BR122019016429B1 - Compostos inibidores da atividade de proteínas bcl-2 antiapoptótica e composição farmacêutica compreendendo ditos compostos - Google Patents

Compostos inibidores da atividade de proteínas bcl-2 antiapoptótica e composição farmacêutica compreendendo ditos compostos Download PDF

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Hong Ding
George Doherty
Steven Elmore
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Aaron R. Kunzer
Xiaohong Song
Andrew J. Souers
Gerard Sullivan
Zhi-Fu Tao
Gary T. Wang
Le Wang
Xilu Wang
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Abstract

compostos que inibem a atividade de proteínas bcl-2 antiapoptóticas, com-posições contendo os compostos e métodos de tratar doenças nas quais é expres-sada a proteína bcl-2 antiapoptótica são divulgados.

Description

“COMPOSTOS INIBIDORES DA ATIVIDADE DE PROTEÍNAS BCL-2 ANTIAPOPTÓTICA E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO DITOS COMPOSTOS” [001] Dividido do PI1014359-9, depositado em 26/05/2010.
[002] Este pedido reivindica prioridade ao Pedido Provisório U.S. Série No 61/181.203, depositado em 26 de Maio de 2009, o qual é integralmente incorporado como referência neste relatório.
CAMPO DA INVENÇÃO [003] Esta invenção se refere aos compostos que inibem a atividade de proteínas Bcl-2 antiapoptóticas, a composições que contêm os compostos e a métodos de tratar doenças nas quais proteínas Bcl-2 antiapoptóticas são expressadas.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO [004] As proteínas Bcl-2 antiapoptóticas estão associadas com várias doenças. Portanto, há uma necessidade quanto a técnicas terapêuticas para compostos que inibam a atividade de proteínas Bcl-2 antiapoptóticas.
[005] A superexpressão de proteínas Bcl-2 se correlaciona com a resistência à quimioterapia, resultado clínico, progressão da doença, diagnóstico global ou uma combinação dos mesmos em vários cânceres e distúrbios do sistema imune.
[006] O envolvimento de proteínas Bcl-2 no câncer de bexiga, câncer cerebral, câncer de mama, câncer de medula óssea, câncer cervical, leucemia linfocítica crônica, câncer colorretal, câncer esofágico, câncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, malignidades linfoides de células T ou células B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, câncer oral, câncer ovariano, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de próstata, câncer de pulmão de células pequenas, câncer de baço e semelhantes é descrito no PCT US 2004/36770, publicado como WO 2005/049593, e PCT US 2004/37911, publicado como WO 2005/024636.
[007] O envolvimento de proteínas Bcl-2 nas doenças imunes e autoimunes
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2/749 é descrito em Current Allergy and Asthma Reports 2003, 3, 378-384; British Journal of Haematology 2000, 110(3), 584-90; Blood 2000, 95(4), 1283-92; e New England Journal of Medicine 2004, 351(14), 1409-1418. O envolvimento de proteínas Bcl-2 em artrite é divulgado no Pedido de Patente Provisório U.S. Série No 60/988.479. O envolvimento de proteínas Bcl-2 em rejeição ao transplante de medula óssea é divulgado no Pedido de Patente U.S. Série No 11/941.196.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO [008] Uma modalidade desta invenção, portanto, se refere aos compostos ou sais terapeuticamente aceitáveis, que são úteis como inibidores de proteínas Bcl-2 antiapoptóticas, os compostos que têm a Fórmula (I)
Z3
L
Figure BR122019016429B1_D0001
(I), em que
A1 é N ou C(A2);
A2 is H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, CCNHN(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, CI, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 ou C(O)OR1A;
B1 é H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2,
Petição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 19/807
3/749
SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, CI, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 ou C(O)OR1A;
D1 é H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, CCNHN(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, CI, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 ou C(O)OR1A;
E1 é H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, CI, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 ou C(O)OR1A; e
Y1 é H, CN, NO2, C(O)OH, F, CI, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R17, OR17, C(O)R17, C(O)OR17, SR17, SO2R17, NH2, NHR17, N(R17)2, NHC(O)R17, C(O)NH2, C(O)NHR17, C(O)N(R17)2, NHS(O)R17 ou NHSO2R17; ou
E1 e Y1, junto com os átomos aos quais eles são ligados, são benzeno, naftileno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; e
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4/749
A2, B1 e D1 são independentemente selecionados de H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, CI, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 ou C(O)OR1A; ou
Y1 e B1, junto com os átomos aos quais eles são ligados, são benzeno, naftileno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; e
A2, D1 e E1 são independentemente selecionados de H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, CI, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 ou C(O)OR1A; ou
A2 e B1, junto com os átomos aos quais eles são ligados, são benzeno, naftileno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; e
D1, E1 e Y1 são independentemente selecionados de H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2,
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5/749
C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, CI, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 ou C(O)OR1A; ou
A2 e D1, junto com os átomos aos quais eles são ligados, são benzeno, naftaleno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; e
B1, E1 e Y1 são independentemente selecionados de H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, CI, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 ou C(O)OR1A;
G1 é H, ou C(O)OR;
R é alquila;
R1 é R2, R3, R4 ou R5;
R1A é cicloalquila, cicloalquenila ou cicloalquinila;
R2 é fenila, que é fundido ou não fundido com R2A; R2A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R3 é heteroarila, que é fundido ou não fundido com R3A; R3A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R4 é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila, cada um dos quais é fundido ou não fundido com R4A; R4A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R5 é alquila, alquenila ou alquinila, cada um dos quais é substituído ou não substituído com um ou dois ou três de R6, NC(R6A)(R6B), R7, OR7, SR7, S(O)R7,
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SO2R7, NHR7, N(R7)2, C(O)R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, C(O)N(R7)2, NHC(O)R7, NR7C(O)R7, NHSO2R7, NHC(O)OR7, SO2NH2, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR7, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2,
NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR7, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, CI, Br ou I independentemente selecionados;
R6 é espiroalquila C2-C5, cada um dos quais é substituído ou não substituído com OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, CI, Br, I, NH2, NH(CH3) ou N(CH3)2;
R6A e R6B são independentemente selecionados de alquila ou, junto com o N ao qual eles são ligados, R6C;
R6c é aziridin-1-ila, azetidin-1-ila, pirrolidin-1-ila ou piperidin-1-ila, cada um tendo uma porção CH2 substituída ou não substituída com O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 ou NH;
R7 é R8, R9, R10 ou R11;
R8 é fenila, que é fundido ou não fundido com R8A; R8A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R9 é heteroarila, que é fundido ou não fundido com R9A; R9A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R10 é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila, cada um dos quais é fundido ou não fundido com R10A; R10A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R11 é alquila, alquenila ou alquinila, cada um dos quais é substituído ou não substituído com um ou dois ou três de R12, OR12, SR12, S(O)R12, SO2R12, C(O)R12, CO(O)R12, OC(O)R12, OC(O)OR12, NH2, NHR12, N(R12)2, NHC(O)R12, NR12C(O)R12, NHS(O)2R12, NR12S(O)2R12, NHC(O)OR12, NR12C(O)OR12, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR12, NHC(O)N(R12)2, NR12C(O)NHR12, NR12C(O)N(R12)2, C(O)NH2, C(O)NHR12, C(O)N(R12)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR12, C(O)NHSO2R12, C(O)NR12SO2R12, SO2NH2, SO2NHR12, SO2N(R12)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2,
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C(N)NHR12, C(N)N(R12)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, CI, Br ou I independentemente selecionados;
R12 é R13, R14, R15 ou R16;
R13 é fenila, que é fundido ou não fundido com R13A; R13A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R14 é heteroarila, que é fundido ou não fundido com R14A; R14A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R15 é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno, cada um dos quais é fundido ou não fundido com R15A; R15A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R16 é alquila, alquenila ou alquinila;
R17 é R18, R19, R20 ou R21;
R18 é fenila, que é fundido ou não fundido com R18A; R18A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R19 é heteroarila, que é fundido ou não fundido com R19A; R19A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R20 é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila, cada um dos quais é fundido ou não fundido com R20A; R20A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R21 é alquila, alquenila ou alquinila, cada um dos quais é substituído ou não substituído com um ou dois ou três de R22, OR22, SR22, S(O)R22, SO2R22, C(O)R22, CO(O)R22, OC(O)R22, OC(O)OR22, NH2, NHR22, N(R22)2, NHC(O)R22, NR22C(O)R22, NHS(O)2R22, NR22S(O)2R22, NHC(O)OR22, NR22C(O)OR22, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR22, NHC(O)N(R22)2, NR22C(O)NHR22, NR22C(O)N(R22)2, C(O)NH2, C(O)NHR22, C(O)N(R22)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR22, C(O)NHSO2R22,
C(O)NR22SO2R22, SO2NH2, SO2NHR22, SO2N(R22)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR22, C(N)N(R22)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3,
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OCF3, OCF2CF3, F, CI, Br ou I independentemente selecionados;
R22 é R23, R24 ou R25;
R23 é fenila, que é fundido ou não fundido com R23A; R23A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R24 é heteroareno, que é fundido ou não fundido com R24A; R24A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R25 é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila, cada um dos quais é fundido ou não fundido com R25A; R25A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
Z1 é R26 ou R27;
Z2 é R28, R29 ou R30;
Z1A e Z2A estão ausentes ou são tomados juntos para formar CH2, CH2CH2 ou Z12A.
Z12A é alquileno C2-C6 tendo uma ou duas porções CH2 substituídas por NH, N(CH3), S, S(O) ou SO2;
L1 é um R37, OR37, SR37, S(O)R37, SO2R37, C(O)R37, CO(O)R37, OC(O)R37, OC(O)OR37, NHR37, C(O)NH, C(O)NR37, C(O)NHOR37, C(O)NHSO2R37, SO2NH, SO2NHR37, C(N)NH, C(N)NHR37;
R26 é fenileno, que é fundido ou não fundido com R26A; R26A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R27 é heteroarileno, que é fundido ou não fundido com R27A; R27A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R28 é fenileno, que é fundido ou não fundido com R28A; R28A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R29 é heteroarileno, que é fundido ou não fundido com R29A; R29A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R30 é cicloalquileno, cicloalquenileno, heterocicloalquileno ou
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R37 é uma ligação ou R37A;
R37A é alquileno, alquenileno, ou alquinileno, cada um dos quais é substituído ou não substituído com um ou dois ou três substituintes R37B, OR37B, SR37B, S(O)R37B, SO2R37B, C(O)R37B, CO(O)R37B, OC(O)R37B, OC(O)OR37B, NH2, NHR37B, N(R37B)2, NHC(O)R37B, NR37BC(O)R37B, NHS(O)2R37B, NR37BS(O)2R37B, NHC(O)OR37B, NR37BC(O)OR37B, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR37B, NHC(O)N(R37B)2, NR37BC(O)NHR37B, NR37BC(O)N(R37B)2, C(O)NH2, C(O)NHR37B, C(O)N(R37B)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR37B, C(O)NHSO2R37B, C(O)NR37BSO2R37B, SO2NH2, SO2NHR37B, SO2N(R37B)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR37B, C(N)N(R37B)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, CI, Br e I independentemente selecionados;
R37B é alquila, alquenila, alquinila, ou R37C;
R37C é fenila, heteroarila, cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila;
Z3 é R38, R39 ou R40;
R38 é fenila, que é fundido ou não fundido com R38A; R38A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R39 é heteroarila, que é fundido ou não fundido com R39A; R39A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R40 é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila, cada um dos quais é fundido ou não fundido com R40A; R40A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
em que as porções representadas por R26 e R27 são substituídas (isto é, se Z1A e Z2A estão ausentes) ou adicionalmente substituídas (isto é, se Z1A e Z2A estão
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10/749 presentes) com R41, OR41, SR41, S(O)R41, SO2R41, C(O)R41, CO(O)R41, OC(O)R41, OC(O)OR41, NHR41, N(R41)2, NHC(O)R41, NR41C(O)R41, NHS(O)2R41, NR41S(O)2R41, NHC(O)OR41, NR41C(O)OR41, NHC(O)NHR41, NHC(O)N(R41)2, NR41C(O)NHR41, NR41C(O)N(R41)2, C(O)NHR41, C(O)N(R41)2, C(O)NHOR41, C(O)NHSO2R41, C(O)NR41SO2R41, SO2NHR41, SO2N(R41)2, C(N)NHR41 ou C(N)N(R41)2;
R41 é heteroarila, que é fundido com R43A; R43A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; que é fundido ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R43B; R43B é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
em que as porções cíclicas representadas por E1 e Y1 juntos, Y1 e B1 juntos, A2 e B1 juntos, A2 e D1 juntos, R1A, R2, R2A, R3, R3A, R4, R4A, R6, R6C, R8, R8A, R9, R9A, R10 R10A R13 R13A R14 R14A R15 R15A R18 R18A R19 R19A R20 R20A R23 R23A R24 R24A R25 R25A R26 R26A R27 R27A R28 R28A R29 R29A R30 R30A R37B R38 R38A R39, R39A, R40 e R40A são independentemente não substituídas, adicionalmente não substituídas, substituídas ou adicionalmente substituídas com um ou dois ou três ou quatro ou cinco de R57A, R57, OR57, SR57, S(O)R57, SO2R57, C(O)R57, CO(O)R57, OC(O)R57, OC(O)OR57, NH2, NHR57, N(R57)2, NHC(O)R57, NR57C(O)R57, NHS(O)2R57, NR57S(O)2R57, NHC(O)OR57, NR57C(O)OR57, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR57, NHC(O)N(R57)2, NR57C(O)NHR57, NR57C(O)N(R57)2, C(O)NH2, C(O)NHR57, C(O)N(R57)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR57, C(O)NHSO2R57, C(O)NR57SO2R57, SO2NH2, SO2NHR57, SO2N(R57)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR57, C(N)N(R57)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, CI, Br ou I independentemente selecionados;
R57A é espiroalquila ou espiro-heteroalquila;
R57 é R58, R59, R60 ou R61;
R58 é fenila, que é fundido ou não fundido com R58A; R58A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
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R59 é heteroarila, que é fundido ou não fundido com R59A; R59A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R60 é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila, cada um dos quais é fundido ou não fundido com R60A; R60A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R61 é alquila, alquenila ou alquinila, cada um dos quais é substituído ou não substituído com um ou dois ou três de R62, OR62, SR62, S(O)R62, SO2R62, C(O)R62, CO(O)R62, OC(O)R62, OC(O)OR62, NH2, NHR62, N(R62)2, NHC(O)R62, NR62C(O)R62, NHS(O)2R62, NR62S(O)2R62, NHC(O)OR62, NR62C(O)OR62, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR62, NHC(O)N(R62)2, NR62C(O)NHR62, NR62C(O)N(R62)2, C(O)NH2, C(O)NHR62, C(O)N(R62)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR62, C(O)NHSO2R62,
C(O)NR62SO2R62, SO2NH2, SO2NHR62, SO2N(R62)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR62, C(N)N(R62)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, CI, Br ou I independentemente selecionados;
R62 é R63, R64, R65 ou R66;
R63 é fenila, que é fundido ou não fundido com R63A; R63A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R64 é heteroarila, que é fundido ou não fundido com R64A; R64A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R65 é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila, cada um dos quais é fundido ou não fundido com R65A; R65A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R66 é alquila, alquenila ou alquinila, cada um dos quais é substituído ou não substituído com um ou dois ou três de substituintes R67, OR67, SR67, S(O)R67, SO2R67, C(O)R67, CO(O)R67, OC(O)R67, OC(O)OR67, NH2, NHR67, N(R67)2, NHC(O)R67, NR67C(O)R67, NHS(O)2R67, NR67S(O)2R67, NHC(O)OR67,
NR67C(O)OR67, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR67, NHC(O)N(R67)2, NR67C(O)NHR67,
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NR67C(O)N(R67)2, C(O)NH2, C(O)NHR67, C(O)N(R67)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR67, C(O)NHSO2R67, C(O)NR67SO2R67, SO2NH2, SO2NHR67, SO2N(R67)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR67, C(N)N(R67)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, CI, Br ou I independentemente selecionados;
R67 é alquila, alquenila, alquinila, fenila, heteroarila, cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila;
em que as porções cíclicas representadas por R57A, R58, R59, R60, R63, R64, R65 e R67 são substituídas ou não substituídas com um ou dois ou três ou quatro de R68, OR68, SR68, S(O)R68, SO2R68, C(O)R68, CO(O)R68, OC(O)R68, OC(O)OR68, NH2, NHR68, N(R68)2, NHC(O)R68, NR68C(O)R68, NHS(O)2R68, NR68S(O)2R68, NHC(O)OR68, NR68C(O)OR68, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR68, NHC(O)N(R68)2, NR68C(O)NHR68, NR68C(O)N(R68)2, C(O)NH2, C(O)NHR68, C(O)N(R68)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR68, C(O)NHSO2R68, C(O)NR68SO2R68, SO2NH2, SO2NHR68, SO2N(R68)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR68, C(N)N(R68)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, CI, Br ou I independentemente selecionados;
R68 é R69, R70, R71 ou R72;
R69 é fenila, que é fundido ou não fundido com R69A; R69A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R70 é heteroarila, que é fundido ou não fundido com R70A; R70A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R71 é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila, cada um dos quais é fundido ou não fundido com R71A; R71A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R72 é alquila, alquenila ou alquinila, cada um dos quais é substituído ou não substituído com um ou dois ou três de R73, OR73, SR73, S(O)R73, SO2R73, C(O)R73, CO(O)R73, OC(O)R73, OC(O)OR73, NH2, NHR73, N(R73)2, NHC(O)R73, NR73C(O)R73,
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NHS(O)2R73, NR73S(O)2R73, NHC(O)OR73, NR73C(O)OR73, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR73, NHC(O)N(R73)2, NR73C(O)NHR73, NR73C(O)N(R73)2, C(O)NH2, C(O)NHR73, C(O)N(R73)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR73, C(O)NHSO2R73, C(O)NR73SO2R73, SO2NH2, SO2NHR73, SO2N(R73)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR73, C(N)N(R73)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, CI, Br ou I independentemente selecionados;
R73 é alquila, alquenila, alquinila, fenila, heteroarila, cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila; e em que as porções representadas por R69, R70 e R71 são substituídas ou não substituídas com um ou dois ou três ou quatro de NH2, C(O)NH2, C(O)NHOH, SO2NH2, CF3, CF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, CI, Br ou I independentemente selecionados.
[009] Uma outra modalidade desta invenção se refere aos compostos ou sais terapeuticamente aceitáveis, que são úteis como inibidores de proteínas Bcl-2
Figure BR122019016429B1_D0002
Z3 (II), ou um sal terapeuticamente aceitável dos mesmos, em que R100 é descrito para substituintes em R26;
n é 0, 1,2 ou 3;
A1 é N ou C(A2);
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A2 é H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, CI, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 ou C(O)OR1A;
B1 é H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, CI, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 ou C(O)OR1A;
D1 é H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, CI, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 ou C(O)OR1A;
E1 é H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2,
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SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, CI, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 ou C(O)OR1A; e
Y1 é H, CN, NO2, C(O)OH, F, CI, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R17, OR17, C(O)R17, C(O)OR17, SR17, SO2R17, NH2, NHR17, N(R17)2, NHC(O)R17, C(O)NH2, C(O)NHR17, C(O)N(R17)2, NHS(O)R17 ou NHSO2R17; ou
E1 e Y1, junto com os átomos aos quais eles são ligados, são benzeno, naftileno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; e
A2, B1 e D1 são independentemente selecionados de H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, CI, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 ou C(O)OR1A; ou
Y1 e B1, junto com os átomos aos quais eles são ligados, são benzeno, naftileno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; e
A2, D1 e E1 são independentemente selecionados de H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2,
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C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, CI, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 ou C(O)OR1A; ou
A2 e B1, junto com os átomos aos quais eles são ligados, são benzeno, naftileno, heteroareno cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; e
D1, E1, e Y1 são independentemente selecionados de H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, CI, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 ou C(O)OR1A; ou
A2 e D1, junto com os átomos aos quais eles são ligados, são benzeno, naftaleno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; e
B1, E1 e Y1 são independentemente selecionados de H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, CI, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 ou C(O)OR1A;
R1 é R2, R3, R4 ou R5;
R1A é cicloalquila, cicloalquenila ou cicloalquinila;
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R2 é fenila, que é fundido ou não fundido com R2A; R2A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R3 é heteroarila, que é fundido ou não fundido com R3A; R3A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R4 é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila, cada um dos quais é fundido ou não fundido com R4A; R4A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R5 é alquila, alquenila ou alquinila, cada um dos quais é substituído ou não substituído com um ou dois ou três de R6, NC(R6A)(R6B), R7, OR7, SR7, S(O)R7, SO2R7, NHR7, N(R7)2, C(O)R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, C(O)N(R7)2, NHC(O)R7, NR7C(O)R7, NHSO2R7, NHC(O)OR7, SO2NH2, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR7, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2,
NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR7, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, CI, Br ou I independentemente selecionados;
R6 é espiroalquila C2-C5, cada um dos quais é substituído ou não substituído com OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, CI, Br, I, NH2, NH(CH3) ou N(CH3)2;
R6A e R6B são independentemente selecionados de alquila ou, junto com o N ao qual eles são ligados, R6C;
R6C é aziridin-1-ila, azetidin-1-ila, pirrolidin-1-ila ou piperidin-1-ila, cada um dos quais tendo uma porção CH2 substituída ou não substituída com O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 ou NH;
R7 é R8, R9, R10 ou R11;
R8 é fenila, que é fundido ou não fundido com R8A; R8A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R9 é heteroarila, que é fundido ou não fundido com R9A; R9A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R10 é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila,
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18/749 cada um dos quais é fundido ou não fundido com R10A; R10A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R11 é alquila, alquenila ou alquinila, cada um dos quais é substituído ou não substituído com um ou dois ou três de R12, OR12, SR12, S(O)R12, SO2R12, C(O)R12, CO(O)R12, OC(O)R12, OC(O)OR12, NH2, NHR12, N(R12)2, NHC(O)R12, NR12C(O)R12, NHS(O)2R12, NR12S(O)2R12, NHC(O)OR12, NR12C(O)OR12, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR12, NHC(O)N(R12)2, NR12C(O)NHR12, NR12C(O)N(R12)2, C(O)NH2, C(O)NHR12, C(O)N(R12)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR12, C(O)NHSO2R12, C(O)NR12SO2R12, SO2NH2, SO2NHR12, SO2N(R12)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR12, C(N)N(R12)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, CI, Br ou I independentemente selecionados;
R12 é R13, R14, R15 ou R16;
R13 é fenila, que é fundido ou não fundido com R13A; R13A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R14 é heteroarila, que é fundido ou não fundido com R14A; R14A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R15 é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno, cada um dos quais é fundido ou não fundido com R15A; R15A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R16 é alquila, alquenila ou alquinila;
R17 é R18, R19, R20 ou R21;
R18 é fenila, que é fundido ou não fundido com R18A; R18A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R19 é heteroarila, que é fundido ou não fundido com R19A; R19A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R20 é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila, cada um dos quais é fundido ou não fundido com R20A; R20A é benzeno, heteroareno,
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19/749 cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R21 é alquila, alquenila ou alquinila, cada um dos quais é substituído ou não substituído com um ou dois ou três de R22, OR22, SR22, S(O)R22, SO2R22, C(O)R22, CO(O)R22, OC(O)R22, OC(O)OR22, NH2, NHR22, N(R22)2, NHC(O)R22, NR22C(O)R22, NHS(O)2R22, NR22S(O)2R22, NHC(O)OR22, NR22C(O)OR22, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR22, NHC(O)N(R22)2, NR22C(O)NHR22, NR22C(O)N(R22)2, C(O)NH2, C(O)NHR22, C(O)N(R22)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR22, C(O)NHSO2R22, C(O)NR22SO2R22, SO2NH2, SO2NHR22, SO2N(R22)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR22, C(N)N(R22)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, CI, Br ou I independentemente selecionados;
R22 é R23, R24 ou R25;
R23 é fenila, que é fundido ou não fundido com R23A; R23A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R24 é heteroareno, que é fundido ou não fundido com R24A; R24A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R25 é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila, cada um dos quais é fundido ou não fundido com R25A; R25A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
Z2 é R28, R29 ou R30;
L1 é um R37, OR37, SR37, S(O)R37, SO2R37, C(O)R37, CO(O)R37, OC(O)R37, OC(O)OR37, NHR37, C(O)NH, C(O)NR37, C(O)NHOR37, C(O)NHSO2R37, SO2NH, SO2NHR37, C(N)NH, C(N)NHR37;
R28 é fenileno, que é fundido ou não fundido com R28A; R28A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R29 é heteroarileno, que é fundido ou não fundido com R29A; R29A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R30 é cicloalquileno, cicloalquenileno, heterocicloalquileno ou
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20/749 heterocicloalquenileno, cada um dos quais é fundido ou não fundido com R30A; R30A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R37 é uma ligação ou R37A;
R37A é alquileno, alquenileno ou alquinileno, cada um dos quais é substituído ou não substituído com um ou dois ou três substituintes R37B, OR37B, SR37B, S(O)R37B, SO2R37B, C(O)R37B, CO(O)R37B, OC(O)R37B, OC(O)OR37B, NH2, NHR37B, N(R37B)2, NHC(O)R37B, NR37BC(O)R37B, NHS(O)2R37B, NR37BS(O)2R37B,
NHC(O)OR37B, NR37BC(O)OR37B, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR37B, NHC(O)N(R37B)2, NR37BC(O)NHR37B, NR37BC(O)N(R37B)2, C(O)NH2, C(O)NHR37B, C(O)N(R37B)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR37B, C(O)NHSO2R37B, C(O)NR37BSO2R37B, SO2NH2, SO2NHR37B, SO2N(R37B)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR37B, C(N)N(R37B)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, CI, Br e I independentemente selecionados;
R37B é alquila, alquenila, alquinila ou R37C;
R37C é fenila, heteroarila, cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila;
Z3 é R38, R39 ou R40;
R38 é fenila, que é fundido ou não fundido com R38A; R38A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R39 é heteroarila, que é fundido ou não fundido com R39A; R39A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R40 é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila, cada um dos quais é fundido ou não fundido com R40A; R40A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
em que as porções cíclicas representadas por E1 e Y1 juntos, Y1 e B1 juntos, A2 e B1 juntos, A2 e D1 juntos, R1A, R2, R2A, R3, R3A, R4, R4A, R6, R6C, R8, R8A, R9, R9A,
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R10 R10A R13 R13A R14 R14A R15 R15A R18 R18A R19 R19A R20 R20A R23 R23A R24 R24A R25 R25A R26 R26A R27 R27A R28 R28A R29 R29A R30 R30A R37B R38 R38A R39, R39A, R40 e R40A são independentemente não substituídas, adicionalmente não substituídas, substituídas ou adicionalmente substituídas com um ou dois ou três ou quatro ou cinco de R57A, R57, OR57, SR57, S(O)R57, SO2R57, C(O)R57, CO(O)R57, OC(O)R57, OC(O)OR57, NH2, NHR57, N(R57)2, NHC(O)R57, NR57C(O)R57, NHS(O)2R57, NR57S(O)2R57, NHC(O)OR57, NR57C(O)OR57, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR57, NHC(O)N(R57)2, NR57C(O)NHR57, NR57C(O)N(R57)2, C(O)NH2, C(O)NHR57, C(O)N(R57)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR57, C(O)NHSO2R57, C(O)NR57SO2R57, SO2NH2, SO2NHR57, SO2N(R57)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR57, C(N)N(R57)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, CI, Br ou I independentemente selecionados;
R57A é espiroalquila ou heteroespiroalquila;
R57 é R58, R59, R60 ou R61;
R58 é fenila, que é fundido ou não fundido com R58A; R58A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R59 é heteroarila, que é fundido ou não fundido com R59A; R59A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R60 é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila, cada um dos quais é fundido ou não fundido com R60A; R60A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R61 é alquila, alquenila ou alquinila, cada um dos quais é substituído ou não substituído com um ou dois ou três de R62, OR62, SR62, S(O)R62, SO2R62, C(O)R62, CO(O)R62, OC(O)R62, OC(O)OR62, NH2, NHR62, N(R62)2, NHC(O)R62, NR62C(O)R62, NHS(O)2R62, NR62S(O)2R62, NHC(O)OR62, NR62C(O)OR62, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR62, NHC(O)N(R62)2, NR62C(O)NHR62, NR62C(O)N(R62)2, C(O)NH2, C(O)NHR62, C(O)N(R62)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR62, C(O)NHSO2R62,
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C(O)NR62SO2R62, SO2NH2, SO2NHR62, SO2N(R62)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR62, C(N)N(R62)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, CI, Br ou I independentemente selecionados;
R62 é R63, R64, R65 ou R66;
R63 é fenila, que é fundido ou não fundido com R63A; R63A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R64 é heteroarila, que é fundido ou não fundido com R64A; R64A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R65 é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila, cada um dos quais é fundido ou não fundido com R65A; R65A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R66 é alquila, alquenila ou alquinila, cada um dos quais é substituído ou não substituído com um ou dois ou três de substituintes R67, OR67, SR67, S(O)R67, SO2R67, C(O)R67, CO(O)R67, OC(O)R67, OC(O)OR67, NH2, NHR67, N(R67)2, NHC(O)R67, NR67C(O)R67, NHS(O)2R67, NR67S(O)2R67, NHC(O)OR67, NR67C(O)OR67, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR67, NHC(O)N(R67)2, NR67C(O)NHR67, NR67C(O)N(R67)2, C(O)NH2, C(O)NHR67, C(O)N(R67)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR67, C(O)NHSO2R67, C(O)NR67SO2R67, SO2NH2, SO2NHR67, SO2N(R67)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR67, C(N)N(R67)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, CI, Br ou I independentemente selecionados;
R67 é alquila, alquenila, alquinila, fenila, heteroarila, cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila;
em que as porções cíclicas representadas por R57A, R58, R59, R60, R63, R64, R65 e R67 são substituídas ou não substituídas com um ou dois ou três ou quatro de R68, OR68, SR68, S(O)R68, SO2R68, C(O)R68, CO(O)R68, OC(O)R68, OC(O)OR68, NH2, NHR68, N(R68)2, NHC(O)R68, NR68C(O)R68, NHS(O)2R68, NR68S(O)2R68, NHC(O)OR68, NR68C(O)OR68, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR68, NHC(O)N(R68)2,
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NR68C(O)NHR68, NR68C(O)N(R68)2, C(O)NH2, C(O)NHR68, C(O)N(R68)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR68, C(O)NHSO2R68, C(O)NR68SO2R68, SO2NH2, SO2NHR68, SO2N(R68)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR68, C(N)N(R68)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, CI, Br ou I independentemente selecionados;
R68 é R69, R70, R71 ou R72;
R69 é fenila, que é fundido ou não fundido com R69A; R69A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R70 é heteroarila, que é fundido ou não fundido com R70A; R70A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R71 é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila, cada um dos quais é fundido ou não fundido com R71A; R71A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R72 é alquila, alquenila ou alquinila, cada um dos quais é substituído ou não substituído com um ou dois ou três de R73, OR73, SR73, S(O)R73, SO2R73, C(O)R73, CO(O)R73, OC(O)R73, OC(O)OR73, NH2, NHR73, N(R73)2, NHC(O)R73, NR73C(O)R73, NHS(O)2R73, NR73S(O)2R73, NHC(O)OR73, NR73C(O)OR73, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR73, NHC(O)N(R73)2, NR73C(O)NHR73, NR73C(O)N(R73)2, C(O)NH2, C(O)NHR73, C(O)N(R73)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR73, C(O)NHSO2R73, C(O)NR73SO2R73, SO2NH2, SO2NHR73, SO2N(R73)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR73, C(N)N(R73)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, CI, Br ou I independentemente selecionados;
R73 é alquila, alquenila, alquinila, fenila, heteroarila, cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila; e em que as porções representadas por R69, R70 e R71 são substituídas ou não substituídas com um ou dois ou três ou quatro de NH2, C(O)NH2, C(O)NHOH, SO2NH2, CF3, CF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3,
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CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, CI, Br ou I independentemente selecionados.
[010] Uma outra modalidade se refere aos compostos da Fórmula (I), em que A1 é N ou C(A2); A2 é H e G1 é H.
[011] Uma outra modalidade se refere aos compostos da Fórmula (I), em que A1 é N ou C(A2); A2 é H; G1 é H e B1 é NHR1.
[012] Uma outra modalidade se refere aos compostos da Fórmula (I), em que A1 é N ou C(A2); A2 é H; G1 é H, B1 é NHR1 e D1 é H.
[013] Uma outra modalidade se refere aos compostos da Fórmula (I), em que A1 é N ou C(A2); A2 é H; G1 é H, B1 é NHR1; D1 é H e E1 é H.
[014] Uma outra modalidade se refere aos compostos da Fórmula (I), em que A1 é N ou C(A2); A2 é H; G1 é H, B1 é NHR1; D1 é H; E1 é H e Y1 é NO2.
[015] Uma outra modalidade da invenção se refere aos compostos que têm a Fórmula (I) ou Fórmula (II), que são
4-{4-[(4’-cloro-1,1 ’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1 -il}-N-({3-nitro-4-[(tetra-hidro2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-({4-[(3-morfolin-4ilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3 nitro-4-[(1-tetra-hidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4 [(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3 nitro-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-
5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4
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25/749 [(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclo-hexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-
5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(2-metoxietil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[(3S)-tetra-hidro-2H-piran-3-ilmetil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4(1,4-dioxan-2-ilmetóxi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[(3R)-tetra-hidro-2H-piran-3-ilmetil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-(2naftilsulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1il)-N-({3-nitro-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(2-metoxietil)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-
5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-N-({4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-3[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamida;
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4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[3nitro-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)fenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(1,4-dioxan-2-ilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3nitro-4-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3nitro-4-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(2S)-1,4-dioxan-2-ilmetóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
cis-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N[(4-{[(4-metoxiciclo-hexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-
5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1il)-N-({4-[(1,4-dioxan-2-ilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1il)-N-{[4-(1,4-dioxan-2-ilmetóxi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
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27/749 trans-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-2H-piran-3il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclo-hexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)N-[(4-{[(4-metoxiciclo-hexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1il)-N-{[5-ciano-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[5ciano-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-{[3-(aminocarbonil)-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)fenil]sulfonil}-4-(4-{[2(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
cis-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N({4-[(4-morfolin-4-ilciclo-hexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[5cloro-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1il)-N-{[5-cloro-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
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4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-N-{[4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-3(trifluorometil)fenil]sulfonil}benzamida;
4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-N-({4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-3[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamida;
trans-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-2H-piran-3il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclo-hexil)amino]-3[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4- (4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
5- ({[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzoil]amino}sulfonil)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4ilmetóxi)nicotinamida;
N-({5-bromo-6-[(1-metilpiperidin-4-il)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(1-metilpiperidin-4-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[5ciano-6-(1,4-dioxan-2-ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
N-{[5-bromo-6-(1,4-dioxan-2-ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil}-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
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4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(2,2-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-({3-cloro-5-ciano-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-4-(4{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-({4-[(1-acetilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-
4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
N-({2-cloro-5-fluoro-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-4-(4{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({5ciano-6-[(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[5ciano-6-(2-morfolin-4-iletóxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
N-[(3-cloro-4-{[2-(2-metoxietóxi)etil]sulfonil}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[2-(2-metoxietóxi)etil]sulfonil}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
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30/749 trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclo-hexil)óxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
N-({5-bromo-6-[(1-tetra-hidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]piridin-3il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(2-cianoetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
cis-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclo-hexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
trans-N-{[4-({4-[bis(ciclopropilmetil)amino]ciclo-hexil}amino)-3nitrofenil]sulfonil}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(1-metilpiperidin-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(morfolin-3-ilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1il)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(4-morfolin-4-ilbut-2-inil)óxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[5
Petição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 47/807
31/749 etinil-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4oxo-3,4-di-hidroquinazolin-6-il)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
trans-4-(4-{[8-(4-clorofenil)espiro[4,5]dec-7-en-7-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4[(4-morfolin-4-ilciclo-hexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
cis-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin1-il)-N-[(4-{[(4-metoxiciclo-hexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[8-(4-clorofenil)espiro[4,5]dec-7-en-7-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
trans-4-(4-{[8-(4-clorofenil)espiro[4,5]dec-7-en-7-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4{[(4-metoxiciclo-hexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3nitro-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[5ciano-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
3- {[4-({[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzoil]amino}sulfonil)-2nitrofenóxi]metil}morfolino-4-carboxilato de terc-butila;
4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4- (morfolin-3-ilmetóxi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
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32/749
4-(4-{[8-(4-clorofenil)espiro[4,5]dec-7-en-7-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(1,1-dioxidotetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-[(4-cloro-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({5ciano-6-[(1-tetra-hidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[5isopropil-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-({3-cloro-5-fluoro-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-4-(4{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
e sais terapeuticamente aceitáveis e metabólitos do mesmo.
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({1 -[2-fluoro-1 -(fluorometil)etil]piperidin-4-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
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N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(1-morfolin-4-ilciclo-hexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)N-[(4-{[4-(diciclopropilamino)ciclo-hexil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-6,6-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3nitro-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
N-({5-bromo-6-[(4-etilmorfolin-3-il)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(4-etilmorfolin-3-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3nitro-4-[(4-tetra-hidro-2H-piran-4-ilmorfolin-3-il)metóxi]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
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4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[(3S)-1-tetra-hidro-2H-piran-4-ilpiperidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({5ciano-6-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
N-[(4-{[(4-aminotetra-hidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)N-({5-ciano-6-[(4-morfolin-4-ilciclo-hexil)amino]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3ciano-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(1 S,3R)-3-morfolin-4-ilciclopentil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(1 R,3S)-3-morfolin-4-ilciclopentil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(morfolin-2-ilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
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35/749
4-(4-{[2-(4-clorofen il)-4,4-dimeti lciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3nitro-4-[(tetra-hidrofurano-3-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({1-[cis-3-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il]piperidin-4-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3nitro-4-[(1-tetra-hidro-2H-piran-4-ilazetidin-3-il)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3nitro-4-[(1-tetra-hidrofurano-3-ilazetidin-3-il)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[3nitro-4-({[(3R)-1-tetra-hidro-2H-piran-4-ilpirrolidin-3-il]metil}amino)fenil]sulfonil}-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1enil)metil)piperazin-1-il)-N-(4-((trans-4-hidroxiciclo-hexil)metóxi)-3nitrofenilsulfonil)benzamida;
2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1enil)metil)piperazin-1-il)-N-(4-((cis-4-metoxiciclo-hexil)metóxi)-3nitrofenilsulfonil)benzamida;
cis-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N[(4-{[4-(ciclopropilamino)ciclo-hexil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
Petição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 52/807
36/749 trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)N-[(3-nitro-4-{[4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)ciclo-hexil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
trans-N-({5-bromo-6-[(4-morfolin-4-ilciclo-hexil)óxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)N-({4-[(4-metoxiciclo-hexil)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-{[4-({[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzoil]amino}sulfonil)-2-nitrofenóxi]metil}-4fluoropiperidino-1-carboxilato de terc-butila;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(4-fluoropiperidin-4-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)N-[(3-nitro-4-{[4-(4-tetra-hidro-2H-piran-4-ilpiperazin-1-il)ciclohexil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({1 -[2-fluoro-1 -(fluorometil)etil]piperidin-4-il}metóxi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[(3R)-1-tetra-hidro-2H-piran-4-ilpirrolidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(3R)-1-(2,2-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-
2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
Petição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 53/807
37/749
4-(4-{[2-(4-clorofen il)-4,4-dimeti lciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[(3S)-1-tetra-hidro-2H-piran-4-ilpirrolidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(3S)-1-(2,2-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-
2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(4-metilmorfolin-2-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[4-(2-metoxietil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-[(4-{[(4-acetilmorfolin-2-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[trans-4-(fluorometil)-1-oxetan-3-ilpirrolidin-3-il]metóxi}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3nitro-4-[(1-oxetan-3-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(1-ciclobutilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
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4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[1-(2,2-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(3S)-1-ciclopropilpirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3nitro-4-[(1-tetra-hidrofurano-3-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(3R)-1-ciclopropilpirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[3nitro-4-({[(3S)-1-tetra-hidro-2H-piran-4-ilpirrolidin-3-il]metil}amino)fenil]sulfonil}-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(3-hidróxi-2,2-dimetilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[1-(metilsulfonil)piperidin-3-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-[(4-{[(1-acetilpiperidin-3-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(3R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
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4-(4-{[2-(4-clorofenil)-3,3-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3nitro-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({1 -[2-fluoro-1 -(fluorometil)etil]azetidin-3-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-[(4-{[(1-acetilpirrolidin-3-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
N-[(4-{[(3R)-1-acetilpirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(3-metóxi-2,2-dimetilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[(1 R,3R)-3-hidroxiciclopentil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[(1 S,3S)-3-hidroxiciclopentil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[(1 S,3R)-3-hidroxiciclopentil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
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4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[(1 R,3S)-3-hidroxiciclopentil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[(3S)-2-oxopiperidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[({1 -[2-fluoro-1 -(fluorometil)etil]azetidin-3-il}metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[(1-oxetan-3-ilazetidin-3-il)metil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[(1-oxetan-3-ilpiperidin-4-il)metil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(1-ciclopropilpiperidin-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[4-(2-fluoroetil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[4-(2,2-difluoroetil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(4-fluoro-1-oxetan-3-ilpiperidin-4-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
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4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(2S)-4,4-difluoro-1-oxetan-3-ilpirrolidin-2-il]metóxi}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[(4-tetra-hidro-2H-piran-4-ilmorfolin-3-il)metil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(4-ciclobutilmorfolin-3-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[(4-tetra-hidrofurano-3-ilmorfolin-3-il)metil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[({1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]piperidin-4-il}metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(1-ciclopropil-4-fluoropiperidin-4-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(4-metoxibenzil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[3-(trifluorometóxi)benzil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(3-metoxibenzil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
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4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[4-(difluorometóxi)benzil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4(1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-ilamino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
trans-N-[(4-{[4-(acetilamino)ciclo-hexil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(3R)-1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(3S)-1-(2-fluoroetil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(3S)-1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(3R)-1-(2-fluoroetil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[(3S)-1-oxetan-3-ilpirrolidin-3-il]metóxi}fenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(4-hidroxibenzil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
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4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(3-hidroxibenzil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[3-(difluorometóxi)benzil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[cis-3-morfolin-4-ilciclopentil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)N-{[4-({4-[(metilsulfonil)amino]ciclo-hexil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3nitro-4-[(1-oxetan-3-ilpiperidin-4-il)metóxi]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(4-fluoro-1-tetra-hidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(4-fluoro-1-tetra-hidrofurano-3-ilpiperidin-4-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[4-fluoro-1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]metóxi}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
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4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[3nitro-4-({[(3R)-1-oxetan-3-ilpirrolidin-3-il]metil}amino)fenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)N-({4-[(4-hidroxiciclo-hexil)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({4-[3-(dimetilamino)propóxi]benzil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[4-(2-morfolin-4-iletóxi)benzil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[(E)-4-hidróxi-1-adamantil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[(Z)-4-hidróxi-1-adamantil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-({4-[(1 S,4S)-biciclo[2,2,1]hept-5-en-2-ilmetóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-4-(4-{[2(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(1-metil-5-oxopirrolidin-3-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(1 R,4R,5R,6S)-5,6-di-hidroxibiciclo[2,2,1]hept-2-il]metóxi}-3-nitrofenil)sulfonil]-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
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4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(1 R,4R,5S,6R)-5,6-di-hidroxibiciclo[2,2,1]hept-2-il]metóxi}-3-nitrofenil)sulfonil]-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3nitro-4-[(3-oxociclo-hexil)metóxi]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hexa-1,3-dien-1 -il]metil}piperazin-1 -il)N-({3-nitro-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({(3R)-1 -[2-fluoro-1 -(fluorometil)etil]pirrolidin-3-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[6[(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]-5-(trifluorometil)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[3nitro-4-({[(3S)-1-oxetan-3-ilpirrolidin-3-il]metil}amino)fenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
trans-N-({5-cloro-6-[(4-metoxiciclo-hexil)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
cis-N-({5-cloro-6-[(4-metoxiciclo-hexil)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[(3S)-1-oxetan-3-ilpirrolidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
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4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[({4-[2-(2-metoxietóxi)etil]morfolin-2-il}metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[4-(cianometil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
ácido (2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 il]metil}piperazin-1-il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzoil]sulfamoil}-2nitrofenil)amino]metil}morfolin-4-il)acético;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[3nitro-4-({[4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il]metil}amino)fenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(4-ciclopropilmorfolin-2-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[5(metilsulfonil)-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(4-metiltetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
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4-(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-
2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)piperazino-1carboxilato de etila;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[(3R)-1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(3R)-1 -(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-il]amino}-3[(trifluorometil)sulfonil]fenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(1-isopropilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
N-({4-[(1-terc-butilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[1-(2-metoxietil)piperidin-3-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[1-(cianometil)piperidin-3-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metóxi]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
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N-[(5-cloro-6-{[(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-il]amino}piridin-3il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-
2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)amino]piperazino-1carboxilato de terc-butila;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3(pentafluoro-A6-sulfanil)-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(4-metoxitetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(3R)-1 -(1,3-difluoropiopan-2-il)pirrolidin-3-il]óxi}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3nitro-4-[(3R)-tetra-hidrofurano-3-ilamino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
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N-({4-[(1-terc-butilpiperidin-4-il)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-
4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4({[4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il]metil}amino)-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metil]amino}piridin-3il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-({5-cloro-6-[(1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-
5- ilóxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[(2S)-4-(cianometil)morfolin-2-il]metóxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[(2S)-4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2-il]metóxi}piridin-3il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[(2R)-4-(cianometil)morfolin-2-il]metóxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[(2R)-4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2-il]metóxi}piridin-3il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({5fluoro-6-[(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
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N-({5-cloro-6-[3-hidróxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({6[(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[4-(1,3-difluoropropan-2-il)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[1-(cianometil)piperidin-4-il]metóxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({(3R)-1-[2-(2-metoxietóxi)etil]pirrolidin-3-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(3R)-1-(N,N-dimetilglicil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[1-(oxetan-3-il)azetidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[1-(cianometil)-4-fluoropiperidin-4-il]metóxi}piridin-3-il)sulfonil]4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[(2R)-4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
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4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[(2S)-4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[1-(N,N-dimetilglicil)piperidin-4-il]metóxi}piridin-3-il)sulfonil]-4(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[(3R)-1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-il]óxi}piridin-3-il)sulfonil]-4(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(3R)-1-(cianometil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-{4-[(4’-clorobifenil-2-il)metil]-4-metoxipiperidin-1-il}-N-({5-cloro-6-[(4fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-{4-[(4’-clorobifenil-2-il)metil]-4-metoxipiperidin-1-il}-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[9-(4-clorofenil)-3-(1,3-difluoropropan-2-il)-3-azaespiro[5,5]undec-8-en-
8-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[9-(4-clorofenil)-3-isopropil-3-azaespiro[5,5]undec-8-en-8il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[9-(4-clorofenil)-3-(1,3-difluoropropan-2-il)-3-azaespiro[5,5]undec-8-en8-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-cloro-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)piridin-3il]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
Petição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 68/807
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4-(4-{[9-(4-clorofenil)-3-isopropil-3-azaespiro[5,5]undec-8-en-8il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-cloro-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)piridin-3il]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-({5-cloro-6-[(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[1-(N,N-dimetilglicil)-4-fluoropiperidin-4-il]metóxi}piridin-3il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-{4-[(4’-clorobifenil-2-il)metil]-4-fluoropiperidin-1-il}-N-({3-nitro-4-[(tetra-hidro2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-{4-[(4’-clorobifenil-2-il)metil]-4-fluoropiperidin-1-il}-N-({5-cloro-6-[(4fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[9-(4-clorofenil)-3-isopropil-3-azaespiro[5,5]undec-8-en-8il]metil}piperazin-1-il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-N-({4-[(tetra-hidro-2H-piran-4ilmetil)amino]-3-(trifluorometil)fenil}sulfonil)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-il]óxi}piridin-3il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3nitro-4-[2-(tetra-hidrofurano-3-ilóxi)etóxi]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(trans-4-cianociclo-hexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metóxi}piridin-3-il)sulfonil]
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4-(4-{[2-(4-clorofen il)-4,4-dimeti lciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({5ciano-6-[2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)etóxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4(3-furilmetóxi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-il]metóxi}piridin-3il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[(3R)-1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-il]metóxi}piridin-3-il)sulfonil]-
4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[1-(1,3-difluoropropan-2-il)-4-fluoropiperidin-4-il]metóxi}piridin-
3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-({3-cloro-4-[(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metóxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-
5- ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[3ciano-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)fenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[1-(2,2-difluoroetil)-4-fluoropiperidin-4-il]metóxi}piridin-3il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-({3-cloro-4-[(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3
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b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-({5-cloro-6-[(4,4-difluorociclo-hexil)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-
5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[6{[1-(1,3-difluoropropan-2-il)-4-fluoropiperidin-4-il]metóxi}-5-(trifluorometil)piridin-3il]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({5cloro-6-[2-(tetra-hidrofurano-2-il)etóxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}-3-metilpiperazin-1 il)-N-({3-nitro-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[3-(ciclopropilamino)propil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
N-{[5-cloro-6-(2-metoxietóxi)piridin-3-il]sulfonil}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclo-hex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[5fluoro-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
N-[(3-cloro-4-{[1-(metoxiacetil)piperidin-4-il]metóxi}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
N-[(3-cloro-4-{[1-(N,N-dimetilglicil)piperidin-4-il]metóxi}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3Petição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 71/807
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b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hexil]metil}piperidin-1-il)-N-({3nitro-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-N-{[6-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)-5(trifluorometil)piridin-3-il]sulfonil}benzamida;
N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxiciclo-hexil)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3ciano-4-[(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({6[(trans-4-metoxiciclo-hexil)metóxi]-5-(trifluorometil)piridin-3-il}sulfonil)-2-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({6[(cis-4-metoxiciclo-hexil)metóxi]-5-(trifluorometil)piridin-3-il}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-({5-cloro-6-[(4,4-difluoro-1-hidroxiciclo-hexil)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperidin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-[(3-cloro-4-{[trans-4-(morfolin-4-il)ciclo-hexil]metóxi}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({3-[ciclopropil(1,3-tiazol-5-ilmetil)amino]propil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H
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56/749 pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-({3-cloro-4-[(trans-4-hidroxiciclo-hexil)metóxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3cloro-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]-3-(trifluorometil)fenil}sulfonil)-2-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({3-[ciclopropil(2,2,2-trifluoroetil)amino]propil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-[(3-cloro-4-{[1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metóxi}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N({3,5-difluoro-4-[(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]fenil}sulfonil)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({3-[ciclopropil(oxetan-3-il)amino]propil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-[(3-cloro-4-{[1-(1-metil-L-prolil)piperidin-4-il]metóxi}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N({3,4-difluoro-5-[(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]fenil}sulfonil)-2-(1 H
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57/749 pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[(2S)-4-ciclopropilmorfolin-2-il]metóxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperidin-1 -il)-N-({3nitro-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperidin-1 -il)-N-{[3cloro-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)fenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzoil]sulfamoil}-2nitrofenil)amino]metil}morfolino-4-carboxilato de metila;
2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)amino]metil}-N-etilN-metilmorfolino-4-carboxamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[4-(metilsulfonil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({3-[ciclobutil(ciclopropil)amino]propil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-difluorociclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3nitro-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
N-[(3-cloro-4-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metóxi}fenil)sulfonil]-4-(4{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3
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b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[3cloro-4-(tetra-hidrofurano-3-ilmetóxi)fenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-difluorociclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(trans-4-hidroxiciclo-hexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-({3-cloro-4-[(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[9(4-clorofenil)-3-(oxetan-3-il)-3-azaespiro[5,5]undec-8-en-8-il]metil}piperazin-1-il)-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[(2R)-4-ciclopropilmorfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[(2S)-4-ciclopropilmorfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[5-(4-clorofenil)espiro[2,5]oct-5-en-6-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
N-{[5-cloro-6-({4-[ciclopropil(oxetan-3-il)amino]ciclo-hexil}metóxi)piridin-3il]sulfonil}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[5-(4-clorofenil)espiro[2,5]oct-5-en-6-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4ciclopropilmorfolin-2-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
N-({3-cloro-4-[(4-ciclopropilmorfolin-2-il)metóxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridinPetição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 75/807
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5-ilóxi)benzamida;
N-[(3-cloro-4-{[(4-ciclopropilmorfolin-2-il)metil]amino}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
2-{[(2-cloro-4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzoil]sulfamoil}fenil)amino]metil}-N-etil-N-metilmorfolino-4-carboxamida;
(2S)-2-{[(3-cloro-5-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzoil]sulfamoil}piridin-2il)óxi]metil}-N-etil-N-metilmorfolino-4-carboxamida;
N-[(5-cloro-6-{[(4-ciclopropilmorfolin-2-il)metil]amino}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
2-{[(3-cloro-5-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzoil]sulfamoil}piridin-2il)amino]metil}-N-etil-N-metilmorfolino-4-carboxamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(trans-4-hidróxi-4-metilciclo-hexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(cis-4-hidróxi-4-metilciclo-hexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[(1 R,2R,4R,5R)-5-hidróxi-5-metilbiciclo[2,2,1]hept-2il]metóxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({4-[(2-cianoetil)(ciclopropil)amino]ciclo-hexil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1HPetição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 76/807
60/749 pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidróxi-4-metilciclo-hexil)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4(4-{[5-(4-clorofenil)espiro[2,5]oct-5-en-6-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[5cloro-6-(5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridin-6-ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[(1 R,2S,4R,5R)-5-hidróxi-5-metilbiciclo[2,2,1]hept-2il]metóxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(cis-4-hidróxi-4-metilciclo-hexil)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metóxi}piridin-3-il)sulfonil]4-(4-{[5-(4-clorofenil)espiro[2,5]oct-5-en-6-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)ciclo-hexil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidróxi-4-metilciclo-hexil)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-({5-cloro-6-[(cis-4-hidróxi-4-metilciclo-hexil)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({4-[(2,2-difluorociclopropil)amino]ciclo-hexil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 HPetição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 77/807
61/749 pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-({5-cloro-6-[(cis-1-fluoro-4-hidroxiciclo-hexil)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[3nitro-4-(2-oxaespiro[3,5]non-7-ilmetóxi)fenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(trans-4-hidróxi-4-metilciclo-hexil)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-bis(fluorometil)ciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 il)-N-({3-nitro-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(4-ciclopropilmorfolin-2-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
N-({5-cloro-6-[(trans-1-fluoro-4-hidróxi-4-metilciclo-hexil)metóxi]piridin-3il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-({5-cloro-6-[(cis-1-fluoro-4-hidróxi-4-metilciclo-hexil)metóxi]piridin-3il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3ciano-4-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metóxi}fenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(trans-4-etil-4-hidroxiciclo-hexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3
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b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(cis-4-etil-4-hidroxiciclo-hexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5-(metoximetil)-5-metilciclo-hex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[3nitro-4-({[(2S)-4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il]metil}amino)fenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-({3-cloro-4-[(trans-4-hidróxi-4-metilciclo-hexil)metóxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({4-[(2-cianoetil)(ciclopropil)amino]-1-fluorociclo-hexil}metóxi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({5nitro-6-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3nitro-4-[(2-oxaespiro[3,5]non-7-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(4-ciano-4-metilciclo-hexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
pivalato de {[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 il]metil}piperazin-1-il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzoil]({4-[(4-fluorotetra
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63/749 hidro-2H-piran-4-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)amino}metila;
butirato de {[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 il]metil}piperazin-1-il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzoil]({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)amino}metila;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-N-{[3-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5b]piridin-6-il]sulfonil}benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(6{[(trans-4-hidróxi-4-metilciclo-hexil)metil]amino}-5-nitropiridin-3-il)sulfonil]-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(5ciano-6-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metóxi}piridin-3-il)sulfonil]-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)morfolino-4carboxamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[4-(metoximetil)ciclo-hexil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(5cloro-6-{[1-(1,3-tiazol-2-il)piperidin-4-il]metóxi}piridin-3-il)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(6{[(cis-4-hidróxi-4-metilciclo-hexil)metil]amino}-5-nitropiridin-3-il)sulfonil]-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5-metóxi-5-metilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)N-[(4-{[(trans-4-hidróxi-4-metilciclo-hexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H
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64/749 pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5-metóxi-5-metilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)N-({3-nitro-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida; e sais terapeuticamente aceitáveis, e metabólitos thereof.
[016] Uma outra modalidade se refere ao composto 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-
4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(tetra-hidro-2H-piran4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[017] Uma outra modalidade se refere ao composto trans-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(4-morfolin-4ilciclo-hexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[018] Uma outra modalidade se refere ao composto cis-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-
4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[(4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[019] Uma outra modalidade se refere ao composto trans-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[(4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[020] Uma outra modalidade se refere ao composto 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-
4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(4-fluorotetra-hidro-2H-piran4-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[021] Uma outra modalidade se refere ao composto 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-
4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[(trans-4-hidróxi-4-metilciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida ou
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65/749 um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[022] Uma outra modalidade se refere ao composto 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-
4.4- dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[(cis-4-hidróxi-4-metilciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[023] Uma outra modalidade se refere ao composto N-[(5-cloro-6-{[4-fluoro1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metóxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[024] Uma outra modalidade se refere ao composto N-({5-bromo-6-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[025] Uma outra modalidade se refere ao composto 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-
4.4- dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1(metilsulfonil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[026] Uma outra modalidade se refere ao composto 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-
4.4- dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4-({3-[ciclopropil(oxetan-3il)amino]propil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[027] Uma outra modalidade se refere ao composto 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5metóxi-5-metilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetra-hidro-2Hpiran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[028] Uma outra modalidade se refere aos compostos que têm a Fórmula (I) ou a Fórmula (II), que são 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1
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66/749 il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-hidróxi-4-metilciclo-hexil)metil]amino}-3nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-
4.4- dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[(3R)-1 - (metilsulfonil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 il)-N-{[4-({3-[ciclopropil(oxetan-3-il)amino]propil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[029] Uma outra modalidade se refere aos compostos que têm a Fórmula (I) ou a Fórmula (II), que são N-[(5-cloro-6-{[1-(cianometil)piperidin-4-il]metóxi}piridin-3il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4-({3-[ciclopropil(oxetan-3-il)amino]propil}amino)-3nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[030] Uma outra modalidade se refere aos compostos que têm a Fórmula (I) ou a Fórmula (II), que são 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-hidróxi-4-metilciclo-hexil)metil]amino}-3nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-
4.4- dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(cis-4-hidróxi-4-metilciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[031] Uma outra modalidade se refere ao composto 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-
4.4- dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({3-[ciclopropil(oxetan-3il)amino]propil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[032] Uma outra modalidade se refere aos compostos que têm a Fórmula (I)
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67/749 ou a Fórmula (II), que são 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-({[(3R)-1-tetra-hidro-2H-piran-4-ilpirrolidin-3il]metil}amino)fenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metilmorfolin-2il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[033] Uma outra modalidade se refere aos compostos que têm a Fórmula (I) ou a Fórmula (II), que são 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-tetra-hidro-2H-piran-3ilmetil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4(1,4-dioxan-2-ilmetóxi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
N-({5-bromo-6-[(1-tetra-hidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]piridin-3il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-[(4-{[(4-aminotetra-hidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3nitro-4-({[(3R)-1-tetra-hidro-2H-piran-4-ilpirrolidin-3-il]metil}amino)fenil]sulfonil}-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4{[(4-metilmorfolin-2-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4{[(3R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3
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b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(4-metoxitetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[1-(cianometil)piperidin-4-il]metóxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({3-[ciclopropil(oxetan-3-il)amino]propil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[(1 R,2S,4R,5R)-5-hidróxi-5-metilbiciclo[2,2,1]hept-2il]metóxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(6{[(cis-4-hidróxi-4-metilciclo-hexil)metil]amino}-5-nitropiridin-3-il)sulfonil]-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5-metóxi-5-metilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)N-({3-nitro-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[034] Uma outra modalidade se refere ao composto N-[(5-cloro-6-{[1(cianometil)piperidin-4-il]metóxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[035] Uma outra modalidade se refere aos compostos que têm a Fórmula (I) ou a Fórmula (II), que são N-[(4-{[(4-aminotetra-hidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4
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69/749 dimetilciclo-hex-1 -en-1-il] metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(4-metoxitetra-hidro-2H-piran-4il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[036] Uma outra modalidade se refere ao composto 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-
4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(4-metoxitetra-hidro-2H-piran4-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[037] Uma outra modalidade se refere a uma composição para tratar câncer de bexiga, câncer cerebral, câncer de mama, câncer de medula óssea, câncer cervical, leucemia linfocítica crônica, câncer colorretal, câncer esofágico, câncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, malignidades linfoides de células T ou células B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, câncer oral, câncer ovariano, câncer de pulmão de células não pequenas, leucemia linfocítica crônica, mieloma, câncer de próstata, câncer de pulmão de células pequenas ou câncer de baço, a dita composição compreendendo um excipiente e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I) ou Fórmula (II).
[038] Uma outra modalidade se refere a um método de tratar câncer de bexiga, câncer cerebral, câncer de mama, câncer de medula óssea, câncer cervical, leucemia linfocítica crônica, câncer colorretal, câncer esofágico, câncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, malignidades linfoides de células T ou células B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, câncer oral, câncer ovariano, câncer de pulmão de células não pequenas, leucemia linfocítica crônica, mieloma, câncer de próstata, câncer de pulmão de células pequenas ou câncer de baço em um paciente, o dito método compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I) ou Fórmula (II).
[039] Uma outra modalidade se refere a um método de tratar câncer de bexiga, câncer cerebral, câncer de mama, câncer de medula óssea, câncer cervical,
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70/749 leucemia linfocítica crônica, câncer colorretal, câncer esofágico, câncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, malignidades linfoides de células T ou células B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, câncer oral, câncer ovariano, câncer de pulmão de células não pequenas, leucemia linfocítica crônica, mieloma, câncer de próstata, câncer de pulmão de células pequenas ou câncer de baço em um paciente, o dito método compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto da Fórmula (I) ou Fórmula (II) e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente terapêutico adicional ou mais do que um agente terapêutico adicional.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [040] Porções variáveis neste relatório são representadas por identificadores (letras maiúsculas com sobrescritos numéricos e/ou alfabéticos) e podem ser especificamente incorporadas.
[041] Deve ser entendido que valências apropriadas são mantidas para todas as porções e combinações das mesmas, que as porções monovalentes que têm mais do que um átomo são representadas da esquerda para direita e são ligadas através de suas extremidades esquerdas e que as porções divalentes também são representadas da esquerda para direita.
[042] Também deve ser entendido que uma modalidade específica de uma porção variável neste relatório pode ser a mesma ou diferente de uma outra modalidade específica que tem o mesmo identificador.
[043] O termo “alquenila”, conforme usado neste relatório, significa um hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada contendo de 2 a 10 carbonos e contendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. O termo “alquenila Cx-Cy” significa um hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada contendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono contendo x a y átomos de carbono. O termo “alquenila C3C6” significa um grupo alquenila contendo 3 a 6 átomos de carbono. Exemplos re
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71/749 presentativos de alquenila incluem, mas não são limitados a, buta-2,3-dienila, etenila, 2-propenila, 2-metil-2-propenila, 3-butenila, 4-pentenila, 5-hexenila, 2-heptenila, 2-metil-1-heptenila e 3-decenila.
[044] O termo “alquenileno” significa um grupo divalente derivado de um hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada de 2 a 4 átomos de carbono e contém pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. O termo “alquenileno Cx-Cy” significa um grupo divalente derivado de um hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada contendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono e contendo x a y átomos de carbono. Exemplos representativos de alquenileno incluem, mas não são limitados a, -CH=CH- e -CH2CH=CH-.
[045] O termo “alquila”, conforme usado neste relatório, significa um hidrocarboneto de cadeia saturada, reta ou ramificada contendo de 1 a 10 átomos de carbono. O termo “alquila Cx-Cy” significa um hidrocarboneto de cadeia saturada, reta ou ramificada contendo x a y átomos de carbono. Por exemplo “alquila C1-C6” significa um hidrocarboneto de cadeia saturada, reta ou ramificada contendo 2 a 6 átomos de carbono. Exemplos representativos de alquila incluem, mas não são limitados a, metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, sec-butila, iso-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, neopentila, n-hexila, 3-metil-hexila, 2,2-dimetilpentila, 2,3dimetilpentila, n-heptila, n-octila, n-nonila e n-decila.
[046] O termo “alquileno” significa um grupo divalente derivado de um hidrocarboneto de cadeia saturada, reta ou ramificada de 1 a 10 átomos de carbono, por exemplo, de 1 a 4 átomos de carbono. O termo “alquileno Cx-Cy” significa um grupo divalente derivado de um hidrocarboneto de cadeia saturada, reta ou ramificada contendo x a y átomos de carbono. Por exemplo, “alquileno C2-C6” significa um hidrocarboneto de cadeia saturada, reta ou ramificada contendo 2 a 6 átomos de carbono. Exemplos representativos de alquileno incluem, mas não são limitados a, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- e -CH2CH(CH3)CH2-.
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72/749 [047] O termo “alquinila”, conforme usado neste relatório, significa um grupo hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada contendo de 2 a 10 átomos de carbono e contendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. O termo “alquinila CxCy” significa um grupo hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada contendo de x a y átomos de carbono. Por exemplo, “alquinila C3-C6” significa um grupo hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada contendo de 3 a 6 átomos de carbono e contendo pelo menos um ligação tripla carbono-carbono. Exemplos representativos de alquinila incluem, mas não são limitados a, acetilenila, 1-propinila, 2-propinila, 3-butinila, 2pentinila e 1-butinila.
[048] O termo “alquinileno”, conforme usado neste relatório, significa um radical divalente derivado de um grupo hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada contendo de 2 a 10 átomos de carbono e contendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono.
[049] O termo “arila”, conforme usado neste relatório, significa fenila.
[050] O termo “porção cíclica”, conforme usado neste relatório, significa benzeno, fenila, fenileno, cicloalcano, cicloalquila, cicloalquileno, cicloalceno, cicloalquenila, cicloalquenileno, cicloalcino, cicloalquinila, cicloalquinileno, heteroareno, heteroarila, heterocicloalcano, heterocicloalquila, heterocicloalceno, heterocicloalquenila e espiroalquila.
[051] O termo “cicloalquileno” ou cicloalquila” ou “cicloalcano”, conforme usado neste relatório, significa um sistema de anel de hidrocarbonetos monocíclico ou ligado em ponte. O cicloalquila monocíclico é um sistema de anel carbocíclico contendo três a dez átomos de carbono, nenhum heteroátomo e nenhuma ligação dupla. Exemplos de sistemas de anel monocíclicos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila e ciclo-octila. O anel monocíclico pode conter uma ou duas pontes alquileno, cada uma consistindo de um, dois ou três átomos de carbono, cada uma ligando dois átomos de carbono não adjacentes do sistema de
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73/749 anel. Exemplos representativos de tais sistemas de anel cicloalquila ligados em ponte incluem, mas não são limitados a, biciclo[3,1,1]heptano, biciclo[2,2,1]heptano, biciclo[2,2,2]octano, biciclo[3,2,2]nonano, biciclo[3,3,1]nonano, biciclo[4,2,1]nonano, triciclo[3,3,1,03’7]nonano (octa-hidro-2,5-metanopentaleno ou noradamantano) e triciclo[3,3,1,13'7]decano (adamantano). O cicloalquila monocíclico e ligado em ponte pode ser ligado à porção molecular precursora através de qualquer átomo substituível contido no sistema de anel.
[052] O termo “cicloalquenileno” ou “cicloalquenila” ou “cicloalceno”, conforme usado neste relatório, significa um sistema de anel de hidrocarbonetos monocíclico ou ligado em ponte. O cicloalquenila monocíclico tem quatro a dez átomos de carbono e nenhum heteroátomo. Os sistemas de anel de quatro membros têm uma ligação dupla, os sistemas de anel de cinco ou seis membros têm uma ou duas ligações duplas, os sistemas de anel de sete ou oito membros têm uma, duas ou três ligações duplas, e os anéis de nove ou dez membros têm uma, duas, três ou quatro ligações duplas. Exemplos representativos de grupos cicloalquenila monocíclicos incluem, mas não são limitados a, ciclobutenila, ciclopentenila, ciclo-hexenila, cicloheptenila e ciclo-octenila. O anel cicloalquenila monocíclico pode conter uma ou duas pontes alquileno, cada uma consistindo de um, dois, ou três átomos de carbono, cada uma ligando dois átomos de carbono não adjacentes do sistema de anel. Exemplos representativos dos grupos cicloalquenila ligados em ponte incluem, mas não são limitados a, 4,5,6,7-tetra-hidro-3aH-indeno, octa-hidronaftalenila e 1,6-dihidro-pentaleno. O cicloalquenila monocíclico e ligado em ponte pode ser ligado à porção molecular precursora através de qualquer átomo substituível contido nos sistemas de anel.
[053] O termo “cicloalcino” ou “cicloalquinila” ou “cicloalquinileno”, conforme usado neste relatório, significa um sistema de anel de hidrocarbonetos monocíclico ou ligado em ponte. O cicloalquinila monocíclico tem oito ou mais átomos de carbo
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74/749 no, nenhum heteroátomo e uma ou mais ligações triplas. O anel cicloalquinila monocíclico pode conter uma ou duas pontes alquileno, cada uma consistindo de um, dois, ou três átomos de carbono, cada uma ligando dois átomos de carbono não adjacentes do sistema de anel. O cicloalquinila monocíclico e ligado em ponte pode ser ligado à porção molecular precursora através de qualquer átomo substituível contido nos sistemas de anel.
[054] O termo “heteroareno” ou “heteroarila” ou “heteroarileno”, conforme usado neste relatório, significa um anel aromático de cinco membros ou seis membros tendo pelo menos um átomo de carbono e um ou mais do que um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre independentemente selecionado. Os heteroarenos desta invenção são conectados através de quaisquer átomos adjacentes no anel, contanto que as valências apropriadas sejam mantidas. Exemplos representativos de heteroarila incluem, mas não são limitados a, furanila (incluindo, mas não limitado ao mesmo, furan-2-ila), imidazolila (incluindo, mas não limitado ao mesmo, 1Himidazol-1-il), isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, 1,3-oxazolila, piridinila (por exemplo, piridin-4-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila), piridazinila, pirimidinila, pirazinila, pirazolila, pirrolila, tetrazolila, tiadiazolila, 1,3-tiazolila, tienila (incluindo, mas não limitado ao mesmo, tien-2-ila, tien-3-ila), triazolila e triazinila.
[055] O termo “heterocicloalcano” ou “heterocicloalquila” ou “heterocicloalquileno”, conforme usado neste relatório, significa anel monocíclico ou ligado em ponte de três, quatro, cinco, seis, sete ou oito membros contendo pelo menos um heteroátomo independentemente selecionado a partir do grupo que consiste de O, N, e S e nenhuma ligação dupla. O heterocicloalcano monocíclico e ligado em ponte é conectado à porção molecular precursora através de qualquer átomo de carbono substituível ou qualquer átomo de nitrogênio substituível contido dentro dos anéis. Os heteroátomos de nitrogênio e enxofre nos anéis do heterociclo podem ser opcionalmente oxidados e os átomos de nitrogênio podem ser opcionalmente quarternizados.
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Exemplos representativos de grupos heterocicloalcano incluem, mas não são limitados a, morfolinila, tetra-hidropiranila, pirrolidinila, piperidinila, dioxolanila, tetrahidrofuranila, tiomorfolinila, 1,4-dioxanila, tetra-hidrotienila, tetra-hidrotiopiranila, oxetanila, piperazinila, imidazolidinila, azetidina, azepanila, aziridinila, diazepanila, ditiolanila, ditianila, isoxazolidinila, isotiazolidinila, oxadiazolidinila, oxazolidinila, pirazolidinila, tetra-hidrotienila, tiadiazolidinila, tiazolidinila, tiomorfolinila, tritianila e tritianila.
[056] O termo “heterocicloalceno” ou “heterocicloalquenila” ou “heterocicloalquenileno”, conforme usado neste relatório, significa anel monocíclico ou ligado em ponte de três, quatro, cinco, seis, sete ou oito membros contendo pelo menos um heteroátomo independentemente selecionado a partir do grupo que consiste de O, N e S e uma ou mais ligações duplas. O heterocicloalceno monocíclico e ligado em ponte é conectado à porção molecular precursora através de qualquer átomo de carbono substituível ou qualquer átomo de nitrogênio substituível contido dentro dos anéis. Os heteroátomos de nitrogênio e enxofre nos anéis do heterociclo podem ser opcionalmente oxidados e os átomos de nitrogênio podem ser opcionalmente quarternizados. Exemplos representativos de grupos heterocicloalceno incluem, mas não são limitados a, 1,4,5,6-tetra-hidropiridazinila, 1,2,3,6-tetra-hidropiridinila, dihidropiranila, imidazolinila, isotiazolinila, oxadiazolinila, isoxazolinila, oxazolinila, piranila, pirazolinila, pirrolinila, tiadiazolinila, tiazolinila e tiopiranila.
[057] O termo “fenila”, conforme usado neste relatório, significa um radical monovalente formado pela remoção de um átomo de hidrogênio a partir do benzeno.
[058] O termo “fenileno”, conforme usado neste relatório, significa um radical divalente formado pela remoção de um átomo de hidrogênio a partir de fenila.
[059] O termo “espiroalquila”, conforme usado neste relatório, significa alquileno, as duas extremidades do qual são ligadas ao mesmo átomo de carbono e é exemplificado por espiroalquila C2, espiroalquila C3, espiroalquila C4, espiroalquila
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Cs, espiroalquila C6, espiroalquila C7, espiroalquila Cs, espiroalquila C9 e semelhantes.
[060] O termo “espiro-heteroalquila”, conforme usado neste relatório, significa espiroalquila tendo uma ou duas porções CH2 substituídas com O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 ou NH independentemente selecionados e uma ou duas porções CH substituídas ou não substituídas com N.
[061] O termo “espiro-heteroalquenila”, conforme usado neste relatório, significa espiroalquenila tendo uma ou duas porções CH2 substituídas com O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 ou NH independentemente selecionados e uma ou duas porções CH substituídas ou não substituídas com N e também significa espiroalquenila tendo uma ou duas porções CH2 substituídas ou não substituídas com O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 ou NH independentemente selecionados e uma ou duas porções CH substituídas com N.
[062] O termo “espiroalquila C2-C5”, conforme usado neste relatório, significa espiroalquila C2, espiroalquila C3, espiroalquila C4 e espiroalquila C5.
[063] O termo “espiroalquila C2”, conforme usado neste relatório, significa et1,2-ileno, as duas extremidades do qual substituem átomos de hidrogênio da mesma porção CH2.
•termo “espiroalquila C3”, conforme usado neste relatório, significa prop-1,3ileno, as duas extremidades do qual substituem átomos de hidrogênio da mesma porção CH2.
•termo “espiroalquila C4”, conforme usado neste relatório, significa but-1,4ileno, as duas extremidades do qual substituem átomos de hidrogênio da mesma porção CH2.
•termo “espiroalquila C5”, conforme usado neste relatório, significa pent-1,5ileno, as duas extremidades do qual substituem átomos de hidrogênio da mesma porção CH2.
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77/749 •termo “espiroalquila Ce”, conforme usado neste relatório, significa hex-1,6ileno, as duas extremidades do qual substituem átomos de hidrogênio da mesma porção CH2.
•termo “grupo de proteção NH”, conforme usado neste relatório, significa tricloroetoxicarbonila, tribromoetoxicarbonila, benziloxicarbonila, paranitrobenzilcarbonila, orto-bromobenziloxicarbonila, cloroacetila, dicloroacetila, tricloroacetila, trifluoroacetila, fenilacetila, formila, acetila, benzoila, tercamiloxicarbonila, terc-butoxicarbonila, para-metoxibenziloxicarbonila, 3,4dimetoxibenzil-oxicarbonila, 4-(fenilazo)benziloxicarbonila, 2-furfuril-oxicarbonila, difenilmetoxicarbonila, 1,1-dimetilpropóxi-carbonila, isopropoxicarbonila, ftaloila, succinila, alanila, leucila, 1-adamantiloxicarbonila, 8-quinoliloxicarbonila, benzila, difenilmetila, trifenilmetila, 2-nitrofeniltio, metanossulfonila, para-toluenossulfonila, N,N-dimetilaminometileno, benzilideno, 2-hidroxibenzilideno, 2-hidróxi-5clorobenzilideno, 2-hidróxi-1-naftil-metileno, 3-hidróxi-4-piridilmetileno, ciclohexilideno, 2-etoxicarbonilciclo-hexilideno, 2-etoxicarbonilciclopentilideno, 2acetilciclo-hexilideno, 3,3-dimetil-5-oxiciclo-hexilideno, difenilfosforila, dibenzilfosforila, 5-metil-2-oxo-2H-1,3-dioxol-4-il-metila, trimetilsilila, trietilsilila e trifenilsilila.
•termo “grupo de proteção C(O)OH”, conforme usado neste relatório, significa metila, etila, n-propila, isopropila, 1,1-dimetilpropila, n-butila, terc-butila, fenila, naftila, benzila, difenilmetila, trifenilmetila, para-nitrobenzila, parametoxibenzila, bis(para-metoxifenil)metila, acetilmetila, benzoilmetila, paranitrobenzoilmetila, para-bromobenzoilmetila, para- metanossulfonilbenzoilmetila, 2tetra-hidropiranila, 2-tetra-hidrofuranila, 2,2,2-tricloro-etila, 2-(trimetilsilil)etila, acetoximetila, propioniloximetila, pivaloiloximetila, ftalimidometila, succinimidometila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, metoximetila, metoxietoximetila, 2(trimetilsilil)etoximetila, benziloximetila, metiltiometila, 2-metiltioetila, feniltiometila,
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1,1-dimetil-2-propenila, 3-metil-3-butenila, alila, trimetilsilila, trietilsilila, triisopropilsilila, dietilisopropilsilila, terc-butildimetilsilila, terc-butildifenilsilila, difenilmetilsilila e terc-butilmetoxifenilsilila.
•termo “grupo de proteção OH ou SH”, conforme usado neste relatório, significa benziloxicarbonila, 4-nitrobenziloxicarbonila, 4-bromobenziloxicarbonila, 4metoxibenziloxicarbonila, 3,4-dimetoxibenziloxicarbonila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, terc-butoxicarbonila, 1,1-dimetilpropoxicarbonila, isopropoxicarbonila, isobutiloxicarbonila, difenilmetoxicarbonila, 2,2,2-tricloroetoxicarbonila, 2,2,2tribromoetoxicarbonila, 2-(trimetilsilil)etoxicarbonila, 2-(fenilsulfonil)etoxicarbonila, 2(trifenilfosfonio)etoxicarbonila, 2-furfuriloxicarbonila, 1-adamantiloxicarbonila, viniloxicarbonila, aliloxicarbonila, S-benziltiocarbonila, 4-etóxi-1-naftiloxicarbonila, 8quinoliloxicarbonila, acetila, formila, cloroacetila, dicloroacetila, tricloroacetila, trifluoroacetila, metoxiacetila, fenoxiacetila, pivaloila, benzoila, metila, terc-butila, 2,2,2-tricloroetila, 2-trimetilsililetila, 1,1-dimetil-2-propenila, 3-metil-3-butenila, alila, benzila (fenilmetila), para-metoxibenzila, 3,4-dimetoxibenzila, difenilmetila, trifenilmetila, tetra-hidrofurila, tetra-hidropiranila, tetra-hidrotiopiranila, metoximetila, metiltiometila, benziloximetila, 2-metoxietoximetila, 2,2,2-tricloro-etoximetila, 2(trimetilsilil)etoximetila, 1-etoxietila, metanossulfonila, para-toluenossulfonila, trimetilsilila, trietilsilila, tri-isopropilsilila, dietilisopropilsilila, terc-butildimetilsilila, tercbutildifenilsilila, difenilmetilsilila e terc-butilmetoxifenilsilila.
Compostos [064] Isômeros geométricos podem existir nos presentes compostos. Os compostos desta invenção podem conter ligações duplas carbono-carbono ou ligações duplas carbono-nitrogênio na configuração E ou Z, em que o termo “E” representa substituintes de ordem superior em lados opostos da ligação dupla carbonocarbono ou carbono-nitrogênio e o termo “Z” representa substituintes de ordem superior no mesmo lado da ligação dupla carbono-carbono ou carbono-nitrogênio, con
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79/749 forme determinado pelas Regras de Prioridade de Cahn-Ingold-Prelog. Os compostos desta invenção também podem existir como uma mistura de isômeros “E” e “Z”. Os substituintes em torno de um cicloalquila ou heterocicloalquila são designados como de configuração cis ou trans. Além disso, a invenção considera os vários isômeros e misturas dos mesmos resultantes da disposição de substituintes em torno de um sistema de anel adamantano. Dois substituintes em torno de um único anel dentro de um sistema de anel adamantano são designados como de configuração relativa Z ou E. Para exemplos, veja C. D. Jones, M. Kaselj, R. N. Salvatore, W. J. le Noble J. Org. Chem. 1998, 63, 2758-2760.
[065] Os compostos desta invenção podem conter átomos de carbono assimetricamente substituídos na configuração R ou S, em que os termos “R” e “S” são definidos pela IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10. Os compostos que têm átomos de carbono assimetricamente substituídos com quantidades iguais de configurações R e S são racêmicos em tais átomos de carbono. Os átomos com um excesso de uma configuração sobre a outra são determinados na configuração presente na maior quantidade, preferivelmente um excesso de cerca de 85 a 90, mais preferivelmente, um excesso de cerca de 95 a 99 e, ainda mais preferivelmente, um excesso maior do que cerca de 99%. Consequentemente, esta invenção inclui misturas racêmicas, estereoisômeros relativos e absolutos e misturas de estereoisômeros relativos e absolutos.
Compostos Enriquecidos ou Marcados com Isótopos [066] Os compostos da invenção podem existir na forma marcada ou enriquecida com isótopos contendo um ou mais átomos que têm uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa mais abundantemente encontrado na natureza. Os isótopos podem ser radioativos ou não radioativos. Os isótopos de átomos, tais como hidrogênio, carbono, fósforo, enxofre, flúor,
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80/749 cloro e iodo incluem, mas não são limitados a, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 32P, 35S, 18F, 36CI e 125I. Os compostos que contêm outros isótopos destes e/ou outros átomos estão dentro do escopo desta invenção.
[067] Em uma outra modalidade, os compostos marcados com isótopos contêm os isótopos deutério (2H), trítio (3H) ou 14C. Os compostos marcados com isótopos desta invenção podem ser preparados pelos métodos gerais bem conhecidos a pessoas habilitadas na técnica. Tais compostos marcados com isótopos podem ser convenientemente preparados através da realização de procedimentos divulgados nos Exemplos divulgados neste relatório e Esquemas através da substituição de um reagente marcado com isótopos prontamente disponível por um reagente não marcado. Em alguns exemplos, os compostos podem ser tratados com reagentes marcados com isótopos para trocar um átomo normal por seu isótopo, por exemplo, hidrogênio pode ser trocado por deutério pela ação de um ácido deutérico, tal como D2SO4/D2O. Além do exposto acima, procedimentos e intermediários relevantes são divulgados, por exemplo, em Lizondo, J et al., Drugs Fut, 21(11), 1116 (1996); Brickner, S J et al., J Med Chem, 39(3), 673 (1996); Mallesham, B et al., Org Lett, 5(7), 963 (2003); publicações PCT WO 1997010223, WO 2005099353, WO 1995007271, WO 2006008754; Patentes U.S. N°° 7538189; 7534814; 7531685; 7528131; 7521421; 7514068; 7511013; e Publicações de Pedido de Patente U.S. N°° 20090137457; 20090131485; 20090131363; 20090118238; 20090111840;
20090105338; 20090105307; 20090105147; 20090093422; 20090088416; e 20090082471, os métodos dos quais são incorporados como referência neste relatório.
[068] Os compostos marcados com isótopos da invenção podem ser usados como padrões para determinar a eficácia de inibidores de Bcl-2 em ensaios de ligação. Os compostos contendo isótopos foram usados em pesquisas farmacêuticas para investigar o destino metabólico in vivo dos compostos através da avaliação do
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81/749 mecanismo de ação e via metabólica do composto precursor não marcado com isótopos (Blake et al. J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391 (1975)). Tais estudos metabólicos são importantes no projeto de fármacos terapêuticos seguros e eficazes, tanto porque o composto ativo in vivo administrado ao paciente ou porque os metabólitos produzidos a partir do composto precursor provaram ser tóxicos ou carcinogênicos (Foster et al., Advances in Drug Research Vol. 14, páginas 2-36, Academic press, Londres, 1985; Kato et al., J. Labelled Comp. Radiopharmaceut., 36(10):927-932 (1995); Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol., 77, 79-88 (1999).
[069] Além disso, fármacos contendo isótopos não radioativos, tais como fármacos deuterados chamados “fármacos pesados”, podem ser usados para o tratamento de doenças e condições relacionadas à atividade de Bcl-2. O aumento na quantidade de um isótopo presente em um composto acima em sua abundância natural é chamado enriquecimento. Exemplos da quantidade de enriquecimento incluem de cerca de 0,5, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21,25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96, a cerca de 100% em mol. A substituição de até cerca de 15% de átomo normal por um isótopo pesado foi efetuada e mantida durante um período de dias a semanas em mamíferos, incluindo roedores e cães, com efeitos adversos mínimos observados (Czajka D M e Finkel A J, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960 84: 770; Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci 1960 84: 736; Czakja D M et al., Am. J. Physiol. 1961 201: 357). Descobriu-se que a substituição aguda de 15 a 23% em fluidos humanos com deutério não causa toxicidade (Blagojevic N et al. em “Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy”, Zamenhof R, Solares G e Harling O Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. páginas 125-134; Diabetes Metab. 23: 251 (1997)).
[070] A marcação de isótopos estáveis de um fármaco pode alterar suas propriedades fisicoquímicas, tais como pKa e solubilidade lipídica. Estes efeitos e alterações podem afetar a resposta farmacodinâmica da molécula do fármaco, se a
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82/749 substituição isotópica afetar uma região envolvida em uma interação ligantereceptor. Embora algumas das propriedades físicas de uma molécula marcada com isótopos estáveis sejam diferentes daquelas de uma molécula não marcada, as propriedades químicas e biológicas são as mesmas, com uma exceção importante: devido à massa aumentada do isótopo pesado, qualquer ligação que envolve o isótopo pesado e um outro átomo será mais forte do que a mesma ligação entre o isótopo leve e tal átomo. Consequentemente, a incorporação de um isótopo em um sítio de metabolismo ou transformação enzimática reduzirá as ditas reações, alterando potencialmente o perfil farmacocinético ou eficácia em relação ao composto não isotópico.
[071] Os grupos adequados para A1, B1, D1, E1, G1, Y1, L1, Z1A, Z2A, Z1, Z2 e Z3 nos compostos da Fórmula (I) são independentemente selecionados. As modalidades descritas da presente invenção podem ser combinadas. Tal combinação é considerada e está dentro do escopo da presente invenção. Por exemplo, é considerado que as modalidades para qualquer um entre A1, B1, D1, E1, G1, Y1, L1, Z1A, Z2A, Z1, Z2 e Z3 podem ser combinadas com modalidades definidas para quaisquer outros entre A1, B1, D1, E1, G1, Y1, L1, Z1A, Z2A, Z1, Z2 e Z3.
[072] Uma modalidade desta invenção, portanto, se refere aos compostos ou sais terapeuticamente aceitáveis, que são úteis como inibidores de proteínas Bcl-2 antiapoptóticas, os compostos que têm a Fórmula (I)
Z3
L
Figure BR122019016429B1_D0003
(I), em que
A1 é N ou C(A2);
A2 is H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1,
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N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, CCNHN(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, CI, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 ou C(O)OR1A;
B1 é H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, CI, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 ou C(O)OR1A;
D1 é H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, CCNHN(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, CI, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 ou C(O)OR1A;
E1 é H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2,
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NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, CI, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 ou C(O)OR1A; e
Y1 é H, CN, NO2, C(O)OH, F, CI, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R17, OR17, C(O)R17, C(O)OR17, SR17, SO2R17, NH2, NHR17, N(R17)2, NHC(O)R17, C(O)NH2, C(O)NHR17, C(O)N(R17)2, NHS(O)R17 ou NHSO2R17; ou
E1 e Y1, junto com os átomos aos quais eles são ligados, são benzeno, naftileno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; e
A2, B1 e D1 são independentemente selecionados de H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, CI, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 ou C(O)OR1A; ou
Y1 e B1, junto com os átomos aos quais eles são ligados, são benzeno, naftileno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; e
A2, D1 e E1 são independentemente selecionados de H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2,
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NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, CI, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 ou C(O)OR1A; ou
A2 e B1, junto com os átomos aos quais eles são ligados, são benzeno, naftileno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; e
D1, E1 e Y1 são independentemente selecionados de H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, CI, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 ou C(O)OR1A; ou
A2 e D1, junto com os átomos aos quais eles são ligados, são benzeno, naftaleno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; e
B1, E1 e Y1 são independentemente selecionados de H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, CI, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 ou C(O)OR1A;
G1 é H ou C(O)OR;
R é alquila;
R1 é R2, R3, R4 ou R5;
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R1A é cicloalquila, cicloalquenila ou cicloalquinila;
R2 é fenila, que é fundido ou não fundido com R2A; R2A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R3 é heteroarila, que é fundido ou não fundido com R3A; R3A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R4 é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila, cada um dos quais é fundido ou não fundido com R4A; R4A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R5 é alquila, alquenila ou alquinila, cada um dos quais é substituído ou não substituído com um ou dois ou três de R6, NC(R6A)(R6B), R7, OR7, SR7, S(O)R7, SO2R7, NHR7, N(R7)2, C(O)R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, C(O)N(R7)2, NHC(O)R7, NR7C(O)R7, NHSO2R7, NHC(O)OR7, SO2NH2, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR7, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2,
NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR7, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, CI, Br ou I independentemente selecionados;
R6 é espiroalquila C2-C5, cada um dos quais é substituído ou não substituído com OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, CI, Br, I, NH2, NH(CH3) ou N(CH3)2;
R6A e R6B são independentemente selecionados de alquila ou, junto com o N ao qual eles são ligados, R6C;
R6C é aziridin-1-ila, azetidin-1-ila, pirrolidin-1-ila ou piperidin-1-ila, cada um tendo uma porção CH2 substituída ou não substituída com O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 ou NH;
R7 é R8, R9, R10 ou R11;
R8 é fenila, que é fundido ou não fundido com R8A; R8A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R9 é heteroarila, que é fundido ou não fundido com R9A; R9A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
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R10 é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila, cada um dos quais é fundido ou não fundido com R10A; R10A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R11 é alquila, alquenila ou alquinila, cada um dos quais é substituído ou não substituído com um ou dois ou três de R12, OR12, SR12, S(O)R12, SO2R12, C(O)R12, CO(O)R12, OC(O)R12, OC(O)OR12, NH2, NHR12, N(R12)2, NHC(O)R12, NR12C(O)R12, NHS(O)2R12, NR12S(O)2R12, NHC(O)OR12, NR12C(O)OR12, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR12, NHC(O)N(R12)2, NR12C(O)NHR12, NR12C(O)N(R12)2, C(O)NH2, C(O)NHR12, C(O)N(R12)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR12, C(O)NHSO2R12,
C(O)NR12SO2R12, SO2NH2, SO2NHR12, SO2N(R12)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR12, C(N)N(R12)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, CI, Br ou I independentemente selecionados;
R12 é R13, R14, R15 ou R16;
R13 é fenila, que é fundido ou não fundido com R13A; R13A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R14 é heteroarila, que é fundido ou não fundido com R14A; R14A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R15 é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno, cada um dos quais é fundido ou não fundido com R15A; R15A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R16 é alquila, alquenila ou alquinila;
R17 é R18, R19, R20 ou R21;
R18 é fenila, que é fundido ou não fundido com R18A; R18A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R19 é heteroarila, que é fundido ou não fundido com R19A; R19A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R20 é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila,
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88/749 cada um dos quais é fundido ou não fundido com R20A; R20A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R21 é alquila, alquenila ou alquinila, cada um dos quais é substituído ou não substituído com um ou dois ou três de R22, OR22, SR22, S(O)R22, SO2R22, C(O)R22, CO(O)R22, OC(O)R22, OC(O)OR22, NH2, NHR22, N(R22)2, NHC(O)R22, NR22C(O)R22, NHS(O)2R22, NR22S(O)2R22, NHC(O)OR22, NR22C(O)OR22, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR22, NHC(O)N(R22)2, NR22C(O)NHR22, NR22C(O)N(R22)2, C(O)NH2, C(O)NHR22, C(O)N(R22)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR22, C(O)NHSO2R22, C(O)NR22SO2R22, SO2NH2, SO2NHR22, SO2N(R22)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR22, C(N)N(R22)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, CI, Br ou I independentemente selecionados;
R22 é R23, R24 ou R25;
R23 é fenila, que é fundido ou não fundido com R23A; R23A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R24 é heteroareno, que é fundido ou não fundido com R24A; R24A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R25 é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila, cada um dos quais é fundido ou não fundido com R25A; R25A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
Z1 é R26 ou R27;
Z2 é R28, R29 ou R30;
Z1A e Z2A estão ausentes ou são tomados juntos para formar CH2, CH2CH2 ou Z12A.
Z12A é alquileno C2-C6 tendo uma ou duas porções CH2 substituídas por NH, N(CH3), S, S(O) ou SO2;
L1 é um R37, OR37, SR37, S(O)R37, SO2R37, C(O)R37, CO(O)R37, OC(O)R37, OC(O)OR37, NHR37, C(O)NH, C(O)NR37, C(O)NHOR37, C(O)NHSO2R37, SO2NH,
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SO2NHR37, C(N)NH, C(N)NHR37;
R26 é fenileno, que é fundido ou não fundido com R26A; R26A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R27 é heteroarileno, que é fundido ou não fundido com R27A; R27A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R28 é fenileno, que é fundido ou não fundido com R28A; R28A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R29 é heteroarileno, que é fundido ou não fundido com R29A; R29A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R30 é cicloalquileno, cicloalquenileno, heterocicloalquileno ou heterocicloalquenileno, cada um dos quais é fundido ou não fundido com R30A; R30A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R37 é uma ligação ou R37A;
R37A é alquileno, alquenileno, ou alquinileno, cada um dos quais é substituído ou não substituído com um ou dois ou três substituintes R37B, OR37B, SR37B, S(O)R37B, SO2R37B, C(O)R37B, CO(O)R37B, OC(O)R37B, OC(O)OR37B, NH2, NHR37B, N(R37B)2, NHC(O)R37B, NR37BC(O)R37B, NHS(O)2R37B, NR37BS(O)2R37B, NHC(O)OR37B, NR37BC(O)OR37B, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR37B, NHC(O)N(R37B)2, NR37BC(O)NHR37B, NR37BC(O)N(R37B)2, C(O)NH2, C(O)NHR37B, C(O)N(R37B)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR37B, C(O)NHSO2R37B, C(O)NR37BSO2R37B, SO2NH2, SO2NHR37B, SO2N(R37B)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR37B, C(N)N(R37B)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, CI, Br e I independentemente selecionados;
R37B é alquila, alquenila, alquinila, ou R37C;
R37C é fenila, heteroarila, cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila;
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Z3 é R38, R39 ou R40;
R38 é fenila, que é fundido ou não fundido com R38A; R38A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R39 é heteroarila, que é fundido ou não fundido com R39A; R39A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R40 é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila, cada um dos quais é fundido ou não fundido com R40A; R40A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
em que as porções representadas por R26 e R27 são substituídas (isto é, se Z1A e Z2A estão ausentes) ou adicionalmente substituídas (isto é, se Z1A e Z2A estão presentes) com R41, OR41, SR41, S(O)R41, SO2R41, C(O)R41, CO(O)R41, OC(O)R41, OC(O)OR41, NHR41, N(R41)2, NHC(O)R41, NR41C(O)R41, NHS(O)2R41, NR41S(O)2R41, NHC(O)OR41, NR41C(O)OR41, NHC(O)NHR41, NHC(O)N(R41)2, NR41C(O)NHR41, NR41C(O)N(R41)2, C(O)NHR41, C(O)N(R41)2, C(O)NHOR41, C(O)NHSO2R41, C(O)NR41SO2R41, SO2NHR41, SO2N(R41)2, C(N)NHR41 ou C(N)N(R41)2;
R41 é heteroarila, que é fundido com R43A; R43A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; que é fundido ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R43B; R43B é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
em que as porções cíclicas representadas por E1 e Y1 juntos, Y1 e B1 juntos, A2 e B1 juntos, A2 e D1 juntos, R1A, R2, R2A, R3, R3A, R4, R4A, R6, R6C, R8, R8A, R9, R9A, R10 R10A R13 R13A R14 R14A R15 R15A R18 R18A R19 R19A R20 R20A R23 R23A R24 R24A R25 R25A R26 R26A R27 R27A R28 R28A R29 R29A R30 R30A R37B R38 R38A R39, R39A, R40 e R40A são independentemente não substituídas, adicionalmente não substituídas, substituídas ou adicionalmente substituídas com um ou dois ou três ou quatro ou cinco de R57A, R57, OR57, SR57, S(O)R57, SO2R57, C(O)R57, CO(O)R57, OC(O)R57, OC(O)OR57, NH2, NHR57, N(R57)2, NHC(O)R57, NR57C(O)R57,
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NHS(O)2R57, NR57S(O)2R57, NHC(O)OR57, NR57C(O)OR57, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR57, NHC(O)N(R57)2, NR57C(O)NHR57, NR57C(O)N(R57)2, C(O)NH2, C(O)NHR57, C(O)N(R57)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR57, C(O)NHSO2R57, C(O)NR57SO2R57, SO2NH2, SO2NHR57, SO2N(R57)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR57, C(N)N(R57)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, CI, Br ou I independentemente selecionados;
R57A é espiroalquila ou espiro-heteroalquila;
R57 é R58, R59, R60 ou R61;
R58 é fenila, que é fundido ou não fundido com R58A; R58A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R59 é heteroarila, que é fundido ou não fundido com R59A; R59A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R60 é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila, cada um dos quais é fundido ou não fundido com R60A; R60A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R61 é alquila, alquenila ou alquinila, cada um dos quais é substituído ou não substituído com um ou dois ou três de R62, OR62, SR62, S(O)R62, SO2R62, C(O)R62, CO(O)R62, OC(O)R62, OC(O)OR62, NH2, NHR62, N(R62)2, NHC(O)R62, NR62C(O)R62, NHS(O)2R62, NR62S(O)2R62, NHC(O)OR62, NR62C(O)OR62, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR62, NHC(O)N(R62)2, NR62C(O)NHR62, NR62C(O)N(R62)2, C(O)NH2, C(O)NHR62, C(O)N(R62)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR62, C(O)NHSO2R62, C(O)NR62SO2R62, SO2NH2, SO2NHR62, SO2N(R62)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR62, C(N)N(R62)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, CI, Br ou I independentemente selecionados;
R62 é R63, R64, R65 ou R66;
R63 é fenila, que é fundido ou não fundido com R63A; R63A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
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R64 é heteroarila, que é fundido ou não fundido com R64A; R64A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R65 é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila, cada um dos quais é fundido ou não fundido com R65A; R65A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R66 é alquila, alquenila ou alquinila, cada um dos quais é substituído ou não substituído com um ou dois ou três de substituintes R67, OR67, SR67, S(O)R67, SO2R67, C(O)R67, CO(O)R67, OC(O)R67, OC(O)OR67, NH2, NHR67, N(R67)2, NHC(O)R67, NR67C(O)R67, NHS(O)2R67, NR67S(O)2R67, NHC(O)OR67,
NR67C(O)OR67, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR67, NHC(O)N(R67)2, NR67C(O)NHR67, NR67C(O)N(R67)2, C(O)NH2, C(O)NHR67, C(O)N(R67)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR67, C(O)NHSO2R67, C(O)NR67SO2R67, SO2NH2, SO2NHR67, SO2N(R67)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR67, C(N)N(R67)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, CI, Br ou I independentemente selecionados;
R67 é alquila, alquenila, alquinila, fenila, heteroarila, cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila;
em que as porções cíclicas representadas por R57A, R58, R59, R60, R63, R64, R65 e R67 são substituídas ou não substituídas com um ou dois ou três ou quatro de R68, OR68, SR68, S(O)R68, SO2R68, C(O)R68, CO(O)R68, OC(O)R68, OC(O)OR68, NH2, NHR68, N(R68)2, NHC(O)R68, NR68C(O)R68, NHS(O)2R68, NR68S(O)2R68, NHC(O)OR68, NR68C(O)OR68, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR68, NHC(O)N(R68)2, NR68C(O)NHR68, NR68C(O)N(R68)2, C(O)NH2, C(O)NHR68, C(O)N(R68)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR68, C(O)NHSO2R68, C(O)NR68SO2R68, SO2NH2, SO2NHR68, SO2N(R68)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR68, C(N)N(R68)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, CI, Br ou I independentemente selecionados;
R68 é R69, R70, R71 ou R72;
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R69 é fenila, que é fundido ou não fundido com R69A; R69A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R70 é heteroarila, que é fundido ou não fundido com R70A; R70A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R71 é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila, cada um dos quais é fundido ou não fundido com R71A; R71A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R72 é alquila, alquenila ou alquinila, cada um dos quais é substituído ou não substituído com um ou dois ou três de R73, OR73, SR73, S(O)R73, SO2R73, C(O)R73, CO(O)R73, OC(O)R73, OC(O)OR73, NH2, NHR73, N(R73)2, NHC(O)R73, NR73C(O)R73, NHS(O)2R73, NR73S(O)2R73, NHC(O)OR73, NR73C(O)OR73, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR73, NHC(O)N(R73)2, NR73C(O)NHR73, NR73C(O)N(R73)2, C(O)NH2, C(O)NHR73, C(O)N(R73)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR73, C(O)NHSO2R73, C(O)NR73SO2R73, SO2NH2, SO2NHR73, SO2N(R73)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR73, C(N)N(R73)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, CI, Br ou I independentemente selecionados;
R73 é alquila, alquenila, alquinila, fenila, heteroarila, cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila; e em que as porções representadas por R69, R70 e R71 são substituídas ou não substituídas com um ou dois ou três ou quatro de NH2, C(O)NH2, C(O)NHOH, SO2NH2, CF3, CF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, CI, Br ou I independentemente selecionados.
[073] Uma outra modalidade desta invenção se refere aos compostos da Fórmula (I), em que
A1 é N ou C(A2);
A2 é H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1,
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NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, CI, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 ou C(O)OR1A;
B1 é H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, CI, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 ou C(O)OR1A;
D1 é H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, CI, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 ou C(O)OR1A;
E1 é H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1,
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C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, CI, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 ou C(O)OR1A; e
Y1 é H, CN, NO2, C(O)OH, F, CI, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R17, OR17, C(O)R17, C(O)OR17, SR17, SO2R17, NH2, NHR17, N(R17)2, NHC(O)R17, C(O)NH2, C(O)NHR17, C(O)N(R17)2, NHS(O)R17 ou NHSO2R17; ou
E1 e Y1, junto com os átomos aos quais eles são ligados, são benzeno, naftileno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; e
A2, B1 e D1 são independentemente selecionados de H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSOaR1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, CI, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 ou C(O)OR1A; ou
Y1 e B1, junto com os átomos aos quais eles são ligados, são benzeno, naftileno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; e
A2, D1 e E1 são independentemente selecionados de H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSOaR1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, CI, Br, I, CN, NO2, N3, OH,
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C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 ou C(O)OR1A; ou
A2 e B1, junto com os átomos aos quais eles são ligados, são benzeno, naftileno, heteroareno cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; e
D1, E1 e Y1 são independentemente selecionados de H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, CI, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 ou C(O)OR1A; ou
A2 e D1, junto com os átomos aos quais eles são ligados, são benzeno, naftaleno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; e
B1, E1 e Y1 são independentemente selecionados de H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, CI, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 ou C(O)OR1A;
G1 é H ou C(O)OR;
R é alquila;
R1 é R2, R3, R4 ou R5;
R1A é cicloalquila, cicloalquenila ou cicloalquinila;
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R2 é fenila, que é fundido ou não fundido com R2A; R2A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R3 é heteroarila, que é fundido ou não fundido com R3A; R3A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R4 é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila, cada um dos quais é fundido ou não fundido com R4A; R4A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R5 é alquila, alquenila ou alquinila, cada um dos quais é substituído ou não substituído com um ou dois ou três de R6, NC(R6A)(R6B), R7, OR7, SR7, S(O)R7, SO2R7, NHR7, N(R7)2, C(O)R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, C(O)N(R7)2, NHC(O)R7, NR7C(O)R7, NHSO2R7, NHC(O)OR7, SO2NH2, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR7, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2,
NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR7, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, CI, Br ou I independentemente selecionados;
R6 é espiroalquila C2-C5, cada um dos quais é substituído ou não substituído com OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, CI, Br, I, NH2, NH(CH3) ou N(CH3)2;
R6A e R6B são independentemente selecionados de alquila ou, junto com o N ao qual eles são ligados, R6C;
R6C é aziridin-1-ila, azetidin-1-ila, pirrolidin-1-ila ou piperidin-1-ila, cada um tendo uma porção CH2 substituída ou não substituída com O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 ou NH;
R7 é R8, R9, R10 ou R11;
R8 é fenila, que é fundido ou não fundido com R8A; R8A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R9 é heteroarila, que é fundido ou não fundido com R9A; R9A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R10 é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila,
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98/749 cada um dos quais é fundido ou não fundido com R10A; R10A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R11 é alquila, alquenila ou alquinila, cada um dos quais é substituído ou não substituído com um ou dois ou três de R12, OR12, SR12, S(O)R12, SO2R12, C(O)R12, CO(O)R12, OC(O)R12, OC(O)OR12, NH2, NHR12, N(R12)2, NHC(O)R12, NR12C(O)R12, NHS(O)2R12, NR12S(O)2R12, NHC(O)OR12, NR12C(O)OR12, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR12, NHC(O)N(R12)2, NR12C(O)NHR12, NR12C(O)N(R12)2, C(O)NH2, C(O)NHR12, C(O)N(R12)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR12, C(O)NHSO2R12, C(O)NR12SO2R12, SO2NH2, SO2NHR12, SO2N(R12)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR12, C(N)N(R12)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, CI, Br ou I independentemente selecionados;
R12 é R13, R14, R15 ou R16;
R13 é fenila, que é fundido ou não fundido com R13A; R13A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R14 é heteroarila, que é fundido ou não fundido com R14A; R14A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R15 é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno, cada um dos quais é fundido ou não fundido com R15A; R15A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R16 é alquila, alquenila ou alquinila;
R17 é R18, R19, R20 ou R21;
R18 é fenila, que é fundido ou não fundido com R18A; R18A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R19 é heteroarila, que é fundido ou não fundido com R19A; R19A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R20 é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila, cada um dos quais é fundido ou não fundido com R20A; R20A é benzeno, heteroareno,
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99/749 cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R21 é alquila, alquenila ou alquinila, cada um dos quais é substituído ou não substituído com um ou dois ou três de R22, OR22, SR22, S(O)R22, SO2R22, C(O)R22, CO(O)R22, OC(O)R22, OC(O)OR22, NH2, NHR22, N(R22)2, NHC(O)R22, NR22C(O)R22, NHS(O)2R22, NR22S(O)2R22, NHC(O)OR22, NR22C(O)OR22, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR22, NHC(O)N(R22)2, NR22C(O)NHR22, NR22C(O)N(R22)2, C(O)NH2, C(O)NHR22, C(O)N(R22)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR22, C(O)NHSO2R22, C(O)NR22SO2R22, SO2NH2, SO2NHR22, SO2N(R22)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR22, C(N)N(R22)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, CI, Br ou I independentemente selecionados;
R22 é R23, R24 ou R25;
R23 é fenila, que é fundido ou não fundido com R23A; R23A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R24 é heteroareno, que é fundido ou não fundido com R24A; R24A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R25 é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila, cada um dos quais é fundido ou não fundido com R25A; R25A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
Z1 é R26 ou R27;
Z2 é R28, R29 ou R30;
Z1A e Z2A estão ausentes ou são tomados juntos para formar CH2, CH2CH2 ou Z12A.
Z12A é alquileno C2-C6 tendo uma ou duas porções CH2 substituídas por NH, N(CH3), S, S(O) ou SO2;
L1 é um R37, OR37, SR37, S(O)R37, SO2R37, C(O)R37, CO(O)R37, OC(O)R37, OC(O)OR37, NHR37, C(O)NH, C(O)NR37, C(O)NHOR37, C(O)NHSO2R37, SO2NH, SO2NHR37, C(N)NH, C(N)NHR37;
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R26 é fenileno, que é fundido ou não fundido com R26A; R26A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R27 é heteroarileno, que é fundido ou não fundido com R27A; R27A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R28 é fenileno, que é fundido ou não fundido com R28A; R28A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R29 é heteroarileno, que é fundido ou não fundido com R29A; R29A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R30 é cicloalquileno, cicloalquenileno, heterocicloalquileno ou heterocicloalquenileno, cada um dos quais é fundido ou não fundido com R30A; R30A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R37 é uma ligação ou R37A;
R37A é alquileno, alquenileno, ou alquinileno, cada um dos quais é substituído ou não substituído com um ou dois ou três substituintes R37B, OR37B, SR37B, S(O)R37B, SO2R37B, C(O)R37B, CO(O)R37B, OC(O)R37B, OC(O)OR37B, NH2, NHR37B, N(R37B)2, NHC(O)R37B, NR37BC(O)R37B, NHS(O)2R37B, NR37BS(O)2R37B, NHC(O)OR37B, NR37BC(O)OR37B, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR37B, NHC(O)N(R37B)2, NR37BC(O)NHR37B, NR37BC(O)N(R37B)2, C(O)NH2, C(O)NHR37B, C(O)N(R37B)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR37B, C(O)NHSO2R37B, C(O)NR37BSO2R37B, SO2NH2, SO2NHR37B, SO2N(R37B)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR37B, C(N)N(R37B)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, CI, Br e I independentemente selecionados;
R37B é alquila, alquenila, alquinila, ou R37C;
R37C é fenila, heteroarila, cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila;
Z3 é R38, R39 ou R40;
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R38 é fenila, que é fundido ou não fundido com R38A; R38A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R39 é heteroarila, que é fundido ou não fundido com R39A; R39A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R40 é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila, cada um dos quais é fundido ou não fundido com R40A; R40A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
em que as porções representadas por R26 e R27 são substituídas (isto é, se Z1A e Z2A estão ausentes) ou adicionalmente substituídas (isto é, se Z1A e Z2A estão presentes) com R41, OR41, SR41, S(O)R41, SO2R41, C(O)R41, CO(O)R41, OC(O)R41, OC(O)OR41, NHR41, N(R41)2, NHC(O)R41, NR41C(O)R41, NHS(O)2R41, NR41S(O)2R41, NHC(O)OR41, NR41C(O)OR41, NHC(O)NHR41, NHC(O)N(R41)2, NR41C(O)NHR41, NR41C(O)N(R41)2, C(O)NHR41, C(O)N(R41)2, C(O)NHOR41, C(O)NHSO2R41, C(O)NR41SO2R41, SO2NHR41, SO2N(R41)2, C(N)NHR41 ou C(N)N(R41)2;
R41 é heteroarila, que é fundido com R43A; R43A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; que é não fundido;
em que as porções cíclicas representadas por E1 e Y1 juntos, Y1 e B1 juntos, A2 e B1 juntos, A2 e D1 juntos, R1A, R2, R2A, R3, R3A, R4, R4A, R6, R6C, R8, R8A, R9, R9A, R10 R10A R13 R13A R14 R14A R15 R15A R18 R18A R19 R19A R20 R20A R23 R23A R24 R24A R25 R25A R26 R26A R27 R27A R28 R28A R29 R29A R30 R30A R37B R38 R38A R39, R39A, R40 e R40A são independentemente não substituídas, adicionalmente não substituídas, substituídas ou adicionalmente substituídas com um ou dois ou três ou quatro ou cinco de R57A, R57, OR57, SR57, S(O)R57, SO2R57, C(O)R57, CO(O)R57, OC(O)R57, OC(O)OR57, NH2, NHR57, N(R57)2, NHC(O)R57, NR57C(O)R57, NHS(O)2R57, NR57S(O)2R57, NHC(O)OR57, NR57C(O)OR57, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR57, NHC(O)N(R57)2, NR57C(O)NHR57, NR57C(O)N(R57)2, C(O)NH2, C(O)NHR57, C(O)N(R57)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR57, C(O)NHSO2R57,
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C(O)NR57SO2R57, SO2NH2, SO2NHR57, SO2N(R57)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR57, C(N)N(R57)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, CI, Br ou I independentemente selecionados;
R57A é espiroalquila ou espiro-heteroalquila;
R57 é R58, R59, R60 ou R61;
R58 é fenila, que é fundido ou não fundido com R58A; R58A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R59 é heteroarila, que é fundido ou não fundido com R59A; R59A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R60 é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila, cada um dos quais é fundido ou não fundido com R60A; R60A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R61 é alquila, alquenila ou alquinila, cada um dos quais é substituído ou não substituído com um ou dois ou três de R62, OR62, SR62, S(O)R62, SO2R62, C(O)R62, CO(O)R62, OC(O)R62, OC(O)OR62, NH2, NHR62, N(R62)2, NHC(O)R62, NR62C(O)R62, NHS(O)2R62, NR62S(O)2R62, NHC(O)OR62, NR62C(O)OR62, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR62, NHC(O)N(R62)2, NR62C(O)NHR62, NR62C(O)N(R62)2, C(O)NH2, C(O)NHR62, C(O)N(R62)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR62, C(O)NHSO2R62,
C(O)NR62SO2R62, SO2NH2, SO2NHR62, SO2N(R62)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR62, C(N)N(R62)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, CI, Br ou I independentemente selecionados;
R62 é R63, R64, R65 ou R66;
R63 é fenila, que é fundido ou não fundido com R63A; R63A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R64 é heteroarila, que é fundido ou não fundido com R64A; R64A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R65 é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila,
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103/749 cada um dos quais é fundido ou não fundido com R65A; R65A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R66 é alquila, alquenila ou alquinila, cada um dos quais é substituído ou não substituído com um ou dois ou três de substituintes R67, OR67, SR67, S(O)R67, SO2R67, C(O)R67, CO(O)R67, OC(O)R67, OC(O)OR67, NH2, NHR67, N(R67)2, NHC(O)R67, NR67C(O)R67, NHS(O)2R67, NR67S(O)2R67, NHC(O)OR67, NR67C(O)OR67, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR67, NHC(O)N(R67)2, NR67C(O)NHR67, NR67C(O)N(R67)2, C(O)NH2, C(O)NHR67, C(O)N(R67)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR67, C(O)NHSO2R67, C(O)NR67SO2R67, SO2NH2, SO2NHR67, SO2N(R67)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR67, C(N)N(R67)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, CI, Br ou I independentemente selecionados;
R67 é alquila, alquenila, alquinila, fenila, heteroarila, cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila;
em que as porções cíclicas representadas por R57A, R58, R59, R60, R63, R64, R65 e R67 são substituídas ou não substituídas com um ou dois ou três ou quatro de R68, OR68, SR68, S(O)R68, SO2R68, C(O)R68, CO(O)R68, OC(O)R68, OC(O)OR68, NH2, NHR68, N(R68)2, NHC(O)R68, NR68C(O)R68, NHS(O)2R68, NR68S(O)2R68, NHC(O)OR68, NR68C(O)OR68, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR68, NHC(O)N(R68)2, NR68C(O)NHR68, NR68C(O)N(R68)2, C(O)NH2, C(O)NHR68, C(O)N(R68)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR68, C(O)NHSO2R68, C(O)NR68SO2R68, SO2NH2, SO2NHR68, SO2N(R68)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR68, C(N)N(R68)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, CI, Br ou I independentemente selecionados;
R68 é R69, R70, R71 ou R72;
R69 é fenila, que é fundido ou não fundido com R69A; R69A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R70 é heteroarila, que é fundido ou não fundido com R70A; R70A é benzeno,
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104/749 heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R71 é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila, cada um dos quais é fundido ou não fundido com R71A; R71A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R72 é alquila, alquenila ou alquinila, cada um dos quais é substituído ou não substituído com um ou dois ou três de R73, OR73, SR73, S(O)R73, SO2R73, C(O)R73, CO(O)R73, OC(O)R73, OC(O)OR73, NH2, NHR73, N(R73)2, NHC(O)R73, NR73C(O)R73, NHS(O)2R73, NR73S(O)2R73, NHC(O)OR73, NR73C(O)OR73, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR73, NHC(O)N(R73)2, NR73C(O)NHR73, NR73C(O)N(R73)2, C(O)NH2, C(O)NHR73, C(O)N(R73)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR73, C(O)NHSO2R73, C(O)NR73SO2R73, SO2NH2, SO2NHR73, SO2N(R73)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR73, C(N)N(R73)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, CI, Br ou I independentemente selecionados;
R73 é alquila, alquenila, alquinila, fenila, heteroarila, cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila; e em que as porções representadas por R69, R70 e R71 são substituídas ou não substituídas com um ou dois ou três ou quatro de NH2, C(O)NH2, C(O)NHOH, SO2NH2, CF3, CF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, CI, Br ou I independentemente selecionados.
[074] Uma outra modalidade desta invenção se refere aos compostos da Fórmula (I), em que
A1 é N ou C(A2);
A2 é H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1,
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C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, CI, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 ou C(O)OR1A;
B1 é H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, CI, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 ou C(O)OR1A;
D1 é H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, CI, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 ou C(O)OR1A;
E1 é H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, CI, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 ou C(O)OR1A; e
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Y1 é H, CN, NO2, C(O)OH, F, CI, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R17, OR17, C(O)R17, C(O)OR17, SR17, SO2R17, NH2, NHR17, N(R17)2, NHC(O)R17, C(O)NH2, C(O)NHR17, C(O)N(R17)2, NHS(O)R17 ou NHSO2R17; ou
E1 e Y1, junto com os átomos aos quais eles são ligados, são benzeno, naftileno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; e
A2, B1 e D1 são independentemente selecionados de H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, CI, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 ou C(O)OR1A; ou
Y1 e B1, junto com os átomos aos quais eles são ligados, são benzeno, naftileno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; e
A2, D1 e E1 são independentemente selecionados de H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, CI, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 ou C(O)OR1A; ou
A2 e B1, junto com os átomos aos quais eles são ligados, são benzeno, naftileno, heteroareno cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou
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107/749 heterocicloalceno; e
D1, E1 e Y1 são independentemente selecionados de H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, CI, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 ou C(O)OR1A; ou
A2 e D1, junto com os átomos aos quais eles são ligados, são benzeno, naftaleno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; e
B1, E1 e Y1 são independentemente selecionados de H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, CI, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 ou C(O)OR1A;
G1 é H ou C(O)OR;
R é alquila;
R1 é R2, R3, R4 ou R5;
R1A é cicloalquila, cicloalquenila ou cicloalquinila;
R2 é fenila, que é fundido ou não fundido com R2A; R2A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R3 é heteroarila, que é fundido ou não fundido com R3A; R3A é benzeno,
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108/749 heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R4 é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila, cada um dos quais é fundido ou não fundido com R4A; R4A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R5 é alquila, alquenila ou alquinila, cada um dos quais é substituído ou não substituído com um ou dois ou três de R6, NC(R6A)(R6B), R7, OR7, SR7, S(O)R7, SO2R7, NHR7, N(R7)2, C(O)R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, C(O)N(R7)2, NHC(O)R7, NR7C(O)R7, NHSO2R7, NHC(O)OR7, SO2NH2, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR7, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2,
NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR7, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, CI, Br ou I independentemente selecionados;
R6 é espiroalquila C2-C5, cada um dos quais é substituído ou não substituído com OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, CI, Br, I, NH2, NH(CH3) ou N(CH3)2;
R6A e R6B são independentemente selecionados de alquila ou, junto com o N ao qual eles são ligados, R6C;
R6C é aziridin-1-ila, azetidin-1-ila, pirrolidin-1-ila ou piperidin-1-ila, cada um tendo uma porção CH2 substituída ou não substituída com O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 ou NH;
R7 é R8, R9, R10 ou R11;
R8 é fenila, que é fundido ou não fundido com R8A; R8A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R9 é heteroarila, que é fundido ou não fundido com R9A; R9A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R10 é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila, cada um dos quais é fundido ou não fundido com R10A; R10A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R11 é alquila, alquenila ou alquinila, cada um dos quais é substituído ou não
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109/749 substituído com um ou dois ou três de R12, OR12, SR12, S(O)R12, SO2R12, C(O)R12, CO(O)R12, OC(O)R12, OC(O)OR12, NH2, NHR12, N(R12)2, NHC(O)R12, NR12C(O)R12, NHS(O)2R12, NR12S(O)2R12, NHC(O)OR12, NR12C(O)OR12, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR12, NHC(O)N(R12)2, NR12C(O)NHR12, NR12C(O)N(R12)2, C(O)NH2, C(O)NHR12, C(O)N(R12)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR12, C(O)NHSO2R12, C(O)NR12SO2R12, SO2NH2, SO2NHR12, SO2N(R12)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR12, C(N)N(R12)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, CI, Br ou I independentemente selecionados;
R12 é R13, R14, R15 ou R16;
R13 é fenila, que é fundido ou não fundido com R13A; R13A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R14 é heteroarila, que é fundido ou não fundido com R14A; R14A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R15 é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno, cada um dos quais é fundido ou não fundido com R15A; R15A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R16 é alquila, alquenila ou alquinila;
R17 é R18, R19, R20 ou R21;
R18 é fenila, que é fundido ou não fundido com R18A; R18A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R19 é heteroarila, que é fundido ou não fundido com R19A; R19A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R20 é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila, cada um dos quais é fundido ou não fundido com R20A; R20A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R21 é alquila, alquenila ou alquinila, cada um dos quais é substituído ou não substituído com um ou dois ou três de R22, OR22, SR22, S(O)R22, SO2R22, C(O)R22,
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CO(O)R22, OC(O)R22, OC(O)OR22, NH2, NHR22, N(R22)2, NHC(O)R22, NR22C(O)R22, NHS(O)2R22, NR22S(O)2R22, NHC(O)OR22, NR22C(O)OR22, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR22, NHC(O)N(R22)2, NR22C(O)NHR22, NR22C(O)N(R22)2, C(O)NH2, C(O)NHR22, C(O)N(R22)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR22, C(O)NHSO2R22, C(O)NR22SO2R22, SO2NH2, SO2NHR22, SO2N(R22)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR22, C(N)N(R22)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, CI, Br ou I independentemente selecionados;
R22 é R23, R24 ou R25;
R23 é fenila, que é fundido ou não fundido com R23A; R23A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R24 é heteroareno, que é fundido ou não fundido com R24A; R24A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R25 é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila, cada um dos quais é fundido ou não fundido com R25A; R25A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
Z1 é R26 ou R27;
Z2 é R28, R29 ou R30;
Z1A e Z2A estão ausentes ou são tomados juntos para formar CH2, CH2CH2 ou Z12A.
Z12A é alquileno C2-C6 tendo uma ou duas porções CH2 substituídas por NH, N(CH3), S, S(O) ou SO2;
L1 é um R37, OR37, SR37, S(O)R37, SO2R37, C(O)R37, CO(O)R37, OC(O)R37, OC(O)OR37, NHR37, C(O)NH, C(O)NR37, C(O)NHOR37, C(O)NHSO2R37, SO2NH, SO2NHR37, C(N)NH, C(N)NHR37;
R26 é fenileno, que é fundido ou não fundido com R26A; R26A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R27 é heteroarileno, que é fundido ou não fundido com R27A; R27A é benzeno,
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111/749 heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R28 é fenileno, que é fundido ou não fundido com R28A; R28A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R29 é heteroarileno, que é fundido ou não fundido com R29A; R29A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R30 é cicloalquileno, cicloalquenileno, heterocicloalquileno ou heterocicloalquenileno, cada um dos quais é fundido ou não fundido com R30A; R30A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R37 é uma ligação ou R37A;
R37A é alquileno, alquenileno, ou alquinileno, cada um dos quais é substituído ou não substituído com um ou dois ou três substituintes R37B, OR37B, SR37B, S(O)R37B, SO2R37B, C(O)R37B, CO(O)R37B, OC(O)R37B, OC(O)OR37B, NH2, NHR37B, N(R37B)2, NHC(O)R37B, NR37BC(O)R37B, NHS(O)2R37B, NR37BS(O)2R37B, NHC(O)OR37B, NR37BC(O)OR37B, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR37B, NHC(O)N(R37B)2, NR37BC(O)NHR37B, NR37BC(O)N(R37B)2, C(O)NH2, C(O)NHR37B, C(O)N(R37B)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR37B, C(O)NHSO2R37B, C(O)NR37BSO2R37B, SO2NH2, SO2NHR37B, SO2N(R37B)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR37B, C(N)N(R37B)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, CI, Br e I independentemente selecionados;
R37B é alquila, alquenila, alquinila ou R37C;
R37C é fenila, heteroarila, cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila;
Z3 é R38, R39 ou R40;
R38 é fenila, que é fundido ou não fundido com R38A; R38A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R39 é heteroarila, que é fundido ou não fundido com R39A; R39A é benzeno,
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112/749 heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R40 é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila, cada um dos quais é fundido ou não fundido com R40A; R40A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
em que as porções representadas por R26 e R27 são substituídas (isto é, se Z1A e Z2A estão ausentes) ou adicionalmente substituídas (isto é, se Z1A e Z2A estão presentes) com R41, OR41, SR41, S(O)R41, SO2R41, C(O)R41, CO(O)R41, OC(O)R41, OC(O)OR41, NHR41, N(R41)2, NHC(O)R41, NR41C(O)R41, NHS(O)2R41, NR41S(O)2R41, NHC(O)OR41, NR41C(O)OR41, NHC(O)NHR41, NHC(O)N(R41)2, NR41C(O)NHR41, NR41C(O)N(R41)2, C(O)NHR41, C(O)N(R41)2, C(O)NHOR41, C(O)NHSO2R41, C(O)NR41SO2R41, SO2NHR41, SO2N(R41)2, C(N)NHR41 ou C(N)N(R41)2;
R41 é heteroarila, que é fundido com R43A; R43A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; que é fundido ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R43B; R43B é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
em que as porções cíclicas representadas por E1 e Y1 juntos, Y1 e B1 juntos, A2 e B1 juntos, A2 e D1 juntos, R1A, R2, R2A, R3, R3A, R4, R4A, R6, R6C, R8, R8A, R9, R9A, R10 R10A R13 R13A R14 R14A R15 R15A R18 R18A R19 R19A R20 R20A R23 R23A R24 R24A R25 R25A R26 R26A R27 R27A R28 R28A R29 R29A R30 R30A R37B R38 R38A R39, R39A, R40 e R40A são independentemente não substituídas, adicionalmente não substituídas, substituídas ou adicionalmente substituídas com um ou dois ou três ou quatro ou cinco de R57A, R57, OR57, SR57, S(O)R57, SO2R57, C(O)R57, CO(O)R57, OC(O)R57, OC(O)OR57, NH2, NHR57, N(R57)2, NHC(O)R57, NR57C(O)R57, NHS(O)2R57, NR57S(O)2R57, NHC(O)OR57, NR57C(O)OR57, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR57, NHC(O)N(R57)2, NR57C(O)NHR57, NR57C(O)N(R57)2, C(O)NH2, C(O)NHR57, C(O)N(R57)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR57, C(O)NHSO2R57,
C(O)NR57SO2R57, SO2NH2, SO2NHR57, SO2N(R57)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2,
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C(N)NHR57, C(N)N(R57)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, CI, Br ou I independentemente selecionados;
R57A é espiroalquila ou espiro-heteroalquila;
R57 é R58, R59, R60 ou R61;
R58 é fenila, que é fundido ou não fundido com R58A; R58A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R59 é heteroarila, que é fundido ou não fundido com R59A; R59A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R60 é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila, cada um dos quais é fundido ou não fundido com R60A; R60A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R61 é alquila, alquenila ou alquinila, cada um dos quais é substituído ou não substituído com um ou dois ou três de R62, OR62, SR62, S(O)R62, SO2R62, C(O)R62, CO(O)R62, OC(O)R62, OC(O)OR62, NH2, NHR62, N(R62)2, NHC(O)R62, NR62C(O)R62, NHS(O)2R62, NR62S(O)2R62, NHC(O)OR62, NR62C(O)OR62, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR62, NHC(O)N(R62)2, NR62C(O)NHR62, NR62C(O)N(R62)2, C(O)NH2, C(O)NHR62, C(O)N(R62)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR62, C(O)NHSO2R62,
C(O)NR62SO2R62, SO2NH2, SO2NHR62, SO2N(R62)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR62, C(N)N(R62)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, CI, Br ou I independentemente selecionados;
R62 é R63, R64, R65 ou R66;
R63 é fenila, que é fundido ou não fundido com R63A; R63A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R64 é heteroarila, que é fundido ou não fundido com R64A; R64A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R65 é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila, cada um dos quais é fundido ou não fundido com R65A; R65A é benzeno, heteroareno,
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114/749 cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R66 é alquila, alquenila ou alquinila, cada um dos quais é substituído ou não substituído com um ou dois ou três de substituintes R67, OR67, SR67, S(O)R67, SO2R67, C(O)R67, CO(O)R67, OC(O)R67, OC(O)OR67, NH2, NHR67, N(R67)2, NHC(O)R67, NR67C(O)R67, NHS(O)2R67, NR67S(O)2R67, NHC(O)OR67,
NR67C(O)OR67, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR67, NHC(O)N(R67)2, NR67C(O)NHR67, NR67C(O)N(R67)2, C(O)NH2, C(O)NHR67, C(O)N(R67)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR67, C(O)NHSO2R67, C(O)NR67SO2R67, SO2NH2, SO2NHR67, SO2N(R67)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR67, C(N)N(R67)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, CI, Br ou I independentemente selecionados;
R67 é alquila, alquenila, alquinila, fenila, heteroarila, cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila;
em que as porções cíclicas representadas por R57A, R58, R59, R60, R63, R64, R65 e R67 são substituídas ou não substituídas com um ou dois ou três ou quatro de R68, OR68, SR68, S(O)R68, SO2R68, C(O)R68, CO(O)R68, OC(O)R68, OC(O)OR68, NH2, NHR68, N(R68)2, NHC(O)R68, NR68C(O)R68, NHS(O)2R68, NR68S(O)2R68, NHC(O)OR68, NR68C(O)OR68, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR68, NHC(O)N(R68)2, NR68C(O)NHR68, NR68C(O)N(R68)2, C(O)NH2, C(O)NHR68, C(O)N(R68)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR68, C(O)NHSO2R68, C(O)NR68SO2R68, SO2NH2, SO2NHR68, SO2N(R68)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR68, C(N)N(R68)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, CI, Br ou I independentemente selecionados;
R68 é R69, R70, R71 ou R72;
R69 é fenila, que é fundido ou não fundido com R69A; R69A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R70 é heteroarila, que é fundido ou não fundido com R70A; R70A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
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R71 é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila, cada um dos quais é fundido ou não fundido com R71A; R71A é benzeno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R72 é alquila, alquenila ou alquinila, cada um dos quais é substituído ou não substituído com um ou dois ou três de R73, OR73, SR73, S(O)R73, SO2R73, C(O)R73, CO(O)R73, OC(O)R73, OC(O)OR73, NH2, NHR73, N(R73)2, NHC(O)R73, NR73C(O)R73, NHS(O)2R73, NR73S(O)2R73, NHC(O)OR73, NR73C(O)OR73, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR73, NHC(O)N(R73)2, NR73C(O)NHR73, NR73C(O)N(R73)2, C(O)NH2, C(O)NHR73, C(O)N(R73)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR73, C(O)NHSO2R73, C(O)NR73SO2R73, SO2NH2, SO2NHR73, SO2N(R73)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR73, C(N)N(R73)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, CI, Br ou I independentemente selecionados;
R73 é alquila, alquenila, alquinila, fenila, heteroarila, cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila; e em que as porções representadas por R69, R70 e R71 são substituídas ou não substituídas com um ou dois ou três ou quatro de NH2, C(O)NH2, C(O)NHOH, SO2NH2, CF3, CF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, CI, Br ou I independentemente selecionados.
[075] Em uma modalidade da Fórmula (I), A1 é N, e G1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), A1 é C(A2) e G1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), A1 é C(A2); A2 é H, F, CI, Br ou I; e G1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), A1 é C(A2); A2 é H; e G1 é H.
[076] Em uma modalidade da Fórmula (I), B1 é R1, OR1, NHR1, NHC(O)R1, F, CI, Br ou I. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), A1 é C(A2); A2 é H; B1 é NHR1 e G1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), A1 é C(A2); A2 é H; B1 é OR1 e G1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), A1 é C(A2); A2 é H; B1 é CI e G1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), A1 é C(A2); A2 é H; B1 é R1 e G1
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116/749 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), A1 é N; B1 é NHR1 e G1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), A1 é N; B1 é OR1 e G1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), A1 é N; B1 é CI e G1 é H. Em uma outra modalidade da
Fórmula (I), A1 é N; B1 é R1 e G1 é H.
[077] Em uma modalidade da Fórmula (I), D1 é H ou CI. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), A1 é C(A2); A2 é H; B1 é NHR1; D1 é H; e G1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), A1 é C(A2); A2 é H; B1 é NHR1; D1 é CI; e G1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), A1 é C(A2); A2 é H; B1 é OR1; D1 é H; e G1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), A1 é C(A2); A2 é H; B1 é CI; D1 é H; e G1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), A1 é C(A2); A2 é H; B1 é R1; D1 é H; e G1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), A1 é N; B1 é NHR1; D1 é H; e G1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), A1 é N; B1 é NHR1; D1 é CI; e G1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), A1 é N; B1 é OR1; D1 é H; e G1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), A1 é N; B1 é CI; D1 é H; e G1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), A1 é N; B1 é R1; D1 é H; e G1 é H.
[078] Em uma modalidade da Fórmula (I), E1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), A1 é C(A2); A2 é H; B1 é NHR1; D1 é H; E1 é H; e G1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), A1 é C(A2); A2 é H; B1 é NHR1; E1 é H; D1 é CI; e G1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), A1 é C(A2); A2 é H; B1 é OR1; D1 é H; E1 é H; e G1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), A1 é C(A2); A2 é H; B1 é CI; D1 é H; E1 é H; e G1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), A1 é C(A2); A2 é H; B1 é R1; D1 é H; E1 é H; e G1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), A1 é N; B1 é NHR1; D1 é H; E1 é H; e G1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), A1 é N; B1 é NHR1; E1 é H; D1 é CI, e G é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), A1 é N; B1 é OR1; D1 é H; E1 é H; e G1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), A1 é N; B1 é CI; D1 é H; E1 é H; e G1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), A1 é N; B1 é R1; D1 é H; E1 é H; e G1 é H.
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117/749 [079] Em uma modalidade da Fórmula (I), Y1 é H, CN, NO2, F, CI, Br, I, CF3, R17, OR17, SR17, SO2R17 ou C(O)NH2. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), Y1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), Y1 é CN. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), Y1 é F, CI, Br, ou I. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), Y1 é CF3. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), Y1 é SR17. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), Y1 é OR17. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), Y é NO2. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), Y é SO2R17; em que R17 é definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), Y é SO2R17; em que R17 é alquila. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), Y1 é R17; em que R17 é alquinila. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), A1 é C(A2); A2 é H; B1 é NHR1; D1 é H; E1 é H; G1 é H; e Y1 é NO2 ou SO2R17; em que R17 é alquila ou alquinila. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), A1 é C(A2); A2 é H; B1 é NHR1; D1 é H; E1 é H; G1 é H; e Y1 é NO2. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), A1 é C(A2); A2 é H; B1 é NHR1; D1 é H; E1 é H; G1 é H; e Y1 é SO2R17; em que R17 é alquila substituído com três F. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), A1 é N; B1 é NHR1; D1 é H; E1 é H; G1 é H; e Y1 é NO2 ou SO2R17; em que R17 é alquila ou alquinila. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), A1 é N; B1 é NHR1; D1 é H; E1 é H; G1 é H; e Y1 é NO2. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), A1 é N; B1 é NHR1; D1 é H; E1 é H; G1 é H; e Y1 é SO2R17; em que R17 é alquila substituído com três F.
[080] Em uma modalidade da Fórmula (I), G1 é H; A1 é N ou C(A2); e A2 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), G1 é H; A1 é N ou C(A2); A2 é H; e B1 é NHR1. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), G1 é H; A1 é N ou C(A2); A2 é H; B1 é NHR1; e D1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), G1 é H; A1 é N ou C(A2); A2 é H; B1 é NHR1; D1 é H; e E1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), G1 é H; A1 é N ou C(A2); A2 é H; B1 é NHR1; D1 é H; E1 é H; e Y1 é NO2.
[081] Em uma modalidade da Fórmula (I), Y1 e B1, junto com os átomos aos quais eles são ligados, são benzeno. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), Y1 e
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B1, junto com os átomos aos quais eles são ligados, são heteroareno. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), A1 é C(A2); A2, G1, E1 e D1 são independentemente selecionados de H; e Y1 e B1, junto com os átomos aos quais eles são ligados, são benzeno. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), A1 é C(A2); A2, G1, E1 e D1 são independentemente selecionados de H; e Y1 e B1, junto com os átomos aos quais eles são ligados, são heteroareno.
[082] Em uma modalidade da Fórmula (I), R1 é R4 ou R5. Em uma modalidade da Fórmula (I), R1 é R4. Em uma modalidade da Fórmula (I), R1 é R5. Em uma modalidade da Fórmula (I), R1 é R4; e R4 é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila. Em uma modalidade da Fórmula (I), R1 é R4; e R4 é cicloalquila ou heterocicloalquila. Em uma modalidade da Fórmula (I), R1 é R4; e R4 é cicloalquila. Em uma modalidade da Fórmula (I), R1 é R4; e R4 é heterocicloalquila.
[083] Em uma modalidade da Fórmula (I), R1 é R4; e R4 é cicloalquila; em que R1 é substituído ou não substituído, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), R1 é R4; e R4 é cicloalquila; em que o anel cicloalquila é substituído, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), R1 é R4; e R4 é cicloalquila; em que o anel cicloalquila é substituído com R57 ou N(R57)2. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), R1 é R4; e R4 é cicloalquila; em que o anel cicloalquila é ciclo-hexila; e em que o anel ciclohexila é substituído com R57; e R57 é R60. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), R1 é R4; R4 é cicloalquila; em que o anel cicloalquila é ciclo-hexila; e em que o anel ciclo-hexila é substituído com R57; R57 é R60; e R60 é heterocicloalquila. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), R1 é R4; R4 é cicloalquila; em que o anel cicloalquila é ciclo-hexila; e em que o anel ciclo-hexila é substituído com R57; R57 é R60; R60 é heterocicloalquila; em que o anel heterocicloalquila é morfolinila. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), R1 é R4; e R4 é cicloalquila; em que o anel
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119/749 cicloalquila é substituído com N(R57)2. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), R1 é R4; e R4 é cicloalquila; em que o anel cicloalquila é ciclo-hexila; e em que o anel ciclo-hexila é substituído com N(R57)2. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), R1 é R4; e R4 é cicloalquila; em que o anel cicloalquila é ciclo-hexila; e em que o anel ciclo-hexila é substituído com N(R57)2; R57 é R61; e R61 é alquila que é substituído ou não substituído com R62. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), R1 é R4; e R4 é cicloalquila; em que o anel cicloalquila é ciclo-hexila; e em que o anel ciclo-hexila é substituído com R57; R57 é R61; e R61 é alquila que é substituído ou não substituído com R62; R62 é R65; e R65 é cicloalquila. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), R1 é R4; e R4 é cicloalquila; em que o anel cicloalquila é ciclo-hexila; e em que o anel ciclo-hexila é substituído com R57; R57 é R61; e R61 é alquila que é substituído com R62; R62 é R65; e R65 é ciclopropila.
[084] Em uma modalidade da Fórmula (I), R1 é R4; e R4 é heterocicloalquila; em que R4 é substituído ou não substituído, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), R1 é R4; e R4 é heterocicloalquila; em que o anel heterocicloalquila é substituído, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), R1 é R4; e R4 é heterocicloalquila; em que o anel heterocicloalquila é substituído com R57. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), R1 é R4; e R4 é heterocicloalquila; em que o anel heterocicloalquila é piperidinila ou piperizinila; e em que o anel heterocicloalquila é substituído com R57; e R57 é R60 ou R61. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), R1 é R4; R4 é heterocicloalquila; em que o anel heterocicloalquila é piperidinila ou piperizinila; e em que o anel piperidinila ou piperizinila é substituído com R57; R57 é R60 ou R61; R60 é heterocicloalquila; e R61 é alquila. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), R1 é R4; R4 é heterocicloalquila; em que o anel heterocicloalquila é piperidinila ou piperizinila; e em que o anel piperidinila ou piperizinila é substituído com R57; R57 é R60; R60 é heterocicloalquila; em que o heterocicloalquila é tetra-hidropiranila. Em uma outra modalidade da
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Fórmula (I), R1 é R4; R4 é heterocicloalquila; em que o anel heterocicloalquila é piperidinila ou piperizinila; e em que o anel piperidinila ou piperizinila é substituído com R57; R57 é R61; R61 é alquila; e o alquila é metila. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), R1 é R4; R4 é heterocicloalquila; em que o anel heterocicloalquila é piperidinila ou piperizinila; e em que o anel piperidinila ou piperizinila é substituído com C(O)OR57; R57 é R61; R61 é alquila; e o alquila é metila.
[085] Em uma modalidade da Fórmula (I), R1 é R5; e R5 é alquila que é substituído ou não substituído. Em uma modalidade da Fórmula (I), R1 é R5; e R5 é alquila que é substituído ou não substituído com R7, OR7, OH, CN ou F. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), R1 é R5; e R5 é alquila que é substituído com R7, OR7, NHR7 ou N(R7)2.
[086] Em uma modalidade da Fórmula (I), R7 é R8, R9, R10 ou R11, que são substituídos ou não substituídos, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), R7 é R8 que é substituído ou não substituído, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), R7 é R9 que é substituído ou não substituído, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), R7 é R10 que é substituído ou não substituído, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), R7 é R11 que é substituído ou não substituído, conforme definido neste relatório.
[087] Em uma modalidade da Fórmula (I), R8 é fenila que é substituído ou não substituído, conforme definido neste relatório.
[088] Em uma modalidade da Fórmula (I), R9 é heteroarila que é substituído ou não substituído, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), R9 é furanila; que é substituído ou não substituído, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), R9 é furanila; que não é substituído.
[089] Em uma modalidade da Fórmula (I), R10 é cicloalquila, cicloalquenila,
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121/749 heterocicloalquila ou heterocicloalquenila, heterocicloalquila, que são substituídos ou não substituídos, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), R10 é heterocicloalquila que é substituído ou não substituído, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), R10 é tetrahidrofuranila, tetra-hidropiranila, morfolinila, dioxanila, oxetanila, piperidinila ou pirrolidinila, que são substituídos ou não substituídos, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), R10 é tetra-hidropiranila; que é substituído ou não substituído, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), R10 é morfolinila; que é substituído ou não substituído, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), R10 é cicloalquila que é substituído ou não substituído, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), R10 é cicloalquila que é substituído ou não substituído, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), R10 é ciclo-hexila, ciclopropila, ciclobutila ou biciclo[2,2,1]heptanila que é substituído ou não substituído, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), R10 é heterocicloalquila, que é fundido com R10A; e R10A é heteroareno. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), R10 é 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridinila.
[090] Em uma modalidade da Fórmula (I), R11 é alquila, alquenila ou alquinila, que são substituídos ou não substituídos, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), R11 é alquila. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), R11 é metila; que é substituído ou não substituído, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), R11 é alquila; que é substituído, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), R11 é alquila; que é substituído com R12, OR12 ou CF3. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), R11 é alquila; que é substituído com OR12, R12 é R16; e R16 é alquila. Em uma outra modalidade da Fórmula (I), R11 é alquila; que é substituído com CF3.
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Em uma outra modalidade da Fórmula (I), R11 é alquila; que é substituído com R12; R12 é R14; e R14 é heteroarila.
[091] Em uma modalidade da Fórmula (I), A1 é N ou C(A2);
A2 é H, F, Br, I ou CI;
B1 é R1, OR1, NHR1, NHC(O)R1, F, Br, I ou CI;
D1 é H, F, Br, I ou CI;
E1 é H; e
Y1 é H, CN, NO2, F, CI, Br, I, CF3, R17, OR17, SR17, SO2R17 ou C(O)NH2; ou
Y1 e B1, junto com os átomos aos quais eles são ligados, são benzeno, heteroareno ou heterocicloalceno; e
A2, D1 e E1 são independentemente selecionados de H;
G1 é H ou C(O)OR;
R é alquila;
R1 é R4 ou R5;
R4 é cicloalquila ou heterocicloalquila;
R5 é alquila ou alquinila, cada um dos quais é substituído ou não substituído com um ou dois ou três de R7, OR7, NHR7, N(R7)2, CN, OH, F, CI, Br ou I independentemente selecionados;
R7 é R8, R9, R10 ou R11;
R8 é fenila;
R9 é heteroarila;
R10 é cicloalquila, cicloalquenila ou heterocicloalquila; cada um dos quais é fundido ou não fundido com R10A, R10A é heteroareno;
R11 é alquila, cada um dos quais é substituído ou não substituído com um ou dois ou três de R12, OR12 ou CF3 independentemente selecionados;
R12 é R14 ou R16;
R14 é heteroarila;
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R16 é alquila;
R17 é R21;
R21 é alquila ou alquinila, cada um dos quais é substituído ou não substituído com um ou dois ou três de R22, F, CI, Br ou I independentemente selecionados;
R22 é R25;
R25 é heterocicloalquila;
Z1 é R26;
Z2 é R30;
Z1A e Z2A estão ausentes;
L1 é um R37;
R26 é fenileno;
R30 é heterocicloalquileno;
R37 é R37A;
R37A é alquileno;
Z3 é R38 ou R40;
R38 é fenila;
R40 é cicloalquila, cicloalquenila ou heterocicloalquenila;
em que a porção representada por R26 é substituída com OR41;
R41 é heteroarila, que é fundido com R43A; R43A é heteroareno; que é fundido ou não fundido com benzeno;
em que as porções cíclicas representadas por Y1 e B1 juntos, R4, R8, R10, R25, R30, R38 e R40 são independentemente não substituídas, adicionalmente não substituídas, substituídas ou adicionalmente substituídas com um ou dois ou três ou quatro ou cinco de R57A, R57, OR57, SO2R57, C(O)R57, CO(O)R57,C(O)N(R57)2, NH2, NHR57, N(R57)2, NHC(O)R57, NHS(O)2R57, OH, CN, (O), F, CI, Br ou I independentemente selecionados;
R57A é espiroalquila ou espiro-heteroalquila;
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R57 é R58, R59, R60 ou R61;
R58 é fenila;
R59 é heteroarila;
R60 é cicloalquila ou heterocicloalquila;
R61 é alquila que é substituído ou não substituído com um ou dois ou três de R62, OR62, N(R62)2, C(O)OH, CN, F, CI, Br ou I independentemente selecionados;
R62 é R65 ou R66;
R65 é cicloalquila ou heterocicloalquila;
R66 é alquila que é substituído ou não substituído com OR67;
R67 é alquila;
em que as porções cíclicas representadas por R57A, R58 e R60 são substituídas ou não substituídas com um ou dois ou três ou quatro de R68, F, CI, Br ou I independentemente selecionados;
R68 é R71 ou R72;
R71 é heterocicloalquila; e
R72 é alquila que é substituído ou não substituído com um ou dois F.
Uma outra modalidade se refere aos compostos que têm a Fórmula (I), que são
4-{4-[(4’-cloro-1,1 ’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1 -il}-N-({3-nitro-4-[(tetra-hidro2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-({4-[(3-morfolin-4ilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3nitro-4-[(1-tetra-hidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5
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125/749 ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3nitro-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
2-(9H-carbazol-4-ilóxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3nitrofenil}sulfonil)benzamida;
2-(9H-carbazol-4-ilóxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(3-pirrolidin-1 ilpropil)amino]fenil}sulfonil)benzamida;
trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclo-hexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(2-metoxietil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[(3S)-tetra-hidro-2H-piran-3-ilmetil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4(1,4-dioxan-2-ilmetóxi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[(3R)-tetra-hidro-2H-piran-3-ilmetil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
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4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-(2naftilsulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1il)-N-({3-nitro-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(2-metoxietil)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-N-({4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-3[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[3nitro-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)fenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(1,4-dioxan-2-ilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3nitro-4-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3nitro-4-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(2S)-1,4-dioxan-2-ilmetóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
cis-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N
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127/749 [(4-{[(4-metoxiciclo-hexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1il)-N-({4-[(1,4-dioxan-2-ilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1il)-N-{[4-(1,4-dioxan-2-ilmetóxi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
trans-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-2H-piran-3il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclo-hexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)N-[(4-{[(4-metoxiciclo-hexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1il)-N-{[5-ciano-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[5ciano-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-{[3-(aminocarbonil)-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)fenil]sulfonil}-4-(4-{[2
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128/749 (4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
cis-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N({4-[(4-morfolin-4-ilciclo-hexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[5cloro-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1il)-N-{[5-cloro-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-N-{[4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-3(trifluorometil)fenil]sulfonil}benzamida;
4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-N-({4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-3[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamida;
trans-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-2H-piran-3il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclo-hexil)amino]-3[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4- (4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
5- ({[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzoil]amino}sulfonil)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4ilmetóxi)nicotinamida;
N-({5-bromo-6-[(1-metilpiperidin-4-il)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4
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129/749 clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(1-metilpiperidin-4-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[5ciano-6-(1,4-dioxan-2-ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
N-{[5-bromo-6-(1,4-dioxan-2-ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil}-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(2,2-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-({3-cloro-5-ciano-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-4-(4{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-({4-[(1-acetilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-
4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
N-({2-cloro-5-fluoro-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-4-(4{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({5
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130/749 ciano-6-[(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[5ciano-6-(2-morfolin-4-iletóxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
N-[(3-cloro-4-{[2-(2-metoxietóxi)etil]sulfonil}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[2-(2-metoxietóxi)etil]sulfonil}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclo-hexil)óxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
N-({5-bromo-6-[(1-tetra-hidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]piridin-3il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(2-cianoetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
cis-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclo-hexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
trans-N-{[4-({4-[bis(ciclopropilmetil)amino]ciclo-hexil}amino)-3nitrofenil]sulfonil}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(1-metilpiperidin-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5
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131/749 ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(morfolin-3-ilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1il)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(4-morfolin-4-ilbut-2-inil)óxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[5etinil-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4oxo-3,4-di-hidroquinazolin-6-il)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
trans-4-(4-{[8-(4-clorofenil)espiro[4,5]dec-7-en-7-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4[(4-morfolin-4-ilciclo-hexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
cis-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin1-il)-N-[(4-{[(4-metoxiciclo-hexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[8-(4-clorofenil)espiro[4,5]dec-7-en-7-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
trans-4-(4-{[8-(4-clorofenil)espiro[4,5]dec-7-en-7-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4{[(4-metoxiciclo-hexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
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132/749
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3nitro-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[5ciano-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
3- {[4-({[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzoil]amino}sulfonil)-2nitrofenóxi]metil}morfolino-4-carboxilato de terc-butila;
4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4(morfolin-3-ilmetóxi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[8-(4-clorofenil)espiro[4,5]dec-7-en-7-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(1,1-dioxidotetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-[(4-cloro-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({5ciano-6-[(1-tetra-hidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1 H
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133/749 pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[5isopropil-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-({3-cloro-5-fluoro-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-4-(4{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
e terapeuticamente aceitável sais, e metabólitos dos mesmos.
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({1 -[2-fluoro-1 -(fluorometil)etil]piperidin-4-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-il-óxi)benzamida;
N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-
5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(1-morfolin-4-ilciclo-hexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)N-[(4-{[4-(diciclopropilamino)ciclo-hexil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-6,6-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3
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134/749 nitro-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
N-({5-bromo-6-[(4-etilmorfolin-3-il)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(4-etilmorfolin-3-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3nitro-4-[(4-tetra-hidro-2H-piran-4-ilmorfolin-3-il)metóxi]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[(3S)-1-tetra-hidro-2H-piran-4-ilpiperidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({5ciano-6-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
N-[(4-{[(4-aminotetra-hidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)N-({5-ciano-6-[(4-morfolin-4-ilciclo-hexil)amino]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3
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135/749 ciano-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(1 S,3R)-3-morfolin-4-ilciclopentil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(1 R,3S)-3-morfolin-4-ilciclopentil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(morfolin-2-ilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3nitro-4-[(tetra-hidrofurano-3-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({1-[cis-3-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il]piperidin-4-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3nitro-4-[(1-tetra-hidro-2H-piran-4-ilazetidin-3-il)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3nitro-4-[(1-tetra-hidrofurano-3-ilazetidin-3-il)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[3nitro-4-({[(3R)-1-tetra-hidro-2H-piran-4-ilpirrolidin-3-il]metil}amino)fenil]sulfonil}-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4
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136/749 [(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1enil)metil)piperazin-1-il)-N-(4-((trans-4-hidroxiciclo-hexil)metóxi)-3nitrofenilsulfonil)benzamida;
2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1enil)metil)piperazin-1-il)-N-(4-((cis-4-metoxiciclo-hexil)metóxi)-3nitrofenilsulfonil)benzamida;
cis-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N[(4-{[4-(ciclopropilamino)ciclo-hexil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)N-[(3-nitro-4-{[4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)ciclo-hexil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
trans-N-({5-bromo-6-[(4-morfolin-4-ilciclo-hexil)óxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)N-({4-[(4-metoxiciclo-hexil)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-{[4-({[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzoil]amino}sulfonil)-2-nitrofenóxi]metil}-4fluoropiperidino-1-carboxilato de terc-butila;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(4-fluoropiperidin-4-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)
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N-[(3-nitro-4-{[4-(4-tetra-hidro-2H-piran-4-ilpiperazin-1-il)ciclohexil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({1 -[2-fluoro-1 -(fluorometil)etil]piperidin-4-il}metóxi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[(3R)-1-tetra-hidro-2H-piran-4-ilpirrolidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(3R)-1-(2,2-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[(3S)-1-tetra-hidro-2H-piran-4-ilpirrolidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(3S)-1-(2,2-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(4-metilmorfolin-2-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[4-(2-metoxietil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-[(4-{[(4-acetilmorfolin-2-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4
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138/749 {[trans-4-(fluorometil)-1-oxetan-3-ilpirrolidin-3-il]metóxi}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3nitro-4-[(1-oxetan-3-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(1-ciclobutilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[1-(2,2-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(3S)-1-ciclopropilpirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3nitro-4-[(1-tetra-hidrofurano-3-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(3R)-1-ciclopropilpirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[3nitro-4-({[(3S)-1-tetra-hidro-2H-piran-4-ilpirrolidin-3-il]metil}amino)fenil]sulfonil}-2-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4
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139/749 [(3-hidróxi-2,2-dimetilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[1-(metilsulfonil)piperidin-3-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-[(4-{[(1-acetilpiperidin-3-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(3R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-3,3-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3nitro-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({1 -[2-fluoro-1 -(fluorometil)etil]azetidin-3-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-[(4-{[(1-acetilpirrolidin-3-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
N-[(4-{[(3R)-1-acetilpirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4
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140/749 [(3-metóxi-2,2-dimetilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[(1 R,3R)-3-hidroxiciclopentil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[(1 S,3S)-3-hidroxiciclopentil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[(1 S,3R)-3-hidroxiciclopentil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[(1 R,3S)-3-hidroxiciclopentil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[(3S)-2-oxopiperidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[({1 -[2-fluoro-1 -(fluorometil)etil]azetidin-3-il}metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[(1-oxetan-3-ilazetidin-3-il)metil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[(1-oxetan-3-ilpiperidin-4-il)metil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4
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141/749 {[(1-ciclopropilpiperidin-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[4-(2-fluoroetil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[4-(2,2-difluoroetil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(4-fluoro-1-oxetan-3-ilpiperidin-4-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(2S)-4,4-difluoro-1-oxetan-3-ilpirrolidin-2-il]metóxi}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[(4-tetra-hidro-2H-piran-4-ilmorfolin-3-il)metil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(4-ciclobutilmorfolin-3-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[(4-tetra-hidrofurano-3-ilmorfolin-3-il)metil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[({1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]piperidin-4-il}metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4
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142/749 [(1-ciclopropil-4-fluoropiperidin-4-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(4-metoxibenzil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[3-(trifluorometóxi)benzil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(3-metoxibenzil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[4-(difluorometóxi)benzil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4(1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-ilamino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
trans-N-[(4-{[4-(acetilamino)ciclo-hexil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(3R)-1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(3S)-1-(2-fluoroetil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4
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143/749 {[(3S)-1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(3R)-1-(2-fluoroetil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[(3S)-1-oxetan-3-ilpirrolidin-3-il]metóxi}fenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(4-hidroxibenzil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(3-hidroxibenzil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[3-(difluorometóxi)benzil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[cis-3-morfolin-4-ilciclopentil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)N-{[4-({4-[(metilsulfonil)amino]ciclo-hexil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3
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144/749 nitro-4-[(1-oxetan-3-ilpiperidin-4-il)metóxi]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(4-fluoro-1-tetra-hidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(4-fluoro-1-tetra-hidrofurano-3-ilpiperidin-4-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[4-fluoro-1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]metóxi}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[3nitro-4-({[(3R)-1-oxetan-3-ilpirrolidin-3-il]metil}amino)fenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)N-({4-[(4-hidroxiciclo-hexil)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({4-[3-(dimetilamino)propóxi]benzil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[4-(2-morfolin-4-iletóxi)benzil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[(E)-4-hidróxi-1-adamantil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4
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145/749 ({[(Z)-4-hidróxi-1-adamantil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-({4-[(1 S,4S)-biciclo[2,2,1]hept-5-en-2-ilmetóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-4-(4-{[2(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(1-metil-5-oxopirrolidin-3-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(1 R,4R,5R,6S)-5,6-di-hidroxibiciclo[2,2,1]hept-2-il]metóxi}-3-nitrofenil)sulfonil]-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(1 R,4R,5S,6R)-5,6-di-hidroxibiciclo[2,2,1]hept-2-il]metóxi}-3-nitrofenil)sulfonil]-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3nitro-4-[(3-oxociclo-hexil)metóxi]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hexa-1,3-dien-1 -il]metil}piperazin-1 -il)N-({3-nitro-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({(3R)-1 -[2-fluoro-1 -(fluorometil)etil]pirrolidin-3-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[6[(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]-5-(trifluorometil)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[3
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146/749 nitro-4-({[(3S)-1-oxetan-3-ilpirrolidin-3-il]metil}amino)fenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
trans-N-({5-cloro-6-[(4-metoxiciclo-hexil)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
cis-N-({5-cloro-6-[(4-metoxiciclo-hexil)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[(3S)-1-oxetan-3-ilpirrolidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[({4-[2-(2-metoxietóxi)etil]morfolin-2-il}metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[4-(cianometil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
ácido (2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 il]metil}piperazin-1-il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzoil]sulfamoil}-2nitrofenil)amino]metil}morfolin-4-il)acético;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[3nitro-4-({[4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il]metil}amino)fenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4
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147/749 {[(4-ciclopropilmorfolin-2-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[5(metilsulfonil)-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(4-metiltetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)piperazino-1carboxilato de etila;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[(3R)-1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(3R)-1 -(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-il]amino}-3[(trifluorometil)sulfonil]fenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(1-isopropilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
N-({4-[(1-terc-butilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4
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148/749 clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[1-(2-metoxietil)piperidin-3-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[1-(cianometil)piperidin-3-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metóxi]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-il]amino}piridin-3il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)amino]piperazino-1carboxilato de terc-butila;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3(pentafluoro-A6-sulfanil)-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(4-metoxitetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(3R)-1 -(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-il]óxi}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3
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149/749 nitro-4-{[4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3nitro-4-[(3R)-tetra-hidrofurano-3-ilamino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
N-({4-[(1-terc-butilpiperidin-4-il)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-
4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4({[4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il]metil}amino)-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metil]amino}piridin-3il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-({5-cloro-6-[(1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-
5- ilóxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[(2S)-4-(cianometil)morfolin-2-il]metóxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[(2S)-4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2-il]metóxi}piridin-3Petição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 166/807
150/749 il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[(2R)-4-(cianometil)morfolin-2-il]metóxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[(2R)-4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2-il]metóxi}piridin-3il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({5fluoro-6-[(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-({5-cloro-6-[3-hidróxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({6[(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[4-(1,3-difluoropropan-2-il)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[1-(cianometil)piperidin-4-il]metóxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({(3R)-1-[2-(2-metoxietóxi)etil]pirrolidin-3-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4Petição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 167/807
151/749 {[(3R)-1-(N,N-dimetilglicil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[1-(oxetan-3-il)azetidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[1-(cianometil)-4-fluoropiperidin-4-il]metóxi}piridin-3-il)sulfonil]4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[(2R)-4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[(2S)-4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[1-(N,N-dimetilglicil)piperidin-4-il]metóxi}piridin-3-il)sulfonil]-4(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[(3R)-1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-il]óxi}piridin-3-il)sulfonil]-4(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(3R)-1-(cianometil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-{4-[(4’-clorobifenil-2-il)metil]-4-metoxipiperidin-1-il}-N-({5-cloro-6-[(4fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-{4-[(4’-clorobifenil-2-il)metil]-4-metoxipiperidin-1-il}-N-({3-nitro-4-[(tetra
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152/749 hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[9-(4-clorofenil)-3-(1,3-difluoropropan-2-il)-3-azaespiro[5,5]undec-8-en8-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[9-(4-clorofenil)-3-isopropil-3-azaespiro[5,5]undec-8-en-8il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[9-(4-clorofenil)-3-(1,3-difluoropropan-2-il)-3-azaespiro[5,5]undec-8-en8-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-cloro-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)piridin-3il]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[9-(4-clorofenil)-3-isopropil-3-azaespiro[5,5]undec-8-en-8il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-cloro-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)piridin-3il]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-({5-cloro-6-[(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[1-(N,N-dimetilglicil)-4-fluoropiperidin-4-il]metóxi}piridin-3il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-{4-[(4’-clorobifenil-2-il)metil]-4-fluoropiperidin-1-il}-N-({3-nitro-4-[(tetra-hidro2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-{4-[(4’-clorobifenil-2-il)metil]-4-fluoropiperidin-1-il}-N-({5-cloro-6-[(4fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[9-(4-clorofenil)-3-isopropil-3-azaespiro[5,5]undec-8-en-8il]metil}piperazin-1-il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-N-({4-[(tetra-hidro-2H-piran-4
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153/749 ilmetil)amino]-3-(trifluorometil)fenil}sulfonil)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-il]óxi}piridin-3il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3nitro-4-[2-(tetra-hidrofurano-3-ilóxi)etóxi]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(trans-4-cianociclo-hexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metóxi}piridin-3-il)sulfonil]4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({5ciano-6-[2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)etóxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4(3-furilmetóxi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-il]metóxi}piridin-3il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[(3R)-1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-il]metóxi}piridin-3-il)sulfonil]4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[1-(1,3-difluoropropan-2-il)-4-fluoropiperidin-4-il]metóxi}piridin-
3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
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154/749
N-({3-cloro-4-[(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metóxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[3ciano-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)fenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[1-(2,2-difluoroetil)-4-fluoropiperidin-4-il]metóxi}piridin-3il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-({3-cloro-4-[(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-({5-cloro-6-[(4,4-difluorociclo-hexil)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-
5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[6{[1-(1,3-difluoropropan-2-il)-4-fluoropiperidin-4-il]metóxi}-5-(trifluorometil)piridin-3il]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({5cloro-6-[2-(tetra-hidrofurano-2-il)etóxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}-3-metilpiperazin-1 il)-N-({3-nitro-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[3-(ciclopropilamino)propil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
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155/749
N-{[5-cloro-6-(2-metoxietóxi)piridin-3-il]sulfonil}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclo-hex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[5fluoro-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
N-[(3-cloro-4-{[1-(metoxiacetil)piperidin-4-il]metóxi}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
N-[(3-cloro-4-{[1-(N,N-dimetilglicil)piperidin-4-il]metóxi}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hexil]metil}piperidin-1-il)-N-({3nitro-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-N-{[6-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)-5(trifluorometil)piridin-3-il]sulfonil}benzamida;
N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxiciclo-hexil)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3ciano-4-[(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({6[(trans-4-metoxiciclo-hexil)metóxi]-5-(trifluorometil)piridin-3-il}sulfonil)-2-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
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156/749
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({6[(cis-4-metoxiciclo-hexil)metóxi]-5-(trifluorometil)piridin-3-il}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-({5-cloro-6-[(4,4-difluoro-1-hidroxiciclo-hexil)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperidin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-[(3-cloro-4-{[trans-4-(morfolin-4-il)ciclo-hexil]metóxi}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({3-[ciclopropil(1,3-tiazol-5-ilmetil)amino]propil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-({3-cloro-4-[(trans-4-hidroxiciclo-hexil)metóxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3cloro-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]-3-(trifluorometil)fenil}sulfonil)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({3-[ciclopropil(2,2,2-trifluoroetil)amino]propil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-[(3-cloro-4-{[1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metóxi}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
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157/749
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N({3,5-difluoro-4-[(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]fenil}sulfonil)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({3-[ciclopropil(oxetan-3-il)amino]propil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-[(3-cloro-4-{[1-(1-metil-L-prolil)piperidin-4-il]metóxi}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N({3,4-difluoro-5-[(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]fenil}sulfonil)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[(2S)-4-ciclopropilmorfolin-2-il]metóxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperidin-1 -il)-N-({3nitro-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperidin-1 -il)-N-{[3cloro-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)fenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzoil]sulfamoil}-2nitrofenil)amino]metil}morfolino-4-carboxilato de metila;
2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)amino]metil}-N-etilN-metilmorfolino-4-carboxamida;
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4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[4-(metilsulfonil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({3-[ciclobutil(ciclopropil)amino]propil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-difluorociclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3nitro-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
N-[(3-cloro-4-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metóxi}fenil)sulfonil]-4-(4{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[3cloro-4-(tetra-hidrofurano-3-ilmetóxi)fenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-difluorociclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(trans-4-hidroxiciclo-hexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-({3-cloro-4-[(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[9(4-clorofenil)-3-(oxetan-3-il)-3-azaespiro[5,5]undec-8-en-8-il]metil}piperazin-1-il)-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[(2R)-4-ciclopropilmorfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[(2S)-4-ciclopropilmorfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
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4-(4-{[5-(4-clorofenil)espiro[2,5]oct-5-en-6-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
N-{[5-cloro-6-({4-[ciclopropil(oxetan-3-il)amino]ciclo-hexil}metóxi)piridin-3il]sulfonil}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[5-(4-clorofenil)espiro[2,5]oct-5-en-6-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4ciclopropilmorfolin-2-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
N-({3-cloro-4-[(4-ciclopropilmorfolin-2-il)metóxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
N-[(3-cloro-4-{[(4-ciclopropilmorfolin-2-il)metil]amino}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
2-{[(2-cloro-4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzoil]sulfamoil}fenil)amino]metil}-N-etil-N-metilmorfolino-4-carboxamida;
(2S)-2-{[(3-cloro-5-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzoil]sulfamoil}piridin-2il)óxi]metil}-N-etil-N-metilmorfolino-4-carboxamida;
N-[(5-cloro-6-{[(4-ciclopropilmorfolin-2-il)metil]amino}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
2-{[(3-cloro-5-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzoil]sulfamoil}piridin-2il)amino]metil}-N-etil-N-metilmorfolino-4-carboxamida;
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4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(trans-4-hidróxi-4-metilciclo-hexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(cis-4-hidróxi-4-metilciclo-hexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[(1 R,2R,4R,5R)-5-hidróxi-5-metilbiciclo[2,2,1]hept-2il]metóxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({4-[(2-cianoetil)(ciclopropil)amino]ciclo-hexil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidróxi-4-metilciclo-hexil)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4(4-{[5-(4-clorofenil)espiro[2,5]oct-5-en-6-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[5cloro-6-(5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridin-6-ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[(1 R,2S,4R,5R)-5-hidróxi-5-metilbiciclo[2,2,1]hept-2il]metóxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(cis-4-hidróxi-4-metilciclo-hexil)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metóxi}piridin-3-il)sulfonil]4-(4-{[5-(4-clorofenil)espiro[2,5]oct-5-en-6-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
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4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)ciclo-hexil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidróxi-4-metilciclo-hexil)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-({5-cloro-6-[(cis-4-hidróxi-4-metilciclo-hexil)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({4-[(2,2-difluorociclopropil)amino]ciclo-hexil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-({5-cloro-6-[(cis-1-fluoro-4-hidroxiciclo-hexil)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[3nitro-4-(2-oxaespiro[3,5]non-7-ilmetóxi)fenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(trans-4-hidróxi-4-metilciclo-hexil)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-bis(fluorometil)ciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 il)-N-({3-nitro-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(4-ciclopropilmorfolin-2-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
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N-({5-cloro-6-[(trans-1-fluoro-4-hidróxi-4-metilciclo-hexil)metóxi]piridin-3il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-({5-cloro-6-[(cis-1-fluoro-4-hidróxi-4-metilciclo-hexil)metóxi]piridin-3il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3ciano-4-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metóxi}fenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(trans-4-etil-4-hidroxiciclo-hexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(cis-4-etil-4-hidroxiciclo-hexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5-(metoximetil)-5-metilciclo-hex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[3nitro-4-({[(2S)-4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il]metil}amino)fenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-({3-cloro-4-[(trans-4-hidróxi-4-metilciclo-hexil)metóxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({4-[(2-cianoetil)(ciclopropil)amino]-1-fluorociclo-hexil}metóxi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
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4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({5nitro-6-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3nitro-4-[(2-oxaespiro[3,5]non-7-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(4-ciano-4-metilciclo-hexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
pivalato de {[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 il]metil}piperazin-1-il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzoil]({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)amino}metila;
butirato de {[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 il]metil}piperazin-1-il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzoil]({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)amino}metila;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-N-{[3-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5b]piridin-6-il]sulfonil}benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(6{[(trans-4-hidróxi-4-metilciclo-hexil)metil]amino}-5-nitropiridin-3-il)sulfonil]-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(5ciano-6-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metóxi}piridin-3-il)sulfonil]-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)morfolino-4carboxamida;
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4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[4-(metoximetil)ciclo-hexil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(5cloro-6-{[1-(1,3-tiazol-2-il)piperidin-4-il]metóxi}piridin-3-il)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(6{[(cis-4-hidróxi-4-metilciclo-hexil)metil]amino}-5-nitropiridin-3-il)sulfonil]-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5-metóxi-5-metilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)N-[(4-{[(trans-4-hidróxi-4-metilciclo-hexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5-metóxi-5-metilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)N-({3-nitro-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida; e terapeuticamente aceitável sais, e metabólitos dos mesmos.
Uma outra modalidade se refere a 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida; e sais terapeuticamente aceitáveis, e metabólitos do mesmo.
[092] Uma outra modalidade se refere a trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclo-hexil)amino]-
3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida; e sais terapeuticamente aceitáveis, e metabólitos do mesmo.
[093] Uma outra modalidade se refere a cis-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metoxiciclo-hexil)metil]amino}-
3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida; e sais terapeutica
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165/749 mente aceitáveis, e metabólitos do mesmo.
[094] Uma outra modalidade se refere a trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclo-hex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[(4-metoxiciclo-hexil)metil]amino}-
3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida; e sais terapeuticamente aceitáveis, e metabólitos do mesmo.
[095] Uma outra modalidade se refere a 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida; e sais terapeuticamente aceitáveis, e metabólitos do mesmo.
[096] Uma outra modalidade se refere ao composto N-[(5-cloro-6-{[4-fluoro1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metóxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[097] Uma outra modalidade se refere ao composto 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-
4.4- dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-hidróxi-4-metilciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[098] Uma outra modalidade se refere ao composto 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-
4.4- dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(cis-4-hidróxi-4-metilciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[099] Uma outra modalidade se refere ao composto 4-[4-{[2-(4-clorofenil)-
4.4- dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}(2H8)piperazin-1-il]-N-({3-nitro-4-[(tetra-hidro-2Hpiran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0100] Uma outra modalidade se refere ao composto N-({5-bromo-6-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4
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166/749 dimetilciclo-hex-1 -en-1-il] metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0101] Uma outra modalidade se refere ao composto 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-
4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[(3R)-1 (metilsulfonil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0102] Uma outra modalidade se refere ao composto 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-
4.4- dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4-({3-[ciclopropil(oxetan-3il)amino]propil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0103] Uma outra modalidade se refere ao composto 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5metóxi-5-metilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(tetra-hidro-2Hpiran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0104] Uma outra modalidade se refere aos compostos que têm a Fórmula (I) ou Fórmula (II), que são 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-hidróxi-4-metilciclo-hexil)metil]amino}-3nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-
4.4- dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1(metilsulfonil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1il)-N-{[4-({3-[ciclopropil(oxetan-3-il)amino]propil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0105] Uma outra modalidade se refere aos compostos que têm a Fórmula (I) ou Fórmula (II), que são N-[(5-cloro-6-{[1-(cianometil)piperidin-4-il]metóxi}piridin-3il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2
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167/749 (1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4-({3-[ciclopropil(oxetan-3-il)amino]propil}amino)-3nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0106] Uma outra modalidade se refere aos compostos que têm a Fórmula (I) ou Fórmula (II), que são 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-hidróxi-4-metilciclo-hexil)metil]amino}-3nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-
4.4- dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(cis-4-hidróxi-4-metilciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0107] Uma outra modalidade se refere ao composto 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-
4.4- dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({3-[ciclopropil(oxetan-3il)amino]propil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0108] Uma outra modalidade se refere aos compostos que têm a Fórmula (I) ou Fórmula (II), que são 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-({[(3R)-1-tetra-hidro-2H-piran-4-ilpirrolidin-3il]metil}amino)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metilmorfolin-2il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0109] Uma outra modalidade se refere aos compostos que têm a Fórmula (I) ou Fórmula (II), que são 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-tetra-hidro-2H-piran-3ilmetil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4
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168/749 (1,4-dioxan-2-ilmetóxi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
N-({5-bromo-6-[(1-tetra-hidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]piridin-3il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-[(4-{[(4-aminotetra-hidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[3nitro-4-({[(3R)-1-tetra-hidro-2H-piran-4-ilpirrolidin-3-il]metil}amino)fenil]sulfonil}-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(4-metilmorfolin-2-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(3R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(4-metoxitetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[1-(cianometil)piperidin-4-il]metóxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({3-[ciclopropil(oxetan-3-il)amino]propil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[(1 R,2S,4R,5R)-5-hidróxi-5-metilbiciclo[2,2,1]hept-2
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169/749 il]metóxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(6{[(cis-4-hidróxi-4-metilciclo-hexil)metil]amino}-5-nitropiridin-3-il)sulfonil]-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5-metóxi-5-metilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)N-({3-nitro-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0110] Uma outra modalidade se refere ao composto N-[(5-cloro-6-{[1(cianometil)piperidin-4-il]metóxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0111] Uma outra modalidade se refere aos compostos que têm a Fórmula (I) ou Fórmula (II), que são N-[(4-{[(4-aminotetra-hidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metoxitetra-hidro-2H-piran-4il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0112] Uma outra modalidade se refere ao composto 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-
4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metoxitetra-hidro-2H-piran4-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0113] Em um outro aspecto, a presente invenção fornece compostos da Fórmula (II)
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Figure BR122019016429B1_D0004
Z3 (II) e sais terapeuticamente aceitáveis, e metabólitos dos mesmos, em que A1, B1, D1, E1, Y1, Z2, L1 e Z3 são descritos neste relatório para a Fórmula (II); n é 0, 1,2 ou 3; descrevendo o número de substituintes em Z1; e R100 é descrito para os substituintes em R26.
[0114] Em uma modalidade da Fórmula (II), n é 0 ou 1. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), n é 0.
[0115] Em uma modalidade da Fórmula (II), A1 é N. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), A1 é C(A2). Em uma outra modalidade da Fórmula (II), A1 é C(A2); e A2 é H, F, CI, Br ou I. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), A1 é C(A2); e A2 é H.
[0116] Em uma modalidade da Fórmula (II), B1 é R1, OR1, NHR1, NHC(O)R1, F, CI, Br ou I. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), A1 é C(A2); A2 é H; e B1 é NHR1. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), A1 é C(A2); A2 é H; e B1 é OR1. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), A1 é C(A2); A2 é H; e B1 é CI. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), A1 é C(A2); A2 é H; e B1 é R1. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), A1 é N; e B1 é NHR1. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), A1 é N; e B1 é OR1. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), A1 é N; e B1 é CI. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), A1 é N; e B1 é R1.
[0117] Em uma modalidade da Fórmula (II), D1 é H ou CI. Em uma outra
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171/749 modalidade da Fórmula (II), A1 é C(A2); A2 é H; B1 é NHR1; e D1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), A1 é C(A2); A2 é H; B1 é NHR1; e D1 é CI. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), A1 é C(A2); A2 é H; B1 é OR1; e D1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), A1 é C(A2); A2 é H; B1 é CI; e D1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), A1 é C(A2); A2 é H; B1 é R1; e D1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), A1 é N; B1 é NHR1; e D1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), A1 é N; B1 é NHR1; e D1 é CI. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), A1 é N; B1 é OR1; e D1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), A1 é N; B1 é CI; e D1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), A1 é N; B1 é R1 e D1 é H.
[0118] Em uma modalidade da Fórmula (II), E1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), A1 é C(A2); A2 é H; B1 é NHR1; D1 é H; e E1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), A1 é C(A2); A2 é H; B1 é NHR1; E1 é H; e D1 é CI. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), A1 é C(A2); A2 é H; B1 é OR1; D1 é H; e E1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), A1 é C(A2); A2 é H; B1 é CI; D1 é H; e E1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), A1 é C(A2); A2 é H; B1 é R1; D1 é H; e E1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), A1 é N; B1 é NHR1; D1 é H; e E1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), A1 é N; B1 é NHR1; E1 é H; e D1 é CI. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), A1 é N; B1 é OR1; D1 é H; e E1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), A1 é N; B1 é CI; D1 é H; e E1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), A1 é N; B1 é R1; D1 é H; e E1 é H.
[0119] Em uma modalidade da Fórmula (II), Y1 é H, CN, NO2, F, CI, Br, I, CF3, R17, OR17, SR17, SO2R17 ou C(O)NH2. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), Y1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), Y1 é CN. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), Y1 é F, CI, Br ou I. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), Y1 é CF3. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), Y1 é SR17. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), Y1 é OR17. Em uma outra modalidade da Fórmula (II),
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Y1 é NO2. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), Y1 é SO2R17; em que R17 é definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), Y é SO2R17; em que R17 é alquila. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), Y1 é R17; em que R17 é alquinila. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), A1 é C(A2); A2 é H; B1 é NHR1; D1 é H; E1 é H; e Y1 é NO2 ou SO2R17; em que R17 é alquila ou alquinila. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), A1 é C(A2); A2 é H; B1 é NHR1; D1 é H; E1 é H; e Y1 é NO2. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), A1 é C(A2); A2 é H; B1 é NHR1; D1 é H; E1 é H; e Y1 é SO2R17; em que R17 é alquila substituído com três F. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), A1 é N; B1 é NHR1; D1 é H; E1 é H; e Y1 é NO2 ou SO2R17; em que R17 é alquila ou alquinila. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), A1 é N; B1 é NHR1; D1 é H; E1 é H; e Y1 é NO2. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), A1 é N; B1 é NHR1; D1 é H; E1 é H; e Y1 é SO2R17; em que R17 é alquila substituído com três F.
[0120] Em uma modalidade da Fórmula (II), G1 é H; A1 é N ou C(A2); e A2 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), G1 é H; A1 é N ou C(A2); A2 é H; e B1 é NHR1. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), G1 é H; A1 é N ou C(A2); A2 é H; B1 é NHR1; e D1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), G1 é H; A1 é N ou C(A2); A2 é H; B1 é NHR1; D1 é H; e E1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), G1 é H; A1 é N ou C(A2); A2 é H; B1 é NHR1; D1 é H; E1 é H; e Y1 é NO2.
[0121] Em uma modalidade da Fórmula (II), Y1 e B1, junto com os átomos aos quais eles são ligados, são benzeno. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), Y1 e B1, junto com os átomos aos quais eles são ligados, são heteroareno. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), A1 é C(A2); A2, G1, E1 e D1 são independentemente selecionados de H; e Y1 e B1, junto com os átomos aos quais eles são ligados, são benzeno. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), A1 é C(A2); A2, G1, E1 e D1 são independentemente selecionados de H; e Y1 e B1, junto com os átomos aos quais eles são ligados, são heteroareno.
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173/749 [0122] Em uma modalidade da Fórmula (II), R1 é R4 ou R5. Em uma modalidade da Fórmula (II), R1 é R4. Em uma modalidade da Fórmula (II), R1 é R5. Em uma modalidade da Fórmula (II), R1 é R4; e R4 é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila. Em uma modalidade da Fórmula (II), R1 é R4; e R4 é cicloalquila ou heterocicloalquila. Em uma modalidade da Fórmula (II), R1 é R4; e R4 é cicloalquila. Em uma modalidade da Fórmula (II), R1 é R4; e R4 é heterocicloalquila.
[0123] Em uma modalidade da Fórmula (II), R1 é R4; e R4 é cicloalquila; em que R4 é substituído ou não substituído, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), R1 é R4; e R4 é cicloalquila; em que o anel cicloalquila é substituído, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), R1 é R4; e R4 é cicloalquila; em que o anel cicloalquila é substituído com R57 ou N(R57)2. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), R1 é R4; e R4 é cicloalquila; em que o anel cicloalquila é ciclo-hexila; e em que o anel ciclo-hexila é substituído com R57; e R57 é R60. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), R1 é R4; R4 é cicloalquila; em que o anel cicloalquila é ciclo-hexila; e em que o anel ciclo-hexila é substituído com R57; R57 é R60; e R60 é heterocicloalquila. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), R1 é R4; R4 é cicloalquila; em que o anel cicloalquila é ciclo-hexila; e em que o anel ciclo-hexila é substituído com R57; R57 é R60; R60 é heterocicloalquila; em que o anel heterocicloalquila é morfolinila. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), R1 é R4; e R4 é cicloalquila; em que o anel cicloalquila é substituído com N(R57)2. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), R1 é R4; e R4 é cicloalquila; em que o anel cicloalquila é ciclo-hexila; e em que o anel ciclo-hexila é substituído com N(R57)2. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), R1 é R4; e R4 é cicloalquila; em que o anel cicloalquila é ciclo-hexila; e em que o anel ciclo-hexila é substituído com N(R57)2; R57 é R61; e R61 é alquila que é substituído ou não substituído com R62. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), R1 é R4; e R4 é cicloalquila; em que o anel
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174/749 cicloalquila é ciclo-hexila; e em que o anel ciclo-hexila é substituído com R57; R57 é R61; e R61 é alquila que é substituído ou não substituído com R62; R62 é R65; e R65 é cicloalquila. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), R1 é R4; e R4 é cicloalquila; em que o anel cicloalquila é ciclo-hexila; e em que o anel ciclo-hexila é substituído com R57; R57 é R61; e R61 é alquila que é substituído com R62; R62 é R65; e R65 é ciclopropila.
[0124] Em uma modalidade da Fórmula (II), R1 é R4; e R4 é heterocicloalquila; em que R4 é substituído ou não substituído, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), R1 é R4; e R4 é heterocicloalquila; em que o anel heterocicloalquila é substituído, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), R1 é R4; e R4 é heterocicloalquila; em que o anel heterocicloalquila é substituído com R57. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), R1 é R4; e R4 é heterocicloalquila; em que o anel heterocicloalquila é piperidinila ou piperizinila; e em que o anel heterocicloalquila é substituído com R57; e R57 é R60 ou R61. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), R1 é R4; R4 é heterocicloalquila; em que o anel heterocicloalquila é piperidinila ou piperizinila; e em que o anel piperidinila ou piperizinila é substituído com R57; R57 é R60 ou R61; R60 é heterocicloalquila; e R61 é alquila. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), R1 é R4; R4 é heterocicloalquila; em que o anel heterocicloalquila é piperidinila ou piperizinila; e em que o anel piperidinila ou piperizinila é substituído com R57; R57 é R60; R60 é heterocicloalquila; em que o heterocicloalquila é tetra-hidropiranila. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), R1 é R4; R4 é heterocicloalquila; em que o anel heterocicloalquila é piperidinila ou piperizinila; e em que o anel piperidinila ou piperizinila é substituído com R57; R57 é R61; R61 é alquila; e o alquila é metila. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), R1 é R4; R4 é heterocicloalquila; em que o anel heterocicloalquila é piperidinila ou piperizinila; e em que o anel piperidinila ou piperizinila é substituído com C(O)OR57; R57 é R61; R61 é alquila; e o alquila é metila.
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175/749 [0125] Em uma modalidade da Fórmula (II), R1 é R5; e R5 é alquila que é substituído ou não substituído. Em uma modalidade da Fórmula (II), R1 é R5; e R5 é alquila que é substituído ou não substituído com R7, OR7, OH, CN ou F. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), R1 é R5; e R5 é alquila que é substituído com R7, OR7, NHR7 ou N(R7)2.
[0126] Em uma modalidade da Fórmula (II), R7 é R8, R9, R10 ou R11, que são substituídos ou não substituídos, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), R7 é R8 que é substituído ou não substituído, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), R7 é R9 que é substituído ou não substituído, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), R7 é R10 que é substituído ou não substituído, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), R7 é R11 que é substituído ou não substituído, conforme definido neste relatório.
[0127] Em uma modalidade da Fórmula (II), R8 é fenila que é substituído ou não substituído, conforme definido neste relatório.
[0128] Em uma modalidade da Fórmula (II), R9 é heteroarila que é substituído ou não substituído, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), R9 é furanila; que é substituído ou não substituído, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), R9 é furanila; que não é substituído.
[0129] Em uma modalidade da Fórmula (II), R10 é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila, heterocicloalquila, que são substituídos ou não substituídos, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), R10 é heterocicloalquila que é substituído ou não substituído, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), R10 é tetrahidrofuranila, tetra-hidropiranila, morfolinila, dioxanila, oxetanila, piperidinila ou pirrolidinila, que são substituídos ou não substituídos, conforme definido neste relatório.
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Em uma outra modalidade da Fórmula (II), R10 é tetra-hidropiranila que é substituído ou não substituído, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), R10 é morfolinila; que é substituído ou não substituído, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), R10 é cicloalquila que é substituído ou não substituído, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), R10 é cicloalquila que é substituído ou não substituído, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), R10 é ciclohexila, ciclopropila, ciclobutila ou biciclo[2,2,1]heptanila que é substituído ou não substituído, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), R10 é heterocicloalquila, que é fundido com R10A; e R10A é heteroareno. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), R10 é 5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridinila.
[0130] Em uma modalidade da Fórmula (II), R11 é alquila, alquenila ou alquinila, que são substituídos ou não substituídos, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), R11 é alquila. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), R11 é metila; que é substituído ou não substituído, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), R11 é alquila; que é substituído, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), R11 é alquila; que é substituído com R12, OR12 ou CF3. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), R11 é alquila; que é substituído com OR12; R12 é R16; e R16 é alquila. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), R11 é alquila; que é substituído com CF3. Em uma outra modalidade da Fórmula (II), R11 é alquila; que é substituído com R12, R12 é R14, e R14 é heteroarila.
[0131] Em uma modalidade da Fórmula (II), n é 0;
A1 é N ou C(A2);
A2 é H, F, Br, I ou CI;
B1 é R1, OR1, NHR1, NHC(O)R1, F, Br, I ou CI;
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D1 é H, F, Br, I ou CI;
E1 é H; e
Y1 é H, CN, NO2, F, CI, Br, I, CF3, R17, OR17, SR17, SO2R17 ou C(O)NH2; ou Y1 e B1, junto com os átomos aos quais eles são ligados, são benzeno, heteroareno ou heterocicloalceno; e
A2, D1 e E1 são independentemente selecionados de H;
R1 é R4 ou R5;
R4 é cicloalquila ou heterocicloalquila;
R5 é alquila ou alquinila, cada um dos quais é substituído ou não substituído com um ou dois ou três de R7, OR7, NHR7, N(R7)2, CN, OH, F, CI, Br ou I independentemente selecionados;
R7 é R8, R9, R10 ou R11;
R8 é fenila;
R9 é heteroarila;
R10 é cicloalquila, cicloalquenila ou heterocicloalquila; cada um dos quais é fundido ou não fundido com R10A, R10A é heteroareno;
R11 é alquila, cada um dos quais é substituído ou não substituído com um ou dois ou três de R12, OR12 ou CF3 independentemente selecionados;
R12 é R14 ou R16;
R14 é heteroarila;
R16 é alquila;
R17 é R21;
R21 é alquila ou alquinila, cada um dos quais é substituído ou não substituído com um ou dois ou três de R22, F, CI, Br ou I independentemente selecionados;
R22 é R25;
R25 é heterocicloalquila;
Z2 é R30;
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Z1A e Z2A estão ausentes;
L1 é um R37;
R30 é heterocicloalquileno;
R37 é R37A;
R37A é alquileno;
Z3 é R38 ou R40;
R38 é fenila;
R40 é cicloalquila, cicloalquenila ou heterocicloalquenila;
em que as porções cíclicas representadas por Y1 e B1 juntos, R4, R8, R10, R25, R30, R38 e R40 são independentemente não substituídas, adicionalmente não substituídas, substituídas ou adicionalmente substituídas com um ou dois ou três ou quatro ou cinco de R57A, R57, OR57, SO2R57, C(O)R57, CO(O)R57,C(O)N(R57)2, NH2, NHR57, N(R57)2, NHC(O)R57, NHS(O)2R57, OH, CN, (O), F, CI, Br ou I independentemente selecionados;
R57A é espiroalquila ou espiro-heteroalquila;
R57 é R58, R60 ou R61;
R58 é fenila;
R60 é cicloalquila ou heterocicloalquila;
R61 é alquila que é substituído ou não substituído com um ou dois ou três de R62, OR62, N(R62)2, C(O)OH, CN, F, CI, Br ou I independentemente selecionados;
R62 é R65 ou R66;
R65 é cicloalquila ou heterocicloalquila;
R66 é alquila que é substituído ou não substituído com OR67;
R67 é alquila;
em que as porções cíclicas representadas por R57A, R58 e R60 são substituídas ou não substituídas com um ou dois ou três ou quatro de R68, F, CI, Br ou I independentemente selecionados;
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R68 é R71 ou R72;
R71 é heterocicloalquila; e
R72 é alquila que é substituído ou não substituído com um ou dois F.
Uma outra modalidade se refere aos compostos que têm a Fórmula (II), que são
4-{4-[(4’-cloro-1,1 ’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1 -il}-N-({3-nitro-4-[(tetra-hidro2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-{4-[(4’-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-({4-[(3-morfolin-4ilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3nitro-4-[(1-tetra-hidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3nitro-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-
5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclo-hexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-
5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4[(2-metoxietil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3
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180/749 nitro-4-{[(3S)-tetra-hidro-2H-piran-3-ilmetil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4(1,4-dioxan-2-ilmetóxi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[(3R)-tetra-hidro-2H-piran-3-ilmetil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-(2naftilsulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1il)-N-({3-nitro-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(2-metoxietil)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-
5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-N-({4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-3[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[3nitro-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)fenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(1,4-dioxan-2-ilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3nitro-4-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5
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181/749 ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3nitro-4-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(2S)-1,4-dioxan-2-ilmetóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
cis-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N[(4-{[(4-metoxiciclo-hexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1il)-N-({4-[(1,4-dioxan-2-ilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1il)-N-{[4-(1,4-dioxan-2-ilmetóxi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
trans-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-2H-piran-3il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclo-hexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)N-[(4-{[(4-metoxiciclo-hexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1il)-N-{[5-ciano-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3
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b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[5ciano-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-{[3-(aminocarbonil)-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)fenil]sulfonil}-4-(4-{[2(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
cis-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N({4-[(4-morfolin-4-ilciclo-hexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[5cloro-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1il)-N-{[5-cloro-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-N-{[4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-3(trifluorometil)fenil]sulfonil}benzamida;
4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-N-({4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-3[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamida;
trans-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-2H-piran-3il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclo-hexil)amino]-3Petição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 199/807
183/749 [(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4- (4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
5- ({[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzoil]amino}sulfonil)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4ilmetóxi)nicotinamida;
N-({5-bromo-6-[(1-metilpiperidin-4-il)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(1-metilpiperidin-4-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[5ciano-6-(1,4-dioxan-2-ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
N-{[5-bromo-6-(1,4-dioxan-2-ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil}-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(2,2-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-({3-cloro-5-ciano-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-4-(4{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-({4-[(1-acetilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-
4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5
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184/749 ilóxi)benzamida;
N-({2-cloro-5-fluoro-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-4-(4{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({5ciano-6-[(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[5ciano-6-(2-morfolin-4-iletóxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
N-[(3-cloro-4-{[2-(2-metoxietóxi)etil]sulfonil}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[2-(2-metoxietóxi)etil]sulfonil}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclo-hexil)óxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
N-({5-bromo-6-[(1-tetra-hidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]piridin-3il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(2-cianoetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
Petição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 201/807
185/749 cis-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclo-hexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
trans-N-{[4-({4-[bis(ciclopropilmetil)amino]ciclo-hexil}amino)-3nitrofenil]sulfonil}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(1-metilpiperidin-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(morfolin-3-ilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1il)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(4-morfolin-4-ilbut-2-inil)óxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[5etinil-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4oxo-3,4-di-hidroquinazolin-6-il)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
trans-4-(4-{[8-(4-clorofenil)espiro[4,5]dec-7-en-7-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4[(4-morfolin-4-ilciclo-hexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
cis-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin
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1-il)-N-[(4-{[(4-metoxiciclo-hexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[8-(4-clorofenil)espiro[4,5]dec-7-en-7-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
trans-4-(4-{[8-(4-clorofenil)espiro[4,5]dec-7-en-7-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4{[(4-metoxiciclo-hexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3nitro-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[5ciano-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
3- {[4-({[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzoil]amino}sulfonil)-2nitrofenóxi]metil}morfolino-4-carboxilato de terc-butila;
4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4(morfolin-3-ilmetóxi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[8-(4-clorofenil)espiro[4,5]dec-7-en-7-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(1,1-dioxidotetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3
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b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-[(4-cloro-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({5ciano-6-[(1-tetra-hidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[5isopropil-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-({3-cloro-5-fluoro-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-4-(4{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
e sais terapeuticamente aceitáveis, e metabólitos dos mesmos.
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]piperidin-4-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5
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188/749 ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(1-morfolin-4-ilciclo-hexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)N-[(4-{[4-(diciclopropilamino)ciclo-hexil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-6,6-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3nitro-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
N-({5-bromo-6-[(4-etilmorfolin-3-il)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(4-etilmorfolin-3-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3nitro-4-[(4-tetra-hidro-2H-piran-4-ilmorfolin-3-il)metóxi]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[(3S)-1-tetra-hidro-2H-piran-4-ilpiperidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({5ciano-6-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5
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189/749 ilóxi)benzamida;
N-[(4-{[(4-aminotetra-hidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)N-({5-ciano-6-[(4-morfolin-4-ilciclo-hexil)amino]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3ciano-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(1 S,3R)-3-morfolin-4-ilciclopentil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(1 R,3S)-3-morfolin-4-ilciclopentil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(morfolin-2-ilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3nitro-4-[(tetra-hidrofurano-3-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({1-[cis-3-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il]piperidin-4-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3nitro-4-[(1-tetra-hidro-2H-piran-4-ilazetidin-3-il)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3
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b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3nitro-4-[(1-tetra-hidrofurano-3-ilazetidin-3-il)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[3nitro-4-({[(3R)-1-tetra-hidro-2H-piran-4-ilpirrolidin-3-il]metil}amino)fenil]sulfonil}-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1enil)metil)piperazin-1-il)-N-(4-((trans-4-hidroxiciclo-hexil)metóxi)-3nitrofenilsulfonil)benzamida;
2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1enil)metil)piperazin-1-il)-N-(4-((cis-4-metoxiciclo-hexil)metóxi)-3nitrofenilsulfonil)benzamida;
cis-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N[(4-{[4-(ciclopropilamino)ciclo-hexil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)N-[(3-nitro-4-{[4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)ciclo-hexil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
trans-N-({5-bromo-6-[(4-morfolin-4-ilciclo-hexil)óxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)N-({4-[(4-metoxiciclo-hexil)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5
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191/749 ilóxi)benzamida;
4-{[4-({[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzoil]amino}sulfonil)-2-nitrofenóxi]metil}-4fluoropiperidino-1-carboxilato de terc-butila;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(4-fluoropiperidin-4-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)N-[(3-nitro-4-{[4-(4-tetra-hidro-2H-piran-4-ilpiperazin-1-il)ciclohexil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({1 -[2-fluoro-1 -(fluorometil)etil]piperidin-4-il}metóxi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[(3R)-1-tetra-hidro-2H-piran-4-ilpirrolidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(3R)-1-(2,2-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[(3S)-1-tetra-hidro-2H-piran-4-ilpirrolidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(3S)-1-(2,2-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(4-metilmorfolin-2-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5
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192/749 ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[4-(2-metoxietil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-[(4-{[(4-acetilmorfolin-2-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[trans-4-(fluorometil)-1-oxetan-3-ilpirrolidin-3-il]metóxi}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3nitro-4-[(1-oxetan-3-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(1-ciclobutilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[1-(2,2-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(3S)-1-ciclopropilpirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3nitro-4-[(1-tetra-hidrofurano-3-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3
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b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(3R)-1-ciclopropilpirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[3nitro-4-({[(3S)-1-tetra-hidro-2H-piran-4-ilpirrolidin-3-il]metil}amino)fenil]sulfonil}-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(3-hidróxi-2,2-dimetilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[1-(metilsulfonil)piperidin-3-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-[(4-{[(1-acetilpiperidin-3-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(3R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-3,3-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3nitro-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({1 -[2-fluoro-1 -(fluorometil)etil]azetidin-3-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3
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b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-[(4-{[(1-acetilpirrolidin-3-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
N-[(4-{[(3R)-1-acetilpirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(3-metóxi-2,2-dimetilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[(1 R,3R)-3-hidroxiciclopentil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[(1 S,3S)-3-hidroxiciclopentil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[(1 S,3R)-3-hidroxiciclopentil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[(1 R,3S)-3-hidroxiciclopentil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[(3S)-2-oxopiperidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[({1 -[2-fluoro-1 -(fluorometil)etil]azetidin-3-il}metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H
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195/749 pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[(1-oxetan-3-ilazetidin-3-il)metil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[(1-oxetan-3-ilpiperidin-4-il)metil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(1-ciclopropilpiperidin-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[4-(2-fluoroetil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[4-(2,2-difluoroetil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(4-fluoro-1-oxetan-3-ilpiperidin-4-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(2S)-4,4-difluoro-1-oxetan-3-ilpirrolidin-2-il]metóxi}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[(4-tetra-hidro-2H-piran-4-ilmorfolin-3-il)metil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(4-ciclobutilmorfolin-3-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin
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5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[(4-tetra-hidrofurano-3-ilmorfolin-3-il)metil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[({1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]piperidin-4-il}metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(1-ciclopropil-4-fluoropiperidin-4-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(4-metoxibenzil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[3-(trifluorometóxi)benzil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(3-metoxibenzil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[4-(difluorometóxi)benzil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4(1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-ilamino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
trans-N-[(4-{[4-(acetilamino)ciclo-hexil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridinPetição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 213/807
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5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(3R)-1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(3S)-1-(2-fluoroetil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(3S)-1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(3R)-1-(2-fluoroetil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[(3S)-1-oxetan-3-ilpirrolidin-3-il]metóxi}fenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(4-hidroxibenzil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(3-hidroxibenzil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[3-(difluorometóxi)benzil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[cis-3-morfolin-4-ilciclopentil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3
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b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)N-{[4-({4-[(metilsulfonil)amino]ciclo-hexil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3nitro-4-[(1-oxetan-3-ilpiperidin-4-il)metóxi]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(4-fluoro-1-tetra-hidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(4-fluoro-1-tetra-hidrofurano-3-ilpiperidin-4-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[4-fluoro-1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]metóxi}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[3nitro-4-({[(3R)-1-oxetan-3-ilpirrolidin-3-il]metil}amino)fenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)N-({4-[(4-hidroxiciclo-hexil)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({4-[3-(dimetilamino)propóxi]benzil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3
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b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[4-(2-morfolin-4-iletóxi)benzil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[(E)-4-hidróxi-1-adamantil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[(Z)-4-hidróxi-1-adamantil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-({4-[(1 S,4S)-biciclo[2,2,1]hept-5-en-2-ilmetóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-4-(4-{[2(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(1-metil-5-oxopirrolidin-3-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(1 R,4R,5R,6S)-5,6-di-hidroxibiciclo[2,2,1]hept-2-il]metóxi}-3-nitrofenil)sulfonil]-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(1 R,4R,5S,6R)-5,6-di-hidroxibiciclo[2,2,1]hept-2-il]metóxi}-3-nitrofenil)sulfonil]-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3nitro-4-[(3-oxociclo-hexil)metóxi]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hexa-1,3-dien-1 -il]metil}piperazin-1 -il)N-({3-nitro-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3
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b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({(3R)-1 -[2-fluoro-1 -(fluorometil)etil]pirrolidin-3-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[6[(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]-5-(trifluorometil)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[3nitro-4-({[(3S)-1-oxetan-3-ilpirrolidin-3-il]metil}amino)fenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
trans-N-({5-cloro-6-[(4-metoxiciclo-hexil)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
cis-N-({5-cloro-6-[(4-metoxiciclo-hexil)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[(3S)-1-oxetan-3-ilpirrolidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[({4-[2-(2-metoxietóxi)etil]morfolin-2-il}metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[4-(cianometil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3
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b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
ácido (2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 il]metil}piperazin-1-il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzoil]sulfamoil}-2nitrofenil)amino]metil}morfolin-4-il)acético;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[3nitro-4-({[4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il]metil}amino)fenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(4-ciclopropilmorfolin-2-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[5(metilsulfonil)-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(4-metiltetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)piperazino-1carboxilato de etila;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[(3R)-1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3
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b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(3R)-1 -(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-il]amino}-3[(trifluorometil)sulfonil]fenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(1-isopropilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
N-({4-[(1-terc-butilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[1-(2-metoxietil)piperidin-3-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[1-(cianometil)piperidin-3-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metóxi]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-il]amino}piridin-3il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)amino]piperazino-1carboxilato de terc-butila;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3(pentafluoro-À6-sulfanil)-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H
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203/749 pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(4-metoxitetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(3R)-1 -(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-il]óxi}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3nitro-4-[(3R)-tetra-hidrofurano-3-ilamino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
N-({4-[(1-terc-butilpiperidin-4-il)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4({[4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il]metil}amino)-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metil]amino}piridin-3il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2Petição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 220/807
204/749 (1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-({5-cloro-6-[(1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[(2S)-4-(cianometil)morfolin-2-il]metóxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[(2S)-4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2-il]metóxi}piridin-3il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[(2R)-4-(cianometil)morfolin-2-il]metóxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[(2R)-4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2-il]metóxi}piridin-3il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({5fluoro-6-[(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-({5-cloro-6-[3-hidróxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({6[(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[4-(1,3-difluoropropan-2-il)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 HPetição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 221/807
205/749 pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[1-(cianometil)piperidin-4-il]metóxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({(3R)-1-[2-(2-metoxietóxi)etil]pirrolidin-3-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(3R)-1-(N,N-dimetilglicil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[1-(oxetan-3-il)azetidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[1-(cianometil)-4-fluoropiperidin-4-il]metóxi}piridin-3-il)sulfonil]4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[(2R)-4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[(2S)-4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[1-(N,N-dimetilglicil)piperidin-4-il]metóxi}piridin-3-il)sulfonil]-4(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[(3R)-1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-il]óxi}piridin-3-il)sulfonil]-4(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H
Petição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 222/807
206/749 pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(3R)-1-(cianometil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-{4-[(4’-clorobifenil-2-il)metil]-4-metoxipiperidin-1-il}-N-({5-cloro-6-[(4fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-{4-[(4’-clorobifenil-2-il)metil]-4-metoxipiperidin-1-il}-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[9-(4-clorofenil)-3-(1,3-difluoropropan-2-il)-3-azaespiro[5,5]undec-8-en8-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[9-(4-clorofenil)-3-isopropil-3-azaespiro[5,5]undec-8-en-8il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-
2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[9-(4-clorofenil)-3-(1,3-difluoropropan-2-il)-3-azaespiro[5,5]undec-8-en8-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-cloro-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)piridin-3il]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[9-(4-clorofenil)-3-isopropil-3-azaespiro[5,5]undec-8-en-8il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-cloro-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)piridin-3il]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-({5-cloro-6-[(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[1-(N,N-dimetilglicil)-4-fluoropiperidin-4-il]metóxi}piridin-3il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2Petição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 223/807
207/749 (1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-{4-[(4’-clorobifenil-2-il)metil]-4-fluoropiperidin-1-il}-N-({3-nitro-4-[(tetra-hidro2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-{4-[(4’-clorobifenil-2-il)metil]-4-fluoropiperidin-1-il}-N-({5-cloro-6-[(4fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[9-(4-clorofenil)-3-isopropil-3-azaespiro[5,5]undec-8-en-8il]metil}piperazin-1-il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-N-({4-[(tetra-hidro-2H-piran-4ilmetil)amino]-3-(trifluorometil)fenil}sulfonil)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-il]óxi}piridin-3il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3nitro-4-[2-(tetra-hidrofurano-3-ilóxi)etóxi]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(trans-4-cianociclo-hexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metóxi}piridin-3-il)sulfonil]4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({5ciano-6-[2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)etóxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4(3-furilmetóxi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-il]metóxi}piridin-3
Petição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 224/807
208/749 il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[(3R)-1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-il]metóxi}piridin-3-il)sulfonil]-
4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[1-(1,3-difluoropropan-2-il)-4-fluoropiperidin-4-il]metóxi}piridin-
3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-({3-cloro-4-[(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metóxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-
5- ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[3ciano-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)fenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[1-(2,2-difluoroetil)-4-fluoropiperidin-4-il]metóxi}piridin-3il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-({3-cloro-4-[(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-({5-cloro-6-[(4,4-difluorociclo-hexil)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[6{[1-(1,3-difluoropropan-2-il)-4-fluoropiperidin-4-il]metóxi}-5-(trifluorometil)piridin-3il]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({5
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209/749 cloro-6-[2-(tetra-hidrofurano-2-il)etóxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}-3-metilpiperazin-1 il)-N-({3-nitro-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[3-(ciclopropilamino)propil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
N-{[5-cloro-6-(2-metoxietóxi)piridin-3-il]sulfonil}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclo-hex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[5fluoro-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
N-[(3-cloro-4-{[1-(metoxiacetil)piperidin-4-il]metóxi}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
N-[(3-cloro-4-{[1-(N,N-dimetilglicil)piperidin-4-il]metóxi}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hexil]metil}piperidin-1-il)-N-({3nitro-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-N-{[6-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)-5(trifluorometil)piridin-3-il]sulfonil}benzamida;
N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxiciclo-hexil)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4
Petição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 226/807
210/749 clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3ciano-4-[(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({6[(trans-4-metoxiciclo-hexil)metóxi]-5-(trifluorometil)piridin-3-il}sulfonil)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({6[(cis-4-metoxiciclo-hexil)metóxi]-5-(trifluorometil)piridin-3-il}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-({5-cloro-6-[(4,4-difluoro-1-hidroxiciclo-hexil)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperidin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-[(3-cloro-4-{[trans-4-(morfolin-4-il)ciclo-hexil]metóxi}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({3-[ciclopropil(1,3-tiazol-5-ilmetil)amino]propil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-({3-cloro-4-[(trans-4-hidroxiciclo-hexil)metóxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3cloro-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4
Petição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 227/807
211/749 [(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]-3-(trifluorometil)fenil}sulfonil)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({3-[ciclopropil(2,2,2-trifluoroetil)amino]propil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-[(3-cloro-4-{[1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metóxi}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-
5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N({3,5-difluoro-4-[(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]fenil}sulfonil)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({3-[ciclopropil(oxetan-3-il)amino]propil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-[(3-cloro-4-{[1-(1-metil-L-prolil)piperidin-4-il]metóxi}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N({3,4-difluoro-5-[(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]fenil}sulfonil)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[(2S)-4-ciclopropilmorfolin-2-il]metóxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperidin-1 -il)-N-({3nitro-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperidin-1 -il)-N-{[3
Petição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 228/807
212/749 cloro-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)fenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzoil]sulfamoil}-2nitrofenil)amino]metil}morfolino-4-carboxilato de metila;
2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)amino]metil}-N-etilN-metilmorfolino-4-carboxamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[4-(metilsulfonil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({3-[ciclobutil(ciclopropil)amino]propil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-difluorociclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3nitro-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
N-[(3-cloro-4-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metóxi}fenil)sulfonil]-4-(4{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[3cloro-4-(tetra-hidrofurano-3-ilmetóxi)fenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-difluorociclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(trans-4-hidroxiciclo-hexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-({3-cloro-4-[(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[9Petição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 229/807
213/749 (4-clorofenil)-3-(oxetan-3-il)-3-azaespiro[5,5]undec-8-en-8-il]metil}piperazin-1-il)-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[(2R)-4-ciclopropilmorfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[(2S)-4-ciclopropilmorfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[5-(4-clorofenil)espiro[2,5]oct-5-en-6-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
N-{[5-cloro-6-({4-[ciclopropil(oxetan-3-il)amino]ciclo-hexil}metóxi)piridin-3il]sulfonil}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[5-(4-clorofenil)espiro[2,5]oct-5-en-6-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4ciclopropilmorfolin-2-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
N-({3-cloro-4-[(4-ciclopropilmorfolin-2-il)metóxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
N-[(3-cloro-4-{[(4-ciclopropilmorfolin-2-il)metil]amino}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
2-{[(2-cloro-4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzoil]sulfamoil}fenil)amino]metil}-N-etil-N-metilmorfolino-4-carboxamida;
(2S)-2-{[(3-cloro-5-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1
Petição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 230/807
214/749 il]metil}piperazin-1-il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzoil]sulfamoil}piridin-2il)óxi]metil}-N-etil-N-metilmorfolino-4-carboxamida;
N-[(5-cloro-6-{[(4-ciclopropilmorfolin-2-il)metil]amino}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
2-{[(3-cloro-5-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzoil]sulfamoil}piridin-2il)amino]metil}-N-etil-N-metilmorfolino-4-carboxamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(trans-4-hidróxi-4-metilciclo-hexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(cis-4-hidróxi-4-metilciclo-hexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[(1 R,2R,4R,5R)-5-hidróxi-5-metilbiciclo[2,2,1]hept-2il]metóxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({4-[(2-cianoetil)(ciclopropil)amino]ciclo-hexil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidróxi-4-metilciclo-hexil)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4(4-{[5-(4-clorofenil)espiro[2,5]oct-5-en-6-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[5cloro-6-(5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridin-6-ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[(1 R,2S,4R,5R)-5-hidróxi-5-metilbiciclo[2,2,1]hept-2Petição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 231/807
215/749 il]metóxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(cis-4-hidróxi-4-metilciclo-hexil)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metóxi}piridin-3-il)sulfonil]4-(4-{[5-(4-clorofenil)espiro[2,5]oct-5-en-6-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)ciclo-hexil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidróxi-4-metilciclo-hexil)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-({5-cloro-6-[(cis-4-hidróxi-4-metilciclo-hexil)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({4-[(2,2-difluorociclopropil)amino]ciclo-hexil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-({5-cloro-6-[(cis-1-fluoro-4-hidroxiciclo-hexil)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[3nitro-4-(2-oxaespiro[3,5]non-7-ilmetóxi)fenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4
Petição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 232/807
216/749 [(trans-4-hidróxi-4-metilciclo-hexil)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-bis(fluorometil)ciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 il)-N-({3-nitro-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(4-ciclopropilmorfolin-2-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
N-({5-cloro-6-[(trans-1-fluoro-4-hidróxi-4-metilciclo-hexil)metóxi]piridin-3il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-({5-cloro-6-[(cis-1-fluoro-4-hidróxi-4-metilciclo-hexil)metóxi]piridin-3il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3ciano-4-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metóxi}fenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(trans-4-etil-4-hidroxiciclo-hexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(cis-4-etil-4-hidroxiciclo-hexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5-(metoximetil)-5-metilciclo-hex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[3
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217/749 nitro-4-({[(2S)-4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il]metil}amino)fenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-({3-cloro-4-[(trans-4-hidróxi-4-metilciclo-hexil)metóxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({4-[(2-cianoetil)(ciclopropil)amino]-1-fluorociclo-hexil}metóxi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({5nitro-6-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3nitro-4-[(2-oxaespiro[3,5]non-7-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(4-ciano-4-metilciclo-hexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-N-{[3-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5b]piridin-6-il]sulfonil}benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(6{[(trans-4-hidróxi-4-metilciclo-hexil)metil]amino}-5-nitropiridin-3-il)sulfonil]-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(5ciano-6-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metóxi}piridin-3-il)sulfonil]-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)
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2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)morfolino-4carboxamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[4-(metoximetil)ciclo-hexil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(5cloro-6-{[1-(1,3-tiazol-2-il)piperidin-4-il]metóxi}piridin-3-il)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(6{[(cis-4-hidróxi-4-metilciclo-hexil)metil]amino}-5-nitropiridin-3-il)sulfonil]-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5-metóxi-5-metilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)N-[(4-{[(trans-4-hidróxi-4-metilciclo-hexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5-metóxi-5-metilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)N-({3-nitro-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida; e sais terapeuticamente aceitáveis, e metabólitos dos mesmos.
Em um outro aspecto, a presente invenção fornece compostos da Fórmula (III)
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Figure BR122019016429B1_D0005
(ill);
e sais terapeuticamente aceitáveis, e metabólitos dos mesmos, em que A1, B1, D1, E1 e Y1 são descritos neste relatório para a Fórmula (I); R100 é descrito para os substituintes em R26; n é 0, 1,2 ou 3; R101 é descrito para os substituintes em R30; p é 0, 1,2, 3, 4, 5 ou 6; R102 é descrito para os substituintes em R40; q é 0, 1,2, 3, 4, 5 ou 6; R103 é descrito para os substituintes em R58; e r é 0, 1,2, 3 ou 4.
[0132] Em uma modalidade da Fórmula (III), n, p, r, e q são 0.
[0133] Em uma modalidade da Fórmula (III), A1 é N. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), A1 é C(A2). Em uma outra modalidade da Fórmula (III), A1 é C(A2); e A2 é H, F, CI, Br ou I. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), A1 é C(A2); e A2 é H.
[0134] Em uma modalidade da Fórmula (III), B1 é R1, OR1, NHR1, NHC(O)R1, F, CI, Br ou I. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), A1 é C(A2); A2 é H; e B1 é NHR1. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), A1 é C(A2); A2 é H; e B1 é OR1. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), A1 é C(A2); A2 é H; e B1 é CI. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), A1 é C(A2); A2 é H; e B1 é R1. Em uma outra mo
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220/749 dalidade da Fórmula (III), A1 é N; e B1 é NHR1. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), A1 é N; e B1 é OR1. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), A1 é N; e B1 é CI. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), A1 é N; e B1 é R1.
[0135] Em uma modalidade da Fórmula (III), D1 é H ou CI. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), A1 é C(A2); A2 é H; B1 é NHR1; e D1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), A1 é C(A2); A2 é H; B1 é NHR1; e D1 é CI. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), A1 é C(A2); A2 é H; B1 é OR1; e D1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), A1 é C(A2); A2 é H; B1 é CI; e D1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), A1 é C(A2); A2 é H; B1 é R1; e D1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), A1 é N; B1 é NHR1; e D1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), A1 é N; B1 é NHR1; e D1 é CI. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), A1 é N; B1 é OR1; e D1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), A1 é N; B1 é CI; e D1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), A1 é N; B1 é R1; e D1 é H.
[0136] Em uma modalidade da Fórmula (III), E1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), A1 é C(A2); A2 é H; B1 é NHR1; D1 é H; e E1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), A1 é C(A2); A2 é H; B1 é NHR1; E1 é H; e D1 é CI. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), A1 é C(A2); A2 é H; B1 é OR1; D1 é H; e E1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), A1 é C(A2); A2 é H; B1 é CI; D1 é H; e E1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), A1 é C(A2); A2 é H; B1 é R1; D1 é H; e E1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), A1 é N; B1 é NHR1; D1 é H; e E1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), A1 é N; B1 é NHR1; E1 é H; e D1 é CI. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), A1 é N; B1 é OR1; D1 é H; e E1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), A1 é N; B1 é CI; D1 é H; e E1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), A1 é N; B1 é R1; D1 é H; e E1 é H.
[0137] Em uma modalidade da Fórmula (III), Y1 é H, CN, NO2, F, CI, Br, I, CF3, R17, OR17, SR17, SO2R17 ou C(O)NH2. Em uma outra modalidade da Fórmula
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221/749 (III), Y1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), Y1 é CN. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), Y1 é F, CI, Br ou I. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), Y1 é CF3. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), Y1 é SR17. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), Y1 é OR17. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), Y1 é NO2. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), Y1 é SO2R17; em que R17 é definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), Y é SO2R17; em que R17 é alquila. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), Y1 é R17; em que R17 é alquinila. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), A1 é C(A2); A2 é H; B1 é NHR1; D1 é H; E1 é H; e Y1 é NO2 ou SO2R17; em que R17 é alquila ou alquinila. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), A1 é C(A2); A2 é H; B1 é NHR1; D1 é H; E1 é H; e Y1 é NO2. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), A1 é C(A2); A2 é H; B1 é NHR1; D1 é H; E1 é H; e Y1 é SO2R17; em que R17 é alquila substituído com três F. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), A1 é N; B1 é NHR1; D1 é H; E1 é H; e Y1 é NO2 ou SO2R17; em que R17 é alquila ou alquinila. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), A1 é N; B1 é NHR1; D1 é H; E1 é H; e Y1 é NO2. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), A1 é N; B1 é NHR1; D1 é H; E1 é H; e Y1 é SO2R17; em que R17 é alquila substituído com três F.
[0138] Em uma modalidade da Fórmula (III), Y1 e B1, junto com os átomos aos quais eles são ligados, são benzeno. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), Y1 e B1, junto com os átomos aos quais eles são ligados, são heteroareno. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), A1 é C(A2); A2, G1, E1 e D1 são independentemente selecionados de H; e Y1 e B1, junto com os átomos aos quais eles são ligados, são benzeno. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), A1 é C(A2); A2, G1, E1 e D1 são independentemente selecionados de H; e Y1 e B1, junto com os átomos aos quais eles são ligados, são heteroareno.
[0139] Em uma modalidade da Fórmula (III), R1 é R4 ou R5. Em uma modalidade da Fórmula (III), R1 é R4. Em uma modalidade da Fórmula (III), R1 é R5. Em
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222/749 uma modalidade da Fórmula (III), R1 é R4; e R4 é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila. Em uma modalidade da Fórmula (III), R1 é R4; e R4 é cicloalquila ou heterocicloalquila. Em uma modalidade da Fórmula (III), R1 é R4; e R4 é cicloalquila. Em uma modalidade da Fórmula (III), R1 é R4; e R4 é heterocicloalquila.
[0140] Em uma modalidade da Fórmula (III), R1 é R4; e R4 é cicloalquila; em que R4 é substituído ou não substituído, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), R1 é R4; e R4 é cicloalquila; em que o anel cicloalquila é substituído, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), R1 é R4; e R4 é cicloalquila; em que o anel cicloalquila é substituído com R57 ou N(R57)2. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), R1 é R4; e R4 é cicloalquila; em que o anel cicloalquila é ciclo-hexila; e em que o anel ciclo-hexila é substituído com R57; e R57 é R60. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), R1 é R4; R4 é cicloalquila; em que o anel cicloalquila é ciclo-hexila; e em que o anel ciclohexila é substituído com R57; R57 é R60; e R60 é heterocicloalquila. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), R1 é R4; R4 é cicloalquila; em que o anel cicloalquila é ciclo-hexila; e em que o anel ciclo-hexila é substituído com R57; R57 é R60; R60 é heterocicloalquila; em que o anel heterocicloalquila é morfolinila. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), R1 é R4; e R4 é cicloalquila; em que o anel cicloalquila é substituído com N(R57)2. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), R1 é R4; e R4 é cicloalquila; em que o anel cicloalquila é ciclo-hexila; e em que o anel ciclo-hexila é substituído com N(R57)2. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), R1 é R4; e R4 é cicloalquila; em que o anel cicloalquila é ciclo-hexila; e em que o anel ciclo-hexila é substituído com N(R57)2; R57 é R61; e R61 é alquila que é substituído ou não substituído com R62. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), R1 é R4; e R4 é cicloalquila; em que o anel cicloalquila é ciclo-hexila; e em que o anel ciclo-hexila é substituído com R57; R57 é R61; e R61 é alquila que é substituído ou não substituído com R62; R62 é
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R65; e R65 é cicloalquila. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), R1 é R4; e R4 é cicloalquila; em que o anel cicloalquila é ciclo-hexila; e em que o anel ciclo-hexila é substituído com R57; R57 é R61; e R61 é alquila que é substituído com R62; R62 é R65; e R65 é ciclopropila.
[0141] Em uma modalidade da Fórmula (III), R1 é R4; e R4 é heterocicloalquila; em que R4 é substituído ou não substituído, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), R1 é R4; e R4 é heterocicloalquila; em que o anel heterocicloalquila é substituído, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), R1 é R4; e R4 é heterocicloalquila; em que o anel heterocicloalquila é substituído com R57. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), R1 é R4; e R4 é heterocicloalquila; em que o anel heterocicloalquila é piperidinila ou piperizinila; e em que o anel heterocicloalquila é substituído com R57; e R57 é R60 ou R61. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), R1 é R4; R4 é heterocicloalquila; em que o anel heterocicloalquila é piperidinila ou piperizinila; e em que o anel piperidinila ou piperizinila é substituído com R57; R57 é R60 ou R61; R60 é heterocicloalquila; e R61 é alquila. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), R1 é R4; R4 é heterocicloalquila; em que o anel heterocicloalquila é piperidinila ou piperizinila; e em que o anel piperidinila ou piperizinila é substituído com R57; R57 é R60; R60 é heterocicloalquila; em que o heterocicloalquila é tetra-hidropiranila. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), R1 é R4; R4 é heterocicloalquila; em que o anel heterocicloalquila é piperidinila ou piperizinila; e em que o anel piperidinila ou piperizinila é substituído com R57; R57 é R61; R61 é alquila; e o alquila é metila. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), R1 é R4; R4 é heterocicloalquila; em que o anel heterocicloalquila é piperidinila ou piperizinila; e em que o anel piperidinila ou piperizinila é substituído com C(O)OR57; R57 é R61; R61 é alquila; e o alquila é metila.
[0142] Em uma modalidade da Fórmula (III), R1 é R5; e R5 é alquila que é substituído ou não substituído. Em uma modalidade da Fórmula (III), R1 é R5; e R5 é
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224/749 alquila que é substituído ou não substituído com R7, OR7, OH, CN ou F. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), R1 é R5; e R5 é alquila que é substituído com R7, OR7, NHR7 ou N(R7)2.
[0143] Em uma modalidade da Fórmula (III), R7 é R8, R9, R10 ou R11, que são substituídos ou não substituídos, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), R7 é R8 que é substituído ou não substituído, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), R7 é R9 que é substituído ou não substituído, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), R7 é R10 que é substituído ou não substituído, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), R7 é R11 que é substituído ou não substituído, conforme definido neste relatório.
[0144] Em uma modalidade da Fórmula (III), R8 é fenila que é substituído ou não substituído, conforme definido neste relatório.
[0145] Em uma modalidade da Fórmula (III), R9 é heteroarila que é substituído ou não substituído, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), R9 é furanil; que é substituído ou não substituído, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), R9 é furanila; que não é substituído.
[0146] Em uma modalidade da Fórmula (III), R10 é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila, heterocicloalquila que são substituídos ou não substituídos, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), R10 é heterocicloalquila que é substituído ou não substituído, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), R10 é tetrahidrofuranila, tetra-hidropiranila, morfolinila, dioxanila, oxetanila, piperidinila ou pirrolidinila, que são substituídos ou não substituídos, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), R10 é tetra-hidropiranila; que é substituído ou não substituído, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade
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225/749 da Fórmula (III), R10 é morfolinila; que é substituído ou não substituído, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), R10 é cicloalquila que é substituído ou não substituído, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), R10 é cicloalquila que é substituído ou não substituído, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), R10 é ciclo-hexila, ciclopropila, ciclobutila, ou biciclo[2,2,1]heptanila; que é substituído ou não substituído, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), R10 é heterocicloalquila que é fundido com R10A; e R10A é heteroareno. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), R10 é 5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2a]piridinila.
[0147] Em uma modalidade da Fórmula (III), R11 é alquila, alquenila ou alquinila que são substituídos ou não substituídos, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), R11 é alquila. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), R11 é metila; que é substituído ou não substituído, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), R11 é alquila; que é substituído, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), R11 é alquila; que é substituído com R12, OR12 ou CF3. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), R11 é alquila; que é substituído com OR12; R12 é R16; e R16 é alquila. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), R11 é alquila; que é substituído com CF3. Em uma outra modalidade da Fórmula (III), R11 é alquila; que é substituído com R12; R12 é R14; e R14 é heteroarila.
[0148] Em uma modalidade da Fórmula (III), n, p, r e q são 0;
A1 é N ou C(A2);
A2 é H, F, Br, I ou CI;
B1 é R1, OR1, NHR1, NHC(O)R1, F, Br, I ou CI;
D1 é H, F, Br, I ou CI;
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E1 é H; e
Y1 é H, CN, NO2, F, CI, Br, I, CF3, R17, OR17, SR17, SO2R17 ou C(O)NH2; ou Y1 e B1, junto com os átomos aos quais eles são ligados, são benzeno, heteroareno ou heterocicloalceno; e
A2, D1 e E1 são independentemente selecionados de H;
R1 é R4 ou R5;
R4 é cicloalquila ou heterocicloalquila;
R5 é alquila ou alquinila, cada um dos quais é substituído ou não substituído com um ou dois ou três de R7, OR7, NHR7, N(R7)2, CN, OH, F, CI, Br ou I independentemente selecionados;
R7 é R8, R9, R10 ou R11;
R8 é fenila;
R9 é heteroarila;
R10 é cicloalquila, cicloalquenila ou heterocicloalquila; cada um dos quais é fundido ou não fundido com R10A, R10A é heteroareno;
R11 é alquila, cada um dos quais é substituído ou não substituído com um ou dois ou três de R12, OR12 ou CF3 independentemente selecionados;
R12 é R14 ou R16;
R14 é heteroarila;
R16 é alquila;
R17 é R21;
R21 é alquila ou alquinila, cada um dos quais é substituído ou não substituído com um ou dois ou três de R22, F, CI, Br ou I independentemente selecionados;
R22 é R25;
R25 é heterocicloalquila;
em que as porções cíclicas representadas por Y1 e B1 juntos, R4, R8, R10 e R25, são independentemente não substituídas, adicionalmente não substituídas,
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227/749 substituídas ou adicionalmente substituídas com um ou dois ou três ou quatro ou cinco de R57A, R57, OR57, SO2R57, C(O)R57, CO(O)R57, C(O)N(R57)2, NH2, NHR57, N(R57)2, NHC(O)R57, NHS(O)2R57, OH, CN, (O), F, CI, Br ou I independentemente selecionados;
R57A é espiroalquila ou espiro-heteroalquila;
R57 é R58, R60 ou R61;
R58 é fenila;
R60 é cicloalquila ou heterocicloalquila;
R61 é alquila que é substituído ou não substituído com um ou dois ou três de
R62, OR62, N(R62)2, C(O)OH, CN, F, CI, Br ou I independentemente selecionados;
R62 é R65 ou R66;
R65 é cicloalquila ou heterocicloalquila;
R66 é alquila que é substituído ou não substituído com OR67;
R67 é alquila;
em que as porções cíclicas representadas por R57A, R58 e R60 são substituídas ou não substituídas com um ou dois ou três ou quatro de R68, F, CI, Br ou I independentemente selecionados;
R68 é R71 ou R72;
R71 é heterocicloalquila; e
R72 é alquila que é substituído ou não substituído com um ou dois F.
Uma outra modalidade se refere aos compostos que têm a Fórmula (III), que são
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3nitro-4-[(1-tetra-hidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5
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228/749 ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3nitro-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclo-hexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(2-metoxietil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[(3S)-tetra-hidro-2H-piran-3-ilmetil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4(1,4-dioxan-2-ilmetóxi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[(3R)-tetra-hidro-2H-piran-3-ilmetil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-(2naftilsulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(2-metoxietil)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H
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229/749 pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-N-({4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-3[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[3nitro-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)fenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(1,4-dioxan-2-ilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3nitro-4-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3nitro-4-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(2S)-1,4-dioxan-2-ilmetóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
cis-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N[(4-{[(4-metoxiciclo-hexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)N-[(4-{[(4-metoxiciclo-hexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[5
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230/749 ciano-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-{[3-(aminocarbonil)-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)fenil]sulfonil}-4-(4-{[2(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
cis-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N({4-[(4-morfolin-4-ilciclo-hexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[5cloro-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
5- ({[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzoil]amino}sulfonil)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4ilmetóxi)nicotinamida;
N-({5-bromo-6-[(1-metilpiperidin-4-il)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(1-metilpiperidin-4-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[5ciano-6-(1,4-dioxan-2-ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
N-{[5-bromo-6-(1,4-dioxan-2-ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil}-4-(4-{[2-(4
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231/749 clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(2,2-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-({3-cloro-5-ciano-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-4-(4{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-({4-[(1-acetilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-
4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
N-({2-cloro-5-fluoro-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-4-(4{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({5ciano-6-[(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[5ciano-6-(2-morfolin-4-iletóxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
N-[(3-cloro-4-{[2-(2-metoxietóxi)etil]sulfonil}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4
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232/749 {[2-(2-metoxietóxi)etil]sulfonil}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclo-hexil)óxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
N-({5-bromo-6-[(1-tetra-hidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]piridin-3il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(2-cianoetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-{[4-({4-[bis(ciclopropilmetil)amino]ciclo-hexil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-4(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(1-metilpiperidin-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(morfolin-3-ilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(4-morfolin-4-ilbut-2-inil)óxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[5etinil-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4oxo-3,4-di-hidroquinazolin-6-il)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
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233/749
3- {[4-({[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzoil]amino}sulfonil)-2nitrofenóxi]metil}morfolino-4-carboxilato de terc-butila;
4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4(morfolin-3-ilmetóxi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(1,1-dioxidotetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-[(4-cloro-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({5ciano-6-[(1-tetra-hidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[5isopropil-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-({3-cloro-5-fluoro-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-4-(4{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({1 -[2-fluoro-1 -(fluorometil)etil]piperidin-4-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 HPetição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 250/807
234/749 pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(1-morfolin-4-ilciclo-hexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)N-[(4-{[4-(diciclopropilamino)ciclo-hexil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-({5-bromo-6-[(4-etilmorfolin-3-il)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(4-etilmorfolin-3-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3nitro-4-[(4-tetra-hidro-2H-piran-4-ilmorfolin-3-il)metóxi]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[(3S)-1-tetra-hidro-2H-piran-4-ilpiperidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 HPetição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 251/807
235/749 pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofen il)-4,4-dimeti lciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({5ciano-6-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
N-[(4-{[(4-aminotetra-hidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)N-({5-ciano-6-[(4-morfolin-4-ilciclo-hexil)amino]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3ciano-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(1 S,3R)-3-morfolin-4-ilciclopentil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(1 R,3S)-3-morfolin-4-ilciclopentil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(morfolin-2-ilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3nitro-4-[(tetra-hidrofurano-3-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5
Petição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 252/807
236/749 ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({1-[cis-3-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il]piperidin-4-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3nitro-4-[(1-tetra-hidro-2H-piran-4-ilazetidin-3-il)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3nitro-4-[(1-tetra-hidrofurano-3-ilazetidin-3-il)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[3nitro-4-({[(3R)-1-tetra-hidro-2H-piran-4-ilpirrolidin-3-il]metil}amino)fenil]sulfonil}-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1enil)metil)piperazin-1-il)-N-(4-((trans-4-hidroxiciclo-hexil)metóxi)-3nitrofenilsulfonil)benzamida;
2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1enil)metil)piperazin-1-il)-N-(4-((cis-4-metoxiciclo-hexil)metóxi)-3nitrofenilsulfonil)benzamida;
cis-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-N[(4-{[4-(ciclopropilamino)ciclo-hexil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)N-[(3-nitro-4-{[4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)ciclo-hexil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
trans-N-({5-bromo-6-[(4-morfolin-4-ilciclo-hexil)óxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3
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237/749
b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimeti lciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)N-({4-[(4-metoxiciclo-hexil)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-{[4-({[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzoil]amino}sulfonil)-2-nitrofenóxi]metil}-4fluoropiperidino-1-carboxilato de terc-butila;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(4-fluoropiperidin-4-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)N-[(3-nitro-4-{[4-(4-tetra-hidro-2H-piran-4-ilpiperazin-1-il)ciclohexil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({1 -[2-fluoro-1 -(fluorometil)etil]piperidin-4-il}metóxi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[(3R)-1-tetra-hidro-2H-piran-4-ilpirrolidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(3R)-1-(2,2-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[(3S)-1-tetra-hidro-2H-piran-4-ilpirrolidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(3S)-1-(2,2-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]Petição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 254/807
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2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(4-metilmorfolin-2-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[4-(2-metoxietil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-[(4-{[(4-acetilmorfolin-2-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[trans-4-(fluorometil)-1-oxetan-3-ilpirrolidin-3-il]metóxi}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3nitro-4-[(1-oxetan-3-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(1-ciclobutilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[1-(2,2-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(3S)-1-ciclopropilpirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridinPetição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 255/807
239/749
5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3nitro-4-[(1-tetra-hidrofurano-3-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(3R)-1-ciclopropilpirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[3nitro-4-({[(3S)-1-tetra-hidro-2H-piran-4-ilpirrolidin-3-il]metil}amino)fenil]sulfonil}-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(3-hidróxi-2,2-dimetilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[1-(metilsulfonil)piperidin-3-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-[(4-{[(1-acetilpiperidin-3-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(3R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({1 -[2-fluoro-1 -(fluorometil)etil]azetidin-3-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3
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240/749
b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-[(4-{[(1-acetilpirrolidin-3-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
N-[(4-{[(3R)-1-acetilpirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(3-metóxi-2,2-dimetilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[(1 R,3R)-3-hidroxiciclopentil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[(1 S,3S)-3-hidroxiciclopentil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[(1 S,3R)-3-hidroxiciclopentil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[(1 R,3S)-3-hidroxiciclopentil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[(3S)-2-oxopiperidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[({1 -[2-fluoro-1 -(fluorometil)etil]azetidin-3-il}metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H
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241/749 pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[(1-oxetan-3-ilazetidin-3-il)metil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[(1-oxetan-3-ilpiperidin-4-il)metil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(1-ciclopropilpiperidin-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[4-(2-fluoroetil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[4-(2,2-difluoroetil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(4-fluoro-1-oxetan-3-ilpiperidin-4-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(2S)-4,4-difluoro-1-oxetan-3-ilpirrolidin-2-il]metóxi}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[(4-tetra-hidro-2H-piran-4-ilmorfolin-3-il)metil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(4-ciclobutilmorfolin-3-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin
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242/749
5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[(4-tetra-hidrofurano-3-ilmorfolin-3-il)metil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[({1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]piperidin-4-il}metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(1-ciclopropil-4-fluoropiperidin-4-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(4-metoxibenzil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[3-(trifluorometóxi)benzil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(3-metoxibenzil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[4-(difluorometóxi)benzil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4(1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-ilamino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
trans-N-[(4-{[4-(acetilamino)ciclo-hexil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridinPetição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 259/807
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5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(3R)-1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(3S)-1-(2-fluoroetil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(3S)-1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(3R)-1-(2-fluoroetil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[(3S)-1-oxetan-3-ilpirrolidin-3-il]metóxi}fenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(4-hidroxibenzil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(3-hidroxibenzil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[3-(difluorometóxi)benzil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[cis-3-morfolin-4-ilciclopentil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3
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b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)N-{[4-({4-[(metilsulfonil)amino]ciclo-hexil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3nitro-4-[(1-oxetan-3-ilpiperidin-4-il)metóxi]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(4-fluoro-1-tetra-hidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(4-fluoro-1-tetra-hidrofurano-3-ilpiperidin-4-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[4-fluoro-1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]metóxi}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[3nitro-4-({[(3R)-1-oxetan-3-ilpirrolidin-3-il]metil}amino)fenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)N-({4-[(4-hidroxiciclo-hexil)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({4-[3-(dimetilamino)propóxi]benzil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3
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b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[4-(2-morfolin-4-iletóxi)benzil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[(E)-4-hidróxi-1-adamantil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[(Z)-4-hidróxi-1-adamantil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-({4-[(1 S,4S)-biciclo[2,2,1]hept-5-en-2-ilmetóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-4-(4-{[2(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(1-metil-5-oxopirrolidin-3-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(1 R,4R,5R,6S)-5,6-di-hidroxibiciclo[2,2,1]hept-2-il]metóxi}-3-nitrofenil)sulfonil]-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(1 R,4R,5S,6R)-5,6-di-hidroxibiciclo[2,2,1]hept-2-il]metóxi}-3-nitrofenil)sulfonil]-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3nitro-4-[(3-oxociclo-hexil)metóxi]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({(3R)-1 -[2-fluoro-1 -(fluorometil)etil]pirrolidin-3-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H
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246/749 pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[6[(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]-5-(trifluorometil)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[3nitro-4-({[(3S)-1-oxetan-3-ilpirrolidin-3-il]metil}amino)fenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
trans-N-({5-cloro-6-[(4-metoxiciclo-hexil)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
cis-N-({5-cloro-6-[(4-metoxiciclo-hexil)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[(3S)-1-oxetan-3-ilpirrolidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[({4-[2-(2-metoxietóxi)etil]morfolin-2-il}metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[4-(cianometil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
ácido (2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 il]metil}piperazin-1-il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzoil]sulfamoil}-2Petição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 263/807
247/749 nitrofenil)amino]metil}morfolin-4-il)acético;
4-(4-{[2-(4-clorofen il)-4,4-dimeti lciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[3nitro-4-({[4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il]metil}amino)fenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(4-ciclopropilmorfolin-2-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[5(metilsulfonil)-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(4-metiltetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)piperazino-1carboxilato de etila;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[(3R)-1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(3R)-1 -(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-il]amino}-3Petição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 264/807
248/749 [(trifluorometil)sulfonil]fenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(1-isopropilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
N-({4-[(1-terc-butilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[1-(2-metoxietil)piperidin-3-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[1-(cianometil)piperidin-3-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metóxi]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-il]amino}piridin-3il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)amino]piperazino-1carboxilato de terc-butila;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3(pentafluoro-A6-sulfanil)-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(4-metoxitetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3
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249/749
b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(3R)-1 -(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-il]óxi}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3nitro-4-[(3R)-tetra-hidrofurano-3-ilamino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
N-({4-[(1-terc-butilpiperidin-4-il)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4({[4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il]metil}amino)-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metil]amino}piridin-3il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-({5-cloro-6-[(1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridinPetição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 266/807
250/749
5-ilóxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[(2S)-4-(cianometil)morfolin-2-il]metóxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[(2S)-4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2-il]metóxi}piridin-3il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[(2R)-4-(cianometil)morfolin-2-il]metóxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[(2R)-4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2-il]metóxi}piridin-3il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({5fluoro-6-[(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-({5-cloro-6-[3-hidróxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({6[(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[4-(1,3-difluoropropan-2-il)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[1-(cianometil)piperidin-4-il]metóxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3
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b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({(3R)-1-[2-(2-metoxietóxi)etil]pirrolidin-3-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(3R)-1-(N,N-dimetilglicil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[1-(oxetan-3-il)azetidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[1-(cianometil)-4-fluoropiperidin-4-il]metóxi}piridin-3-il)sulfonil]4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[(2R)-4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[(2S)-4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[1-(N,N-dimetilglicil)piperidin-4-il]metóxi}piridin-3-il)sulfonil]-4(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[(3R)-1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-il]óxi}piridin-3-il)sulfonil]-4(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(3R)-1-(cianometil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3
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b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-({5-cloro-6-[(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[1-(N,N-dimetilglicil)-4-fluoropiperidin-4-il]metóxi}piridin-3il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-il]óxi}piridin-3il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3nitro-4-[2-(tetra-hidrofurano-3-ilóxi)etóxi]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(trans-4-cianociclo-hexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metóxi}piridin-3-il)sulfonil]4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({5ciano-6-[2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)etóxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4(3-furilmetóxi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-il]metóxi}piridin-3il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
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N-[(5-cloro-6-{[(3R)-1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-il]metóxi}piridin-3-il)sulfonil]-
4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimeti lciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[1-(1,3-difluoropropan-2-il)-4-fluoropiperidin-4-il]metóxi}piridin-
3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-({3-cloro-4-[(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metóxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-
5- ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[3ciano-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)fenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[1-(2,2-difluoroetil)-4-fluoropiperidin-4-il]metóxi}piridin-3il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-({3-cloro-4-[(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-({5-cloro-6-[(4,4-difluorociclo-hexil)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[6{[1-(1,3-difluoropropan-2-il)-4-fluoropiperidin-4-il]metóxi}-5-(trifluorometil)piridin-3il]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({5cloro-6-[2-(tetra-hidrofurano-2-il)etóxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
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4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[3-(ciclopropilamino)propil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
N-{[5-cloro-6-(2-metoxietóxi)piridin-3-il]sulfonil}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclo-hex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[5fluoro-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
N-[(3-cloro-4-{[1-(metoxiacetil)piperidin-4-il]metóxi}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
N-[(3-cloro-4-{[1-(N,N-dimetilglicil)piperidin-4-il]metóxi}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-N-{[6-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)-5(trifluorometil)piridin-3-il]sulfonil}benzamida;
N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxiciclo-hexil)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3ciano-4-[(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({6[(trans-4-metoxiciclo-hexil)metóxi]-5-(trifluorometil)piridin-3-il}sulfonil)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
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4-(4-{[2-(4-clorofen il)-4,4-dimeti lciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({6[(cis-4-metoxiciclo-hexil)metóxi]-5-(trifluorometil)piridin-3-il}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-[(3-cloro-4-{[trans-4-(morfolin-4-il)ciclo-hexil]metóxi}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({3-[ciclopropil(1,3-tiazol-5-ilmetil)amino]propil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-({3-cloro-4-[(trans-4-hidroxiciclo-hexil)metóxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3cloro-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]-3-(trifluorometil)fenil}sulfonil)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({3-[ciclopropil(2,2,2-trifluoroetil)amino]propil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-[(3-cloro-4-{[1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metóxi}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N({3,5-difluoro-4-[(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]fenil}sulfonil)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
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4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({3-[ciclopropil(oxetan-3-il)amino]propil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-[(3-cloro-4-{[1-(1-metil-L-prolil)piperidin-4-il]metóxi}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N({3,4-difluoro-5-[(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]fenil}sulfonil)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[(2S)-4-ciclopropilmorfolin-2-il]metóxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzoil]sulfamoil}-2nitrofenil)amino]metil}morfolino-4-carboxilato de metila;
2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)amino]metil}-N-etilN-metilmorfolino-4-carboxamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[4-(metilsulfonil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({3-[ciclobutil(ciclopropil)amino]propil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-[(3-cloro-4-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metóxi}fenil)sulfonil]-4-(4{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
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257/749
4-(4-{[2-(4-clorofen il)-4,4-dimeti lciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[3cloro-4-(tetra-hidrofurano-3-ilmetóxi)fenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[(2R)-4-ciclopropilmorfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[(2S)-4-ciclopropilmorfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[5-(4-clorofenil)espiro[2,5]oct-5-en-6-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
N-{[5-cloro-6-({4-[ciclopropil(oxetan-3-il)amino]ciclo-hexil}metóxi)piridin-3il]sulfonil}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[5-(4-clorofenil)espiro[2,5]oct-5-en-6-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4ciclopropilmorfolin-2-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
N-({3-cloro-4-[(4-ciclopropilmorfolin-2-il)metóxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
N-[(3-cloro-4-{[(4-ciclopropilmorfolin-2-il)metil]amino}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-
5-ilóxi)benzamida;
2-{[(2-cloro-4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzoil]sulfamoil}fenil)amino]metil}-N-etil-N-metilmorfolino-4-carboxamida;
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258/749 (2S)-2-{[(3-cloro-5-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzoil]sulfamoil}piridin-2il)óxi]metil}-N-etil-N-metilmorfolino-4-carboxamida;
N-[(5-cloro-6-{[(4-ciclopropilmorfolin-2-il)metil]amino}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
2-{[(3-cloro-5-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzoil]sulfamoil}piridin-2il)amino]metil}-N-etil-N-metilmorfolino-4-carboxamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(trans-4-hidróxi-4-metilciclo-hexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(cis-4-hidróxi-4-metilciclo-hexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[(1 R,2R,4R,5R)-5-hidróxi-5-metilbiciclo[2,2,1]hept-2il]metóxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({4-[(2-cianoetil)(ciclopropil)amino]ciclo-hexil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidróxi-4-metilciclo-hexil)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4(4-{[5-(4-clorofenil)espiro[2,5]oct-5-en-6-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[5cloro-6-(5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridin-6-ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
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259/749
N-[(5-cloro-6-{[(1 R,2S,4R,5R)-5-hidróxi-5-metilbiciclo[2,2,1]hept-2il]metóxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(cis-4-hidróxi-4-metilciclo-hexil)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-[(5-cloro-6-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metóxi}piridin-3-il)sulfonil]4-(4-{[5-(4-clorofenil)espiro[2,5]oct-5-en-6-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)ciclo-hexil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidróxi-4-metilciclo-hexil)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-({5-cloro-6-[(cis-4-hidróxi-4-metilciclo-hexil)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({4-[(2,2-difluorociclopropil)amino]ciclo-hexil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-({5-cloro-6-[(cis-1-fluoro-4-hidroxiciclo-hexil)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[3nitro-4-(2-oxaespiro[3,5]non-7-ilmetóxi)fenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
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260/749
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(trans-4-hidróxi-4-metilciclo-hexil)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(4-ciclopropilmorfolin-2-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
N-({5-cloro-6-[(trans-1-fluoro-4-hidróxi-4-metilciclo-hexil)metóxi]piridin-3il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-({5-cloro-6-[(cis-1-fluoro-4-hidróxi-4-metilciclo-hexil)metóxi]piridin-3il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3ciano-4-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metóxi}fenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(trans-4-etil-4-hidroxiciclo-hexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(cis-4-etil-4-hidroxiciclo-hexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[3nitro-4-({[(2S)-4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il]metil}amino)fenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-({3-cloro-4-[(trans-4-hidróxi-4-metilciclo-hexil)metóxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
Petição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 277/807
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4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({4-[(2-cianoetil)(ciclopropil)amino]-1-fluorociclo-hexil}metóxi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({5nitro-6-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3nitro-4-[(2-oxaespiro[3,5]non-7-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(4-ciano-4-metilciclo-hexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-N-{[3-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5b]piridin-6-il]sulfonil}benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(6{[(trans-4-hidróxi-4-metilciclo-hexil)metil]amino}-5-nitropiridin-3-il)sulfonil]-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(5ciano-6-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metóxi}piridin-3-il)sulfonil]-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
N-(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)morfolino-4carboxamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[4-(metoximetil)ciclo-hexil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
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4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(5cloro-6-{[1-(1,3-tiazol-2-il)piperidin-4-il]metóxi}piridin-3-il)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(6{[(cis-4-hidróxi-4-metilciclo-hexil)metil]amino}-5-nitropiridin-3-il)sulfonil]-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida; e sais terapeuticamente aceitáveis, e metabólitos do mesmo.
[0149] Em um outro aspecto, a presente inveção fornece compostos da Fórmula (IV)
Figure BR122019016429B1_D0006
N
Figure BR122019016429B1_D0007
(IV);
e sais terapeuticamente aceitáveis, e metabólitos dos mesmos, em que A1, B1, D1, E1 e Y1 são descritos neste relatório para a Fórmula (I); R100 é descrito para os substituintes em R26; n é 0, 1,2 ou 3; R101 é descrito para os substituintes em R30; p é 0, 1,2, 3, 4, 5 ou 6; R104 é descrito para os substituintes em R38; s é 0, 1,2, 3, 4, 5 ou 6; R103 é descrito para os substituintes em R58; e r é 0, 1,2, 3 ou 4.
[0150] Em uma modalidade da Fórmula (IV), n, p, r e s são 0.
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263/749 [0151] Em uma modalidade da Fórmula (IV), A1 é N. Em uma outra modalidade da Fórmula (IV), A1 é C(A2). Em uma outra modalidade da Fórmula (IV), A1 é C(A2); e A2 é H, F, CI, Br ou I. Em uma outra modalidade da Fórmula (IV), A1 é C(A2); e A2 é H.
[0152] Em uma modalidade da Fórmula (IV), B1 é R1, OR1, NHR1, NHC(O)R1, F, CI, Br ou I. Em uma outra modalidade da Fórmula (IV), A1 é C(A2); A2 é H; e B1 é NHR1. Em uma outra modalidade da Fórmula (IV), A1 é C(A2); A2 é H; e B1 é OR1. Em uma outra modalidade da Fórmula (IV), A1 é C(A2); A2 é H; e B1 é CI. Em uma outra modalidade da Fórmula (IV), A1 é C(A2); A2 é H; e B1 é R1. Em uma outra modalidade da Fórmula (IV), A1 é N; e B1 é NHR1. Em uma outra modalidade da Fórmula (IV), A1 é N; e B1 é OR1. Em uma outra modalidade da Fórmula (IV), A1 é N; e B1 é CI. Em uma outra modalidade da Fórmula (IV), A1 é N; e B1 é R1.
[0153] Em uma modalidade da Fórmula (IV), D1 é H ou CI. Em uma outra modalidade da Fórmula (IV), A1 é C(A2); A2 é H; B1 é NHR1; e D1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (IV), A1 é C(A2); A2 é H; B1 é NHR1; e D1 é CI. Em uma outra modalidade da Fórmula (IV), A1 é C(A2); A2 é H; B1 é OR1; e D1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (IV), A1 é C(A2); A2 é H; B1 é CI; e D1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (IV), A1 é C(A2); A2 é H; B1 é R1; e D1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (IV), A1 é N; B1 é NHR1; e D1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (IV), A1 é N; B1 é NHR1; e D1 é CI. Em uma outra modalidade da Fórmula (IV), A1 é N; B1 é OR1; e D1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (IV), A1 é N; B1 é CI; e D1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (IV), A1 é N; B1 é R1; e D1 é H.
[0154] Em uma modalidade da Fórmula (IV), E1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (IV), A1 é C(A2); A2 é H; B1 é NHR1; D1 é H; e E1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (IV), A1 é C(A2); A2 é H; B1 é NHR1; E1 é H; e D1 é CI. Em uma outra modalidade da Fórmula (IV), A1 é C(A2); A2 é H; B1 é OR1; D1 é H; e E1 é
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H. Em uma outra modalidade da Fórmula (IV), A1 é C(A2); A2 é H; B1 é CI; D1 é H;e
E1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (IV), A1 é C(A2); A2 é H; B1 é R1; D1é
H; e E1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (IV), A1 é N; B1 é NHR1; D1 é H;e
E1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (IV), A1 é N; B1 é NHR1; E1 é H; e D1é
CI. Em uma outra modalidade da Fórmula (IV), A1 é N; B1 é OR1; D1 é H; e E1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (IV), A1 é N; B1 é CI; D1 é H; e E1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (IV), A1 é N; B1 é R1; D1 é H; e E1 é H.
[0155] Em uma modalidade da Fórmula (IV), Y1 é H, CN, NO2, F, CI, Br, I, CF3, R17, OR17, SR17, SO2R17 ou C(O)NH2. Em uma outra modalidade da Fórmula (IV), Y1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (IV), Y1 é CN. Em uma outra modalidade da Fórmula (IV), Y1 é F, CI, Br ou I. Em uma outra modalidade da Fórmula (IV), Y1 é CF3. Em uma outra modalidade da Fórmula (IV), Y1 é SR17. Em uma outra modalidade da Fórmula (IV), Y1 é OR17. Em uma outra modalidade da Fórmula (IV), Y1 é NO2. Em uma outra modalidade da Fórmula (IV), Y1 é SO2R17; em que R17 é definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (IV), Y é SO2R17; em que R17 é alquila. Em uma outra modalidade da Fórmula (IV), Y1 é R17; em que R17 é alquinila. Em uma outra modalidade da Fórmula (IV), A1 é C(A2); A2 é H; B1 é NHR1; D1 é H; E1 é H; e Y1 é NO2 ou SO2R17; em que R17 é alquila ou alquinila. Em uma outra modalidade da Fórmula (IV), A1 é C(A2); A2 é H; B1 é NHR1; D1 é H; E1 é H; e Y1 é NO2. Em uma outra modalidade da Fórmula (IV), A1 é C(A2); A2 é H; B1 é NHR1; D1 é H; E1 é H; e Y1 é SO2R17; em que R17 é alquila substituído com três F. Em uma outra modalidade da Fórmula (IV), A1 é N; B1 é NHR1; D1 é H; E1 é H; e Y1 é NO2 ou SO2R17; em que R17 é alquila ou alquinila. Em uma outra modalidade da Fórmula (IV), A1 é N; B1 é NHR1; D1 é H; E1 é H; e Y1 é NO2. Em uma outra modalidade da Fórmula (IV), A1 é N; B1 é NHR1; D1 é H; E1 é H; e Y1 é SO2R17; em que R17 é alquila substituído com três F.
[0156] Em uma modalidade da Fórmula (IV), Y1 e B1, junto com os átomos
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265/749 aos quais eles são ligados, são benzeno. Em uma outra modalidade da Fórmula (IV), Y1 e B1, junto com os átomos aos quais eles são ligados, são heteroareno. Em uma outra modalidade da Fórmula (IV), A1 é C(A2); A2, G1, E1 e D1 são independentemente selecionados de H; e Y1 e B1, junto com os átomos aos quais eles são ligados, são benzeno. Em uma outra modalidade da Fórmula (IV), A1 é C(A2); A2, G1, E1 e D1 são independentemente selecionados de H; e Y1 e B1, junto com os átomos aos quais eles são ligados, são heteroareno.
[0157] Em uma modalidade da Fórmula (IV), R1 é R4 ou R5. Em uma modalidade da Fórmula (IV), R1 é R4. Em uma modalidade da Fórmula (IV), R1 é R5. Em uma modalidade da Fórmula (IV), R1 é R4; e R4 é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila. Em uma modalidade da Fórmula (IV), R1 é R4; e R4 é cicloalquila ou heterocicloalquila. Em uma modalidade da Fórmula (IV), R1 é R4; e R4 é cicloalquila. Em uma modalidade da Fórmula (IV), R1 é R4; e R4 é heterocicloalquila.
[0158] Em uma modalidade da Fórmula (IV), R1 é R4; e R4 é cicloalquila; em que R4 é substituído ou não substituído, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (IV), R1 é R4; e R4 é cicloalquila; em que o anel cicloalquila é substituído, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (IV), R1 é R4; e R4 é cicloalquila; em que o anel cicloalquila é substituído com R57 ou N(R57)2. Em uma outra modalidade da Fórmula (IV), R1 é R4; e R4 é cicloalquila; em que o anel cicloalquila é ciclo-hexila; e em que o anel ciclo-hexila é substituído com R57; e R57 é R60. Em uma outra modalidade da Fórmula (IV), R1 é R4; R4 é cicloalquila; em que o anel cicloalquila é ciclo-hexila; e em que o anel ciclohexila é substituído com R57; R57 é R60; e R60 é heterocicloalquila. Em uma outra modalidade da Fórmula (IV), R1 é R4; R4 é cicloalquila; em que o anel cicloalquila é ciclo-hexila; e em que o anel ciclo-hexila é substituído com R57; R57 é R60; R60 é heterocicloalquila; em que o anel heterocicloalquila é morfolinila. Em uma outra modali
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266/749 dade da Fórmula (IV), R1 é R4; e R4 é cicloalquila; em que o anel cicloalquila é substituído com N(R57)2. Em uma outra modalidade da Fórmula (IV), R1 é R4; e R4 é cicloalquila; em que o anel cicloalquila é ciclo-hexila; e em que o anel ciclo-hexila é substituído com N(R57)2. Em uma outra modalidade da Fórmula (IV), R1 é R4; e R4 é cicloalquila; em que o anel cicloalquila é ciclo-hexila; e em que o anel ciclo-hexila é substituído com N(R57)2; R57 é R61; e R61 é alquila que é substituído ou não substituído com R62. Em uma outra modalidade da Fórmula (IV), R1 é R4; e R4 é cicloalquila; em que o anel cicloalquila é ciclo-hexila; e em que o anel ciclo-hexila é substituído com R57; R57 é R61; e R61 é alquila que é substituído ou não substituído com R62, R62 é R65; e R65 é cicloalquila. Em uma outra modalidade da Fórmula (IV), R1 é R4; e R4 é cicloalquila; em que o anel cicloalquila é ciclo-hexila; e em que o anel ciclohexila é substituído com R62; R62 é R65; e R65 é alquila que é substituído com R62; R62 é R65; e R65 é ciclopropila.
[0159] Em uma modalidade da Fórmula (IV), R1 é R4; e R4 é heterocicloalquila; em que R4 é substituído ou não substituído, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (IV), R1 é R4; e R4 é heterocicloalquila; em que o anel heterocicloalquila é substituído, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (IV), R1 é R4; e R4 é heterocicloalquila; em que o anel heterocicloalquila é substituído com R57. Em uma outra modalidade da Fórmula (IV), R1 é R4; e R4 é heterocicloalquila; em que o anel heterocicloalquila é piperidinila ou piperizinila; e em que o anel heterocicloalquila é substituído com R57; e R57 é R60 ou R61. Em uma outra modalidade da Fórmula (IV), R1 é R4; R4 é heterocicloalquila; em que o anel heterocicloalquila é piperidinila ou piperizinila; e em que o anel piperidinila ou piperizinila é substituído com R57; R57 é R60 ou R61; R60 é heterocicloalquila; e R61 é alquila. Em uma outra modalidade da Fórmula (IV), R1 é R4; R4 é heterocicloalquila; em que o anel heterocicloalquila é piperidinila ou piperizinila; e em que o anel piperidinila ou piperizinila é substituído com R57; R57 é R60; R60 é heterocicloalquila;
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267/749 em que o heterocicloalquila é tetra-hidropiranila. Em uma outra modalidade da Fórmula (IV), R1 é R4; R4 é heterocicloalquila; em que o anel heterocicloalquila é piperidinila ou piperizinila; e em que o anel piperidinila ou piperizinila é substituído com R57; R57 é R61; R61 é alquila; e o alquila é metila. Em uma outra modalidade da Fórmula (IV), R1 é R4; R4 é heterocicloalquila; em que o anel heterocicloalquila é piperidinila ou piperizinila; e em que o anel piperidinila ou piperizinila é substituído com C(O)OR57; R57 é R61; R61 é alquila; e o alquila é metila.
[0160] Em uma modalidade da Fórmula (IV), R1 é R5; e R5 é alquila que é substituído ou não substituído. Em uma modalidade da Fórmula (IV), R1 é R5; e R5 é alquila que é substituído ou não substituído com R7, OR7, OH, CN ou F. Em uma outra modalidade da Fórmula (IV), R1 é R5; e R5 é alquila que é substituído com R7, OR7, NHR7 ou N(R7)2.
[0161] Em uma modalidade da Fórmula (IV), R7 é R8, R9, R10 ou R11 que são substituídos ou não substituídos, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (IV), R7 é R8 que é substituído ou não substituído, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (IV), R7 é R9 que é substituído ou não substituído, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (IV), R7 é R10 que é substituído ou não substituído, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (IV), R7 é R11 que é substituído ou não substituído, conforme definido neste relatório.
[0162] Em uma modalidade da Fórmula (IV), R8 é fenila que é substituído ou não substituído, conforme definido neste relatório.
[0163] Em uma modalidade da Fórmula (IV), R9 é heteroarila que é substituído ou não substituído, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (IV), R9 é furanila; que é substituído ou não substituído, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (IV), R9 é furanila; que não é substituído.
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268/749 [0164] Em uma modalidade da Fórmula (IV), R10 é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila, heterocicloalquila que são substituídos ou não substituídos, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (IV), R10 é heterocicloalquila que é substituído ou não substituído, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (IV), R10 é tetrahidrofuranila, tetra-hidropiranila, morfolinila, dioxanila, oxetanila, piperidinila ou pirrolidinila que são substituídos ou não substituídos, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (IV), R10 é tetra-hidropiranila que é substituído ou não substituído, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (IV), R10 é morfolinila que é substituído ou não substituído, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (IV), R10 é cicloalquila que é substituído ou não substituído, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (IV), R10 é cicloalquila que é substituído ou não substituído, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (IV), R10 é ciclo-hexila, ciclopropila, ciclobutila ou biciclo[2,2,1]heptanila que é substituído ou não substituído, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (IV), R10 é heterocicloalquila que é fundido com R10A; e R10A é heteroareno. Em uma outra modalidade da Fórmula (IV), R10 é 5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2a]piridinila.
[0165] Em uma modalidade da Fórmula (IV), R11 é alquila, alquenila ou alquinila que são substituídos ou não substituídos, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (IV), R11 é alquila. Em uma outra modalidade da Fórmula (IV), R11 é metila que é substituído ou não substituído, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (IV), R11 é alquila que é substituído, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (IV), R11 é alquila; que é substituído com R12, OR12 ou CF3. Em uma outra modalidade da Fórmula (IV), R11 é alquila que é substituído com OR12; R12 é R16; e R16 é alquila. Em
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269/749 uma outra modalidade da Fórmula (IV), R11 é alquila que é substituído com CF3. Em uma outra modalidade da Fórmula (IV), R11 é alquila que é substituído com R12, R12 é R14, e R14 é heteroarila.
[0166] Em uma modalidade da Fórmula (IV), n, p, r e s são 0;
A1 é N ou C(A2);
A2 é H, F, Br, I ou CI;
B1 é R1, OR1, NHR1, NHC(O)R1, F, Br, I ou CI;
D1 é H, F, Br, I ou CI;
E1 é H; e
Y1 é H, CN, NO2, F, CI, Br, I, CF3, R17, OR17, SR17, SO2R17 ou C(O)NH2; ou Y1 e B1, junto com os átomos aos quais eles são ligados, são benzeno, heteroareno ou heterocicloalceno; e
A2, D1 e E1 são independentemente selecionados de H;
R1 é R4 ou R5;
R4 é cicloalquila ou heterocicloalquila;
R5 é alquila ou alquinila, cada um dos quais é substituído ou não substituído com um ou dois ou três de R7, OR7, NHR7, N(R7)2, CN, OH, F, CI, Br ou I independentemente selecionados;
R7 é R8, R9, R10 ou R11;
R8 é fenila;
R9 é heteroarila;
R10 é cicloalquila, cicloalquenila ou heterocicloalquila; cada um dos quais é fundido ou não fundido com R10A, R10A é heteroareno;
R11 é alquila, cada um dos quais é substituído ou não substituído com um ou dois ou três de R12, OR12 ou CF3 independentemente selecionados;
R12 é R14 ou R16.
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R14 é heteroarila;
R16 é alquila;
R17 é R21;
R21 é alquila ou alquinila, cada um dos quais é substituído ou não substituído com um ou dois ou três de R22, F, CI, Br ou I independentemente selecionados;
R22 é R25;
R25 é heterocicloalquila;
em que as porções cíclicas representadas por Y1 e B1 juntos, R4, R8, R10 e R25, são independentemente não substituídas, adicionalmente não substituídas, substituídas ou adicionalmente substituídas com um ou dois ou três ou quatro ou cinco de R57A, R57, OR57, SO2R57, C(O)R57, CO(O)R57, C(O)N(R57)2, NH2, NHR57, N(R57)2, NHC(O)R57, NHS(O)2R57, OH, CN, (O), F, CI, Br ou I independentemente selecionados;
R57A é espiroalquila, ou espiro-heteroalquila;
R57 é R58, R60 ou R61;
R58 é fenila;
R60 é cicloalquila ou heterocicloalquila;
R61 é alquila que é substituído ou não substituído com um ou dois ou três de R62, OR62, N(R62)2, C(O)OH, CN, F, CI, Br ou I independentemente selecionados;
R62 é R65 ou R66;
R65 é cicloalquila ou heterocicloalquila;
R66 é alquila que é substituído ou não substituído com OR67;
R67 é alquila;
em que as porções cíclicas representadas por R57A, R58 e R60 são substituídas ou não substituídas com um ou dois ou três ou quatro de R68, F, CI, Br ou I independentemente selecionados;
R68 é R71 ou R72;
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R71 é heterocicloalquila; e
R72 é alquila que é substituído ou não substituído com um ou dois F.
Uma outra modalidade se refere aos compostos que têm a Fórmula (IV), que são 4-{4-[(4’-cloro-1,1 ’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1 -il}-N-({3-nitro-4-[(tetra-hidro-2H-piran4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida; 4-{4-[(4’-cloro-
1,1 ’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1 -il}-N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida; e sais terapeuticamente aceitáveis, e metabólitos dos mesmos.
Em um outro aspecto, a presente invenção fornece compostos da Fórmula (V)
Figure BR122019016429B1_D0008
Figure BR122019016429B1_D0009
e sais terapeuticamente aceitáveis, e metabólitos dos mesmos, em que A1, B1, D1, E1 e Y1 são descritos neste relatório para a Fórmula (I); R100 é descrito para os substituintes em R26; n é 0, 1,2 ou 3; R101 é descrito para os substituintes em R30; p é 0, 1,2, 3, 4, 5 ou 6; R105 é descrito para os substituintes em R40; t é 0, 1,2, 3 ou 4; R103 é descrito para os substituintes em R58; e r é 0, 1,2, 3 ou
4.
[0167] Em uma modalidade da Fórmula (V), n, p, r e t são 0.
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272/749 [0168] Em uma modalidade da Fórmula (V), A1 é N. Em uma outra modalidade da Fórmula (V), A1 é C(A2). Em uma outra modalidade da Fórmula (V), A1 é C(A2); e A2 é H, F, CI, Br ou I. Em uma outra modalidade da Fórmula (V), A1 é C(A2); e A2 é H.
[0169] Em uma modalidade da Fórmula (V), B1 é R1, OR1, NHR1, NHC(O)R1, F, CI, Br ou I. Em uma outra modalidade da Fórmula (V), A1 é C(A2); A2 é H; e B1 é NHR1. Em uma outra modalidade da Fórmula (V), A1 é C(A2); A2 é H; e B1 é OR1. Em uma outra modalidade da Fórmula (V), A1 é C(A2); A2 é H; e B1 é CI. Em uma outra modalidade da Fórmula (V), A1 é C(A2); A2 é H; e B1 é R1. Em uma outra modalidade da Fórmula (V), A1 é N; e B1 é NHR1. Em uma outra modalidade da Fórmula (V), A1 é N; e B1 é OR1. Em uma outra modalidade da Fórmula (V), A1 é N; e B1 é CI. Em uma outra modalidade da Fórmula (V), A1 é N; e B1 é R1.
[0170] Em uma modalidade da Fórmula (V), D1 é H ou CI. Em uma outra modalidade da Fórmula (V), A1 é C(A2); A2 é H; B1 é NHR1; e D1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (V), A1 é C(A2); A2 é H; B1 é NHR1; e D1 é CI. Em uma outra modalidade da Fórmula (V), A1 é C(A2); A2 é H; B1 é OR1; e D1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (V), A1 é C(A2); A2 é H; B1 é CI; e D1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (V), A1 é C(A2); A2 é H; B1 é R1; e D1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (V), A1 é N; B1 é NHR1; e D1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (V), A1 é N; B1 é NHR1; e D1 é CI. Em uma outra modalidade da Fórmula (V), A1 é N; B1 é OR1; e D1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (V), A1 é N; B1 é CI; e D1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (V), A1 é N; B1 é R1; e D1 é H.
[0171] Em uma modalidade da Fórmula (V), E1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (V), A1 é C(A2); A2 é H; B1 é NHR1; D1 é H; e E1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (V), A1 é C(A2); A2 é H; B1 é NHR1; E1 é H; e D1 é CI. Em uma outra modalidade da Fórmula (V), A1 é C(A2); A2 é H; B1 é OR1; D1 é H; e E1 é
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H. Em uma outra modalidade da Fórmula (V), A1 é C(A2); A2 é H; B1 é CI; D1 é H; e E1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (V), A1 é C(A2); A2 é H; B1 é R1; D1 é H; e E1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (V), A1 é N; B1 é NHR1; D1 é H; e E1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (V), A1 é N; B1 é NHR1; E1 é H; e D1 é CI. Em uma outra modalidade da Fórmula (V), A1 é N; B1 é OR1; D1 é H; e E1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (V), A1 é N; B1 é CI; D1 é H; e E1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (V), A1 é N; B1 é R1; D1 é H; e E1 é H.
[0172] Em uma modalidade da Fórmula (V), Y1 é H, CN, NO2, F, CI, Br, I, CF3, R17, OR17, SR17, SO2R17 ou C(O)NH2. Em uma outra modalidade da Fórmula (V), Y1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (V), Y1 é CN. Em uma outra modalidade da Fórmula (V), Y1 é F, CI, Br ou I. Em uma outra modalidade da Fórmula (V), Y1 é CF3. Em uma outra modalidade da Fórmula (V), Y1 é SR17. Em uma outra modalidade da Fórmula (V), Y1 é OR17. Em uma outra modalidade da Fórmula (V), Y1 é NO2. Em uma outra modalidade da Fórmula (V), Y1 é SO2R17; em que R17 é definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (V), Y é SO2R17; em que R17 é alquila. Em uma outra modalidade da Fórmula (V), Y1 é R17; em que R17 é alquinila. Em uma outra modalidade da Fórmula (V), A1 é C(A2); A2 é H; B1 é NHR1; D1 é H; E1 é H; e Y1 é NO2 ou SO2R17; em que R17 é alquila ou alquinila. Em uma outra modalidade da Fórmula (V), A1 é C(A2); A2 é H; B1 é NHR1; D1 é H; E1 é H; e Y1 é NO2. Em uma outra modalidade da Fórmula (V), A1 é C(A2); A2 é H; B1 é NHR1; D1 é H; E1 é H; e Y1 é SO2R17; em que R17 é alquila substituído com três F. Em uma outra modalidade da Fórmula (V), A1 é N; B1 é NHR1; D1 é H; E1 é H; e Y1 é NO2 ou SO2R17; em que R17 é alquila ou alquinila. Em uma outra modalidade da Fórmula (V), A1 é N; B1 é NHR1; D1 é H; E1 é H; e Y1 é NO2. Em uma outra modalidade da Fórmula (V), A1 é N; B1 é NHR1; D1 é H; E1 é H; e Y1 é SO2R17; em que R17 é alquila substituído com três F.
[0173] Em uma modalidade da Fórmula (V), Y1 e B1, junto com os átomos
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274/749 aos quais eles são ligados, são benzeno. Em uma outra modalidade da Fórmula (V), Y1 e B1, junto com os átomos aos quais eles são ligados, são heteroareno. Em uma outra modalidade da Fórmula (V), A1 é C(A2); A2, G1, E1 e D1 são independentemente selecionados de H; e Y1 e B1, junto com os átomos aos quais eles são ligados, são benzeno. Em uma outra modalidade da Fórmula (V), A1 é C(A2); A2, G1, E1 e D1 são independentemente selecionados de H; e Y1 e B1, junto com os átomos aos quais eles são ligados, são heteroareno.
[0174] Em uma modalidade da Fórmula (V), R1 é R4 ou R5. Em uma modalidade da Fórmula (V), R1 é R4. Em uma modalidade da Fórmula (V), R1 é R5. Em uma modalidade da Fórmula (V), R1 é R4; e R4 é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila. Em uma modalidade da Fórmula (V), R1 é R4; e R4 é cicloalquila ou heterocicloalquila. Em uma modalidade da Fórmula (V), R1 é R4; e R4 é cicloalquila. Em uma modalidade da Fórmula (V), R1 é R4; e R4 é heterocicloalquila.
[0175] Em uma modalidade da Fórmula (V), R1 é R4; e R4 é cicloalquila; em que R4 é substituído ou não substituído, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (V), R1 é R4; e R4 é cicloalquila; em que o anel cicloalquila é substituído, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (V), R1 é R4; e R4 é cicloalquila; em que o anel cicloalquila é substituído com R57 ou N(R57)2. Em uma outra modalidade da Fórmula (V), R1 é R4; e R4 é cicloalquila; em que o anel cicloalquila é ciclo-hexila; e em que o anel ciclo-hexila é substituído com R57; e R57 é R60. Em uma outra modalidade da Fórmula (V), R1 é R4; R4 é cicloalquila; em que o anel cicloalquila é ciclo-hexila; e em que o anel ciclo-hexila é substituído com R57; R57 é R60; e R60 é heterocicloalquila. Em uma outra modalidade da Fórmula (V), R1 é R4; R4 é cicloalquila; em que o anel cicloalquila é ciclo-hexila; e em que o anel ciclo-hexila é substituído com R57; R57 é R60; R60 é heterocicloalquila; em que o anel heterocicloalquila é morfolinila. Em uma outra modalidade da Fórmula
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275/749 (V), R1 é R4; e R4 é cicloalquila; em que o anel cicloalquila é substituído com N(R57)2. Em uma outra modalidade da Fórmula (V), R1 é R4; e R4 é cicloalquila; em que o anel cicloalquila é ciclo-hexila; e em que o anel ciclo-hexila é substituído com N(R57)2. Em uma outra modalidade da Fórmula (V), R1 é R4; e R4 é cicloalquila; em que o anel cicloalquila é ciclo-hexila; e em que o anel ciclo-hexila é substituído com N(R57)2; R57 é R61; R61 é alquila que é substituído ou não substituído com R62. Em uma outra modalidade da Fórmula (V), R1 é R4; e R4 é cicloalquila; em que o anel cicloalquila é ciclo-hexila; e em que o anel ciclo-hexila é substituído com R57; R57 é R61; e R61 é alquila que é substituído ou não substituído com R62; R62 é R65; e R65 é cicloalquila. Em uma outra modalidade da Fórmula (V), R1 é R4; e R4 é cicloalquila; em que o anel cicloalquila é ciclo-hexila; e em que o anel ciclo-hexila é substituído com R57; R57 é R61; e R61 é alquila que é substituído com R62; R62 é R65; e R65 é ciclopropila.
[0176] Em uma modalidade da Fórmula (V), R1 é R4; e R4 é heterocicloalquila; em que R4 é substituído ou não substituído, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (V), R1 é R4; e R4 é heterocicloalquila; em que o anel heterocicloalquila é substituído, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (V), R1 é R4; e R4 é heterocicloalquila; em que o anel heterocicloalquila é substituído com R57. Em uma outra modalidade da Fórmula (V), R1 é R4; e R4 é heterocicloalquila; em que o anel heterocicloalquila é piperidinila ou piperizinila; e em que o anel heterocicloalquila é substituído com R57; e R57 é R60 ou R61. Em uma outra modalidade da Fórmula (V), R1 é R4; R4 é heterocicloalquila; em que o anel heterocicloalquila é piperidinila ou piperizinila; e em que o anel piperidinila ou piperizinila é substituído com R57; R57 é R60 ou R61; R60 é heterocicloalquila; e R61 é alquila. Em uma outra modalidade da Fórmula (V), R1 é R4; R4 é heterocicloalquila; em que o anel heterocicloalquila é piperidinila ou piperizinila; e em que o anel piperidinila ou piperizinila é substituído com R57; R57 é R60; R60 é heterocicloalquila;
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276/749 em que o heterocicloalquila é tetra-hidropiranila. Em uma outra modalidade da Fórmula (V), R1 é R4; R4 é heterocicloalquila; em que o anel heterocicloalquila é piperidinila ou piperizinila; e em que o anel piperidinila ou piperizinila é substituído com R57; R57 é R61; R61 é alquila; e o alquila é metila. Em uma outra modalidade da Fórmula (V), R1 é R4; R4 é heterocicloalquila; em que o anel heterocicloalquila é piperidinila ou piperizinila; e em que o anel piperidinila ou piperizinila é substituído com C(O)OR57; R57 é R61; R61 é alquila; e o alquila é metila.
[0177] Em uma modalidade da Fórmula (V), R1 é R5; e R5 é alquila que é substituído ou não substituído. Em uma modalidade da Fórmula (V), R1 é R5; e R5 é alquila que é substituído ou não substituído com R7, OR7, OH, CN ou F. Em uma outra modalidade da Fórmula (V), R1 é R5; e R5 é alquila que é substituído com R7, OR7, NHR7 ou N(R7)2.
[0178] Em uma modalidade da Fórmula (V), R7 é R8, R9, R10 ou R11 que são substituídos ou não substituídos, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (V), R7 é R8 que é substituído ou não substituído, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (V), R7 é R9 que é substituído ou não substituído, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (V), R7 é R10 que é substituído ou não substituído, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (V), R7 é R11 que é substituído ou não substituído, conforme definido neste relatório.
[0179] Em uma modalidade da Fórmula (V), R8 é fenila que é substituído ou não substituído, conforme definido neste relatório.
[0180] Em uma modalidade da Fórmula (V), R9 é heteroarila que é substituído ou não substituído, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (V), R9 é furanila; que é substituído ou não substituído, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (V), R9 é furanila; que não é substituído.
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277/749 [0181] Em uma modalidade da Fórmula (V), R10 é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila, heterocicloalquila que são substituídos ou não substituídos, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (V), R10 é heterocicloalquila que é substituído ou não substituído, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (V), R10 é tetrahidrofuranila, tetra-hidropiranila, morfolinila, dioxanila, oxetanila, piperidinila ou pirrolidinila, que são substituídos ou não substituídos, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (V), R10 é tetra-hidropiranila; que é substituído ou não substituído, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (V), R10 é morfolinila; que é substituído ou não substituído, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (V), R10 é cicloalquila, que é substituído ou não substituído, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (V), R10 é cicloalquila que é substituído ou não substituído, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (V), R10 é ciclo-hexila, ciclopropila, ciclobutila ou biciclo[2,2,1]heptanila que é substituído ou não substituído, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (V), R10 é heterocicloalquila que é fundido com R10A; e R10A é heteroareno. Em uma outra modalidade da Fórmula (V), R10 é 5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2a]piridinila.
[0182] Em uma modalidade da Fórmula (V), R11 é alquila, alquenila ou alquinila que são substituídos ou não substituídos, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (V), R11 é alquila. Em uma outra modalidade da Fórmula (V), R11 é metila; que é substituído ou não substituído, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (V), R11 é alquila que é substituído, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (V), R11 é alquila; que é substituído com R12, OR12 ou CF3. Em uma outra modalidade da Fórmula (V), R11 é alquila; que é substituído com OR12; R12 é R16; e R16 é alquila. Em
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278/749 uma outra modalidade da Fórmula (V), R11 é alquila que é substituído com CF3. Em uma outra modalidade da Fórmula (V), R11 é alquila que é substituído com R12; R12 é R14; e R14 é heteroarila.
[0183] Em uma modalidade da Fórmula (V), n, p, r e t são 0;
A1 é N ou C(A2);
A2 é H, F, Br, I ou CI;
B1 é R1, OR1, NHR1, NHC(O)R1, F, Br, I ou CI;
D1 é H, F, Br, I ou CI;
E1 é H; e
Y1 é H, CN, NO2, F, CI, Br, I, CF3, R17, OR17, SR17, SO2R17 ou C(O)NH2; ou
Y1 e B1, junto com os átomos aos quais eles são ligados, são benzeno, heteroareno ou heterocicloalceno; e
A2, D1 e E1 são independentemente selecionados de H;
R1 é R4 ou R5;
R4 é cicloalquila ou heterocicloalquila;
R5 é alquila ou alquinila, cada um dos quais é substituído ou não substituído com um ou dois ou três de R7, OR7, NHR7, N(R7)2, CN, OH, F, CI, Br ou I independentemente selecionados;
R7 é R8, R9, R10 ou R11;
R8 é fenila;
R9 é heteroarila;
R10 é cicloalquila, cicloalquenila ou heterocicloalquila; cada um dos quais é fundido ou não fundido com R10A, R10A é heteroareno;
R11 é alquila, cada um dos quais é substituído ou não substituído com um ou dois ou três de R12, OR12 ou CF3 independentemente selecionados;
R12 é R14 ou R16.
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R14 é heteroarila;
R16 é alquila;
R17 é R21;
R21 é alquila ou alquinila, cada um dos quais é substituído ou não substituído com um ou dois ou três de R22, F, CI, Br ou I independentemente selecionados;
R22 é R25;
R25 é heterocicloalquila;
em que as porções cíclicas representadas por Y1 e B1 juntos, R4, R8, R10 e R25, são independentemente não substituídas, adicionalmente não substituídas, substituídas ou adicionalmente substituídas com um ou dois ou três ou quatro ou cinco de R57A, R57, OR57, SO2R57, C(O)R57, CO(O)R57, C(O)N(R57)2, NH2, NHR57, N(R57)2, NHC(O)R57, NHS(O)2R57, OH, CN, (O), F, CI, Br ou I independentemente selecionados;
R57A é espiroalquila ou espiro-heteroalquila;
R57 é R58, R60 ou R61;
R58 é fenila;
R60 é cicloalquila ou heterocicloalquila;
R61 é alquila que é substituído ou não substituído com um ou dois ou três de R62, OR62, N(R62)2, C(O)OH, CN, F, CI, Br ou I independentemente selecionados;
R62 é R65 ou R66;
R65 é cicloalquila ou heterocicloalquila;
R66 é alquila que é substituído ou não substituído com OR67;
R67 é alquila;
em que as porções cíclicas representadas por R57A, R58 e R60 são substituídas ou não substituídas com um ou dois ou três ou quatro de R68, F, CI, Br ou I independentemente selecionados;
R68 é R71 ou R72;
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R71 é heterocicloalquila; e
R72 é alquila que é substituído ou não substituído com um ou dois F.
Uma outra modalidade se refere a um composto que tem a Fórmula (V), que é
4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1il)-N-({3-nitro-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1il)-N-({4-[(1,4-dioxan-2-ilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1il)-N-{[4-(1,4-dioxan-2-ilmetóxi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
trans-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-2H-piran-3il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclo-hexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1il)-N-{[5-ciano-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1il)-N-{[5-cloro-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-N-{[4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-3(trifluorometil)fenil]sulfonil}benzamida;
4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-N-({4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-3Petição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 297/807
281/749 [(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamida;
4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclo-hexil)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
cis-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclo-hexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1il)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1il)-N-[(4-{[(4-metoxiciclo-hexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
e sais terapeuticamente aceitáveis, e metabólitos do mesmo.
Em um outro aspecto, a presente invenção fornece compostos da Fórmula (VI)
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Cl
Figure BR122019016429B1_D0010
(VI);
e sais terapeuticamente aceitáveis, e metabólitos dos mesmos, em que A1, B1, D1, E1 e Y1 são descritos neste relatório para a Fórmula (I); R100 é descrito para os substituintes em R26; n é 0, 1,2 ou 3; R101 é descrito para os substituintes em R30; p é 0, 1,2, 3, 4, 5 ou 6; R102 é descrito para os substituintes em R40; q é 0, 1,2, 3, 4, 5 ou 6; R103 é descrito para os substituintes em R58; e r é 0, 1,2, 3 ou 4.
[0184] Em uma modalidade da Fórmula (VI), n, p, r e q são 0.
[0185] Em uma modalidade da Fórmula (VI), A1 é N. Em uma outra modalidade da Fórmula (VI), A1 é C(A2). Em uma outra modalidade da Fórmula (VI), A1 é C(A2); e A2 é H, F, CI, Br ou I. Em uma outra modalidade da Fórmula (VI), A1 é C(A2); e A2 é H.
[0186] Em uma modalidade da Fórmula (VI), B1 é R1, OR1, NHR1, NHC(O)R1, F, CI, Br ou I. Em uma outra modalidade da Fórmula (VI), A1 é C(A2); A2 é H; e B1 é NHR1. Em uma outra modalidade da Fórmula (VI), A1 é C(A2); A2 é H; e B1 é OR1. Em uma outra modalidade da Fórmula (VI), A1 é C(A2); A2 é H; e B1 é CI.
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Em uma outra modalidade da Fórmula (VI), A1 é C(A2); A2 é H; e B1 é R1. Em uma outra modalidade da Fórmula (VI), A1 é N; e B1 é NHR1. Em uma outra modalidade da Fórmula (VI), A1 é N; e B1 é OR1. Em uma outra modalidade da Fórmula (VI), A1 é N; e B1 é CI. Em uma outra modalidade da Fórmula (VI), A1 é N; e B1 é R1.
[0187] Em uma modalidade da Fórmula (VI), D1 é H ou CI. Em uma outra modalidade da Fórmula (VI), A1 é C(A2); A2 é H; B1 é NHR1; e D1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (VI), A1 é C(A2); A2 é H; B1 é NHR1; e D1 é CI. Em uma outra modalidade da Fórmula (VI), A1 é C(A2); A2 é H; B1 é OR1; e D1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (VI), A1 é C(A2); A2 é H; B1 é CI; e D1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (VI), A1 é C(A2); A2 é H; B1 é R1; e D1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (VI), A1 é N; B1 é NHR1; e D1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (VI), A1 é N; B1 é NHR1; e D1 é CI. Em uma outra modalidade da Fórmula (VI), A1 é N; B1 é OR1; e D1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (VI), A1 é N; B1 é CI; e D1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (VI), A1 é N; B1 é R1; e D1 é H.
[0188] Em uma modalidade da Fórmula (VI), E1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (VI), A1 é C(A2); A2 é H; B1 é NHR1; D1 é H; e E1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (VI), A1 é C(A2); A2 é H; B1 é NHR1; E1 é H; e D1 é CI. Em uma outra modalidade da Fórmula (VI), A1 é C(A2); A2 é H; B1 é OR1; D1 é H; e E1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (VI), A1 é C(A2); A2 é H; B1 é CI; D1 é H; e
E1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (VI), A1 é C(A2); A2 é H; B1 é R1; D1é
H; e E1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (VI), A1 é N; B1 é NHR1; D1 é H;e
E1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (VI), A1 é N; B1 é NHR1; E1 é H; e D1é
CI. Em uma outra modalidade da Fórmula (VI), A1 é N; B1 é OR1; D1 é H; e E1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (VI), A1 é N; B1 é CI; D1 é H; e E1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (VI), A1 é N; B1 é R1; D1 é H; e E1 é H.
[0189] Em uma modalidade da Fórmula (VI), Y1 é H, CN, NO2, F, CI, Br, I,
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CF3, R17, OR17, SR17, SO2R17 ou C(O)NH2. Em uma outra modalidade da Fórmula (VI), Y1 é H. Em uma outra modalidade da Fórmula (VI), Y1 é CN. Em uma outra modalidade da Fórmula (VI), Y1 é F, CI, Br ou I. Em uma outra modalidade da Fórmula (VI), Y1 é CF3. Em uma outra modalidade da Fórmula (VI), Y1 é SR17. Em uma outra modalidade da Fórmula (VI), Y1 é OR17. Em uma outra modalidade da Fórmula (VI), Y1 é NO2. Em uma outra modalidade da Fórmula (VI), Y1 é SO2R17; em que R17 é definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (VI), Y1 é SO2R17; em que R17 é alquila. Em uma outra modalidade da Fórmula (VI), Y1 é R17; em que R17 é alquinila. Em uma outra modalidade da Fórmula (VI), A1 é C(A2); A2 é H; B1 é NHR1; D1 é H; E1 é H; e Y1 é NO2 ou SO2R17; em que R17 é alquila ou alquinila. Em uma outra modalidade da Fórmula (VI), A1 é C(A2); A2 é H; B1 é NHR1; D1 é H; E1 é H; e Y1 é NO2. Em uma outra modalidade da Fórmula (VI), A1 é C(A2); A2 é H; B1 é NHR1; D1 é H; E1 é H; e Y1 é SO2R17; em que R17 é alquila substituído com três F. Em uma outra modalidade da Fórmula (VI), A1 é N; B1 é NHR1; D1 é H; E1 é H; e Y1 é NO2 ou SO2R17; em que R17 é alquila ou alquinila. Em uma outra modalidade da Fórmula (VI), A1 é N; B1 é NHR1; D1 é H; E1 é H; e Y1 é NO2. Em uma outra modalidade da Fórmula (VI), A1 é N; B1 é NHR1; D1 é H; E1 é H; e Y1 é SO2R17; em que R17 é alquila substituído com três F.
[0190] Em uma modalidade da Fórmula (IV), Y1 e B1, junto com os átomos aos quais eles são ligados, são benzeno. Em uma outra modalidade da Fórmula (IV), Y1 e B1, junto com os átomos aos quais eles são ligados, são heteroareno. Em uma outra modalidade da Fórmula (IV), A1 é C(A2); A2, G1, E1 e D1 são independentemente selecionados de H; e Y1 e B1, junto com os átomos aos quais eles são ligados, são benzeno. Em uma outra modalidade da Fórmula (IV), A1 é C(A2); A2, G1, E1 e D1 são independentemente selecionados de H; e Y1 e B1, junto com os átomos aos quais eles são ligados, são heteroareno.
[0191] Em uma modalidade da Fórmula (VI), R1 é R4 ou R5. Em uma modali
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285/749 dade da Fórmula (VI), R1 é R4. Em uma modalidade da Fórmula (VI), R1 é R5. Em uma modalidade da Fórmula (VI), R1 é R4; e R4 é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila. Em uma modalidade da Fórmula (VI), R1 é R4; e R4 é cicloalquila ou heterocicloalquila. Em uma modalidade da Fórmula (VI), R1 é R4; e R4 é cicloalquila. Em uma modalidade da Fórmula (VI), R1 é R4; e R4 é heterocicloalquila.
[0192] Em uma modalidade da Fórmula (VI), R1 é R4; e R4 é cicloalquila; em que R4 é substituído ou não substituído, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (VI), R1 é R4; e R4 é cicloalquila; em que o anel cicloalquila é substituído, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (VI), R1 é R4; e R4 é cicloalquila; em que o anel cicloalquila é substituído com R57 ou N(R57)2. Em uma outra modalidade da Fórmula (VI), R1 é R4; e R4 é cicloalquila; em que o anel cicloalquila é ciclo-hexila; e em que o anel ciclo-hexila é substituído com R57; e R57 é R60. Em uma outra modalidade da Fórmula (VI), R1 é R4; R4 é cicloalquila; em que o anel cicloalquila é ciclo-hexila; e em que o anel ciclohexila é substituído com R57; R57 é R60; e R60 é heterocicloalquila. Em uma outra modalidade da Fórmula (VI), R1 é R4; R4 é cicloalquila; em que o anel cicloalquila é ciclo-hexila; e em que o anel ciclo-hexila é substituído com R57; R57 é R60; R60 é heterocicloalquila; em que o anel heterocicloalquila é morfolinila. Em uma outra modalidade da Fórmula (VI), R1 é R4; e R4 é cicloalquila; em que o anel cicloalquila é substituído com N(R57)2. Em uma outra modalidade da Fórmula (VI), R1 é R4; e R4 é cicloalquila; em que o anel cicloalquila é ciclo-hexila; e em que o anel ciclo-hexila é substituído com N(R57)2. Em uma outra modalidade da Fórmula (VI), R1 é R4; e R4 é cicloalquila; em que o anel cicloalquila é ciclo-hexila; e em que o anel ciclo-hexila é substituído com N(R57)2; R57 é R61; e R61 é alquila que é substituído ou não substituído com R62. Em uma outra modalidade da Fórmula (VI), R1 é R4; e R4 é cicloalquila; em que o anel cicloalquila é ciclo-hexila; e em que o anel ciclo-hexila é substituído
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286/749 com R57; R57 é R61; e R61 é alquila que é substituído ou não substituído com R62; R62 é R65; e R65 é cicloalquila. Em uma outra modalidade da Fórmula (VI), R1 é R4; e R4 é cicloalquila; em que o anel cicloalquila é ciclo-hexila; e em que o anel ciclohexila é substituído com R57; R57 é R61; e R61 é alquila que é substituído com R62; R62 é R65; e R65 é ciclopropila.
[0193] Em uma modalidade da Fórmula (VI), R1 é R4; e R4 é heterocicloalquila; em que R4 é substituído ou não substituído, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (VI), R1 é R4; e R4 é heterocicloalquila; em que o anel heterocicloalquila é substituído, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (VI), R1 é R4; e R4 é heterocicloalquila; em que o anel heterocicloalquila é substituído com R57. Em uma outra modalidade da Fórmula (VI), R1 é R4; e R4 é heterocicloalquila; em que o anel heterocicloalquila é piperidinila ou piperizinila; e em que o anel heterocicloalquila é substituído com R57; e R57 é R60 ou R61. Em uma outra modalidade da Fórmula (VI), R1 é R4; R4 é heterocicloalquila; em que o anel heterocicloalquila é piperidinila ou piperizinila; e em que o anel piperidinila ou piperizinila é substituído com R57; R57 é R60 ou R61; R60 é heterocicloalquila; e R61 é alquila. Em uma outra modalidade da Fórmula (VI), R1 é R4; R4 é heterocicloalquila; em que o anel heterocicloalquila é piperidinila ou piperizinila; e em que o anel piperidinila ou piperizinila é substituído com R57; R57 é R60; R60 é heterocicloalquila; em que o heterocicloalquila é tetra-hidropiranila. Em uma outra modalidade da Fórmula (VI), R1 é R4; R4 é heterocicloalquila; em que o anel heterocicloalquila é piperidinila ou piperizinila; e em que o anel piperidinila ou piperizinila é substituído com R57; R57 é R61; R61 é alquila; e o alquila é metila. Em uma outra modalidade da Fórmula (VI), R1 é R4; R4 é heterocicloalquila; em que o anel heterocicloalquila é piperidinila ou piperizinila; e em que o anel piperidinila ou piperizinila é substituído com C(O)OR57; R57 é R61; R61 é alquila; e o alquila é metila.
[0194] Em uma modalidade da Fórmula (VI), R1 é R5; e R5 é alquila que é
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287/749 substituído ou não substituído. Em uma modalidade da Fórmula (VI), R1 é R5; e R5 é alquila que é substituído ou não substituído com R7, OR7, OH, CN ou F. Em uma outra modalidade da Fórmula (VI), R1 é R5; e R5 é alquila que é substituído com R7, OR7, NHR7 ou N(R7)2.
[0195] Em uma modalidade da Fórmula (VI), R7 é R8, R9, R10 ou R11 que são substituídos ou não substituídos, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (VI), R7 é R8 que é substituído ou não substituído, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (VI), R7 é R9 que é substituído ou não substituído, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (VI), R7 é R10 que é substituído ou não substituído, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (VI), R7 é R11 que é substituído ou não substituído, conforme definido neste relatório.
[0196] Em uma modalidade da Fórmula (VI), R8 é fenila que é substituído ou não substituído, conforme definido neste relatório.
[0197] Em uma modalidade da Fórmula (VI), R9 é heteroarila que é substituído ou não substituído, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (VI), R9 é furanila; que é substituído ou não substituído, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (VI), R9 é furanila; que não é substituído.
[0198] Em uma modalidade da Fórmula (VI), R10 é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila, heterocicloalquila que são substituídos ou não substituídos, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (VI), R10 é heterocicloalquila que é substituído ou não substituído, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (VI), R10 é tetrahidrofuranila, tetra-hidropiranila, morfolinila, dioxanila, oxetanila, piperidinila ou pirrolidinila; que são substituídos ou não substituídos, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (VI), R10 é tetra-hidropiranila; que é substituí
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288/749 do ou não substituído, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (VI), R10 é morfolinila; que é substituído ou não substituído, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (VI), R10 é cicloalquila que é substituído ou não substituído, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (VI), R10 é cicloalquila que é substituído ou não substituído, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (VI), R10 é ciclo-hexila, ciclopropila, ciclobutila ou biciclo[2,2,1]heptanila que é substituído ou não substituído, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (VI), R10 é heterocicloalquila que é fundido com R10A; e R10A é heteroareno. Em uma outra modalidade da Fórmula (VI), R10 é 5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2a]piridinila.
[0199] Em uma modalidade da Fórmula (VI), R11 é alquila, alquenila ou alquinila que são substituídos ou não substituídos, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (VI), R11 é alquila. Em uma outra modalidade da Fórmula (VI), R11 é metila; que é substituído ou não substituído, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (VI), R11 é alquila que é substituído, conforme definido neste relatório. Em uma outra modalidade da Fórmula (VI), R11 é alquila que é substituído com R12, OR12 ou CF3. Em uma outra modalidade da Fórmula (VI), R11 é alquila que é substituído com OR12; R12 é R16; e R16 é alquila. Em uma outra modalidade da Fórmula (VI), R11 é alquila que é substituído com CF3. Em uma outra modalidade da Fórmula (VI), R11 é alquila que é substituído com R12; R12 é R14; e R14 é heteroarila.
[0200] Em uma modalidade da Fórmula (VI), n, p, r e q são 0;
A1 é N ou C(A2);
A2 é H, F, Br, I ou CI;
B1 é R1, OR1, NHR1, NHC(O)R1, F, Br, I ou CI;
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D1 é H, F, Br, I ou CI;
E1 é H; e
Y1 é H, CN, NO2, F, CI, Br, I, CF3, R17, OR17, SR17, SO2R17 ou C(O)NH2; ou Y1 e B1, junto com os átomos aos quais eles são ligados, são benzeno, heteroareno ou heterocicloalceno; e
A2, D1 e E1 são independentemente selecionados de H;
R1 é R4 ou R5;
R4 é cicloalquila ou heterocicloalquila;
R5 é alquila ou alquinila, cada um dos quais é substituído ou não substituído com um ou dois ou três de R7, OR7, NHR7, N(R7)2, CN, OH, F, CI, Br ou I independentemente selecionados;
R7 é R8, R9, R10 ou R11;
R8 é fenila;
R9 é heteroarila;
R10 é cicloalquila, cicloalquenila ou heterocicloalquila; cada um dos quais é fundido ou não fundido com R10A, R10A é heteroareno;
R11 é alquila, cada um dos quais é substituído ou não substituído com um ou dois ou três de R12, OR12 ou CF3 independentemente selecionados;
R12 é R14 ou R16;
R14 é heteroarila;
R16 é alquila;
R17 é R21;
R21 é alquila ou alquinila, cada um dos quais é substituído ou não substituído com um ou dois ou três de R22, F, CI, Br ou I independentemente selecionados;
R22 é R25;
R25 é heterocicloalquila;
em que as porções cíclicas representadas por Y1 e B1 juntos, R4, R8, R10 e
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R25, são independentemente não substituídas, adicionalmente não substituídas, substituídas ou adicionalmente substituídas com um ou dois ou três ou quatro ou cinco de R57A, R57, OR57, SO2R57, C(O)R57, CO(O)R57,C(O)N(R57)2, NH2, NHR57, N(R57)2, NHC(O)R57, NHS(O)2R57, OH, CN, (O), F, CI, Br ou I independentemente selecionados;
R57A é espiroalquila ou espiro-heteroalquila;
R57 é R58, R60 ou R61;
R58 é fenila;
R60 é cicloalquila ou heterocicloalquila;
R61 é alquila que é substituído ou não substituído com um ou dois ou três de
R62, OR62, N(R62)2, C(O)OH, CN, F, CI, Br ou I independentemente selecionados;
R62 é R65 ou R66;
R65 é cicloalquila ou heterocicloalquila;
R66 é alquila que é substituído ou não substituído com OR67;
R67 é alquila;
em que as porções cíclicas representadas por R57A, R58 e R60 são substituídas ou não substituídas com um ou dois ou três ou quatro de R68, F, CI, Br ou I independentemente selecionados;
R68 é R71 ou R72;
R71 é heterocicloalquila; e
R72 é alquila que é substituído ou não substituído com um ou dois F.
Uma outra modalidade se refere a um composto que tem a Fórmula (VI), que é 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[5ciano-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridinPetição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 307/807
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5-ilóxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida;
e sais terapeuticamente aceitáveis, e metabólitos do mesmo.
Composições Farmacêuticas, Terapias de Combinação, Métodos de Tratamento e Administração [0201] Uma outra modalidade compreende composições farmacêuticas compreendendo um composto que tem a Fórmula (I) e um excipiente.
[0202] Uma outra modalidade compreende métodos de tratar câncer em um mamífero compreendendo administrar ao mesmo uma quantidade terapeuticamente aceitável de um composto que tem a Fórmula (I).
[0203] Uma outra modalidade compreende métodos de tratar doença autoimune em um mamífero compreendendo administrar ao mesmo uma quantidade terapeuticamente aceitável de um composto que tem a Fórmula (I).
[0204] Uma outra modalidade se refere a composições para tratar doenças nas quais proteínas Bcl-2 antiapoptóticas são expressadas, as ditas composições compreendendo um excipiente e uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto que tem a Fórmula (I).
[0205] Uma outra modalidade se refere a métodos de tratar doenças em um paciente nas quais proteínas Bcl-2 antiapoptóticas são expressadas, os ditos métodos compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto que tem a Fórmula (I).
[0206] Uma outra modalidade se refere a composições para tratar câncer de bexiga, câncer cerebral, câncer de mama, câncer de medula óssea, câncer cervical, leucemia linfocítica crônica, câncer colorretal, câncer esofágico, câncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, malignidades linfoides de células T ou
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292/749 células B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, câncer oral, câncer ovariano, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de próstata, câncer de pulmão de células pequenas ou câncer de baço, as ditas composições compreendendo um excipiente e uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto que tem a Fórmula (I).
[0207] Uma outra modalidade se refere a métodos de tratar câncer de bexiga, câncer cerebral, câncer de mama, câncer de medula óssea, câncer cervical, leucemia linfocítica crônica, câncer colorretal, câncer esofágico, câncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, malignidades linfoides de células T ou células B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, câncer oral, câncer ovariano, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de próstata, câncer de pulmão de células pequenas ou câncer de baço em um paciente, os ditos métodos compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto que tem a Fórmula (I).
[0208] Uma outra modalidade se refere a composições para tratar doenças nas quais são expressadas proteínas Bcl-2 antiapoptóticas, as ditas composições compreendendo um excipiente e uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto que tem a Fórmula (I) e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente terapêutico adicional ou mais do que um agente terapêutico adicional.
[0209] Uma outra modalidade se refere a métodos de tratar doenças em um paciente nas quais são expressadas proteínas Bcl-2 antiapoptóticas, os ditos métodos compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto que tem a Fórmula (I) e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente terapêutico adicional ou mais do que um agente terapêutico adicional.
[0210] Uma outra modalidade se refere a composições para tratar câncer de bexiga, câncer cerebral, câncer de mama, câncer de medula óssea, câncer cervical,
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293/749 leucemia linfocítica crônica, câncer colorretal, câncer esofágico, câncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, malignidades linfoides de células T ou células B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, câncer oral, câncer ovariano, câncer de pulmão de células não pequenas, leucemia linfocítica crônica, mieloma, câncer de próstata, câncer de pulmão de células pequenas ou câncer de baço, as ditas composições compreendendo um excipiente e uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto que tem a Fórmula (I) e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente terapêutico adicional ou mais do que um agente terapêutico adicional.
[0211] Uma outra modalidade se refere a métodos de tratar câncer de bexiga, câncer cerebral, câncer de mama, câncer de medula óssea, câncer cervical, leucemia linfocítica crônica, câncer colorretal, câncer esofágico, câncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, malignidades linfoides de células T ou células B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, câncer oral, câncer ovariano, câncer de pulmão de células não pequenas, leucemia linfocítica crônica, mieloma, câncer de próstata, câncer de pulmão de células pequenas ou câncer de baço em um paciente, os ditos métodos compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto que tem a Fórmula (I) e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente terapêutico adicional ou mais do que um agente terapêutico adicional.
[0212] Os metabólitos dos compostos que têm a Fórmula (I), produzidos por processos metabólicos in vitro ou in vivo, também podem ter utilidade para tratar doenças associadas com proteínas Bcl-2 antiapoptóticas.
[0213] Certos compostos precursores que podem ser metabolizados in vitro ou in vivo para formar compostos que têm a Fórmula (I) também podem ter utilidade para tratar doenças associadas com a expressão de proteínas Bcl-2 antiapoptóticas.
[0214] Os compostos que têm a Fórmula (I) podem existir como sais de adi
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294/749 ção de ácido, sais de adição de base ou zwitterions. Os sais dos compostos são preparados durante o isolamento ou após a purificação dos compostos. Os sais de adição de ácido dos compostos são aqueles derivados da reação dos compostos com um ácido. Por exemplo, os sais de acetato, adipato, alginato, bicarbonato, citrato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato, bissulfato, butirato, canforato, canforsufonato, digluconato, formiato, fumarato, glicerofosfato, glutamato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, cloridrato, bromidreto, iodidreto, lactobionato, lactato, maleato, mesitilenossulfonato, metanossulfonato, naftilenossulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, fosfato, picrato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tricloroacético, trifluoroacético, para-toluenossulfonato, e undecanoato dos compostos são considerados por esta invenção. Os sais de adição de base dos compostos são aqueles derivados da reação dos compostos com o hidróxido, carbonato ou bicarbonato de cátions, tais como lítio, sódio, potássio, cálcio e magnésio.
[0215] Os compostos que têm a Fórmula (I) podem ser administrados, por exemplo, bucalmente, oftalmicamente, oralmente, osmoticamente, parenteralmente (intramuscularmente, intraperitonealmente, intraesternalmente, intravenosamente, subcutaneamente), retalmente, topicamente, transdermicamente ou vaginalmente.
[0216] Quantidades terapeuticamente eficazes dos compostos que têm a Fórmula (I) dependem do recipiente do tratamento, do distúrbio tratado e da severidade do mesmo, da composição que contém o composto, do tempo de administração, da via de administração, da duração do tratamento, da potência do composto, sua taxa de clearance e se um outro fármaco é ou não coadministrado. A quantidade de um composto desta invenção que tem a Fórmula (I) usado para preparar uma composição a ser administrada diariamente a um paciente em uma dose única ou em doses divididas é de cerca de 0,03 a cerca de 200 mg/kg de peso corpóreo. As composições de dose única contêm estas quantidades ou uma combinação de submúltiplos das mesmas.
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295/749 [0217] Os compostos que têm a Fórmula (I) podem ser administrados com ou sem um excipiente. Os excipientes incluem, por exemplo, materiais encapsulantes ou aditivos, tais como aceleradores de absorção, antioxidantes, aglutinantes, tampões, agentes de revestimento, agentes corantes, diluentes, agentes desintegrantes, emulsificantes, expansores, enchedores, agentes flavorizantes, amaciantes, lubrificantes, perfumes, preservantes, propelentes, agentes de liberação, agentes esterilizantes, adoçantes, solubilizantes, agentes umectantes e misturas dos mesmos.
[0218] Excipientes para a preparação de composições compreendendo um composto que tem a Fórmula (I) a serem administradas oralmente na forma de dosagem sólida incluem, por exemplo, ágar, ácido algínico, hidróxido de alumínio, álcool benzílico, benzoato de benzila, 1,3-butilenoglicol, carbômeros, óleo de mamona, celulose, acetato de celulose, manteiga de cacau, amido de milho, óleo de milho, óleo de caroço de algodão, povidona reticulada, diglicerídeos, etanol, etilcelulose, laureato de etila, oleato de etila, ésteres de ácido graxo, gelatina, óleo de germe, glicose, glicerol, óleo de amendoim, hidroxipropilmetilcelulose, isopropanol, solução salina isotônica, lactose, hidróxido de magnésio, estearato de magnésio, malte, manitol, monoglicerídeos, óleo de oliva, óleo de amendoim, sais de fosfato de potássio, amido de batata, povidona, propilenoglicol, solução de Ringer, óleo de açafroa, óleo de gergelim, carboximetilcelulose sódica, sais de fosfato de sódio, lauril sulfato de sódio, sorbitol sódico, óleo de soja, ácidos esteáricos, fumarato de estearila, sacarose, tensoativos, talco, tragacanto, álcool tetra-hidrofurfurílico, triglicerídeos, água e misturas dos mesmos. Excipientes para a preparação de composições compreendendo um composto desta invenção que tem a Fórmula (I) a serem administradas oftalmicamente ou oralmente em formas de dosagem líquida incluem, por exemplo, 1,3-butilenoglicol, óleo de mamona, óleo de milho, óleo de caroço de algodão, etanol, ésteres de ácido graxo de sorbitano, óleo de germe, óleo de amendoim, glicerol,
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296/749 isopropanol, óleo de oliva, polietilenoglicóis, propilenoglicol, óleo de gergelim, água e misturas dos mesmos. Excipientes para a preparação de composições compreendendo um composto desta invenção que tem a Fórmula (I) a serem administradas osmoticamente incluem, por exemplo, clorofluoro-hidrocarbonetos, etanol, água e misturas dos mesmos. Excipientes para a preparação de composições compreendendo um composto desta invenção que tem a Fórmula (I) a serem administradas parenteralmente incluem, por exemplo, 1,3-butanodiol, óleo de mamona, óleo de milho, óleo de caroço de algodão, dextrose, óleo de germe, óleo de amendoim, lipossomas, ácido oleico, óleo de oliva, óleo de amendoim, solução de Ringer, óleo de açafroa, óleo de gergelim, óleo de soja, U.S.P. ou solução de cloreto de sódio isotônica, água e misturas dos mesmos. Excipientes para a preparação de composições compreendendo um composto desta invenção que tem a Fórmula (I) a serem administradas retalmente ou vaginalmente incluem, por exemplo, manteiga de cacau, polietilenoglicol, cera e misturas dos mesmos.
[0219] Espera-se que os compostos que têm Fórmula (I) sejam úteis quando usados com agentes alquilantes, inibidores de angiogênese, anticorpos, antimetabólitos, antimitóticos, antiproliferativos, antivirais, inibidores de aurora quinase, outros inibidores de promotores de apoptose (por exemplo, Bcl-xL, Bcl-w e Bfl-1), ativadores da via do receptor de morte, inibidores de Bcr-Abl quinase, anticorpos BiTE (Ligador de Células T Biespecífico), conjugados de anticorpos e fármacos, modificadores de resposta biológica, inibidores de quinase dependente de ciclina, inibidores do ciclo celular, inibidores de ciclo-oxigenase-2, DVDs, inibidores do receptor homólogo (ErbB2) do oncogene viral da leucemia, inibidores do fator de crescimento, inibidores da proteína de choque térmico (HSP)-90, inibidores de histona deacetilase (HDAC), terapias hormonais, produtos imunológicos, inibidores de proteínas inibidoras de apoptose (IAPs), antibióticos intercalantes, inibidores de quinase, inibidores de cinesina, inibidores de Jak2, inibidores do alvo da rapamicina em mamíferos, microR
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NAs, inibidores de quinase regulada por sinais extracelulares ativada por mitógenos, proteínas de ligação multivalentes, fármacos anti-inflamatórios não esteroidais (NSAIDs), inibidores de poli ADP (adenosina difosfato)-ribose polimerase (PARP), quimioterápicos à base de platina, inibidores de quinase do tipo polo (Plk), inibidores de fosfoinositídeo-3 quinase (PI3K), inibidores de proteassoma, análogos de purina, análogos de pirimidina, inibidores do receptor de tirosina quinase, alcaloides de plantas etinoides/deltoides, pequenos ácidos ribonucleicos inibitórios (siRNAs), inibidores de topoisomerase, inibidores de ubiquitina ligase e semelhantes, e em combinação com um ou mais destes agentes.
[0220] Os anticorpos BiTE são anticorpos biespecíficos que direcionam as células T ao ataque de células cancerosas através da ligação simultânea das duas células. As células T depois atacam as células cancerosa alvo. Exemplos de anticorpos BiTE incluem adecatumumabe (Micromet MT201), blinatumomabe (Micromet MT103) e semelhantes. Sem estar limitado pela teoria, um dos mecanismos pelo qual células T induzem apoptose das células cancerosas alvo é através de exocitose de componentes granulares citolíticos, que incluem perforina e granzima B. Nesse aspecto, mostrou-se que Bcl-2 atenua a indução de apoptose através de perforina e granzima B. Estes dados sugerem que a inibição de Bcl-2 pode realçar os efeitos citotóxicos induzidos por células T quando alvejada em células cancerosas (V.R. Sutton, D.L. Vaux e J. A. Trapani, J. of Immunology 1997, 158 (12), 5783).
[0221] SiRNAs são moléculas que apresentam bases de RNA endógeno ou nucleotídeos quimicamente modificados. As modificações não eliminam a atividade celular, mas, ao invés disso, comunicam estabilidade aumentada e/ou potência celular aumentada. Exemplos de modificações químicas incluem grupos fosforotioato, 2’desoxinucleotídeo, ribonucleotídeos contendo 2’-OCHs, 2’-F-ribonucleotídeos, 2'metoxietila ribonucleotídeos, combinações dos mesmos e semelhantes. O siRNA pode ter comprimentos (por exemplo, 10 a 200 bps) e estruturas (por exemplo, al
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298/749 ças, fitas únicas/duplas, saliências, cortes/intervalos, pareamentos errôneos) variados e é processado em células para fornecer silenciamento do gene ativo. Um siRNA de fita dupla (dsRNA) pode ter o mesmo número de nucleotídeos em cada fita (extremidades cegas) ou extremidades assimétricas (ressaltos). O ressalto de 1 a 2 nucleotídeos pode estar presente na fita sentido e/ou antissentido, assim como pode estar presente nas extremidades 5' e/ou 3' de uma fita fornecida. Por exemplo, mostrou-se que siRNAs alvejando Mcl-1 acentuam a atividade de ABT-263, (isto é, N-(4(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclo-hex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida) ou ABT-737 (isto é, N-(4-(4-((4'cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida) em múltiplas linhagens celulares de tumor (Tse et al., Cancer Research 2008, 68(9), 3421 e referências no mesmo).
[0222] As proteínas de ligação multivalentes são proteínas de ligação que compreendem dois ou mais sítios de ligação ao antígeno. As proteínas de ligação multivalentes são construídas para ter três ou mais sítios de ligação ao antígeno e, geralmente, são anticorpos que não ocorrem naturalmente. O termo “proteína de ligação multiespecífica” significa uma proteína de ligação capaz de ligar dois ou mais alvos relacionados ou não relacionados. Proteínas de ligação de domínio variável duplo (DVD) são proteínas de ligação tetravalentes ou multivalentes que compreendem dois ou mais sítios de ligação ao antígeno. Tais DVDs podem ser monoespecíficos (isto é, capazes de se ligar a um antígeno) ou multiespecíficos (isto é, capazes de se ligar a dois ou mais antígenos). Proteínas de ligação de DVD que compreendem dois polipeptídeos de DVD de cadeia pesada e dois polipeptídeos de DVD de cadeia leve são referidas como Igs DVD. Cada metade de uma Ig DVD compreende um polipeptídeo de DVD de cadeia pesada, um polipeptídeo de DVD de cadeia leve
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299/749 e dois sítios de ligação ao antígeno. Cada sítio de ligação compreende um domínio variável de cadeia pesada e um domínio variável de cadeia leve com um total de 6 CDRs envolvidas na ligação ao antígeno por sítio de ligação ao antígeno.
[0223] Agentes alquilantes incluem altretamina, AMD-473, AP-5280, apaziquona, bendamustina, brostalicina, bussulfano, carboquona, carmustina (BCNU), clorambucila, CLORETAZINE® (laromustina, VNP 40101M), ciclofosfamida, decarbazina, estramustina, fotemustina, glufosfamida, ifosfamida, KW-2170, lomustina (CCNU), mafosfamida, melfalana, mitobronitol, mitolactol, nimustina, N-óxido de mostarda nitrogenada, ranimustina, temozolomida, tiotepa, TREANDA® (bendamustina), treossulfano, rofosfamida e semelhantes.
[0224] Inibidores de angiogênese incluem inibidores do receptor tirosina quinase (Tie-2) específico do endotélio, inibidores do receptor de fator de crescimento epidérmico (EGFR), inibidores do receptor do fator-2 de crescimento tipo insulina (IGFR-2), inibidores da metaloproteinase da matriz-2 (MMP-2), inibidores da metaloproteinase da matriz-9 (MMP-9), inibidores do receptor do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGFR), análogos de trombospondina, inibidores do receptor tirosina quinase do fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR) e semelhantes.
[0225] Antimetabólitos incluem ALIMTA® (pemetrexede dissódico,
LY231514, MTA), 5-azacitidina, XELODA® (capecitabina), carmofur, LEUSTAT® (cladribina), clofarabina, citarabina, ocfosfato de citarabina, citosina arabinosida, decitabina, deferoxamina, doxifluridina, eflornitina, EICAR (5-etinil-1-B-Dribofuranosilimidazol-4-carboxamida), enocitabina, etnilcitidina, fludarabina, 5fluorouracila sozinho ou em combinação com leucovorina, GEMZAR® (gencitabina), hidroxiureia, ALKERAN® (melfalana), mercaptopurina, 6-mercaptopurina ribosídeo, metotrexato, ácido micofenólico, nelarabina, nolatrexede, ocfosfato, pelitrexol, pentostatina, raltitrexede, Ribavirina, triapina, trimetrexato, S-1, tiazofurina, tegafur, TS1, vidarabina, UFT e semelhantes.
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300/749 [0226] Antivirais incluem ritonavir, hidroxicloroquina e semelhantes.
[0227] Inibidores de aurora quinase incluem ABT-348, AZD-1152, MLN8054, VX-680, inibidores de quinase específicos de Aurora A, inibidores de quinase específicos de Aurora B e inibidores de pan-aurora quinase e semelhantes.
[0228] Inibidores da proteína Bcl-2 incluem AT-101 ((-)gossypol), GENASENSE® (G3139 ou oblimersen (oligonucleotídeo antissentido alvejante de Bcl-2)), IPI-194, IPI-565, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3nitrobenzenossulfonamida) (ABT-737), N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1 -il)benzoil)-4-(((1 R)-3-(morfolin-4-il)-1 ((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida (ABT-263), GX-070 (obatoclax) e semelhantes.
[0229] Inibidores de quinase Bcr-Abl incluem DASATINIB® (BMS-354825), GLEEVEC® (imatinibe) e semelhantes.
[0230] Inibidores de CDK incluem AZD-5438, BMI-1040, BMS-032, BMS387, CVT-2584, flavopiridol, GPC-286199, MCS-5A, PD0332991, PHA-690509, seliciclibe (CYC-202, R-roscovitine), ZK-304709 e semelhantes.
[0231] Inibidores de COX-2 incluem ABT-963, ARCOXIA® (etoricoxibe), BEXTRA® (valdecoxibe), BMS347070, CELEBREX® (celecoxibe), COX-189 (lumiracoxibe), CT-3, DERAMAXX® (deracoxibe), JTE-522, 4-metil-2-(3,4-dimetilfenil)-1-(4sulfamoilfenil-1H-pirrol), MK-663 (etoricoxibe), NS-398, parecoxibe, RS-57067, SC58125, SD-8381, SVT-2016, S-2474, T-614, VIOXX® (rofecoxibe) e semelhantes.
[0232] Inibidores de EGFR incluem ABX-EGF, imunolipossomas anti-EGFR, vacina EGF, EMD-7200, ERBITUX® (cetuximabe), HR3, anticorpos IgA, IRESSA® (gefitinibe), TARCEVA® (erlotinibe ou OSI-774), TP-38, proteína de fusão EGFR, TYKERB® (lapatinibe) e semelhantes.
[0233] Inibidores do receptor ErbB2 incluem CP-724-714, CI-1033 (canertini
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301/749 be), HERCEPTIN® (trastuzumabe), TYKERB® (lapatinibe), OMNITARG® (2C4, petuzumabe), TAK-165, GW-572016 (ionafarnibe), GW-282974, EKB-569, PI-166, dHER-2 (vacina HER-2), APC-8024 (vacina HER-2), anticorpo biespecífico antiHER/2neu, B7.her2IgG3, anticorpos biespecíficos trifuncionais AS HER-2, mAB AR209, mAB 2B-1 e semelhantes.
[0234] Inibidores de histona deacetilase incluem depsipeptídeo, LAQ-824, MS-275, trapoxina, ácido hidroxâmico suberoilanilida (SAHA), TSA, ácido valproico e semelhantes.
[0235] Inibidores de HSP-90 incluem 17-AAG-nab, 17-AAG, CNF-101, CNF1010, CNF-2024, 17-DMAG, geldanamicina, IPI-504, KOS-953, MYCOGRAB® (anticorpo recombinante humano para HSP-90), NCS-683664, PU24FC1, PU-3, radicicol, SNX-2112, STA-9090 VER49009 e semelhantes.
[0236] Inibidores de proteínas inibidoras de apoptose incluem HGS1029, GDC-0145, GDC-0152, LCL-161, LBW-242 e semelhantes.
[0237] Conjugados de anticorpos e fármacos incluem anti-CD22-MC-MMAF, anti-CD22-MC-MMAE, anti-CD22-MCC-DMl, CR-011-vcMMAE, PSMA-ADC, MEDI547, SGN-19Am SGN-35, SGN-75 e semelhantes.
[0238] Ativadores da via do receptor de morte incluem TRAIL, anticorpos ou outros agentes que alvejam TRAIL ou receptores de morte (por exemplo, DR4 e DR5), tais como Apomabe, conatumumabe, ETR2-ST01, GDC0145, (lexatumumabe), HGS-1029, LBY-135, PRO-1762 e trastuzumabe.
[0239] Inibidores de cinesina incluem inibidores de Eg5, tais como AZD4877, ARRY-520; inibidores de CENPE, tais como GSK923295A e semelhantes.
[0240] Inibidores de JAK-2 incluem CEP-701 (lesaurtinibe), XL019 e INCBO 18424 e semelhantes.
[0241] Inibidores de MEK incluem ARRY-142886, ARRY-438162 PD325901, PD-98059 e semelhantes.
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302/749 [0242] Inibidores de mTOR incluem AP-23573, CCI-779, everolimo, RAD001, rapamicina, tensirolimo, inibidores de TORC1/TORC2 competitivos para ATP, incluindo PI-103, PP242, PP30, Torin 1 e semelhantes.
[0243] Fármacos anti-inflamatórios não esteroidais incluem AMIGESIC® (salsalato), DOLOBID® (diflunisal), MOTRIN® (ibuprofeno),
ORUDIS® (cetoprofeno), RELAFEN® (nabumetona), FELDENE® (piroxicam), ibuprofeno creme, ALEVE® (naproxeno) e NAPROSYN® (naproxeno), VOLTAREN® (diclofenaco), INDOCIN® (indometacina), CLINORIL® (sulindaco), TOLECTIN® (tolmetina), LODINE® (etodolaco), TORADOL® (cetorolaco),
DAYPRO® (oxaprozina) e semelhantes.
[0244] Inibidores de PDGFR incluem C-451, CP-673, CP-868596 e semelhantes.
[0245] Quimioterápicos à base de platina incluem cisplatina, ELOXATIN® (oxaliplatina) eptaplatina, lobaplatina, nedaplatina, PARAPLATIN® (carboplatina), satraplatina, picoplatina e semelhantes.
[0246] Inibidores de quinase do tipo polo incluem BI-2536 e semelhantes.
[0247] Inibidores de fosfoinositídeo-3 quinase (PI3K) incluem wortmanina, LY294002, XL-147, CAL-120, ONC-21, AEZS-127, ETP-45658, PX-866, GDC-0941, BGT226, BEZ235, XL765 e semelhantes.
[0248] Análogos de trombospondina incluem ABT-510, ABT-567, ABT-898, TSP-1 e semelhantes.
[0249] Inibidores de VEGFR incluem AVASTIN® (bevacizumabe), ABT-869, AEE-788, ANGIOZYME™ (uma ribozima que inibe angiogênese (Ribozyme Pharmaceuticals (Boulder, CO.) e Chiron, (Emeryville, CA)), axitinibe (AG-13736), AZD2171, CP-547,632, IM-862, MACUGEN (pegaptamibe), NEXAVAR® (sorafenibe, BAY43-9006), pazopanibe (GW-786034), vatalanibe (PTK-787, ZK-222584), SUTENT® (sunitinibe, SU-11248), VEGF trap, ZACTIMA™ (vandetanibe, ZD-6474) e
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303/749 semelhantes.
[0250] Antibióticos incluem antibióticos intercalantes aclarrubicina, actinomicina D, amrubicina, anamicina, adriamicina, BLENOXANE® (bleomicina), daunorrubicina, CAELYX® ou MYOCET® (doxorrubicina lipossômica), elsamitrucina, epirbucina, glarbuicina, ZAVEDOS® (idarrubicina), mitomicina C, nemorrubicina, neocarzinostatina, peplomicina, pirarrubicina, rebecamicina, estimalâmer, estreptozocina, VALSTAR® (valrubicina), zinostatina e semelhantes.
[0251] Inibidores de topoisomerase incluem aclarrubicina, 9aminocamptotecina, amonafida, ansacrina, becatecarina, belotecano, BN-80915, CAMPTOSAR® (cloridrato de irinotecano), camptotecina,
CARDIOXANE® (dexrazoxina), diflomotecano, edotecarina, ELLENCE® ou PHARMORUBICIN® (epirrubicina), etoposídeo, exatecano, 10-hidroxicamptotecina, gimatecano, lurtotecano, mitoxantrona, oratecina, pirarbucina, pixantrona, rubitecano, sobuzoxano, SN-38, tafluposídeo, topotecano e semelhantes.
[0252] Anticorpos incluem AVASTIN® (bevacizumabe), anticorpos específicos para CD40, chTNT-1/B, denosumabe, ERBITUX® (cetuximabe), HUMAX-CD4® (zanolimumabe), anticorpos específicos para IGFlR, lintuzumabe, PANOREX® (edrecolomabe), RENCAREX® (WX G250), RITUXAN® (rituximabe), ticilimumabe, trastuzimabe, anticorpos para CD20 tipos I e II e semelhantes.
[0253] Terapias hormonais incluem ARIMIDEX® (anastrozol),
AROMASIN® (exemestano), arzoxifeno, CASODEX® (bicalutamida), CETROTIDE® (cetrorelix), degarelix, deslorelina, DESOPAN® (trilostano), dexametasona, DROGENIL® (flutamida), EVISTA® (raloxifeno), AFEMA™ (fadrozol),
FARESTON® (toremifeno), FASLODEX® (fulvestranto), FEMARA® (letrozol), formestano, glucocorticoides, HECTOROL® (doxercalciferol), RENAGEL® (carbonato de sevelâmer), lasofoxifeno, acetato de leuprolida, MEGACE® (megesterol), MIFEPREX® (mifepristona), NILANDRON™ (nilutamida), NOLVADEX® (citrato de
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304/749 tamoxifeno), PLENAXIS™ (abarelix), prednisona, PROPECIA® (finasterida), rilostano, SUPREFACT® (buserelina), TRELSTAR® (hormônio liberador de hormônio luteinizante (LHRH)), VANTAS® (implante de Histrelina), VETORYL® (trilostano ou modrastano), ZOLADEX® (fosrelina, goserelina) e semelhantes.
[0254] Deltoides e retinoides incluem seocalcitol (EB1089, CB1093), lexacalcitrol (KH1060), fenretinida, PANRETIN® (alirretinoína), ATRAGEN® (tretinoína lipossômica), TARGRETIN® (bexaroteno), LGD-1550 e semelhantes.
[0255] Inibidores de PARP incluem ABT-888 (veliparibe), olaparibe, KU59436, AZD-2281, AG-014699, BSI-201, BGP-15, INO-1001, ONO-2231 e semelhantes.
[0256] Alcaloides de plantas incluem, mas não são limitados a, vincristina, vinblastina, vindesina, vinorelbina e semelhantes.
[0257] Inibidores de proteassoma incluem VELCADE® (bortezomibe), MG132, NPI-0052, PR-171 e semelhantes.
[0258] Exemplos de produtos imunológicos incluem interferons e outros agentes de realce imunológico. Interferons incluem interferon alfa, interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon beta, interferon gama-1a, ACTIMMUNE® (interferon gama-1b) ou interferon gama-n1, combinações dos mesmos e semelhantes. Outros agentes incluem ALFAFERONE®, (IFN-α), BAM-002 (glutationa oxidada), BEROMUN® (tasonermina), BEXXAR® (tositumomabe),
CAMPATH® (alemtuzumabe), CTLA4 (antígeno 4 do linfócito citotóxico), decarbazina, denileucina, epratuzumabe, GRANOCYTE® (lenograstim), lentinana, interferon alfa de leucócitos, imiquimode, MDX-010 (anti-CTLA-4), vacina de melanoma, mitumomabe, molgramostim, MYLOTARG™ (gemtuzumabe ozogamicina), NEUPOGEN® (filgrastim), OncoVAC-CL, OVAREX® (oregovomabe), pemtumomabe (Y-muHMFG1), PROVENGE® (sipuleucel-T), sargaramostim, sizofilana, teceleucina, THERACYS® (Bacillus Calmette-Guerin), ubenimex, VIRULIZIN® (produto imunote
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305/749 rápico, Lorus Pharmaceuticals), Z-100 (Substância Específica de Maruyama (SSM)), WF-10 (Tetraclorodecaóxido (TCDO)), PROLEUKIN® (aldesleucina), ZADAXIN® (timalfasina), ZENAPAX® (daclizumabe), ZEVALIN® (90Y-Ibritumomabe tiuxetano) e semelhantes.
[0259] Modificadores de resposta biológica são agentes que modificam mecanismos de defesa de organismos vivos ou respostas biológicas, tais como sobrevivência, crescimento ou diferenciação de células de tecido para direcioná-las a apresentar atividade antitumor e incluem crestina, lentinana, sizofirano, picibanila PF-3512676 (CpG-8954), ubenimex e semelhantes.
[0260] Análogos de pirimidina incluem citarabina (ara C ou Arabinosídeo C), citosina arabinosídeo, doxifluridina, FLUDARA® (fludarabina), 5-FU (5-fluorouracila), floxuridina, GEMZAR® (gencitabina), TOMUDEX® (ratitrexede), TROXATYL™ (triacetiluridina troxacitabina) e semelhantes.
[0261] Análogos de purina incluem LANVIS® (tioguanina) e PURI-NETHOL® (mercaptopurina).
[0262] Agentes antimitóticos incluem batabulina, epotilona D (KOS-862), N(2-((4-hidroxifenil)amino)piridin-3-il)-4-metoxibenzenossulfonamida, ixabepilona (BMS 247550), paclitaxel, TAXOTERE® (docetaxel), PNU100940 (109881), patupilona, XRP-9881 (larotaxel), vinflunina, ZK-EPO (epotilona sintética) e semelhantes.
[0263] Inibidores de ubiquitina ligase incluem inibidores de MDM2, tais como nutlinas, inibidores de NEDD8, tais como MLN4924 e semelhantes.
[0264] Os compostos desta invenção também podem ser usados como radiossensibilizadores que acentuam a eficácia da radioterapia. Exemplos de radioterapia incluem radioterapia por feixe externo, teleterapia, braquiterapia e radioterapia de fonte selada e não selada e semelhantes.
[0265] Adicionalmente, os compostos que têm a Fórmula (I) podem ser combinados com outros agentes quimioterápicos, tais como ABRAXANE™ (ABI-007),
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ABT-100 (inibidor de farnesil transferase), ADVEXIN® (vacina Ad5CMV-p53), ALTOCOR® ou MEVACOR® (lovastatina), AMPLIGEN® (poli I:poli C12U, um RNA sintético), APTOSYN® (exisulinde), AREDIA® (ácido pamidrônico), arglabina, Lasparaginase, atamestano (1-metil-3,17-diona-androsta-1,4-dieno),
AVAGE® (tazaroteno), AVE-8062 (derivado de combreastatina) BEC2 (mitumomabe), caquectina ou caquexina (fator de necrose tumoral), canvaxina (vacina), CEAVAC® (vacina contra câncer), CELEUK® (celmoleucina),
CEPLENE® (dicloridrato de histamina), CERVARIX® (vacina contra papilomavírus humano), CHOP® (C: CYTOXAN® (ciclofosfamida); H:
ADRIAMYCIN® (hidroxidoxorrubicina); O: Vincristina (ONCOVIN®); P: prednisona), CYPAT™ (acetato de ciproterona), combrestatina A4P, DAB(389)EGF (domínios catalíticos e de translocação da toxina da difteria fundidos por intermédio de um ligador His-Ala ao fator de crescimento epidérmico humano) ou TransMID-107R™ (toxinas da difteria), dacarbazina, dactinomicina, ácido 5,6-dimetilxantenona-4acético (DMXAA), eniluracila, EVIZON™ (lactato de esqualamina), DIMERICINE® (loção lipossomada T4N5), discodermolídeo, DX-8951f (mesilato de exatecana), enzastaurina, EPO906 (epitilona B), GARDASIL® (vacina recombinante de papilomavírus humano quadrivalente (Tipos 6, 11, 16, 18)), GASTRIMMUNE®, GENASENSE®, GMK (vacina conjugada de gangliosídeos), GVAX® (vacina contra câncer de próstata), halofuginona, histerelina, hidroxicarbamida, ácido ibandrônico, IGN-101, IL-13-PE38, IL-13-PE38QQR (cintredecina besudotox), IL-13pseudomonas exotoxina, interferon-α, interferon-γ, JUNO VAN™ ou MEPACT™ (mifamurtide), lonafarnibe, 5,10-metilenotetra-hidrofolato, miltefosina (hexadecilfosfocolina), NEOVASTAT® (AE-941), NEUTREXIN® (glicuronato de trimetrexato), NIPENT® (pentostatina), ONCONASE® (uma enzima ribonuclease),
ONCOPHAGE® (tratamento de vacina contra melanoma), ONCOVAX® (Vacina IL-2), ORATECINA™ (rubitecano), OSIDEM® (fármaco celular com base em anticorpos),
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OVAREX® MAb (anticorpo monoclonal de murino), paclitaxel, PANDIMEX™ (saponinas aglicona a partir de ginseng compreendendo 20(S)protopanaxadiol (aPPD) e 20(S)protopanaxatriol (aPPT)), panitumumabe, PANVAC®-VF (vacina investigativa contra câncer), pegaspargase, PEG Interferon A, fenoxodiol, procarbazina, rebimastate, REMOVAB® (catumaxomabe), REVLIMID® (lenalidomida), RSR13 (efaproxiral), SOMATULINE® LA (lanreotida), SORIATANE® (acitretina), estaurosporina (Streptomyces staurospores), talabostate (PT100), TARGRETIN® (bexaroteno), TAXOPREXIN® (DHA-paclitaxel), TELCYTA® (canfosfamida, TLK286), temilifeno, TEMODAR® (temozolomida), tesmilifeno, talidomida, THERATOPE® (STn-KLH), timitaq (dicloridrato de 2-amino-3,4-di-hidro-6-metil-4-oxo-5-(4-piridiltio)quinazolina), TNFERADE™ (adenovetor: portador de DNA contendo o gene para o fator de necrose tumoral-α), TRACLEER® ou ZAVESCA® (bosentano), tretinoína (Retin-A), tetrandrina, TRISENOX® (trióxido de arsênio), VIRULIZIN®, ucraína (derivado de alcaloides a partir da planta celidônia maior), vitaxina (anticorpo anti-alfavbeta3), XCYTRIN® (motexafina gadolínio), XINLAY™ (atrasentana), XYOTAX™ (paclitaxel poliglumex), YONDELIS® (trabectedina), ZD-6126, ZINECARD® (dexrazoxano), ZOMETA® (ácido zolendrônico), zorrubicina e semelhantes.
Dados [0266] A determinação da utilidade dos compostos que têm a Fórmula (I) como aglutinantes para e inibidores de proteínas Bcl-2 antiapoptóticas foi realizada usando o Ensaio de Transferência de Energia por Ressonância Fluorescente Resolvida no Tempo (TR-FRET). O anticorpo Tb-anti-GST foi adquirido da Invitrogen (Catálogo No PV4216).
Síntese da Sonda [0267] Todos os reagentes usados foram obtidos a partir do fornecedor, a menos que de outro modo especificado. Reagentes da síntese de peptídeo, incluindo di-isopropiletilamina (DIEA), diclorometano (DCM), N-metilpirrolidona (NMP), he
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308/749 xafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio (HBTU), Nhidroxibenzotriazol (HOBt) e piperidina foram obtidos a partir da Applied Biosystems, Inc. (ABI), Foster City, CA ou American Bioanalytical, Natick, MA. Os cartuchos précarregados de aminoácido 9-Fluorenilmetiloxicarbonila (Fmoc) (Fmoc-Ala-OH, FmocCys(Trt)-OH, Fmoc-Asp(tBu)-OH, Fmoc-Glu(tBu)-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-Met-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmor-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Arg(Pbf)-OH, FmocSer(tBu)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Val-OH, Fmoc-Trp(Boc)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)O H) foram obtidos a partir da ABI ou Anaspec, San Jose, CA. A resina de síntese de peptídeo (resina de Fmoc-Rink amida MBHA) e Fmoc-Lys(Mtt)-OH foram obtidos a partir da Novabiochem, San Diego, CA. Éster 6-carboxifluoresceína succinimidílico de único isômero (6-FAM-NHS) foi obtido a partir da Anaspec. Ácido trifluoroacético (TFA) foi obtido a partir da Oakwood Products, West Columbia, SC. Tioanisol, fenol, tri-isopropilsilano (TIS), 3,6-dioxa-1,8-octanoditiol (DODT) e isopropanol foram obtidos a partir da Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI. Espectros de massas de dessorção e ionização a laser assistidas por matriz (MALDI-MS) foram registrados em um Applied Biosystems Voyager DE-PRO MS. Espectros de massas por eletrospray (ESI-MS) foram registrados em Finnigan SSQ7000 (Finnigan Corp., San Jose, CA) em modo iônico positivo e negativo.
Procedimento Geral para Síntese de Peptídeos em Fase Sólida (SPPS) [0268] Os peptídeos foram sintetizados com, no máximo, resina/vaso Wang pré-carregada com 250 pmols em um sintetizador de peptídeos ABI 433A usando ciclos de ligação escala Fastmoc™ de 250 pmols. Cartuchos pré-carregados contendo Fmoc-aminoácidos padrão 1 mmol, exceto para a posição de ligação do fluoróforo, onde Fmoc-Lys(Mtt)-OH 1 mmol foi colocado no cartucho, foram usados com monitoramento de feedback de condutividade. A acetilação N-terminal foi realizada através do uso de ácido acético 1 mmol em um cartucho sob condições de ligação
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309/749 padrão.
Remoção de 4-Metiltritila (Mtt) a partir de Lisina [0269] A resina a partir do sintetizador foi lavada três vezes com DCM e mantida úmida. 150 mL de diclorometano:tri-isopropilsilano:ácido trifluoroacético 95:4:1 fluíram através do leito de resina durante 30 minutos. A mistura se tornou amarela profunda, depois foi descolorida e se tornou amarela clara. 100 mL de DMF fluíram através do leito durante 15 minutos. A resina depois foi lavada três vezes com DMF e filtrada. Testes com ninhidrina mostraram um sinal forte para a amina primária.
Marcação da resina com 6-Carboxifluoresceína-NHS (6-FAM-NHS) [0270] A resina foi tratada com 6-FAM-NHS 2 equivalentes em DIEA/DMF a 1% e agitada na temperatura ambiente durante a noite. Quando concluída, a resina foi drenada, lavada três vezes com DMF, três vezes com (1 x DCM e 1 x metanol) e seca para fornecer uma resina laranja que foi negativa pelo teste com ninhidrina.
Procedimento Geral para a Clivagem e Desproteção de Peptídeo Ligado à Resina [0271] Os peptídeos foram clivados a partir da resina através da agitação durante 3 horas na temperatura ambiente em um coquetel de clivagem consistindo de TFA a 80%, água a 5%, tioanisol a 5%, fenol a 5%, TIS a 2,5% e EDT a 2,5% (resina 1 mL/0,1 g). A resina foi removida por filtração e enxaguada duas vezes com TFA. O TFA foi evaporado a partir dos filtrados e o produto foi precipitado com éter (resina 10 mL/0,1 g), recuperado por centrifugação, lavado duas vezes com éter (resina 10 mL/0,1 g) e seco para fornecer o peptídeo bruto.
Procedimento Geral para a Purificação de Peptídeos [0272] Os peptídeos brutos foram purificados em um sistema de HPLC preparativa Gilson operando pelo software de análise Unipoint® (Gilson, Inc., Middleton, WI) em uma coluna de compressão radial contendo dois segmentos de 25 x 100 mm
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310/749 empacotados com partículas Delta-Pak™ C18 de 15 pm com tamanho de poro de 100 Á e eluídos com um dos métodos de gradiente listados abaixo. Um a dois mililitros de solução bruta de peptídeos (10 mg/mL em DMSO/água a 90%) foram purificados por injeção. Os picos contendo o(s) produto(s) a partir de cada rodada foram agrupados e liofilizados. Todas as rodadas preparativas foram conduzidas a 20 mL/min com eluentes como tampão A: TFA a 0,1%-água e tampão B: acetonitrila.
Procedimento Geral para HPLC Analítica [0273] A HPLC analítica foi realizada em um sistema Hewlett-Packard série 1200 com um detector de arranjo de diodos e um detector de fluorescência HewlettPackard 1046A operando pelo software HPLC 3D ChemStation versão A.03.04 (Hewlett-Packard. Palo Alto, CA) em uma coluna YMC 4,6 x 250 mm empacotada com partículas ODS-AQ 5 pm com um tamanho de poro de 120 Á e eluída com um dos métodos de gradiente listados abaixo depois de pré-equilibrar nas condições de partida durante 7 minutos. Os eluentes foram tampão A: TFA a 0,1%-água e tampão B: acetonitrila. A taxa de fluxo para todos os gradientes foi de 1 mL/min.
F-Bak: Sonda de Peptídeo Acetil-GQVGRQLAIIGDK(6-FAM)INR-NH2 (SEQ ID NO: 1) [0274] A resina Fmoc-Rink amida MB HA foi aumentada usando o procedimento de síntese de peptídeos geral para fornecer o peptídeo ligado à resina protegido (1,020 g). O grupo Mtt foi removido, marcado com 6-FAM-NHS e clivado e desprotegido, conforme descrito neste relatório acima, para fornecer o produto bruto como um sólido laranja (0,37 g). Este produto foi purificado por RP-HPLC. Frações através do pico principal foram testadas por RP-HPLC analítica e as frações puras foram isoladas e liofilizadas, com o pico principal fornecendo o composto do título (0,0802 g) como um sólido amarelo; MALDI-MS m/z = 2137,1 [(M+ H)+].
Síntese Alternativa da Sonda de Peptídeo F-Bak: AcetilGQVGRQLAIIGDK(6-FAM)INR-NH2 (SEQ ID NO: 1)
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311/749 [0275] O peptídeo protegido foi montado em resina Fmoc-Rink amida MB HA 0,25 mmol (Novabiochem) em um sintetizador de peptídeos automático Applied Biosystems 433A operando em ciclos de ligação Fastmoc™ usando cartuchos de aminoácidos de 1 mmol pré-carregados, exceto para a lisina marcada com fluoresceína(6-FAM), onde Fmoc-Lys(4-metiltritil) 1 mmol foi pesado no cartucho. O grupo acetila N-terminal foi incorporado através da colocação de ácido acético 1 mmol em um cartucho e ligação, conforme descrito neste relatório acima. A remoção seletiva do grupo 4-metiltritila foi realizada com uma solução de DCM:TIS:TFA 95:4:1 (v/v/v) que fluiu através da resina durante 15 minutos, seguido por extinção com um fluxo de dimetilformamida. 6-Carboxifluoresceína-NHS de único isômero foi reagido com a cadeia lateral de lisina em DIEA a 1% em DMF e a conclusão foi confirmada pelo teste com ninhidrina. O peptídeo foi clivado a partir da resina e cadeias laterais desprotegidas através do tratamento com TFA/água/fenol/tioanisol/tri-isopropilsilano:3,6dioxa-1,8-octanoditiol 80:5:5:5:2,5:2,5 (v/v/v/v/v/v), e o peptídeo bruto foi recuperado através da precipitação com éter dietílico. O peptídeo bruto foi purificado através de cromatografia líquida de alto desempenho em fase reversa e sua pureza e identidade foram confirmadas através de cromatografia líquida de alto desempenho em fase reversa analítica e dessorção a laser assistida por matriz-espectrometria de massas (m/z = 2137,1 ((M+ H)+)).
Ensaio de Transferência de Energia por Ressonância Fluorescente Resolvida no Tempo (TR-FRET) [0276] Os compostos representativos foram diluídos em série em sulfóxido de dimetila (DMSO) iniciando a 50 μΜ (2 x concentração de partida; DMSO a 10%) e 10 μL foram transferidos em uma placa de 384 poços. Em seguida, 10 μL de uma mistura de proteína/sonda/anticorpo foram adicionados a cada poço em concentrações finais listadas na Tabela 1. As amostras depois foram misturadas em um agitador durante 1 minuto e incubadas durante um adicional de 3 horas na temperatura
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312/749 ambiente. Para cada ensaio, a sonda/anticorpo e proteína/sonda/anticorpo foram incluídos em cada placa de ensaio como controles negativos e positivos, respectivamente. A fluorescência foi medida no Envision (Perkin Elmer) usando um filtro de excitação de 340/35 nm e filtros de emissão de 520/525 (peptídeo F-Bak) e 495/510 nm (anticorpo anti-Histidina marcado com Tb). As constantes de dissociação (Ki) são mostradas na Tabela 2 abaixo e foram determinadas usando equação de Wang (Wang Z.-X., An Exact Mathematical Expression For Describing Competitive Binding Of Two Different Ligands To A Protein Molecule. FEBS Lett. 1995, 360: 111 -4).
TABELA 1. Proteína, Sonda E Anticorpo Usados Para Ensaios TR-FRET
Proteína Sonda Proteína (nM) Sonda (nM) Anticorpo Anticorpo (nM)
GST-Bcl-2 Sonda F-Bak Peptídeo AcetilGQVGRQLAIIGD K(6-FAM)INRNH2 (SEQ ID NO: 1) 1 100 Tb-anti-GST 1
6-FAM = 6- carboxifluoresceína.; Tb = térbio; GST = glutationa S-transferase [0277] As amostras depois foram misturadas em um agitador durante 1 minuto e incubadas durante um adicional de 3 horas na temperatura ambiente. Para cada ensaio, a sonda/anticorpo e proteína/sonda/anticorpo foram incluídos em cada placa de ensaio como controles negativos e positivos, respectivamente. A fluorescência foi medida no Envision (Perkin Elmer) usando um filtro de excitação de 340/35 nm e filtros de emissão de 520/525 (peptídeo F-Bak) e 495/510 nm (anticorpo anti-Histidina marcado com Tb).
[0278] As constantes de inibição (Ki) para os compostos, de acordo com a invenção, são mostradas na Tabela 2 abaixo. Onde a Ki; para um composto, é re
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313/749 presentada como “<“ (menor do que), um certo valor numérico significa que o valor de afinidade de ligação (por exemplo, para Bcl-2) é menor do que o limite de detecção do ensaio usado. Constantes de inibição foram determinadas usando equação de Wang (Wang Zx,. An Exact Mathematical Expression For Describing Competitive Binding Of Two Different Ligands To A Protein Molecule. FEBS Lett. 1995, 360: 1114).
TABELA 2. Ki de Ligação à Bcl-2 TR-FRET (μΜ)
EXEMPLO # Ki EXEMPLO# Ki
1 0,000225 190 0,000026
2 < 0,000010 191 < 0,000010
3 0,000013 192 < 0,000010
4 < 0,000010 193 < 0,000010
5 < 0,000010 194 < 0,000010
6 0,000018 195 < 0,000010
7 0,00492 196 < 0,000010
8 0,000153 197 < 0,000010
9 < 0,000010 198 < 0,000010
10 < 0,000010 199 < 0,000010
11 0,000016 200 < 0,000010
12 < 0,000010 201 0,000014
13 < 0,000010 202 < 0,000010
14 0,002798 203 < 0,000010
15 < 0,000010 204 < 0,000010
16 0,000219 205 < 0,000010
17 0,00009 206 0,000036
18 0,000017 207 0,00003
19 0,000226 208 0,000104
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20 0,000181 209 < 0,000010
21 0,000912 210 0,000011
22 0,000291 211 0,000058
23 0,000083 212 0,0001330
24 < 0,000010 213 < 0,000010
25 < 0,000010 214 < 0,000010
26 0,000011 215 < 0,000010
27 0,000134 216 < 0,000010
28 < 0,000010 217 < 0,000010
29 < 0,000010 218 0,000013
30 < 0,000010 219 0,001192
31 < 0,000010 220 0,000988
32 < 0,000010 221 0,000049
33 < 0,000010 222 0,000938
34 0,00001 223 0,000053
35 < 0,000010 224 < 0,000010
36 0,000017 225 0,000196
37 < 0,000010 226 0,000139
38 0,0003 227 < 0,000010
39 0,000012 228 0,026761
40 < 0,000010 229 0,002109
41 < 0,000010 230 0,000031
42 0,000439 231 0,000770
43 0,000012 232 0,001631
44 < 0,000010 233 0,001654
45 < 0,000010 234 0,000115
46 0,000935 235 0,000023
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47 < 0,000010 236 0,000033
48 < 0,000010 237 0,000024
49 0,000074 238 < 0,000010
50 0,000021 239 0,000026
51 < 0,000010 240 < 0,000010
52 0,000114 241 < 0,000010
53 < 0,000010 242 0,000057
54 0,002071 243 0,000546
55 < 0,000010 244 0,000281
56 0,000037 245 0,000015
57 0,000063 246 0,000144
58 < 0,000010 247 0,000019
59 0,000203 248 0,000029
60 < 0,000010 250 0,000412
61 0,000091 251 0,000571
62 < 0,000010 252 < 0,000010
63 < 0,000010 253 0,000052
64 < 0,000010 254 < 0,000010
65 < 0,000010 255 < 0,000010
66 < 0,000010 256 < 0,000010
67 < 0,000010 257 0,000052
68 0,000012 258 < 0,000010
69 0,001157 259 < 0,000010
70 0,003964 260 0,000016
71 0,00001 261 0,000134
72 < 0,000010 262 < 0,000010
73 < 0,000010 263 0,000156
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74 0,000029 264 0,000036
75 < 0,000010 265 < 0,000010
76 0,000196 266 < 0,000010
77 0,000213 267 0,000035
78 < 0,000010 268 < 0,000010
79 < 0,000010 269 0,000016
80 < 0,000010 270 < 0,000010
81 < 0,000010 271 0,000039
82 0,000328 272 0,000031
83 0,000071 273 0,000035
84 0,000123 274 0,000040
85 0,000391 275 < 0,000010
86 0,000498 276 < 0,000010
87 0,000618 277 < 0,000010
88 0,000672 278 0,000252
89 0,000073 279 0,000035
90 0,000013 280 0,000071
91 0,000487 281 0,000145
92 0,000128 282 < 0,000010
93 0,003461 283 < 0,000010
94 0,000678 284 0,000024
95 0,000014 285 < 0,000010
96 0,000014 286 < 0,000010
97 0,000017 287 0,000081
98 < 0,000010 288 0,000251
99 0,000233 289 0,000090
100 < 0,000010 290 < 0,000010
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101 0,000021 291 < 0,000010
102 0,000094 292 0,000190
103 < 0,000010 293 0,000093
104 0,000016 294 0,000046
105 < 0,000010 295 < 0,000010
106 0,000895 296 0,000512
107 0,000035 297 0,000174
108 < 0,000010 298 < 0,000010
109 0,000127 299 0,000039
110 0,000557 300 0,001627
111 < 0,000010 301 0,002065
112 < 0,000010 302 0,000332
113 < 0,000010 303 0,000044
114 < 0,000010 304 nd
115 < 0,000010 305 0,000033
116 < 0,000010 306 0,002067
117 < 0,000010 307 0,000130
118 < 0,000010 308 0,000141
119 < 0,000010 309 0,000023
120 < 0,000010 310 0,000165
121 < 0,000010 311 < 0,000010
122 < 0,000010 312 < 0,000010
123 < 0,000010 313 0,001102
124 < 0,000010 314 0,000042
125 < 0,000010 315 0,000052
126 < 0,000010 316 0,000601
127 < 0,000010 317 < 0,000010
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128 < 0,000010 318 < 0,000010
129 0,000002 319 < 0,000010
130 < 0,000010 320 < 0,000010
131 < 0,000010 321 < 0,000010
132 < 0,000010 322 < 0,000010
133 < 0,000010 323 0,000104
134 < 0,000010 324 < 0,000010
135 < 0,000010 325 < 0,000010
136 < 0,000010 326 < 0,000010
137 < 0,000010 327 < 0,000010
138 < 0,000010 328 < 0,000010
139 < 0,000010 329 0,000030
140 < 0,000010 330 < 0,000010
141 < 0,000010 331 0,001086
142 0,00013 332 0,000621
143 < 0,000010 333 0,000511
144 < 0,000010 334 0,000572
145 < 0,000010 335 0,000150
146 < 0,000010 336 0,000198
147 < 0,000010 337 < 0,000010
148 < 0,000010 338 0,000013
149 < 0,000010 339 0,000036
150 < 0,000010 340 < 0,000010
151 0,000017 341 < 0,000010
152 < 0,000010 342 < 0,000010
153 < 0,000010 343 < 0,000010
154 < 0,000010 344 < 0,000010
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155 0,000059 345 < 0,000010
156 < 0,000010 346 0,000042
157 < 0,000010 347 0,000013
158 < 0,000010 348 0,000034
159 < 0,000010 349 0,000023
160 < 0,000010 350 < 0,000010
161 < 0,000010 351 < 0,000010
162 < 0,000010 352 0,000014
163 < 0,000010 353 < 0,000010
164 < 0,000010 354 0,000010
165 < 0,000010 355 0,000014
166 < 0,000010 356 0,000039
167 < 0,000010 357 < 0,000010
168 < 0,000010 358 < 0,000010
169 0,000021 359 < 0,000010
170 0,000022 360 < 0,000010
171 < 0,000010 361 < 0,000010
172 < 0,000010 362 0,000016
173 < 0,000010 363 0,000017
174 < 0,000010 364 < 0,000010
175 0,000119 365 < 0,000010
176 0,000023 366 0,000024
177 0,000111 367 nd
178 0,000076 368 nd
179 < 0,000010 369 < 0,000010
180 < 0,000010 370 0,000285
181 0,000017 371 < 0,0000010
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182 0,000068 372 nd
183 < 0,000010 373 < 0,0000010
184 < 0,000010 374 < 0,0000010
185 0,000022 375 0,00010999
186 0,000047 376 < 0,0000010
187 0,00008 377 < 0,0000010
188 < 0,000010 378 < 0,0000010
189 0,000018
nd = não determinada [0279] A constante de inibição (Ki) é a constante de dissociação de um complexo inibidor de enzima ou um complexo de proteína/molécula pequena, em que a molécula pequena inibe a ligação de uma proteína a uma outra proteína ou peptídeo. Desse modo, um valor alto de Ki indica uma baixa afinidade de ligação e um valor baixo de Ki indica uma alta afinidade de ligação.
[0280] A TABELA 2 mostra constantes de inibição para a inibição de uma sonda de peptídeo Bak BH3 à proteína Bcl-2 e indica que os compostos, de acordo com a invenção, têm altas afinidades de ligação para a proteína Bcl-2 antiapoptótica. Portanto, espera-se que os compostos tenham utilidade no tratamento de doenças nas quais a proteína Bcl-2 antiapoptótica é expressada.
Ensaio de Viabilidade Celular RS4; 1 [0281] A linhagem celular de leucemia linfoblástica aguda (ALL) RS4; 1 foi usada como a linhagem celular humana primária para avaliar a atividade celular de agentes seletivos de Bcl-2 in vitro e sua eficácia in vivo. Estudos prévios mostraram através do perfil de BH3, um ensaio mitocondrial que classifica bloqueios na via apoptótica intrínseca, que células RS4; 1 foram altamente dependentes de BCL-2 para a sobrevivência e sensíveis ao inibidor do membro da família Bcl-2, ABT-737 (Blood, 2008, Vol. 111, 2300-2309). A prevalência de Bcl-2 complexada à proteína
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BH3 pró-apoptótica Bim em RS4; 1 sugere que estas células são “preparadas” ou mais suscetíveis à morte celular por antagonismo da proteína Bcl-2 anti-apoptótica para que elas dependam para sua sobrevivência.
[0282] Células RS4; 1 foram cultivadas em RPMI-1640 suplementado com Lglutamina 2 mM, FBS a 10%, piruvato de sódio 1 mM, HEPES 2 mM, penicilina/estreptomicina a 1% (Invitrogen), glicose 4,5 g/L e mantidas a 37 °C contendo CO2 a 5%. Para testar a atividade celular dos compostos in vitro, as células foram tratadas a 50.000 células por poço em placas microtituladoras de 96 poços na presença de soro humano a 10% durante 48 horas em uma câmara umedecida com CO2 a 5%. Valores de EC50 de citotoxicidade celular foram avaliados usando CellTiter Glo (Promega), de acordo com as instruções do fabricante. Os valores de EC50 foram determinados como uma porcentagem de células viáveis após o tratamento em comparação às células controle não tratatas.
Tabela 3. Va ores de EC50 de RS4; 1 (μΜ)
EXEMPLO # EC50 EXEMPLO# EC50
1 0,712 190 0,55068
2 0,783 191 0,00691
3 0,0142 192 0,00241
4 0,01854 193 0,00076
5 0,01241 194 0,00819
6 0,03487 195 0,00207
7 0,192 196 0,00172
8 0,158 197 0,0125
9 0,01476 198 0,03619
10 0,05202 199 0,00506
11 0,01393 200 0,01099
12 0,03471 201 0,59132
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322/749
13 0,0232 202 0,0438
14 3,8947 203 0,02208
15 0,01276 204 0,16475
16 1,2098 205 0,01059
17 0,475 206 0,05291
18 0,086 207 0,00376
19 0,465 208 0,12121
20 0,191 209 0,0045
21 0,062 210 0,06022
22 0,085 211 0,3073
23 0,045 212 0,01283
24 0,00983 213 0,0060976
25 0,007 214 0,0043751
26 0,05888 215 0,00056038
27 0,33237 216 0,68263
28 0,0419 217 0,0015528
29 0,02047 218 0,0072907
30 0,01529 219 > 1
31 0,01565 220 > 1
32 0,08147 221 0,094771
33 0,00711 222 > 1
34 0,00748 223 0,18208
35 0,29147 224 0,013887
36 0,18137 225 0,56001
37 0,00118 226 0,1178
38 3,5092 227 0,0073566
39 0,01974 228 > 1
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323/749
40 0,09974 229 > 1
41 0,05801 230 0,052821
42 0,53412 231 0,52301
43 0,27208 232 > 1
44 0,05309 233 > 1
45 0,00992 234 0,13532
46 > 5 235 0,03232
47 0,03265 236 0,04292
48 0,00333 237 0,05316
49 0,35161 238 0,10303
50 0,31264 239 0,023699
51 0,02308 240 0,017266
52 0,19964 241 0,11377
53 0,06674 242 0,22275
54 1,9158 243 0,80718
55 0,0132 244 0,79378
56 0,08654 245 0,083614
57 0,42611 246 0,40218
58 > 5 247 0,092976
59 0,7215 248 0,099588
60 0,05948 250 > 1
61 0,18337 251 0,91782
62 0,02506 252 0,003475
63 0,00751 253 0,049586
64 0,00025 254 0,019908
65 0,00025 255 0,009004
66 0,01893 256 0,017997
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324/749
67 0,04954 257 0,026002
68 0,10846 258 0,00055345
69 1,7243 259 0,00038795
70 > 5 260 0,0054323
71 0,09165 261 0,18366
72 0,00751 262 0,016346
73 0,02369 263 > 1
74 0,057 264 0,68866
75 0,01509 265 0,0071718
76 0,51131 266 0,0072924
77 0,76196 267 0,06944
78 0,01252 268 0,048792
79 0,0649 269 0,0072346
80 0,06863 270 0,0025216
81 0,04814 271 0,43657
82 0,68383 272 0,84006
83 0,197 273 0,20925
84 0,158 274 0,21418
85 1,95 275 0,14303
86 1,02 276 0,0035006
87 1,18 277 0,0081845
88 0,447 278 0,79393
89 0,06446 279 0,22492
90 0,06299 280 0,45923
91 0,18296 281 0,65371
92 0,08089 282 0,032187
93 > 5 283 0,013096
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325/749
94 1,6946 284 0,16213
95 0,02954 285 0,057413
96 0,04356 286 0,034464
97 0,05557 287 0,59312
98 0,0229 288 0,39042
99 1,3923 289 0,6687
100 0,13666 290 0,10663
101 0,2991 291 0,016079
102 0,62178 292 0,88938
103 0,03917 293 0,28715
104 0,07125 294 0,12525
105 0,05357 295 0,014803
106 0,82639 296 0,76869
107 0,06117 297 0,59157
108 0,02407 298 0,070305
109 0,18339 299 0,067981
110 0,53638 300 0,76334
111 0,01451 301 > 1
112 0,02063 302 0,38106
113 0,00136 303 0,04776
114 0,01078 304 0,29755
115 0,01184 305 0,032539
116 0,02853 306 0,55348
117 0,0182 307 0,12767
118 0,01294 308 0,257
119 0,01138 309 0,052421
120 0,00147 310 > 1
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326/749
121 0,05972 311 0,035835
122 0,00185 312 0,016178
123 0,00333 313 > 1
124 0,21224 314 0,66006
125 0,00838 315 0,21027
126 0,05359 316 > 1
127 0,00975 317 0,013313
128 0,00589 318 0,011566
129 0,01484 319 0,0044972
130 0,01059 320 0,050974
131 0,01266 321 0,0188
132 0,02209 322 0,012367
133 0,03186 323 0,71689
134 0,00251 324 0,0045254
135 0,00237 325 0,012319
136 0,00296 326 0,023133
137 0,01272 327 0,0027224
138 0,00152 328 0,0098808
139 0,01681 329 0,42369
140 0,01275 330 0,0097843
141 0,02044 331 0,92638
142 0,34531 332 0,45738
143 0,01914 333 0,46292
144 0,0212 334 > 1
145 0,004 335 0,26951
146 0,01916 336 0,35134
147 0,02618 337 0,001759
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327/749
148 0,00938 338 0,003399
149 0,01347 339 0,45016
150 0,05103 340 0,05646
151 0,03372 341 0,031652
152 0,02037 342 0,050891
153 0,01723 343 0,12664
154 0,02647 344 0,0066616
155 0,59421 345 0,0092536
156 0,00805 346 0,19003
157 0,01086 347 0,018849
158 0,01793 348 0,050263
159 0,01179 349 0,023086
160 0,08363 350 0,0058378
161 0,03465 351 0,0020618
162 0,01297 352 0,0011961
163 0,00432 353 0,0050512
164 0,01476 354 0,053231
165 0,0051 355 0,018771
166 0,01185 356 0,026623
167 0,00093 357 0,013235
168 0,08867 358 0,0038131
169 0,07626 359 0,0059243
170 0,12515 360 0,0098968
171 0,05272 361 0,00053755
172 0,02053 362 0,031726
173 0,00516 363 0,02643
174 0,12621 364 0,011244
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175 > 1 365 0,0030168
176 0,13353 366 0,016548
177 0,15936 367 nd
178 0,20234 368 nd
179 0,04273 369 0,0079974
180 0,0118 370 nd
181 0,10612 371 0,007165
182 0,1234 372 nd
183 0,01753 373 nd
184 0,02323 374 0,015475
185 0,02747 375 0,56013
186 0,06443 376 0,008765
187 0,21494 377 0,002377
188 0,01638 378 0,006764
189 0,14397
nd = não determinada [0283] A TABELA 3 mostra a utilidade dos compostos que têm a Fórmula I em inibir funcionalmente a proteína Bcl-2 antiapoptótica em um contexto celular. A linhagem celular de leucemia linfoblástica aguda (ALL) RS4; 1 foi mostrada pelo perfil de BH3, um ensaio mitocondrial que classifica os bloqueios na via apoptótica intrínseca, que são altamente dependentes de Bcl-2 para a sobrevivência e sensíveis ao inibidor do membro da família Bcl-2, ABT-737 (Blood, 2008, Vol. 111,2300-2309). A capacidade de os compostos matarem células RS4; 1 é uma medida direta da capacidade de os compostos inibirem a função antiapoptótica da proteína Bcl-2. Os compostos da Fórmula I são muito eficazes em matar células RS4; 1, conforme demonstrado pelos baixos valores de EC50.
[0284] Os compostos apresentados no Pedido de Patente U.S. No
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12/631404, intitulado “BCL-2-SELECTIVE APOPTOSIS-INDUCING AGENTS FOR THE TREATMENT OF CANCER AND IMMUNE DISEASES”, depositado em 4 de Dezembro de 2009, têm utilidade para o tratamento de vários cânceres e doenças autoimunes, devido a sua atividade contra proteínas da família Bcl-2, e, mais especificamente, Bcl-2. Estes compostos se ligam à Bcl-2 com alta afinidade em um ensaio com base em FRET descrito em 12/631404. A administração de um um ou mais destes compostos a células que são dependentes de Bcl-2 ou proteínas da família Bcl-2 para sobrevivência, tais como a linhagem celular de tumor de leucemia humana de células B RS4:11, resulta na apoptose, também conhecida como morte celular programada. A quantidade de apoptose causada pela administração do composto é representada pela EC50 no ensaio de viabilidade celular, que é uma medida do número de células vivas depois da administração do composto.
[0285] A TABELA 4 identifica certos compostos (descritos abaixo nos Exemplos em 19, 20, 23 e 92 e descritos mais completamente em 12/631404, a divulgação do qual é incorporada neste relatório como referência) com os vários substituintes definidos por R, X e Y, conforme apresentado. Conforme pode ser observado a partir da TABELA 4, estes compostos exibem uma tendência de aumentar a afinidade de ligação (Ki) para Bcl-2 com níveis aumentados de apoptose, ou morte celular, na linhagem celular de tumor RS4; 1 dependente de Bcl-2. Nesta base, os inventores esperam que os compostos com afinidade ainda maior para Bcl-2 em relação àqueles compostos mostrados na Tabela 4 exibam uma tendência similar, induzindo potencialmente níveis ainda maiores de apoptose, quando administrados a células dependentes de Bcl-2 para sobrevivência.
Tabela 4. Compostos Selecionados no Pedido de Patente U.S. No 12/631404
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Ν^χ
H χ
Figure BR122019016429B1_D0011
Figure BR122019016429B1_D0012
Cl
EXEMPLO R X Y Bcl-2 FRET Ki (pM) RS4; 1 EC50 (pM)
(23) H C O 0,000083 0,045
(92) O c/__p C C 0,000128 0,081
(20) H C C 0,000181 0,191
(19) Ν C C 0,000226 0,465
[0286] Para este fim, a afinidade de ligação e atividade celular para os compostos, de acordo com a presente invenção, foram comparadas com compostos de indol estruturalmente similares. Em particular, os compostos da presente invenção, em que um nitrogênio está contido em uma posição específica dentro do heteroareno fundido ao anel heteroarila, foram comparados aos compostos de indol correspondentes, que são desprovidos apenas da substituição de nitrogênio específica incluída nos compostos da presente invenção.
[0287] Conforme pode ser observado na Tabela 5, os compostos da presente invenção que têm as substituições de nitrogênio específicas mostradas (isto é, compostos dos Exemplos 1,2, 3, 4, 5, 6, 9, 10, 11, 12, 13, 15, 16 e 17, onde Z = Ν), de fato, apresentam níveis relativamente maiores de apoptose quando administrados a células que dependem de Bcl-2 para sobrevivência e têm afinidade aumentada para Bcl-2 em relação aos análogos estruturais correspondentes desprovidos da substituição de nitrogênio es
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331/749 pecífica (isto é, os compostos dos Exemplos 87, 88, 89, 90, 91, 19, 20, 21,92, 22, 23, 93 e 94, respectivamente, onde Z = C, apresentado em 9696USL2, a divulgação do qual é incorporada neste relatório como referência).
[0288] Especificamente, a sétima coluna da TABELA 5 compara a afinidade de ligação dos compostos da presente invenção (o composto identificado pelos substituintes designados na linha superior em cada par de linhas separadas por linhas em branco) aos compostos correspondentes desprovidos da substituição de nitrogênio descrita. Em cada comparação, os compostos do presente pedido (linha superior de cada par de linhas separadas por uma linha em branco) se ligam à Bcl-2 com maior afinidade à Bcl-2 em relação aos análogos correspondentes (linha inferior de cada par de linhas separadas por uma linha em branco).
[0289] Além disso, a coluna 8 da TABELA 5 compara a quantidade de apoptose na linhagem celular RS4; 1 dependente de Bcl-2 obtida usando os compostos da presente invenção (novamente, o composto identificado pelo substituintes designados na linha superior em cada par de linhas separadas por linhas em branco) àquela obtida usando os compostos dos Exemplos 87, 88, 89, 90, 91, 19, 20, 21, 92, 22, 23, 93 e 94, onde Z = C. Em cada comparação, os compostos da presente invenção (linha superior de cada par de linhas separadas por uma linha em branco) apresentam maior grau de apoptose em células RS4; 1 dependentes de Bcl-2 em relação aos análogos correspondentes (linha inferior de cada par de linhas separadas por uma linha em branco).
[0290] O aumento na afinidade de ligação entre os compostos da presente invenção e os análogos correspondentes varia de 2,7 x a mais do que 100 x, e o aumento na potência em células RS4; 1 varia de um aumento de 1,65 x a mais do que um aumento de 10 x.
[0291] Conforme detalhado abaixo, uma substituição específica de um átomo de nitrogênio para um átomo de carbono leva ao aumento inesperado na afini
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332/749 dade de ligação à Bcl-2 antiapoptótica e ao aumento na potência nos ensaios de viabilidade celular que analisam a apoptose em linhagens celulares dependentes de Bcl-2.
[0292] Portanto, esta invenção compreende uma série de compostos que demonstram propriedades inesperadas com respeito a sua ligação e inibição da atividade da proteína Bcl-2 antiapoptótica em um grau significantemente maior em relação aos compostos análogos correspondentes.
TABELA 5. Comparação direta dos compostos da presente invenção com análogos correspondentes.
Figure BR122019016429B1_D0013
anel
Cl
EXEMPLO R W X Anel Z Bcl-2 FRET Ki (μΜ) RS4; 1 EC50 (μΜ)
(1) / 0 NH NO2 Ύ J N 0,000225 0,712
(87) / 0 NH NO2 Λγ^ Ύ J C 0,000618 1,180
(2) \./O NH NO2 Λγ^ IJ N < 0,000010 0,783
(88) \/O NH NO2 T J C 0,672 0,447
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(3) X^N^k NH N°2 úo< N 0,000013 0,0142
(89) (''''O NH N°2 lo< C 0,000074 0,064
(4) NH N°2 úo< N < 0,00001 0,019
(90) d'^N' NH N°2 lo< C 0,000013 0,063
(5) / ° NH N°2 úo< N < 0,00001 0,012
(18) / ° NH N°2 úo< C 0,000017 0,086
(6) j^N^ NH N°2 úo< N 0,000018 0,035
(91) NH N°2 lo< C 0,000487 0,183
(9) Á° NH N°2 úo< N < 0,00001 0,015
(19) <° NH N°2 lo< C 0,000226 0,465
(10) NH N°2 lo< N < 0,00001 0,052
(20) NH N°2 lo< C 0,000181 0,191
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(11) NH NO2 úo< N 0,000016 0,014
(21) NH NO2 C 0,000912 0,062
(12) O NO2 úo< N < 0,00001 0,035
(92) ^0 O NO2 C 0,000128 0,081
(13) NH NO2 úo< N < 0,00001 0,023
(22) <..0 NH NO2 C 0,000291 0,085
(15) / 0 NH NO2 úo< N < 0,00001 0,013
(23) / 0 NH NO2 úo< C 0,000083 0,045
(16) NH SO2CF3 úo< N 0,000219 1,210
(93) NH SO2CF3 C 0,035 > 5,000
(17) A/-C/O NH SO2CF3 N 0,000090 0,475
(94) A/-C/O NH SO2CF3 lo< C 0,000678 1,690
[0293] Mais especificamente, os compostos da presente invenção contêm um padrão de substituição mostrado na figura abaixo.
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Figure BR122019016429B1_D0014
[0294] Outros compostos que contêm sistemas de anel isoméricos àqueles mostrados acima, tais como aqueles sistemas de anéis contendo um nitrogênio adjacente ao carbono oxigenado dentro do anel, conforme mostrado abaixo, são compro-
Figure BR122019016429B1_D0015
Q =
Figure BR122019016429B1_D0016
ou or
5-substituído-1H-pirrolo[2,3-c]piridina
Figure BR122019016429B1_D0017
5-substituído1H-pirrolo[2,3b]piridina [0295] Especificamente, isto foi descoberto pelos inventores na seguinte preparação do composto. A estrutura intermediária F, que precede diretamente o produto final do composto instável, foi preparada, de acordo com a via abaixo. Todos os intermediários A a F foram instáveis e isolados usando técnicas conhecidas àqueles habilitados no ramo.
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Figure BR122019016429B1_D0018
Figure BR122019016429B1_D0019
NaH
Figure BR122019016429B1_D0020
—O
F '2
Figure BR122019016429B1_D0021
CO9Me
Figure BR122019016429B1_D0022
O
O H-O O OB O {H2}
Figure BR122019016429B1_D0023
Figure BR122019016429B1_D0024
N
H
Na+
Figure BR122019016429B1_D0025
O
Figure BR122019016429B1_D0026
Figure BR122019016429B1_D0027
Cl
F
Figure BR122019016429B1_D0028
[0296] O intermediário F, mostrado no esquema acima, foi reagido com o intermediário G usando condições de ligação padrão que são conhecidas àqueles habilitados na técnica. A mistura de reação foi analisada por intermédio de HPLC/MS para monitorar a formação de um pico correspondente ao composto H. Embora este pico tenha sido formado dentro de horas de iniciação da reação abaixo, o pico desa pareceu progressivamente durante o processamento e cromatografia. A falta de estabilidade do composto putativo se origina da posição do nitrogênio dentro do sistema de anel fundido descrito acima. Esta posição, que é adjacente ao carbono que transporta oxigênio no sistema de anel 5-substituído-1H-pirrolo[2,3-c]piridina mostrado abaixo e descrito acima, torna o composto H instável.
Figure BR122019016429B1_D0029
HCl
Figure BR122019016429B1_D0030
N=C=N
Figure BR122019016429B1_D0031
Figure BR122019016429B1_D0032
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337/749 [0297] Espera-se que um composto contendo o sistema de anel 5substituído-1H-pirrolo[3,2-b]piridina fundido abaixo seja similarmente instável, visto que a posição do nitrogênio é adjacente ao carbono que transporta oxigênio dentro do anel.
[0298] Portanto, os compostos com as 5-substituído-1H-pirrolo[2,3b]piridinas são preferidos em relação aos compostos isoméricos.
[0299] Espera-se que, pelo fato de que os compostos que têm a Fórmula (I) se ligam à Bcl-2, eles também tenham utilidade como aglutinantes às proteínas antiapoptóticas que têm homologia estrutural fechada à Bcl-2, tais como, por exemplo, proteínas BCl-XL, Bcl-w, Mcl-1 e Bfl-1/A1 antiapoptóticas.
[0300] O envolvimento de proteínas Bcl-2 no câncer de bexiga, câncer cerebral, câncer de mama, câncer de medula óssea, câncer cervical, leucemia linfocítica crônica, câncer colorretal, câncer esofágico, câncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, malignidades linfoides de células T ou células B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, câncer oral, câncer ovariano, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de próstata, câncer de pulmão de células pequenas, leucemia linfocítica crônica, mieloma, câncer de próstata, câncer de baço e semelhantes é descrito no PCT US 2004/36770, publicado como WO 2005/049593, e PCT US 2004/37911, publicado como WO 2005/024636.
[0301] O envolvimento de proteínas Bcl-2 em doenças imunes e autoimunes é descrito em Current Allergy and Asthma Reports 2003, 3, 378-384; British Journal of Haematology 2000, 110(3), 584-90; Blood 2000, 95(4), 1283-92; e New England Journal of Medicine 2004, 351 (14), 1409-1418.
[0302] O envolvimento de proteínas Bcl-2 em artrite é divulgado no Pedido de Patente Provisório U.S. Série No 60/988.479.
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338/749 [0303] O envolvimento de proteínas Bcl-2 em rejeição ao transplante de medula óssea é divulgado no Pedido de Patente U.S. Série No 11/941.196.
[0304] A superexpressão de proteínas Bcl-2 se correlaciona com a resistência à quimioterapia, resultado clínico, progressão da doença, diagnóstico global ou uma combinação dos mesmos em vários cânceres e distúrbios do sistema imune. Cânceres incluem, mas não são limitados a, tipos de tumores hematológicos e sólidos, tais como neuroma do acústico, leucemia aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielógena aguda (monocítica, mieloblástica, adenocarcinoma, angiossarcoma, astrocitoma, mielomonocítica e promielocítica), leucemia aguda de células T, carcinoma de células basais, carcinoma das vias biliares, câncer de bexiga, câncer cerebral, câncer de mama (incluindo câncer de mama receptor de estrogênio positivo), carcinoma broncogênico, linfoma de Burkitt, câncer cervical, condrossarcoma, cordoma, coriocarcinoma, leucemia crônica, leucemia linfocítica crônica, leucemia mielocítica (granulocítica) crônica, leucemia mielógena crônica, câncer de cólon, câncer colorretal, craniofaringioma, cistadenocarcinoma, displasias e metaplasias, carcinoma embrionário, câncer do endométrio, endoteliossarcoma, ependimoma, carcinoma epitelial, eritroleucemia, câncer esofágico, câncer de mama receptor de estrogênio positivo, trombocitemia essencial, tumor de Ewing, fibrossarcoma, carcinoma gástrico, tumor testicular germinativo, doença trofoblástica gestacional, glioblastoma, câncer de cabeça e pescoço, doença de cadeia pesada, hemangioblastoma, hepatoma, câncer hepatocelular, câncer de próstata insensível ao hormônio, leiomiossarcoma, lipossarcoma, câncer de pulmão (incluindo câncer de pulmão de células pequenas e câncer de pulmão de células não pequenas), linfongioendoteliossarcoma, linfongiossarcoma, leucemia linfoblástica, linfoma (linfoma, incluindo linfoma difuso de grandes células B, linfoma folicular, linfoma de Hodgkin e linfoma não Hodgkin), malignidades e distúrbios hiperproliferativos da bexiga, mama, cólon, pulmão, ovários, pâncreas, próstata, pele e útero, malignidades linfoides de
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339/749 células T ou células B, leucemia, carcinoma medular, meduloblastoma, melanoma, meningioma, mesotelioma, mieloma múltiplo, leucemia mielógena, mieloma, mixossarcoma, neuroblastoma, oligodendroglioma, câncer oral, sarcoma osteogênico, câncer ovariano, câncer pancreático, adenocarcinomas papilares, carcinoma papilar, linfoma periférico de células T, pinealoma, policitemia vera, câncer de próstata (incluindo câncer de próstata insensível ao hormônio (refratário)), câncer de reto, carcinoma de células renais, retinoblastoma, rabdomiossarcoma, sarcoma, carcinoma de glândulas sebáceas, seminoma, câncer de pele, carcinoma de pulmão de células pequenas, tumores sólidos (carcinomas e sarcomas), câncer de estômago, carcinoma de células escamosas, sinovioma, carcinoma de glândulas de suor, câncer testicular (incluindo tumor testicular germinativo), câncer da tireoide, macroglobulinemia de Waldenstrom, tumores testiculares, câncer uterino, tumor de Wilms e semelhantes.
[0305] Também espera-se que os compostos que têm a Fórmula (I) inibam o crescimento de células que expressam proteínas Bcl-2 derivadas de um câncer pediátrico ou neoplasma, incluindo rabdomiossarcoma embrionário, leucemia linfoblástica aguda pediátrica, leucemia mielógena aguda pediátrica, rabdomiossarcoma alveolar pediátrico, ependimoma anaplásico pediátrico, linfoma anaplásico de grandes células pediátrico, meduloblastoma anaplásico pediátrico, tumor teratoide/rabdoide atípico pediátrico do sistema nervoso central, leucemia aguda bifenotípica pediátrica, linfoma de Burkitts pediátrico, cânceres pediátricos da família de Ewing de tumores, tais como tumores neuroectodérmicos primitivos, tumor de Wilms anaplásico difuso pediátrico, tumor de Wilms de histologia favorável pediátrico, glioblastoma pediátrico, meduloblastoma pediátrico, neuroblastoma pediátrico, mielocitomatose derivada de neuroblastoma pediátrico, cânceres de pré-células B pediátricos (tais como leucemia), psteossarcoma pediátrico, tumor renal rabdoide pediátrico, rabdomiossarcoma pediátrico e cânceres de células T pediátricos, tais como linfoma e câncer de pele e
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340/749 semelhantes.
[0306] Distúrbios autoimunes incluem síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS), síndrome linfoproliferativa autoimune, anemia hemolítica, doenças inflamatórias e trombocitopenia, doença imune aguda ou crônica associada ao transplante de órgãos, doença de Addison, doenças alérgicas, alopecia, alopecia areata, doença ateromatosa/arteriosclerose, aterosclerose, artrite (incluindo osteoartrite, artrite juvenil crônica, artrite séptica, artrite de Lyme, artrite psoriática e artrite reativa), doença bolhosa autoimune, abetalipoprotemia, doenças relacionadas à imunodeficiência adquirida, doença imune aguda associada ao transplante de órgãos, acrocianose adquirida, processos parasíticos ou infecciosos agudos e crônicos, pancreatite aguda, insuficiência renal aguda, febre reumática aguda, mielite transversa aguda, adenocarcinomas, batidas ectópicas, síndrome da angústia respiratória (aguda) do adulto, complexo AIDS-demência, cirrose alcoólica, lesão do fígado induzida por álcool, hepatite induzida por álcool, conjuntivite alérgica, dermatite de contato alérgica, rinite alérgica, alergia e asma, rejeição ao aloenxerto, deficiência de alfa-1-antitripsina, doença de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica, anemia, angina do peito, doença pulmonar associada à espondilite anquilosante, degeneração de células do corno anterior, citotoxicidade mediada por anticorpo, síndrome antifosfolipídica, reações de hipersensibilidade ao anti-receptor, aneurismas aórticos e periféricos, dissecção da aorta, hipertensão arterial, arteriosclerose, fístula arteriovenosa, artropatia, astenia, asma, ataxia, alergia atópica, fibrilação atrial (sustentada ou paroxísmica), flutter atrial, bloqueio atrioventricular, hipotireoidismo autoimune atrófico, anemia hemolítica autoimune, hepatite autoimune, hepatite autoimune tipo 1 (hepatite autoimune clássica ou lupoide), hipoglicemia mediada autoimune, neutropenia autoimune, trombocitopenia autoimune, doença da tireoide autoimune, linfoma de células B, rejeição ao enxerto ósseo, rejeição ao transplante de medula óssea (BMT), bronquiolite obliterante, bloqueio de ramo, queimaduras, caquexia, arritmias cardíacas, sín
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341/749 drome do atordoamento cardíaco, tumores cardíacos, cardiomiopatia, resposta à inflamação de ponte de safena cardiopulmonar, rejeição ao transplante de cartilagem, degenerações córtico-cerebelares, distúrbios cerebelares, taquicardia atrial caótica ou multifocal, distúrbios associados à quimioterapia, clamídia, colestase, alcoolismo crônico, hepatite crônica ativa, síndrome da fadiga crônica, doença imune crônica associada ao transplante de órgãos, pneumonia eosinofílica crônica, patologias inflamatórias crônicas, candidíase mucocutânea crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), intoxicação crônica por salicilato, imunodeficiência colorretal comum variável (hipogamaglobulinemia comum variável), conjuntivite, doença pulmonar intersticial associada à doença do tecido conjuntivo, dermatite de contato, anemia hemolítica de Coombs positivo, cor pulmonale, doença de Creutzfeldt-Jakob, hepatite autoimune criptogênica, alveolite fibrosante criptogênica, sepsia de cultura negativa, fibrose cística, distúrbios associados à terapia com citocina, doença de Crohn, demência pugilística, doenças desmielinizantes, febre hemorrágica da dengue, dermatite, dermatite esclerodermia, condições dermatológicas, doença pulmonar associada à dermatomiosite/polimiosite, diabetes, doença arteriosclerótica diabética, diabetes mellitus, doença difusa por corpos de Lewy, cardiomiopatia dilatada, cardiomiopatia congestiva dilatada, lúpus eritematoso discoide, distúrbios dos gânglios basais, coagulação intravascular disseminada, síndrome de Down na meia idade, doença pulmonar intersticial induzida por fármaco, hepatite induzida por fármaco, distúrbios do movimento induzidos por fármacos que bloqueiam os receptores de dopamina do CNS, sensibilidade ao fármaco, eczema, encefalomielite, endocardite, endocrinopatia, sinovite enteropática, epiglotite, infecção por vírus Epstein-Barr, eritromelalgia, distúrbios extrapiramidais e cerebelares, linfo-histiocitose hematofagocítica familiar, rejeição ao implante do timo fetal, ataxia de Friedreich, distúrbios arteriais periféricos funcionais, infertilidade feminina, fibrose, doença pulmonar fibrótica, sepsia fúngica, gangrena gasosa, úlcera gástrica, arterite de células gigantes, nefrite
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342/749 glomerular, glomerulonefrites, síndrome de Goodpasture, hipotireoidismo autoimune (bócio) (doença de Hashimoto), artrite gotosa, rejeição ao enxerto de qualquer órgão ou tecido, doença enxerto contra hospedeiro, sepsia gram negativa, sepsia gram positiva, granulomas devido aos organismos intracelulares, infecção por estreptococo grupo B (GBS), doença de Grave, doença pulmonar associada à hemossiderose, leucemia de células pilosas, leucemia de células pilosas, doença de HallerrordenSpatz, tireoidite de Hashimoto, febre do feno, rejeição ao transplante cardíaco, hemocromatose, malignidades hematopoiéticas (leucemia e linfoma), anemia hemolítica, síndrome urêmica hemolítica/púrpura trombocitopênica trombolítica, hemorragia, púrpura de Henoch-Schoenlein, Hepatite A, Hepatite B, Hepatite C, infecção por HIV/neuropatia por HIV, doença de Hodgkin, hipoparatireoidismo, coreia de Huntington, distúrbios do movimento hipercinético, reações de hipersensibilidade, pneumonite de hipersensibilidade, hipertireoidismo, distúrbios do movimento hipocinético, avaliação do eixo hipotalâmico-pituitário-adrenal, doença de Addison idiopática, leucopenia idiopática, fibrose pulmonar idiopática, trombocitopenia idiopática, doença idiossincrásica do fígado, atrofia muscular espinhal infantil, doenças infecciosas, inflamação da aorta, doença inflamatória intestinal, diabetes mellitus insulinodependente, pneumonite intersticial, iridociclite/uveíte/neurite óptica, lesão por isquemia-reperfusão, acidente vascular cerebral isquêmico, anemia perniciosa juvenil, artrite reumatoide juvenil, atrofia muscular espinhal juvenil, sarcoma de Kaposi, doença de Kawasaki, rejeição ao transplante de rins, legionelose, leishmaniose, hanseníase, lesões do sistema córtico-espinhal, doença por IgA linear, lipidema, rejeição ao transplante de fígado, doença de Lyme, linfedema, doença pulmonar infiltrativa linfocítica, malária, infertilidade masculina idiopática ou NOS, histiocitose maligna, melanoma maligno, meningite, meningococcemia, vasculite microscópica dos rins, enxaqueca, distúrbio multissistêmico mitocondrial, doença mista do tecido conjuntivo, doença pulmonar associada à doença mista do tecido conjuntivo, gamopatia mo
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343/749 noclonal, mieloma múltiplo, degenerações de sistemas múltiplos (Mencel DejerineThomas Shi-Drager e Machado-Joseph), encefalite miálgica/doença de Royal Free, miastenia gravis, vasculite microscópica dos rins, mycobacterium avium intracellulare, tuberculose por micobactéria, síndrome mielodiplásica, infarto do miocárdio, distúrbios isquêmicos do miocárdio, carcinoma nasofaríngeo, doença pulmonar crônica neonatal, nefrite, nefrose, síndrome nefrótica, doenças neurodegenerativas, atrofias musculares neurogênicas I, febre neutropênica, esteato-hepatite não alcoólica, oclusão da aorta abdominal e seus ramos, distúrbios arteriais oclusivos, rejeição ao transplante de órgãos, orquite/epididimite, orquite/procedimentos de reversão de vasectomia, organomegalia, osteoartrose, osteoporose, insuficiência ovariana, rejeição ao transplante de pâncreas, doenças parasíticas, rejeição ao transplante de paratireoide, doença de Parkinson, doença inflamatória pélvica, pênfigo vulgar, pênfigo foliáceo, penfigoide, rinite perene, doença pericárdica, doença aterosclerótica periférica, distúrbios vasculares periféricos, peritonite, anemia perniciosa, uveíte facogênica, pneumonia por Pneumocystis carinii, pneumonia, síndrome de POEMS (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, gamopatia monoclonal e síndrome de alterações da pele), síndrome pós-perfusão, síndrome pós-bomba, síndrome de cardiotomia pós-MI, doença pulmonar intersticial pós-infecciosa, insuficiência ovariana prematura, cirrose biliar primária, hepatite esclerosante primária, mixedema primário, hipertensão pulmonar primária, colangite esclerosante primária, vasculite primária, paralisia supranuclear progressiva, psoríase, psoríase tipo 1, psoríase tipo 2, artropatia psoriática, hipertensão pulmonar secundária à doença do tecido conjuntivo, manifestação pulmonar de poliarterite nodosa, doença pulmonar intersticial pósinflamatória, fibrose por radiação, terapia de radiação, fenômeno e doença de Raynaud, doença de Raynoud, doença de Refsum, taquicardia de QRS estreito regular, doença de Reiter, doença renal NOS, hipertensão renovascular, lesão por reperfusão, cardiomiopatia restritiva, doença pulmonar intersticial associada à artrite
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344/749 reumatoide, espondilite reumatoide, sarcoidose, síndrome de Schmidt, esclerodermia, coreia senil, demência senil tipo corpo de Lewy, síndrome da sepsia, choque séptico, artropatias soro-negativas, choque, anemia falciforme, doença pulmomar associada à doença de Sjogren, síndrome de Sjorgren, rejeição ao aloenxerto de pele, síndrome de alterações da pele, rejeição ao transplante de intestino delgado, autoimunidade de espermatozoides, esclerose múltipla (todos os subtipos), ataxia espinhal, degenerações espinocerebelares, espondiloartropatia, deficiência poliglandular tipo I esporádica, deficiência poliglandular tipo II, doença de Still, miosite estreptocócica, acidente vascular cerebral, lesões estruturais do cerebelo, panencefalite esclerosante subaguda, oftalmia simpática, síncope, sífilis do sistema cardiovascular, anafilaxia sistêmica, síndrome da resposta inflamatória sistêmica, artrite reumatoide sistêmica com início na infância, lúpus eritematoso sistêmico, doença pulmomar associada ao lúpus eritematoso sistêmico, esclerose sistêmica, doença pulmonar intersticial associada à esclerose sistêmica, células T ou FAB ALL, doença de Takayasu/arterite, telangiectasia, doenças mediadas pelo Tipo Th2 e Tipo Th1, tromboangite obliterante, trombocitopenia, tireoidite, toxicidade, síndrome do choque tóxico, transplantes, trauma/hemorragia, hepatite autoimune tipo 2 (hepatite/anticorpo anti-LKM), resistência à insulina tipo B com acantose nigricante, reações de hipersensibilidade tipo III, hipersensibilidade tipo IV, artropatia colítica ulcerativa, colite ulcerativa, angina instável, uremia, urossepsia, urticária, uveíte, doenças cardíacas valvulares, varizes, vasculite, doença pulmonar vasculítica difusa, doenças venosas, trombose venosa, fibrilação ventricular, vitiligo doença aguda do fígado, infecções virais e fúngicas, encefalite viral/meningite asséptica, síndrome hemofagocítica associada ao vírus, granulomatose de Wegener, síndrome de WernickeKorsakoff, doença de Wilson, rejeição ao xenoenxerto de qualquer órgão ou tecido, artropatia associada a yersínia e salmonella e semelhantes.
Esquemas e Experimentos
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345/749 [0307] As seguintes abreviações têm os significados indicados. ADDP significa 1,1’-(azodicarbonil)dipiperidina; AD-mix-β significa uma mistura de (DHQD)2PHAL, K3Fe(CN)6, K2CO3 e K2SO4; 9-BBN significa 9borabiciclo(3,3,1)nonano; Boc significa terc-butoxicarbonila; (DHQD)2PHAL significa éter hidroquinidina 1,4-ftalazinedi-il dietílico; DBU significa 1,8diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno; DIBAL significa hidreto de di-isobutilalumínio; DIEA significa di-isopropiletilamina; DMAP significa N,N-dimetilaminopiridina; DMF significa Ν,Ν-dimetilformamida; dmpe significa 1,2-bis(dimetilfosfino)etano; DMSO significa sulfóxido de dimetila; dppb significa 1,4-bis(difenilfosfino)-butano; dppe significa 1,2bis(difenilfosfino)etano; dppf significa 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno; dppm significa 1,1-bis(difenilfosfino)metano; EDAC«HCl significa cloridrato de 1-(3dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida; Fmoc significa fluorenilmetoxicarbonila; HATU significa hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N’N’N’tetrametilurônio; HMPA significa hexametilfosforamida; IPA significa álcool isopropílico; MP-BH3 significa metilpoliestireno cianoboro-hidreto de trietilamônio macroporoso; TEA significa trietilamina; TFA significa ácido trifluoroacético; THF significa tetrahidrofurano; NCS significa N-clorossuccinimida; NMM significa N-metilmorfolina; NMP significa N-metilpirrolidina; PPh3 significa trifenilfosfina.
[0308] Os esquemas seguintes são apresentados para fornecer o que acredita-se ser a descrição mais útil e facilmente entendida de procedimentos e aspectos conceituais desta invenção. Os compostos desta invenção podem ser preparados por processos químicos sintéticos, exemplos dos quais são mostrados neste relatório. Deve ser entendido que a ordem das etapas nos processos pode ser variada, que os reagentes, solventes e condições de reação podem ser substituídos por outros especificamente mencionados, e que as porções vulneráveis podem ser protegidas e desprotegidas, conforme necessário.
ESQUEMA 1
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346/749 co2r
Figure BR122019016429B1_D0033
(1)
O
Figure BR122019016429B1_D0034
Figure BR122019016429B1_D0035
(3)
O τ 1
R57 L1 Z3
Figure BR122019016429B1_D0036
Figure BR122019016429B1_D0037
(2)
Figure BR122019016429B1_D0038
Figure BR122019016429B1_D0039
R57 L1z3 [0309] Os compostos da Fórmula (4) podem ser preparados, conforme mostrado no ESQUEMA 1, e podem ser usados, conforme descrito no ESQUEMA 8, para preparar os compostos da Fórmula (I), que são representativos dos compostos da presente invenção. Os compostos da Fórmula (1), em que R é alquila, podem ser convertidos em compostos da Fórmula (2) usando Z3L1MgX1, em que X1 é um haleto, em um solvente, tal como, mas não limitado a éter ou tetra-hidrofurano. Os com postos da Fórmula (3) podem ser preparados a partir dos compostos da Fórmula (2) usando uma base forte, tal como NaH e R57X2, em que X2 é um haleto e R57 é descrito neste relatório. Os compostos da Fórmula (3), quando tratados com NaOH ou LiOH aquoso, fornecerão os compostos da Fórmula (4).
ESQUEMA 2
Figure BR122019016429B1_D0040
r37A o^z; (6)
Figure BR122019016429B1_D0041
(7)
Figure BR122019016429B1_D0042
[0310] Conforme mostrado no ESQUEMA 2, os compostos da Fórmula (5) podem ser reagidos com os compostos da Fórmula (6) e um agente redutor para fornecer os compostos da Fórmula (7). Exemplos de agentes redutores incluem boro-hidreto de sódio, cianoboro-hidreto de sódio, triacetoxiboro-hidreto de sódio, cianoboro-hidreto sustentado por polímero e semelhantes. A reação é tipicamente realizada em um solvente, tal como, mas não limitado a metanol, tetra-hidrofurano e diclorometano ou misturas dos mesmos. Os compostos da Fórmula (8) podem ser preparados a partir dos compostos da Fórmula (7), conforme descrito no ESQUEMA
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1, e podem ser usados, conforme descrito no ESQUEMA 8, para preparar os com postos da Fórmula (I).
ESQUEMA 3
Br
Figure BR122019016429B1_D0043
Z3 X (10)
Figure BR122019016429B1_D0044
N (11)
Z3'
X
Y-B(OH)2 (12) .
Figure BR122019016429B1_D0045
(13)
Figure BR122019016429B1_D0046
(14) [0311] Os compostos da Fórmula (9), quando reagidos com um composto da Fórmula (10), em que X é um haleto ou triflato, e uma base, fornecerão um composto da Fórmula (11). Bases úteis na reação incluem trietilamina, di-isopropiletilamina e semelhantes. Os compostos da Fórmula (13), em que Y é descrito neste relatório, para os substituintes em Z3, podem ser preparados a partir dos compostos da Fórmula (11) e compostos da Fórmula (12) usando condições de ligação de Suzuki conhecidas àqueles habilitados na técnica e prontamente disponíveis na literatura. Os compostos da Fórmula (14) podem ser preparados a partir dos compostos da Fórmula (13), conforme descrito no ESQUEMA 1, e podem ser usados, conforme descrito no ESQUEMA 8, para preparar os compostos da Fórmula (I).
ESQUEMA 4
Figure BR122019016429B1_D0047
(15)
R38B(OH)2 (16)
Figure BR122019016429B1_D0048
(17)
Figure BR122019016429B1_D0049
(18)
Figure BR122019016429B1_D0050
CO2R o
(5)
Figure BR122019016429B1_D0051
Figure BR122019016429B1_D0052
(20)
Figure BR122019016429B1_D0053
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348/749 [0312] Conforme mostrado no ESQUEMA 4, os compostos da Fórmula (17) podem ser preparados a partir dos compostos da Fórmula (15) e compostos da Fórmula (16), em que R é alquila e R38 é descrito neste relatório, usando condições de ligação de Suzuki conhecidas àqueles habilitados na técnica e facilmente disponíveis na literatura. Os compostos da Fórmula (17) podem ser reduzidos em compostos da Fórmula (18) usando um agente redutor, tal como LiAlH4, em um solvente, tal como, mas não limitado a éter dietílico ou THF. Os compostos da Fórmula (19) podem ser preparados a partir dos compostos da Fórmula (18) usando periodinana de Dess-Martin ou condições de oxidação de Swern conhecidas àqueles habilitados na técnica e facilmente disponíveis na literatura. Os compostos da Fórmula (19) podem ser reagidos com um composto da Fórmula (5) e um agente redutor para fornecer os compostos da Fórmula (20). Exemplos de agentes redutores incluem boro-hidreto de sódio, cianoboro-hidreto de sódio, triacetoxiboro-hidreto de sódio, cianoboro-hidreto sustentado por polímero e semelhantes. A reação é tipicamente realizada em um solvente, tal como, mas não limitado a metanol, tetra-hidrofurano, 1,2-dicloroetano e diclorometano ou misturas dos mesmos. Os compostos da Fórmula (21) podem ser preparados a partir dos compostos da Fórmula (20), conforme descrito no ESQUEMA 1, e podem ser usados, conforme descrito no ESQUEMA 8, para preparar os compostos da Fórmula (I).
ESQUEMA 5
Figure BR122019016429B1_D0054
(22)
Figure BR122019016429B1_D0055
[0313] Conforme mostrado no ESQUEMA 5, os compostos da Fórmula (22), em que R é alquila, podem ser convertidos em compostos da Fórmula (23) através da reação do precedente, em que X1 é CI, Br, I ou CF3SO3-, e os compostos da Fórmula R41-OH e um catalisador, com ou sem uma primeira base. Exemplos de ca
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349/749 talisadores incluem complexo de trifluorometanossulfonato de cobre(I) tolueno, PdCl2, Pd(OAc)2 e Pd2(dba)3. Exemplos de primeiras bases incluem trietilamina, N,N-di-isopropiletilamina, Cs2CO3, Na2CO3, K3PO4 e misturas dos mesmos.
[0314] Os compostos da Fórmula (22) também podem ser convertidos em compostos da Fórmula (23) através da reação do precedente, quando X1 é CI, F ou NO2, e os compostos da Fórmula R41-OH com uma primeira base. Exemplos de primeiras bases incluem trietilamina, N,N-di-isopropiletilamina, Cs2CO3, Na2CO3, K3PO4 e misturas dos mesmos.
ESQUEMA 6
Figure BR122019016429B1_D0056
(18)
Figure BR122019016429B1_D0057
Figure BR122019016429B1_D0058
F
CO2R
Figure BR122019016429B1_D0059
Figure BR122019016429B1_D0060
(25)
Figure BR122019016429B1_D0061
Figure BR122019016429B1_D0062
Figure BR122019016429B1_D0063
(27) (24)
Figure BR122019016429B1_D0064
[0315] Os compostos da Fórmula (18) podem ser reagidos com cloreto de mesila e uma base, tal como, mas não limitada à trietilamina, seguido por N-tbutoxicarbonilpiperazina, para fornecer os compostos da Fórmula (24). Os compostos da Fórmula (25) podem ser preparados através da reação dos compostos da Fórmula (24) com trietilsilano e ácido trifluoroacético. Os compostos da Fórmula (25) podem ser reagidos com compostos da Fórmula (26) e HK2PO4 para fornecer os compostos da Fórmula (27) em um solvente, tal como, mas não limitado a sulfóxido de dimetila. Os compostos da Fórmula (28) podem ser preparados a partir dos compostos da Fórmula (27), conforme descrito no ESQUEMA 1, e podem ser usados,
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350/749 conforme descrito no ESQUEMA 8, para preparar os compostos da Fórmula (I).
ESQUEMA 7
CO2R
Figure BR122019016429B1_D0065
R57 (30)
Figure BR122019016429B1_D0066
[0316] Conforme mostrado no ESQUEMA 7, os compostos da Fórmula (1) podem ser reagidos com um brometo de trifenilfosfônio apropriado da Fórmula (29) e uma base, tal como, mas não limitada a hidreto de sódio ou n-butil-lítio, para fornecer os compostos da Fórmula (30). A reação é tipicamente realizada em um solvente, tal como THF ou DMSO. Os compostos da Fórmula (31) podem ser preparados a partir dos compostos da Fórmula (30), conforme descrito no ESQUEMA 1, e podem ser usados, conforme descrito no ESQUEMA 8, para preparar os compostos da
Fórmula (I).
ESQUEMA 8
Cl
Figure BR122019016429B1_D0067
(32)
Figure BR122019016429B1_D0068
(4), (8), (14), (21), (28), (31), or (38) z2A
Z O Oz° E1 Z3 Ã 'sUUy ΖΎ X1 N L Z N |ia D^A^B1 (I) [0317] Conforme mostrado no ESQUEMA 8, os compostos da Fórmula (32), que podem ser preparados, conforme descrito neste relatório, podem ser convertidos em compostos da Fórmula (33) através da reação do precedente com amônia. Os compostos da Fórmula (33) podem ser convertidos em compostos da Fórmula (I) através da reação do precedente e compostos da Fórmula (4), (8), (14), (21), (28), (31) ou (38) e um agente de ligação, com ou sem uma primeira base. Exemplos de agentes de ligação incluem cloridrato de 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodiimida, 1,1’-carbonildi-imidazol e hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfônio. Exemplos de primeiras bases incluem trietilamina, Ν,Ν-di
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351/749 isopropiletilamina, 4-(dimetilamino)piridina e misturas das mesmas.
ESQUEMA 9
Cl °w° E1 X A
Z3
Z2A
D1
Figure BR122019016429B1_D0069
(33)
I.
O
Figure BR122019016429B1_D0070
Z1 Cl l1A (34)
Z1A (32)
Z3
I1
Figure BR122019016429B1_D0071
[0318] Os compostos da Fórmula (33), preparados conforme descrito no
ESQUEMA 8, também podem ser convertidos em compostos da Fórmula (I) através da reação do precedente e compostos da Fórmula (34) e uma primeira base. Exem plos de primeiras bases incluem, mas não são limitados a hidreto de sódio, trietila mina, Ν,Ν-di-isopropiletilamina, 4-(dimetilamino)piridina e misturas dos mesmos.
ESQUEMA 10
Figure BR122019016429B1_D0072
(35)
Figure BR122019016429B1_D0073
(36)
Figure BR122019016429B1_D0074
(37)
OH
Figure BR122019016429B1_D0075
L
R41
Figure BR122019016429B1_D0076
L1
Z3 (38) [0319] Conforme mostrado no ESQUEMA 10, os compostos da Fórmula (35), em que L é uma ligação, alquila, O, S, S(O), S(O)2, NH, etc., podem ser reagidos com os compostos da Fórmula (36), para fornecer os compostos da Fórmula (37). A reação é tipicamente realizada em temperaturas elevadas em um solvente, tal como, mas não limitado a sulfóxido de dimetila, e pode exigir o uso de uma base, tal como, mas não limitada a fosfato de potássio, carbonato de potássio e semelhantes. Os compostos da Fórmula (38) podem ser preparados a partir dos compostos da Fórmula (37), conforme descrito no ESQUEMA 1, e podem ser usados, conforme descrito no ESQUEMA 8, para preparar os compostos da Fórmula (I).
ESQUEMA 11
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Figure BR122019016429B1_D0077
O OH
Figure BR122019016429B1_D0078
(39)
Figure BR122019016429B1_D0079
Figure BR122019016429B1_D0080
(40)
Figure BR122019016429B1_D0081
[0320] Os compostos da Fórmula (39), em que Y é descrito neste relatório para os substituintes em Z3, podem ser preparados a partir dos compostos da Fórmula (39A), em que X é um haleto ou triflato, e Y-B(OH)2, usando condições de ligação de Suzuki conhecidas àqueles habilitados na técnica e facilmente disponíveis na literatura. Os compostos da Fórmula (39) podem ser reagidos com piperazino-1carboxilato de terc-butila e um agente redutor, tal como triacetoxiboro-hidreto de sódio, para fornecer os compostos da Fórmula (40). A reação é tipicamente realizada em um solvente, tal como, mas não limitado a cloreto de metileno. Os compostos da Fórmula (41) podem ser preparados a partir dos compostos da Fórmula (40) através da reação do último com R57X, em que X é um haleto, e NaH em um solvente, tal como Ν,Ν-dimetilformamida, e depois o material resultante pode ser tratado com trietilsilano e ácido trifluoroacético em diclorometano. Os compostos da Fórmula (41) podem ser usados, conforme descrito no Esquema 10, em que L1-Z3 é mostrado na Fórmula (41).
ESQUEMA 12
Figure BR122019016429B1_D0082
r37A o^z3 (6)
Figure BR122019016429B1_D0083
Figure BR122019016429B1_D0084
r37A z3 (42) (43) [0321] Conforme mostrado no ESQUEMA 12, piperazin-2-onas substituídas, em que R57 é alquila, podem ser reagidas com compostos da Fórmula (6) e um agente redutor, tal como triacetoxiboro-hidreto de sódio em diclorometano, para fornecer os compostos da Fórmula (42). Os compostos da Fórmula (42) podem ser redu
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353/749 zidos em compostos da Fórmula (43) usando um agente redutor, tal como, mas não limitado a hidreto de lítio e alumínio, em um solvente, tal como, mas não limitado a tetrahidrofurano. Os compostos da Fórmula (43) podem ser usados, conforme descrito no Esquema 10, em que L1-Z3 é mostrado na Fórmula (43).
[0322] Os exemplos seguintes são apresentados para fornecer o que acredita-se ser a descrição mais útil e facilmente entendida de procedimentos e aspectos conceituais desta invenção. Os compostos exemplificados foram nomeados usando ACD/ChemSketch Versão 5.06 (05 de Junho de 2001, Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontário), ACD/ChemSketch Versão 12.01 (13 de Maio de 2009), Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontário), ou ChemDraw® Ver. 9.0.5 (CambridgeSoft, Cambridge, MA). Os intermediários foram nomeados usando ChemDraw® Ver. 9.0.5 (CambridgeSoft, Cambridge, MA).
EXEMPLO 1
4-{4-[(4’-Cloro-1,1 ’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1 -il}-N-({3-nitro-4-[(tetra-hidro2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 1A
4-((4’-Clorobifenil-2-il)metil)piperazino-1-carboxilato de terc-butila 4’-Clorobifenil-2-carboxaldeído (4,1 g), piperazino-1-carboxilato de terc-butila (4,23 g) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (5,61 g) em CH2CI2 (60 mL) foram agitados durante 24 horas. A reação foi interrompida com metanol e vertida em éter. A solução foi lavada com água e salmoura, concentrada, e submetida à cromatografia em gel de sílica com acetato de etila 2 a 25%/hexanos.
EXEMPLO 1B
1-((4’-Clorobifenil-2-il)metil)piperazina [0323] O EXEMPLO 1A (3,0 g) e trietilsilano (1 mL) foram agitados em CH2Cl2 (30 mL) e ácido trifluoroacético (30 mL) durante 2 horas, e a reação foi concentrada, e depois absorvida em éter e concentrada novamente. O material foi ab
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354/749 sorvido em diclorometano (200 mL) e solução de NaHCO3 (100 mL), e particionado. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, e condensada para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 1C
4-(4-((4’-Clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-fluorobenzoato de terc-butila
4-Bromo-2-fluorobenzoato de terc-butila (14,0 g), EXEMPLO 1B (16,05 g), Pd2(dba)3 (tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0)) (1,40 g), 2-(di-tercbutilfosfino)bifenila (1,82 g) e K3PO4 (16,2 g) foram agitados em 1,2-dimetoxietano (300 mL) a 80 °C durante 24 horas. A reação foi esfriada e concentrada. O produto bruto foi submetido à cromatografia em gel de sílica com acetato de etila 10 a 20%/hexanos.
EXEMPLO 1D
2-(1 H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((4’-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1il)benzoato de terc-butila
1H-Pirrolo[2,3-B]piridino-5-ol (167 mg), EXEMPLO 1C (500 mg) e Cs2CO3 (508 mg) foram agitados em sulfóxido de dimetila (5 mL) a 130 °C durante 24 horas. A mistura foi esfriada, diluída com acetato de etila, lavada três vezes com água, e salmoura, e seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. O produto bruto foi submetido à cromatografia em gel de sílica com acetato de etila a 25%/hexanos.
EXEMPLO 1E [0324] Ácido 2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((4’-clorobifenil-2il)metil)piperazin-1-il)benzoico [0325] O EXEMPLO 1D (200 mg) e trietilsilano (1 mL) foram agitados em diclorometano (15 mL) e ácido trifluoroacético (15 mL) durante 1 hora. A mistura foi concentrada, absorvida em acetato de etila, lavada duas vezes com NaH2PO4, e salmoura, e seca (Na2SO4), filtrada e concentrada.
EXEMPLO 1F
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3- Nitro-4-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metilamino)benzenossulfonamida
4- Fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida (2,18 g), 1-(tetra-hidropiran-4il)metilamina (1,14 g) e trietilamina (1 g) foram agitados em tetra-hidrofurano (30 mL) durante 24 horas. A solução foi diluída com acetato de etila, lavada com solução de NaH2PO4 e salmoura, e seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. O produto foi triturado a partir de acetato de etila.
EXEMPLO 1G
4-{4-[(4’-Cloro-1,1 ’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1 -il}-N-({3-nitro-4-[(tetra-hidro2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0326] O EXEMPLO 1E (115 mg), EXEMPLO 1 F (67 mg), cloridrato de 1 -etil3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodi-imida (82 mg) e 4-dimetilaminopiridina (26 mg) foram agitados em CH2Cl2 (3 mL) durante 24 horas. A reação foi esfriada e submetida à cromatografia em gel de sílica com metanol 0 a 5%/acetato de etila. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,48 (br s, 1 H), 8,34 (br s, 1 H), 8,31 (m, 1 H),
7,90 (d, 1 H), 7,68 (m, 1 H), 7,58 (m, 2 H), 7,46 (m, 4 H), 7,35 (m, 2 H), 7,21 (dd, 1 H), 6,76 (m, 4 H), 6,28 (m, 2 H), 3,02 (m, 2 H), 2,89 (m, 4 H), 2,80 (m, 4 H), 2,40 (m, 3 H), 1,59 (m, 2 H), 1,25 (m, 4 H), 0,87 (m, 2 H).
EXEMPLO 2
4-{4-[(4’-Cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-({4-[(3-morfolin-4ilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 2A
4-(3-Morfolinopropilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida
Este EXEMPLO foi preparado substituindo 3-(N-morfolinil)-propilamina por 1(tetra-hidropiran-4-il)metilamina no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 2B
4-{4-[(4’-Cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-({4-[(3-morfolin-4ilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
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356/749 [0327] Este EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 2A pelo EXEMPLO 1F no EXEMPLO 1G. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,60 (br s, 1 H), 8,60 (m, 1 H), 8,43 (d, 1 H), 7,94 (d, 1 H), 7,64 (m, 2 H), 7,54 (d, 1 H), 7,45 (m, 4 H), 7,33 (m, 2 H), 7,23 (dd, 1 H), 6,96 (d, 1 H), 6,85 (m, 2 H), 6,32 (d, 1 H), 6,26 (d, 1 H), 3,60 (m, 4 H), 3,10 (m, 4 H), 3,05 (m, 10 H), 2,40 (m, 2 H), 2,33 (m, 2 H), 1,77 (m, 2 H).
EXEMPLO 3
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3nitro-4-[(1-tetra-hidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 3A
4,4-Dimetil-2-(trifluorometilsulfonilóxi)ciclo-hex-1-enocarboxilato de metila
A uma suspensão de NaH lavada com hexano (17 g) em diclorometano (700 mL) foi adicionada 5,5-dimetil-2-metoxicarbonilciclo-hexanona (38,5 g), às gotas, a 0 °C. Depois da agitação durante 30 minutos, a mistura foi esfriada a -78 °C e anidrido trifluorometanosulfônico (40 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 24 horas. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada para fornecer o produto.
EXEMPLO 3B
2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-enocarboxilato de metila [0328] O EXEMPLO 3A (62,15 g), ácido 4-clorofenilborônico (32,24 g), CsF (64 g) e tetracis(trifenilfosfino)paládio(0) (2 g) em dimetoxietano/metanol 2:1 (600 mL) foram aquecidos a 70 °C durante 24 horas. A mistura foi concentrada. Éter (4 x 200 mL) foi adicionado e a mistura foi filtrada. A solução de éter combinada foi concentrada para fornecer o produto.
EXEMPLO 3C (2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-enil)metanol
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357/749 [0329] A uma mistura de L1BH4 (13 g), EXEMPLO 3B (53,8 g) e éter (400 mL), foi adicionado metanol (25 mL), lentamente, através de seringa. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 24 horas. A reação foi interrompida com HCl 1 N com resfriamento em gelo. A mistura foi diluída com água e extraída com éter (3 x 100 mL). Os extratos foram secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. O produto bruto foi submetido à cromatografia em gel de sílica com acetato de etila 0 a 30%/hexanos.
EXEMPLO 3D
4- ((2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-enil)metil)piperazino-1-carboxilato de terc-butila [0330] Cloreto de mesila (7,5 mL) foi adicionado por uma seringa ao EXEMPLO 3C (29,3 g) e trietilamina (30 mL) em CH2CI2 (500 mL) a 0 °C, e a mistura foi agitada durante 1 minuto. N-t-butoxicarbonilpiperazina (25 g) foi adicionada e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 24 horas. A suspensão foi lavada com salmoura, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. O produto bruto foi submetido à cromatografia em gel de sílica com acetato de etila 10 a 20%/hexanos.
EXEMPLO 3E
1-((2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-enil)metil)piperazina [0331] O EXEMPLO 3D (1 g) foi agitado em diclorometano (10 mL), ácido trifluoroacético (10 mL) e trietilsilano (1 mL) durante 1 hora. A mistura foi concentrada, absorvida em uma mistura de diclorometano (100 mL) e solução aquosa saturada de Na2CO3 (20 mL) e agitada durante 10 minutos. As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer o produto.
EXEMPLO 3F
5- Bromo-1 -(tri-isopropilsilil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina [0332] A uma mistura de 5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (15,4 g) em tetra
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358/749 hidrofurano (250 mL) foi adicionada hexametildisilazida de lítio 1 M em tetrahidrofurano (86 mL), e depois de 10 minutos, TIPS-Cl (tri-isopropilclorosilano) (18,2 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 24 horas. A reação foi diluída com éter, e a solução resultante foi lavada duas vezes com água. Os extratos foram secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. O produto bruto foi submetido à cromatografia em gel de sílica com acetato de etila a 10%/hexanos.
EXEMPLO 3G
1- (Tri-isopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ol [0333] A uma mistura do EXEMPLO 3F (24,3 g) em tetra-hidrofurano (500 mL) a -78 °C foi adicionado BuLi 2,5 M (30,3 mL). Depois de 2 minutos, borato de trimetila (11,5 mL) foi adicionado, e a mistura foi aquecida até a temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi vertida em água, extraída três vezes com acetato de etila, e os extratos combinados foram lavados com salmoura e concentrados. O produto bruto foi absorvido em tetra-hidrofurano (200 mL) a 0 °C, e NaOH 1 M (69 mL) foi adicionado, seguido por H2O2 a 30% (8,43 mL), e a solução foi agitada durante 1 hora. Na2S2O3 (10 g) foi adicionado, e o pH foi ajustado entre 4 a 5 com HCl concentrado e NaH2PO4 sólido. A solução foi extraída duas vezes com acetato de etila, e os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. O produto bruto foi submetido à cromatografia em gel de sílica com acetato de etila 5 a 25%/hexanos.
EXEMPLO 3H
2- (1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-fluorobenzoato de metila [0334] Uma mistura do EXEMPLO 3G (8,5 g), 2,4-difluorobenzoato de metila (7,05 g), e K3PO4 (9,32 g) em diglima (40 mL) a 115 °C foi agitada durante 24 horas. A reação foi esfriada, diluída com éter (600 mL), e lavada duas vezes com água, e salmoura, e concentrada. O produto bruto foi submetido à cromatografia em gel de sílica com acetato de etila 2 a 50%/hexanos.
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EXEMPLO 3I
2-(1 H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metila [0335] Uma mistura do EXEMPLO 3H (1,55 g), EXEMPLO 3E (2,42 g), e HK2PO4 (1,42 g) em sulfóxido de dimetila (20 mL) a 135 °C foi agitada durante 24 horas. A reação foi esfriada, diluída com éter (400 mL), e lavada com NaOH 1 M (3 x) e salmoura, e concentrada. O produto bruto foi submetido à cromatografia em gel de sílica com acetato de etila 10 a 50%/hexanos.
EXEMPLO 3J [0336] Ácido 2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclo-hex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico [0337] O EXEMPLO 3I (200 mg) em dioxano (10 mL) e NaOH 1 M (6 mL) a 50 °C foram agitados durante 24 horas. A reação foi esfriada, adicionada à solução de NaH2PO4, e extraída três vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com salmoura e concentrados para fornecer o produto puro.
EXEMPLO 3K
-(Tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butila [0338] Piperidin-4-ilcarbamato de terc-butila (45,00 g, 225 mmols) e di-hidro2H-piran-4(3H)-ona (24,74 g, 247 mmols) foram adicionados ao diclorometano (1000 mL). Triacetoxiboro-hidreto de sódio (61,90 g, 292 mmols) foi adicionado, e a solução foi agitada na temperatura ambiente durante 16 horas. A solução foi extraída com hidróxido de sódio 1 M e seca em sulfato de sódio anidro. A solução foi filtrada, concentrada e purificada por cromatografia flash em coluna em gel de sílica com metanol a 10% (em diclorometano) aumentando para metanol a 20% (em diclorometano).
EXEMPLO 3L [0339] Dicloridrato de 1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-amina
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360/749 [0340] Uma solução do EXEMPLO 3K (52,57 g, 185 mmols) em diclorometano (900 mL) foi tratada com HCl aquoso 4 M (462 mL), e a solução foi vigorosamente misturada na temperatura ambiente durante 16 horas. O solvente foi removido sob vácuo para fornecer o produto bruto como o sal de dicloridrato, que foi usado sem purificação adicional.
EXEMPLO 3M
3- Nitro-4-(1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperidin-4ilamino)benzenossulfonamida [0341] O EXEMPLO 3L (22,12 g, 86 mmols) foi adicionado a 1,4-dioxano (300 mL) e água (43 mL). Trietilamina (43,6 mL, 31,6 g, 313 mmols) foi adicionada, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente até que o EXEMPLO 3L foi completamente dissolvido. 4-Cloro-3-nitrobenzenossulfonamida foi adicionada e a mistura foi aquecida a 90 °C durante 16 horas. A mistura foi esfriada, e os solventes foram removidos sob vácuo. Metanol a 10% (em diclorometano) foi adicionado e a solução foi vigorosamente agitada na temperatura ambiente até que uma suspensão pura foi obtida. O sólido foi isolado por filtração a vácuo e lavado com diclorometano para fornecer o produto puro.
EXEMPLO 3N
4- (4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3nitro-4-[(1-tetra-hidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0342] Este EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 3J pelo EXEMPLO 1E e o EXEMPLO 3M pelo EXEMPLO 1F no EXEMPLO 1G. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,65 (br s, 1 H), 8,53 (br s, 1 H), 8,18 (m, 1 H), 8,00 (br s, 1 H), 7,63 (m, 1 H), 7,49 (m, 3 H), 7,34 (d, 2 H), 7,12 (m, 1 H), 7,04 (d, 2 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,37 (d, 1 H), 6,20 (d, 1 H), 3,95 (m, 2 H), 3,05 (m, 10 H), 2,73 (m, 4 H), 2,17 (m, 10 H), 1,95 (m, 2 H), 1,80 (m, 2 H), 1,63 (m, 2 H), 1,39 (t, 2 H), 0,93 (s,
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H).
EXEMPLO 4
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida
EXEMPLO 4A
4-(1-Metilpiperidin-4-ilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida [0343] Este EXEMPLO foi preparado substituindo 4-amino-N-metilpiperidina por 1-(tetra-hidropiran-4-il)metilamina no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 4B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida [0344] Este EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 3J pelo EXEMPLO 1E e o EXEMPLO 4A pelo EXEMPLO 1 F no EXEMPLO 1G. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,65 (br s, 1 H), 8,55 (br s, 1 H), 8,17 (m, 1 H), 8,02 (d, 1 H), 7,85 (dd, 1 H), 7,51 (m, 3 H), 7,35 (m, 2 H), 7,18 (dd, 1 H), 7,05 (d, 2 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,38 (d, 1 H), 6,20 (d, 1 H), 3,90 (m, 1 H), 3,09 (m, 8 H), 2,77 (m, 2 H), 2,05 - 2,30 (m, 10 H), 1,95 (s, 3 H), 1,39 (t, 2 H), 1,24 (m, 2 H), 0,93 (s, 6 H).
EXEMPLO 5
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3nitro-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-
5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 5A
3-Nitro-4-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metilamino)benzenossulfonamida [0345] Uma mistura de 4-fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida (2,18 g), 1(tetra-hidropiran-4-il)metilamina (1,14 g) e trietilamina (1 g) em tetra-hidrofurano (30
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EXEMPLO 5B
4,4-Dimetil-2-(trifluorometilsulfonilóxi)ciclo-hex-1 -enocarboxilato de metila [0346] A uma suspensão de NaH lavada com hexano (17 g) em diclorometano (700 mL) foi adicionada 5,5-dimetil-2-metoxicarbonilciclo-hexanona (38,5 g), às gotas, a 0 °C. Depois da agitação durante 30 minutos, a mistura foi esfriada a -78 °C e anidrido trifluorometanosulfônico (40 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 24 horas. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada para fornecer o produto.
EXEMPLO 5C
2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-enocarboxilato de metila [0347] O EXEMPLO 5B (62,15 g), ácido 4-clorofenilborônico (32,24 g), CsF (64 g) e tetracis(trifenilfosfino)paládio(0) (2 g) em dimetoxietano/metanol 2:1 (600 mL) foram aquecidos a 70 °C durante 24 horas. A mistura foi concentrada. Éter (4 x 200 mL) foi adicionado e a mistura foi filtrada. A solução de éter combinada foi concentrada para fornecer o produto.
EXEMPLO 5D (2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-enil)metanol [0348] A uma mistura de LiBH4 (13 g), EXEMPLO 5C (53,8 g) e éter (400 mL), foi adicionado metanol (25 mL), lentamente, através de seringa. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 24 horas. A reação foi interrompida com HCl 1 N com resfriamento em gelo. A mistura foi diluída com água e extraída com éter (3 x 100 mL). Os extratos foram secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. O produto bruto foi submetido à cromatografia em gel de sílica com acetato de etila 0 a
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30%/hexanos.
EXEMPLO5E
4- ((2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-enil)metil)piperazino-1-carboxilato de terc-butila [0349] Cloreto de mesila (7,5 mL) foi adicionado por uma seringa ao EXEMPLO 5D (29,3 g) e trietilamina (30 mL) em CH2CI2 (500 mL) a 0 °C, e a mistura foi agitada durante 1 minuto. N-t-butoxicarbonilpiperazina (25 g) foi adicionada e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 24 horas. A suspensão foi lavada com salmoura, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. O produto bruto foi submetido à cromatografia em gel de sílica com acetato de etila 10 a 20%/hexanos.
EXEMPLO 5F
1-((2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-enil)metil)piperazina [0350] O EXEMPLO 5E (200 mg) e trietilsilano (1 mL) foram agitados em diclorometano (15 mL) e ácido trifluoroacético (15 mL) durante 1 hora. A mistura foi concentrada, absorvida em acetato de etila, lavada duas vezes com NaH2PO4, e salmoura, e seca (Na2SO4), filtrada e concentrada.
EXEMPLO 5G
5- Bromo-1-(tri-isopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina [0351] A uma mistura de 5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (15,4 g) em tetrahidrofurano (250 mL) foi adicionada hexametildisilazida de lítio 1 M em tetrahidrofurano (86 mL), e depois de 10 minutos, TIPS-Cl (tri-isopropilclorosilano) (18,2 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 24 horas. A reação foi diluída com éter, e a solução resultante foi lavada duas vezes com água. Os extratos foram secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. O produto bruto foi submetido à cromatografia em gel de sílica com acetato de etila a 10%/hexanos.
EXEMPLO 5H
1-(Tri-isopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ol
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364/749 [0352] A uma mistura do EXEMPLO 5G (24,3 g) em tetra-hidrofurano (500 mL) a -78 °C foi adicionado BuLi 2,5 M (30,3 mL). Depois de 2 minutos, borato de trimetila (11,5 mL) foi adicionado, e a mistura foi aquecida até a temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi vertida em água, extraída três vezes com acetato de etila, e os extratos combinados foram lavados com salmoura e concentrados. O produto bruto foi absorvido em tetra-hidrofurano (200 mL) a 0 °C, e NaOH 1 M (69 mL) foi adicionado, seguido por H2O2 a 30% (8,43 mL), e a solução foi agitada durante 1 hora. Na2S2O3 (10 g) foi adicionado, e o pH foi ajustado entre 4 a 5 com HCl concentrado e NaH2PO4 sólido. A solução foi extraída duas vezes com acetato de etila, e os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. O produto bruto foi submetido à cromatografia em gel de sílica com acetato de etila 5 a 25%/hexanos.
EXEMPLO 5I
2-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-fluorobenzoato de metila [0353] Uma mistura do EXEMPLO 5H (8,5 g), 2,4-difluorobenzoato de metila (7,05 g), e K3PO4 (9,32 g) em diglima (40 mL) a 115 °C foi agitada durante 24 horas. A reação foi esfriada, diluída com éter (600 mL) e lavada duas vezes com água, e salmoura, e concentrada. O produto bruto foi submetido à cromatografia em gel de sílica com acetato de etila 2 a 50%/hexanos.
EXEMPLO 5J
2-(1 H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metila [0354] Uma mistura do EXEMPLO 51 (1,55 g), EXEMPLO 5F (2,42 g) e HK2PO4 (1,42 g) em sulfóxido de dimetila (20 mL) a 135 °C foi agitada durante 24 horas. A reação foi esfriada, diluída com éter (400 mL), e lavada com NaOH 1 M (3 x) e salmoura, e concentrada. O produto bruto foi submetido à cromatografia em gel de sílica com acetato de etila 10 a 50%/hexanos.
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EXEMPLO 5K [0355] Ácido 2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclo-hex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)benzoico
EXEMPLO 5J (200 mg) em dioxano (10 mL) e NaOH 1 M (6 mL) a 50 °C foi agitado durante 24 horas. A reação foi esfriada, adicionada à solução de NaH2PO4, e extraída três vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com salmoura e concentrados para fornecer o produto puro.
EXEMPLO 5L
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3nitro-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida [0356] O EXEMPLO 5K (3,39 g), EXEMPLO 5A (1,87 g), cloridrato de 1-etil-
3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodi-imida (2,39 g) e 4-dimetilaminopiridina (1,09 g) foram agitados em CH2CI2 (40 mL) durante 24 horas. A reação foi esfriada e submetida à cromatografia em sílica gel com acetato de etila/hexanos a 25 a 100%, depois metanol/acetato de etila a 10% com ácido acético a 1%, para fornecer o produto (1,62 g, 32%) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetilad6) 11,65 (br s, 1 H), 8,55 (br s, 1 H), 8,04 (d, 1 H), 7,89 (dd, 1 H), 7,51 (m, 3 H), 7,33 (d, 2 H), 7,08 (m, 1 H), 7,04 (d, 2 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,39 (d, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 3,84 (m, 1 H), 3,30 (m, 4 H), 3,07 (m, 4 H), 2,73 (m, 2 H), 2,18 (m, 6 H), 1,95 (m, 2 H),
1,61 (dd, 2 H), 1,38 (m, 2 H), 1,24 (m, 4 H), 0,92 (s, 6 H).
EXEMPLO 6
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida
EXEMPLO 6A
4-(4-Metilpiperazin-1-ilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida
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366/749 [0357] Um frasco de fundo redondo (50 mL) foi carregado com 4-cloro-3nitrobenzenossulfonamida (1 g, 4,23 mmols), dicloridrato de 4-metilpiperazin-1amina (1 g, 5,32 mmols), e N1,N1,N2,N2-tetrametiletano-1,2-diamina (3 mL, 20,01 mmols) em dioxano (10 mL). A mistura de reação foi submetida ao refluxo durante 12 horas. Depois deste período, a mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, o sal separado por filtração por intermédio de um funil de Buchner, e o solvente removido a vácuo. O produto bruto foi adicionado a uma coluna em gel de sílica (Analogix, SF65-200g) e purificado, eluindo com metanol 0 a 5% em diclorometano.
EXEMPLO 6B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida [0358] Este EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 3J pelo EXEMPLO 1E e o EXEMPLO 6A pelo EXEMPLO 1 F no EXEMPLO 1G. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,65 (br s, 1 H), 9,09 (br s, 1 H), 8,47 (d, 1 H),
8,24 (dd, 1 H), 7,99 (d, 1 H), 7,50 (m, 4 H), 7,34 (d, 2 H), 7,04 (d, 2 H), 6,64 (dd, 1H),
6,35 (d, 1 H), 6,20 (d, 1 H), 3,04 (m, 4 H), 2,89 (m, 4 H), 2,73 (m, 2 H), 2,34 (s, 3H),
2,17 (m, 6 H), 1,95 (br s, 2 H), 1,38 (t, 2 H), 1,05 (m, 4 H), 0,93 (s, 6H).
EXEMPLO 7
2-(9H-Carbazol-4-ilóxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3nitrofenil}sulfonil)benzamida
EXEMPLO 7A
2-(9H-Carbazol-4-ilóxi)-4-fluorobenzoato de etila [0359] Este EXEMPLO foi preparado substituindo 2,4-difluorobenzoato de etila por 2,4-difluorobenzoato de metila e 4-hidroxicarbazol pelo EXEMPLO 3G no
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EXEMPLO 3H.
EXEMPLO7B
2-(9H-Carbazol-4-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de etila [0360] Este EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 7A pelo EXEMPLO 3H no EXEMPLO 3I.
EXEMPLO 7C [0361] Ácido 2-(9H-carbazol-4-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico [0362] Este EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 7B pelo EXEMPLO 3I no EXEMPLO 3J, exceto aqui sob a conclusão da reação, água e HCl 2 N foram adicionados para ajustar o pH a 2, e o sal de HCl do produto foi extraído usando CHCI3/CH3OH.
EXEMPLO 7D
2-(9H-Carbazol-4-ilóxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3nitrofenil}sulfonil)benzamida [0363] Este EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 7C pelo EXEMPLO 1E e o EXEMPLO 4A pelo EXEMPLO 1 F no EXEMPLO 1G, exceto aqui, a purificação foi feita por HPLC preparativa usando uma coluna C18, 250 x 50 mm, 10 μ, e eluindo com um gradiente de CH3CN 20 a 100% vs. ácido trifluoroacético a 0,1% em água, fornecendo o produto como um sal de bistrifluoroacetato. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,82 (br s, 1 H), 11,40 (s, 1 H), 9,70, 9,40 (ambos v br s, total 2 H), 8,40 (d, 1 H), 8,10 (br d, 1 H), 7,90 (br d, 1 H), 7,72 (dd, 1 H), 7,60 (d, 1 H), 7,48 (d, 1 H), 7,38 (m, 3 H), 7,22 (m, 2 H), 7,07 (m, 4 H), 6,78 (dd, 1 H), 6,43 (dd, 1 H), 6,19 (s, 1 H), 3,97 (m, 1 H), 3,80 (m, 2 H), 3,60, 3,30, 3,10, 2,80 (todos br m, total 11 H), 2,20, 2,10, 2,00 (todos br m, total 8 H), 1,78 (m, 2 H), 1,42
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368/749 (m, 2 H), 1,25 (m, 2 H), 0,92 (s, 6 H).
EXEMPLO 8
2- (9H-Carbazol-4-ilóxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(3-pirrolidin-1 ilpropil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
EXEMPLO 8A
3- Nitro-4-(3-(pirrolidin-1-il)propilamino)benzenossulfonamida
Este EXEMPLO foi preparado substituindo 3-(pirrolidin-1-il)propan-1-amina por 1-(tetra-hidropiran-4-il)metilamina no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 8B
2-(9H-Carbazol-4-ilóxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(3-pirrolidin-1 ilpropil)amino]fenil}sulfonil)benzamida [0364] Este EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 7C pelo EXEMPLO 1E e o EXEMPLO 8A pelo EXEMPLO 1 F no EXEMPLO 1G, exceto aqui, a purificação foi feita por HPLC preparativa usando uma coluna C18, 250 x 50 mm, 10 μ, e eluindo com um gradiente de CH3CN 20 a 100% vs. ácido trifluoroacético a 0,1% em água, fornecendo o produto como um sal de bistrifluoroacetato. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,80 (br s, 1 H), 11,42 (s, 1 H), 9,50, 9,25 (ambos v br s, total 2 H), 8,58 (br t, 1 H), 8,43 (d, 1 H), 7,91 (d, 1 H), 7,72 (dd, 1 H), 7,60 (d, 1 H), 7,50 (d, 1 H), 7,38 (m, 3 H), 7,23 (m, 2 H), 7,07 (m, 3 H), 6,93 (d, 1 H), 6,78 (dd, 1 H), 6,44 (dd, 1 H), 6,18 (s, 1 H), 3,70, 3,60, 3,20. 3,00 (todos br m, total 18 H), 2,18 (br m, 2 H), 2,00 - 180 (envelope, 8 H), 1,42 (m, 2 H), 0,92 (s, 6 H).
EXEMPLO 9 trans-4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclo-hexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-
5-ilóxi)benzamida
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EXEMPLO 9A
4-Morfolinociclo-hexilcarbamato de trans-terc-butila [0365] Uma solução de 4-aminociclo-hexilcarbamato de terc-butila (20,32 g, mmols), éter bis(2-bromoetílico) (14,30 ml, 114 mmols) e trietilamina (33,0 ml, 237 mmols) em N,N-dimetilformamida (200 ml) foi agitada durante 16 horas a 70 °C. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, concentrada e o produto foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de carbonato de sódio (aq. 15%), seca e concentrada. O produto foi usado na etapa seguinte sem purificação.
EXEMPLO 9B
Dicloridrato de trans-4-morfolinociclo-hexanamina [0366] A uma solução de 4-morfolinociclo-hexilcarbamato de trans-terc-butila (19,2 g, 67,5 mmols) em diclorometano (100 ml) foi adicionado HCl (100 ml, 400 mmols) (4 M em dioxano) e a mistura de reação foi agitada durante 16 horas na temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com éter e o sal sólido foi separado por filtração e seco em um forno.
EXEMPLO 9C trans-4-(4-Morfolinociclo-hexilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida [0367] Uma solução de dicloridrato de trans-4-morfolinociclo-hexanamina (5 g, 19,44 mmols), 4-fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida (4,32 g, 19,63 mmols) e trietilamina (20 ml, 143 mmols) em tetra-hidrofurano (60 ml) foi agitada durante 16 horas na temperatura ambiente. O produto sólido foi separado por filtração, lavado com tetra-hidrofurano, éter, diclorometano (3 x) e seco sob vácuo.
EXEMPLO 9D trans-4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclo-hexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-
5-ilóxi)benzamida
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370/749 [0368] Este EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 3J pelo EXEMPLO 1E e o EXEMPLO 9C pelo EXEMPLO 1F no EXEMPLO 1G. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,61 (br s, 1 H), 8,49 (br s, 1 H), 8,12 (m, 1 H), 7,99 (br s, 1 H), 7,71 (m, 1 H), 7,50 (m, 3 H), 7,35 (d, 2 H), 7,04 (d, 2 H), 7,01 (m, 1 H), 6,65 (dd, 1 H), 6,36 (d, 1 H), 6,21 (d, 1 H), 3,60 (m, 4 H), 3,04 (m, 4 H), 2,73 (m, 2 H), 2,57 (m, 2 H), 2,42 (m, 1 H), 2,18 (m, 6 H), 2,05 (m, 2 H), 1,95 (m, 2 H), 1,90 (m, 2 H), 1,38 (m, 6 H), 1,15 (m, 3 H), 0,92 (s, 6 H).
EXEMPLO 10
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4[(2-metoxietil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 10A
4-(2-Metoxietilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida [0369] Este EXEMPLO foi preparado substituindo 2-metoxietilamina por 1(tetra-hidropiran-4-il)metilamina no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 10B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4[(2-metoxietil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0370] Este EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 3J pelo EXEMPLO 1E e o EXEMPLO 10A pelo EXEMPLO 1 F no EXEMPLO 1G. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,65 (br s, 1 H), 8,58 - 8,49 (m, 1 H), 8,55 (d,
H), 8,03 (d, 1 H), 7,79 (m, 1 H), 7,49 (m, 3 H), 7,34 (m, 2 H), 7,06 (m, 1 H), 7,04 (d,
H), 6,68 (dd, 1 H), 6,38 (m, 1 H), 6,20 (d, 1 H), 3,61 - 3,51 (m, 4 H), 3,31 (s, 3 H), 3,07 (m, 4 H), 2,74 (m, 2 H), 2,17 (m, 6 H), 1,95 (br s, 2 H), 1,38 (t, 2 H), 0,92 (s, 6 H).
EXEMPLO 11
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3nitro-4-{[(3S)-tetra-hidro-2H-piran-3-ilmetil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3Petição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 387/807
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b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 11A (S)-3-Nitro-4-((tetra-hidro-2H-piran-3-il)metilamino)benzenossulfonamida e (R)-3-Nitro-4-((tetra-hidro-2H-piran-3-il)metilamino)benzenossulfonamida
Este EXEMPLO foi preparado substituindo (tetra-hidro-2H-piran-3il)metanamina por 1-(tetra-hidropiran-4-il)metilamina no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 11B (S)-3-Nitro-4-((tetra-hidro-2H-piran-3-il)metilamino)benzenossulfonamida [0371] A mistura racêmica do EXEMPLO 11A foi resolvida por SFC quiral em uma coluna AD (21 mm i.d.x 250 mm em comprimento) usando um gradiente de dietilamina metanol a 10 a 30% 0,1% em CO2 durante 15 minutos (temperatura do forno: 40 °C; taxa de fluxo: 40 mL/minuto) para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 11C (R)-3-Nitro-4-((tetra-hidro-2H-piran-3-il)metilamino)benzenossulfonamida [0372] A mistura racêmica do EXEMPLO 11A foi resolvida por SFC quiral em uma coluna AD (21 mm i.d.x 250 mm em comprimento) usando um gradiente de dietilamina metanol a 10 a 30% 0,1% em CO2 durante 15 minutos (temperatura do forno: 40 °C; taxa de fluxo: 40 mL/minuto) para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 11D
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3nitro-4-{[(3S)-tetra-hidro-2H-piran-3-ilmetil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0373] A uma mistura do EXEMPLO 3J (59,8 mg, 0,105 mmol), EXEMPLO 11B (33 mg, 0,105 mmol) e N,N-dimetilpiridin-4-amina (38,4 mg, 0,314 mmol) em diclorometano (5 ml) foi adicionado cloridrato de 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]carbodi-imida (24,07 mg, 0,13 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC com
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372/749 fase reversa em uma coluna C18 usando um gradiente de acetonitrila 40 a 60%/ácido trifluoroacético a 0,1% em água para fornecer o composto do título como o sal de trifluoroacetato. O sal de ácido trifluoroacético foi dissolvido em diclorometano (6 ml) e lavado com NaHCO3 aquoso a 50%. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 anidro e concentrada para fornecer o composto do título. RMN de 1H (500 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,68 (s, 1 H), 11,40 (s, br, 1 H), 8,53 - 8,58 (m, 2 H), 8,04 (d, 1 H), 7,80 (dd, 1 H), 7,47 - 7,54 (m, 3 H), 7,34 (d, 2 H), 7,02 - 7,09 (m, 3 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,39 (dd, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 3,79 (dd, 1 H), 3,69 - 3,73 (m, 1 H), 3,22 - 3,37 (m, 3 H), 3,16 - 3,21 (m, 1 H), 3,07 (s, 4 H), 2,74 (s, 2 H), 2,09 - 2,24 (m, 6 H), 1,95 (s, 2 H), 1,86 - 1,93 (m, 1 H), 1,79 - 1,85 (m, 1 H), 1,58 - 1,64 (m, 1 H),
1,42 - 1,51 (m, 1 H), 1,38 (t, 2 H), 1,25 - 1,34 (m, 1 H), 0,92 (s, 6 H).
EXEMPLO 12
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4(1,4-dioxan-2-ilmetóxi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida
EXEMPLO 12A
4-((1,4-Dioxan-2-il)metóxi)-3-nitrobenzenossulfonamida (1,4-Dioxan-2-il)metanol (380 mg, 3,22 mmols) em tetra-hidrofurano (30 ml) foi tratado com hidreto de sódio a 60% (245 mg, 6,13 mmols) na temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação foi esfriada em um banho de gelo e 4fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida (675 mg, 3,06 mmols) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente durante 2 horas e uma outra porção de hidreto de sódio a 60% (245 mg, 6,13 mmols) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada durante a noite e interrompida com água gelada (3 ml). A mistura turva foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi triturado com metanol para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 12B
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4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4(1,4-dioxan-2-ilmetóxi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida
O composto do título foi preparado, conforme descrito no EXEMPLO 11D, usando o EXEMPLO 12A no lugar do EXEMPLO 11B. RMN de 1H (500 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,67 (s, 1 H), 11,42 (s, br, 1 H), 8,34 (s, 1 H), 8,03 (d, 2 H),
7,48 - 7,55 (m, 3 H), 7,41 (d, 1 H), 7,35 (d, 2 H), 7,04 (d, 2 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,39 (dd, 1 H), 6,21 (d, 1 H), 4,20 - 4,28 (m, 2 H), 3,85 - 3,91 (m, 1 H), 3,82 (dd, 1 H), 3,74 - 3,78 (m, 1 H), 3,59 - 3,69 (m, 2 H), 3,41 - 3,51 (m, 2 H), 3,05 - 3,17 (m, 4 H), 2,83 (s, br, 2 H), 2,27 (s, br, 4 H), 2,15 (s, 2 H), 1,96 (s, 2 H), 1,39 (t, 2 H), 0,93 (s, 6 H).
EXEMPLO 13
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[(3R)-tetra-hidro-2H-piran-3-ilmetil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0374] O composto do título foi preparado, conforme descrito no EXEMPLO 11 D, usando o EXEMPLO 11C no lugar do EXEMPLO 11B. Os espectros de RMN de próton do EXEMPLO 13 e do EXEMPLO 11D são idênticos. RMN de 1H (500 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,68 (s, 1 H), 11,40 (s, br, 1 H), 8,53 - 8,58 (m, 2 H), 8,04 (d, 1 H), 7,80 (dd, 1 H), 7,47 - 7,54 (m, 3 H), 7,34 (d, 2 H), 7,02 - 7,09 (m, 3 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,39 (dd, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 3,79 (dd, 1 H), 3,69 - 3,73 (m, 1 H), 3,22 - 3,37 (m, 3 H), 3,16 - 3,21 (m, 1 H), 3,07 (s, 4 H), 2,74 (s, 2 H), 2,09 - 2,24 (m, 6 H), 1,95 (s, 2 H), 1,86 - 1,93 (m, 1 H), 1,79 - 1,85 (m, 1 H), 1,58 - 1,64 (m, 1 H),
1,42 - 1,51 (m, 1 H), 1,38 (t, 2 H), 1,25 - 1,34 (m, 1 H), 0,92 (s, 6 H).
EXEMPLO 14
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-(2naftilsulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0375] O composto do título foi preparado, conforme descrito no EXEMPLO
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11D, usando naftaleno-2-sulfonamida (47 mg, 0,227 mmol) no lugar do EXEMPLO 11B. RMN de 1H (500 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,82 (s, 1 H), 11,69 (s, 1 H),
8,51 (s, 1 H), 8,08 (d, 1 H), 8,05 (d, 1 H), 7,97 (dd, 2 H), 7,82 (dd, 1 H), 7,66 - 7,71 (m, 1 H), 7,63 (t, 1 H), 7,54 (d, 1 H), 7,47 - 7,52 (m, 2 H), 7,34 (d, 2 H), 7,04 (d, 2 H), 6,65 (dd, 1 H), 6,39 (dd, 1 H), 6,18 (s, 1 H), 3,04 (s, 4 H), 2,72 (s, 2 H), 2,10 - 2,20 (m, 6 H), 1,95 (s, 2 H), 1,38 (t, 2 H), 0,92 (s, 6 H).
EXEMPLO 15
4-(4-{[4-(4-Clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-2H-piran-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida
EXEMPLO 15A
6.6- Dimetil-4-oxotetra-hidro-2H-piran-3-carboxilato de metila [0376] A uma suspensão de NaH lavada com hexano (0,72 g, 60% em óleo mineral) em tetra-hidrofurano (30 mL) foi adicionada uma solução de 2,2-dimetildihidro-2H-piran-4(3H)-ona (2,0 g) em tetra-hidrofurano (20 mL). A suspensão foi agitada na temperatura ambiente durante 30 minutos. O carbonato de dimetila (6,31 mL) foi adicionado, às gotas, através de seringa. A mistura foi aquecida em refluxo durante 4 h. LC/MS mostrou o produto esperado como o produto principal. A mistura foi acidificada com HCl a 5% e extraída com diclorometano (100 mL x 3) e lavada com água, salmoura e seca em Na2SO4. Depois da evaporação, o produto bruto foi carregado em uma coluna e eluído com acetato de etila a 10% em hexano para fornecer o produto.
EXEMPLO 15B
6.6- Dimetil-4-(trifluorometilsulfonilóxi)-5,6-di-hidro-2H-piran-3-carboxilato de metila [0377] A uma suspensão de agitação esfriada (0 °C) de NaH (0,983 g, 60% em óleo mineral) em éter (50 mL) foi adicionado o EXEMPLO 15A (3,2 g). A mistura
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375/749 foi agitada a 0 °C durante 30 minutos antes da adição de Tf2O (4,2 mL). A mistura depois foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com éter (200 mL) e lavada com HCl a 5%, água e salmoura. Depois da secagem em Na2SO, a evaporação do solvente forneceu o produto bruto que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
EXEMPLO 15C
4-(4-Clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-2H-piran-3-carboxilato de metila [0378] A uma solução do EXEMPLO 15B (2,88 g), ácido 4-clorofenilborônico (1,88 g) e Pd(Ph3P)4 (0,578 g) em tolueno (40 mL) e etanol (10 mL) foi adicionado Na2CO3 2 N (10 mL). A mistura foi agitada em refluxo durante a noite. A mistura foi diluída com éter (300 mL) e lavada com água, salmoura e seca em Na2SO4. Depois da evaporação do solvente, o resíduo foi carregado em uma coluna e eluído com acetato de etila a 3% em hexano para fornecer o produto.
EXEMPLO 15D (4-(4-Clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-2H-piran-3-il)metanol [0379] A uma solução do EXEMPLO 15C (1,6 g) em éter (20 mL) foi adicionado LiAIH4 (1,2 g). A mistura foi agitada durante 4 horas. A mistura foi cuidadosamente acidificada com HCl a 5% e extraída com acetato de etila (100 mL x 3) e lavada com água, salmoura e seca em Na2SO4. Depois da concentração, o produto bruto foi carregado em uma coluna e eluído com acetato de etila a 10% em hexano para fornecer o produto.
EXEMPLO 15E
4-(4-Clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-2H-piran-3-carbaldeído [0380] A uma solução de cloreto de oxalila (1,1 g) em diclorometano (30 mL) a -78 °C foi adicionado sulfóxido de dimetila (6,12 mL). A mistura foi agitada na temperatura durante 30 minutos, e depois uma solução do EXEMPLO 15D (1,2 g) em diclorometano (10 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada a -78 °C durante 2 horas
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376/749 antes da adição de trietilamina (10 mL). A mistura foi agitada durante a noite e a temperatura foi aumentada até a temperatura ambiente. A mistura foi diluída com éter (300 mL) e lavada com água, salmoura e seca em Na2SO4. A concentração do solvente e purificação em coluna (acetato de etila a 5% em hexano) forneceram o produto.
EXEMPLO 15F
2-(1 H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(piperazin-1 -il)benzoato de metila [0381] Uma mistura do EXEMPLO 3H (20,5 g) e piperazina (37,0 g) em sulfóxido de dimetila (200 mL) foi aquecida a 110 °C durante 24 horas, e a mistura foi esfriada até a temperatura ambiente. A mistura foi vertida em água (1 L), extraída três vezes com diclorometano, e os extratos combinados foram lavados 2 x com água e salmoura, filtrados e concentrados para fornecer o produto puro.
EXEMPLO 15G
2-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de metila [0382] A uma solução do EXEMPLO 15E (100 mg) e do EXEMPLO 15F (177 mg) em diclorometano (10 mL) foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (154 mg). A mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi diluída com acetato de etila (200 mL) e lavada com NaOH a 2%, água e salmoura. Depois da secagem em Na2SO4, a mistura foi filtrada e o solvente foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi carregado em uma coluna e eluído com acetato de etila a 30% em hexano para fornecer o produto puro.
EXEMPLO 15H [0383] Ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((4-(4-clorofenil)-6,6dimetil-5,6-di-hidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-il)benzoico [0384] A uma solução do EXEMPLO 15G (254 mg) em tetra-hidrofurano (4 mL), metanol (2 mL) e água (2 mL) foi adicionado LiOH H2O (126 mg). A mistura foi
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377/749 agitada durante a noite. A mistura depois foi neutralizada com HCl a 5% e diluída com acetato de etila (200 mL). Depois da lavagem com salmoura, a mistura foi seca em Na2SO4. A filtração e evaporação do solvente forneceram o produto.
EXEMPLO 15I
4-(4-{[4-(4-Clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1il)-N-({3-nitro-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0385] O composto do título foi preparado, conforme descrito no EXEMPLO 1G, substituindo o EXEMPLO 1E pelo EXEMPLO 15H. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-de) δ 11,68 (br s, 1 H), 11,42 (s, 1 H), 8,60 (m, 1 H), 8,57 (d, 1 H), 8,05 (d, 1 H), 7,80 (dd, 1 H), 7,48 - 7,54 (m, 3 H), 7,38 (d, 2 H), 7,12 (m, 3 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,40 (dd, 1 H), 6,20 (s, 1 H), 4,11 (s, 2 H), 3,85 (m, 2 H), 3,27 (m, 6 H), 3,07 (m, 2 H), 2,84 (m, 2 H), 2,14 (m, 5 H), 1,92 (m, 1 H), 1,42 (m, 2 H), 1,24 (m, 2 H), 1,10 (s, 6 H).
EXEMPLO 16
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(2-metoxietil)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 16A
4-(2-Metoxietilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)benzenossulfonamida
4-Fluoro-3-(trifluorometilsulfonil)benzenossulfonamida (1,536 g, 5 mmols), 2metoxietanamina (0,376 g, 5 mmols) e trietilamina (1,939 g, 15 mmols) em solução de tetra-hidrofurano anidro (30 mL) foi aquecida a 55 °C durante 3 horas. A solução foi diluída com acetato de etila, lavada com água e salmoura, e seca (Na2SO4), filtrada e o filtrado foi concentrado. O material bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
EXEMPLO 16B
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4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(2-metoxietil)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida [0386] Este EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 3J pelo EXEMPLO 1E e o EXEMPLO 16A pelo EXEMPLO 1 F no EXEMPLO 1G. RMN de 1H (400 MHz, sulfóxido de dimetila-de) δ 11,67 (br s, 1 H), 8,14 (m 1 H), 8,03 (d, 1 H),
7.91 (d, 1 H), 7,50 (m, 3 H), 7,34 (d, 2 H), 7,19 (s, 1 H), 7,04 (m, 3 H), 6,67 (dd, 1 H),
6.39 (m, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 3,51 (m, 4 H), 3,28 (s, 3 H), 3,06 (m, 4 H), 2,75 (m, 2 H),
2,17 (m, 6 H), 1,95 (m, 2 H), 1,39 (t, 2 H), 0,93 (s, 6 H).
EXEMPLO 17
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-N-({4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-3[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamida
EXEMPLO 17A
4-((Tetra-hidro-2H-piran-4-il)metilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)benzenossulfonamida [0387] Este EXEMPLO foi preparado substituindo 1-(tetra-hidropiran-4il)metilamina por 2-metoxietanamina no EXEMPLO 16A.
EXEMPLO 17B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-N-({4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-3[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamida [0388] Este EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 3J pelo EXEMPLO 1E e o EXEMPLO 17A pelo EXEMPLO 1 F no EXEMPLO 1G. RMN de 1H (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,70 (br s, 1 H), 8,15 (m 1 H), 8,04 (d, 1 H),
7.92 (d, 1 H), 7,51 (m, 3 H), 7,34 (d, 2 H), 7,19 (s, 1 H), 7,05 (m, 3 H), 6,68 (dd, 1 H),
6.40 (m, 1 H), 6,18 (d, 1 H), 3,85 (m, 2 H), 3,25 (m, 4 H), 3,07 (m, 4 H), 2,77 (m, 2 H),
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2,17 (m, 6 H), 1,95 (m, 2 H), 1,84 (m, 1 H), 1,54 (m, 2 H), 1,39 (t, 2 H), 1,24 (m, 2 H), 0,93 (s, 6 H).
EXEMPLO 18
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 Hindol-5-ilóxi)-N-({3-nitro-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
EXEMPLO 18A
2-(1H-Indol-5-ilóxi)-4-fluorobenzoato de metila [0389] Uma mistura de 5-hidróxi-indol (8,5 g), 2,4-difluorobenzoato de metila (7,05 g), e K3PO4 (9,32 g) em diglima (40 mL) a 115 °C foi agitada durante 24 horas. A reação foi esfriada, diluída com éter (600 mL), e lavada duas vezes com água, e salmoura, e concentrada. O produto bruto foi submetido à cromatografia em gel de sílica com acetato de etila 2 a 50%/hexanos.
EXEMPLO 18B
2-(1H-Indol-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metila [0390] Uma mistura do EXEMPLO 18A (1,7 g), EXEMPLO 3E (1,8 g), e HK2PO4 (1,21 g) em sulfóxido de dimetila (20 mL) a 135 °C foi agitada durante 24 horas. A reação foi esfriada, diluída com éter (400 mL), e lavada 3 x com NaOH 1 M, e salmoura, e concentrada. O produto bruto foi submetido à cromatografia em gel de sílica com acetato de etila 10 a 50%/hexanos.
EXEMPLO 18C [0391] Ácido 2-(1H-indol-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1enil)metil)piperazin-1-il)benzoico [0392] O EXEMPLO 18B (200 mg) em dioxano (10 mL) e NaOH 1 M (6 mL) a 50 °C foi agitado durante 24 horas. A reação foi esfriada, adicionada à solução de NaH2PO4, e extraída três vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram
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380/749 lavados com salmoura e concentrados para fornecer o produto puro.
EXEMPLO 18D
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 Hindol-5-ilóxi)-N-({3-nitro-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida [0393] O composto do título foi preparado, conforme descrito no EXEMPLO 11D, substituindo o EXEMPLO 3J pelo EXEMPLO 18C, e o EXEMPLO 1F pelo EXEMPLO 11B. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,18 (s, 2 H),
8,59 - 8,64 (m, 2 H), 7,80 (dd, 1 H), 7,52 (d, 1 H), 7,39 - 7,42 (m, 2 H), 7,33 (d, 2 H),
7.16 (d, 1 H), 7,10 (d, 1 H), 7,03 (d, 2 H), 6,8 (dd, 1 H), 6,65 (dd, 1 H), 6,40)s, 1 H), 6,14 (d, 1 H), 3,85 (dd, 2 H), 3,24 - 3,32 (m, 4 H), 3,03 (s, 3 H), 2,73 (s, 2 H), 2,12 -
2.17 (m, 5 H), 1,68 - 1,94 (m, 3 H), 1,61 (d, 2 H), 1,37 (t, 2 H), 1,24 - 1,27 (m, 2 H), 0,92 (s, 6 H).
EXEMPLO 19 trans-4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)2-(1H-indol-5-ilóxi)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclo-hexil)amino]-3nitrofenil}sulfonil)benzamida [0394] O composto do título foi preparado, conforme descrito no EXEMPLO 11D, substituindo o EXEMPLO 11B pelo EXEMPLO 9B e o EXEMPLO 3J pelo EXEMPLO 18C. RMN de 1H (500 MHz, piridina-dõ) δ 12,29 (s, 1 H), 9,29 (d, 7 = 2,1 Hz, 1 H), 8,37 (d, 7 = 7,6 Hz, 1 H), 8,32 (dd, 7 = 9,3, 2,3 Hz, 1 H), 8,18 (d, 7 = 8,8 Hz, 1 H), 7,52 - 7,57 (m, 2 H), 7,39 - 7,47 (m, 3 H), 7,10 (dd, 7 = 8,7, 2,3 Hz, 1 H), 7,05 7,08 (m, 2 H), 6,90 (d, 7 = 9,5 Hz, 1 H), 6,74 (dd, 7 = 9,0, 2,3 Hz, 1 H), 6,59 - 6,63 (m, 1 H), 6,55 (d, 7 = 2,4 Hz, 1 H), 3,72 - 3,78 (m, 4 H), 3,33 - 3,43 (m, 1 H), 2,99 3,09 (m, 4 H), 2,76 (s, 2 H), 2,46 - 2,54 (m, 4 H), 2,16 - 2,29 (m, 3 H), 2,09 - 2,14 (m, 4 H), 2,05 (d, 7 = 11,9 Hz, 2 H), 1,97 (d, 7 = 1,8 Hz, 2 H), 1,87 (d, 7 = 11,6 Hz, 2 H),
1,19 - 1,42 (m, 6 H), 0,93 (s, 6 H).
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EXEMPLO 20
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 Hindol-5-ilóxi)-N-({4-[(2-metoxietil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida [0395] O composto do título foi preparado, conforme descrito no EXEMPLO 11D, substituindo o EXEMPLO 11B pelo EXEMPLO 10A e o EXEMPLO 3J pelo EXEMPLO 18C. RMN de 1H (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,20 (br s, 1 H) 11,15 (s, 1 H) 8,59 (m, 2 H) 7,81 (dd, 1 H) 7,50 (d, 1 H) 7,36 (m, 4 H) 7,08 (m, 4 H)
6,85 (dd, 1 H) 6,65 (dd, 1 H) 6,38 (m, 1 H) 6,14 (m, 1 H) 3,58 (m, 4 H) 3,30 (s, 3 H) 3,03 (m, 4 H) 2,73 (s, 2 H) 2,15 (m, 6 H) 1,96 (s, 2 H) 1,38 (t, 2 H) 0,92 (s, 6 H).
EXEMPLO 21
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 Hindol-5-ilóxi)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-tetra-hidro-2H-piran-3ilmetil]amino}fenil)sulfonil]benzamida [0396] O composto do título foi preparado, conforme descrito no EXEMPLO 11 D, substituindo o EXEMPLO 3J pelo EXEMPLO 18C. RMN de 1H (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,17 (s, 2 H), 8,53 - 8,65 (m, 2 H), 7,80 (d, 1 H), 7,51 (d, 1 H),
7,38 - 7,44 (m, 2 H), 7,33 (d, 2 H), 7,15 (s, 1 H), 7,02 - 7,09 (m, 3 H), 6,82 - 6,92 (m,
I H), 6,65 (d, 1 H), 6,39 (s, 1 H), 6,14 (s, 1 H), 3,68 - 3,82 (m, 2 H), 3,22 - 3,32 (m, 2 H), 3,13 - 3,22 (m, 1 H), 3,03 (s, 4 H), 2,72 (s, 2 H), 2,09 - 2,23 (m, 6 H), 1,78 - 1,98 (m, 4 H), 1,56 - 1,66 (m, 1 H), 1,43 - 1,51 (m, 1 H), 1,37 (t, 2 H), 1,22 - 1,33 (m, 1 H), 0,92 (s, 6 H).
EXEMPLO 22
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 Hindol-5-ilóxi)-N-[(3-nitro-4-{[(3R)-tetra-hidro-2H-piran-3ilmetil]amino}fenil)sulfonil]benzamida [0397] O composto do título foi preparado, conforme descrito no EXEMPLO
II D, usando o EXEMPLO 11C no lugar do EXEMPLO 11B, e o EXEMPLO 18C no
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382/749 lugar do EXEMPLO 3J. RMN de 1H (400 MHz, sulfóxido de dimetila-de) δ 11,17 (s, 2 H), 8,53 - 8,65 (m, 2 H), 7,80 (d, 1 H), 7,51 (d, 1 H), 7,38 - 7,44 (m, 2 H), 7,33(d, 2
H), 7,15 (s, 1 H), 7,02 - 7,09 (m, 3 H), 6,82 - 6,92 (m, 1 H), 6,65 (d, 1 H), 6,39(s, 1
H), 6,14 (s, 1 H), 3,68 - 3,82 (m, 2 H), 3,22 - 3,32 (m, 2 H), 3,13 - 3,22 (m, 1 H),3,03 (s, 4 H), 2,72 (s, 2 H), 2,09 - 2,23 (m, 6 H), 1,78 - 1,98 (m, 4 H), 1,56 - 1,66 (m,1 H),
1,43 - 1,51 (m, 1 H), 1,37 (t, 2 H), 1,22 - 1,33 (m, 1 H), 0,92 (s, 6 H).
EXEMPLO 23
4-(4-{[4-(4-Clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1il)-2-(1 H-indol-5-ilóxi)-N-({3-nitro-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
EXEMPLO 23A
2-(1 H-Indol-5-ilóxi)-4-(piperazin-1 -il)benzoato de metila [0398] O composto do título foi preparado, conforme descrito no EXEMPLO 15F, substituindo o EXEMPLO 3H pelo EXEMPLO 18A.
EXEMPLO 23B
2-(1 H-Indol-5-ilóxi)-4-(4-((4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-2H-piran-3il)metil)piperazin-1-il)benzoato de metila [0399] O composto do título foi preparado, conforme descrito no EXEMPLO 15G, substituindo o EXEMPLO 15F pelo EXEMPLO 23A.
EXEMPLO 23 C [0400] Ácido 2-(1 H-indol-5-ilóxi)-4-(4-((4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-il)benzoico [0401] O composto do título foi preparado, conforme descrito no EXEMPLO 15H, substituindo o EXEMPLO 15G pelo EXEMPLO 23B.
EXEMPLO 23D
4-(4-{[4-(4-Clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1il)-2-(1H-indol-5-ilóxi)-N-({3-nitro-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4Petição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 399/807
383/749 ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida [0402] O composto do título foi preparado, conforme descrito no EXEMPLO 11D, substituindo o EXEMPLO 11B pelo EXEMPLO 1F, e o EXEMPLO 3J pelo EXEMPLO 23C. RMN de 1H (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,20 (br s, 1 H), 11,17(s, 1 H), 8,63 (t, 1 H), 8,59 (d, 1 H), 7,79 (dd, 1 H), 7,51 (d, 1 H), 7,36 (m, 3 H), 7,13 (m, 2 H), 6,86 (dd, 1 H), 6,66 (dd, 1 H), 6,39 (s, 1 H), 6,15 (d, 1 H), 4,10 (s, 2 H),
3,85 (m, 3 H), 3,50 (m, 2 H), 3,42 (m, 2 H), 3,24 (m, 4 H), 3,02 (m, 4 H), 2,82 (m, 2 H), 2,16 (m, 2 H), 1,61 (m, 3 H), 1,25 (m, 4 H), 1,17 (s, 6 H).
EXEMPLO 24
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3nitro-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida
EXEMPLO 24A
3- Nitro-4-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi)benzenossulfonamida (Tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol (2,0 g) em tetra-hidrofurano (20 mL) foi tratado com NaH a 60% (1,377 g). A solução foi agitada durante 20 minutos na temperatura ambiente. A esta solução foi adicionada 4-fluoro-3nitrobenzenossulfonamida (2,84 g), às porções. A reação foi agitada durante 2 horas adicionais. A mistura foi vertida em água, neutralizada com HCl a 10%, e extraída três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado com cromatografia flash em coluna em gel de sílica eluindo com acetato de etila 20 a 60% em hexanos.
EXEMPLO 24B
4- (4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3nitro-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida
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384/749 [0403] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 24A pelo EXEMPLO 11B no EXEMPLO 11 D. RMN de 1H (500 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ
11,67 (s, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 8,00 - 8,02 (m, 2 H), 7,50 - 7,53 (m, 3 H), 7,34 - 7,36 (m, 3 H), 7,04 (d, 2 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,38 (d, 1 H), 6,21 (s, 1 H), 4,06 (d, 2 H), 3,88 (dd, 2 H), 3,08 (s, 4 H), 2,80 (s, 2 H), 2,25 (s, 4 H), 2,15 (s, 2 H), 1,96 (s, 2 H), 1,63 - 1,66 (m, 2 H), 1,52 - 1,55 (m, 1 H), 1,33 - 1,40 (m, 4 H), 0,92 (s, 6 H).
EXEMPLO 25
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(1,4-dioxan-2-ilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida
EXEMPLO 25A
4-((1,4-Dioxan-2-il)metilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida [0404] O composto do título foi preparado, conforme descrito no EXEMPLO 1F, usando (1,4-dioxan-2-il)metanamina no lugar de (tetra-hidropiran-4il)metanamina.
EXEMPLO 25B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4[(1,4-dioxan-2-ilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida [0405] O composto do título foi preparado, conforme descrito no EXEMPLO 11D, usando o EXEMPLO 25A no lugar do EXEMPLO 11B. RMN de 1H (500 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,66 (s, 1 H), 11,38 (s, 1 H), 8,53 - 8,59 (m, 2 H), 8,03 (d, 1 H), 7,81 (dd, 1 H), 7,46 - 7,54 (m, 3 H), 7,34 (d, 2 H), 7,09 (d, 1 H), 7,04 (d, 2 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,38 (dd, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 3,75 - 3,86 (m, 3 H), 3,58 - 3,68 (m, 2 H),
3,45 - 3,52 (m, 2 H), 3,35 - 3,43 (m, 2 H), 3,07 (s, 4 H), 2,75 (s, 2 H), 2,17 (d, 6 H),
1,95 (s, 2 H), 1,38 (t, 2 H), 0,92 (s, 6 H).
EXEMPLO 26
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4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3nitro-4-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida
EXEMPLO 26A
3- Nitro-4-(2,2,2-trifluoroetilamino)benzenossulfonamida [0406] O composto do título foi preparado substituindo 2,2,2trifluoroetanamina por (tetra-hidropiran-4-il)metilamina no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 26B
4- (4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3nitro-4-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida
O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 26A pelo EXEMPLO 11B no EXEMPLO 11 D. RMN de 1H (500 MHz, sulfóxido de dimetila-de) δ
11,48 (s, 1 H), 8,40 (m, 2 H), 7,90 (d, 1 H), 7,71 (dd, 1 H), 7,59 (d, 1 H), 7,40 (t, 1 H), 7,34 (d, 2 H), 7,25 (d, 1 H), 7,06 (m, 3 H), 6,61 (dd, 1 H), 6,26 (m, 2 H), 4,32 (m, 2 H), 3,00 (m, 4 H), 2,73 (s, 2 H), 2,19 (m, 6 H), 1,96 (s, 2 H), 1,39 (t, 2 H), 0,93 (s, 6 H).
EXEMPLO 27
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3nitro-4-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida
EXEMPLO 27A
3- Nitro-4-(3,3,3-trifluoropropilamino)benzenossulfonamida [0407] O composto do título foi preparado substituindo 3,3,3-trifluoropropan1-amina por (tetra-hidropiran-4-il)metilamina no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 27B
4- (4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3nitro-4-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-
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386/749 ilóxi)benzamida [0408] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 27A pelo EXEMPLO 11B no EXEMPLO 11 D. RMN de 1H (500 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ
11,47 (s, 1 H), 8,37 (d, 1 H), 8,29 (m, 1 H), 7,89 (d, 1 H), 7,61 (m, 2 H), 7,39 (t, 1 H),
7,35 (d, 2 H), 7,22 (d, 1 H), 7,05 (d, 2 H), 6,75 (d, 1 H), 6,62 (dd, 1 H), 6,27 (m, 2 H),
3,59 (q, 2 H), 3,00 (m, 4 H), 2,73 (s, 2 H), 2,66 (m, 2 H), 2,18 (m, 6 H), 1,96 (s, 2 H),
1.39 (t, 2 H), 0,93 (m, 6 H).
EXEMPLO 28
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4[(2S)-1,4-dioxan-2-ilmetóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida
EXEMPLO 28A (S)-4-((1,4-Dioxan-2-il)metóxi)-3-nitrobenzenossulfonamida [0409] A mistura racêmica do EXEMPLO 12A foi resolvida em uma coluna SFC quiral AD para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 28B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4[(2S)-1,4-dioxan-2-ilmetóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida
O composto do título foi preparado, conforme descrito no EXEMPLO 11D, usando o EXEMPLO 28A no lugar do EXEMPLO 11B. RMN de 1H (500 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,67 (s, 2 H), 8,35 (s, 1 H), 8,03 (d, 2 H), 7,48 - 7,57 (m, 3 H),
7,42 (d, 1 H), 7,35 (d, 2 H), 7,05 (d, 2 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,39 (dd, 1 H), 6,21 (s, 1 H),
4,19 - 4,30 (m, 2 H), 3,85 - 3,92 (m, 1 H), 3,73 - 3,85 (m, 2 H), 3,58 - 3,70 (m, 2 H),
3.40 - 3,52 (m, 2 H), 3,10 (s, 4 H), 2,85 (s, 2 H), 2,18 - 2,39 (m, 3 H), 2,15 (s, 2 H),
1,96 (s, 2 H), 1,39 (t, 2 H), 0,93 (s, 6 H).
EXEMPLO 29
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387/749 cis-4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N[(4-{[(4-metoxiciclo-hexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-
5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 29A cis-4-((4-Metoxiciclo-hexil)metilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida
4-Fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida (1,098 g) e o EXEMPLO 34A (1 g) em tetra-hidrofurano (20 mL) foram tratados com N,N-di-isopropiletilamina (0,871 mL) durante a noite. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia com fase reversa, eluído com acetonitrila 40 a 55% em ácido trifluoroacético a 0,1% em água durante 25 min para fornecer o isômero cis EXEMPLO 29A e o isômero trans EXEMPLO 34B.
EXEMPLO 29B cis-4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N[(4-{[(4-metoxiciclo-hexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-
5-ilóxi)benzamida [0410] O composto do título foi preparado, conforme descrito no EXEMPLO 11D, usando o EXEMPLO 29A no lugar do EXEMPLO 11B. RMN de 1H (500 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,69 (s, 1 H), 11,36 (s, 1 H), 8,53 - 8,63 (m, 2 H), 8,04 (d, 1 H), 7,79 (dd, 1 H), 7,47 - 7,56 (m, 3 H), 7,34 (d, 2 H), 7,00 - 7,12 (m, 3 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,39 (dd, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 3,37 (s, 1 H), 3,26 (t, 2 H), 3,20 (s, 3 H), 3,07 (s, 4 H), 2,75 (s, 2 H), 2,17 (d, 6 H), 1,95 (s, 2 H), 1,81 (dd, 2 H), 1,64 - 1,74 (m, 1 H), 1,48 (dd, 2 H), 1,23 - 1,42 (m, 6 H), 0,92 (s, 6 H).
EXEMPLO 30
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida
EXEMPLO 30A
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388/749 (R)-4-((1,4-Dioxan-2-il)metóxi)-3-nitrobenzenossulfonamida [0411] A mistura racêmica do EXEMPLO 12A foi resolvida em uma coluna SFC quiral AD para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 30B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida [0412] O composto do título foi preparado, conforme descrito no EXEMPLO 11D, usando o EXEMPLO 30A no lugar do EXEMPLO 11B. RMN de 1H (500 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,67 (s, 2 H), 8,35 (s, 1 H), 8,03 (d, 2 H), 7,48 - 7,57 (m, 3 H), 7,42 (d, 1 H), 7,35 (d, 2 H), 7,05 (d, 2 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,39 (dd, 1 H), 6,21 (s, 1 H), 4,19 - 4,30 (m, 2 H), 3,85 - 3,92 (m, 1 H), 3,73 - 3,85 (m, 2 H), 3,58 - 3,70 (m, 2 H), 3,40 - 3,52 (m, 2 H), 3,10 (s, 4 H), 2,85 (s, 2 H), 2,18 - 2,39 (m, 3 H), 2,15 (s, 2 H), 1,96 (s, 2 H), 1,39 (t, 2 H), 0,93 (s, 6 H).
EXEMPLO 31
4-(4-{[4-(4-Clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1il)-N-({4-[(1,4-dioxan-2-ilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida [0413] O composto do título foi preparado, conforme descrito no EXEMPLO 1G, substituindo o EXEMPLO 1E e o EXEMPLO 1F pelo EXEMPLO 15H e o EXEMPLO 25A, respectivamente. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ
11,66 (s, 1 H), 11,46 (m, 1 H), 8,54 (m, 2 H), 8,45 (m, 1 H), 8,03 (d, 1 H), 7,83 (m, 2 H), 7,50 (m, 3 H), 7,34 (m, 3 H), 7,12 (m, 2 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,38 (dd, 1 H), 6,20 (d, 1 H), 4,11 (s, 2 H), 3,79 (m, 4 H), 3,51 (m, 6 H), 3,05 (m, 4 H), 2,17 (m, 3 H), 1,17 (s, 6 H).
EXEMPLO 32
4-(4-{[4-(4-Clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1
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389/749 il)-N-{[4-(1,4-dioxan-2-ilmetóxi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida [0414] O composto do título foi preparado, conforme descrito no EXEMPLO 1G, substituindo o EXEMPLO 1E e o EXEMPLO 1F pelo EXEMPLO 15H e o EXEMPLO 12A, respectivamente. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ
11,67 (s, 1 H), 8,37 (d, 1 H), 8,03 (m, 2 H), 7,50 (m, 3 H), 7,37 (d, 2 H), 7,13 (d, 2 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,40 (dd, 1 H), 6,20 (d, 1 H), 4,25 (m, 2 H), 4,12 (s, 2 H), 3,84 (m, 3 H), 3,63 (m, 2 H), 3,45 (m, 2 H), 3,06 (m, 4 H), 2,86 (m, 2 H), 2,24 (m, 6 H), 1,20 (m, 6 H).
EXEMPLO 33 trans-4-(4-{[4-(4-Clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-2H-piran-3il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclo-hexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0415] O composto do título foi preparado, conforme descrito no EXEMPLO 1G, substituindo o EXEMPLO 1E e o EXEMPLO 1F pelo EXEMPLO 15H e o EXEMPLO 9C, respectivamente. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,63 (s, 1 H), 8,51 (d, 1 H), 8,15 (d, 1 H), 8,01 (d, 1 H), 7,76 (dd, 1 H), 7,48 (m, 3 H),
7,38 (d, 2 H), 7,13 (d, 2 H), 7,06 (d, 1 H), 6,66 (dd, 1 H), 6,36 (dd, 1 H), 6,21 (d, 1 H),
4,11 (s, 2 H), 3,63 (m, 5 H), 3,05 (m, 4 H), 2,83 (s, 2 H), 2,64 (m, 4 H), 2,17 (m, 6 H),
2,05 (m, 2 H), 1,91 (s, 2 H), 1,43 (m, 6 H), 1,17 (m, 6 H).
EXEMPLO 34 trans-4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)N-[(4-{[(4-metoxiciclo-hexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 34A (4-Metoxiciclo-hexil)metanamina (4-Metoxifenil)metanamina (1 g, 1,29 mmol) em etanol (10 ml) foi tratada
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390/749 com Rh-Al2Ü3 a 5% (99,8 mg, 0,048 mmol) sob atmosfera de H2 (500 psi) a 50 °C durante 16 horas. Rh-AlzOs a 5% (0,4 g) adicional foi adicionado. A mistura resultante foi agitada sob atmosfera de H2 (500 psi) a 60 °C durante 2 horas. O material insolúvel foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado para fornecer uma mistura do produto cis e trans como um óleo, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
EXEMPLO 34B trans-4-((4-Metoxiciclo-hexil)metilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida
4-Fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida (1,098 g) e o EXEMPLO 34A (1 g) em tetra-hidrofurano (20 mL) foram tratados com N,N-di-isopropiletilamina (0,871 mL) durante a noite. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia com fase reversa, e foi eluído com acetonitrila 40 a 55% em ácido trifluoroacético a 0,1% em água durante 25 minutos.
EXEMPLO 34C trans-4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)N-[(4-{[(4-metoxiciclo-hexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0416] O composto do título foi preparado, conforme descrito no EXEMPLO 11D, usando o EXEMPLO 34B no lugar do EXEMPLO 11B. RMN de 1H (500 MHz, sulfóxido de dimetila-de) δ 11,69 (s, 1 H), 11,37 (s, 1 H), 8,52 - 8,62 (m, 2 H), 8,04 (d, 1 H), 7,79 (dd, 1 H), 7,47 - 7,55 (m, 3 H), 7,34 (d, 2 H), 7,02 - 7,09 (m, 3 H), 6,68 (dd,
H), 6,39 (dd, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 3,21 - 3,27 (m, 5 H), 3,02 - 3,12 (m, 5 H), 2,75 (s,
H), 2,20 (s, 4 H), 2,14 (s, 2 H), 1,93 - 2,04 (m, 4 H), 1,79 (d, 2 H), 1,55 - 1,65 (m, 1 H), 1,38 (t, 2 H), 0,97 - 1,12 (m, 4 H), 0,92 (s, 6 H).
EXEMPLO 35
4-(4-{[4-(4-Clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1il)-N-{[5-ciano-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3
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b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0417] O composto do título foi preparado, conforme descrito no EXEMPLO 1G, substituindo o EXEMPLO 1E e o EXEMPLO 1F pelo EXEMPLO 15H e o EXEMPLO 36C, respectivamente. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-de) δ 11,65 (s, 1 H), 8,78 (s, 1 H), 8,58 (s, 1 H), 8,00 (d, 1 H), 7,51 (m, 3 H), 7,38 (d, 2 H), 7,14 (d, 2 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,37 (dd, 1 H), 6,23 (d, 1 H), 4,31 (d, 2 H), 4,13 (s, 2 H),
3,88 (dd, 2 H), 3,11 (m, 5 H), 2,16 (m, 6 H), 1,65 (m, 2 H), 1,35 (m, 2 H), 1,19 (s, 6 H).
EXEMPLO 36
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[5ciano-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 36A [0418] Cloreto de 5-bromo-6-cloropiridino-3-sulfonila (8,2 g) em metanol (20 mL) foi esfriado a 0 °C. A esta solução foi adicionado NH3 7 N em metanol (80 mL). A mistura de reação foi agitada durante a noite. O solvente foi removido em temperatura baixa, e o resíduo foi particionado entre acetato de etila e água. A camada aquosa foi extraída três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4), filtradas e concentradas. O sólido foi purificado por cromatografia flash em coluna em gel de sílica usando acetato de etila 20 a 100% em hexanos para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 36B [0419] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 36A por 4-fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida no EXEMPLO 24A.
EXEMPLO 36C [0420] Uma mistura do EXEMPLO 36B (0,702 g), dicianozinco (0,129 g), e tetracis(trifenilfosfino)paládio(0) (0,231 g) em N,N-dimetilformamida (2 mL) foi des
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392/749 gaseificada três vezes por intermédio de ciclo de vácuo/nitrogênio. A mistura de reação foi aquecida a 120 °C durante 3 horas. Depois de esfriar, a mistura foi vertida em água e extraída três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado com cromatografia flash em coluna em gel de sílica eluindo com acetato de etila 20 a 60% em hexanos para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 36D
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[5ciano-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida [0421] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 36C pelo EXEMPLO 11B no EXEMPLO 11D. RMN de 1H (500 MHz, sulfóxido de dimetilade) δ 11,56 (s, 1 H), 8,66 (s, 1 H), 8,44 (s, 1 H), 7,94 (d, 1 H), 7,55 (d, 1 H), 7,44 (t, 1 H), 7,34 - 7,35 (m, 3 H), 7,04 (d, 2 H), 6,65 (dd, 1 H), 6,32 (s, 1 H), 6,24 (s, 1 H), 4,26 (d, 2 H), 3,86 (dd, 2 H), 3,10 (s, 4 H), 2,75 (s, 2 H), 2,31 - 2,35 (m, 2 H), 2,01 - 2,05 (m, 1 H), 2,15 (s, 2 H), 1,96 (s, 2 H), 1,63 - 1,66 (m, 2 H), 1,33 - 1,40 (m, 4 H), 0,92 (s, 6 H).
EXEMPLO 37
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 37A
1,6-Dioxaespiro[2,5]octano-2-carbonitrila [0422] Uma mistura de tetra-hidropiran-4-ona (10 mL) e cloroacetonitrila (6,4 mL) em terc-butanol (10 mL) foi agitada durante 10 minutos. A esta solução foi adicionada uma solução de terc-butóxido de potássio (12,11 g) em 200 mL de tercbutanol na temperatura ambiente durante 40 minutos. A mistura de reação foi agita
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393/749 da durante 16 horas, diluída com água e lentamente interrompida com HCl 1 N. O solvente foi parcialmente removido por evaporação rotativa. O solvente depois foi extraído com éter (5 x 200 mL). Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos em MgSO4, filtrados, e o filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia flash em sílica com acetato de etila:hexanos 3:7 a 1:1 para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 37B
2-(4-Fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)-2-hidroxiacetonitrila [0423] O EXEMPLO 37A (11,5 g) em diclorometano (40 mL) em um frasco de polipropileno foi tratado com fluoreto de hidrogênio-piridina a 70% (10,4 mL), às gotas, a 0 °C. A solução foi aquecida até a temperatura ambiente durante 3 horas, e agitada durante um adicional de 1,5 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (200 mL) e vertida em NaHCO3 aquoso saturado. NaHCO3 sólido adicional foi cuidadosamente usado até que a borbulhagem foi interrompida. A camada orgânica foi isolada, e a camada aquosa foi extraída três vezes com acetato de etila adicional (150 mL cada). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com HCl a 5% (50 mL cada, duas vezes), salmoura, secas em MgSO4, filtradas e concentradas para fornecer o produto desejado que foi diretamente usado na etapa seguinte.
EXEMPLO 37C (4-Fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol [0424] O EXEMPLO 37B (11,7 g, 74 mmols) em 2-propanol (150 mL) e água (37,5 mL) foi esfriado a 0 °C. A esta solução foi adicionado NaBH4 (4,20 g, 111 mmols). A solução foi agitada e aquecida até a temperatura ambiente durante 3 horas. A solução foi interrompida com acetona, e agitada durante 1 hora adicional. O líquido claro foi separado do sólido através de decantação. Acetato de etila (2 x 100 mL) adicional foi usado para lavar o sólido, e a mistura foi decantada. As soluções orgânicas combinadas foram concentradas. O resíduo foi purificado por cromatogra
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394/749 fia flash, eluindo com acetato de etila:hexanos 1:1 para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 37D
4-((4-Fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi)-3-nitrobenzenossulfonamida [0425] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 37C por (tetra-hidro piran-4-il)metanol no EXEMPLO 24A.
EXEMPLO 37E
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0426] O composto do título foi preparado, conforme descrito no EXEMPLO 11 D, usando o EXEMPLO 37D no lugar do EXEMPLO 11B. RMN de 1H (sulfóxido de dimetila-de). 11,64 (s, 2 H), 8,33 (s, 1 H), 8,00 - 8,01 (m, 2 H), 7,39 - 7,57 (m, 4 H),
7,33 (d, J = 8,24 Hz, 2 H), 7,03 (d, J = 8,54 Hz, 2 H), 6,65 (dd, J = 9, 1,98 Hz, 1 H), 6,37 - 6,38 (m, 1 H), 6,19 (d, J = 1,53 Hz, 1 H), 4,35 (d, J = 20,75 Hz, 2 H), 3,74 3,78 (m, 2 H), 3,55 - 3,60 (m, 2 H), 3,07 (br, 4 H), 2,80 (br, 2 H), 2,25 (br, 4 H), 2,13 (br, 2 H), 1,81 - 1,94 (m, 6 H), 1,38 (t, J = 6,26 Hz, 2 H), 0,91 (s, 6 H).
EXEMPLO 38
N-{[3-(Aminocarbonil)-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)fenil]sulfonil}-4-(4{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 38A
3-Ciano-4-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi)benzenossulfonamida [0427] O composto do título foi preparado substituindo 3-ciano-4fluorobenzenossulfonamida por 4-fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida no EXEMPLO 24A.
EXEMPLO 38B
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5-Sulfamoil-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi)benzamida [0428] A uma solução do EXEMPLO 38A (0,455 g) em etanol (3 mL) e tetrahidrofurano (1 mL) foi adicionado peróxido de hidrogênio (30% em água, 2 mL) seguido por NaOH aquoso 1 N (1,024 ml) e foram aquecidos a 35 °C durante 3 horas. A reação foi vertida em diclorometano (50 mL) e HCl aquoso 1 N (25 mL). A camada aquosa foi extraída com diclorometano (3 x 50 mL). O precipitado contido nas camadas orgânicas combinadas foi coletado por filtração para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 38C
N-{[3-(Aminocarbonil)-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)fenil]sulfonil}-4-(4{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0429] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 38B pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 3J pelo EXEMPLO 1E no EXEMPLO 1G. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,79 - 11,70 (m, 1 H), 11,66 - 11,54 (m, 1 H),
9,29 - 9,08 (m, 1 H), 8,27 (d, 1 H), 8,08 (d, 1 H), 7,97 - 7,90 (m, 1 H), 7,76 - 7,72 (m, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 7,50 (d, 1 H), 7,39 (d, 1 H), 7,23 (d, 1 H), 7,08 (d, 1 H), 6,74 - 6,67 (m, 1 H), 6,44 (s, 1 H), 6,22 (s, 1 H), 4,03 (d, 6 H), 3,74 - 3,52 (m, 4 H), 3,33 (s, 4 H), 3,11 - 2,90 (m, 2 H), 2,01 (s, 4 H), 1,79 - 1,58 (m, 2 H), 1,24 (s, 5 H), 0,94 (s, 6 H).
EXEMPLO 39 cis-4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N({4-[(4-morfolin-4-ilciclo-hexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida
EXEMPLO 39A cis-terc-Butil-4-morfolinociclo-hexilcarbamato [0430] A uma solução de morfolina (4,08 g) e 4-oxociclo-hexilcarbamato de
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396/749 terc-butila (10 g) agitada durante 24 horas na temperatura ambiente em isopropóxido de titânio (IV) (27,5 mL), metanol (10 mL) foi adicionado, seguido por adição cuidadosa de boro-hidreto de sódio (3,55 g). A mistura de reação foi interrompida com solução de água/NaOH, extraída com éter, seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O produto foi separado do isômero trans e purificado por cromatografia flash (gel de sílica, acetona 50 a 100% em hexanos) para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 39B bis(2,2,2-Trifluoroacetato) de cis-4-morfolinociclo-hexanamina [0431] A uma solução do EXEMPLO 39A (2,43 g) em diclorometano (15 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (5 ml) e a mistura de reação foi agitada durante 16 horas na temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada e o produto bruto foi usado sem purificação.
EXEMPLO 39C
4-(cis-4-Morfolinociclo-hexilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida [0432] Uma solução do EXEMPLO 39B (0,40 g), 4-fluoro-3nitrobenzenossulfonamida (0,478 g) e trietilamina (2 mL) em tetra-hidrofurano (10 mL) foi agitada durante 3 dias na temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada e purificada por cromatografia flash (gel de sílica, metanol 0 a 30%/diclorometano) fornecendo o produto.
EXEMPLO 39D cis-4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N({4-[(4-morfolin-4-ilciclo-hexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida [0433] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 39C pelo EXEMPLO 11B no EXEMPLO 11D. RMN de 1H (500 MHz, piridina-ds) δ 13,07 (s, 1 H), 9,30 (d, 1 H), 8,64 (d, 1 H), 8,43 (d, 1 H), 8,38 (dd, 1 H), 8,11 (d, 1 H), 7,67 (t, 2
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H), 7,44 (d, 2 H), 7,06 (d, 2 H), 6,91 (d, 1 H), 6,74 (dd, 1 H), 6,48 - 6,55 (m, 2 H), 3,65 - 3,73 (m, 5 H), 3,02 - 3,09 (m, 4 H), 2,76 (s, 2 H), 2,41 - 2,48 (m, 4 H), 2,25 (t, 2 H), 2,09 - 2,16 (m, 5 H), 1,97 (s, 2 H), 1,77 - 1,86 (m, 2 H), 1,55 - 1,63 (m, 6 H), 1,39 (t, 2 H), 0,93 (s, 6 H).
EXEMPLO 40
4- (4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[5cloro-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-
5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 40A
5,6-Dicloropiridino-3-sulfonamida [0434] O composto do título foi preparado substituindo cloreto de 5,6dicloropiridino-3-sulfonila por cloreto de 5-bromo-6-cloropiridino-3-sulfonila no EXEMPLO 36A.
EXEMPLO 40B
5- Cloro-6-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi)piridino-3-sulfonamida [0435] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 40A por
4- fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida no EXEMPLO 24A.
EXEMPLO 40C
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[5cloro-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-
5- ilóxi)benzamida [0436] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 40B pelo EXEMPLO 11B no EXEMPLO 11 D. RMN de 1H (500 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ
11,67 (s, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 8,39 (d, 1 H), 8,03 (d, 1 H), 7,54 (d, 1 H), 7,52 (d, 1 H), 7,50 (dd, 1 H), 7,35 (d, 2 H), 7,04 (d, 2 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,39 (m, 1 H), 6,21 (d, 1 H), 4,25 (d, 2 H), 3,87 (dd, 2 H), 3,30 (m, 2 H), 3,10 (v br s, 4 H), 2,90 (v br s, 2 H), 2,35 (v br s, 4 H), 2,17 (br m, 2 H), 2,05 (m, 1 H), 1,96 (s, 2 H), 1,64 (d, 2 H), 1,40 (t, 2 H),
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1,35 (ddd, 2 H), 0,93 (s, 6 H).
EXEMPLO 41
4-(4-{[4-(4-Clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1il)-N-{[5-cloro-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0437] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 15H pelo EXEMPLO 3J e o EXEMPLO 40B pelo EXEMPLO 11B no EXEMPLO 11 D. RMN de 1H (500 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,68 (s, 1 H), 8,55 (d, 1 H), 8,41 (d, 1 H), 8,04 (d, 1 H), 7,54 (m, 2 H), 7,50 (dd, 1 H), 7,38 (d, 2 H), 7,14 (d, 2 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,40 (m, 1 H), 6,20 (d, 1 H), 4,25 (d, 2 H), 4,12 (s, 2 H), 3,87 (dd, 2 H), 3,30 (m, 2 H), 3,10 (v br s, 4 H), 2,90 (v br s, 2 H), 2,27 (v br s, 4 H), 2,17 (br m, 2 H), 2,05 (m, 1 H), 1,96 (s, 2 H), 1,64 (d, 2 H), 1,35 (ddd, 2 H), 0,97 (s, 6 H).
EXEMPLO 42
4-(4-{[4-(4-Clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-2(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-N-{[4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-3(trifluorometil)fenil]sulfonil}benzamida
EXEMPLO 42A
4-((Tetra-hidro-2H-piran-4-il)metilamino)-3(trifluorometil)benzenossulfonamida [0438] Uma mistura de 4-fluoro-3-(trifluorometil)benzenossulfonamida (1,056 g), (tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanamina (0,5 g) e N,N-di-isopropiletilamina (1,68 g) em solução de sulfóxido de dimetila anidro (15 mL) foi aquecida a 90 °C durante a noite. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e diluída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com água, salmoura, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 42B
4-(4-{[4-(4-Clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1
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399/749 il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-N-{[4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-3(trifluorometil)fenil]sulfonil}benzamida [0439] O composto do título foi preparado, conforme descrito no EXEMPLO 1G, substituindo o EXEMPLO 1E e o EXEMPLO 1F pelo EXEMPLO 15H e o EXEMPLO 42A, respectivamente. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,73 (s, 1 H), 11,25 (s, 1 H), 8,08 (d, 1 H), 7,89 (d, 1 H), 7,77 (m, 1 H), 7,61 (d, 1 H),
7,51 (m, 2 H), 7,37 (d, 2 H), 7,13 (d, 2 H), 6,88 (d, 1 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,53 (m, 1 H),
6,43 (m, 1 H), 6,15 (d, 1 H), 4,11 (s, 2 H), 3,82 (dd, 2 H), 3,19 (m, 5 H), 3,05 (m, 4 H),
2,82 (s, 2 H), 2,20 (m, 7 H), 1,85 (m, 1 H), 1,56 (m, 2 H), 1,18 (s, 6 H).
EXEMPLO 43
4-(4-{[4-(4-Clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-N-({4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-3[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamida [0440] O composto do título foi preparado, conforme descrito no EXEMPLO 1G, substituindo o EXEMPLO 1E e o EXEMPLO 1F pelo EXEMPLO 15H e o EXEMPLO 17A, respectivamente. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ
11,69 (s, 1 H), 11,48 (m, 1 H), 8,16 (d, 1 H), 8,05 (d, 1 H), 7,92 (dd, 1 H), 7,52 (m, 3 H), 7,37 (d, 2 H), 7,27 (m, 1 H), 7,11 (m, 3 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,41 (dd, 1 H), 6,18 (d, 1 H), 4,11 (s, 2 H), 3,84 (dd, 2 H), 3,25 (m, 4 H), 3,07 (m, 4 H), 2,84 (m, 2 H), 2,23 (m, 5 H),
1,84 (m, 1 H), 1,55 (m, 2 H), 1,25 (m, 3 H), 1,18 (s, 6 H).
EXEMPLO 44 trans-4-(4-{[4-(4-Clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-2H-piran-3il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclo-hexil)amino]-3[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 44A trans-4-(4-Morfolinociclo-hexilamino)-3(trifluorometilsulfonil)benzenossulfonamida
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400/749 [0441] O composto do título foi preparado, conforme descrito no EXEMPLO 16A, substituindo 2-metoxietanamina pelo EXEMPLO 9B.
EXEMPLO 44B trans-4-(4-{[4-(4-Clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-2H-piran-3il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclo-hexil)amino]-3[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0442] O composto do título foi preparado, conforme descrito no EXEMPLO 1G, substituindo o EXEMPLO 1E e o EXEMPLO 1F pelo EXEMPLO 15H e o EXEMPLO 44A, respectivamente. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,62 (s, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 8,00 (d, 1 H), 7,85 (d, 1 H), 7,47 (m, 3 H), 7,38 (d, 2 H), 7,14 (d, 2 H), 6,98 (d, 1 H), 6,65 (dd, 1 H), 6,55 (m, 1 H), 6,37 (m, 1 H), 6,21 (d, 1 H), 4,12 (s, 2 H), 3,54 (m, 6 H), 3,04 (m, 4 H), 2,83 (s, 2 H), 2,57 (m, 3 H), 2,24 (m, 6 H),
1,91 (m, 5 H), 1,34 (m, 4 H), 1,20 (s, 6 H).
EXEMPLO 45
4-(4-{[4-(4-Clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 45A
4-(1-Metilpiperidin-4-ilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)benzenossulfonamida [0443] O composto do título foi preparado, conforme descrito no EXEMPLO 16A, substituindo 2-metoxietanamina por 1-metil-4-aminopiperidina.
EXEMPLO 45B
4-(4-{[4-(4-Clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0444] O composto do título foi preparado, conforme descrito no EXEMPLO 1G, substituindo o EXEMPLO 1E e o EXEMPLO 1F pelo EXEMPLO 15H e o
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EXEMPLO 45A, respectivamente. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-de) δ
11,59 (s, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 7,98 (d, 1 H), 7,90 (dd, 1 H), 7,49 (m, 3 H), 7,39 (m, 3 H), 7,14 (d, 2 H), 7,02 (d, 1 H), 6,65 (dd, 2 H), 6,36 (dd, 1 H), 6,22 (d, 1 H), 4,12 (s, 2 H), 3,75 (m, 1 H), 3,16 (m, 4 H), 2,98 (m, 5 H), 2,88 (m, 5 H), 2,67 (s, 2 H), 2,22 (m, 6 H), 1,68 (m, 1 H), 1,18 (s, 6 H).
EXEMPLO 46
5-({[4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzoil]amino}sulfonil)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4ilmetóxi)nicotinamida
5-Sulfamoil-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi)nicotinamida [0445] Ao EXEMPLO 36C (0,025 g) em etanol (1 mL) e tetra-hidrofurano (1 mL) foi adicionado peróxido de hidrogênio (30% em água, 0,5 mL), seguido por hidróxido de sódio aquoso 1 M (0,056 ml), depois 1 mL adicional de tetra-hidrofurano. A reação foi aquecida a 45 °C durante 2 horas, esfriada, interrompida com HCl aquoso 1 N (5 mL), e o produto extraído em diclorometano (10 mL). A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 46B
5-({[4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzoil]amino}sulfonil)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4ilmetóxi)nicotinamida [0446] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 46A pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 3J pelo EXEMPLO 1 E no EXEMPLO 1G. RMN de 1H (300 MHz, CDCls) δ 10,31 - 10,09 (m, 1 H), 9,09 (s, 2 H), 8,93 - 8,81 (m, 1 H), 8,28 -
8,18 (m, 1 H), 8,03 - 7,87 (m, 1 H), 7,77 - 7,68 (m, 1 H), 7,59 - 7,51 (m, 1 H), 7,48-
7,41 (m, 1 H), 6,91 (d, 2 H), 6,59 - 6,48 (m, 2 H), 5,97 (s, 2 H), 4,50 (d, 2 H), 4,08-
3,98 (m, 2 H), 3,45 (s, 4 H), 3,13 - 2,99 (m, 4 H), 2,82 - 2,68 (m, 2 H), 2,19 (s,4 H),
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1,86 (s, 5 H), 1,61 - 1,35 (m, 4 H), 0,94 (s, 6 H).
EXEMPLO 47
N-({5-Bromo-6-[(1-metilpiperidin-4-il)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 47A
5-Bromo-6-((1-metilpiperidin-4-il)metóxi)piridino-3-sulfonamida [0447] Ao (1-metilpiperidin-4-il)metanol (0,109 g) em tetra-hidrofurano (2 mL) foi adicionado hidreto de sódio (0,136 g). Depois de 30 minutos, o EXEMPLO 36A (0,230 g) foi adicionado como uma solução em tetra-hidrofurano (1 mL) e a reação foi aquecida a 50 °C. Depois de 4 horas, a reação foi esfriada, vertida em água (10 mL) e diclorometano (50 mL), e o pH foi ajustado a ~8. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (3 x 50 mL), e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (30 mL), secas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 47B
N-({5-Bromo-6-[(1-metilpiperidin-4-il)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida [0448] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 47A pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 3J pelo EXEMPLO 1 E no EXEMPLO 1G. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,51 (s, 1 H), 8,35 (d, 1 H), 8,17 (d, 1 H), 7,93 (d, 1 H), 7,60 (d, 1 H), 7,44 - 7,40 (m, 1 H), 7,33 (dd, 3 H), 7,05 (d, 2 H), 6,61 (d, 1 H), 6,31 (dd, 1 H), 6,24 (s, 1 H), 4,25 (d, 2 H), 3,40 (s, 4 H), 3,01 (s, 4 H), 2,73 (d, J = 8,2, 5 H), 2,20 (s, 6 H), 1,93 (d, 4 H), 1,54 (s, 1 H), 1,39 (s, 2 H), 1,24 (s, 2 H), 0,93 (s, 6 H).
EXEMPLO 48
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4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(1-metilpiperidin-4-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida
EXEMPLO 48A
4-((1-Metilpiperidin-4-il)metóxi)-3-nitrobenzenossulfonamida [0449] O composto do título foi preparado substituindo (1-metilpiperidin-4il)metanol por (tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol no EXEMPLO 24A.
EXEMPLO 48B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(1-metilpiperidin-4-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida [0450] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 48A pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 3J pelo EXEMPLO 1E no EXEMPLO 1G. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,54 (s, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,87 - 7,77 (m, 1 H), 7,58 (d, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 7,40 - 7,00 (m, 7 H), 6,70 - 6,56 (m, 1 H), 6,31 (s, 1 H), 6,24 (s, 1 H), 4,05 (s, 2 H), 3,46 - 3,33 (m, 2 H), 3,02 (s, 6 H), 2,72 (d, 5 H), 2,21 (s, 6 H), 1,96 (s, 5 H), 1,70 - 1,48 (m, 2 H), 1,39 (s, 2 H), 0,93 (s, 6 H).
EXEMPLO 49
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[5ciano-6-(1,4-dioxan-2-ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida
EXEMPLO 49A
6-((1,4-Dioxan-2-il)metóxi)-5-bromopiridino-3-sulfonamida [0451] O composto do título foi preparado substituindo (1, 4-dioxan-2il)metanol por (tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol e o EXEMPLO 36A por 4-fluoro-3nitrobenzenossulfonamida no EXEMPLO 24A.
EXEMPLO 49B
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6-((1,4-Dioxan-2-il)metóxi)-5-cianopiridino-3-sulfonamida [0452] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 49A pelo EXEMPLO 36B no EXEMPLO 36C.
EXEMPLO 49C
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[5ciano-6-(1,4-dioxan-2-ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida [0453] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 49B pelo EXEMPLO 11B no EXEMPLO 11 D. RMN de 1H (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,50 (s, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 7,91 (d, 1 H), 7,58 (d, 1 H), 7,42 (t, 1 H),
7,35 (d, 2 H), 7,28 (s, 1 H), 7,06 (d, 2 H), 6,64 (dd, 1 H), 6,29 (m, 2 H), 4,40 (d, 2 H), 3,90 (m, 1 H), 3,79 (m, 2 H), 3,63 (m, 2 H), 3,46 (m, 4 H), 3,07 (s, 4 H), 2,85 (m, 2 H),
2.34 (m, 4 H), 2,16 (m, 2 H), 1,40 (t, 2 H), 0,93 (s, 6 H).
EXEMPLO 50
N-{[5-Bromo-6-(1,4-dioxan-2-ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil}-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida [0454] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 49A pelo EXEMPLO 11B no EXEMPLO 11 D. RMN de 1H (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ
11,60 (s, 1 H), 8,46 (s, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 7,99 (d, 1 H), 7,56 (d, 1 H), 7,46 (m, 2 H),
7.35 (d, 2 H), 7,05 (d, 2 H), 6,65 (dd, 1 H), 6,36 (dd, 1 H), 6,22 (d, 1 H), 4,34 (m, 2 H),
3,88 (m, 1 H), 3,79 (m, 2 H), 3,63 (m, 2 H), 3,46 (m, 2 H), 3,06 (s, 4 H), 2,81 (s, 2 H), 2,26 (m, 4 H), 2,15 (s, 2 H), 1,96 (s, 2 H), 1,38 (m, 2 H), 0,93 (s, 6 H).
EXEMPLO 51
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4[(2,2-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida
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EXEMPLO 51A [0455] O composto do título foi preparado, conforme descrito no EXEMPLO 12A, substituindo (1,4-dioxan-2-il)metanol com (2,2-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4il)metanol.
EXEMPLO 51B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4[(2,2-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0456] O composto do título foi preparado, conforme descrito no EXEMPLO 11 D, usando o EXEMPLO 51A no lugar do EXEMPLO 11B. RMN de 1H (400 MHz, sulfóxido de dimetila-de) δ 11,69 (s, 2 H), 8,35 (s, 2 H), 8,03 (d, 4 H), 7,47 - 7,58 (m,
H), 7,31 - 7,42 (m, 6 H), 7,04 (d, 4 H), 6,68 (dd, 2 H), 6,40 (s, 2 H), 6,20 (d, 2 H),
3,96 - 4,09 (m, 2 H), 3,54 - 3,68 (m, 2 H), 3,09 (s, 4 H), 2,83 (s, 2 H), 2,09 - 2,37 (m,
H), 1,96 (s, 2 H), 1,55 - 1,69 (m, 2 H), 1,39 (t, 2 H), 1,19 (m, 8 H), 0,92 (s, 6 H).
EXEMPLO 52
N-({3-Cloro-5-ciano-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-4(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 52A
3-Ciano-4-fluorobenzenossulfonamida [0457] Cloreto de 3-ciano-4-fluorobenzeno-1-sulfonila (1,1 g) em 1,4-dioxano (10 mL) a 0 °C foi tratado, às gotas, com uma solução de amônia 7 M em metanol (3,57 mL) e agitado durante 30 minutos. Uma quantidade pequena de sólido foi removida por filtração e descartada. O filtrado foi concentrado, diluído com acetato de etila, lavado com água e salmoura, seco (MgSO4), filtrado, concentrado e triturado com éter dietílico para fornecer o produto.
EXEMPLO 52B
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3-Ciano-4-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metilamino)benzenossulfonamida [0458] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 52A por
4-cloro-3-nitrobenzenossulfonamida e (tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanamina por dicloridrato de 4-metilpiperazin-1-amina no EXEMPLO 6A.
EXEMPLO 52C
3-Cloro-5-ciano-4-((tetra-hidro-2H-piran-4il)metilamino)benzenossulfonamida [0459] O EXEMPLO 52B (0,148 g) em acetonitrila (5 mL) foi tratado com Nclorossuccinimida (0,080 g), aquecido a 60 °C durante 3 horas e filtrado para remover uma quantidade pequena de sólido. O filtrado foi concentrado e submetido à cromatografia em gel de sílica com acetato de etila 3 a 15% em diclorometano como eluente. O sólido obtido foi empastado em água, filtrado, lavado com água adicional e seco sob vácuo para fornecer o produto.
EXEMPLO 52D
N-({3-Cloro-5-ciano-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-4(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0460] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 52C pelo EXEMPLO 11B no EXEMPLO 11D. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetilad6) δ 11,70 (s, 1 H), 11,41 (br s, 1 H), 8,07 (d, 1 H), 7,89 (s, 2 H), 7,61 (m, 1 H), 7,53 (m, 2 H), 7,35 (d, 2 H), 7,18 (m, 1 H), 7,05 (d, 2 H), 6,69 (m, 1 H), 6,42 (dd, 1 H), 6,18 (dd, 1 H), 3,83 (m, 2 H), 3,55 (t, 2 H), 3,23 (m, 3 H), 3,06 (m, 4 H), 2,15 (m, 4 H), 1,92 (m, 4 H), 1,60 (m, 2 H), 1,40 (m, 2 H), 1,19 (m, 4 H), 0,93 (s, 6 H).
EXEMPLO 53
N-({4-[(1-Acetilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-
4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida
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EXEMPLO 53A
N-[(4-Cloro-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0461] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 3J pelo EXEMPLO 1E e 4-cloro-3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 1F no EXEMPLO 1G.
EXEMPLO 53B
N-({4-[(1-Acetilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-
4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida [0462] Um frasco de fundo redondo (5 mL) foi carregado pelo EXEMPLO 53A (120 mg), 1-acetilpiperidin-4-amina (28 mg) e trietilamina (0,064 mL) em dioxano (2 ml). A mistura de reação foi aquecida a 90 °C durante 24 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, e adicionada a uma coluna em gel de sílica e purificada eluindo com metanol 0 a 5% em diclorometano. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-de) δ 11,66 (br s, 1 H), 8,65 (d, 1 H), 8,24 (d, 1 H), 8,03 (d, 1 H), 7,83 (dd, 1 H), 7,54 - 7,46 (m, 3 H), 7,35 (d, 2 H), 7,19 (d, 1 H), 7,04 (d, 2 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,39 (m, 1 H), 6,20 (d, 1 H), 4,28 (d, 1 H), 3,97 - 3,75 (m, 2 H), 3,07 (br s, 4 H), 2,87 - 2,70 (m, 4 H), 2,29 - 2,10 (m, 6 H), 2,02 (s, 3 H), 2,00 - 1,89 (m, 4 H), 1,66 - 1,54 (m, 2 H), 1,39 (t, 2 H), 0,92 (s, 6 H).
EXEMPLO 54
N-({2-Cloro-5-fluoro-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-4(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 54A
2-Cloro-5-fluoro-4-((tetra-hidro-2H-piran-4il)metilamino)benzenossulfonamida
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408/749 [0463] O composto do título foi preparado substituindo 2-cloro-4,5difluorobenzenossulfonamida por 4-cloro-3-nitrobenzenossulfonamida e (tetra-hidro2H-piran-4-il)metanamina por dicloridrato de 4-metilpiperazin-1-amina no EXEMPLO 6A.
EXEMPLO 54
N-({2-Cloro-5-fluoro-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-4(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0464] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 54A pelo EXEMPLO 11B no EXEMPLO 11 D. RMN de 1H (500 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,76 (s, 1 H), 11,31 (s, 1 H), 8,08 (d, 1 H), 7,69 (d, 1 H), 7,60 (d, 1 H), 7,55 (m, 2 H), 7,34 (d, 2 H), 7,04 (d, 2 H), 6,90 (s, 1 H), 6,84 (d, 1 H), 6,69 (dd, 1 H), 6,45 (dd, 1 H), 6,13 (d, 1 H), 3,82 (dd, 2 H), 3,24 (t, 2 H), 3,05 (m, 6 H), 2,73 (s, 2 H), 2,14 (m, 6 H), 1,95 (s, 2 H), 1,81 (m, 1 H), 1,61 (m, 2 H), 1,38 (t, 2 H), 1,17 (m, 2 H), 0,92 (s, 6 H).
EXEMPLO 55
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida [0465] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 3J pelo EXEMPLO 1E e o EXEMPLO 2A pelo EXEMPLO 1F no EXEMPLO 1G. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,66 (br s, 1 H), 8,75 (t, 1 H), 8,54 (d, 1 H), 8,03 (d, 1 H), 7,79 (dd, 1 H), 7,54 - 7,48 (m, 3 H), 7,35 (d, 2 H), 7,08 - 7,02 (m, 3 H),
6,67 (dd, 1 H), 6,38 (m, 1 H), 6,20 (d, 1 H), 3,61 (t, 4 H), 3,43 (q, 2 H), 3,29 (m, 2 H), 3,06 (br s, 4 H), 2,73 (br s, 2 H), 2,47 (br s, 4 H), 2,18 (m, 6 H), 1,95 (br s, 2 H), 1,80 (m, 2 H), 1,38 (t, 2 H), 0,92 (s, 6 H).
EXEMPLO 56
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5
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409/749 ciano-6-[(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 56A
5-Bromo-6-((4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi)piridino-3-sulfonamida [0466] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 37C por tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol e o EXEMPLO 36A por 4-fluoro-3nitrobenzenossulfonamida no EXEMPLO 24A.
EXEMPLO 56B [0467] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 56A pelo EXEMPLO 36B no EXEMPLO 36C.
EXEMPLO 56C
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({5ciano-6-[(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0468] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 56B pelo EXEMPLO 11B no EXEMPLO 11 D. RMN de 1H (500 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,58 (s, 1 H), 8,70 (s, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 7,96 (d, 1 H), 7,57 (d, 1 H), 7,45 (t, 1 H),
7,35 - 7,37 (m, 3 H), 7,06 (d, 2 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,33 (d, 1 H), 6,26 (s, 1 H), 4,56 (d, 2 H), 3,76 - 3,80 (s, 2 H), 3,56 - 3,62 (m, 2 H), 3,01 - 3,10 (m, 4 H), 2,14 - 2,18 (m, 2 H), 1,96 (s, 2 H), 1,80 - 1,87 (m, 4 H), 1,41 (t, 2 H), 0,93 (s, 6 H).
EXEMPLO 57
4- (4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[5ciano-6-(2-morfolin-4-iletóxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida
EXEMPLO 57A
5- Bromo-6-(2-morfolinoetóxi)piridino-3-sulfonamida [0469] O composto do título foi preparado substituindo 2-morfolinoetanol por
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410/749 tetra-hidro 2H-piran-4-il)metanol e o EXEMPLO 36A por 4-fluoro-3nitrobenzenossulfonamida no EXEMPLO 24A.
EXEMPLO 57B
5-Ciano-6-(2-morfolinoetóxi)piridino-3-sulfonamida [0470] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 57A pelo EXEMPLO 36A no EXEMPLO 36B.
EXEMPLO 57C
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[5ciano-6-(2-morfolin-4-iletóxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida [0471] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 57B pelo EXEMPLO 11B no EXEMPLO 11D. RMN de 1H (500 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ
11,56 (s, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 7,92 (d, 1 H), 7,58 (d, 1 H), 7,44 (t, 1 H), 7,36 (d, 2 H), 7,31 (s, 1 H), 7,06 (d, 2 H), 6,65 (dd, 1 H), 6,31 (d, 1 H), 6,27 (d, 1 H), 4,59 (t, 2 H), 3,59 (s, 4 H), 3,08 (s, 4 H), 2,89 (s, 2 H), 2,65 (s, 4 H), 2,16 - 2,18 (m, 2 H), 1,97 (s, 2 H),
1,41 (t, 2 H), 0,93 (s, 6 H).
EXEMPLO 58
N-[(3-Cloro-4-{[2-(2-metoxietóxi)etil]sulfonil}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-
5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 58A
3-Cloro-4-(2-(2-metoxietóxi)etiltio)benzenossulfonamida [0472] Em um tubo de micro-ondas (25 mL) foi adicionado hidreto de sódio (0,6 g) em tera-hidrofurano (10 mL) para fornecer uma suspensão. 2-(2Metoxietóxi)etanotiol (1 g) foi lentamente adicionado. Depois da agitação durante 30 minutos, 3-cloro-4-fluorobenzenossulfonamida (1,54 g) dissolvido em tetrahidrofurano (10 mL) foi lentamente adicionado. A mistura foi aquecida a 110 °C du
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411/749 rante 30 minutos em um reator de micro-ondas Biotage Initiator. Água foi adicionada, o produto foi extraído com éter (20 mL x 3), seco em Na2SO4, filtrado, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica eluindo com acetato de etila 0 a 25% em hexano.
EXEMPLO 58B
3- Cloro-4-(2-(2-metoxietóxi)etilsulfonil)benzenossulfonamida [0473] O EXEMPLO 58A (0,15 g) foi colocado em suspensão em ácido acético (3 mL). Ácido peracético (0,4 mL) foi lentamente adicionado. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite, depois vertida em solução de Na2S2O3, e o produto precipitado. Depois da filtração e lavagem com água, o produto foi seco sob vácuo.
EXEMPLO 58C
N-[(3-Cloro-4-{[2-(2-metoxietóxi)etil]sulfonil}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida [0474] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 58B pelo EXEMPLO 11B no EXEMPLO 11 D. RMN de 1H (500 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ
11,52 (s, 1 H), 7,92 (d, 1 H), 7,84 (m, 2 H), 7,68 (m, 1 H), 7,62 (d, 1 H), 7,42 (t, 1 H),
7,35 (d, 2 H), 7,29 (m, 1 H), 7,05 (d, 2 H), 6,62 (dd, 1 H), 6,32 (m, 1 H), 6,26 (d, 1 H), 3,74 (t, 2 H), 3,68 (t, 2 H), 3,24 (m, 2 H), 3,06 (m, 5 H), 3,01 (m, 4 H), 2,74 (s, 2 H),
2,19 (m, 6 H), 1,96 (s, 2 H), 1,39 (t, 2 H), 0,93 (s, 6 H).
EXEMPLO 59
4- (4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4{[2-(2-metoxietóxi)etil]sulfonil}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida
EXEMPLO 59A
4-(2-(2-Metoxietóxi)etiltio)-3-nitrobenzenossulfonamida
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412/749 [0475] O composto do título foi preparado substituindo 4-fluoro-3nitrobenzenossulfonamida por 3-cloro-4-fluorobenzenossulfonamida no EXEMPLO 58A.
EXEMPLO 59B
4-(2-(2-Metoxietóxi)etilsulfonil)-3-nitrobenzenossulfonamida [0476] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 59A pelo EXEMPLO 58A no EXEMPLO 58B.
EXEMPLO 59C
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[2-(2-metoxietóxi)etil]sulfonil}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida [0477] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 59B pelo EXEMPLO 11B no EXEMPLO 11 D. RMN de 1H (500 MHz, sulfóxido de dimetila-de) δ
11,51 (s, 1 H), 8,17 (m, 1 H), 7,94 (m, 3 H), 7,64 (d, 1 H), 7,42 (m, 1 H), 7,35 (d, 2 H), 7,28 (d, 1 H), 7,05 (d, 2 H), 6,62 (m, 1 H), 6,28 (m, 2 H), 3,83 (m, 4 H), 3,16 (m, 2 H), 3,08 (s, 3 H), 3,01 (m, 4 H), 2,73 (s, 2 H), 2,18 (m, 6 H), 1,96 (m, 4 H), 1,39 (t, 2 H), 0,93 (s, 6 H).
EXEMPLO 60 trans-4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclo-hexil)óxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida
EXEMPLO 60A trans-4-(4-Aminociclo-hexilóxi)-3-nitrobenzenossulfonamida [0478] A uma solução de 4-hidroxiciclo-hexilcarbamato de terc-butila (0,250 g) em tetra-hidrofurano (5 mL) foi adicionado hidreto de sódio (0,186 g). Depois da agitação durante 15 minutos, 4-fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida (0,256 g) foi adicionada como uma solução em tetra-hidrofurano (1 mL). A reação foi aquecida a 60
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413/749 °C durante 1,5 h, esfriada e vertida em uma mistura de diclorometano (100 mL) e água (25 ml). A camada aquosa foi ajustada ao pH de ~4 com HCl aquoso 1 N e a camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (50 ml), seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo foi carregado em gel de sílica (GraceResolv 40 g) e eluído usando um gradiente de metanol 0,5 a 7,5%/diclorometano durante 30 minutos. Este sólido foi tratado com HCl (4,0 M em dioxano, 5 ml) na temperatura ambiente durante 1 hora e concentrado para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 60B
4-(trans-4-Morfolinociclo-hexilóxi)-3-nitrobenzenossulfonamida [0479] Ao EXEMPLO 60A (0,220 g) e 1-bromo-2-(2-bromoetóxi)etano (0,177 g) em N,N-dimetilformamida (3 mL) foi adicionada trietilamina (0,338 ml) e a reação foi aquecida a 70 °C durante 5 horas. A reação foi esfriada e o precipitado resultante foi removido por filtração. A reação foi concentrada e carregada em gel de sílica e foi eluída usando um gradiente de metanol 0,5 a 7,5%/diclorometano para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 60C trans-4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclo-hexil)óxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida [0480] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 60B pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 3J pelo EXEMPLO 1 E no EXEMPLO 1G. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-de) δ 11,62 (s, 1 H), 8,23 (s, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 7,96 - 7,88 (m, 1 H), 7,54 (d, 1 H), 7,48 (s, 2 H), 7,34 (d, 3 H), 7,04 (d, 2 H), 6,72 - 6,58 (m, 1 H), 6,37 (s, 1 H), 6,21 (s, 1 H), 4,69 - 4,47 (m, 1 H), 3,66 (s, 4 H), 3,05 (s, 4 H), 2,76 (s, 6 H), 2,22 (s, 9 H), 1,96 (s, 4 H), 1,39 (s, 6 H), 0,92 (s, 6 H).
EXEMPLO 61
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414/749
N-({5-Bromo-6-[(1-tetra-hidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]piridin-3il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 61A
5-Bromo-6-(1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-ilamino)piridino-3sulfonamida [0481] Uma mistura do EXEMPLO 36A (1,0 g), EXEMPLO 3L (0,95 g) e trietilamina (3,08 mL) em dioxano anidro (20 mL) foi aquecida a 110 °C durante a noite. O solvente orgânico foi removido sob vácuo. O resíduo foi purificado com cromatografia flash em coluna em gel de sílica eluindo com metanol 2 a 8%/diclorometano para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 61B
N-({5-Bromo-6-[(1-tetra-hidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]piridin-3il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0482] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 61A pelo EXEMPLO 11B no EXEMPLO 11 D. RMN de 1H (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,59 (s, 1 H), 8,35 (s, 1 H), 8,00 (s, 2 H), 7,55 (d, 1 H), 7,46 (m, 2 H), 7,34 (d, 2 H), 7,04 (d, 2 H), 6,63 (dd, 1 H), 6,49 (m, 1 H), 6,36 (s, 1 H), 6,20 (s, 1 H), 4,05 (m, 1 H),
3,94 (d, 2 H), 3,28 (m, 6 H), 3,01 (s, 4 H), 2,72 (s, 2 H), 2,16 (m, 6 H), 1,93 (m, 4 H), 1,80 (m, 4 H), 1,57 (m, 2 H), 1,38 (t, 2 H), 1,17 (t, 2 H), 0,90 (s, 6 H).
EXEMPLO 62
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(2-cianoetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 62A
4-(2-Cianoetilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida [0483] O composto do título foi preparado substituindo 3-aminopropanonitrila
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415/749 pelo EXEMPLO 39B no EXEMPLO 39C.
EXEMPLO 62B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(2-cianoetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0484] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 62A pelo EXEMPLO 11B no EXEMPLO 11D. RMN de 1H (501 MHz, piridina-d5) δ 13,04 (s, 1 H), 9,24 (d, 1 H), 9,04 (t, 1 H), 8,43 (d, 1 H), 8,38 (dd, 1 H), 8,13 (d, 1 H), 7,64 - 7,68 (m, 2 H), 7,44 (ddd, 2 H), 7,07 (ddd, 2 H), 7,02 (d, 1 H), 6,76 (dd, 1 H), 6,55 (d, 1 H),
6,48 (dd, 1 H), 3,83 (q, 2 H), 3,07 (d, 4 H), 2,98 (t, 2 H), 2,77 (s, 2 H), 2,26 (s, 2 H), 2,11 - 2,17 (m, 4 H), 1,97 (s, 2 H), 1,39 (t, 2 H), 0,93 (s, 6 H).
EXEMPLO 63 cis-4-(4-{[4-(4-Clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclo-hexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0485] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 15H pelo EXEMPLO 3J e o EXEMPLO 39C pelo EXEMPLO 11B no EXEMPLO 11D. RMN de 1H (501 MHz, piridina-d5) δ 13,09 (s, 1 H), 9,30 (d, 1 H), 8,64 (d, 1 H), 8,43 (d, 1 H), 8,38 (dd, 1 H), 8,10 (d, 1 H), 7,68 (dt, 2 H), 7,46 (ddd, 2 H), 7,12 (ddd, 2 H), 6,91 (d, 1 H), 6,72 (dd, 1 H), 6,51 (dd, 1 H), 6,49 (d, 1 H), 5,69 (s, 2 H), 4,40 (s, 2 H), 3,69 - 3,73 (m, 4 H), 3,68 (s, 1 H), 2,95 - 3,02 (m, 4 H), 2,84 (s, 2 H), 2,40 - 2,46 (m, 4 H), 2,21 (s, 2 H), 2,08 - 2,15 (m, 5 H), 1,76 - 1,84 (m, 2 H), 1,55 - 1,63 (m, 6 H), 1,29 (s, 6 H).
EXEMPLO 64 trans-N-{[4-({4-[bis(Ciclopropilmetil)amino]ciclo-hexil}amino)-3nitrofenil]sulfonil}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 64A
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416/749 (trans)-4-(bis(Ciclopropilmetil)amino)ciclo-hexilcarbamato de terc-butila [0486] O composto do título foi preparado substituindo ciclopropanocarbaldeído por 4’-clorobifenil-2-carboxaldeído e (trans)-4-aminociclo-hexilcarbamato de tercbutila por piperazino-1-carboxilato de terc-butila no EXEMPLO 1A.
EXEMPLO 64B [0487] Dicloridrato de (trans)-N1,N1-bis(ciclopropilmetil)cicloexano-1,4diamina [0488] A uma solução do EXEMPLO 64A (1,4 g) em diclorometano (10 ml) foi adicionado cloreto de hidrogênio (10 ml, 4 M em dioxano) e a reação foi agitada durante 16 horas na temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com éter e o produto puro foi separado por filtração.
EXEMPLO 64C trans-4-(4-(bis(Ciclopropilmetil)amino)ciclo-hexilamino)-3nitrobenzenossulfonamida [0489] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 64B pelo EXEMPLO 39B no EXEMPLO 39C.
EXEMPLO 64D trans-N-{[4-({4-[bis(Ciclopropilmetil)amino]ciclo-hexil}amino)-3nitrofenil]sulfonil}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0490] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 64C pelo EXEMPLO 11B no EXEMPLO 11D. RMN de 1H (500 MHz, piridina-d5) δ 13,06 (s, 1 H), 9,30 (d, 1 H), 8,44 (d, 1 H), 8,41 (dd, 1 H), 8,37 (d, 1 H), 8,12 (d, 1 H), 7,67 (d, 2 H), 7,44 (d, 2 H), 7,07 (d, 2 H), 7,00 (d, 1 H), 6,75 (dd, 1 H), 6,53 (d, 1 H), 6,49 (dd, 1 H), 3,36 - 3,43 (m, 1 H), 3,02 - 3,09 (m, 4 H), 2,87 - 2,94 (m, 1 H), 2,77 (s, 2 H), 2,47 (d, 4 H), 2,25 (t, 2 H), 2,11 - 2,16 (m, 4 H), 2,08 (d, 2 H), 1,97 (s, 2 H), 1,84 (d, 2 H), 1,39 (t, 2 H), 1,26 - 1,35 (m, 4 H), 0,90 - 0,98 (m, 8 H), 0,50 - 0,56 (m, 4 H), 0,18
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0,23 (m, 4 H).
EXEMPLO 65
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(1-metilpiperidin-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida
EXEMPLO 65A
4-((1-Metilpiperidin-4-il)metilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida [0491] O composto do título foi preparado substituindo 4-aminometil-1-metil piperidina por (tetra-hidropiran-4-il)metilamina no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 65B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(1-metilpiperidin-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida [0492] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 65A pelo EXEMPLO 130C no EXEMPLO 130D. RMN de 1H (500 MHz, diclorometano-d2) δ
9,57 (bs, 1 H), 8,78 (d, 1 H), 8,41 (d, 1 H), 8,14 (d, 1 H), 7,90 (m, 2 H), 7,64 (d, 1H),
7,45 (d, 1 H), 7,23 (d, 2 H), 6,95 (d, 2 H), 6,76 (d, 1 H), 6,59 (dd, 1 H), 6,51 (d, 1H),
6,09 (d, 1 H), 3,21 (m, 2 H), 3,08 (m, 4 H), 3,02 (m, 2 H), 2,74 (s, 2 H), 2,33 (s, 3H),
2,21 - 2,17 (m, 6 H), 2,16 - 2,02 (m, 3 H), 1,97 (br s, 2 H), 1,78 (m, 4 H), 1,41 (t, 2 H), 0,94 (s, 6 H).
EXEMPLO 66
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(morfolin-3-ilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida
EXEMPLO 66A
3-((2-Nitro-4-sulfamoilfenilamino)metil)morfolino-4-carboxilato de terc-butila [0493] O composto do título foi preparado substituindo 3
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418/749 (aminometil)morfolino-4-carboxilato de terc-butila por (tetra-hidropiran-4-il)metilamina no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 66B
3- ((4-(N-(2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclo-hex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2nitrofenilamino)metil)morfolino-4-carboxilato de terc-butila [0494] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 66A pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 3J pelo EXEMPLO 1 E no EXEMPLO 1 F, com a exceção de que o produto foi purificado em uma coluna em gel de sílica eluída com metanol a 4% em diclorometano.
EXEMPLO 66C
4- (4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(morfolin-3-ilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida [0495] Uma solução do EXEMPLO 66B em mistura a 50% de ácido trifluoroacético e diclorometano foi agitada na temperatura ambiente durante 2 horas. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi purificado em uma HPLC com fase reversa usando um gradiente de acetonitrila 20 a 80% em água contendo acetato de amônio 10 mM. RMN de 1H (500 MHz, sulfóxido de dimetila-de) δ 11,61 (s, 1 H), 8,52 (bs, 1 H), 8,49 (d, 1 H), 7,98 (d, 1 H), 7,78 (d, 1 H), 7,54 (d, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,34 (d, 2 H), 7,04 (m, 3 H), 6,65 (dd, 1 H), 6,34 (s, 1 H), 6,21 (d, 1 H), 3,89 (d, 1 H), 3,76 (d, 1 H), 3,55 - 3,46 (m, 2 H), 3,40 - 3,35 (m, 4 H), 3,04 (m, 4 H), 2,91 (t, 1 H), 2,73 (s, 2 H), 2,20 - 2,12 (m, 6 H), 1,95 (s, 2 H), 1,38 (t, 2 H), 0,92 (s, 6 H).
EXEMPLO 67
4-(4-{[4-(4-Clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1il)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida
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419/749 [0496] O composto do título foi preparado, conforme descrito no EXEMPLO 1G, substituindo o EXEMPLO 1E e o EXEMPLO 1F pelo EXEMPLO 15H e o EXEMPLO 6A, respectivamente. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,58 (s, 1 H), 9,04 (s, 1 H), 8,44 (d, 1 H), 7,97 (d, 1 H), 7,76 (dd, 1 H), 7,49 (m, 4 H), 7,38 (d, 2 H), 7,14 (d, 2 H), 6,64 (dd, 1 H), 6,34 (d, 1 H), 6,21 (d, 1 H), 4,12 (s, 2 H), 3,03 (m, 6 H), 2,85 (m, 5 H), 2,29 (m, 4 H), 2,18 (m, 6 H), 1,20 (s, 6 H).
EXEMPLO 68
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4[(4-morfolin-4-ilbut-2-inil)óxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida
EXEMPLO 68A
4-Morfolinobut-2-in-1-ol [0497] A uma solução de morfolina (4,36 g) em tolueno (15 mL) foi adicionado 4-clorobut-2-in-1-ol (2,09 g) em tolueno (5 mL). A solução foi agitada a 85 °C durante 3 horas. Depois de esfriar, o sólido foi separado por filtração. O filtrado foi submetido à destilação a vácuo para fornecer o composto do título puro.
EXEMPLO 68B
4-(4-Morfolinobut-2-inilóxi)-3-nitrobenzenossulfonamida [0498] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 68A por (tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol no EXEMPLO 24A.
EXEMPLO 68C
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4[(4-morfolin-4-ilbut-2-inil)óxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida [0499] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 68B pelo EXEMPLO 11B no EXEMPLO 11D. RMN de 1H (500 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,68 (s, 1 H), 8,36 (s, 1 H), 8,08 (d, 1 H), 8,03 (d, 1 H), 7,47 - 7,53 (m, 4 H), 7,35 (d, 2
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H), 7,04 (d, 2 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,40 (dd, 1 H), 6,20 (d, 1 H), 5,15 (s, 2 H), 3,52 - 3,55 (m, 4 H), 3,09 (s, 4 H), 2,84 (br s, 2 H), 2,23 - 2,40 (m, 6 H), 2,12 - 2,18 (m, 2 H), 1,96 (s, 2 H), 1,39 (t, 2 H), 0,92 (s, 6 H).
EXEMPLO 69
4- (4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[5etinil-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 69A
6-((Tetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi)-5-((tri-isopropilsilil)etinil)piridino-3sulfonamida [0500] O EXEMPLO 36B (0,176 g), cloreto de bis(trifenilfosfino)paládio(II) (0,176 g), iodeto de cobre(I) (0,010 g), N,N-dimetilacetamida (2,5 mL) e trietilamina (0,105 mL) foram combinados, fluxados com nitrogênio e agitados durante 2 minutos. (Tri-isopropilsilil)acetileno (0,135 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi novamente fluxada com nitrogênio, aquecida a 60 °C durante a noite, diluída com acetato de etila, lavada com água e salmoura, seca (MgSO4), filtrada, concentrada e submetida à cromatografia em gel de sílica com acetato de etila 10 a 30% em hexanos como o eluente para fornecer o produto.
EXEMPLO 69B
5- Etinil-6-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi)piridino-3-sulfonamida [0501] O EXEMPLO 69A (0,205 g) em tetra-hidrofurano (3 mL) na temperatura ambiente foi tratado com fluoreto de tetrabutilamônio (1 M em tetra-hidrofurano, 0,906 mL) e agitado na temperatura ambiente durante 4 horas. Fluoreto de tetrabutilamônio (1 M em tetra-hidrofurano, 1,8 mL) adicional foi adicionado e a mistura foi aquecida a 40 °C durante 45 minutos. Fluoreto de tetrabutilamônio sólido (0,253 g) foi adicionado e o aquecimento foi continuado durante 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada e depois submetida à cromatografia em gel de sílica usando me
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421/749 tanol 0 a 2% em diclorometano como o eluente para fornecer o produto.
EXEMPLO 69
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[5etinil-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida [0502] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 69B pelo EXEMPLO 11B no EXEMPLO 11 D. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-de) δ
11,69 (s, 1 H), 11,41 (s, 1 H), 8,58 (d, 1 H), 8,19 (d, 1 H), 8,05 (d, 1 H), 7,53 (m, 3 H),
7,35 (d, 2 H), 7,04 (d, 2 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,41 (dd, 1 H), 6,18 (d, 1 H), 4,56 (s, 1 H), 4,24 (d, 2 H), 3,87 (dd, 2 H), 3,38 (m, 3 H), 3,07 (m, 4 H), 2,86 (m, 2 H), 2,29 (m, 5 H), 2,04 (m, 3 H), 1,64 (dd, 2 H), 1,34 (m, 4 H), 0,93 (s, 6 H).
EXEMPLO 70
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4oxo-3,4-di-hidroquinazolin-6-il)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 70A
4-Amino-3-cianobenzenossulfonamida [0503] Cloreto de 3-ciano-4-fluorobenzeno-1-sulfonila (1,1 g) foi dissolvido em dioxano (4 mL). A solução foi esfriada a 0 °C e 7 mL de uma solução de amônia (7 N em metanol) foram adicionados. Depois que a adição foi concluída, o banho de gelo foi removido e a reação foi agitada na temperatura ambiente durante 24 horas. Depois da concentração da mistura de reação, o material bruto foi purificado por cromatografia flash eluindo com um gradiente de acetato de etila 30 a 100%/hexanos.
EXEMPLO 70B
2-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-N-(4-amino-3-cianofenilsulfonil)-4-(4-((2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzamida [0504] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 70A pelo
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EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 3J pelo EXEMPLO 1 E no EXEMPLO 1G.
EXEMPLO 70C
2-(1 H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-N-(4-amino-3-carbamoilfenilsulfonil)-4-(4((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzamida [0505] A uma solução do EXEMPLO 70B (90 mg) em etanol (2 mL) foi adicionado tetra-hidrofurano (2 mL), peróxido de hidrogênio (30%, 1 mL) e solução de hidróxido de sódio 1 M (0,48 mL), seguido por um adicional de 2 mL de tetrahidrofurano. A reação foi aquecida a 45 °C durante 30 minutos, esfriada, e depois interrompida com solução de HCl a 5% e extraída duas vezes com diclorometano. Os extratos foram combinados e concentrados para obter o produto.
EXEMPLO 70D
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4oxo-3,4-di-hidroquinazolin-6-il)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0506] O EXEMPLO 70C (80 mg) foi combinado com ortoformiato de trimetila (2,3 mL) e ácido trifluoroacético (0,03 mL) e a solução resultante foi agitada na temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura foi purificada por cromatografia flash, eluindo com um gradiente de metanol 3 a 10%/diclorometano. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-de) δ 12,61 (s, 1 H), 11,71 (s, 1 H), 8,65 (d, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 8,17 (dd, 1 H), 8,04 (m, 1 H), 7,73 (d, 1 H), 7,57 (d, 1 H), 7,51 (m, 2 H), 7,39 (d, 2 H), 7,07 (d, 2 H), 6,70 (dd, 1 H), 6,40 (m, 1 H), 6,24 (br s, 1 H), 3,61 (m, 6 H), 3,03 (m, 2 H), 2,75 (m, 2 H), 2,17 (m, 2 H), 2,01 (m, 2 H), 1,44 (m, 2 H), 0,94 (s, 6 H).
EXEMPLO 71 trans-4-(4-{[8-(4-Clorofenil)espiro[4,5]dec-7-en-7-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4[(4-morfolin-4-ilciclo-hexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida
EXEMPLO 71A
8-Cloroespiro[4,5]dec-7-eno-7-carbaldeído
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423/749 [0507] A uma solução de N,N-dimetilformamida (2,81 mL) em diclorometano (40 mL) foi adicionado, às gotas, POCI3 (2,78 mL) a 0 °C. A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e espiro[4,5]decan-8-ona (3,95 g) em diclorometano (5 mL) foi adicionada às gotas. A mistura foi agitada durante a noite. A reação foi interrompida com acetato de sódio aquoso frio e a mistura resultante foi extraída com éter e a camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 71B
8-(4-Clorofenil)espiro[4,5]dec-7-eno-7-carbaldeído [0508] A uma suspensão do EXEMPLO 71A (3 g) em água (50 mL) foram adicionados ácido 4-clorofenilborônico (2,83 g), tetrabutilamônio (4,87 g), carbonato de potássio (6,26 g) e acetato de paládio(II) (0,169 g). A mistura de reação foi agitada a 45 °C durante 5 horas e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi concentrada e o resíduo foi carregado em uma coluna em gel de sílica, e eluído com acetato de etila 5 a 20% em hexano para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 71C
2-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((8-(4-clorofenil)espiro[4,5]dec-7-en-7il)metil)piperazin-1-il)benzoato de metila [0509] A uma solução do EXEMPLO 71B (274 mg) em dicloroetano (3,5 mL) foram adicionados o EXEMPLO 15F (387 mg) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (317 mg). A mistura de reação foi agitada durante a noite. Cianoboro-hidreto de sódio (37,6 mg) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada durante a noite. A reação foi interrompida com água e diluída com diclorometano. A mistura foi intensivamente lavada com água e a camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 71D [0510] Ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((8-(4
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424/749 clorofenil)espiro[4,5]dec-7-en-7-il)metil)piperazin-1-il)benzoico [0511] O composto do título foi preparado, conforme descrito no EXEMPLO 3J, usando o EXEMPLO 71C no lugar do EXEMPLO 3I.
EXEMPLO 71E trans-4-(4-{[8-(4-Clorofenil)espiro[4,5]dec-7-en-7-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4[(4-morfolin-4-ilciclo-hexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida [0512] O composto do título foi preparado, conforme descrito no EXEMPLO 11D, usando o EXEMPLO 71D e o EXEMPLO 9C no lugar do EXEMPLO 3J e do EXEMPLO 11B, respectivamente. RMN de 1H (500 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,64 (s, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 8,15 (d, 1 H), 8,01 (d, 1 H), 7,76 (d, 1 H), 7,44 - 7,53 (m, 3 H), 7,34 (d, 2 H), 7,07 (d, 3 H), 6,66 (dd, 1 H), 6,37 (dd, 1 H), 6,20 (d, 1 H), 3,50 3,70 (m, 5 H), 3,04 (s, 4 H), 2,55 - 2,76 (m, 5 H), 2,34 - 2,39 (m, 1 H), 2,20 (d, 6 H), 2,03 (s, 4 H), 1,91 (s, 2 H), 1,61 (q, 4 H), 1,51 (t, 2 H), 1,36 - 1,46 (m, 8 H).
EXEMPLO 72 cis-4-(4-{[4-(4-Clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-di-hidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-
1-il)-N-[(4-{[(4-metoxiciclo-hexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0513] O composto do título foi preparado, conforme descrito no EXEMPLO 11D, usando o EXEMPLO 15H e 29A no lugar do EXEMPLO 3J e do EXEMPLO 11B, respectivamente. RMN de 1H (500 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,69 (s, 1 H), 11,45 (s, 1 H), 8,59 (t, 1 H), 8,56 (d, 1 H), 8,04 (d, 1 H), 7,79 (dd, 1 H), 7,54 (d, 1 H), 7,47 - 7,52 (m, 2 H), 7,37 (d, 2 H), 7,13 (d, 2 H), 7,08 (d, 1 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,35 - 6,42 (m, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 4,11 (s, 2 H), 3,37 (s, 1 H), 3,26 (t, 2 H), 3,20 (s, 3 H), 3,07 (s, 4 H), 2,83 (s, 2 H), 2,17 (d, 6 H), 1,81 (dd, 2 H), 1,64 - 1,73 (m, 1 H), 1,48 (dd, 2 H), 1,23 - 1,41 (m, 4 H), 1,18 (s, 6 H).
EXEMPLO 73
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4-(4-{[8-(4-Clorofenil)espiro[4,5]dec-7-en-7-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida [0514] O composto do título foi preparado, conforme descrito no EXEMPLO 11 D, usando o EXEMPLO 71D e o EXEMPLO 37D no lugar do EXEMPLO 3J e do EXEMPLO 11B, respectivamente. RMN de 1H (500 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ
11.68 (s, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 7,98 - 8,11 (m, 2 H), 4,38 (d, 2 H), 3,74 - 3,82 (m, 2 H),
3,54 - 3,64 (m, 2 H), 3,44 (s, 1 H), 3,08 (s, 3 H), 2,58 - 2,89 (m, 2 H), 2,13 - 2,35 (m, 4 H), 2,04 (s, 2 H), 1,78 - 1,93 (m, 4 H), 1,57 - 1,65 (m, 4 H), 1,52 (t, 2 H), 1,36 - 1,47 (m, 4 H).
EXEMPLO 74 trans-4-(4-{[8-(4-Clorofenil)espiro[4,5]dec-7-en-7-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4{[(4-metoxiciclo-hexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida [0515] O composto do título foi preparado, conforme descrito no EXEMPLO 11 D, usando o EXEMPLO 71D e o EXEMPLO 34B no lugar do EXEMPLO 3J e do EXEMPLO 11B, respectivamente. RMN de 1H (500 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ
11.69 (s, 1 H), 11,39 (s, 1 H), 8,58 (t, 1 H), 8,56 (d, 1 H), 8,04 (d, 1 H), 7,79 (dd, 1 H),
7,47 - 7,55 (m, 3 H), 7,34 (d, 2 H), 7,07 (d, 3 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,39 (dd, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 3,25 (t, 2 H), 3,22 (s, 3 H), 3,06 (s, 5 H), 2,71 (s, 2 H), 2,21 (s, 6 H), 1,94 2,06 (m, 4 H), 1,79 (d, 2 H), 1,57 - 1,65 (m, 5 H), 1,51 (t, 2 H), 1,39 (t, 4 H), 0,95 1,11 (m, 4 H).
EXEMPLO 75
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3nitro-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 75A
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5,5-Dimetil-2-(trifluorometilsulfonilóxi)ciclo-hex-1 -enocarboxilato de metila
O composto do título foi preparado substituindo 4,4-dimetil-2metoxicarbonilciclo-hexanona por 5,5-dimetil-2-metoxicarbonilciclo-hexanona no EXEMPLO 3A.
EXEMPLO 75B
2-(4-Clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-1 -enocarboxilato de metila [0516] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 75A pelo EXEMPLO 3A no EXEMPLO 3B.
EXEMPLO 75 C (2-(4-Clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-1-enil)metanol [0517] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 75B pelo EXEMPLO 3B no EXEMPLO 3C.
EXEMPLO 75D
2-(4-Clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-1-enocarbaldeído [0518] A uma solução do EXEMPLO 75 C (2,8 g) em diclorometano (50 mL) foi adicionada periodinana de Dess-Martin (5,68 g). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 3 horas e diluída com éter e lavada com NaOH a 5% e salmoura. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash usando acetato de etila a 20% em hexanos para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 75E
2-(1 H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-1enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metila [0519] O composto do título foi preparado substituindo 4’-clorobifenil-2carboxaldeído pelo EXEMPLO 75D e piperazino-1-carboxilato de terc-butila pelo EXEMPLO 15F no EXEMPLO 1A.
EXEMPLO 75F
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427/749 [0520] Ácido 2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5dimetilciclo-hex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)benzoico [0521] O composto do título foi preparado, conforme descrito no EXEMPLO 15H, substituindo o EXEMPLO 15G pelo EXEMPLO 75E.
EXEMPLO 75 G
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3nitro-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida [0522] O composto do título foi preparado, conforme descrito no EXEMPLO 11D, usando o EXEMPLO 75F e o EXEMPLO 1F no lugar do EXEMPLO 3J e do EXEMPLO 11B, respectivamente. RMN de 1H (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ
11,69 (s, 1 H), 11,38 (s, 1 H), 8,60 (t, 1 H), 8,56 (d, 1 H), 8,04 (d, 1 H), 7,80 (dd, 1 H),
7,47 - 7,55 (m, 3 H), 7,31 - 7,36 (m, 2 H), 7,05 - 7,13 (m, 3 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,39 (dd, 1 H), 6,18 (d, 1 H), 3,85 (dd, 2 H), 3,22 - 3,31 (m, 4 H), 3,07 (s, 4 H), 2,67 - 2,78 (m, 2 H), 2,19 (s, 6 H), 1,82 - 1,98 (m, 3 H), 1,56 - 1,66 (m, 2 H), 1,39 (t, 2 H), 1,17 -
I, 33 (m, 3 H), 0,93 (s, 6 H).
EXEMPLO 76
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5ciano-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida [0523] O composto do título foi preparado, conforme descrito no EXEMPLO 11D, usando o EXEMPLO 75F e o EXEMPLO 36C no lugar do EXEMPLO 3J e do EXEMPLO 11B, respectivamente. RMN de 1H (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ
II, 62 (s, 1 H), 8,73 (s, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 7,98 (d, 1 H), 7,56 (d, 1 H), 7,45 - 7,51 (m, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 7,37 (d, 2 H), 7,10 (d, 2 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,35 (dd, 1 H), 6,25 (s, 1 H), 4,29 (d, 2 H), 3,88 (dd, 2 H), 3,12 (d, 4 H), 2,21 (s, 2 H), 2,00 - 2,11 (m, 1 H),
1,95 (s, 2 H), 1,64 (dd, 2 H), 1,27 - 1,46 (m, 4 H), 0,95 (s, 6 H)
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EXEMPLO 77
3-{[4-({[4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzoil]amino}sulfonil)-2nitrofenóxi]metil}morfolino-4-carboxilato de terc-butila
EXEMPLO 77A
3-((2-Nitro-4-sulfamoilfenóxi)metil)morfolino-4-carboxilato de terc-butila [0524] O composto do título foi preparado, conforme descrito no EXEMPLO 12A, substituindo (1,4-dioxan-2-il)metanol por 3-(hidroximetil)morfolino-4-carboxilato de terc-butila.
EXEMPLO 77B
3- {[4-({[4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzoil]amino}sulfonil)-2nitrofenóxi]metil}morfolino-4-carboxilato de terc-butila [0525] O composto do título foi preparado, conforme descrito no EXEMPLO 11D, usando o EXEMPLO 77A no lugar do EXEMPLO 11B. RMN de 1H (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,67 (s, 1 H), 8,36 (s, 1 H), 8,01 - 8,11 (m, 2 H), 7,47 7,61 (m, 4 H), 7,35 (d, 2 H), 7,04 (d, 2 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,39 (d, 1 H), 6,20 (s, 1 H),
4,41 - 4,52 (m, 2 H), 4,15 - 4,28 (m, 1 H), 3,59 - 3,95 (m, 3 H), 3,51 (d, 1 H), 3,34 -
3,43 (m, 1 H), 3,10 (s, 5 H), 2,84 (s, 2 H), 2,28 (s, 4 H), 2,15 (s, 2 H), 1,96 (s, 2 H),
1,20 - 1,45 (m, 12 H), 0,92 (s, 6 H).
EXEMPLO 78
4- (4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4(morfolin-3-ilmetóxi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0526] O EXEMPLO 77B (100 mg) em diclorometano (10 mL) a 0 °C foi tratado com ácido trifluoroacético (5 mL) durante 20 minutos. A mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC com fase reversa em uma coluna C18 usando um gradiente de acetonitrila 35 a 60% em ácido trifluoroacético a 0,1%
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429/749 em água para fornecer o composto do título como um sal de trifluoroacetato. O sal de ácido trifluoroacético foi dissolvido em diclorometano (10 mL) e lavado com NaHCO3 aquoso a 50%. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 anidro e concentrada para fornecer o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,56 (s, 1 H), 8,23 (d, 1 H), 7,94 (d, 1 H), 7,90 (dd, 1 H), 7,57 (d, 1 H), 7,42 -
7,46 (m, 1 H), 7,31 - 7,37 (m, 3 H), 7,25 (d, 1 H), 7,01 - 7,09 (m, 2 H), 6,64 (dd, 1 H),
6,29 - 6,37 (m, 1 H), 6,24 (d, 1 H), 4,17 - 4,31 (m, 2 H), 3,90 - 4,05 (m, 1 H), 3,77 -
3,85 (m, 1 H), 3,45 - 3,59 (m, 4 H), 2,94 - 3,13 (m, 6 H), 2,76 (s, 2 H), 2,18 (d, 6 H),
I, 96 (s, 2 H), 1,39 (t, 2 H), 0,93 (s, 6 H).
EXEMPLO 79
4-(4-{[8-(4-Clorofenil)espiro[4,5]dec-7-en-7-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-
4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida [0527] O composto do título foi preparado, conforme descrito no EXEMPLO 11D, usando o EXEMPLO 71D e o EXEMPLO 1F no lugar do EXEMPLO 3J e do EXEMPLO 11B, respectivamente. RMN de 1H (400 MHz, sulfóxido de dimetila-de) δ
II, 69 (s, 1 H), 11,38 (s, 1 H), 8,60 (t, 1 H), 8,56 (d, 1 H), 8,04 (d, 1 H), 7,77 - 7,84 (m, 1 H), 7,45 - 7,56 (m, 3 H), 7,34 (d, 2 H), 7,04 - 7,13 (m, 3 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,39 (d, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 3,85 (dd, 2 H), 3,22 - 3,31 (m, 4 H), 3,07 (s, 4 H), 2,71 (s, 2 H),
2,21 (s, 6 H), 2,03 (s, 2 H), 1,81 - 1,94 (m, 1 H), 1,56 - 1,68 (m, 6 H), 1,51 (t, 2 H), 1,34 - 1,45 (m, 4 H), 1,20 - 1,33 (m, 2 H).
EXEMPLO 80
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida [0528] O composto do título foi preparado substituindo 1(metilsulfonil)piperidin-4-amina por 1-acetilpiperidin-4-amina no EXEMPLO 53B.
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RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-de) δ 11,67 (br s, 1 H), 8,57 (d, 1 H), 8,25 (d, 1 H), 8,04 (d, 1 H), 7,83 (dd, 1 H), 7,54 - 7,46 (m, 3 H), 7,35 (d, 2 H), 7,17 (d,
H), 7,04 (d, 2 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,39 (m, 1 H), 6,20 (d, 1 H), 3,80 (m, 1 H), 3,57 (m,
H), 3,08 (br s, 4 H), 2,95 (td, 2 H), 2,92 (s, 3 H), 2,85 - 2,72 (m, 2 H), 2,30 - 2,10 (m, 6 H), 2,07 - 1,93 (m, 4 H), 1,70 (m, 2 H), 1,39 (t, 2 H), 0,93 (s, 6 H).
EXEMPLO 81
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(1,1-dioxidotetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 81A
1,1-Dioxotetra-hidro-2H-tiopiran-4-amina
N-Benzil-1,1-dioxotetra-hidro-2H-tiopiran-4-amina (2,00 g) foi adicionada ao etanol (40 mL) em um frasco de pressão. Hidróxido de paládio em carbono (0,587 g,) foi adicionado e a solução foi agitada sob 30 psi de hidrogênio na temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi filtrada através de uma membrana de náilon e o solvente foi removido sob vácuo.
EXEMPLO 81B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(1,1-dioxidotetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0529] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 81A por 1-acetilpiperidin-4-amina no EXEMPLO 53B. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,65 (br s, 1 H), 8,55 (d, 1 H), 8,25 (d, 1 H), 8,03 (d, 1 H), 7,86 (dd, 1 H), 7,52 - 7,47 (m, 3 H), 7,35 (d, 2 H), 7,17 (d, 1 H), 7,04 (d, 2 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,39 (m, 1 H), 6,21 (d, 1 H), 4,05 (m, 1 H), 3,22 - 3,00 (m, 8 H), 2,79 (br s, 2 H), 2,31 2,11 (m, 10 H), 1,96 (br s, 2 H), 1,39 (t, 2 H), 0,93 (s, 6 H).
EXEMPLO 82
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N-[(4-Cloro-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0530] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 3J pelo EXEMPLO 1E e 4-cloro-3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 1F no EXEMPLO 1G. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,60 (br s, 1 H),
8.38 (br s, 1 H), 7,96 (d, 1 H), 7,91 (d, 1 H), 7,68 (d, 1 H), 7,58 (d, 1 H), 7,46 (t, 1 H),
7.39 - 7,35 (m, 3 H), 7,07 (d, 2 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,34 (m, 1 H), 6,28 (d, 1 H), 3,31 (br s, 2 H), 3,17 (br s, 8 H), 2,18 (m, 2 H), 1,98 (br s, 2 H), 1,42 (t, 2 H), 0,94 (s, 6 H).
EXEMPLO 83
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 83A
3- Nitro-4-[1-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperidin-4-ilamino]-benzenossulfonamida [0531] O composto do título foi preparado substituindo cloridrato de 1-(2,2,2trifluoroetil)piperidin-4-amina por (tetra-hidropiran-4-il)metilamina no EXEMPLO 6A.
EXEMPLO 83B
4- (4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0532] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 3J pelo EXEMPLO 1E e o EXEMPLO 82A pelo EXEMPLO 1 F no EXEMPLO 1G. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,66 (br s, 1 H), 8,56 (d, 1 H), 8,24 (d, 1 H),
8,04 (d, 1 H), 7,81 (dd, 1 H), 7,52 (dd, 2 H), 7,48 (d, 1 H), 7,35 (d, 2 H), 7,15 (d, 1H),
7,04 (d, 2 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,38 (m, 1 H), 6,20 (d, 1 H), 3,68 (m, 1 H), 3,22 (q, 2H),
3,07 (br s, 4 H), 2,90 (m, 2 H), 2,75 (br s, 2 H), 2,29 - 2,12 (m, 8 H), 1,97 - 1,86(m, 4
H), 1,63 (m, 2 H), 1,38 (t, 2 H), 0,92 (s, 6 H).
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EXEMPLO 84
4- (4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({5ciano-6-[(1-tetra-hidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 84A
1-(Tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-ol [0533] Piperidin-4-ol (7,8 g) e di-hidro-2H-piran-4(3H)-ona (5,0 g) foram dissolvidos em isopropóxido de titânio(IV) (30 mL) e a reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Metanol (40 mL) foi adicionado e a reação foi esfriada a 0 °C. Depois, NaBH4 (3,8 g) foi adicionado em porções durante uma hora. Depois de 2 horas, NaOH aquoso 1 N foi adicionado, seguido pela adição de acetato de etila. Depois da filtração através de celite, as camadas foram separadas, a camada aquosa extraída com acetato de etila, e as camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna usando diclorometano tendo NH3 7 N 5 a 10% em metanol.
EXEMPLO 84B
5- Bromo-6-(1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-ilóxi)piridino-3-sulfonamida [0534] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 84A por (tetra-hidro-piran-4-il)metanol e o EXEMPLO 36A por 4-fluoro-3nitrobenzenossulfonamida no EXEMPLO 24A.
EXEMPLO 84C
5-Ciano-6-(1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-ilóxi)piridino-3-sulfonamida [0535] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 84B pelo EXEMPLO no EXEMPLO 36C.
EXEMPLO 84D
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5ciano-6-[(1-tetra-hidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1HPetição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 449/807
433/749 pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0536] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 84C pelo EXEMPLO 11B no EXEMPLO 11D. RMN de 1H (500 MHz, sulfóxido de dimetilad6) δ 11,50 (s, 1 H), 8,60 (d, 1 H), 8,37 (d, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,60 (d, 1 H), 7,42 (dd, 1 H), 7,35 (d, 2 H), 7,25 (d, 1 H), 7,04 (d, 2 H), 6,63 (dd, 1 H), 6,28 (m, 1 H), 6,24 (d, 1 H), 5,30 (br s, 1 H), 4,50 (d, 2 H), 3,95 (dd, 2 H), 3,30 (m, 5 H), 3,02 (br s, 4 H),
2,95 (br s, 2 H), 2,24 (br s, 4 H), 2,17 (br m, 4 H), 1,96 (s, 2 H), 1,90 (br m, 4 H), 1,60 (br m, 2 H), 1,39 (t, 2 H), 0,93 (s, 6 H).
EXEMPLO 85
4- (4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[5isopropil-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 85A
5- Isopropil-6-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi)piridino-3-sulfonamida [0537] O EXEMPLO 36B (0,176 g), 2-diciclo-hexilfosfino-2’,6’-dimetoxibifenila (0,041 g), e acetato de paládio(II) (0,011 g) foram combinados em um frasco (10 mL) seco em estufa.
[0538] Tetra-hidrofurano (1 mL) foi adicionado e a mistura foi fluxada com nitrogênio e agitada na temperatura ambiente durante 5 minutos. Solução de brometo de 2-propilzinco (0,5 M em tetra-hidrofurano) (1,5 mL) foi adicionada e a agitação foi continuada sob nitrogênio durante a noite. 2-2-Diciclo-hexilfosfino-2’,6’dimetoxibifenila (0,041 g) e acetato de paládio(II) (0,011 g) adicionais foram adicionados. A mistura foi fluxada com nitrogênio e agitada na temperatura ambiente durante 5 minutos. Solução de brometo de 2-propilzinco (0,5 M em tetra-hidrofurano) (1,5 mL) foi adicionada e a agitação foi continuada sob nitrogênio durante 2,5 dias. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água e salmoura, seca (MgSO4), filtrada, concentrada, e submetida à cromatografia em gel de sílica com
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434/749 metanol 0 a 3% em CH2CI2 como o eluente. O material obtido foi submetido à cromatografia em gel de sílica uma segunda vez com acetato de etila 10 a 40% em CH2CI2 como o eluente, triturado com éter dietílico e seco sob vácuo a 45 °C para fornecer o produto.
EXEMPLO 85B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5isopropil-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0539] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 85A pelo EXEMPLO 11B no EXEMPLO 11 D. RMN de 1H (500 MHz, sulfóxido de dimetila-de) δ
11,70 (s, 1 H), 8,49 (m, 1 H), 8,04 (d, 1 H), 7,90 (m, 1 H), 7,57 (m, 1 H), 7,52 (t, 1 H),
7,48 (dd, 1 H), 7,34 (d, 2 H), 7,04 (d, 2 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,41 (dd, 1 H), 6,17 (s, 1 H), 4,19 (m, 2 H), 3,88 (m, 2 H), 3,30 (m, 2 H), 3,05 (m, 5 H), 2,77 (s, 2 H), 2,21 (s, 4 H), 2,14 (s, 2 H), 2,03 (m, 1 H), 1,95 (s, 2 H), 1,64 (m, 2 H), 1,34 (m, 4 H), 1,12 (d, 6 H), 0,92 (s, 6 H).
EXEMPLO 86
N-({3-Cloro-5-fluoro-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-4(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 86A
3-Fluoro-4-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metilamino)benzenossulfonamida [0540] O composto do título foi preparado substituindo 3,4difluorobenzenossulfonamida por 4-cloro-3-nitrobenzenossulfonamida e (tetra-hidro2H-piran-4-il)metanamina por dicloridrato de 4-metilpiperazin-1-amina no EXEMPLO 6A.
EXEMPLO 86B
3-Cloro-5-fluoro-4-((tetra-hidro-2H-piran-4-
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435/749 il)metilamino)benzenossulfonamida [0541] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 86A pelo EXEMPLO 52B no EXEMPLO 52C.
EXEMPLO 86C
N-({3-Cloro-5-fluoro-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-4(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0542] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 86B pelo EXEMPLO 11B no EXEMPLO 11 D. RMN de 1H (500 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ
11,72 (s, 1 H), 11,20 (s, 1 H), 8,08 (d, 1 H), 7,61 (m, 2 H), 7,50 (m, 3 H), 7,34 (d, 2 H), 7,04 (d, 2 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,42 (dd, 1 H), 6,16 (d, 1 H), 6,09 (m, 1 H), 3,81 (dd, 2 H), 3,25 (m, 4 H), 3,07 (m, 4 H), 2,76 (s, 2 H), 2,18 (m, 6 H), 1,95 (s, 2 H), 1,72 (m, 1 H), 1,53 (d, 2 H), 1,38 (t, 2 H), 1,16 (m, 2 H), 0,92 (s, 6 H).
EXEMPLO 87
4-{4-[(4’-Cloro-1,1 ’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1 -il}-2-(1 H-indol-5-ilóxi)-N-({3nitro-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
EXEMPLO 87A
2-(1H-Indol-5-ilóxi)-4-fluorobenzoato de metila [0543] O composto do título foi preparado substituindo 5-hidróxi-indol EXEMPLO 3G no EXEMPLO 3H.
EXEMPLO 87B
2-(1 H-Indol-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metila [0544] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 87A pelo EXEMPLO 3H no EXEMPLO 3I.
EXEMPLO 87C [0545] Ácido 2-(1 H-indol-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1
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436/749 enil)metil)piperazin-1-il)benzoico [0546] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 87B pelo EXEMPLO 3I no EXEMPLO 3J.
EXEMPLO 87D
4-{4-[(4’-Cloro-1,1 ’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1 -il}-2-(1 H-indol-5-ilóxi)-N-({3nitro-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida [0547] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 87C pelo EXEMPLO 1E no EXEMPLO 1G, exceto aqui, o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa usando uma coluna C18 (250 x 50 mm) e eluindo com CH3CN 20 a 100% vs. ácido trifluoroacético a 0,1% em água, fornecendo o produto como um sal de trifluoroacetato. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,40 (br s, 1 H), 11,17 (s, 1 H), 9,50 (v br s, 1 H), 8,61 (t, 1 H), 8,57 (d, 1 H), 7,77 (dd, 1 H), 7,70 (br s, 1 H), 7,50 (m, 5 H), 7,36 (m, 5 H), 7,10 (s, 1 H), 7,08 (d, 1 H), 6,83 (dd, 1 H), 6,69 (dd, 1 H), 6,37 (m, 1 H), 6,21 (d, 1 H), 4,30 (br s, 1 H), 3,84 (dd, 2 H), 3,70 (br s, 1 H), 3,30 (m, 6 H), 3,20, 2,95, 2,80 (todos br s, total 6 H), 1,86 (m, 1 H), 1,60 (m, 2 H), 1,25 (m, 2 H).
EXEMPLO 88
4-{4-[(4’-Cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-2-(1H-indol-5-ilóxi)-N-({4[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida [0548] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 87C pelo EXEMPLO 1E e o EXEMPLO 2A pelo EXEMPLO 1F no EXEMPLO 1G, exceto aqui, o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa usando uma coluna C18 (250 x 50 mm) e eluindo com CH3CN 20 a 100% vs. ácido trifluoroacético a 0,1% em água, fornecendo o produto como um sal de trifluoroacetato. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,40 (br s, 1 H), 11,19 (s, 1 H), 9,60 (v br s, 1 H), 8,69 (t, 1 H), 8,60 (d, 1 H), 7,83 (dd, 1 H), 7,65 (br s, 1 H), 7,50 (m, 5 H), 7,38 (m, 5 H), 7,12 (m, 2 H), 6,83 (dd, 1 H), 6,69 (dd, 1 H), 6,39 (m, 1 H), 6,20 (d, 1 H), 4,38 (br s, 1 H),
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4,00 (m, 2 H), 3,80 (br s, 1 H), 3,40 (m, 4 H), 3,30 - 2,80 (envelope, 10 H), 3,20 (m, 4 H), 1,96 (m, 2 H).
EXEMPLO 89
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 Hindol-5-ilóxi)-N-({3-nitro-4-[(1-tetra-hidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4il)amino]fenil}sulfonil)benzamida [0549] Este EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 87C pelo EXEMPLO 1E e o EXEMPLO 3M pelo EXEMPLO 1F no EXEMPLO 1G. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-de) δ 11,15 (s, 1 H), 8,56 (d, 1 H), 8,20 (d, 1 H), 7,84 (dd, 1 H), 7,52 (d, 1 H), 7,39 - 7,31 (m, 4 H), 7,12 (d, 2 H), 7,04 (d, 2 H), 6,84 (dd, 1 H), 6,65 (dd, 1 H), 6,38 (t, 1 H), 6,14 (d, 1 H), 3,94 (m, 2 H), 3,84 (m, 1 H), 3,02 (m, 8 H), 2,79 (m, 3 H), 2,72 (s, 2 H), 2,20 - 2,02 (m, 8 H), 1,85 (m, 6 H), 1,60 (m, 2 H), 1,38 (t, 2 H), 0,92 (s, 6 H).
EXEMPLO 90
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1Hindol-5-ilóxi)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida [0550] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 87C pelo EXEMPLO 1E e o EXEMPLO 4A pelo EXEMPLO 1F no EXEMPLO 1G. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,08 (s, 1 H), 8,51 (d, 1 H), 8,13 (d, 1 H), 7,78 (dd, 1 H), 7,52 (d, 1 H), 7,37 - 7,31 (m, 4 H), 7,06 - 7,00 (m, 4 H), 6,79 (dd, 1 H), 6,59 (dd, 1 H), 6,35 (t, 1 H), 6,14 (d, 1 H), 3,73 (m, 1 H), 3,05 - 2,95 (m, 6 H), 2,71 (s, 2 H), 2,60 (m, 2 H), 2,48 (s, 3 H), 2,16 (m, 6 H), 2,01 (m, 2 H), 1,95 (s, 2 H), 1,70 (m, 2 H), 1,38 (t, 2 H), 0,92 (s, 6 H).
EXEMPLO 91
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1Hindol-5-ilóxi)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida [0551] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 6A pelo
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EXEMPLO 11B e o EXEMPLO 87C pelo EXEMPLO 3J no EXEMPLO 11 D. RMN de 1H (500 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,14 (s, 1 H), 9,18 (s, 1 H), 8,53 (d, 1 H), 7,84 (dd, 1 H), 7,56 (d, 1 H), 7,51 (d, 1 H), 7,39 (m, 2 H), 7,33 (d, 2 H), 7,12 (d, 1 H), 7,03 (d, 2 H), 6,84 (dd, 1 H), 6,62 (dd, 1 H), 6,38 (m, 1 H), 6,13 (d, 1 H), 3,00 (m, 4 H), 2,90 (m, 4 H), 2,71 (s, 2 H), 2,33 (s, 3 H), 2,15 (m, 6 H), 1,94 (s, 2 H), 1,37 (t, 2 H), 0,92 (s, 6 H).
EXEMPLO 92
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4(1,4-dioxan-2-ilmetóxi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-indol-5-ilóxi)benzamida [0552] O composto do título foi preparado, conforme descrito no EXEMPLO 11D, usando o EXEMPLO 87C e o EXEMPLO 12A no lugar do EXEMPLO 3J e do EXEMPLO 11B, respectivamente. RMN de 1H (500 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,16 (s, 2 H), 8,39 (d, 1 H), 8,06 (dd, 1 H), 7,51 (d, 1 H), 7,38 - 7,43 (m, 3 H), 7,34 (d, 2 H), 7,15 (d, 1 H), 7,04 (d, 2 H), 6,85 (dd, 1 H), 6,64 (dd, 1 H), 6,39 (s, 1 H), 6,15 (d, 1 H), 4,20 - 4,28 (m, 2 H), 3,85 - 3,91 (m, 1 H), 3,82 (dd, 1 H), 3,74 - 3,78 (m, 1 H), 3,59 - 3,69 (m, 2 H), 3,40 - 3,51 (m, 2 H), 3,05 (s, 4 H), 2,78 (s, 2 H), 2,23 (s, 4 H), 2,14 (s, 2 H), 1,95 (s, 2 H), 1,38 (t, 2 H), 0,92 (s, 6 H).
EXEMPLO 93
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 Hindol-5-ilóxi)-N-({4-[(2-metoxietil)amino]-3[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamida [0553] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 87C pelo EXEMPLO 3J e o EXEMPLO 16A pelo EXEMPLO 11B no EXEMPLO 11D. RMN de 1H (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,17 (s, 1 H), 8,18 (d, 1 H), 7,92 (dd, 1 H), 7,49 (d, 1 H), 7,40 (m, 2 H), 7,33 (d, 2 H), 7,26 (m, 1 H), 7,17 (d, 1 H), 7,04 (m, 3 H), 6,86 (dd, 1 H), 6,65 (dd, 1 H), 6,40 (s, 1 H), 6,14 (d, 1 H), 3,51 (m, 4 H), 3,28 (s, 3 H), 3,03 (s, 4 H), 2,74 (s, 2 H), 2,16 (m, 6 H), 1,95 (s, 2 H), 1,38 (t, 2 H), 0,92 (s, 6 H).
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EXEMPLO 94
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 Hindol-5-ilóxi)-N-({4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-3[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamida [0554] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 87C pelo EXEMPLO 3J e o EXEMPLO 17A pelo EXEMPLO 11B no EXEMPLO 11D. RMN de 1H (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,20 (s, 1 H), 8,19 (d, 1 H), 7,90 (dd, 1
H), 7,53 (d, 1 H), 7,40 (m, 4 H), 7,33 (t, 1 H), 7,17 (d, 1 H), 7,07 (m, 3 H), 6,86 (dd, 1
H), 6,70 (dd, 1 H), 6,41 (s, 1 H), 6,21 (d, 1 H), 3,84 (dd, 2 H), 3,59 (m, 2 H), 3,25 (m, 6 H), 3,00 (m, 2 H), 2,74 (s, 2 H), 2,54 (m, 2 H), 2,18 (s, 2 H), 2,01 (s, 2 H), 1,83 (m, 1 H), 1,54 (m, 2 H), 1,45 (t, 2 H), 1,23 (m, 2 H), 0,94 (s, 6 H).
EXEMPLO 95
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]piperidin-4-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 95A
-(1,3-Difluoropropan-2-il)piperidin-4-amina [0555] Piperidin-4-ilcarbamato de terc-butila (0,212 g), 1,3-difluoropropan-2ona (0,149 g) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,337 g) foram agitados em dicloroetano na temperatura ambiente. Depois da agitação durante a noite, a reação foi interrompida com água (10 mL) e extraída em diclorometano (2 x 20 mL). A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo foi tratado com cloreto de hidrogênio (4,0 M em dioxano, 1,323 ml) durante 1 hora para fornecer o composto do título como o sal de HCl depois da concentração.
EXEMPLO 95B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]piperidin-4-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1HPetição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 456/807
440/749 pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0556] O EXEMPLO 95A (0,057 g) e o EXEMPLO 53A (0,162 g) foram colocados em suspensão em dioxano (3 mL) e aquecidos a 105 °C durante a noite. A reação foi concentrada, carregada em gel de sílica (GraceResolv 12 g) e eluída com um gradiente de metanol 0,5 a 4%/diclorometano. O frações contendo o produto foram concentradas e carregadas em C18 (coluna SF25-75g analogix) e eluídas usando um gradiente de acetonitrila 30 a 60%/água. O produto foi particionado entre diclorometano (20 mL) e solução aquosa saturada de NaHCO3 (20 mL). A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para fornecer o composto do título. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ 10,10 (s, 1 H), 8,88 (d, 2 H), 8,45 (d, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 8,18 - 8,09 (m, 1 H), 7,95 (d, 1 H), 7,68 (d, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 7,23 - 7,19 (m, 1 H), 6,91 (d, 3 H), 6,53 (d, 2 H), 5,98 (d, 1 H), 4,64 (dd, 4 H), 3,68 - 3,50 (m, 1 H), 3,01 (d, 6 H), 2,72 (d, 4 H), 2,19 (s, 11 H), 1,69 (s, 2 H), 1,41 (s, 2 H), 0,94 (s, 6 H).
EXEMPLO 96
N-({5-Cloro-6-[(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 96A
5-Cloro-6-((4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi)piridino-3-sulfonamida [0557] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 40A por 4-fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida e o EXEMPLO 37C por (tetra-hidro-2H-piran-4il)metanol no EXEMPLO 24A.
EXEMPLO 96B
N-({5-Cloro-6-[(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
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441/749 [0558] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 96A pelo EXEMPLO 11B no EXEMPLO 11 D. RMN de 1H (500 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ
11,67 (s, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 8,03 (d, 1 H), 7,56 (d, 1 H), 7,50 (m, 2 H),
7,35 (d, 2 H), 7,04 (d, 2 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,39 (m, 1 H), 6,22 (s, 1 H), 4,50 (d, 2 H), 3,78 (m, 2 H), 3,60 (m, 2 H), 3,12 (v br s, 4 H), 2,93 (v br s, 2 H), 2,38 (v br s, 4 H), 2,17 (br m, 2 H), 1,96 (s, 2 H), 1,86 (m, 4 H), 1,40 (t, 2 H), 0,93 (s, 6 H).
EXEMPLO 97
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4{[1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 97A
4-(2-Nitro-4-sulfamoilfenilamino)piperidino-1 -carboxilato de terc-butila [0559] O composto do título foi preparado substituindo 4-aminopiperidino-1carboxilato de terc-butila por dicloridrato de 4-metilpiperazin-1-amina no EXEMPLO 6A.
EXEMPLO 97B
3- Nitro-4-(piperidin-4-ilamino)benzenossulfonamida
4- (2-Nitro-4-sulfamoilfenilamino)piperidino-1-carboxilato de terc-butila foi dissolvido em diclorometano (3 mL) e tratado com HCl 1 N em éter (4 mL). A reação foi agitada durante a noite, depois concentrada para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 97C
4-(1-(2,2-Difluoroetil)piperidin-4-ilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida [0560] Cloridrato de 3-nitro-4-(piperidin-4-ilamino)benzenossulfonamida (0,100 g), 1,1-difluoro-2-iodoetano (0,063 mL) e di-isopropilamina (0,156 mL) foram agitados em N,N-dimetilformamida (3 ml) e aquecidos a 85 °C. A reação foi diluída com diclorometano (50 mL) e lavada com água (50 mL), salmoura (50 mL), seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo foi carregado em gel de sílica
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442/749 (GraceResolve 12 g) e eluído usando um gradiente de metanol a 0,5%/diclorometano em metanol a 3%/diclorometano durante 30 minutos para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 97D
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida [0561] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 97B pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 3J pelo EXEMPLO 1E no EXEMPLO 1G. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-de) δ 11,67 (s, 1 H), 11,54 - 11,27 (m, 1 H), 8,55 (d,
H), 8,24 (d, 1 H), 8,03 (d, 1 H), 7,81 (d, 1 H), 7,50 (dd, 3 H), 7,34 (d, 2 H), 7,13 (d, 1 H), 7,04 (d, 2 H), 6,68 (d, 1 H), 6,38 (dd, 1 H), 6,15 (dt, 2 H), 3,64 (s, 1 H), 3,07 (s, 4 H), 2,79 (ddd, 6 H), 2,41 (t, 2 H), 2,17 (d, 6 H), 1,92 (d, 4 H), 1,61 (d, 2 H), 1,38 (s, 2 H), 0,92 (s, 6 H).
EXEMPLO 98
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4[(1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida [0562] O composto do título foi preparado, conforme descrito no EXEMPLO 53B, substituindo 1-acetilpiperidin-4-amina por 4-amino-1-ciclopropilpiperidina. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,65 (s, 1 H), 8,54 (d, 1 H), 8,22 (d, 1 H), 8,02 (d, 1 H), 7,80 (dd, 1 H), 7,49 (m, 3 H), 7,34 (d, 2 H), 7,11 (d, 1 H), 7,04 (d, 2 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,38 (dd, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 3,69 (m, 1 H), 3,06 (m, 4 H), 2,92 (m,
H), 2,74 (s, 2 H), 2,23 (m, 7 H), 1,93 (m, 5 H), 1,77 (m, 1 H), 1,55 (m, 3 H), 1,38 (t, 2 H), 0,92 (s, 6 H), 0,43 (m, 4 H).
EXEMPLO 99
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4
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443/749 {[(1-morfolin-4-ilciclo-hexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida [0563] O composto do título foi preparado, conforme descrito no EXEMPLO 53B, substituindo 1-acetilpiperidin-4-amina com 1-(4-morfolino)ciclohexanometilamina. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-de) δ 11,70 (s, 1 H), 9,06 (s, 1 H), 8,59 (d, 1 H), 8,06 (d, 1 H), 7,83 (dd, 1 H), 7,57 (d, 1 H), 7,50 (m, 2 H),
7,34 (m, 3 H), 7,19 (d, 1 H), 7,04 (d, 2 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,41 (dd, 1 H), 6,17 (d, 1 H),
3,56 (m, 6 H), 3,44 (m, 2 H), 3,07 (m, 5 H), 2,57 (m, 5 H), 2,24 (m, 6 H), 1,95 (s, 3 H),
1,45 (m, 6 H), 1,23 (m, 3 H), 0,92 (s, 6 H).
EXEMPLO 100 trans-4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)N-[(4-{[4-(diciclopropilamino)ciclo-hexil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 100A
4-(Diciclopropilamino)ciclo-hexilcarbamato de trans-terc-butila [0564] Uma suspensão de 4-aminociclo-hexilcarbamato de trans-terc-butila (1 g), peneiras moleculares 3A (1 g), ácido acético (2,67 ml), (1etoxiciclopropóxi)trimetilsilano (3,74 ml) e cianoboro-hidreto de sódio (0,880 g) em metanol seco (10 ml) foi aquecida em refluxo durante 3 horas. Os insolúveis foram separados por filtração, a solução resultante foi basificada com NaOH aquoso (6 M) ao pH 14, e extraída com éter. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos em Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica 80 g, acetona 30 a 100%/hexanos) para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 100B bis(2,2,2-Trifluoroacetato) de (trans)-N1,N1-diciclopropilciclo-hexano-1,4diamina
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O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 100A pelo EXEMPLO 39A no EXEMPLO 39B.
EXEMPLO 100C trans-4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)N-[(4-{[4-(diciclopropilamino)ciclo-hexil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0565] Uma suspensão do EXEMPLO 53A (0,14 g), EXEMPLO 100B (0,112 g) e N,N-di-isopropiletilamina (0,310 mL) em dioxano (10 mL) foi agitada durante 3 dias a 100 °C. O produto foi concentrado e purificado por RP HPLC (C8, CH3CN 30 a 100%/água/ácido trifluoroacético a 0,1%). RMN de 1H (500 MHz, piridina-ds) δ 13,07 (s, 1 H), 9,28 (d, 1 H), 8,41 - 8,45 (m, 2 H), 8,37 (d, 1 H), 8,12 (d, 1 H), 7,67 (d, 2 H), 7,44 (d, 2 H), 7,07 (d, 2 H), 7,01 (d, 1 H), 6,75 (dd, 1 H), 6,53 (d, 1 H), 6,48 -
6,51 (m, 1 H), 3,43 (ddd, 1 H), 3,03 - 3,09 (m, 4 H), 2,72 - 2,79 (m, 3 H), 2,22 - 2,28 (m, 2 H), 2,11 - 2,16 (m, 4 H), 2,10 (s, 2 H), 2,00 - 2,05 (m, 2 H), 1,97 (s, 2 H), 1,89 (s, 1 H), 1,86 (s, 3 H), 1,62 - 1,71 (m, 2 H), 1,39 (t, 2 H), 1,19 - 1,29 (m, 2 H), 0,93 (s, 6 H), 0,48 (d, 8 H).
EXEMPLO 101
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-6,6-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3nitro-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 101A
2-Hidróxi-6,6-dimetilciclo-hex-1-enocarboxilato de etila [0566] Em um frasco de fundo redondo seco em chama (500 mL) foi adicionado iodeto de cobre(I) (18 g) em éter (200 mL) para fornecer uma suspensão. Depois de esfriar a -5 °C, metillítio (120 mL, 1,6 M em éter) foi adicionado às gotas. Depois da agitação a -5 °C durante 1 hora, 3-metilciclo-hex-2-enona (5,15 mL) em éter (15 ml) foi adicionada às gotas, e a mistura foi agitada a -5 °C durante 1 hora.
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Depois de esfriar a -78 °C, hexametilfosforamida (60 mL) foi adicionada às gotas. Carbonocianidato de etila (23,74 mL) foi adicionado. Depois da agitação a -78 °C durante 20 minutos, a mistura foi aquecida até a temperatura ambiente, e agitada durante 1 hora. A mistura foi vertida em água fria, e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com éter (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NH4Cl aquoso saturado (3 x 20 mL), secas em Na2SO4, filtradas, e secas sob vácuo. O produto bruto foi adicionado a uma coluna em gel de sílica e purificado, eluindo com acetato de etila 0 a 10% em hexano.
EXEMPLO 101B
6,6-Dimetil-2-(trifluorometilsulfonilóxi)ciclo-hex-1-enocarboxilato de etila [0567] Em um frasco de fundo redondo (500 mL) foi adicionado hidreto de sódio lavado com hexano (0,5 g) em diclorometano (100 mL) para fornecer uma suspensão. Depois de esfriar a -5 °C, o EXEMPLO 101A (2,0 g) foi adicionado. Depois da agitação a -5 °C durante 30 minutos, a mistura foi esfriada a -78 °C. Anidrido trifluorometanossulfônico (2,2 mL) foi adicionado. A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. Água foi lentamente adicionada à mistura, a camada aquosa depois foi extraída por diclorometano (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NH4CI saturado e salmoura, secas em Na2SO4, filtradas e concentradas.
EXEMPLO 101C
2-(4-Clorofenil)-6,6-dimetilciclo-hex-1-enocarboxilato de etila [0568] Em um tubo de micro-ondas (25 mL) foram adicionados o EXEMPLO 101B (2,9 g), ácido 4-clorofenilborônico (2,2 g), e tetracis(trifenilfosfino)paládio (0,05 g) em 1,2-dimetoxietano/metanol (2:1, 10 mL) para fornecer uma solução. Fluoreto de césio (4 g) depois foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 150 °C sob (100W) em um reator de micro-ondas Biotage Initiator durante 30 minutos. Depois de remover os solventes, água foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato
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446/749 de etila (2 x). As camadas orgânicas combinadas foram secas por MgSO4. Depois de filtragem, o produto bruto foi purificado por cromatografia com fase reversa eluindo com acetonitrila 50 a 100%/água com ácido trifluoroacético a 0,1%.
EXEMPLO 101D (2-(4-Clorofenil)-6,6-dimetilciclo-hex-1-enil)metanol [0569] Em um frasco de fundo redondo (100 mL) foi colocado hidreto de lítio e alumínio (1 g) em éter (20 mL) para fornecer uma suspensão. O EXEMPLO 101C (1 g) dissolvido em éter (5 mL) foi adicionado, lentamente, através de seringa. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Depois de esfriar a 0 °C, a reação foi interrompida por água. Éter (2 x 10 mL) foi usado para extrair o produto. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica eluindo com acetato de etila 0 a 15% em hexano.
EXEMPLO 101E
2-(1 H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-6,6-dimetilciclo-hex-1enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metila [0570] A uma solução a 0 °C do EXEMPLO 101D (0,43 g) em diclorometano (5 mL) foi adicionada trietilamina (1 mL). Cloreto de metanossulfonila (0,134 mL) depois foi lentamente adicionado. Depois de 5 minutos, o EXEMPLO 15F (0,61 g) foi adicionado. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica com acetato de etila 0 a 25% em hexanos para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 101F [0571] Ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-6,6dimetilciclo-hex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico [0572] Em um tubo de micro-ondas (5 mL) foram adicionados hidróxido de lítio hidratado (15 mg) e o EXEMPLO 101E (45 mg) em dioxano/água (2:1) (2 mL) para fornecer uma suspensão. A mistura foi aquecida a 130 °C em um reator de mi
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447/749 cro-ondas Biotage Initiator durante 20 minutos. Depois do esfriamento e neutralização por HCl, o produto bruto foi adicionado a uma coluna de HPLC Prep e foi eluído com acetonitrila 20 a 80%/água com ácido trifluoroacético a 0,1%.
EXEMPLO 101G
4- (4-{[2-(4-Clorofenil)-6,6-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3nitro-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida [0573] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 101F pelo EXEMPLO 3J e o EXEMPLO 1 F pelo EXEMPLO 11B no EXEMPLO 11 D. RMN de 1H (500 MHz, sulfóxido de dimetila-de) δ 11,68 (s, 1 H), 11,47 (s, 1 H), 8,58 (m, 2 H), 8,03 (m, 1 H), 7,79 (m, 1 H), 7,51 (m, 3 H), 7,31 (d, 2 H), 7,10 (m, 1 H), 7,02 (d, 2 H), 6,65 (m, 1 H), 6,39 (m, 1 H), 6,15 (m, 1 H), 3,85 (m, 2 H), 3,27 (m, 4 H), 2,97 (m, 4 H), 2,76 (s, 2 H), 2,14 (m, 6 H), 1,70 (m, 2 H), 1,61 (m, 2 H), 1,44 (m, 2 H), 1,26 (m, 3 H), 1,16 (m, 6 H).
EXEMPLO 102
N-({5-Bromo-6-[(4-etilmorfolin-3-il)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 102A (4-Etilmorfolin-3-il)metanol [0574] Morfolin-3-ilmetanol (500 mg) e iodoetano (666 mg) em N,Ndimetilformamida foram tratados com K2CO3 (1,1 g) durante a noite. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 102B
5- Bromo-6-((4-etilmorfolin-3-il)metóxi)piridino-3-sulfonamida [0575] O composto do título foi preparado, conforme descrito no EXEMPLO
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12A, substituindo fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida e (1,4-dioxan-2-il)metanol por 5-bromo-6-fluoropiridino-3-sulfonamida e o EXEMPLO 102A, respectivamente.
EXEMPLO 102C
N-({5-Bromo-6-[(4-etilmorfolin-3-il)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida [0576] O composto do título foi preparado, conforme descrito no EXEMPLO 11 D, usando o EXEMPLO 102B no lugar do EXEMPLO 11B. RMN de 1H (500 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,62 (s, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 8,00 (d, 1 H),
7,55 (d, 1 H), 7,45 - 7,50 (m, 2 H), 7,35 (d, 2 H), 7,05 (d, 2 H), 6,66 (dd, 1 H), 6,37 (s,
H), 6,21 (d, 1 H), 4,58 (dd, 1 H), 4,39 - 4,50 (m, 1 H), 3,78 - 3,90 (m, 1 H), 3,67 3,77 (m, 1 H), 3,50 - 3,65 (m, 2 H), 3,08 (s, 4 H), 2,59 - 3,00 (m, 4 H), 2,20 - 2,39 (m,
H), 2,15 (s, 2 H), 1,96 (s, 2 H), 1,39 (t, 2 H), 0,99 - 1,11 (m, 3 H), 0,93 (s, 6 H)
EXEMPLO 103
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4[(4-etilmorfolin-3-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida
EXEMPLO 103A
4-((4-Etilmorfolin-3-il)metóxi)-3-nitrobenzenossulfonamida [0577] O composto do título foi preparado, conforme descrito no EXEMPLO 12A, substituindo (1,4-dioxan-2-il)metanol pelo EXEMPLO 102A.
EXEMPLO 103B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4[(4-etilmorfolin-3-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida [0578] O composto do título foi preparado, conforme descrito no EXEMPLO 11D, usando o EXEMPLO 103A no lugar do EXEMPLO 11B. RMN de 1H (500 MHz,
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449/749 sulfóxido de dimetila-de) δ 11,66 (s, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 7,99 - 8,06 (m, 2 H), 7,47 -
7,57 (m, 3 H), 7,45 (d, 1 H), 7,35 (d, 2 H), 7,04 (d, 2 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,38 (dd, 1 H), 6,20 (d, 1 H), 4,42 (dd, 1 H), 4,23 (dd, 1 H), 3,81 (d, 1 H), 3,69 (d, 1 H), 3,49 - 3,63 (m, 2 H), 3,08 (s, 4 H), 2,92 (s, 1 H), 2,81 (s, 4 H), 2,54 (s, 1 H), 2,25 (s, 4 H), 2,15 (s, 2 H), 1,96 (s, 2 H), 1,39 (t, 2 H), 1,00 (t, 3 H), 0,92 (s, 6 H).
EXEMPLO 104
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3nitro-4-[(4-tetra-hidro-2H-piran-4-ilmorfolin-3-il)metóxi]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0579] O EXEMPLO 78 (20 mg) e di-hidro-2H-piran-4(3H)-ona (10 mg) em dicloroetano (2 mL) foram tratados com NaCNBH3 (9,74 mg) durante a noite. Dihidro-2H-piran-4(3H)-ona (20 mg) adicional e isopróxido de titânio (IV) (0,05 mL) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente durante a noite e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC com fase reversa em uma coluna C18 usando um gradiente de acetonitrila 35 a 60% em ácido trifluoroacético a 0,1% em água para fornecer o composto do título como um sal de trifluoroacetato. O sal de ácido trifluoroacético foi dissolvido em diclorometano (6 mL) e lavado com NaHCO3 aquoso a 50%. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 anidro e concentrada para fornecer o composto do título. RMN de 1H (500 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ
11,68 (s, 1 H), 8,35 (s, 1 H), 8,04 (s, 2 H), 7,44 - 7,58 (m, 4 H), 7,35 (d, 2 H), 7,04 (d, 2 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,40 (s, 1 H), 6,20 (s, 1 H), 4,44 (s, 1 H), 4,28 (s, 1 H), 3,85 (d, 2 H), 3,71 (d, 1 H), 3,61 (s, 3 H), 3,20 - 3,29 (m, 2 H), 3,08 (s, 5 H), 2,54 - 2,96 (m, 5 H), 2,06 - 2,42 (m, 5 H), 1,96 (s, 2 H), 1,77 (d, 1 H), 1,53 - 1,66 (m, 1 H), 1,29 - 1,51 (m, 4 H), 0,92 (s, 6 H).
EXEMPLO 105
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3nitro-4-{[(3S)-1-tetra-hidro-2H-piran-4-ilpiperidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1HPetição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 466/807
450/749 pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 105A
-(Tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (S)-terc-butila [0580] O composto do título foi preparado substituindo piperidin-3ilcarbamato de (S)-terc-butila por piperazino-1-carboxilato de terc-butila e di-hidro2H-piran-4(3H)-ona por 4’-clorobifenil-2-carboxaldeído no EXEMPLO 1A.
EXEMPLO 105B (S)-1-(Tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperidin-3-amina [0581] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 105A pelo EXEMPLO 1A no EXEMPLO 1B.
EXEMPLO 105C
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[(3S)-1-tetra-hidro-2H-piran-4-ilpiperidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0582] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 105B por 1-acetilpiperidin-4-amina no EXEMPLO 53B. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 8,68 (br s, 1 H), 8,54 (br s, 1 H), 8,02 (d, 1 H), 7,77 (m, 1 H), 7,50 (m, 3 H), 7,34 (d, 2 H), 7,03 (m, 3 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,38 (m, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 3,98 (m, 2 H), 3,90 (m, 2 H), 3,52 (m, 2 H), 3,09 (s, 2 H), 3,05 (m, 4 H), 2,77 (m, 2 H), 2,60 (m, 2 H), 2,16 (m, 6 H), 1,95 (m, 2 H), 1,65 (m, 5 H), 1,50 (m, 3 H), 1,38 (m, 2 H), 0,94 (s, 6 H).
EXEMPLO 106
4- (4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({5ciano-6-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 106A
5- Bromo-6-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metilamino)piridino-3-sulfonamida
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451/749 [0583] O composto do título foi preparado substituindo (tetra-hidro-2H-piran4-il)metanamina pelo EXEMPLO 3L no EXEMPLO 61A.
EXEMPLO 106B
5-Ciano-6-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metilamino)piridino-3-sulfonamida [0584] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 106A pelo EXEMPLO 36B no EXEMPLO 36C.
EXEMPLO 106C
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({5ciano-6-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0585] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 106B pelo EXEMPLO 11B no EXEMPLO 11D. RMN de 1H (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,62 (s, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 8,01 (d, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,56 (d, 1 H), 7,48 (d, 2 H), 7,34 (d, 2 H), 7,04 (d, 2 H), 6,64 (m, 1 H), 6,37 (s, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 3,81 (dd, 2 H), 3,25 (m, 4 H), 3,04 (s, 4 H), 2,74 (s, 2 H), 2,17 (m, 6 H), 1,95 (s, 2 H), 1,87 (m, 1 H), 1,53 (m, 2 H), 1,37 (t, 2 H), 1,18 (m, 2 H), 0,91 (s, 6 H).
EXEMPLO 107 trans-4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)N-({4-[(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 107A
3-Nitro-4-(4-aminotiomorfolino-1,1-dióxido)benzenossulfonamida [0586] O composto do título foi preparado substituindo 4-aminotiomorfolino1,1-dióxido por (tetra-hidropiran-4-il)metilamina no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 107B trans-4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)N-({4-[(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3Petição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 468/807
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b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0587] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 107A pelo EXEMPLO 11B no EXEMPLO 11D. RMN de 1H (400 MHz, sulfóxido de dimetila-de) δ 11,64 (s, 1 H), 9,58 (s, 1 H), 8,50 (s, 1 H), 8,02 (d, 1 H), 7,78 (m, 2 H), 7,50 (m, 3 H), 7,34 (d, 2 H), 7,04 (d, 2 H), 6,66 (dd, 1 H), 6,38 (s, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 3,48 (m, 4 H), 3,23 (m, 4 H), 3,05 (s, 4 H), 2,73 (d, 2 H), 2,16 (m, 6 H), 1,95 (s, 2 H), 1,38 (t, 2 H), 0,92 (s, 6 H).
EXEMPLO 108
N-[(4-{[(4-Aminotetra-hidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 108A
4-((4-aminotetra-hidro-2H-piran-4-il)metilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida [0588] O composto do título foi preparado substituindo 4-(aminometil)tetrahidro-2H-piran-4-amina por (tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanamina no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 108B
N-[(4-{[(4-Aminotetra-hidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0589] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 108A pelo EXEMPLO 11B no EXEMPLO 11D. RMN de 1H (500 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,55 (s, 1 H), 8,45 (s, 2 H), 7,95 (d, 1 H), 7,75 - 7,77 (m, 1 H), 7,57 (d, 2 H),
7,44 (s, 1 H), 7,34 (d, 2 H), 7,09 (d, J = 8,85 Hz, 1 H), 7,05 (d, 2 H), 6,69 (dd, 1 H),
6,33 (d, 1 H), 6,22 (d, 1 H), 3,59 - 3,71 (m, 6 H), 3,01 (s, 4 H), 2,73 (s, 2 H), 2,15 -
2,19 (m, 6 H), 1,95 (s, 2 H), 1,71 - 1,74 (m, 2 H), 1,59 - 1,61 (m, 1 H), 1,38 (t, 2 H),
0,93 (s, 6 H).
EXEMPLO 109
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453/749 trans-4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)N-({5-ciano-6-[(4-morfolin-4-ilciclo-hexil)amino]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 109A trans-5-Bromo-6-(4-morfolinociclo-hexilóxi)piridino-3-sulfonamida [0590] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 9B pelo EXEMPLO 3L no EXEMPLO 61A.
EXEMPLO 109B trans-5-Ciano-6-(4-morfolinociclo-hexilamino)piridino-3-sulfonamida [0591] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 109A pelo EXEMPLO 36B no EXEMPLO 36C.
EXEMPLO 109C trans-4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)N-({5-ciano-6-[(4-morfolin-4-ilciclo-hexil)amino]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0592] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 109B pelo EXEMPLO 11B no EXEMPLO 11D. RMN de 1H (400 MHz, sulfóxido de dimetila-de) δ 11,59 (s, 1 H), 8,56 (d, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 8,00 (d, 1 H), 7,55 (d, 1 H), 7,47 (m, 2 H), 7,34 (d, 2 H), 7,04 (d, 2 H), 6,64 (dd, 1 H), 6,36 (d, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 4,00 (m, 1 H), 3,65 (m, 4 H), 3,28 (m, 4 H), 3,03 (m, 4 H), 2,73 (m, 4 H), 2,16 (m, 6 H), 1,90 (m, 6 H), 1,40 (m, 6 H), 0,93 (s, 6 H).
EXEMPLO 110
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3ciano-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida [0593] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 52B pelo EXEMPLO 11B no EXEMPLO 11 D. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ
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11,71 (s, 1 H), 11,23 (s, 1 H), 8,08 (d, 1 H), 7,91 (d, 1 H), 7,74 (dd, 1 H), 7,60 (d,1
H), 7,52 (m, 2 H), 7,34 (m, 2 H), 7,16 (s, 1 H), 7,04 (m, 2 H), 6,83 (d, 1 H), 6,68 (dd,1
H), 6,43 (dd, 1 H), 6,16 (d, 1 H), 3,83 (dd, 2 H), 3,23 (m, 2 H), 3,12 (t, 2 H), 3,06 (m,4
H), 2,73 (m, 2 H), 2,15 (m, 6 H), 1,95 (s, 2 H), 1,82 (m, 1 H), 1,58 (m, 2 H), 1,38 (m,2
H), 1,18 (m, 2 H), 0,92 (s, 6 H).
EXEMPLO 111
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(1 S,3R)-3-morfolin-4-ilciclopentil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 111A (1S,3R)-3-(terc-Butoxicarbonilamino)ciclopentilcarbamato de benzila [0594] Ácido (1S,3R)-3-(terc-butoxicarbonilamino)ciclopentanocarboxílico (1,03 g), difenilfosforil azida (DPPA, 1,00 mL), trietilamina (0,929 mL), e álcool benzílico (0,931 mL) foram combinados em tolueno (10 mL) e agitados a 100 °C durante 24 horas. A solução foi esfriada e submetida à cromatografia em gel de sílica usando acetato de etila a 10%/hexanos para fornecer o produto puro.
EXEMPLO 111B (1S,3R)-3-Aminociclopentilcarbamato de benzila [0595] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 111A pelo EXEMPLO 1A no EXEMPLO 1B.
EXEMPLO 111C (1S,3R)-3-Morfolinociclopentilcarbamato de benzila [0596] Uma solução do EXEMPLO 111B (400 mg), 1-bromo-2-(2bromoetóxi)etano (0,246 mL) e trietilamina (0,595 mL) em N,N-dimetilformamida (6 mL) foi agitada a 70 °C durante 24 horas. A solução foi esfriada e vertida em acetato de etila (200 mL). A solução foi extraída com água (3 x), lavada com salmoura, concentrada, e submetida à cromatografia em gel de sílica usando metanol a
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10%/acetato de etila para fornecer o produto puro.
EXEMPLO 111D (1 S,3R)-3-Morfolinociclopentanamina [0597] O EXEMPLO 111C (300 mg) e etanol (20 ml) foram adicionados ao Pd(OH)2-C úmido a 20% (60,0 mg) em um frasco de pressão (50 mL) e agitados durante 8 horas a 30 psi. A mistura foi filtrada através de uma membrana de náilon e condensada para fornecer o produto.
EXEMPLO 111E
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4{[(1S,3R)-3-morfolin-4-ilciclopentil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0598] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 3J pelo EXEMPLO 1E e o EXEMPLO 111D pelo EXEMPLO 1F no EXEMPLO 1G. RMN de 1H (sulfóxido de dimetila-de) δ 11,65 (s, 1 H), 8,45 (d, 1 H), 8,28 (dd, 1 H), 7,97 (d, 1 H), 7,68 (d, 1 H), 7,52 (d, 1 H), 7,44 (d, 2 H), 7,35 (d, 2 H), 7,05 (d, 2 H), 6,92 (dd, 1 H), 6,85 (dd, 1 H), 6,33 (s, 1 H), 6,22 (s, 1 H), 4,08 (m, 1 H), 3,60 (br s, 4 H), 3,06 (br s, 4 H), 2,73 (br s, 3 H), 2,48 (m, 4 H), 2,28 (m, 1 H), 2,18 (m, 6 H), 2,07 (m, 1 H),
1,95 (s, 2 H), 1,79 (m, 2 H), 1,63 (m, 2 H), 1,38 (t, 2 H), 0,93 (s, 6 H).
EXEMPLO 112
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(1 R,3S)-3-morfolin-4-ilciclopentil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 112A (1R,3S)-3-Aminociclopentilcarbamato de terc-butila [0599] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 111A pelo EXEMPLO 111C no EXEMPLO 111D.
EXEMPLO 112B
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456/749 (1 R,3S)-3-Morfolinociclopentilcarbamato de terc-butila [0600] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 112A pelo EXEMPLO 111B no EXEMPLO 111C.
EXEMPLO 112C (1 R,3S)-3-Morfolinociclopentanamina [0601] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 112B pelo EXEMPLO 1A no EXEMPLO 1B.
EXEMPLO 112D
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(1 R,3S)-3-morfolin-4-ilciclopentil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0602] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 3J pelo EXEMPLO 1E e o EXEMPLO 112C pelo EXEMPLO 1F no EXEMPLO 1G. RMN de 1H (sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,35 (s, 1 H), 8,51 (d, 1 H), 8,44 (dd, 1 H), 8,00 (d, 1 H), 7,77 (d, 1 H), 7,50 (d, 1 H), 7,48 (s, 2 H), 7,34 (d, 2 H), 7,04 (d, 2 H), 7,02 (dd, 1 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,37 (dd, 1 H), 6,21 (d, 1 H), 4,11 (m, 1 H), 3,61 (br s, 4 H), 3,06 (br s, 4 H), 2,73 (br s, 3 H), 2,50 (m, 4 H), 2,28 (m, 1 H), 2,18 (m, 6 H), 2,06 (m, 1 H),
1,95 (s, 2 H), 1,77 (m, 2 H), 1,66 (m, 2 H), 1,38 (t, 2 H), 0,92 (s, 6 H).
EXEMPLO 113
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4[(morfolin-2-ilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida
EXEMPLO 113A
2-((2-Nitro-4-sulfamoilfenilamino)metil)morfolino-4-carboxilato de terc-butila [0603] O composto do título foi preparado substituindo 2(aminometil)morfolino-4-carboxilato de terc-butila por (tetra-hidropiran-4-il)metilamina no EXEMPLO 1F.
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EXEMPLO 113B
2- ((4-(N-(2-(1 H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclo-hex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2nitrofenilamino)metil)morfolino-4-carboxilato de terc-butila [0604] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 113A pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 3J pelo EXEMPLO 1E no EXEMPLO 1G, com a exceção de que o produto foi purificado em uma coluna em gel de sílica eluída com metanol a 4% em diclorometano.
EXEMPLO 113C
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(morfolin-2-ilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida [0605] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 113B pelo EXEMPLO 66B no EXEMPLO 66C. RMN de 1H (500 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,60 (s, 1 H), 8,55 (br, s, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 8,00 (d, 1 H), 7,80 (d, 1 H),
7,52 (d, 1 H), 7,49 - 7,46 (m, 2 H), 7,34 (d, 2 H), 7,07 (d, 1 H), 7,04 (d, 2 H), 6,66 (dd, 1 H), 6,36 (s, 1 H), 6,20 (d, 1 H), 4,00 (dd, 1 H), 3,91 (m, 1 H), 3,70 (t, 1 H), 3,60 (m, 1 H), 3,58 (m, 1 H), 3,32 (m, 1 H), 3,16 (d, 1 H), 3,05 (m, 4 H), 2,98 (td, 1 H), 2,86 (t, 1 H), 2,73 (s, 2 H), 2,20 - 2,12 (m, 6 H), 1,95 (s, 2 H), 1,38 (t, 2 H), 0,92 (s, 6 H).
EXEMPLO 114
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3nitro-4-[(tetra-hidrofurano-3-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida
EXEMPLO 114A
3- Nitro-4-((tetra-hidrofurano-3-il)metilamino)benzenossulfonamida [0606] O composto do título foi preparado substituindo 3-aminometil-tetrahidrofurano por (tetra-hidropiran-4-il)metilamina no EXEMPLO 1F.
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EXEMPLO 114B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3nitro-4-[(tetra-hidrofurano-3-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida [0607] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 114A pelo EXEMPLO 130C no EXEMPLO 130D. RMN de 1H (500 MHz, sulfóxido de dimetila-de) δ 11,68 (s, 1 H), 11,42 (bs, 1 H), 8,63 (t, 1 H), 8,56 (d, 1 H), 8,04 (d, 1 H), 7,80 (dd, 1 H), 7,53 - 7,48 (m, 3 H), 7,34 (d, 2 H), 7,10 (d, 1 H), 7,04 (d, 2 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,39 (m, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 3,82 - 3,79 (m, 1 H), 3,71 (t, 1 H), 3,62 (dd, 1 H), 3,50 (dd, 1 H), 3,38 (m, 1 H), 3,32 (m, 1 H), 3,07 (m, 4 H), 2,76 (s, 2 H), 2,58 (m, 1 H), 2,25 - 2,00 (m, 6 H), 1,98 (m, 1 H), 1,95 (s, 2 H), 1,65 (m, 1 H), 1,38 (t, 2 H), 0,92 (s, 6 H).
EXEMPLO 115
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({1-[cis-3-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il]piperidin-4-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 115A
1-(3-Fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-ilcarbamato de cis-terc-butila [0608] O composto do título foi preparado como um racemato do diastereômero cis substituindo piperidin-4-ilcarbamato de terc-butila por piperidin-4-ol e 3fluorodi-hidro-2H-piran-4(3H)-ona (preparado pelo método descrito no US 2005/0101628A1) por di-hidro-2H-piran-4(3H)-ona) no EXEMPLO 84A.
EXEMPLO 115B cis-1-(3-Fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-amina [0609] O EXEMPLO 115A (0,29 g) foi dissolvido em CH2Cl2 (9 mL), depois HCl 4 N em dioxano (4 mL) foi adicionado e a reação foi agitada na temperatura ambiente durante 16 horas. A reação foi diluída com CH2Cl2 (30 mL), depois NaOH
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459/749 aquoso 4 N (5 mL) foi adicionado. Depois de agitar e separar as camadas, a camada aquosa foi saturada com NaCl sólido e extraída com mais CH2Cl2 (10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4. Depois da filtração e concentração, a amina foi usada sem purificação adicional.
EXEMPLO 115C
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4({1-[cis-3-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il]piperidin-4-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0610] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 115B por 1-acetilpiperidin-4-amina no EXEMPLO 53B. RMN de 1H (500 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,64 (s, 1 H), 8,54 (d, 1 H), 8,43 (br d, 1 H), 8,03 (d, 1 H), 7,80 (dd, 1 H), 7,50 (m, 3 H), 7,35 (d, 2 H), 7,11 (d, 1 H), 7,05 (d, 2 H), 6,66 (dd, 1 H), 6,38 (m, 1 H), 6,20 (d, 1 H), 4,92 (d, 1 H), 3,95 (m, 2 H), 3,70 (v br m, 1 H), 3,50, 3,40, 3,30 (todos m, total 5 H), 3,05, 3,00 (ambos v br m, total 5 H), 2,74 (s, 2 H), 2,55 (v br m, 1 H), 2,18 (br m, 6 H), 1,95 (m, 4 H), 1,88 (ddd, 1 H), 1,63 (v br m, 3 H), 1,38 (t, 2 H), 0,92 (s, 6 H).
EXEMPLO 116
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3nitro-4-[(1-tetra-hidro-2H-piran-4-ilazetidin-3-il)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 116A
1-(Tetra-hidro-2H-piran-4-il)azetidin-3-amina [0611] Azetidin-3-ilcarbamato de terc-butila (0,46 g), di-hidro-2H-piran-4(3H)ona (0,29 g) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,85 g) foram agitados em diclorometano (5 mL) durante a noite. A reação foi vertida em diclorometano (50 mL) e solução aquosa saturada de NaHCO3 (25 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (25 mL), seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. A cromatografia em gel
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460/749 de silica (GraceResolv 12 g) eluindo com um gradiente de metanol 0,75 a 7,5%/diclorometano em 20 minutos forneceu o intermediário Boc-protegido. O tratamento com HCl (4,0 M em dioxano, 2 mL) e metanol (1 mL) durante 1 hora forneceu o composto do título depois da concentração como o sal de di-HCl.
EXEMPLO 116B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3nitro-4-[(1-tetra-hidro-2H-piran-4-ilazetidin-3-il)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0612] Uma suspensão de 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-N-(4-cloro-3nitrofenilsulfonil)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-enil)metil)piperazinlil)benzamida (0,180 g), 1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)azetidin-3-amina (0,078 g) e trietilamina (0,159 mL) em dioxano (2 mL) foi desgaseificada com nitrogênio durante 30 segundos e depois vedada. A reação foi aquecida a 110 °C. Depois da agitação durante 16 horas, mais trietilamina (total de 10 equivalentes) e sulfóxido de dimetila (1 mL) foram adicionados e a reação foi agitada durante um adicional de 18 horas a 110 °C. A reação foi esfriada, diluída com água (50 mL) e extraída com diclorometano (2 x 150 mL). A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. A cromatografia em gel de sílica (GraceResolv 12 g) eluindo com um gradiente de metanol 0,75 a 7,5%/diclorometano (Fluxo = 36 mL/minutos) forneceu o composto do título. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,59 (s, 1 H), 8,49 (d, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 7,97 (d, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,47 (dd, 3 H), 7,34 (d, 2 H), 7,04 (d, 2 H), 6,90 - 6,78 (m, 1 H), 6,65 (d, 1 H), 6,35 (s, 1 H), 6,21 (s, 1 H), 4,47 - 4,23 (m, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 3,05 (s, 6 H), 2,73 (s, 2 H), 2,18 (s, 8 H), 1,95 (s, 2 H), 1,68 (s, 2 H), 1,38 (s, 2 H), 1,24 (s, 4 H), 0,92 (s, 6 H).
EXEMPLO 117
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3nitro-4-[(1-tetra-hidrofurano-3-ilazetidin-3-il)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3Petição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 477/807
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b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 117A
1-(Tetra-hidrofurano-3-il)azetidin-3-amina [0613] Azetidin-3-ilcarbamato de terc-butila (0,550 g), di-hidrofuran-3(2H)ona (0,412 g) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (1,015 g) foram agitados em diclorometano (5 mL). Depois da agitação durante a noite, a reação foi vertida em solução aquosa saturada de NaHCO3 (25 mL) e extraída com diclorometano (50 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (25 mL), seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. A cromatografia em gel de sílica (GraceResolv 12 g) eluindo com um gradiente de metanol 0,5 a 7,5%/diclorometano durante 30 minutos forneceu 1-(tetra-hidrofurano-3-il)azetidin-3-ilcarbamato de terc-butila. O material resultante foi tratado com HCl/dioxano durante 1 hora, e depois concentrado para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 117B
3- Nitro-4-(1-(tetra-hidrofurano-3-il)azetidin-3-ilamino)benzenossulfonamida
4- Fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida (0,084 g), 1-(tetra-hidrofurano-3il)azetidin-3-amina (0,090 g) e trietilamina (0,266 ml) em tetra-hidrofurano (3 mL) foram aquecidas a 60 °C. Depois da agitação durante 4 horas, a reação foi esfriada, o tetra-hidrofurano foi removido e o resíduo foi particionado entre diclorometano (200 mL) e água (20 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (25 mL), seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 117C
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3nitro-4-[(1-tetra-hidrofurano-3-ilazetidin-3-il)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0614] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 117B
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462/749 pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 3J pelo EXEMPLO 1 E no EXEMPLO 1G. RMN de 1H (300 MHz, CDCls) δ 10,39 - 9,79 (m, 1 H), 9,17 (s, 1 H), 8,87 (d, 1 H), 8,51 (d, 1 H), 8,15 (dd, 2 H), 7,94 (d, 1 H), 7,68 (d, 1 H), 7,48 - 7,42 (m, 1 H), 7,23 (d, 2 H), 6,91 (d, 2 H), 6,69 (d, 1 H), 6,54 (dd, 2 H), 5,99 (d, 1 H), 4,29 (d, 1 H), 4,01 - 3,73 (m, 4 H), 3,66 (d, 2 H), 3,08 (s, 6 H), 2,76 (s, 2 H), 2,21 (s, 6 H), 2,03 - 1,83 (m, 3 H), 1,64 (s, 2 H), 1,42 (d, 2 H), 0,93 (s, 6 H).
EXEMPLO 118
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[3nitro-4-({[(3R)-1-tetra-hidro-2H-piran-4-ilpirrolidin-3-il]metil}amino)fenil]sulfonil}-2-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 118A (1-(Tetra-hidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de (R)-terc-butila [0615] O composto do título foi preparado substituindo pirrolidin-3ilmetilcarbamato de (S)-terc-butila por piperazino-1-carboxilato de terc-butila e dihidro-2H-piran-4(3H)-ona por 4’-clorobifenil-2-carboxaldeído no EXEMPLO 1A.
EXEMPLO 118B (R)-(1-(Tetra-hidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-il)metanamina [0616] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 118A pelo EXEMPLO 1A no EXEMPLO 1B.
EXEMPLO 118C
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3nitro-4-({[(3R)-1-tetra-hidro-2H-piran-4-ilpirrolidin-3-il]metil}amino)fenil]sulfonil}-2-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0617] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 118B por 1-acetilpiperidin-4-amina no EXEMPLO 53B. RMN de 1H (500 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,57 (s, 1 H), 8,59 (br s, 1 H), 8,45 (br s, 1 H), 8,02 (d, 1 H), 7,95 (m, 1 H), 7,71 (m, 1 H), 7,56 (d, 1 H), 7,45 (m, 1 H), 7,35 (m, 3 H), 7,05 (m, 2 H), 6,90 (br
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463/749 s, 1 H), 6,64 (d, 1 H), 6,33 (m, 1 H), 6,22 (m, 1 H), 3,90 (m, 2 H), 3,44 (m, 2 H), 3,27 (m, 4 H), 3,02 (m, 5 H), 2,73 (m, 3 H), 2,59 (m, 2 H), 2,19 (m, 6 H), 1,95 (m, 2 H),
I, 85 (m, 2 H), 1,64 (m, 1 H), 1,50 (m, 2 H), 1,39 (m, 2 H), 1,23 (m, 1 H), 0,94 (s, 6 H).
EXEMPLO 119
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il-N-({4[(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0618] O composto do título foi preparado, conforme descrito no EXEMPLO 11D, usando o EXEMPLO 75F e o EXEMPLO 37D no lugar do EXEMPLO 3J e do EXEMPLO 11B, respectivamente. RMN de 1H (500 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ
II, 69 (s, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 8,08 (d, 1 H), 8,04 (d, 1 H), 7,41 - 7,59 (m, 4 H), 7,35(d,
H), 7,08 (d, 2 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,37 - 6,43 (m, 1 H), 6,20 (s, 1 H), 4,38 (d, 2H),
3,73 - 3,82 (m, 2 H), 3,54 - 3,63 (m, 2 H), 3,09 (s, 4 H), 2,81 (s, 2 H), 2,16 - 2,39(m,
H), 1,94 (s, 2 H), 1,79 - 1,93 (m, 4 H), 1,40 (t, 2 H), 0,94 (s,6 H).
EXEMPLO 120
2-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1enil)metil)piperazin-1-il)-N-(4-((trans-4-hidroxiciclo-hexil)metóxi)-3nitrofenilsulfonil)benzamida
EXEMPLO 120A trans-4-(Aminometil)ciclo-hexanol ((1R,4R)-4-Hidroxiciclo-hexil)metilcarbamato de terc-butila (1 g) em diclorometano (10 mL) foi tratado com ácido trifluoroacético (5 mL) a 0 °C durante 10 minutos e na temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada e seca a vácuo para fornecer o composto do título como um sal de ácido trifluoroacético.
EXEMPLO 120B
2-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1
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464/749 enil)metil)piperazin-1-il)-N-(4-((trans-4-hidroxiciclo-hexil)metóxi)-3nitrofenilsulfonil)benzamida [0619] Uma mistura do EXEMPLO 53A (211 mg), EXEMPLO 120A (104 mg) e N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,3 mL) em sulfóxido de dimetila (2 mL) foi aquecida a 150 °C em um sintetizador por micro-ondas Biotage Initiator durante 1,5 h e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC com fase reversa em uma coluna C18 usando um gradiente de acetonitrila 40 a 60% em ácido trifluoroacético a 0,1% em água para fornecer o composto do título como um sal de trifluoroacetato. O sal de ácido trifluoroacético foi dissolvido em diclorometano (30 mL) e lavado com NaHCO3 aquoso a 50%. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para fornecer o composto do título. RMN de 1H (500 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,69 (s, 1 H), 11,41 (s, 1 H), 8,61 (t, 1 H), 8,53 - 8,58 (m, 1 H), 8,04 (d, 1 H), 7,76 - 7,83 (m, 1 H), 7,47 - 7,56 (m, 3 H), 7,34 (d, 2 H), 7,07 - 7,11 (m, 1 H),
7,04 (d, 2 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,39 (dd, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 4,82 - 4,99 (m, 1 H), 4,50 (d, 1 H), 3,26 - 3,31 (m, 2 H), 3,23 (t, 1 H), 3,07 (s, 4 H), 2,76 (s, 2 H), 2,10 - 2,28 (m,
H), 2,05 (dd, 1 H), 1,95 (s, 2 H), 1,84 (t, 2 H), 1,52 - 1,76 (m, 2 H), 1,41 - 1,51 (m, 1 H), 1,38 (t, 2 H), 0,95 - 1,25 (m, 4 H), 0,92 (s, 6 H).
EXEMPLO 121
2-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1enil)metil)piperazin-1-il)-N-(4-((cis-4-metoxiciclo-hexil)metóxi)-3nitrofenilsulfonil)benzamida
EXEMPLO 121A (4-Metoxiciclo-hexil)metanol [0620] Ácido 4-metoxiciclo-hexanocarboxílico (7 g) em tetra-hidrofurano (20 mL) foi tratado com complexo de borano-tetra-hidrofurano 1 M (em tetra-hidrofurano) (100 mL) durante a noite. A mistura foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em metanol (100 mL) e HCl concentrado (10 mL). A mistura resultante foi agitada duran
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465/749 te 1 hora e concentrada.
[0621] O resíduo foi dissolvido em diclorometano e lavado com água. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 121B
4-((4-Metoxiciclo-hexil)metóxi)-3-nitrobenzenossulfonamida
O composto do título foi preparado, conforme descrito no EXEMPLO 12A, substituindo (1,4-dioxan-2-il)metanol pelo EXEMPLO 121A.
EXEMPLO 121C
4-((cis-4-Metoxiciclo-hexil)metóxi)-3-nitrobenzenossulfonamida [0622] A separação da mistura cis e trans do EXEMPLO 121B em uma HPLC com fase reversa (gradiente: acetonitrila 40 a 55% em TFA a 0,1% em água durante 25 minutos) forneceu o composto do título.
EXEMPLO 121D
2-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1enil)metil)piperazin-1-il)-N-(4-((cis-4-metoxiciclo-hexil)metóxi)-3nitrofenilsulfonil)benzamida [0623] O composto do título foi preparado, conforme descrito no EXEMPLO 11D, usando o EXEMPLO 121C no lugar do EXEMPLO 11B. RMN de 1H (500 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,69 (s, 1 H), 11,39 (s, 1 H), 8,34 (s, 1 H), 7,96 - 8,07 (m, 2 H), 7,48 - 7,56 (m, 3 H), 7,31 - 7,42 (m, 3 H), 7,04 (d, 2 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,40 (dd, 1 H), 6,20 (d, 1 H), 4,02 (d, 2 H), 3,39 (s, 1 H), 3,20 (s, 3 H), 3,09 (s, 4 H), 2,82 (s, 2 H), 2,09 - 2,34 (m, 6 H), 1,96 (s, 2 H), 1,78 - 1,86 (m, 3 H), 1,54 (dd, 2 H), 1,28 - 1,46 (m, 6 H), 0,92 (s, 6 H)
EXEMPLO 122 cis-4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N[(4-{[4-(ciclopropilamino)ciclo-hexil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3Petição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 482/807
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b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 122A
4-(Ciclopropilamino)ciclo-hexilcarbamato de cis-terc-butila [0624] O composto do título foi preparado substituindo 4-oxociclohexilcarbamato de terc-butila por 4’-clorobifenil-2-carboxaldeído e ciclopropilamina por piperazino-1-carboxilato de terc-butila no EXEMPLO 1A.
EXEMPLO 122B bis(2,2,2-Trifluoroacetato) de cis-N1-ciclopropilciclo-hexano-1,4-diamina [0625] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 122A pelo EXEMPLO 39A no EXEMPLO 39B.
EXEMPLO 122C cis-4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N[(4-{[4-(ciclopropilamino)ciclo-hexil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0626] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 122B pelo EXEMPLO 100B no EXEMPLO 100C. RMN de 1H (500 MHz, piridina-d5) δ 13,06 (s, 1 H), 9,28 (d, 1 H), 8,59 (d, 1 H), 8,44 (d, 1 H), 8,37 (dd, 1 H), 8,12 (d, 1 H), 7,67 (t, 2 H), 7,43 (t, 2 H), 7,07 (d, 2 H), 6,90 (d, 1 H), 6,75 (dd, 1 H), 6,53 (d, 1 H), 6,50 (dd, 1 H), 3,56 - 3,63 (m, 1 H), 3,02 - 3,08 (m, 4 H), 2,77 (s, 3 H), 2,26 (t, 2 H),
2,10 - 2,16 (m, 4 H), 2,06 (ddd, 1 H), 1,97 (s, 2 H), 1,74 - 1,82 (m, 2 H), 1,61 - 1,71 (m, 5 H), 1,39 (t, 2 H), 0,93 (s, 6 H), 0,39 - 0,44 (m, 4 H).
EXEMPLO 123 trans-4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)N-[(3-nitro-4-{[4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)ciclo-hexil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 123A
4-(Tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)ciclo-hexilcarbamato de trans-terc-butila
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467/749 [0627] O composto do título foi preparado substituindo 4-aminociclohexilcarbamato de trans-terc-butila por piperazino-1-carboxilato de terc-butila e dihidro-2H-piran-4(3H)-ona por 4’-clorobifenil-2-carboxaldeído no EXEMPLO 1A.
EXEMPLO 123B bis(2,2,2-Trifluoroacetato) de trans-N1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)cicloexano1,4-diamina [0628] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 123A pelo EXEMPLO 39A no EXEMPLO 39B.
EXEMPLO 123C trans-4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)N-[(3-nitro-4-{[4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)ciclo-hexil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0629] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 123B pelo EXEMPLO 100B no EXEMPLO 100C. RMN de 1H (500 MHz, piridina-d5) δ 13,01 (s, 1 H), 9,28 (d, 1 H), 8,48 (d, 1 H), 8,38 (dd, 1 H), 8,32 (d, 1 H), 8,24 (d, 1 H), 7,67 - 7,69 (m, 2 H), 7,44 (d, 2 H), 7,08 (d, 2 H), 6,91 (d, 1 H), 6,78 (dd, 1 H), 6,59 (d, 1 H), 6,48 (dd, 1 H), 4,01 (d, 2 H), 3,44 - 3,49 (m, 1 H), 3,37 - 3,43 (m, 2 H), 3,01 3,09 (m, 5 H), 2,85 (t, 1 H), 2,78 (s, 2 H), 2,27 (t, 2 H), 2,13 - 2,18 (m, 4 H), 2,05 (t, 4 H), 1,97 (s, 2 H), 1,93 (d, 2 H), 1,52 - 1,60 (m, 2 H), 1,44 - 1,50 (m, 2 H), 1,39 (t, 2 H), 1,25 - 1,34 (m, 2 H), 0,94 (s, 6 H).
EXEMPLO 124 trans-N-({5-Bromo-6-[(4-morfolin-4-ilciclo-hexil)óxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 124A trans-4-Morfolinociclo-hexanol trans-4-Aminociclo-hexanol (0,5 g), 1-bromo-2-(2-bromoetóxi)etano (1,07 g)
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468/749 e trietilamina (2,42 mL) foram dissolvidos em acetonitrila anidro (20 mL). A mistura de reação foi aquecida a 60 °C durante a noite. O solvente orgânico foi removido sob vácuo. O resíduo foi purificado com cromatografia flash em coluna em gel de sílica eluindo com metanol 7 a 10% em diclorometano para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 124B trans-5-Bromo-6-(4-morfolinociclo-hexilóxi)piridino-3-sulfonamida [0630] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 124A por (tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol e o EXEMPLO 36A por 4-fluoro-3nitrobenzenossulfonamida no EXEMPLO 24A.
EXEMPLO 124C trans-N-({5-Bromo-6-[(4-morfolin-4-ilciclo-hexil)óxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0631] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 124B pelo EXEMPLO 11B no EXEMPLO 11D. RMN de 1H (400 MHz, sulfóxido de dimetila-de) δ 11,67 (s, 1 H), 8,56 (m, 2 H), 8,03 (d, 1 H), 7,80 (m, 1 H), 7,50 (m, 3 H), 7,34 (d, 2 H), 7,12 (m, 1 H), 7,04 (d, 2 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,39 (dd, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 3,99 (m, 1 H), 3,67 (m, 1 H), 3,37 (m, 2 H), 3,24 (m, 2 H), 3,07 (m, 4 H), 2,89 (m, 1 H),
2,71 (m, 2 H), 2,16 (m, 6 H), 1,96 (s, 3 H), 1,80 (m, 4 H), 1,38 (t, 2 H), 1,27 (m, 2 H), 0,92 (s, 6 H).
EXEMPLO 125 trans-4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)N-({4-[(4-metoxiciclo-hexil)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida
EXEMPLO 125A
4-(((trans)-4-Metoxiciclo-hexil)metóxi)-3-nitrobenzenossulfonamida [0632] A separação da mistura cis e trans do EXEMPLO 121B em uma
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HPLC com fase reversa forneceu o composto do título.
EXEMPLO 125B trans-4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)N-({4-[(4-metoxiciclo-hexil)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida [0633] O composto do título foi preparado, conforme descrito no EXEMPLO 11 D, usando o EXEMPLO 125A no lugar do EXEMPLO 11B. RMN de 1H (500 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,68 (s, 1 H), 8,34 (s, 1 H), 7,96 - 8,09 (m, 2 H), 7,51 (dd, 3 H), 7,32 - 7,39 (m, 3 H), 7,04 (d, 2 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,39 (dd, 1 H), 6,20 (d, 1 H), 4,02 (d, 2 H), 3,24 (s, 3 H), 3,00 - 3,15 (m, 5 H), 2,83 (s, 2 H), 2,09 - 2,36 (m, 6 H), 2,03 (d, 2 H), 1,96 (s, 2 H), 1,77 - 1,86 (m, 2 H), 1,73 (s, 1 H), 1,39 (t, 2 H), 1,02 1,17 (m, 4 H), 0,92 (s, 6 H).
EXEMPLO 126
4-{[4-({[4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzoil]amino}sulfonil)-2-nitrofenóxi]metil}-4fluoropiperidino-1-carboxilato de terc-butila
EXEMPLO 126A
4-Fluoro-4-(hidroximetil)piperidino-1-carboxilato de terc-butila
4-Fluoropiperidino-1,4-dicarboxilato de 1-terc-butil 4-etila (1,0 g) em tetrahidrofurano (5 mL) foi tratado com LiAIH4 1,0 N em THF (2,54 mL) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 2 horas. Água (0,6 mL) foi adicionada à mistura de reação, às gotas, seguido por NaOH aquoso 2 N (0,2 mL). A reação foi agitada durante 1 hora adicional. O sólido foi removido por filtração por intermédio de um pacote de Celite e lavado com acetato de etila. O filtrado foi lavado com salmoura, seco em MgSO4, filtrado e concentrado para fornecer o produto.
EXEMPLO 126B
4-Fluoro-4-((2-nitro-4-sulfamoilfenóxi)metil)piperidino-1-carboxilato de terc
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470/749 butila [0634] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 126A por (tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol no EXEMPLO 24A.
EXEMPLO 126C
4-{[4-({[4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzoil]amino}sulfonil)-2-nitrofenóxi]metil}-4fluoropiperidino-1-carboxilatoil)óxi]benzamida de terc-butila [0635] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 126B pelo EXEMPLO 11B no EXEMPLO 11D. RMN de 1H (500 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,67 (s, 1 H), 8,36 (s, 2 H), 8,02 - 8,06 (m, 2 H), 7,49 - 7,53 (m, 3 H), 7,40 (d, 1 H), 7,35 (d, 2 H), 7,04 (d, 1 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,39 (dd, 1 H), 6,21 (d, 1 H), 4,36 (d, 2 H), 3,83 - 3,85 (m, 2 H), 3,09 (s, 4 H), 2,33 (s, 2 H), 2,27 - 2,32 (m, 4 H), 2,13 2,16 (m, 2 H), 1,96 (s, 2 H), 1,83 - 1,92 (m, 2 H), 1,67 - 1,75 (m, 2 H), 1,38 - 1,41 (m, 11 H), 0,92 (s, 6 H).
EXEMPLO 127
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4[(4-fluoropiperidin-4-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida [0636] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 126C pelo EXEMPLO 1A no EXEMPLO 1B. RMN de 1H (500 MHz, sulfóxido de dimetilade) δ 11,50 (s, 1 H), 8,14 (d, 1 H), 7,90 (d, 2 H), 7,80 (dd, 1 H), 7,60 (d, 1 H), 7,40 (t, 1 H), 7,35 (d, 2 H), 7,25 (t, 1 H), 7,13 (d, 1 H), 7,05 (d, 2 H), 6,61 (dd, 1 H), 6,30 (dd, 1 H), 6,26 (d, 1 H), 4,28 (d, 2 H), 3,10 - 3,13 (m, 2 H), 2,91 - 3,00 (m, 6 H), 2,73 (s, 2 H), 1,96 - 2,02 (m, 4 H), 1,77 - 1,89 (m, 2 H), 1,39 (t, 2 H), 0,93 (s, 6 H).
EXEMPLO 128 trans-4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)N-[(3-nitro-4-{[4-(4-tetra-hidro-2H-piran-4-ilpiperazin-1-il)cicloPetição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 487/807
471/749 hexil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 128A
4-(Tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperazino-1 -carboxilato de terc-butila [0637] O composto do título foi preparado substituindo piperazino-1carboxilato de terc-butila por morfolina e di-hidro-2H-piran-4(3H)-ona por 4-oxociclohexilcarbamato de terc-butila no EXEMPLO 39A.
EXEMPLO 128B [0638] Dicloridrato de 1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperazina [0639] A uma solução do EXEMPLO 128A (3,92 g) em éter foi adicionado HCl (25 ml, 2 M em éter) e a mistura de reação foi agitada durante 16 horas na temperatura ambiente. O produto sólido foi separado por filtração, seco e usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
EXEMPLO 128C
4-(4-(Tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il)ciclo-hexilcarbamato de transterc-butila [0640] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 128B por morfolina no EXEMPLO 39A.
EXEMPLO 128D tris(2,2,2-Trifluoroacetato) de trans-4-(4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperazin-1il)ciclo-hexanamina [0641] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 128C pelo EXEMPLO 39A no EXEMPLO 39B.
EXEMPLO 128E trans-4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)N-[(3-nitro-4-{[4-(4-tetra-hidro-2H-piran-4-ilpiperazin-1-il)ciclohexil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0642] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 128D
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472/749 pelo EXEMPLO 100B no EXEMPLO 100C. RMN de 1H (500 MHz, piridina-ds) δ 13,07 (s, 1 H), 9,28 - 9,32 (m, 1 H), 8,44 (t, 1 H), 8,34 - 8,39 (m, 2 H), 8,10 - 8,14 (m, 1 H), 7,66 - 7,69 (m, 2 H), 7,44 (d, 2 H), 7,07 (d, 2 H), 6,92 (t, 1 H), 6,73 - 6,77 (m, 1 H), 6,52 - 6,55 (m, 1 H), 6,49 - 6,52 (m, 1 H), 3,99 - 4,06 (m, 2 H), 3,29 - 3,36 (m, 2 H), 3,03 - 3,09 (m, 4 H), 2,77 (s, 2 H), 2,62 (s, 8 H), 2,24 - 2,29 (m, 3 H), 2,10 - 2,16 (m, 5 H), 2,05 (s, 2 H), 1,97 (s, 2 H), 1,92 (s, 2 H), 1,70 (d, 2 H), 1,57 (td, 2 H), 1,34 -
1,43 (m, 4 H), 1,20 - 1,30 (m, 2 H), 0,93 (s, 6 H).
EXEMPLO 129
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({1 -[2-fluoro-1 -(fluorometil)etil]piperidin-4-il}metóxi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 129A (1 -(1,3-Difluoropropan-2-il)piperidin-4-il)metanol [0643] Uma suspensão de piperidin-4-ilmetanol (0,250 g), triacetoxiborohidreto de sódio (0,690 g) e 1,3-difluoropropan-2-ona (0,245 g) foi agitada em diclorometano. Depois da agitação durante a noite, a reação foi vertida em solução aquosa saturada de NaHCOs (10 mL) e agitada durante 15 minutos. A reação foi extraída com diclorometano (3 x 25 mL), seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. A cromatografia em gel de sílica (GraceResolv 12 g) eluindo com um gradiente de metanol 0,75 a 3%/diclorometano forneceu o composto do título.
EXEMPLO 129B
4-((1-(1,3-Difluoropropan-2-il)piperidin-4-il)metóxi)-3nitrobenzenossulfonamida [0644] A uma solução de (1-(1,3-difluoropropan-2-il)piperidin-4-il)metanol (0,068 g) em tetra-hidrofurano (1 mL) foi adicionado hidreto de sódio (0,056 g) e a reação foi agitada durante 30 minutos na temperatura ambiente. 4-Fluoro-3nitrobenzenossulfonamida (0,077 g) foi adicionada em uma porção e a agitação foi
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473/749 continuada durante 1 hora. A reação foi vertida em água (20 mL) e extraída com diclorometano. O pH da camada aquosa foi ajustado a ~8 e foi extraído com diclorometano (50 mL). A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 129C
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4({1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]piperidin-4-il}metóxi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0645] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 129B pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 3J pelo EXEMPLO 1 E no EXEMPLO 1G. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-de) δ 11,67 (s, 1 H), 11,47 - 10,98 (m, 1 H), 8,33 (d, 1 H), 8,03 (d, 2 H), 7,50 (dd, 3 H), 7,36 (t, 3 H), 7,04 (d, 2 H), 6,67 (d, 1 H), 6,39 (dd, 1 H), 6,20 (s, 1 H), 4,62 (dd, 4 H), 4,06 (d, 2 H), 3,18 - 2,71 (m, 11 H), 2,20 (d, 6 H), 1,96 (s, 2 H), 1,73 (d, 3 H), 1,35 (d, 4 H), 0,92 (s, 6 H).
EXEMPLO 130
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[(3R)-1-tetra-hidro-2H-piran-4-ilpirrolidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 130A
-(Tetra-hidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butila [0646] O composto do título foi preparado substituindo di-hidro-2H-piran4(3H)-ona por 4’-clorobifenil-2-carboxaldeído e pirrolidin-3-ilcarbamato de (R)-tercbutila por piperazino-1 -carboxilato de terc-butila no EXEMPLO 1 A.
EXEMPLO 130B (R)-1-(Tetra-hidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-amina [0647] Uma solução do EXEMPLO 130A (550 mg) em diclorometano (25 ml) foi esfriada em um banho de gelo sob nitrogênio. Ácido 2,2,2-trifluoroacético (8,333
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474/749 ml) foi adicionado e a reação foi agitada durante 2 horas. O produto foi obtido através de concentração e alta secagem a vácuo.
EXEMPLO 130C (R)-3-Nitro-4-(1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3ilamino)benzenossulfonamida [0648] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 130B por (tetra-hidropiran-4-il)metilamina no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 130D
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3nitro-4-{[(3R)-1-tetra-hidro-2H-piran-4-ilpirrolidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0649] A uma solução do EXEMPLO 3J (90 mg), EXEMPLO 130C (64,2 mg), trietilamina (0,077 ml), N,N-dimetilpiridin-4-amina (38,5 mg) em uma mistura de diclorometano (5 ml) e N,N-dimetilformamida (0,5 ml) foram adicionados N1((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina, ácido clorídrico (60,4 mg) e a mistura foi agitada durante 18 horas. A mistura foi concentrada em alto vácuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia com fase reversa com tampão de acetato de amônio/acetonitrila. RMN de 1H (500 MHz, piridina-ds) δ 13,03 (s, 1 H), 9,27 (d, 1 H), 8,59 (d, 1 H), 8,43 (d, 1 H), 8,37 (dd, 1 H), 8,11 (d, 1 H), 7,65 - 7,67 (m, 2 H), 7,44 (d, 2 H), 7,07 (d, 2 H), 6,88 (d, 1 H), 6,76 (dd, 1 H), 6,54 (d, 1 H), 6,48 (m, 1 H), 4,06 (m, 1 H), 3,98 (d, 2 H), 3,35 (t, 2 H), 3,07 (m, 4 H), 2,73 - 2,80 (m, 4 H), 2,68 - 2,72 (m, 1 H), 2,36 (q, 1 H), 2,11 - 2,30 (m, 9 H), 1,97 (m, 2 H), 1,62 - 1,71 (m, 3 H),
1,48 - 1,58 (m, 2 H), 1,39 (t, 2 H), 0,94 (s, 6 H).
EXEMPLO 131
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(3R)-1-(2,2-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
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EXEMPLO 131A (3R)-1 -(2,2-Dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de tercbutila [0650] O composto do título foi preparado substituindo 2,2-dimetildi-hidro-2Hpiran-4(3H)-ona por 4’-clorobifenil-2-carboxaldeído e pirrolidin-3-ilcarbamato de (R)terc-butila por piperazino-1-carboxilato de terc-butila no EXEMPLO 1A.
EXEMPLO 131B (3R)-1-(2,2-Dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-amina
O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 131A pelo EXEMPLO 130A no EXEMPLO 130B.
EXEMPLO 131C
4-((3R)-(1-(2,2-Dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-ilamino)-3nitrobenzenossulfonamida [0651] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 131B por (tetra-hidropiran-4-il)metilamina no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 131D
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(3R)-1-(2,2-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0652] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 131C pelo EXEMPLO 130C no EXEMPLO 130D. RMN de 1H (500 MHz, piridina-d5) δ 13,03 (d, 1 H), 9,28 (m, 1 H), 8,61 (m, 1 H), 8,44 (d, 1 H), 8,38 (dd, 1 H), 8,11 (d, 1 H), 7,64 - 7,68 (m, 2 H), 7,44 (d, 2 H), 7,07 (d, 2 H), 6,89 (m, 1 H), 6,76 (dd, 1 H), 6,54 (m, 1 H), 6,49 (m, 1 H), 4,08 (m, 1 H), 3,78 (m, 1 H), 3,61 (m, 1 H), 3,07 (m, 4 H), 2,71 - 2,82 (m, 5 H), 2,37 - 2,44 (m, 2 H), 2,19 - 2,29 (m, 3 H), 2,14 (m, 5 H), 1,97 (s, 2 H), 1,76 (m, 1 H), 1,66 (m, 2 H), 1,32 - 1,49 (m, 4 H), 1,28 (d, 3 H), 1,20 (s, 3 H), 0,94 (s, 6 H).
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EXEMPLO 132
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[(3S)-1-tetra-hidro-2H-piran-4-ilpirrolidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 132A
-(Tetra-hidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)-terc-butila [0653] O composto do título foi preparado substituindo di-hidro-2H-piran4(3H)-ona por 4’-clorobifenil-2-carboxaldeído e pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)-tercbutila por piperazino-1 -carboxilato de terc-butila no EXEMPLO 1 A.
EXEMPLO 132B (S)-1-(Tetra-hidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-amina [0654] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 132A pelo EXEMPLO 130A no EXEMPLO 130B.
EXEMPLO 132C (S)-3-Nitro-4-(1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3ilamino)benzenossulfonamida [0655] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 132B por (tetra-hidropiran-4-il)metilamina no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 132D
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[(3S)-1-tetra-hidro-2H-piran-4-ilpirrolidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0656] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 132C pelo EXEMPLO 130C no EXEMPLO 130D. RMN de 1H (500 MHz, piridina-ds) δ 13,04 (m, 1 H), 9,27 (d, 1 H), 8,58 (d, 1 H), 8,43 (d, 1 H), 8,37 (dd, 1 H), 8,11 (d, 1 H),
7,64 - 7,68 (m, 2 H), 7,44 (d, 2 H), 7,07 (d, 2 H), 6,88 (d, 1 H), 6,75 (dd, 1 H), 6,54 (m, 1 H), 6,49 (m, 1 H), 4,06 (m, 1 H), 3,98 (d, 2 H), 3,36 (t, 2 H), 3,07 (m, 4 H), 2,68
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- 2,80 (m, 5 H), 2,36 (m, 1 H), 2,09 - 2,29 (m, 9 H), 1,97 (s, 2 H), 1,62 - 1,72 (m, 3 H),
1,48 - 1,60 (m, 2 H), 1,39 (t, 2 H), 0,94 (s, 6 H).
EXEMPLO 133
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(3S)-1-(2,2-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 133A (3S)-1-(2,2-Dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de tercbutila [0657] O composto do título foi preparado substituindo 2,2-dimetildi-hidro-2Hpiran-4(3H)-ona por 4’-clorobifenil-2-carboxaldeído e pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)terc-butila por piperazino-1-carboxilato de terc-butila no EXEMPLO 1A.
EXEMPLO 133B (3S)-1-(2,2-Dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-amina [0658] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 133A pelo EXEMPLO 130A no EXEMPLO 130B.
EXEMPLO 133C
4-(3S)-(1-(2,2-Dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-ilamino)-3nitrobenzenossulfonamida [0659] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 133B por (tetra-hidropiran-4-il)metilamina no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 133D
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(3S)-1-(2,2-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0660] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 133C pelo EXEMPLO 130C no EXEMPLO 130D. RMN de 1H (500 MHz, piridina-d5) δ
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13,03 (d, 1 H), 9,28 (m, 1 H), 8,61 (m, 1 H), 8,43 (d, 1 H), 8,38 (dd, 1 H), 8,11 (d, 1 H), 7,64 - 7,68 (m, 2 H), 7,44 (d, 2 H), 7,07 (d, 2 H), 6,89 (m, 1 H), 6,76 (dd, 1 H), 6,54 (m, 1 H), 6,49 (m, 1 H), 4,08 (m, 1 H), 3,78 (m, 1 H), 3,61 (m, 1 H), 3,07 (m, 4 H), 2,71 - 2,82 (m, 5 H), 2,37 - 2,44 (m, 2 H), 2,19 - 2,29 (m, 3 H), 2,14 (m, 5 H), 1,97 (s, 2 H), 1,76 (m, 1 H), 1,66 (m, 2 H), 1,33 - 1,48 (m, 4 H), 1,28 (d, 3 H), 1,20 (s, 3 H), 0,94 (s, 6 H).
EXEMPLO 134
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(4-metilmorfolin-2-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida
EXEMPLO 134A
4-(Morfolin-2-ilmetilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida [0661] Uma solução do EXEMPLO 113A (0,8 g) em diclorometano (10 mL) e ácido trifluoroacético (10 mL) foi agitada na temperatura ambiente durante 2 horas. Os solventes foram evaporados e o resíduo triturado com éter dietílico. O sólido resultante foi dissolvido em solução aquosa de carbonato de sódio a 5% (20 mL). A solução foi concentrada à secura e o sólido resultante foi triturado com uma solução de metanol a 10% em diclorometano várias vezes. A evaporação dos solventes orgânicos forneceu o composto do título.
EXEMPLO 134B
4-((4-Metilmorfolin-2-il)metilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida [0662] A uma solução do EXEMPLO 134A (158 mg) em N,Ndimetilformamida anidra (4 mL) foram adicionados carbonato de sódio (64 mg) e iodeto de metila (78 mg). Depois da agitação durante a noite na temperatura ambiente, a mistura foi evaporada à secura. O produto bruto depois foi absorvido em gel de sílica (6 g) e purificado em uma coluna em gel de sílica eluindo com metanol a 10% em diclorometano para fornecer o composto do título.
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EXEMPLO 134C
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(4-metilmorfolin-2-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida [0663] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 134B pelo EXEMPLO 130C no EXEMPLO 130D. RMN de 1H (500 MHz, piridina-ds) δ 13,00 (s, 1 H), 9,27 (d, 1 H), 8,87 (t, 1 H), 8,43 (d, 1 H), 8,32 (dd, 1 H), 8,11 (d, 1 H),
7.65 (m, 2 H), 7,44 (d, 2 H), 7,07 (d, 2 H), 6,91 (d, 1 H), 6,75 (dd, 1 H), 6,54 (d, 1 H),
6,48 (m, 1 H), 3,92 (m, 1 H), 3,86 (d, 1 H), 3,67 (dt, 1 H), 3,49 - 3,39 (m, 2 H), 3,07 (m, 4 H), 2,77 (s, 2 H), 3,71 (m, 1 H), 2,49 (d, 1 H), 2,26 (m, 2 H), 2,16 (s, 3 H), 2,14 (m, 4 H), 2,03 (dt, 1 H), 1,97 (s, 2 H), 1,90 (t, 1 H), 1,39 (t, 2 H), 0,94 (s, 6 H).
EXEMPLO 135
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[4-(2-metoxietil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 135A
4-((4-(2-Metoxietil)morfolin-2-il)metilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida [0664] O composto do título foi preparado substituindo brometo de 2metoxietila por iodeto de metila no EXEMPLO 134B.
EXEMPLO 135B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[4-(2-metoxietil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0665] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 135A pelo EXEMPLO 130C no EXEMPLO 130D. RMN de 1H (500 MHz, piridina-ds) δ 12,98 (s, 1 H), 9,26 (d, 1 H), 8,88 (t, 1 H), 8,43 (d, 1 H), 8,32 (dd, 1 H), 8,11 (d, 1 H),
7.66 (m, 2 H), 7,44 (d, 2 H), 7,07 (d, 2 H), 6,91 (d, 1 H), 6,75 (dd, 1 H), 6,54 (d, 1 H),
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6,48 (m, 1 H), 3,93 (m, 1 H), 3,87 (d, 1 H), 3,70 (dt, 1 H), 3,51 (t, 2 H), 3,48 - 3,38 (m, 2 H), 3,27 (s, 3 H), 3,07 (m, 4 H), 2,95 (d, 1 H), 2,77 (s, 2 H), 2,70 (m, 1 H), 2,57 (t, 2 H), 2,27 - 2,07 (m, 8 H), 1,97 (s, 2 H), 1,39 (t, 2 H), 0,94 (s, 6 H).
EXEMPLO 136
N-[(4-{[(4-Acetilmorfolin-2-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 136A
4-((4-Acetilmorfolin-2-il)metilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida [0666] O composto do título foi preparado substituindo anidrido acético por iodeto de metila no EXEMPLO 134B.
EXEMPLO 136B
N-[(4-{[(4-Acetilmorfolin-2-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida [0667] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 136A pelo EXEMPLO 130C no EXEMPLO 130D. RMN de 1H (500 MHz, piridina-d5) δ 13,00 (s, 1 H), 9,26 (s, 1 H), 8,85 (s, 1 H), 8,43 (d, 1 H), 8,32 (dd, 1 H), 8,10 (d, 1 H),
7,65 (m, 2 H), 7,44 (d, 2 H), 7,07 (d, 2 H), 6,91 (dd, 1 H), 6,75 (dd, 1 H), 6,54 (s, 1 H),
6,48 (s, 1 H), 4,73 (dd, 1 H), 3,93 - 3,65 (m, 2 H), 3,60 - 3,40 (m, 4 H), 3,12 (m, 1 H), 3,07 (m, 4 H), 2,77 (s, 2 H), 2,70 (m, 1 H), 2,57 (t, 2 H), 2,14 (s, 3 H), 2,27 - 2,07 (m, 4 H), 1,97 (s, 2 H), 1,39 (t, 2 H), 0,93 (s, 6 H).
EXEMPLO 137
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[trans-4-(fluorometil)-1-oxetan-3-ilpirrolidin-3-il]metóxi}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 137A
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4-Fluorobut-2-enoato de etila
2-Fluoroacetato de etila (21,0 g) em CH2CI2 (200 mL) a -78 °C foi tratado, às gotas, durante 45 min com uma solução 1,0 M de hidreto de di-isobutilalumínio em CH2Cl2 (200 mL) mantendo a temperatura interna abaixo de -70 °C. A agitação foi continuada a -78 °C durante 30 minutos e depois (carbetoximetileno)trifenilfosforano (70,0 g) foi adicionado em uma porção. A mistura de reação foi deixada atingir lentamente a temperatura ambiente durante a agitação durante a noite. A mistura depois foi interrompida com metanol, filtrada e concentrada para fornecer o produto como uma mistura de isômeros (E/Z = 3:1).
EXEMPLO 137B
1-Benzil-4-(fluorometil)pirrolidino-3-carboxilato de trans-etila [0668] Uma mistura de N-benzil-1-metóxi-N-((trimetilsilil)metil)metanamina (4,5 g) e do EXEMPLO 137A (2,5 g) em diclorometano (50 mL) foi esfriada a 0 °C, tratada, às gotas, com ácido trifluoroacético (0,15 mL), agitada durante 4 horas a 0 °C e neutralizada com solução aquosa saturada de Na2CO3. A mistura foi vertida em um funil separatório e as camadas separadas. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca (MgSO4), filtrada, concentrada e submetida à cromatografia em gel de sílica com acetato de etila 0 a 20% em hexanos como eluente para fornecer os isômeros cis e trans do produto. Apenas os diastereômeros trans foram utilizados nas etapas seguintes.
EXEMPLO 137C
4-(Fluorometil)pirrolidino-3-carboxilato de trans-etila [0669] O EXEMPLO 137B (0,83 g) em etanol (9 mL) foi tratado com Pd/C a 10% (0,208 g) e formiato de amônio (1,97 g), submetido ao refluxo durante 1,5 h, concentrado, dissolvido em diclorometano, filtrado através de uma almofada de celite, enxaguando com diclorometano e concentrado para fornecer o produto.
EXEMPLO 137D
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3-Etil 4-(fluorometil)pirrolidino-1,3-dicarboxilato de trans-1 -benzila [0670] O EXEMPLO 137C (0,44 g) em dioxano (4 mL) e água (4 mL) a 0 °C foi sequencialmente tratado com Na2CO3 (0,89 g) e cloroformiato de benzila (0,48 mL). A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 3 horas e depois foi deixada aquecer lentamente até a temperatura ambiente durante 1,5 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água e salmoura, seca (MgSO4), filtrada, concentrada e submetida à cromatografia em gel de sílica com acetato de etila 10 a 25% em hexanos como eluente para fornecer o produto.
EXEMPLO 137E [0671] Ácido trans-1-(benziloxicarbonil)-4-(fluorometil)pirrolidino-3-carboxílico [0672] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 137D pelo EXEMPLO 15G no EXEMPLO 15H.
EXEMPLO 137F
3-(Fluorometil)-4-(hidroximetil)pirrolidino-1-carboxilato de trans-benzila [0673] O EXEMPLO 137E (0,563 g) em tetra-hidrofurano (10 mL) a 0 °C foi tratado, às gotas, com uma solução 1 M de borano em tetra-hidrofurano (4 mL), agitado durante 3 horas e depois interrompido lentamente com solução aquosa saturada de NH4Cl. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água e salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada para fornecer o produto.
EXEMPLO 137G
3-(Fluorometil)-4-((2-nitro-4-sulfamoilfenóxi)metil)pirrolidino-1-carboxilato de trans-benzila [0674] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 137F por (tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol no EXEMPLO 24A.
EXEMPLO 137H trans-4-((4-(Fluorometil)pirrolidin-3-il)metóxi)-3-nitrobenzenossulfonamida [0675] O EXEMPLO 137G (0,232g) em ácido acético (2,5 ml) foi tratado com
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483/749 ácido bromídrico (33% em peso em ácido acético) (0,875 mL) na temperatura ambiente, agitado durante 1 hora e concentrado. O produto foi liberado de base usando um coluna MEGA BE-SCX com CH2Cl2/metanol 1:1 como eluente para o ácido bromídrico e ácido acético. O produto foi liberado da coluna com (amônia 7 M em metanol) a 10% em CH2CI2 como eluente.
EXEMPLO 137I trans-4-((4-(Fluorometil)-1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-il)metóxi)-3nitrobenzenossulfonamida [0676] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 137H por piperazino-1 -carboxilato de terc-butila e 3-oxetanona por 4’-clorobifenil-2-carboxaldeído no EXEMPLO 1A.
EXEMPLO 137J
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[trans-4-(fluorometil)-1-oxetan-3-ilpirrolidin-3-il]metóxi}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0677] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 1371 pelo EXEMPLO 11B no EXEMPLO 11D. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetilade) δ 11,67 (s, 1 H), 8,35 (d, 1 H), 8,03 (m, 2 H), 7,51 (m, 3 H), 7,37 (m, 3 H), 7,04 (m, 2 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,39 (dd, 1 H), 6,21 (d, 1 H), 4,45 (m, 6 H), 4,21 (d, 2 H), 3,62 (m, 1 H), 3,08 (m, 4 H), 2,72 (m, 5 H), 2,31 (m, 9 H), 1,96 (s, 2 H), 1,39 (t, 2 H), 0,93 (s, 6 H).
EXEMPLO 138
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4{[(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 138A [0678] Metanossulfonato de (4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metila
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484/749 [0679] Uma mistura do EXEMPLO 37C (1,4 g), cloreto de metanossulfonila (1,054 mL), trietilamina (2,99 mL) e 4-dimetilaminopiridina (0,051 g) em CH2CI2 (20 mL) foi agitada a 0 °C durante 2 horas, concentrada e submetida à cromatografia em gel de sílica eluindo com acetato de etila a 30% em hexanos para fornecer o produto.
EXEMPLO 138B
2-((4-Fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)isoindolino-1,3-diona [0680] Uma mistura do EXEMPLO 138A (1,8 g) e ftalimida de potássio (2,356 g) em N,N-dimetilformamida (30 mL) foi aquecida a 150 °C durante a noite, diluída com acetato de etila, lavada com água e salmoura, seca (MgSO4), filtrada, concentrada e submetida à cromatografia em gel de sílica eluindo com acetato de etila a 30% em hexanos para fornecer o produto.
EXEMPLO 138C (4-Fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metanamina [0681] Uma mistura do EXEMPLO 138B (1,4 g) e hidrazina (1,548 mL) em etanol (40 mL) foi aquecida a 70 °C durante a noite, esfriada até a temperatura ambiente, empastada com CH2CI2 (200 mL) e o sólido removido por filtração. O filtrado foi concentrado e submetido à cromatografia em gel de sílica eluindo com acetato de etila/metanol/NH4OH 100:5:1 para fornecer o produto.
EXEMPLO 138D
4-((4-Fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida [0682] Uma mistura de 4-fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida (0,44 g), EXEMPLO 138C (0,266 g) e trietilamina (1,11 mL) em tetra-hidrofurano (10 mL) foi aquecida a 70 °C durante a noite, diluída com acetato de etila, lavada com água e salmoura, seca (MgSO4), filtrada, concentrada e submetida à cromatografia em gel de sílica eluindo com acetato de etila a 50% em hexanos para fornecer o produto.
EXEMPLO 138E
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4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0683] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 138D pelo EXEMPLO 11B no EXEMPLO 11D. RMN de 1H (500 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,68 (s, 1 H), 8,62 (t, 1 H), 8,56 (d, 1 H), 8,04 (d, 1 H), 7,82 (dd, 1 H), 7,48 7,54 (m, 3 H), 7,34 (d, 2 H), 7,24 (d, 1 H), 7,04 (d, 2 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,39 (dd, 1 H),
6,19 (d, 1 H), 3,70 - 3,77 (m, 4 H), 3,50 - 3,55 (m, 2 H), 3,07 (s, 4 H), 2,76 (s, 2 H),
2,14 - 2,20 (m, 6 H), 1,76 - 1,84 (m, 4 H), 1,38 (t, 2 H), 0,92 (s, 6 H).
EXEMPLO 139
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3nitro-4-[(1-oxetan-3-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida
EXEMPLO 139A
4-(4-(N-(2-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclo-hex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2nitrofenilamino)piperidino-1-carboxilato de terc-butila [0684] O composto do título foi preparado, conforme descrito no EXEMPLO 53B, substituindo 1-acetilpiperidin-4-amina por éster terc-butílico de ácido 4-aminopiperidino-1-carboxílico.
EXEMPLO 139B
2-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-(piperidin-4-ilamino)fenilsulfonil)benzamida [0685] A uma solução esfriada (0 °C) do EXEMPLO 139A (960 mg) em diclorometano (10 mL) foi adicionado, às gotas, ácido trifluoroacético (5 mL). A mistura foi agitada na temperatura durante 3 horas. Depois, a mistura foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em diclorometano (200 mL) e lavado com NaHCO3
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486/749 aquoso e salmoura. Depois da secagem em Na2SO4, a mistura foi filtrada, e a evaporação do solvente a partir do filtrado forneceu o composto do título.
EXEMPLO 139C
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3nitro-4-[(1-oxetan-3-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida [0686] A uma solução do EXEMPLO 139B (120 mg) em tetra-hidrofurano (3 mL) e ácido acético (1 mL) foram adicionados oxetan-3-ona (50,8 mg) e MPcianoboro-hidreto (2,15 mmols/g, 150 mg). A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi filtrada. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi carregado em um cartucho de gel de sílica e eluído com NH3 7 N 5 a 10% em metanol em diclorometano para fornecer o composto do título. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,62 (s, 1 H), 8,51 (d, 1 H), 8,20 (d, 1 H), 7,99 (d, 1 H), 7,74 (m, 1 H), 7,48 (m, 3 H), 7,35 (d, 2 H), 7,05 (d, 2 H), 6,66 (dd, 1 H), 6,36 (dd, 1 H),
6,20 (d, 1 H), 4,54 (t, 2 H), 4,43 (t, 2 H), 3,66 (m, 1 H), 3,44 (m, 3 H), 3,04 (m, 5 H), 2,73 (s, 2 H), 2,61 (m, 2 H), 2,12 (m, 11 H), 1,61 (m, 2 H), 1,38 (t, 2 H), 0,93 (m, 6 H).
EXEMPLO 140
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4[(1-ciclobutilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida [0687] O composto do título foi preparado, conforme descrito no EXEMPLO 139C, substituindo oxetan-3-ona por ciclobutanona. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,58 (s, 1 H), 8,47 (d, 1 H), 8,12 (d, 1 H), 7,97 (d, 1 H), 7,74 (d, 1 H), 7,53 (d, 1 H), 7,45 (m, 1 H), 7,36 (m, 3 H), 7,02 (m, 3 H), 6,64 (dd, 1 H), 6,33 (m, 1 H), 6,22 (d, 1 H), 3,74 (m, 1 H), 2,97 (m, 6 H), 2,73 (s, 3 H), 2,15 (m, 15 H), 1,67 (m, 4 H), 1,38 (t, 2 H), 0,93 (s, 6 H).
EXEMPLO 141
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487/749
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[1-(2,2-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0688] O composto do título foi preparado, conforme descrito no EXEMPLO 139C, substituindo oxetan-3-ona por 2,2-dimetiltetra-hidropiran-4-ona. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-de) δ 11,60 (s, 1 H), 8,50 (d, 1 H), 8,15 (m, 1 H), 7,99 (d, 1 H), 7,78 (m, 1 H), 7,62 (m, 1 H), 7,47 (m, 3 H), 7,34 (m, 3 H), 7,05 (m, 3 H), 6,65 (m, 2 H), 6,35 (dd, 1 H), 6,21 (d, 1 H), 4,56 (d, 3 H), 3,89 (m, 3 H), 3,67 (m, 6 H), 3,45 (m, 2 H), 3,04 (m, 3 H), 2,75 (m, 3 H), 2,14 (m, 3 H), 1,71 (m, 5 H), 1,16 (s, 9 H).
EXEMPLO 142
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(3S)-1-ciclopropilpirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-
5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 142A
1-Ciclopropilpirrolidin-3-ilcarbamato de (S)-terc-butila [0689] Pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)-terc-butila (415 mg), (1etoxiciclopropóxi)trimetilsilano (1,8 mL) e peneiras moleculares (500 mg) foram combinados em metanol (4,5 mL). Ácido acético (1,3 mL) foi adicionado, seguido por cianoboro-hidreto de sódio (420 mg). A mistura resultante foi aquecida em refluxo durante 4 horas. O material insolúvel foi separado por filtração e a reação se tornou básica ao pH 14 com adição de solução aquosa de NaOH 6 M. A solução foi extraída três vezes com éter dietílico, e os extratos combinados foram secos em MgSO4, filtrados e concentrados para obter um óleo, que foi purificado por cromatografia flash, eluindo primeiro com diclorometano a 100%, seguido por metanol a 5%/diclorometano e metanol a 10%/diclorometano.
EXEMPLO 142B (S)-1-Ciclopropilpirrolidin-3-amina
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488/749 [0690] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 142A pelo EXEMPLO 1A no EXEMPLO 1B.
EXEMPLO 142C
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(3S)-1-ciclopropilpirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-
5-ilóxi)benzamida [0691] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 142B por 1-acetilpiperidin-4-amina no EXEMPLO 53B. RMN de 1H (500 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,64 (s, 1 H), 8,51 (m, 2 H), 8,30 (m, 1 H), 8,00 (br s, 1 H), 7,77 (m, 1 H), 7,49 (m, 3 H), 7,34 (d, 2 H), 7,04 (d, 2 H), 6,97 (br s, 1 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,36 (m, 1 H), 6,21 (m, 1 H), 4,19 (m, 1 H), 3,00 (m, 5 H), 2,74 (m, 3 H), 2,64 (m, 1 H), 2,36 (m, 1 H), 2,15 (m, 6 H), 1,95 (s, 2 H), 1,78 (br s, 1 H), 1,68 (m, 1 H), 1,38 (t, 2 H),
1,23 (m, 1 H), 0,92 (s, 6 H), 0,39 (m, 4 H).
EXEMPLO 143
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3nitro-4-[(1-tetra-hidrofurano-3-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0692] O composto do título foi preparado, conforme descrito no EXEMPLO 139C, substituindo oxetan-3-ona por 3-oxotetra-hidrofuran. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,65 (s, 1 H), 8,53 (d, 1 H), 8,21 (m, 1 H), 8,02 (m, 1 H), 7,80 (dd, 1 H), 7,49 (m, 3 H), 7,34 (m, 3 H), 7,05 (m, 3 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,37 (m, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 4,29 (m, 3 H), 3,73 (m, 6 H), 3,09 (m, 4 H), 2,76 (m, 2 H), 2,05 (m, 8 H), 1,68 (m, 2 H), 1,37 (m, 2 H), 0,94 (s, 6 H).
EXEMPLO 144
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4{[(3R)-1-ciclopropilpirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida
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EXEMPLO 144A
1-Ciclopropilpirrolidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butila [0693] O composto do título foi preparado substituindo pirrolidin-3ilcarbamato de (R)-terc-butila por pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)-terc-butila no EXEMPLO 142A.
EXEMPLO 144B (R)-1-Ciclopropilpirrolidin-3-amina [0694] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 144A pelo EXEMPLO 1A no EXEMPLO 1B.
EXEMPLO 144C
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(3R)-1-ciclopropilpirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida [0695] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 144B por 1-acetilpiperidin-4-amina no EXEMPLO 53B. RMN de 1H (500 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,66 (s, 1 H), 8,53 (d, 2 H), 8,32 (d, 1 H), 8,02 (d, 1 H), 7,81 (m, 1 H),
7,49 (m, 3 H), 7,34 (d, 2 H), 7,03 (m, 3 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,37 (m, 1 H), 6,20 (d, 1 H),
4,21 (m, 1 H), 3,00 (m, 5 H), 2,74 (m, 3 H), 2,64 (m, 1 H), 2,36 (m, 1 H), 2,15 (m, 6 H), 1,95 (s, 2 H), 1,74 (br s, 1 H), 1,66 (m, 1 H), 1,38 (t, 2 H), 1,23 (m, 1 H), 0,92 (s, 6 H), 0,39 (m, 4 H).
EXEMPLO 145
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[3nitro-4-({[(3S)-1-tetra-hidro-2H-piran-4-ilpirrolidin-3-il]metil}amino)fenil]sulfonil}-2-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 145A (1-(Tetra-hidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de (S)-terc-butila
O composto do título foi preparado substituindo pirrolidin-3-ilmetilcarbamato
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490/749 de (R)-terc-butila por piperazino-1-carboxilato de terc-butila e di-hidro-2H-piran4(3H)-ona por 4’-clorobifenil-2-carboxaldeído no EXEMPLO 1A.
EXEMPLO 145B (S)-(1-(Tetra-hidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-il)metanamina
O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 145A pelo EXEMPLO 1A no EXEMPLO 1B.
EXEMPLO 145C (S)-2-(1 H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)-N-(3-nitro-4-((1 -(tetra-hidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3il)metilamino)fenilsulfonil)benzamida [0696] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 145B por 1-acetilpiperidin-4-amina no EXEMPLO 53B. RMN de 1H (500 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,58 (s, 1 H), 8,61 (br s, 1 H), 8,46 (s, 1 H), 7,96 (d, 1 H), 7,72 (m, 1 H), 7,54 (d, 1 H), 7,45 (t, 1 H), 7,37 (br s, 2 H),7,34 (d, 2 H), 7,04 (m, 2 H), 6,94 (m, 1 H), 6,64 (dd, 1 H), 6,34 (m, 1 H), 6,22 (d, 1 H), 3,89 (m, 2 H), 3,38 (m, 4 H), 3,27 (m, 4 H), 3,02 (m, 5 H), 2,73 (s, 2 H), 2,61 (m, 1 H), 2,18 (m, 6 H), 2,05 (m, 1 H), 1,95 (m, 2 H), 1,85 (m, 2 H), 1,64 (m, 1 H), 1,50 (m, 2 H), 1,38 (m, 2 H), 0,94 (s, 6 H).
EXEMPLO 146
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(3-hidróxi-2,2-dimetilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida [0697] O composto do título foi preparado, conforme descrito no EXEMPLO 120B, usando 3-amino-2,2-dimetilpropan-1-ol no lugar do EXEMPLO 120A. RMN de 1H (500 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,68 (s, 1 H), 11,35 (s, 1 H), 8,96 (t, 1 H),
8,56 (d, 1 H), 8,05 (d, 1 H), 7,79 (dd, 1 H), 7,46 - 7,56 (m, 3 H), 7,34 (d, 2 H), 7,10 (d, 1 H), 7,04 (d, 2 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,39 (dd, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 5,10 (t, 1 H), 3,29 (d, 1 H), 3,24 (d, 1 H), 3,07 (s, 4 H), 2,75 (s, 2 H), 2,17 (d, 6 H), 1,95 (s, 2 H), 1,38 (t, 2
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H), 0,93 (d, 12 H).
EXEMPLO 147
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[1-(metilsulfonil)piperidin-3-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 147A (1-(Metilsulfonil)piperidin-3-il)metilcarbamato de terc-butila [0698] Piperidin-3-ilmetilcarbamato de terc-butila (500 mg) foi dissolvido em diclorometano anidro (10 mL) e cloreto de metanossulfonila (0,181 mL) foi adicionado, seguido pela adição de trietilamina (1,3 mL). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. O solvente orgânico foi removido sob vácuo. O resíduo foi purificado com cromatografia flash em coluna em gel de sílica eluindo com acetato de etila 0 a 70% em hexano para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 147B (1-(Metilsulfonil)piperidin-3-il)metanamina [0699] O EXEMPLO 147A (400 mg) foi colocado em suspensão em HCl 4 N em dioxano (10 mL), seguido pela adição de metanol anidro (1 mL). A solução clara foi agitada na temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente orgânico foi removido sob vácuo. O resíduo sólido foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
EXEMPLO 147C
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[1-(metilsulfonil)piperidin-3-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0700] O EXEMPLO 53A (50 mg), EXEMPLO 147B (26 mg) e trietilamina (0,088 mL) foram dissolvidos em dioxano anidro (1 mL) e N,N-dimetilformamida (0,2 mL). O frasco de reação foi aquecido em um reator de micro-ondas Biotage Initiator
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492/749 a 130 °C durante 25 minutos. O solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC com fase reversa em uma coluna C18 usando um gradiente de acetonitrila 20 a 80%/ácido trifluoroacético a 0,1% em água para fornecer o composto do título como o sal de trifluoroacetato. O sal de ácido trifluoroacético foi dissolvido em diclorometano (6 mL) e lavado com NaHCO3 aquoso a 50%. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 anidro e concentrada para fornecer o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, sulfóxido de dimetila-de) δ 11,65 (s, 1 H), 8,56 (m, 2 H), 8,03 (d, 1 H), 7,80 (m, 1 H), 7,50 (m, 3 H), 7,35 (d, 2 H), 7,12 (m, 1 H), 7,04 (d, 2 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,38 (dd, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 3,52 (m, 1 H), 3,40 (m, 2 H), 3,06 (m, 4 H), 2,84 (s, 3 H), 2,75 (m, 2 H), 2,75 (m, 4 H), 2,58 (m, 1 H), 2,16 (m, 6 H), 1,95 (s, 3 H), 1,76 (m, 2 H), 1,52 (m, 1 H), 1,37 (m, 2 H), 0,92 (s, 6 H).
EXEMPLO 148
N-[(4-{[(1-Acetilpiperidin-3-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 148A (1-Acetilpiperidin-3-il)metilcarbamato de terc-butila
O composto do título foi preparado substituindo cloreto de acetila por cloreto de metanossulfonila no EXEMPLO 147A.
EXEMPLO 148B
1-(3-(Aminometil)piperidin-1-il)etanona [0701] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 148A pelo EXEMPLO 147A no EXEMPLO 147B.
EXEMPLO 148C
N-[(4-{[(1-Acetilpiperidin-3-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida
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493/749 [0702] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 148B pelo EXEMPLO 147B no EXEMPLO 147C. RMN de 1H (400 MHz, sulfóxido de dimetila-de) δ 11,67 (s, 1 H), 8,56 (m, 2 H), 8,03 (d, 1 H), 7,80 (m, 1 H), 7,50 (m, 3 H), 7,34 (d, 2 H), 7,12 (m, 1 H), 7,04 (d, 2 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,39 (dd, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 3,99 (m, 1 H), 3,67 (m, 1 H), 3,37 (m, 2 H), 3,24 (m, 2 H), 3,07 (m, 4 H), 2,89 (m, 1 H), 2,71 (m, 2 H), 2,16 (m, 6 H), 1,96 (s, 3 H), 1,80 (m, 4 H), 1,38 (t, 2 H), 1,27 (m, 2 H), 0,92 (s, 6 H).
EXEMPLO 149
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(3R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 149A
1-(Metilsulfonil)pirrolidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butila [0703] O composto do título foi preparado substituindo pirrolidin-3ilcarbamato de (R)-terc-butila por piperidin-3-ilmetilcarbamato de terc-butila no EXEMPLO 147A.
EXEMPLO 149B (R)-1-(Metilsulfonil)pirrolidin-3-amina [0704] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 149A pelo EXEMPLO 147A no EXEMPLO 147B.
EXEMPLO 149C
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4{[(3R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0705] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 149B pelo EXEMPLO 147B no EXEMPLO 147C. RMN de 1H (400 MHz, sulfóxido de dimetila-de) δ 11,65 (s, 1 H), 8,55 (d, 1 H), 8,29 (d, 1 H), 8,02 (d, 1 H), 7,86 (dd, 1 H), 7,49
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494/749 (m, 3 H), 7,33 (d, 2 H), 7,17 (d, 1 H), 7,04 (d, 2 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,38 (dd, 1 H), 6,20 (d, 1 H), 4,41 (m, 1 H), 3,69 (m, 1 H), 3,39 (m, 3 H), 3,06 (m, 4 H), 2,97 (s, 3 H), 2,76 (m, 2 H), 2,27 (m, 8 H), 1,93 (m, 2 H), 1,54 (m, 1 H), 1,38 (t, 2 H), 0,92 (s, 6 H).
EXEMPLO 150
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-3,3-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3nitro-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 150A
2-Hidróxi-3,3-dimetilciclo-hex-1-enocarboxilato de etila [0706] Em um frasco de fundo redondo (500 mL) foi adicionada diisopropilamina (3,5 mL) em éter (200 mL). Depois de esfriar a -30 °C, butillítio (16 mL) (1,6 M em hexano) foi lentamente adicionado. Depois da agitação durante 30 minutos, a temperatura foi esfriada a -5 °C. 2,2-Dimetilciclo-hexanona (3 g) foi lentamente adicionada. A mistura foi aquecida até 0 °C e agitada durante 1 hora. Depois de esfriar a -5 °C, hexametilfosforamida (8 mL) e carbonocianidato de etila (2,5 mL) foram adicionados. Depois da agitação a -5 °C durante 20 minutos, e aquecimento até a temperatura ambiente, a reação foi agitada durante 1 hora. A mistura foi vertida em água fria, e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com éter (3 x 20 mL). As camada orgânicas combinadas foram lavadas com NH4Cl aquoso saturado (3 x 20 mL). Depois da secagem em Na2SO4, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica com acetato de etila 0 a 10% em hexanos para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 150B
3,3-Dimetil-2-(trifluorometilsulfonilóxi)ciclo-hex-1-enocarboxilato de etila [0707] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 150A pelo EXEMPLO 101A no EXEMPLO 101B.
EXEMPLO 150C
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2-(4-Clorofenil)-3,3-dimetilciclo-hex-1-enocarboxilato de etila [0708] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 150B pelo EXEMPLO 101B no EXEMPLO 101C.
EXEMPLO 150D (2-(4-Clorofenil)-3,3-dimetilciclo-hex-1-enil)metanol [0709] Em um frasco de fundo redondo (200 mL) foram adicionados o EXEMPLO 150C (0,97 g) e boro-hidreto de lítio (0,47 g) em éter (20 mL) para fornecer uma suspensão. Metanol (2,2 mL) foi lentamente adicionado. A mistura foi submetida ao refluxo durante a noite. A reação depois foi esfriada, e metanol foi adicionado para interromper a reação. HCl aquoso 1 N depois foi adicionado até o pH <7, e éter (3 x 30 mL) foi usado para extrair o produto. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica com acetato de etila 0 a 25% em hexanos para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 150E
2-(4-Clorofenil)-3,3-dimetilciclo-hex-1-enocarbaldeído [0710] Em um frasco de fundo redondo (100 mL) foram adicionados o EXEMPLO 150D (0,3 g) e periodinana de Dess-Martin (0,6 g) em diclorometano (10 mL) para fornecer uma suspensão. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Depois da filtração, a mistura foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado (2 x 20 mL), seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica com acetato de etila 0 a 25% em hexanos para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 150F
2-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-3,3-dimetilciclo-hex-1enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metila [0711] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 150E
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496/749 por 4’-clorobifenil-2-carboxaldeído e o EXEMPLO 15F por piperazino-1-carboxilato de terc-butila no EXEMPLO 1A.
EXEMPLO 150G [0712] Ácido 2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-3,3dimetilciclo-hex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico [0713] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 150F pelo EXEMPLO 101E no EXEMPLO 101 F.
EXEMPLO 150H
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-3,3-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3nitro-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida [0714] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 150G pelo EXEMPLO 3J e o EXEMPLO 1 F pelo EXEMPLO 11B no EXEMPLO 11 D. RMN de 1H (500 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,50 (s, 1 H), 8,36 (m, 1 H), 8,32 (m, 1 H), 7,91 (d, 1 H), 7,59 (m, 2 H), 7,40 (t, 1 H), 7,35 (d, 2 H), 7,25 (m, 1 H), 6,94 (d, 2 H), 6,79 (d, 1 H), 6,60 (m, 1 H), 6,29 (m, 1 H), 6,24 (d, 1 H), 3,83 (m, 2 H), 3,25 (m, 4 H), 2,98 (m, 4 H), 2,42 (s, 2 H), 2,14 (m, 6 H), 1,60 (m, 6 H), 1,25 (m, 3 H), 0,86 (s, 6 H).
EXEMPLO 151
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4({1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]azetidin-3-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 151A
1-(1,3-Difluoropropan-2-il)azetidin-3-amina [0715] A uma solução de azetidin-3-ilcarbamato de terc-butila (0,256 g) e 1,3-difluoropropan-2-ona (0,154 g) em diclorometano (2 mL) foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,473 g) e a reação foi agitada na temperatura ambiente.
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Depois de 16 horas, a reação foi interrompida com solução saturada de NaHCOs (10 mL) e extraída em diclorometano (25 mL). A camada orgânica foi seca e concentrada. A cromatografia em gel de sílica (GraceResolv 12 g) eluindo com um gradiente de metanol 0,5 a 3,5%/diclorometano, seguido por tratamento com HCl (4,0 M em dioxano, 3 mL) e metanol (0,5 mL) durante 2 horas, forneceu o composto do título depois da concentração.
EXEMPLO 151B
4-(1-(1,3-Difluoropropan-2-il)azetidin-3-ilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida [0716] A uma suspensão de 4-cloro-3-nitrobenzenossulfonamida (0,225 g) e 1-(1,3-difluoropropan-2-il)azetidin-3-amina (0,193 g) em dioxano (5 mL) foi adicionada di-isopropilamina (0,832 mL). A reação foi sonicada e depois aquecida a 100 °C. Depois da agitação durante a noite, a reação foi concentrada e carregada em gel de sílica (GraceResolv 12 g) e eluída com um gradiente de metanol 0,5 a 3,5%/diclorometano para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 151C
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4({1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]azetidin-3-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0717] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 151B pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 3J pelo EXEMPLO 1 E no EXEMPLO 1G. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,66 (s, 1 H), 11,54 - 11,28 (m, 1 H), 8,54 (d, 1 H), 8,45 (s, 1 H), 8,01 (d, 1 H), 7,82 (d, 1 H), 7,48 (d, 3 H), 7,34 (d, 2 H), 7,04 (d, 2 H), 6,90 (d, 1 H), 6,67 (d, 1 H), 6,37 (s, 1 H), 6,20 (s, 1 H), 4,64 - 4,23 (m, 6 H), 3,81 (s, 2 H), 3,08 (s, 4 H), 2,75 (s, 3 H), 2,15 (s, 7 H), 1,95 (s, 2 H), 1,38 (s, 2 H), 0,92 (s, 6 H).
EXEMPLO 152
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4
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498/749 ({[1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 152A (1-(Metilsulfonil)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de terc-butila [0718] O composto do título foi preparado substituindo pirrolidin-3ilmetilcarbamato de terc-butila por piperidin-3-ilmetilcarbamato de terc-butila no EXEMPLO 147A.
EXEMPLO 152B (1-(Metilsulfonil)pirrolidin-3-il)metanamina [0719] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 152A pelo EXEMPLO 147A no EXEMPLO 147B.
EXEMPLO 152C
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0720] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 152B pelo EXEMPLO 147B no EXEMPLO 147C. RMN de 1H (400 MHz, sulfóxido de dimetila-de) δ 11,60 (s, 1 H), 8,49 (m, 2 H), 7,99 (s, 1 H), 7,73 (m, 1 H), 7,53 (d, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 7,42 (m, 1 H), 7,34 (d, 2 H), 7,04 (m, 3 H), 6,65 (m, 1 H), 6,35 (s, 1 H), 6,22 (s, 1 H), 3,41 (m, 4 H), 3,22 (m, 2 H), 3,03 (m, 4 H), 2,89 (s, 3 H), 2,73 (m, 2 H), 2,59 (m, 1 H), 2,17 (m, 6 H), 2,00 (m, 4 H), 1,68 (m, 1 H), 1,38 (t, 2 H), 0,92 (s, 6 H).
EXEMPLO 153
N-[(4-{[(1-Acetilpirrolidin-3-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 153A (1-Acetilpirrolidin-3-il)metilcarbamato de terc-butila
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499/749 [0721] O composto do título foi preparado substituindo pirrolidin-3ilmetilcarbamato de terc-butila por piperidin-3-ilmetilcarbamato de terc-butila e cloreto de acetila por cloreto de metanossulfonila no EXEMPLO 147A.
EXEMPLO 153B
1-(3-(Aminometil)pirrolidin-1-il)etanona [0722] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 153A pelo EXEMPLO 147A no EXEMPLO 147B.
EXEMPLO 153C
N-[(4-{[(1-Acetilpirrolidin-3-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida [0723] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 153B pelo EXEMPLO 147B no EXEMPLO 147C. RMN de 1H (400 MHz, sulfóxido de dimetila-de) δ 11,66 (s, 1 H), 8,62 (m, 1 H), 8,54 (s, 1 H), 8,03 (m, 1 H), 7,78 (d, 1 H), 7,50 (m, 3 H), 7,35 (t, 2 H), 7,09 (s, 1 H), 7,04 (d, 2 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,37 (d, 1 H), 6,20 (s, 1 H), 3,56 (m, 1 H), 3,42 (m, 4 H), 3,43 (m, 4 H), 3,23 (m, 1 H), 3,07 (m, 4 H), 2,74 (m, 2 H), 2,16 (m, 6 H), 1,93 (m, 5 H), 1,38 (t, 2 H), 0,93 (s, 6 H).
EXEMPLO 154
N-[(4-{[(3R)-1-Acetilpirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 154A
1-Acetilpirrolidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butila [0724] O composto do título foi preparado substituindo pirrolidin-3ilcarbamato de (R)-terc-butila por piperidin-3-ilmetilcarbamato de terc-butila e cloreto de acetila por cloreto de metanossulfonila no EXEMPLO 147A.
EXEMPLO 154B
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500/749 (R)-1 -(3-Aminopirrolidin-1 -il)etanona [0725] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 154A pelo EXEMPLO no EXEMPLO 147B.
EXEMPLO 154C
N-[(4-{[(3R)-1-Acetilpirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida [0726] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 154B pelo EXEMPLO 147B no EXEMPLO 147. RMN de 1H (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,61 (s, 1 H), 8,50 (s, 1 H), 8,17 (d, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,49 (m, 3 H), 7,34 (d, 2 H), 7,10 (m, 1 H), 7,04 (d, 2 H), 6,66 (dd, 1 H), 6,35 (s, 1 H),6,22 (s, 1 H), 4,34 (m, 1 H), 3,81 (m, 1 H), 3,58 (m, 1 H), 3,43 (m, 1 H), 3,05 (m, 4 H),2,74 (s, 2 H), 2,19 (m, 9 H), 1,96 (m, 5 H), 1,38 (t, 2 H), 0,94 (s, 6H).
EXEMPLO 155
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4[(3-metóxi-2,2-dimetilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida [0727] O composto do título foi preparado, conforme descrito no EXEMPLO 120B, usando 3-metóxi-2,2-dimetilpropan-1-amina no lugar do EXEMPLO 120A. RMN de 1H (500 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,69 (s, 1 H), 11,32 (s, 1 H), 8,92 (t, 1 H), 8,57 (d, 1 H), 8,04 (d, 1 H), 7,80 (dd, 1 H), 7,46 - 7,55 (m, 3 H), 7,34 (d, 2 H), 7,08 (d, 1 H), 7,04 (d, 2 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,36 - 6,42 (m, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 3,25 -
3,30 (m, 5 H), 3,19 (s, 2 H), 3,07 (s, 4 H), 2,76 (s, 2 H), 2,17 (d, 6 H), 1,95 (s, 2 H), 1,38 (t, 2 H), 0,96 (s, 6 H), 0,92 (s, 6 H).
EXEMPLO 156
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4({[(1R,3R)-3-hidroxiciclopentil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3Petição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 517/807
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b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 156A
4-(((1 R,3R)-3-Hidroxiciclopentil)metilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida
O composto do título foi preparado substituindo (1 R,3R)-3hidroxiciclopentil)metilamina por (tetra-hidropiran-4-il)metilamina no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 156B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[(1 R,3R)-3-hidroxiciclopentil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0728] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 156A pelo EXEMPLO 130C no EXEMPLO 130D. RMN de 1H (500 MHz, piridina-d5) δ 13,05 (s, 1 H), 9,29 (s, 1 H), 8,62 (t, 1 H), 8,43 (d, 1 H), 8,32 (dd, 1 H), 8,10 (d, 1 H),
7,66 (m, 2 H), 7,44 (d, 2 H), 7,07 (d, 2 H), 6,85 (d, 1 H), 6,74 (dd, 1 H), 6,54 (s, 1 H),
6,49 (m, 1 H), 4,60 (m, 1 H), 3,19 (dd, 2 H), 3,06 (m, 4 H), 2,77 (s, 2 H), 2,70 (m, 1 H), 2,26 (t, 2 H), 2,20 - 2,07 (m, 6 H), 2,00 (m, 1 H), 1,97 (s, 2 H), 1,90 (m, 1 H), 1,56 (m, 1 H), 1,39 (t, 2 H), 1,34 (m, 1 H), 0,93 (s, 6 H).
EXEMPLO 157
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4({[(1S,3S)-3-hidroxiciclopentil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 157A
4-(((1S,3S)-3-Hidroxiciclopentil)metilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida
O composto do título foi preparado substituindo (1S,3S)-3hidroxiciclopentil)metilamina por (tetra-hidropiran-4-il)metilamina no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 157B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4({[(1S,3S)-3-hidroxiciclopentil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3Petição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 518/807
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b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0729] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 157A pelo EXEMPLO 130C no EXEMPLO 130D. RMN de 1H (500 MHz, piridina-d5) δ 13,03 (s, 1 H), 9,29 (s, 1 H), 8,60 (t, 1 H), 8,44 (d, 1 H), 8,32 (dd, 1 H), 8,14 (d, 1 H),
7,66 (m, 2 H), 7,44 (d, 2 H), 7,07 (d, 2 H), 6,83 (d, 1 H), 6,75 (dd, 1 H), 6,55 (s, 1 H),
6,49 (m, 1 H), 4,60 (m, 1 H), 3,19 (dd, 2 H), 3,06 (m, 4 H), 2,77 (s, 2 H), 2,70 (m, 1 H), 2,26 (t, 2 H), 2,20 - 2,07 (m, 6 H), 2,00 (m, 1 H), 1,97 (s, 2 H), 1,90 (m, 1 H), 1,56 (m, 1 H), 1,39 (t, 2 H), 1,34 (m, 1 H), 0,93 (s, 6 H).
EXEMPLO 158
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4({[(1S,3R)-3-hidroxiciclopentil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 158A
4-(((1S,3R)-3-Hidroxiciclopentil)metilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida [0730] O composto do título foi preparado substituindo (1S,3R)-3hidroxiciclopentil)metilamina por (tetra-hidropiran-4-il)metilamina no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 158B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4({[(1S,3R)-3-hidroxiciclopentil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0731] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 158A pelo EXEMPLO 130C no EXEMPLO 130D. RMN de 1H (500 MHz, piridina-ds) δ 12,94 (s, 1 H), 9,25 (d, 1 H), 8,59 (t, 1 H), 8,48 (d, 1 H), 8,27 (m, 2 H), 7,66 (m, 2 H),
7,45 (d, 2 H), 7,08 (d, 2 H), 6,77 (dd, 1 H), 6,72 (d, 1 H), 6,60 (d, 1 H), 6,47 (m, 1 H),
4,53 (m, 1 H), 3,30 (m, 2 H), 3,06 (m, 4 H), 2,78 (s, 2 H), 2,27 (m, 3 H), 2,19 - 2,10 (m, 5 H), 1,98 (m, 3 H), 1,85 - 1,66 (m, 4 H), 1,39 (t, 2 H), 0,94 (s, 6 H).
EXEMPLO 159
Petição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 519/807
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4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[(1 R,3S)-3-hidroxiciclopentil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 159A
4-(((1 R,3S)-3-Hidroxiciclopentil)metilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida [0732] O composto do título foi preparado substituindo (1 R,3S)-3hidroxiciclopentil)metilamina por (tetra-hidropiran-4-il)metilamina no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 159B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[(1 R,3S)-3-hidroxiciclopentil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0733] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 158A pelo EXEMPLO 130C no EXEMPLO 130D. RMN de 1H (500 MHz, piridina-d5) δ
13,02 (s, 1 H), 9,28 (d, 1 H), 8,59 (t, 1 H), 8,44 (d, 1 H), 8,29 (d, 1 H), 8,13 (d,1 H),
7,66 (m, 2 H), 7,44 (d, 2 H), 7,08 (d, 2 H), 6,82 (dd, 1 H), 6,74 (d, 1 H), 6,55 (d,1 H),
6,48 (m, 1 H), 4,53 (m, 1 H), 3,34 (m, 2 H), 3,06 (m, 4 H), 2,77 (s, 2 H), 2,27 (m,3 H),
2,19 - 2,10 (m, 5 H), 1,97 (m, 3 H), 1,85 - 1,66 (m, 4 H), 1,39 (t, 2 H), 0,93 (s, 6 H).
EXEMPLO 160
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[(3S)-2-oxopiperidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida [0734] O composto do título foi preparado substituindo (S)-3-aminopiperidin-
2-ona por 1-acetilpiperidin-4-amina no EXEMPLO 53B. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,68 (br s, 1 H), 8,88 (d, 1 H), 8,57 (d, 1 H), 8,04 (d, 1 H), 7,95 (br s, 1 H), 7,83 (dd, 1 H), 7,55 - 7,46 (m, 3 H), 7,35 (d, 2 H), 7,16 (d, 1 H), 7,05 (d, 2 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,38 (m, 1 H), 6,21 (d, 1 H), 4,41 (m, 1 H), 3,22 (m, 2 H), 3,09 (br s, 4 H), 2,78 (br s, 2 H), 2,35 - 2,09 (m, 8 H), 1,96 (br s, 2 H), 1,86 (m, 2 H), 1,39 (t, 2
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504/749
H), 0,93 (s, 6 H).
EXEMPLO 161
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[({1 -[2-fluoro-1 -(fluorometil)etil]azetidin-3-il}metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 161A
3- ((4-(N-(2-(1 H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclo-hex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2nitrofenilamino)metil)azetidino-1-carboxilato de terc-butila [0735] O EXEMPLO 82 (305 mg), 3-(aminometil)azetidino-1-carboxilato de terc-butila (86 mg) e di-isopropilamina (0,202 mL) em dioxano (3 mL) foram aquecidos a 110 °C. Depois da agitação durante a noite, a reação foi concentrada. A cromatografia em gel de sílica (Reveleris, 12 g) eluindo com um gradiente de metanol 0,5 a 3%/diclorometano (Fluxo = 36 ml/minuto) forneceu o composto do título.
EXEMPLO 161B
2-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-N-(4-(azetidin-3-ilmetilamino)-3nitrofenilsulfonil)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-enil)metil)piperazin-1il)benzamida [0736] A uma solução do EXEMPLO 161A (0,257 g) em diclorometano (5 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,211 mL). Depois de 30 minutos, um adicional de 0,2 ml de ácido trifluoroacético foi adicionado. Depois de 3 horas, a reação foi concentrada para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 161C
4- (4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4[({1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]azetidin-3-il}metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0737] Uma solução do EXEMPLO 161B (0,118 g), triacetoxiboro-hidreto de
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505/749 sódio (0,035 g) e 1,3-difluoropropan-2-ona (0,012 g) foi agitada em diclorometano (1 mL) durante a noite. A reação foi interrompida com solução aquosa saturada de NaHCO3 (10 mL) e extraída em diclorometano (30 mL). A camada orgânica foi seca e concentrada. A cromatografia em gel de sílica (Reveleris 12 g) eluindo com um gradiente de metanol 0,5 a 3,5%/diclorometano durante 30 minutos (Fluxo = 36 ml/min) forneceu o composto do título. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetilade) δ 11,67 (s, 1 H), 11,47 - 11,21 (m, 1 H), 8,85 (s, 1 H), 8,55 (d, 1 H), 8,03 (d, 1 H), 7,80 (dd, 1 H), 7,54 - 7,45 (m, 3 H), 7,33 (s, 2 H), 7,04 (d, 3 H), 6,67 (d, 1 H), 6,38 (dd, 1 H), 6,20 (d, 1 H), 4,43 (dt, 4 H), 3,56 (t, 2 H), 3,46 (s, 2 H), 3,12 (m, 6 H), 2,74 (m, 3 H), 2,17 (m, 7 H), 1,95 (s, 2 H), 1,39 (d, 2 H), 0,92 (s, 6 H).
EXEMPLO 162
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[(1-oxetan-3-ilazetidin-3-il)metil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0738] O composto do título foi preparado substituindo oxetan-3-ona por 1,3difluoropropan-2-ona no EXEMPLO 161C. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-de) δ 11,66 (s, 1 H), 11,51 - 11,03 (m, 1 H), 8,81 (s, 1 H), 8,54 (d, 1 H), 8,02 (d, 1 H), 7,79 (dd, 1 H), 7,50 (dd, 3 H), 7,34 (d, 2 H), 7,04 (d, 3 H), 6,67 (d, 1 H), 6,38 (dd,
H), 6,20 (d, 1 H), 4,57 (s, 2 H), 4,43 - 4,35 (m, 2 H), 3,82 (s, 1 H), 3,59 (t, 2 H), 3,44 (t, 2 H), 3,20 (s, 2 H), 3,06 (s, 4 H), 2,73 (s, 3 H), 2,18 (s, 6 H), 1,95 (s, 2 H), 1,39 (d,
H), 0,92 (s, 6 H).
EXEMPLO 163
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3nitro-4-{[(1-oxetan-3-ilpiperidin-4-il)metil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 163A
4-((4-(N-(2-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4
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506/749 dimetilciclo-hex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2nitrofenilamino)metil)piperidino-1-carboxilato de terc-butila [0739] O composto do título foi preparado substituindo 4(aminometil)piperidino-1-carboxilato de terc-butila por 1-acetilpiperidin-4-amina no EXEMPLO 53B.
EXEMPLO 163B
2-(1 H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-(piperidin-4-ilmetilamino)fenilsulfonil)benzamida [0740] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 163A pelo EXEMPLO 1A no EXEMPLO 1B.
EXEMPLO 163C
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[(1-oxetan-3-ilpiperidin-4-il)metil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0741] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 163B pelo EXEMPLO 161B e oxetan-3-ona por 1,3-difluoropropan-2-ona no EXEMPLO 161C. RMN de 1H (500 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,68 (s, 1 H), 8,60 (t, 1 H),
8,54 (d, 1 H), 8,03 (d, 1 H), 7,79 (dd, 1 H), 7,50 (m, 3 H), 7,34 (d, 2 H), 7,09 (d, 1 H), 7,04 (d, 2 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,39 (m, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 4,55 (t, 2 H), 4,46 (t, 2 H),
3,52 (br s, 1 H), 3,28 (m, 2 H), 3,17 (d, 1 H), 3,06 (m, 4 H), 2,82 (m, 2 H), 2,74 (m, 2 H), 2,17 (m, 6 H), 1,95 (m, 3 H), 1,72 (m, 3 H), 1,38 (t, 2 H), 1,28 (m, 2 H), 0,92 (s, 6 H).
EXEMPLO 164
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4{[(1-ciclopropilpiperidin-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0742] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 163B
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507/749 por pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)-terc-butila no EXEMPLO 142A. RMN de 1H (500 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,96 (br s, 1 H), 11,62 (br s, 1 H), 8,50 (m, 2 H), 7,98 (d, 1 H), 7,72 (m, 1 H), 7,52 (d, 1 H), 7,45 (m, 2 H), 7,34 (d, 2 H), 7,04 (m, 2 H), 6,94 (m, 1 H), 6,64 (dd, 1 H), 6,34 (m, 1 H), 6,22 (d, 1 H), 3,28 (m, 3 H), 3,04 (m, 5 H), 2,72 (s, 2 H), 2,64 (m, 1 H), 2,64 (m, 1 H), 2,36 (m, 1 H), 2,16 (m, 7 H), 1,95 (s, 2 H), 1,68 (m, 3 H), 1,38 (t, 2 H), 1,18 (m, 3 H), 0,94 (s, 6 H), 0,35 (m, 3 H).
EXEMPLO 165
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4({[4-(2-fluoroetil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 165A
4-((4-(2-Fluoroetil)morfolin-2-il)metilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida [0743] O composto do título foi preparado substituindo brometo de 2-fluoroetila por iodeto de metila no EXEMPLO 134B.
EXEMPLO 165B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4({[4-(2-fluoroetil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0744] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 165A pelo EXEMPLO 130C no EXEMPLO 130D. RMN de 1H (500 MHz, piridina-d5) δ 13,00 (s, 1 H), 9,26 (d, 1 H), 8,87 (t, 1 H), 8,43 (d, 1 H), 8,32 (dd, 1 H), 8,11 (d, 1 H),
7,66 (m, 2 H), 7,44 (d, 2 H), 7,07 (d, 2 H), 6,92 (d, 1 H), 6,75 (dd, 1 H), 6,54 (d, 1 H),
6,48 (dd, 1 H), 3,93 (m, 1 H), 4,63, 4,51 (dt, 2 H), 3,95 - 3,85 (m, 2 H), 3,68 (dt, 1 H),
3,43 - 3,37 (m, 2 H), 3,07 (m, 4 H), 2,92 (d, 1 H), 2,77 (s, 2 H), 2,65 (m, 2 H), 2,59 (m, 1 H), 2,26 (m, 2 H), 2,17 - 2,08 (m, 5 H), 1,97 (s, 2 H), 1,39 (t, 2 H), 0,93 (s, 6 H).
EXEMPLO 166
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4
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508/749 ({[4-(2,2-difluoroetil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 166A
4-((4-(2,2-Difluoroetil)morfolin-2-il)metilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida [0745] O composto do título foi preparado substituindo brometo de 2,2difluoro-etila por iodeto de metila no EXEMPLO 134B.
EXEMPLO 166B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[4-(2,2-difluoroetil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0746] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 166A pelo EXEMPLO 130C no EXEMPLO 130D. RMN de 1H (500 MHz, piridina-d5) δ 13,01 (s, 1 H), 9,26 (d, 1 H), 8,86 (t, 1 H), 8,43 (d, 1 H), 8,34 (dd, 1 H), 8,11 (d, 1 H),
7,66 (m, 2 H), 7,44 (d, 2 H), 7,07 (d, 2 H), 6,93 (d, 1 H), 6,75 (dd, 1 H), 6,54 (d, 1H),
6.48 (m, 1 H), 6,31, 6,20, 6,09 (tt, 1 H), 3,90 (m, 1 H), 3,85 (d, 1 H), 3,67 (dt, 1 H),
3.49 - 3,30 (m, 2 H), 3,07 (m, 4 H), 2,84 (d, 1 H), 2,82 - 2,75 (m, 4 H), 2,69 (d, 1H),
2,33 (dt, 1 H), 2,27 - 2,20 (m, 3 H), 2,14 (m, 4 H), 1,97 (s, 2 H), 1,39 (t, 2 H), 0,93(s,
H).
EXEMPLO 167
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4[(4-fluoro-1-oxetan-3-ilpiperidin-4-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 167A
4-((4-Fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)metóxi)-3-nitrobenzenossulfonamida [0747] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 173A por piperazino-1-carboxilato de terc-butila e 3-oxetanona por 4’-clorobifenil-2-carboxaldeído no EXEMPLO 1A.
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509/749
EXEMPLO 167B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(4-fluoro-1-oxetan-3-ilpiperidin-4-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0748] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 167A pelo EXEMPLO 11B no EXEMPLO 11D. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ
11,69 (s, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 8,09 (d, 1 H), 8,04 (d, 1 H), 7,52 (m, 4 H), 7,35 (d, 2 H), 7,05 (m, 2 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,40 (dd, 1 H), 6,20 (s, 1 H), 4,57 (t, 2 H), 4,48 (m, 2 H), 4,38 (d, 2 H), 4,02 (m, 1 H), 3,63 (m, 2 H), 3,08 (m, 4 H), 2,74 (m, 4 H), 2,17 (m, 6 H), 1,88 (m, 6 H), 1,40 (t, 2 H), 0,93 (s, 6 H).
EXEMPLO 168
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(2S)-4,4-difluoro-1-oxetan-3-ilpirrolidin-2-il]metóxi}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 168A
4.4- Difluoropirrolidino-2-carboxilato de (S)-metila
4.4- Difluoropirrolidino-1,2-dicarboxilato de (S)-1-terc-butil 2-metila (0,472 g) em CH2CI2 (1 mL) foi tratado com ácido trifluoroacético (1,4 mL), agitado na temperatura ambiente durante 4 horas, e concentrado. O produto foi liberado de base usando uma coluna MEGA BE-SCX com CHzCL/metanol 1:1 como eluente para o ácido trifluoroacético. O produto foi liberado da coluna com amônia 7 M em metanol a 5% em CH2CI2 como eluente.
EXEMPLO 168B
4.4- Difluoro-1-(oxetan-3-il)pirrolidino-2-carboxilato de (S)-metila [0749] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 168A por piperazino-1-carboxilato de terc-butila e 3-oxetanona por 4’-clorobifenil-2-carboxaldeído no EXEMPLO 1A.
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EXEMPLO 168C (S)-(4,4-Difluoro-1-(oxetan-3-il)pirrolidin-2-il)metanol [0750] O EXEMPLO 168B (0,180 g) em tetra-hidrofurano (3 mL) foi sequencialmente tratado com uma solução de cloreto de cálcio (0,245 g) em etanol (3 mL) e NaBH4 (0,167 g) e depois agitado na temperatura ambiente durante 7 horas. A reação foi interrompida com solução aquosa saturada de NH4Cl e extraída com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos (MgSO4), filtrados, concentrados e submetidos à cromatografia em gel de sílica com acetato de etila a 50% em hexanos como eluente para fornecer o produto.
EXEMPLO 168D (S)-4-((4,4-Difluoro-1-(oxetan-3-il)pirrolidin-2-il)metóxi)-3nitrobenzenossulfonamida [0751] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 168C por (tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol no EXEMPLO 24A.
EXEMPLO 168E
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(2S)-4,4-difluoro-1-oxetan-3-ilpirrolidin-2-il]metóxi}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0752] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 168D pelo EXEMPLO 11B no EXEMPLO 11D. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,69 (s, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,06 (m, 2 H), 7,49 (m, 4 H), 7,35 (d, 2 H), 7,05 (d, 2 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,40 (m, 1 H), 6,21 (s, 1 H), 4,54 (m, 3 H), 4,43 (t, 1 H), 4,23 (m, 1 H), 4,12 (m, 2 H), 3,44 (m, 2 H), 3,12 (m, 7 H), 2,58 (m, 1 H), 2,29 (m, 7 H),
1,97 (s, 2 H), 1,40 (t, 2 H), 0,93 (s, 6 H).
EXEMPLO 169
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[(4-tetra-hidro-2H-piran-4-ilmorfolin-3-il)metil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1HPetição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 527/807
511/749 pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 169A
3- ((4-(N-(2-(1 H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclo-hex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2nitrofenilamino)metil)morfolino-4-carboxilato de terc-butila [0753] O composto do título foi preparado, conforme descrito no EXEMPLO 53B, substituindo 1-acetilpiperidin-4-amina por 3-(aminometil)morfolino-4-carboxilato de terc-butila.
EXEMPLO 169B
2-(1 H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1enil)metil)piperazin-1-il)-N-(4-(morfolin-3-ilmetilamino)-3-nitrofenilsulfonil)benzamida [0754] O composto do título foi preparado, conforme descrito no EXEMPLO 139B, substituindo o EXEMPLO 139A pelo EXEMPLO 169A.
EXEMPLO 169C
4- (4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[(4-tetra-hidro-2H-piran-4-ilmorfolin-3-il)metil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0755] O composto do título foi preparado, conforme descrito no EXEMPLO 139C, substituindo o EXEMPLO 139B e oxetan-3-ona pelo EXEMPLO 169B e tetrahidropiran-4-ona, respectivamente. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-de) δ
11,69 (s, 1 H), 8,77 (m, 1 H), 8,57 (d, 1 H), 8,05 (d, 1 H), 7,84 (dd, 1 H), 7,52 (m, 3 H), 7,34 (m, 2 H), 7,03 (m, 3 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,40 (dd, 1 H), 6,18 (d, 1 H), 3,86 (m, 2 H), 3,72 (m, 2 H), 3,11 (m, 6 H), 2,74 (m, 4 H), 2,20 (m, 6 H), 1,95 (m, 3 H), 1,51 (m, 7 H), 0,92 (s, 6 H).
EXEMPLO 170
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4{[(4-ciclobutilmorfolin-3-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridinPetição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 528/807
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5-ilóxi)benzamida [0756] O composto do título foi preparado, conforme descrito no EXEMPLO 139C, substituindo o EXEMPLO 139B e oxetan-3-ona pelo EXEMPLO 169B e ciclobutanona. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,68 (s, 1 H), 8,72 (s, 1 H), 8,57 (d, 1 H), 8,04 (d, 1 H), 7,84 (dd, 1 H), 7,52 (m, 3 H), 7,34 (m, 3 H), 7,03 (m, 4 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,39 (dd, 1 H), 6,18 (d, 1 H), 3,47 (m, 3 H), 3,10 (m, 6 H), 2,72 (m, 6 H), 2,25 (m, 8 H), 1,95 (m, 4 H), 1,56 (m, 3 H), 1,38 (m, 2 H), 0,92 (s, 6 H).
EXEMPLO 171
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[(4-tetra-hidrofurano-3-ilmorfolin-3-il)metil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0757] O composto do título foi preparado, conforme descrito no EXEMPLO 139C, substituindo o EXEMPLO 139B e oxetan-3-ona pelo EXEMPLO 169B e 3oxotetra-hidrofuran, respectivamente. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,64 (s, 1 H), 8,66 (s, 1 H), 8,53 (d, 1 H), 8,01 (d, 1 H), 7,80 (d, 1 H), 7,50 (m, 3
H), 7,35 (d, 2 H), 7,05 (d, 2 H), 6,98 (d, 1 H), 6,66 (dd, 1 H), 6,37 (d, 1 H), 6,19 (d, 1
H), 3,68 (m, 8 H), 3,05 (m, 6 H), 2,85 (m, 3 H), 2,73 (s, 2 H), 2,25 (m, 6 H), 1,91 (m, 3
H), 1,37 (m, 3 H), 0,95 (m, 6 H).
EXEMPLO 172
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[({1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]piperidin-4-il}metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0758] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 163B por piperazino-1-carboxilato de terc-butila e 1,3-difluoropropan-2-ona por 4'clorobifenil-2-carboxaldeído no EXEMPLO 1A. RMN de 1H (500 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,67 (s, 1 H), 11,40 (br s, 1 H), 8,57 (m, 2 H), 8,03 (d, 1 H), 7,78 (d, 1 H), 7,50 (m, 3 H), 7,34 (d, 2 H), 7,07 (d, 1 H), 7,04 (d, 2 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,38 (m 1
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H), 6,19 (d, 1 H), 4,63 (d, 2 H), 4,53 (d, 2 H), 3,28 (m, 2 H), 3,07 (m, 4 H), 2,89 (m, 2 H), 2,74 (m, 2 H), 2,40 (m, 2 H), 2,16 (m, 6 H), 1,95 (s, 2 H), 1,67 (m, 3 H), 1,38 (t, 2 H), 1,23 (m, 3 H), 0,94 (s, 6 H).
EXEMPLO 173
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(1-ciclopropil-4-fluoropiperidin-4-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 173A
4-((4-Fluoropiperidin-4-il)metóxi)-3-nitrobenzenossulfonamida [0759] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 126B pelo EXEMPLO 1A no EXEMPLO 1B.
EXEMPLO 173B
4-((1-Ciclopropil-4-fluoropiperidin-4-il)metóxi)-3-nitrobenzenossulfonamida [0760] Ao EXEMPLO 173A (0,24 g) em metanol (3 mL) foram adicionadas peneiras moleculares 3Á (0,1 g), seguido por ácido acético (0,31 mL), (1etoxiciclopropóxi)trimetilsilano (0,64 mL) e cianoboro-hidreto de sódio (0,148 g). A reação foi aquecida sob refluxo durante a noite. Depois de esfriar, a mistura de reação foi carregada em uma coluna em gel de sílica. Depois da secagem, a coluna foi eluída com acetato de etila/metanol/NILOH 100:2:0,2 para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 173C
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(1-ciclopropil-4-fluoropiperidin-4-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0761] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 173B pelo EXEMPLO 11B no EXEMPLO 11D. RMN de 1H (500 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,65 (s, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 8,01 (m, 2 H), 7,53 (d, 1 H), 7,48 - 7,49 (m, 2 H),
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7,34 - 7,38 (m, 3 H), 7,04 (d, 2 H), 6,66 (dd, 1 H), 6,38 (dd, 1 H), 6,21 (d, 1 H), 4,32 (d, 2 H), 3,70 - 3,77 (m, 2 H), 3,07 (s, 4 H), 2,92 (s, 2 H), 2,80 (s, 2 H), 2,58 (s, 2 H), 2,25 (s, 4 H), 2,13 - 2,16 (m 2 H), 1,38 (t, 2 H), 0,92 (s, 6 H), 0,40 - 0,49 (m, 4 H).
EXEMPLO 174
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(4-metoxibenzil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida [0762] Uma suspensão do EXEMPLO 53A (120 mg), (4metoxifenil)metanamina (31 mg) e base de Hunig (0,159 mL) em sulfóxido de dimetila (2 mL) foi aquecida durante 2 horas a 150 °C em um reator de micro-ondas Biotage Initiator. A mistura de reação foi diluída com metanol (2 mL) e purificada por HPLC com fase reversa (C8, CH3CN 30 a 100%/água/ácido trifluoroacético a 0,1%). RMN de 1H (500 MHz, piridina-d5) δ 13,07 (s, 1 H), 9,32 (d, 1 H), 9,17 (t, 1 H), 8,43 (d, 1 H), 8,28 (dd, 1 H), 8,08 (d, 1 H), 7,64 - 7,68 (m, 2 H), 7,44 (d, 2 H), 7,38 (d, 2 H), 7,07 (d, 2 H), 6,97 - 7,02 (m, 2 H), 6,90 (d, 1 H), 6,74 (dd, 1 H), 6,52 (d, 1 H), 6,49 (dd, 1 H), 4,55 (d, 2 H), 3,68 (s, 3 H), 3,03 - 3,09 (m, 4 H), 2,77 (s, 2 H), 2,26 (t, 2 H),
2,10 - 2,17 (m, 4 H), 1,97 (s, 2 H), 1,39 (t, 2 H), 0,93 (s, 6 H).
EXEMPLO 175
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3nitro-4-{[3-(trifluorometóxi)benzil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida [0763] O composto do título foi preparado substituindo (3trifluorometoxifenil)metanamina por (4-metoxifenil)metanamina no EXEMPLO 174. RMN de 1H (500 MHz, piridina-d5) δ 13,06 (s, 1 H), 9,38 (t, 1 H), 9,31 (d, 1 H), 8,42 (d, 1 H), 8,28 (dd, 1 H), 8,08 (d, 1 H), 7,65 (ddd, 2 H), 7,41 - 7,46 (m, 3 H), 7,36 7,40 (m, 2 H), 7,07 (d, 2 H), 6,88 (d, 1 H), 6,74 (dd, 1 H), 6,52 (d, 1 H), 6,49 (d, 1 H), 4,73 (d, 2 H), 3,02 - 3,08 (m, 4 H), 2,77 (s, 2 H), 2,22 - 2,28 (m, 2 H), 2,09 - 2,16 (m,
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H), 1,97 (s, 2 H), 1,39 (t, 2 H), 0,93 (s, 6 H).
EXEMPLO 176
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(3-metoxibenzil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida [0764] O composto do título foi preparado substituindo (3metoxifenil)metanamina por (4-metoxifenil)metanamina no EXEMPLO 174. RMN de 1H (500 MHz, piridina-d5) δ 13,06 (s, 1 H), 9,27 - 9,32 (m, 2 H), 8,42 (d, 1 H), 8,26 (dd, 1 H), 8,08 (d, 1 H), 7,64 - 7,67 (m, 2 H), 7,44 (d, 2 H), 7,32 (t, 1 H), 7,14 (s, 1 H),
7,04 - 7,09 (m, 3 H), 6,88 - 6,94 (m, 2 H), 6,74 (dd, 1 H), 6,52 (d, 1 H), 6,48 - 6,50 (m,
H), 4,64 (d, 2 H), 3,68 (s, 3 H), 3,03 - 3,09 (m, 4 H), 2,77 (s, 2 H), 2,26 (t, 2 H), 2,10
- 2,18 (m, 4 H), 1,97 (s, 2 H), 1,39 (t, 2 H), 0,93 (s, 6 H).
EXEMPLO 177
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[4-(difluorometóxi)benzil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida [0765] O composto do título foi preparado substituindo (4difluorometoxifenil)metanamina por (4-metoxifenil)metanamina no EXEMPLO 174. RMN de 1H (500 MHz, piridina-d5) δ 13,06 (s, 1 H), 9,32 (d, 1 H), 9,28 (t, 1 H), 8,42 (d, 1 H), 8,28 (dd, 1 H), 8,07 (d, 1 H), 7,66 (t, 1 H), 7,64 (d, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,44 (s, 2 H), 7,26 (s, 1 H), 7,25 (d, 1 H), 7,07 (d, 2 H), 6,87 (d, 1 H), 6,74 (dd, 1 H), 6,52 (d, 1 H), 6,49 (dd, 1 H), 4,64 (d, 2 H), 3,03 - 3,10 (m, 4 H), 2,77 (s, 2 H), 2,26 (t, 2 H),
2,11 - 2,17 (m, 4 H), 1,97 (s, 2 H), 1,39 (t, 2 H), 0,93 (s, 6 H).
EXEMPLO 178
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4(1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-ilamino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida
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516/749 [0766] O composto do título foi preparado substituindo 1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-ilamina por 1-acetilpiperidin-4-amina no EXEMPLO 53B. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,67 (br s, 1 H), 8,55 (d, 1 H), 8,26 (d, 1 H), 8,04 (d, 1 H), 7,81 (dd, 1 H), 7,54 - 7,46 (m, 3 H), 7,35 (d, 2 H), 7,15 (d, 1 H), 7,04 (d, 2 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,38 (m, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 3,89 (s, 4 H), 3,78 (m, 1 H), 3,07 (br s, 4 H), 2,78 (br s, 2 H), 2,28 - 2,11 (m, 6 H), 2,00 - 1,88 (m, 4 H), 1,75 - 1,57 (m, 4 H), 1,54 - 1,35 (m, 4 H), 0,92 (s, 6 H).
EXEMPLO 179 trans-N-[(4-{[4-(Acetilamino)ciclo-hexil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 179A trans-4-Acetamidociclo-hexilcarbamato de terc-butila (trans)-4-Aminociclo-hexilcarbamato de terc-butila (1,500 g) e trietilamina (2,93 mL, 2,125 g) foram adicionados ao diclorometano e agitados até que o (trans)4-aminociclo-hexilcarbamato de terc-butila foi completamente dissolvido. Cloreto de acetila (0,577 g) foi lentamente adicionado, e a solução foi agitada na temperatura ambiente durante 16 horas. O solvente foi removido, e o resíduo absorvido em acetato de etila, lavado com tampão pH 4, lavado com salmoura, seco com sulfato de sódio anidro e filtrado. O filtrado foi concentrado sob vácuo.
EXEMPLO 179B
N-(trans-4-Aminociclo-hexil)acetamida [0767] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 179A pelo EXEMPLO 1A no EXEMPLO 1B.
EXEMPLO 179C trans-N-[(4-{[4-(Acetilamino)ciclo-hexil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridinPetição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 533/807
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5-ilóxi)benzamida [0768] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 179B por 1-acetilpiperidin-4-amina no EXEMPLO 53B. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,67 (br s, 1 H), 8,55 (d, 1 H), 8,20 (d, 1 H), 8,04 (d, 1 H), 7,82 - 7,76 (m, 2 H), 7,53 - 7,46 (m, 3 H), 7,35 (d, 2 H), 7,16 (d, 1 H), 7,04 (d, 2 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,39 (m, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 3,57 (m, 2 H), 3,07 (br s, 4 H), 2,75 (br s, 2 H), 2,28 2,10 (m, 6 H), 2,03 - 1,94 (m, 4 H), 1,83 (d, 2 H), 1,80 (s, 3 H), 1,55 - 1,24 (m, 6 H), 0,92 (s, 6 H).
EXEMPLO 180
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4{[(3R)-1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 180A
1-(2,2-Difluoroetil)pirrolidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butila [0769] A uma solução de pirrolidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butila (500 mg) e 1,1-difluoro-2-iodoetano (618 mg) em N,N-dimetilformamida (6 mL) foi adicionada N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (1,403 ml) e a mistura foi agitada a 70 °C durante 72 horas. A mistura de reação foi concentrada e o produto bruto foi purificado em gel de sílica com metanol/diclorometano.
EXEMPLO 180B (R)-1-(2,2-Difluoroetil)pirrolidin-3-amina [0770] A uma solução do EXEMPLO 180A (525 mg) em uma mistura de diclorometano (3 mL) e metanol (4,0 mL) foi adicionado cloreto de hidrogênio, 4 M em dioxano (5,24 mL) e a reação foi agitada durante 1,5 h. A reação foi concentrada e o material bruto foi absorvido em diclorometano e o solvente evaporado, depois absorvido em éter e o solvente evaporado, e depois seco em alto vácuo.
EXEMPLO 180C
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518/749 (R) -4-(1-(2,2-Difluoroetil)pirrolidin-3-ilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida [0771] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 180B por (tetra-hidropiran-4-il)metilamina no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 180D
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(3R)-1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0772] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 180C pelo EXEMPLO 130C no EXEMPLO 130D. RMN de 1H (500 MHz, piridina-d5) δ 13,02 (m, 1 H), 9,27 (d, 1 H), 8,55 (d, 1 H), 8,43 (d, 1 H), 8,35 (dd, 1 H), 8,10 (d, 1 H), 7,64 - 7,68 (m, 2 H), 7,44 (d, 2 H), 7,07 (d, 2 H), 6,83 (d, 1 H), 6,75 (dd, 1 H), 6,54 (m, 1 H), 6,48 (m, 1 H), 6,04 - 6,29 (m, 1 H), 4,06 (m, 1 H), 3,07 (m, 4 H), 2,83 - 2,95 (m, 4 H), 2,74 - 2,82 (m, 3 H), 2,47 (m, 1 H), 2,09 - 2,30 (m, 8 H), 1,97 (s, 2 H), 1,67 (m, 1 H), 1,39 (t, 2 H), 0,93 (s, 6 H).
EXEMPLO 181
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4{[(3S)-1-(2-fluoroetil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 181A
1-(2-Fluoroetil)pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)-terc-butila [0773] O composto do título foi preparado substituindo 1-fluoro-2-iodoetano por 1,1-difluoro-2-iodoetano e pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)-terc-butila por pirrolidin3-ilcarbamato de (R)-terc-butila no EXEMPLO 180A.
EXEMPLO 181B (S) -1-(2-Fluoroetil)pirrolidin-3-amina [0774] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 181A pelo EXEMPLO 180A no EXEMPLO 180B.
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EXEMPLO 181C (S)-4-(1-(2-Fluoroetil)pirrolidin-3-ilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida [0775] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 181B por (tetra-hidropiran-4-il)metilamina no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 181D
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(3S)-1-(2-fluoroetil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0776] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 181C pelo EXEMPLO 130C no EXEMPLO 130D. RMN de 1H (500 MHz, piridina-d5) δ 13,00 (m, 1 H), 9,26 (d, 1 H), 8,56 (d, 1 H), 8,43 (d, 1 H), 8,34 (dd, 1 H), 8,10 (d, 1 H), 7,63 - 7,66 (m, 2 H), 7,44 (d, 2 H), 7,07 (d, 2 H), 6,82 (d, 1 H), 6,75 (dd, 1 H), 6,54 (d, 1 H), 6,48 (m, 1 H), 4,60 (t, 1 H), 4,51 (t, 1 H), 4,05 (m, 1 H), 3,07 (m, 4 H), 2,84 (m, 1 H), 2,66 - 2,79 (m, 6 H), 2,39 (q, 1 H), 2,20 - 2,29 (m, 3 H), 2,15 (m, 5 H), 1,97 (s, 2 H), 1,66 (m, 1 H), 1,39 (t, 2 H), 0,94 (s, 6 H).
EXEMPLO 182
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(3S)-1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 182A
1-(2,2-Difluoroetil)pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)-terc-butila [0777] O composto do título foi preparado substituindo pirrolidin-3ilcarbamato de (S)-terc-butila por pirrolidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butila no EXEMPLO 180A.
EXEMPLO 182B (S)-1-(2,2-Difluoroetil)pirrolidin-3-amina [0778] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 182A
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520/749 pelo EXEMPLO 180A no EXEMPLO 180B.
EXEMPLO 182C (S)-4-(1-(2,2-Difluoroetil)pirrolidin-3-ilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida [0779] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 182B por (tetra-hidropiran-4-il)metilamina no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 182D
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4{[(3S)-1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0780] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 182C pelo EXEMPLO 130C no EXEMPLO 130D. RMN de 1H (500 MHz, piridina-d5) δ 13,02 (m, 1 H), 9,27 (d, 1 H), 8,54 (d, 1 H), 8,43 (d, 1 H), 8,35 (dd, 1 H), 8,11 (d, 1 H), 7,64 - 7,68 (m, 2 H), 7,44 (d, 2 H), 7,07 (d, 2 H), 6,82 (d, 1 H), 6,75 (dd, 1 H), 6,54 (m, 1 H), 6,48 (m, 1 H), 6,04 - 6,29 (m, 1 H), 4,06 (m, 1 H), 3,07 (m, 4 H), 2,83 - 2,95 (m, 4 H), 2,74 - 2,82 (m, 3 H), 2,47 (m, 1 H), 2,09 - 2,30 (m, 8 H), 1,97 (s, 2 H), 1,67 (m, 1 H), 1,39 (t, 2 H), 0,93 (s, 6 H).
EXEMPLO 183
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4{[(3R)-1-(2-fluoroetil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,b]piridin5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 183A
1-(2-Fluoroetil)pirrolidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butila [0781] O composto do título foi preparado substituindo 1-fluoro-2-iodoetano por 1,1-difluoro-2-iodoetano no EXEMPLO 180A.
EXEMPLO 183B (R)-1-(2-Fluoroetil)pirrolidin-3-amina [0782] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 183A
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521/749 pelo EXEMPLO 180A no EXEMPLO 180B.
EXEMPLO 183C (R)-4-(1-(2-Fluoroetil)pirrolidin-3-ilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida [0783] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 183B por (tetra-hidropiran-4-il)metilamina no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 183D
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4{[(3R)-1-(2-fluoroetil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0784] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 183C pelo EXEMPLO 130C no EXEMPLO 130D. RMN de 1H (500 MHz, piridina-d5) δ 13,00 (m, 1 H), 9,26 (d, 1 H), 8,56 (d, 1 H), 8,43 (d, 1 H), 8,34 (dd, 1 H), 8,10 (d, 1 H), 7,63 - 7,66 (m, 2 H), 7,44 (d, 2 H), 7,07 (d, 2 H), 6,83 (d, 1 H), 6,75 (dd, 1 H), 6,54 (d, 1 H), 6,48 (m, 1 H), 4,60 (t, 1 H), 4,50 (t, 1 H), 4,04 (m, 1 H), 3,07 (m, 4 H), 2,84 (m, 1 H), 2,66 - 2,79 (m, 6 H), 2,39 (q, 1 H), 2,19 - 2,28 (m, 3 H), 2,14 (m, 5 H), 1,97 (s, 2 H), 1,66 (m, 1 H), 1,39 (t, 2 H), 0,94 (s, 6 H).
EXEMPLO 184
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3nitro-4-{[(3S)-1-oxetan-3-ilpirrolidin-3-il]metóxi}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 184A
3-((2-Nitro-4-sulfamoilfenóxi)metil)pirrolidino-1-carboxilato de (S)-terc-butila [0785] A uma solução de 3-(hidroximetil)pirrolidino-1-carboxilato de (S)-tercbutila (0,300 g) em tetra-hidrofurano (5 mL) foi adicionado hidreto de sódio (0,238 g). Depois da agitação durante 15 minutos, 4-fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida (0,295 g) foi adicionada e a reação foi agitada na temperatura ambiente. Depois de 1 hora, a reação foi particionada entre água (25 mL) e diclorometano (50 mL) e a reação foi
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522/749 interrompida com HCl aquoso 1 N (5,96 mL). A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. A cromatografia em gel de sílica (Reveleris 12 g) eluindo com um gradiente de metanol 0,2 a 2%/diclorometano durante 30 minutos (fluxo = 36 mL/minuto) forneceu o composto do título.
EXEMPLO 184B (S)-3-Nitro-4-((1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-il)metóxi)benzenossulfonamida [0786] Ao 3-((2-nitro-4-sulfamoilfenóxi)metil)pirrolidino-1-carboxilato de (S)terc-butila (0,433 g) foi adicionado cloreto de hidrogênio (4,0 M em dioxano, 1,0 mL). Depois da agitação durante 1 hora, a reação foi concentrada e particionada entre diclorometano (50 mL) e solução aquosa saturada de NaHCOs (50 mL). A camada aquosa foi separada e concentrada. O resíduo foi triturado com metanol (100 mL), filtrado, concentrado e tratado com cianoboro-hidreto de sódio (0,068 g) e ciclobutanona (0,078 g) e agitado durante a noite. A reação foi particionada entre diclorometano (50 mL) e água (25 mL) e NaHCOs aquoso saturado (10 mL). A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 184C
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[(3S)-1-oxetan-3-ilpirrolidin-3-il]metóxi}fenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0787] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 184B pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 3J pelo EXEMPLO 1 E no EXEMPLO 1G. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,64 (s, 1 H), 11,45 - 11,01 (m, 1 H), 8,30 (d, 1 H), 7,98 (dd, 2 H), 7,60 - 7,43 (m, 3 H), 7,33 (t, 3 H), 7,04 (d, 2 H), 6,74 - 6,59 (m, 1 H), 6,37 (dd, 1 H), 6,21 (d, 1 H), 4,49 (td, 2 H), 4,33 (s, 1 H), 4,13 (dd, 2 H), 3,79 (s, 2 H), 3,44 (dd, 2 H), 3,07 (s, 4 H), 2,74 (d, 6 H), 2,19 (d, 6 H), 1,98 (d, 2 H), 1,74 - 1,52 (m, 1 H), 1,39 (t, 2 H), 0,92 (s, 6 H).
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EXEMPLO 185
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(4-hidroxibenzil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida [0788] O composto do título foi preparado substituindo (4hidroxifenil)metanamina por (4-metoxifenil)metanamina no EXEMPLO 174. RMN de 1H (500 MHz, piridina-ds) δ 13,06 (s, 1 H), 11,67 (bs, 1 H), 9,32 (d, 1 H), 9,14 (s, 1 H), 8,44 (d, 1 H), 8,28 (dd, 1 H), 8,09 (d, 1 H), 7,65 - 7,68 (m, 2 H), 7,44 (d, 2 H), 7,37 - 7,41 (m, 2 H), 7,19 (s, 2 H), 7,07 (d, 2 H), 6,93 (d, 1 H), 6,75 (dd, 1 H), 6,53 (d, 1 H),
6,49 (dd, 1 H), 4,54 (d, 2 H), 3,02 - 3,09 (m, 4 H), 2,77 (s, 2 H), 2,22 - 2,29 (m, 2 H), 2,10 - 2,17 (m, 4 H), 1,97 (d, 2 H), 1,39 (t, 2 H), 0,94 (s, 6 H).
EXEMPLO 186
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(3-hidroxibenzil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida [0789] O composto do título foi preparado substituindo (3hidroxifenil)metanamina por (4-metoxifenil)metanamina no EXEMPLO 174. RMN de 1H (500 MHz, piridina-ds) δ 13,06 (s, 1 H), 11,67 (bs, 1 H), 9,27 - 9,32 (m, 2 H), 8,43 (d, 1 H), 8,20 (dd, 1 H), 8,08 (d, 1 H), 7,66 (t, 2 H), 7,44 (d, 2 H), 7,33 (t, 1 H), 7,25 (s,
H), 7,13 (dd, 1 H), 7,07 (d, 2 H), 6,98 (d, 1 H), 6,88 (d, 1 H), 6,74 (dd, 1 H), 6,52 (d,
H), 6,49 (dd, 1 H), 4,64 (d, 2 H), 3,02 - 3,09 (m, 4 H), 2,77 (s, 2 H), 2,22 - 2,28 (m,
H), 2,09 - 2,16 (m, 4 H), 1,97 (s, 2 H), 1,39 (t, 2 H), 0,93 (s, 6 H).
EXEMPLO 187
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[3-(difluorometóxi)benzil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida [0790] O composto do título foi preparado substituindo (3
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524/749 difluorometoxifenil)metanamina por (4-metoxifenil)metanamina no EXEMPLO 174. RMN de 1H (500 MHz, piridina-d5) δ 13,06 (s, 1 H), 9,34 (t, 1 H), 9,30 (d, 1 H), 8,42 (d, 1 H), 8,26 (dd, 1 H), 8,08 (d, 1 H), 7,66 (ddd, 2 H), 7,40 - 7,45 (m, 3 H), 7,36 (t, 1 H), 7,27 - 7,30 (m, 2 H), 7,19 (d, 1 H), 7,07 (d, 2 H), 6,87 (d, 1 H), 6,74 (dd, 1 H), 6,52 (d, 1 H), 6,49 (dd, 1 H), 4,69 (d, 2 H), 3,02 - 3,08 (m, 4 H), 2,77 (s, 2 H), 2,26 (t, 2 H), 2,09 - 2,16 (m, 4 H), 1,97 (s, 2 H), 1,39 (t, 2 H), 0,93 (s, 6 H).
EXEMPLO 188
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4({[cis-3-morfolin-4-ilciclopentil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 188A
3- Morfolinociclopentanocarboxilato de cis-metila [0791] O composto do título foi preparado substituindo 3oxociclopentanocarboxilato de metila por 4’-clorobifenil-2-carboxaldeído e morfolina por piperazino-1-carboxilato de terc-butila no EXEMPLO 1A.
EXEMPLO 188B (cis-3-Morfolinociclopentil)metanol [0792] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 188A pelo EXEMPLO no EXEMPLO 101D.
EXEMPLO 188C
4- ((cis-3-Morfolinociclopentil)metóxi)-3-nitrobenzenossulfonamida [0793] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 188B por (1,4-dioxan-2-il)metanol no EXEMPLO 12A.
EXEMPLO 188D
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[cis-3-morfolin-4-ilciclopentil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida
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525/749 [0794] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 188C pelo EXEMPLO 11B no EXEMPLO 11D. RMN de 1H (500 MHz, sulfóxido de dimetila-de) δ 11,57 (s, 1 H), 8,17 (m, 1 H), 7,94 (m, 1 H), 7,82 (m, 1 H), 7,56 (d, 1 H), 7,44 (t, 1 H), 7,34 (m, 3 H), 7,16 (m, 1 H), 7,05 (d, 2 H), 6,64 (dd, 1 H), 6,33 (m, 1 H),6,24 (d, 1 H), 4,06 (m, 2 H), 3,62 (m, 4 H), 3,03 (m, 4 H), 2,75 (s, 2 H), 2,35 (m, 2 H),2,19 (m, 6 H), 2,03 (m, 2 H), 1,96 (s, 2 H), 1,78 (m, 2 H), 1,51 (m, 4 H), 1,39 (t, 2 H),0,93 (s, 6 H)
EXEMPLO 189 trans-4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)N-{[4-({4-[(metilsulfonil)amino]ciclo-hexil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 189A [0795] Éster terc-butílico de ácido trans-(4-metanosulfonilamino-ciclo-hexil)carbâmico [0796] O composto do título foi preparado substituindo cloreto de metanossulfonila por cloreto de acetila no EXEMPLO 179A.
EXEMPLO 189B trans-N-(4-Aminociclo-hexil)-metanossulfonamida [0797] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 189A pelo EXEMPLO 1A no EXEMPLO 1B.
EXEMPLO 189C trans-4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)N-{[4-({4-[(metilsulfonil)amino]ciclo-hexil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0798] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 189B por 1-acetilpiperidin-4-amina no EXEMPLO 53B. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,68 (br s, 1 H), 8,55 (d, 1 H), 8,18 (d, 1 H), 8,04 (d, 1 H), 7,84 (d, 1
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H), 7,79 (dd, 1 H), 7,56 - 7,47 (m, 3 H), 7,34 (d, 2 H), 7,16 (d, 1 H), 7,04 (d, 2 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,39 (m, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 3,56 (m, 1 H), 3,17 (m, 1 H), 3,07 (br s, 4 H),
2,93 (s, 3 H), 2,75 (br s, 2 H), 2,28 - 2,10 (m, 6 H), 2,05 - 1,90 (m, 6 H), 1,55 - 1,32 (m, 6 H), 0,92 (s, 6 H).
EXEMPLO 190
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 190A
4-(1-Ciclopropilpiperidin-4-ilamino)-3(trifluorometilsulfonil)benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado, conforme descrito no EXEMPLO 17A, substituindo (tetra-hidropiran-4-il)metilamina por 4-amino-1-ciclopropilpiperidina.
EXEMPLO 190B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4[(1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0799] O composto do título foi preparado, conforme descrito no EXEMPLO 1G, substituindo o EXEMPLO 1E e o EXEMPLO 1F pelo EXEMPLO 3J e o EXEMPLO 190A, respectivamente. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ
11,66 (s, 1 H), 8,13 (d, 1 H), 8,02 (d, 1 H), 7,91 (m, 1 H), 7,48 (m, 3 H), 7,34 (d, 2 H), 7,04 (d, 2 H), 6,67 (m, 2 H), 6,38 (dd, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 3,64 (m, 1 H), 3,13 (m, 5 H), 2,73 (m, 5 H), 2,22 (m, 6 H), 1,92 (m, 5 H), 1,70 (m, 1 H), 1,41 (m, 5 H), 0,94 (s, 6 H), 0,41 (m, 4 H).
EXEMPLO 191
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3nitro-4-[(1-oxetan-3-ilpiperidin-4-il)metóxi]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5
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527/749 ilóxi)benzamida
EXEMPLO 191A
3-Nitro-4-(piperidin-4-ilmetóxi)benzenossulfonamida [0800] A uma solução de 4-(hidroximetil)piperidino-1-carboxilato de tercbutila (0,300 g) em tetra-hidrofurano (5 mL) foi adicionado hidreto de sódio (0,223 g). Depois da agitação durante 15 minutos, 4-fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida (0,276 g) foi adicionada e a reação foi agitada na temperatura ambiente. Depois de 1 hora, a reação foi particionada entre água (25 mL) e diclorometano (50 mL) e a reação foi interrompida com HCl aquoso 1 N (5,57 mL). A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O tratamento com HCl (4,0 M em dioxano, 2 mL) e metanol (2 mL) durante 1 hora, seguido por concentração, trituração com diclorometano e filtração, forneceram o composto do título.
EXEMPLO 191B
3- Nitro-4-((1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)metóxi)benzenossulfonamida [0801] A uma suspensão de 3-nitro-4-(piperidin-4ilmetóxi)benzenossulfonamida (0,100 g) e ciclobutanona (0,030 g) em metanol (1 mL) foi adicionado cianoboro-hidreto de sódio (0,027 g). Depois da agitação durante a noite, a reação foi interrompida com NaHCO3 saturado (5 mL) e extraída em diclorometano (2 x 10 mL). A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 191C
4- (4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3nitro-4-[(1-oxetan-3-ilpiperidin-4-il)metóxi]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida [0802] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 191B pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 3J pelo EXEMPLO 1 E no EXEMPLO 1G. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-de) δ 11,64 (s, 1 H), 11,46 - 10,46 (m, 1 H), 8,29
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528/749 (s, 1 H), 8,00 (d, 2 H), 7,61 - 7,41 (m, 3 H), 7,35 (d, 3 H), 7,04 (d, 2 H), 6,66 (d, 1 H), 6,37 (s, 1 H), 6,21 (s, 1 H), 4,67 - 4,40 (m, 4 H), 4,08 (d, 2 H), 3,06 (s, 4 H), 2,78 (s, 4 H), 2,19 (m, 6 H), 1,96 (s, 4 H), 1,79 (m, 4 H), 1,39 (s, 4 H), 0,93 (s, 6 H).
EXEMPLO 192
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(4-fluoro-1-tetra-hidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 192A
4-((4-Fluoro-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)metóxi)-3nitrobenzenossulfonamida [0803] Uma mistura do EXEMPLO 173A (0,4 g), di-hidro-2H-piran-4(3H)-ona (0,179 g), cianoboro-hidreto de sódio (0,112 g) e ácido acético (0,5 mL) em tetrahidrofurano (3 mL) foi agitada durante a noite. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado com cromatografia flash em coluna em gel de sílica eluindo com acetato de etila/metanol/NILOH 100:5:0,5 para fornecer o produto desejado.
EXEMPLO 192B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(4-fluoro-1-tetra-hidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0804] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 192A pelo EXEMPLO 11B no EXEMPLO 11D. RMN de 1H (500 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,58 (s, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 7,96 (d, 1 H), 7,93 (d, 1 H), 7,57 (d, 1 H), 7,45 (t, 1 H), 7,34 - 7,37 (m, 3 H), 7,26 (d, 1 H), 7,05 (d, 2 H), 6,64 (dd, 1 H), 6,34 (dd, 1 H),
6,23 (d, 1 H), 4,34 (d, 2 H), 3,93 (dd, 2 H), 3,03 (s, 6 H), 2,76 (s, 4 H), 2,09 - 2,22 (m, 6 H), 1,96 (s, 2 H), 1,52 - 1,27 (m, 2 H), 1,39 (t, 2 H), 0,93 (s, 6 H).
EXEMPLO 193
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529/749
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(4-fluoro-1-tetra-hidrofurano-3-ilpiperidin-4-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 193A
4-((4-Fluoro-1-(tetra-hidrofurano-3-il)piperidin-4-il)metóxi)-3nitrobenzenossulfonamida [0805] O composto do título foi preparado substituindo di-hidrofuran-3(2H)ona por di-hidro-2H-piran-4(3H)-ona no EXEMPLO 192A.
EXEMPLO 193B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(4-fluoro-1-tetra-hidrofurano-3-ilpiperidin-4-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0806] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 193A pelo EXEMPLO 11B no EXEMPLO 11D. RMN de 1H (500 MHz, sulfóxido de dimetila-de) δ 11,63 (s, 1 H), 8,31 (s, 1 H), 7,99 - 8,00 (m, 2 H), 7,54 (d, 1 H), 7,46 - 7,48 (m, 2 H), 7,34 - 7,35 (m, 3 H), 7,05 (d2 H), 6,66 (dd, 1 H), 6,37 (dd, 1 H), 6,21 (d, 1 H), 4,34 (d, 2 H), 3,76 - 3,83 (m, 3 H), 3,62 - 3,65 (m, 2 H), 3,03 (s, 4 H), 2,79 (s, 4 H), 2,24 (s, 2 H), 2,15 (s, 2 H), 1,84 - 1,99 (m, 8 H), 1,52 - 1,27 (m, 2 H), 1,39 (t, 2 H), 0,93 (s, 6 H).
EXEMPLO 194
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[4-fluoro-1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]metóxi}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 194A
4-((4-Fluoro-1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)metóxi)-3nitrobenzenossulfonamida [0807] Uma mistura do EXEMPLO 173A (0,4 g), cloreto de metanossulfonila
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530/749 (0,113 g) e trietilamina (0,64 mL) em diclorometano (5 mL) foi agitada durante a noite. A mistura de reação foi carregada em uma coluna em gel de sílica e eluída com acetato de etila:metanol 100:1 para fornecer o produto puro.
EXEMPLO 194B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[4-fluoro-1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]metóxi}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0808] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 194A pelo EXEMPLO 11B no EXEMPLO 11D. RMN de 1H (500 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,66 (s, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 8,06 (d, 1 H), 8,02 (d, 1 H), 7,49 - 7,53 (m, 3 H),
7,42 (d, 1 H), 7,35 (d, 2 H), 7,05 (d, 2 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,38 - 6,39 (m, 1 H), 6,21 (d, 1 H), 4,40 (d, 2 H), 3,51 - 3,54 (m, 2 H), 3,09 (s, 4 H), 2,96 - 3,01 (m, 4 H), 2,92 (s, 3 H), 2,82 (s, 2 H), 2,25 - 2,34 (m, 4 H), 2,13 - 2,16 (m, 6 H), 2,01 - 2,07 (m, 2H0, 1,99 (s, 2 H), 1,39 (t, 2 H), 0,93 (s, 6 H).
EXEMPLO 195
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3nitro-4-({[(3R)-1-oxetan-3-ilpirrolidin-3-il]metil}amino)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 195A
3-((4-(N-(2-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclo-hex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2nitrofenilamino)metil)pirrolidino-1-carboxilato de (R)-terc-butila [0809] O composto do título foi preparado substituindo 3(aminometil)pirrolidino-1-carboxilato de (R)-terc-butila por 1-acetilpiperidin-4-amina no EXEMPLO 53B.
EXEMPLO 195B (S)-2-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo
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531/749 hex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)-N-(3-nitro-4-(pirrolidin-3ilmetilamino)fenilsulfonil)benzamida [0810] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 195A pelo EXEMPLO 1A no EXEMPLO 1B.
EXEMPLO 195C (R)-2-(1 H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)-N-(3-nitro-4-((1 -(oxetan-3-il)pirrolidin-3il)metilamino)fenilsulfonil)benzamida [0811] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 195B por piperazino-1-carboxilato de terc-butila e oxetan-3-ona por 4’-clorobifenil-2carboxaldeído no EXEMPLO 1A. RMN de 1H (500 MHz, sulfóxido de dimetila-de)
11,67 (s, 1 H), 8,81 (t, 1 H), 8,55 (d, 1 H), 8,02 (d, 1 H), 7,79 (dd, 1 H), 7,50 (m, 3 H),
7,35 (m, 2 H), 7,04 (m, 3 H), e,e7 (dd, 1 H), e,39 (m, 1 H), e,19 (d, 1 H), 4,57 (m, 2 H), 4,48 (m, 2 H), 3,68 (m, 2 H), 3,30 (m, 2 H), 3,06 (m, 4 H), 2,74 (m, 3 H), 2,56 (m, 3 H), 2,44 (m, 1 H), 2,18 (m, 5 H), 1,95 (m, 3 H), 1,58 (m, 1 H), 1,36 (m, 2 H), 0,94 (s, 6 H).
EXEMPLO 196 trans-4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)N-({4-[(4-hidroxiciclo-hexil)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida
EXEMPLO 196A trans-4-(4-(terc-Butildimetilsililóxi)ciclo-hexil)metóxi)-3nitrobenzenossulfonamida [0812] O composto do título foi preparado, conforme descrito no EXEMPLO 12A, substituindo (1,4-dioxan-2-il)metanol por trans-(4-(terc-butildimetilsililóxi)ciclohexil)metanol (preparado de acordo com os procedimentos no WO 2008/124878).
EXEMPLO 196B
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532/749 trans-2-(1 H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-N-(4-(((1 R,4R)-4-(tercbutildimetilsililóxi)ciclo-hexil)metóxi)-3-nitrofenilsulfonil)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclo-hex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)benzamida [0813] O composto do título foi preparado, conforme descrito no EXEMPLO 1G, usando o EXEMPLO 196A no lugar do EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 3J no lugar do EXEMPLO 1E.
EXEMPLO 196C trans-4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1({4-[(4-hidroxiciclo-hexil)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida [0814] O EXEMPLO 196B (150 mg) em diclorometano (5 mL) e metanol (2 mL) foi tratado com HCl aquoso a 10% (3 mL) durante 1 hora e concentrado. O resíduo foi purificado por HPLC com fase reversa em uma coluna C18 usando um gradiente de acetonitrila 40 a 60% em ácido trifluoroacético a 0,1% em água para fornecer o composto do título como um sal de trifluoroacetato. O sal de ácido trifluoroacético foi dissolvido em diclorometano (30 mL) e lavado com NaHCO3 aquoso a 50%. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para fornecer o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, sulfóxido de dimetila-de) δ 11,69 (s, 1 H), 11,27 (s, 1 H), 8,34 (d, 1 H), 7,95 - 8,08 (m, 2 H), 7,47 - 7,55 (m, 3 H), 7,32 - 7,40 (m, 3 H), 7,01 - 7,07 (m, 2 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,39 (dd, 1 H), 6,20 (d, 1 H), 4,54 (d, 1 H),
3,96 - 4,06 (m, 2 H), 3,10 (s, 4 H), 2,84 (s, 2 H), 2,05 - 2,39 (m, 6 H), 1,96 (s, 2 H),
1,46 - 1,93 (m, 5 H), 1,39 (t, 2 H), 0,98 - 1,29 (m, 4 H), 0,92 (s, 6 H)
EXEMPLO 197
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({4-[3-(dimetilamino)propóxi]benzil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 197A
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3- (4-(Aminometil)fenóxi)-N,N-dimetilpropan-1-amina
4- (3-(Dimetilamino)propóxi)benzonitrila (300 mg) em metanol (20 mL) foi tratado com níquel Raney (umidificado, 1,5 g) sob H2 (30 psi) durante 4 horas. O material insolúvel foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 197B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4({4-[3-(dimetilamino)propóxi]benzil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0815] O composto do título foi preparado, conforme descrito no EXEMPLO 120B, usando o EXEMPLO 197A no lugar do EXEMPLO 120A. RMN de 1H (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,56 (s, 1 H), 8,80 (t, 1 H), 8,42 (d, 1 H), 7,93 (d, 1 H), 7,52 - 7,61 (m, 2 H), 7,41 - 7,47 (m, 1 H), 7,26 - 7,36 (m, 5 H), 7,03 - 7,08 (m, 2 H), 6,89 (d, 2 H), 6,73 (d, 1 H), 6,61 (dd, 1 H), 6,31 (dd, 1 H), 6,22 (d, 1 H), 4,52 (d, 2 H), 3,99 (t, 2 H), 2,90 - 3,05 (m, 7 H), 2,72 (s, 2 H), 2,61 (s, 6 H), 2,09 - 2,24 (m, 6 H),
1,89 - 2,04 (m, 5 H), 1,38 (t, 2 H), 0,92 (s, 6 H)
EXEMPLO 198
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4{[4-(2-morfolin-4-iletóxi)benzil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida
EXEMPLO 198A (4-(2-Morfolinoetóxi)fenil)metanamina [0816] O composto do título foi preparado, conforme descrito no EXEMPLO 197A, usando 4-(2-morfolinoetóxi)benzonitrila no lugar de 4-(3(dimetilamino)propóxi)benzonitrila.
EXEMPLO 198B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4
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534/749 {[4-(2-morfolin-4-iletóxi)benzil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida [0817] O composto do título foi preparado, conforme descrito no EXEMPLO 120B, usando o EXEMPLO 198A no lugar do EXEMPLO 120A. RMN de 1H (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,69 (s, 1 H), 9,00 (t, 1 H), 8,56 (d, 1 H), 8,02 (d, 1 H), 7,72 (dd, 1 H), 7,46 - 7,54 (m, 3 H), 7,27 - 7,36 (m, 4 H), 7,01 - 7,07 (m, 2 H),
6,89 - 6,95 (m, 3 H), 6,66 (dd, 1 H), 6,38 (dd, 1 H), 6,18 (d, 1 H), 4,56 (d, 2 H), 4,07 (t, 2 H), 3,54 - 3,61 (m, 4 H), 3,06 (s, 4 H), 2,71 - 2,78 (m, 4 H), 2,07 - 2,24 (m, 6 H), 1,95 (s, 2 H), 1,38 (t, 2 H), 0,92 (s, 6 H).
EXEMPLO 199
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4({[(E)-4-hidróxi-1-adamantil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 199A
4-[((E)-4-Hidróxi-adamantan-1-ilmetil)-amino]-3-nitro-benzenossulfonamida
4-Fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida (0,5 g) e 5-(aminometil)adamantan-2ol (0,6 g) em tetra-hidrofurano (10 mL) foram tratados com trietilamina (1 mL) durante a noite. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC com fase reversa, eluindo acetonitrila 40 a 60% em ácido trifluoroacético a 0,1% em água para fornecer dois isômeros, que foram temporariamente determinados como o EXEMPLO 199A e o EXEMPLO 199B, respectivamente.
EXEMPLO 199B
4-[((Z)-4-Hidróxi-adamantan-1-ilmetil)-amino]-3-nitro-benzenossulfonamida
4-Fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida (0,5 g) e 5-(aminometil)adamantan-2ol (0,6 g) em tetra-hidrofurano (10 mL) foram tratados com trietilamina (1 mL) durante a noite. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC com fase reversa, eluindo acetonitrila 40 a 60% em ácido trifluoroacético a 0,1% em
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535/749 água para fornecer dois isômeros, que foram temporariamente determinados como o EXEMPLO 199A e o EXEMPLO 199B, respectivamente.
EXEMPLO 199C
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[(E)-4-hidróxi-1-adamantil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0818] O composto do título foi preparado, conforme descrito no EXEMPLO 11 D, usando o EXEMPLO 199A no lugar do EXEMPLO 11B. RMN de 1H (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,68 (s, 1 H), 11,40 (s, 1 H), 8,55 (d, 1 H), 8,50 (t, 1 H), 8,03 (d, 1 H), 7,77 (dd, 1 H), 7,46 - 7,54 (m, 3 H), 7,31 - 7,38 (m, 2 H), 7,14 (d, 1 H), 7,01 - 7,06 (m, 2 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,38 (dd, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 4,61 (d, 1 H), 3,63 (d, 1 H), 3,02 - 3,16 (m, 6 H), 2,75 (s, 2 H), 2,17 (d, 6 H), 2,04 (d, 2 H), 1,95 (s, 2 H), 1,76 - 1,88 (m, 3 H), 1,49 - 1,61 (m, 6 H), 1,38 (t, 2 H), 1,29 (d, 2 H), 0,92 (s, 6 H).
EXEMPLO 200
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4({[(Z)-4-hidróxi-1-adamantil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0819] O composto do título foi preparado, conforme descrito no EXEMPLO 11D, usando o EXEMPLO 199B no lugar do EXEMPLO 11B. RMN de 1H (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,68 (s, 1 H), 11,39 (s, 1 H), 8,55 (d, 1 H), 8,51 (t, 1 H), 8,04 (d, 1 H), 7,77 (dd, 1 H), 7,46 - 7,55 (m, 3 H), 7,31 - 7,37 (m, 2 H), 7,14 (d, 1 H),
7,01 - 7,06 (m, 2 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,39 (dd, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 4,61 (d, 1 H), 3,61 (d, 1 H), 3,08 (d, 6 H), 2,75 (s, 2 H), 2,17 (d, 6 H), 1,79 - 1,99 (m, 7 H), 1,55 - 1,69 (m, 4 H), 1,49 (s, 2 H), 1,38 (t, 2 H), 1,22 (d, 2 H), 0,92 (s, 6 H).
EXEMPLO 201
N-({4-[(1S,4S)-Biciclo[2,2,1]hept-5-en-2-ilmetóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-4-(4-{[2(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3Petição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 552/807
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b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 201A
4-((1 S,4S)-Biciclo[2,2,1]hept-5-en-2-ilmetóxi)-3-nitrobenzenossulfonamida [0820] O composto do título foi preparado, conforme descrito no EXEMPLO 12A, substituindo (1,4-dioxan-2-il)metanol por (1S,4S)-biciclo[2,2,1]hept-5-en-2ilmetanol.
EXEMPLO 201B
N-({4-[(1 S,4S)-Biciclo[2,2,1]hept-5-en-2-ilmetóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-4-(4-{[2(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0821] O composto do título foi preparado, conforme descrito no EXEMPLO 11 D, usando o EXEMPLO 201A no lugar do EXEMPLO 11B. RMN de 1H (500 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,69 (s, 1 H), 8,35 (d, 1 H), 7,95 - 8,10 (m, 2 H), 7,47 -
7,58 (m, 3 H), 7,30 - 7,45 (m, 3 H), 7,04 (d, 2 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,40 (d, 1 H), 5,92 -
6,23 (m, 3 H), 3,65 - 4,39 (m, 3 H), 3,00 - 3,22 (m, 4 H), 2,76 - 2,98 (m, 4 H), 2,28 (s, 4 H), 2,15 (s, 2 H), 1,96 (s, 2 H), 1,71 - 1,91 (m, 1 H), 1,33 - 1,47 (m, 3 H), 1,20 - 1,32 (m, 2 H), 0,92 (s, 6 H), 0,50 - 0,66 (m, 1 H).
EXEMPLO 202
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4[(1-metil-5-oxopirrolidin-3-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida [0822] O EXEMPLO 82 (140 mg) foi dissolvido em dioxano (3,0 mL), e cloridrato de 4-amino-1-metilpirrolidin-2-ona (30 mg) e trietilamina (0,100 mL) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida a 110 °C durante 40 horas. A reação foi concentrada e o material bruto foi purificado por HPLC preparativa usando uma coluna C18, 250 x 50 mm, 10 μ, e eluindo com um gradiente de CH3CN 20 a 100% vs. ácido trifluoroacético a 0,1% em água, fornecendo o produto como um sal de trifluo
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537/749 roacetato. O sal foi dissolvido em diclorometano (6 mL) e lavado com NaHCO3 aquoso a 50%. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 anidro e concentrada para fornecer o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,65 (s, 1 H), 8,74 (d, 1 H), 8,37 (br d, 1 H), 8,02 (d, 1 H), 7,83 (dd, 1 H), 7,49 (m, 3 H), 7,34 (d, 2 H), 7,07 (d, 1 H), 7,04 (d, 2 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,38 (m, 1 H), 6,21 (d, 1 H), 4,46 (m, 1 H), 3,81 (dd, 1 H), 3,38 (dd, 1 H), 3,08 (br m, 4 H), 2,82 (dd, 1 H), 2,75 (s, 5 H), 2,43 (dd, 1 H), 2,21 (br m, 4 H), 2,16 (br t, 2 H), 1,95 (s, 2 H), 1,39 (t, 2 H), 0,94 (s, 6 H).
EXEMPLO 203
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(1R,4R,5R,6S)-5,6-di-hidroxibiciclo[2,2,1]hept-2-il]metóxi}-3-nitrofenil)sulfonil]-2(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 203A
4-(((1 R,4R,5R,6S)-5,6-Di-hidroxibiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metóxi)-3nitrobenzenossulfonamida [0823] A uma solução do EXEMPLO 201A (340 mg) em tetra-hidrofurano (10 mL) e água (1 mL) foram adicionados N-óxido de N-metilmorfolina (184 mg) e OsO4 (2,5% em 2-metil-2-propanol) (1,05 mL). A mistura de reação foi agitada durante a noite e purificada por HPLC com fase reversa para fornecer dois isômeros, que foram temporariamente determinados como o EXEMPLO 203A e o EXEMPLO 203B, respectivamente.
EXEMPLO 203B
4-(((1R,4R,5S,6R)-5,6-Di-hidroxibiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metóxi)-3nitrobenzenossulfonamida [0824] A uma solução do EXEMPLO 201A (340 mg) em tetra-hidrofurano (10 mL) e água (1 mL) foram adicionados N-óxido de N-metilmorfolina (184 mg) e OsO4 (2,5% em 2-metil-2-propanol) (1,05 mL). A mistura de reação foi agitada du
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538/749 rante a noite e purificada por HPLC com fase reversa para fornecer dois isômeros, que foram temporariamente determinados como o EXEMPLO 203A e o EXEMPLO 203B, respectivamente.
EXEMPLO 203C
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(1 R,4R,5R,6S)-5,6-di-hidroxibiciclo[2,2,1]hept-2-il]metóxi}-3-nitrofenil)sulfonil]-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0825] O composto do título foi preparado, conforme descrito no EXEMPLO 11 D, usando o EXEMPLO 203A no lugar do EXEMPLO 11B. RMN de 1H (400 MHz, sulfóxido de dimetila-de) δ 11,68 (s, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 7,97 - 8,07 (m, 2 H), 7,48 -
7,55 (m, 3 H), 7,41 (d, 1 H), 7,32 - 7,37 (m, 2 H), 7,02 - 7,07 (m, 2 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,40 (dd, 1 H), 6,20 (d, 1 H), 4,58 (dd, 2 H), 4,07 - 4,19 (m, 2 H), 3,82 (t, 1 H), 3,51 (t,
I H), 3,09 (s, 4 H), 2,81 (s, 2 H), 2,09 - 2,34 (m, 8 H), 2,04 - 2,09 (m, 2 H), 1,93 - 2,01 (m, 3 H), 1,62 - 1,77 (m, 2 H), 1,39 (t, 2 H), 1,11 (d, 1 H), 0,92 (s, 6 H), 0,67 - 0,76 (m, 1 H).
EXEMPLO 204
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(1R,4R,5S,6R)-5,6-di-hidroxibiciclo[2,2,1]hept-2-il]metóxi}-3-nitrofenil)sulfonil]-2(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0826] O composto do título foi preparado, conforme descrito no EXEMPLO
II D, usando o EXEMPLO 203B no lugar do EXEMPLO 11B. RMN de 1H (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,68 (s, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 7,98 - 8,07 (m, 2 H), 7,49 7,54 (m, 3 H), 7,41 (d, 1 H), 7,32 - 7,36 (m, 2 H), 7,02 - 7,07 (m, 2 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,40 (dd, 1 H), 6,20 (d, 1 H), 4,58 (dd, 2 H), 4,13 (dd, 2 H), 3,82 (t, 1 H), 3,51 (t, 1 H), 3,09 (s, 4 H), 2,81 (s, 2 H), 2,09 - 2,35 (m, 8 H), 2,07 (s, 2 H), 1,93 - 2,02 (m, 3 H), 1,61 - 1,80 (m, 2 H), 1,39 (t, 2 H), 1,11 (d, 1 H), 0,92 (s, 6 H), 0,66 - 0,78 (m, 1 H).
EXEMPLO 205
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4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimeti lciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3nitro-4-[(3-oxociclo-hexil)metóxi]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida
EXEMPLO 205A
1.4- Dioxaespiro[4,5]decano-7-carboxilato de metila [0827] A uma solução de trimetilsililtrifluorometanossulfonato (0,034 mL) em diclorometano seco (5 mL) foi adicionado 1,2-bis(trimetilsilóxi)etano (4,55 mL), seguido por 3-oxociclo-hexanocarboxilato de metila (2,9 g). A mistura de reação foi agitada durante 3 horas a -78 °C. A mistura de reação foi interrompida com piridina seca (0,5 mL), vertida em NaHCO3 aquoso saturado, e extraída com éter. A camada de éter foi seca em Na2CO3/Na2SO4. A mistura de reação foi concentrada e purificada por cromatografia flash em sílica com acetato de etila 5 a 30% em hexanos para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 205B
1.4- Dioxaespiro[4,5]decan-7-ilmetanol [0828] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 205A pelo EXEMPLO 101C no EXEMPLO 101D.
EXEMPLO 205C
3-Nitro-4-((3-oxociclo-hexil)metóxi)benzenossulfonamida [0829] Em um frasco de fundo redondo (250 mL) foi adicionado hidreto de sódio (0,5 g) em tetra-hidrofurano (10 mL) e depois 1,4-dioxaespiro[4,5]decan-7ilmetanol (0,5 g) foi adicionado. Depois que a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 20 minutos, 4-fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida (0,65 g) foi adicionada. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Água (20 mL) foi lentamente adicionada. A camada aquosa foi extraída por diclorometano (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4. Depois da filtração, e concentração do filtrado, o resíduo foi purificado por cromatografia com fase
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540/749 reversa, eluindo com acetonitrila 30 a 60% em água com ácido trifluoroacético a 0,1%.
EXEMPLO 205D
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3nitro-4-[(3-oxociclo-hexil)metóxi]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida [0830] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 205 C pelo EXEMPLO 11B no EXEMPLO 11D. RMN de 1H (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,59 (s, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 7,96 (d, 1 H), 7,87 (m, 1 H), 7,55 (d, 1 H),7,45 (t, 1 H), 7,35 (m, 3 H), 7,20 (m, 1 H), 7,04 (d, 2 H), 6,64 (dd, 1 H), 6,34 (m, 1 H),6,23 (d, 1 H), 4,07 (d, 2 H), 3,04 (m, 4 H), 2,76 (s, 2 H), 2,35 (m, 2 H), 2,20 (m, 8 H),1,96 (m, 4 H), 1,58 (m, 2 H), 1,39 (t, 2 H), 0,93 (s, 6 H).
EXEMPLO 206
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hexa-1,3-dien-1-il]metil}piperazin-1-il)N-({3-nitro-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 206A
2-Cloro-5,5-dimetilciclo-hexa-1,3-dienocarbaldeído [0831] Em um frasco de fundo redondo (250 mL) foi adicionada N,Ndimetilformamida (3,5 mL) em diclorometano (30 mL), e a mistura foi esfriada a -10 °C. Tricloreto de fosforila (4 mL) foi adicionado às gotas, e a solução foi aquecida até a temperatura ambiente. 4,4-Dimetilciclo-hex-2-enona (5,5 mL) depois foi lentamente adicionada, e a mistura foi aquecida em refluxo durante a noite. A mistura de reação foi esfriada e interrompida com uma solução a 0 °C de acetato de sódio (25 g em 50 mL de água). A camada aquosa foi extraída com éter dietílico (200 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas, e concentradas para fornecer o produto.
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EXEMPLO 206B
2-(4-Clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hexa-1,3-dienocarbaldeído [0832] Em um frasco de fundo redondo (1 L) foram adicionados o EXEMPLO 206A (6,8 g), ácido 4-clorofenilborônico (6,5 g) e acetato de paládio(II) (0,2 g) em água (100 mL) para fornecer uma suspensão. Carbonato de potássio (15 g) e brometo de tetrabutilamônio (10 g) foram adicionados. Depois da desgaseificação, a mistura foi agitada a 45 °C durante 4 horas. Depois de esfriar e filtrar através de gel de sílica em um funil, éter dietílico (4 x 200 mL) foi usado para extrair o produto. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, e filtradas. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia flash em sílica com acetato de etila 0 a 10% em hexanos para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 206C
2-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hexa1,3-dienil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metila [0833] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 206B por 4’-clorobifenil-2-carboxaldeído e o EXEMPLO 15F por piperazino-1-carboxilato de terc-butila no EXEMPLO 1A.
EXEMPLO 206D [0834] Ácido 2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5dimetilciclo-hexa-1,3-dienil)metil)piperazin-1-il)benzoico [0835] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 206C pelo EXEMPLO 101E no EXEMPLO 101F.
EXEMPLO 206E
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-5,5-dimetilciclo-hexa-1,3-dien-1 -il]metil}piperazin-1 -il)N-({3-nitro-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0836] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 206D
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542/749 pelo EXEMPLO 3J e o EXEMPLO 1 F pelo EXEMPLO 11B no EXEMPLO 11 D. RMN de 1H (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,61 (s, 1 H), 8,49 (m, 2 H), 7,99 (m,1
H), 7,72 (m, 1 H), 7,53 (d, 1 H), 7,41 (m, 4 H), 7,12 (d, 2 H), 6,99 (m, 1 H), 6,66 (dd,1
H), 6,35 (m, 1 H), 6,23 (d, 1 H), 5,74 (d, 1 H), 5,58 (d, 1 H), 3,84 (m, 2 H), 3,26 (m,4
H), 3,06 (m, 4 H), 2,88 (s, 2 H), 2,24 (m, 6 H), 1,61 (m, 2 H), 1,26 (m, 3 H), 1,00 (s,6
H).
EXEMPLO 207
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4({(3R)-1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]pirrolidin-3-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 207A (R)-1-(1,3-Difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-amina [0837] O composto do título foi preparado substituindo pirrolidin-3ilcarbamato de (R)-terc-butila por azetidin-3-ilcarbamato de terc-butila no EXEMPLO 151A.
EXEMPLO 207B (R)-4-(1-(1,3-Difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-ilamino)-3nitrobenzenossulfonamida [0838] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 207A pelo EXEMPLO 15IA no EXEMPLO 151B.
EXEMPLO 207C
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4({(3R)-1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]pirrolidin-3-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0839] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 207B pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 3J pelo EXEMPLO 1 E no EXEMPLO 1G. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,67 (s, 1 H), 11,52 - 11,24 (m, 1 H), 8,55
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543/749 (d, 1 H), 8,37 (d, 1 H), 8,03 (d, 1 H), 7,83 (dd, 1 H), 7,57 - 7,45 (m, 3 H), 7,34 (d,2
H), 7,06 (t, 3 H), 6,67 (d, 1 H), 6,38 (dd, 1 H), 6,20 (d, 1 H), 4,70 (d, 2 H), 4,54 (d,2
H), 4,23 (s, 1 H), 3,11 - 2,87 (m, 7 H), 2,74 (dd, 4 H), 2,35 - 2,13 (m, 7 H), 1,95 (s,2
H), 1,70 (s, 1 H), 1,39 (d, 2 H), 0,92 (s, 6 H).
EXEMPLO 208
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[6[(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]-5-(trifluorometil)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 208A
2-((4-Fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi)-5-iodo-3-(trifluorometil)piridina [0840] Uma mistura do EXEMPLO 37C (0,537 g), 5-iodo-3(trifluorometil)piridin-2-ol (1,156 g), e trifenilfosfina (1,574 g) em tetra-hidrofurano (20 mL) foi esfriada a 0 °C. A esta solução foi adicionado diazeno-1,2-dicarboxilato de (E)-di-terc-butila (0,921 g). A mistura de reação foi agitada durante a noite. O solvente foi removido, e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna em gel de sílica eluindo com hexanos/acetato de etila 4:1 para fornecer o produto desejado.
EXEMPLO 208B
6-((4-Fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi)-5-(trifluorometil)piridino-3sulfonamida [0841] O EXEMPLO 207A (1,3 g) em tetra-hidrofurano (10 mL) foi esfriado a -42 °C com um banho frio de CHsCN/gelo seco. A esta solução foi adicionado cloreto de isopropilmagnésio 2,0 M (1,6 mL), às gotas, durante 5 minutos. A mistura de reação foi agitada durante 30 minutos a -42 °C, depois aquecida a 0 °C durante 10 minutos. A mistura de reação foi esfriada novamente a -42 °C, e SO2 foi borbulhado na mistura durante 10 minutos. A mistura de reação foi agitada durante 30 minutos adicionais. A esta solução foi adicionado dicloreto de sulfurila (0,433 g). Sob aquecimento até a temperatura ambiente, NH4OH concentrado (10 mL) foi adicionado e a
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544/749 mistura de reação foi agitada durante 2 horas adicionais. A mistura de reação foi particionada entre água e acetato de etila. A camada aquosa foi extraída três vezes com acetato de etila adicional. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna em gel de sílica eluindo com hexanos/acetato de etila 3:1 para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 208C
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[6[(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]-5-(trifluorometil)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0842] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 208B pelo EXEMPLO 11B no EXEMPLO 11D. RMN de 1H (500 MHz, sulfóxido de dimetila-de) δ 11,61 (s, 1 H), 8,72 (s, 1 H), 8,36 (s, 1 H), 7,98 (d, 1 H), 7,55 (d, 1 H), 7,42 -
7,47 (m, 2 H), 7,36 (d, 2 H), 7,05 (d, 2 H), 6,66 (dd, 1 H), 6,35 (s, 1 H), 6,23 (s, 1 H),
4,56 (d, 2 H), 3,75 - 3,79 (m, 2 H), 3,56 - 3,61 (m, 2 H), 3,09 (s, 4 H), 2,32 - 2,37 (m, 2 H), 2,16 (s, 2 H), 1,97 - 1,99 (m, 2 H), 1,79 - 1,86 (m, 4 H), 1,40 (t, 2 H), 0,93 (s, 6 H).
EXEMPLO 209
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3nitro-4-({[(3S)-1-oxetan-3-ilpirrolidin-3-il]metil}amino)fenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 209A (1-(Oxetan-3-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de (S)-terc-butila [0843] O composto do título foi preparado substituindo pirrolidin-3ilmetilcarbamato de (R)-terc-butila por piperazino-1-carboxilato de terc-butila e 3oxetanona por 4’-clorobifenil-2-carboxaldeído no EXEMPLO 1A.
EXEMPLO 209B
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545/749 (S)-(1-(Oxetan-3-il)pirrolidin-3-il)metanamina [0844] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 209A por 4,4-difluoropirrolidino-1,2-dicarboxilato de (S)-1-terc-butil 2-metila no EXEMPLO 168A.
EXEMPLO 209C (S)-3-Nitro-4-((1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-il)metilamino)benzenossulfonamida [0845] O composto do título foi preparado substituindo 4-fluoro-3nitrobenzenossulfonamida por 4-cloro-3-nitrobenzenossulfonamida e o EXEMPLO 209B por dicloridrato de 4-metilpiperazin-1-amina no EXEMPLO 6A.
EXEMPLO 209D
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3nitro-4-({[(3S)-1-oxetan-3-ilpirrolidin-3-il]metil}amino)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0846] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 209C pelo EXEMPLO 11B no EXEMPLO 11D. RMN de 1H (500 MHz, piridina-d5) δ 13,05 (s, 1 H), 9,30 (d, 1 H), 9,02 (t, 1 H), 8,42 (d, 1 H), 8,34 (dd, 1 H), 8,10 (d, 1 H), 7,67 (dd, 2 H), 7,44 (d, 2 H), 7,07 (d, 2 H), 6,82 (d, 1 H), 6,75 (m, 1 H), 6,52 (m, 2 H), 4,82 (t, 1 H), 4,75 (t, 1 H), 4,67 (t, 2 H), 3,57 (m, 1 H), 3,24 (t, 2 H), 3,07 (m, 4 H), 2,75 (m, 3 H), 2,57 (dd, 1 H), 2,45 (s, 1 H), 2,36 (t, 1 H), 2,26 (s, 2 H), 2,18 (m, 5 H), 1,93 (m, 3 H), 1,56 (m, 1 H), 1,39 (t, 2 H), 0,93 (s, 6 H).
EXEMPLO 210 trans-N-({5-Cloro-6-[(4-metoxiciclo-hexil)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 210A (4-Metoxiciclo-hexil)metanol [0847] O composto do título foi preparado substituindo ácido 4-metoxiciclo
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546/749 hexanocarboxílico por 4-fluoropiperidino-1,4-dicarboxilato de 1-terc-butil 4-etila no EXEMPLO 126A.
EXEMPLO 210B trans-5-Cloro-6-((4-metoxiciclo-hexil)metóxi)piridino-3-sulfonamida [0848] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 210A por tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol e o EXEMPLO 40A por 4-fluoro-3nitrobenzenossulfonamida no EXEMPLO 24A.
EXEMPLO 210C trans-N-({5-Cloro-6-[(4-metoxiciclo-hexil)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0849] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 210C pelo EXEMPLO 11B no EXEMPLO 11D. RMN de 1H (500 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,67 (s, 1 H), 8,50 (s, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 8,02 (d, 1 H), 7,49 - 7,54 (m, 3 H),
7,35 (d, 2 H), 7,05 (d, 2 H), 6,67 (dd, J 1 H), 6,39 (s, 1 H), 6,21 (s, 1 H), 4,20 (d, 2 H),
3,23 (s, 3 H), 3,06 - 3,09 (m, 4 H), 2,15 - 2,37 (m, 4 H), 1,96 - 2,03 (m, 4 H), 1,74 1,84 (m, 2 H), 1,40 (t, 2 H), 1,04 - 1,13 (m, 4 H), 0,93 (s, 6 H).
EXEMPLO 211 cis-N-({5-Cloro-6-[(4-metoxiciclo-hexil)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 211A cis-5-Cloro-6-((4-metoxiciclo-hexil)metóxi)piridino-3-sulfonamida [0850] O composto do título foi isolado como um subproduto na síntese do EXEMPLO 210B.
EXEMPLO 211B cis-N-({5-Cloro-6-[(4-metoxiciclo-hexil)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4
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547/749 clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida [0851] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 211A pelo EXEMPLO 11B no EXEMPLO 11D. RMN de 1H (500 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,67 (s, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 8,03 (d, 1 H), 7,49 - 7,54 (m, 3 H),
7,35 (d, 2 H), 7,05 (d, 2 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,39 (s, 1 H), 6,21 (s, 1 H), 4,21 (d, 2 H),
3,20 (s, 3 H), 3,06 (s, 4 H), 2,15 - 2,37 (m, 4 H), 1,96 (s, 2 H), 1,80 - 1,84 (m, 2 H),
1,50 - 1,54 (m, 2 H), 1,34 - 1,44 (m, 6 H), 0,93 (s, 6 H).
EXEMPLO 212
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3nitro-4-{[(3S)-1-oxetan-3-ilpirrolidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 212A
1-(Oxetan-3-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)-terc-butila [0852] O composto do título foi preparado substituindo pirrolidin-3ilcarbamato de (S)-terc-butila por piperazino-1-carboxilato de terc-butila e 3oxetanona por 4’-clorobifenil-2-carboxaldeído no EXEMPLO 1A.
EXEMPLO 212B (S)-1-(Oxetan-3-il)pirrolidin-3-amina [0853] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 212A por 4,4-difluoropirrolidino-1,2-dicarboxilato de (S)-1-terc-butil 2-metila no EXEMPLO 168A.
EXEMPLO 212C (S)-3-Nitro-4-(1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-ilamino)benzenossulfonamida [0854] O composto do título foi preparado substituindo 4-fluoro-3nitrobenzenossulfonamida por 4-cloro-3-nitrobenzenossulfonamida e o EXEMPLO 212B por dicloridrato de 4-metilpiperazin-1-amina no EXEMPLO 6A.
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EXEMPLO 212D
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[(3S)-1-oxetan-3-ilpirrolidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida [0855] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 212C pelo EXEMPLO 11B no EXEMPLO 11D. RMN de 1H (500 MHz, piridina-d5) δ 13,03 (s, 1 H), 9,27 (d, 1 H), 8,58 (d, 1 H), 8,42 (d, 1 H), 8,37 (dd, 1 H), 8,09 (d, 1 H), 7,67 (t, 1 H), 7,64 (d, 1 H), 7,44 (d, 2 H), 7,07 (d, 2 H), 6,86 (d, 1 H), 6,75 (dd, 1 H), 6,54 (d, 1 H), 6,48 (dd, 1 H), 4,67 (m, 4 H), 4,09 (m, 1 H), 3,59 (m, 1 H), 3,07 (m, 4 H),
2,77 (s, 2 H), 2,69 (m, 2 H), 2,62 (dd, 1 H), 2,28 (m, 4 H), 2,14 (m, 4 H), 1,97 (s, 2 H),
1,68 (m, 1 H), 1,39 (t, 2 H), 0,93 (s, 6 H).
EXEMPLO 213
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[({4-[2-(2-metoxietóxi)etil]morfolin-2-il}metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 213A
4-((4-(2-(2-Metoxietóxi)etil)morfolin-2-il)metilamino)-3nitrobenzenossulfonamida [0856] O composto do título foi preparado substituindo brometo de 2-(2'metoxietóxi)etila por iodeto de metila no EXEMPLO 134B.
EXEMPLO 213B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[({4-[2-(2-metoxietóxi)etil]morfolin-2-il}metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0857] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 213A pelo EXEMPLO 130C no EXEMPLO 130D. RMN de 1H (500 MHz, piridina-d5) δ 12,98 (s, 1 H), 9,26 (d, 1 H), 8,87 (t, 1 H), 8,43 (d, 1 H), 8,32 (dd, 1 H), 8,11 (d, 1 H),
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7,66 (m, 2 H), 7,44 (d, 2 H), 7,07 (d, 2 H), 6,91 (d, 1 H), 6,75 (dd, 1 H), 6,54 (d, 1 H),
6.48 (m, 1 H), 3,96 - 3,86 (m, 2 H), 3,72 (dd, 1 H), 3,67 - 3,61 (m, 4 H), 3,51 (t, 2 H),
3.48 - 3,38 (m, 2 H), 3,28 (s, 3 H), 3,07 (m, 4 H), 2,95 (d, 1 H), 2,77 (s, 2 H), 2,70 (m, 1 H), 2,60 (t, 2 H), 2,30 - 2,05 (m, 8 H), 1,97 (s, 2 H), 1,39 (t, 2 H), 0,94 (s, 6 H).
EXEMPLO 214
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[4-(cianometil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 214A
4-((4-(Cianometil)morfolin-2-il)metilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida [0858] O composto do título foi preparado substituindo 2-bromoacetonitrila por iodeto de metila no EXEMPLO 134B.
EXEMPLO 214B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4({[4-(cianometil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0859] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 214A pelo EXEMPLO 130C no EXEMPLO 130D. RMN de 1H (500 MHz, piridina-d5) δ 13,01 (s, 1 H), 9,26 (d, 1 H), 8,86 (t, 1 H), 8,43 (d, 1 H), 8,35 (dd, 1 H), 8,11 (d, 1 H),
7,66 (m, 2 H), 7,44 (d, 2 H), 7,07 (d, 2 H), 6,94 (d, 1 H), 6,75 (dd, 1 H), 6,54 (d, 1 H),
6.48 (m, 1 H), 3,93 (m, 1 H), 3,87 (d, 1 H), 3,77 (s, 2 H), 3,65 (dt, 1 H), 3,51 - 3,40 (m, 2 H), 3,07 (m, 4 H), 2,87 (d, 1 H), 2,77 (s, 2 H), 2,60 (d, 1 H), 2,50 (m, 1 H), 2,38 (t, 1 H), 2,26 (m, 2 H), 2,14 (m, 4 H), 1,97 (s, 2 H), 1,39 (t, 2 H), 0,94 (s, 6 H).
EXEMPLO 215
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4({[4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida
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EXEMPLO 215A
4-((4-(2-(Dimetilamino)acetil)morfolin-2-il)metilamino)-3nitrobenzenossulfonamida [0860] O composto do título foi preparado substituindo cloridrato de cloreto de 2-dimetilaminoacetila por iodeto de metila no EXEMPLO 134B.
EXEMPLO 215B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4({[4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0861] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 215A pelo EXEMPLO 130C no EXEMPLO 130D. RMN de 1H (500 MHz, piridina-d5) δ 13,00 (s, 1 H), 9,27 (d, 1 H), 8,87 (bs, 1 H), 8,43 (d, 1 H), 8,34 (dd, 1 H), 8,10 (dd, 1 H), 7,66 (m, 2 H), 7,44 (d, 2 H), 7,07 (d, 2 H), 6,94 (dd, 1 H), 6,75 (d, 1 H), 6,54 (s, 1 H), 6,48 (s, 1 H), 4,55 (dd, 1 H), 4,20 (dd, 1 H), 3,95 - 3,76 (m, 2 H), 3,60 - 3,40 (m, 3 H), 3,32 (dd, 1 H), 3,25 - 3,12 (m, 2 H), 3,07 (m, 4 H), 2,80 (m, 1 H), 2,77 (s, 2 H), 2,26 (s, 6 H), 2,23 (s, 2 H), 2,14 (m, 4 H), 1,97 (s, 2 H), 1,39 (t, 2 H), 0,94 (s, 6 H).
EXEMPLO 216 [0862] Ácido (2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzoil]sulfamoil}-2nitrofenil)amino]metil}morfolin-4-il)acético
EXEMPLO 216A
2-(2-((2-Nitro-4-sulfamoilfenilamino)metil)morfolino)acetato de terc-butila [0863] O composto do título foi preparado substituindo 2-bromoacetato de terc-butila por iodeto de metila no EXEMPLO 134B.
EXEMPLO 216B
2-(2-((4-(N-(2-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclo-hex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2Petição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 567/807
551/749 nitrofenilamino)metil)morfolino)acetato de terc-butila [0864] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 216A pelo EXEMPLO 130C no EXEMPLO 130D.
EXEMPLO 216C [0865] Ácido (2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzoil]sulfamoil}-2nitrofenil)amino]metil}morfolin-4-il)acético [0866] O composto do título foi preparado tratando o EXEMPLO 216B com ácido trifluoroacético a 50% em diclorometano. RMN de 1H (500 MHz, piridina-d5) δ
12,97 (s, 1 H), 9,26 (d, 1 H), 8,87 (t, 1 H), 8,43 (d, 1 H), 8,30 (dd, 1 H), 8,12 (d, 1 H),
7,69 (t, 1 H), 7,64 (d, 1 H), 7,43 (d, 2 H), 7,08 (d, 2 H), 6,88 (d, 1 H), 6,76 (dd, 1 H), 6,55 (d, 1 H), 6,47 (m, 1 H), 4,05 - 4,00 (m, 1 H), 3,91 (d, 1 H), 3,79 (dt, 1 H), 3,50 (s, 2 H), 3,45 (m, 2 H), 3,13 (d, 1 H), 3,07 (m, 4 H), 2,88 (d, 1 H), 2,78 (s, 2 H), 2,57 (dt, 1 H), 2,43 (t, 1 H), 2,26 (m, 2 H), 2,14 (m, 4 H), 1,97 (s, 2 H), 1,39 (t, 2 H), 0,94 (s, 6 H).
EXEMPLO 217
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3nitro-4-({[4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il]metil}amino)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 217A [0867] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 134A por piperazino-1-carboxilato de terc-butila e 3-oxetanona por 4’-clorobifenil-2carboxaldeído no EXEMPLO 1A.
EXEMPLO 217B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[3nitro-4-({[4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il]metil}amino)fenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida
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552/749 [0868] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 217A pelo EXEMPLO 130C no EXEMPLO 130D. RMN de 1H (500 MHz, piridina-d5) δ 13,00 (s, 1 H), 9,26 (d, 1 H), 8,87 (t, 1 H), 8,44 (d, 1 H), 8,34 (dd, 1 H), 8,12 (d, 1 H),
7,66 (m, 2 H), 7,44 (d, 2 H), 7,07 (d, 2 H), 6,94 (d, 1 H), 6,75 (dd, 1 H), 6,54 (d, 1 H),
6,48 (m, 1 H), 4,64 (m, 4 H), 3,93 (m, 1 H), 3,89 (d, 1 H), 3,68 (dt, 1 H), 3,53 - 3,35 (m, 3 H), 3,07 (m, 4 H), 2,77 (s, 2 H), 2,72 (d, 1 H), 2,44 (d, 1 H), 2,26 (m, 2 H), 2,14 (m, 4 H), 1,97 (s, 2 H), 1,85 (t, 1 H), 1,39 (t, 2 H), 0,94 (s, 6 H).
EXEMPLO 218
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4{[(4-ciclopropilmorfolin-2-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 218A
4-((4-Ciclopropilmorfolin-2-il)metilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida [0869] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 134A pelo EXEMPLO 173A no EXEMPLO 173B.
EXEMPLO 218B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4{[(4-ciclopropilmorfolin-2-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida [0870] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 218A pelo EXEMPLO 130C no EXEMPLO 130D. RMN de 1H (500 MHz, piridina-d5) δ 13,00 (s, 1 H), 9,26 (d, 1 H), 8,88 (t, 1 H), 8,44 (d, 1 H), 8,34 (dd, 1 H), 8,12 (d, 1 H),
7,66 (m, 2 H), 7,44 (d, 2 H), 7,07 (d, 2 H), 6,94 (d, 1 H), 6,75 (dd, 1 H), 6,54 (d, 1H),
6,48 (m, 1 H), 3,88 (d, 1 H), 3,84 - 3,81 (m, 1 H), 3,59 (dt, 1 H), 3,50 - 3,40 (m, 2 H), 3,07 (m, 4 H), 2,93 (d, 1 H), 2,77 (s, 2 H), 2,69 (d, 1 H), 2,34 (dt, 1 H), 2,26 (m, 2H),
2,21 (t, 1 H), 2,14 (m, 4 H), 1,97 (s, 2 H), 1,58 (m, 1 H), 1,39 (t, 2 H), 0,94 (s, 6H),
0,45 - 0,39 (m, 4 H).
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EXEMPLO 219
4- (4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[5(metilsulfonil)-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 219A
5- (Metiltio)-6-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi)piridino-3-sulfonamida [0871] Uma mistura do EXEMPLO 36B (0,1 g) e metanotiolato de sódio (0,04 g) em N,N-dimetilformamida (2 mL) foi aquecida a 80 °C durante a noite. Depois de esfriar, a mistura de reação foi particionada entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída três vezes com acetato de etila adicional. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna em gel de sílica usando acetato de etila 10 a 50% em hexanos para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 219B
5-(Metilsulfonil)-6-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi)piridino-3-sulfonamida [0872] Uma mistura do EXEMPLO 219A (0,15 g) e ácido metacloroperoxibenzoico a 75% (0,217 g) em clorofórmio (4 mL) foi agitada na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada durante a noite. A mistura de reação depois foi particionada entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída três vezes com acetato de etila adicional. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna em gel de sílica usando acetato de etila 10 a 50% em hexanos para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 219C
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5Petição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 570/807
554/749 (metilsulfonil)-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0873] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 219B pelo EXEMPLO 11B no EXEMPLO 11D. RMN de 1H (500 MHz, sulfóxido de dimetila-de) δ 11,65 (s, 1 H), 8,81 (s, 1 H), 8,55 (d, 1 H), 8,01 (d, 1 H), 7,55 (d, 1 H), 7,49 -
7,50 (m, 2 H), 7,37 (d, 2 H), 7,05 (d, 2 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,38 (dd, 1 H), 6,21 (d, 1 H),
4,36 (d, 2 H), 3,88 (dd, 2 H), 3,13 (s, 4 H), 2,95 (s, 2 H), 2,36 - 2,38 (m, 2 H), 2,03 2,16 (m, 4 H), 1,97 (s, 3 H), 1,66 - 1,69 (m, 2 H), 1,38 - 1,402 (m, 4 H), 0,93 (s, 6 H).
EXEMPLO 220
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 220A
4-((4-Fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi)-3(trifluorometilsulfonil)benzenossulfonamida [0874] A uma solução do EXEMPLO 37C (0,500 g) em tetra-hidrofurano (5 mL) foi adicionado hidreto de sódio (0,596 g). Tetra-hidrofurano (25 mL) adicional foi adicionado e a mistura foi agitada durante 30 minutos, depois 4-fluoro-3(trifluorometilsulfonil)benzenossulfonamida (1,145 g) foi adicionada como uma solução em tetra-hidrofurano (5 mL). Depois da agitação durante 2 horas, a mistura de reação foi particionada entre HCl aquoso 1 N (50 mL) e diclorometano (200 mL). A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O sólido resultante foi submetido à cromatografia em gel de sílica (Reveleris 80 g) eluindo com um gradiente de metanol 0,5 a 7,5%/diclorometano durante 30 minutos (fluxo = 40 mL/min) para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 220B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4Petição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 571/807
555/749 [(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0875] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 3J pelo EXEMPLO 1E e o EXEMPLO 220A pelo EXEMPLO 1F no EXEMPLO 1G. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,66 (s, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 8,35 - 8,22 (m,
H), 8,01 (s, 1 H), 7,49 (d, 4 H), 7,35 (d, 2 H), 7,05 (d, 2 H), 6,68 (s, 1 H), 6,38 (s, 1 H), 6,21 (s, 1 H), 4,42 (d, 2 H), 3,76 (s, 2 H), 3,59 (s, 2 H), 3,10 (s, 6 H), 2,15 (s, 6 H), 2,02 - 1,74 (m, 6 H), 1,40 (s, 2 H), 0,93 (s, 6 H).
EXEMPLO 221
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4[(4-metiltetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 221A
4-((4-Metiltetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi)-3-nitrobenzenossulfonamida [0876] O composto do título foi preparado substituindo (4-metiltetra-hidro-2Hpiran-4-il)metanol por (tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol no EXEMPLO 24A.
EXEMPLO 221B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4[(4-metiltetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0877] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 221A pelo EXEMPLO 11B no EXEMPLO 11D. RMN de 1H (500 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,69 (s, 1 H), 8,36 (s, 1 H), 8,04 - 8,06 (m, 2 H), 7,50 - 7,53 (m, 3 H), 7,41 (d, 1 H), 7,35 (d, 2 H), 7,04 (d, 2 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,40 (dd, 1 H), 6,20 (d, 1 H), 4,00 (s, 2 H), 3,63 - 3,67 (m, 2 H), 3,53 - 3,58 (m, 2 H), 3,09 (s, 4 H), 2,82 (s, 2 H), 2,27 (s,
H), 2,15 (s, 2 H), 1,58 - 1,63 (m, 2 H), 1,39 (t, 2 H), 1,30 - 1,34 (m, 2 H), 1,09 (s, 3 H), 0,92 (s, 6 H).
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EXEMPLO 222
4-(4-{[4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)piperazino-1carboxilato de etila
EXEMPLO 222A
4-(2-Nitro-4-sulfamoilfenil)piperazino-1-carboxilato de etila [0878] O composto do título foi preparado substituindo piperazino-1carboxilato de etila por 1-(tetra-hidropiran-4-il)metilamina no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 222B
4-(4-{[4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)piperazino-1carboxilato de etila [0879] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 3J pelo EXEMPLO 1E e o EXEMPLO 222A pelo EXEMPLO 1F no EXEMPLO 1G. RMN de 1H (500 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,52 (br s, 1 H), 8,08 (d, 1 H), 7,89 (d, 1 H),
7,59 (m, 2 H), 7,43 (t, 1 H), 7,35 (d, 2 H), 7,23 (d, 1 H), 7,05 (d, 2 H), 6,94 (d, 1 H), 6,63 (dd, 1 H), 6,29 (m, 2 H), 4,07 (q, 2 H), 3,47 (m, 4 H), 3,17 (d, 2 H), 3,00 (m, 8 H), 2,73 (s, 2 H), 2,18 (m, 6 H), 1,96 (s, 2 H), 1,39 (t, 2 H), 1,20 (t, 3 H), 0,93 (s, 6 H).
EXEMPLO 223
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida
EXEMPLO 223A [0880] O composto do título foi preparado substituindo 4-(piperidin-4il)morfolina por 1-(tetra-hidropiran-4-il)metilamina no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 223B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4
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557/749 [4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida [0881] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 3J pelo EXEMPLO 1E e o EXEMPLO 223A pelo EXEMPLO 1F no EXEMPLO 1G. RMN de 1H (500 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,53 (br s, 1 H), 8,05 (d, 1 H), 7,91 (d, 1 H), 7,58 (m, 2 H), 7,43 (t, 1 H), 7,35 (d, 2 H), 7,26 (d, 1 H), 7,05 (d, 2 H), 6,91 (d, 1 H), 6,62 (dd, 1 H), 6,29 (m, 2 H), 5,76 (s, 1 H), 3,57 (m, 4 H), 3,20 (m, 2 H), 3,01 (m, 4 H), 2,80 (t, 2 H), 2,73 (s, 2 H), 2,47 (m, 4 H), 2,32 (m, 1 H), 2,18 (m, 6 H), 1,96 (m, 3 H), 1,82 (m, 2 H), 1,44 (m, 4 H), 0,93 (s, 6 H).
EXEMPLO 224
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3nitro-4-{[(3R)-1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 224A
1-(Oxetan-3-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butila [0882] O composto do título foi preparado substituindo pirrolidin-3ilcarbamato de (R)-terc-butila por piperazino-1-carboxilato de terc-butila e 3oxetanona por 4’-clorobifenil-2-carboxaldeído no EXEMPLO 1A.
EXEMPLO 224B (R)-1-(Oxetan-3-il)pirrolidin-3-amina [0883] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 224A por 4,4-difluoropirrolidino-1,2-dicarboxilato de (S)-1-terc-butil 2-metila no EXEMPLO 168A.
EXEMPLO 224C (R)-3-Nitro-4-(1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-ilamino)benzenossulfonamida [0884] O composto do título foi preparado substituindo 4-fluoro-3nitrobenzenossulfonamida por 4-cloro-3-nitrobenzenossulfonamida e o EXEMPLO
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224B por dicloridrato de 4-metilpiperazin-1-amina no EXEMPLO 6A.
EXEMPLO 224D
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[(3R)-1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0885] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 224C pelo EXEMPLO 11B no EXEMPLO 11D. RMN de 1H (400 MHz, piridina-d5) δ 13,03 (s, 1 H), 9,26 (d, 1 H), 8,57 (d, 1 H), 8,42 (d, 1 H), 8,36 (dd, 1 H), 8,09 (d, 1 H), 7,66 (m, 1 H), 7,64 (d, 1 H), 7,44 (m, 2 H), 7,07 (m, 2 H), 6,86 (d, 1 H), 6,75 (dd, 1 H), 6,54 (d, 1 H), 6,48 (dd, 1 H), 4,67 (m, 4 H), 3,58 (m, 1 H), 3,07 (m, 4 H), 2,77 (m, 2 H), 2,68 (m, 2 H), 2,61 (m, 1 H), 2,28 (m, 4 H), 2,14 (m, 4 H), 1,97 (m, 2 H), 1,67 (m, 1 H), 1,39 (t, 2 H), 0,93 (s, 6 H).
EXEMPLO 225
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4{[(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-il]amino}-3[(trifluorometil)sulfonil]fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 225A (R)-4-(1-(1,3-Difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-ilamino)-3(trifluorometilsulfonil)benzenossulfonamida [0886] Ao EXEMPLO 207A (0,217 g) e 4-fluoro-3(trifluorometilsulfonil)benzenossulfonamida (0,281 g) em tetra-hidrofurano (5 mL) foi adicionada di-isopropiletilamina (0,559 mL) e a reação foi agitada na temperatura ambiente durante 1 hora e depois foi aquecida a 50 °C durante 1 hora. A reação foi concentrada, o resíduo foi carregado em gel de sílica (Reveleris 40 g) e eluído com um gradiente de metanol a 0,75%/diclorometano a metanol a 7,5%/diclorometano para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 225B
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4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(3R)-1 -(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-il]amino}-3[(trifluorometil)sulfonil]fenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0887] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 3J pelo EXEMPLO 1E e o EXEMPLO 225A pelo EXEMPLO 1F no EXEMPLO 1G. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,69 (s, 1 H), 11,52 - 11,23 (m, 1 H), 8,17 (d, 1 H), 8,04 (d, 1 H), 7,95 (d, 1 H), 7,54 (d, 1 H), 7,53 - 7,50 (m, 1 H), 7,48 (d, 1 H), 7,34 (d, 2 H), 7,10 - 6,97 (m, 4 H), 6,67 (d, 1 H), 6,40 (dd, 1 H), 6,18 (d, 1 H), 4,60 (dd, 4 H), 4,20 (s, 1 H), 3,11 - 2,63 (m, 12 H), 2,19 (d, 6 H), 1,95 (s, 2 H), 1,58 (s, 1 H), 1,40 (d, 2 H), 0,92 (s, 6 H).
EXEMPLO 226
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(1-isopropilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida
EXEMPLO 226A
4-(4-(N-(2-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclo-hex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2nitrofenilamino)piperidino-1-carboxilato de terc-butila [0888] A uma solução do EXEMPLO 82 (800 mg) e 4-aminopiperidino-1carboxilato de terc-butila (203 mg) em dioxano (10 mL) foi adicionada base de Hunig (1 mL). A mistura foi agitada a 120 °C durante a noite. A mistura foi diluída com acetato de etila (200 mL) e lavada com água, salmoura e seca em Na2SO4. Depois da filtração e evaporação do solvente, o resíduo foi carregado em um cartucho de gel de sílica e eluído com metanol a 3% em diclorometano para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 226B
2-(1 H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1
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560/749 enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-(piperidin-4-ilamino)fenilsulfonil)benzamida [0889] A uma solução do EXEMPLO 226A (902 mg) em diclorometano (10 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (5 mL). A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura foi concentrada sob vácuo e coconcentrada com diclorometano duas vezes para fornecer o produto bruto que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
EXEMPLO 226C
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(1-isopropilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida [0890] A uma solução do EXEMPLO 226B (79 mg) em tetra-hidrofurano (3 mL) e ácido acético (1 mL) foram adicionados acetona (54 mg) e MP-cianoborohidreto (150 mg, 2,25 mmols/g). A mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi filtrada. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi carregado em um cartucho de gel de sílica e eluído com NH3 7 N 5 a 10% em metanol em diclorometano para fornecer o composto do título. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 12,09 (s, 1 H), 8,34 (m, 1 H), 7,93 (m, 2 H), 7,66 (m, 4 H), 7,35 (d, 2 H), 7,06 (d, 2 H), 6,89 (m, 1 H), 6,74 (dd, 1 H), 6,59 (dd, 1 H), 6,50 (d, 1 H), 3,11 (m, 6 H), 2,73 (m, 4 H), 2,26 (m, 9 H), 1,97 (s, 3 H), 1,40 (t, 2 H), 1,23 (s, 8 H), 0,94 (s, 6 H).
EXEMPLO 227
N-({4-[(1-terc-Butilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-4(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 227A
-terc-Butilpiperidin-4-amina [0891] A uma solução de 1-terc-butilpiperidin-4-ona (5,0 g) em metanol (100 mL) e água (10 mL) foram adicionados formiato de amônio (20,3 g) e 0,5 g de Pd/C
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561/749 a 10%. A mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob vácuo e o resíduo foi diluído com acetato de etila (500 mL) e lavado com água e salmoura. Depois da secagem em Na2SO4 e filtração, o solvente foi evaporado sob vácuo para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 227B
4-(1-terc-Butilpiperidin-4-ilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida [0892] A uma mistura de 4-fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida (2,2 g) e do EXEMPLO 227A (1,56 g) em tetra-hidrofurano (20 mL) foi adicionada base de Hunig (6 mL). A mistura foi agitada durante 3 dias. A mistura foi diluída com acetato de etila (300 mL) e água (100 mL) e agitada até que o sólido desapareceu na solução. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca em Na2SO4, e filtrada. As camadas aquosas combinadas foram novamente extraídas com acetato de etila e as fases orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4. Depois da filtração, o solvente foi evaporado para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 227C
N-({4-[(1-terc-Butilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida [0893] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 3J pelo EXEMPLO 1E e o EXEMPLO 227B pelo EXEMPLO 1F no EXEMPLO 1G. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,51 (s, 1 H), 8,43 (d, 1 H), 8,04 (m, 1 H),
7.93 (d, 1 H), 7,72 (m, 1 H), 7,56 (dd, 1 H), 7,42 (m, 1 H), 7,34 (m, 3 H), 7,05 (d, 2 H),
6.93 (dd, 1 H), 6,62 (dd, 1 H), 6,28 (m, 1 H), 3,04 (m, 6 H), 2,73 (s, 3 H), 2,25 (m, 9 H), 1,95 (s, 2 H), 1,68 (m, 2 H), 1,32 (m, 9 H), 0,93 (s, 6 H).
EXEMPLO 228
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[1-(2-metoxietil)piperidin-3-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3Petição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 578/807
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b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 228A
3-((2-Nitro-4-sulfamoilfenilamino)metil)piperidino-1 -carboxilato de terc-butila [0894] O composto do título foi preparado substituindo 3(aminometil)piperidino-1-carboxilato de terc-butila por (tetra-hidropiran-4il)metilamina no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 228B
3- Nitro-4-(piperidin-3-ilmetilamino)benzenossulfonamida [0895] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 228A pelo EXEMPLO 113A no EXEMPLO 134A.
EXEMPLO 228C
4- ((1-(2-Metoxietil)piperidin-3-il)metilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida [0896] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 228B pelo EXEMPLO 134A e brometo de 2-metoxietila por iodeto de metila no EXEMPLO 134B.
EXEMPLO 228D
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[1-(2-metoxietil)piperidin-3-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0897] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 228C pelo EXEMPLO 130C no EXEMPLO 130D. RMN de 1H (500 MHz, piridina-d5, 90 °C) δ 12,40 (s, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 8,43 (s, 1 H), 8,20 (m, 2 H),7,95 (bs, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,46 (d, 1 H), 7,36 (d, 2 H), 7,07 (d, 2 H), 7,05 (s, 1 H), 6,75 (d, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 6,47 (s, 1 H), 3,65 - 3,50 (m, 5 H), 3,20 (s, 3 H), 3,04 (m, 5 H), 2,81 (s, 3 H), 2,74 (m, 1 H), 2,24 (m, 7 H), 2,06 (s, 2 H), 2,00 (s, 2 H), 1,75 (m, 1 H), 1,57 (m, 2 H), 1,42 (t, 2 H), 1,15 (m, 1 H), 0,95 (s, 6 H).
EXEMPLO 229
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4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimeti lciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[1-(cianometil)piperidin-3-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 229A
4-((1-(Cianometil)piperidin-3-il)metilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida [0898] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 228B pelo EXEMPLO 134A e 2-bromoacetonitrila por iodeto de metila no EXEMPLO 134B.
EXEMPLO 229B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[1-(cianometil)piperidin-3-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0899] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 229A pelo EXEMPLO 130C no EXEMPLO 130D. RMN de 1H (500 MHz, piridina-d5) δ 13,06 (s, 1 H), 9,03 (s, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 8,30 (d, 1 H), 8,10 (d, 1 H), 7,68 (m, 2 H),
7,44 (d, 2 H), 7,08 (m, 3 H), 6,99 (d, 1 H), 6,75 (d, 1 H), 6,51 (m, 2 H), 3,78 (m, 2 H),
3,43 (d, 1 H), 3,13 (m, 1 H), 3,04 (m, 4 H), 2,76 (s, 2 H), 2,71 - 2,65 (m, 3 H), 2,52 (m, 1 H), 2,25 (m, 2 H), 2,14 (m, 4 H), 1,97 (s, 2 H), 1,84 (m, 1 H), 1,68 (m, 1 H), 1,50 (m, 2 H), 1,39 (t, 2 H), 1,07 - 0,99 (m, 1 H), 0,93 (s, 6 H).
EXEMPLO 230
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metóxi]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 230A
4-((4-Fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metóxi)-3(trifluorometilsulfonil)benzenossulfonamida [0900] A uma solução de (4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metanol (0,315 g) em tetra-hidrofurano (5 mL) foi adicionado hidreto de sódio (0,342 g). Depois da agita
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564/749 ção durante 15 minutos, 4-fluoro-3-(trifluorometilsulfonil)benzenossulfonamida (0,658 g) foi adicionada como uma solução em tetra-hidrofurano (2 mL), seguido por tetrahidrofurano (5 mL) adicional. Depois da agitação durante 1 hora, a reação foi vertida em diclorometano (50 mL) e água (25 mL) e o pH da camada aquosa foi ajustado a
8. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O óleo resultante foi submetido à cromatografia em gel de sílica (Reveleris 40 g) eluindo com um gradiente de NH3 7 N 1,0 a 10% em metanol/diclorometano durante 20 minutos, depois mantendo NH3 7 N a 10% em metanol/diclorometano durante 5 minutos (fluxo = 30 mL/min) para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 230B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4[(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metóxi]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0901] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 3J pelo EXEMPLO 1E e o EXEMPLO 230A pelo EXEMPLO 1F no EXEMPLO 1G. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,63 - 11,57 (m, 1 H), 8,40 - 8,36 (m, 1 H), 8,28 - 8,17 (m, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 7,53 (d, 1 H), 7,50 - 7,32 (m, 5 H), 7,05 (d, 1 H), 7,05 (d, 1 H), 6,68 - 6,61 (m, 1 H), 6,35 (s, 1 H), 6,22 (s, 1 H), 4,55 - 4,40 (m, 2 H), 3,06 (s, 8 H), 2,79 (s, 4 H), 2,06 (d, 13 H), 1,39 (s, 2 H), 0,93 (s, 6 H).
EXEMPLO 231
N-[(5-Cloro-6-{[(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-il]amino}piridin-3il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 231A (R)-5-Cloro-6-(1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-ilamino)piridino-3sulfonamida [0902] Ao EXEMPLO 207A (0,051 g) e EXEMPLO 40A (0,049 g) em dioxano
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565/749 (5 mL) foi adicionada di-isopropiletilamina (0,131 mL) e a reação foi aquecida a 75 °C durante 1 hora, depois 85 °C durante 2 dias. A reação foi concentrada, carregada em gel de sílica (Reveleris 12 g) e eluída com um gradiente de metanol a 0,75%/diclorometano a metanol a 7,5%/diclorometano para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 231B
N-[(5-Cloro-6-{[(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-il]amino}piridin-3il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0903] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 3J pelo EXEMPLO 1E e o EXEMPLO 231A pelo EXEMPLO 1F no EXEMPLO 1G. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,71 (s, 1 H), 11,44 - 11,11 (m, 1 H), 8,44 (d, 1 H), 8,07 (d, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,61 (d, 1 H), 7,52 (dd, 2 H), 7,34 (d, 2 H), 7,19 (s, 1 H), 7,04 (d, 2 H), 6,67 (d, 1 H), 6,42 (dd, 1 H), 6,16 (s, 1 H), 4,77 - 4,39 (m, 5 H), 3,19 - 2,63 (m, 11 H), 2,19 (s, 7 H), 1,91 (d, 3 H), 1,38 (s, 2 H), 0,92 (s, 6 H).
EXEMPLO 232
4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)amino]piperazino-1carboxilato de terc-butila
EXEMPLO 232A
4-Nitrosopiperazino-1-carboxilato de terc-butila [0904] Em um frasco de fundo redondo (500 mL), HCl aquoso 6 N (30 mL) foi esfriado a -10 °C, e piperazino-1-carboxilato de terc-butila (10 g) foi adicionado. Nitrito de sódio (4,5 g) dissolvido em água (35 ml) foi lentamente adicionado. NaOH (10 g em 20 mL de água) foi usado para neutralizar a solução. Diclorometano (3 x 50 mL) foi usado para extrair o produto. Depois da secagem em Na2SO4 e filtração, a solução foi concentrada. O produto bruto foi adicionado a uma coluna em gel de síli
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566/749 ca (Analogix, SF65-400g,) e purificado eluindo com acetato de etila 0 a 30% em hexano.
EXEMPLO 232B
4-Aminopiperazino-1-carboxilato de terc-butila [0905] Em um frasco de fundo redondo (100 mL) foram adicionados o EXEMPLO 232A (0,15 g) e zinco (1 g) em água/metanol (1:1, 10 mL) para fornecer uma suspensão. A mistura foi esfriada a 0 °C. HCl aquoso 12 N (2 ml) foi lentamente adicionado, e a mistura foi agitada a 0 °C durante 30 minutos. Solução aquosa de NaOH 2 N foi usada para ajustar a mistura ao pH básico. A mistura foi filtrada, e extraída com éter (3 x 30 mL). Depois da secagem em Na2SO4, filtração, e concentração, o produto bruto foi adicionado a uma coluna em gel de sílica (Analogix, SF1512g,) e purificado eluindo com acetato de etila 0 a 25% em hexano.
EXEMPLO 232C
4-(2-Nitro-4-sulfamoilfenilamino)piperazino-1-carboxilato de terc-butila [0906] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 232B por 1-(tetra-hidropiran-4-il)metilamina no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 232D
4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)amino]piperazino-1carboxilato de terc-butila [0907] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 3J pelo EXEMPLO 1E e o EXEMPLO 232C pelo EXEMPLO 1F no EXEMPLO 1G. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,47 (br s, 1 H), 8,86 (s, 1 H), 8,34 (d, 1 H),
7,90 (d, 1 H), 7,59 (m, 2 H), 7,36 (m, 4 H), 7,23 (m, 1 H), 7,05 (d, 2 H), 6,61 (dd, 1 H), 6,27 (m, 2 H), 2,99 (m, 5 H), 2,76 (m, 6 H), 2,19 (m, 6 H), 1,96 (s, 2 H), 1,41 (m, 11 H), 1,24 (m, 4 H), 0,93 (s, 6 H).
EXEMPLO 233
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4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimeti lciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3(pentafluoro-lambda~6~-sulfanil)-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 233A [0908] Pentafluoreto de 2-(5-bromo-2-nitrofenil)enxofre [0909] A uma solução de pentafluoreto de 3-bromofenilenxofre (2,18 g) em H2SO4 concentrado (5 mL) foi adicionado KNO3 (780 mg). A mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi diluída com éter dietílico (100 mL) e lavada com água e salmoura. Depois da secagem em Na2SO4 e filtração, o solvente foi evaporado sob vácuo para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 233B [0910] Pentafluoreto de 2-(5-bromo-2-aminofenil)enxofre [0911] O EXEMPLO 233A (6,4g) e tetra-hidrofurano (300 mL) foram adicionados ao Ra-Ni, (12,80 g) em um frasco de pressão de 50 mL e a mistura foi agitada durante 2 horas a 30 psi e temperatura ambiente. A mistura foi filtrada através de uma membrana de náilon e o filtrado foi concentrado sob vácuo para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 233C
4-Bromo-2-pentafluorossulfanil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)anilina [0912] A uma solução do EXEMPLO 233B (4,4 g) em metanol (50 mL) foram adicionados tetra-hidro-2H-piran-4-carbaldeído (1,68 g) e decaborano (1,1 g). A mistura foi agitada e monitorada por cromatografia em camada delgada. Mais tetrahidro-2H-piran-4-carbaldeído (500 mg) foi adicionado à mistura de agitação para secar a reação até a conclusão. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e acetato de etila (500 mL) e salmoura (200 mL) foram adicionados. A fase orgânica foi seca em Na2SO4. A filtração e evaporação do solvente e cromatografia flash (acetato de etila a 20% em hexano) forneceram o composto do título.
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EXEMPLO 233D
4-Tioacetóxi-2-pentafluorossulfanil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)anilina [0913] A uma solução do EXEMPLO 233C (456 mg) e etanotioato de potássio (197 mg) em dioxano (4 mL) foram adicionados tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (27 mg) e xantphos (33 mg), seguido por N,Ndi-isopropiletilamina (0,5 mL). A mistura foi purgada com argônio, vedada e agitada sob irradiação por micro-ondas durante 60 minutos a 120 °C. A mistura foi dissolvida em acetato de etila (300 mL) e água (100 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura e seca em Na2SO4. A filtração e evaporação do solvente, seguido por cromatografia flash (acetato de etila a 20% em hexano), forneceram o composto do título.
EXEMPLO 233E
3- Pentafluorossulfanil-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenilsulfonamida
N-clorossuccinimida (527 mg) foi adicionada a uma mistura de HCl aquoso 2 N (1,5 mL) e acetonitrila (12 mL) e depois esfriada a 0 °C. Uma solução do EXEMPLO 233D (386 mg) em acetonitrila (3 mL) foi adicionada à mistura que depois foi agitada a 0 °C durante 2 horas, e depois diluída com acetato de etila (300 mL) e lavada com salmoura e seca em Na2SO4. Depois da filtração e evaporação do solvente, o resíduo foi dissolvido em álcool isopropílico (20 mL) e esfriado a 0 °C com agitação. Depois, hidróxido de amônio (conc. 10 mL) foi adicionado à mistura. Depois da agitação durante 2 horas, a mistura foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi adicionado ao acetato de etila (400 mL) e água (150 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca em Na2SO4. Depois da filtração e evaporação do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna (acetato de etila a 20% em diclorometano) para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 233F
4- (4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-
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569/749 (pentafluoro-lambda~6~-sulfanil)-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0914] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 3J pelo EXEMPLO 1E e o EXEMPLO 233E pelo EXEMPLO 1F no EXEMPLO 1G. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,71 (s, 1 H), 11,33 (m, 1 H), 8,12 (m, 2 H),
7,72 (d, 1 H), 7,54 (m, 3 H), 7,33 (m, 2 H), 7,02 (m, 3 H), 6,67 (m, 2 H), 6,42 (m, 1 H), 6,16 (d, 1 H), 3,82 (m, 2 H), 3,21 (m, 4 H), 3,05 (m, 4 H), 2,73 (s, 2 H), 2,21 (m, 8 H),
1,97 (m, 3 H), 1,29 (m, 4 H), 0,92 (s, 6 H).
EXEMPLO 234
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(4-metoxitetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 234A
4-Viniltetra-hidro-2H-piran-4-ol
Di-hidro-2H-piran-4(3H)-ona (8,01 g) em éter etílico anidro (50 mL) foi tratado com brometo de vinilmagnésio 1,0 M (104 mL) durante 20 minutos a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A reação foi interrompida com NH4Cl saturado, e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída três vezes com éter etílico adicional. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna em gel de sílica usando acetato de etila a 20% em hexanos para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 234B
4-Metóxi-4-viniltetra-hidro-2H-pirano [0915] A uma solução do EXEMPLO 234A (9,4 g) em tetra-hidrofurano (150 mL) foi adicionado hidreto de sódio a 60% (5,28 g) a 0 °C às porções. Depois que a adição foi concluída, a solução foi aquecida sob refluxo durante três horas. Depois
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570/749 de esfriar, a esta suspensão, sulfato de dimetila (8,41 mL) foi lentamente adicionado. A solução foi aquecida sob refluxo durante a noite, esfriada até a temperatura ambiente, e hidrolisada com NH4Cl aquoso saturado frio. Depois de extração com éter dietílico várias vezes, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna em gel de sílica usando acetato de etila 1 a 10% em hexanos para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 234C
4-Metoxitetra-hidro-2H-piran-4-carbaldeído [0916] O EXEMPLO 234B (4,3 g) em tetra-hidrofurano (200 mL) e água (67 mL) foi tratado com tetróxido de ósmio a 4% em água (9,24 mL). A esta solução foi adicionado periodato de potássio (13,91 g) às porções durante 2 horas. A solução foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. Água foi adicionada à mistura, seguido por extrações repetidas com éter dietílico. As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna em gel de sílica usando acetato de etila 5 a 20% em hexanos para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 234D (4-Metoxitetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol [0917] O EXEMPLO 234C (1,8 g) em 2-propanol (28 mL) e água (7 mL) foi esfriado a 0 °C. A esta solução foi adicionado boro-hidreto de sódio (0,709 g). A solução foi agitada e aqueccida até a temperatura ambiente durante 3 horas. A reação foi interrompida com acetona, e agitada durante 1 hora adicional. O líquido claro foi separado do sólido através de decantação. Acetato de etila adicional foi usado para lavar o sólido, e a mistura foi decantada. As soluções orgânicas combinadas foram concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica eluindo com acetato de etila:hexano 1:1 para fornecer o composto do título.
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EXEMPLO 234E
4-((4-Metoxitetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi)-3-nitrobenzenossulfonamida
O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 234D por (tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol no EXEMPLO 24A.
EXEMPLO 234F
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(4-metoxitetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0918] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 234E pelo EXEMPLO 11B no EXEMPLO 11D. RMN de 1H (500 MHz, sulfóxido de dimetila-de) δ 11,68 (s, 1 H), 8,36 (s, 1 H), 8,04 - 8,07 (m, 2 H), 7,50 - 7,53 (m, 3 H), 7,45 (d, 1 H), 7,35 (d, 2 H), 7,05 (d, 2 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,40 (dd, 1 H), 6,20 (d, 1 H), 4,21 (s, 2 H), 3,65 - 3,67 (m, 2 H), 3,53 - 3,56 (m, 2 H), 3,19 (s, 3 H), 3,10 (s, 4 H), 2,86 (s, 2 H), 2,30 (s, 4 H), 2,15 (s, 2 H), 1,96 (s, 2 H), 1,61 - 1,74 (m, 4 H), 1,39 (t, 2 H), 0,93 (s, 6 H).
EXEMPLO 235
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4{[(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-il]óxi}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 235A
3-(2-Nitro-4-sulfamoilfenóxi)pirrolidino-1-carboxilato de (R)-terc-butila [0919] O composto do título foi preparado substituindo 3-hidroxipirrolidino-1carboxilato de (R)-terc-butila por (tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol no EXEMPLO 24A.
EXEMPLO 235B
3-(4-(N-(2-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclo-hex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2-nitrofenóxi)pirrolidinoPetição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 588/807
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1-carboxilato de (R)-terc-butila [0920] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 3J pelo EXEMPLO 1E e o EXEMPLO 235A pelo EXEMPLO 1 F no EXEMPLO 1G.
EXEMPLO 235C
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(3R)-1 -(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-il]óxi}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0921] A uma solução do EXEMPLO 235B (0,230 g) em diclorometano (3 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,377 mL). Depois da agitação durante 4 horas, a reação foi concentrada, depois dissolvida em diclorometano (3 mL) e tratada com 1,3-difluoropropan-2-ona (0,028 g), seguido por triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,078 g). Depois da agitação durante 4 horas, a reação foi interrompida pela adição de NaHCO3 aquoso saturado e diclorometano (5 mL). A reação foi diluída com diclorometano (250 mL) e NaHCO3 aquoso saturado (100 mL) foi adicionado. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (100 mL), seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. A trituração com acetonitrila forneceu o composto do título. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,67 (s, 1 H), 8,34 (s, 1 H), 8,03 (s, 2 H), 7,52 (d, 3 H), 7,35 (d, 3 H), 7,04 (d, 2 H), 6,75 - 6,60 (m, 1 H), 6,40 (s, 1 H), 6,20 (s, 1 H), 5,17 - 5,06 (m, 1 H), 4,60 (d, 4 H), 2,98 (d, 12 H), 2,37 - 2,02 (m, 6 H), 1,96 (s, 3 H), 1,39 (s, 2 H), 0,93 (s, 6 H).
EXEMPLO 236
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida
EXEMPLO 236A
2-(1 H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-(piperazin-1-ilamino)fenilsulfonil)benzamida
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573/749 [0922] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 232D pelo EXEMPLO 1A no EXEMPLO 1B.
EXEMPLO 236B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida [0923] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 236A por piperazino-1-carboxilato de terc-butila e oxetan-3-ona por 4’-clorobifenil-2carboxaldeído no EXEMPLO 1A. RMN de 1H (400 MHz, sulfóxido de dimetila-de) δ
11,67 (br s, 1 H), 9,20 (s, 1 H), 8,53 (d, 1 H), 8,04 (d, 1 H), 7,83 (dd, 1 H), 7,53 (m, 4 H), 7,34 (d, 2 H), 7,04 (d, 2 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,39 (m, 1 H), 6,18 (d, 1 H), 4,55 (t, 2 H), 4,44 (t, 2 H), 3,47 (m, 1 H), 3,06 (m, 4 H), 2,88 (m, 4 H), 2,74 (m, 4 H), 2,09 (m, 11 H), 1,38 (t, 2 H), 0,91 (s, 6 H).
EXEMPLO 237
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3nitro-4-{[4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0924] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 236A por piperazino-1-carboxilato de terc-butila e di-hidro-2H-piran-4(3H)-ona por 4’clorobifenil-2-carboxaldeído no EXEMPLO 1A. RMN de 1H (400 MHz, piridina-d5) δ 13,05 (br s, 1 H), 9,27 (d, 1 H), 9,23 (s, 1 H), 8,44 (m, 2 H), 8,12 (d, 1 H), 7,68 (m, 3 H), 7,44 (m, 2 H), 7,06 (m, 2 H), 6,75 (dd, 1 H), 6,51 (m, 2 H), 4,02 (m, 2 H), 3,31 (m, 2 H), 3,06 (m, 4 H), 2,91 (m, 5 H), 2,76 (s, 2 H), 2,38 (m, 2 H), 2,26 (m, 2 H), 2,14 (m, 4 H), 1,97 (s, 2 H), 1,65 (m, 2 H), 1,39 (m, 7 H), 0,93 (s, 6 H).
EXEMPLO 238
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3nitro-4-[(3R)-tetra-hidrofurano-3-ilamino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5Petição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 590/807
574/749 ilóxi)benzamida
EXEMPLO 238A (R)-3-Nitro-4-(tetra-hidrofurano-3-ilamino)benzenossulfonamida [0925] O composto do título foi preparado substituindo dicloridrato de (R)tetra-hidrofurano-3-metilpiperazin-1-amina no EXEMPLO 6A.
EXEMPLO 238B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3nitro-4-[(3R)-tetra-hidrofurano-3-ilamino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida [0926] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 238A pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 3J pelo EXEMPLO 1 E no EXEMPLO 1G. RMN de 1H (400 MHz, sulfóxido de dimetila-de) δ 11,59 (s, 1 H), 8,47 (d, 1 H), 8,19 (m, 2 H),
7,97 (d, 1 H), 7,74 (m, 1 H), 7,52 (d, 1 H), 7,46 (t, 1 H), 7,34 (m, 2 H), 7,05 (m, 2 H),
6,96 (d, 1 H), 6,89 (d, 1 H), 6,65 (dd, 1 H), 6,33 (m, 1 H), 6,22 (d, 1 H), 4,31 (m, 1 H),
3,92 (m, 1 H), 3,87 (m, 1 H), 3,76 (m, 1 H), 3,69 (m, 1 H), 3,04 (m, 4 H), 2,73 (m, 2
H), 2,33 (m, 1 H), 2,18 (m, 6 H), 1,95 (m, 2 H), 1,88 (m, 1 H), 1,39 (t, 2 H), 0,92 (s, 6 H).
EXEMPLO 239
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4{[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida
EXEMPLO 239A (4,4-Difluorociclo-hexil)metilcarbamato de terc-butila (4-Oxociclo-hexil)metilcarbamato de terc-butila (5 g) e trifluoreto de dietilaminoenxofre (7,45 g) foram agitados em diclorometano (100 mL) durante 24 horas. A mistura foi interrompida com tampão pH 7 (100 mL), e vertida em éter (400 mL). A solução resultante foi separada, e a camada orgânica foi lavada duas vezes com
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575/749 água, e uma vez com salmoura, e depois concentrada para fornecer o produto bruto e o subproduto de flúor-olefina em uma razão 3:2. O material bruto foi absorvido em tetra-hidrofurano (70 mL) e água (30 mL), e N-metilmorfolino-N-óxido (1,75 g), e OsO4 (solução a 2,5% em peso em t-butanol) foram adicionados, e a mistura foi agitada durante 24 horas. Na2S2O3 (10 g) depois foi adicionado, e a mistura foi agitada durante 30 minutos. A mistura depois foi diluída com éter (300 mL), e a solução resultante foi separada, e lavada duas vezes com água, e uma vez com salmoura, e concentrada. O produto bruto foi submetido à cromatografia em gel de sílica usando acetato de etila 5 a 10% em hexanos para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 239B (4,4-Difluorociclo-hexil)metanamina [0927] Uma solução do EXEMPLO 239A (3 g) em diclorometano (35 mL), ácido trifluoroacético (15 mL) e trietilsilano (1 mL) foi agitada durante 2 horas. A solução foi concentrada, depois concentrada a partir de tolueno, e deixada em alto vácuo durante 24 horas. O semissólido foi absorvido em éter/hexano e filtrado para fornecer o composto do título como seu sal de ácido trifluoroacético.
EXEMPLO 239C 4-((4,4-Difluorociclo-hexil)metilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida [0928] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 239B por (tetra-hidropiran-4-il)metilamina no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 239D
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida [0929] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 3J pelo EXEMPLO 1E e o EXEMPLO 239C pelo EXEMPLO 1F no EXEMPLO 1G. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 12,40 (s, 1 H), 11,61 (br s, 1 H), 8,53 (m, 1
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H), 8,50 (d, 1 H), 7,99 (d, 1 H), 7,73 (d, 1 H), 7,49 (m, 2 H), 7,32 (d, 2 H), 7,04 (d, 2 H), 7,00 (d, 1 H), 6,65 (d, 1 H), 6,32 (s, 1 H), 6,21 (s, 1 H), 3,37 (m, 4 H), 3,06 (m, 4 H), 2,73 (m, 2 H), 2,18 (m, 4 H), 1,97 (m, 4 H), 1,81 (m, 4 H), 1,38 (m, 2 H), 1,20 (m, 4 H), 0,92 (s, 6 H).
EXEMPLO 240
N-({4-[(1-terc-Butilpiperidin-4-il)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 240A
4-(1-terc-Butilpiperidin-4-ilamino)-3(trifluorometilsulfonil)benzenossulfonamida [0930] A uma mistura de 4-fluoro-3(trifluorometilsulfonil)benzenossulfonamida (307 mg) e do EXEMPLO 227A (156 mg) em tetra-hidrofurano (4 mL) foi adicionada base de Hunig (1 mL). A mistura foi agitada durante 3 dias. A mistura foi diluída com acetato de etila (300 mL) e água (100 mL) e agitada até que o sólido desapareceu na solução. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi lavada com água, salmoura e seca em Na2SO4. Depois da filtração, as camadas aquosas combinadas foram novamente extraídas com acetato de etila e a fase orgânica combinada foi seca em Na2SO4. Depois da filtração, o solvente foi evaporado para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 240B
N-({4-[(1-terc-Butilpiperidin-4-il)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0931] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 3J pelo EXEMPLO 1E e o EXEMPLO 240A pelo EXEMPLO 1F no EXEMPLO 1G. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,53 (s, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,94 (d, 1 H),
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7,86 (m, 1 H), 7,55 (d, 2 H), 7,44 (d, 1 H), 7,33 (m, 3 H), 7,05 (d, 2 H), 6,92 (m, 1 H),
6,62 (dd, 1 H), 6,43 (m, 1 H), 6,29 (d, 2 H), 3,79 (m, 1 H), 3,05 (m, 6 H), 2,73 (s, 3 H), 2,19 (m, 8 H), 1,96 (s, 3 H), 1,27 (m, 12 H), 0,92 (s, 6 H).
EXEMPLO 241
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4({[4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il]metil}amino)-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 241A
2-((4-Sulfamoil-2-(trifluorometilsulfonil)fenilamino)metil)morfolino-4carboxilato de terc-butila [0932] O composto do título foi preparado substituindo 2(aminometil)morfolino-4-carboxilato de terc-butila por (tetra-hidropiran-4-il)metilamina e 4-fluoro-3-(trifluorometilsulfonil)benzenossulfonamida por 4-fluoro-3nitrobenzenossulfonamida no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 241B
2-((4-(N-(2-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclo-hex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2(trifluorometilsulfonil)fenilamino)metil)morfolino-4-carboxilato de terc-butila [0933] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 241A pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 3J pelo EXEMPLO 1 E no EXEMPLO 1G.
EXEMPLO 241C
2-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1enil)metil)piperazin-1-il)-N-(4-(morfolin-2-ilmetilamino)-3(trifluorometilsulfonil)fenilsulfonil)benzamida [0934] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 241B pelo EXEMPLO 1A no EXEMPLO 1B.
EXEMPLO 241D
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4- (4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4({[4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il]metil}amino)-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2- (1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0935] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 241C por piperazino-1-carboxilato de terc-butila e oxetan-3-ona por 4’-clorobifenil-2carboxaldeído no EXEMPLO 1A. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-de) δ
11,69 (s, 1 H), 8,15 (d, 1 H), 8,04 (d, 1 H), 7,92 (dd, 1 H), 7,54 (d, 1 H), 7,51 (t, 1 H),
7.48 (d, 1 H), 7,34 (d, 2 H), 7,25 (m, 1 H), 7,04 (m, 3 H), e,e8 (dd, 1 H), e,41 (m, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 4,54 (t, 2 H), 4,43 (m, 2 H), 3,85 (m, 1 H), 3,69 (m, 1 H), 3,52 (m, 1 H),
3.48 (m, 1 H), 3,39 (m, 2 H), 3,07 (m, 4 H), 2,77 (br s, 2 H), 2,69 (d, 1 H), 2,56 (d, 1 H), 2,21 (br s, 4 H), 2,15 (t, 2 H), 1,94 (m, 3 H), 1,76 (t, 1 H), 1,38 (t, 2 H), 0,92 (s, 6 H).
EXEMPLO 242
N-[(5-Cloro-6-{[(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metil]amino}piridin-3il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 242A
5- Cloro-6-((4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metilamino)piridino-3sulfonamida [0936] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 40A por 4-fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida no EXEMPLO 138D.
EXEMPLO 242B
N-[(5-Cloro-6-{[(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metil]amino}piridin-3il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0937] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 242A pelo EXEMPLO 11B no EXEMPLO 11D. RMN de 1H (500 MHz, sulfóxido de dimetiPetição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 595/807
579/749 la-de) δ 11,71 (s, 1 H), 8,41 (d, 1 H), 8,07 (d, 1 H), 7,93 (d, 1 H), 7,60 (d, 1 H), 7,51 -
7,53 (m, 2 H), 7,40 (s, 1 H), 7,33 - 7,35 (m, 2 H), 7,03 - 7,05 (m, 2 H), 6,68 (dd, 1H),
6,42 (dd, 1 H), 6,16 (d, 1 H), 3,77 (d, 1 H), 3,69 - 3,71 (m, 3 H), 3,48 - 3,53 (m, 2H),
3,07 (s, 4 H), 2,76 (s, 2 H), 2,14 - 2,20 (m, 6 H),1,96 (s, 2 H), 1,65 - 1,76 (m, 4H), l, 38 (t, 2 H), 0,93 (s, 6 H).
EXEMPLO 243
N-({5-Cloro-6-[(1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 243A
5-Cloro-6-(1-ciclopropilpiperidin-4-ilamino)piridino-3-sulfonamida [0938] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 40A por 4-cloro-3-nitrobenzenossulfonamida, 1-ciclopropilpiperidin-4-amina por dicloridrato de 4-metilpiperazin-1-amina e base de Hunig por N1,N1,N2,N2-tetrametiletano-1,2diamina no EXEMPLO 6A.
EXEMPLO 243B
N-({5-Cloro-6-[(1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[b]piridin-5ilóxi)benzamida [0939] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 243A pelo EXEMPLO 11B no EXEMPLO 11D. RMN de 1H (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,67 (s, 1 H), 8,40 (d, 1 H), 8,05 (d, 1 H), 7,88 (d, 1 H), 7,56 (d, 1 H), 7,50 (m, 2 H), 7,34 (d, 2 H), 7,03 (d, 2 H), 6,97 (br d, 1 H), 6,66 (dd, 1 H), 6,40 (m, 1 H), 6,16 (d, 1 H), 4,04 (m, 1 H), 3,03 (br m, 6 H), 2,73 (s, 2 H), 2,42 (br m, 2 H), 2,18 (br m, 6 H), 1,95 (s, 2 H), 1,80 (m, 3 H), 1,62 (m, 2 H), 1,38 (t, 2 H), 0,91 (s, 6 H), 0,47 (m, 2 H), 0,40 (br m, 2 H).
EXEMPLO 244
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N-[(5-Cloro-6-{[(2S)-4-(cianometil)morfolin-2-il]metóxi}piridin-3-il)sulfonil]-4(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 244A
2-((3-Cloro-5-sulfamoilpiridin-2-ilóxi)metil)morfolino-4-carboxilato de (S)-tercbutila [0940] O composto do título foi preparado substituindo 2-(hidroximetil)morfolino-4-carboxilato de (S)-terc-butila por tetra-hidro-2H-piran-4-il-metanol e o EXEMPLO 40A por 4-fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida no EXEMPLO 24A.
EXEMPLO 244B (S)-5-Cloro-6-(morfolin-2-ilmetóxi)piridino-3-sulfonamida [0941] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 244A pelo EXEMPLO 113A no EXEMPLO 134A.
EXEMPLO 244C (S)-5-Cloro-6-((4-(cianometil)morfolin-2-il)metóxi)piridino-3-sulfonamida [0942] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 244B pelo EXEMPLO 134A e 2-bromoacetonitrila por iodeto de metila no EXEMPLO 134B.
EXEMPLO 244D
N-[(5-Cloro-6-{[(2S)-4-(cianometil)morfolin-2-il]metóxi}piridin-3-il)sulfonil]-4(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0943] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 244C pelo EXEMPLO 130C no EXEMPLO 130D. RMN de 1H (500 MHz, piridina-d5) δ 12,99 (s, 1 H), 9,09 (d, 1 H), 8,70 (d, 1 H), 8,42 (d, 1 H), 8,12 (d, 1 H), 7,66 (m, 2 H),
7,44 (d, 2 H), 7,07 (d, 2 H), 6,75 (dd, 1 H), 6,53 (d, 1 H), 6,48 (m, 1 H), 4,55 (dd, 1 H),4,43 (dd, 1 H), 4,05 (m, 1 H), 3,85 (d, 1 H), 3,76 (s, 2 H), 3,63 (dt, 1 H), 3,06 (m, 4 H), 2,91 (d, 1 H), 2,77 (s, 2 H), 2,58 (d, 1 H), 2,51 - 2,44 (m, 2 H), 2,26 (m, 2 H), 2,14
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581/749 (m, 4 H), 1,97 (s, 2 H), 1,39 (t, 2 H), 0,94 (s, 6 H).
EXEMPLO 245
N-[(5-Cloro-6-{[(2S)-4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2-il]metóxi}piridin-3il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 245A (S)-5-Cloro-6-((4-(2-(dimetilamino)acetil)morfolin-2-il)metóxi)piridino-3sulfonamida [0944] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 244B pelo EXEMPLO 134A e cloridrato de cloreto de 2-(dimetilamino)acetila por iodeto de metila no EXEMPLO 134B.
EXEMPLO 245B
N-[(5-Cloro-6-{[(2S)-4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2-il]metóxi}piridin-3il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0945] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 245A pelo EXEMPLO 130C no EXEMPLO 130D. RMN de 1H (500 MHz, piridina-d5) δ 13,00 (s, 1 H), 9,09 (d, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 8,11 (t, 1 H), 7,66 (m, 2 H),
7,44 (d, 2 H), 7,07 (d, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 6,54 (s, 1 H), 6,49 (s, 1 H), 4,85 - 4,46 (m, 3 H),4,45 - 3,87 (m, 3 H), 3,50 (m, 1 H), 3,37 (dd, 1 H), 3,21 (m, 2 H), 3,07 (m, 4 H),
2,86 (t, 1 H), 2,77 (s, 2 H), 2,27 (m, 8 H), 2,14 (m, 4 H), 1,97 (s, 2 H), 1,39 (t, 2 H), 0,94 (s, 6 H).
EXEMPLO 246
N-[(5-Cloro-6-{[(2R)-4-(cianometil)morfolin-2-il]metóxi}piridin-3-il)sulfonil]-4(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 246A
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2-((3-Cloro-5-sulfamoilpiridin-2-ilóxi)metil)morfolino-4-carboxilato de (R)-tercbutila [0946] O composto do título foi preparado substituindo 2-(hidroximetil)morfolino-4-carboxilato de (R)-terc-butila por tetra-hidro-2H-piran-4-il-metanol e o EXEMPLO 40A por 4-fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida no EXEMPLO 24A.
EXEMPLO 246B (R)-5-Cloro-6-(morfolin-2-ilmetóxi)piridino-3-sulfonamida [0947] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 246A pelo EXEMPLO 113A no EXEMPLO 134A.
EXEMPLO 246C (R)-5-Cloro-6-((4-(cianometil)morfolin-2-il)metóxi)piridino-3-sulfonamida [0948] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 246B pelo EXEMPLO 134A e 2-bromoacetonitrila por iodeto de metila no EXEMPLO 134B.
EXEMPLO 246D
N-[(5-Cloro-6-{[(2R)-4-(cianometil)morfolin-2-il]metóxi}piridin-3-il)sulfonil]-4(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0949] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 246C pelo EXEMPLO 130C no EXEMPLO 130D. RMN de 1H (500 MHz, piridina-d5) δ 12,99 (s, 1 H), 9,09 (d, 1 H), 8,70 (d, 1 H), 8,42 (d, 1 H), 8,12 (d, 1 H), 7,66 (m, 2 H),
7,44 (d, 2 H), 7,07 (d, 2 H), 6,75 (dd, 1 H), 6,53 (d, 1 H), 6,48 (m, 1 H), 4,55 (dd, 1 H),4,43 (dd, 1 H), 4,05 (m, 1 H), 3,85 (d, 1 H), 3,76 (s, 2 H), 3,63 (dt, 1 H), 3,06 (m, 4 H), 2,91 (d, 1 H), 2,77 (s, 2 H), 2,58 (d, 1 H), 2,51 - 2,44 (m, 2 H), 2,26 (m, 2 H), 2,14 (m, 4 H), 1,97 (s, 2 H), 1,39 (t, 2 H), 0,94 (s, 6 H).
EXEMPLO 247
N-[(5-Cloro-6-{[(2R)-4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2-il]metóxi}piridin-3il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2Petição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 599/807
583/749 (1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 247A (R)-5-Cloro-6-((4-(2-(dimetilamino)acetil)morfolin-2-il)metóxi)piridino-3sulfonamida [0950] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 246B pelo EXEMPLO 134A e cloridrato de cloreto de 2-(dimetilamino)acetila por iodeto de metila no EXEMPLO 134B.
EXEMPLO 247B
N-[(5-Cloro-6-{[(2R)-4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2-il]metóxi}piridin-3il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0951] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 247A pelo EXEMPLO 130C no EXEMPLO 130D. RMN de 1H (500 MHz, piridina-d5) δ 13,00 (s, 1 H), 9,09 (d, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 8,11 (t, 1 H), 7,66 (m, 2 H),
7,44 (d, 2 H), 7,07 (d, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 6,54 (s, 1 H), 6,49 (s, 1 H), 4,85 - 4,46 (m, 3 H),4,45 - 3,87 (m, 3 H), 3,50 (m, 1 H), 3,37 (dd, 1 H), 3,21 (m, 2 H), 3,07 (m, 4 H),
2,86 (t, 1 H), 2,77 (s, 2 H), 2,27 (m, 8 H), 2,14 (m, 4 H), 1,97 (s, 2 H), 1,39 (t, 2 H), 0,94 (s, 6 H).
EXEMPLO 248
4- (4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5fluoro-6-[(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 248A
5- Bromo-3-fluoro-2-((4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi)piridina [0952] O composto do título foi preparado substituindo 5-bromo-2,3difluoropiridina por 4-fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida e o EXEMPLO 37C por (tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol no EXEMPLO 24A.
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EXEMPLO 248B
5-Fluoro-6-((4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi)piridin-3-ilcarbamato de terc-butila [0953] O EXEMPLO 248A (0,308 g), carbamato de terc-butila (0,141 g), acetato de paládio(II) (0,011 g), xantphos (0,043 g) e carbonato de césio (0,489 g) foram combinados com dioxano (5,0 mL) em um frasco (20 mL) equipado com uma barra agitadora magnética. O frasco foi fluxado com nitrogênio, tampado e agitado a 100 °C durante a noite. Acetato de paládio(II) (0,011 g), xantphos (0,043 g) e carbamato de terc-butila (0,141 g) adicionais foram adicionados e o aquecimento foi continuado a 100 °C durante 8 horas. A mistura de reação esfriada foi diluída com acetato de etila, lavada com água e salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O concentrado foi submetido à cromatografia em gel de sílica com acetato de etila 7 a 25% em hexanos como o eluente.
EXEMPLO 248C
Cloreto de 5-fluoro-6-((4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi)piridino-3sulfonila [0954] Sob resfriamento em gelo, cloreto de tionila (1,563 mL) foi adicionado, às gotas, durante 20 minutos em água (9 mL). A mistura foi agitada durante 12 horas para fornecer uma solução contendo SO2. Separadamente, o EXEMPLO 248B (0,295 g) foi adicionado a uma mistura de 1,4-dioxano (3,2 mL) e HCl concentrado (8 mL) a 0 °C. Depois da agitação durante 15 minutos, uma solução de nitrito de sódio (0,065 g) em água (2 mL) foi adicionada, às gotas, e a agitação foi continuada a 0 °C durante 3 horas. Cloreto de cobre(I) (0,042 g) e depois a solução recém preparada de material diazotado foram sequencialmente adicionados à solução contendo SO2 previamente preparada. A solução resultante foi agitada durante 30 minutos e depois extraída com acetato de etila (2 x 125 mL). Os extratos combinados foram secos (MgSO4), filtrados e concentrados. O concentrado foi submetido à cromatografia em
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585/749 gel de sílica com acetato de etila a 5% em hexanos como o eluente.
EXEMPLO 248D
5-Fluoro-6-((4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi)piridino-3-sulfonamida [0955] O EXEMPLO 248C (0,08 g) em isopropanol (2 mL) a 0 °C foi tratado com hidróxido de amônio (1,697 mL), agitado durante a noite e depois concentrado à secura. O sólido obtido foi empastado em água, filtrado, lavado com água e seco sob alto vácuo para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 248E
4- (4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({5fluoro-6-[(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0956] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 248D pelo EXEMPLO 11B no EXEMPLO 11D. RMN de 1H (500 MHz, piridina-d5) δ 13,05 (s, 1 H), 9,03 (d, 1 H), 8,44 (dd, 1 H), 8,41 (d, 1 H), 8,10 (d, 1 H), 7,67 (m, 1 H), 7,65 (d, 1 H), 7,44 (m, 2 H), 7,07 (m, 2 H), 6,77 (dd, 1 H), 6,53 (d, 1 H), 6,49 (dd, 1 H), 4,55 (d, 2 H), 3,80 (m, 4 H), 3,08 (m, 4 H), 2,77 (s, 2 H), 2,26 (t, 2 H), 2,14 (m, 4 H),
1,97 (s, 2 H), 1,88 (m, 4 H), 1,39 (t, 2 H), 0,94 (s, 6 H).
EXEMPLO 250
N-({5-Cloro-6-[3-hidróxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 250A
5- Cloro-6-((3-metiloxetan-3-il)metóxi)piridino-3-sulfonamida [0957] O composto do título foi preparado substituindo (3-metiloxetan-3il)metanol por (tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol e o EXEMPLO 40A por 4-fluoro-3nitrobenzenossulfonamida no EXEMPLO 24A.
EXEMPLO 250B
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N-({5-Cloro-6-[3-hidróxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0958] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 250A pelo EXEMPLO 11B no EXEMPLO 11D. RMN de 1H (500 MHz, piridina-d5) δ 13,05 (s, 1 H), 9,22 (d, 1 H), 8,51 (d, 1 H), 8,42 (d, 1 H), 8,09 (d, 1 H), 7,66 (t, 2 H), 7,43 -
7,46 (m, 2 H), 7,04 - 7,09 (m, 2 H), 6,75 (dd, 1 H), 6,45 - 6,54 (m, 2 H), 4,47 (s, 2 H), 3,81 - 3,84 (m, 2 H), 3,74 (d, 2 H), 3,03 - 3,11 (m, 4 H), 2,77 (s, 2 H), 2,26 (t, 2 H), 2,10 - 2,17 (m, 4 H), 1,97 (s, 2 H), 1,39 (t, 2 H), 1,16 (s, 3 H), 0,94 (s, 6 H).
EXEMPLO 251
4- (4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({6[(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 251A
5- Bromo-6-((4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi)piridino-3-sulfonamida [0959] O composto do título foi preparado substituindo (4-fluorotetra-hidro2H-piran-4-il)metanol por (tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol e 5-bromo-6-cloropiridino-
3-sulfonamida por 4-fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida no EXEMPLO 24A.
EXEMPLO 251B
6- ((4-Fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi)piridino-3-sulfonamida [0960] A uma suspensão de 5-bromo-6-((4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4il)metóxi)piridino-3-sulfonamida (200 mg) e ciclo-hexeno (0,549 mL) em acetato de etila (10 mL) foi adicionado paládio em carbono a 10% (57,6 mg). A suspensão foi agitada durante 60 minutos a 120 °C. A mistura de reação foi filtrada e concentrada. O produto foi purificado por cromatografia flash com fase reversa (C18, 150 g, acetonitrila 10 a 100%/H2O/ácido trifluoroacético a 0,1%).
EXEMPLO 251C
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4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({6[(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0961] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 251B pelo EXEMPLO 11B no EXEMPLO 11D. RMN de 1H (500 MHz, piridina-d5) δ 13,06 (s, 1 H), 9,29 (d, 1 H), 8,50 (dd, 1 H), 8,41 (d, 1 H), 8,07 (d, 1 H), 7,66 - 7,70 (m, 1 H), 7,64 (d, 1 H), 7,44 (d, 2 H), 7,07 (d, 2 H), 6,84 (d, 1 H), 6,75 (dd, 1 H), 6,52 (d, 1 H),
6,49 (dd, 1 H), 4,50 (d, 2 H), 3,81 - 3,89 (m, 2 H), 3,70 - 3,81 (m, 2 H), 3,02 - 3,12 (m, 4 H), 2,77 (s, 2 H), 2,26 (t, 2 H), 2,10 - 2,18 (m, 4 H), 1,97 (s, 2 H), 1,77 - 1,94 (m, 4 H), 1,39 (t, 2 H), 0,94 (s, 6 H).
EXEMPLO 252
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[4-(1,3-difluoropropan-2-il)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 252A (4-(1,3-Difluoropropan-2-il)morfolin-2-il)metilcarbamato de terc-butila [0962] O composto do título foi preparado substituindo 1,3-difluoropropan-2ona por 4’-clorobifenil-2-carboxaldeído e morfolin-2-ilmetilcarbamato de terc-butila por piperazino-1-carboxilato de terc-butila no EXEMPLO 1A.
EXEMPLO 252B (4-(1,3-Difluoropropan-2-il)morfolin-2-il)metanamina [0963] Uma solução do EXEMPLO 252A (538 mg) em dioxano (4 mL) foi tratada com solução de HCl 4,0 M em dioxano (1,8 mL). A reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e usada sem purificação adicional.
EXEMPLO 252C
4-((4-(1,3-Difluoropropan-2-il)morfolin-2-il)metilamino)-3Petição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 604/807
588/749 nitrobenzenossulfonamida [0964] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 252B por (tetra-hidropiran-4-il)metilamina no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 252D
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4({[4-(1,3-difluoropropan-2-il)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0965] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 252C pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 3J pelo EXEMPLO 1 E no EXEMPLO 1G. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,64 (s, 1 H), 8,59 (t, 1 H), 8,57 (d, 1 H), 8,04 (d, 1 H), 7,83 (dd, 1 H), 7,51 (m, 3 H), 7,33 (d, 2 H), 7,07 (d, 1 H), 7,03 (d, 2 H), 6,66 (dd, 1 H), 6,39 (m, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 4,69 (t, 2 H), 4,57 (t, 2 H), 3,85 (m, 1 H),
3,70 (m, 1 H), 3,52 (m, 2 H), 3,41 (m, 2 H), 3,07 (br s, 4 H), 2,91 (d, 1 H), 2,74 (m, 3 H), 2,59 (m, 1 H), 2,43 (m, 1 H), 2,20 (m, 4 H), 2,15 (m, 2 H), 1,95 (br s, 2 H), 1,39 (t, 2 H), 0,92 (s, 6 H).
EXEMPLO 253
N-[(5-Cloro-6-{[1-(cianometil)piperidin-4-il]metóxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 253A
4-((3-Cloro-5-sulfamoilpiridin-2-ilóxi)metil)piperidino-1-carboxilato de tercbutila [0966] O composto do título foi preparado substituindo 4(hidroximetil)piperidino-1-carboxilato de terc-butila por tetra-hidro-2H-piran-4il)metanol e o EXEMPLO 40A por 4-fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida no EXEMPLO 24A.
EXEMPLO 253B
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589/749 [0967] Ácido ditrifluoroacético de 5-cloro-6-(piperidin-4-ilmetóxi)piridino-3sulfonamida [0968] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 253A pelo EXEMPLO 39A no EXEMPLO 39B.
EXEMPLO 253C
5-Cloro-6-((1-(cianometil)piperidin-4-il)metóxi)piridino-3-sulfonamida [0969] O EXEMPLO 253B (0,061 g), 2-cloroacetonitrila (0,017 g), carbonato de sódio (0,025 g) e Ν,Ν-dimetilformamida (1 mL) foram combinados em um frasco (4 mL) e aquecidos a 60 °C durante a noite. A mistura de reação esfriada foi diluída com acetato de etila, lavada com água e salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O concentrado foi submetido à cromatografia em gel de sílica com metanol 2 a 10% em CH2CI2 como o eluente.
EXEMPLO 253D
N-[(5-Cloro-6-{[1-(cianometil)piperidin-4-il]metóxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0970] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 3J pelo EXEMPLO 1E e o EXEMPLO 253C pelo EXEMPLO 1F no EXEMPLO 1G. RMN de 1H (400 MHz, piridina-d5) δ 13,04 (s, 1 H), 9,14 (d, 1 H), 8,41 (d, 1 H), 8,10 (d,1 H),
7,66 (t, 2 H), 7,44 (m, 2 H), 7,07 (m, 2 H), 6,74 (dd, 1 H), 6,50 (m, 2 H), 4,18 (d,2 H),
3,64 (s, 2 H), 3,05 (s, 4 H), 2,77 (m, 4 H), 2,24 (m, 4 H), 2,13 (m, 4 H), 1,97 (s,2 H),
1,69 (m, 3 H), 1,41 (m, 4 H), 0,93 (s, 6 H).
EXEMPLO 254
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4({(3R)-1-[2-(2-metoxietóxi)etil]pirrolidin-3-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 254A
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3- (2-Nitro-4-sulfamoilfenilamino)pirrolidino-1 -carboxilato de (R)-terc-butila [0971] O composto do título foi preparado substituindo 3-aminopirrolidino-1carboxilato de (R)-terc-butila por 1-(tetra-hidropiran-4-il)metilamina no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 254B (R)-3-Nitro-4-(pirrolidin-3-ilamino)benzenosufonamida [0972] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 254A pelo EXEMPLO 113A no EXEMPLO 134A.
EXEMPLO 254C (R)-4-(1-(2-(2-Metoxietóxi)etil)pirrolidin-3-ilamino)-3-nitrobenzenosufonamida [0973] A uma solução de (R)-3-nitro-4-(pirrolidin-3ilamino)benzenossulfonamida (440 mg) em N,N-dimetilformamida (10 mL) foram adicionados carbonato de sódio (132 mg) e 1-bromo-2-(2-metoxietóxi)etano (0,155 mL). A mistura de reação foi aquecida a 60 °C durante 18 horas e depois de um processamento aquoso, o produto bruto foi purificado em gel de sílica com um gradiente de metanol 2,5 a 10% em cloreto de metileno para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 254D
4- (4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4({(3R)-1-[2-(2-metoxietóxi)etil]pirrolidin-3-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-il-óxi)benzamida [0974] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 254C pelo EXEMPLO 130C no EXEMPLO 130D. RMN de 1H (500 MHz, piridina-d5) δ
12,96 (m, 1 H), 9,25 (m, 1 H), 8,57 (d, 1 H), 8,43 (d, 1 H), 8,34 (dd, 1 H), 8,11 (d, 1 H), 7,66 (t, 1 H) 7,64 (d, 1 H), 7,44 (d, 2 H), 7,07 (d, 2 H), 6,82 (d, 1 H), 6,76 (dd, 1 H), 6,55 (m, 1 H), 6,47 (m, 1 H), 5,26 (br s, 1 H), 4,02 (m, 1 H), 3,63 (m, 4 H), 3,53 (m, 2 H), 3,28 (s, 3 H), 3,07 (m, 4 H), 2,89 - 2,81 (m, 2 H), 2,78 (s, 2 H), 2,75 - 2,66 (m, 3 H), 2,37 (m, 1 H), 2,26 (m, 2 H), 2,24 - 2,18 (m, 1 H), 2,15 (m, 4 H), 1,97 (s, 2 H), 1,65 (m, 1 H), 1,39 (t, 2 H), 0,94 (s, 6 H).
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EXEMPLO 255
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(3R)-1-(N,N-dimetilglicil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 255A (R)-4-(1-(2-(Dimetilamino)acetil)pirrolidin-3-ilamino)-3nitrobenzenosufonamida
O composto do título foi preparado substituindo cloreto de 2(dimetilamino)acetila, ácido clorídrico por 1-bromo-2-(2-metoxietóxi)etano no EXEMPLO 254C, exceto que a reação foi agitada na temperatura ambiente durante 18 horas.
EXEMPLO 255B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(3R)-1-(N,N-dimetilglicil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0975] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 255A pelo EXEMPLO 130C no EXEMPLO 130D. RMN de 1H (500 MHz, piridina-d5) δ 13,01 (d, 1 H), 9,26 (m, 1 H), 8,46 - 8,33 (m, 3 H), 8,14 (d, 1 H), 7,66 (m, 2 H), 7,44 (d, 2 H), 7,07 (d, 2 H), 7,01 - 6,89 (m, 1 H), 6,76 (dd, 1 H), 6,55 (m, 1 H), 6,48 (m, 1 H), 5,32 (br s, 1 H), 4,27 - 4,14 (m, 1 H), 4,05 - 3,95 (m, 1 H), 3,82 - 3,62 (m, 3 H), 3,27 - 3,15 (m, 2 H), 3,07 (m, 4 H), 2,77 (s, 2 H), 2,34 (2, 3 H), 2,32 (s, 3 H), 2,30 -
2,20 (m, 3 H), 2,15 (m, 4 H), 1,97 (s, 2 H), 1,87 - 1,81 (m, 1 H), 1,39 (t, 2 H), 0,94 (s, 6 H).
EXEMPLO 256
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[1-(oxetan-3-il)azetidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida
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EXEMPLO 256A
3- (2-Nitro-4-sulfamoilfenilamino)azetidino-1 -carboxilato de terc-butila [0976] O composto do título foi preparado substituindo 3-aminoazetidino-1carboxilato de terc-butila por dicloridrato de 4-metilpiperazin-1-amina no EXEMPLO 6A.
EXEMPLO 256B
4- (Azetidin-3-ilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida [0977] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 256A por 4,4-difluoropirrolidino-1,2-dicarboxilato de (S)-1-terc-butil 2-metila no EXEMPLO 168A.
EXEMPLO 256C
3- Nitro-4-(1-(oxetan-3-il)azetidin-3-ilamino)benzenossulfonamida [0978] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 256B por piperazino-1-carboxilato de terc-butila e 3-oxetanona por 4’-clorobifenil-2carboxaldeído no EXEMPLO 1A.
EXEMPLO 256D
4- (4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[1-(oxetan-3-il)azetidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida [0979] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 256C pelo EXEMPLO 11B no EXEMPLO 11D. RMN de 1H (500 MHz, piridina-d5) δ 13,04 (s, 1 H), 9,27 (d, 1 H), 8,62 (d, 1 H), 8,42 (d, 1 H), 8,35 (dd, 1 H), 8,09 (d, 1 H), 7,67 (m, 1 H), 7,63 (d, 1 H), 7,44 (m, 2 H), 7,07 (m, 2 H), 6,76 (dd, 1 H), 6,67 (d, 1 H), 6,55 (d, 1 H), 6,48 (dd, 1 H), 4,66 (t, 2 H), 4,58 (m, 2 H), 4,23 (m, 1 H), 3,71 (m, 3 H), 3,12 (dd, 2 H), 3,07 (m, 4 H), 2,77 (s, 2 H), 2,26 (t, 2 H), 2,14 (t, 4 H), 1,97 (s, 2 H), 1,39 (t, 2 H), 0,94 (s, 6 H).
EXEMPLO 257
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N-[(5-Cloro-6-{[1-(cianometil)-4-fluoro (4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimeti lciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 257A
4- ((3-Cloro-5-sulfamoilpiridin-2-ilóxi)metil)-4-fluoropiperidino-1-carboxilato de terc-butila [0980] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 126A por (tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol e o EXEMPLO 40A por 4-fluoro-3nitrobenzenossulfonamida no EXEMPLO 24A.
EXEMPLO 257B [0981] Ácido ditrifluoroacético de 5-cloro-6-((4-fluoropiperidin-4il)metóxi)piridino-3-sulfonamida [0982] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 257A pelo EXEMPLO 39A no EXEMPLO 39B.
EXEMPLO 257C
5- Cloro-6-((1-(cianometil)-4-fluoropiperidin-4-il)metóxi)piridino-3-sulfonamida [0983] O EXEMPLO 257B (0,166 g) em acetonitrila (3 mL) foi tratado com 2cloroacetonitrila (0,027 g) e carbonato de sódio (0,064 g), aquecido a 60 °C durante a noite, esfriado até a temperatura ambiente e submetido à cromatografia em gel de sílica com metanol 0 a 3% em CH2CI2 como o eluente. O sólido obtido foi empastado em água, filtrado, lavado com água e éter dietílico, e seco em um forno a vácuo a 80 °C.
EXEMPLO 257D
N-[(5-Cloro-6-{[1-(cianometil)-4-fluoropiperidin-4-il]metóxi}piridin-3-il)sulfonil]4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0984] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 3J pelo
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EXEMPLO 1E e o EXEMPLO 257C pelo EXEMPLO 1F no EXEMPLO 1G. RMN de 1H (400 MHz, piridina-d5) δ 13,05 (s, 1 H), 9,12 (d, 1 H), 8,72 (d, 1 H), 8,41 (d, 1 H), 8,10 (d, 1 H), 7,66 (m, 2 H), 7,44 (m, 2 H), 7,07 (m, 2 H), 6,75 (dd, 1 H), 6,50 (m, 2 H), 4,49 (d, 2 H), 3,72 (s, 2 H), 3,06 (m, 4 H), 2,77 (s, 2 H), 2,73 (m, 4 H), 2,26 (t, 2 H), 2,13 (m, 4 H), 2,07 (m, 2 H), 1,90 (m, 4 H), 1,39 (t, 2 H), 0,93 (s, 6 H).
EXEMPLO 258
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[(2R)-4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nirtofenil]sulfonil}-2-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 258A
2-(Tosiloximetil)morfolino-4-carboxilato de (S)-terc-butila [0985] A uma solução de 2-(hidroximetil)morfolino-4-carboxilato de (S)-tercbutila (1 g) em diclorometano (50 mL) foram adicionados trietilamina (1,604 mL) e cloreto de 4-metilbenzeno-1-sulfonila (1,097 g). A mistura foi agitada na temperatura ambiente sob nitrogênio durante 72 horas. A reação foi diluída com cloreto de metileno (50 mL) e salmoura (100 mL). A camada de salmoura foi extraída com cloreto de metileno (75 mL). Os orgânicos combinados foram secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados. O material bruto foi purificado em uma coluna em gel de sílica eluindo com um gradiente de acetato de etila 15 a 65% em hexano para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 258B
2-(Azidometil)morfolino-4-carboxilato de (S)-terc-butila [0986] Uma solução do EXEMPLO 258A (1,66 g) e azida sódica (0,581 g) em N,N-dimetilformamida anidra (10 mL) foi agitada a 90 °C durante 4 horas. A mistura foi esfriada e concentrada à secura. O resíduo foi absorvido em solução aquosa de carbonato de sódio a 5% e extraída com cloreto de metileno. A solução orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e concentrada para fornecer um sólido.
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EXEMPLO 258C
2-(Aminometil)morfolino-4-carboxilato de (R)-terc-butila [0987] Este composto foi obtido por hidrogenação do EXEMPLO 258B sob 60 psi de hidrogênio em paládio em carbono a 10% em metanol durante 24 horas, seguido por filtração e evaporação do solvente.
EXEMPLO 258D
2-((2-Nitro-4-sulfamoilfenilamino)metil)morfolino-4-carboxilato de (R)-tercbutila [0988] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 258C por (tetra-hidropiran-4-il)metilamina no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 258E (S)-4-(Morfolin-2-ilmetilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida [0989] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 258D pelo EXEMPLO 113A no EXEMPLO 134A.
EXEMPLO 258F (R)-4-((4-(2-(Dimetilamino)acetil)morfolin-2-il)metilamino)-3nitrobenzenossulfonamida [0990] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 258E pelo EXEMPLO 134A e cloridrato de cloreto de 2-(dimetilamino)acetila por iodeto de metila no EXEMPLO 134B.
EXEMPLO 258G
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[(2R)-4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0991] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 258F pelo EXEMPLO 130C no EXEMPLO 130D. RMN de 1H (500 MHz, piridina-d5) δ 13,00 (s, 1 H), 9,27 (d, 1 H), 8,87 (bs, 1 H), 8,43 (d, 1 H), 8,34 (dd, 1 H), 8,10 (dd, 1
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H), 7,66 (m, 2 H), 7,44 (d, 2 H), 7,07 (d, 2 H), 6,94 (dd, 1 H), 6,75 (d, 1 H), 6,54 (s, 1 H), 6,48 (s, 1 H), 4,55 (dd, 1 H), 4,20 (dd, 1 H), 3,95 - 3,76 (m, 2 H), 3,60 - 3,40 (m, 3 H), 3,32 (dd, 1 H), 3,25 - 3,12 (m, 2 H), 3,07 (m, 4 H), 2,80 (m, 1 H), 2,77 (s, 2 H), 2,26 (s, 6 H), 2,23 (s, 2 H), 2,14 (m, 4 H), 1,97 (s, 2 H), 1,39 (t, 2 H), 0,94 (s, 6 H).
EXEMPLO 259
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[(2S)-4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 259A
2-(Tosiloximetil)morfolino-4-carboxilato de (R)-terc-butila [0992] O composto do título foi preparado substituindo 2(hidroximetil)morfolino-4-carboxilato de (R)-terc-butila por 2-(hidroximetil)morfolino-4carboxilato de (S)-terc-butila no EXEMPLO 258A.
EXEMPLO 259B
2-(Azidometil)morfolino-4-carboxilato de (R)-terc-butila [0993] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 259A pelo EXEMPLO 258A no EXEMPLO 258B.
EXEMPLO 259C
2-(Aminometil)morfolino-4-carboxilato de (S)-terc-butila [0994] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 259B pelo EXEMPLO 258B no EXEMPLO 258C.
EXEMPLO 259D
2-((2-Nitro-4-sulfamoilfenilamino)metil)morfolino-4-carboxilato de (S)-tercbutila [0995] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 259C por (tetra-hidropiran-4-il)metilamina no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 259E
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597/749 (R) -4-(Morfolin-2-ilmetilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida [0996] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 259D pelo EXEMPLO 113A no EXEMPLO 134A.
EXEMPLO 259F (S) -4-((4-(2-(Dimetilamino)acetil)morfolin-2-il)metilamino)-3nitrobenzenossulfonamida [0997] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 259E pelo EXEMPLO 134A e cloridrato de cloreto de 2-(dimetilamino)acetila por iodeto de metila no EXEMPLO 134B.
EXEMPLO 259G
4- (4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[(2S)-4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida [0998] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 259F pelo EXEMPLO 130C no EXEMPLO 130D. RMN de 1H (500 MHz, piridina-d5) δ 13,00 (s, 1 H), 9,27 (d, 1 H), 8,87 (bs, 1 H), 8,43 (d, 1 H), 8,34 (dd, 1 H), 8,10 (dd, 1 H), 7,66 (m, 2 H), 7,44 (d, 2 H), 7,07 (d, 2 H), 6,94 (dd, 1 H), 6,75 (d, 1 H), 6,54 (s, 1 H), 6,48 (s, 1 H), 4,55 (dd, 1 H), 4,20 (dd, 1 H), 3,95 - 3,76 (m, 2 H), 3,60 - 3,40 (m, 3 H), 3,32 (dd, 1 H), 3,25 - 3,12 (m, 2 H), 3,07 (m, 4 H), 2,80 (m, 1 H), 2,77 (s, 2 H), 2,26 (s, 6 H), 2,23 (s, 2 H), 2,14 (m, 4 H), 1,97 (s, 2 H), 1,39 (t, 2 H), 0,94 (s, 6 H).
EXEMPLO 260
N-[(5-Cloro-6-{[1-(N,N-dimetilglicil)piperidin-4-il]metóxi}piridin-3-il)sulfonil]-4(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 260A
5- Cloro-6-((1-(2-(dimetilamino)acetil)piperidin-4-il)metóxi)piridino-3sulfonamida
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598/749 [0999] O EXEMPLO 253B (0,061 g), cloreto de 2-(dimetilamino)acetila, ácido clorídrico (0,061 g) e carbonato de sódio (0,032 g) foram combinados em um frasco (4 mL) com N,N-dimetilformamida (2 mL). A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 3 dias. Cloreto de 2-(dimetilamino)acetila, ácido clorídrico (0,037 g), carbonato de sódio (0,032 g) e Ν,Ν-dimetilformamida (1 mL) adicionais foram adicionados e a agitação foi continuada durante 24 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água e salmoura, seca (MgSO4), filtrada, concentrada e submetida à cromatografia em gel de sílica com metanol 0 a 20% em CH2CI2 como o eluente.
EXEMPLO 260B
N-[(5-Cloro-6-{[1-(N,N-dimetilglicil)piperidin-4-il]metóxi}piridin-3-il)sulfonil]-4(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida [01000] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 260A pelo EXEMPLO 11B no EXEMPLO 11D. RMN de 1H (400 MHz, piridina-d5) δ 12,91 (s, 1 H), 9,16 (d, 1 H), 8,75 (d, 1 H), 8,51 (d, 1 H), 8,33 (d, 1 H), 7,70 (d, 1 H), 7,62 (d, 1 H), 7,45 (m, 2 H), 7,09 (m, 2 H), 6,77 (dd, 1 H), 6,60 (d, 1 H), 6,45 (d, 1 H), 4,81 (d, 1 H), 4,15 (m, 3 H), 3,24 (m, 2 H), 3,04 (m, 4 H), 2,89 (m, 1 H), 2,79 (s, 2 H), 2,53 (m, 1 H), 2,29 (m, 6 H), 2,26 (m, 2 H), 2,18 (m, 4 H), 1,98 (m, 2 H), 1,91 (m, 1 H), 1,71 (m, 2 H), 1,39 (t, 2 H), 1,25 (m, 2 H), 0,94 (s, 6 H).
EXEMPLO 261
N-[(5-Cloro-6-{[(3R)-1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-il]óxi}piridin-3-il)sulfonil]-4(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 261A
3-(3-Cloro-5-sulfamoilpiridin-2-ilóxi)pirrolidino-1-carboxilato de (R)-terc-butila [01001] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 40A
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599/749 por 4-fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida e 3-hidroxipirrolidino-1-carboxilato de (R)terc-butila por (tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol no EXEMPLO 24A.
EXEMPLO 261B (R)-5-Cloro-6-(pirrolidin-3-ilóxi)piridino-3-sulfonamida [01002] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 261A por (4-(1,3-difluoropropan-2-il)morfolin-2-il)metilcarbamato de terc-butila no EXEMPLO 252B.
EXEMPLO 261C (R)-5-Cloro-6-(1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-ilóxi)piridino-3-sulfonamida [01003] Uma mistura do EXEMPLO 261B (353 mg), 1,1-difluoro-2-iodoetano (268 mg), carbonato de sódio (283 mg) em Ν,Ν-dimetilformamida (10 mL) foi aquecida a 80 °C durante a noite. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e diluída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com água, salmoura, seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo foi carregado em uma coluna em gel de sílica e eluído usando um gradiente de metanol 0,5 a 3% em diclorometano para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 261D
N-[(5-Cloro-6-{[(3R)-1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-il]óxi}piridin-3-il)sulfonil]-4(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida [01004] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 261C pelo EXEMPLO 11B no EXEMPLO 11D. RMN de 1H (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,55 (s, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,95 (d, 1 H), 7,58 (d, 1 H), 7,44 (t, 1 H), 7,35 (m, 3 H), 7,05 (d, 2 H), 6,64 (dd, 1 H), 6,33 (m, 1 H), 6,24 (d, 1 H), 6,25 - 5,97 (m, 1 H), 5,39 (m, 1 H), 2,98 (m, 6 H), 2,86 (m, 6 H), 2,55 (m, 2 H), 2,24 (m, 7 H), 1,96 (s, 2 H), 1,83 (m, 1 H), 1,39 (t, 2 H), 0,93 (s, 6 H).
EXEMPLO 262
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600/749
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(3R)-1-(cianometil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 262A (R)-4-(1-(Cianometil)pirrolidin-3-ilamino)-3-nitrobenzenosufonamida [01005] O composto do título foi preparado substituindo 2-bromoacetonitrila por 1-bromo-2-(2-metoxietóxi)etano no EXEMPLO 254C.
EXEMPLO 262B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(3R)-1-(cianometil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida [01006] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 262A pelo EXEMPLO 130C no EXEMPLO 130D. RMN de 1H (400 MHz, piridina-ds) δ 13,03 (s, 1 H), 9,27 (d, 1 H), 8,53 (d, 1 H), 8,43 (d, 1 H), 8,35 (dd, 1 H), 8,10 (d, 1 H),
7,67 - 7,64 (m, 2 H), 7,44 (d, 2 H), 7,07 (d, 2 H), 6,81 (d, 1 H), 6,76 (dd, 1 H), 6,54 (m, 1 H), 6,48 (m, 1 H), 5,15 (br s, 1 H), 4,10 (m, 1 H), 3,89 (s, 2 H), 3,07 (m, 4 H),
2,93 - 2,86 (m, 2 H), 2,80 - 2,77 (m, 3 H), 2,61 - 2,53 (m, 1 H), 2,31 - 2,21 (m, 3 H), 2,14 (m, 4 H), 1,97 (s, 2 H), 1,75 - 1,68 (m, 1 H), 1,39 (t, 2 H), 0,94 (m, 6 H).
EXEMPLO 263
4-{4-[(4’-Clorobifenil-2-il)metil]-4-metoxipiperidin-1-il}-N-({5-cloro-6-[(4fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida
EXEMPLO 263A
1-Oxa-6-azaespiro[2,5]octano-6-carboxilato de terc-butila [01007] Hidreto de sódio (6,63 g, 60% em óleo mineral) foi adicionado ao iodeto de trimetilsulfoxônio (36,5 g) em sulfóxido de dimetila (150 mL) e tetrahidrofurano (150 mL), e foi agitado durante 30 minutos. 4-Oxopiperidino-1
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601/749 carboxilato de terc-butila (25,4 g) foi adicionado e a reação foi agitada durante 3 horas. A reação foi vertida em água (800 mL) e extraída três vezes com éter. Os extratos combinados foram lavados três vezes com água, e salmoura, secos em Na2SO4, filtrados e concentrados para fornecer o produto bruto que foi usado sem purificação adicional.
EXEMPLO 263B
4-(2-(Benzilóxi)benzil)-4-hidroxipiperidino-1-carboxilato de terc-butila [01008] Brometo de (2-(benzilóxi)fenil)magnésio (33,8 mL, 1 M) foi adicionado a uma solução do EXEMPLO 263A (6,0 g) e CuI (1,07 g) em tetra-hidrofurano (220 mL) a 0 °C durante 10 minutos. A reação foi interrompida com tampão pH 7 (20 mL), extraída duas vezes com éter, e os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos em Na2SO4, filtrados e concentrados. O produto bruto foi submetido à cromatografia em gel de sílica usando acetato de etila 2 a 20% em hexanos para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 263C
4-Hidróxi-4-(2-hidroxibenzil)piperidino-1-carboxilato de terc-butila [01009] O EXEMPLO 263B (11,5 g) e metanol (120 mL) foram adicionados ao Níquel Raney (1,150 g) em um frasco de pressão SS (250 mL) e agitados durante 1 hora a 30 psi sob hidrogênio. A mistura foi filtrada através de uma membrana de náilon e a solução foi concentrada para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 263D
4-Hidróxi-4-(2-(trifluorometilsulfonilóxi)benzil)piperidino-1-carboxilato de tercbutila [01010] Uma mistura do EXEMPLO 263 C (4,6 g), Nfenilbis(trifluorometanossulfonimida) (5,88 g), e base de Hunig (2,88 mL) em diclorometano (100 mL) foi agitada durante 24 horas. A mistura foi concentrada e submetida à cromatografia em gel de sílica usando acetato de etila 5 a 50% em hexanos
Petição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 618/807
602/749 para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 263E
4-((4’-Clorobifenil-2-il)metil)-4-hidroxipiperidino-1 -carboxilato de terc-butila [01011] Uma mistura do EXEMPLO 263D (4,3 g), ácido 4-clorofenilborônico (1,84 g), K3PO4 (2,91 g), e [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (0,36 g) em 2-metiltetra-hidrofurano (50 mL) foi agitada a 70 °C durante 24 horas. A reação foi esfriada e interrompida com água (50 mL), extraída duas vezes com éter, e os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos em Na2SO4, filtrados e concentrados. O produto bruto foi submetido à cromatografia em gel de sílica usando acetato de etila 5 a 30% em hexanos para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 263F
4-((4’-Clorobifenil-2-il)metil)-4-metoxipiperidino-1-carboxilato de terc-butila [01012] Hidreto de sódio (0,36 g, 60% em óleo mineral) foi adicionado ao EXEMPLO 263E (4,3 g), em tetra-hidrofurano (40 mL) e a reação foi agitada durante 10 minutos.
[01013] Hexametilfosforamida (5 mL) e CH3I (2,34 mL) foram adicionados e a reação foi agitada a 50 °C durante 18 horas. A reação foi esfriada e interrompida com água (50 mL), extraída duas vezes com éter, e os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos em Na2SO4, filtrados e concentrados. O produto bruto foi submetido à cromatografia em gel de sílica usando acetato de etila 5 a 25% em hexanos para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 263 G
4-((4’-Clorobifenil-2-il)metil)-4-metoxipiperidina [01014] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 263F pelo EXEMPLO 1A no EXEMPLO 1B.
EXEMPLO 263H
2-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((4’-clorobifenil-2-il)metil)-4Petição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 619/807
603/749 metoxipiperidin-1-il)benzoato de metila [01015] Uma solução do EXEMPLO 263G (1,4 g), EXEMPLO 3H (1,06 g) e base de Hunig (0,75 mL) em sulfóxido de dimetila (20 mL) foi agitada a 120 °C durante 18 horas. A reação foi esfriada e interrompida com água (200 mL), extraída três vezes com éter, e os extratos combinados foram lavados três vezes com água, e salmoura, secos em Na2SO4, filtrados e concentrados. O produto bruto foi submetido à cromatografia em gel de sílica usando acetato de etila 5 a 50% em hexanos para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 263I [01016] Ácido 2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((4’-clorobifenil-2il)metil)-4-metoxipiperidin-1-il)benzoico [01017] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 263H pelo EXEMPLO 3I no EXEMPLO 3J.
EXEMPLO 263J
4-{4-[(4’-Clorobifenil-2-il)metil]-4-metoxipiperidin-1-il}-N-({5-cloro-6-[(4fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida [01018] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 2631 pelo EXEMPLO 1E e o EXEMPLO 96A pelo EXEMPLO 1F no EXEMPLO 1G. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,71 (s, 1 H), 11,58 (br s, 1 H), 8,58 (d,
H), 8,28 (d, 1 H), 8,05 (d, 1 H), 7,56 (d, 1 H), 7,52 (m, 1 H), 7,46 (d, 1 H), 7,44 (d, 2 H), 7,28 (m, 5 H), 7,11 (dd, 1 H), 6,62 (dd, 1 H), 6,41 (dd, 1 H), 6,11 (d, 1 H), 4,54 (d,
H), 3,75 (m, 2 H), 3,59 (m, 2 H), 3,20 (m, 2 H), 2,97 (s, 3 H), 2,81 (m, 2 H), 2,74 (m, 2 H), 1,89 (m, 2 H), 1,83 (m, 2 H), 1,36 (m, 2 H), 1,09 (m, 2 H).
EXEMPLO 264
4-{4-[(4’-Clorobifenil-2-il)metil]-4-metoxipiperidin-1-il}-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5Petição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 620/807
604/749 ilóxi)benzamida [01019] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 2631 pelo EXEMPLO 1E no EXEMPLO 1G. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetilad6) δ 11,71 (s, 1 H), 11,40 (br s, 1 H), 8,62 (t, 1 H), 8,58 (d, 1 H), 8,03 (d, 1 H), 7,81 (dd, 1 H), 7,54 (m, 2 H), 7,44 (m, 3 H), 7,28 (m, 5 H), 7,13 (dd, 1 H), 6,62 (dd, 1 H), 6,41 (dd, 1 H), 6,11 (d, 1 H), 3,85 (dd, 2 H), 3,31 (m, 4 H), 3,20 (m, 2 H), 2,97 (s, 3 H), 2,81 (m, 2 H), 2,73 (m, 2 H), 1,89 (m, 1 H), 1,62 (m, 2 H), 1,38 (m, 2 H), 1,25 (m, 2 H), 1,09 (m, 2 H).
EXEMPLO 265
4-(4-{[9-(4-Clorofenil)-3-(1,3-difluoropropan-2-il)-3-azaespiro[5,5]undec-8-en8-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 265A
4-(Piperidin-1-ilmetileno)piperidino-1-carboxilato de benzila [01020] A uma solução de 4-formilpiperidino-1-carboxilato de benzila (12,5 g) em tolueno (120 mL) foi adicionada piperidina (6,46 g). A mistura foi agitada em refluxo sob um trap de Dean-Stark durante a noite. A mistura depois foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi diretamente usado na etapa seguinte.
EXEMPLO 265B
9-Oxo-3-azaespiro[5,5]undec-7-eno-3-carboxilato de benzila [01021] A uma solução do EXEMPLO 265A (15,88 g) em etanol (300 mL) foi adicionada but-3-enona (3,89 g). A mistura foi agitada em refluxo durante a noite. Depois, ácido acético (30 mL) foi adicionado à mistura que foi novamente agitada em refluxo durante a noite. A mistura depois foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi diluído com acetato de etila (400 mL) e lavado com água e salmoura e seco em Na2SO4. Depois da filtração e evaporação do solvente, a purificação em coluna forneceu o composto do título.
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605/749
EXEMPLO 265C
9-Hidróxi-3-azaespiro[5,5]undecano-3-carboxilato de benzila [01022] O EXEMPLO 265B (21 g) e tetra-hidrofurano (160 mL) foram adicionados ao Pt-C a 5%, umidificado (3,15 g) em um frasco de pressão (250 mL) e agitados durante 1 hora a 30 psi e temperatura ambiente. A mistura foi filtrada através de uma membrana de náilon e o filtrado foi concentrado sob vácuo para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 265D
9-Oxo-3-azaespiro[5,5]undecano-3-carboxilato de benzila [01023] A uma solução do EXEMPLO 265C (8,0 g) em diclorometano (200 mL) foi adicionada periodinana de Dess-Martin (11,2 g). A mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi diluída com acetato de etila (400 mL) e lavada com NaOH aquoso 2 N, água e salmoura. Depois da secagem em Na2SO4 e filtração, concentração do solvente forneceu o produto bruto que foi diretamente usado na reação seguinte sem purificação adicional.
EXEMPLO 265E
9-Cloro-8-formil-3-azaespiro[5,5]undec-8-eno-3-carboxilato de benzila [01024] Oxicloreto de fósforo (2,33 mL) foi adicionado, às gotas, a uma solução esfriada (0 °C) do EXEMPLO 265D (7,5 g) em N,N-dimetilformamida (10 mL) e diclorometano (30 mL). A mistura depois foi agitada durante a noite antes de ser diluída com acetato de etila (300 mL) e lavada com acetato de sódio aquoso, água (3 x), e salmoura e seca em Na2SO4. Depois da filtração e concentração, o produto bruto foi diretamente usado na reação seguinte sem purificação adicional.
EXEMPLO 265F
9-(4-Clorofenil)-8-formil-3-azaespiro[5,5]undec-8-eno-3-carboxilato de benzila [01025] A uma mistura de ácido 4-clorofenilborônico (5,94 g), EXEMPLO
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265E (11,01 g), acetato de paládio(II) (142 mg), K2CO3 (13,2 g) e brometo de tetrabutilamônio (10,2 g) foi adicionada água (120 mL). A mistura foi agitada a 50 °C durante a noite. A mistura foi diluída com acetato de etila (400 mL) e lavada com água (3 x) e salmoura e seca em Na2SO4. Depois da filtração e concentração, o resíduo foi carregado em uma coluna e eluído com acetato de etila 5 a 20% em hexano para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 265G
8-((4-(3-(1 H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(metoxicarbonil)fenil)piperazin-1il)metil)-9-(4-clorofenil)-3-azaespiro[5,5]undec-8-eno-3-carboxilato de benzila [01026] A uma solução do EXEMPLO 15F (1,37 g) e do EXEMPLO 265F (1,65 g) em diclorometano (20 mL) foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (1,24 g). A mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi diluída com acetato de etila (200 mL) e lavada com NaOH aquoso 2 N, água e salmoura. Depois da secagem em Na2SO4, a mistura foi filtrada e o solvente foi evaporado sob vácuo para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 265H
2-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((9-(4-clorofenil)-3azaespiro[5,5]undec-8-en-8-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de metila [01027] EXEMPLO 265G (2 g) e tetra-hidrofurano (10 mL) foram adicionados ao Pd(OH)2-C a 20%, umidificado (0,400 g) em um frasco de pressão (50 mL) e agitados durante 16 horas a 30 psi e na temperatura ambiente. A mistura foi filtrada através de uma membrana de náilon e a evaporação do solvente forneceu o composto do título.
EXEMPLO 265I
2-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((9-(4-clorofenil)-3-(1,3-difluoropropan2-il)-3-azaespiro[5,5]undec-8-en-8-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de metila [01028] A uma solução do EXEMPLO 265H (320 mg) em diclorometano (5
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607/749 mL) foram adicionados 1,3-difluoroacetona (139 mg) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (157 mg). A mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi diluída com acetato de etila (200 mL) e lavada com NaOH aquoso 2 N, água e salmoura. Depois da secagem em Na2SO4, a mistura foi filtrada e o solvente foi evaporado sob vácuo para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 265J [01029] Ácido 2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((9-(4-clorofenil)-3-(1,3difluoropropan-2-il)-3-azaespiro[5,5]undec-8-en-8-il)metil)piperazin-1-il)benzoico [01030] A uma solução do EXEMPLO 265I (320 mg) em tetra-hidrofurano (4 mL) e metanol (2 mL) foi adicionado LiOH H2O (120 mg) e a solução foi agitada durante a noite. A reação foi esfriada, cuidadosamente neutralizada com HCl aquoso 1 N e extraída com diclorometano (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (25 mL), secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob vácuo para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 265K
4-(4-{[9-(4-Clorofenil)-3-(1,3-difluoropropan-2-il)-3-azaespiro[5,5]undec-8-en8-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida [01031] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 265J pelo EXEMPLO 1E no EXEMPLO 1G. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetilad6) δ 11,61 (s, 1 H), 8,49 (d, 2 H), 7,72 (m, 1 H), 7,49 (m, 2 H), 7,32 (d, 2 H), 7,07 (m, 3 H), 6,65 (dd, 1 H), 6,35 (d, 1 H), 6,20 (m, 1 H), 4,66 (m, 2 H), 4,50 (m, 2 H), 3,84 (m, 2 H), 3,04 (m, 5 H), 2,70 (m, 6 H), 2,23 (m, 6 H), 2,00 (m, 4 H), 1,35 (m, 12 H).
EXEMPLO 266
4-(4-{[9-(4-Clorofenil)-3-isopropil-3-azaespiro[5,5]undec-8-en-8il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
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EXEMPLO 266A
2-(1 H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((9-(4-clorofenil)-3-isopropil-3azaespiro[5,5]undec-8-en-8-il)metil)piperazin-1 -il)benzoato de metila [01032] A uma solução do EXEMPLO 265H (320 mg) em diclorometano (5 mL) foram adicionados acetona (143 mg) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (157 mg). A mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi diluída com acetato de etila (200 mL) e lavada com NaOH aquoso 2 N, água e salmoura. Depois da secagem em Na2SO4, a mistura foi filtrada e o solvente foi evaporado sob vácuo para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 266B [01033] Ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((9-(4-clorofenil)-3isopropil-3-azaespiro[5,5]undec-8-en-8-il)metil)piperazin-1-il)benzoico [01034] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 266A pelo EXEMPLO 265I no EXEMPLO 265J.
EXEMPLO 266C
4-(4-{[9-(4-Clorofenil)-3-isopropil-3-azaespiro[5,5]undec-8-en-8il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida [01035] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 266B pelo EXEMPLO 1E no EXEMPLO 1G. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetilad6) δ 11,54 (s, 1 H), 8,38 (m, 2 H), 7,93 (d, 1 H), 7,60 (m, 3 H), 7,39 (m, 4 H), 7,09 (d, 2 H), 6,85 (d, 1 H), 6,63 (dd, 1 H), 6,27 (dd, 2 H), 3,84 (m, 3 H), 3,08 (m, 8 H), 2,71 (s, 3 H), 2,15 (m, 8 H), 1,71 (m, 9 H), 1,24 (m, 11 H).
EXEMPLO 267
4-(4-{[9-(4-Clorofenil)-3-(1,3-difluoropropan-2-il)-3-azaespiro[5,5]undec-8-en8-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-cloro-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)piridin-3il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
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609/749 [01036] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 265J pelo EXEMPLO 1E e o EXEMPLO 40B pelo EXEMPLO 1F no EXEMPLO 1G. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,56 (s, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,06 (m, 1
H), 7,57 (d, 1 H), 7,38 (m, 5 H), 7,07 (m, 3 H), 6,64 (dd, 1 H), 6,33 (d, 1 H), 6,23 (m, 1
H), 4,68 (d, 2 H), 4,52 (d, 2 H), 4,21 (d, 2 H), 3,86 (dd, 2 H), 3,08 (m, 8 H), 2,71 (m, 6
H), 2,10 (m, 12 H), 1,42 (m, 7 H).
EXEMPLO 268
4- (4-{[9-(4-Clorofenil)-3-isopropil-3-azaespiro[5,5]undec-8-en-8il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-cloro-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)piridin-3il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida [01037] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 266B pelo EXEMPLO 1E e o EXEMPLO 40B pelo EXEMPLO 1F no EXEMPLO 1G. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,49 (s, 1 H), 8,28 (d, 1 H), 7,94 (dd, 2 H), 7,60 (d, 1 H), 7,35 (m, 4 H), 7,08 (m, 2 H), 6,61 (dd, 1 H), 6,28 (dd, 2 H), 4,18 (d, 2 H), 3,85 (m, 2 H), 3,05 (m, 7 H), 2,71 (s, 3 H), 2,25 (m, 6 H), 2,02 (m, 2 H), 1,63 (m, 8 H), 1,30 (m, 9 H).
EXEMPLO 269
N-({5-Cloro-6-[(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 269A
5- Cloro-6-((4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metóxi)piridino-3-sulfonamida [01038] O EXEMPLO 257B (0,131 g) em N,N-dimetilformamida (3,0 ml) foi tratado com iodometano (0,043 g) e carbonato de sódio (0,079 g) e agitado na temperatura ambiente durante 3 dias. Ν,Ν-dimetilformamida foi removida em alto vácuo e o concentrado foi submetido à cromatografia em gel de sílica funcionalizado em amina com metanol 0 a 2% em CH2CI2 como o eluente.
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EXEMPLO 269B
N-({5-Cloro-6-[(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida [01039] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 269A pelo EXEMPLO 11B no EXEMPLO 11D. RMN de 1H (400 MHz, piridina-d5) δ 13,01 (s, 1 H), 9,11 (d, 1 H), 8,71 (d, 1 H), 8,44 (d, 1 H), 8,16 (d, 1 H), 7,66 (m, 2 H), 7,44 (m, 2 H), 7,07 (m, 2 H), 6,76 (dd, 1 H), 6,54 (d, 1 H), 6,49 (dd, 1 H), 4,49 (d, 2 H), 3,06 (m, 4 H), 2,77 (s, 2 H), 2,68 (m, 2 H), 2,38 (m, 2 H), 2,26 (m, 5 H), 2,14 (t, 4 H),
1,97 (m, 6 H), 1,39 (t, 2 H), 0,94 (s, 6 H).
EXEMPLO 270
N-[(5-Cloro-6-{[1-(N,N-dimetilglicil)-4-fluoropiperidin-4-il]metóxi}piridin-3il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 270A
5-Cloro-6-((1-(2-(dimetilamino)acetil)-4-fluoropiperidin-4-il)metóxi)piridino-3sulfonamida [01040] O EXEMPLO 257B (0,131 g), cloreto de 2-(dimetilamino)acetila, ácido clorídrico (0,139 g) e carbonato de sódio (0,048 g) foram combinados em um frasco (5 mL) com N,N-dimetilformamida (3,0 mL) e agitados durante a noite na temperatura ambiente. Carbonato de sódio (0,048 g) adicional foi adicionado, seguido por cloreto de 2-(dimetilamino)acetila, ácido clorídrico (0,139 g) e a agitação foi continuada durante uma segunda noite. A mistura de reação foi concentrada sob alto vácuo, empastada em CH2CI2, filtrada, concentrada e submetida à cromatografia em gel de sílica funcionalizado em amina com metanol 0 a 4% em CH2CI2 como o eluente.
EXEMPLO 270B
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N-[(5-Cloro-6-{[1-(N,N-dimetilglicil)-4-fluoropiperidin-4-il]metóxi}piridin-3il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida [01041] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 270A pelo EXEMPLO 11B no EXEMPLO 11D. RMN de 1H (500 MHz, piridina-d5) δ 13,04 (s, 1 H), 9,12 (d, 1 H), 8,73 (d, 1 H), 8,42 (d, 1 H), 8,11 (d, 1 H), 7,66 (m, 2 H), 7,44 (m, 2 H), 7,07 (m, 2 H), 6,76 (dd, 1 H), 6,52 (d, 1 H), 6,49 (dd, 1 H), 4,66 (d, 1 H), 4,52 (dd, 2 H), 4,07 (d, 1 H), 3,46 (m, 1 H), 3,40 (m, 1 H), 3,30 (m, 1 H), 3,11 (m, 1 H), 3,06 (m, 4 H), 2,77 (s, 2 H), 2,35 (s, 6 H), 2,26 (t, 2 H), 2,14 (m, 4 H), 2,05 (m, 2 H), 1,97 (s, 2 H), 1,81 (m, 2 H), 1,39 (t, 2 H), 0,93 (s, 6 H).
EXEMPLO 271
4-{4-[(4’-Clorobifenil-2-il)metil]-4-fluoropiperidin-1-il}-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida
EXEMPLO 271A
4-((4’-Clorobifenil-2-il)metil)-4-fluoropiperidino-1 -carboxilato de terc-butila [01042] Uma solução do EXEMPLO 263E (2,0 g) e trifluoreto de dietilaminoenxofre (1,39 mL) em diclorometano (40 mL) foi agitada durante 24 horas. A reação foi interrompida com água (30 mL), extraída duas vezes com éter, e os extratos combinados foram lavados com água e salmoura, secos em Na2SO4, filtrados e concentrados. O produto bruto foi submetido à cromatografia em gel de sílica usando acetato de etila a 5% em hexanos para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 271B
4-((4’-Clorobifenil-2-il)metil)-4-fluoropiperidina [01043] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 271A pelo EXEMPLO 1A no EXEMPLO 1B.
EXEMPLO 271C
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2-(1 H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((4’-clorobifenil-2-il)metil)-4fluoropiperidin-1-il)benzoato de metila [01044] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 271B pelo EXEMPLO 263G no EXEMPLO 263H.
EXEMPLO 271D [01045] Ácido 2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((4’-clorobifenil-2il)metil)-4-fluoropiperidin-1-il)benzoico [01046] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 271C pelo EXEMPLO 3I no EXEMPLO 3J.
EXEMPLO 271E
4-{4-[(4’-Clorobifenil-2-il)metil]-4-fluoropiperidin-1-il}-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida [01047] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 271D pelo EXEMPLO 1E EXEMPLO 1G. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,66 (s, 1 H), 11,46 (br s, 1 H), 8,62 (t, 1 H), 8,56 (d, 1 H), 8,03 (d, 1 H), 7,81 (dd, 1 H), 7,52 (m, 3 H), 7,44 (d, 2 H), 7,28 (m, 5 H), 7,14 (m, 1 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,40 (dd, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 3,84 (dd, 2 H), 3,31 (m, 9 H), 2,95 (d, 2 H), 2,81 (m, 2 H), 1,91 (m, 1 H), 1,62 (m, 2 H), 1,45 (m, 2 H), 1,29 (m, 2 H).
EXEMPLO 272
4-{4-[(4’-Clorobifenil-2-il)metil]-4-fluoropiperidin-1-il}-N-({5-cloro-6-[(4fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida [01048] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 271D pelo EXEMPLO 1E e o EXEMPLO 96A pelo EXEMPLO 1F no EXEMPLO 1G. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,68 (s, 1 H), 11,64 (br s, 1 H), 8,58 (m, 1 H), 8,25 (m, 1 H), 8,03 (d, 1 H), 7,70 (dd, 1 H), 7,50 (m, 4 H), 7,43 (m, 3 H), 7,28
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613/749 (m, 4 H), 7,15 (m, 1 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,40 (dd, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 4,54 (d, 2 H), 4,04 (m, 1 H), 3,75 (m, 2 H), 3,58 (m, 2 H), 2,95 (d, 2 H), 2,80 (m, 2 H), 1,88 (m, 2 H), 1,82 (m, 2 H), 1,48 (m, 2 H), 1,28 (m, 2 H), 0,85 (m, 2 H).
EXEMPLO 273
4-(4-{[9-(4-Clorofenil)-3-isopropil-3-azaespiro[5,5]undec-8-en-8il]metil}piperazin-1-il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-N-({4-[(tetra-hidro-2H-piran-4ilmetil)amino]-3-(trifluorometil)fenil}sulfonil)benzamida [01049] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 266B pelo EXEMPLO 1E e o EXEMPLO 42A pelo EXEMPLO 1F no EXEMPLO 1G. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,57 (s, 1 H), 7,97 (d, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,55 (m, 2 H), 7,45 (m, 1 H), 7,36 (m, 3 H), 7,08 (d, 2 H), 6,62 (dd, 2 H), 6,35 (dd,
H), 6,21 (d, 1 H), 3,82 (m, 3 H), 3,06 (m, 9 H), 2,72 (m, 3 H), 2,25 (m, 8 H), 2,09 (m,
H), 1,56 (m, 9 H), 1,20 (m, 10 H).
EXEMPLO 274
N-[(5-Cloro-6-{[(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-il]óxi}piridin-3il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 274A (R)-5-Cloro-6-(1-(3-fluoro-2-(fluorometil)propil)pirrolidin-3-ilóxi)piridino-3sulfonamida [01050] O composto do título foi preparado substituindo 1,3-difluoropropan-2ona por 4’-clorobifenil-2-carboxaldeído e o EXEMPLO 261B por piperazino-1carboxilato de terc-butila no EXEMPLO 1A.
EXEMPLO 274B
N-[(5-Cloro-6-{[(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-il]óxi}piridin-3il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
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614/749 [01051] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 274A pelo EXEMPLO 11B no EXEMPLO 11D. RMN de 1H (400 MHz, sulfóxido de dimetila-de) δ 11,52 (s, 1 H), 8,32 (d, 1 H), 8,01 (d, 1 H), 7,93 (d, 1 H), 7,59 (d, 1 H), 7,42 (m, 1 H), 7,33 (m, 3 H), 7,05 (d, 2 H), 6,63 (dd, 1 H), 6,31 (dd, 1 H), 6,25 (d,1 H),
5,38 (m, 1 H), 4,65 (t, 2 H), 4,53 (t, 2 H), 3,02 (s, 4 H), 2,94 (m, 5 H), 2,75 (s,2 H),
2,66 (m, 1 H), 2,23 (m, 7 H), 1,96 (s, 2 H), 1,82 (m, 1 H), 1,39 (t, 2 H), 0,93 (s, 6H).
EXEMPLO 275
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3nitro-4-[2-(tetra-hidrofurano-3-ilóxi)etóxi]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida
EXEMPLO 275A
3-(2-(Benzilóxi)etóxi)tetra-hidrofurano [01052] Tetra-hidrofurano-3-ol (0,881 g) em tetra-hidrofurano (15 mL) foi tratado com hidreto de sódio a 60% (0,8 g). Depois de 10 minutos, ((2bromoetóxi)metil)benzeno (3,23 g) foi adicionado. A solução foi agitada durante 16 horas. A mistura de reação foi particionada entre água e acetato de etila. A camada aquosa foi separada, e foi extraída duas vezes com acetato de etila adicional. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica eluindo com acetato de etila:hexano 1:1 para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 275B
2-(Tetra-hidrofurano-3-ilóxi)etanol [01053] O EXEMPLO 275A (0,85 g) e paládio em carbono a 5% (0,1 g) em etanol (10 mL) foram tratados com um balão de hidrogênio. A reação foi agitada durante a noite. O sólido foi separado por filtração, e o filtrado foi concentrado para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 275C
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3- Nitro-4-(2-(tetra-hidrofurano-3-ilóxi)etóxi)benzenossulfonamida [01054] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 275B por (tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol no EXEMPLO 24A.
EXEMPLO 275D
4- (4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3nitro-4-[2-(tetra-hidrofurano-3-ilóxi)etóxi]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida [01055] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 275 C pelo EXEMPLO 11B no EXEMPLO 11D. RMN de 1H (500 MHz, sulfóxido de dimetila-de) δ 11,65 (s, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 8,00 - 8,02 (m, 2 H), 7,49 - 7,52 (m, 2 H), 7,39 7,41 (m, 1 H), 7,38 (d, 2 H), 7,04 (d, 2 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,39 (dd, 1 H), 6,21 (d, 1 H), 4,33 - 4,35 (m, 2 H), 4,18 - 4,21 (m, 1 H), 3,62 - 3,67 (m, 4 H), 3,09 (s, 4 H), 2,83 (s, 2 H), 2,26 (s, 2 H), 2,15 (s, 2 H), 1,96 (s, 2 H), 1,85 - 1,94 (m, 2 H), 1,39 (t, 2 H), 0,92 (s, 6 H).
EXEMPLO 276
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4{[(trans-4-cianociclo-hexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 276A trans-4-(Aminometil)ciclo-hexanocarbonitrila [01056] A uma solução de (trans-4-(cianometil)ciclo-hexil)metilcarbamato de terc-butila (500 mg) em diclorometano (10 mL), ácido trifluoroacético (2 mL) foi lentamente adicionado a 0 °C. A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente, agitada durante 1 hora e concentrada para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 276B
4-((trans-4-Cianociclo-hexil)metilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida [01057] Uma mistura de 4-fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida (347 mg) e do
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EXEMPLO 276A (300 mg) em tetra-hidrofurano (20 mL) foi tratada com trietilamina (1,4 mL) durante a noite e concentrada. O resíduo foi triturado com acetato de etila para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 276C
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4{[(trans-4-cianociclo-hexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-
5-ilóxi)benzamida [01058] O composto do título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 11D usando o EXEMPLO 276B no lugar do EXEMPLO 11B. RMN de 1H (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,69 (s, 1 H), 11,36 (s, 1 H), 8,60 (t, 1 H), 8,56 (d, 1 H), 8,04 (d, 1 H), 7,79 (dd, 1 H), 7,47 - 7,54 (m, 3 H), 7,34 (d, 2 H), 7,01 - 7,09 (m, 3 H),
6,68 (dd, 1 H), 6,39 (dd, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 3,25 (t, 2 H), 3,07 (s, 4 H), 2,76 (s, 2 H),
2,57 - 2,68 (m, 1 H), 2,17 (d, 6 H), 1,92 - 2,06 (m, 4 H), 1,78 (d, 2 H), 1,66 (s, 1 H),
1,35 - 1,53 (m, 4 H), 0,96 - 1,10 (m, 2 H), 0,92 (s, 6 H).
EXEMPLO 277
N-[(5-Cloro-6-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metóxi}piridin-3-il)sulfonil]4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 277A
4,4-Dimetil-2-(trifluorometilsulfonilóxi)ciclo-hex-1-enocarboxilato de metila [01059] A uma suspensão de NaH lavada com hexano (17 g) em diclorometano (700 mL) foi adicionada 5,5-dimetil-2-metoxicarbonilciclo-hexanona (38,5 g), às gotas, a 0 °C. Depois da agitação durante 30 minutos, a mistura foi esfriada a -78 °C e anidrido trifluorometanosulfônico (40 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 24 horas. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada para fornecer o produto.
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EXEMPLO 277B
2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -enocarboxilato de metila [01060] O EXEMPLO 277A (62,15 g), ácido 4-clorofenilborônico (32,24 g), CsF (64 g) e tetracis(trifenilfosfino)paládio(0) (2 g) em dimetoxietano/metanol 2:1 (600 mL) foram aquecidos a 70 °C durante 24 horas. A mistura foi concentrada. Éter (4 x 200 mL) foi adicionado e a mistura foi filtrada. A solução de éter combinada foi concentrada para fornecer o produto.
EXEMPLO 277C (2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-enil)metanol [01061] A uma mistura de LiBH4 (13 g), EXEMPLO 277B (53,8 g) e éter (400 mL), foi adicionado metanol (25 mL), lentamente, através de seringa. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 24 horas. A reação foi interrompida com HCl 1 N com resfriamento em gelo. A mistura foi diluída com água e extraída com éter (3 x 100 mL). Os extratos foram secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. O produto bruto foi submetido à cromatografia em gel de sílica com acetato de etila 0 a 30%/hexanos.
EXEMPLO 277D
4-((2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-enil)metil)piperazino-1-carboxilato de terc-butila [01062] Cloreto de mesila (7,5 mL) foi adicionado por uma seringa ao EXEMPLO 277C (29,3 g) e trietilamina (30 mL) em CH2Cl2 (500 mL) a 0 °C, e a mistura foi agitada durante 1 minuto. N-t-butoxicarbonilpiperazina (25 g) foi adicionada e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 24 horas. A suspensão foi lavada com salmoura, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. O produto bruto foi submetido à cromatografia em gel de sílica com acetato de etila 10 a 20%/hexanos.
EXEMPLO 277E
1-((2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-enil)metil)piperazina
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618/749 [01063] O EXEMPLO 277D (1 g) foi agitado em diclorometano (10 mL), ácido trifluoroacético (10 mL) e trietilsilano (1 mL) durante 1 hora. A mistura foi concentrada, absorvida em uma mistura de diclorometano (100 mL) e solução aquosa saturada de Na2CO3 (20 mL) e agitada durante 10 minutos. As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer o produto.
EXEMPLO 277F
5-Bromo-1 -(tri-isopropilsilil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina [01064] A uma mistura de 5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (15,4 g) em tetrahidrofurano (250 mL) foi adicionada hexametildisilazida de lítio 1 M em tetrahidrofurano (86 mL), e depois de 10 minutos, TIPS-Cl (tri-isopropilclorosilano) (18,2 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 24 horas. A reação foi diluída com éter, e a solução resultante foi lavada duas vezes com água. Os extratos foram secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. O produto bruto foi submetido à cromatografia em gel de sílica com acetato de etila a 10%/hexanos.
EXEMPLO 277G
1-(Tri-isopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ol [01065] A uma mistura do EXEMPLO 277F (24,3 g) em tetra-hidrofurano (500 mL) a -78 °C foi adicionado BuLi 2,5 M (30,3 mL). Depois de 2 minutos, borato de trimetila (11,5 mL) foi adicionado, e a mistura foi aquecida até a temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi vertida em água, extraída três vezes com acetato de etila, e os extratos combinados foram lavados com salmoura e concentrados. O produto bruto foi absorvido em tetra-hidrofurano (200 mL) a 0 °C, e NaOH 1 M (69 mL) foi adicionado, seguido por H2O2 a 30% (8,43 mL), e a solução foi agitada durante 1 hora. Na2S2O3 (10 g) foi adicionado, e o pH foi ajustado entre 4 a 5 com HCl concentrado e NaH2PO4 sólido. A solução foi extraída duas vezes com acetato de etila, e os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos (Na2SO4), filtra
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619/749 dos e concentrados. O produto bruto foi submetido à cromatografia em gel de sílica com acetato de etila 5 a 25%/hexanos.
EXEMPLO 277H
2-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-fluorobenzoato de metila [01066] Uma mistura do EXEMPLO 277G (8,5 g), 2,4-difluorobenzoato de metila (7,05 g), e K3PO4 (9,32 g) em diglima (40 mL) a 115 °C foi agitada durante 24 horas. A reação foi esfriada, diluída com éter (600 mL), e lavada duas vezes com água, e salmoura, e concentrada. O produto bruto foi submetido à cromatografia em gel de sílica com acetato de etila 2 a 50%/hexanos.
EXEMPLO 277I
2-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metila [01067] Uma mistura do EXEMPLO 277H (1,55 g), EXEMPLO 277E (2,42 g), e HK2PO4 (1,42 g) em sulfóxido de dimetila (20 mL) a 135 °C foi agitada durante 24 horas. A reação foi esfriada, diluída com éter (400 mL), e lavada três vezes com NaOH 1 M, e salmoura, e concentrada. O produto bruto foi submetido à cromatografia em gel de sílica com acetato de etila 10 a 50%/hexanos.
EXEMPLO 277J [01068] Ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclo-hex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico [01069] O EXEMPLO 277I (200 mg) em dioxano (10 mL) e NaOH 1 M (6 mL) a 50 °C foi agitado durante 24 horas. A reação foi esfriada, adicionada à solução de NaH2PO4, e extraída três vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com salmoura e concentrados para fornecer o produto puro.
EXEMPLO 277K
5,6-Dicloropiridino-3-sulfonamida [01070] A uma solução de cloreto de 5,6-dicloropiridino-3-sulfonila (32,16 g)
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620/749 em álcool isopropílico (300 mL) a 0 °C foi adicionada uma solução aquosa de NH4OH a 30% (50,8 mL). Depois da agitação durante a noite, o solvente foi reduzido para 1/3 do volume original. O solvente depois foi particionado entre água e acetato de etila. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila adicional. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi submetido à cromatografia em gel de sílica. O material depois foi empastado em acetato de etila/hexanos 1:9, filtrado e seco sob vácuo para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 277L
4-Fluoro-4-(hidroximetil)piperidino-1-carboxilato de terc-butila 4-Fluoropiperidino-1,4-dicarboxilato de 1-terc-butil 4-etila (1,0 g) em tetrahidrofurano (5 mL) foi tratado com LiAIH4 1,0 N em tetra-hidrofurano (2,54 mL) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 2 horas. Água (0,6 mL) foi adicionada à mistura de reação às gotas, seguido por NaOH aquoso 2 N (0,2 mL). A reação foi agitada durante 1 hora adicional. O sólido foi removido por filtração por intermédio de um pacote de terra diatomácea e lavado com acetato de etila. O filtrado foi lavado com salmoura, seco em MgSO4, filtrado e concentrado para fornecer o produto.
EXEMPLO 277M
4-((3-Cloro-5-sulfamoilpiridin-2-ilóxi)metil)-4-fluoropiperidino-1-carboxilato de terc-butila [01071] A uma solução do EXEMPLO 277L (1 g) em tetra-hidrofurano (15 mL) foi adicionado NaH (dispersão a 60% em óleo mineral, 685 mg), e a solução foi agitada durante 10 minutos.
[01072] O EXEMPLO 227 K (1 g) foi adicionado e a reação foi agitada durante 24 horas. A mistura foi vertida em água, neutralizada com HCl a 10%, e extraída três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas
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621/749 com salmoura, secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado com cromatografia flash em coluna em gel de sílica eluindo com acetato de etila a 30% em hexanos.
EXEMPLO 277N [01073] Ácido ditrifluoroacético de 5-cloro-6-((4-fluoropiperidin-4il)metóxi)piridino-3-sulfonamida [01074] O EXEMPLO 277M (13 mL) foi tratado com ácido trifluoroacético (2,363 mL), agitado na temperatura ambiente durante 2 horas, concentrado e seco para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 277O
5-Cloro-6-((4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)metóxi)piridino-3-sulfonamida [01075] O EXEMPLO 277N (0,088 g) e oxetan-3-ona (0,014 g) foram combinados em diclorometano (2,0 mL) e dimetilformamida (1,0 mL) e agitados na temperatura ambiente durante 45 minutos. Triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,064 g) foi adicionado em porções. A agitação foi continuada durante a noite na temperatura ambiente. Oxetan-3-ona (0,014 g) adicional foi adicionada e a agitação foi continuada durante 30 minutos na temperatura ambiente antes que mais triacetoxiborohidreto de sódio (0,064 g) fosse adicionado. A mistura de reação foi agitada durante 72 horas na temperatura ambiente, concentrada, submetida à cromatografia em gel de sílica com metanol 0 a 5% em diclorometano como o eluente, e seca em um forno a vácuo a 80 °C para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 277P
N-[(5-Cloro-6-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metóxi}piridin-3-il)sulfonil]4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida [01076] O EXEMPLO 277J (0,063 g), EXEMPLO 277O (0,042 g), cloridrato de 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodi-imida (0,032 g) e 4-dimetilaminopiridina
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622/749 (0,027 g) foram combinados em um frasco (4 mL) com diclorometano (1,0 mL) e agitados durante a noite na temperatura ambiente. A mistura de reação foi submetida à cromatografia diretamente sem processamento aquoso em gel de sílica com metanol 0 a 4% em diclorometano como o eluente. As frações contendo o produto desejado foram concentradas, empastadas em acetonitrila, concentradas e secas durante a noite em um forno a vácuo a 80 °C para fornecer o composto do título. RMN de 1H (500 MHz, piridina-dõ) δ 13,05 (s, 1 H), 9,13 (d, 1 H), 8,72 (d, 1 H), 8,41 (d, 1 H), 8,10 (d, 1 H), 7,67 (m, 1 H), 7,66 (d, 1 H), 7,44 (m, 2 H), 7,07 (m, 2 H), 6,76 (dd, 1 H), 6,51 (m, 2 H), 4,63 (m, 4 H), 4,53 (d, 2 H), 3,39 (m, 1 H), 3,07 (m, 4 H), 2,77 (s, 2 H), 2,51 (m, 2 H), 2,25 (m, 2 H), 2,18 (m, 2 H), 2,13 (m, 4 H), 2,06 (t, 2 H), 1,97 (s, 2 H), 1,89 (m, 2 H), 1,39 (t, 2 H), 0,93 (s, 6 H).
EXEMPLO 278
4- (4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({5ciano-6-[2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)etóxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 278A
5- Bromo-6-(2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)etóxi)piridino-3-sulfonamida [01077] O composto do título foi preparado substituindo 2-(tetra-hidro-2Hpiran-4-il)etanol por (tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol no EXEMPLO 36B.
EXEMPLO 278B 5-Ciano-6-(2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)etóxi)piridino-3-sulfonamida [01078] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 278A pelo EXEMPLO 36B no EXEMPLO 36C.
EXEMPLO 278C
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5ciano-6-[2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)etóxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida
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623/749 [01079] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 278B pelo EXEMPLO 11B no EXEMPLO 11D. RMN de 1H (500 MHz, sulfóxido de dimetila-de) δ 11,60 (s, 1 H), 8,70 (s, 1 H), 8,48 (s, 1 H), 7,96 (d, 1 H), 7,56 (d, 1 H), 7,45 -
7,47 (m, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 7,36 (d, 2 H), 7,06 (d, 2 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,34 (dd, 1H),
6,25 (d, 1 H), 4,47 (d, 2 H), 3,80 - 3,84 (m, 2 H), 3,24 - 3,28 (m, 2 H), 3,12 (s, 2H),
2,16 (s, 2 H), 1,97 (s, 2 H), 1,61 - 1,71 (m, 4 H), 1,40 (t, 2 H), 1,21 - 1,25 (m, 2H),
0,93 (s, 6 H).
[01080] EXEMPLO 279 [01081] 4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1il)-N-{[4-(3-furilmetóxi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida
EXEMPLO 279A
4-(Furan-3-ilmetóxi)-3-nitrobenzenossulfonamida [01082] O composto do título foi preparado substituindo furan-3-ilmetanol por (tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol no EXEMPLO 24A.
EXEMPLO 279B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4(3-furilmetóxi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida [01083] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 279A pelo EXEMPLO 11B no EXEMPLO 11D. RMN de 1H (500 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,69 (s, 1 H), 8,34 (s, 1 H), 8,03 - 8,06 (m, 2 H), 7,83 (s, 1 H), 7,69 (t, 1 H),
7,51 - 7,53 (m, 4 H), 7,34 - 7,36 (m, 2 H), 7,04 - 7,06 (m, 2 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,57 (s, 1 H), 6,40 (dd, 1 H), 6,20 (d, 1 H), 5,23 (s, 2 H), 3,10 (s, 4 H), 2,83 (s, 2 H), 2,15 2,32 (m, 6 H), 1,39 (t, 2 H), 0,92 (s, 6 H).
EXEMPLO 280
N-[(5-Cloro-6-{[(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-il]metóxi}piridin-3il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2Petição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 640/807
624/749 (1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 280A
3-((3-Cloro-5-sulfamoilpiridin-2-ilóxi)metil)pirrolidino-1 -carboxilato de (R)-tercbutila [01084] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 40A por 4-fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida e 3-(hidroximetil)pirrolidino-1-carboxilato de (R)-terc-butila por (tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol no EXEMPLO 24A.
EXEMPLO 280B (R)-5-Cloro-6-(pirrolidin-3-ilmetóxi)piridino-3-sulfonamida [01085] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 280A por (4-(1,3-difluoropropan-2-il)morfolin-2-il)metilcarbamato de terc-butila no EXEMPLO 252B.
EXEMPLO 280C (R)-5-Cloro-6-((1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-il)metóxi)piridino-3sulfonamida [01086] O composto do título foi preparado substituindo 1,3-difluoropropan-2ona por 4’-clorobifenil-2-carboxaldeído e o EXEMPLO 280B por piperazino-1carboxilato de terc-butila no EXEMPLO 1A.
EXEMPLO 280D
N-[(5-Cloro-6-{[(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-il]metóxi}piridin-3il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida [01087] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 280C pelo EXEMPLO 11B no EXEMPLO 11D. RMN de 1H (400 MHz, sulfóxido de dimetila-de) δ 11,57 (s, 1 H), 8,38 (d, 1 H), 8,07 (d, 1 H), 7,96 (d, 1 H), 7,57 (d, 1 H), 7,44 (m, 1 H), 7,35 (m, 3 H), 7,05 (d, 2 H), 6,64 (dd, 1 H), 6,33 (dd, 1 H), 6,23 (d, 1 H), 4,65 (d, 2 H), 4,53 (dd, 2 H), 2,92 (m, 8 H), 2,75 (m, 4 H), 2,58 (m, 2 H), 2,20 (m, 6
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H), 1,96 (m, 4 H), 1,53 (m, 1 H), 1,39 (t, 2 H), 0,89 (s, 6 H).
EXEMPLO 281
N-[(5-Cloro-6-{[(3R)-1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-il]metóxi}piridin-3il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 281A (R)-5-Cloro-6-((1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-il)metóxi)piridino-3-sulfonamida [01088] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 280B pelo EXEMPLO 261B no EXEMPLO 261C.
EXEMPLO 281B
N-[(5-Cloro-6-{[(3R)-1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-il]metóxi}piridin-3il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida [01089] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 281A pelo EXEMPLO 11B no EXEMPLO 11D. RMN de 1H (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,59 (s, 1 H), 8,41 (d, 1 H), 8,10 (d, 1 H), 7,98 (d, 1 H), 7,56 (d, 1 H), 7,46 (m, 1 H), 7,41 (d, 1 H), 7,34 (d, 2 H), 7,04 (d, 2 H), 6,65 (dd, 1 H), 6,35 (dd, 1 H), 6,23 (m, 1 H), 6,03 (m, 1 H), 3,06 (s, 4 H), 2,84 (m, 6 H), 2,63 (m, 4 H), 2,20 (m, 6 H), 1,94 (m, 3 H), 1,53 (m, 1 H), 1,39 (t, 2 H), 0,91 (s, 6 H).
EXEMPLO 282
N-[(5-Cloro-6-{[1-(1,3-difluoropropan-2-il)-4-fluoropiperidin-4-il]metóxi}piridin-
3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 282A
5-Cloro-6-((1-(1,3-difluoropropan-2-il)-4-fluoropiperidin-4-il)metóxi)piridino-3sulfonamida [01090] O EXEMPLO 257B (0,088 g) e 1,3-difluoropropan-2-ona (0,028 g) fo
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626/749 ram combinados em diclorometano (2 mL) e N,N-dimetilformamida (0,500 mL) e agitados na temperatura ambiente durante 45 minutos. Triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,064 g) foi adicionado em porções e depois a mistura de reação foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. 1,3-Difluoropropan-2-ona (0,028 g) adicional foi adicionada, 30 minutos mais tarde, pela adição de mais triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,064 g). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 72 horas. 1,3-Difluoropropan-2-ona (0,028 g) adicional foi novamente adicionada, 30 minutos mais tarde, pela adição de mais triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,064 g). A mistura de reação foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. 1,3Difluoropropan-2-ona (0,028 g) adicional foi novamente adicionada, 30 minutos mais tarde, pela adição de mais triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,064 g). A mistura de reação foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob alto vácuo para remover Ν,Ν-dimetilformamida e depois submetida à cromatografia em gel de sílica com metanol 0 a 4% em CH2CI2 como o eluente.
EXEMPLO 282B
N-[(5-Cloro-6-{[1-(1,3-difluoropropan-2-il)-4-fluoropiperidin-4-il]metóxi}piridin3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida [01091] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 282A pelo EXEMPLO 11B no EXEMPLO 11D. RMN de 1H (400 MHz, piridina-d5) δ 13,05 (s, 1 H), 9,12 (t, 1 H), 8,72 (d, 1 H), 8,41 (d, 1 H), 8,10 (d, 1 H), 7,66 (m, 2 H), 7,44 (m, 2 H), 7,07 (m, 2 H), 6,75 (dd, 1 H), 6,50 (m, 2 H), 4,77 (dd, 1 H), 4,65 (dd, 1 H),
4,52 (dd, 2 H), 3,06 (m, 4 H), 2,93 (t, 1 H), 2,80 (m, 5 H), 2,52 (m, 1 H), 2,26 (t, 2 H), 2,13 (m, 4 H), 2,04 (m, 2 H), 1,97 (s, 2 H), 1,85 (m, 2 H), 1,39 (t, 2 H), 1,28 (m, 2 H), 0,93 (s, 6 H).
EXEMPLO 283
N-({3-Cloro-4-[(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metóxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4
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627/749 clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 283A
3- Cloro-4-((4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metóxi)benzenossulfonamida [01092] A uma solução de (4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metanol (0,265 g) em tetra-hidrofurano (2 mL) foi adicionado hidreto de sódio (0,288 g). Depois de 15 minutos, 3-cloro-4-fluorobenzenossulfonamida (0,377 g) foi adicionada como uma solução em tetra-hidrofurano (1 mL). A reação foi agitada durante 2 horas, interrompida com água (5 mL), ajustada ao pH ~7 com HCl aquoso 1 N, e extraída com diclorometano (2 x 25 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (25 mL), seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. A cromatografia em gel de sílica (Reveleris 40 g) eluindo com um gradiente de metanol 0,1 a 10% contendo NH3 2 N/diclorometano durante 30 minutos forneceu o composto do título.
EXEMPLO 283B
N-({3-Cloro-4-[(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metóxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida [01093] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 3J pelo EXEMPLO 1E e o EXEMPLO 283A pelo EXEMPLO 1F no EXEMPLO 1G. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,60 (s, 1 H), 10,68 - 9,84 (m, 1 H), 7,99 (d, 1 H), 7,79 (d, 1 H), 7,63 (t, 1 H), 7,54 (d, 1 H), 7,50 - 7,38 (m, 2 H), 7,34 (d, 2 H), 7,04 (d, 3 H), 6,64 (dd, 1 H), 6,36 (dd, 1 H), 6,22 (s, 1 H), 4,23 (d, 2 H), 3,03 (s, 6 H),
2,71 (m, 4 H), 2,07 (m, 12 H), 1,38 (s, 3 H), 1,24 (s, 2 H), 0,92 (s, 6 H).
EXEMPLO 284
4- (4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3ciano-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida
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EXEMPLO 284A
3- Ciano-4-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi)benzenossulfonamida [01094] A uma solução de (tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol (0,258 g) em tetra-hidrofurano (5 mL) foi adicionado hidreto de sódio (0,355 g) e a reação foi agitada na temperatura ambiente durante 15 minutos. O EXEMPLO 52A (0,400 g) foi adicionado e a reação agitada durante um adicional de 1 hora. A reação foi vertida em acetato de etila (50 mL) e HCl aquoso 1 N (35 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (35 mL), seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. A cromatografia em gel de sílica (Reveleris 40 g) eluindo com um gradiente de acetato de etila 10 a 100%/hexanos durante 30 minutos forneceu o composto do título.
EXEMPLO 284B
4- (4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[3ciano-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida [01095] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 3J pelo EXEMPLO 1E e o EXEMPLO 284A pelo EXEMPLO 1F no EXEMPLO 1G. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,69 (s, 1 H), 11,60 - 11,16 (m, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 8,08 - 8,01 (m, 2 H), 7,58 - 7,46 (m, 3 H), 7,35 (d, J = 8,4, 2 H), 7,29 (d,1
H), 7,04 (d, 2 H), 6,68 (d, 1 H), 6,40 (dd, 1 H), 6,20 (s, 1 H), 4,05 (d, 2 H), 3,89 (d,2
H), 3,37 (d, 4 H), 3,09 (s, 4 H), 2,81 (s, 2 H), 2,21 (d, 7 H), 1,96 (s, 2 H), 1,67 (d,2
H), 1,39 (s, 2 H), 0,92 (s, 6 H).
EXEMPLO 285
N-[(5-Cloro-6-{[1-(2,2-difluoroetil)-4-fluoropiperidin-4-il]metóxi}piridin-3il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 285A
5- Cloro-6-((1-(2,2-difluoroetil)-4-fluoropiperidin-4-il)metóxi)piridino-3-
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629/749 sulfonamida [01096] O EXEMPLO 257B (0,263 g), 1,1-difluoro-2-iodoetano (0,23 g) e carbonato de sódio (0,254 g) foram combinados em um frasco (20 mL) com N,Ndimetilformamida (6 ml) e agitados a 70 °C durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob alto vácuo e depois submetida à cromatografia em gel de sílica com metanol 0 a 5% em CH2CI2 como o eluente.
EXEMPLO 285B
N-[(5-Cloro-6-{[1-(2,2-difluoroetil)-4-fluoropiperidin-4-il]metóxi}piridin-3il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida [01097] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 285A pelo EXEMPLO 11B no EXEMPLO 11D. RMN de 1H (400 MHz, piridina-d5) δ 13,05 (s, 1 H), 9,12 (d, 1 H), 8,72 (d, 1 H), 8,41 (d, 1 H), 8,10 (d, 1 H), 7,66 (m, 2 H), 7,43 (m, 2 H), 7,06 (m, 2 H), 6,75 (dd, 1 H), 6,50 (m, 2 H), 6,18 (tt, 2 H), 4,51 (d, 2 H), 3,07 (m, 4 H), 2,80 (m, 6 H), 2,60 (td, 2 H), 2,25 (t, 2 H), 2,13 (m, 4 H), 2,03 (t, 2 H), 1,97 (s, 2 H), 1,93 (m, 1 H), 1,85 (m, 1 H), 1,39 (t, 2 H), 0,93 (s, 6 H).
EXEMPLO 286
N-({3-Cloro-4-[(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 286A
3-Cloro-4-((4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi)benzenossulfonamida [01098] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 37C por (4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metanol no EXEMPLO 283A.
EXEMPLO 286B
N-({3-Cloro-4-[(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3Petição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 646/807
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b]piridin-5-ilóxi)benzamida [01099] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 3J pelo EXEMPLO 1E e o EXEMPLO 286A pelo EXEMPLO 1F no EXEMPLO 1G. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,71 (s, 1 H), 11,56 - 11,16 (m, 1 H), 8,06 (d, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,81 (d, 1 H), 7,64 - 7,45 (m, 3 H), 7,34 (d, 2 H), 7,26 (d, 1 H), 7,04 (d, 2 H), 6,68 (d, 1 H), 6,42 (dd, 1 H), 6,18 (s, 1 H), 4,28 (d, 2 H), 3,78 (d, 2 H), 3,61 (dd, 2 H), 3,07 (s, 4 H), 2,76 (s, 2 H), 2,17 (d, 6 H), 1,87 (dd, 6 H), 1,38 (t, 2 H), 0,92 (s, 6 H).
EXEMPLO 287
N-({5-Cloro-6-[(4,4-difluorociclo-hexil)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-
5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 287A (4,4-Difluorociclo-hexil)metanol
4,4-Difluorociclo-hexanocarboxilato de etila (1,0 g, 5,20 mmols) em éter dietílico (2 mL) foi adicionado, às gotas, ao hidreto de lítio e alumínio (0,24 g) em éter dietílico (15 mL), e aquecido sob refluxo durante 4 horas. A reação depois foi esfriada a 0 °C, e água foi adicionada (0,24 mL), seguido por NaOH aquoso 5 N (0,24 mL) e água (0,72 mL). Depois, Na2SO4 e mais éter dietílico (40 mL) foram adicionados, e a mistura foi agitada durante 30 minutos, depois filtrada através de celite. Depois da concentração, o resíduo foi diluído com CH2CI2 e Na2SO4 foi adicionado, e a mistura foi filtrada e concentrada para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 287B
5-Cloro-6-((4,4-difluorociclo-hexil)metóxi)piridino-3-sulfonamida [01100] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 40A por 4-fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida e o EXEMPLO 287A por (tetra-hidro-2Hpiran-4-il)metanol no EXEMPLO 24A.
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EXEMPLO 287C
N-({5-Cloro-6-[(4,4-difluorociclo-hexil)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida [01101] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 287B pelo EXEMPLO 11B no EXEMPLO 11D. RMN de 1H (400 MHz, sulfóxido de dimetila-de) δ 11,63 (s, 1 H), 8,46 (d, 1 H), 8,14 (d, 1 H), 8,00 (d, 1 H), 7,56 (d, 1 H), 7,47 (m, 2 H), 7,35 (d, 2 H), 7,03 (d, 2 H), 6,66 (dd, 1 H), 6,37 (m, 1 H), 6,21 (d, 1 H), 4,25 (d, 2 H), 3,07 (br m, 4 H), 2,82 (br s, 2 H), 2,30 (br m, 4 H), 2,16 (br m, 2 H), 2,00, 1,95, 1,85 (todos m, total 9 H), 1,40 (t, 2 H), 1,37 (m, 2 H), 0,92 (s, 6 H).
EXEMPLO 288
4- (4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[6{[1-(1,3-difluoropropan-2-il)-4-fluoropiperidin-4-il]metóxi}-5-(trifluorometil)piridin-3il]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 288A
5- Nitro-3-(trifluorometil)piridin-2-ol
3-(Trifluorometil)piridin-2-ol (2,3 g) foi adicionado ao ácido sulfúrico concentrado (15 mL) a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C durante 5 minutos. A esta solução foi adicionado ácido nítrico fumegante (6 mL), às gotas, durante 5 minutos. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 2 horas, e depois aquecida a 50 °C durante 3 horas. Depois de esfriar, a mistura de reação foi vertida em gelo (200 g), e a mistura foi extraída três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 288B
2-Cloro-5-nitro-3-(trifluorometil)piridina [01102] Uma mistura do EXEMPLO 288A (1,69 g), pentacloreto fosforoso
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632/749 (2,03 g) e tricloreto de fosforila (0,97 mL) foi aquecida a 90 °C durante 3 horas. Depois de esfriar, a mistura de reação foi vertida em gelo, e extraída três vezes com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura, seco em MgSO4, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna em gel de sílica eluindo com acetato de etila a 10% em hexanos para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 288C
6-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-3-amina [01103] Uma mistura de ferro (1,5 g) e cloreto de amônio (2,38 g) em água (40 mL) foi agitada na temperatura ambiente durante 5 minutos. A esta suspensão foi adicionado o EXEMPLO 288B em metanol (40 mL). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 1 hora. Mais ferro (1,8 g) foi adicionado à mistura de reação, e a mistura foi agitada durante um adicional de 3 horas. O sólido a partir da mistura de reação foi separado por filtração, e o filtrado foi particionado entre água e acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna em gel de sílica eluindo com acetato de etila a 20% em hexanos para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 288D
Cloreto de 6-cloro-5-(trifluorometil)piridino-3-sulfonila [01104] Sob resfriamento em gelo, cloreto de tionila (4 mL) foi adicionado, às gotas, durante 20 minutos à água (27 mL). A mistura foi agitada durante a noite durante 12 horas para fornecer uma solução contendo SO2. Separadamente, o EXEMPLO 288C (1,14 g) em dioxano (5 mL) foi adicionado ao HCl concentrado (20 mL) a 0 °C. A solução foi agitada durante 5 minutos. A esta suspensão/solução foi adicionado nitrito de sódio (0,44 g) em água (6 mL), às gotas, a 0 °C. A solução foi agitada a 0 °C durante 3 horas. Durante este período, qualquer sólido formado foi
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633/749 triturado com um bastão de vidro para verificar se o EXEMPLO 288C foi completamente reagido. À solução contendo SO2 foi adicionado cloreto de cobre(I) (0,115 g). Depois, a esta solução foi adicionado o EXEMPLO 288C diazotado a 0 °C. A solução foi agitada durante 30 minutos. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna em gel de sílica eluindo com acetato de etila a 5% em hexanos para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 288E
6-Cloro-5-(trifluorometil)piridino-3-sulfonamida [01105] O EXEMPLO 288D (2,03 g) em solução de dioxano (20 mL) foi esfriado a 0 °C. Uma solução de hidróxido de amônio foi adicionada às gotas. A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 2 horas, seguido por temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi parcialmente removido, e o resíduo foi particionado entre água e acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca em MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna em gel de sílica eluindo com metanol 0 a 3% em diclorometano para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 288F [01106] 4-Fluoro-4-((5-sulfamoil-3-(trifluorometil)piridin-2ilóxi)metil)piperidino-1-carboxilato de terc-butila [01107] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 288E por 4-fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida e o EXEMPLO 322A por (tetra-hidro-2Hpiran-4-il)metanol no EXEMPLO 24A.
[01108] EXEMPLO 288G [01109] 6-((4-Fluoropiperidin-4-il)metóxi)-5-(trifluorometil)piridino-3sulfonamida
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634/749 [01110] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 288F por (4-(1,3-difluoropropan-2-il)morfolin-2-il)metilcarbamato de terc-butila no EXEMPLO 252B.
EXEMPLO 288H
6-((1-(1,3-Difluoropropan-2-il)-4-fluoropiperidin-4-il)metóxi)-5(trifluorometil)piridino-3-sulfonamida [01111] O composto do título foi preparado substituindo 1,3-difluoropropan-2ona por 4’-clorobifenil-2-carboxaldeído e o EXEMPLO 288G por piperazino-1carboxilato de terc-butila no EXEMPLO 1A.
EXEMPLO 288I
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[6{[1-(1,3-difluoropropan-2-il)-4-fluoropiperidin-4-il]metóxi}-5-(trifluorometil)piridin-3il]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida [01112] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 288H pelo EXEMPLO 11B no EXEMPLO 11D. RMN de 1H (400 MHz, sulfóxido de dimetila-de) δ 11,50 (s, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 8,27 (d, 1 H), 7,91 (d, 1 H), 7,58 (d, 1 H), 7,40 (m, 1 H), 7,35 (d, 2 H), 7,28 (d, 1 H), 7,05 (d, 2 H), 6,61 (dd, 1 H), 6,29 (dd, 1 H),6,24 (d, 1 H), 4,67 (d, 2 H), 4,55 (d, 2 H), 4,50 (s, 1 H), 4,44 (s, 1 H), 3,06 (m, 5 H),2,73 (m, 6 H), 2,19 (d, 6 H), 1,90 (m, 7 H), 1,39 (t, 2 H), 0,93 (s, 6H).
EXEMPLO 289
4- (4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({5cloro-6-[2-(tetra-hidrofurano-2-il)etóxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida
EXEMPLO 289A
5- Cloro-6-(2-(tetra-hidrofurano-2-il)etóxi)piridino-3-sulfonamida [01113] O composto do título foi preparado substituindo 2-(tetra-hidro-2Hpiran-4-il)etanol por (tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol e o EXEMPLO 40A pelo
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EXEMPLO 36A no EXEMPLO 36B.
EXEMPLO 289B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({5cloro-6-[2-(tetra-hidrofurano-2-il)etóxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida [01114] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 289A pelo EXEMPLO 11B no EXEMPLO 11D. RMN de 1H (500 MHz, sulfóxido de dimetila-de) δ 11,66 (s, 1 H), 8,52 (d, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 7,50 - 7,55 (m, 3 H),
7,35 (d, 2 H), 7,05 (d, 2 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,38 (dd, 1 H), 6,21 (d, 1 H), 4,39 -4,51 (m, 4 H), 3,87 - 3,94 (m, 1 H), 3,73 - 3,78 (m, 1 H), 3,57 - 3,62 (m, 1 H), 3,11 (s, 4H),
2,89 (s, 2 H), 2,33 (s, 4 H), 2,15 (s, 2 H), 1,77 - 2,01 (m, 7 H), 1,45 - 1,54 (m, 1H),
1,40 (t, 2 H), 0,93 (s, 6 H).
EXEMPLO 290
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}-3-metilpiperazin-1 il)-N-({3-nitro-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 290A
2-Cloro-4,4-dimetilciclo-hex-1-enocarbaldeído [01115] Em um frasco de fundo redondo (250 ml) foi adicionada N,Ndimetilformamida (3,5 mL) em diclorometano (30 mL). A mistura foi esfriada a -10 °C, e tricloreto de fosforila (4 mL) foi adicionado às gotas. A solução foi aquecida até a temperatura ambiente e 3,3-dimetilciclo-hexanona (5,5 mL) foi lentamente adicionada. A mistura foi aquecida em refluxo durante a noite. A mistura de reação foi interrompida a 0 °C pela solução de acetato de sódio (25 g em 50 mL de água). A camada aquosa foi extraída com éter (3 x 200 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas em Na2SO4, filtradas e secas sob vácuo.
EXEMPLO 290B
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2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-enocarbaldeído [01116] Em um frasco de fundo redondo (1 L) foram adicionados o EXEMPLO 290A (6,8 g), ácido 4-clorofenilborônico (6,5 g) e acetato de paládio(II) (0,2 g) em água (100 mL) para fornecer uma suspensão. Carbonato de potássio (15 g) e brometo de tetrabutilamônio (10 g) foram adicionados. Depois da desgaseificação, após submeter ao vácuo e nitrogênio, a mistura foi agitada a 45 °C durante 4 horas. Depois da filtragem através de gel de sílica, éter dietílico (4 x 200 mL) foi usado para extrair o produto. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e filtradas. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia flash em sílica com acetato de etila 0 a 10% em hexanos para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 290C
4-((2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-enil)metil)-3-metilpiperazino-1carboxilato de terc-butila [01117] A uma solução de 3-metilpiperazino-1-carboxilato de terc-butila (0,256 g) e do EXEMPLO 290B (0,350 g) em diclorometano (2 mL) foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,406 g) e a reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A reação foi interrompida com solução de NaHCO3 (50 mL) e extraída com diclorometano (50 mL). A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. A cromatografia em gel de sílica (Reveleris 40 g) eluindo com um gradiente de metanol 0,5 a 2,5%/diclorometano forneceu o composto do título.
EXEMPLO 290D
1-((2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-enil)metil)-2-metilpiperazina [01118] Uma solução do EXEMPLO 290C (0,298 g) e HCl (4,0 M em dioxano, 2 mL) foi agitada durante 1 hora. A reação foi concentrada e particionada entre diclorometano (100 mL) e NaHCO3 (100 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 mL), seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para forne
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637/749 cer o composto do título.
EXEMPLO 290E
2-(1 H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1enil)metil)-3-metilpiperazin-1-il)benzoato de metila [01119] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 290D pelo EXEMPLO 3E no EXEMPLO 3I.
EXEMPLO 290F [01120] Ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclo-hex-1-enil)metil)-3-metilpiperazin-1-il)benzoico [01121] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 290E pelo EXEMPLO 15G no EXEMPLO 15H.
EXEMPLO 290G
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}-3-metilpiperazin-1il)-N-({3-nitro-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida [01122] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 290F pelo EXEMPLO 1E no EXEMPLO 1G. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetilad6) δ 11,66 (s, 1 H), 11,54 - 11,30 (m, 1 H), 8,62 - 8,53 (m, 2 H), 8,03 (d, 1 H), 7,78 (d, 1 H), 7,48 (d, 3 H), 7,34 (d, 2 H), 7,06 (t, 3 H), 6,68 (d, 1 H), 6,38 (dd, 1 H), 6,21 (s, 1 H), 3,84 (d, 2 H), 3,23 (s, 4 H), 2,75 (s, 4 H), 1,64 (s, 8 H), 1,62 (d, 2 H), 1,42 1,17 (m, 6 H), 0,92 (s, 6 H), 0,87 (s, 3 H).
EXEMPLO 291
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4{[3-(ciclopropilamino)propil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida
EXEMPLO 291A
2-Cianoetil(ciclopropil)carbamato de terc-butila
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638/749 [01123] A uma solução de 3-(ciclopropilamino)propanonitrila (5,0 g) em tetrahidrofurano (30 mL) foi adicionado dicarbonato de di-terc-butila (9,91 g) e uma quantidade catalítica de 4-dimetilaminopiridina. A mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi diluída com acetato de etila (400 mL) e lavada com HCl aquoso a 5%, água e salmoura. Depois da secagem em Na2SO4, a mistura foi filtrada, e o solvente foi evaporado sob vácuo para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 291B
3-Aminopropil(ciclopropil)carbamato de terc-butila [01124] O EXEMPLO 291A (9,75 g) e NH3-metanol 7 M (25 mL) foram adicionados a um Ra-Ni 2800, pasta fluida aquosa (19,50 g, 332 mmols) em um frasco de pressão (250 mL) e agitados durante 2 horas a 30 psi e na temperatura ambiente. A mistura foi filtrada através de uma membrana de náilon e a evaporação do solvente forneceu o composto do título.
EXEMPLO 291C [01125] Ciclopropil(3-(2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)propil)carbamato de tercbutila [01126] A uma solução de 4-cloro-3-nitrobenzenossulfonamida (2,5 g) e do EXEMPLO 291B (2,26 g) em dioxano (20 mL) foi adicionada N,N-diisopropiletilamina (5 mL). A mistura foi agitada em refluxo durante a noite. A mistura foi diluída com acetato de etila (400 mL) e lavada com água e salmoura. Depois da secagem em Na2SO4, a mistura foi filtrada, e o solvente foi evaporado sob vácuo para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 291D
3-(4-(N-(2-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclo-hex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2nitrofenilamino)propil(ciclopropil)carbamato de terc-butila [01127] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 3J pelo
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EXEMPLO 1E e o EXEMPLO 291C pelo EXEMPLO 1 F no EXEMPLO 1G.
EXEMPLO 291E
4- (4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[3-(ciclopropilamino)propil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida [01128] A uma solução do EXEMPLO 291D (2,56 g) em diclorometano (10 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (10 mL). A mistura foi agitada durante 2 horas. A mistura foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em diclorometano (300 mL) e lavado com NaHCO3 aquoso, água e salmoura e seco em Na2SO4. A filtração e evaporação do solvente forneceram o produto bruto. O composto do título foi obtido dissolvendo-se 200 mg do material bruto em sulfóxido de dimetila/metanol (1:1, 10 mL) e carregado em Gilson, C18(100A) 250 x 121,2 mm (10 mícrons), eluindo com acetonitrila 30 a 65% durante 40 minutos. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,54 (s, 1 H), 8,43 (m, 2 H), 7,94 (d, 1 H), 7,71 (dd, 1 H), 7,57 (d, 1 H), 7,43 (m, 1 H), 7,34 (m, 3 H), 7,05 (d, 2 H), 6,90 (d, 1 H), 6,63 (dd, 1 H), 6,29 (d, 2 H), 3,43 (m, 2 H), 2,96 (m, 6 H), 2,73 (m, 2 H), 2,22 (m, 7 H), 1,87 (m, 4 H), 1,38 (m, 3 H), 0,94 (m, 6 H), 0,62 (m, 4 H).
EXEMPLO 292
N-{[5-Cloro-6-(2-metoxietóxi)piridin-3-il]sulfonil}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclo-hex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida
EXEMPLO 292A
5- Cloro-6-(2-metoxietóxi)piridino-3-sulfonamida [01129] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 40A por 4-fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida e 2-metoxietanol por (tetra-hidro-2H-piran-
4-il)metanol no EXEMPLO 24A.
EXEMPLO 292B
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N-{[5-Cloro-6-(2-metoxietóxi)piridin-3-il]sulfonil}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclo-hex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida [01130] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 292A pelo EXEMPLO 11B no EXEMPLO 11D. RMN de 1H (400 MHz, sulfóxido de dimetila-de) δ 11,63 (s, 1 H), 8,48 (d, 1 H), 8,17 (d, 1 H), 8,01 (d, 1 H), 7,56 (d, 1 H), 7,49 (m, 2 H), 7,35 (d, 2 H), 7,04 (d, 2 H), 6,66 (dd, 1 H), 6,37 (m, 1 H), 6,21 (d, 1 H), 4,52 (m, 2 H), 3,70 (m, 2 H), 3,28 (s, 3 H), 3,13 (br m, 4 H), 2,88 (br s, 2 H), 2,34 (br m, 4 H), 2,16 (br m, 2 H), 1,97 (s, 2 H), 1,40 (t, 2 H), 0,92 (s, 6 H).
EXEMPLO 293
4- (4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[5fluoro-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-
5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 293A [01131] O composto do título foi preparado substituindo 5-bromo-2,3difluoropiridina por 4-fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida no EXEMPLO 24A.
EXEMPLO 293B
5- Fluoro-6-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi)piridin-3-ilcarbamato de tercbutila [01132] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 293A pelo EXEMPLO 248A no EXEMPLO 248B.
EXEMPLO 293C [01133] Cloreto de 5-fluoro-6-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi)piridino-3sulfonila [01134] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 293B pelo EXEMPLO 248B no EXEMPLO 248C.
EXEMPLO 293D
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5-Fluoro-6-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi)piridino-3-sulfonamida [01135] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 293 C pelo EXEMPLO 248C no EXEMPLO 248D.
EXEMPLO 293E
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[5fluoro-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida [01136] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 293D pelo EXEMPLO 11B no EXEMPLO 11D. RMN de 1H (400 MHz, piridina-d5) δ 13,07 (s, 1 H), 9,05 (d, 1 H), 8,44 (dd, 1 H), 8,41 (d, 1 H), 8,09 (d, 1 H), 7,67 (t, 1 H), 7,65 (d, 1 H), 7,44 (m, 2 H), 7,07 (m, 2 H), 6,76 (dd, 1 H), 6,53 (d, 1 H), 6,49 (dd, 1 H),
4,21 (d, 2 H), 3,96 (dd, 2 H), 3,31 (td, 2 H), 3,07 (m, 4 H), 2,77 (s, 2 H), 2,26 (t, 2 H),
2,14 (m, 4 H), 1,97 (m, 3 H), 1,58 (dd, 2 H), 1,38 (m, 4 H), 0,94 (s, 6 H).
EXEMPLO 294
N-[(3-Cloro-4-{[1-(metoxiacetil)piperidin-4-il]metóxi}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 294A
4-((2-Cloro-4-sulfamoilfenóxi)metil)piperidino-1-carboxilato de terc-butila [01137] O composto do título foi preparado substituindo terc-butil-4(hidroximetil)piperidino-1-carboxilato por (4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metanol no EXEMPLO 283A.
EXEMPLO 294B
4-((4-(N-(2-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclo-hex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2clorofenóxi)metil)piperidino-1-carboxilato de terc-butila [01138] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 3J pelo
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EXEMPLO 1E e o EXEMPLO 294A pelo EXEMPLO 1 F no EXEMPLO 1G.
EXEMPLO 294C
2-(1 H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-N-(3-cloro-4-(piperidin-4ilmetóxi)fenilsulfonil)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-enil)metil)piperazin1-il)benzamida [01139] Ao EXEMPLO 294B (0,286 g) em diclorometano (3 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (1 mL) e a reação foi agitada na temperatura ambiente. Depois de 3 horas, a reação foi concentrada para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 294D
N-[(3-Cloro-4-{[1-(metoxiacetil)piperidin-4-il]metóxi}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida [01140] Ao EXEMPLO 294C (0,75 g) como uma solução em diclorometano (1 mL) foi adicionada N,N-di-isopropiletilamina (0,055 mL), seguido por cloreto de 2metoxiacetila (6 pl). Depois da agitação durante 10 minutos, a reação foi carregada em gel de sílica (Reveleris 40 g) e eluída usando um gradiente de metanol 0,5 a 3,5%/diclorometano durante 30 minutos (fluxo = 40 mL/minutos) para fornecer o composto do título. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,71 (s, 1 H), 11,55 - 11,24 (m, 1 H), 8,06 (d, 1 H), 7,88 (d, 1 H), 7,78 (d, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,51 (s, 1 H), 7,48 (d, 1 H), 7,34 (d, 2 H), 7,21 (d, 1 H), 7,04 (d, 2 H), 6,67 (d, 1 H), 6,42 (dd, 1 H), 6,18 (s, 1 H), 4,42 - 4,32 (m, 1 H), 4,03 (dd, 4 H), 3,86 - 3,74 (m, 1 H), 3,28 (s, 3 H), 3,07 (s, 5 H), 2,77 (s, 3 H), 2,30 - 1,92 (m, 9 H), 1,77 (s, 2 H), 1,31 (d, 4 H), 0,92 (s, 6 H).
EXEMPLO 295
N-[(3-Cloro-4-{[1-(N,N-dimetilglicil)piperidin-4-il]metóxi}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida
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643/749 [01141] O composto do título foi preparado substituindo cloreto de 2(dimetilamino)acetila por cloreto de 2-metoxiacetila no EXEMPLO 294D. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,58 (s, 1 H), 10,35 - 9,94 (m, 1 H), 7,96 (d, 1 H), 7,74 (d, 1 H), 7,55 (d, 2 H), 7,45 (s, 1 H), 7,41 - 7,29 (m, 3 H), 7,05 (d, 3 H), 6,63 (d, 1 H), 6,37 - 6,32 (m, 1 H), 6,22 (d, 1 H), 4,39 (d, 1 H), 3,94 (s, 6 H), 3,01 (s, 6 H),
2,73 (m, 4 H), 2,55 (m, 5 H), 2,19 (s, 6 H), 1,95 (m, 2 H), 1,82 (m, 2 H), 1,38 (s, 4 H), 0,93 (s, 6 H).
EXEMPLO 296
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hexil]metil}piperidin-1-il)-N-({3-nitro-4[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida
EXEMPLO 296A
4-((4,4-Dimetil-2-oxociclo-hexil)metil)piperidino-1-carboxilato de terc-butila
3,3-Dimetilciclo-hexanona (5,60 mL) foi adicionada à bis(trimetilsilil)amida sódica (45,3 mL, 1 M em tetra-hidrofurano), e a reação foi agitada durante 1 hora. 4(Bromometil)piperidino-1-carboxilato de terc-butila (11,1 g) em sulfóxido de dimetila (30 mL) foi adicionado, e a reação foi agitada a 50 °C durante 24 horas. A reação foi esfriada, vertida em água (300 mL), extraída três vezes com éter, e os extratos combinados foram lavados três vezes com água, e salmoura, secos em Na2SO4, filtrados e concentrados. O produto bruto foi submetido à cromatografia em gel de sílica usando acetato de etila 5 a 20% em hexanos para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 296B
4-((2-(4-Clorofenil)-2-hidróxi-4,4-dimetilciclo-hexil)metil)piperidino-1carboxilato de terc-butila [01142] Brometo de (4-clorofenil)magnésio (14,1 mL, 1 M em éter) foi adicionado ao EXEMPLO 296A (3,25 g) em tetra-hidrofurano (40 mL) a -78 °C, e a reação foi agitada durante 20 minutos, e depois aquecida até a temperatura ambiente du
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644/749 rante a noite. A reação foi interrompida com tampão pH 7 (20 mL), extraída 2 x com éter, e os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos em Na2SO4, filtrados e concentrados. O produto bruto foi submetido à cromatografia em gel de sílica usando acetato de etila 1 a 20% em hexanos para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 296C trans-4-((2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hexil)metil)piperidina [01143] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 296B pelo EXEMPLO 1A no EXEMPLO 1B.
EXEMPLO 296D
2-(1 H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohexil)metil)piperidin-1-il)benzoato de trans-metila [01144] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 296C pelo EXEMPLO 263G no EXEMPLO 263H.
EXEMPLO 296E [01145] Ácido trans-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)4,4-dimetilciclo-hexil)metil)piperidin-1-il)benzoico [01146] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 296D pelo EXEMPLO 3I no EXEMPLO 3J.
EXEMPLO 296F trans-4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hexil]metil}piperidin-1-il)-N-({3nitro-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida [01147] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 296E pelo EXEMPLO 1E no EXEMPLO 1G. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetilade) δ 11,69 (s, 1 H), 11,36 (br s, 1 H), 8,60 (t, 1 H), 8,55 (d, 1 H), 8,03 (d, 1 H), 7,78 (dd, 1 H), 7,52 (m, 3 H), 7,27 (d, 2 H), 7,16 (d, 2 H), 7,09 (m, 1 H), 6,63 (dd, 1 H), 6,38 (dd, 1 H), 6,11 (d, 1 H), 3,83 (dd, 2 H), 3,52 (m, 2 H), 3,26 (m, 4 H), 2,61 (m, 2
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H), 2,35 (m, 1 H), 1,89 (m, 2 H), 1,76 (m, 1 H), 1,62 (m, 2 H), 1,38 (m, 4 H), 1,25 (m, 6 H), 1,12 (m, 2 H), 0,95 (m, 2 H), 0,94 (s, 3 H), 0,88 (s, 3 H).
EXEMPLO 297
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-N-{[6-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)-5(trifluorometil)piridin-3-il]sulfonil}benzamida
EXEMPLO 297A
6-((Tetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi)-5-(trifluorometil)piridino-3-sulfonamida [01148] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 288E por 4-fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida no EXEMPLO 24A.
EXEMPLO 297B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-N-{[6-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)-5(trifluorometil)piridin-3-il]sulfonil}benzamida [01149] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 297A pelo EXEMPLO 11B no EXEMPLO 11D. RMN de 1H (400 MHz, sulfóxido de dimetila-de) δ 11,49 (s, 1 H), 8,56 (d, 1 H), 8,23 (d, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,58 (d, 1 H), 7,40 (m, 1 H), 7,34 (m, 2 H), 7,26 (d, 1 H), 7,05 (d, 2 H), 6,61 (dd, 1 H), 6,28 (dd,1 H),
6,24 (d, 1 H), 4,24 (d, 2 H), 3,86 (dd, 2 H), 3,30 (m, 4 H), 3,00 (s, 4 H), 2,73 (s,2 H),
2,16 (m, 6 H), 1,97 (m, 2 H), 1,61 (dd, 2 H), 1,33 (m, 4 H), 0,93 (s,6 H).
EXEMPLO 298
N-({5-Cloro-6-[(trans-4-hidroxiciclo-hexil)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 298A
6-((trans-4-(Terc-butildimetilsililóxi)ciclo-hexil)metóxi)-5-cloropiridino-3sulfonamida
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646/749 [01150] O composto do título foi preparado substituindo (trans-4-(tercbutildimetilsililóxi)ciclo-hexil)metanol por (tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol e o EXEMPLO 40A pelo EXEMPLO 36A no EXEMPLO 36B.
EXEMPLO 298B
N-({5-Cloro-6-[(trans-4-hidroxiciclo-hexil)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida [01151] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 298A pelo EXEMPLO 11B no EXEMPLO 11D. Depois que a reação foi concluída, o solvente foi removido, e o resíduo foi tratado com ácido trifluoroacético/diclorometano 1:1 durante duas horas. Os solventes foram removidos, e o resíduo foi purificado por um sistema HPLC Prep Gilson com fase reversa com uma coluna prep Phenomenex (Luna, 5 μ, C18(2), 250 x 21,20 mm, 5Á) eluindo com acetonitrila 20 a 80% em água com ácido trifluoroacético a 0,1% para fornecer o composto do título. RMN de 1H (500 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,65 (s, 1 H), 8,47 (s, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 8,01 (d, 1 H), 7,54 (d, 1 H), 7,48 - 7,49 (m, 1 H), 7,35 (d, 2 H), 7,05 (d, 2 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,37 (d, 1 H), 6,21 (s, 1 H), 4,53 (t, 1 H), 4,18 (d, 2 H), 3,08 (s, 4 H), 2,84 (s, 2 H), 2,29 (s, 4 H), 2,15 (s, 2 H), 1,96 (s, 2 H), 1,79 - 1,83 (m, 5 H), 1,39 (t, 2 H), 1,08 1,13 (m, 5 H), 0,93 (s, 6 H).
EXEMPLO 299
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3ciano-4-[(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 299A
3-Ciano-4-((4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi)benzenossulfonamida [01152] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 37C por (tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol no EXEMPLO 284A.
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EXEMPLO 299B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3ciano-4-[(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida [01153] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 3J pelo EXEMPLO 1E e o EXEMPLO 299A pelo EXEMPLO 1F no EXEMPLO 1G. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,72 (s, 1 H), 10,24 - 9,27 (m, 1 H), 8,21 (d, 1 H), 8,12 (dd, 1 H), 8,05 (d, 1 H), 7,63 - 7,46 (m, 3 H), 7,45 - 7,31 (m, 3 H), 7,07 (d, 2 H), 6,70 (dd, 1 H), 6,42 (s, 1 H), 6,23 (s, 1 H), 4,38 (d, 2 H), 3,91 - 3,73 (m, 2 H),
3,68 - 3,51 (m, 2 H), 3,22 - 2,96 (m, 10 H), 2,31 - 2,12 (m, 2 H), 1,99 (s, 6 H), 1,43 (t, 2 H), 0,93 (s, 6 H).
EXEMPLO 300
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({6[(trans-4-metoxiciclo-hexil)metóxi]-5-(trifluorometil)piridin-3-il}sulfonil)-2-(1 H pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 300A
6-((trans-4-Metoxiciclo-hexil)metóxi)-5-(trifluorometil)piridino-3-sulfonamida [01154] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 288E por 4-fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida e o EXEMPLO 121A por (tetra-hidro-2Hpiran-4-il)metanol no EXEMPLO 24A.
EXEMPLO 300B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({6[(trans-4-metoxiciclo-hexil)metóxi]-5-(trifluorometil)piridin-3-il}sulfonil)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida [01155] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 300A pelo EXEMPLO 11B no EXEMPLO 11D. RMN de 1H (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,50 (s, 1 H), 8,56 (d, 1 H), 8,23 (d, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,58 (d, 1 H), 7,40
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648/749 (m, 1 H), 7,35 (d, 2 H), 7,27 (d, 1 H), 7,05 (d,, 2 H), 6,61 (dd, 1 H), 6,28 (dd, 1 H),
6,24 (d, 1 H), 4,20 (d, 2 H), 3,23 (s, 3 H), 3,03 (m, 5 H), 2,73 (s, 2 H), 2,18 (m, 6 H),
1,98 (m, 5 H), 1,80 (m, 3 H), 1,39 (t, 2 H), 1,09 (m, 4 H), 0,93 (s, 6 H).
EXEMPLO 301
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({6[(cis-4-metoxiciclo-hexil)metóxi]-5-(trifluorometil)piridin-3-il}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 301A
6-((cis-4-Metoxiciclo-hexil)metóxi)-5-(trifluorometil)piridino-3-sulfonamida [01156] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 288E por 4-fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida e o EXEMPLO 121A por (tetra-hidro-2Hpiran-4-il)metanol no EXEMPLO 24A.
EXEMPLO 301B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({6[(cis-4-metoxiciclo-hexil)metóxi]-5-(trifluorometil)piridin-3-il}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida [01157] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 301A pelo EXEMPLO 11B no EXEMPLO 11D. RMN de 1H (400 MHz, sulfóxido de dimetila-de) δ 11,49 (m, 1 H), 8,54 (m, 1 H), 8,23 (d, 1 H), 7,91 (d, 1 H), 7,59 (d, 1 H), 7,40 (m, 1 H), 7,34 (m, 2 H), 7,27 (d, 1 H), 7,04 (d, 2 H), 6,61 (dd, 1 H), 6,29 (dd, 1 H),
6,24 (d, 1 H), 4,20 (d, 2 H), 3,37 (m, 2 H), 3,19 (s, 3 H), 3,00 (s, 4 H), 2,73 (s, 2 H), 2,18 (m, 6 H), 1,96 (s, 2 H), 1,80 (m, 3 H), 1,50 (dd, 2 H), 1,37 (m, 6 H), 0,93 (s, 6 H).
EXEMPLO 302
N-({5-Cloro-6-[(4,4-difluoro-1-hidroxiciclo-hexil)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperidin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 302A
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4-((2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-enil)metil)piperidina [01158] O EXEMPLO 296B (1,0 g) foi agitado em diclorometano (15 mL) e ácido trifluoroacético (15 mL) a 35 °C durante 48 horas. A mistura foi concentrada, absorvida em diclorometano (100 mL), e agitada, e solução saturada de Na2CO3 (20 mL) foi lentamente adicionada. A solução foi separada e a camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 302B
2-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1enil)metil)piperidin-1-il)benzoato de metila [01159] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 302A pelo EXEMPLO 263G no EXEMPLO 263H.
EXEMPLO 302C [01160] Ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclo-hex-1-enil)metil)piperidin-1-il)benzoico [01161] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 302B pelo EXEMPLO 3I no EXEMPLO 3J.
EXEMPLO 302D
1,1-Difluoro-4-metilenociclo-hexano [01162] Butillítio (12,32 mL, solução 2,5 M em hexanos) foi adicionado a uma solução de cloreto de metiltrifenilfosfônio (9,63 g) em tetra-hidrofurano (50 mL) a 0 °C, e a reação foi agitada durante 5 minutos. 4,4-Difluorociclo-hexanona (3,76 g) em dioxano (150 mL) depois foi adicionada, e a reação foi agitada durante 30 minutos. Água (3 mL) foi adicionada, e depois hexano (150 mL) foi lentamente adicionado, a reação foi filtrada, e a solução conduzida.
EXEMPLO 302E
4,4-Difluoro-1-(hidroximetil)ciclo-hexanol [01163] À solução do EXEMPLO 302D foi adicionada água (75 mL), depois
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N-metilmorfolino-N-óxido (6,4 mL, solução a 50% em água) e OsO4 (14,2 g, solução a 2,5% em peso em terc-butanol) foram adicionados, e a reação foi agitada durante 96 horas a 50 °C. A solução foi esfriada até a temperatura ambiente, tratada com solução aquosa saturada de Na2S2O3 a 10% (100 mL) durante 30 minutos, e depois acidificada com HCl aquoso concentrado. A solução depois foi extraída três vezes com acetato de etila, e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com HCl 1 M, e salmoura, e concentradas. A mistura bruta foi submetida à cromatografia em gel de sílica usando acetato de etila 10 a 100% em hexanos, e depois metanol a 5% em acetato de etila para fornecer o produto.
EXEMPLO 302F
5-Cloro-6-((4,4-difluoro-1-hidroxiciclo-hexil)metóxi)piridino-3-sulfonamida [01164] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 302E por tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol e o EXEMPLO 40A por 4-fluoro-3nitrobenzenossulfonamida no EXEMPLO 24A.
EXEMPLO 302G
N-({5-Cloro-6-[(4,4-difluoro-1-hidroxiciclo-hexil)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperidin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida [01165] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 302C pelo EXEMPLO 1E e o EXEMPLO 302F pelo EXEMPLO 1 F no EXEMPLO 1G. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,65 (br s, 2 H), 8,51 (s, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 8,02 (d, 1 H), 7,53 (m, 3 H), 7,35 (d, 2 H), 7,04 (d, 2 H), 6,69 (dd, 1 H), 6,39 (dd, 1 H), 6,21 (d, 1 H), 4,88 (s, 1 H), 4,27 (s, 2 H), 3,10 (m, 4 H), 2,88 (m, 1 H), 2,33 (m, 2 H), 2,15 (m, 4 H), 1,97 (s, 2 H), 1,91 (m, 2 H), 1,73 (m, 4 H), 1,52 (m, 1 H), 1,40 (m, 2 H), 1,31 (m, 1 H), 0,93 (s, 3 H), 0,91 (m, 2 H).
EXEMPLO 303
N-[(3-Cloro-4-{[trans-4-(morfolin-4-il)ciclo-hexil]metóxi}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2Petição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 667/807
651/749 (4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 303A trans-4-Morfolinociclo-hexil)metanol [01166] Ao trans-4-(hidroximetil)ciclo-hexilcarbamato de terc-butila (0,500 g) foi adicionado cloreto de hidrogênio (4,0 M em dioxano, 2,2 mL) e a reação foi agitada durante 1 hora e concentrada. O sólido resultante foi dissolvido em acetonitrila (4 mL) e tratado com N,N-di-isopropiletilamina (1,523 mL), seguido por 1-bromo-2-(2bromoetóxi)etano (0,556 g) e aquecido a 60 °C. Depois da agitação durante a noite, a reação foi concentrada, carregada em gel de sílica (Reveleris 40 g) e eluída usando um gradiente de metanol 1 a 10%/diclorometano durante 30 minutos (fluxo = 40 mL/min) para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 303B
3-Cloro-4-(((1 R,4R)-4-morfolinociclo-hexil)metóxi)benzenossulfonamida [01167] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 303A por (4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metanol no EXEMPLO 283A.
EXEMPLO 303C
N-[(3-Cloro-4-{[trans-4-(morfolin-4-il)ciclo-hexil]metóxi}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida [01168] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 3J pelo EXEMPLO 1E e o EXEMPLO 303B pelo EXEMPLO 1F no EXEMPLO 1G. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,65 (s, 1 H), 10,96 - 10,59 (m, 1 H), 8,02 (d, 1 H), 7,82 (d, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,50 (dd, 3 H), 7,38 - 7,30 (m, 2 H), 7,15 - 6,99 (m, 3 H), 6,65 (dd, 1 H), 6,39 (dd, 1 H), 6,20 (d, 1 H), 3,91 (d, 2 H), 3,64 (s, 4 H), 3,04 (s, 4 H), 2,73 (s, 7 H), 2,18 (s, 6 H), 1,93 (m, 6 H), 1,80 - 1,65 (m, 1 H), 1,32 (m, 6 H), 0,92 (s, 6 H).
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652/749
EXEMPLO 304
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({3-[ciclopropil(1,3-tiazol-5-ilmetil)amino]propil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida [01169] A uma solução do EXEMPLO 291E (95 mg) em diclorometano (2 mL) e ácido acético (0,5 mL) foi adicionado tiazol-5-carbaldeído (13 mg), seguido por triacetoxiboro-hidreto de sódio (35 mg). A mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi diluída com diclorometano (300 mL) e lavada com NaHCO3 aquoso, água e salmoura e seca em Na2SO4. A filtração e evaporação do solvente forneceram o produto bruto que foi dissolvido em sulfóxido de dimetila/metanol (6 mL, 1:1) e carregado em Gilson, C18(100A) 250 x 121,2 mm (10 mícrons), com acetonitrila 30 a 65% durante 40 minutos. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,67 (s,
H), 8,95 (s, 1 H), 8,57 (m, 2 H), 8,03 (d, 1 H), 7,78 (m, 2 H), 7,49 (m, 3 H), 7,35 (m,
H), 7,02 (m, 3 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,38 (dd, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 4,00 (s, 2 H), 3,05 (d, 4 H), 2,73 (m, 2 H), 2,60 (m, 2 H), 2,18 (m, 7 H), 1,95 (s, 2 H), 1,79 (m, 3 H), 1,37 (m,
H), 0,92 (s, 6 H), 0,45 (m, 4 H).
EXEMPLO 305
N-({3-Cloro-4-[(trans-4-hidroxiciclo-hexil)metóxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 305A
3-Cloro-4-((trans-4-hidroxiciclo-hexil)metóxi)benzenossulfonamida (trans-4-(terc-Butildimetilsililóxi)ciclo-hexil)metanol (275 mg, preparado de acordo com um procedimentos no WO 2008/124878) e 3-cloro-4fluorobenzenossulfonamida (259 mg) em tetra-hidrofurano (15 mL) foram tratados com hidreto de sódio (180 mg, 60%) durante a noite. A reação foi interrompida com água (1 mL) e ácido trifluoroacético (4 mL) foi adicionado. A mistura resultante foi
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653/749 agitada durante 1 hora e concentrada. O resíduo foi triturado com água e metanol para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 305B
N-({3-Cloro-4-[(trans-4-hidroxiciclo-hexil)metóxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida [01170] O composto do título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 11 D usando o EXEMPLO 305A no lugar do EXEMPLO 11B. RMN de 1H (500 MHz, sulfóxido de dimetila-d 6) δ 11,71 (s, 1 H), 11,38 (s, 1 H), 8,06 (d, 1 H), 7,87 (d, 1 H), 7,76 (dd, 1 H), 7,57 (d, 1 H), 7,51 - 7,55 (m, 1 H), 7,49 (d, 1 H), 7,34 (d, 2 H), 7,18 (d,
H), 7,04 (d, 2 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,42 (dd, 1 H), 6,18 (d, 1 H), 4,54 (d, 1 H), 3,91 (d,
H), 3,07 (s, 4 H), 2,75 (s, 2 H), 2,17 (d, 6 H), 1,95 (s, 2 H), 1,78 - 1,90 (m, 4 H),
1,63 - 1,75 (m, 1 H), 1,38 (t, 2 H), 1,00 - 1,25 (m, 4 H), 0,92 (s, 6 H).
EXEMPLO 306
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3cloro-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-
5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 306A
3- Cloro-4-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metilamino)benzenossulfonamida [01171] O composto do título foi preparado substituindo 4-fluoro-3clorobenzenossulfonamida por 4-cloro-3-nitrobenzenossulfonamida, (tetra-hidro-2Hpiran-4-il)metanamina por dicloridrato de 4-metilpiperazin-1-amina e base de Hunig por N1,N1,N2,N2-tetrametiletano-1,2-diamina no EXEMPLO 6A.
EXEMPLO 306B
4- (4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3cloro-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-
5-ilóxi)benzamida
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654/749 [01172] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 306A pelo EXEMPLO 11B no EXEMPLO 11D. RMN de 1H (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,80 (s, 1 H), 11,17 (br s, 1 H), 8,09 (d, 1 H), 7,71 (d, 1 H), 7,63 (d, 1 H),
7,58 (dd, 1 H), 7,53 (dd, 1 H), 7,50 (d, 1 H), 7,34 (d, 2 H), 7,03 (d, 2 H), 6,74 (d, 1 H),
6,66 (dd, 1 H), 6,42 (m, 1 H), 6,40 (t, 1 H), 6,16 (d, 1 H), 3,83 (m, 2 H), 3,24 (m, 2 H), 3,10 (m, 2 H), 3,06 (br m, 4 H), 2,72 (s, 2 H), 2,17 (br m, 6 H), 1,95 (s, 2 H), 1,83 (m, 1 H), 1,59 (br m, 2 H), 1,38 (t, 2 H), 1,20 (ddd, 2 H), 0,92 (s, 6 H).
EXEMPLO 307
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4[(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]-3-(trifluorometil)fenil}sulfonil)-2-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 307A
4-((4-Fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi)-3(trifluorometil)benzenossulfonamida [01173] O composto do título foi preparado substituindo 4-fluoro-3(trifluorometil)benzenossulfonamida por 4-fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida e o EXEMPLO 37C por (tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol no EXEMPLO 24A.
EXEMPLO 307B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4[(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]-3-(trifluorometil)fenil}sulfonil)-2-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida [01174] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 3J pelo EXEMPLO 1E e o EXEMPLO 307A pelo EXEMPLO 1F no EXEMPLO 1G. RMN de 1H (400 MHz, piridina-d5) δ 13,07 (s, 1 H), 8,78 (d, 1 H), 8,58 (dd, 1 H), 8,42 (d, 1 H), 8,09 (d, 1 H), 7,67 (t, 1 H), 7,65 (d, 1 H), 7,43 (m, 2 H), 7,16 (d, 1 H), 7,06 (m, 2 H),
6,74 (dd, 1 H), 6,51 (m, 2 H), 4,21 (d, 2 H), 3,87 (m, 2 H), 3,78 (td, 2 H), 3,06 (m, 4 H), 2,76 (s, 2 H), 2,25 (t, 2 H), 2,13 (m, 4 H), 1,95 (m, 6 H), 1,39 (t, 2 H), 0,93 (s, 6
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H).
EXEMPLO 308
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({3-[ciclopropil(2,2,2-trifluoroetil)amino]propil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 308A
4-(3-(Ciclopropilamino)propilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida [01175] A uma solução do EXEMPLO 291C (4,14 g) em diclorometano (10 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (10 mL). A mistura foi agitada durante 2 horas. A mistura foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em diclorometano (300 mL) e lavado com NaHCO3 aquoso, água e salmoura e seco em Na2SO4. A filtração e evaporação do solvente forneceram o composto do título.
EXEMPLO 308B
4-(3-(Ciclopropil(2,2,2-trifluoroetil)amino)propilamino)-3nitrobenzenossulfonamida [01176] A uma solução do EXEMPLO 308A (314 mg) em diclorometano (6 mL) foram adicionados trifluorometanossulfonato de 2,2,2-trifluoroetila (255 mg) e N,N-di-isopropiletilamina (258 mg). A mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi diluída com diclorometano (300 mL) e lavada com NaHCOs aquoso, água, salmoura e seca em Na2SO4. A filtração e evaporação do solvente forneceram o composto do título.
EXEMPLO 308C
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({3-[ciclopropil(2,2,2-trifluoroetil)amino]propil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida [01177] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 3J pelo EXEMPLO 1E e o EXEMPLO 308B pelo EXEMPLO 1F no EXEMPLO 1G. RMN de
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656/749 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,67 (s, 1 H), 11,38 (m, 1 H), 8,55 (d, 2 H), 8,03 (d, 1 H), 7,81 (dd, 1 H), 7,50 (m, 3 H), 7,34 (d, 2 H), 7,05 (m, 3 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,38 (dd, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 3,07 (m, 4 H), 2,82 (m, 4 H), 2,18 (m, 7 H), 1,38 (m, 2 H), 0,92 (s, 6 H), 0,44 (m, 4 H).
EXEMPLO 309
N-[(3-Cloro-4-{[1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metóxi}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-
5-ilóxi)benzamida [01178] A uma solução do EXEMPLO 294B (0,150 g) em diclorometano (2 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (1 mL). Depois da agitação durante 1 hora, a reação foi concentrada e seca sob alto vácuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (2 mL) e tratado com triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,050 g) e oxetan-3ona (0,017 g) e agitado durante a noite na temperatura ambiente. A reação foi interrompida com NaHCO3 aquoso saturado (20 mL) e extraída em diclorometano (50 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (25 mL), seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. A cromatografia em gel de sílica (Reveleris 40 g) eluindo com um gradiente de metanol 0,5 a 5%/diclorometano durante 30 minutos (fluxo = 40 mL/min) forneceu o composto do título. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,70 (s, 1 H), 11,21 (s, 1 H), 8,05 (d, 1 H), 7,87 (dl H), 7,75 (dd, 1 H), 7,61 - 7,42 (m, 3 H), 7,42 - 7,26 (m, 2 H), 7,18 (d, 1 H), 7,14 - 6,97 (m, 2 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,41 (dd, 1 H), 6,18 (d, 1 H), 4,51 (dt, 4 H), 3,99 (d, 2 H), 3,56 - 3,32 (m, 1 H), 3,06 (s, 4 H), 2,89 - 2,68 (m, 4 H), 2,16 (d, 6 H), 2,01 - 1,69 (m, 7 H), 1,50 - 1,07 (m, 4 H), 0,92 (s, 6 H).
EXEMPLO 310
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N({3,5-difluoro-4-[(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]fenil}sulfonil)-2-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
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EXEMPLO 310A
3,5-Difluoro-4-((4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi)benzenossulfonamida [01179] O EXEMPLO 37C (0,423 g) em tetra-hidrofurano (30 mL) foi tratado com NaH (dispersão a 60% em óleo) (0,480 g), agitado durante 20 minutos na temperatura ambiente, tratado com 3,4,5-trifluorobenzenossulfonamida (0,633 g) e agitado durante 30 minutos. N,N-Dimetilacetamida (15 mL) foi adicionada para aumentar a solubilidade dos reagentes e a agitação foi continuada durante a noite na temperatura ambiente. NaH (dispersão a 60% em óleo) (0,480 g) adicional e N,Ndimetilacetamida (15 mL) foram adicionados e a mistura foi aquecida durante a noite a 50 °C. A reação foi interrompida com solução aquosa saturada de NH4Cl e depois particionada entre solução aquosa saturada de NH4CI e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O concentrado foi submetido à cromatografia em gel de sílica funcionalizado em amina com metanol 0 a 2% em CH2CI2 como o eluente. O resíduo foi adicionalmente purificado por HPLC com fase reversa em uma coluna C18 usando um gradiente de acetonitrila 10 a 70%/ácido trifluoroacético a 0,1% em água para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 310B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N({3,5-difluoro-4-[(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]fenil}sulfonil)-2-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida [01180] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 3J pelo EXEMPLO 1E e o EXEMPLO 310A pelo EXEMPLO 1F no EXEMPLO 1G. RMN de 1H (500 MHz, piridina-d5) δ 13,06 (s, 1 H), 8,41 (d, 1 H), 8,11 (m, 2 H), 8,08 (d, 1 H),
7,66 (m, 2 H), 7,44 (m, 2 H), 7,07 (m, 2 H), 6,75 (dd, 1 H), 6,52 (d, 1 H), 6,50 (dd, 1 H), 4,26 (d, 2 H), 3,85 (dd, 1 H), 3,83 (dd, 1 H), 3,74 (m, 2 H), 3,07 (m, 4 H), 2,77 (s, 2 H), 2,26 (t, 2 H), 2,14 (m, 4 H), 1,97 (s, 2 H), 1,87 (m, 4 H), 1,39 (t, 2 H), 0,94 (s, 6
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H).
EXEMPLO 311
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({3-[ciclopropil(oxetan-3-il)amino]propil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 311A
4-(3-(Ciclopropil(oxetan-3-il)amino)propilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida [01181] A uma solução do EXEMPLO 308A (314 mg) em diclorometano (5 mL) foi adicionada oxetan-3-ona (72 mg), seguido por triacetoxiboro-hidreto de sódio (318 mg). A mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi diluída com diclorometano (300 mL) e lavada com NaHCOs aquoso, água e salmoura e seca em Na2SO4. Depois da filtração, a evaporação do solvente forneceu o composto do título bruto.
EXEMPLO 311B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4({3-[ciclopropil(oxetan-3-il)amino]propil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida [01182] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 3J pelo EXEMPLO 1E e o EXEMPLO 311A pelo EXEMPLO 1F no EXEMPLO 1G. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,65 (s, 1 H), 11,37 (s, 1 H), 8,68 (s, 1 H),
8,54 (d, 1 H), 8,02 (d, 1 H), 7,79 (d, 1 H), 7,49 (m, 3 H), 7,34 (d, 2 H), 7,03 (m, 3 H),
6,67 (dd, 1 H), 6,38 (dd, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 4,62 (m, 2 H), 4,48 (t, 2 H), 3,98 (m, 1 H),
3,37 (m, 2 H), 3,06 (m, 4 H), 2,73 (d, 2 H), 2,59 (m, 2 H), 2,23 (m, 6 H), 1,95 (s, 2 H),
1,74 (m, 3 H), 1,38 (t, 2 H), 0,92 (s, 6 H), 0,41 (m, 4 H).
EXEMPLO 312
N-[(3-Cloro-4-{[1-(1-metil-L-prolil)piperidin-4-il]metóxi}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida
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659/749 [01183] Ao EXEMPLO 294B (0,065 g) foram adicionados cloreto de hidrogênio (4,0 M em dioxano, 0,339 mL) e algumas gotas de metanol. Depois de 30 minutos, a reação foi concentrada, e ácido (S)-1-metilpirrolidino-2-carboxílico (0,013 g), cloridrato de N1-((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (0,026 g), colocados em suspensão em diclorometano (0,5 mL), foram adicionados, seguido por di-isopropiletilamina (0,036 mL). A mistura foi agitada na temperatura ambiente. Depois da agitação durante a noite, a mistura de reação foi carregada em gel de sílica (Reveleris 40 g) e eluída usando um gradiente de metanol 1 a 10% (contendo NH3 1 N)/diclorometano durante 30 minutos (fluxo = 40 mL/minutos) para fornecer o composto do título. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,51 (s, 1 H), 10,00 - 9,22 (m, 1 H), 7,92 (d, 1 H), 7,68 (d, 1 H), 7,57 (d, 1 H), 7,47 (dd, 1 H), 7,44 -
7,38 (m, 1 H), 7,38 - 7,31 (m, 2 H), 7,29 (d, 1 H), 7,12 - 7,01 (m, 2 H), 6,90 (d, 1 H), 6,61 (dd, 1 H), 6,31 (dd, 1 H), 6,25 (d, 1 H), 5,85 (d, 1 H), 4,40 (s, 1 H), 3,92 (s, 4 H), 3,17 - 2,89 (m, 8 H), 2,73 (s, 4 H), 2,38 (s, 3 H), 2,18 (m, 6 H), 1,96 (s, 2 H), 1,80 (m, 2 H), 1,57 (s, 2 H), 1,39 (s, 2 H), 1,22 (m, 2 H), 0,96 (m, 6 H).
EXEMPLO 313
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N({3,4-difluoro-5-[(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]fenil}sulfonil)-2-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 313A
3,4-Difluoro-5-((4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi)benzenossulfonamida [01184] O composto do título foi obtido como um side produto no EXEMPLO 310A.
EXEMPLO 313B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N({3,4-difluoro-5-[(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]fenil}sulfonil)-2-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
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660/749 [01185] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 3J pelo EXEMPLO 1E e o EXEMPLO 313A pelo EXEMPLO 1F no EXEMPLO 1G. RMN de 1H (400 MHz, piridina-d5) δ 13,05 (s, 1 H), 8,41 (d, 1 H), 8,10 (d, 1 H), 7,98 (m, 2 H),
7,66 (m, 1 H), 7,63 (d, 1 H), 7,44 (m, 2 H), 7,07 (m, 2 H), 6,77 (dd, 1 H), 6,54 (d, 1 H),
6,48 (dd, 1 H), 4,12 (d, 2 H), 3,83 (m, 2 H), 3,75 (m, 2 H), 3,08 (m, 4 H), 2,77 (s, 2 H), 2,26 (t, 2 H), 2,15 (m, 4 H), 1,97 (s, 2 H), 1,82 (m, 4 H), 1,39 (t, 2 H), 0,94 (s, 6 H).
EXEMPLO 314
N-[(5-Cloro-6-{[(2S)-4-ciclopropilmorfolin-2-il]metóxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 314A (S)-5-Cloro-6-((4-ciclopropilmorfolin-2-il)metóxi)piridino-3-sulfonamida [01186] Uma solução do EXEMPLO 244B (250 mg), metanol anidro (6 mL), (1-etoxiciclopropóxi)trimetilsilano (0,474 mL), e ácido acético (0,509 mL) foi aquecida a 70 °C durante 30 minutos. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, cianoboro-hidreto de sódio (112 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 18 horas. Cianoboro-hidreto de sódio (75 mg) adicional foi adicionado e a agitação foi continuada durante 18 horas. A reação foi concentrada e o resíduo foi particionado entre cloreto de metileno e solução saturada de bicarbonato de sódio. O produto bruto foi isolado a partir da camada de cloreto de metileno seca e foi purificado em gel de sílica e foi eluído com um gradiente de etapa em metanol a 1, 2,5, 5, 10% em cloreto de metileno para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 314B
N-[(5-Cloro-6-{[(2S)-4-ciclopropilmorfolin-2-il]metóxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida [01187] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 314A
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661/749 pelo EXEMPLO 130C no EXEMPLO 130D. RMN de 1H (400 MHz, piridina-ds) δ
12,98 (s, 1 H), 9,09 (d, 1 H), 8,69 (d, 1 H), 8,41 (d, 1 H), 8,11 (d, 1 H), 7,66 - 7,64 (m, 2 H), 7,44 (d, 2 H), 7,07 (d, 2 H), 6,75 (dd, 1 H), 6,53 (m, 1 H), 6,48 (m, 1 H), 5,72 (br s, 1 H), 4,62 - 4,57 (m, 1 H), 4,51 - 4,47 (m, 1 H), 3,99 (m, 1 H), 3,85 (m, 1 H), 3,57 (m, 1 H), 3,08 - 3,01 (m, 5 H), 2,77 (s, 2 H), 2,69 (m, 1 H), 2,39 - 2,24 (m, 4 H), 2,14 (m, 4 H), 1,97 (s, 2 H), 1,57 (m, 1 H), 1,39 (t, 2 H), 0,94 (m, 6 H), 0,48 - 0,3 (m, 4 H).
EXEMPLO 315
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperidin-1 -il)-N-({3nitro-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida [01188] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 302C pelo EXEMPLO 1E e o EXEMPLO 3J pelo EXEMPLO 1 E no EXEMPLO 1G. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,70 (s, 1 H), 11,35 (br s, 1 H), 8,61 (m, 1 H), 8,57 (d, 1 H), 8,04 (d, 1 H), 7,82 (dd, 1 H), 7,45 - 7,57 (m, 3 H), 7,33 (d, 2 H), 7,15 (d, 1 H), 7,01 (d, 2 H), 6,65 (dd, 1 H), 6,40 (dd, 1 H), 6,11 (d, 1 H), 3,85 (dd, 2 H),
3,53 (m, 2 H), 3,27 (m, 4 H), 2,63 (m, 2 H), 2,04 (m, 2 H), 1,91 (s, 2 H), 1,77 (m, 2 H), 1,62 (m, 4 H), 1,45 (m, 2 H), 1,38 (m, 2 H), 1,27 (m, 1 H), 1,23 (m, 4 H), 0,92 (s, 6 H).
EXEMPLO 316
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperidin-1 -il)-N-{[3cloro-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida
EXEMPLO 316A
3- Cloro-4-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi)benzenossulfonamida [01189] O composto do título foi preparado substituindo (tetra-hidro-2Hpiran-4-il)metanol por (4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metanol no EXEMPLO 283A.
EXEMPLO 316B
4- (4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperidin-1 -il)-N-{[3
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662/749 cloro-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetóxi)fenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida [01190] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 302C pelo EXEMPLO 1E e o EXEMPLO 316A pelo EXEMPLO 1 F no EXEMPLO 1G. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,77 (s, 1 H), 11,35 (br s, 1 H), 8,06 (m,
H), 7,88 (d, 1 H), 7,79 (dd, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,53 (t, 1 H), 7,46 (d, 1 H), 7,34 (d, 2 H), 7,22 (d, 1 H), 7,01 (d, 2 H), 6,66 (dd, 1 H), 6,42 (dd, 1 H), 6,11 (d, 1 H), 3,99 (d, 2 H), 3,88 (dd, 2 H), 3,52 (m, 2 H), 3,34 (m, 4 H), 2,62 (m, 2 H), 2,04 (m, 4 H), 1,76 (m,
H), 1,68 (m, 2 H), 1,46 (m, 2 H), 1,38 (m, 4 H), 0,92 (s, 6 H), 0,75 (m, 2 H).
EXEMPLO 317
2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzoil]sulfamoil}-2nitrofenil)amino]metil}morfolino-4-carboxilato de metila
EXEMPLO 317A
2-((2-Nitro-4-sulfamoilfenilamino)metil)morfolino-4-carboxilato de metila [01191] O composto do título foi preparado substituindo cloroformiato de metila por iodeto de metila no EXEMPLO 134B.
EXEMPLO 317B
2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzoil]sulfamoil}-2nitrofenil)amino]metil}morfolino-4-carboxilato de metila [01192] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 317A pelo EXEMPLO 130C no EXEMPLO 130D. RMN de 1H (500 MHz, piridina-d5) δ 13,00 (s, 1 H), 9,26 (d, 1 H), 8,84 (t, 1 H), 8,43 (d, 1 H), 8,35 (d, 1 H), 8,12 (d, 1 H),
7,66 (m, 2 H), 7,44 (d, 2 H), 7,07 (d, 2 H), 6,91 (bs, 1 H), 6,75 (dd, 1 H), 6,54 (d, 1 H),
6,48 (m, 1 H), 4,29 - 4,03 (m, 1 Η), 3,89 - 3,70 (m, 3 H), 3,71 (s, 3 H), 3,55 - 3,38 (m,
H), 3,07 (m, 4 H), 2,96 (dt, 1 H), 2,86 (dd, 1 H), 2,77 (s, 2 H), 2,26 (m, 2 H), 2,14
Petição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 679/807
663/749 (m, 4 H), 1,97 (s, 2 H), 1,39 (t, 2 H), 0,94 (s, 6 H).
EXEMPLO 318
2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)amino]metil}-N-etilN-metilmorfolino-4-carboxamida
EXEMPLO 318A
N-Etil-N-metil-2-((2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)metil)morfolino-4-carboxamida [01193] O composto do título foi preparado substituindo cloreto de N-metil-Netil carbamila por iodeto de metila no EXEMPLO 134B.
EXEMPLO 318B
2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)amino]metil}-N-etilN-metilmorfolino-4-carboxamida [01194] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 318A pelo EXEMPLO 130C no EXEMPLO 130D. RMN de 1H (500 MHz, piridina-ds) δ 13,00 (s, 1 H), 9,26 (d, 1 H), 8,86 (t, 1 H), 8,44 (d, 1 H), 8,33 (dd, 1 H), 8,12 (d, 1 H),
7,67 (t, 1 H), 7,64 (d, 1 H), 7,44 (d, 2 H), 7,07 (d, 2 H), 6,91 (d, 1 H), 6,75 (dd, 1 H),
6,54 (d, 1 H), 6,48 (m, 1 H), 3,92 - 3,85 (m, 2 H), 3,75 (d, 1 H), 3,62 (dt, 1 H), 3,55 -
3,48 (m, 1 H), 3,45 - 3,39 (m, 2 H), 3,21 (q, 2 H), 3,07 (m, 4 H), 2,99 (dt, 1 H), 2,90 (dd, 1 H), 2,77 (s, 2 H), 2,76 (s, 3 H), 2,26 (m, 2 H), 2,14 (m, 4 H), 1,97 (s, 2 H), 1,39 (t, 2 H), 1,06 (t, 3 H), 0,93 (s, 6 H).
EXEMPLO 319
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[4-(metilsulfonil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 319A
4-((4-(Metilsulfonil)morfolin-2-il)metilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida
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664/749 [01195] O composto do título foi preparado substituindo cloreto de metanossulfonila por iodeto de metila no EXEMPLO 134B.
EXEMPLO 319B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[4-(metilsulfonil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida [01196] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 319A pelo EXEMPLO 130C no EXEMPLO 130D. RMN de 1H (500 MHz, piridina-d5) δ 13,00 (s, 1 H), 9,25 (d, 1 H), 8,84 (t, 1 H), 8,43 (d, 1 H), 8,32 (dd, 1 H), 8,13 (d, 1 H),
7,67 (t, 1 H), 7,65 (d, 1 H), 7,44 (d, 2 H), 7,07 (d, 2 H), 6,92 (d, 1 H), 6,75 (dd, 1 H),
6,54 (d, 1 H), 6,48 (m, 1 H), 3,99 (m, 1 Η), 3,92 - 3,88 (m, 2 H), 3,64 (m, 2 H), 3,56 (m, 1 H), 3,50 (m, 1 H), 3,07 (m, 4 H), 3,04 (s, 3 H), 2,95 - 2,88 (m, 2 H), 2,77 (s, 2 H), 2,26 (m, 2 H), 2,14 (m, 4 H), 1,97 (s, 2 H), 1,39 (t, 2 H), 0,94 (s, 6 H).
[01197] EXEMPLO 320 [01198] 4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1il)-N-{[4-({3-[ciclobutil(ciclopropil)amino]propil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 320A
4-(3-(Ciclobutil(ciclopropil)amino)propilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida [01199] A uma solução do EXEMPLO 308A (314 mg) em diclorometano (5 mL) foi adicionada ciclobutanona (70 mg), seguido por triacetoxiboro-hidreto de sódio (318 mg). A mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi diluída com diclorometano (300 mL) e lavada com NaHCO3 aquoso, água e salmoura e seca em Na2SO4. Depois da filtração, a evaporação do solvente forneceu o composto do título.
EXEMPLO 320B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4
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665/749 ({3-[ciclobutil(ciclopropil)amino]propil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida [01200] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 3J pelo EXEMPLO 1E e o EXEMPLO 320A pelo EXEMPLO 1F no EXEMPLO 1G. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,65 (s, 1 H), 8,70 (m, 1 H), 8,54 (d, 1 H), 8,02 (d, 1 H), 7,79 (dd, 1 H), 7,49 (m, 3 H), 7,34 (d, 2 H), 7,03 (m, 3 H), 6,66 (dd, 1 H), 6,38 (dd, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 3,37 (q, 2 H), 3,06 (m, 4 H), 2,73 (s, 2 H), 2,63 (m, 2 H), 2,21 (m, 8 H), 1,82 (m, 3 H), 1,53 (m, 2 H), 1,38 (t, 2 H), 0,94 (m, 6 H), 0,41 (m, 4 H).
EXEMPLO 321
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-5,5-difluorociclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N({3-nitro-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 321A
5.5- Difluoro-2-oxociclo-hexanocarboxilato de etila [01201] A uma solução de 4,4-difluoro-heptanodioato de dietila (4,3 g) em tolueno (50 mL) foi adicionado 2-metilpropan-2-olato de potássio (2,87 g) e a reação foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. A reação foi interrompida com HCl aquoso 1 N (100 mL) e extraída com éter dietílico (150 mL). A camada de éter foi lavada com salmoura (50 mL), seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. A cromatografia em gel de sílica (Reveleris 40 g) eluindo com um gradiente de acetato de etila 1 a 5%/hexanos forneceu o composto do título.
EXEMPLO 321B
5.5- Difluoro-2-(trifluorometilsulfonilóxi)ciclo-hex-1-enocarboxilato de etila [01202] A uma solução do EXEMPLO 321A (2,37 g) em diclorometano (40 mL) a 0 °C foi adicionada N,N-di-isopropiletilamina (5,02 mL), seguido por anidrido trifluorometanossulfônico (2,33 mL) e a reação foi lentamente aquecida até a tempe
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666/749 ratura ambiente. Depois da agitação durante a noite, a reação foi interrompida com 10 ml de água, depois HCl aquoso 1 N (100 mL). A reação foi extraída com diclorometano (3 x 75 mL), e os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (50 mL) e concentrados. A cromatografia em gel de sílica (Reveleris 40 g) eluindo com um gradiente de acetato de etila 1 a 25%/hexanos forneceu o composto do título.
EXEMPLO 321C
2-(4-Clorofenil)-5,5-difluorociclo-hex-1-enocarboxilato de etila [01203] Uma solução do EXEMPLO 321B (3,47 g), ácido 4-clorofenilborônico (1,925 g) e fluoreto de césio (3,43 g) em 30 ml de 1,2-dimetoxietano e 15 ml de etanol foi desgaseificada com nitrogênio durante 5 minutos. Tetracis(trifenilfosfino)paládio(0) (0,237 g) foi adicionado e a reação foi aquecida a 70 °C. A reação foi diluída com éter (200 mL) e lavada com HCl aquoso 1 N (100 mL) e salmoura (100 mL), seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. A cromatografia em gel de sílica (Reveleris 40 g) eluindo com um gradiente de acetato de etila 1 a 8%/hexanos durante 40 minutos forneceu o composto do título.
EXEMPLO 321D (2-(4-Clorofenil)-5,5-difluorociclo-hex-1-enil)metanol [01204] A uma solução do EXEMPLO 321C (1,84 g) em éter dietílico (25 mL) a 0 °C foi adicionado hidreto de lítio e alumínio (1,0 M, 4,28 mL). A reação foi interrompida com adição, às gotas, de água, depois HCl aquoso 1 N (50 mL) foi adicionado e a reação foi diluída com éter dietílico (100 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (50 mL), seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 321E
2-(4-Clorofenil)-5,5-difluorociclo-hex-1-enocarbaldeído [01205] A uma solução do EXEMPLO 321D (1,38 g) em diclorometano (25 mL) foi adicionada periodinana de Dess-Martin (2,489 g) e a reação foi agitada du
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667/749 rante 1 hora na temperatura ambiente. A reação foi interrompida com solução aquosa de NaOH 1 N (75 mL) e o produto foi extraído em diclorometano (2 x 100 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (75 mL), secos em sulfato de magnésio, filtrados e concentrados. A cromatografia em gel de sílica (Reveris 80 g) eluindo com um gradiente de acetato de etila 1 a 10%/hexanos durante 40 minutos forneceu o composto do título.
EXEMPLO 321F
2-(1 H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-difluorociclo-hex1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metila [01206] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 321E pelo EXEMPLO 15E no EXEMPLO 15G.
EXEMPLO 321G [01207] Ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5difluorociclo-hex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico [01208] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 321F pelo EXEMPLO 15G no EXEMPLO 15H.
EXEMPLO 321H
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-5,5-difluorociclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N({3-nitro-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida [01209] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 321G pelo EXEMPLO 1E e o EXEMPLO 3J pelo EXEMPLO 1 E no EXEMPLO 1G. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,74 - 11,63 (m, 1 H), 11,53 - 11,29 (m, 1 H), 8,57 (d, 2 H), 8,05 (d, 1 H), 7,85 - 7,77 (m, 1 H), 7,49 (d, 3 H), 7,38 (d, 2 H), 7,16 - 7,06 (m, 3 H), 6,73 - 6,64 (m, 1 H), 6,43 - 6,36 (m, 1 H), 6,21 - 6,14 (m, 1 H), 3,93 3,77 (m, 2 H), 3,29 (d, 4 H), 3,07 (s, 4 H), 2,79 - 2,57 (m, 4 H), 2,45 (dd, 2 H), 2,19 (s, 6 H), 1,99 - 1,80 (m, 1 H), 1,70 - 1,54 (m, 2 H), 1,38 - 1,13 (m, 2 H).
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EXEMPLO 322
N-[(3-Cloro-4-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metóxi}fenil)sulfonil]-4-(4{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 322A
4-Fluoro-4-(hidroximetil)piperidino-1-carboxilato de terc-butila
4-Fluoropiperidino-1,4-dicarboxilato de 1-terc-butil 4-etila (2 g) foi absorvido em tetra-hidrofurano (20 ml) e esfriado em um banho de gelo. Hidreto de lítio e alumínio (1,0 M em dioxano, 5,09 mL) foi adicionado às gotas. A reação foi agitada na temperatura ambiente durante 2 horas. A reação foi interrompida com água e com solução aquosa de NaOH 1 M e depois agitada durante 1 hora adicional na temperatura ambiente. A mistura foi extraída com acetato de etila, e os extratos foram combinados e lavados com água e com salmoura, secos em MgSO4, filtrados e concentrados sob vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional.
EXEMPLO 322B
4-((2-Cloro-4-sulfamoilfenóxi)metil)-4-fluoropiperidino-1 -carboxilato de tercbutila [01210] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 322A por (tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol e 3-cloro-4-fluorobenzenossulfonamida por 4fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida no EXEMPLO 24A.
EXEMPLO 322C
3-Cloro-4-((4-fluoropiperidin-4-il)metóxi)benzenossulfonamida [01211] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 322B pelo EXEMPLO 1A no EXEMPLO 1B.
EXEMPLO 322D
3-Cloro-4-((4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)metóxi)benzenossulfonamida [01212] A uma solução do EXEMPLO 322C (830 mg) em tetra-hidrofurano
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669/749 (15 mL) e ácido acético (5 mL) foram adicionados oxetan-3-ona (163 mg) e MPcianoboro-hidreto (2,38 mmols/g, 1,9 g). A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A reação depois foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi empastado em éter e o produto sólido foi coletado por filtração.
EXEMPLO 322E
N-[(3-Cloro-4-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metóxi}fenil)sulfonil]-4-(4{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida [01213] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 322D pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 3J pelo EXEMPLO 1 E no EXEMPLO 1G. RMN de 1H (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,71 (s, 1 H), 8,06 (d, 1 H), 7,89 (d, 1 H),
7,79 (m, 1 H), 7,58 (d, 1 H), 7,52 (t, 1 H), 7,49 (d, 1 H), 7,34 (d, 2 H), 7,25 (d, 1H),
7,04 (d, 2 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,42 (m, 1 H), 6,18 (d, 1 H), 4,55 (t, 2 H), 4,44 (t, 2 H),
4,24 (d, 2 H), 3,44 (m, 2 H), 3,07 (br s, 4 H), 2,74 (m, 2 H), 2,59 (m, 2 H), 2,14(m, 7
H), 1,95 (m, 4 H), 1,78 (m, 2 H), 1,38 (t, 2 H), 0,92 (s,6 H).
EXEMPLO 323
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3cloro-4-(tetra-hidrofurano-3-ilmetóxi)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida
EXEMPLO 323A
3-Cloro-4-((tetra-hidrofurano-3-il)metóxi)benzenossulfonamida [01214] O composto do título foi preparado substituindo 4-fluoro-3clorobenzenossulfonamida por 4-fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida e (tetrahidrofurano-3-il)metanol por (tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol no EXEMPLO 24A, exceto aqui, dimetilformamida foi usada no lugar de tetra-hidrofurano e a reação foi aquecida a 70 °C durante dois dias.
EXEMPLO 323B
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4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimeti lciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[3cloro-4-(tetra-hidrofurano-3-ilmetóxi)fenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida [01215] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 323A pelo EXEMPLO 11B no EXEMPLO 11D. RMN de 1H (500 MHz, sulfóxido de dimetila-de) δ 11,73 (s, 1 H), 8,07 (d, 1 H), 7,89 (d, 1 H), 7,80 (dd, 1 H), 7,59 (d, 1 H), 7,51 (dd, 1 H), 7,49 (d, 1 H), 7,34 (d, 2 H), 7,23 (d, 1 H), 7,03 (d, 2 H), 6,66 (dd, 1 H), 6,42 (m, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 4,07 (m, 2 H), 3,80 (m, 2 H), 3,68 (m, 1 H) 3,56 (m, 1 H), 3,10 (br m, 4 H), 2,85 (br s, 2 H), 2,69 (m, 1 H), 2,32 (br m, 4 H), 2,17 (br m, 2 H), 2,02 (m, 1 H), 1,96 (s, 2 H), 1,69 (m, 1 H), 1,40 (t, 2 H), 0,92 (s, 6 H).
EXEMPLO 324
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-5,5-difluorociclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N[(4-{[(trans-4-hidroxiciclo-hexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 324A
4-((trans-4-Hidroxiciclo-hexil)metilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida [01216] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 120A pelo EXEMPLO 39B no EXEMPLO 39C.
EXEMPLO 324B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-5,5-difluorociclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N[(4-{[(trans-4-hidroxiciclo-hexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida [01217] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 321G pelo EXEMPLO 1E e o EXEMPLO 324A pelo EXEMPLO 1 F no EXEMPLO 1G. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,69 (s, 1 H), 11,41 (s, 1 H), 8,65 - 8,50 (m, 2 H), 8,05 (d, 1 H), 7,80 (dd, 1 H), 7,60 - 7,44 (m, 3 H), 7,41 - 7,34 (m, 2 H), 7,14 - 7,02 (m, 3 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,39 (dd, 1 H), 6,17 (d, 1 H), 4,50 (d, 1 H), 3,23 (t, 2
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H), 3,06 (s, 4 H), 2,70 (d, 4 H), 2,44 (s, 2 H), 2,33 - 1,94 (m, 6 H), 1,78 (dd, 4 H), 1,51 (d, 2 H), 1,23 (s, 2 H), 1,16 - 0,92 (m, 2 H).
EXEMPLO 325
N-({3-Cloro-4-[(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[9(4-clorofenil)-3-(oxetan-3-il)-3-azaespiro[5,5]undec-8-en-8-il]metil}piperazin-1-il)-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 325A
2-(1 H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((9-(4-clorofenil)-3-(oxetan-3-il)-3azaespiro[5,5]undec-8-en-8-il)metil)piperazin-1 -il)benzoato de metila [01218] O composto do título foi preparado substituindo oxetan-3-ona por 1,3-difluoropropan-2-ona no EXEMPLO 265G.
EXEMPLO 325B [01219] Ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((9-(4-clorofenil)-3(oxetan-3-il)-3-azaespiro[5,5]undec-8-en-8-il)metil)piperazin-1-il)benzoico [01220] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 325A pelo EXEMPLO 15G no EXEMPLO 15H.
EXEMPLO 325C
N-({3-Cloro-4-[(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metóxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[9(4-clorofenil)-3-(oxetan-3-il)-3-azaespiro[5,5]undec-8-en-8-il]metil}piperazin-1-il)-2(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida [01221] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 325B pelo EXEMPLO 1E e o EXEMPLO 286A pelo EXEMPLO 1 F no EXEMPLO 1G. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,67 (s, 1 H), 11,13 (s, 1 H), 8,05 (d, 1 H), 7,87 (d, 1 H), 7,80 - 7,70 (m, 1 H), 7,59 - 7,46 (m, 3 H), 7,34 (d, 2 H), 7,21 (d, 1
H), 7,11 - 7,03 (m, 2 H), 6,66 (d, 1 H), 6,41 (dd, 1 H), 6,18 (d, 1 H), 4,50 (dd, 4 H),
4,26 (d, 2 H), 3,85 - 3,69 (m, 2 H), 3,61 (d, 3 H), 3,05 (s, 4 H), 2,69 (s, 2 H), 2,37 (s, 4
H), 2,17 (s, 6 H), 2,04 (s, 2 H), 1,87 (d, 4 H), 1,49 (d, 6 H).
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EXEMPLO 326
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[(2R)-4-ciclopropilmorfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 326A (R) -4-((4-Ciclopropilmorfolin-2-il)metilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida [01222] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 258E pelo EXEMPLO 173A no EXEMPLO 173B.
EXEMPLO 326B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[(2R)-4-ciclopropilmorfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida [01223] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 326A pelo EXEMPLO 130C no EXEMPLO 130D. RMN de 1H (500 MHz, piridina-ds) δ 13,00 (s, 1 H), 9,26 (d, 1 H), 8,88 (t, 1 H), 8,44 (d, 1 H), 8,34 (dd, 1 H), 8,12 (d, 1 H),
7,66 (m, 2 H), 7,44 (d, 2 H), 7,07 (d, 2 H), 6,94 (d, 1 H), 6,75 (dd, 1 H), 6,54 (d, 1H),
6,48 (m, 1 H), 3,88 (d, 1 H), 3,84 - 3,81 (m, 1 H), 3,59 (dt, 1 H), 3,50 - 3,40 (m, 2 H), 3,07 (m, 4 H), 2,93 (d, 1 H), 2,77 (s, 2 H), 2,69 (d, 1 H), 2,34 (dt, 1 H), 2,26 (m, 2H),
2,21 (t, 1 H), 2,14 (m, 4 H), 1,97 (s, 2 H), 1,58 (m, 1 H), 1,39 (t, 2 H), 0,94 (s, 6H),
0,45 - 0,39 (m, 4 H).
EXEMPLO 327
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[(2S)-4-ciclopropilmorfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 327A (S) -4-((4-Ciclopropilmorfolin-2-il)metilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida [01224] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 259E
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673/749 pelo EXEMPLO 173A no EXEMPLO 173B.
EXEMPLO 327B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[(2S)-4-ciclopropilmorfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida [01225] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 327A pelo EXEMPLO 130C no EXEMPLO 130D. RMN de 1H (500 MHz, piridina-dõ) δ 13,00 (s, 1 H), 9,26 (d, 1 H), 8,88 (t, 1 H), 8,44 (d, 1 H), 8,34 (dd, 1 H), 8,12 (d, 1 H),
7,66 (m, 2 H), 7,44 (d, 2 H), 7,07 (d, 2 H), 6,94 (d, 1 H), 6,75 (dd, 1 H), 6,54 (d, 1H),
6,48 (m, 1 H), 3,88 (d, 1 H), 3,84 - 3,81 (m, 1 H), 3,59 (dt, 1 H), 3,50 - 3,40 (m, 2 H), 3,07 (m, 4 H), 2,93 (d, 1 H), 2,77 (s, 2 H), 2,69 (d, 1 H), 2,34 (dt, 1 H), 2,26 (m, 2H),
2,21 (t, 1 H), 2,14 (m, 4 H), 1,97 (s, 2 H), 1,58 (m, 1 H), 1,39 (t, 2 H), 0,94 (s, 6H),
0,45 - 0,39 (m, 4 H).
EXEMPLO 328
4-(4-{[5-(4-Clorofenil)espiro[2,5]oct-5-en-6-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida
EXEMPLO 328A
Espiro[2,5]octan-5-ona [01226] A uma solução de 3-etoxiciclo-hex-2-enona (48,1 mL) em éter (1000 mL) foi adicionado isopropóxido de titânio(IV) (110 mL), seguido por adição de brometo de etilmagnésio (357 mL) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada durante 2 horas na temperatura ambiente e depois foi interrompida com água (500 mL). A camada orgânica foi separada (decantada) e a camada aquosa foi extraída com éter (3 x 300 mL). Os extratos combinados foram parcialmente concentrados em aproximadamente 300 mL. Ácido p-toluenosulfônico mono-hidratado (3,0 g) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante a noite na temperatura
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674/749 ambiente. A mistura de reação depois foi lavada com solução aquosa saturada de NaHCOs, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O concentrado foi purificado por destilação parcial (1a fração p.e. 27 °C a 0,03 atm (23 torr) (nenhum produto), 2a fração (produto) p.e. 75 °C a 0,01 atm (8 torr)).
EXEMPLO 328B
5-Cloroespiro[2,5]oct-5-eno-6-carbaldeído
N,N-dimetilformamida (2,1 mL) em diclorometano (3,2 ml) a -5 °C foi lentamente tratada com POCI3 (2,33 ml), mantendo a temperatura do banho menor do que 0 °C. O banho de esfriamento foi removido e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação foi devolvida ao banho de esfriamento e o EXEMPLO 328A (2,484 g) em diclorometano (4 mL) foi lentamente adicionado à mistura de reação. A mistura de reação foi aquecida a 45 °C durante 15 horas, esfriada até a temperatura ambiente e depois vertida em uma mistura de gelo e solução aquosa saturada de acetato de sódio. Depois que o gelo foi derretido, a mistura foi extraída com éter dietílico. Os extratos combinados foram lavados com solução aquosa saturada de NaHCO3 e salmoura, secos (MgSO4), filtrados e concentrados. O concentrado foi submetido à cromatografia com CH2CI2 0 a 10% em hexanos, depois CH2CI2 a 25% em hexanos e depois CH2CI2 a 100% como os eluentes.
EXEMPLO 328C
5-(4-Clorofenil)espiro[2,5]oct-5-eno-6-carbaldeído [01227] O EXEMPLO 328B (2,9 g), ácido 4-clorofenilborônico (2,87 g), acetato de paládio(II) (0,103 g), K2CO3 (5,28 g) e brometo de tetrabutilamônio (4,93 g) foram combinados em um frasco de fundo redondo (100 mL) com água (17,0 mL). O frasco foi fluxado com nitrogênio e agitado a 45 °C durante 14 horas. A mistura de reação foi particionada entre salmoura e éter dietílico. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada através de um tampão de celite, concentrada e
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675/749 submetida à cromatografia em gel de sílica com acetato de etila 0 a 2% em hexanos como o eluente.
EXEMPLO 328D
2-(1 H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((5-(4-clorofenil)espiro[2,5]oct-5-en-6il)metil)piperazin-1-il)benzoato de metila [01228] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 15F por piperazino-carboxilato de terc-butila e o EXEMPLO 328C por 4-clorobifenil-2carboxaldeído no EXEMPLO 1A.
EXEMPLO 328E [01229] Cloridrato de ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((5-(4clorofenil)espiro[2,5]oct-5-en-6-il)metil)piperazin-1-il)benzoico [01230] O EXEMPLO 328D (0,85 g) em uma mistura de tetra-hidrofurano (4,8 mL), metanol (2,4 mL) e água (2,4 mL) foi tratado com LiOH«H2O (0,184 g) e aquecido durante a noite a 50 °C. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, concentrada para remover tetra-hidrofurano e metanol e acidificada com HCl aquoso 1 N causando a precipitação do produto. O sólido foi coletado por filtração, lavado com água e seco durante a noite em um forno a vácuo a 80 °C para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 328F
4-(4-{[5-(4-Clorofenil)espiro[2,5]oct-5-en-6-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida [01231] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 328E pelo EXEMPLO 1E no EXEMPLO 1G. RMN de 1H (500 MHz, piridina-d5) δ 13,07 (s, 1 H), 9,32 (d, 1 H), 8,68 (t, 1 H), 8,44 (d, 1 H), 8,38 (dd, 1 H), 8,10 (d, 1 H), 7,68 (m, 1 H), 7,66 (d, 1 H), 7,43 (m, 2 H), 7,10 (m, 2 H), 6,91 (d, 1 H), 6,75 (dd, 1 H), 6,51 (m, 2 H), 3,97 (dd, 2 H), 3,30 (td, 2 H), 3,16 (t, 2 H), 3,06 (m, 4 H), 2,81 (s, 2 H), 2,37 (t, 2
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H), 2,16 (m, 4 H), 2,11 (s, 2 H), 1,81 (m, 1 H), 1,58 (dd, 2 H), 1,45 (t, 2 H), 1,32 (qd, 2 H), 0,38 (s, 4 H).
EXEMPLO 329
N-{[5-Cloro-6-({4-[ciclopropil(oxetan-3-il)amino]ciclo-hexil}metóxi)piridin-3il]sulfonil}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 329A
4-(Ciclopropilamino)ciclo-hexanocarboxilato de etila [01232] A uma solução de 4-oxociclo-hexanocarboxilato de etila (3,4 g) em diclorometano (30 mL) foi adicionada ciclopropanamina (1,14 g), seguido por triacetoxiboro-hidreto de sódio (4,24 g). A mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi diluída com diclorometano (300 mL) e lavada com NaOH 2 N, água, salmoura e seca em Na2SO4. A filtração e evaporação do solvente forneceram o composto do título.
EXEMPLO 329B
4-(Ciclopropil(oxetan-3-il)amino)ciclo-hexanocarboxilato de etila [01233] A uma solução do EXEMPLO 329A (1,05 g) em diclorometano (10 mL) foi adicionada oxetan-3-ona (0,358 g), seguido por triacetoxiboro-hidreto de sódio (1,05 g). A mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi diluída com diclorometano (300 mL) e lavada com NaOH aquoso 2 N, água, salmoura e seca em Na2SO4. A filtração e evaporação do solvente forneceram o composto do título.
EXEMPLO 329C (4-(Ciclopropil(oxetan-3-il)amino)ciclo-hexil)metanol [01234] A uma solução do EXEMPLO 329B (1,2 g) em tetra-hidrofurano (20 mL) foi adicionado hidreto de lítio e alumínio (0,681 g). A mistura foi agitada durante a noite. Uma solução aquosa de NaOH 2 N foi adicionada, às gotas, à mistura de reação. A mistura depois foi diluída com acetato de etila (300 mL) e lavada com água, salmoura e seca em Na2SO4. A filtração e evaporação do solvente forneceram
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677/749 o composto do título.
EXEMPLO 329D
5-Cloro-6-((4-(ciclopropil(oxetan-3-il)amino)ciclo-hexil)metóxi)piridino-3sulfonamida [01235] A uma solução do EXEMPLO 329C (706 mg) em N,Ndimetilformamida (6 mL) foi adicionado NaH (60% em óleo mineral, 300 mg). A mistura foi agitada durante 30 minutos, e depois 5,6-dicloropiridino-3-sulfonamida (706 mg) foi adicionada. A mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi vertida em NH4Cl aquosa e extraída com acetato de etila (3 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura e secas em Na2SO4. Depois da filtração e evaporação do solvente, o resíduo foi carregado em um cartucho de gel de sílica e eluído com NH3 7 N 5 a 10% em metanol em diclorometano para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 329E
N-{[5-Cloro-6-({4-[ciclopropil(oxetan-3-il)amino]ciclo-hexil}metóxi)piridin-3il]sulfonil}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida [01236] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 3J pelo EXEMPLO 1E e o EXEMPLO 329D pelo EXEMPLO 1F no EXEMPLO 1G. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,64 (s, 1 H), 8,50 (m, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 8,02 (d, 1 H), 7,51 (m, 3 H), 7,35 (d, 2 H), 7,04 (d, 2 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,38 (m, 1 H),
6,21 (s, 1 H), 4,70 (m, 2 H), 4,43 (t, 3 H), 4,19 (m, 2 H), 3,12 (m, 4 H), 2,84 (m, 2 H), 2,19 (m, 6 H), 1,96 (s, 3 H), 1,77 (m, 3 H), 1,38 (m, 7 H), 0,93 (s, 6 H), 0,44 (m, 4 H).
EXEMPLO 330
4-(4-{[5-(4-Clorofenil)espiro[2,5]oct-5-en-6-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4ciclopropilmorfolin-2-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida
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678/749 [01237] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 328E pelo EXEMPLO 3J e o EXEMPLO 218A pelo EXEMPLO 11B no EXEMPLO 11D. RMN de 1H (400 MHz, piridina-d5) δ 13,01 (s, 1 H), 9,26 (d, 1 H), 8,88 (t, 1 H), 8,43 (d, 1 H), 8,34 (dd, 1 H), 8,11 (d, 1 H), 7,66 (m, 2 H), 7,42 (m, 2 H), 7,09 (m, 2 H), 6,95 (d, 1 H), 6,75 (dd, 1 H), 6,53 (d, 1 H), 6,49 (dd, 1 H), 3,84 (m, 2 H), 3,58 (td, 1 H),
3,45 (m, 2 H), 3,06 (m, 4 H), 2,93 (d, 1 H), 2,81 (s, 2 H), 2,69 (d, 1 H), 2,35 (m, 3 H), 2,19 (m, 5 H), 2,11 (s, 2 H), 1,58 (m, 1 H), 1,45 (t, 2 H), 0,42 (m, 8 H).
EXEMPLO 331
N-({3-Cloro-4-[(4-ciclopropilmorfolin-2-il)metóxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 331A
2- ((2-Cloro-4-sulfamoilfenóxi)metil)morfolino-4-carboxilato de terc-butila [01238] A uma solução de 2-(hidroximetil)morfolino-4-carboxilato de tercbutila (0,478 g) em N,N-dimetilformamida anidra (5 mL) foi adicionado hidreto de sódio (0,280 g). A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 30 minutos, seguido por adição de 3-cloro-4-fluorobenzenossulfonamida (0,419 g). A mistura foi agitada a 40 °C durante a noite. A reação foi interrompida com água (10 mL), e a mistura foi ajustada ao pH de ~7 e extraída com acetato de etila. O produto bruto foi purificado em uma coluna em gel de sílica eluindo com acetato de etila a 60% em hexano para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 331B
3- Cloro-4-(morfolin-2-ilmetóxi)benzenossulfonamida [01239] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 331A pelo EXEMPLO 113A no EXEMPLO 134A.
EXEMPLO 331C
3-Cloro-4-((4-ciclopropilmorfolin-2-il)metóxi)benzenossulfonamida
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679/749 [01240] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 331B pelo EXEMPLO 173A no EXEMPLO 173B.
EXEMPLO 331D
N-({3-Cloro-4-[(4-ciclopropilmorfolin-2-il)metóxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida [01241] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 331C pelo EXEMPLO 130C no EXEMPLO 130D. RMN de 1H (500 MHz, piridina-dõ) δ 13,04 (s, 1 H), 8,54 (d, 1 H), 8,43 (d, 1 H), 8,27 (dd, 1 H), 8,09 (d, 1 H), 7,66 (m, 2 H),
7,44 (d, 2 H), 7,07 (d, 2 H), 7,05 (d, 1 H), 6,75 (dd, 1 H), 6,52 (d, 1 H), 6,50 (m, 1 H),
4,20 (dd, 1 H), 4,10 (dd, 1 H), 3,94 (m, 1 H), 3,86 (d, 1 H), 3,58 (dt, 1 H), 3,06 (m, 5 H), 2,77 (s, 2 H), 2,69 (d, 1 H), 2,40 - 2,20 (m, 4 H), 2,14 (m, 4 H), 1,97 (s, 2 H), 1,60 (m, 1 H), 1,39 (t, 2 H), 0,94 (s, 6 H), 0,41 (m, 4 H).
EXEMPLO 332
N-[(3-Cloro-4-{[(4-ciclopropilmorfolin-2-il)metil]amino}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 332A
2- ((2-Cloro-4-sulfamoilfenilamino)metil)morfolino-4-carboxilato de terc-butila [01242] Uma solução de 3-cloro-4-fluorobenzenossulfonamida (1,0 g), 2(aminometil)morfolino-4-carboxilato de terc-butila (1,135 g) e N-etil-Nisopropilpropan-2-amina (1,246 mL) em sulfóxido de dimetila (15 mL) foi agitada a 115 °C durante 72 horas. A mistura foi concentrada, e o resíduo foi purificado em uma coluna em gel de sílica eluindo com acetato de etila a 60% para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 332B
3- Cloro-4-(morfolin-2-ilmetilamino)benzenossulfonamida
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680/749 [01243] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 332A pelo EXEMPLO 113A no EXEMPLO 134A.
EXEMPLO 332C [01244] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 332B pelo EXEMPLO 173A no EXEMPLO 173B.
EXEMPLO 332D
N-[(3-Cloro-4-{[(4-ciclopropilmorfolin-2-il)metil]amino}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida [01245] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 332C pelo EXEMPLO 130C no EXEMPLO 130D. RMN de 1H (500 MHz, piridina-ds) δ 13,05 (s, 1 H), 8,45 (m, 2 H), 8,21 (dd, 1 H), 8,12 (d, 1 H), 7,69 (d, 1 H), 7,67 (t, 1 H),
7,44 (d, 2 H), 7,07 (d, 2 H), 6,78 (d, 1 H), 6,74 (dd, 1 H), 6,52 (d, 1 H), 6,50 (m, 1H),
6,37 (m, 1 H), 3,84 (d, 1 H), 3,77 (m, 1 H), 3,54 (dt, 1 H), 3,35 (m, 2 H), 3,05 (m, 4H),
2,94 (d, 1 H), 2,77 (s, 2 H), 2,68 (d, 1 H), 2,32 (dt, 1 H), 2,26 (m, 2 H), 2,18 - 2,12(m,
H), 1,97 (s, 2 H), 1,55 (m, 1 H), 1,39 (t, 2 H), 0,94 (s, 6 H), 0,41 (m, 4H).
EXEMPLO 333
2-{[(2-Cloro-4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzoil]sulfamoil}fenil)amino]metil}-N-etil-N-metilmorfolino-4-carboxamida
EXEMPLO 333A
2-((2-Cloro-4-sulfamoilfenilamino)metil)-N-etil-N-metilmorfolino-4carboxamida [01246] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 332B pelo EXEMPLO 134A e cloreto de N-metil-N-etil carbamila por iodeto de metila no EXEMPLO 134B.
EXEMPLO 333B
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2-{[(2-Cloro-4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzoil]sulfamoil}fenil)amino]metil}-N-etil-N-metilmorfolino-4-carboxamida [01247] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 333A pelo EXEMPLO 130C no EXEMPLO 130D. RMN de 1H (500 MHz, piridina-ds) δ 13,05 (s, 1 H), 8,46 (s, 1 H), 8,45 (s, 1 H), 8,20 (dd, 1 H), 8,10 (d, 1 H), 7,69 (d, 1 H), 7,67 (t, 1 H), 7,44 (d, 2 H), 7,07 (d, 2 H), 6,79 (d, 1 H), 6,73 (dd, 1 H), 6,52 (dd, 1 H),
6,49 (d, 1 H), 6,43 (m, 1 H), 3,83 (d, 2 H), 3,73 (d, 1 H), 3,59 (dt, 1 H), 3,41 - 3,35 (m, 3 H), 3,20 (q, 2 H), 3,05 (m, 4 H), 2,95 (t, 1 H), 2,84 (dd, 1 H), 2,76 (s, 2 H), 2,73 (s, 3 H), 2,25 (m, 2 H), 2,14 (m, 4 H), 1,97 (s, 2 H), 1,39 (t, 2 H), 1,04 (t, 3 H), 0,94 (s, 6 H).
EXEMPLO 334 (2S)-2-{[(3-Cloro-5-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzoil]sulfamoil}piridin-2il)óxi]metil}-N-etil-N-metilmorfolino-4-carboxamida
EXEMPLO 334A (S)-2-((3-Cloro-5-sulfamoilpiridin-2-ilóxi)metil)-N-etil-N-metilmorfolino-4carboxamida [01248] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 244B pelo EXEMPLO 134A e cloreto de N-metil-N-etil carbamila por iodeto de metila no EXEMPLO 134B.
EXEMPLO 334B (2S)-2-{[(3-Cloro-5-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzoil]sulfamoil}piridin-2il)óxi]metil}-N-etil-N-metilmorfolino-4-carboxamida [01249] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 334A pelo EXEMPLO 130C no EXEMPLO 130D. RMN de 1H (500 MHz, piridina-dõ) δ
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12,98 (s, 1 H), 9,08 (d, 1 H), 8,70 (d, 1 H), 8,42 (d, 1 H), 8,11 (d, 1 H), 7,67 (t, 1 H), 7,64 (d, 1 H), 7,44 (d, 2 H), 7,07 (d, 2 H), 6,75 (dd, 1 H), 6,53 (d, 1 H), 6,48 (m, 1 H),
4,58 (dd, 1 H),4,47 (dd, 1 H), 4,03 (m, 1 H), 3,84 (m, 2 H), 3,63 (dt, 1 H), 3,45 (d, 1 H), 3,22 (q, 2 H), 3,07 (m, 4 H), 3,05 - 2,95 (m, 2 H), 2,78 (s, 3 H), 2,77 (s, 2 H), 2,26 (m, 2 H), 2,14 (m, 4 H), 1,97 (s, 2 H), 1,39 (t, 2 H), 1,07 (t, 3 H), 0,94 (s, 6 H).
EXEMPLO 335 N-[(5-Cloro-6-{[(4-ciclopropilmorfolin-2-il)metil]amino}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 335A
2-((3-Cloro-5-sulfamoilpiridin-2-ilamino)metil)morfolino-4-carboxilato de tercbutila [01250] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 40A por 4-fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida e 2-(aminometil)morfolino-4-carboxilato de terc-butila por (tetra-hidropiran-4-il)metilamina no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 335B
5-Cloro-6-(morfolin-2-ilmetilamino)piridino-3-sulfonamida [01251] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 335A pelo EXEMPLO 113A no EXEMPLO 134A.
EXEMPLO 335C 5-Cloro-6-((4-ciclopropilmorfolin-2-il)metilamino)piridino-3-sulfonamida [01252] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 335B pelo EXEMPLO 173A no EXEMPLO 173B.
EXEMPLO 335D
N-[(5-Cloro-6-{[(4-ciclopropilmorfolin-2-il)metil]amino}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida
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683/749 [01253] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 335C pelo EXEMPLO 130C no EXEMPLO 130D. RMN de 1H (500 MHz, piridina-d5) δ 13,02 (s, 1 H), 9,15 (d, 1 H), 8,49 (d, 1 H), 8,43 (d, 1 H), 8,11 (d, 1 H), 7,80 (t, 1 H),
7,69 (d, 1 H), 7,65 (t, 1 H), 7,44 (d, 2 H), 7,07 (d, 2 H), 6,73 (dd, 1 H), 6,52 (m,1 H),
6,49 (d, 1 H), 3,92 (m, 1 H), 3,84 (m, 2 H), 3,70 (m, 1 H), 3,54 (dt, 1 H), 3,05 (m,4 H),
2,99 (d, 1 H), 2,76 (s, 2 H), 2,68 (d, 1 H), 2,32 (dt, 1 H), 2,25 (m, 2 H), 2,12 (m,5 H),
1,97 (s, 2 H), 1,53 (m, 1 H), 1,39 (t, 2 H), 0,93 (s, 6 H), 0,40 (m, 4 H).
EXEMPLO 336
2-{[(3-Cloro-5-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzoil]sulfamoil}piridin-2il)amino]metil}-N-etil-N-metilmorfolino-4-carboxamida
EXEMPLO 336A
2-((3-Cloro-5-sulfamoilpiridin-2-ilamino)metil)-N-etil-N-metilmorfolino-4carboxamida
O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 335B pelo EXEMPLO 134A e cloreto de N-metil-N-etil carbamila por iodeto de metila no EXEMPLO 134B.
EXEMPLO 336B
2-{[(3-Cloro-5-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzoil]sulfamoil}piridin-2il)amino]metil}-N-etil-N-metilmorfolino-4-carboxamida [01254] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 336A pelo EXEMPLO 130C no EXEMPLO 130D. RMN de 1H (500 MHz, piridina-ds) δ 13,03 (s, 1 H), 9,14 (d, 1 H), 8,51 (d, 1 H), 8,43 (d, 1 H), 8,11 (d, 1 H), 7,89 (m, 1 H),
7,69 (d, 1 H), 7,66 (t, 1 H), 7,44 (d, 2 H), 7,07 (d, 2 H), 6,74 (dd, 1 H), 6,51 (m, 1 H),
6,48 (d, 1 H), 3,96 (m, 1 Η), 3,90 - 3,70 (m, 4 H), 3,59 (dt, 1 H), 3,43 (d, 1 H), 3,17 (q, 2 H), 3,05 (m, 4 H), 2,95 (dt, 1 H), 2,81 (dd, 1 H), 2,76 (s, 2 H), 2,72 (s, 3 H), 2,25 (m,
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H), 2,13 (m, 4 H), 1,97 (s, 2 H), 1,39 (t, 2 H), 1,03 (t, 3 H), 0,93 (s, 6 H).
EXEMPLO 337
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(trans-4-hidróxi-4-metilciclo-hexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 337A
4,4-Dimetil-2-(trifluorometilsulfonilóxi)ciclo-hex-1 -enocarboxilato de metila [01255] A uma suspensão de NaH lavada com hexano (17 g) em diclorometano (700 mL) foi adicionada 5,5-dimetil-2-metoxicarbonilciclo-hexanona (38,5 g), às gotas, a 0 °C. Depois da agitação durante 30 minutos, a mistura foi esfriada a -78 °C e anidrido trifluorometanosulfônico (40 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 24 horas. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada para fornecer o produto.
EXEMPLO 337B
2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-enocarboxilato de metila [01256] O EXEMPLO 337A (62,15 g), ácido 4-clorofenilborônico (32,24 g), CsF (64 g) e tetracis(trifenilfosfino)paládio(0) (2 g) em dimetoxietano/metanol 2:1 (600 mL) foram aquecidos a 70 °C durante 24 horas. A mistura foi concentrada. Éter (4 x 200 mL) foi adicionado e a mistura foi filtrada. A solução de éter combinada foi concentrada para fornecer o produto.
EXEMPLO 337C (2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-enil)metanol [01257] A uma mistura de LiBH4 (13 g), EXEMPLO 337B (53,8 g) e éter (400 mL), foi adicionado metanol (25 mL), lentamente, através de seringa. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 24 horas. A reação foi interrompida com HCl 1 N com resfriamento em gelo. A mistura foi diluída com água e extraída com
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685/749 éter (3 x 100 mL). Os extratos foram secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. O produto bruto foi submetido à cromatografia em gel de sílica com acetato de etila 0 a 30%/hexanos.
EXEMPLO 337D
4- ((2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-enil)metil)piperazino-1-carboxilato de terc-butila [01258] Cloreto de mesila (7,5 mL) foi adicionado por uma seringa ao EXEMPLO 337C (29,3 g) e trietilamina (30 mL) em CH2CI2 (500 mL) a 0 °C, e a mistura foi agitada durante 1 minuto. N-t-butoxicarbonilpiperazina (25 g) foi adicionada e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 24 horas. A suspensão foi lavada com salmoura, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. O produto bruto foi submetido à cromatografia em gel de sílica com acetato de etila 10 a 20%/hexanos.
EXEMPLO 337E
1-((2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-enil)metil)piperazina [01259] O EXEMPLO 337D (1 g) foi agitado em diclorometano (10 mL), ácido trifluoroacético (10 mL) e trietilsilano (1 mL) durante 1 hora. A mistura foi concentrada, absorvida em uma mistura de diclorometano (100 mL) e solução aquosa saturada de Na2CO3 (20 mL) e agitada durante 10 minutos. As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi seca em Na2SO4, e concentrada para fornecer o produto.
EXEMPLO 337F
5- Bromo-1-(tri-isopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina [01260] A uma mistura de 5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (15,4 g) em tetrahidrofurano (250 mL) foi adicionada hexametildisilazida de lítio 1 M em tetrahidrofurano (86 mL), e depois de 10 minutos, TIPS-Cl (tri-isopropilclorosilano) (18,2 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 24 horas. A reação foi diluída com éter, e a solução resultante foi lavada duas vezes com
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686/749 água. Os extratos foram secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. O produto bruto foi submetido à cromatografia em gel de sílica com acetato de etila a 10%/hexanos.
EXEMPLO 337G
-(T ri-isopropilsilil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ol [01261] A uma mistura do EXEMPLO 337F (24,3 g) em tetra-hidrofurano (500 mL) a -78 °C foi adicionado BuLi 2,5 M (30,3 mL). Depois de 2 minutos, borato de trimetila (11,5 mL) foi adicionado, e a mistura foi aquecida até a temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi vertida em água, extraída três vezes com acetato de etila, e os extratos combinados foram lavados com salmoura e concentrados. O produto bruto foi absorvido em tetra-hidrofurano (200 mL) a 0 °C, e NaOH aquoso 1 M (69 mL) foi adicionado, seguido por H2O2 aquoso a 30% (8,43 mL), e a solução foi agitada durante 1 hora. Na2S2O3 (10 g) foi adicionado, e o pH foi ajustado entre 4 a 5 com HCl concentrado e NaH2PO4 sólido. A solução foi extraída duas vezes com acetato de etila, e os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. O produto bruto foi submetido à cromatografia em gel de sílica com acetato de etila 5 a 25%/hexanos.
EXEMPLO 337H
2-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-fluorobenzoato de metila [01262] Uma mistura do EXEMPLO 337G (8,5 g), 2,4-difluorobenzoato de metila (7,05 g), e K3PO4 (9,32 g) em diglima (40 mL) a 115 °C foi agitada durante 24 horas. A reação foi esfriada, diluída com éter (600 mL), e lavada duas vezes com água, e salmoura, e concentrada. O produto bruto foi submetido à cromatografia em gel de sílica com acetato de etila 2 a 50%/hexanos.
EXEMPLO 337I
2-(1 H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metila [01263] Uma mistura do EXEMPLO 337H (1,55 g), EXEMPLO 337E (2,42 g),
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687/749 e HK2PO4 (1,42 g) em sulfóxido de dimetila (20 mL) a 135 °C foi agitada durante 24 horas. A reação foi esfriada, diluída com éter (400 mL), e lavada três vezes com NaOH aquoso 1 M, e salmoura, e concentrada. O produto bruto foi submetido à cromatografia em gel de sílica com acetato de etila 10 a 50%/hexanos.
EXEMPLO 337J [01264] Ácido 2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclo-hex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)benzoico [01265] O EXEMPLO 337I (200 mg) em dioxano (10 mL) e NaOH aquoso 1 M (6 mL) a 50 °C foi agitado durante 24 horas. A reação foi esfriada, adicionada à solução de NaH2PO4, e extraída três vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com salmoura e concentrados para fornecer o produto puro.
EXEMPLO 337K (4-Hidróxi-4-metilciclo-hexil)metilcarbamato de terc-butila [01266] A uma solução vigorosamente agitada de (4-oxociclohexil)metilcarbamato de terc-butila (1,7 g) em tetra-hidrofurano (40 mL) a -78 °C foi adicionado, às gotas, metillítio 1,6 M (14,02 mL) em éter. Depois da conclusão da adição, a mistura foi agitada a -78 °C durante 1,2 h e vertida em uma solução aquosa fria de NH4Cl. A mistura resultante foi extraída com diclorometano (100 ml, três vezes) e a camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e carregado em um sistema de purificação Analogix, e foi eluído com acetato de etila 0 a 50% em diclorometano para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 337L
4-(Aminometil)-1-metilciclo-hexanol [01267] O EXEMPLO 337K (1,3 g) em diclorometano (5 mL) a 0 °C foi tratado com ácido trifluoroacético (2,1 mL) e algumas gotas de água durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi diretamente usado durante a etapa
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688/749 seguinte.
EXEMPLO 337M
4-((trans-4-Hidróxi-4-metilciclo-hexil)metilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida [01268] O EXEMPLO 337L (732 mg) e 4-fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida (1,1 g) em tetra-hidrofurano (15 mL) foram tratados com trietilamina durante a noite. A mistura de reação, foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia com fase reversa, eluindo com solução de acetonitrila 30 a 50% em ácido trifluoroacético a 0,1% em água para isolar o composto do título.
EXEMPLO 337N
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4{[(trans-4-hidróxi-4-metilciclo-hexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida [01269] Uma mistura do EXEMPLO 337J (3,0 g), EXEMPLO 337M (1,98 g), N,N-dimetilpiridin-4-amina (1,93 g) e cloridrato de N1-((etilimino)metileno)-N3,N3dimetilpropano-1,3-diamina (1,31 g) em diclorometano (50 ml) foi agitada durante a noite e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia reversa, eluído com acetonitrila 40 a 70% em TFA a 0,1% em água. As frações desejadas foram concentradas para remover acetonitrila, neutralizadas com NaHCO3 e extraídas com diclorometano. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, concentrada e seca para fornecer o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,68 (s,
H), 8,52 - 8,58 (m, 2 H), 8,04 (d, 1 H), 7,79 (dd, 1 H), 7,53 (d, 1 H), 7,47 - 7,52 (m,
H), 7,30 - 7,37 (m, 2 H), 7,07 (d, 1 H), 7,01 - 7,06 (m, 2 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,39 (dd, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 4,25 (s, 1 H), 3,25 - 3,32 (m, 4 H), 3,07 (s, 4 H), 2,75 (s, 2 H), 2,09 - 2,24 (m, 6 H), 1,95 (s, 2 H), 1,50 - 1,73 (m, 5 H), 1,28 - 1,43 (m, 4 H), 1,06 1,18 (m, 5 H), 0,92 (s, 6 H).
EXEMPLO 338
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4Petição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 705/807
689/749 {[(cis-4-hidróxi-4-metilciclo-hexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 338A
4,4-Dimetil-2-(trifluorometilsulfonilóxi)ciclo-hex-1 -enocarboxilato de metila [01270] A uma suspensão de NaH lavada com hexano (17 g) em diclorometano (700 mL) foi adicionada 5,5-dimetil-2-metoxicarbonilciclo-hexanona (38,5 g), às gotas, a 0 °C. Depois da agitação durante 30 minutos, a mistura foi esfriada a -78 °C e anidrido trifluoroacético (40 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 24 horas. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada para fornecer o produto.
EXEMPLO 338B
2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-enocarboxilato de metila [01271] O EXEMPLO 338A (62,15 g), ácido 4-clorofenilborônico (32,24 g), CsF (64 g) e tetracis(trifenilfosfino)paládio(0) (2 g) em dimetoxietano/metanol 2:1 (600 mL) foram aquecidos a 70 °C durante 24 horas. A mistura foi concentrada. Éter (4 x 200 mL) foi adicionado e a mistura foi filtrada. A solução de éter combinada foi concentrada para fornecer o produto.
EXEMPLO 338C (2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-enil)metanol [01272] A uma mistura de LiBH4 (13 g), EXEMPLO 338B (53,8 g) e éter (400 mL), foi adicionado metanol (25 mL), lentamente, através de seringa. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 24 horas. A reação foi interrompida com HCl aquoso 1 N com resfriamento em gelo. A mistura foi diluída com água e extraída com éter (3 x 100 mL). Os extratos foram secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. O produto bruto foi submetido à cromatografia em gel de sílica com acetato de etila 0 a 30%/hexanos.
EXEMPLO 338D
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4- ((2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-enil)metil)piperazino-1-carboxilato de terc-butila [01273] Cloreto de mesila (7,5 mL) foi adicionado por uma seringa ao EXEMPLO 338C (29,3 g) e trietilamina (30 mL) em CH2CI2 (500 mL) a 0 °C, e a mistura foi agitada durante 1 minuto. N-t-butoxicarbonilpiperazina (25 g) foi adicionada e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 24 horas. A suspensão foi lavada com salmoura, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. O produto bruto foi submetido à cromatografia em gel de sílica com acetato de etila 10 a 20%/hexanos.
EXEMPLO 338E
1-((2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-enil)metil)piperazina [01274] O EXEMPLO 338D (1 g) foi agitado em diclorometano (10 mL), ácido trifluorometanosulfônico (10 mL), e trietilsilano (1 mL) durante 1 hora. A mistura foi concentrada, absorvida em uma mistura de diclorometano (100 mL) e solução aquosa saturada de Na2CO3 (20 mL) e agitada durante 10 minutos. As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer o produto.
EXEMPLO 338F
5- Bromo-1-(tri-isopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina [01275] A uma mistura de 5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (15,4 g) em tetrahidrofurano (250 mL) foi adicionada hexametildisilazida de lítio 1 M em tetrahidrofurano (86 mL), e depois de 10 minutos, TIPS-Cl (tri-isopropilclorosilano) (18,2 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 24 horas. A reação foi diluída com éter, e a solução resultante foi lavada duas vezes com água. Os extratos foram secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. O produto bruto foi submetido à cromatografia em gel de sílica com acetato de etila a 10%/hexanos.
EXEMPLO 338G
1-(Tri-isopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ol
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691/749 [01276] A uma mistura do EXEMPLO 338F (24,3 g) em tetra-hidrofurano (500 mL) a -78 °C foi adicionado BuLi 2,5 M (30,3 mL). Depois de 2 minutos, borato de trimetila (11,5 mL) foi adicionado, e a mistura foi aquecida até a temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi vertida em água, extraída três vezes com acetato de etila, e os extratos combinados foram lavados com salmoura e concentrados. O produto bruto foi absorvido em tetra-hidrofurano (200 mL) a 0 °C, e NaOH aquoso 1 M (69 mL) foi adicionado, seguido por H2O2 aquoso a 30% (8,43 mL), e a solução foi agitada durante 1 hora. Na2S2O3 (10 g) foi adicionado, e o pH foi ajustado entre 4 a 5 com HCl concentrado e NaH2PO4 sólido. A solução foi extraída duas vezes com acetato de etila, e os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. O produto bruto foi submetido à cromatografia em gel de sílica com acetato de etila 5 a 25%/hexanos.
EXEMPLO 338H
2-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-fluorobenzoato de metila [01277] Uma mistura do EXEMPLO 338G (8,5 g), 2,4-difluorobenzoato de metila (7,05 g), e K3PO4 (9,32 g) em diglima (40 mL) a 115 °C foi agitada durante 24 horas. A reação foi esfriada, diluída com éter (600 mL), e lavada duas vezes com água, e salmoura, e concentrada. O produto bruto foi submetido à cromatografia em gel de sílica com acetato de etila 2 a 50%/hexanos.
EXEMPLO 338I
2-(1 H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metila [01278] Uma mistura do EXEMPLO 338H (1,55 g), EXEMPLO 338E (2,42 g), e HK2PO4 (1,42 g) em sulfóxido de dimetila (20 mL) a 135 °C foi agitada durante 24 horas. A reação foi esfriada, diluída com éter (400 mL), e lavada três vezes com NaOH aquoso 1 M, e salmoura, e concentrada. O produto bruto foi submetido à cromatografia em gel de sílica com acetato de etila 10 a 50%/hexanos.
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EXEMPLO 338J [01279] Ácido 2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclo-hex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)benzoico [01280] O EXEMPLO 338I (200 mg) em dioxano (10 mL) e NaOH 1 M (6 mL) a 50 °C foi agitado durante 24 horas. A reação foi esfriada, adicionada à solução de NaH2PO4, e extraída três vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com salmoura e concentrados para fornecer o produto puro.
EXEMPLO 338K (4-Hidróxi-4-metilciclo-hexil)metilcarbamato de terc-butila [01281] A uma solução vigorosamente agitada de (4-oxociclohexil)metilcarbamato de terc-butila (1,7 g) em tetra-hidrofurano (40 mL) a -78 °C foi adicionado, às gotas, metillítio 1,6 M (14,02 mL) em éter. Depois da conclusão da adição, a mistura foi agitada a -78 °C durante 1,2 h e vertida em uma solução aquosa fria de NH4Cl. A mistura resultante foi extraída com diclorometano (100 ml, três vezes) e a camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e carregado em um sistema de purificação Analogix, e foi eluído com acetato de etila 0 a 50% em diclorometano para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 338L
4-(Aminometil)-1-metilciclo-hexanol [01282] O EXEMPLO 338K (1,3 g) em diclorometano (5 mL) a 0 °C foi tratado com ácido trifluoroacético (2,1 mL) e algumas gotas de água durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi diretamente usado durante a etapa seguinte.
EXEMPLO 338M
4-((cis-4-Hidróxi-4-metilciclo-hexil)metilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida [01283] O EXEMPLO 338L (732 mg) e 4-fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida
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693/749 (1,1 g) em tetra-hidrofurano (15 mL) foram tratados com trietilamina durante a noite. A mistura de reação, foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia com fase reversa, eluindo com solução de acetonitrila 30 a 50% em ácido trifluoroacético a 0,1% em água para isolar o composto do título.
EXEMPLO 338N
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(cis-4-hidróxi-4-metilciclo-hexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida [01284] Uma mistura do EXEMPLO 338J (144 mg), EXEMPLO 338M (95 mg), N,N-dimetilpiridin-4-amina (123 mg) e cloridrato de N1-((etilimino)metileno)N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (62,7 mg) em diclorometano (7 ml) foi agitada durante a noite e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia reversa, eluído com acetonitrila 40 a 70% em TFA a 0,1% em água. As frações desejadas foram concentradas, neutralizadas com NaHCO3 e extraídas com diclorometano. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada, concentrada e seca para fornecer o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,69 (s, 1 H),
11,38 (s, 1 H), 8,59 (t, 1 H), 8,55 (d, 1 H), 8,04 (d, 1 H), 7,79 (dd, 1 H), 7,54 (d, 1 H),
7,46 - 7,52 (m, 2 H), 7,30 - 7,38 (m, 2 H), 7,00 - 7,10 (m, 3 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,39 (dd, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 3,95 (s, 1 H), 3,25 (t, 4 H), 3,07 (s, 4 H), 2,75 (s, 2 H), 2,10 2,26 (m, 6 H), 1,95 (s, 2 H), 1,29 - 1,62 (m, 8 H), 1,16 - 1,30 (m, 2 H), 1,08 (s, 3 H), 0,92 (s, 6 H).
EXEMPLO 339
N-[(5-Cloro-6-{[(1R,2R,4R,5R)-5-hidróxi-5-metilbiciclo[2,2,1]hept-2il]metóxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hexil]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 339A [01285] Espiro[biciclo[2,2,1]heptano-2,2’-[1,3]dioxolano]-5-carboxilato de
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694/749 (1 R,4S)-metila [01286] Uma mistura de reação de 1,4-dioxaespiro[4,4]non-6-eno (5 g), acrilato de metila (10,24 g) e hidroquinona (0,13 g) foi aquecida a 100 °C em acetonitrila (12 mL) durante três dias. Depois de esfriar, o solvente foi removido, e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica eluindo com hexano/acetato de etila 4:1 para fornecer o composto do título como uma mistura de dois isômeros.
EXEMPLO 339B (1 R,4S)-Espiro[biciclo[2,2,1]heptano-2,2’-[1,3]dioxolano]-5-ilmetanol [01287] O EXEMPLO 339A (1,0 g) em tetra-hidrofurano foi esfriado a 0 °C. A esta solução foi adicionado hidreto de lítio e alumínio 1,0 N (2,8 mL) às gotas. A mistura de reação foi agitada durante 2 horas. Água (0,4 mL) foi adicionada, seguido por NaOH aquoso 2 N (0,2 mL). O sólido foi separado por filtração, e o filtrado foi concentrado. Tolueno foi adicionado, e depois foi destilado para remover qualquer quantidade-traço de água. O composto do título foi usado para a reação seguinte sem purificação adicional.
EXEMPLO 339C
5-Cloro-6-(((1S,2R,4R)-5-oxobiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metóxi)piridino-3sulfonamida [01288] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 339B por (tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol e o EXEMPLO 40A pelo EXEMPLO 36A no EXEMPLO 36B. Os dois estereoisômeros na posição 5 foram isolados por um sistema HPLC Prep Gilson com fase reversa com uma coluna prep Phenomenex (Luna, 5 μ, C18(2), 250 x 21,20 mm, 5Á) eluindo com acetonitrila 20 a 80% em água com ácido trifluoroacético a 0,1%. As frações desejadas foram coletadas, e os solventes foram removidos sob vácuo reduzido a 60 °C. Durante este processo, um lote de sólido foi formado. Depois, o lote foi particionado entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila
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695/749 adicional. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em MgSO4, filtradas e concentradas para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 339D
5-Cloro-6-(((1 S,2R,4R,5R)-5-hidróxi-5-metilbiciclo[2,2,1]heptan-2il)metóxi)piridino-3-sulfonamida [01289] O EXEMPLO 339C (0,44 g) em tetra-hidrofurano (15 mL) foi tratado com brometo de metilmagnésio 3,0 M (5,3 mL) a 0 °C. A solução foi agitada durante 16 horas. A mistura de reação depois foi particionada entre acetato de etila e HCl aquoso 0,05 N (20 mL). A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída três vezes com acetato de etila adicional. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna em gel de sílica usando acetato de etila 10 a 50% em hexanos para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 339E
N-[(5-Cloro-6-{[(1R,2R,4R,5R)-5-hidróxi-5-metilbiciclo[2,2,1]hept-2il]metóxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida [01290] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 339D pelo EXEMPLO 11B no EXEMPLO 11D. RMN de 1H (500 MHz, sulfóxido de dimetila-de) δ 11,66 (s, 1 H), 8,50 (s, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 8,02 (d, 1 H), 7,49 - 7,55 (m, 3 H),
7,35 (d, 2 H), 7,05 (d, 2 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,38 (dd, 1 H), 6,20 (s, 1 H), 4,40 - 4,48 (m, 2 H), 4,31 (s, 1 H), 3,09 (s, 4 H), 2,83 (s, 2 H), 2,15 - 2,33 (m, 7 H), 1,96 (s, 2 H),
1,87 (d, 1 H), 1,65 - 1,69 (m, 1 H), 1,54 - 1,56 (m, 2 H), 1,36 - 1,47 (m, 6 H), 1,26 -
1,30 (m, 1 H), 1,19 (s, 3 H), 0,93 (s, 6 H).
EXEMPLO 340
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4({4-[(2-cianoetil)(ciclopropil)amino]ciclo-hexil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 HPetição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 712/807
696/749 pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 340A
4-(1,4-Dioxaespiro[4,5]decan-8-ilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida
A uma solução de 4-fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida (1,4 g) em tetrahidrofurano (30 mL) foram adicionadas 1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-amina (1,0 g) e di-isopropiletilamina (5 mL). A mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi diluída com acetato de etila (300 mL) e lavada com água, salmoura e seca em Na2SO4. A filtração e evaporação do solvente forneceram o composto do título.
EXEMPLO 340B
N-(4-(1,4-Dioxaespiro[4,5]decan-8-ilamino)-3-nitrofenilsulfonil)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1enil)metil)piperazin-1-il)benzamida [01291] A uma solução do EXEMPLO 3J (617 mg) e do EXEMPLO 340A (386 mg) em diclorometano (10 mL) foram adicionados cloridrato de 1-etil-3-[3(dimetilamino)propil]-carbodi-imida (288 mg) e 4-(dimetilamino)piridina (183 mg). A mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi diluída com diclorometano (300 mL) e lavada com NaHCO3 aquoso, água, salmoura e seca em Na2SO4. A filtração e evaporação do solvente forneceram o composto do título.
EXEMPLO 340C
2-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-(4-oxociclo-hexilamino)fenilsulfonil)benzamida [01292] A uma solução do EXEMPLO 340B (386 mg) em acetona (10 mL) e água (5 mL) foi adicionado ácido para-toluenossulfônico mono-hidratado (50 mg). A mistura foi agitada a 120 °C em um reator de micro-ondas Biotage Initiator durante 30 minutos. A mistura foi diluída com diclorometano (300 mL) e lavada com NaHCO3 aquoso, água, salmoura e seca em Na2SO4. A filtração e evaporação do solvente forneceram o composto do título.
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EXEMPLO 340D
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({4-[(2-cianoetil)(ciclopropil)amino]ciclo-hexil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida [01293] A uma solução do EXEMPLO 340C (240 mg) e 3(ciclopropilamino)propanonitrila (62 mg) em tetra-hidrofurano (10 mL) foi adicionado ácido acético (2 mL) e MP-cianoboro-hidreto (300 mg, 2,15 mmols/g). A mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi filtrada e concentrada sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em sulfóxido de dimetila/metanol (1:1, 10 mL) e carregado em Gilson, C18 (100A), 250 x 121,2 mm (10 mícrons), com acetonitrila 30 a 65% durante 40 minutos. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,66 (s, 1 H), 8,55 (dd, 1 H),
8,17 (d, 1 H), 8,03 (d, 1 H), 7,79 (d, 1 H), 7,49 (m, 3 H), 7,34 (d, 2 H), 7,11 (m, 1H),
7,04 (d, 2 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,38 (d, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 4,01 (m, 1 H), 3,56 (m, 1H),
3,06 (m, 4 H), 2,88 (t, 2 H), 2,65 (m, 6 H), 2,19 (m, 6 H), 2,00 (m, 7 H), 1,51 (m, 6H),
0,92 (s, 6 H), 0,42 (m, 4 H).
EXEMPLO 341
N-({5-Cloro-6-[(trans-4-hidróxi-4-metilciclo-hexil)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4(4-{[5-(4-clorofenil)espiro[2,5]oct-5-en-6-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 341A
1,4-Dioxaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de etila [01294] A uma solução de 4-oxociclo-hexanocarboxilato de etila (31,8 g) em tolueno (100 mL) foram adicionados etileno glicol (36,5 mL) e ácido ptoluenossulfônico mono-hidratado (0,426 g). A segunda mistura de fase foi agitada rapidamente na temperatura ambiente durante 72 horas. A reação foi diluída com água (900 mL) e extraída com éter (900 mL). A camada orgânica foi lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, e depois seca em sulfato de só
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698/749 dio anidro. Depois da filtração, o composto do título foi obtido por concentração sob alto vácuo.
EXEMPLO 341B
1,4-Dioxaespiro[4,5]decan-8-ilmetanol [01295] A uma suspensão de hidreto de lítio e alumínio (8,19 g) em tetrahidrofurano (400 mL) foi adicionada, às gotas, uma solução do EXEMPLO 341A (37,8 g) em tetra-hidrofurano (75 mL). A mistura depois foi aquecida em refluxo durante 2 horas. A mistura de reação foi esfriada em um banho de gelo e interrompida muito lentamente com água (8 mL). Depois foram sequencialmente adicionados hidróxido de sódio 4 N (8 mL), éter (200 mL), água (24 mL), éter (500 mL) e sulfato de sódio anidro (250 g). A mistura resultante foi agitada rapidamente durante 2 horas e foi filtrada. O composto do título foi isolado por concentração do filtrado.
EXEMPLO 341C
8-(Benziloximetil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano [01296] A uma suspensão de hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo,
8,86 g) em tetra-hidrofurano (170 mL) foi adicionada uma solução do EXEMPLO 341B (30,52 g) em tetra-hidrofurano (100 mL). Esta mistura foi agitada durante 30 minutos e brometo benzila (24 mL) foi adicionado. Depois da agitação durante 72 horas, a reação foi interrompida com solução saturada de cloreto de amônio (400 mL) e diluída com éter (500 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com éter (2 x 150 mL). Os orgânicos combinados foram secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados. O produto bruto foi purificado em gel de sílica eluindo com um gradiente de etapa em acetato de etila 0, 10, 15, 75% em hexanos para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 341D
4-(Benziloximetil)ciclo-hexanona [01297] A uma solução do EXEMPLO 341C (43,02 g) em dioxano (500 mL)
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699/749 foram adicionados água (125 mL) e ácido clorídrico 2 M (90 mL). A mistura foi aquecida a 85 °C durante 18 horas.
[01298] Após o esfriamento, a mistura de reação foi diluída com salmoura (1500 ml), solução saturada de bicarbonato de sódio (300 mL) e éter (1000 mL). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado em gel de sílica eluindo com um gradiente de etapa em acetato de etila 5 a 50% em hexanos para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 341E trans-4-(Benziloximetil)-1-metilciclo-hexanol [01299] Ao 2,6-di-t-butil-4-metilfenol (83,4 g) em tolueno (1100 mL) foi cuidadosamente adicionado trimetilalumínio 2,0 M (em hexanos) (95 mL) para controlar a evolução de metano e uma pequena reação exotérmica. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente sob N2 durante 75 minutos e depois foi esfriada a -77 °C. Uma solução do EXEMPLO 341D (14 g) em tolueno (15 mL) foi adicionada às gotas, mantendo a temperatura abaixo de -74 °C. Metillítio (1,6 M em éter dietílico, 120 mL) depois foi adicionado às gotas, mantendo a temperatura abaixo de -65 °C. A mistura resultante foi agitada a -77 °C sob N2 durante 2 horas. A mistura de reação depois foi vertida em HCl aquoso 1 N (1600 mL), enxaguando o frasco com tolueno. A camada orgânica foi lavada com salmoura e as camadas aquosas combinadas foram extraídas com éter dietílico. As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas. O concentrado foi submetido à cromatografia em 650 g de gel de sílica esférico usando 2,5 L de hexanos/acetato de etila 80/20, depois 3,0 L de hexanos/acetato de etila 75/25, e finalmente 4,0 L de hexanos/acetato de etila de 70/30 como o eluentes para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 341F trans-4-(Hidroximetil)-1-metilciclo-hexanol [01300] O EXEMPLO 341E (12,6 g) e etanol (120 ml) foram adicionados ao
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Pd(OH)2/C a 20%, umidificado (1,260 g) em um frasco de pressão SS (500 mL). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente sob gás hidrogênio a 30 psi. A absorção de hidrogênio foi interrompida em 5 minutos. A mistura foi filtrada através de uma membrana de náilon, enxaguando com etanol. O filtrado foi concentrado e depois submetido à azeotropia com tolueno (100 mL) para remover qualquer etanol remanescente. O concentrado foi seco sob alto vácuo durante 40 minutos para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 341G
5-Cloro-6-((trans-4-hidróxi-4-metilciclo-hexil)metóxi)piridino-3-sulfonamida [01301] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 40A por 4-fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida e o EXEMPLO 341F por (tetra-hidro-2Hpiran-4-il)metanol no EXEMPLO 24A.
EXEMPLO 341H
N-({5-Cloro-6-[(trans-4-hidróxi-4-metilciclo-hexil)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4(4-{[5-(4-clorofenil)espiro[2,5]oct-5-en-6-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida [01302] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 328E pelo EXEMPLO 3J e o EXEMPLO 341G pelo EXEMPLO 11B no EXEMPLO 11D. RMN de 1H (500 MHz, piridina-d5) δ 13,09 (s, 1 H), 9,18 (d, 1 H), 8,74 (d, 1 H), 8,41 (d, 1 H), 8,09 (d, 1 H), 7,67 (m, 2 H), 7,42 (m, 2 H), 7,09 (m, 2 H), 6,74 (dd, 1 H), 6,52 (dd, 1 H), 6,49 (d, 1 H), 4,29 (d, 2 H), 3,05 (m, 4 H), 2,80 (s, 2 H), 2,37 (t, 2 H), 2,15 (m, 4 H), 2,11 (s, 2 H), 1,89 (m, 6 H), 1,75 (m, 2 H), 1,45 (t, 2 H), 1,41 (s, 3 H), 1,32 (m, 2 H), 0,37 (m, 4 H).
EXEMPLO 342
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[5cloro-6-(5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridin-6-ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
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EXEMPLO 342A
5,6,7,8-Tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridino-6-carboxilato de metila [01303] A um frasco de pressão (50 ml) foram colocados imidazo[1,2a]piridino-6-carboxilato de metila (0,26 g), ácido acético (10 ml), e paládio em carbono úmido a 5% (0,052 g). A mistura de reação foi agitada durante 16 horas a 30 psi e 50 °C. O sólido foi separado por filtração, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi absorvido em acetato de etila. Depois foi lavado com bicarbonato de sódio saturado, salmoura, seco em MgSO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna em gel de sílica usando acetato de etila 10 a 100% em hexanos para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 342B (5,6,7,8-Tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridin-6-il)metanol [01304] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 342A pelo EXEMPLO 339A no EXEMPLO 339B.
EXEMPLO 342C
5-Cloro-6-((5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridin-6-il)metóxi)piridino-3sulfonamida [01305] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 342B por (tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol e o EXEMPLO 40A pelo EXEMPLO 36A no EXEMPLO 36B.
EXEMPLO 342D
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5cloro-6-(5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridin-6-ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida [01306] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 342C pelo EXEMPLO 11B no EXEMPLO 11D. RMN de 1H (500 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,54 (s, 1 H), 8,36 (s, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 7,58 (d, 1 H), 7,41 Petição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 718/807
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7,44 (m, 2 H), 7,2 - 7,36 (m, 4 H), 7,05 (d, 2 H), 6,63 (dd, 1 H), 6,32 (dd, 1 H), 6,24 (d, 1 H), 4,42 - 4,51 (m, 1 H), 4,37 - 4,40 (m, 1 H), 4,29 (dd, 1 H), 3,91 (dd, 1 H), 3,03 (s, 4 H), 2,90 - 2,95 (m, 2 H), 2,77 (s, 2 H), 2,51 - 2,52 (m, 1 H), 2,07 - 2,23 (m, 7 H),
1,96 (s, 2 H), 1,76 - 1,82 (m, 1 H), 1,65 - 1,69 (m, 2 H), 1,54 - 1,56 (m, 2 H), 1,39 (t, 2 H), 0,93 (s, 6 H).
EXEMPLO 343
N-[(5-Cloro-6-{[(1 R,2S,4R,5R)-5-hidróxi-5-metilbiciclo[2,2,1]hept-2il]metóxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 343A
5-Cloro-6-(((1S,2S,4R)-5-oxobiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metóxi)piridino-3sulfonamida [01307] O composto do título foi isolado como um outro isômero no EXEMPLO 339C.
EXEMPLO 343B
5-Cloro-6-(((1S,2S,4R,5R)-5-hidróxi-5-metilbiciclo[2,2,1]heptan-2il)metóxi)piridino-3-sulfonamida [01308] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 343A pelo EXEMPLO 339B no EXEMPLO 339C.
EXEMPLO 343C
N-[(5-Cloro-6-{[(1R,2S,4R,5R)-5-hidróxi-5-metilbiciclo[2,2,1]hept-2il]metóxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida [01309] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 343B pelo EXEMPLO 11B no EXEMPLO 11D. RMN de 1H (500 MHz, sulfóxido de dimetila-de) δ 11,67 (s, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 7,49 - 7,55 (m, 3 H),
7,35 (d, 2 H), 7,05 (d, 2 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,39 (dd, 1 H), 6,20 (d, 1 H), 4,27 (s, 1 H),
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4,11 - 4,19 (m, 2 H), 3,11 (s, 4 H), 2,87 (s, 2 H), 1,96 - 2,23 (m, 10 H), 1,88 (d, 1 H),
1,50 (dd, 1 H), 1,33 - 1,44 (m, 2 H), 1,13 - 1,19 (m, 4 H), 0,88 - 0,93 (m, 8 H).
EXEMPLO 344
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(cis-4-hidróxi-4-metilciclo-hexil)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 344A
4-((cis-4-Hidróxi-4-metilciclo-hexil)metóxi)-3-nitrobenzenossulfonamida [01310] O EXEMPLO 347A (732 mg) e 4-fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida (1,2 g) em tetra-hidrofurano (40 mL) foram tratados com hidreto de sódio a 60% (1,6 g) durante 3 dias. A reação foi interrompida com água. A mistura resultante foi neutralizada com HCl aquoso diluído, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia com fase reversa, eluindo com CH3CN 30 a 50% em ácido trifluoroacético a 0,1% em água para fornecer o composto do título como um único enantiômero.
EXEMPLO 344B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(cis-4-hidróxi-4-metilciclo-hexil)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida [01311] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 344A pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 3J pelo EXEMPLO 1 E no EXEMPLO 1G. RMN de 1H (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,69 (s, 1 H), 8,34 (d, 1 H), 8,04 (m, 2 H), 7,52 (m, 3 H), 7,40 (d, 1 H), 7,35 (d, 2 H), 7,04 (d, 2 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,40 (m, 1 H),
6,20 (d, 1 H), 4,02 (d, 2 H), 3,96 (s, 1 H), 3,10 (br s, 4 H), 2,85 (m, 2 H), 2,29 (m, 3 H), 2,15 (t, 2 H), 1,96 (br s, 2 H), 1,68 (m, 1 H), 1,55(m, 4 H),1,42 (m, 4 H), 1,27 (m, 2 H), 1,10 (s, 3 H), 0,92 (s, 6 H).
EXEMPLO 345
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704/749
N-[(5-Cloro-6-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metóxi}piridin-3-il)sulfonil]4-(4-{[5-(4-clorofenil)espiro[2,5]oct-5-en-6-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida [01312] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 328E pelo EXEMPLO 3J e o EXEMPLO 277O pelo EXEMPLO 11B no EXEMPLO 11D. RMN de 1H (500 MHz, piridina-d5) δ 13,07 (s, 1 H), 9,13 (d, 1 H), 8,41 (d, 1 H), 8,09 (d, 1 H), 7,68 (t, 1 H), 7,66 (d, 1 H), 7,42 (m, 2 H), 7,09 (m, 2 H), 6,75 (dd, 1 H), 6,51 (m, 2 H), 4,64 (d, 4 H), 4,53 (d, 2 H), 3,39 (m, 1 H), 3,06 (m, 4 H), 2,81 (s, 2 H), 2,51 (m, 2 H), 2,37 (m, 2 H), 2,12 (m, 10 H), 1,90 (m, 2 H), 1,45 (t, 2 H), 0,38 (s, 4 H).
EXEMPLO 346
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)ciclo-hexil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida [01313] O composto do título foi preparado substituindo cloridrato de 3,3difluoropirrolidina por 3-(ciclopropilamino)propanonitrila no EXEMPLO 340D. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,68 (s, 1 H), 11,38 (m, 1 H), 8,55 (m, 1 H),
8,36 (d, 1 H), 8,03 (d, 1 H), 7,80 (m, 1 H), 7,50 (m, 3 H), 7,34 (d, 2 H), 7,13 (d, 1H),
7,04 (d, 2 H), 6,83 (m, 1 H), 6,68 (m, 1 H), 6,38 (d, 1 H), 6,19 (s, 1 H), 4,02 (s, 1H),
3,83 (m, 1 H), 3,06 (m, 4 H), 2,96 (m, 2 H), 2,73 (m, 4 H), 2,26 (m, 8 H), 1,97(m, 4
H), 1,68 (m, 4 H), 1,37 (m, 2 H), 0,92 (s, 6 H).
EXEMPLO 347
N-({5-Cloro-6-[(trans-4-hidróxi-4-metilciclo-hexil)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4(4{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 347A
4-(Hidroximetil)-1-metilciclo-hexanol
4-(Hidroximetil)ciclo-hexanona (800 mg) em tetra-hidrofurano (15 mL) foi tra
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705/749 tada com cloreto de metilmagnésio 3 M em tetra-hidrofurano (6,24 mL) a 0 °C. A reação foi aquecida até a temperatura ambiente durante 2 horas e interrompida com metanol e água. A mistura resultante foi concentrada e o resíduo foi colocado em suspensão em acetato de etila. Os precipitados foram separados por filtração e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia, eluindo com acetato de etila 0 a 100% em hexano para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 347B
5-Cloro-6-((trans-4-hidróxi-4-metilciclo-hexil)metóxi)piridino-3-sulfonamida [01314] O EXEMPLO 347A (970 mg) e o EXEMPLO 40A (1,6 g) em N,Ndimetilformamida (8 mL) foram tratados com hidreto de sódio (1,8 g, 60%) na temperatura ambiente durante 2 dias. A reação foi interrompida com água. A mistura resultante foi neutralizada com HCl aquoso diluído, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia com fase reversa, eluindo com acetonitrila 30 a 45% em ácido trifluoroacético a 0,1% em água para isolar o composto do título.
EXEMPLO 347C
5-Cloro-6-((cis-4-hidróxi-4-metilciclo-hexil)metóxi)piridino-3-sulfonamida
O composto do título foi preparado e isolado, conforme descrito no EXEMPLO 347B.
EXEMPLO 347D
N-({5-Cloro-6-[(trans-4-hidróxi-4-metilciclo-hexil)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida [01315] O composto do título foi preparado, conforme descrito no EXEMPLO 11D, usando o EXEMPLO 347B no lugar do EXEMPLO 11B. RMN de 1H (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,67 (s, 1 H), 8,51 (d, 1 H), 8,18 (d, 1 H), 8,03 (d, 1 H),
7,48 - 7,56 (m, 3 H), 7,35 (d, 2 H), 7,05 (d, 2 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,39 (dd, 1 H), 6,21
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706/749 (d, 1 H), 4,17 - 4,34 (m, 3 H), 3,11 (s, 4 H), 2,89 (s, 2 H), 2,24 - 2,42 (m, 4 H), 2,15 (s, 2 H), 1,96 (s, 2 H), 1,66 - 1,82 (m, 3 H), 1,55 (d, 2 H), 1,31 - 1,44 (m, 4 H), 1,12 1,27 (m, 2 H), 1,10 (s, 3 H), 0,93 (s, 6 H).
EXEMPLO 348
N-({5-Cloro-6-[(cis-4-hidróxi-4-metilciclo-hexil)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida [01316] O composto do título foi preparado, conforme descrito no EXEMPLO 11 D, usando o EXEMPLO 347C no lugar do EXEMPLO 11B. RMN de 1H (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,67 (s, 1 H), 8,51 (d, 1 H), 8,18 (d, 1 H), 8,03 (d, 1 H),
7,47 - 7,58 (m, 3 H), 7,35 (d, 2 H), 7,05 (d, 2 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,39 (dd, 1 H), 6,21 (d, 1 H), 4,21 (d, 2 H), 3,95 (s, 1 H), 3,11 (s, 4 H), 2,89 (s, 2 H), 2,33 (d, 4 H), 2,15 (s, 2 H), 1,96 (s, 2 H), 1,63 - 1,77 (m, 1 H), 1,48 - 1,60 (m, 4 H), 1,35 - 1,48 (m, 4 H),
1,20 - 1,33 (m, 2 H), 1,09 (s, 3 H), 0,93 (s, 6 H).
EXEMPLO 349
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({4-[(2,2-difluorociclopropil)amino]ciclo-hexil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida [01317] O composto do título foi preparado substituindo cloridrato de 2,2difluorociclopropanamina por 3-(ciclopropilamino)propanonitrila no EXEMPLO 340D. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,60 (s, 1 H), 8,47 (m, 2 H), 8,12 (m, 1 H), 7,98 (m, 1 H), 7,72 (m, 2 H), 7,47 (m, 3 H), 7,34 (m, 3 H), 7,05 (m, 3 H), 6,65 (dd, 1 H), 6,35 (m, 1 H), 6,22 (d, 1 H), 3,54 (m, 2 H), 3,08 (m, 4 H), 2,74 (m, 4 H), 2,25 (m, 4 H), 2,01 (m, 4 H), 1,38 (m, 4 H), 0,92 (s, 6 H).
EXEMPLO 350
N-({5-Cloro-6-[(cis-1-fluoro-4-hidroxiciclo-hexil)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1HPetição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 723/807
707/749 pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 350A
Espiro[benzo[d][1,3]dioxol-2,1 ’-cicloexano]-4’-carboxilato de etila [01318] A uma solução de 4-oxociclo-hexanocarboxilato de etila (22,75 g) e pirocatecol (14,75 g) em tolueno (200 mL) foi adicionada uma quantidade catalítica de ácido para-toluenossulfônico mono-hidratado e a mistura foi agitada sob refluxo e um trap de Dean-Stark durante a noite. A mistura foi diluída com éter dietílico (600 mL) e lavada com NaHCO3 aquoso, água e salmoura. Depois da secagem em Na2SO4, a mistura foi filtrada e o solvente foi evaporado sob vácuo para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 350B
4’-Fluoroespiro[benzo[d][1,3]dioxol-2,1 ’-cicloexano]-4’-carboxilato de etila [01319] Uma solução do EXEMPLO 350A (5,25 g) em tetra-hidrofurano (40 mL) foi adicionada, às gotas, a uma solução de lítio di-isopropilamida (12 mL, 2,0 M em tetra-hidrofurano/heptano/etilbenzeno) a 0 °C. A solução foi agitada a 0 °C durante 30 minutos, e depois foi transferida através de uma cânula a uma solução de agitação pré-esfriada (0 °C) de N-fluorobenzenossulfonnimida (7,89 g) em tetrahidrofurano (20 mL) seco. A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 30 minutos, e depois a 20 °C durante 18 horas. A mistura de reação foi vertida em NH4Cl aquoso e extraída com éter dietílico (3 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura e secas em Na2SO4. A filtração e evaporação do solvente forneceram o produto bruto.
EXEMPLO 350C (4’-Fluoroespiro[benzo[d][1,3]dioxol-2,1 ’-cicloexano]-4’-il)metanol [01320] A uma solução do EXEMPLO 350B (23 g) em tetra-hidrofurano (150 mL) foi adicionado hidreto de lítio e alumínio (3,11 g). A mistura foi agitada durante a noite. Uma solução aquosa de NaOH 2 N foi adicionada, às gotas, à mistura de rea
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708/749 ção. A mistura depois foi diluída com acetato de etila (600 mL) e lavada com água, salmoura e seca em Na2SO4. A filtração e evaporação do solvente forneceram o produto bruto que foi carregado em uma coluna de 600 g Analogix e eluído com acetato de etila 10 a 20% em hexano para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 350D
5-Cloro-6-((4’-fluoroespiro[benzo[d][1,3]dioxol-2,1 ’-cicloexano]-4’il)metóxi)piridino-3-sulfonamida [01321] A uma solução do EXEMPLO 350C (89 mg) em N,Ndimetilformamida (3 mL) foi adicionado NaH (65% em óleo mineral, 36 mg). A mistura foi agitada durante 30 minutos, e depois 5,6-dicloropiridino-3-sulfonamida (85 mg) foi adicionada. A mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi vertida em NH4Cl aquoso e extraída com acetato de etila (100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura e secas em Na2SO4. Depois da filtração e evaporação do solvente, o resíduo foi carregado em um cartucho de gel de sílica e eluído com acetato de etila a 30% em hexano para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 350E
5-Cloro-6-((1-fluoro-4-oxociclo-hexil)metóxi)piridino-3-sulfonamida [01322] A uma solução do EXEMPLO 350D (1,6g) e p-toluenossulfonato de piridínio (1,2 g) em acetona (10 mL) foi adicionada água (2 mL) e a mistura foi agitada sob irradiação por micro-ondas a 100 °C durante 10 minutos. A mistura foi diluída com diclorometano (300 mL) e lavada com NaHCOs aquoso, água, salmoura e seca em Na2SO4. A filtração e evaporação do solvente forneceram o composto do título.
EXEMPLO 350F
5-Cloro-6-((cis-1-fluoro-4-hidroxiciclo-hexil)metóxi)piridino-3-sulfonamida [01323] A uma solução do EXEMPLO 350E (336 mg) em tetra-hidrofurano (10 mL) foi adicionado NaBH4 (75 mg). A mistura foi agitada durante 45 minutos. A mistura foi diluída com acetato de etila (300 mL) e lavada com NaOH aquoso 2 N,
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709/749 água e salmoura. Depois da secagem em Na2SO4, a mistura foi filtrada e o solvente foi evaporado para fornecer o produto bruto.
EXEMPLO 350G
N-({5-Cloro-6-[(cis-1-fluoro-4-hidroxiciclo-hexil)metóxi]piridin-3-il}sulfonil)-4(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida [01324] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 3J pelo EXEMPLO 1E e o EXEMPLO 350F pelo EXEMPLO 1F no EXEMPLO 1G. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-de) δ 11,63 (s, 1 H), 8,48 (s, 1 H), 8,18 (s, 1 H),
8,01 (d, 1 H), 7,50 (m, 3 H), 7,35 (d, 2 H), 7,05 (d, 2 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,37 (dd, 1H),
6,21 (d, 1 H), 4,62 (d, 1 H), 4,47 (s, 1 H), 4,40 (s, 1 H), 3,46 (m, 1 H), 3,06 (m, 4H),
2,88 (m, 1 H), 2,25 (m, 6 H), 1,99 (m, 4 H), 1,58 (m, 8 H), 0,93 (s, 6H).
EXEMPLO 351
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[3nitro-4-(2-oxaespiro[3,5]non-7-ilmetóxi)fenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida
EXEMPLO 351A
1,4-Dioxaespiro[4,5]decano-8,8-dicarboxilato de dietila [01325] Um frasco de fundo redondo (500 mL) foi carregado com diisopropilamina (16 mL) e tetra-hidrofurano (311 mL). A solução foi esfriada a -78 °C sob N2 e n-BuLi (2,5 M em hexanos, 44,8 mL) foi adicionado. A reação foi agitada durante 30 minutos a -78 °C e 1,4-dioxaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de etila (20 g) foi adicionado como uma solução de tetra-hidrofurano (ca. 10 mL). A solução foi agitada a -78 °C durante 1 hora e cloroformiato de etila (9 mL) foi adicionado puro. Depois da agitação a -78 °C durante 10 minutos, a reação foi aquecida até a temperatura ambiente durante 2 horas. A reação foi interrompida com NH4Cl aquoso saturado e foi diluída com éter dietílico. As camadas foram separadas, a camada aquosa
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710/749 foi extraída com éter dietílico e os orgânicos combinados foram secos (Na2SO4), filtrados e concentrados por evaporação rotativa. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna com fase regular (Analogix, hexanos 0 a 65%/acetato de etila).
EXEMPLO 351B
1,4-Dioxaespiro[4,5]decano-8,8-di-ildimetanol [01326] A um frasco de fundo redondo (1 L) foram adicionados o EXEMPLO 351A (26,6 g) e tetra-hidrofurano (310 mL) para fornecer uma solução incolor. A solução foi esfriada a 0 °C e hidreto de lítio e alumínio (2 M em tetra-hidrofurano, 62 mL) foi adicionado por uma seringa. A reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura foi novamente esfriada a 0 °C e lentamente interrompida com água (4,7 mL), NaOH aquoso a 10% (4,7 mL) e água (14 mL). A mistura foi agitada até que os sais foram formados e depois foi filtrada através de um funil de Buchner em gel de sílica Supelco 90 mm. O filtrado foi concentrado por evaporação rotativa e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna com fase regular (Analogix, hexanos 0 a 80%/acetato de etila).
EXEMPLO 351C
2,8,11-Trioxa-diespiro[3,2,4]tridecano [01327] A um frasco de fundo redondo (1 L) foi adicionado o EXEMPLO 351B (13 g) em tetra-hidrofurano (321 mL). A solução foi esfriada a -78 °C sob N2 e n-BuLi (25,7 mL) foi adicionado, às gotas, por uma seringa. Depois que a adição foi concluída, a mistura foi agitada durante 30 minutos e uma solução de tetrahidrofurano de cloreto de 4-toluenossulfonila (12,25 g) foi adicionada por intermédio de funil de adição. A reação foi agitada durante a noite, e gradualmente aquecida até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi esfriada a -78 °C e n-BuLi (25,7 mL) foi adicionado. A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 3 horas. A reação foi interrompida com NH4Cl aquoso saturado e diluída com
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711/749 éter dietílico. As camadas foram separadas, as camadas aquosas extraídas com éter dietílico e os orgânicos combinados foram secos (Na2SO4), filtrados e concentrados por evaporação rotativa. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna com fase regular (Analogix, acetona 0 a 20%/hexanos).
EXEMPLO 351D
2-Oxaespiro[3,5]nonan-7-ona [01328] A um frasco de fundo redondo (500 mL) foi adicionado o EXEMPLO 351C (11 g) em ácido acético aquoso a 80% (200 mL). A reação foi aquecida a 65 °C e agitada durante cerca de 4 horas. A mair parte do ácido acético e água foram removidos por evaporação rotativa e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna com fase regular (Analogix, hexanos 0 a 65%/acetato de etila).
EXEMPLO 351E
7-Metileno-2-oxaespiro[3,5]nonano [01329] A um frasco de fundo redondo (250 mL) foi adicionado iodeto de metiltrifenilfosfônio (4,33 g) em tetra-hidrofurano (35,7 mL) para fornecer uma suspensão. A suspensão foi esfriada a -15 °C. n-BuLi (2,5 M em hexanos, 4,28 mL) foi adicionado às gotas, e a mistura foi agitada a -15 °C durante 40 minutos e o EXEMPLO 351D (1 g) foi adicionado como uma solução de tetra-hidrofurano (ca. 5 mL). A mistura foi agitada a -15 °C durante cerca de 15 minutos e aquecida até a temperatura ambiente. Depois de 1,5 h, a reação foi concluída e foi interrompida com NH4Cl aquoso saturado e diluída com éter dietílico. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com éter dietílico (2 x). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados por evaporação rotativa. O resíduo foi purificado por cromatografia com fase regular (Analogix, coluna em gel de sílica Grace 80 g, hexanos 0 a 50%/acetato de etila).
EXEMPLO 351F
2-Oxaespiro[3,5]nonan-7-ilmetanol
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712/749 [01330] A um frasco de fundo redondo (25 mL) foram adicionados o EXEMPLO 351E (568 mg) e o EXEMPLO 351F em tetra-hidrofurano (4,11 mL) para fornecer uma solução incolor. 9-Borabiciclo[3,3,1]nonano (0,5 M em tetrahidrofurano, 24,7 mL) foi adicionado e a reação foi agitada durante 2 horas na temperatura ambiente. Etanol (11 mL) foi adicionado seguido por NaOH aquoso (5 M,
4,11 mL) e depois peróxido de hidrogênio (2,1 mL) foi adicionado. A reação foi aquecida a 50 °C durante 2 horas. A mistura foi concentrada por evaporação rotativa, e diluída com água e acetato de etila. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x) e os orgânicos combinados foram secos (Na2SO4), filtrados e concentrados por evaporação rotativa. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna com fase regular (Analogix, Grace 80 g, hexanos 0 a 70%/acetato de etila).
EXEMPLO 351G
4-(2-Oxaespiro[3,5]nonan-7-ilmetóxi)-3-nitrobenzenossulfonamida [01331] O EXEMPLO 351G foi preparado substituindo o EXEMPLO 351F por (tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol no EXEMPLO 24A.
EXEMPLO 351H
2-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-N-(4-(2-oxaespiro[3,5]nonan-7-ilmetóxi)-3nitrofenilsulfonil)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-enil)metil)piperazin-1il)benzamida [01332] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 3J pelo EXEMPLO 1E e o EXEMPLO 351G pelo EXEMPLO 1F no EXEMPLO 1G. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-de) δ 11,67 (s, 1 H) 8,34 (s, 1 H) 8,03 (d, 2 H)
7,45 - 7,57 (m, 3 H) 7,30 - 7,40 (m, 3 H) 7,04 (d, 2 H) 6,67 (dd, 1 H) 6,39 (dd, 1 H) 6,17 - 6,23 (m, 1 H) 4,29 (s, 2 H) 4,20 (s, 2 H) 4,00 (d, 2 H) 3,08 (s, 4 H) 2,73 - 2,90 (m, 2 H) 2,72 (s, 1 H) 2,01 - 2,32 (m, 6 H) 1,96 (s, 2 H) 1,64 - 1,78 (m, 4 H) 1,33 -
1,50 (m, 6 H) 0,96 - 1,15 (m, 2 H) 0,92 (s, 6 H).
EXEMPLO 352
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4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(trans-4-hidróxi-4-metilciclo-hexil)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 352A
4-((trans-4-Hidróxi-4-metilciclo-hexil)metóxi)-3-nitrobenzenossulfonamida [01333] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 341F por (tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol no EXEMPLO 24A.
EXEMPLO 352B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(trans-4-hidróxi-4-metilciclo-hexil)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida [01334] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 352A pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 3J pelo EXEMPLO 1 E no EXEMPLO 1G. RMN de 1H (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,66 (s, 1 H), 8,31 (br s, 1 H), 8,01 (m, 2 H), 7,49 (m, 3 H), 7,33 (m, 3 H), 7,03 (m, 2 H), 6,66 (dd, 1 H), 6,37 (m, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 4,27 (s, 1 H), 4,05 (d, 2 H), 3,40 (m, 2 H), 3,17 (s, 1 H), 3,07 (m, 3 H), 2,79 (m, 1 H), 2,24 (m, 3 H), 2,14 (m, 2 H), 1,94 (m, 2 H), 1,71 (m, 3 H), 1,52 (m, 2 H), 1,38 (m, 4 H), 1,22 (m, 2 H), 1,09 (s, 3 H), 0,91 (s, 6 H).
EXEMPLO 353
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-5,5-bis(fluorometil)ciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 il)-N-({3-nitro-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 353A bis(4-Metilbenzenossulfonato) de 1,4-dioxaespiro[4,5]decano-8,8-diilbis(metileno) [01335] A um frasco de fundo redondo (500 mL) foram adicionados o EXEMPLO 351B (10 g) e diclorometano (165 mL) para fornecer uma solução incolor.
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Trietilamina (24,1 mL) e cloreto de tolueno-2-sulfonila (19,8 g) foram adicionados seguido por 4-dimetilaminopiridina (0,604 g). A reação foi submetida ao refluxo durante a noite. NH4Cl aquoso saturado foi adicionado seguido por diluição com água e diclorometano adicional. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 x) e os orgânicos combinados foram secos (MgSO4), filtrados e concentrados por evaporação rotativa. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna com fase regular (Analogix, hexanos 0 a 55%/acetato de etila).
EXEMPLO 353B
8,8-bis(Fluorometil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano [01336] A um frasco de fundo redondo (500 mL) foi adicionado o EXEMPLO 353A (20 g). Fluoreto de tetra-n-butilamônio (1 M em tetra-hidrofurano, 200 mL) foi adicionado e a solução resultante foi submetida ao refluxo durante 6 dias. A reação foi esfriada, diluída com éter dietílico e lavada com água (3 x). Os orgânicos foram secos (Na2SO4), filtrados e concentrados por evaporação rotativa. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna com fase regular (Analogix, hexanos 0 a 30%/acetato de etila).
EXEMPLO 353C
4,4-bis(Fluorometil)ciclo-hexanona [01337] A um frasco de fundo redondo (250 mL) foram adicionados o EXEMPLO 353B (1,1 g) e ácido acético aquoso a 80% (50 mL). A reação foi aquecida a 65 °C durante 3 horas, esfriada e concentrada por evaporação rotativa para remover a mair parte do ácido acético e água. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna com fase regular (Analogix, hexanos 0 a 50%/acetato de etila).
EXEMPLO 353D
2-Cloro-5,5-bis(fluorometil)ciclo-hex-1-enocarbaldeído [01338] A um frasco na forma de pêra (100 mL) foram adicionados N,N
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715/749 dimetilformamida (498 μΙ) e diclorometano (8,9 mL) para fornecer uma solução incolor. A solução foi esfriada a 0 °C e POCI3 (550 μθ foi adicionado às gotas, e depois a mistura foi aquecida até a temperatura ambiente durante 30 minutos. No mesmo período, a um frasco na forma de pêra (100 mL) foi adicionado o EXEMPLO 353C (870 mg, 5,36 mmols) em diclorometano (8941 μθ para fornecer uma solução incolor. O reagente de Vilsmeier depois foi absorvido em uma seringa e adicionado, às gotas, à solução de 4,4-bis(fluorometil)ciclo-hexanona (870 mg) na temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada durante a noite. A reação foi vertida em NaHCO3 aquoso saturado e gelo, aquecida até a temperatura ambiente e extraída com diclorometano (3 x 30 mL). Os orgânicos foram combinados, secos em MgSO4, filtrados e concentrados por evaporação rotativa. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna com fase regular (Analogix, hexanos 0 a 60%/acetato de etila).
EXEMPLO 353E 2-(4-Clorofenil)-5,5-bis(fluorometil)ciclo-hex-1-enocarbaldeído [01339] A um frasco (20 mL) foram adicionados o EXEMPLO 353D (460 mg), ácido 4-clorofenilborônico (414 mg), carbonato de potássio (762 mg), brometo de tetrabutilamônio (711 mg), acetato de paládio(II) (14,85 mg) e água (2450 μθ para fornecer uma suspensão que foi desgaseificada com N2 durante 2 minutos. A reação foi agitada a 45 °C durante a noite, esfriada e vertida em um funil de Buchner em gel de sílica Supelco, lavada com acetato de etila várias vezes. O filtrado foi concentrado por evaporação rotativa e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna com fase regular (Analogix, hexanos 0 a 60%/acetato de etila).
EXEMPLO 353F
2-(1 H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5bis(fluorometil)ciclo-hex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)benzoato de metila [01340] A um frasco (20 mL) foram adicionados o EXEMPLO 353E (240 mg), EXEMPLO 15F (297 mg) e diclorometano (4,2 mL). Triacetoxiboro-hidreto de sódio
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716/749 (268 mg) foi adicionado e a reação foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. A reação foi diretamente carregada em gel de sílica e purificada por cromatografia flash em coluna com fase regular (Analogix, hexanos 0 a 80%/acetato de etila).
EXEMPLO 353G [01341 ] Ácido 2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5bis(fluorometil)ciclo-hex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico [01342] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 353F pelo EXEMPLO 15G no EXEMPLO 15H.
EXEMPLO 353H
2-(1 H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5bis(fluorometil)ciclo-hex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-((tetra-hidro-2H-piran4-il)metilamino)fenilsulfonil)benzamida [01343] O EXEMPLO 353H foi preparado substituindo o EXEMPLO 3J pelo EXEMPLO 353G e o EXEMPLO 11B pelo EXEMPLO 1F no EXEMPLO 11D. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,69 (s, 1 H) 11,44 (s, 1 H) 8,48 - 8,70 (m, 1 H) 8,05 (d, 2 H) 7,81 (dd, 1 H) 7,46 - 7,59 (m, 3 H) 7,35 (d, 2 H) 7,12 (d, 2 H)
6,68 (dd, 1 H) 6,40 (dd, 1 H) 6,16 (d, 1 H) 4,39 - 4,49 (m, 2 H) 4,23 - 4,35 (m, 2 H) 3,85 (dd, 7 = 11,87, 2,71 Hz, 2 H) 3,20 - 3,30 (m, 4 H) 2,98 - 3,10 (m, 4 H) 2,66 2,77 (m, 2 H) 2,11 - 2,30 (m, 6 H) 2,02 - 2,12 (m, 3 H) 1,99 (s, 1 H) 1,82 - 1,97 (m, 1 H) 1,54 - 1,67 (m, 4 H) 1,20 - 1,34 (m, 2 H).
EXEMPLO 354
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4[(4-ciclopropilmorfolin-2-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida
EXEMPLO 354A
2-((2-Nitro-4-sulfamoilfenóxi)metil)morfolino-4-carboxilato de terc-butila
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Ί1ΊΠ49 [01344] O composto do título foi preparado substituindo 2-(hidroximetil)morfolino-4-carboxilato de terc-butila por tetra-hidro-2H-piran-4-il-metanol EXEMPLO 24A.
EXEMPLO 354B
4-(Morfolin-2-ilmetóxi)-3-nitrobenzenossulfonamida [01345] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 354A pelo EXEMPLO 113A no EXEMPLO 134A.
EXEMPLO 354C
4-((4-Ciclopropilmorfolin-2-il)metóxi)-3-nitrobenzenossulfonamida [01346] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 354B pelo EXEMPLO 1Ί3Α no EXEMPLO 1Ί3Β.
EXEMPLO 354D
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(4-ciclopropilmorfolin-2-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzamida [0134Ί] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 354C pelo EXEMPLO 130C no EXEMPLO 130D. RMN de 1H (500 MHz, piridina-ds) δ
12,98 (s, 1 H), 9,06 (d, 1 H), 8,50 (dd, 1 H), 8,41 (d, 1 H), 8,09 (d, 1 H), Ί,66 (t, 1 H), Ί,62 (d, 1 H), Ί,44 (d, 2 H), Ί,26 (d, 1 H), Ί,0Ί (d, 2 H), 6,Ί5 (dd, 1 H), 6,54 (d, 1 H),
6,48 (m, 1 H), 4,31 (dd, 1 H), 4,22 (dd, 1 H), 3,92 (m, 1 H), 3,83 (d, 1 H), 3,56 (dt, 1 H), 3,0Ί (m, 5 H), 2,ΊΊ (s, 2 H), 2,68 (d, 1 H), 2,35 (m, 2 H), 2,26 (m, 2 H), 2,14 (m, 4 H), 1,9Ί (s, 2 H), 1,59 (m, 1 H), 1,39 (t, 2 H), 0,94 (s, 6 H), 0,40 (m, 4 H).
EXEMPLO 355
N-({5-Cloro-6-[(trans-1-fluoro-4-hidróxi-4-metilciclo-hexil)metóxi]piridin-3il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 355A
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5-Cloro-6-((trans-1-fluoro-4-hidróxi-4-metilciclo-hexil)metóxi)piridino-3sulfonamida [01348] A uma solução esfriada (0 °C) do EXEMPLO 350E (1,2 g) em tetrahidrofurano (30 mL) foi adicionada, às gotas, uma solução de brometo de metilmagnésio (5 mL, 3,0 M em éter). Após a adição, a mistura de reação foi solidificada. Mais tetra-hidrofurano (10 mL) foi adicionado à mistura e agitação foi continuada durante 1 hora. A mistura foi vertida em NH4Cl aquoso e extraída com acetato de etila (3 x 150 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura e secas em Na2SO4. A mistura foi filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em sulfóxido de dimetila/metanol (20 mL, 1:1) e carregado em em Gilson, C18(100A) 250 x 121,2 mm (10 mícrons), com acetonitrila 30 a 65% durante 40 minutos para separar os dois isômeros e isolar o composto do título.
EXEMPLO 355B
N-({5-Cloro-6-[(trans-1-fluoro-4-hidróxi-4-metilciclo-hexil)metóxi]piridin-3il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida [01349] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 3J pelo EXEMPLO 1E e o EXEMPLO 355A pelo EXEMPLO 1F no EXEMPLO 1G. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,63 (s, 1 H), 8,47 (s, 1 H), 8,17 (s, 1 H),
7,54 (d, 1 H), 7,48 (m, 2 H), 7,35 (d, 2 H), 7,05 (d, 2 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,37 (d, 1 H),
6,22 (d, 1 H), 4,49 (s, 1 H), 4,42 (s, 1 H), 4,15 (s, 1 H), 3,06 (m, 4 H), 2,84 (m, 1 H),
2,25 (m, 6 H), 1,96 (s, 3 H), 1,83 (m, 4 H), 1,44 (m, 6 H), 1,14 (s, 3 H), 0,93 (s, 6 H).
EXEMPLO 356
N-({5-Cloro-6-[(cis-1-fluoro-4-hidróxi-4-metilciclo-hexil)metóxi]piridin-3il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 356A
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5-Cloro-6-((cis-1-fluoro-4-hidróxi-4-metilciclo-hexil)metóxi)piridino-3sulfonamida [01350] O composto do título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 355A.
EXEMPLO 356B
N-({5-Cloro-6-[(cis-1-fluoro-4-hidróxi-4-metilciclo-hexil)metóxi]piridin-3il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida [01351] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 3J pelo EXEMPLO 1E e o EXEMPLO 356A pelo EXEMPLO 1F no EXEMPLO 1G. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,65 (s, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 8,20 (s, 1 H),
8,03 (d, 1 H), 7,51 (m, 3 H), 7,35 (d, 2 H), 7,05 (d, 2 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,39 (dd, 1H),
6,21 (d, 1 H), 4,55 (s, 1 H), 4,48 (s, 1 H), 4,34 (s, 1 H), 3,08 (m, 4 H), 2,89 (d, 2H),
2,27 (m, 5 H), 1,93 (m, 4 H), 1,66 (m, 4 H), 1,43 (m, 4 H), 1,11 (s, 3 H), 0,93 (s, 6H).
EXEMPLO 357
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3ciano-4-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metóxi}fenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 357A
4-Fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidino-4-carboxilato de etila [01352] Ao 4-fluoropiperidino-1,4-dicarboxilato de terc-butil 4-etila (1,000 g) foi adicionado HCl (4,0 M em dioxano, 4,54 mL). Depois de 1 hora, a reação foi concentrada e seca sob alto vácuo. O sólido resultante foi dissolvido em diclorometano (5 mL) e tratado com triacetoxiboro-hidreto de sódio (1,155 g) e oxetan-3-ona (0,262 g) e agitado durante a noite. A reação foi interrompida com solução saturada de NaHCOs (20 mL) e extraída em diclorometano (2 x 25 mL). A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. Cromatografia em gel de sílica
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720/749 (Reveleris 80 g) eluindo com um gradiente de metanol 0,5 a 3,75%/diclorometano durante 40 minutos (fluxo = 30 mL/min) forneceu o composto do título.
EXEMPLO 357B (4-Fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)metanol [01353] A uma solução do EXEMPLO 357A (0,59 g) em tetra-hidrofurano (5 mL) foi adicionado hidreto de lítio e alumínio (1,80 mL) a 0 °C. A reação foi removida do banho de gelo e aquecida até a temperatura ambiente. A reação foi interrompida, às gotas, pela adição de 0,6 ml de água seguido por 0,2 ml de NaOH aquoso 2 N. A reação foi filtrada através de celite e lavada com acetato de etila (50 mL). A mistura e o resíduo foram carregados em gel de sílica (Reveleris 40 g) e eluídos usando um gradiente de metanol 0,75 a 7,5%/diclorometano durante 30 minutos (fluxo = 40 mL/minutos) para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 357C
3- Ciano-4-((4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)metóxi)benzenossulfonamida [01354] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 357B por (tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol no EXEMPLO 284A.
EXEMPLO 357D
4- (4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3ciano-4-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metóxi}fenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida [01355] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 3J pelo EXEMPLO 1E e o EXEMPLO 357C pelo EXEMPLO 1F no EXEMPLO 1G. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-de) δ 11,67 (s, 1 H), 11,49 - 11,14 (m, 1 H), 8,17 (d, 1 H), 8,03 (d, 2 H), 7,51 (dd, 3 H), 7,43 - 7,26 (m, 3 H), 7,12 - 6,96 (m, 2 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,40 (dd, 1 H), 6,20 (d, 1 H), 4,55 (t, 2 H), 4,45 (t, 2 H), 4,34 (d, 2 H), 3,49 (s, 1 H), 3,09 (s, 8 H), 2,39 - 1,66 (m, 14 H), 1,39 (s, 2 H), 0,92 (s, 6 H).
EXEMPLO 358
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721/749
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(trans-4-etil-4-hidroxiciclo-hexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 358A (4-Etil-4-hidroxiciclo-hexil)metilcarbamato de benzila [01356] A uma solução vigorosamente agitada de (4-oxociclohexil)metilcarbamato de benzila (1 g) em tetra-hidrofurano (20 mL) a -78 °C foi lentamente adicionado brometo de etilmagnésio 1 M (11,48 ml, 11,48 mmols) em éter. Depois da conclusão da adição, a mistura foi agitada a -78 °C durante 2 horas e foi aquecida a 0 °C, e agitada em um banho de gelo durante 30 minutos. A reação foi interrompida com uma solução aquosa fria de NH4CI. Os precipitados foram separados por filtração e lavados com acetato de etila. O filtrado foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e carregado em um sistema de purificação Analogix, e foi eluído com acetato de etila 0 a 50% em diclorometano para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 358B
4-(Aminometil)-1-etilciclo-hexanol [01357] Uma mistura do EXEMPLO 358A (500 mg) e Pd/C a 10% (100 mg) em tetra-hidrofurano (15 mL) foi agitada sob H2 durante 3 horas. O material insolúvel foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 358C
4-((trans-4-Etil-4-hidroxiciclo-hexil)metilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida [01358] O EXEMPLO 358B (270 mg) e 4-fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida (417 mg) em tetra-hidrofurano foram tratados com trietilamina (0,8 mL) durante a noite. A reação foi interrompida com água. A mistura resultante foi neutralizada com HCl aquoso diluído, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em
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Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia com fase reversa, eluindo com acetonitrila 40 a 55% em ácido trifluoroacético a 0,1% em água para isolar o composto do título.
EXEMPLO 358D
4-((cis-4-Etil-4-hidroxiciclo-hexil)metilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida [01359] O composto do título foi preparado e isolado conforme descrito no EXEMPLO 358C.
EXEMPLO 358E
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4{[(trans-4-etil-4-hidroxiciclo-hexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida [01360] O composto do título foi preparado, conforme descrito no EXEMPLO 11D, usando o EXEMPLO 358C no lugar do EXEMPLO 11B. RMN de 1H (400 MHz, sulfóxido de dimetila-de) δ 11,69 (s, 1 H), 11,35 (s, 1 H), 8,56 (d, 2 H), 8,05 (d, 1 H), 7,80 (dd, 1 H), 7,45 - 7,57 (m, 3 H), 7,34 (d, 2 H), 7,00 - 7,10 (m, 3 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,39 (dd, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 3,98 (s, 1 H), 3,24 - 3,31 (m, 4 H), 3,07 (s, 4 H), 2,75 (s, 2 H), 2,17 (d, 6 H), 1,95 (s, 2 H), 1,54 - 1,73 (m, 5 H), 1,35 - 1,47 (m, 4 H), 1,20 1,32 (m, 2 H), 1,03 - 1,18 (m, 2 H), 0,92 (s, 6 H), 0,81 (t, 3 H).
EXEMPLO 359
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(cis-4-etil-4-hidroxiciclo-hexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida [01361] O composto do título foi preparado, conforme descrito no EXEMPLO 11 D, usando o EXEMPLO 358D no lugar do EXEMPLO 11B. RMN de 1H (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,69 (s, 1 H), 11,34 (s, 1 H), 8,60 (t, 1 H), 8,56 (d, 1 H), 8,05 (d, 1 H), 7,80 (dd, 1 H), 7,54 (d, 1 H), 7,47 - 7,52 (m, 2 H), 7,34 (d, 2 H), 7,01 7,10 (m, 3 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,39 (dd, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 3,77 (s, 1 H), 3,26 (t, 2 H),
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3,07 (s, 4 H), 2,76 (s, 2 H), 2,10 - 2,26 (m, 6 H), 1,95 (s, 2 H), 1,46 - 1,61 (m, 5 H), 1,28 - 1,46 (m, 6 H), 1,12 - 1,24 (m, 2 H), 0,92 (s, 6 H), 0,82 (t, 3 H).
EXEMPLO 360
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-5-(metoximetil)-5-metilciclo-hex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-
2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 360A
8-Metil-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de etila [01362] Em um frasco de fundo redondo (500 mL) foi adicionada diisopropilamina (7,98 mL) em tetra-hidrofurano (233 mL) para fornecer uma solução incolor. A mistura foi esfriada a -78 °C sob N2 e n-BuLi (2,5 M em hexanos, 22,40 mL) foi adicionado. A reação foi agitada durante 30 minutos e 1,4dioxaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de etila (10 g) foi adicionado. A reação foi agitada durante 1,5 h, tempo no qual CH3I (4,38 mL) foi adicionado. A reação foi aquecida até a temperatura ambiente durante a noite com agitação. Água foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Os orgânicos combinados foram secos (Na2SO4), filtrados e concentrados por evaporação rotativa. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna com fase normal (Analogix, hexanos 0 a 50%/acetato de etila).
EXEMPLO 360B (8-Metil-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-il)metanol [01363] Em um frasco de fundo redondo (500 mL) foi adicionado hidreto de lítio e alumínio (1,772 g) em tetra-hidrofurano (234 mL) para fornecer uma suspensão. Esta suspensão foi esfriada a 0 °C e 8-metil-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-8carboxilato de etila (10,66 g) foi adicionado por intermédio de funil de adição. A reação foi agitada durante a noite na temperatura ambiente e depois esfriada novamente a 0 °C. O excesso de hidreto de lítio e alumínio foi lentamente interrompido com
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724/749 água (1,8 mL), NaOH aquoso 5 N (1,8 mL) e água (5,6 mL). A suspensão foi agitada até que os sais se tornaram brancos e depois foi filtrada através de um tampão de gel de sílica. O filtrado foi concentrado por evaporação rotativa e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna com fase regular (Analogix, hexanos 0 a 75%/acetato de etila).
EXEMPLO 360C
8-(Metoximetil)-8-metil-1,4-dioxaespiro[4,5]decano [01364] A um frasco de fundo redondo (250 mL) foram adicionados NaH (0,902 g) e tetra-hidrofurano (37,6 mL) para fornecer uma suspensão. O EXEMPLO 360B foi adicionado como uma solução de tetra-hidrofurano na temperatura ambiente. A suspensão foi agitada durante 30 minutos e depois CH3I (0,611 mL) foi adicionado. A reação foi agitada sob N2 durante a noite, cuidadosamente interrompida com salmoura e diluída com água e éter. A camada aquosa foi extraída com éter (2 x) e os orgânicos combinados foram secos (Na2SO4), filtrados e concentrados por evaporação rotativa. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna (Analogix, hexanos 0 a 60%/acetato de etila).
EXEMPLO 360D
4-(Metoximetil)-4-metilciclo-hexanona [01365] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 360C pelo EXEMPLO 353B no EXEMPLO 353C.
EXEMPLO 360E
2-Cloro-5-(metoximetil)-5-metilciclo-hex-1-enocarbaldeído [01366] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 360D pelo EXEMPLO 353C no EXEMPLO 353D.
EXEMPLO 360F
2-(4-Clorofenil)-5-(metoximetil)-5-metilciclo-hex-1-enocarbaldeído [01367] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 360E
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725/749 pelo EXEMPLO 353D no EXEMPLO 353E.
EXEMPLO 360G
2-(1 H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-5-(metoximetil)-5metilciclo-hex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metila [01368] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 360F pelo EXEMPLO 353E no EXEMPLO 353F.
EXEMPLO 360H [01369] Ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-5(metoximetil)-5-metilciclo-hex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico [01370] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 360G pelo EXEMPLO 15G no EXEMPLO 15H.
EXEMPLO 360I
2-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-5-(metoximetil)-5metilciclo-hex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-((tetra-hidro-2H-piran-4il)metilamino)fenilsulfonil)benzamida [01371] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 3J pelo EXEMPLO 360H e o EXEMPLO 11B pelo EXEMPLO 1F no EXEMPLO 11D. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,68 (s, 1 H) 11,43 (s, 1 H) 8,45 - 8,72 (m, 2 H) 8,04 (d, 1 H) 7,80 (dd, 1 H) 7,44 - 7,61 (m, 3 H) 7,34 (d, 2 H) 6,99 - 7,20 (m, 3 H) 6,68 (dd, 1 H) 6,39 (dd, 1 H) 6,18 (d, 1 H) 3,85 (dd, 2 H) 3,25 - 3,30 (m, 4 H) 3,24 (s, 3 H) 3,02 - 3,17 (m, 6 H) 2,72 (dd, 2 H) 2,18 (s, 5 H) 2,03 - 2,13 (m, 2 H) 1,81 - 1,93 (m, 2 H) 1,57 - 1,67 (m, 2 H) 1,47 - 1,56 (m, 1 H) 1,17 - 1,41 (m, 3 H) 0,91 (s, 3 H).
EXEMPLO 361
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3nitro-4-({[(2S)-4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il]metil}amino)fenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida
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EXEMPLO 361A (S)-3-Nitro-4-((4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il)metilamino)benzenossulfonamida [01372] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 259E por piperazino-1-carboxilato de terc-butila e 3-oxetanona por 4’-clorobifenil-2carboxaldeído no EXEMPLO 1A.
EXEMPLO 361B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[3nitro-4-({[(2S)-4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il]metil}amino)fenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida [01373] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 361A pelo EXEMPLO 130C no EXEMPLO 130D. RMN de 1H (500 MHz, piridina-dõ) δ 13,00 (s, 1 H), 9,26 (d, 1 H), 8,87 (t, 1 H), 8,43 (d, 1 H), 8,35 (dd, 1 H), 8,11 (d, 1 H), 7,66 (m, 2 H), 7,44 (d, 2 H), 7,07 (d, 2 H), 6,96 (d, 1 H), 6,75 (dd, 1 H), 6,54 (d, 1 H),
6,48 (m, 1 H), 4,64 (m, 4 H), 3,93 (m, 1 H), 3,89 (d, 1 H), 3,68 (dt, 1 H), 3,53 - 3,35 (m, 3 H), 3,07 (m, 4 H), 2,77 (s, 2 H), 2,72 (d, 1 H), 2,44 (d, 1 H), 2,26 (m, 2 H), 2,14 (m, 4 H), 1,97 (s, 2 H), 1,85 (t, 1 H), 1,39 (t, 2 H), 0,94 (s, 6 H).
EXEMPLO 362
N-({3-Cloro-4-[(trans-4-hidróxi-4-metilciclo-hexil)metóxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 362A
3-Cloro-4-(((1 R,4R)-4-hidróxi-4-metilciclo-hexil)metóxi)benzenossulfonamida [01374] A uma solução do EXEMPLO 341F (300 mg) em N,Ndimetilformamida (10 mL) foi adicionado hidreto de sódio (416 mg) às porções. A suspensão resultante foi agitada durante 15 minutos. 3-Cloro-4fluorobenzenossulfonamida (425 mg) foi adicionada e agitação foi continuada durante 72 horas. A reação foi interrompida com água e o pH foi ajustado a aproximada
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727/749 mente 7. A mistura foi diluída com salmoura (75 mL) e extraída com cloreto de metileno. O produto bruto foi isolado da camada de cloreto de metileno seca por concentração e foi purificado em gel de sílica eluído com um gradiente de etapa em acetato de etila a 10, 25, 50% em cloreto de metileno para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 362B
N-({3-Cloro-4-[(trans-4-hidróxi-4-metilciclo-hexil)metóxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida [01375] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 362A pelo EXEMPLO 130C no EXEMPLO 130D. RMN de 1H (400 MHz, piridina-d5) δ 13,07 (m, 1 H), 8,58 (d, 1 H), 8,45 (d, 1 H), 8,31 (dd, 1 H), 8,11 (d, 1 H), 7,69 - 7,67 (m, 2 H), 7,44 (d, 2 H), 7,07 (d, 2 H), 6,97 (d, 1 H), 6,74 (dd, 1 H), 6,52 (m, 2 H), 5,34 (br s, 2 H), 3,82 (d, 2 H), 3,06 (m, 4 H), 2,77 (s, 2 H), 2,25 (m, 2 H), 2,13 (m, 4 H),
1,97 - 1,85 (m, 7 H), 1,82 - 1,73 (m, 2 H), 1,44 - 1,32 (m, 7 H), 0,94 (m, 6 H).
EXEMPLO 363
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({4-[(2-cianoetil)(ciclopropil)amino]-1-fluorociclo-hexil}metóxi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 363A
4-((4’-Fluoroespiro[benzo[d][1,3]dioxol-2,1 ’-cicloexano]-4’-il)metóxi)-3nitrobenzenossulfonamida [01376] A uma solução do EXEMPLO 350C (495 mg) em Ν,Νdimetilformamida (6 mL) foi adicionado NaH (65% em óleo mineral, 320 mg). A mistura foi agitada durante 30 minutos, e depois 4-fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida (457 mg) foi adicionada. A mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi vertida em NH4Cl aquoso e extraída com acetato de etila (300 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura e secas em Na2SO4. Depois da fil
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728/749 tração e evaporação do solvente, o resíduo foi carregado em um cartucho de gel de sílica e foi eluído com acetato de etila a 30% em hexano para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 363B
4-((1-Fluoro-4-oxociclo-hexil)metóxi)-3-nitrobenzenossulfonamida [01377] A uma solução do EXEMPLO 363A (860 mg) em etanol (30 mL) foi adicionado HCl concentrado (10 mL) e a mistura foi agitada a 100 °C durante 3 horas. A mistura foi neutralizada com Na2CO3 sólido e extraída com diclorometano (300 mL) e lavada com NaHCO3 aquoso, água, salmoura e seca em Na2SO4. A filtração e evaporação do solvente forneceram o composto do título.
EXEMPLO 363C
4-((4-((2-Cianoetil)(ciclopropil)amino)-1-fluorociclo-hexil)metóxi)-3nitrobenzenossulfonamida [01378] A uma solução do EXEMPLO 363B (200 mg) em diclorometano (6 mL) foi adicionado 3-(ciclopropilamino)propanonitrila (64 mg) seguido por triacetoxiboro-hidreto de sódio (184 mg). A mistura foi agitada durante a noite. A mistura de reação foi diluída com diclorometano (400 mL) e lavada com NaOH aquoso 2 N, água e salmoura. Depois da secagem em Na2SO4, a mistura foi filtrada e a evaporação do solvente forneceu o composto do título.
EXEMPLO 363D [01379] 4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1il)-N-{[4-({4-[(2-cianoetil)(ciclopropil)amino]-1-fluorociclo-hexil}metóxi)-3nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida [01380] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 3J pelo EXEMPLO 1E e o EXEMPLO 363C pelo EXEMPLO 1F no EXEMPLO 1G. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-de) δ 11,66 (s, 1 H), 8,35 (s, 1 H), 8,02 (d, 2 H),
7,51 (m, 3 H), 7,40 (m, 1 H), 7,35 (d, 2 H), 7,04 (d, 2 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,39 (d, 1 H),
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6,20 (s, 1 H), 4,27 (d, 2 H), 3,13 (m, 4 H), 2,88 (m, 3 H), 2,67 (m, 4 H), 2,09 (m, 10 H), 1,49 (m, 9 H), 0,93 (s, 6 H), 0,45 (m, 4 H).
EXEMPLO 364
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({5nitro-6-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 364A
Ácido 6-amino-5-nitropiridino-3-sulfônico [01381] Ácido 6-aminopiridino-3-sulfônico (20 g) em H2SO4 concentrado (80 mL) foi aquecido a 50 °C até que foi completamente dissolvido. A esta solução foi lentamente adicionado HNO3 fumegante durante 20 minutos, de modo que a temperatura interna não excedeu 55 °C. Depois que a adição foi concluída, a mistura de reação foi aquecida a 50 °C durante 1 hora. Depois que a mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, ela foi vertida em 150 g de gelo. A mistura foi agitada durante 1 hora adicional. O frasco foi esfriado a 0 °C, e foi mantido a 0 °C durante 2 horas adicionais. O sólido foi coletado por filtração, e lavado com água fria/etanol 1:1 (20 mL), seguido por éter dietílico (10 mL). O sólido foi seco em um forno a vácuo durante a noite para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 364B
Ácido 6-hidróxi-5-nitropiridino-3-sulfônico [01382] O EXEMPLO 364A (4,0 g) em HCl aquoso (37%, 12 mL) e água (50 mL) foi tratado com nitrito de sódio (1,19 g) em água (8 mL), às gotas, a 0 °C. Depois que a adição foi concluída, a mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 1 hora. A mistura foi aquecida em refluxo durante 2 horas. Água foi destilada para fornecer um resíduo seco. Depois que o resíduo foi esfriado até a temperatura ambiente, uma solução de etano/água 1:1 (20 mL) foi adicionada. A suspensão resultante foi esfriada a 0 °C, e mantida a 0 °C durante 1 hora. O sólido foi coletado por filtração
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730/749 para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 364C
Cloreto de 6-cloro-5-nitropiridino-3-sulfonila [01383] Uma mistura do EXEMPLO 364B (2,6 g), PCl5 (5,91 g) e POCI3 (10 mL) foi aquecida a 120 °C durante 4 horas. A suspensão inicial se tornou uma solução clara. O excesso de POCI3 foi destilado. Depois que foi esfriado até a temperatura ambiente, o resíduo foi vertido em 50 g de gelo triturado. O sólido foi extraído em acetato de etila. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila adicional. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em MgSO4, filtradas e concentradas para fornecer o produto bruto que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
EXEMPLO 364D
6-Cloro-5-nitropiridino-3-sulfonamida [01384] O EXEMPLO 364C em tetra-hidrofurano (10 mL) foi esfriado a -10 °C. A esta solução foi adicionado hidróxido de amônio concentrado (0,82 mL) às gotas. A solução foi agitada a -10 °C durante 10 minutos. O solvente foi removido sob pressão na temperatura ambiente. O resíduo foi particionado entre água e acetato de etila. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila adicional. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna em gel de sílica usando acetato de etila 5 a 50% em hexanos para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 364E
5-Nitro-6-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metilamino)piridino-3-sulfonamida [01385] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 364D por 4-fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida e (tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanamina por (4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metanamina no EXEMPLO 138D.
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EXEMPLO 364F
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({5nitro-6-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida [01386] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 364E pelo EXEMPLO 11B no EXEMPLO 11D. RMN de 1H (500 MHz, sulfóxido de dimetila-de) δ 11,63 (s, 1 H), 8,93 (s, 1 H), 8,73 (d, 1 H), 8,69 (d, 1 H), 8,00 (d, 1 H), 7,54 (d, 1 H), 7,47 - 7,48 (m, 2 H), 7,35 (d, 2 H), 7,05 (d, 2 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,35 (dd, 1 H), 6,22 (d, 1 H), 3,83 (dd, 2 H), 3,51 (t, 2 H), 3,21 - 3,27 (m, 2 H), 3,10 (s, 4 H), 2,83 (s, 2 H), 1,90 - 2,27 (m, 12 H), 1,58 (dd, 2 H), 1,39 (t, 2 H), 1,18 - 1,28 (m, 2 H), 0,88 - 0,93 (m, 8 H).
EXEMPLO 365
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3nitro-4-[(2-oxaespiro[3,5]non-7-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 365A
7-(Azidometil)-2-oxaespiro[3,5]nonano [01387] A um frasco de fundo redondo (250 mL) foi EXEMPLO 351F (350 mg) em tetra-hidrofurano (75,0 mL) para fornecer uma solução incolor. A solução foi esfriada a 0 °C, trifenilfosfina (2,94 g), azodicarboxilato de di-isopropila (2,18 mL) e fosforazidato de difenila (2,32 mL) foram adicionados e a reação foi agitada durante 30 minutos na temperatura ambiente. A mistura foi concentrada e o resíduo purificado por cromatografia flash em coluna com fase regular (Analogix, hexanos 0 a 20%/acetato de etila).
EXEMPLO 365B
2-Oxaespiro[3,5]nonan-7-ilmetanamina [01388] A um frasco de fundo redondo (50 mL) foi adicionado paládio em
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732/749 carbono a 10% (58,7 mg). O frasco foi fluxado com N2 e o EXEMPLO 365A (400 mg) foi adicionado como uma solução de metanol (10,5 mL). O frasco depois foi fluxado várias vezes com H2 (por intermédio de balão) e aquecido a 45 °C durante 2 horas. A reação foi esfriada até a temperatura ambiente, filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado por evaporação rotativa. O resíduo foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
EXEMPLO 365C
4-(2-Oxaespiro[3,5]nonan-7-ilmetilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida [01389] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 365B por 1-(tetra-hidropiran-4-il)metilamina no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 365D
2-(1 H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-N-(4-(2-oxaespiro[3,5]nonan-7ilmetilamino)-3-nitrofenilsulfonil)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1enil)metil)piperazin-1-il)benzamida [01390] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 3J pelo EXEMPLO 1E e o EXEMPLO 365C pelo EXEMPLO 1F no EXEMPLO 1G. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,67 (s, 1 H) 11,25 - 11,49 (m, 1 H) 8,48 8,66 (m, 2 H) 8,03 (d, 1 H) 7,79 (dd, 1 H) 7,41 - 7,61 (m, 3 H) 7,27 - 7,40 (m, 2 H) 7,05 (t, 3 H) 6,67 (dd, 1 H) 6,39 (dd, 1 H) 6,18 (d, 1 H) 4,29 (s, 2 H) 4,19 (s, 2 H) 3,17 - 3,27 (m, 2 H) 2,99 - 3,14 (m, 4 H) 2,69 - 2,79 (m, 2 H) 2,09 - 2,28 (m, 6 H) 2,04 (d, 2 H) 1,95 (s, 2 H) 1,66 (d, 2 H) 1,49 - 1,61 (m, 1 H) 1,29 - 1,45 (m, 4 H) 0,93 - 1,05 (m, 2 H) 0,92 (s, 6 H).
EXEMPLO 366
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4{[(4-ciano-4-metilciclo-hexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 366A
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733/749 (4-Ciano-4-metilciclo-hexil)metilcarbamato de terc-butila [01391] A uma solução esfriada (-78 °C) de (4-cianociclohexil)metilcarbamato de terc-butila (500 mg) em tetra-hidrofurano (10 mL) foi adicionada di-isopropilamida de lítio (2,0 mL, 2 M em heptano). A mistura foi agitada a -78 °C durante 30 minutos antes da adição de CH3I (1 mL). A mistura depois foi agitada e a temperatura foi aquecida até a temperatura ambiente. A reação foi interrompida com NH4CI aquoso e a mistura foi extraída com acetato de etila (300 mL) e lavada com água, salmoura e seca em Na2SO4. A filtração e evaporação do solvente e cromatografia em gel de sílica (acetato de etila a 40% em hexano) do material bruto forneceram o composto do título.
EXEMPLO 366B
4-(Aminometil)-1-metilciclo-hexanocarbonitrila [01392] A uma solução do EXEMPLO 366A (480 mg) em diclorometano (10 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (10 mL). A mistura foi agitada durante 3 horas. A mistura depois foi concentrada sob vácuo e foi diretamente usada na reação seguinte sem purificação adicional.
EXEMPLO 366C
4-((4-Ciano-4-metilciclo-hexil)metilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida [01393] A uma solução de 4-fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida (362 mg) em tetra-hidrofurano (10 mL) foram adicionados o EXEMPLO 366B (250 mg) e N,N-diisopropiletilamina (2 mL). A mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi diluída com acetato de etila (300 mL) e lavada com água, salmoura e seca em Na2SO4. A filtração e evaporação do solvente forneceram o composto do título.
EXEMPLO 366D
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4{[(4-ciano-4-metilciclo-hexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida
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734/749 [01394] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 3J pelo EXEMPLO 1E e o EXEMPLO 366C pelo EXEMPLO 1F no EXEMPLO 1G. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-de) δ 11,67 (s, 1 H), 11,37 (m, 1 H), 8,59 (m, 2 H), 8,04 (d, 1 H), 7,80 (d, 1 H), 7,51 (m, 3 H), 7,34 (d, 2 H), 7,10 (d, 1 H), 7,04 (d, 2 H),
6,68 (dd, 1 H), 6,39 (m, 1 H), 6,19 (s, 1 H), 3,07 (m, 4 H), 2,75 (m, 2 H), 2,17 (m, 7 H), 1,76 (m, 9 H), 1,32 (m, 9 H), 0,92 (s, 6 H).
EXEMPLO 367 [01395] Pivalato de {[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzoil]({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)amino}metila [01396] Este exemplo foi preparado substituindo pivalato de clorometila por butirato de clorometila no EXEMPLO 368. RMN de 1H (400 MHz, sulfóxido de dimetila-de) δ 11,72 (s, 1 H), 8,43 (d, 1 H), 8,22 (dd, 1 H), 8,01 (d, 1 H), 7,55 (m, 3 H), 7,36 (m, 3 H), 7,03 (d, 2 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,41 (m, 1 H), 6,17 (d, 1 H), 5,83 (s, 2 H), 4,40 (d, 2 H), 3,78 (m, 2 H), 3,59 (m, 2 H), 3,08 (br m, 4 H), 2,73 (br s, 2 H), 2,18 (br m, 6 H), 1,96 (s, 2 H), 1,84 (m, 4 H), 1,39 (m, 2 H), 1,00 (s, 9 H), 0,92 (s, 6 H).
EXEMPLO 368 [01397] Butirato de {[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzoil]({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metóxi]-3-nitrofenil}sulfonil)amino}metila [01398] O EXEMPLO 37E (500 mg) foi dissolvido em acetonitrila (3,7 mL), e butirato de clorometila (77 mg) e base de Hunig (73 mg) foram adicionados. A reação foi aquecida sob refluxo durante um dia. Depois de esfriar e diluir com sulfóxido de dimetila (4 mL), a reação foi purificada por HPLC preparativa usando uma coluna C18 (250 x 50 mm) e eluindo com CH3CN 20 a 100% vs. ácido trifluoroacético a 0,1% em água, fornecendo o produto como um sal de trifluoroacetato. O sal de ácido trifluoroacético foi dissolvido em diclorometano (6 ml) e lavado com NaHCOs aquoso
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735/749 a 50%. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para fornecer o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,72 (s, 1 H), 8,43 (d, 1 H), 8,22 (dd, 1 H), 8,01 (d, 1 H), 7,55 (m, 3 H), 7,36 (m, 3 H), 7,03 (d, 2 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,41 (m, 1 H), 6,17 (d, 1 H), 5,83 (s, 2 H), 4,40 (d, 2 H), 3,78 (m, 2 H), 3,59 (m, 2 H), 3,08 (br m, 4 H), 2,73 (br s, 2 H), 2,18 (m, 8 H), 1,96 (s, 2 H), 1,84 (m, 4 H), 1,39 (m, 4 H), 0,92 (s, 6 H), 0,75 (t, 3 H).
EXEMPLO 369
4-[4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}(2H8)piperazin-1-il]N-({3-nitro-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 369A
4-[(2,2,3,3,5,5,6,6-2H8)Piperazin-1-il]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilóxi)benzoato de metila [01399] Em um frasco (40 mL) foram adicionados o EXEMPLO 3Η (1,55 g) e piperazina-d8 (2,040 g) em sulfóxido de dimetila (13 mL). A solução foi aquecida a 85 °C durante 2,5 horas, e depois foi esfriada até a temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi transferida a um frasco (120 mL) e foi esfriada de 5 a 10 °C. Diclorometano (30 mL) foi adicionado, depois água (10 mL) foi adicionada por uma seringa durante 5 minutos, mantendo a temperatura até 15 °C. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com água (4 x 10 a 15 mL) até que o pH da camada aquosa foi de 8 a 9. A camada orgânica foi filtrada através de Na2SO4 e lavada com diclorometano (5 mL), e concentrada para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 369B
4-[4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}(2H8)piperazin-1-il]-
2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzoato de metila [01400] Em um frasco de fundo redondo (100 mL), o EXEMPLO 369A (3,4 g), EXEMPLO 290B (1,321 g) e diclorometano (3 mL) foram adicionados a um frasco
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736/749 de fundo redondo (100 mL) na temperatura ambiente. A um frasco de fundo redondo de 3 pescoços separados (50 mL), triacetoxiboro-hidreto de sódio (1,330 g) e diclorometano (12 mL) foram adicionados para fornecer uma pasta fluida. Depois de esfriar o frasco de fundo redondo (50 mL) de 18 a 20 °C, a solução de aduto de piperazina/aldeído foi adicionada por uma seringa durante 5 minutos. O triacetoxiborohidreto gradualmente dissolvido para fornecer uma solução clara depois de ~5 minutos. Depois de um adicional de 10 minutos, a solução se tornou turva. Depois de 16 horas, a reação foi esfriada de 5 a 10 °C. NaHCO3 aquoso saturado (12 mL) foi adicionado durante 5 minutos, mantendo a temperatura até 10 °C. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado e NaCl a 10% (12 mL), e depois filtrada através de Na2SO4 e lavada com diclorometano (4 mL). A solução foi concentrada em um rotovap, e chase concentrado com metanol (40 mL). A solução resultante foi esfriada de 5 a 10 °C, e o produto precipitatado. A solução foi misturada na temperatura ambiente durante 30 minutos, depois filtrada e lavada com metanol (5 mL), e o produto foi seco ao ar.
EXEMPLO 369C [01401] Ácido 4-[4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 il]metil}(2Hs)piperazin-1-il]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzoico [01402] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 369B pelo EXEMPLO 15G no EXEMPLO 15Η.
EXEMPLO 369D
4-[4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}(2H8)piperazin-1-il]N-({3-nitro-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida [01403] A uma mistura do EXEMPLO 369C (2,0 g), EXEMPLO 1F (1,1 g) e N,N-dimetilpiridin-4-amina (0,7 g) em diclorometano (20 mL) foi adicionado cloridrato de 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodi-imida (0,8 g). A mistura de reação foi agi
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737/749 tada na temperatura ambiente durante a noite. A reação foi interrompida com Ν,Νdimetiletano-1,2-diamina (0,6g) e agitada na temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura foi extraída com ácido acético aquoso a 20% e lavada com NaCl aquoso a 5%. Metanol (2 mL) e acetato de etila (18 mL) foram adicionados e o precipitado foi coletado por filtração para fornecer o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,71 (s, 1 H), 11,37 (s, br, 1 H), 8,60 (t, 1 H), 8,55 (d, 1 H), 8,04 (d, 1 H), 7,80 (dd, 1 H), 7,47 - 7,54 (m, 3 H), 7,31 - 7,34 (m, 2 H), 7,09 (d, 1 H), 7,01 - 7,03 (m, 2 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,39 (dd, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 3,83 (dd, 2 H), 3,21 - 3,30 (m, 4 H), 3,00 - 3,10 (s, 4 H), 2,75 (s, 2 H), 2,05 - 2,24 (m, 6 H), 1,95 (s, 2 H), 1,80 - 1,93 (m, 1 H), 1,55 - 1,64 (m, 2 H), 1,37 (t, 2 H), 1,18 - 1,31 (m, 2 H), 0,90 (s, 6 H).
EXEMPLO 370
4- (4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-N-{[3-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5b]piridin-6-il]sulfonil}benzamida
EXEMPLO 370A
5- Amino-6-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metilamino)piridino-3-sulfonamida [01404] Uma mistura do EXEMPLO 364E (0,16 g) e paládio em carbono a
5% (0,025 g) em etanol (5 mL) foi tratada com um balão de hidrogênio. A mistura de reação foi agitada durante a noite. O sólido foi separado por filtração. O filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 370B
3-((Tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridino-6sulfonamida [01405] O EXEMPLO 370A (0,085 g) em água (10 mL) foi tratado com H2SO4 concentrado (0,5 mL). A solução foi esfriada a 0 °C. A esta solução foi adicio
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738/749 nado NaNO2 (0,023 g) em água (1 mL) às gotas. A solução foi agitada durante 1 hora a 0 °C. A mistura de reação foi vertida em solução saturada de NaHCO3, e extraída três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em MgSO4, filtradas e concentradas para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 370C
2-(1 H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5b]piridin-6-ilsulfonil)benzamida [01406] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 370B pelo EXEMPLO 11B no EXEMPLO 11 D. RMN de 1H (500 MHz, sulfóxido de dimetila-de) δ
11,60 (s, 1 H), 9,11 (s, 1 H), 8,92 (d, 1 H), 7,96 (d, 1 H), 7,55 (d, 1 H), 7,45 - 7,46 (m, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,36 (d, 2 H), 7,05 (d, 2 H), 6,66 (dd, 1 H), 6,32 (s, 1 H), 6,22 (s, 1 H), 4,63 (d, 2 H), 3,80 (dd, 2 H), 3,21 - 3,30 (m, 2 H), 3,16 (s, 4 H), 2,83 (s, 2 H), 2,19 - 2,29 (m, 6 H), 1,97 (s, 2 H), 1,33 - 1,41 (m, 6 H), 0,93 (s, 2 H).
EXEMPLO 371
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(6{[(trans-4-hidróxi-4-metilciclo-hexil)metil]amino}-5-nitropiridin-3-il)sulfonil]-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 371A
6-((trans-4-Hidróxi-4-metilciclo-hexil)metilamino)-5-nitropiridino-3sulfonamida [01407] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 364D por 4fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida e o EXEMPLO 376B pelo EXEMPLO 138C no EXEMPLO 138D. O composto do título foi isolado por um sistema HPLC Prep Gilson com fase reversa com uma coluna prep Phenomenex (Luna, 5 μ, C18(2), 250 x 21,20 mm, 5Á) eluindo com acetonitrila 20 a 80% em água com TFA a 0,1%.
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EXEMPLO 371B
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(6{[(trans-4-hidróxi-4-metilciclo-hexil)metil]amino}-5-nitropiridin-3-il)sulfonil]-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida [01408] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 371A pelo EXEMPLO 11B no EXEMPLO 11D. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-de) δ 11,63 (s, 1 H), 11,53 - 10,99 (m, 1 H), 8,91 (s, 1 H), 8,71 (dd, 2 H), 8,01 (d, 1 H), 7,61 - 7,44 (m, 3 H), 7,44 - 7,28 (m, 2 H), 7,12 - 6,97 (m, 2 H), 6,76 - 6,61 (m, 1 H), 6,36 (dd, 1 H), 6,21 (d, 1 H), 3,92 (s, 1 H), 3,48 (t, 2 H), 3,10 (s, 4 H), 2,83 (s, 2 H), 2,24 (dd, 6 H), 1,96 (s, 2 H), 1,37 (ddd, 11 H), 1,07 (s, 3 H), 0,93 (s, 6 H).
EXEMPLO 372
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(5ciano-6-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metóxi}piridin-3-il)sulfonil]-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 372A
4-Fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidino-4-carboxilato de etila [01409] Ao 4-fluoropiperidino-1,4-dicarboxilato de terc-butil 4-etila (1,00 g) foi adicionado HCl (4,0 M em dioxano, 4,54 mL). Depois de 1 hora, a reação foi concentrada e seca sob alto vácuo. O sólido resultante foi dissolvido em diclorometano (5 ml) e tratado com triacetoxiboro-hidreto de sódio (1,155 g) e oxetan-3-ona (0,262 g) e agitado durante a noite. A reação foi interrompida com solução saturada de NaHCOs (20 mL) e extraída em diclorometano (2 x 25 mL). A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. Cromatografia em gel de sílica (Reveleris 80 g) eluindo com um gradiente de metanol 0,5 a 3,75%/diclorometano durante 40 minutos (fluxo = 30 mL/minuto) forneceu o composto do título.
EXEMPLO 372B (4-Fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)metanol
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740/749 [01410] A uma solução do EXEMPLO 372A (0,59 g) em tetra-hidrofurano (5 mL) foi adicionado hidreto de lítio e alumínio (1,80 mL) a 0 °C. A reação foi removida do banho de gelo e aquecida até a temperatura ambiente. A reação foi interrompida, às gotas, pela adição de 0,6 mL de água seguido por 0,2 ml de NaOH aquoso 2 N. A reação foi filtrada através de terra diatomácea e lavada com acetato de etila (50 mL). Os orgânicos foram concentrados e carregados em gel de sílica (Reveleris 40 g) e eluídos usando um gradiente de metanol 0,75 a 7,5%/diclorometano durante 30 minuto (fluxo = 40 mL/minutos) para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 372C
5-Bromo-6-((4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)metóxi)piridino-3sulfonamida [01411] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 372B por (tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol e o EXEMPLO 36A por 4-fluoro-3nitrobenzenossulfonamida no EXEMPLO 24A.
EXEMPLO 372D
5-Ciano-6-((4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)metóxi)piridino-3-sulfonamida [01412] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 372C pelo EXEMPLO 36B no EXEMPLO 36C.
EXEMPLO 372E
2-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1enil)metil)piperazin-1-il)-N-(5-ciano-6-((4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4il)metóxi)piridin-3-ilsulfonil)benzamida [01413] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 372D pelo EXEMPLO 11B no EXEMPLO 11D. RMN de 1H (300 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,58 (s, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 7,96 (d, 1 H), 7,57 (d, 1 H), 7,48 -
7,30 (m, 4 H), 7,06 (d, 2 H), 6,68 (d, 1 H), 6,37 - 6,22 (m, 2 H), 4,65 - 4,40 (m, 6 H),
3,58 (s, 1 H), 3,12 (s, 6 H), 2,84 - 2,59 (m, 4 H), 2,17 (s, 6 H), 1,96 (d, 6 H), 1,41 (s, 2
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H), 0,93 (s, 6 H).
EXEMPLO 373
N-(4-{[4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)morfolino-4carboxamida
EXEMPLO 373A
Morfolino-4-carboxamida [01414] Uma solução de cloreto de morfolino-4-carbonila (2,0 g) em metanol (10 mL) e NH3 7 N em metanol (5 mL) foi agitada a 45 °C durante a noite. A mistura foi concentrada para fornecer um sólido, que foi seco sob vácuo.
EXEMPLO 373B
N-(2-Nitro-4-sulfamoilfenil)morfolino-4-carboxamida
Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 373A por (tetra-hidro2H-piran-4-il)metanol no EXEMPLO 24A.
EXEMPLO 373C
N-(4-(N-(2-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclo-hex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2-nitrofenil)morfolino-4carboxamida [01415] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 373B pelo EXEMPLO 130C no EXEMPLO 130D. RMN de 1H (500 MHz, piridina-ds) δ 13,02 (s, 1 H), 10,41 (s, 1 H), 9,27 (d, 1 H), 8,81 (d, 1 H), 8,50 (dd, 1 H), 8,40 (d, 1 H), 8,09 (d,
H), 7,65 (m, 2 H), 7,44 (d, 2 H), 7,07 (d, 2 H), 6,76 (dd, 1 H), 6,54 (d, 1 H), 6,48 (m,
H), 3,67 (m, 4 H), 3,58 (m, 4 H), 3,07 (m, 4 H), 2,77 (s, 2 H), 2,26 (t, 2 H), 2,14 (m,
H), 1,97 (s, 2 H), 1,39 (t, 2 H), 0,94 (s, 6 H).
EXEMPLO 374
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[4-(metoximetil)ciclohexil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3Petição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 758/807
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b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 374A (4,4-Dietoxiciclo-hexil)metanol
4,4-Dietoxiciclo-hexanocarboxilato de etila (6,67 g) foi sintetizado de acordo com um procedimento da literatura (European Journal of Organic Chemistry, 2008, 5, 895) em tetra-hidrofurano (60 mL), foi tratado com hidreto de lítio e alumínio 2 M em tetra-hidrofurano (14,5 mL) a 0 °C durante 1 hora. Água (3 mL) foi lentamente adicionada para interromper a reação. Os precipitados foram separados por filtração e lavados com acetato de etila. O filtrado foi seco em Na2SO4, filtrado e concentrado para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 374B
1,1-Dietóxi-4-(metoximetil)cicloexano [01416] O EXEMPLO 374A (665 mg) em tetra-hidrofurano (20 mL) foi tratado com NaH (394 mg) durante 30 minutos e depois CH3I (0,267 mL) foi lentamente adicionado. A mistura resultante foi agitada durante a noite e a reação foi interrompida com algumas gotas de água. A mistura foi concentrada e o resíduo foi colocado em suspensão em água e extraído com diclorometano. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash, e foi eluído com acetato de etila 0 a 15% em diclorometano para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 374C
4-(Metoximetil)ciclo-hexanona [01417] O EXEMPLO 374B (2,2 g) em uma mistura de água (3 mL) e ácido acético (12 mL) foi aquecido a 65 °C durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi misturado com água e NaHCO3 aquoso saturado e extraído com diclorometano. A camada de diclorometano foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer o composto do título.
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EXEMPLO 374D
4-(Metoximetil)ciclo-hexanocarbonitrila [01418] A uma solução fria (-10 °C) do EXEMPLO 374C (1,18 g) e isocianeto de toluenossulfonilmetila (2,268 g) em dimetoxietano (3 mL) e etanol absoluto (0,1 mL) foi adicionado (em pequenas porções) terc-butóxido de potássio (2,235 g). A mistura de reação foi continuada agitar a <5 °C durante 30 minutos, aquecida até a temperatura ambiente, aquecida a 35 °C durante 30 minutos e depois na temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em água-salmoura, e extraído com diclorometano. A camada de diclorometano foi purificada por cromatografia flash, e foi eluída com acetato de etila a 5% em diclorometano para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 374E (4-(Metoximetil)ciclo-hexil)metanamina [01419] A uma solução do EXEMPLO 374D (460 mg) em tetra-hidrofurano (15 mL) foi lentamente adicionado hidreto de lítio e alumínio 2 M em tetrahidrofurano (2,252 mL). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 1 hora, submetida ao refluxo durante 1 hora e esfriada. 2 ml de NaOH aquoso 2 M e água (5 mL) foram adicionados. O sólido foi separado por filtração e lavado com éter. O filtrado foi concentrado. O resíduo foi misturado com diclorometano (50 mL) e a mistura resultante foi seca em Na2SO4 e concentrada para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 374F
4-((4-(Metoximetil)ciclo-hexil)metilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida [01420] O EXEMPLO 374E (450 mg) e 4-fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida (693 mg) em tetra-hidrofurano (10 mL) foram agitados durante a noite. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi colocado em suspensão em uma mistura de CH3CN, metanol e água. Os precipitados foram coletados, lavados com água e se
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744/749 cos para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 374G
2-(1 H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1enil)metil)piperazin-1-il)-N-(4-((4-(metoximetil)ciclo-hexil)metilamino)-3nitrofenilsulfonil)benzamida [01421] O composto do título foi preparado, conforme descrito no EXEMPLO 11 D, usando o EXEMPLO 374F no lugar do EXEMPLO 11B. RMN de 1H (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,69 (s, 1 H), 11,40 (s, 1 H), 8,53 - 8,61 (m, 2 H), 8,04 (d, 1 H), 7,77 - 7,82 (m, 1 H), 7,47 - 7,55 (m, 3 H), 7,34 (d, 2 H), 7,02 - 7,09 (m, 3 H),
6,68 (dd, 1 H), 6,39 (dd, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 3,18 - 3,27 (m, 5 H), 3,04 - 3,14 (m, 5 H),
2,75 (s, 2 H), 2,11 - 2,24 (m, 6 H), 1,95 (s, 2 H), 1,69 - 1,84 (m, 3 H), 1,33 - 1,63 (m, 7 H), 0,84 - 1,05 (m, 9 H).
EXEMPLO 375
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(5cloro-6-{[1-(1,3-tiazol-2-il)piperidin-4-il]metóxi}piridin-3-il)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 375A
1-(Tiazol-2-il)piperidino-4-carboxilato de metila [01422] Uma mistura de piperidino-4-carboxilato de metila (2,045 g), 2bromotiazol (1,64 g) e Cs2CO3 (5,86 g) em dimetilformamida (15 mL) foi aquecida a 100 °C durante a noite. Depois qua a mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi particionada entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída três vezes com acetato de etila adicional. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica para fornecer o composto do título.
EXEMPLO 375B
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745/749 (1-(Tiazol-2-il)piperidin-4-il)metanol [01423] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 375A pelo EXEMPLO 339A no EXEMPLO 339B.
EXEMPLO 375C
5-Cloro-6-((1-(tiazol-2-il)piperidin-4-il)metóxi)piridino-3-sulfonamida [01424] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 375B por (tetra-hidro-2H-piran-4-il)metanol e o EXEMPLO 40A pelo EXEMPLO 36A no EXEMPLO 36B.
EXEMPLO 375D
2-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-N-(5-cloro-6-((1-(tiazol-2-il)piperidin-4il)metóxi)piridin-3-ilsulfonil)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1enil)metil)piperazin-1-il)benzamida [01425] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 375C pelo EXEMPLO 11B no EXEMPLO 11 D. RMN de 1H (500 MHz, sulfóxido de dimetila-de) δ 11,65 (s, 1 H), 8,49 (s, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 8,01 (d, 1 H), 7,54 (d, 1 H), 7,48 - 7,49 (m, 2 H), 7,35 (d, 2 H), 7,14 (d, 1 H), 7,05 (d, 2 H), 6,80 (d, 1 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,38 (dd, 1 H), 6,21 (d, 1 H), 4,28 (d, 2 H), 3,92 (d, 2 H), 2,98 - 3,10 (m, 6 H), 2,86 (s, 2 H),
2,30 (m, 4 H), 2,03 - 2,15 (m, 3 H), 1,96 (s, 2 H), 1,96 (s, 2 H), 1,82 - 1,86 (m, 2 H), 1,33 - 1,44 (m, 4 H), 0,93 (s, 6 H).
EXEMPLO 376
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(6{[(cis-4-hidróxi-4-metilciclo-hexil)metil]amino}-5-nitropiridin-3-il)sulfonil]-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 376A (4-Hidróxi-4-metilciclo-hexil)metilcarbamato de terc-butila [01426] Uma solução de (4-oxociclo-hexil)metilcarbamato de terc-butila (1,00 g) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (20 mL) e esfriada a -78 °C. Brometo de metil
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746/749 magnésio (4,40 mL) foi adicionado às gotas. A reação foi agitada durante 2 horas a 78 °C, depois aquecida a 0 °C e agitada durante 30 minutos. A suspensão resultante foi interrompida com água (10 mL), diluída com éter (50 mL), lavada com cloreto de amônio (25 mL), lavada com salmoura (25 mL), seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. A cromatografia em gel de sílica (Reveleris 80 g), eluindo através do uso de um gradiente de acetato de etila 5 a 50%/diclorometano durante 30 minutos (fluxo = 60 mL/min), forneceu o composto do título como uma mistura de ~2:1 de isômeros cis e trans.
EXEMPLO 376B
4-(Aminometil)-1-metilciclo-hexanol [01427] A uma solução do EXEMPLO 376A (0,75 g) em diclorometano (3 mL) foram adicionadas algumas gotas de água seguido por ácido trifluoroacético (1,19 mL) e a reação agitada na temperatura ambiente. Depois da agitação durante 2 h, ácido trifluoroacético (0,5 mL) adicional foi adicionado. Depois de um adicional de 4 h, a reação foi concentrada e seca sob alto vácuo. O sólido oleoso resultante foi triturado com éter dietílico com sonicação. Filtração e lavagem com éter dietílico forneceram o composto do título como um sal de ácido trifluoroacético e uma mistura de isômeros cis e trans.
EXEMPLO 376C
6-((cis-4-Hidróxi-4-metilciclo-hexil)metilamino)-5-nitropiridino-3-sulfonamida [01428] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 364D por 4fluoro-3-nitrobenzenossulfonamida e o EXEMPLO 376B por (4-fluorotetra-hidro-2Hpiran-4-il)metanamina no EXEMPLO 138D. O composto do título foi isolado por um sistema HPLC Prep Gilson com fase reversa com uma coluna prep Phenomenex (Luna, 5 μ, C18(2), 250 x 21,20 mm, 5Á) eluindo com acetonitrila 20 a 80% em água com TFA a 0,1%.
EXEMPLO 376D
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4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimeti lciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(6{[(cis-4-hidróxi-4-metilciclo-hexil)metil]amino}-5-nitropiridin-3-il)sulfonil]-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida [01429] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 376C pelo EXEMPLO 11B no EXEMPLO 11 D. RMN de 1H (500 MHz, sulfóxido de dimetila-d6) δ 11,64 (s, 1 H), 8,91 (s, 1 H), 8,72 (d, 1 H), 8,70 (d, 1 H), 8,01 (d, 1 H), 7,47 - 7,54 (m, 3 H), 7,35 (d, 2 H), 7,04 (d, 2 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,36 (dd, 1 H), 6,21 (d, 1 H), 3,93 (s, 1 H), 3,48 (t, 2 H), 3,10 (s, 4 H), 2,83 (s, 2 H), 2,15 - 2,33 (m, 6 H), 1,96 (s, 1 H), 1,34 - 1,59 (m, 9 H), 1,17 - 1,24 (m, 2 H), 1,07 (s, 2 H), 0,92 (s, 6 H).
EXEMPLO 377
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-5-metóxi-5-metilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)N-[(4-{[(trans-4-hidróxi-4-metilciclo-hexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)benzamida [01430] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 378D pelo EXEMPLO 1E e o EXEMPLO 337M pelo EXEMPLO 1 F no EXEMPLO 1G. RMN de 1H (500 MHz, piridina-d5) δ 13,07 (s, 1 H), 9,31 (d, 1 H), 8,68 (t, 1 H), 8,44 (d, 1
H), 8,37 (dd, 1 H), 8,10 (d, 1 H), 7,68 (m, 1 H), 7,66 (d, 1 H), 7,41 (m, 2 H), 7,09 (m,2
H), 6,92 (d, 1 H), 6,74 (dd, 1 H), 6,52 (d, 1 H), 6,50 (dd, 1 H), 3,20 (m, 5 H), 3,06 (t,4
H), 2,77 (m, 2 H), 2,57 (d, 1 H), 2,49 (m, 1 H), 2,17 (m, 6 H), 1,86 (m, 5 H), 1,69 (m,4
H), 1,40 (s, 3 H), 1,23 (m, 5 H).
EXEMPLO 378
4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-5-metóxi-5-metilciclo-hex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)N-({3-nitro-4-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ilóxi)benzamida
EXEMPLO 378A
2-Cloro-5-metóxi-5-metilciclo-hex-1-enocarbaldeído [01431] Dimetilformamida (1,298 mL) em diclorometano (2,0 mL) a -10 °C foi
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748/749 tratada, às gotas, com POCI3 (1,426 mL) para fornecer uma solução incolor. A mistura foi agitada 5 minutos e depois aquecida até a temperatura ambiente e agitada 30 minutos. A solução foi esfriada a -10 °C, tratada, às gotas, com uma solução de 4metóxi-4-metilciclo-hexanona (1,74 g) em diclorometano (2,5 mL), e agitada durante 4 horas na temperatura ambiente. A mistura de reação foi vertida em uma mistura de gelo e solução aquosa de acetato de sódio a 25%. Depois que o gelo foi derretido, a mistura de reação foi vertida em um funil separatório e extraída com éter dietílico (4 x 125 mL). Os extratos de éter dietílico foram lavados com solução de NaHCO3, e salmoura, secos (MgSO4), filtrados e concentrados. O concentrado foi submetido à cromatografia em gel de sílica com acetato de etila 0 a 5% em hexanos como o eluente.
EXEMPLO 378B 2-(4-Clorofenil)-5-metóxi-5-metilciclo-hex-1-enocarbaldeído [01432] O EXEMPLO 378A (1,55 g), ácido 4-clorofenilborônico (1,542 g),
PdOAc2 (0,055 g), K2CO3 (2,84 g) e brometo de tetrabutilamônio (2,65 g) foram combinados em um frasco de fundo redondo (50 mL) equipado com uma barra agitadora magnética. Água (9,13 mL) foi adicionada. O frasco foi fluxado com nitrogênio, tampado e agitado a 45 °C durante 14 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e particionada entre salmoura e éter dietílico. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada através de um tampão de celite, concentrada e submetida à cromatografia em gel de sílica com acetato de etila 5 a 20% em hexanos como o eluente.
EXEMPLO 378C
2-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-5-metóxi-5-metilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metila [01433] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 378B por 4’-clorobifenil-2-carboxaldeído e o EXEMPLO 15F por piperazino-1-carboxilato
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749/749 de terc-butila no EXEMPLO 1A, exceto que uma quantidade pequena de DMSO foi adicionada à mistura de reação.
EXEMPLO 378D
Ácido 2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-5-metóxi-5metilciclo-hex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico [01434] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 378C pelo EXEMPLO 15G no EXEMPLO 15H.
EXEMPLO 378E
2-(1 H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-5-metóxi-5-metilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-((tetra-hidro-2H-piran-4il)metilamino)fenilsulfonil)benzamida [01435] O composto do título foi preparado substituindo o EXEMPLO 378D pelo EXEMPLO 1E no EXEMPLO 1G. RMN de 1H (500 MHz, piridina-dõ) δ 13,07 (s, 1 H), 9,31 (d, 1 H), 8,68 (t, 1 H), 8,43 (d, 1 H), 8,37 (dd, 1 H), 8,09 (d, 1 H), 7,68 (m, 1 H), 7,66 (d, 1 H), 7,41 (m, 2 H), 7,09 (m, 2 H), 6,90 (d, 1 H), 6,74 (dd, 1 H), 6,52 (d, 1 H), 6,50 (dd, 1 H), 3,97 (dd, 2 H), 3,30 (td, 2 H), 3,21 (s, 3 H), 3,15 (m, 2 H), 3,06 (t, 4 H), 2,77 (m, 2 H), 2,57 (d, 1 H), 2,50 (m, 1 H), 2,16 (m, 6 H), 1,81 (m, 2 H), 1,63 (m, 1 H), 1,57 (dd, 2 H), 1,32 ok(m, 2 H), 1,21 (s, 3 H).

Claims (40)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é selecionado a partir do grupo que consiste em:
    4-{4-[(4'-cloro-1,1 '-bifenil-2-il)metil]piperazin-1 -il}-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2Hpiran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-({4-[(3-morfolin-4ilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzamida;
    Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4[(2-metoxietil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3nitro-4-{[(3S)-tetrahidro-2H-piran-3-ilmetil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    Petição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 767/807
  2. 2/40
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4(1,4-dioxan-2-ilmetoxi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[(3R)-tetrahidro-2H-piran-3-ilmetil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-(2naftilsulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(2-metoxietil)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N-({4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-3[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[3nitro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)fenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(1,4-dioxan-2-ilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3nitro-4-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzamida;
    Petição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 768/807
  3. 3/40
  4. 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3nitro-4-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(2S)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzamida;
    Cis-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N[(4-{[(4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzamida;
    4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)N-({4-[(1,4-dioxan-2-ilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzamida;
    4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)N-{[4-(1,4-dioxan-2-ilmetoxi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzamida;
    Trans-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    T rans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)N-[(4-{[(4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)N-{[5-ciano-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    Petição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 769/807
    4/40
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[5ciano-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    N-{[3-(aminocarbonil)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)fenil]sulfonil}-4-(4-{[2(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    Cis-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[5cloro-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzamida;
    4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)N-{[5-cloro-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N-{[4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-3(trifluorometil)fenil]sulfonil}benzamida;
    4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N-({4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-3[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamida;
    Trans-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    Petição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 770/807
  5. 5/40
    4- (4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-
    N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    5- ({[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzoil]amino}sulfonil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4ilmetoxi)nicotinamida;
    N-({5-bromo-6-[(1-metilpiperidin-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(1-metilpiperidin-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[5ciano-6-(1,4-dioxan-2-ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzamida;
    N-{[5-bromo-6-(1,4-dioxan-2-ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    N-({3-cloro-5-ciano-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-4-(4{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    N-({4-[(1-acetilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzamida;
    Petição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 771/807
  6. 6/40
    N-({2-cloro-5-fluoro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-4-(4{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({5ciano-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[5ciano-6-(2-morfolin-4-iletoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzamida;
    N-[(3-cloro-4-{[2-(2-metoxietoxi)etil]sulfonil}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[2-(2-metoxietoxi)etil]sulfonil}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzamida;
    T rans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)oxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzamida;
    N-({5-bromo-6-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]piridin-3il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(2-cianoetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    Petição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 772/807
  7. 7/40
    Cis-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    Trans-N-{[4-({4-[bis(ciclopropilmetil)amino]ciclohexil}amino)-3nitrofenil]sulfonil}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(1-metilpiperidin-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(morfolin-3-ilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzamida;
    4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(4-morfolin-4-ilbut-2-inil)oxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[5etinil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4oxo-3,4-dihidroquinazolin-6-il)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    Trans-4-(4-{[8-(4-clorofenil)espiro[4.5]dec-7-en-7-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzamida;
    Petição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 773/807
  8. 8/40
    Cis-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin1-il)-N-[(4-{[(4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[8-(4-clorofenil)espiro[4.5]dec-7-en-7-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzamida;
    Trans-4-(4-{[8-(4-clorofenil)espiro[4.5]dec-7-en-7-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4{[(4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[5ciano-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-iloxi)benzamida;
    tert-butil 3-{[4-({[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 il]metil}piperazin-1-il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzoil]amino}sulfonil)-2nitrofenoxi]metil}morfolina-4-carboxilate;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4(morfolin-3-ilmetoxi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[8-(4-clorofenil)espiro[4.5]dec-7-en-7-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzamida;
    Petição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 774/807
  9. 9/40
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    N-[(4-cloro-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({5ciano-6-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)oxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[5isopropil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    N-({3-cloro-5-fluoro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-4-(4{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({1 -[2-fluoro-1 -(fluorometil)etil]piperidin-4-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-iloxi)benzamida;
    Petição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 775/807
  10. 10/40
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(1-morfolin-4-ilciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-iloxi)benzamida;
    T rans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)N-[(4-{[4-(diciclopropilamino)ciclohexil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-6,6-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzamida;
    N-({5-bromo-6-[(4-etilmorfolin-3-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(4-etilmorfolin-3-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3nitro-4-[(4-tetrahidro-2H-piran-4-ilmorfolin-3-il)metoxi]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[(3S)-1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({5ciano-6-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    Petição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 776/807
  11. 11/40
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzamida;
    N-[(4-{[(4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    T rans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)N-({5-ciano-6-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3ciano-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(1 S,3R)-3-morfolin-4-ilciclopentil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(1 R,3S)-3-morfolin-4-ilciclopentil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(morfolin-2-ilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3nitro-4-[(tetrahidrofuran-3-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({1-[cis-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il]piperidin-4-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    Petição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 777/807
  12. 12/40
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilazetidin-3-il)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3nitro-4-[(1-tetrahidrofuran-3-ilazetidin-3-il)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[3nitro-4-({[(3R)-1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpirrolidin-3-il]metil}amino)fenil]sulfonil}-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1enil)metil)piperazin-1-il)-N-(4-((trans-4-hidroxiciclohexil)metoxi)-3nitrofenilsulfonil)benzamida;
    2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1enil)metil)piperazin-1-il)-N-(4-((cis-4-metoxiciclohexil)metoxi)-3nitrofenilsulfonil)benzamida;
    Cis-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N[(4-{[4-(ciclopropilamino)ciclohexil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    T rans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)N-[(3-nitro-4-{[4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)ciclohexil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    Trans-N-({5-bromo-6-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)oxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    Petição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 778/807
  13. 13/40
    T rans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)N-({4-[(4-metoxiciclohexil)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzamida;
    tert-butil 4-{[4-({[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 il]metil}piperazin-1-il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzoil]amino}sulfonil)-2nitrofenoxi]metil}-4-fluoropiperidina-1-carboxilate;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(4-fluoropiperidin-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzamida;
    T rans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)N-[(3-nitro-4-{[4-(4-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperazin-1il)ciclohexil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({1 -[2-fluoro-1 -(fluorometil)etil]piperidin-4-il}metoxi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[(3R)-1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpirrolidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(3R)-1-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[(3S)-1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpirrolidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(3S)-1-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    Petição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 779/807
  14. 14/40
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(4-metilmorfolin-2-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[4-(2-metoxietil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    N-[(4-{[(4-acetilmorfolin-2-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[trans-4-(fluorometil)-1-oxetan-3-ilpirrolidin-3-il]metoxi}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3nitro-4-[(1-oxetan-3-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(1-ciclobutilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[1-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(3S)-1-ciclopropilpirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-iloxi)benzamida;
    Petição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 780/807
  15. 15/40
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3nitro-4-[(1-tetrahidrofuran-3-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(3R)-1-ciclopropilpirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[3nitro-4-({[(3S)-1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpirrolidin-3-il]metil}amino)fenil]sulfonil}-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[1-(metilsulfonil)piperidin-3-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    N-[(4-{[(1-acetilpiperidin-3-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(3R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-3,3-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({1 -[2-fluoro-1 -(fluorometil)etil]azetidin-3-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    Petição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 781/807
  16. 16/40
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    N-[(4-{[(1-acetilpirrolidin-3-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-iloxi)benzamida;
    N-[(4-{[(3R)-1-acetilpirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(3-metoxi-2,2-dimetilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[(1 R,3R)-3-hidroxiciclopentil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[(1 S,3S)-3-hidroxiciclopentil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[(1 S,3R)-3-hidroxiciclopentil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[(1 R,3S)-3-hidroxiciclopentil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[(3S)-2-oxopiperidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzamida;
    Petição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 782/807
  17. 17/40
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[({1 -[2-fluoro-1 -(fluorometil)etil]azetidin-3-il}metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[(1-oxetan-3-ilazetidin-3-il)metil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[(1-oxetan-3-ilpiperidin-4-il)metil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(1-ciclopropilpiperidin-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[4-(2-fluoroetil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[4-(2,2-difluoroetil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(4-fluoro-1-oxetan-3-ilpiperidin-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(2S)-4,4-difluoro-1-oxetan-3-ilpirrolidin-2-il]metoxi}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[(4-tetrahidro-2H-piran-4-ilmorfolin-3-il)metil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    Petição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 783/807
  18. 18/40
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(4-ciclobutilmorfolin-3-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[(4-tetrahidrofuran-3-ilmorfolin-3-il)metil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[({1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]piperidin-4-il}metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(1-ciclopropil-4-fluoropiperidin-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(4-metoxibenzil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[3-(trifluorometoxi)benzil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(3-metoxibenzil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[4-(difluorometoxi)benzil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-ilamino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzamida;
    Petição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 784/807
  19. 19/40
    Trans-N-[(4-{[4-(acetilamino)ciclohexil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(3R)-1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(3S)-1-(2-fluoroetil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(3S)-1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(3R)-1-(2-fluoroetil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[(3S)-1-oxetan-3-ilpirrolidin-3-il]metoxi}fenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(4-hidroxibenzil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(3-hidroxibenzil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[3-(difluorometoxi)benzil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzamida;
    Petição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 785/807
  20. 20/40
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[cis-3-morfolin-4-ilciclopentil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    T rans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)N-{[4-({4-[(metilsulfonil)amino]ciclohexil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3nitro-4-[(1-oxetan-3-ilpiperidin-4-il)metoxi]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(4-fluoro-1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(4-fluoro-1-tetrahidrofuran-3-ilpiperidin-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[4-fluoro-1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]metoxi}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[3nitro-4-({[(3R)-1-oxetan-3-ilpirrolidin-3-il]metil}amino)fenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    T rans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)N-({4-[(4-hidroxiciclohexil)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzamida;
    Petição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 786/807
  21. 21/40
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({4-[3-(dimetilamino)propoxi]benzil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[4-(2-morfolin-4-iletoxi)benzil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[(E)-4-hidroxi-1-adamantil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[(Z)-4-hidroxi-1-adamantil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    N-({4-[(1 S,4S)-biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-ilmetoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-4-(4-{[2(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(1-metil-5-oxopirrolidin-3-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(1 R,4R,5R,6S)-5,6-dihidroxibiciclo[2.2.1]hept-2-il]metoxi}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(1 R,4R,5S,6R)-5,6-dihidroxibiciclo[2.2.1]hept-2-il]metoxi}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3nitro-4-[(3-oxociclohexil)metoxi]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzamida;
    Petição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 787/807
  22. 22/40
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohexa-1,3-dien-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({(3R)-1 -[2-fluoro-1 -(fluorometil)etil]pirrolidin-3-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[6[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-5-(trifluorometil)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[3nitro-4-({[(3S)-1-oxetan-3-ilpirrolidin-3-il]metil}amino)fenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    Trans-N-({5-cloro-6-[(4-metoxiciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-iloxi)benzamida;
    Cis-N-({5-cloro-6-[(4-metoxiciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[(3S)-1-oxetan-3-ilpirrolidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[({4-[2-(2-metoxietoxi)etil]morfolin-2-il}metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[4-(cianometil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    Petição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 788/807
  23. 23/40
    4-(4-{[2-(4-clorofen il)-4,4-dimeti lciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    ácido (2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 il]metil}piperazin-1-il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzoil]sulfamoil}-2nitrofenil)amino]metil}morfolin-4-il)acético;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[3nitro-4-({[4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il]metil}amino)fenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(4-ciclopropilmorfolin-2-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[5(metilsulfonil)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-iloxi)benzamida;
    etil 4-(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)piperazina-1carboxilate;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzamida;
    Petição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 789/807
  24. 24/40
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[(3R)-1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(3R)-1 -(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-il]amino}-3[(trifluorometil)sulfonil]fenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(1-isopropilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzamida;
    N-({4-[(1-tert-butilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[1-(2-metoxietil)piperidin-3-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[1-(cianometil)piperidin-3-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metoxi]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    N-[(5-cloro-6-{[(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-il]amino}piridin-3il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    tert-butil 4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 il]metil}piperazin-1-il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzoil]sulfamoil}-2nitrofenil)amino]piperazina-1-carboxilate;
    Petição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 790/807
  25. 25/40
    4-(4-{[2-(4-clorofen il)-4,4-dimeti lciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-M({3(pentafluoro-D6-sulfanil)-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(3R)-1 -(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-il]oxi}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1 -il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3nitro-4-[(3R)-tetrahidrofuran-3-ilamino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(4,4-difluorociclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzamida;
    N-({4-[(1-tert-butilpiperidin-4-il)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4({[4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il]metil}amino)-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    Petição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 791/807
  26. 26/40
    N-[(5-cloro-6-{[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}piridin-3il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    N-({5-cloro-6-[(1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-iloxi)benzamida;
    N-[(5-cloro-6-{[(2S)-4-(cianometil)morfolin-2-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    N-[(5-cloro-6-{[(2S)-4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2-il]metoxi}piridin-3il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    N-[(5-cloro-6-{[(2R)-4-(cianometil)morfolin-2-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    N-[(5-cloro-6-{[(2R)-4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2-il]metoxi}piridin-3il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({5fluoro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    N-({5-cloro-6-[3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({6[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-iloxi)benzamida;
    Petição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 792/807
  27. 27/40
    4-(4-{[2-(4-clorofen il)-4,4-dimeti lciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[4-(1,3-difluoropropan-2-il)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    N-[(5-cloro-6-{[1-(cianometil)piperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({(3R)-1-[2-(2-metoxietoxi)etil]pirrolidin-3-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(3R)-1-(N,N-dimetilglicil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3nitro-4-{[1-(oxetan-3-il)azetidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzamida;
    N-[(5-cloro-6-{[1-(cianometil)-4-fluoropiperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[(2R)-4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[(2S)-4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    N-[(5-cloro-6-{[1-(N,N-dimetilglicil)piperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    Petição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 793/807
  28. 28/40
    N-[(5-cloro-6-{[(3R)-1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-il]oxi}piridin-3-il)sulfonil]-4(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(3R)-1-(cianometil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-{4-[(4'-clorobifenil-2-il)metil]-4-metoxipiperidin-1-il}-N-({5-cloro-6-[(4fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzamida;
    4-{4-[(4'-clorobifenil-2-il)metil]-4-metoxipiperidin-1-il}-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[9-(4-clorofenil)-3-(1,3-difluoropropan-2-il)-3-azaespiro[5.5]undec-8-en-
    8-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[9-(4-clorofenil)-3-isopropil-3-azaespiro[5.5]undec-8-en-8il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-
    2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[9-(4-clorofenil)-3-(1,3-difluoropropan-2-il)-3-azaespiro[5.5]undec-8-en8-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-cloro-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)piridin-3il]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[9-(4-clorofenil)-3-isopropil-3-azaespiro[5.5]undec-8-en-8il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-cloro-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    N-({5-cloro-6-[(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    Petição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 794/807
  29. 29/40
    N-[(5-cloro-6-{[1-(N,N-dimetilglicil)-4-fluoropiperidin-4-il]metoxi}piridin-3il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-{4-[(4'-clorobifenil-2-il)metil]-4-fluoropiperidin-1-il}-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-{4-[(4'-clorobifenil-2-il)metil]-4-fluoropiperidin-1-il}-N-({5-cloro-6-[(4fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzamida;
    4-(4-{[9-(4-clorofenil)-3-isopropil-3-azaespiro[5.5]undec-8-en-8il]metil}piperazin-1-il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N-({4-[(tetrahidro-2H-piran-4ilmetil)amino]-3-(trifluorometil)fenil}sulfonil)benzamida;
    N-[(5-cloro-6-{[(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-il]oxi}piridin-3il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3nitro-4-[2-(tetrahidrofuran-3-iloxi)etoxi]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(trans-4-cianociclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-iloxi)benzamida;
    N-[(5-cloro-6-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-
    4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({5ciano-6-[2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-
    5- iloxi)benzamida;
    Petição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 795/807
  30. 30/40
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4(3-furilmetoxi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    N-[(5-cloro-6-{[(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-il]metoxi}piridin-3il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    N-[(5-cloro-6-{[(3R)-1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-
    4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    N-[(5-cloro-6-{[1-(1,3-difluoropropan-2-il)-4-fluoropiperidin-4-il]metoxi}piridin-
    3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    N-({3-cloro-4-[(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-
    5- iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[3ciano-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)fenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzamida;
    N-[(5-cloro-6-{[1-(2,2-difluoroetil)-4-fluoropiperidin-4-il]metoxi}piridin-3il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    N-({3-cloro-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    N-({5-cloro-6-[(4,4-difluorociclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-iloxi)benzamida;
    Petição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 796/807
  31. 31/40
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[6{[1-(1,3-difluoropropan-2-il)-4-fluoropiperidin-4-il]metoxi}-5-(trifluorometil)piridin-3il]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({5cloro-6-[2-(tetrahidrofuran-2-il)etoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}-3-metilpiperazin-1 -il)N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[3-(ciclopropilamino)propil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzamida;
    N-{[5-cloro-6-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]sulfonil}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[5fluoro-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-iloxi)benzamida;
    N-[(3-cloro-4-{[1-(metoxiacetil)piperidin-4-il]metoxi}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-iloxi)benzamida;
    N-[(3-cloro-4-{[1-(N,N-dimetilglicil)piperidin-4-il]metoxi}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohexil]metil}piperidin-1-il)-N-({3nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzamida;
    Petição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 797/807
  32. 32/40
    4-(4-{[2-(4-clorofen il)-4,4-dimeti lciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N-{[6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)-5(trifluorometil)piridin-3-il]sulfonil}benzamida;
    N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxiciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3ciano-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({6[(trans-4-metoxiciclohexil)metoxi]-5-(trifluorometil)piridin-3-il}sulfonil)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({6[(cis-4-metoxiciclohexil)metoxi]-5-(trifluorometil)piridin-3-il}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    N-({5-cloro-6-[(4,4-difluoro-1-hidroxiciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperidin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    N-[(3-cloro-4-{[trans-4-(morfolin-4-il)ciclohexil]metoxi}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({3-[ciclopropil(1,3-tiazol-5-ilmetil)amino]propil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    N-({3-cloro-4-[(trans-4-hidroxiciclohexil)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-iloxi)benzamida;
    Petição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 798/807
  33. 33/40
    4-(4-{[2-(4-clorofen il)-4,4-dimeti lciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3cloro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-(trifluorometil)fenil}sulfonil)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({3-[ciclopropil(2,2,2-trifluoroetil)amino]propil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    N-[(3-cloro-4-{[1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-
    5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N({3,5-difluoro-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]fenil}sulfonil)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({3-[ciclopropil(oxetan-3-il)amino]propil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    N-[(3-cloro-4-{[1-(1-metil-L-prolil)piperidin-4-il]metoxi}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N({3,4-difluoro-5-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]fenil}sulfonil)-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    N-[(5-cloro-6-{[(2S)-4-ciclopropilmorfolin-2-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    Petição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 799/807
  34. 34/40
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperidin-1 -il)-N-({3nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperidin-1 -il)-N-{[3cloro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)fenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzamida;
    metil 2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 il]metil}piperazin-1-il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzoil]sulfamoil}-2nitrofenil)amino]metil}morfolina-4-carboxilate;
    2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)amino]metil}-N-etil-Nmetilmorfolina-4-carboxamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[4-(metilsulfonil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({3-[ciclobutil(ciclopropil)amino]propil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-difluorociclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzamida;
    N-[(3-cloro-4-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}fenil)sulfonil]-4-(4{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[3cloro-4-(tetrahidrofuran-3-ilmetoxi)fenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzamida;
    Petição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 800/807
  35. 35/40
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-difluorociclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-M-[(4{[(trans-4-hidroxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-P]piridin5-iloxi)benzamida;
    N-({3-cloro-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[9(4-clorofenil)-3-(oxetan-3-il)-3-azaespiro[5.5]undec-8-en-8-il]metil}piperazin-1-il)-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[(2R)-4-ciclopropilmorfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[(2S)-4-ciclopropilmorfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[5-(4-clorofenil)espiro[2.5]oct-5-en-6-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzamida;
    N-{[5-cloro-6-({4-[ciclopropil(oxetan-3-il)amino]ciclohexil}metoxi)piridin-3il]sulfonil}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[5-(4-clorofenil)espiro[2.5]oct-5-en-6-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4ciclopropilmorfolin-2-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzamida;
    N-({3-cloro-4-[(4-ciclopropilmorfolin-2-il)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-iloxi)benzamida;
    N-[(3-cloro-4-{[(4-ciclopropilmorfolin-2-il)metil]amino}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-iloxi)benzamida;
    Petição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 801/807
  36. 36/40
    2-{[(2-cloro-4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzoil]sulfamoil}fenil)amino]metil}-N-etil-N-metilmorfolina-4-carboxamida;
    (2S)-2-{[(3-cloro-5-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzoil]sulfamoil}piridin-2il)oxi]metil}-N-etil-N-metilmorfolina-4-carboxamida;
    N-[(5-cloro-6-{[(4-ciclopropilmorfolin-2-il)metil]amino}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    2-{[(3-cloro-5-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzoil]sulfamoil}piridin-2il)amino]metil}-N-etil-N-metilmorfolina-4-carboxamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(cis-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    N-[(5-cloro-6-{[(1 R,2R,4R,5R)-5-hidroxi-5-metilbiciclo[2.2.1]hept-2il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({4-[(2-cianoetil)(ciclopropil)amino]ciclohexil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4(4-{[5-(4-clorofenil)espiro[2.5]oct-5-en-6-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    Petição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 802/807
  37. 37/40
    4-(4-{[2-(4-clorofen il)-4,4-dimeti lciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[5cloro-6-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-6-ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    N-[(5-cloro-6-{[(1 R,2S,4R,5R)-5-hidroxi-5-metilbiciclo[2.2.1]hept-2il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(cis-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-iloxi)benzamida;
    N-[(5-cloro-6-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]4-(4-{[5-(4-clorofenil)espiro[2.5]oct-5-en-6-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)ciclohexil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    N-({5-cloro-6-[(cis-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({4-[(2,2-difluorociclopropil)amino]ciclohexil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    N-({5-cloro-6-[(cis-1-fluoro-4-hidroxiciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    Petição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 803/807
  38. 38/40
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[3nitro-4-(2-oxaespiro[3.5]non-7-ilmetoxi)fenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-bis(fluorometil)ciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4[(4-ciclopropilmorfolin-2-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzamida;
    N-({5-cloro-6-[(trans-1-fluoro-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    N-({5-cloro-6-[(cis-1-fluoro-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3ciano-4-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}fenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(trans-4-etil-4-hidroxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4{[(cis-4-etil-4-hidroxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    Petição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 804/807
  39. 39/40
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5-(metoximetil)-5-metilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[3nitro-4-({[(2S)-4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il]metil}amino)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    N-({3-cloro-4-[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4({4-[(2-cianoetil)(ciclopropil)amino]-1-fluorociclohexil}metoxi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5nitro-6-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3nitro-4-[(2-oxaespiro[3.5]non-7-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4{[(4-ciano-4-metilciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N-{[3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5b]piridin-6-il]sulfonil}benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(6{[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil]amino}-5-nitropiridin-3-il)sulfonil]-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    Petição 870190076461, de 08/08/2019, pág. 805/807
  40. 40/40
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(5ciano-6-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    N-(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)morfolina-4carboxamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4({[4-(metoximetil)ciclohexil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(5cloro-6-{[1-(1,3-tiazol-2-il)piperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(6{[(cis-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil]amino}-5-nitropiridin-3-il)sulfonil]-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5-metoxi-5-metilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)N-[(4-{[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; e
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5-metoxi-5-metilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida.
    2. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um excipiente e o composto, como definida na reivindicação 1, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
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Families Citing this family (111)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100160322A1 (en) 2008-12-04 2010-06-24 Abbott Laboratories Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8557983B2 (en) 2008-12-04 2013-10-15 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
HUE029289T2 (en) 2008-12-05 2017-02-28 Abbvie Inc Sulfonamide derivatives as Bcl-2 selective apoptosis inducers for the treatment of cancer and immune diseases
US8563735B2 (en) 2008-12-05 2013-10-22 Abbvie Inc. Bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
US8586754B2 (en) 2008-12-05 2013-11-19 Abbvie Inc. BCL-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
NZ593593A (en) * 2009-01-19 2013-11-29 Abbvie Inc Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US20220315555A1 (en) 2009-05-26 2022-10-06 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
HUE027698T2 (en) * 2009-05-26 2016-10-28 Abbvie Bahamas Ltd Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US9034875B2 (en) 2009-05-26 2015-05-19 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8546399B2 (en) 2009-05-26 2013-10-01 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
TWI520960B (zh) * 2010-05-26 2016-02-11 艾伯維有限公司 用於治療癌症及免疫及自體免疫疾病之細胞凋亡誘導劑
CA3113343A1 (en) 2010-06-03 2011-12-08 Pharmacyclics Llc Use of inhibitors of bruton's tyrosine kinase (btk) in the treatment of follicular lymphoma
TWI535712B (zh) 2010-08-06 2016-06-01 阿斯特捷利康公司 化合物
UA113500C2 (xx) * 2010-10-29 2017-02-10 Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб
CA3152557A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Abbvie Inc. Solid dispersions containing an apoptosis-inducing agent
MY191300A (en) 2010-11-23 2022-06-14 Abbvie Ireland Unlimited Co Methods of treatment using selective bcl-2 inhibitors
JP6141188B2 (ja) 2010-11-23 2017-06-07 アッヴィ・インコーポレイテッド アポトーシス誘導剤の塩および結晶の形態
WO2012111839A1 (en) 2011-02-15 2012-08-23 Ube Industries, Ltd. Industrial methods for producing arylsulfur pentafluorides
CN102241649A (zh) * 2011-07-08 2011-11-16 陈飞 3-四氢呋喃甲醇的制备方法
CN103958508B (zh) 2011-10-14 2019-02-12 艾伯维公司 用于治疗癌症以及免疫与自身免疫性疾病的细胞凋亡诱导剂
WO2013185202A1 (en) * 2012-06-14 2013-12-19 Beta Pharma Canada Inc Apoptosis inducers
EP3550031A1 (en) 2012-07-24 2019-10-09 Pharmacyclics, LLC Mutations associated with resistance to inhibitors of bruton's tyrosine kinase (btk)
CN104736153B (zh) * 2012-08-13 2018-06-29 艾伯维公司 细胞凋亡诱导剂
KR102158467B1 (ko) 2012-09-07 2020-09-25 제넨테크, 인크. Ｉｉ형 항-ｃｄ20 항체와 선택적 ｂｃｌ-2 억제제와의 병용 치료요법
LT6064B (lt) 2012-10-15 2014-08-25 Vilniaus Universitetas Fluorinti benzensulfonamidai kaip karboanhidrazės inhibitoriai
US20150283142A1 (en) * 2013-03-15 2015-10-08 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancers using pi3 kinase isoform modulators
DK2914296T4 (da) * 2012-11-01 2022-01-03 Infinity Pharmaceuticals Inc Behandling af cancere under anvendelse af PI3-kinase-isoform-modulatorer
AR095265A1 (es) 2013-03-13 2015-09-30 Abbvie Inc Procesos para la preparación de un agente inductor de la apoptosis
US20140275082A1 (en) * 2013-03-14 2014-09-18 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
EP2983670A4 (en) * 2013-04-08 2017-03-08 Pharmacyclics LLC Ibrutinib combination therapy
TWI594975B (zh) 2013-04-24 2017-08-11 第一三共股份有限公司 二羧酸化合物
US9238652B2 (en) 2014-03-04 2016-01-19 Abbvie Inc. Processes for the preparation of an apoptosis-inducing agent
EP3708170A1 (en) 2014-05-05 2020-09-16 BioVentures, LLC Compositions and methods for inhibiting antiapoptotic bcl-2 proteins as anti-aging agents
CA2955972A1 (en) 2014-07-22 2016-01-28 Bioventures, Llc. Compositions and methods for selectively depleting senescent cells
CN104163798A (zh) * 2014-07-29 2014-11-26 苏州康润医药有限公司 3-氨基-8-三氟甲基喹啉的合成方法
HRP20211813T1 (hr) 2014-08-11 2022-03-04 Acerta Pharma B.V. Terapeutske kombinacije inhibitora btk i inhibitora bcl-2
SG10201913603QA (en) 2014-10-06 2020-02-27 Vertex Pharma Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US10195213B2 (en) 2015-03-13 2019-02-05 Unity Biotechnology, Inc. Chemical entities that kill senescent cells for use in treating age-related disease
CN113607945A (zh) 2015-07-07 2021-11-05 豪夫迈·罗氏有限公司 抗HER2抗体-药物缀合物和Bcl-2抑制剂的组合疗法
WO2017063572A1 (zh) * 2015-10-13 2017-04-20 苏州晶云药物科技有限公司 细胞凋亡诱导剂的新晶型及其制备方法
AU2016363005A1 (en) 2015-12-04 2018-07-05 Portola Pharmaceuticals, Inc. Cerdulatinib for treating hematological cancers
US11001582B2 (en) 2016-03-10 2021-05-11 Assia Chemical Industries Ltd. Solid state forms of Venetoclax and processes for preparation of Venetoclax
IL261721B (en) 2016-03-15 2022-07-01 Oryzon Genomics Sa Combinations of lsd1 inhibitors for use in the treatment of solid tumors
CN109462980B (zh) 2016-03-15 2022-02-08 奥莱松基因组股份有限公司 用于治疗血液恶性肿瘤的lsd1抑制剂的组合
EP3442584B1 (en) 2016-03-15 2021-07-28 Seagen Inc. Combinations of pbd-based antibody drug conjugates with bcl-2 inhibitors
PL3436446T3 (pl) 2016-03-31 2023-09-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulatory mukowiscydozowego przezbłonowego regulatora przewodnictwa
CA3018991A1 (en) * 2016-04-21 2017-10-26 Bioventures, Llc Compounds that induce degradation of anti-apoptotic bcl-2 family proteins and the uses thereof
EP4129999A1 (en) 2016-08-05 2023-02-08 The Regents Of The University Of Michigan N-(phenylsulfonyl)benzamides and related compounds as bcl-2 inhibitors
CN109641897B (zh) * 2016-09-01 2021-12-07 北京赛林泰医药技术有限公司 Bcl-2选择性抑制剂及其制备和用途
LT3519401T (lt) 2016-09-30 2021-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Cistinės fibrozės transmembraninio laidumo reguliavimo moduliatorius, farmacinės kompozicijos, gydymo būdai ir moduliatoriaus gamybos būdas
CN106749233B (zh) * 2016-11-24 2020-04-21 中山大学 一类磺酰胺衍生物及其应用
US10793547B2 (en) 2016-12-09 2020-10-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulator of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
US11053239B2 (en) 2017-01-07 2021-07-06 Fochon Pharmaceuticals, Ltd. Compounds as BLC-2-selective apoptosis-inducing agents
JOP20190191A1 (ar) 2017-02-22 2019-08-08 Astrazeneca Ab وحدات شجرية علاجية
WO2018167652A1 (en) * 2017-03-13 2018-09-20 Laurus Labs Limited Process for preparation of amorphous form of venetoclax
CN110546151B (zh) * 2017-04-18 2023-04-28 重庆复创医药研究有限公司 凋亡诱导剂
CN107089981A (zh) * 2017-04-24 2017-08-25 杭州科耀医药科技有限公司 一种BCL‑2抑制剂Venetoclax的合成方法
AU2018279646B2 (en) 2017-06-08 2023-04-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
JP7374496B2 (ja) 2017-06-26 2023-11-07 深▲チェン▼市塔吉瑞生物医薬有限公司 Ｂｃｌ－２タンパク質を阻害するためのＮ－ベンゼンスルホニルベンズアミド系化合物、その組成物および使用
CA3069226A1 (en) 2017-07-17 2019-01-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
EP3658584A1 (en) 2017-07-26 2020-06-03 H. Hoffnabb-La Roche Ag Combination therapy with a bet inhibitor, a bcl-2 inhibitor and an anti-cd20 antibody
EP3658188A1 (en) 2017-07-26 2020-06-03 H. Hoffnabb-La Roche Ag Combination therapy with a bet inhibitor and a bcl-2 inhibitor
CN111051280B (zh) 2017-08-02 2023-12-22 弗特克斯药品有限公司 制备吡咯烷化合物的方法
ES2971457T3 (es) 2017-08-23 2024-06-05 Guangzhou Lupeng Pharmaceutical Company Ltd Inhibidores de BCL-2
CA3078893A1 (en) 2017-10-19 2019-04-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms and compositions of cftr modulators
CN108037196B (zh) * 2017-11-23 2020-06-23 中山奕安泰医药科技有限公司 一种3-硝基-4-[[(四氢-2h-吡喃-4-基)甲基]氨基]苯磺酰胺的检测方法
JP7245834B2 (ja) 2017-12-08 2023-03-24 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子のモジュレーターを作成するためのプロセス
AU2019207608B2 (en) 2018-01-10 2024-03-28 Recurium Ip Holdings, Llc Benzamide compounds
JP7385284B2 (ja) 2018-01-22 2023-11-22 バイオベンチャーズ・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 癌処置のためのｂｃｌ－２タンパク質分解剤
TWI810243B (zh) 2018-02-05 2023-08-01 美商維泰克斯製藥公司 用於治療囊腫纖化症之醫藥組合物
BR112020016551A2 (pt) 2018-02-16 2020-12-22 Abbvie Inc. Inibidores de bcl-2 seletivos em combinação com anticorpo anti-pd-1 ou anti-pd-l1 para o tratamento de cânceres
TW202002952A (zh) 2018-03-15 2020-01-16 美商艾伯維有限公司 用於治療胰臟癌之abbv-621與抗癌劑之組合
WO2019185025A1 (zh) * 2018-03-30 2019-10-03 正大天晴药业集团股份有限公司 三氟甲基取代的磺酰胺类选择性bcl-2抑制剂
US11414439B2 (en) 2018-04-13 2022-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
CA3098348A1 (en) * 2018-04-29 2019-11-07 Beigene, Ltd. Bcl-2 inhibitors
TW202014412A (zh) 2018-05-04 2020-04-16 美商普托拉製藥有限公司 賽度替尼(cerdulatinib)之固體型式
WO2019221755A1 (en) 2018-05-18 2019-11-21 Bioventures, Llc Piperlongumine analogues and uses thereof
WO2020023435A1 (en) 2018-07-24 2020-01-30 Albany Molecular Research, Inc. Venetoclax basic salts and processes for the purification of venetoclax
TW202023568A (zh) 2018-07-30 2020-07-01 瑞典商阿斯特捷利康公司 用於治療癌症之組合療法
US11554127B2 (en) * 2018-07-31 2023-01-17 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. Synergistic antitumor effect of Bcl-2 inhibitor combined with rituximab and/or bendamustine or Bcl-2 inhibitor combined with CHOP
KR20210003731A (ko) 2018-07-31 2021-01-12 어센테지 파마 (쑤저우) 컴퍼니 리미티드 Bcl-2 억제제와 MDM2 억제제의 병용 제품 및 질환의 예방 및/또는 치료에 있어서 이의 용도
CA3095699A1 (en) 2018-07-31 2020-02-06 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. Combination product of bcl-2 inhibitor and chemotherapeutic agent and use thereof in the prevention and/or treatment of diseases
CN110772521A (zh) 2018-07-31 2020-02-11 苏州亚盛药业有限公司 Bcl-2抑制剂或Bcl-2/Bcl-xL抑制剂与BTK抑制剂的组合产品及其用途
US11903950B2 (en) 2018-08-22 2024-02-20 Newave Pharmaceutical Inc. BCL-2 inhibitors
KR20210086680A (ko) * 2018-10-29 2021-07-08 치아타이 티안큉 파마수티컬 그룹 주식회사 Bcl-2-선택적 억제제로서의 트리플루오로메틸-치환된 술폰아미드
CN109438441A (zh) * 2018-11-30 2019-03-08 重庆三圣实业股份有限公司 一种维奈妥拉的制备方法及其产品
CN109320516A (zh) * 2018-11-30 2019-02-12 重庆三圣实业股份有限公司 一种维奈妥拉中间体的制备方法及其产品
WO2020232214A1 (en) 2019-05-14 2020-11-19 Abbvie Inc. Treating acute myeloid leukemia (aml) with mivebresib, a bromodomain inhibitor
WO2020234445A1 (en) 2019-05-23 2020-11-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination therapy with a bet inhibitor and a bcl-2 inhibitor
WO2020238785A1 (zh) 2019-05-24 2020-12-03 正大天晴药业集团股份有限公司 包括甲基和三氟甲基的双取代磺酰胺类选择性bcl-2抑制剂
WO2021037933A1 (en) 2019-08-28 2021-03-04 Astrazeneca Ab Combination of azd2811 nanoparticles, 5-azacitidine and venetoclax for use in the treatment of cancer
CN112661751B (zh) * 2019-10-16 2024-06-14 南京天印健华医药科技有限公司 作为bcl-2抑制剂的杂环化合物
EP4051676A4 (en) * 2019-10-28 2023-11-22 BeiGene, Ltd. BCL-2 INHIBITORS
WO2021110102A1 (en) * 2019-12-02 2021-06-10 Beigene, Ltd. Methods of cancer treatment using bcl-2 inhibitor
US20230174528A1 (en) * 2020-04-29 2023-06-08 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Crystal of trifluoromethyl/chloro disubstituted sulfonamide selective bcl-2 inhibitor
CN111848607B (zh) * 2020-07-22 2023-03-17 长沙创新药物工业技术研究院有限公司 一种新型bcl-2/bcl-xl抑制剂、药物组合物及用途
CN114057728A (zh) * 2020-08-06 2022-02-18 北京诺诚健华医药科技有限公司 作为bcl-2抑制剂的杂环化合物
CN114073703B (zh) * 2020-08-21 2022-12-30 苏州亚盛药业有限公司 用于治疗非酒精性脂肪肝炎的组合物和方法
CN114478520A (zh) * 2020-10-28 2022-05-13 杭州和正医药有限公司 Bcl-2蛋白凋亡诱导剂及应用
CN114736203A (zh) * 2021-01-07 2022-07-12 南京天印健华医药科技有限公司 作为bcl-2抑制剂的杂环化合物
KR20230159524A (ko) * 2021-03-19 2023-11-21 에일 테라퓨틱스 인코포레이티드 Bcl-2 저해제로서 ((3-나이트로페닐)설포닐)아세트아마이드를 갖는 화합물
WO2022218311A1 (en) * 2021-04-13 2022-10-20 Appicine Therapeutics (Hk) Limited Modulators of bcl-2 or bcl-2/bcl-xl and uses thereof
EP4353722A1 (en) 2021-06-04 2024-04-17 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Phosphate of trifluoromethyl-substituted sulfonamide compound
CA3230314A1 (en) * 2021-08-31 2023-03-09 Beigene Switzerland Gmbh Solid forms of bcl-2 inhibitors, method of preparation, and use thereof
IT202100025976A1 (it) 2021-10-06 2023-04-06 Univ Degli Studi Di Perugia Combinazione di principi attivi per il trattamento della leucemia acuta mieloide (LAM) con mutazione della nucleofosmina (NPM1)
EP4444717A1 (en) 2021-12-09 2024-10-16 University of Florida Research Foundation, Incorporated Bcl-xl/bcl-2 dual degraders for treatment of cancers
WO2024012557A1 (en) * 2022-07-15 2024-01-18 Berrybio (Hong Kong) Limited Anti-apoptotic bcl-2 family protein degraders, pharmaceutical compositions, and therapeutic applications
WO2024017354A1 (en) * 2022-07-21 2024-01-25 Beigene, Ltd. Methods of treating multiple myeloma using bcl-2 inhibitor
CN115260191B (zh) * 2022-09-29 2022-12-27 上海睿跃生物科技有限公司 哌啶类化合物及其制备方法和应用
KR102598137B1 (ko) 2022-11-24 2023-11-06 율촌화학 주식회사 고차단성 생분해 필름 및 이의 제조방법
EP4421075A1 (en) 2023-02-27 2024-08-28 KRKA, d.d., Novo mesto Process for the preparation of venetoclax and intermediates used therein

Family Cites Families (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2579596B1 (fr) * 1985-03-26 1987-11-20 Inst Nat Sante Rech Med (imidazolyl-4) piperidines, leur preparation et leur application en therapeutique
CA1338238C (en) * 1988-01-07 1996-04-09 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids
EP0400835A1 (en) * 1989-05-15 1990-12-05 Merck & Co. Inc. Substituted benzimidazoles as angiotensin II antagonists
GB9110625D0 (en) * 1991-05-16 1991-07-03 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JP3100984B2 (ja) * 1992-12-02 2000-10-23 ファイザー・インク． 選択的ｐｄｅ▲下ｉ▼▲下ｖ▼阻害物質としてのカテコールジエーテル類
MY115155A (en) 1993-09-09 2003-04-30 Upjohn Co Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials.
ATE257829T1 (de) 1995-09-15 2004-01-15 Upjohn Co Aminoaryl oxazolidinone n-oxide
EP1019399A1 (en) * 1997-10-03 2000-07-19 Merck Frosst Canada &amp; Co. Aryl thiophene derivatives as pde iv inhibitors
US20030220234A1 (en) 1998-11-02 2003-11-27 Selvaraj Naicker Deuterated cyclosporine analogs and their use as immunodulating agents
IL140622A0 (en) * 1998-07-06 2002-02-10 Bristol Myers Squibb Co Biphenyl sufonamide derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and methods for the preparation thereof
DE19830430A1 (de) * 1998-07-08 2000-01-13 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Schwefelsubstituierte Sulfonylamino-carbonsäure-N-arylamide, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
GB9918037D0 (en) 1999-07-30 1999-09-29 Biochemie Gmbh Organic compounds
MXPA02006474A (es) * 1999-12-28 2002-11-29 Eisai Co Ltd Compuestos heterociclicos que contienen sulfonamida.
GB2361003A (en) * 2000-04-07 2001-10-10 Astrazeneca Ab Novel compounds
AR031130A1 (es) * 2000-09-20 2003-09-10 Abbott Lab N-acilsulfonamidas promotoras de la apoptosis
US6720338B2 (en) 2000-09-20 2004-04-13 Abbott Laboratories N-acylsulfonamide apoptosis promoters
US20020055631A1 (en) 2000-09-20 2002-05-09 Augeri David J. N-acylsulfonamide apoptosis promoters
US6995162B2 (en) 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
MXPA03011197A (es) 2001-06-06 2004-02-26 Lilly Co Eli Benzoilsufonamidas y sulfonilbenzamidinas que se usan como agentes antitumorales.
US20030059489A1 (en) 2001-09-24 2003-03-27 Canolio Inc. Genital lubricating compositions and uses thereof
WO2003026587A2 (en) * 2001-09-26 2003-04-03 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful for treating hepatitus c virus
FR2836914B1 (fr) * 2002-03-11 2008-03-14 Aventis Pharma Sa Indazoles substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation
GB0215650D0 (en) * 2002-07-05 2002-08-14 Cyclacel Ltd Bisarylsufonamide compounds
US6995787B2 (en) 2002-08-21 2006-02-07 Adams Steven L Sports projectile and camera apparatus
JP4336678B2 (ja) 2003-09-04 2009-09-30 株式会社日立超エル・エス・アイ・システムズ 半導体装置
US7973161B2 (en) * 2003-11-13 2011-07-05 Abbott Laboratories Apoptosis promoters
US7642260B2 (en) 2003-11-13 2010-01-05 Abbott Laboratories, Inc. Apoptosis promoters
US7767684B2 (en) 2003-11-13 2010-08-03 Abbott Laboratories Apoptosis promoters
US8614318B2 (en) 2003-11-13 2013-12-24 Abbvie Inc. Apoptosis promoters
WO2005049593A2 (en) * 2003-11-13 2005-06-02 Abbott Laboratories N-acylsulfonamide apoptosis promoters
DE602004009344T2 (de) 2004-04-19 2008-07-10 Symed Labs Ltd., Hyderabad Neues verfahren zur herstellung von linezolid und verwandten verbindungen
ES2382383T3 (es) * 2004-06-17 2012-06-07 Infinity Discovery, Inc. Compuestos y procedimientos para inhibir la interacción de proteínas Bcl con componentes de unión
ATE429423T1 (de) 2004-07-20 2009-05-15 Symed Labs Ltd Neue zwischenprodukte für linezolid und verwandte verbindungen
US7361764B2 (en) * 2004-07-27 2008-04-22 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo-pyridine kinase modulators
WO2006039164A2 (en) 2004-09-29 2006-04-13 Amr Technology, Inc. Novel cyclosporin analogues and their pharmaceutical uses
PT1888550E (pt) 2005-05-12 2014-09-03 Abbvie Bahamas Ltd Promotores de apoptose
US8624027B2 (en) 2005-05-12 2014-01-07 Abbvie Inc. Combination therapy for treating cancer and diagnostic assays for use therein
DE602006014540D1 (en) 2005-05-16 2010-07-08 Irm Llc Pyrrolopyridinderivate als proteinkinaseinhibitoren
TW200716636A (en) 2005-05-31 2007-05-01 Speedel Experimenta Ag Heterocyclic spiro-compounds
NZ565255A (en) 2005-06-22 2010-04-30 Plexxikon Inc Pyrrolo[2,3-b] pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
US7514068B2 (en) 2005-09-14 2009-04-07 Concert Pharmaceuticals Inc. Biphenyl-pyrazolecarboxamide compounds
US20070115787A1 (en) * 2005-11-23 2007-05-24 Seagate Technology Llc Planar optical device for generating optical nanojets
CN101534904B (zh) * 2006-09-05 2013-11-06 Abbvie公司 治疗血小板过量的bcl抑制剂
US8796267B2 (en) 2006-10-23 2014-08-05 Concert Pharmaceuticals, Inc. Oxazolidinone derivatives and methods of use
WO2008064116A2 (en) 2006-11-16 2008-05-29 Abbott Laboratories Method of preventing or treating organ, hematopoietic stem cell or bone marrow transplant rejection
MX2009008465A (es) 2007-02-15 2009-08-20 Hoffmann La Roche Nuevas 2-aminooxazolinas como ligandos de taar1.
US8536157B2 (en) 2007-04-13 2013-09-17 The University Of Melbourne Non-steroidal compounds
WO2008131259A1 (en) 2007-04-19 2008-10-30 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated morpholinyl compounds
US7531685B2 (en) 2007-06-01 2009-05-12 Protia, Llc Deuterium-enriched oxybutynin
WO2009035598A1 (en) 2007-09-10 2009-03-19 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated pirfenidone
US20090118238A1 (en) 2007-09-17 2009-05-07 Protia, Llc Deuterium-enriched alendronate
US20090088416A1 (en) 2007-09-26 2009-04-02 Protia, Llc Deuterium-enriched lapaquistat
US20090082471A1 (en) 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched fingolimod
JP2010540635A (ja) 2007-10-02 2010-12-24 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ピリミジンジオン誘導体
US20090098118A1 (en) * 2007-10-15 2009-04-16 Thomas Friess Combination therapy of a type ii anti-cd20 antibody with an anti-bcl-2 active agent
US20090105338A1 (en) 2007-10-18 2009-04-23 Protia, Llc Deuterium-enriched gabexate mesylate
US8410124B2 (en) 2007-10-18 2013-04-02 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated etravirine
CA2703591C (en) 2007-10-26 2013-05-07 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated darunavir
US8168784B2 (en) * 2008-06-20 2012-05-01 Abbott Laboratories Processes to make apoptosis promoters
US8557983B2 (en) 2008-12-04 2013-10-15 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
UA108193C2 (uk) * 2008-12-04 2015-04-10 Апоптозіндукуючий засіб для лікування раку і імунних і аутоімунних захворювань
US20100160322A1 (en) 2008-12-04 2010-06-24 Abbott Laboratories Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
HUE029289T2 (en) 2008-12-05 2017-02-28 Abbvie Inc Sulfonamide derivatives as Bcl-2 selective apoptosis inducers for the treatment of cancer and immune diseases
US8586754B2 (en) 2008-12-05 2013-11-19 Abbvie Inc. BCL-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
US8563735B2 (en) 2008-12-05 2013-10-22 Abbvie Inc. Bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
WO2010077740A2 (en) 2008-12-09 2010-07-08 Cytokine Pharmasciences, Inc. Novel antiviral compounds, compositions, and methods of use
WO2010072734A2 (en) 2008-12-23 2010-07-01 The Provost Fellows And Scholars Of The College Of The Holy And Undivided Trinity Of Queen Elizabeth Near Dublin Targeting prodrugs and compositions for the treatment of gastrointestinal diseases
RU2538965C2 (ru) 2009-01-19 2015-01-10 Эббви Инк. Вызывающие апоптоз средства для лечения рака и иммунных и аутоиммунных заболеваний
NZ593593A (en) * 2009-01-19 2013-11-29 Abbvie Inc Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
HUE027698T2 (en) 2009-05-26 2016-10-28 Abbvie Bahamas Ltd Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8546399B2 (en) 2009-05-26 2013-10-01 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases

Also Published As

Publication number Publication date
CL2011002949A1 (es) 2012-05-25
IL253891A0 (en) 2017-10-31
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CN109966294A (zh) 2019-07-05
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RU2535347C2 (ru) 2014-12-10
RU2628885C2 (ru) 2017-08-22
CN104876927B (zh) 2017-06-23
TW201506025A (zh) 2015-02-16
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AR109974A2 (es) 2019-02-13
IL215644A0 (en) 2012-01-31
CA3206963A1 (en) 2010-12-02
JP6038195B2 (ja) 2016-12-07
JP2023040165A (ja) 2023-03-22
NL300873I2 (nl) 2017-10-24
TW201607946A (zh) 2016-03-01
CN104906100A (zh) 2015-09-16
JP6353506B2 (ja) 2018-07-04
SG175253A1 (en) 2011-11-28
CN102448959A (zh) 2012-05-09
KR102001418B1 (ko) 2019-07-19
KR101659583B1 (ko) 2016-09-29
DK2435432T3 (en) 2015-08-31
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CY2017019I1 (el) 2018-01-10
CA2929347A1 (en) 2010-12-02
JP5747025B2 (ja) 2015-07-08
EP2435432B1 (en) 2015-06-24
AR076705A1 (es) 2011-06-29
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RU2573832C2 (ru) 2016-01-27
CY1117423T1 (el) 2017-04-26
DOP2011000367A (es) 2017-07-31
US8580794B2 (en) 2013-11-12
RU2015154494A (ru) 2017-06-22
KR101920202B1 (ko) 2018-11-21
ECSP11011554A (es) 2012-01-31
BRPI1014359A2 (pt) 2016-04-05
MX2019012154A (es) 2019-11-21
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CR20170019A (es) 2017-05-12
AU2010254160A1 (en) 2011-11-24
JP2017048219A (ja) 2017-03-09
CA2759182A1 (en) 2010-12-02
UY37825A (es) 2020-02-28
IL269092A (en) 2019-11-28
AU2010254160C1 (en) 2023-07-06
WO2010138588A3 (en) 2011-04-07
ES2546294T3 (es) 2015-09-22
TW201107323A (en) 2011-03-01
US20110124628A1 (en) 2011-05-26
PL2435432T3 (pl) 2015-12-31
JP2012528178A (ja) 2012-11-12
JP2022033939A (ja) 2022-03-02
WO2010138588A9 (en) 2011-05-05
KR20230128571A (ko) 2023-09-05
KR20120034671A (ko) 2012-04-12
TWI476195B (zh) 2015-03-11
CN109897038B (zh) 2022-04-05
SI2435432T1 (sl) 2015-10-30
EP2435432B3 (en) 2023-10-25
JP2015110605A (ja) 2015-06-18
HRP20151001T1 (hr) 2015-10-23
TWI537269B (zh) 2016-06-11
HUS1700021I1 (hu) 2017-06-28
IL299019A (en) 2023-02-01
DK2435432T6 (da) 2023-12-18
HK1215576A1 (zh) 2016-09-02
AU2010254160B2 (en) 2015-02-12
PH12015500297A1 (en) 2015-12-07
PT2435432E (pt) 2015-10-13
PL2435432T6 (pl) 2024-02-12
SG10201704742YA (en) 2017-07-28
KR20150065947A (ko) 2015-06-15
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