3 (es) 2011-04-26
ATE490240T1 (de) 2010-12-15
CA2380980A1 (en) 2001-02-08
NO322562B1 (no) 2006-10-23
ZA200200695B (en) 2003-05-28
EP1198454A1 (en) 2002-04-24
MY133731A (en) 2007-11-30
EP1666466A3 (en) 2007-09-26
HK1090636A1 (en) 2006-12-29
HUP0202071A2 (en) 2002-10-28
DK1198454T3 (da) 2006-06-12
BRPI0017527B8 (sk) 2021-05-25
DE60045321D1 (de) 2011-01-13
EP1666466A2 (en) 2006-06-07
EP1666466B1 (en) 2010-12-01
JP4711580B2 (ja) 2011-06-29
HK1047087B (en) 2006-12-22
JP5485838B2 (ja) 2014-05-07
CN1364158A (zh) 2002-08-14
IL147072A (en) 2007-09-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK1272002A3 (en) Mutilin derivatives and their use as antibacterials
US7569587B2 (en) Antibacterial mutilins
EP1305282B1 (en) Pleuromutilin derivatives having antibacterial activity
TWI414511B (zh) 有機化合物
HK1090636B (en) Mutilin derivatives and their use as antimicrobials

Legal Events

Date Code Title Description
FC9A Refused patent application