RS54234B2 - Indukujući agensi apoptoze za lečenje kancera i imunih i autoimunih oboljenja - Google Patents

Indukujući agensi apoptoze za lečenje kancera i imunih i autoimunih oboljenja

Info

Publication number
RS54234B2
RS54234B2 RS20150592A RSP20150592A RS54234B2 RS 54234 B2 RS54234 B2 RS 54234B2 RS 20150592 A RS20150592 A RS 20150592A RS P20150592 A RSP20150592 A RS P20150592A RS 54234 B2 RS54234 B2 RS 54234B2
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
methyl
pyridin
sulfonyl
piperazin
yloxy
Prior art date
Application number
RS20150592A
Other languages
English (en)
Inventor
Milan Bruncko
Hong Ding
George Doherty
Steven Elmore
Lisa Hasvold
Laura Hexamer
Aaron R Kunzer
Xiaohong Song
Andrew J Souers
Gerard Sullivan
Zhi-Fu Tao
Gary T Wang
Le Wang
Xilu Wang
Michael Wendt
Robert Mantei
Todd M Hansen
Original Assignee
Abbvie Ireland Unltd Companyc/O Conyers Corporate Services Bermuda Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42677657&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS54234(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Abbvie Ireland Unltd Companyc/O Conyers Corporate Services Bermuda Ltd filed Critical Abbvie Ireland Unltd Companyc/O Conyers Corporate Services Bermuda Ltd
Publication of RS54234B1 publication Critical patent/RS54234B1/sr
Publication of RS54234B2 publication Critical patent/RS54234B2/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

OBLAST PRONALASKA
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja koja inhibiraju aktivnost Bcl-2 antiapoptotičnih proteina, kompozicije koje sadrže jedinjenja, i postupke lečenja oboljenja tokom čega su anti-apoptotični Bcl-2 proteini iskazani.
STANJE TEHNIKE
[0002] Anti-apoptotični Bcl-2 proteini su povezani sa velikim brojem oboljenja. Prema tome, zbog toga postoji potreba u terapeutskim tehnikama za jedinjenjima koja inhibiraju aktivnost anti-apoptotičnih Bcl-2 proteina.
[0003] Preveliko iskazivanje Bcl-2 proteina se nalazi u uzajamnoj vezi sa otpornošću na hemoterapiju, klinički ishod, napredak oboljenja, celokupnu prognozu ili njihove kombinacije kod raznih kancera i poremećaja imunog sistema.
[0004] Uključivanje Bcl-2 proteina u kancer bešike, kancer mozga, kancer koštane srži, cervikalni kancer, hroničnu limfocitnu leukemiju, kolorektalni kancer, ezofagealni kancer, hepatoćelijski kancer, limfoblastičnu leukemiju, folikularnu limfomu, limfoidnu malignost T-ćelijskog ili B-ćelijskog porekla, melanoma, mielogenouznu leukemiju, mieloma, oralni kancer, kancer jajnika, kancer ne-malih ćelija plu ća, kancer prostate, kancer malih ćelija pluća, kancer slezine, i slično je opisano u zajedničkom vlasništvu PCT US 2004/36770, objavljen kao WO 2005/049593, i PCT US 2004/37911, objavljen kao WO 2005/024636.
[0005] Uključivanje Bcl-2 proteina u imuna i autoimuna oboljenja je opisano u Current Allergy and Asthma Reports 2003, 3, 378-384; British Joual of Haematology 2000, 110(3), 584-90; Blood 2000, 95(4), 1283-92; i New England Journal of Medicine 2004, 351(14), 1409-1418. Uključivanje Bcl-2 proteina u artritis je otkriven u zajedničkom vlasništvu Američke Provizorne Patentntne Prijave Serijski Br. 60/988,479. Uključivanje Bcl-2 proteina u transplatornom odbacivanju koštane srži je otkriveno u zajedničkom vlasništvu Američke Patentne Prijave Serijskog Br.11/941,196.
[0006] US 2007/0015787 otkriva sulfonamidna jedinjenja koja inhibiraju aktivnost članova porodice anti-apoptotičnog proteina.
KRATAK OPIS PRONALASKA
[0007] Jedno rešenje ovog pronalaska, prema tome, se odnosi na jedinjenja ili terapeutski prihvatljive soli, koja su korisna kao inhibitori anti-apoptotičnih Bcl-2 proteina, jedinjenja koja imaju Formulu (II)
ili njihova terapeutski prihvatljiva so, gde
R<100>je R<57A>, R<57>, OR<57>, SR<57>, S(O)R<57>, SO2R<57>, C(O)R<57>, CO(O)R<57>, OC(O)R<17>, OC(O)OR<57>, NH2, NHR<57>, N(R<57>)2, NHC(O)R<57>, NR<57>C(O)R<57>, NHS(O)2R<57>, NR<57>S(O)2R<57>, NHC(O)OR<57>, NR<57>C(O)OR<57>, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR<57>, NHC(O)N(R<57>)2, NR<57>C(O)NHR<57>, NR<57>C(O)N(R<57>)2, C(O)NH2C(O)NHR<57>, C(O)N(R<57>)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR<57>, C(O)NHSO2R<57>, C(O)NR<57>SO2R<57>, SO2NH2, SO2NHR<57>, SO2N(R<57>)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR<57>, C(N)N(R<57>)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ili I;
n je 0, 1, 2, ili 3;
A<1>je N ili C(A<2>);
A<2>je H, R<1>, OR<1>, SR<1>, S(O)R<1>, SO2R<1>, C(O)R<1>, C(O)OR<1>, OC(O)R<1>, NHR<1>, N(R<1>)2, C(O)NHR<1>, C(O)N(R<1>)2, NHC(O)R<1>, NR<1>C(O)R<1>, NHC(O)OR<1>, NR<1>C(O)OR<1>, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR<1>, NHC(O)N(R<1>)2, NR<1>C(O)NHR<1>, NR<1>C(O)N(R<1>)2, SO2NH2, SO2NHR<1>, SO2N(R<1>)2, NHSO2R<1>, NR<1>SO2R<1>, NHSO2NHR<1>, NHSO2N(R<1>)2, NR<1>SO2NHR<1>, NR<1>SO2N(R<1>)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR<1>, C(O)NHSO2R<1>, C(NH)NH2, C(NH)NHR<1>, C(NH)N(R<1>)2NHSO2NHR<1>, NHSO2N(CH3)R<1>, N(CH3)SO2N(CH3)R<1>, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2ili C(O)OR<1A>;
B<1>je H, R<1>, OR<1>, SR<1>, S(O)R<1>, SO2R<1>, C(O)R<1>, C(O)OR<1>, OC(O)R<1>, NHR<1>, N(R<1>)2.
C(O)NHR<1>, C(O)N(R<1>)2, NHC(O)R<1>, NR<1>C(O)R<1>, NHC(O)OR<1>, NR<1>COOR<1>, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR<1>, NHC(O)N(R<1>)2, NR<1>C(O)NHR<1>, NR<1>C(O)N(R<1>)2, SO2NH2, SO2NHR<1>, SO2N(R<1>)2, NHSO2R<1>, NR<1>SO2R<1>, NHSO2NHR<1>, NHSO2N(R<1>)2, NR<1>SO2NHR<1>, NR<1>SO2N(R<1>)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR<1>, C(O)NHSO2R<1>, C(NH)NH2, C(NH)NHR<1>, C(NH)N(R<1>)2NHSO2NHR<1>, NHSO2N(CH3)R<1>, N(CH3)SO2N(CH3)R<1>, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2ili C(O)OR<1A>;
D<1>je H, R<1>, OR<1>, SR<1>, S(O)R<1>, SO2R<1>, C(O)R<1>, C(O)OR<1>, OC(O)R<1>, NHR<1>, N(R<1>)2, C(O)NHR<1>, C(O)N(R<1>)2, NHC(O)R<1>, NR<1>C(O)R<1>, NHC(O)OR<1>, NR<1>C(O)OR<1>, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR<1>, NHC(O)N(R<1>)2, NR<1>C(O)NHR<1>, NR<1>C(O)N(R<1>)2, SO2NH2, SO2NHR<1>, SO2N(R<1>)2, NHSO2R<1>, NR<1>SO2R<1>, NHSO2NHR<1>, NHSO2N(R<1>)2, NR<1>SO2NHR<1>, NR<1>SO2N(R<1>)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR<1>, C(O)NHSO2R<1>, C(NH)NH2, C(NH)NHR<1>, C(NH)N(R<1>)2NHSO2NHR<1>, NHSO2N(CH3)R<1>, N(CH3)SO2N(CH3)R<1>, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2ili C(O)OR<1A>;
E<1>je H, R<1>, OR<1>, SR<1>, S(O)R<1>, SO2R<1>, C(O)R<1>, C(O)OR<1>, OC(O)R<1>, NHR<1>, N(R<1>)2, C(O)NHR<1>, C(O)N(R<1>)2, NHC(O)R<1>, NR<1>C(O)R<1>, NHC(O)OR<1>, NR<1>COJOR<1>, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR<1>, NHC(O)N(R<1>)2, NR<1>C(O)NHR<1>, NR<1>C(O)N(R<1>)2, SO2NH2, SO2NHR<1>, SO2NC(R<1>)2, NHSO2R<1>, NR<1>SO2R<1>, NHSO2NHR<1>, NHSO2N(R<1>)2, NR<1>SO2NHR<1>, NR<1>SO2N(R<1>)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR<1>, C(O)NHSO2R<1>, C(NH)NH2, C(NH)NHR<1>, C(NH)N(R<1>)2NHSO2NHR<1>, NHSO2N(CH3)R<1>, N(CH3)SO2N(CH3)R<1>, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2ili C(O)OR<1 A>; i
Y<1>je H, CN, NO2, C(O)OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R<17>, OR<17>, C(O)R<17>, C(O)OR<17>, SR<17>, SO2R<17>, NH2, NHR<17>, N(R<17>)2, NHC(O)R<17>, C(O)NH2, C(O)NHR<17>, C(O)N(R<17>)2, NHS(O)R<17>ili NHSO2R<17>; ili E<1>i Y<1>, zajedno sa atomima za koji su vezani, su benzen, naftilen, heteroaren, cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; i A<2>, B<1>, i D<1>su nezavisno odabrani H, R<1>, OR<1>, SR<1>, S(O)R<1>, SO2R<1>, C(O)R<1>, C(O)OR<1>, OC(O)R<1>, NHR<1>, N(R<1>)2, C(O)NHR<1>, C(O)N(R<1>)2, NHC(O)R<1>, NR<1>C(O)R<1>, NHC(O)OR<1>, NR<1>C(O)OR<1>, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR<1>, NHC(O)N(R<1>)2, NR<1>C(O)NHR<1>, NR<1>C(O)N(R<1>)2, SO2NH2, SO2NHR<1>, SO2N(R<1>)2, NHSO2R<1>, NR<1>SO2R<1>, NHSO2NHR<1>, NHSO2N(R<1>), NR<1>SO2NHR<1>, NR<1>SO2N(R<1>)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR<1>, C(O)NHSO2R<1>, C(NH)NH2, C(NH)NHR<1>, C(NH)N(R<1>)2NHSO2NHR<1>, NHSO2N(CH3)R<1>, N(CH3)SO2N(CH3)R<1>, F, Cl, Br, I, CN, NO2,N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2ili C(O)OR<14>; ili Y<1>i B<1>, zajedno sa atomima za koji su vezani, su benzen, naftilen, heteroaren, cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; i
A<2>, D<1>, i E<1>su nezavisno odabrani H, R<1>, OR<1>, SR<1>, S(O)R<1>, SO2R<1>, C(O)R<1>, C(O)OR<1>, OC(O)R<1>, NHR<1>, N(R<1>)2, C(O)NHR<1>, C(O)N(R<1>)2, NHC(O)R<1>, NR<1>C(O)R<1>, NHC(O)OR<1>, NR<1>C(O)OR<1>, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR<1>, NHC(O)N(R<1>)2, NR<1>C(O)NHR<1>, NR<1>C(O)N(R<1>)2, SO2NH2, SO2NHR<1>, SO2N(R<1>)2, NHSO2R<1>, NR<1>SO2R<1>, NHSO2NHR<1>, NHSO2N(R<1>)2, NR<1>SO2NHR<1>, NR<1>SO2N(R<1>)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR<1>, C(O)NHSO2R<1>, C(NH)NH2, C(NH)NHR<1>, C(NH)N(R<1>)2NHSO2NHR<1>, NHSO2N(CH3)R<1>, N(CH3)SO2N(CH3)R<1>, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2ili C(O)OR<1A>; ili A<2>i B<1>, zajedno sa atomima za koji su vezani, su benzen, naftilen, heteroaren, cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; i
D<1>, E<1>, i Y<1>su nezavisno odabrani H, R<1>, OR<1>, SR<1>, S(O)R<1>, SO2R<1>, C(O)R<1>, C(O)OR<1>, OC(O)R<1>, NHR<1>, N(R<1>)2, C(O)NHR<1>, C(O)N(R<1>)2, NHC(O)R<1>, NR<1>C(O)R<1>, NHC(O)OR<1>, NR<1>C(O)OR<1>, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR<1>, NHC(O)N(R<1>)2, NR<1>C(O)NHR<1>, NR<1>C(O)N(R<1>)2, SO2NH2, SO2NHR<1>, SO2N(R<1>)2, NHSO2R<1>, NR<1>SO2R<1>, NHSO2NHR<1>, NHSO2N(R<1>)2, NR<1>SO2NHR<1>, NR<1>SO2N(R<1>)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR<1>, C(O)NHSO2R<1>, C(NH)NH2, C(NH)NHR<1>, C(NH)N(R<1>)2NHSO2NHR<1>, NHSO2N(CH3)R<1>, N(CH3)SO2N(CH3)R<1>, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2ili C(O)OR<1A>; ili A<2>i D<1>, zajedno sa atomima za koji su vezani, su benzen, naftalen, heteroaren, cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; i
B<1>, E<1>, i Y<1>su nezavisno odabrani H, R<1>, OR<1>, SR<1>, S(O)R<1>, SO2R<1>, C(O)R<1>, C(O)OR<1>, OC(O)R<1>, NHR<1>, N(R<1>)2, C(O)NHR<1>, C(O)N(R<1>)2, NHC(O)R<1>, NR<1>C(O)R<1>, NHC(O)OR<1>, NR<1>C(O)OR<1>, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR<1>, NHC(O)N(R<1>)2, NR<1>C(O)NHR<1>, NR<1>C(O)N(R<1>)2, SO2NH2, SO2NHR<1>, SO2N(R<1>)2, NHSO2R<1>, NR<1>SO2R<1>, NHSO2NHR<1>, NHSO2N(R<1>)2, NR<1>SO2NHR<1>, NR<1>SO2N(R<1>)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR<1>, C(O)NHSO2R<1>, C(NH)NH2, C(NH)NHR<1>, C(NH)N(R<1>)2NHSO2NHR<1>, NHSO2N(CH3)R<1>, N(CH3)SO2N(CH3)R<1>, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2ili C(O)OR<1A>;
R<1>je R<2>, R<3>, R<4>ili R<5>;
R<1A>je cikloalkil, cikloalkenil ili cikloalkinil;
R<2>je fenil, koji nije spojen ili je spojen sa R<2A>; R<2A>je benzen, heteroaren, cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R<3>je heteroaril, koji nije spojen ili je spojen sa R<3A>; R<3A>je benzen, heteroaren, cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R<4>je cikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkil ili heterocikloalkenil, od kojih svaki nije spojen ili je spojen sa R<4A>;
R<4A>je benzen, heteroaren, cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R<5>je alkil, alkenil ili alkinil, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jedan ili dva ili tri nezavisno odabrana R<6>, NC(R<6A>)(R<6B>), R<7>, OR<7>, SR<7>, S(O)R<7>, SO2R<7>, NHR<7>, N(R<7>)2, C(O)R<7>, C(O)NH2, C(O)NHR<7>, C(O)N(R<7>)2, NHC(O)R<7>, NR<7>C(O)R<7>, NHSO2R<7>, NHC(O)OR<7>, SO2NH2, SO2NHR<7>, SO2N(R<7>)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR<7>, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR<7>, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br ili I;
R<6>je C2-C5-spiroalkil, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) ili N(CH3)2;
R<6A>i R<6B>su nezavisno odabrani alkil;
R<7>je R<8>R<9>, R<10>ili R<11>;
R<8>je fenil, koji nije spojen ili je spojen sa R<8A>; R<8A>je benzen, heteroaren, cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R<9>je heteroaril, koji nije spojen ili je spojen sa R<9A>; R<9A>je benzen, heteroaren, cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R<10>je cikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkil ili heterocikloalkenil, od kojih svaki nije spojen ili je spojen sa R<10A>;
R<10A>je benzen, heteroaren, cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R<11>je alkil, alkenil ili alkinil, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva ili tri nezavisno odabrana R<12>, OR<12>, SR<17>-, S(O)R<12>, SO2R<12>, C(O)R<12>, CO(O)R<12>, OC(O)R<12>, OC(O)OR<12>, NH2, NHR<12>, N(R<12>)2, NHC(O)R<12>, NR<12>C(O)R<12>, NHS(O)2R<12>, NR<12>S(O)2R<12>, NHC(O)OR<12>, NR<12>C(O)OR<12>, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR<12>, NHC(O)N(R<12>)2, NR<12>C(O)NHR<12>, NR<12>C(O)N(R<12>)2, C(O)NH2, C(O)NHR<12>, C(O)N(R<12>)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR<12>, C(O)NHSOR<12>, C(O)NR<12>SO2R<12>, SO2NH2, SO2NHR<12,>SO2N(R<17>)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR<12>, C(N)N(R<12>)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ili I;
R<12>je R<13>, R<14>, R<15>ili R<16>;
R<13>je fenil, koji nije spojen ili je spojen sa R<13A>; R<13A>je benzen, heteroaren, cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R<14>je heteroaril, koji nije spojen ili je spojen sa R<14A>; R<14A>je benzen, heteroaren, cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R<15>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken, od kojih svaki nije spojen ili je spojen sa R<15A>; R<15A>je benzene, heteroaren, cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R<16>je alkil, alkenil ili alkinil;
R<17>je R<18>, R<19>, R<20>ili R<21>;
R<18>je fenil, koji nije spojen ili je spojen sa R<18A>; R<18A>je benzen, heteroaren, cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R<19>je heteroaril, koji nije spojen ili je spojen sa R<19A>; R<19A>je benzen, heteroaren, cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R<20>je cikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkil ili heterocikloalkenil od kojih svaki nije spojen ili je spojen sa R<20A>;
R<20A>je benzen, heteroaren, cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R<21>je alkil, alkenil ili alkinil, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva ili tri nezavisno odabrana R<22>, OR<22>, SR<22>, S(O)R<22>, SOR2R<22>, C(O)R<22>, CO(O)R<22>, OC(O)R<22>, OC(O)OR<22>, NH2, NHR<22>, N(R<22>)2, NHC(O)R<22>, NR<22>C(O)R<22>, NHS(O)2R<22>, NR<22>S(O)2R<22>, NHC(O)OR<22>, NR<22>C(O)OR<22>, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR<22>, NHC(O)N(R<22>)2, NR<22>C(O)NHR<22>, NR22C(O)N(R<22>)2, C(O)NH2, C(O)NHR<22>, C(O)N(R<22>)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR<22>, C(O)NHSO2R<22>, C(O)NR<22>SO2R<22>, SO2NH2, SO2NHR<22>, SO2N(R<22>)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR<22>, C(N)N(R<22>)<2>, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ili I;
R<22>je R<23>, R<24>ili R<25>.
R<23>je fenil, koji nije spojen ili je spojen sa R<23A>; R<23A>je benzen, heteroaren, cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R<24>je heteroaren, koji nije spojen ili je spojen sa R<24A>; R<24A>je benzen, heteroaren, cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R<25>je cikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkil ili heterocikloalkenil, od kojih svaki nije spojen ili je spojen sa R<25A>;
R<25A>je benzen, heteroaren, cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
Z<2>je R<28>, R<29>ili R<30>;
L<1>je R<37>, OR<37>, SR<37>, S(O)R<37>, SO2R<37>, C(O)R<37>, CO(O)R<37>, OC(O)R<37>, OC(O)OR<37>, NHR<37>, C(O)NH, C(O)NR<37>, C(O)NHOR<37>, C(O)NHSO2R<37>, SO2NH, SO2NHR<37>, C(N)NH, C(N)NHR<37>; R<28>je fenilen, koji nije spojen ili je spojen sa R<28A>; R<28A>je benzen, heteroaren, cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R<29>je heteroarilen, koji nije spojen ili je spojen sa R<29A>; R<29A>je benzen, heteroaren, cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R<30>je cikloalkilen, cikloalkenilen, heterocikloalkilen ili heterocikloalkenilen, od kojih svaki nije spojen ili spojen sa R<30A>; R<30A>je benzen, heteroaren, cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R<37>je veza ili R<37A>;
R<37A>je alkilen, alkenilen, ili alkinilen, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva ili tri nezavisno odabrana R<37B>, OR<37B>, SR<37B>, S(O)R<37B>, SO2R<37B>, C(O)R<37B>, CO(O)R<37B>, OC(O)R<37B>, OC(O)OR<37B>, NH2, NHR<37B>, N(R<37B>)2, NHC(O)R<37B>, NR<37B>C(O)R<37B>, NHS(O)2R<37B>, NR<37B>S(O)2R<37B>, NHC(O)OR<37B>, NR<37B>C(O)OR<37B>, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR<37B>, NHC(O)N(R<37B>)2, NR<37B>C(O)NHR<37B>, NR<37B>C(O)N(R<37B>)2, C(O)NH2, C(O)NHR<37B>, C(O)N(R<37B>)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR<370B>, C(O)NHSO2R<37B>, C(O)NR<37B>SO2R<37B>, SO2NH2, SO2NHR<37B>, SO2N(R<37B>)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR<37B>, C(N)N(R<37B>)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br i I supstituenta;
R<37B>je alkil, alkenil, alkinil, ili R<37C>;
R<37C>je fenil, heteroaril, cikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkil, ili heterocikloalkenil;
Z<3>je R<38>, R<39>ili R<40>;
R<38>je fenil, koji nije spojen ili je spojen sa R<38A>; R<38A>je benzen, heteroaren, cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R<39>je heteroaril, koji nije spojen ili je spojen sa R<39A>; R<39A>je benzen, heteroaren, cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R<40>je cikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkil ili heterocikloalkenil, od kojih svaki nije spojen ili je spojen sa R<40A>;
R<40A>je benzen, heteroaren, cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; gde ciklični ostaci prikazani sa E<1>i Y<1>zajedno, Y<1>i B<1>zajedno, A<2>i B<1>zajedno, A<2>i D<1>zajedno, R<1A>, R<2>, R<2A>, R<3>, R<3A>, R<4>, R<4A>, R<6>, R<8>, R<8A>, R<9>, R<9A>, R<10>, R<10A>, R<13>, R<13A>, R<14>, R<14A>, R15, R<15A>, R<18>, R<18A,>R<19,>R<19A,>R<20,>R<20A,>R<23,>R<23A,>R<24,>R<24A,>R<25,>R<25A,>R<26,>R<28,>R<28A,>R<29,>R<29A,>R<30,>R<30A,>R<37B,>R<38,>R<38A>
,R<39>, R<39A>, R<40>, i R<40A>su nezavisno nesupstituisani, dalje nesupstituisani, supstituisani ili dalje supstituisani sa jednim ili dva ili tri ili četiri ili pet nezavisno odabranih R<57A>, R<57>, OR<57>, SR<57>, S(O)R<57>, SO2R<57>, C(O)R<57>, CO(O)R<57>, OC(O)R<57>, OC(O)OR<57>, NH2, NHR<57>, N(R<57>)2, NHC(O)R<57>, NR<57>C(O)R<57>, NHS(O)2R<57>, NR<57>S(O)2R<57>, NHC(O)OR<57>, NR<57>C(O)OR<57>, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR<57>, NHC(O)N(R<57>)2, NR<57>C(O)NHR<57>, NR<57>C(O)N(R<57>)2, C(O)NH2, C(O)NHR<57>, C(O)N(R<57>)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR<57>, C(O)NHSO2R<57>, C(O)NR<57>SO2R<57>, SO2NH2, SO2NHR<57>, SO2N(R<57>)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR<57>, C(N)N(R<57>)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ili I;
R<57A>je spiroalkil;
R<57>je R<58>, R<59>, R<60>ili R<61>;
R<58>je fenil, koji nije spojen ili je spojen sa R<58A>; R<58A>je benzen, heteroaren, cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R<59>je heteroaril, koji nije spojen ili je spojen sa R<59A>; R<59A>je benzen, heteroaren, cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan or heterocikloalken;
R<60>je cikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkil ili heterocikloalkenil, od kojih svaki nije spojen ili je spojen sa R<60A>;
R<60A>je benzen, heteroaren, cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R<61>je alkil, alkenil ili alkinil, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva ili tri nezavisno odabrana R<62>, OR<62>, SR<62>, S(O)R<62>, SO2R<62>, C(O)R<62>, CO(O)R<62>, OC(O)R<62>, OC(O)OR<62>, NH2, NHR<62>, N(R<62>)2, NHC(O)R<62>, NR<62>C(O)R<62>, NHS(O)2R<62>, NR<62>S(O)2R<62>, NHC(O)OR<62>, NR<62>C(O)OR<62>, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR<62>, NHC(O)N(R<62>)2, NR<62>C(O)NHR<62>, NR<62>C(O)N(R<62>)2, C(O)NH2, C(O)NHR<62>, C(O)N(R<62>)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR<62>, C(O)NHSO2R<62>, C(O)NR<62>SO2R<62>, SO2NH2, SO2NHR<62>, SO2N(R<62>)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR<62>, C(N)N(R<62>)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ili I;
R<62>je R<63>, R<64>, R<65>ili R<66>;
R<63>je fenil, koji nije spojen ili je spojen sa R<63A>; R<63A>je benzen, heteroaren, cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R<64>je heteroaril, koji nije spojen ili je spojen sa R<64A>; R<64A>je benzen, heteroaren, cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R<65>je cikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkil ili heterocikloalkenil, od kojih svaki nije spojen ili je spojen sa R<65A>;
R<65A>je benzen, heteroaren, cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R<66>je alkil, alkenil ili alkinil, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva ili tri nezavisno odabrana R<67>, OR<67>, SR<67>, S(O)R<67>, SO2R<67>, C(O)R<67>, CO(O)R<67>, OC(O)R<67>, OC(O)OR<67>, NH2, NHR<67>, N(R<67>)2, NHC(O)R<67>, NR<67>C(O)R<67>, NHS(O)2R<67>, NR<67>S(O)2R<67>, NHC(O)OR<67>, NR<67>C(O)OR<67>, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR<67>, NHC(O)N(R<67>)2, NR<67>C(O)NHR<67>, NR<67>C(O)N(R<67>)2, C(O)NH2, C(O)NHR<67>, C(O)N(R<67>)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR<67>, C(O)NHSO2R<67>, C(O)NR<67>SO2R<67>, SO2NH2, SO2NHR<67>, SO2N(R<67>)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR<67>, C(N)N(R<67>)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ili I supstituensa;
R<67>je alkil, alkenil, alkinil, fenil, heteroaril, cikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkil ili heterocikloalkenil;
gde ciklični ostaci prikazani sa R<57A>, R<58>, R<59>, R<60>, R<63>, R<64>, R<65>, i R<67>su nesupstituisani ili supstituisani sa jednim ili dva ili tri ili četiri nezavisno odabrana R<68>, OR<68>, SR<68>, S(O)R<68>, SO2R<68>, C(O)R<68>, CO(O)R<68>, OC(O)R<68>, OC(O)OR<68>, NH2, NHR<68>, N(R<68>)2, NHC(O)R<68>, NR<68>C(O)R<68>, NHS(O)2R<68>, NR<68>S(O)2R<68>, NHC(O)OR<68>, NR<68>C(O)OR<68>, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR<68>, NHC(O)N(R<68>)2, NR<68>C(O)NHR<68>, NR<68>C(O)N(R<68>)2, C(O)NH2, C(O)NHR<68>, C(O)N(R<68>)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR<68>, C(O)NHSO2R<68>, C(O)NR<68>SO2R<68>, SO2NH2, SO2NHR<68>, SO2N(R<68>)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR<68>, C(N)N(R<68>)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ili I;
R<68>je R<69>, R<70>, R<71>ili R<72>;
R<69>je fenil, koji nije spojen ili je spojen sa R<69A>; R<69A>je benzen, heteroaren, cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R<70>je heteroaril, koji nije spojen ili je spojen sa R<70A>; R<70A>je benzen, heteroaren, cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R<71>je cikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkil ili heterocikloalkenil, od kojih svaki nije spojen ili je spojen sa R<71A>;
R<71A>je benzen, heteroaren, cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken;
R<72>je alkil, alkenil ili alkinil, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva ili tri nezavisno odabrana R<73>, OR<73>, SR<73>, S(O)R<73>, SO2R<73>, C(O)R<73>, CO(O)R<73>, OC(O)R<73>, OC(O)OR<73>, NH2, NHR<73>, N(R<73>)2, NHC(O)R<73>, NR<73>C(O)R<73>, NHS(O)2R<73>, NR<73>S(O)2R<73>, NHC(O)OR<73>, NR<73>C(O)OR<73>, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR<73>, NHC(O)N(R<73>)2, NR<73>C(O)NHR<73>, NR<73>C(O)N(R<73>)2, C(O)NH2, C(O)NHR<73>, C(O)N(R<73>)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR<73>, C(O)NHSO2R<73>, C(O)NR<73>SO2R<73>, SO2NH2, SO2NHR<73>, SO2N(R<73>)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR<73>, C(N)N(R<73>)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ili I;
R<73>je alkil, alkenil, alkinil, fenil, heteroaril, cikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkil ili heterocikloalkenil; i pri čemu ostaci prikazani sa R<69>, R<70>, i R<71>su nesupstituisani ili supstituisani sa jednim ili dva ili tri ili četiri nezavisno odbrana NH2, C(O)NH2, C(O)NHOH, SO2NH2, CF3, CF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ili I.
[0008] Ipak drugo rešenje se odnosi na jedinjenja koja imaju Formulu (II), koja su
4-{4-[(4'-hloro-1,1'-bifenil-2-il) metil] piperazin-1-il}-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-{4-[(4'-hloro-1,1'-bifenil-2-il) metil] piperazin-1-il}-N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metil piperidin-4-il) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetra hidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{ [2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metil piperazin-1-il) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
Trans-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4morfolin-4-ilcikloheksil) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(2-metoksi etil) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-tetrahidro-2H-piran-3-ilmetil] amino} fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-(1,4-dioksan-2-ilmetoksi)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3R)-tetrahidro-2H-piran-3-ilmetil] amino} fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-(2-naftilsulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[4-(4-hlorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(2-metoksietil) amino]-3-[(trifluorometil) sulfonil] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)-N-({4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino]-3-[(trifluorometil) sulfonil] fenil} sulfonil) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-(tetra hidro-2H-piran-4-ilmetoksi) fenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(1,4-dioksan-2-ilmetil) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(2,2,2-trifluoroetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(3,3,3-trifluoropropil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(2S)-1,4-dioksan-2-ilmet-oksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
Cis-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metoksicikloheksil) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(2R)-1,4-dioksan-2-ilmet-oksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[4-(4-hlorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(1,4-dioksan-2-ilmetil) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[4-(4-hlorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-(1,4-dioksan-2-il-metoksi)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
Trans-4-(4-{[4-(4-hlorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilcikloheksil) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
Trans-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metoksicikloheksil) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[4-(4-hlorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[5-cijano-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi) piridin-3-il] sulfonil}-2-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[5-cijano-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi) piridin-3-il] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-{[3-(aminokarbonil)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi) fenil] sulfonil}-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
Cis-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilcikloheksil) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[5-hloro-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi) piridin-3-il] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[4-(4-hlorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[5-hloro-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi) piridin-3-il] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[4-(4-hlorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-N-{[4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-3-(trifluorometil) fenil] sulfonil} benzamid;
4-(4-{[4-(4-hlorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-N-({4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-3-[(trifluorometil) sulfonil] fenil} sulfonil) benzamid;
Trans-4-(4-{[4-(4-hlorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilcikloheksil) amino]-3-[(trifluorometil) sulfonil] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[4-(4-hlorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metil piperidin-4-il)amino]-3-[(trifluorometil) sulfonil] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
5-({[4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-5-iloksi) benzoil] amino} sulfonil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi) nikotinamid;
N-({5-bromo-6-[(1-metilpiperidin-4-il) metoksi] piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il) metoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[5-cijano-6-(1,4-dioksan-2-il-metoksi) piridin-3-il] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-{[5-bromo-6-(1,4-dioksan-2-ilmetoksi) piridin-3-il] sulfonil}-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-({3-hloro-5-cijano-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-4-(4-{2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-({4-[(1-acetilpiperidin-4-il) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; N-({2-hloro-5-fluoro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({5-cijano-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi] piridin-3-il} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[5-cijano-6-(2-morfolin-4-iletoksi) piridin-3-il] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-[(3-hloro-4-{[2-(2-metoksietoksi) etil] sulfonil} fenil) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[2-(2-metoksi etoksi) etil] sulfonil}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
Trans-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilcikloheksil) oksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-({5-bromo-6-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il) amino] piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(2-cijanoetil) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
Cis-4-(4-{[4-(4-hlorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilcikloheksil) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
Trans-N-{{[4-({4-[bis(ciklopropilmetil) amino] cikloheksil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(1-metil piperidin-4-il) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(morfolin-3-il metil) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[4-(4-hlorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilbut-2-inil) oksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[5-etinil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi) piridin-3-il] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-okso-3,4-dihidrohinazolin-6-il) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
Trans-4-(4-{[8-(4-hlorofenil) spiro[4.5]dec-7-en-7-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilcikloheksil) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; Cis-4-(4-{[4-(4-hlorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metoksicikloheksil) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[8-(4-hlorofenil) spiro[4.5]dec-7-en-7-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; Trans-4-(4-{[8-(4-hlorofenil) spiro[4.5]dec-7-en-7-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metoksi cikloheksil) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-5,5-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-5,5-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[5-cijano-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi) piridin-3-il] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
terc-butil 3-{[4-({[4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi) benzoil] amino} sulfonil)-2-nitrofenoksi] metil} morfolin-4-karboksilat;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-(morfolin-3-ilmetoksi)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[8-(4-hlorofenil) spiro[4.5]dec-7-en-7-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[1-(metil sulfonil) piperidin-4-il] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(1,1-dioksido tetrahidro-2H-tiopiran-4-il) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-[(4-hloro-3-nitrofenil) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[1-(2,2,2-trifluoroetil) piperidin-4-il] amino} fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({5-cijano-6-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il) oksi] piridin-3-il} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[5-izopropil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi) piridin-3-il] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-({3-hloro-5-fluoro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({1-[2-fluoro-1-(fluorometil) etil] piperidin-4-il} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-({5-hloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi] piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hloro fenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[1-(2,2-di fluoroetil) piperidin-4-il] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(1-ciklopropil piperidin-4-il) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{ [2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(1-morfolin-4-ilcikloheksil) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
Trans-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[4-(diciklopropilamino) cikloheksil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-6,6-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetra hidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; N-({5-bromo-6-[(4-etilmorfolin-3-il) metoksi] piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-di metilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-etil morfolin-3-il) metoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(4-tetrahidro-2H-piran-4-ilmorfolin-3-il) metoksi] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-3-il] amino} fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({5-cijano-6-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] piridin-3-il} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(1,1-dioksido tiomorfolin-4-il) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; N-[(4-{[(4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hloro fenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
Trans-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({5-cijano-6-[(4-morfolin-4-ilcikloheksil) amino] piridin-3-il} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-cijano-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(1S,3R)-3-morfolin-4-il-ciklopentil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(1R,3S)-3-morfolin-4-il-ciklopentil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(morfolin-2-ilmetil) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidrofuran-3-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({1-[cis-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il] piperidin-4-il} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilazetidin-3-il) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidrofuran-3-ilazetidin-3-il) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-({[(3R)-1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpirolidin-3-il] metil} amino) fenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-5,5-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-(4-[(4-fluorotetra hidro-2H-piran-4-il) metoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil) metil) piperazin-1-il)-N-(4-((trans-4-hidroksicikloheksil) metoksi)-3-nitrofenilsulfonil) benzamid; 2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil) metil) piperazin-1-il)-N-(4-((cis-4-metoksicikloheksil) metoksi)-3-nitrofenilsulfonil) benzamid;
Cis-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[4-(ciklo propilamino) cikloheksil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
Trans-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) cikloheksil] amino} fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
Trans-N-({5-bromo-6-[(4-morfolin-4-ilcikloheksil) oksi] piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hloro fenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
Trans-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metoksicikloheksil) metoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
terc-butil 4-{[4-({[4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzoil] amino} sulfonil)-2-nitrofenoksi]metil}-4-fluoro piperidin-1-karboksilat;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluoro piperidin-4-il) metoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; Trans-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-[4-(4-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperazin-1-il) cikloheksil] amino} fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({1-[2-fluoro-1-(fluorometil) etil] piperidin-4-il} metoksi)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3R)-1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpirolidin-3-il] amino} fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il) pirolidin-3-il] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpirolidin-3-il] amino} fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3S)-1-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il) pirolidin-3-il] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metil morfolin-2-il) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(2-metoksi etil) morfolin-2-il] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-[(4-{[(4-acetilmorfolin-2-il) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[trans-4-(fluorometil)-1-oksetan-3-ilpirolidin-3-il] metoksi}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-fluoro tetrahidro-2H-piran-4-il) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-oksetan-3-ilpiperidin-4-il) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(1-ciklobutil piperidin-4-il) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[1-(2,2-dimetil tetrahidro-2H-piran-4-il) piperidin-4-il] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3S)-1- ciklo propilpirolidin-3-il] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidrofuran-3-ilpiperidin-4-il) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-ciklo propilpirolidin-3-il] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-({[(3S)-1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpirolidin-3-il] metil} amino) fenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(3-hidroksi-2,2-dimetilpropil) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[1-(metilsulfonil) piperidin-3-il] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-[(4-{[(1-acetilpiperidin-3-il) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(metilsulfonil) pirolidin-3-il] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-3,3-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({1-[2-fluoro-1-(fluorometil) etil] azetidin-3-il} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[1-(metilsulfonil) pirolidin-3-il] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-[(4-{[(1-acetilpirolidin-3-il) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; N-[(4-{[(3R)-1-acetilpirolidin-3-il] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(3-metoksi-2,2-dimetilpropil) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[(1R,3R)-3-hidroksiciklopentil] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[(1S,3S)-3-hidroksiciklopentil] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[(1S,3R)-3-hidroksiciklopentil] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[(1R,3S)-3-hidroksiciklopentil] metil} amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-2-oksopiperidin-3-il] amino} fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[({1-[2-fluoro-1-(fluorometil) etil] azetidin-3-il} metil) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(1-oksetan-3-ilazeti-din-3-il) metil] amino} fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(1-oksetan-3-ilpiperidin-4-il) metil] amino} fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(1-ciklopropilpiperidin-4-il) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(2-fluoroetil) morfolin-2-il] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(2,2-difluoroetil) morfolin-2-il] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluoro-1-oksetan-3-ilpiperidin-4-il) metoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(2S)-4,4-difluoro-1-oksetan-3-ilpirolidin-2-il] metoksi}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(4-tetrahidro-2H-piran-4-ilmorfolin-3-il) metil] amino} fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-ciklobutilmorfolin-3-il) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(4-tetrahidrofuran-3-ilmorfolin-3-il) metil] amino} fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[({1-[2-fluoro-1-(fluorometil) etil] piperidin-4-il} metil) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(1-ciklopropil-4-fluoropiperidin-4-il) metoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-(4-[(4-metoksibenzil) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[3-(trifluorometoksi) benzil] amino} fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(3-metoksibenzil) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[4-(difluorometoksi) benzil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; Trans-N-[(4-{[4-(acetilamino) cikloheksil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-difluoroetil) pirolidin-3-il] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{ [2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3S)-1-(2-fluoroetil) pirolidin-3-il] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3S)-1-(2,2-difluoroetil) pirolidin-3-il] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(2-fluoroetil) pirolidin-3-il] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-1-oksetan-3-ilpirolidin-3-il] metoksi} fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-hidroksibenzil) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(3-hidroksibenzil) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[3-(difluorometoksi) benzil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[cis-3-morfolin-4-ilciklopentil] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
Trans-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({4-[(metilsulfonil) amino] cikloheksil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(1-ciklopropilpiperidin-4-il) amino]-3-[(trifluorometil) sulfonil] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-oksetan-3-ilpiperidin-4-il) metoksi] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluoro-1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il) metoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluoro-1-tetrahidrofuran-3-ilpiperidin-4-il) metoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[4-fluoro-1-(metilsulfonil) piperidin-4-il] metoksi}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-({[(3R)-1-oksetan-3-ilpirolidin-3-il] metil} amino) fenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
Trans-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-hidroksicikloheksil) metoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({4-[3-(dimetilamino) propoksi] benzil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[4-(2-morfolin-4-iletoksi) benzil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[(E)-4-hidroksi-1-adamantil] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[(Z)-4-hidroksi-1-adamantil] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-({4-[(1S,4S)-biciklo[2.2.1]hept-5-en-2-ilmetoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metil-5-oksopirolidin-3-il) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(1R,4R,SR,6S)-5,6-dihidroksibiciklo[2.2.1]hept-2-il] metoksi}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(1R,4R,5S, 6R)-5,6-dihidroksibiciklo[2.2.1]hept-2-il] metoksi}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(3-oksocikloheksil) metoksi] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-5,5-dimetilcikloheks-1,3-dien-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({(3R)-1-[2-fluoro-1-(fluorometil) etil] pirolidin-3-il} amino)-3-nitrofenil] sulfonil-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[6-[(4-fluoro tetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi]-5-(trifluorometil) piridin-3-il] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-({[(3S)-1-oksetan-3-ilpirolidin-3-il] metil} amino) fenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
Trans-N-({5-hloro-6-[(4-metoksicikloheksil) metoksilpiridin-3-il} sulfonil)-4-(4-1[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
Cis-N-({5-hloro-6-[(4-metoksicikloheksil) metoksi] piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-1-oksetan-3-ilpirolidin-3-il] amino} fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[({4-[2-(2-metoksietoksi) etil] morfolin-2-il} metil) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(cijanometil) morfolin-2-il] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(N,N-dimetilglicil) morfolin-2-il] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
(2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-5-iloksi) benzoil] sulfamoil}-2-nitrofenil) amino] metil} morfolin-4-il) sirćetna kiselina;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-({[4-(oksetan-3-il) morfolin-2-il] metil} amino) fenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-ciklopropil morfolin-2-il) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[5-(metilsulfonil)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi) piridin-3-il] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluoro tetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi]-3-[(trifluorometil) sulfonil] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metiltetra hidro-2H-piran-4-il) metoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
etil-4-(4-{[4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzoil] sulfamoil}-2-nitrofenil) piperazin-1-karboksilat;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[4-(morfolin-4-il) piperidin-1-il]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3R)-1-(oksetan-3-il) pirolidin-3-il] amino} fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il) pirolidin-3-il] amino}-3-[(trifluorometil) sulfonil] fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(1-izopropil piperidin-4-il) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-({4-[(1-terc-butilpiperidin-4-il) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-di metilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[1-(2-metoksi etil) piperidin-3-il] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[1-(cijano metil) piperidin-3-il] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il) metoksi]-3-[(trifluorometil) sulfonil] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-[(5-hloro-6-{[(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il) pirolidin-3-il] amino} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
terc-butil4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzoil] sulfamoil}-2-nitrofenil) amino] piperazin-1-karboksilat;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-(pentafluoro-Ȝ-sulfanil)-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metoksi tetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il) pirolidin-3-il] oksi}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[4-(oksetan-3-il) piperazin-1-il] amino} fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[4-(tetrahidro-2H-piran-4-il) piperazin-1-il] amino} fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(3R)-tetrahidrofuran-3-ilamino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4,4-difluoro cikloheksil) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; N-({4-[(1-terc-butilpiperidin-4-il) amino]-3-[(trifluorometil) sulfonil] fenil} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-({[4-(oksetan-3-il) morfolin-2-il] metil} amino)-3-[(trifluorometil) sulfonil] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi) benzamid;
N-[(5-hloro-6-{[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metil] amino} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-({5-hloro-6-[(1-ciklopropilpiperidin-4-il) amino] piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-[(5-hloro-6-{[(2S)-4-(cijanometil) morfolin-2-il] metoksi} piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-[(5-hloro-6-{[(2S)-4-(N,N-dimetilglicil) morfolin-2-il] metoksi} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-[(5-hloro-6-{[(2R)-4-(cijanometil) morfolin-2-il] metoksi} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-[(5-hloro-6-{[(2R)-4-(N,N-dimetilglicil) morfolin-2-il] metoksi} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({5-fluoro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi] piridin-3-il} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-({5-hloro-6-[3-hidroksi-2-(hidroksimetil)-2-metilpropoksi] piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({6-[(4-fluoro tetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi] piridin-3-il} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(1,3-di fluoropropan-2-il) morfolin-2-il] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-[(5-hloro-6-{[1-(cijanometil)piperidin-4-il] metoksi} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hloro fenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({(3R)-1-[2-(2-metoksietoksi) etil] pirolidin-3-il} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(N,N-dimetilglicil) pirolidin-3-il] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[1-(oksetan-3-il) azetidin-3-il] amino} fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; N-[(5-hloro-6-{[1-(cijanometil)-4-fluoropiperidin-4-il] metoksi} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[(2R)-4-(N,N-dimetilglicil) morfolin-2-il] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[(2S)-4-(N,N-dimetilglicil) morfolin-2-il] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-[(5-hloro-6-{[1-(N,N-dimetilglicil) piperidin-4-il] metoksi} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-[(5-hloro-6-{[(3R)-1-(2,2-difluoroetil) pirolidin-3-il] oksi} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(cijanometil) pirolidin-3-il] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-{4-[(4'-hlorobifenil-2-il) metil]-4-metoksipiperidin-1-il}-N-({5-hloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi] piridin-3-il} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-{4-[(4'-hlorobifenil-2-il) metil]-4-metoksipiperidin-1-il}-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-({5-hloro-6-[(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il) metoksi] piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hloro fenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-[(5-hloro-6-{[1-(N,N-dimetilglicil)-4-fluoropiperidin-4-il] metoksi} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-{4-[(4'-hlorobifenil-2-il) metil]-4-fluoropiperidin-1-il}-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-{4-[(4'-hlorobifenil-2-il) metil]-4-fluoropiperidin-1-il}-N-({5-hloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi] piridin-3-il} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-[(5-hloro-6-{[(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il) pirolidin-3-il] oksi} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[2-(tetrahidrofuran-3-iloksi) etoksi] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-cijanocikloheksil) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-[(5-hloro-6-{[4-fluoro-1-(oksetan-3-il) piperidin-4-il] metoksi} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({5-cijano-6-[2-(tetrahidro-2H-piran-4-il) etoksi] piridin-3-il} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-(3-furil metoksi)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; N-[(5-hloro-6-{[(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il) pirolidin-3-il] metoksi} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-[(5-hloro-6-{[(3R)-1-(2,2-difluoroetil) pirolidin-3-il] metoksi} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-[(5-hloro-6-{[1-(1,3-difluoropropan-2-il)-4-fluoropiperidin-4-il] metoksi} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi) benzamid;
N-({3-hloro-4-[(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il) metoksi] fenil} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[3-cijano-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi) fenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; N-[(5-hloro-6-{[1-(2,2-difluoroetil)-4-fluoropiperidin-4-il] metoksi} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-({3-hloro-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi] fenil} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetil-cikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-({5-hloro-6-[(4,4-difluorocikloheksil) metoksi] piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[6-{[1-(1,3-di fluoropropan-2-il)-4-fluoropiperidin-4-il] metoksi}-5-(trifluorometil) piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({5-hloro-6-[2-(tetrahidro-furan-2-il) etoksi] piridin-3-il} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil}-3-metilpiperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[3-(ciklopropil amino) propil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-{[5-hloro-6-(2-metoksietoksi) piridin-3-il] sulfonil}-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetil cikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[5-fluoro-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi) piridin-3-il] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-[(3-hloro-4-{[1-(metoksiacetil)piperidin-4-il] metoksi} fenil) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetil-cikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-[(3-hloro-4-{[1-(N,N-dimetilglicil) piperidin-4-il] metoksi} fenil) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hloro fenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
Trans-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheksil] metil} piperidin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetra hidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)-N-{[6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)-5-(trifluorometil) piridin-3-il] sulfonil} benzamid;
N-({5-hloro-6-[(trans-4-hidroksicikloheksil) metoksi] piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-cijano-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({6-[(trans-4-metoksicikloheksil) metoksi]-5-(trifluorometil) piridin-3-il} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({6-[(cis-4-metoksicikloheksil) metoksi]-5-(trifluorometil) piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-({5-hloro-6-[(4,4-difluoro-1-hidroksicikloheksil) metoksi] piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperidin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-[(3-hloro-4-{[trans-4-(morfolin-4-il) cikloheksil] metoksi} fenil) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hloro fenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({3-[ciklopropil(1,3-tiazol-4-ilmetil) amino] propil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-({3-hloro-4-[(trans-4-hidroksicikloheksil) metoksi] fenil} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-hloro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluoro tetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi]-3-(trifluorometil) fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({3-[ciklo propil(2,2,2-trifluoroetil) amino] propil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-[(3-hloro-4-{[1-(oksetan-3-il) piperidin-4-il] metoksi} fenil) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3,5-difluoro-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({3-[ciklo propil(oksetan-3-il) amino] propil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-[(3-hloro-4-{[1-(1-metil-L-prolil) piperidin-4-il] metoksi} fenil) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3,4-difluoro-5-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-[(5-hloro-6-{[(2S)-4-ciklopropilmorfolin-2-il] metoksi} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperidin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperidin-1-il)-N-{[3-hloro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi) fenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; metil 2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi) benzoil] sulfamoil}-2-nitrofenil) amino] metil} morfolin-4-karboksilat;
2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzoil] sulfamoil}-2-nitrofenil) amino] metil}-N-etil-N-metil morfolin-4-karboksamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(metil sulfonil) morfolin-2-il] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({3-[ciklo butil(ciklopropil) amino] propil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-5,5-difluorocikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-[(3-hloro-4-{[4-fluoro-1-(oksetan-3-il) piperidin-4-il] metoksi} fenil) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[3-hloro-4-(tetrahidrofuran-3-ilmetoksi) fenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-5,5-difluorocikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-hidroksicikloheksil) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-1H-pirolo[2,3-fe]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[(2R)-4-ciklopropilmorfolin-2-il] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[(2S)-4-ciklopropilmorfolin-2-il] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[5-(4-hlorofenil)spiro[2.5]okt-5-en-6-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-{[5-hloro-6-({4-[ciklopropil(oksetan-3-il) amino] cikloheksil} metoksi) piridin-3-il] sulfonil}-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[5-(4-hlorofenil)spiro[2.5]okt-5-en-6-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-ciklopropil morfolin-2-il)metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; N-({3-hloro-4-[(4-ciklopropilmorfolin-2-il) metoksi] fenil} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; N-[(3-hloro-4-{[(4-ciklopropilmorfolin-2-il) metil] amino} fenil) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
2-{[(2-hloro-4-{[4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzoil] sulfamoil} fenil) amino] metil}-N-etil-N-metilmorfolin-4-karboksamid;
(2S)-2-{[(3-hloro-5-{[4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzoil] sulfamoil} piridin-2-il) oksi] metil}-N-etil-N-metil morfolin-4-karboksamid;
N-[(5-hloro-6-{[(4-ciklopropilmorfolin-2-il) metil] amino} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hloro fenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
2-{[(3-hloro-5-{[4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzoil] sulfamoil} piridin-2-il) amino] metil}-N-etil-N-metilmorfolin-4-karboksamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-hidroksi-4-metil-cikloheksil) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(cis-4-hidroksi-4-metilcikloheksil) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-[(5-hloro-6-{[(1R,2R,4R,5R)-5-hidroksi-5-metilbiciklo[2.2.1]hept-2-il] metoksi} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({4-[(2-cijanoetil) (ciklopropil) amino] cikloheksil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-({5-hloro-6-[(trans-4-hidroksi-4-metilcikloheksil) metoksi] piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[5-(4-hlorofenil) spiro[2.5]oct-5-en-6-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[5-hloro-6-(5,6, 7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-6-ilmetoksi) piridin-3-il] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi) benzamid;
N-[(5-hloro-6-{[(1R,2S,4R,5R)-5-hidroksi-5-metilbiciklo[2.2.1]hept-2-il] metoksi} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(cis-4-hidroksi-4-metilcikloheksil) metoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-[(5-hloro-6-{[4-fluoro-1-(oksetan-3-il) piperidin-4-il] metoksi} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[5-(4-hlorofenil) spiro[2.5]okt-5-en-6-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[4-(3,3-di fluoropirolidin-1-il) cikloheksil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-({5-hloro-6-[(trans-4-hidroksi-4-metilcikloheksil) metoksi] piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-({5-hloro-6-[(cis-4-hidroksi-4-metilcikloheksil) metoksi] piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({4-[(2,2-di fluorociklopropil) amino] cikloheksil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-({5-hloro-6-[(cis-1-fluoro-4-hidroksicikloheksil) metoksi] piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(trans-4-hidroksi-4-metilcikloheksil) metoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-5,5-bis(fluorometil) cikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-ciklopropil morfolin-2-il) metoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; N-({5-hloro-6-[(trans-1-fluoro-4-hidroksi-4-metilcikloheksil) metoksi] piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-({5-hloro-6-[(cis-1-fluoro-4-hidroksi-4-metilcikloheksil) metoksi] piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(3-cijano-4-{[4-fluoro-1-(oksetan-3-il) piperidin-4-il] metoksi} fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-etil-4-hidroksicikloheksil) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(cis-4-etil-4-hidroksicikloheksil) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-5-(metoksimetil)-5-metilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[3-nitro-4-({[(2S)-4-(oksetan-3-il)morfolin-2-il] metil} amino) fenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-({3-hloro-4-[(trans-4-hidroksi-4-metilcikloheksil) metoksi] fenil} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hloro fenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({4-[(2-cijano etil) (ciklopropil) amino]-1-fluorocikloheksil} metoksi)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({5-nitro-6-[(tetra hidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] piridin-3-il} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-cijano-4-metilcikloheksil) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)-N-{[3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-6-il] sulfonil} benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(6-{[(trans-4-hidroksi-4-metil-cikloheksil) metil] amino}-5-nitropiridin-3-il) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(5-cijano-6-{[4-fluoro-1-(oksetan-3-il) piperidin-4-il] metoksi} piridin-3-il) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-(4-{[4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzoil] sulfamoil}-2-nitrofenil) morfolin-4-karboksamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(metoksi metil) cikloheksil] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(5-hloro-6-{[1-(1,3-tiazol-2-il) piperidin-4-il] metoksi} piridin-3-il) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(6-{[(cis-4-hidroksi-4-metilcikloheksil) metil] amino}-5-nitropiridin-3-il) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-5-metoksi-5-metilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-hidroksi-4-metilcikloheksil) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-5-metoksi-5-metilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; i njihove terapeutski prihvatljive soli.
[0009] Drugo rešenje se odnosi na jedinjenje 4-(4-{[2-(4'-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0010] Drugo rešenje se odnosi na jedinjenje Trans-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetil cikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilcikloheksil) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0011] Drugo rešenje se odnosi na jedinjenje Cis-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metoksicikloheksil) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]pirid-in-5-iloksi) benzamid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0012] Drugo rešenje se odnosi na jedinjenje Trans-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetil cikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metoksicikloheksil) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0013] Drugo rešenje se odnosi na jedinjenje 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0014] Drugo rešenje se odnosi na jedinjenje 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-hidroksi-4-metilcikloheksil) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-piro-lo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0015] Drugo rešenje se odnosi na jedinjenje 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(cis-4-hidroksi-4-metilcikloheksil) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0016] Drugo rešenje se odnosi na jedinjenje N-[(5-hloro-6-{[4-fluoro-1-(oksetan-3-il) piperidin-4-il] metoksi} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0017] Drugo rešenje se odnosi na jedinjenje N-({5-bromo-6-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-il piperidin-4-il) amino] piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-piro-lo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0018] Drugo rešenje se odnosi na jedinjenje 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(metilsulfonil) pirolidin-3-il] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0019] Drugo rešenje se odnosi na jedinjenje 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({3-[ciklopropil(oksetan-3-il) amino] propil} amino)-3-nitro fenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0020] Drugo rešenje se odnosi na jedinjenje 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-5-metoksi-5-metilciklo heks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0021] Ipak drugo rešenje se odnosi na jedinjenja koja imaju Formulu (II), koja su 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-hidroksi-4-metilcikloheksil) metil] amino}-3-nitro-fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{(4-[(3R)-1-(metilsulfonil) pirolidin-3-il] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({3-[ciklopropil (oksetan-3-il) amino] propil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0022] Ipak drugo rešenje se odnosi na jedinjenja koja imaju Formulu (II), koja su N-[(5-hloro-6-{[1-(cijanometil) piperidin-4-il] metoksi} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({3-[ciklopropil (oksetan-3-il) amino] propil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0023] Ipak drugo rešenje se odnosi na jedinjenja koja imaju Formulu (II), koja su 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-hidroksi-4-metil cikloheksil) metil] amino}-3-nitro-fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(cis-4-hidroksi-4-metilcikloheksil) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0024] Drugo rešenje se odnosi na jedinjenje 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({3-[ciklopropil(oksetan-3-il) amino] propil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0025] Ipak drugo rešenje se odnosi na jedinjenja koja imaju Formulu (II), koja su 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-({[(3R)-1-tetra hidro-2H-piran-4-ilpirolidin-3-il] metil} amino) fenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metil morfolin-2-il) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. Ipak drugo rešenje se odnosi na jedinjenja koja imaju Formulu (II), koja su 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-tetrahidro-2H-piran-3-ilmetil] amino} fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-(1,4-dioksan-2-ilmetoksi)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-({5-bromo-6-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il) amino] piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-[(4-{[(4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetil-cikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-({[(3R)-1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpirolidin-3-il] metil} amino) fenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metil morfolin-2-il) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(metil sulfonil) pirolidin-3-il] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metoksi tetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-[(5-hloro-6-{[1-(cijanometil) piperidin-4-il] metoksi} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hloro fenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({3-[ciklo propil(oksetan-3-il) amino] propil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-[(5-hloro-6-{[(1R,2S,4R,5R)-5-hidroksi-5-metilbiciklo[2.2.1]hept-2-il] metoksi} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(6-{[(cis-4-hidroksi-4-metilcikloheksil) metil] amino}-5-nitropiridin-3-il) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-5-metoksi-5-metilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0026] Drugo rešenje se odnosi na jedinjenje N-[(5-hloro-6-{[1-(cijanometil) piperidin-4-il] metoksi} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0027] Ipak drugo rešenje se odnosi na jedinjenja koja imaju Formulu (II), koja su N-[(4-{[(4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metoksi tetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0028] Drugo rešenje se odnosi na jedinjenje 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metoksitetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0029] Drugo rešenje se odnosi na kompoziciju za lečenje kancera bešike, kancera mozga, kancera dojke, kancera koštane srži, cervikalnog kancera, hronične limfocitne leukemije, kolorektalnog kancera, ezofagealnog kancera, hepatoćelijskog kancera, limfoblastične leukemije, folikularnog limfoma, limfoidne malignosti T-ćelijskog ili B-ćelijskog porekla, melanoma, mielogenozne leukemije, mijeloma, oralnog kancera. kancera jajnika, kancera ne-malih ćelija pluća, hronične limfocitne leukemije, mijeloma, kancera prostate, kancera malih ćelija pluća ili kancera jetre, navedena kompozicija sadrži ekscipijens i terapeutsku efikasnu količinu jedinjenja Formule (II).
[0030] Drugo rešenje se odnosi na terapeutsku efikasnu količinu jedinjenja Formule (II) za korišćenje u lečenju kancera bešike, kancera mozga, kancera dojke, kancera koštane srži, cervikalnog kancera, hronične limfocitne leukemije, kolorektalnog kancera, ezofagealnog kancera, hepatoćelijskog kancera, limfoblastične leukemije, folikularnog limfoma, limfoidne malignosti T-ćelijskog ili B-ćelijskog porekla, melanoma, mielogenozne leukemije, mijeloma, oralnog kancera. kancera jajnika, kancera ne-malih ćelija pluća, hronične limfocitne leukemije, mijeloma, kancera prostate, kancera malih ćelija pluća ili kancera jetre kod pacijenta.
[0031] Drugo rešenje se odnosi na terapeutsku efikasnu količinu jedinjenja Formule (II) i terapeutske efikasne količine dodatnog terapeutskog agensa ili više od jednog dodatnog terapeutskog agensa za lečenje kancera bešike, kancera mozga, kancera dojke, kancera koštane srži, cervikalnog kancera, hronične limfocitne leukemije, kolorektalnog kancera, ezofagealnog kancera, hepatoćelijskog kancera, limfoblastične leukemije, folikularnog limfoma, limfoidne malignosti T-ćelijskog ili B-ćelijskog porekla, melanoma, mielogenozne leukemije, mijeloma, oralnog kancera. kancera jajnika, kancea ne-malih ćelija pluća, hronične limfocitne leukemije, mijeloma, kancera prostate, kancera malih ćelija pluća ili kancera jetre kod pacijenta.
DETELJAN OPIS PRONALASKA
[0032] Promenljivi ostaci ovde su predstavljeni sa identifikatorima (velika slova sa brojem i/ili abecedni superskripti) i mogu biti posebno naznačeni.
[0033] Treba da se razume tako da su odgovarajuće valence navedene za sve ostatke i njihove kombinacije, da monovalentni ostaci koji imaju više od jednog atoma su izvedeni sa leva na desno i vezani su preko njihovog levog kraja, i da dvovalentni ostaci su takođe izvedeni sa leva na desno.
[0034] Takođe treba da se razume tako da određeno rešenje varijabilnog ostatka navedenog ovde može biti isto ili različito kao drugo određeno rešenje koje ima isti identifikator.
[0035] Termin "alkenil" kao što je korišćen ovde, označava pravi ili razgranati ugljovodonični lanac koji ima 2 do 10 atoma ugljenika i koji sadrži bar jednu dvostruku vezu ugljenikugljenik. Termin "Cx-Cyalkenil" označava pravi ili razgranati ugljovodonični lanac koji sadrži bar jednu dvostruku vezu ugljenik-ugljenik koja sadrži x do y za atom ugljenika. Termin "C3-C6alkenil" označava alkenil grupu koja sadrži 3-6 atoma ugljenika. Reprezentativni primeri alkenila obuhvataju, ali nisu ograničeni na, buta-2,3-dienil, etenil, 2-propenil, 2-metil-2-propenil, 3-butenil, 4-pentenil, 5-heksenil, 2-heptenil, 2-metil-1-heptenil, i 3-decenil.
[0036] Termin "alkenilen" označava dvovalentnu grupu izvedenu iz pravog ili razgranatog lanca ugljovodonika od 2 do 4 atoma ugljenika i sadrži bar jednu dvostruku vezu ugljenikugljenik. Termin "Cx-Cyalkenilen" označava dvovalentnu grupu izvedenu iz pravog ili razgranatog ugljovodoničnog lanca koji sadrži bar jednu dvostruku vezu ugljenik-ugljenik i koja sadrži x do y za atom ugljenika. Reprezentativni primeri alkenila obuhvataju, ali nisu ograničeni na, -CH=CH- i -CH2CH=CH-.
[0037] Termin "alkil" kao što je korišćen ovde, označava pravi ili razgranati, zasićeni ugljovodonični lanac koji sadrži 1 do 10 atoma ugljenika. Termin "Cx-Cyalkil" označava pravi ili razgranati lanac, zasićenog ugljovodonika koji sadrži x do y za atom ugljenika. Na primer "C1-C6alkil" označava pravi ili razgranati lanac, zasićenog ugljovodonika koji sadrži 2 do 6 atoma ugljenika. Reprezentativni primeri alkila obuhvataju, ali nisu ograničeni na, metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, sek-butil, izo-butil, terc-butil, n-pentil, izopentil, neopentil, n-heksil, 3-metilheksil, 2,2-dimetilpentil, 2,3-dimetilpentil, n-heptil, n-oktil, n-nonil, i n-decil.
[0038] Termin "alkilen" označava dvovalentnu grupu izvedenu iz pravog ili razgranatog, zasićenog ugljovodoničnog lanca od 1 do 10 atoma ugljenika, na primer, od 1 do 4 atoma ugljenika. Termin "Cx-Cyalkilen" označava dvovalentnu grupu izvedenu iz pravog ili razgranatog lanca, zasićenog ugljovodonika koji sadrži x do y atoma ugljenika. Na primer "C2-C6alkilen" označava pravi ili razgranati lanac, zasićenog ugljovodonika koji sadrži 2 do 6 atoma ugljenika. Reprezentativni primeri alkilena obuhvataju, ali nisu ograničeni na, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, i -CH2CH(CH3)CH2-. Termin "alkinil" kao što je ovde korišćeno, označava pravi ili razgranati lanac ugljovodonične grupe koja sadrži od 2 do 10 atoma ugljenika i koja sadrži bar jednu trostruku vezu ugljenik-ugljenika. Termin "Cx-Cyalkinil" označava pravi ili razgranati lanac ugljovodonične grupe koja sadrži od x do y atoma ugljenika. Na primer "C3-C6alkinil" označava pravi ili razgranati lanac ugljovodonične grupe koja sadrži od 3 do 6 atoma ugljenika i koja sadrži bar jednu trostruku vezu ugljenik-ugljenik. Reprezentativni primeri alkinila obuhvataju, ali nisu ograničeni na, acetilenil, 1-propinil, 2-propinil, 3-butinil, 2-pentinil, i 1-butinil.
[0039] Termin "alkinilen", kao što je korišćeno ovde, označava dvovalentni radikal izveden iz pravog ili razgranatog lanca ugljovodonične grupe koja sadrži od 2 do 10 atoma ugljenika i koja sadrži bar jednu trostruku vezu ugljenik-ugljenik.
[0040] Termin "aril" kao što je ovde korišćeno, označava fenil.
[0041] Termin "ciklični ostatak", kao što je korišćeno ovde, označava benzen, fenil, fenilen, cikloalkan, cikloalkil, cikloalkilen, cikloalken, cikloalkenil, cikloalkenilen, cikloalkin, cikloalkinil, cikloalkinilen, heteroaren, heteroaril, heterocikloalkan, heterocikloalkil, heterocikloalken, heterocikloalkenil i spiroalkil.
[0042] Termin "cikloalkilen" ili cikloalkil" ili "cikloalkan" kao što je ovde korišćeno, označava monociklični ili spojeni ugljovodonični prstenski sistem. Monociklični cikloalkil je karbociklični prstenski sistem koji sadrži tri do deset atoma ugljenika, nula heteroatoma i nula dvostrukih veza. Primer monocikličnih prstenskih sistema obuhvataju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, i ciklooktil. Monociklični prsten može sadržati jedan ili dva alkilen mosta, od kojih se svaki sastoji od jedan, dva ili tri atoma ugljenika, svaki vezuje dva ne susedna atoma ugljenika prstenskog sistema. Reprezentativni primeri svakog spojenog cikloalkilnog prstenskog sistema obuhvata, ali nije ograničen na, biciklo[3.1.1]heptan, biciklo[2.2.1]heptan, biciklo[2.2.2]oktan, biciklo[3.2.2]nonan, biciklo[3.3.1]nonan, biciklo[4.2.1]nonan, triciklo[3.3.1.0<3,7>]nonan (oktahidro-2,5-metanopentalen ili noradamantan), i triciklo[3.3.1.1<3,7>]dekan (adamantan). Monociklični i premošteni cikloalkil može biti vezan za matični molekulski ostatak preko bilo kog supstituisanog atoma koji je sadržan unutar prstenkog sistema.
[0043] Termin "cikloalkenilen," ili "cikloalkenil" ili "cikloalken" kao što je ovde korišćen, označava monociklični ili spojeni ugljovodonični prstenski sistem. Monociklični cikloalkenil ima četiri do deset atoma ugljenika i nula heteroatoma. ýetveročlani prstenski sistemi imaju jednu dvostruku vezu, petočlani ili šestočlani prstenski sistemi imaju jednu ili dve dvostruke veze, sedmočlani ili osmočlani prstenski sistemi imaju jednu, dve, tri ili četiri dvostruke veze. Representativni primeri monocikličnih cikloalkenilnih grupa obuhvataju, ali nisu ograničene na, ciklobutenil, ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheptenil, i ciklooktenil. Monociklični cikloalkenilni prsten može sadržati jedan ili dva alkilenska mosta, od kojih svaki sadrži jedan, dva, ili tri atoma ugljenika, od koji svaki vezuje dva ne susedna atoma ugljenika prstenskog sistema. Reprezentativni primeri spojenih cikloalkenil grupa obuhvataju, ali nisu ograničeni na, 4,5,6,7-tetrahidro-3aH-inden, oktahidronaftalenil, i 1,6-dihidro-pentalen. Monociklični i spojeni cikloalkenil može biti vezan za susedni molekulski ostatak preko bilo kog supstitucijonog atoma sadržanog unutar prstenskog sistema.
[0044] Termin "cikloalkin," ili "cikloalkinil," ili "cikloalkinilen," kao što je ovde korišćen, označava monociklični ili spojeni ugljovodonični prstenski sistem. Monociklični cikloalkinil ima osam ili više atoma ugljenika, nula heteroatoma, i jedan ili više trostrukih veza. Monociklični cikloalkinil prsten može sadržati jedan ili dva alkilen mosta, od kojih se svaki sastoji od jednog, dva, ili tri atoma ugljenika, svaki vezuje dva ne susedna atoma ugljenika prstenskog sistema. Monociklični i spojeni cikloalkinil može biti vezan za matični molekulski ostatak preko bilo kog supstitucionog atoma sadržanog unutar prstenskog sistema.
[0045] Termin "heteroaren," ili "heteroaril," ili "heteroarilen," kao što je korišćen ovde, označava petočlani ili šestočlani aromatični prsten koji ima bar jedan atom ugljenika i jedan ili više od jednog nezavisno odabranog atoma azota, kiseonika ili sumpora. Heteroareni ovog pronalaska su povezani preko bilo kojih susednih atoma u prstenu, obezbeđujući da su određene valence održane. Reprezentativni primeri heteroarila obuhvataju, ali nisu ograničeni na, furanil (uključujući, ali bez ograničenja, furan-2-il), imidazolil (uključujući, ali bez ograničenja, 1H-imidazol-1-il), izoksazolil, izotiazolil, oksadiazolil, 1,3-oksazolil, piridinil (npr. piridin-4-il, piridin-2-il, piridin-3-il), piridazinil, pirimidinil, pirazinil, pirazolil, pirolil, tetrazolil, tiadiazolil, 1,3-tiazolil, tienil (uključujući, ali bez ograničenja, tien-2-il, tien-3-il), triazolil, i triazinil.
[0046] Termin "heterocikloalkan," ili "heterocikloalkil," ili "heterocikloalkilen," kao što je korišćeno ovde, označava monociklični ili spojeni tro-, četvero-, peto-, šesto-, sedmo-, ili osmo-člani prsten koji sadrži bar jedan heteroatom nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od O, N, i S i nula dvostruke veze. Monociklični i spojeni heterocikloalkani su spojeni za matični molekulski ostatak bilo kog supstitucionog atoma ugljenika ili bilo kog supstituisanog atoma azota koji je sadržan unutar prstena. Heteroatomi azota i sumpora u heterocikličnim prstenovima mogu opciono biti oksidisani i atomi azota mogu opciono biti kvaternizovani. Reprezentativni primeri heterocikloalkan grupa obuhvataju, ali nisu ograničeni na, morfolinil, tetrahidropiranil, pirolidinil, piperidinil, dioksolanil, tetrahidrofuranil, tiomorfolinil, 1,4-dioksanil, tetrahidrotienil, tetrahidrotiopiranil, oksetanil, piperazinil, imidazolidinil, azetidin, azepanil, aziridinil, diazepanil, ditiolanil, ditianil, izoksazolidinil, izotiazolidinil, oksadiazolidinil, oksazolidinil, pirazolidinil, tetrahidrotienil, tiadiazolidinil, tiazolidinil, tiomorfolinil, tritianil, i tritianil.
[0047] Termin "heterocikloalken," ili "heterocikloalkenil," ili "heterocikloalkenilen," kao što je korišćeno ovde, označava monociklični ili spojeni tro-, četvero-, peto-, šesto-, sedmo-, ili osmo-člani prsten koji sadrži bar jedan heteroatom nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od O, N, i S i jednu ili više dvostrukih veza. Monociklični i spojeni heterocikloalkeni su spojeni za matični molekulski ostatak preko bilo kog supstituisanog atoma ugljenika ili bilo kog supstituisanog atoma azota sadržanog unutar prstena. Heteroatomi azota i sumpora u heterocikličnim prstenovima mogu opciono biti kvaternizovani. Reprezentativni primeri heterocikloalken grupa obuhvataju, ali nisu ograničeni na, 1,4,5,6-tetrahidropiridazinil, 1,2,3,6-tetrahidropiridinil, dihidropiranil, imidazolinil, izotiazolinil, oksadiazolinil, izoksazolinil, oksazolinil, piranil, pirazolinil, pirolinil, tiadiazolinil, tiazolinil, i tiopiranil.
[0048] Termin "fenil," kao što je korišćen ovde, označava monovalentni radikal obrazovan sa uklanjanjem atoma ugljenika iz benzena.
[0049] Termin "fenilen," kao što je korišćen ovde, označava monovalentni radikal obrazovan sa uklanjanjem atoma ugljenika iz fenila.
[0050] Termin "spiroalkil," kao što je ovde korišćen, označava alkilen, oba kraja koja su vezana za isti atom ugljenika i predstavljen je kao C2-spiroalkil, C3-spiroalkil, C4-spiroalkil, C5-spiroalkil, C6-spiroalkil, C7-spiroalkil, C8-spiroalkil, C9-spiroalkil i slično.
[0051] Termin "spiroheteroalkil," kao što je korišćen ovde, označava spiroalkil koji ima jedan ili dva CH2ostatka zamenjena sa nezavisno odabranim O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2ili NH i jedan ili dva CH ostataka nezamenjena ili zamenjena sa N.
[0052] Termin "spiroheteroalkenil," kao što je korišćen ovde, označava spiroalkenil koji ima jedan ili dva CH2ostatka zamenjena sa nezavisno odabranim O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2ili NH i jedan ili dva CH ostataka nezamenjena ili zamenjena sa N i takođe označava spiroalkenil koji ima jedan ili dva CH2ostatka nezamenjena ili zamenjena sa nezavisno odabranim O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2ili NH i jedan ili dva CH ostataka zamenjena sa N.
[0053] Termin "C2-C5-spiroalkil," kao što je korišćen ovde, označava C2-spiroalkil, C3-spiroalkil, C4-spiroalkil, i C5-spiroalkil.
[0054] Termin "C2-spiroalkil," kao što je korišćen ovde, označava et-1,2-ilen, oba kraja koja zamenjuju atome vodonika istog CH2ostatka.
[0055] Termin "C3-spiroalkil," kao što je korišćen ovde, označava prop-1,3-ilen, oba kraja koja zamenjuju atome vodonika istog CH2ostatka.
[0056] Termin "C4-spiroalkil," kao što je korišćen ovde, označava but-1,4-ilene, oba kraja koja zamenjuju atome vodonika istog CH2ostatka.
[0057] Termin "C5-spiroalkil," kao što je korišćen ovde, označava pent-1,5-ilen, oba kraja koja zamenjuju atome vodonika istog CH2ostatka.
[0058] Termin "C6-spiroalkil," kao što je korišćen ovde, označava heks-1,6-ilen, oba kraja koja zamenjuju atome vodonika istog CH2ostatka.
[0059] Termin "NH zaštitna grupa," kao što je korišćen ovde, označava trihloroetoksi karbonil, tribromoetoksikarbonil, benziloksikarbonil, para-nitrobenzilkarbonil, orto-bromo benziloksikarbonil, hloroacetil, dihloroacetil, trihloroacetil, trifluoroacetil, fenilacetil, formil, acetil, benzoil, terc-amiloksikarbonil, terc-butoksikarbonil, para-metoksibenziloksi-karbonil, 3,4-dimetoksibenzil-oksikarbonil, 4-(fenilazo)benziloksikarbonil, 2-furfuril-oksikarbonil, difenil metoksikarbonil, 1,1-dimetilpropoksi-karbonil, izopropoksikarbonil, ftaloil, sukcinil, alanil, leucil, 1-adamantiloksikarbonil, 8-hinoliloksikarbonil, benzil, difenilmetil, trifenilmetil, 2-nitrofeniltio, metansulfonil, para-toluensulfonil, N,N-dimetilaminometilen, benziliden, 2-hidroksibenziliden, 2-hidroksi-5-hlorobenziliden, 2-hidroksi-1-naftil-metilen, 3-hidroksi-4-piridilmetilen, cikloheksiliden, 2-etoksikarbonilcikloheksiliden, 2-etoksikarbonilciklopentiliden, 2-acetilcikloheksiliden, 3,3-dimetil-5-oksiciklo-heksiliden, difenilfosforil, dibenzilfosforil, 5-metil-2-okso-2H-1,3-dioksol-4-il-metil, trimetilsilil, trietilsilil, i trifenilsilil.
[0060] Termin "C(O)OH zaštitna grupa," kao što je korišćen ovde, označava metil, etil, npropil, izopropil, 1,1-dimetil-propil, n-butil, terc-butil, fenil, naftil, benzil, difenilmetil, trifenilmetil, para-nitrobenzil, para-metoksibenzil, bis(para-metoksifenil) metil, acetilmetil, benzoilmetil, para-nitrobenzoilmetil, para-bromobenzoilmetil, para-metansulfonilbenzoilmetil, 2-tetrahidropiranil 2-tetrahidrofuranil, 2,2,2-trihloroetil, 2-(trimetilsilil) etil, acetoksimetil, propioniloksimetil, pivaloiloksimetil, ftalimidometil, sukcinimidometil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, metoksimetil, metoksietoksimetil, 2-(trimetilsilil) etoksimetil, benziloksimetil, metiltiometil, 2-metiltioetil, feniltiometil, 1,1-dimetil-2-propenil, 3-metil-3-butenil, alil, trimetilsilil, trietilsilil, triizopropilsilil, dietilizopropilsilil, terc-butildimetilsilil, tercbutildifenilsilil, difenilmetilsilil, i terc-butilmetoksifenilsilil.
[0061] Termin "OH ili SH zaštitna grupa," kao što je korišćen ovde, označava benziloksi karbonil, 4-nitrobenziloksikarbonil, 4-bromobenziloksikarbonil, 4-metoksibenziloksikarbonil, 3,4-dimetoksibenziloksikarbonil, metoksikarbonil, etoksikarbonil, terc-butoksikarbonil, 1,1dimetilpropoksikarbonil, izopropoksikarbonil, izobutiloksikarbonil, difenilmetoksikarbonil, 2,2,2-trihloroetoksikarbonil, 2,2,2-tribromoetoksikarbonil, 2-(trimetilsilil) etoksikarbonil, 2-(fenil-sulfonil) etoksikarbonil, 2-(trifenilfosfonio) etoksikarbonil, 2-furfuriloksikarbonil, 1-adamantiloksikarbonil, viniloksikarbonil, aliloksikarbonil, S-benziltiokarbonil, 4-etoksi-1-naftiloksikarbonil, 8-hinoliloksikarbonil, acetil, formil, hloroacetil, dihloroacetil, trihloroacetil, trifluoroacetil, metoksiacetil, fenoksiacetil, pivaloil, benzoil, metil, terc-butil, 2,2,2-trihloroetil, 2-trimetilsililetil, 1,1-dimetil-2-propenil, 3-metil-3-butenil, alil, benzil (fenilmetil), parametoksibenzil, 3,4-dimetoksibenzil, difenilmetil, trifenilmetil, tetrahidrofuril, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, metoksimetil, metiltiometil, benziloksimetil, 2-metoksietoksimetil, 2,2,2-trihloro-etoksimetil, 2-(trimetilsilil)etoksimetil, 1-etoksietil, metansulfonil, para-toluensulfonil, trimetilsilil, tri-etilsilil, triizopropilsilil, dietilizopropilsilil, terc-butildimetilsilil, terc-butildifenilsilil, difenilmetilsilil, i terc-butilmetoksifenilsilil.
Jedinjenja
[0062] Geometrički Izomeri mogu postojati u predmetnim jedinjenjima. Jedinjenja ovog pronalaska mogu sadržati dvostruku vezu ugljenik ugljenik ili dvostruku vezu ugljenik-azot u E ili Z konfiguraciji, pri čemu termin "E" predstavlja viši red supstituenata na suprotnim mestima dvostruke veze ugljenik-ugljenik ili ugljenik-azot, a termin "Z" predstavlja viši red supstituenata na istoj strani dvostruke veze ugljenik-ugljenik ili ugljenik-azot kao što je određeno od strane Cahn-Ingold-Prelog Prioritetnih Parvila. Jedinjenja ovog pronalaska mogu takođe postojati kao smeše "E" i "Z" izomera. Supstituenti oko cikloalkila ili heterocikloalkila su označena kao da su cis ili trans konfiguracija. Dalje, pronalazak razmatra razne izomere i njihove smeše koje su rezultat odlaganja supstituenata oko adamantane prstenskog sistema. Dva supstituenta oko prstenskog sistema unutar adamantan prstenskog sistema su označena kao da su Z ili E relativne konfiguracije. Na primer, videti C. D. Jones, M. Kaselj, R. N. Salvatore, W. J. le Noble J. Org. Chem.1998, 63, 2758-2760.
[0063] Jedinjenja ovog pronalaska mogu sadržati asimetrički supstituisane atome ugljenika u R ili S konfiguraciji, gde su termini "R" i "S" kao što su definisani od strane IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10. Jedinjenja koja imaju asimetrično supstituisane atome ugljenika sa jednakom količinom R i S konfiguracija su racemske na tim atomima ugljenika. Atomi sa viškom jedne konfiguracije preko druge su dodeljene kofiguraciji prisutne u većoj količini, poželjno višak od oko 85%-90%, poželjno višak od oko 95%-99%, a ipak prvenstveno višak veći od oko 99%.
Prema tome, ovaj pronalazak obuhvata racemske smeše, relativne i absolutne izomere, i smeše relativnih i apsolutnih setereoizomera.
Izotop Obogaüenih ili Oznaþenih Jedinjenja
[0064] Jedinjenja pronalaska mogu postojati u izotopno-označenom ili obogaćenom obliku koji sadrži jedan ili više atoma koji imaju atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja većine pronađene u prirodi. Izotopi mogu biti radioaktivni ili neradioaktivni izotopi. Izotopi atoma kao što je vodonik, ugljenik, fosfor, sumpor, fluor, hlor, jod obuhvataju, ali nisu ograničena na,<2>H,<3>H,<13>C,<14>C,<15>N,<18>O,<32>P,<35>S,<18>F,<36>Cl, i<125>I. Jedinjenja koja sadrže druge izotope ovih i/ili drugih atoma su u okviru obima ovog pronalaska.
[0065] U drugom rešenju, jedinjenja označena kao izotopi sadrže deuterijum (<2>H), tritijum (<3>H) ili<14>C izotope. Jedinjenja označena kao izotopi ovog pronalaska se mogu dobiti opštim postupcima koji su opšte poznati osobi koja ima obične sposobnosti u tehnici. Takva jedinjenja koja su označena kao izotop mogu konvencionalno da se dobiju izvođenjem postupaka koji su opisani u Primerima otkriveni u nastavku i Šemama zamenom dostupnog reagensa označenog kao izotop za ne-označeni reagens. U nekim primerima, jedinjenja mogu biti tretirana sa reagensima označenim kao izotop kako bi se zamenio normalni atom sa njegovim izotopom, na primer, vodonik za deuterijum može biti zamenjen reakcijom deuterne kiseline kao što je D2SO4/D7O. Pored toga, otkriveni su relevantni postupci i intermedijeri, na primer, u Lizondo, J et al., Drug Fut, 21(11), 1116 (1996); Brickner, S J et al., J Med Chem, 39(3), 673 (1996); Mallesham, B et al., Org Lett, 5(7), 963 (2003); PCT objave WO1997010223, WO2005099353, WO1995007271, WO2006008754; US Patent Br.
7538189; 7534814; 7531685; 7528131; 7521421; 7514068; 7511013; i US Patentne Objeve Prijava Br. 20090137457; 20090131485; 20090131363; 20090118238; 20090111840; 20090105338; 20090105307; 20090105147; 20090093422; 20090088416; i 20090082471.
[0066] Jedinjenja pronalaska označena kao izotop mogu biti korišćena kao standardna za određivanje efikasnosti Bcl-2 inhibitora u analizi vezivanja. Izotop koji sadrži jedinjenja su korišćena u farmaceutskom istraživanju kako bi se ispitalo in vivo metaboličko dejstvo jedinjenja procenom mehanizma dejstva i metaboličkog puta matičnog jedinjenja označenog kao neizotop (Blake et al. J. Pharm. Sci.64, 3, 367-391 (1975)). Takve metaboličke studije su važne u stvaranju sigurnih, efikasnih terapeutskih lekova, ili zbog in vivo aktivnog jedinjenja koje se primenjuje na pacijenta ili zbog metabolita dobijeni iz matičnog jedinejnja kako bi se dokazala toksičnost ili kancerogenost (Foster et al., Advances in Drug Research Vol. 14, pp. 2-36, Academic press, London, 1985; Kato et al., J. Labelled Comp. Radiopharinaceut., 36(10):927-932 (1995); Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol., 77, 79-88 (1999).
[0067] Dodatno, ne-radiokativni izotopi koji sadrže lekove koji se nazivaju "teški lekovi", se mogu koristiti za lečenje oboljenja i stanja povezana sa Bcl-2 aktivnosti. Povećanje količine izotopa prisutnih u jedinjenju iznad njegovog prirodnog obima se naziva obogaćenje. Primeri količine obogaćenja obuhvataju od oko 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21, 25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96, do oko 100 mol %. Zamena do oko 15% normalnog atoma sa teškim izotopom je efikasna i održavana od nekoliko dana do nedelja kod sisara, uključujući glodare i pse, sa minimalnim posmatranjem neželjenih efekata (Czajka D M i Finkel A J, Ann. N.Y. Acad. Sci. 196084: 770; Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci 196084: 736; Czakja D M et al., Am. J. Physiol.1961201: 357). Akutna zamena što je više moguće 15%-23% u humanim tečnostima sa deuterijumom je pronađena da ne izaziva toksičnost (Blagojevic N et al. in "Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy", Zamenhof R, Solares G and Harling O Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. pp.125-134; Diabetes Metab.23: 251 (1997)).
[0068] Označavanje lekova kao stabilni izotop može da promeni svoje fizičko-hemijske osobine kao što je pKa i lipidna rastvorljivost. Ova dejstva i promene mogu uticati na farmakodinamički odgovor molekula leka ako izotopična zamena utiče na region uključen u interakciju ligand-receptor. Dok su neke od fizičkih karakteristika molekula označenog kao stabilini izotop različite od onih koje nisu označene, hemijske i biološke osobine su iste, sa jednim važnim izuzetkom: zbog povećanja težine teškog izotopa, veza koja uključuje teški izotop i drugi atom će biti jača nego ista veza između lakog izotopa i tog atoma. Prema tome, inkorporacija izotopa na mestu metabolizma ili enzimske transformacije će usporiti navedne potencijalne reakcije menjanjem farmakokinetičkog profila ili efikasnosti u odnosu na ne-izotopno jedinjenje.
i njegove terapeutske prihvatljive soli, gde A<1>, B<1>, D<1>, E<1>, Y<1>, Z<2>, L<1>, i Z<3>su kao što je opisano ovde za Formulu (II); n je 0, 1, 2, ili 3; i R<100>je opisan u kratkom opisu pronalaska.
[0069] U jednom rešenju Formule (II), n je 0 ili 1. U drugom rešenju Formule (II), n je 0.
[0070] U jednom rešenju Formule (II), A<1>je N. U drugom rešenju Formule (II), A<1>je C(A<2>). U drugom rešenju Formule (II), A<1>je C(A<2>); a A<2>je H, F, Cl, Br, ili I. U drugom rešenju Formule (II), A<1>je C(A<2>); a A<2>je H.
[0071] U jednom rešenju Formule (II), B<1>je R<1>, OR<1>, NHR<1>, NHC(O)R<1>, F, Cl, Br, ili I. U drugom rešenju Formule (II), A<1>je C(A<2>); A<2>je H; i B<1>je NHR<1>. U drugom rešenju Formule (II), A<1>je C(A<2>); A<2>je H; i B<1>je OR<1>. U drugom rešenju Formule (II), A<1>je C(A<2>); A<2>je H; i B<1>je Cl. U drugo rešenju Formule (II), A<1>je C(A<2>); A<2>je H; i B<1>je R<1>. U drugom rešenju Formule (II), A<1>je N; i B<1>je NHR<1>. U drugom rešenju Formule (II), A<1>je N; i B<1>je OR<1>. U drugom rešenju Formule (II), A<1>je N; i B<1>je Cl. U drugom rešenju Formule (II), A<1>je N; i B<1>je R<1>.
[0072] U jednom rešenju Formule (II), D<1>je H ili Cl. U drugom rešenju Formule (II), A<1>je C(A<2>); A<2>je H; B<1>je NHR<1>; i D<1>je H. U drugom rešenju Formule (II), A<1>je C(A<2>); A<2>je H; B<1>je NHR<1>; i D<1>je Cl. U drugom rešenju Formule (II), A<1>je C(A<2>); A<2>je H; B<1>je OR<1>; i D<1>je H. U drugom rešenju Formule (II), A<1>je C(A<2>); A<2>je H; B<1>je Cl; i D<1>je H. U drugom rešenju Formule (II), A<1>je C(A<2>); A<2>je H; B<1>je R<1>; i D<1>je H. U drugom rešenju Formule (II), A<1>je N; B<1>je NHR<1>; i D<1>je H. U drugom rešenju Formule (II), A<1>je N; B<1>je NHR<1>; i D<1>je Cl. U drugom rešenju Formule (II), A<1>je N; B<1>je OR<1>; i D<1>je H. U drugom rešenju Formule (II), A<1>je N; B<1>je Cl; i D<1>je H. U drugom rešenju Formule (II), A<1>je N; B<1>je R<1>; i D<1>je H.
[0073] U jednom rešenju Formule (II), E<1>je H. U drugom rešenju Formule (II), A<1>je C(A<2>); A<2>je H; B<1>je NHR<1>; D<1>je H; i E<1>je H. U drugom rešenju Formule (II), A<1>je C(A<2>); A<2>je H; B<1>je NHR<1>; E<1>je H; i D<1>je Cl. U drugom rešenju Formule (II), A<1>je C(A<2>); A<2>je H; B<1>je OR<1>; D<1>je H; i E<1>je H. U drugom rešenju Formule (II), A<1>je C(A<2>); A<2>je H; B<1>je Cl; D<1>je H; i E<1>je H. U drugom rešenju Formule (II), A<1>je C(A<2>); A<2>je H; B<1>je R<1>; D<1>je H; i E<1>je H. U drugom rešenju Formule (II), A<1>je N; B<1>je NHR<1>; D<1>je H; i E<1>je H. U drugom rešenju Formule (II), A<1>je N; B<1>je NHR<1>; E<1>je H; i D<1>je Cl. U drugom rešenju Formule (II), A<1>je N; B<1>je OR<1>; D<1>je H; i E<1>je H. U drugom rešenju Formule (II), A<1>je N; B<1>je Cl; D<1>je H; i E<1>je H. U drugom rešenju Formule (II), A<1>je N; B<1>je R<1>; D<1>je H; i E<1>je H.
[0074] U jednom rešenju Formule (II), Y<1>je H, CN, NO2, F, Cl, Br, I, CF3, R<17>, OR<17>, SR<17>, SO2R<17>, ili C(O)NH2. U drugom rešenju Formule (II), Y<1>je H. U drugom rešenju Formule (II), Y<1>je CN. U drugom rešenju Formule (II), Y<1>je F, Cl, Br, ili I. U drugom rešenju Formule (II), Y<1>je CF3. U drugom rešenju Formule (II), Y<1>je SR<17>. U drugom rešenju Formule (II), Y<1>je OR<17>. U drugom rešenju Formule (II), Y<1>je NO2. U drugom rešenju Formule (II), Y<1>je SO2R<17>; gde R<17>je kao što je definisano ovde. U drugom rešenju Formule (II), Y<1>je SO2R<17>; gde R<17>je alkil. U drugom rešenju Formule (II), Y<1>je R<17>; gde R<17>je alkinil. U drugom rešenju Formule (II), A<1>je C(A<2>); A<2>je H; B<1>je NHR<1>; D<1>je H; E<1>je H; i Y<1>je NO2ili SO2R<17>; gde R<17>je alkil ili alkinil. U drugom rešenju Formule (II), A<1>je C(A<2>); A<2>je H; B<1>je NHR<1>; D<1>je H; E<1>je H; i Y<1>je NO2. U drugom rešenju Formule (II), A<1>je C(A<2>); A<2>je H; B<1>je NHR<1>; D<1>je H; E<1>je H; i Y<1>je SO2R<17>; gde R<17>je alkil zamenjen sa tri F. U drugom rešenju Formule (II), A<1>je N; B<1>je NHR<1>; D<1>je H; E<1>je H; i Y<1>je NO2ili SO2R<17>; gde R<17>je alkil ili alkinil. U drugom rešenju Formule (II), A<1>je N; B<1>je NHR<1>; D<1>je H; E<1>je H; i Y<1>je NO2. U drugom rešenju Formule (II), A<1>je N; B<1>je NHR<1>; D<1>je H; E<1>je H; i Y<1>je SO2R<17>; gde R<17>je alkil supstituisan sa tri F.
[0075] U jednom rešenju Formule (II), A<1>je N ili C(A<2>); i A<2>je H. U drugom rešenju Formule (II), A<1>je N ili C(A<2>); A<2>je H; i B<1>je NHR<1>. U drugom rešenju Formule (II), A<1>je N ili C(A<2>); A<2>je H; B<1>je NHR<1>; i D<1>je H. U drugom rešenju Formule (II), A<1>je N ili C(A<2>); A<2>je H; B<1>je NHR<1>; D<1>je H; i E<1>je H. U drugom rešenju Formule (II), A<1>je N ili C(A<2>); A<2>je H; B<1>je NHR<1>; D<1>je H; E<1>je H; i Y<1>je NO2.
[0076] U jednom rešenju Formule (II), Y<1>i B<1>, zajedno sa atomima za koji su vezani, su benzen. U drugom rešenju Formule (II), Y<1>i B<1>, zajedno sa atomima za koji su vezani, su heteroaren. U drugom rešenju Formule (II), A<1>je C(A<2>); A<2>, E<1>, i D<1>su nezavisno odabrani H; i Y<1>i B<1>, zajedno sa atomima za koji su vezani, su benzen. U drugom rešenju Formule (II), A<1>je C(A<2>); A<2>, E<1>, i D<1>su nezavisno odabrani H; i Y<1>i B<1>, zajedno sa atomima za koji su vezani, su heteroaren.
[0077] U jednom rešenju Formule (II), R<1>je R<4>ili R<5>. U jdnom rešenju Formule (II), R<1>je R<4>. U jednom rešenju Formule (II), R<1>je R<5>. U jednom rešenju Formule (II), R<1>je R<4>; i R<4>je cikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkil ili heterocikloalkenil. U jednom rešenju Formule (II), R<1>je R<4>; i R<4>je cikloalkil ili heterocikloalkil. U jednom rešenju Formule (II), R<1>je R<4>; i R<4>je cikloalkil. U jednom rešenju Formule (II), R<1>je R<4>; i R<4>je heterocikloalkil.
[0078] U jednom rešenju Formule (II), R<1>je R<4>; i R<4>je cikloalkil; gde R<4>je nesupstituisan ili supstituisan kao što je definisano ovde. U drugom rešenju Formule (II), R<1>je R<4>; i R<4>je cikloalkil; gde cikloalkilni prsten je supstituisan kao što je definisano ovde. U drugom rešenju Formule (II), R<1>je R<4>; i R<4>je cikloalkil; gde cikloalkilni prsten je supstituisan sa R<57>ili N(R<57>)2. U drugom rešenju Formule (II), R<1>je R<4>; i R<4>je cikloalkil; gde cikloalkilni prsten je cikloheksil; i gde cikloheksilni prsten je supstituisan sa R<57>; i R<57>je R<60>. U drugom rešenju Formule (II), R<1>je R<4>; R<4>je cikloalkil; gde cikloalkilni prsten je cikloheksil; i gde cikloheksilni prsten je supstituisan sa R<57>; R<57>je R<60>; i R<60>je heterocikloalkil. U drugom rešenju Formule (II), R<1>je R<4>; R<4>je cikloalkil; gde cikloalkilni prsten je cikloheksil; i gde cikloheksilni prsten je supstituisan sa R<57>; R<57>je R<60>; R<60>je heterocikloalkil; gde heterocikloalkilni prsten je morfolinil. U drugom rešenju Formule (II), R<1>je R<4>; i R<4>je cikloalkil; gde cikloalkilni prsten je supstituisan sa N(R<57>)2. U drugom rešenju Formule (II), R<1>je R<4>; i R<4>je cikloalkil; gde cikloalkilni prsten je cikloheksil; i gde cikloheksilni prsten je supstituisan sa N(R<57>)2. U drugom rešenju Formule (II), R<1>je R<4>; i R<4>je cikloalkil; gde cikloalkilni prsten je cikloheksil; i gde cikloheksilni prsten je supstituisan sa N(R<57>)2; R<57>je R<61>; i R<61>je alkil koji je nesupstituisan ili supstituisan sa R<62>. U drugom rešenju Formule (II), R<1>je R<4>; i R<4>je cikloalkil; gde cikloalkilni prsten je cikloheksil; i gde cikloheksilni prsten je supstituisan sa R<57>; R<57>je R<61>; i R<61>je alkil koji je nesupstituisan ili supstituisan sa R<62>; R<62>je R<65>; i R<65>je cikloalkil. U drugom rešenju Formule (II), R<1>je R<4>; i R<4>je cikloalkil; gde cikloalkilni prsten je cikloheksil; i gde cikloheksilni prsten je supstituisan sa R<57>; R<57>je R<61>; i R<61>je alkil koji je supstituisan sa R<62>; R<62>je R<65>; i R<65>je ciklopropil.
[0079] U jednom rešenju Formule (II), R<1>je R<4>; i R<4>je heterocikloalkil; gde R<4>je nesupstituisan ili supstituisan kao što je definisano ovde. U drugom rešenju Formule (II), R<1>je R<4>; i R<4>je heterocikloalkil; gde heterocikloalkilni prsten je supstituisan kao što je definisano ovde. U drugom rešenju Formule (II), R<1>je R<4>; i R<4>je heterocikloalkil; gde heterocikloalkilni prsten je supstituisan sa R<57>. U drugom rešenju Formule (II), R<1>je R<4>; i R<4>je heterocikloalkil; gde heterocikloalkilni prsten je piperdinil ili piperizinil; i gde heterocikloalkilni prsten je supstituisan sa R<57>; i R<57>je R<60>ili R<61>. U drugom rešenju Formule (II), R<1>je R<4>; R<4>je heterocikloalkil; gde heterocikloalkilni prsten je piperdinil ili piperizinil; i gde piperdinilni ili piperizinilni prsten je supstituisan sa R<57>; R<57>je R<60>ili R<61>; R<60>je heterocikloalkil; i R<61>je alkil. U drugom rešenju Formule (II), R<1>je R<4>; R<4>je heterocikloalkil; gde heterocikloalkilni prsten je piperdinil ili piperizinil; i gde piperdinilni ili piperizinilni prsten je supstituisan sa R<57>; R<57>je R<60>; R<60>je heterocikloalkil; gde heterocikloalkil je tetrahidropiranil. U drugom rešenju Formule (II), R<1>je R<4>; R<4>je heterocikloalkil; gde heterocikloalkilni prsten je piperdinil ili piperizinil; i gde piperdinilni ili piperizinilni prsten je supstituisan sa R<57>; R<57>je R<61>; R<61>je alkil; i alkil je metil. U drugom rešenju Formule (II), R<1>je R<4>; R<4>je heterocikloalkil; gde heterocikloalkilni prsten je piperdinil ili piperizinil; i gde piperdinilni ili piperizinilni prsten je supstituisan sa C(O)OR<57>; R<57>je R<61>; R<61>je alkil; i alkil je metil.
[0080] U jednom rešenju Formule (II), R<1>je R<5>; i R<5>je alkil koji je nesupstituisan ili supstituisan. U jednom rešenju Formule (II), R<1>je R<5>; i R<5>je alkil koji je nesupstituisan ili supstituisan sa R<7>, OR<7>, OH, CN, ili F. U drugom rešenju Formule (II), R<1>je R<5>; i R<5>je alkil koji je supstituisan sa R<7>, OR<7>, NHR<7>, ili N(R<7>)2.
[0081] U jednom rešenju Formule (II), R<7>je R<8>, R<9>, R<10>ili R<11>koji su nesupstituisani ili supstituisani kao što su definisani ovde. U drugom rešenju Formule (II), R<7>je R<8>koji je nesupstituisan ili supstituisan kao što je definisano ovde. U drugom rešenju Formule (II), R<7>je R<9>koji je nesupstituisan ili supstituisan kao što je definisano ovde. U drugom rešenju Formule (II), R<7>je R<10>koji je nesupstituisan ili supstituisan kao što je definisano ovde. U drugom rešenju Formule (II), R<7>je R<11>koji je nesupstituisan ili supstituisan kao što je definisano ovde.
[0082] U jednom rešenju Formule (II), R<8>je fenil koji je nesupstituisan ili supstituisan kao što je definisano ovde.
[0083] U jednom rešenju Formule (II), R<9>je heteroaril koji je nesupstituisan ili supstituisan kao što je definisano ovde. U drugom rešenju Formule (II), R<9>je furanil; koji je nesupstituisan ili supstituisan kao što je definisano ovde. U drugom rešenju Formule (II), R<9>je furanil; koji je nesupstituisan.
[0084] U jednom rešenju Formule (II), R<10>je cikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkil ili heterocikloalkenil, heterocikloalkil koji su nesupstituisani ili supstituisani kao što su definisani ovde. U drugom rešenju Formule (II), R<10>je heterocikloalkil koji je nesupstituisan ili supstituisan kao što je definisano ovde. U drugom rešenju Formule (II), R<10>je tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, morfolinil, dioksanil, oksetanil, piperdinil, ili pirolidinil, koji su nesupstituisani ili supstituisani kao što su definisani ovde. U drugom rešenju Formule (II), R<10>je tetrahidropiranil, koji je nesupstituisan ili supstituisan kao što je definisano ovde. U drugom rešenju Formule (II), R<10>je morfolinil; koji je nesupstituisan ili supstituisan kao što je definisano ovde. U drugom rešenju Formule (II), R<10>je cikloalkil koji je nesupstituisan ili supstituisan kao šo je definisano ovde. U drugom rešenju Formule (II), R<10>je cikloalkil koji je nesupstituisan ili supstituisan kao što je definisano ovde. U drugom rešenju Formule (II), R<10>je cikloheksil, ciklopropil, ciklobutil, ili biciklo[2.2.1]heptanil, koji je nesupstituisan ili supstituisan kao što je definisano ovde. U drugom rešenju Formule (II), R<10>je heterocikloalkil koji je spojen sa R<10A>; i R<10A>je heteroaren. U drugom rešenju Formule (II), R<10>je 5,6,7,8-tetrahidroim-idazo[1,2-a]piridinil.
[0085] U jednom rešenju Formule (II), R<11>je alkil, alkenil ili alkinil koji su nesupstituisani ili supstituisani kao što su definisani ovde. U drugom rešenju Formule (II), R<11>je alkil. U drugom rešenju Formule (II), R<11>je metil; koji je nesupstituisan ili supstituisan kao što je definisano ovde. U drugom rešenju Formule (II), R<11>je alkil; koji je supstituisan kao što je definisano ovde. U drugom rešenju Formule (II), R<11>je alkil; koji je supstituisan sa R<12>, OR<12>, ili CF3. U drugom rešenju Formule (II), R<11>je alkil; koji je supstituisan sa OR<12>; R<12>je R<16>; i R<16>je alkil. U drugom rešenju Formule (II), R<11>je alkil; koji je supstituisan sa CF3. U drugom rešenju Formule (II), R<11>je alkil; koji je supstituisan sa R<12>, R<12>je R<14>, i R<14>je heteroaril.
[0086] U jednom rešenju Formule (II),
n je 0;
A<1>je N ili C(A<2>);
A<2>je H, F, Br, I, ili Cl;
B<1>je R<1>, ILI<1>, NHR<1>, NHC(O)R<1>, F, Br, I ili
Cl; D<1>je H, F, Br, I, ili Cl; E<1>je H; i
Y<1>je H, CN, NO2, F, Cl, Br, I, CF3, R<17>, ILI<17>, SR<17>, SO2R<17>, ili C(O)NH2; ili
Y<1>i B<1>, zajedno sa atomima za koji su vezani, su benzen, heteroaren, ili heterocikloalken; i A<2>, D<1>, i E<1>su nezavisno odabrani H; R<1>je R<4>ili R<5>;
R<4>je cikloalkil, ili heterocikloalkil;
R<5>je alkil, ili alkinil, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva ili tri nezavisno odabrana R<1>, ILI<7>, NHR<7>, N(R<7>)2, CN, OH, F, Cl, Br ili I;
R<7>je R<8>, R<9>, R<10>, ili R<11>; R<8>je fenil; R<9>je heteroaril;
R<10>je cikloalkil, cikloalkenil, ili heterocikloalkil; od kojih svaki nije spojen ili je spojen sa R<10A>, R<10a>je heteroaren;
R<11>je alkil koji je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva ili tri nezavisno odabrana R<12>, OR<12>ili CF3; R<12>je R<14>ili R<16>; R<14>je heteroaril; R<16>je alkil;
R<17>je R<21>;
R<21>je alkil, ili alkinil, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva ili tri nezavisno odabrana R<22>, F, Cl, Br ili I; R<22>je R<25>;
R<25>je heterocikloalkil;
Z<2>je R<30>;
L<1>je a R<37>;
R<30>je heterocikloalkilen;
R<37>je R<37A>;
R<37A>je alkilen; Z<3>je R<38>, ili R<40>; R<38>je fenil;
R<40>je cikloalkil, cikloalkenil, ili heterocikloalkenil;
gde ciklični ostaci predstavljeni sa Y<1>i B<1>zajedno, R<4>, R<8>, R<10>, R<25>, R<30>, R<38>, i R<40>su nezavisno nesupstituisani, dalje nesupstituisani, supstituisani ili dalje supstituisani sa jednim ili dva ili tri ili četiri ili pet nezavisno odabranih R<57A>, R<57>, ILI<57>, SO2R<57>, C(O)R<57>, CO(O)R<57>,C(O)N(R<57>)2, NH2, NHR<57>, N(R<57>)2, NHC(O)R<57>, NHS(O)2R<57>, OH, CN, (O), F, Cl, Br ili I;
R<57A>je spiroalkil, ili spiroheteroalkil;
R<57>je R<58>, R<60>ili R<61>;
R<58>je fenil;
R<60>je cikloalkil, ili heterocikloalkil;
R<61>je alkil koji je nesupstituisan ili supstituisan sa jedan ili dva ili tri nezavisno odabranih R<62>, OR<62>, N(R<62>)2, C(O)OH, CN, F, Cl, Br ili I;
R<62>je R<65>, ili R<66>;
R<65>je cikloalkil, ili heterocikloalkil;
R<66>je alkil koji je nesupstituisan ili supstituisan sa OR<67>;
R<67>je alkil;
gde ciklični ostaci predstavljeni sa R<57A>, R<58>, i R<60>su nesupstituisani ili supstituisani sa jednim ili dva ili tri ili četiri nezavisno odabrana R<68>, F, Cl, Br ili I;
R<68>je R<71>ili R<72>;
R<71>je heterocikloalkil; i
R<72>je alkil, koji je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva F.
[0087] Ipak drugo rešenje se odnosi na jedinjenja koja imaju Formulu (II), koja su
4-{4-[(4'-hloro-1,1'-bifenil-2-il) metil] piperazin-1-il}-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-{4-[(4'-hloro-1,1'-bifenil-2-il) metil] piperazin-1-il}-N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metil piperidin-4-il) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetra hidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metil piperazin-1-il) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
Trans-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilcikloheksil) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(2-metoksi etil) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-tetrahidro-2H-piran-3-ilmetil] amino} fenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-(1,4-dioksan-2-ilmetoksi)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3R)-tetrahidro-2H-piran-3-ilmetil] amino} fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-(2-naftilsulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[4-(4-hlorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(2-metoksi etil) amino]-3-[(trifluorometil) sulfonil] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)-N-({4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino]-3-[(trifluorometil) sulfonil] fenil} sulfonil) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-(tetra hidro-2H-piran-4-ilmetoksi) fenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(1,4-dioksan-2-ilmetil) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(2,2,2-trifluoroetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(3,3,3-trifluoropropil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(2S)-1,4-dioksan-2-ilmetoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
Cis-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metoksicikloheksil) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(2R)-1,4-dioksan-2-ilmetoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[4-(4-hlorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(1,4-dioksan-2-ilmetil) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[4-(4-hlorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-(1,4-dioksan-2-il-metoksi)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
Trans-4-(4-{[4-(4-hlorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilcikloheksil) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
Trans-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metoksicikloheksil) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[4-(4-hlorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[5-cijano-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi) piridin-3-il] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[5-cijano-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi) piridin-3-il] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetra hidro-2H-piran-4-il) metoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-{[3-(aminocarbonil)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi) fenil] sulfonil}-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
Cis-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilcikloheksil) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[5-hloro-6-(tetra hidro-2H-piran-4-ilmetoksi) piridin-3-il] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[4-(4-hlorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[5-hloro-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi) piridin-3-il] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[4-(4-hlorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-5-iloksi)-N-{[4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino]-3-(trifluorometil) fenil] sulfonil} benzamid;
4-(4-{[4-(4-hlorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-5-iloksi)-N-({4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino]-3-[(trifluorometil) sulfonil] fenil} sulfonil) benzamid;
Trans-4-(4-{[4-(4-hlorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilcikloheksil) amino]-3-[(trifluorometil) sulfonil] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[4-(4-hlorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metil piperidin-4-il) amino]-3-[(trifluorometil) sulfonil] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid;
4-({[4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-5-iloksi) benzoil] amino} sulfonil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi) nikotinamid;
N-({5-bromo-6-[(1-metilpiperidin-4-il) metoksi] piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metil piperidin-4-il) metoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[5-cijano-6-(1,4-dioksan-2-il-metoksi) piridin-3-il] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-{[5-bromo-6-(1,4-dioksan-2-ilmetoksi) piridin-3-il] sulfonil}-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetil cikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(2,2-dimetil tetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-({3-hloro-5-cijano-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hloro fenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-({4-[(1-acetilpiperidin-4-il) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetil cikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-({2-hloro-5-fluoro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hloro fenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({5-cijano-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi] piridin-3-il} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[5-cijano-6-(2-morfolin-4-iletoksi) piridin-3-il] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-[(3-hloro-4-{[2-(2-metoksietoksi) etil] sulfonil} fenil) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-di metilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[2-(2-metoksi etoksi) etil] sulfonil}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pinolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
Trans-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilcikloheksil) oksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-({5-bromo-6-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il) amino] piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(2-cijanoetil) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; Cis-4-(4-{[4-(4-hlorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilcikloheksil) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
Trans-N- [4-({4-[bis(ciklopropilmetil) amino] cikloheksil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(1-metil piperidin-4-il) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(morfolin-3-ilmetil) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[4-(4-hlorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metil piperazin-1-il) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilbut-2-inil) oksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[5-etinil-6-(tetra hidro-2H-piran-4-ilmetoksi) piridin-3-il] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-okso-3,4-di hidrohinazolin-6-il) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
Trans-4-(4-{[8-(4-hlorofenil)spiro[4.5]dec-7-en-7-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilcikloheksil) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]pi-ridin-5-iloksi) benzamid;
Cis-4-(4-{[4-(4-hlorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metoksici-cloheksil) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[8-(4-hlorofenil)spiro[4.5]dec-7-en-7-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; Trans-4-(4-{[8-(4-hlorofenil)spiro[4.5]dec-7-en-7-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metoksi cikloheksil) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-5,5-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetra hidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-5,5-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[5-cijano-6-(tetra hidro-2H-piran-4-ilmetoksi) piridin-3-il] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; terc-butil 3-{[4-({[4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzoil] amino} sulfonil)-2-nitrofenoksi] metil} morfolin-4-karboksilat;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-(morfolin-3-il metoksi)-3-nitiofenil] sulfonil}-2-(1H-pinolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[8-(4-hlorofenil)spiro[4.5]dec-7-en-7-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{ [2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[1-(metil sulfonil) piperidin-4-il] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(1,1-dioksido tetrahidro-2H-tiopiran-4-il) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-[(4-hloro-3-nitrofenil) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[1-(2,2,2-trifluoroetil) piperidin-4-il] amino} fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({5-cijano-6-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il) oksi] piridin-3-il} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[5-izopropil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi) piridin-3-il] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-({3-hloro-5-fluoro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hloro fenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pinolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({1-[2-fluoro-1-(fluorometil) etil] piperidin-4-il} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pinolo[2,3-b]piridin-5-il oksi) benzamid;
N-({5-hloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi] piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hloro fenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[1-(2,2-di fluoroetil) piperidin-4-il] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(1-ciklopropil piperidin-4-il) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(1-morfolin-4-ilci-cloheksil) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
Trans-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[4-(di ciklopropilamino) cikloheksil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-6,6-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetra hidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; N-({5-bromo-6-[(4-etilmorfolin-3-il) metoksi] piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-etilmorfolin-3-il) metoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(4-tetrahidro-2H-piran-4-ilmorfolin-3-il) metoksi] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-3-il] amino} fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({5-cijano-6-[(tetra hidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(1,1-dioksido tiomorfolin-4-il) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; N-[(4-{[(4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hloro fenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
Trans-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({5-cijano-6-[(4-morfolin-4-ilcikloheksil) amino] piridin-3-il} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-cijano-4-[(tetra hidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(1S,3R)-3-morfolin-4-il-ciklopentil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(1R,3S)-3-morfolin-4-il-ciklopentil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(morfolin-2-ilmetil) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetra hidrofuran-3-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[[4-({1-[cis-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il] piperidin-4-il} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilazetidin-3-il) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidrofuran-3-ilazetidin-3-il) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-({[(3R)-1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpirolidin-3-il] metil} amino) fenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-5,5-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluoro tetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil) metil) piperazin-1-il)-N-(4-((trans-4-hidroksicikloheksil) metoksi)-3-nitrofenilsulfonil) benzamid; 2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil) metil) piperazin-1-il)-N-(4-((cis-4-metoksicikloheksil) metoksi)-3-nitrofenilsulfonil) benzamid;
Cis-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[4-(ciklo propilamino) cikloheksil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
Trans-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) cikloheksil] amino} fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
Trans-N-({5-bromo-6-[(4-morfolin-4-ilcikloheksil) oksi] piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hloro fenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
Trans-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metoksicikloheksil) metoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
terc-butil 4-{[4-({[4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzoil] amino} sulfonil)-2-nitrofenoksi]metil}-4-fluoro piperidin-1-karboksilat;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluoro piperidin-4-il) metoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; Trains-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[4-(4-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperazin-1-il) cikloheksil] amino} fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({1-[2-fluoro-1-(fluorometil) etil] piperidin-4-il} metoksi)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3R)-1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpirolidin-3-il] amino} fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il) pirolidin-3-il] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpirolidin-3-il] amino} fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3S)-1-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il) pirolidin-3-il] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metil morfolin-2-il) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(2-metoksi etil) morfolin-2-il] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-[(4-{[(4-acetilmorfolin-2-il) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[trans-4-(fluorometil)-1-oksetan-3-ilpirolidin-3-il] metoksi}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-fluorotetra hidro-2H-piran-4-il) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-oksetan-3-ilpiperidin-4-il) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(1-ciklobutil piperidin-4-il) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[1-(2,2-dimetil tetrahidro-2H-piran-4-il) piperidin-4-il] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3S)-1-ciklo propilpirolidin-3-il] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidrofuran-3-ilpiperidin-4-il) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-ciklo propilpirolidin-3-il] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-({[(3S)-1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpirolidin-3-il] metil} amino) fenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(3-hidroksi-2,2-dimetil-propil) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[1-(metil sulfonil) piperidin-3-il] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-[(4-{[(1-acetilpiperidin-3-il) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-di metilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(metil sulfonil) pirolidin-3-il] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-3,3-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetra hidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[[4-({1-[2-fluoro-1-(fluorometil) etil] azetidin-3-il} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[1-(metil sulfonil) pirolid-in-3-il] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-[(4-{[(1-acetilpirolidin-3-il) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; N-[(4-{[(3R)-1-acetilpirolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(3-metoksi-2,2-dimetil-propil) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[(1R,3R)-3-hidroksiciklopentil] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[(1S,3S)-3-hidroksiciklopentil] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[(1S,3R)-3-hidroksiciklopentil] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[(1R,3S)-3-hidroksiciklopentil] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-2-oksopiperid-in-3-il] amino} fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[({1-[2-fluoro-1-(fluorometil) etil) azetidin-3-il} metil) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(1-oksetan-3-ilazetidin-3-il) metil] amino} fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(1-oksetan-3-ilpipe-ridin-4-il) metil] amino} fenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(1-ciklopropil piperidin-4-il) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(2-fluoro etil) morfolin-2-il] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(2,2-di fluoroetil) morfolin-2-il] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluoro-1-oksetan-3-ilpiperidin-4-il) metoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(2S)-4,4-di fluoro-1-oksetan-3-ilpirolidin-2-il] metoksi}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
3-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(4-tetrahidro-2H-piran-4-ilmorfolin-3-il) metil] amino} fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-ciklobutil morfolin-3-il) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(4-tetrahidrofuran-3-ilmorfolin-3-il) metil] amino} fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[({1-[2-fluoro-1-(fluorometil) etil] piperidin-4-il} metil) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(1-ciklopropil-4-fluoropiperidin-4-il) metoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metoksi benzil) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[3-(tri fluorometoksi) benzil] amino} fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(3-metoksi benzil) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[4-(difluoro metoksi) benzil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; Trans-N-[(4-{[4-(acetilamino) cikloheksil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-difluoroetil) pirolidin-3-il] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3S)-1-(2-fluoroetil) pirolidin-3-il] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3S)-1-(2,2-difluoroetil) pirolidin-3-il] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(2-fluoroetil) pirolidin-3-il] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-1-oksetan-3-ilpirolidin-3-il] metoksi} fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-hidroksi benzil) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(3-hidroksi benzil) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[3-(difluoro metoksi) benzil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[cis-3-morfolin-4-ilciklopentil] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
Trans-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({4-[(metilsulfonil) amino] cikloheksil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(1-ciklopropil piperidin-4-il) amino]-3-[(trifluorometil) sulfonil] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-oksetan-3-ilpiperidin-4-il) metoksi] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluoro-1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il) metoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluoro-1-tetrahidrofuran-3-ilpiperidin-4-il) metoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[4-fluoro-1-(metilsulfonil) piperidin-4-il] metoksi}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-({[(3R)-1-oksetan-3-ilpirolidin-3-il] metil} amino) fenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
Trans-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-hidroksicikloheksil) metoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({4-[3-(dimetil amino) propoksi] benzil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[4-(2-morfolin-4-iletoksi) benzil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[(Z)-4-hidroksi-1-adamantil] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[(Z)-4-hidroksi-1-adamantil] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-({4-[(1S,4S)-biciklo[2.2.1]hept-5-en-2-ilmetoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metil-5-oksopirolidin-3-il) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 3-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(1R,4R,5R, 6S)-5,6-dihidroksibiciklo[2.2.1]hept-2-il] metoksi}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(1R,4R,5S, 6R)-5,6-dihidroksibiciklo[2.2.1]hept-2-il] metoksi}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(3-oksocikloheksil) metoksi] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-5,5-dimetilcikloheksa-1,3-dien-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({(3R)-1-[2-fluoro-1-(fluorometil) etil] pirolidin-3-il} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[6-[(4-fluorotetra hidro-2H-piran-4-il) metoksi]-5-(trifluorometil) piridin-3-il] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-({[(3S)-1-oksetan-3-ilpirolidin-3-il] metil} amino) fenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
Trans-N-({5-hloro-6-[(4-metoksicikloheksil) metoksi] piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hloro fenil)-4,4-dimetil-cikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
Cis-N-({5-hloro-6-[(4-metoksicikloheksil) metoksi] piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-1-oksetan-3-ilpirolidin-3-il] amino} fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[({4-[2-(2-metoksietoksi) etil] morfolin-2-il} metil) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(cijano metil) morfolin-2-il] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(N,N-di metilglicil) morfolin-2-il] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
(2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo [2,3-b]pirid-in-5-iloksi) benzoil] sulfamoil}-2-nitrofenil) amino] metil} morfolin-4-il)sirćetna kiselina;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-({[4-(oksetan-3-il) morfolin-2-il] metil} amino) fenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-ciklopropil morfolin-2-il) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[5-(metilsulfonil)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi) piridin-3-il] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetra hidro-2H-piran-4-il) metoksi]-3-[(trifluorometil) sulfonil] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metiltetra hidro-2H-piran-4-il) metoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
etil 4-(4-{[4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzoil] sulfamoil}-2-nitrofenil) piperazine-1-karboksilat;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-(4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3R)-1-(oksetan-3-il) pirolidin-3-il] amino} fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-l-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il) pirolidin-3-il] amino-3-[(trifluorometil) sulfonil] fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(1-izopropil piperidin-4-il) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-({4-[(1-terc-butilpiperidin-4-il) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetil cikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[1-(2-metoksi etil) piperidin-3-il] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[1-(cijano metil) piperidin-3-il] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
3-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il) metoksi]-3-[(trifluorometil) sulfonil] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-[(5-hloro-6-{[(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il) pirolidin-3-il] amino} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
tert-butil 4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzoil] sulfamoil}-2-nitrofenil) amino] piperazin-1-karboksilat;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-(pentafluoro-X<6>-sulfanil)-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metoksi tetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il) pirolidin-3-il] oksi}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[4-(oksetan-3-il) piperazin-1-il] amino} fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[4-(tetrahidro-2H-piran-4-il) piperazin-1-il] amino} fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(3R)-tetrahidrofuran-3-ilamino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4,4-difluoro cikloheksil) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; N-({4-[(1-terc-butilpiperidin-4-il) amino]-3-[(trifluorometil) sulfonil] fenil} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-({[4-(oksetan-3-il) morfolin-2-il] metil} amino)-3-[(trifluorometil) sulfonil] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi) benzamid;
N-[(5-hloro-6-{[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metil] amino} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-({5-hloro-6-[(1-ciklopropilpiperidin-4-il) amino] piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-[(5-hloro-6-{[(2S)-4-(cijanometil)morfolin-2-il] metoksi} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hloro fenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-[(5-hloro-6-{[(2S)-4-(N,N-dimetilglicil) morfolin-2-il] metoksi} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-[(5-hloro-6-{[(2R)-4-(cijanometil) morfolin-2-il] metoksi} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hloro fenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-[(5-hloro-6-{[(2R)-4-(N,N-dimetilglicil) morfolin-2-il] metoksi} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({5-fluoro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi] piridin-3-il} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-({5-hloro-6-[3-hidroksi-2-(hidroksimetil)-2-metilpropoksi] piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(1,3-di fluoropropan-2-il) morfolin-2-il] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-[(5-hloro-6-{[1-(cijanometil) piperidin-4-il] metoksi} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hloro fenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({(3R)-1-[2-(2-metoksietoksi) etil] pirolidin-3-il} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(N,N-dimetilglicil) pirolidin-3-il] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[1-(oksetan-3-il) azetidin-3-il] amino} fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; N-[(5-hloro-6-{[1-(cijanometil)-4-fluoropiperidin-4-il] metoksi} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[(2R)-4-(N,N-dimetilglicil) morfolin-2-il] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[(2S)-4-(N,N-dimetilglicil) morfolin-2-il] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-[(5-hloro-6-{[1-(N,N-dimetilglicil) piperidin-4-il] metoksi} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-[(5-hloro-6-{[(3R)-1-(2,2-difluoroetil) pirolidin-3-il] oksi} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hloro fenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(cijanometil) pirolidin-3-il] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-{4-[(4'-hlorobifenil-2-il)metil]-4-metoksipiperidin-1-il}-N-({5-hloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi] piridin-3-il} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-{4-[(4'-hlorobifenil-2-il) metil]-4-metoksipiperidin-1-il}-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-({5-hloro-6-[(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il) metoksi] piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hloro fenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-[(5-hloro-6-{[1-(N,N-dimetilglicil)-4-fluoropiperidin-4-il] metoksi} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-{4-[(4'-hlorobifenil-2-il)metil]-4-fluoropiperidin-1-il}-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il metil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-{4-[(4'-hlorobifenil-2-il)metil]-4-fluoropiperidin-1-il}-N-({5-hloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi] piridin-3-il} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; N-[(5-hloro-6-{[(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il) pirolidin-3-il] oksi} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[2-(tetrahidrofuran-3-iloksi) etoksi] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-cijanocikloheksil) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-[(5-hloro-6-{[4-fluoro-1-(oksetan-3-il) piperidin-4-il] metoksi} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({5-cijano-6-[2-(tetrahidro-2H-piran-4-il) etoksi] piridin-3-il} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-(3-furil metoksi)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-[(5-hloro-6-{[(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il) pirolidin-3-il] metoksi} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-[(5-hloro-6-{[(3R)-1-(2,2-difluoroetil)pirolidin-3-il]metoksi} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-[(5-hloro-6-{[1-(1,3-difluoropropan-2-il)-4-fluoropiperidin-4-il] metoksi} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi) benzamid;
N-({ 3-hloro-4-[(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il) metoksi] fenil} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetil-cikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[3-cijano-4-(tetra hidro-2H-piran-4-ilmetoksi) fenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-[(5-hloro-6-{[1-(2,2-difluoroetil)-4-fluoropiperidin-4-il] metoksi} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-({3-hloro-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi] fenil} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetil-cikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-({5-hloro-6-[(4,4-difluorocikloheksil) metoksi] piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; so 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[6-{[1-(1,3-di fluoropropan-2-il)-4-fluoropiperidin-4-il] metoksi}-5-(trifluorometil) piridin-3-il] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({5-hloro-6-[2-(tetrahidro-furan-2-il) etoksi] piridin-3-il} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil}-3-metilpiperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[3-(ciklopropil amino) propil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-{[5-hloro-6-(2-metoksietoksi) piridin-3-il] sulfonil}-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilciklo heks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[5-fluoro-6-(tetra hidro-2H-piran-4-ilmetoksi) piridin-3-il] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; N-[(3-hloro-4-{[1-(metoksiacetil) piperidin-4-il] metoksi} fenil) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetil-cikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-[(3-hloro-4-{[1-(N,N-dimetilglicil) piperidin-4-il] metoksi} fenil) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
Trans-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheksil] metil} piperidin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetra hidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)-N-{[6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)-5-(trifluorometil) piridin-3-il] sulfonil} benzamid;
N-({5-hloro-6-[(trans-4-hidroksicikloheksil) metoksi] piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetil-cikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-cijano-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({6-[(trans-4-metoksicikloheksil) metoksi]-5-(trifluorometil) piridin-3-il} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({6-[(cis-4-metoksicikloheksil) metoksi]-5-(trifluorometil) piridin-3-il} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-({5-hloro-6-[(4,4-difluoro-1-hidroksicikloheksil) metoksi] piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperidin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-[(3-hloro-4-{[trans-4-(morfolin-4-il) cikloheksil] metoksi} fenil) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({3-[ciklo propil(1,3-thiazol-5-ilmetil) amino] propil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi) benzamid;
N-({3-hloro-4-[(trans-4-hidroksicikloheksil) metoksi] fenil} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-hloro-4-[(tetra hidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetra hidro-2H-piran-4-il) metoksi]-3-(trifluorometil) fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({3-[ciklopropil (2,2,2-trifluoroetil) amino] propil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-[(3-hloro-4-{[1-(oksetan-3-il)piperidin-4-il] metoksi} fenil) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3,5-difluoro-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({3-[ciklopropil (oksetan-3-il) amino] propil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-[(3-hloro-4-{[1-(1-metil-L-prolil) piperidin-4-il] metoksi} fenil) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il ]metil} piperazin-1-il)-N-({3,4-difluoro-5-[(4-fluorotet-rahidro-2H-piran-4-il) metoksi] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-[(5-hloro-6-{[(2S)-4-ciklopropilmorfolin-2-il] metoksi} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hloro fenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperidin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetra hidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperidin-1-il)-N-{[3-hloro-4-(tetra hidro-2H-piran-4-ilmetoksi) fenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; metil 2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzoil] sulfamoil}-2-nitrofenil) amino] metil} morfoline-4-karboksilat;
2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-5-iloksi) benzoil] sulfamoil}-2-nitrofenil) amino] metil}-N-etil-N-metilmorfolin-4-karboksamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(metil sulfonil) morfolin-2-il] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({3-[ciklobutil (ciklopropil) amino] propil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-5,5-difluorocikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-[(3-hloro-4-{[4-fluoro-1-(oksetan-3-il)piperidin-4-il] metoksi} fenil) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hloro fenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[3-hloro-4-(tetra hidrofuran-3-ilmetoksi) fenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-5,5-difluorocikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-hidroksicikloheksil) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[(2R)-4-ciklo propilmorfolin-2-il] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[(2S)-4-ciklo propilmorfolin-2-il] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[5-(4-hlorofenil)spiro[2.5]oct-5-en-6-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-{[5-hloro-6-({4-[ciklopropil(oksetan-3-il) amino] cikloheksil} metoksi) piridin-3-il] sulfonil}-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[5-(4-hlorofenil)spiro[2.5]oct-5-en-6-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-ciklopropil morfolin-2-il) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; N-({3-hloro-4-[(4-ciklopropilmorfolin-2-il) metoksi] fenil} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; N-[(3-hloro-4-{[(4-ciklopropilmorfolin-2-il) metil] amino} fenil) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
2-{[(2-hloro-4-{[4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzoil] sulfamoil} fenil) amino] metil}-N-etil-N-metilmorfolin-4-karboksamid;
(2S)-2-{[(3-hloro-5-{[4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzoil] sulfamoil} piridin-2-il) oksi] metil}-N-etil-N-metilmorfolin-4-karboksamid;
N-[(5-hloro-6-{[(4-ciklopropilmorfolin-2-il) metil] amino} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hloro fenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
2-{[(3-hloro-5-{[4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzoil] sulfamoil} piridin-2-il) amino] metil}-N-etil-N-metil morfolin-4-karboksamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-hidroksi-4-metil-cikloheksil) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(cis-4-hidroksi-4-metilcikloheksil) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-[(5-hloro-6-{[(1R,2R,4R,5R)-5-hidroksi-5-metilbiciklo[2.2.1]hept-2-il] metoksi} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({4-[(2-cijano etil) (ciklopropil) amino] cikloheksil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-({5-hloro-6-[(trans-4-hidroksi-4-metilcikloheksil) metoksi] piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[5-(4-hlorofenil)spiro[2.5]oct-5-en-6-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[5-hloro-6-(5,6,7, 8-tetrahi-droimidazo[1,2-a]piridin-6-ilmetoksi) piridin-3-il] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-[(5-hloro-6-{[(1R,2S,4R,SR)-5-hidroksi-5-metilbiciklo[2.2.1]hept-2-il] metoksi} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(cis-4-hidroksi-4-metilcikloheksil) metoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-[(5-hloro-6-{[4-fluoro-1-(oksetan-3-il) piperidin-4-il] metoksi} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[5-(4-hlorofenil)spiro[2.5]oct-5-en-6-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[4-(3,3-di fluoropirolidin-1-il) cikloheksil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-({5-hloro-6-[(trans-4-hidroksi-4-metilcikloheksil) metoksi] piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-({5-hloro-6-[(cis-4-hidroksi-4-metilcikloheksil) metoksi] piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({4-[(2,2-di fluorociklopropil) amino] cikloheksil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-({5-hloro-6-[(cis-1-fluoro-4-hidroksicikloheksil) metoksi] piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(trans-4-hidroksi-4-metilcikloheksil) metoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-5,5-bis(fluorometil)cikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-ciklopropil morfolin-2-il) metoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; N-({5-hloro-6-[(trans-1-fluoro-4-hidroksi-4-metilcikloheksil) metoksi] piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-({5-hloro-6-[(cis-1-fluoro-4-hidroksi-4-metilcikloheksil) metoksi] piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(3-cijano-4-{[4-fluoro-1-(oksetan-3-il)piperidin-4-il] metoksi} fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-etil-4-hidroksicikloheksil) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(cis-4-etil-4-hidroksicikloheksil) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-5-(metoksimetil)-5-metilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-({[(2S)-4-(oksetan-3-il) morfolin-2-il] metil} amino) fenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-({3-hloro-4-[(trans-4-hidroksi-4-metilcikloheksil) metoksi] fenil} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hloro fenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({4-[(2-cijano etil) (ciklopropil) amino]-1-fluorocikloheksil} metoksi)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({5-nitro-6-[(tetra hidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] piridin-3-il} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-cijano-4-metilcikloheksil) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)-N-{[3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-6-il]sulfonil} benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(6-{[(trans-4-hidroksi-4-metil-cikloheksil) metil] amino}-5-nitropiridin-3-il) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(5-cijano-6-{[4-fluoro-1-(oksetan-3-il) piperidin-4-il] metoksi} piridin-3-il) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-(4-{[4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-5-iloksi) benzoil] sulfamoil}-2-nitrofenil) morfoline-4-karboksamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(metoksi metil) cikloheksil] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(5-hloro-6-{[1-(1,3-thiazol-2-il) piperidin-4-il] metoksi} piridin-3-il) sulfonil]-2-(1H-pinrolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(6-{[(cis-4-hidroksi-4-metilci-cloheksil) metil] amino}-5-nitropiridin-3-il) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-5-metoksi-5-metilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-hidroksi-4-metilcikloheksil) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-5-metoksi-5-metilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; i njihove terapeutski prihvatljive soli.
[0088] U drugom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja Formule (III)
i terapeutski prihvatljive soli,
gde A<1>, B<1>, D<1>, E<1>, i Y<1>su kao što je opisano ove za Formulu (II); R<100>je kao što je opisano ovde za Formulu (II) u kratkom opisu pronalaska; n je 0, 1, 2, ili 3; R<101>je kao što je opisano za supstituenta na R<30>; p je 0, 1, 2, 3, 4, 5, ili 6; R<102>je kao što je opisano za supstituente na R<40>; q je 0, 1, 2, 3, 4, 5, ili 6; R<103>je kao što je opisano za supstituente na R<58>; i r je 0, 1, 2, 3, ili 4.
[0089] U jednom rešenju Formule (III), n, p, r, i q su svaki 0.
[0090] U jednom rešenju Formule (III), A<1>je N. U drugom rešenju Formule (III), A<1>je C(A<2>). U drugom rešenju Formule (III), A<1>je C(A<2>); i A<2>je H, F, Cl, Br, ili I. U drugom rešenju Formule (III), A<1>je C(A<2>); i A<2>is H.
[0091] U jednom rešenju Formule (III), B<1>je R<1>, OR<1>, NHR<1>, NHC(O)R<1>, F, Cl, Br, ili I. U drugom rešenju Formule (III), A<1>je C(A<2>); A<2>je H; i B<1>je NHR<1>. U drugom rešenju Formule (III), A<1>je C(A<2>); A<2>je H; i B<1>je OR<1>. U drugom rešenju Formule (III), A<1>je C(A<2>); A<2>je H; i B<1>je Cl. U drugom rešenju Formule (III), A<1>je C(A<2>); A<2>je H; i B<1>je R<1>. U drugom rešenju Formule (III), A<1>je N; i B<1>je NHR<1>. U drugom rešenju Formule (III), A<1>je N; i B<1>je OR<1>. U drugom rešenju Formule (III), A<1>je N; i B<1>je Cl. U drugom rešenju Formule (III), A<1>je N; i B<1>je R<1>.
[0092] U jednom rešenju Formule (III), D<1>je H ili Cl. U drugom rešenju Formule (III), A<1>je C(A<2>); A<2>je H; B<1>je NHR<1>; i D<1>je H. U drugom rešenju Formule (III), A<1>je C(A<2>); A<2>je H; B<1>je NHR<1>; i D<1>je Cl. U drugom rešenju Formule (III), A<1>je C(A<2>); A<2>je H; B<1>je OR<1>; i D<1>je H.
U drugom rešenju Formule (III), A<1>je C(A<2>); A<2>je H; B<1>je Cl; i D<1>je H. U drugom rešenju Formule (III), A<1>je C(A<2>); A<2>je H; B<1>je R<1>; i D<1>je H. U drugom rešenju Formule (III), A<1>je N; B<1>je NHR<1>; i D<1>je H. U drugom rešenju Formule (III), A<1>je N; B<1>je NHR<1>; i D<1>je Cl. U drugom rešenju Formule (III), A<1>je N; B<1>je OR<1>; i D<1>je H. U drugom rešenju Formule (III), A<1>je N; B<1>je Cl; i D<1>je H. U drugom rešenju Formule (III), A<1>je N; B<1>je R<1>; i D<1>je H.
[0093] U jednom rešenju Formule (III), E<1>je H. U drugom rešenju Formule (III), A<1>je C(A<2>); A<2>je H; B<1>je NHR<1>; D<1>je H; i E<1>je H. U drugom rešenju Formule (III), A<1>je C(A<2>); A<2>je H; B<1>je NHR<1>; E<1>je H; i D<1>je Cl. U drugom rešenju Formule (III), A<1>je C(A<2>); A<2>je H; B<1>je OR<1>; D<1>je H; i E<1>je H. U drugom rešenju Formule (III), A<1>je C(A<2>); A<2>je H; B<1>je Cl; D<1>je H; i E<1>je H. U drugom rešenju Formule (III), A<1>je C(A<2>); A<2>je H; B<1>je R<1>; D<1>je H; i E<1>je H. U drugom rešenju Formule (III), A<1>je N; B<1>je NHR<1>; D<1>je H; i E<1>je H. U drugom rešenju Formule (III), A<1>je N; B<1>je NHR<1>; E<1>je H; i D<1>je Cl. U drugom rešenju Formule (III), A<1>je N; B<1>je OR<1>; D<1>je H; i E<1>je H. U drugom rešenju Formule (III), A<1>je N; B<1>je Cl; D<1>je H; i E<1>je H. U drugom rešenju Formule (III), A<1>je N; B<1>je R<1>; D<1>je H; i E<1>je H.
[0094] U jednom rešenju Formule (III), Y<1>je H, CN, NO2, F, Cl, Br, I, CF3, R<17>, OR<17>, SR<17>, SO2R<17>, ili C(O)NH2. U drugom rešenju Formule (III), Y<1>je H. U drugom rešenju Formule (III), Y<1>je CN. U drugom rešenju Formule (III), Y<1>je F, Cl, Br, ili I. U drugom rešenju Formule (III), Y<1>je CF3. U drugom rešenju Formule (III), Y<1>je SR<17>. U drugom rešenju Formule (III), Y<1>je OR<17>. U drugom rešenju Formule (III), Y<1>je NO2. U drugom rešenju Formule (III), Y<1>je SO2R<17>; gde R<17>je kao što je definisano ovde. U drugom rešenju Formule (III), Y<1>je SO2R<17>; gde R<17>je alkil. U drugom rešenju Formule (III), Y<1>je R<17>; gde R<17>je alkinil. U drugom rešenju Formule (III), A<1>je C(A<2>); A<2>je H; B<1>je NHR<1>; D<1>je H; E<1>je H; i Y<1>je NO2ili SO2R<17>; gde R<17>je alkil ili alkinil. U drugom rešenju Formule (III), A<1>je C(A<2>); A<2>je H; B<1>je NHR<1>; D<1>je H; E<1>je H; i Y<1>je NO2. U drugom rešenju Formule (III), A<1>je C(A<2>); A<2>je H; B<1>je NHR<1>; D<1>je H; E<1>je H; i Y<1>je SO2R<17>; gde R<17>je alkil supstituisan sa tri F. U drugom rešenju Formule (III), A<1>je N; B<1>je NHR<1>; D<1>je H; E<1>je H; i Y<1>je NO2ili SO2R<17>; gde R<17>je alkil ili alkinil. U drugom rešenju Formule (III), A<1>je N; B<1>je NHR<1>; D<1>je H; E<1>je H; i Y<1>je NO2. U drugom rešenju Formule (III), A<1>je N; B<1>je NHR<1>; D<1>je H; E<1>je H; i Y<1>je SO2R<17>; gde R<17>je alkil supstituisan sa tri F.
[0095] U jednom rešenju Formule (III), Y<1>i B<1>, zajedno sa atomima za koji su vezani, su benzen. U drugom rešenju Formule (III), Y<1>i B<1>, zajedno sa atomima za koji su vezani, su heteroaren. U drugom rešenju Formule (III), A<1>je C(A<2>); A<2>, E<1>, i D<1>su nezavisno odabrani H; i Y<1>i B<1>, zajedno sa atomima za koji su vezani, su benzen. U drugom rešenju Formule (III), A<1>je C(A<2>); A<2>, E<1>, i D<1>su nezavisno odabrani H; i Y<1>i B<1>, zajedno sa atomima za koji su vezani, su heteroaren.
[0096] U jednom rešenju Formule (III), R<1>je R<4>ili R<5>. U jednom rešenju Formule (III), R<1>je R<4>. U jednom rešenju Formule (III), R<1>je R<5>. U jednom rešenju Formule (III), R<1>je R<4>; i R<4>je cikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkil ili heterocikloalkenil. U jednom rešenju Formule (III), R<1>je R<4>; i R<4>je cikloalkil ili heterocikloalkil. U jednom rešenju Formule (III), R<1>je R<4>; i R<4>je cikloalkil. U jednom rešenju Formule (III), R<1>je R<4>; i R<4>je heterocikloalkil.
[0097] U jednom rešenju Formule (III), R<1>je R<4>; i R<4>je cikloalkil; gde R<4>je nesupstituisan ili supstituisan kao što je definsiano ovde. U drugom rešenju Formule (III), R<1>je R<4>; i R<4>je cikloalkil; gde cikloalkilni prsten je supstituisan kao što je definsiano ovde. U drugom rešenju Formule (III), R<1>je R<4>; i R<4>je cikloalkil; gde cikloalkilni prsten je supstituisan sa R<57>ili N(R<57>)2. U drugom rešenju Formule (III), R<1>je R<4>; i R<4>je cikloalkil; gde cikloalkilni prsten je cikloheksil; i gde cikloheksilni prsten je supstiuisan sa R<57>; i R<57>je R<60>. U drugom rešenju Formule (III), R<1>je R<4>; R<4>je cikloalkil; gde cikloalkilni prsten je cikloheksil; i gde cikloheksilni prsten je supstituisan sa R<57>; R<57>je R<60>; i R<60>je heterocikloalkil. U drugom rešenju Formule (III), R<1>je R<4>; R<4>je cikloalkil; gde cikloalkilni prsten je cikloheksil; i gde cikloheksilni prsten je supstituisan sa R<57>; R<57>je R<60>; R<60>je heterocikloalkil; gde heterocikloalkilni prsten je morfolinil. U drugom rešenju Formule (III), R<1>je R<4>; i R<4>je cikloalkil; gde cikloalkilni prsten je supstituisan sa N(R<57>)2. U drugom rešenju Formule (III), R<1>je R<4>; i R<4>je cikloalkil; gde cikloalkilni prsten je cikloheksil; i gde cikloheksilni prsten je supstituisan sa N(R<57>)2. U drugom rešenju Formule (III), R<1>je R<4>; i R<4>je cikloalkil; gde cikloalkilni prsten je cikloheksil; i gde cikloheksilni prsten je supstituisan sa N(R<57>)2; R<57>je R<61>; i R<61>je alkil koji je nesupstituisan ili supstituisan sa R<62>. U drugom rešenju Formule (III), R<1>je R<4>; i R<4>je cikloalkil; gde cikloalkilni prsten je cikloheksil; i gde cikloheksilni prsten je supstituisan sa R<57>; R<57>je R<61>; i R<61>je alkil koji je nesupstituisan ili supstituisan sa R<62>; R<62>je R<65>; i R<65>je cikloalkil. U drugom rešenju Formule (III), R<1>je R<4>; i R<4>je cikloalkil; gde cikloalkilni prsten je cikloheksil; i gde cikloheksilni prsten je supstituisan sa R<57>; R<57>je R<61>; i R<61>je alkil koji je supstituisan sa R<62>; R<62>je R<65>; i R<65>je ciklopropil.
[0098] U jednom rešenju Formule (III), R<1>je R<4>; i R<4>je heterocikloalkil; gde R<4>je nesupstituisan ili supstituisan kao što je definisano ovde. U drugom rešenju Formule (III), R<1>je R<4>; i R<4>je heterocikloalkil; gde heterocikloalkilni prsten je supstituisan kao što je definisano ovde. U drugom rešenju Formule (III), R<1>je R<4>; i R<4>je heterocikloalkil; gde heterocikloalkilni prsten je supstituisan sa R<57>. U drugom rešenju Formule (III), R<1>je R<4>; i R<4>je heterocikloalkil; gde heterocikloalkilni prsten je piperdinil ili piperizinil; i gde heterocikloalkilni prsten je supstituisan sa R<57>; i R<57>je R<60>or R<61>. U drugom rešenju Formule (III), R<1>je R<4>; R<4>je heterocikloalkil; gde heterocikloalkilni prsten je piperdinil ili piperizinil; i gde piperdinilni ili piperizinilni prsten je supstituisan sa R<57>; R<57>je R<60>ili R<61>; R<60>je heterocikloalkil; i R<61>je alkil. U drugom rešenju of Formule (III), R<1>je R<4>; R<4>je heterocikloalkil; gde heterocikloalkilni prsten je piperdinil ili piperizinil; i gde piperdinilni ili piperizinilni prsten je supstituisan sa R<57>; R<57>je R<60>; R<60>je heterocikloalkil; gde heterocikloalkil je tetrahidropiranil. U drugom rešenju Formule (III), R<1>je R<4>; R<4>je heterocikloalkil; gde heterocikloalkilni prsten je piperdinil ili piperizinil; i gde piperdinilni ili piperizinilni prsten je supstituisan sa R<57>; R<57>je R<61>; R<61>je alkil; i alkil je metil. U drugom rešenju Formule (III), R<1>je R<4>; R<4>je heterocikloalkil; gde heterocikloalkilni prsten je piperdinil ili piperizinil; i gde piperdinil ili piperizinil prsten je supstituisan sa C(O)OR<57>; R<57>je R<61>; R<61>je alkil; i alkil je metil.
[0099] U jednom rešenju Formule (III), R<1>je R<5>; i R<5>je alkil koji je nesupstituisan ili supstituisan. U jednom rešenju Formule (III), R<1>je R<5>; i R<5>je alkil koji je nesupstituisan ili supstituisan sa R<7>, OR<7>, OH, CN, ili F. U drugom rešenju Formule (III), R<1>je R<5>; i R<5>je alkil koji je supstituisan sa R<7>, OR<7>, NHR<7>, ili N(R<7>)2.
[0100] U jednom rešenju Formule (III), R<7>je R<8>, R<9>, R<10>ili R<11>koji su nesupstituisani ili supstituisani kao što je definisano ovde. U drugom rešenju Formule (III), R<7>je R<8>koji je nesupstituisan ili supstituisan kao što je definisano ovde. U drugom rešenju Formule (III), R<7>je R<9>koji je nesupstituisan ili supstituisan kao što je definisano ovde. U drugom rešenju Formule (III), R<7>je R<10>koji je nesupstituisan ili supstituisan kao što je definisano ovde. U drugom rešenju Formule (III), R<7>je R<11>koji je nesupstituisan ili supstituisan kao što je definisano ovde.
[0101] U jednom rešenju Formule (III), R<8>je fenil koji je nesupstituisan ili supstituisan kao što je definisano ovde.
[0102] U jednom rešenju Formule (III), R<9>je heteroaril koji je nesupstituisan ili supstituisan kao što je definisano ovde. U drugom rešenju Formule (III), R<9>je furanil; koji je nesupstituisan ili supstituisan kao što je definisano ovde. U drugom rešenju Formule (III), R<9>je furanil; koji je nesupstituisan.
[0103] U jednom rešenju Formule (III), R<10>je cikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkil ili heterocikloalkenil, heterocikloalkil koji su nesupstituisani ili supstituisani kao što su definisani ovde. U drugom rešenju Formule (III), R<10>je heterocikloalkil koji je nesupstituisan ili supstituisan kao što je definisano ovde. U drugom rešenju Formule (III), R<10>je tetrahidrofuranil, tetrahidropyranil, morfolinil, dioksanil, oksetanil, piperdinil, ili pirolidinil, koji su nesupstituisani ili supstituisani kao što su definisani ovde. U drugom rešenju Formule (III), R<10>je tetrahidropiranil; koji je nesupstituisan ili supstituisan kao što je definisano ovde. U drugom rešenju Formule (III), R<10>je morfolinil; koji je nesupstituisan ili supstituisan kao što je definisano ovde. U drugom rešenju Formule (III), R<10>je cikloalkil koji je nesupstituisan ili supstituisan kao što je definisano ovde. U drugom rešenju Formule (III), R<10>je cikloalkil koji je nesupstituisan ili supstituisan kao što je definisano ovde. U drugom rešenju Formule (III), R<10>je cikloheksil, ciklopropil, ciklobutil, ili biciklo[2.2.1]heptanil; koji je nesupstituisan ili supstituisan kao što je definisano ovde. U drugom rešenju Formule (III), R<10>je heterocikloalkil koji je spojen sa R<10A>; i R<10A>je heteroarene. U drugom rešenju Formule (III), R<10>je 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridinil.
[0104] U jednom rešenju Formule (III), R<11>je alkil, alkenil ili alkinil koji su nesupstituisani ili supstituisani kao što je definisano ovde. U drugom rešenju Formule (III), R<11>je alkil. U drugom rešenju Formule (III), R<11>je metil; koji je nesupstituisan ili supstituisan kao što je definisano ovde. U drugom rešenju Formule (III), R<11>je alkil; koji je supstituisan kao što je definisano ovde. U drugom rešenju Formule (III), R<11>je alkil; koji je supstituisan sa R<12>, OR<12>, ili CF3. U drugom rešenju Formule (III), R<11>je alkil; koji je supstituisan sa OR<12>; R<12>je R<16>; i R<16>je alkil. U drugom rešenju Formule (III), R<11>je alkil; koji je supstituisan sa CF3. U drugom rešenju Formule (III), R<11>je alkil; koji je supstituisan sa R<12>; R<12>je R<14>; i R<14>je heteroaril.
[0105] U jednom rešenju Formule (III),
n, p, r, i q su svaki 0;
A<1>je N ili C(A<2>);
A<2>je H, F, Br, I, ili
B<1>je R<1>, OR<1>, NH ili Cl;
D<1>je H, F, Br, I, ili
E<1>je H; i
Y<1>je H, CN, NO2, F, Cl, Br, I, CF3, R<17>, OR<17>, SR<17>, SO2R<17>, ili C(O)NH2; ili
Y<1>i B<1>, zajedno sa atomima za koji su vezani, su benzen, heteroaren, ili heterocikloalken; i A<2>, D<1>, i E<1>su nezavisno odabrani H;
R<1>je R<4>ili R<5>;
R<4>je cikloalkil, ili heterocikloalkil;
R<5>je alkil, ili alkinil, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva ili tri nezavisno odabrana R<7>, OR<7>, NHR<7>, N(R<7>)2, CN, OH, F, Cl, Br ili I;
R<7>je R<8>R<9>, R<10>, ili R<11>;
R<8>je fenil; R<9>je heteroaril;
R<10>je cikloalkil, cikloalkenil, ili heterocikloalkil; od kojih svaki nije spojen ili je spojen sa R<10A>, R<10A>je heteroaren;
R<11>je alkil od koji je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva ili tri nezavisno odabrana R<12>, OR<12>ili CF3;
R<12>je R<14>ili R<16>;
R<14>je heteroaril;
R<16>je alkil;
R<17>je R<21>;
R<21>je alkil, ili alkinil, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva ili tri nezavisno supstituisana R<22>, F, Cl, Br ili I;
R<22>je R<25>;
R<25>je heterocikloalkil;
gde ciklični ostaci predstavljeni sa Y<1>i B<1>zajedno, R<4>, R<8>, R<10>, i R<25>, su nezavisno nesupstituisana, dalje nesupstituisana, supstituisana ili dalje supstituisana sa jednim ili dva ili tri ili četiri ili pet nezavisno odabranih R<57A>, R<57>, OR<57>, SO2R<57>, C(O)R<57>, CO(O)R<57>, C(O)N(R<57>)2, NH2, NHR<57>, N(R<57>)2, NHC(O)R<57>, NHS(O)2R<57>, OH, CN, (O), F, Cl, Br ili I;
R<57A>je spiroalkil;
R<57>je R<58>, R<60>ili R<61>;
R<58>je fenil;
R<60>je cikloalkil, ili heterocikloalkil;
R<61>je alkil koji je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva ili tri nezavisno odabrana R<62>, OR<62>, N(R<62>)2, C(O)OH, CN, F, Cl, Br ili I;
R<62>je R<65>, ili R<66>;
R<65>je cikloalkil, ili heterocikloalkil;
R<66>je alkil koji je nesupstituisan ili supstituisan sa OR<67>;
R<67>je alkil;
gde ciklični ostaci predstavljeni sa R<57A>, R<58>, i R<60>su nesupstituisani ili supstituisani sa jednim ili dva ili tri ili četiri nezavisno odabrana R<68>, F, Cl, Br ili I;
R<68>je R<71>ili R<72>;
R<71>je heterocikloalkil; i
R<72>je alkil, koji je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva F.
[0106] Ipak drugo rešenje se odnosi na jedinjenja Formule (III), koja su
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metil piperidin-4-il) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetra hidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metil piperazin-1-il) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
Trans-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilcikloheksil) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(2-metoksi etil) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-tetrahidro-2H-piran-3-ilmetil] amino} fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-(1,4-dioksan-2-ilmetoksi)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3R)-tetrahidro-2H-piran-3-ilmetil] amino} fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-(2-naftilsulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(2-metoksi etil) amino]-3-[(trifluorometil) sulfonil] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)-N-({4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-3-[(trifluorometil) sulfonil] fenil} sulfonil) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-(tetra hidro-2H-piran-4-ilmetoksi) fenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(1,4-dioksan-2-ilmetil) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(2,2,2-trifluoroetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(3,3,3-trifluoropropil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(2S)-1,4-dioksan-2-ilmetoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
Cis-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metoksicikloheksil) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(2R)-1,4-dioksan-2-ilmetoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
Trans-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metoksicikloheksil) metil] amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[5-cijano-6-(tetrahidro-2H- piran-4-ilmetoksi) piridin-3-il] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetra hidro-2H-piran-4-il) metoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-{[3-(aminokarbonil)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi) fenil] sulfonil}-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
Cis-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilcikloheksil) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-hloro-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi) piridin-3-il] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
5-({[4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-5-iloksi) benzoil] amino} sulfonil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi) nikotinamid;
N-({5-bromo-6-[(1-metilpiperidin-4-il) metoksi] piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metil piperidin-4-il) metoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[5-cijano-6-(1,4-dioksan-2-il-metoksi) piridin-3-il] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-{[5-bromo-6-(1,4-dioksan-2-ilmetoksi) piridin-3-il] sulfonil}-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(2,2-dimetil tetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-({3-hloro-5-cijano-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hloro fenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-({4-[(1-acetilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; N-({2-hloro-5-fluoro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hloro fenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({5-cijano-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi] piridin-3-il} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[5-cijano-6-(2-morfolin-4-iletoksi) piridin-3-il] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-[(3-hloro-4-{[2-(2-metoksietoksi) etil] sulfonil} fenil) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-di metilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[2-(2-metoksietoksi) etil] sulfonil}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
Trans-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilcikloheksil) oksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-({5-bromo-6-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il) amino] piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(2-cijanoetil) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; N-{[4-({4-[bis(ciklopropilmetil) amino] cikloheksil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(1-metil piperidin-4-il) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(morfolin-3-ilmetil) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilbut-2-inil)oksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[5-etinil-6-(tetra hidro-2H-piran-4-ilmetoksi) piridin-3-il] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-okso-3,4-di hidrohinazolin-6-il) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
terc-butil 3-{[4-({[4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzoil] amino} sulfonil)-2-nitrofenoksi] metil} morfolin-4-karboksilat;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-(morfolin-3-ilmetoksi)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[1-(metil sulfonil) piperidin-4-il] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(1,1-dioksido tetrahidro-2H-tiopiran-4-il) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-[(4-hloro-3-nitrofenil) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[1-(2,2,2-trifluoroetil) piperidin-4-il] amino} fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({5-cijano-6-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il) oksi] piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[5-izopropil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi) piridin-3-il] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-({3-hloro-5-fluoro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hloro fenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({1-[2-fluoro-1-(fluorometil) etil] piperidin-4-il} amino)-3-nitrofenil] sulfonil-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il oksi) benzamid;
N-({5-hloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi] piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hloro fenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[1-(2,2-di fluoroetil) piperidin-4-il] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(1-ciklopropil piperidin-4-il) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(1-morfolin-4-ilcikloheksil) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; Trans-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[4-(di ciklopropilamino) cikloheksil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-({5-bromo-6-[(4-etilmorfolin-3-il) metoksi] piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-etil morfolin-3-il) metoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(4-tetrahidro-2H-piran-4-ilmorfolin-3-il) metoksi] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-3-il] amino} fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({5-cijano-6-[(tetra hidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] piridin-3-il} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(1,1-dioksido tiomorfolin-4-il) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; N-[(4-{[(4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hloro fenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
Trans-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({5-cijano-6-[(4-morfolin-4-ilcikloheksil) amino] piridin-3-il} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-cijano-4-[(tetra hidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(1S,3R)-3-morfolin-4-il-ciklopentil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(1R,3S)-3-morfolin-4-il-ciklopentil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(morfolin-2-ilmetil) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetra hidrofuran-3-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({1-[cis-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il] piperidin-4-il} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilazetidin-3-il) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidrofuran-3-ilazetidin-3-il) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-({[(3R)-1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpirolidin-3-il] metil} amino) fenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil) metil) piperazin-1-il)-N-(4-((trans-4-hidroksicikloheksil) metoksi)-3-nitrofenilsulfonil) benzamid; 2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil) metil) piperazin-1-il)-N-(4-((cis-4-metoksicikloheksil) metoksi)-3-nitrofenilsulfonil) benzamid; Cis-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[4-(ciklo propilamino) cikloheksil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
Trans-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) cikloheksil] amino} fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
Trans-N-({5-bromo-6-[(4-morfolin-4-ilcikloheksil) oksi] piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hloro fenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
Trans-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metoksicikloheksil) metoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
terc-butil 4-{[4-({[4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzoil] amino} sulfonil)-2-nitrofenoksi]metil}-4-fluoro piperidin-1-karboksilat;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluoro piperidin-4-il) metoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; Trans-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(3-vitro-4-[4-(4-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperazin-1-il) cikloheksil] amino} fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({1-[2-fluoro-1-(fluorometil) etil] piperidin-4-il} metoksi)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3R)-1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpirolidin-3-il] amino} fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il) pirolidin-3-il] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpirolidin-3-il] amino} fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3S)-1-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il) pirolidin-3-il] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metil morfolin-2-il) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(2-metoksi etil) morfolin-2-il] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-[(4-{[(4-acetilmorfolin-2-il) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-di metilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[trans-4-(fluorometil)-1-oksetan-3-ilpirolidin-3-il] metoksi}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-fluoro tetrahidro-2H-piran-4-il) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-oksetan-3-ilpiperidin-4-il) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(1-ciklobutil piperidin-4-il) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[1-(2,2-dimetil tetrahidro-2H-piran-4-il) piperidin-4-il] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3S)-1-ciklo propilpirolidin-3-il] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidrofuran-3-ilpiperidin-4-il) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-ciklo propilpirolidin-3-il] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-({[(3S)-1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpirolidin-3-il] metil} amino) fenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(3-hidroksi-2,2-dimetil- propil) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[1-(metil sulfonil) piperidin-3-il] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-[(4-{[(1-acetilpiperidin-3-il) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(metil sulfonil) pirolidin-3-il] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({1-[2-fluoro-1-(fluorometil) etil] azetidin-3-il} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[1-(metil sulfonil) pirolid-in-3-il] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-[(4-{[(1-acetilpirolidin-3-il) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; N-[(4-{[(3R)-1-acetilpirolidin-3-il] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-di metilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(3-metoksi-2,2-dimetil-propil) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[(1R,3R)-3-hidroksiciklopentil] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[(1S,3S)-3-hidroksiciklopentil] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[(1S,3R)-3-hidroksiciklopentil] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[(1R,3S)-3-hidroksiciklopentil] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-2-oksopiperidin-3-il] amino} fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[({1-[2-fluoro-1-(fluorometil) etillazetidin-3-il} metil) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(1-oksetan-3-ilazetidin-3-il) metil] amino} fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(1-oksetan-3-ilpiperidin-4-il) metil] amino} fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(1-ciklopropil piperidin-4-il) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(2-fluoro etil) morfolin-2-il] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(2,2-di fluoroetil) morfolin-2-il] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluoro-1-oksetan-3-ilpiperidin-4-il) metoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(2S)-4,4-difluoro-1-oksetan-3-ilpinolidin-2-il] metoksi}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(4-tetrahidro-2H-piran-4-ilmorfolin-3-il) metil] amino} fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-ciklobutil morfolin-3-il) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(4-tetrahidrofuran-3-ilmorfolin-3-il) metil] amino} fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[({1-[2-fluoro-1-(fluorometil) etil] piperidin-4-il} metil) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(1-ciklopropil-4-fluoropiperidin-4-il) metoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metoksi benzil) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[3-(tri fluoromet-oksi) benzil] amino} fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(3-metoksi benzil) amino]- 3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[4-(difluoro metoksi) benzil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; Trans-N-[(4-{[4-(acetilamino) cikloheksil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-difluoroetil) pirolidin-3-il] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3S)-1-(2-fluoroetil)pirolidin-3-il] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3S)-1-(2,2-difluoroetil) pirolidin-3-il] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(2-fluoroetil) pirolidin-3-il] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-1-oksetan-3-ilpirolidin-3-il] metoksi} fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-hidroksi benzil) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(3-hidroksi benzil) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[3-(difluoro metoksi) benzil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[cis-3-morfolin-4-ilciklopentil] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
Trans-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({4-[(metilsulfonil) amino] cikloheksil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(1-ciklopropil piperidin-4-il) amino]-3-[(trifluorometil) sulfonil] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-i1)-N-({3-nitro-4-[(1-oksetan-3-ilpiperidin-4-il) metoksi] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluoro-1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il) metoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluoro-1-tetrahidrofuran-3-ilpiperidin-4-il) metoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[4-fluoro-1-(metilsulfonil) piperidin-4-il] metoksi}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-({[(3R)-1-oksetan-3-ilpirolidin-3-il] metil} amino) fenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
Trans-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-hidroksicikloheksil) metoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({4-[3-(dimetil amino) propoksi] benzil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[4-(2-morfolin-4-iletoksi) benzil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[[4-({[(Z)-4-hidroksi-1-adamantil] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[(Z)-4-hidroksi-1-adamantil] metil} amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-({4-[(1S,4S)-biciklo[2.2.1]hept-5-en-2-ilmetoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metil-5-oksopirolidin-3-il) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(1R,4R,5R, 6S)-5,6-dihidroksibiciklo[2.2.1]hept-2-il] metoksi}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(1R,4R,5S, 6R)-5,6-dihidroksibiciklo[2.2.1]hept-2-il] metoksi}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(3-oksocikloheksil) metoksi] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({(3R)-1-[2-fluoro-1-(fluorometil) etil] pirolidin-3-il} amino)-3-nitrofenil] sulfonil-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[6-[(4-fluoro tetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi]-5-(trifluorometil) piridin-3-il] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-({[(3S)-1-oksetan-3-ilpirolidin-3-il] metil} amino) fenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
Trans-N-({5-hloro-6-[(4-metoksicikloheksil) metoksi] piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hloro fenil)-4,4-dimetil-cikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
Cis-N-({5-hloro-6-[(4-metoksicikloheksil) metoksi] piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-1-oksetan-3-ilpirolidin-3-il] amino} fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[({4-[2-(2-metoksietoksi) etil] morfolin-2-il} metil) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(cijano metil) morfolin-2-il] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(N,N-di metilglicil) morfolin-2-il] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
(2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-5-iloksi) benzoil] sulfamoil}-2-nitrofenil) amino] metil} morfolin-4-il) sirćetna kiselina;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-({[4-(oksetan-3-il)morfolin-2-il] metil} amino) fenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-ciklopropil morfolin-2-il) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[5-(metilsulfonil)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi) piridin-3-il] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetra hidro-2H-piran-4-il) metoksi]-3-[(trifluorometil) sulfonil] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metiltetra hidro-2H-piran-4-il) metoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
etil 4-(4-{[4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzoil] sulfamoil}-2-nitrofenil) piperazin-1-karboksilat;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3R)-1-(oksetan-3-il) pirolidin-3-il] amino} fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il) pirolidin-3-il] amino}-3-[(trifluorometil) sulfonil] fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(1-izopropil piperidin-4-il) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-({4-[(1-terc-butilpiperidin-4-il) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[1-(2-metoksi etil) piperidin-3-il] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[1-(cijano metil) piperidin-3-il] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-(4-[(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il) metoksi]-3-[(trifluorometil) sulfonil] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-[(5-hloro-6-{[(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il) pirolidin-3-il] amino} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
terc-butil 4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzoil] sulfamoil}-2-nitrofenil) amino] piperazin-1-karboksilat;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-(pentafluoro-X<6>-sulfanil)-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-(4-[(4-metoksi tetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il) pirolidin-3-il] oksi}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[4-(oksetan-3-il) piperazin-1-il] amino} fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[4-(tetrahidro-2H-piran-4-il) piperazin-1-il] amino} fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(3R)-tetrahidrofuran-3-ilamino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{ [2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4,4-difluoro cikloheksil) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; N-({4-[(1-terc-butilpiperidin-4-il)amino]-3-[(trifluorometil) sulfonil] fenil} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-({[4-(oksetan-3-il) morfolin-2-il] metil} amino)-3-[(trifluorometil) sulfonil] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi) benzamid;
N-[(5-hloro-6-{[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metil] amino} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-({5-hloro-6-[(1-ciklopropilpiperidin-4-il) amino] piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-[(5-hloro-6-{[(2S)-4-(cijanometil) morfolin-2-il] metoksi} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hloro fenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-[(5-hloro-6-{[(2S)-4-(N,N-dimetilglicil) morfolin-2-il] metoksi} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-[(5-hloro-6-{[(2R)-4-(cijanometil) morfolin-2-il] metoksi} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hloro fenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-[(5-hloro-6-{[(2R)-4-(N,N-dimetilglicil) morfolin-2-il] metoksi} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{ [2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({5-fluoro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi] piridin-3-il} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-({5-hloro-6-[3-hidroksi-2-(hidroksimetil)-2-metilpropoksi] piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({6-[(4-fluorotetra hidro-2H-piran-4-il) metoksi] piridin-3-il} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(1,3-di fluoropropan-2-il) morfolin-2-il] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-[(5-hloro-6-{[1-(cijanometil) piperidin-4-il] metoksi} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hloro fenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({(3R)-1-[2-(2-metoksietoksi) etil] pirolidin-3-il} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(N,N-dimetilglicil) pirolidin-3-il] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[1-(oksetan-3-il) azetidin-3-il] amino} fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; N-[(5-hloro-6-{[1-(cijanometil)-4-fluoropiperidin-4-il] metoksi} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[(2R)-4-(N,N-dimetilglicil) morfolin-2-il] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[(2S)-4-(N,N-dimetilglicil) morfolin-2-il] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-[(5-hloro-6-{[1-(N,N-dimetilglicil) piperidin-4-il] metoksi} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-[(5-hloro-6-{[(3R)-1-(2,2-difluoroetil) pirolidin-3-il] oksi} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hloro fenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(cijanometil) pirolidin-3-il] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-({5-hloro-6-[(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il) metoksi] piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hloro fenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-[(5-hloro-6-{[1-(N,N-dimetilglicil)-4-fluoropiperidin-4-il] metoksi} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-[(5-hloro-6-{[(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il) pirolidin-3-il] oksi} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[2-(tetrahidrofuran-3-iloksi) etoksi] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-cijanocikloheksil) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-[(5-hloro-6-{[4-fluoro-1-(oksetan-3-il) piperidin-4-il] metoksi} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({5-cijano-6-[2-(tetrahidro-2H-piran-4-il) etoksi] piridin-3-il} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-(3-furil metoksi)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-[(5-hloro-6-{[(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il) pirolidin-3-il] metoksi} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-[(5-hloro-6-{[(3R)-1-(2,2-difluoroetil) pirolidin-3-il] metoksi} piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-[(5-hloro-6-{[1-(1,3-difluoropropan-2-il)-4-fluoropiperidin-4-il] metoksi} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi) benzamid;
N-(3-hloro-4-[(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il) metoksilfenil} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[3-cijano-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi) fenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; N-[(5-hloro-6-{[1-(2,2-difluoroetil)-4-fluoropiperidin-4-il] metoksi} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-({3-hloro-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi] fenil} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetil-cikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-({5-hloro-6-[(4,4-difluorocikloheksil) metoksi] piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[6-{[1-(1,3-di fluoropropan-2-il)-4-fluoropiperidin-4-il] metoksi}-5-(trifluorometil) piridin-3-il] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({5-hloro-6-[2-(tetrahidro-furan-2-il) etoksi] piridin-3-il} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[3-(ciklopropil amino) propil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-{[5-hloro-6-(2-metoksietoksi) piridin-3-il] sulfonil}-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetil cikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[5-fluoro-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi) piridin-3-il] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-[(3-hloro-4-{[1-(metoksiacetil) piperidin-4-il] metoksi} fenil) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetil-cikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-[(3-hloro-4-{[1-(N,N-dimetilglicil) piperidin-4-il] metoksi} fenil) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hloro fenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)-N-{[6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)-5-(trifluorometil)piridin-3-il] sulfonil} benzamid;
N-({-hloro-6-[(trans-4-hidroksicikloheksil) metoksi] piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-cijano-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({6-[(trans-4-metoksicikloheksil) metoksi]-5-(trifluorometil) piridin-3-il} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({6-[(cis-4-metoksicikloheksil) metoksi]-5-(trifluorometil) piridin-3-il} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-[(3-hloro-4-{[trans-4-(morfolin-4-il) cikloheksil] metoksi} fenil) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({3-[ciklo propil(1,3-tiazol-5-ilmetil) amino] propil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-({3-hloro-4-[(trans-4-hidroksicikloheksil) metoksi] fenil} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-hloro-4-[(tetra hidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetra hidro-2H-piran-4-il) metoksi]-3-(trifluorometil) fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({3-[ciklo propil(2,2,2-trifluoroetil) amino] propil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-[(3-hloro-4-{[1-(oksetan-3-il)piperidin-4-il] metoksi} fenil) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3,5-difluoro-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({3-[ciklopropil (oksetan-3-il) amino] propil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-[(3-hloro-4-{[1-(1-metil-L-prolil) piperidin-4-il] metoksi} fenil) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3,4-difluoro-5-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-[(5-hloro-6-{[(2S)-4-ciklopropilmorfolin-2-il] metoksi} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
metil 2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzoil] sulfamoil}-2-nitrofenil) aminolmetil} morfolin-4-karboksilat;
2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-5-iloksi) benzoil] sulfamoil}-2-nitrofenil) amino] metil}-N-etil-N-metilmorfolin-4-karboksamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(metil sulfonil) morfolin-2-il] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({3-[ciklobutil (ciklopropil) amino] propil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-[(3-hloro-4-{[4-fluoro-1-(oksetan-3-il) piperidin-4-il] metoksi} fenil) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[3-hloro-4-(tetra hidrofuran-3-ilmetoksi) fenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[(2R)-4-ciklo propilmorfolin-2-il] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[(2S)-4-ciklopropilmorfolin-2-il] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[5-(4-hlorofenil)spiro[2.5]okt-5-en-6-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-{[5-hloro-6-({4-[ciklopropil(oksetan-3-il) amino] cikloheksil} metoksi) piridin-3-il] sulfonil}-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[5-(4-hlorofenil)spiro[2.5]okt-5-en-6-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-ciklopropil morfolin-2-il) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; N-({-hloro-4-[(4-ciklopropilmorfolin-2-il) metoksi] fenil} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilci-cloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; N-[(3-hloro-4-{[(4-ciklopropilmorfolin-2-il) metil] amino} fenil) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
2-{[(2-hloro-4-{[4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzoil] sulfamoil} fenil) amino] metil}-N-etil-N-metilmorfolin-4-karboksamid;
(2S)-2-{[(3-hloro-5-{[4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzoil] sulfamoil} piridin-2-il) oksi] metil}-N-etil-N-metilmorfolin-4-karboksamid;
N-[(5-hloro-6-{[(4-ciklopropilmorfolin-2-il) metil] amino} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hloro fenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
2-{[(3-hloro-5-{[4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzoil] sulfamoil} piridin-2-il) amino] metil}-N-etil-N-metilmorfolin-4-karboksamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-hidroksi-4-metil-cikloheksil) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(cis-4-hidroksi-4-metilcikloheksil) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-[(5-hloro-6-{[(1R,2R,4R,SR)-5-hidroksi-5-metilbiciklo[2.2.1]hept-2-il] metoksi} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({4-[(2-cijano etil) (ciklopropil) amino] cikloheksil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-({5-hloro-6-[(trans-4-hidroksi-4-metilcikloheksil) metoksi] piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[5-(4-hlorofenil) spiro[2.5]okt-5-en-6-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[5-hloro-6-(5,6,7, 8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-6-ilmetoksi) piridin-3-il] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-[(5-hloro-6-{[(1R,2S,4R,SR)-5-hidroksi-5-metilbiciklo[2.2.1]hept-2-il]metoksi} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(cis-4-hidroksi-4-metilcikloheksil) metoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-[(5-hloro-6-{[4-fluoro-1-(oksetan-3-il) piperidin-4-il] metoksi} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[5-(4-hlorofenil) spiro[2.5]okt-5-en-6-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[4-(3,3-di fluoropirolidin-1-il) cikloheksil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-({5-hloro-6-[(trans-4-hidroksi-4-metilcikloheksil) metoksi] piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-({5-hloro-6-[(cis-4-hidroksi-4-metilcikloheksil) metoksi] piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hloro fenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({4-[(2,2-di fluorociklopropil) amino] cikloheksil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-({5-hloro-6-[(cis-1-fluoro-4-hidroksicikloheksil) metoksi] piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(trans-4-hidroksi-4-metilcikloheksil) metoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-ciklopropil morfolin-2-il) metoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; N-({5-hloro-6-[(trans-1-fluoro-4-hidroksi-4-metilcikloheksil) metoksi] piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-({5-hloro-6-[(cis-1-fluoro-4-hidroksi-4-metilcikloheksil) metoksi] piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(3-cijano-4-{[4-fluoro-1-(oksetan-3-il) piperidin-4-il] metoksi} fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-etil-4-hidroksicikloheksil) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(cis-4-etil-4-hidroksicikloheksil) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-({[(2S)-4-(oksetan-3-il) morfolin-2-il] metil} amino) fenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-({3-hloro-4-[(trans-4-hidroksi-4-metilcikloheksil) metoksi] fenil} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hloro fenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({4-[(2-cijano etil) (ciklopropil) amino]-1-fluorocikloheksi} metoksi)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({5-nitro-6-[(tetra hidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] piridin-3-il} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-cijano-4-metilcikloheksil) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)-N-{[3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-6-il] sulfonil} benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(6-{[(trans-4-hidroksi-4-metil-cikloheksil) metil] amino}-5-nitropiridin-3-il) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(5-cijano-6-{[4-fluoro-1-(oksetan-3-il) piperidin-4-il] metoksi} piridin-3-il)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
N-(4-{[4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-5-iloksi) benzoil] sulfamoil}-2-nitrofenil) morfolin-4-karboksamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(metoksi metil) cikloheksil] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(5-hloro-6-{[1-(1,3-tiazol-2-il) piperidin-4-il] metoksi} piridin-3-il) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(6-{[(cis-4-hidroksi-4-metilcikloheksil) metil] amino}-5-nitropiridin-3-il) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; i njihove terapeutski prihvatljive soli.
[0107] U drugom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja Formule (IV)
njihove terapeutske prihvatljive soli,
gde A<1>, B<1>, D<1>, E<1>, i Y<1>su kao što su opisani ovde za Formulu (II); R<100>je kao što je opisano ovde za Formulu (II) u kratkom opisu pronalaska; n je 0, 1, 2, ili 3; R<101>je kao što je opisano za supstituente na R<30>; p je 0, 1, 2, 3, 4, 5, ili 6; R<104>je kao što je opisano za supstituente na R<38>; s je 0, 1, 2, 3, 4, 5, ili 6; R<103>je kao što je opisano za supstituente na R<58>; i r je 0, 1, 2, 3, ili 4.
[0108] U jednom rešenju Formule (IV), n, p, r, i s su svaki 0.
[0109] U jednom rešenju Formule (IV), A<1>je N. U drugom rešenju Formule (IV), A<1>je C(A<2>). U drugom rešenju Formule (IV), A<1>je C(A<2>); i A<2>je H, F, Cl, Br, ili I. U drugom rešenju Formule (IV), A<1>je C(A<2>); i A<2>je H.
[0110] U jednom rešenju Formule (IV), B<1>je R<1>, OR<1>, NHR<1>, NHC(O)R<1>, F, Cl, Br, ili I. U drugom rešenju Formule (IV), A<1>je C(A<2>); A<2>je H; i B<1>je NHR<1>. U drugom rešenju Formule (IV), A<1>je C(A<2>); A<2>je H; i B<1>je OR<1>. U drugom rešenju Formule (IV), A<1>je C(A<2>); A<2>je H; i B<1>je Cl. U drugom rešenju Formule (IV), A<1>je C(A<2>); A<2>je H; i B<1>je R<1>. U drugom rešenju Formule (IV), A<1>je N; i B<1>je NHR<1>. U drugom rešenju Formule (IV), A<1>je N; i B<1>je OR<1>. U drugom rešenju Formule (IV), A<1>je N; i B<1>je Cl. U drugom rešenju Formule (IV), A<1>je N; i B<1>je R<1>.
[0111] U jednom rešenju Formule (IV), D<1>je H ili Cl. U drugom rešenju Formule (IV), A<1>je C(A<2>); A<2>je H; B<1>je NHR<1>; i D<1>je H. U drugom rešenju Formule (IV), A<1>je C(A<2>); A<2>je H; B<1>je NHR<1>; i D<1>je Cl. U drugom rešenju Formule (IV), A<1>je C(A<2>); A<2>je H; B<1>je OR<1>; i D<1>je H.
U drugom rešenju Formule (IV), A<1>je C(A<2>); A<2>je H; B<1>je Cl; i D<1>je H. U drugom rešenju Formule (IV), A<1>je C(A<2>); A<2>je H; B<1>je R<1>; i D<1>je H. U drugom rešenju Formule (IV), A<1>je N; B<1>je NHR<1>; i D<1>je H. U drugom rešenju Formule (IV), A<1>je N; B<1>je NHR<1>; i D<1>je Cl. U drugom rešenju Formule (IV), A<1>je N; B<1>je OR<1>; i D<1>je H. U drugom rešenju Formule (IV), A<1>je N; B<1>je Cl; i D<1>je H. U drugom rešenju Formule (IV), A<1>je N; B<1>je R<1>; i D<1>je H.
[0112] U jednom rešenju Formule (IV), E<1>je H. U drugom rešenju Formule (IV), A<1>je C(A<2>); A<2>je H; B<1>je NHR<1>; D<1>je H; i E<1>je H. U drugom rešenju Formule (IV), A<1>je C(A<2>); A<2>je H; B<1>je NHR<1>; E<1>je H; i D<1>je Cl. U drugom rešenju Formule (IV), A<1>je C(A<2>); A<2>je H; B<1>je OR<1>; D<1>je H; i E<1>je H. U drugom rešenju Formule (IV), A<1>je C(A<2>); A<2>je H; B<1>je Cl; D<1>je H; i E<1>je H. U drugom rešenju Formule (IV), A<1>je C(A<2>); A<2>je H; B<1>je R<1>; D<1>je H; i E<1>je H. U drugom rešenju Formule (IV), A<1>je N; B<1>je NHR<1>; D<1>je H; i E<1>je H. U drugom rešenju Formule (IV), A<1>je N; B<1>je NHR<1>; E<1>je H; i D<1>je Cl. U drugom rešenju Formule (IV), A<1>je N; B<1>je OR<1>; D<1>je H; i E<1>je H. U drugom rešenju Formule (IV), A<1>je N; B<1>je Cl; D<1>je H; i E<1>je H. U drugom rešenju Formule (IV), A<1>je N; B<1>je R<1>; D<1>je H; i E<1>je H.
[0112] U jednom rešenju Formule (IV), Y<1>je H, CN, NO2, F, Cl, Br, I, CF3, R<17>, OR<17>, SR<17>, SO2R<17>, ili C(O)NH2. U drugom rešenju Formule (IV), Y<1>je H. U drugom rešenju Formule (IV), Y<1>je CN. U drugom rešenju Formule (IV), Y<1>je F, Cl, Br, ili I. U drugom rešenju Formule (IV), Y<1>je CF3. U drugom rešenju Formule (IV), Y<1>je SR<17>. U drugom rešenju Formule (IV), Y<1>je OR<17>. U drugom rešenju Formule (IV), Y<1>je NO2. U drugom rešenju Formule (IV), Y<1>je SO2R<17>; gde R<17>je kao što je definisano ovde. U drugom rešenju Formule (IV), Y<1>je SO2R<17>; gde R<17>je alkil. U drugom rešenju Formule (IV), Y<1>je R<17>; gde R<17>je alkinil. U drugom rešenju Formule (IV), A<1>je C(A<2>); A<2>je H; B<1>je NHR<1>; D<1>je H; E<1>je H; i Y<1>je NO2ili SO2R<17>; gde R<17>je alkil ili alkinil. U drugom rešenju Formule (IV), A<1>je C(A<2>); A<2>je H; B<1>je NHR<1>; D<1>je H; E<1>je H; i Y<1>je NO2. U drugom rešenju Formule (IV), A<1>je C(A<2>); A<2>je H; B<1>je NHR<1>; D<1>je H; E<1>je H; i Y<1>je SO2R<17>; gde R<17>je alkil supstituisan sa tri F. U drugom rešenju Formule (IV), A<1>je N; B<1>je NHR<1>; D<1>je H; E<1>je H; i Y<1>je NO2ili SO2R<17>; gde R<17>je alkil ili alkinil. U drugom rešenju Formule (IV), A<1>je N; B<1>je NHR<1>; D<1>je H; E<1>je H; i Y<1>je NO2. U drugom rešenju Formule (IV), A<1>je N; B<1>je NHR<1>; D<1>je H; E<1>je H; i Y<1>je SO2R<17>; gde R<17>je alkil supstituisan sa tri F.
[0114] U jednom rešenju Formule (IV), Y<1>i B<1>, zajedno sa atomima za koji su vezani, su benzen. U drugom rešenju Formule (IV), Y<1>i B<1>, zajedno sa atomima za koji su vezani, su heteroaren. U drugom rešenju Formule (IV), A<1>je C(A<2>); A<2>, E<1>, i D<1>su nezavisno odabrani H; i Y<1>i B<1>, zajedno sa atomima za koji su vezani, su benzen. U drugom rešenju Formule (IV), A<1>je C(A<2>); A<2>, E<1>, i D<1>su nezavisno odabrani H; i Y<1>i B<1>, zajedno sa atomima za koji su vezani, su heteroaren.
[0115] U jednom rešenju Formule (IV), R<1>je R<4>ili R<5>. U jednom rešenju Formule (IV), R<1>je R<4>. U jednom rešenju Formule (IV), R<1>je R<5>. U jednom rešenju Formule (IV), R<1>je R<4>; i R<4>je cikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkil ili heterocikloalkenil. U jednom rešenju Formule (IV), R<1>je R<4>; i R<4>je cikloalkil or heterocikloalkil. U jednom rešenju Formule (IV), R<1>je R<4>; i R<4>je cikloalkil. U jednom rešenju Formule (IV), R<1>je R<4>; i R<4>je heterocikloalkil.
[0116] U jednom rešenju Formule (IV), R<1>je R<4>; i R<4>je cikloalkil; gde R<4>je nesupstituisan ili supstituisan kao što je definisano ovde. U drugom rešenju Formule (IV), R<1>je R<4>; i R<4>je cikloalkil; gde cikloalkilni prsten je supstituisan kao što je definisano ovde. U drugom rešenju Formule (IV), R<1>je R<4>; i R<4>je cikloalkil; gde cikloalkilni prsten je supstituisan sa R<57>ili N(R<57>)2. U drugom rešenju Formule (IV), R<1>je R<4>; i R<4>je cikloalkil; gde cikloalkilni prsten je cikloheksil; i gde cikloheksil prsten je supstituisan sa R<57>; i R<57>je R<60>. U drugom rešenju Formule (IV), R<1>je R<4>; R<4>je cikloalkil; gde cikloalkil prsten je cikloheksil; i gde cikloheksil prsten je supstituisan sa R<57>; R<57>je R<60>; i R<60>je heterocikloalkil. U drugom rešenju Formule (IV), R<1>je R<4>; R<4>je cikloalkil; gde cikloalkilni prsten je cikloheksil; i gde cikloheksini prsten je supstituisan sa R<57>; R<57>je R<60>; R<60>je heterocikloalkil; gde heterocikloalkil prsten je morfolinil. U drugom rešenju Formule (IV), R<1>je R<4>; i R<4>je cikloalkil; gde cikloalkilni prsten je supstituisan sa N(R<57>)2. U drugom rešenju Formule (IV), R<1>je R<4>; i R<4>je cikloalkil; gde cikloalkilni prsten je cikloheksil; i gde cikloheksilni prsten je supstituisan sa N(R<57>)2. U drugom rešenju Formule (IV), R<1>je R<4>; i R<4>je cikloalkil; gde cikloalkilni prsten je cikloheksil; i gde cikloheksilni prsten je supstituisan sa N(R<57>)2; R<57>je R<61>; i R<61>je alkil koji je nesupstituisan ili supstituisan sa R<62>. U drugom rešenju Formule (IV), R<1>je R<4>; i R<4>je cikloalkil; gde cikloalkilni prsten je cikloheksil; i gde cikloheksilni prsten je supstituisan sa R<57>; R<57>je R<61>; i R<61>je alkil koji je nesupstituisan ili supstituisan sa R<62>, R<62>je R<65>; i R<65>je cikloalkil. U drugom rešenju Formule (IV) R<1>je R<4>; i R<4>je cikloalkil; gde cikloalkilni prsten je cikloheksil; i gde cikloheksilni prsten je supstituisan sa R<57>; R<57>je R<61>; i R<61>je alkil koji je supstituisan sa R<62>; R<62>je R<65>; i R<65>je ciklopropil.
[0117] U jednom rešenju Formule (IV), R<1>je R<4>; i R<4>je heterocikloalkil; gde R<4>je nesupstituisan ili supstituisan kao što je definisano ovde. U drugom rešenju Formule (IV), R<1>je R<4>; i R<4>je heterocikloalkil; gde heterocikloalkilni prsten je supstituisan kao što je definisano ovde. U drugom rešenju Formule (IV), R<1>je R<4>; i R<4>je heterocikloalkil; gde heterocikloalkilni prsten je supstituisan sa R<57>. U drugom rešenju Formule (IV), R<1>je R<4>; i R<4>je heterocikloalkil; gde heterocikloalkilni prsten je piperdinil ili piperizinil; i gde heterocikloalkilni prsten je supstituisan sa R<57>; i R<57>je R<60>ili R<61>. U drugom rešenju Formule (IV), R<1>je R<4>; R<4>je heterocikloalkil; gde heterocikloalkilni prsten je piperdinil ili piperizinil; i gde piperdinilni ili piperizinilni prsten je supstituisan sa R<57>; R<57>je R<60>ili R<61>; R<60>je heterocikloalkil; i R<61>je alkil. U drugom rešenju Formule (IV), R<1>je R<4>; R<4>je heterocikloalkil; gde heterocikloalkilni prsten je piperdinil ili piperizinil; i gde piperdinilni ili piperizinilni prsten je supstituisan sa R<57>; R<57>je R<60>; R<60>je heterocikloalkil; gde heterocikloalkil je tetrahidropiranil. U drugom rešenju Formule (IV), R<1>je R<4>; R<4>je heterocikloalkil; gde heterocikloalkilni prsten je piperdinil ili piperizinil; i gde piperdinilni ili piperizinilni prsten je supstituisan sa R<57>; R<57>je R<61>; R<61>je alkil; i alkil je metil. U drugom rešenju Formule (IV), R<1>je R<4>; R<4>je heterocikloalkil; gde heterocikloalkilni prsten je piperdinil ili piperizinil; i gde piperdinilni ili piperizinilni prsten je supstituisan sa C(O)OR<57>; R<57>je R<61>; R<61>je alkil; i alkil je metil.
[0118] U jednom rešenju Formule (IV), R<1>je R<5>; i R<5>je alkil koji je nesupstituisan ili supstituisan. U jednom rešenju Formule (IV), R<1>je R<5>; i R<5>je alkil koji je nesupstituisan ili supstituisan sa R<7>, OR<7>, OH, CN, ili F. U drugom rešenju Formule (IV), R<1>je R<5>; i R<5>je alkil koji je supstituisan sa R<7>, OR<7>, NHR<7>, ili N(R<7>)2.
[0119] U jednom rešenju Formule (IV), R<7>je R<8>, R<9>, R<10>ili R<11>koji su nesupstituisani ili supstituisani kao što je definisano ovde. U drugom rešenju Formule (IV), R<7>je R<8>koji je nesupstituisan ili supstituisan kao što je definisano ovde. U drugom rešenju Formule (IV), R<7>je R<9>koji je nesupstituisan ili supstituisan kao što je definisano ovde. U drugom rešenju Formule (IV), R<7>je R<10>koji je nesupstituisan ili supstituisan kao što je definisano ovde. U drugom rešenju Formule (IV), R<7>je R<11>koji je nesupstituisan ili supstituisan kao što je definisano ovde.
[0120] U jednom rešenju Formule (IV), R<8>je fenil koji je nesupstituisan ili supstituisan kao što je definisano ovde.
[0121] U jednom rešenju Formule (IV), R<9>je heteroaril koji je nesupstituisan ili supstituisan kao što je definisano ovde. U drugom rešenju Formule (IV), R<9>je furanil; koji je nesupstituisan ili supstituisan kao što je definisano ovde. U drugom rešenju Formule (IV), R<9>je furanil; koji je nesupstituisan.
[0122] U jednom rešenju Formule (IV), R<10>je cikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkil ili heterocikloalkenil, heterocikloalkil koji su nesupstituisani ili supstituisani kao što je definisano ovde. U drugom rešenju Formule (IV), R<10>je heterocikloalkil koji je nesupstituisan ili supstituisan kao što je definisano ovde. U drugom rešenju Formule (IV), R<10>je tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, morfolinil, dioksanil, oksetanil, piperdinil, ili pirolidinil, koji su nesupstituisani ili supstituisani kao što je definisano ovde. U drugom rešenju Formule (IV), R<10>je tetrahidropiranil; koji je nesupstituisan ili supstituisan kao što je definisano ovde. U drugom rešenju Formule (IV), R<10>je morfolinil; koji je nesupstituisan ili supstituisan kao što je definisano ovde. U drugom rešenju Formule (IV), R<10>je cikloalkil koji je nesupstituisan ili supstituisan kao što je definisano ovde. U drugom rešenju Formule (IV), R<10>je cikloalkil koji je nesupstituisan ili supstituisan kao što je definisano ovde. U drugom rešenju Formule (IV), R<10>je cikloheksil, ciklopropil, ciklobutil, ili biciklo[2.2.1]heptanil, koji je nesupstituisan ili supstituisan kao što je definisano ovde. U drugom rešenju Formule (IV), R<10>je heterocikloalkil koji je spojen sa R<10A>; i R<10A>je heteroaren. U drugom rešenju Formule (IV), R<10>je 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridinil.
[0123] U jednom rešenju Formule (IV), R<11>je alkil, alkenil ili alkinil koji su nesupstituisani ili supstituisani kao što je definisano ovde. U drugom rešenju Formule (IV), R<11>je alkil. U drugom rešenju Formule (IV), R<11>je metil; koji je nesupstituisan ili supstituisan kao što je definisano ovde. U drugom rešenju Formule (IV), R<11>je alkil; koji je supstituisan kao što je definisano ovde. U drugom rešenju Formule (IV), R<11>je alkil; koji je supstituisan sa R<12>, OR<12>ili CF3. U drugom rešenju Formule (IV), R<11>je alkil; koji je supstituisan sa OR<12>; R<12>je R<16>; i R<16>je alkil. U drugom rešenju Formule (IV), R<11>je alkil; koji je supstituisan sa CF3. U drugom rešenju Formule (IV), R<11>je alkil; koji je supstituisan sa R<12>, R<12>je R<14>, i R<14>je heteroaril.
[0124] U jednom rešenju Formule (IV),
n, p, r, i s su svaki 0;
A<1>je N ili C(A<2>);
A<2>je H, F, Br, I, ili
B<1>je R<1>, OR<1>, NH ili Cl;
D<1>je H, F, Br, I, ili
Y<1>je H, CN, NO2, R<17>, SR<17>, SO2R<17>, ili C(O)NH2; ili
Y<1>i B<1>, zajedno sa atomima za koji su vezani, su benzen, heterosun, ili heterocikloalken; i A<2>, D<1>, i E<1>su nezavisno odabrani H;
R<1>je R<4>ili R<5>;
R<4>je cikloalkil, ili heterocikloalkil;
R<5>je alkil, ili alkinil, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva ili tri nezavisno odabranim R<7>, OR<7>, NHR<7>, N(R<7>)2, CN, OH, F, Cl, Br ili I;
R<7>je R<8>, R<9>, R<10>, ili R<11>;
R<8>je fenil;
R<9>je heteroaril;
R<10>je cikloalkil, cikloalkenil, ili heterocikloalkil; od kojih svaki nije spojen ili je spojen sa R<10A>, R<10A>je heteroaren;
R<11>je alkil od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva ili tri nezavisno odabrani R<12>, OR<12>ili CF3;
R<12>je R<14>ili R<16>;
R<14>je heteroaril;
R<16>je alkil;
R<17>je R<21>;
R<21>je alkil, ili alkinil, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva ili tri nezavisno odabranim R<22>, F, Cl, Br ili I;
R<22>je R<25>;
R<25>je heterocikloalkil;
gde ciklični ostaci predstavljeni sa Y<1>i B<1>zajedno, R<4>, R<8>, R<10>, i R<25>, su nezavisno nesupstituisani, dalje nesupstituisani, supstituisani ili dalje supstituisani sa jednim ili dva ili tri ili četiri ili pet nezavisno odabranim R<57A>, R<57>, OR<57>, SO2R<57>, C(O)R<57>, CO(O)R<57>,C(O)N(R<57>)2, NH2, NHR<57>, N(R<57>)2, NHC(O)R<57>, NHS(O)2R<57>, OH, CN, (O), F, Cl, Br ili I;
R<57A>je spiroalkil;
R<17>je R<58>, R<60>ili R<61>;
R<58>je fenil;
R<60>je cikloalkil, ili heterocikloalkil;
R<61>je alkil koji je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva ili tri nezavisno odabranim R<62>, OR<62>, N(R<62>)2, C(O)OH, CN, F, Cl, Br ili I;
R<62>je R<65>ili R<66>;
R<65>je cikloalkil, ili heterocikloalkil;
R<66>je alkil koji je nesupstituisan ili supstituisan sa OR<67>;
R<67>je alkil;
gde ciklični ostaci predstavljeni sa R<57A>, R<58>, i R<60>su nesupstituisani ili supstituisani sa jednim ili dva ili tri ili četiri nezavisno odabranim R<68>, F, Cl, Br ili I;
R<68>je R<71>ili R<72>;
R<71>je heterocikloalkil; i
R<72>je alkil, koji je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva F.
[0125] Ipak drugo rešenje se odnosi na jedinjenja koja imaju Formulu (IV), koja su 4-{4-[(4'-hloro-1,1'-bifenil-2-il) metil] piperazin-1-il}-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil) sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-{4-[(4'-hloro-1,1'-bifenil-2-il) metil] piperazin-1-il}-N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil) amino]-3-nitro fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; i njihove terapeutski prihvatljive soli.
[0126] U drugom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja Formule (V)
i njihove terapeutski prihvatljive soli,
gde A<1>, B<1>, D<1>, E<1>, i Y<1>su kao što je opisano ovde za Formulu (II); R<100>je kao što je opisano za Formulu (II) u kratkom opisu pronalaska; n je 0, 1, 2, ili 3; R<101>je kao što je opisano za supstituente na R<30>; p je 0, 1, 2, 3, 4, 5, ili 6; R<105>je kao što je opisano za supstituente na R<40>; t je 0, 1, 2, 3, ili 4; R<103>je kao što je opisano za supstituente na R<58>; i r je 0, 1, 2, 3, ili 4.
[0127] U jednom rešenju Formule (V), n, p, r, i t su svaki 0.
[0128] U jednom rešenju Formule (V), A<1>je N. U drugom rešenju Formule (V), A<1>je C(A<2>). U drugom rešenju Formule (V), A<1>je C(A<2>); i A<2>je H, F, Cl, Br, ili I. U drugom rešenju Formule (V), A<1>je C(A<2>); i A<2>je H.
[0129] U jednom rešenju Formule (V), B<1>je R<1>, OR<1>, NHR<1>, NHC(O)R<1>, F, Cl, Br, ili I. U drugom rešenju Formule (V), A<1>je C(A<2>); A<2>je H; i B<1>je NHR<1>. U drugom rešenju Formule (V), A<1>je C(A<2>); A<2>je H; i B<1>je OR<1>. U drugom rešenju Formule (V), A<1>je C(A<2>); A<2>je H; i B<1>je Cl. U drugom rešenju Formule (V), A<1>je C(A<2>); A<2>je H; i B<1>je R<1>. U drugom rešenju Formule (V), A<1>je N; i B<1>je NHR<1>. U drugom rešenju Formule (V), A<1>je N; i B<1>je OR<1>. U drugom rešenju Formule (V), A<1>je N; i B<1>je Cl. U drugom rešenju Formule (V), A<1>je N; i B<1>je R<1>.
[0130] U jednom rešenju Formule (V), D<1>je H ili Cl. U drugom rešenju Formule (V), A<1>je C(A<2>); A<2>je H; B<1>je NHR<1>; i D<1>je H. U drugom rešenju Formule (V), A<1>je C(A<2>); A<2>je H; B<1>je NHR<1>; i D<1>je Cl. U drugom rešenju Formule (V), A<1>je C(A<2>); A<2>je H; B<1>je OR<1>; i D<1>je H. U drugom rešenju Formule (V), A<1>je C(A<2>); A<2>je H; B<1>je Cl; i D<1>je H. U drugom rešenju Formule (V), A<1>je C(A<2>); A<2>je H; B<1>je R<1>; i D<1>je H. U drugom rešenju Formule (V), A<1>je N; B<1>je NHR<1>; i D<1>je H. U drugom rešenju Formule (V), A<1>je N; B<1>je NHR<1>; i D<1>je Cl. U drugom rešenju Formule (V), A<1>je N; B<1>je OR<1>; i D<1>je H. U drugom rešenju Formule (V), A<1>je N; B<1>je Cl; i D<1>je H. U drugom rešenju Formule (V), A<1>je N; B<1>je R<1>; i D<1>je H.
[0131] U jednom rešenju Formule (V), E<1>je H. U drugom rešenju Formule (V), A<1>je C(A<2>); A<2>je H; B<1>je NHR<1>; D<1>je H; i E<1>je H. U drugom rešenju Formule (V), A<1>je C(A<2>); A<2>je H; B<1>je NHR<1>; E<1>je H; i D<1>je Cl. U drugom rešenju Formule (V), A<1>je C(A<2>); A<2>je H; B<1>je OR<1>; D<1>je H; i E<1>je H. U drugom rešenju Formule (V), A<1>je C(A<2>); A<2>je H; B<1>je Cl; D<1>je H; i E<1>je H. U drugom rešenju Formule (V), A<1>je C(A<2>); A<2>je H; B<1>je R<1>; D<1>je H; i E<1>je H. U drugom rešenju Formule (V), A<1>je N; B<1>je NHR<1>; D<1>je H; i E<1>je H. U drugom rešenju Formule (V), A<1>je N; B<1>je NHR<1>; E<1>je H; i D<1>je Cl. U drugom rešenju Formule (V), A<1>je N; B<1>je OR<1>; D<1>je H; i E<1>je H. U drugom rešenju Formule (V), A<1>je N; B<1>je Cl; D<1>je H; i E<1>je H. U drugom rešenju Formule (V), A<1>je N; B<1>je R<1>; D<1>je H; i E<1>je H.
[0132] U jednom rešenju Formule (V), Y<1>je H, CN, NO2, F, Cl, Br, I, CF3, R<17>, OR<17>, SR<17>, SO2R<17>, ili C(O)NH2. U drugom rešenju Formule (V), Y<1>je H. U drugom rešenju Formule (V), Y<1>je CN. U drugom rešenju Formule (V), Y<1>je F, Cl, Br, ili I. U drugom rešenju Formule (V), Y<1>je CF3. U drugom rešenju Formule (V), Y<1>je SR<17>. U drugom rešenju Formule (V), Y<1>je OR<17>. U drugom rešenju Formule (V), Y<1>je NO2. U drugom rešenju Formule (V), Y<1>je SO2R<17>; gde R<17>je kao što je definisano ovde. U drugom rešenju Formule (V), Y<1>je SO2R<17>; gde R<17>je alkil. U drugom rešenju Formule (V), Y<1>je R<17>; gde R<17>je alkinil. U drugom rešenju Formule (V), A<1>je C(A<2>); A<2>je H; B<1>je NHR<1>; D<1>je H; E<1>je H; i Y<1>je NO2ili SO2R<17>; gde R<17>je alkil ili alkinil. U drugom rešenju Formule (V), A<1>je C(A<2>); A<2>je H; B<1>je NHR<1>; D<1>je H; E<1>je H; i Y<1>je NO2. U drugom rešenju Formule (V), A<1>je C(A<2>); A<2>je H; B<1>je NHR<1>; D<1>je H; E<1>je H; i Y<1>je SO2R<17>; gde R<17>je alkil supstituisan sa tri F. U drugom rešenju Formule (V), A<1>je N; B<1>je NHR<1>; D<1>je H; E<1>je H; i Y<1>je NO2ili SO2R<17>; gde R<17>je alkil ili alkinil. U drugom rešenju of Formule (V), A<1>je N; B<1>je NHR<1>; D<1>je H; E<1>je H; i Y<1>je NO2. U drugom rešenju Formule (V), A<1>je N; B<1>je NHR<1>; D<1>je H; E<1>je H; i Y<1>je SO2R<17>; gde R<17>je alkil supstituisan sa tri F.
[0133] U jednom rešenju Formule (V), Y<1>i B<1>, zajedno sa atomima za koji su vezani, su benzen. U drugom rešenju Formule (V), Y<1>i B<1>, zajedno sa atomima za koji su vezani, su heteroaren. U drugom rešenju Formule (V), A<1>je C(A<2>); A<2>, G<1>, E<1>, i D<1>su nezavisno odabrani H; i Y<1>i B<1>, zajedno sa atomima za koji su vezani, su benzen. U drugom rešenju Formule (V), A<1>je C(A<2>); A<2>, G<1>, E<1>, i D<1>su nezavisno odabrani H; i Y<1>i B<1>, zajedno sa atomima za koji su vezani, su heteroaren.
[0134] U jednom rešenju Formule (V), R<1>je R<4>ili R<5>. U jednom rešenju Formule (V), R<1>je R<4>. U jednom rešenju Formule (V), R<1>je R<5>. U jednom rešenju Formule (V), R<1>je R<4>; i R<4>je cikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkil ili heterocikloalkenil. U jednom rešenju Formule (V), R<1>je R<4>; i R<4>je cikloalkil ili heterocikloalkil. U jednom rešenju Formule (V), R<1>je R<4>; i R<4>je cikloalkil. U jednom rešenju Formule (V), R<1>je R<4>; i R<4>je heterocikloalkil.
[0135] U jednom rešenju Formule (V), R<1>je R<4>; i R<4>je cikloalkil; gde R<4>je nesupstituisan ili supstituisan kao što je definisano ovde. U drugom rešenju Formule (V), R<1>je R<4>; i R<4>je cikloalkil; gde cikloalkilni prsten je supstituisan kao što je definisano ovde. U drugom rešenju Formule (V), R<1>je R<4>; i R<4>je cikloalkil; gde cikloalkilni prsten je supstituisan sa R<57>ili N(R<57>)2. U drugom rešenju Formule (V), R<1>je R<4>; i R<4>je cikloalkil; gde cikloalkilni prsten je cikloheksil; i gde cikloheksilni prsten je supstituisan sa R<57>; i R<57>je R<60>. U drugom rešenju Formule (V), R<1>je R<4>; R<4>je cikloalkil; gde cikloalkilni prsten je cikloheksil; i gde cikloheksilni prsten je supstituisan sa R<57>; R<57>je R<60>; i R<60>je heterocikloalkil. U drugom rešenju Formule (V), R<1>je R<4>; R<4>je cikloalkil; gde cikloalkilni prsten je cikloheksil; i gde cikloheksilni prsten je supstituisan sa R<57>; R<57>je R<60>; R<60>je heterocikloalkil; gde heterocikloalkilni prsten je morfolinil. U drugom rešenju Formule (V), R<1>je R<4>; i R<4>je cikloalkil; gde cikloalkilni prsten je supstituisan sa N(R<57>)2. U drugom rešenju Formule (V), R<1>je R<4>; i R<4>je cikloalkil; gde cikloalkilni prsten je cikloheksil; i gde cikloheksilni prsten je supstituisan sa N(R<57>)2. U drugom rešenju Formule (V), R<1>je R<4>; i R<4>je cikloalkil; gde cikloalkilni prsten je cikloheksil; i gde cikloheksilni prsten je supstituisan sa N(R<57>)2; R<57>je R<61>; i R<61>je alkil koji je nesupstituisan ili supstituisan sa R<62>. U drugom rešenju Formule (V), R<1>je R<4>; i R<4>je cikloalkil; gde cikloalkilni prsten je cikloheksil; i gde cikloheksilni prsten je supstituisan sa R<57>; R<57>je R<61>; i R<61>je alkil koji je nesupstituisan ili supstituisan sa R<62>; R<62>je R<65>; i R<65>je cikloalkil. U drugom rešenju Formule (V), R<1>je R<4>; i R<4>je cikloalkil; gde cikloalkilni prsten je cikloheksil; i gde cikloheksilni prsten je supstituisan sa R<57>; R<57>je R<61>; i R<61>je alkil koji je supstituisan sa R<62>; R<62>je R<65>; i R<65>je ciklopropil.
[0136] U jednom rešenju Formule (V), R<1>je R<4>; i R<4>je heterocikloalkil; gde R<4>je nesupstituisan ili supstituisan kao što je definisano ovde. U drugom rešenju Formule (V), R<1>je R<4>; i R<4>je heterocikloalkil; gde heterocikloalkilni prsten je supstituisan kao što je definisano ovde. U drugom rešenju Formule (V), R<1>je R<4>; i R<4>je heterocikloalkil; gde heterocikloalkilni prsten je supstituisan sa R<57>. U drugom rešenju Formule (V), R<1>je R<4>; i R<4>je heterocikloalkil; gde heterocikloalkilni prsten je piperdinil ili piperizinil; i gde heterocikloalkilni prsten je supstituisan sa R<57>; i R<57>je R<60>ili R<61>. U drugom rešenju Formule (V), R<1>je R<4>; R<4>je heterocikloalkil; gde heterocikloalkilni prsten je piperdinil ili piperizinil; i gde piperdinilni ili piperizinilni prsten je supstituisan sa R<57>; R<57>je R<60>ili R<61>; R<60>je heterocikloalkil; i R<61>je alkil. U drugom rešenju Formule (V), R<1>je R<4>; R<4>je heterocikloalkil; gde heterocikloalkilni prsten je piperdinil ili piperizinil; i gde piperdinilni ili piperizinilni prsten je supstituisan sa R<57>; R<57>je R<60>; R<60>je heterocikloalkil; gde heterocikloalkil je tetrahidropiranil. U drugom rešenju Formule (V), R<1>je R<4>; R<4>je heterocikloalkil; gde heterocikloalkilni prsten je piperdinil ili piperizinil; i gde piperdinilni ili piperizinilni prsten je supstituisan sa R<57>; R<57>je R<61>; R<61>je alkil; i alkil je metil. U drugom rešenju Formule (V), R<1>je R<4>; R<4>je heterocikloalkil; gde heterocikloalkilni prsten je piperdinil ili piperizinil; i gde piperdinilni ili piperizinilni prsten je supstituisan sa C(O)OR<57>; R<57>je R<61>; R<61>je alkil; i alkil je metil.
[0137] U jednom rešenju Formule (V), R<1>je R<5>; i R<5>je alkil koji je nesupstituisan ili supstituisan. U jednom rešenju Formule (V), R<1>je R<5>; i R<5>je alkil koji je nesupstituisan ili supstituisan sa R<7>, OR<7>, OH, CN, ili F. U drugom rešenju Formule (V), R<1>je R<5>; i R<5>je alkil koji je supstituisan sa R<7>, OR<7>, NHR<7>, ili N(R<7>)2.
[0138] U jednom rešenju Formule (V), R<7>je R<8>, R<9>, R<10>ili R<11>koji su nesupstituisani ili supstituisani kao što je definisano ovde. U drugom rešenju Formule (V), R<7>je R<8>koji je nesupstituisan ili supstituisan kao što je definisano ovde. U drugom rešenju Formule (V), R<7>je R<9>koji je nesupstituisan ili supstituisan kao što je definisano ovde. U drugom rešenju Formule (V), R<7>je R<10>koji je nesupstituisan ili supstituisan kao što je definisano ovde. U drugom rešenju Formule (V), R<7>je R<11>koji je nesupstituisan ili supstituisan kao što je definisano ovde.
[0139] U jednom rešenju Formule (V), R<8>je fenil koji je nesupstituisan ili supstituisan kao što je definisano ovde.
[0140] U jednom rešenju Formule (V), R<9>je heteroaril koji je nesupstituisan ili supstituisan kao što je definisano ovde. U drugom rešenju Formule (V), R<9>je furanil; koji je nesupstituisan ili supstituisan kao što je definisano ovde. U drugom rešenju Formule (V), R<9>je furanil; koji je nesupstituisan.
[0141] U jednom rešenju Formule (V), R<10>je cikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkil ili heterocikloalkenil, heterocikloalkil koji su nesupstituisani ili supstituisani kao što je definisano ovde. U drugom rešenju Formule (V), R<10>je heterocikloalkil koji je nesupstituisan ili supstituisan kao što je definisano ovde. U drugom rešenju Formule (V), R<10>je tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, morfolinil, dioksanil, oksetanil, piperdinil, ili pirrolidinil, koji su nesupstituisan ili supstituisan kao što je definisano ovde. U drugom rešenju Formule (V), R<10>je tetrahidropiranil; koji je nesupstituisan ili supstituisan kao što je definisano ovde. U drugom rešenju Formule (V), R<10>je morfolinil; koji je nesupstituisan ili supstituisan kao što je definisano ovde. U drugom rešenju Formule (V), R<10>je cikloalkil koji je nesupstituisan ili supstituisan kao što je definisano ovde. U drugom rešenju Formule (V), R<10>je cikloalkil koji je nesupstituisan ili supstituisan kao što je definisano ovde. U drugom rešenju Formule (V), R<10>je cikloheksil, ciklopropil, ciklobutil, ili biciklo[2.2.1]heptanil; koji je nesupstituisan ili supstituisan kao što je definisano ovde. U drugom rešenju Formule (V), R<10>je heterocikloalkil koji je spojen sa R<10A>; i R<10A>je heteroaren. U drugom rešenju Formule (V), R<10>je 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridinil.
[0142] U jednom rešenju Formule (V), R<11>je alkil, alkenil ili alkinil koji su nesupstituisani ili supstituisani kao što je definisano ovde. U drugom rešenju Formule (V), R<11>je alkil. U drugom rešenju Formule (V), R<11>je metil; koji je nesupstituisan ili supstituisan kao što je definisano ovde. U drugom rešenju Formule (V), R<11>je alkil; koji je supstituisan kao što je definisano ovde. U drugom rešenju Formule (V), R<11>je alkil; koji je supstituisan sa R<12>, OR<12>, ili CF3. U drugom rešenju Formule (V), R<11>je alkil; koji je supstituisan sa OR<12>; R<12>je R<16>; i R<16>je alkil. U drugom rešenju Formule (V), R<11>je alkil; koji je supstituisan sa CF3. U drugom rešenju Formule (V), R<11>je alkil; koji je supstituisan sa R<12>; R<12>je R<14>; i R<14>je heteroaril.
[0143] U jednom rešenju Formule (V),
n, p, r, i t su svaki 0;
A<1>je N ili C(A<2>);
A<2>je H, F, Br, I, ili
B<1>je R<1>, OR<1>, NH ili Cl;
D<1>je H, F, Br, I, ili
Y<1>je H, CN, NO2, R<17>, SR<17>, SO2R<17>, ili C(O)NH2; ili
Y<1>i B<1>, zajedno sa atomima za koji su vezani, su benzen, heteroaren, ili heterocikloalken; i A<2>, D<1>, i E<1>su nezavisno odabrani H;
R<1>je R<4>ili R<5>;
R<4>je cikloalkil, ili heterocikloalkil;
R<5>je alkil, ili alkinil, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva ili tri nezavisno odabranim R<7>, OR<7>, NHR<7>, N(R<7>)2, CN, OH, F, Cl, Br or I;
R<7>je R<8>, R<9>, R<10>, ili R<11>;
R<8>je fenil; R<9>je heteroaril;
R<10>je cikloalkil, cikloalkenil, ili heterocikloalkil; od kojih svaki nije spojen ili je spojen sa R<10A>, R<10A>je heteroaren;
R<11>je alkil od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva ili tri nezavisno odabranim R<12>, OR<12>ili CF3;
R<12>je R<14>ili R<16>;
R<14>je heteroaril;
R<16>je alkil;
R<17>je R<21>;
R<21>je alkil, ili alkinil, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva ili tri nezavisno odabranim R<22>, F, Cl, Br ili I;
R<22>je R<25>;
R<25>je heterocikloalkil;
gde ciklični ostaci predstavljeni sa Y<1>i B<1>zajedno, R<4>, R<8>, R<10>, i R<25>, su nezavisno nesupstituisani, dalje nesupstituisani, supstituisani ili dalje supstituisani sa jednim ili dva ili tri ili četiri ili pet nezavisno odabranim R<57A>, R<57>, OR<57>, SO2R<57>, C(O)R<57>, CO(O)R<57>, C(O)N(R<57>)2, NH2, NHR<57>, N(R<57>)2, NHC(O)R<57>, NHS(O)2R<57>, OH, CN, (O), F, Cl, Br ili I;
R<57A>je spiroalkil;
R<57>je R<58>, R<60>ili R<61>;
R<58>je fenil;
R<60>je cikloalkil, ili heterocikloalkil;
R<61>je alkil koji je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva ili tri nezavisno odabranim R<62>, OR<62>, N(R<62>)2, C(O)OH, CN, F, Cl, Br ili I;
R<62>je R<65>, ili R<66>;
R<65>je cikloalkil, ili heterocikloalkil;
R<66>je alkil koji je nesupstituisan ili supstituisan sa OR<67>;
R<67>je alkil;
gde ciklični ostaci predstavljeni sa R<57A>, R<58>, i R<60>su nesupstituisani ili supstituisani sa jednim ili dva ili tri ili četiri nezavisno odabranim R<68>, F, Cl, Br ili I;
R<68>je R<71>ili R<72>;
R<71>je heterocikloalkil; i
R<72>je alkil, koji je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva F.
[0144] Ipak drugo rešenje se odnosi na jedinjenje koja imaju Formulu (V), koje je
4-(4-{[4-(4-hlorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il] metil} piperazin-l-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[4-(4-hlorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(1,4-dioksan-2-ilmetil) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[4-(4-hlorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-(1,4-dioksan-2-il-metoksi)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
Trans-4-(4-{[4-(4-hlorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il] metil} piperazin-1-il)-N-(4-[(4-morfolin-4-ilcikloheksil) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[4-(4-hlorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[5-cijano-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi) piridin-3-il] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[4-(4-hlorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[5-hloro-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi) piridin-3-il] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[4-(4-hlorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-5-iloksi)-N-{[4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino]-3-(trifluorometil) fenil] sulfonil} benzamid;
4-(4-{[4-(4-hlorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-5-iloksi)-N-({4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino]-3-[(trifluorometil) sulfonil] fenil} sulfonil) benzamid;
4-(4-{[4-(4-hlorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-il-cikloheksil) amino]-3-[(trifluorometil) sulfonil] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piri din-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[4-(4-hlorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metil piperidin-4-il) amino]-3-[(trifluorometil) sulfonil] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
Cis-4-(4-{[4-(4-hlorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilcikloheksil) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[4-(4-hlorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metil piperazin-1-il) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
4-(4-{[4-(4-hlorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metoksicikloheksil) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
i njegove terapeutske prihvatljive soli.
[0145] U drugom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja Formule (VI)
i terapeutski prihvatljive soli,
gde A<1>, B<1>, D<1>, E<1>, i Y<1>su kao što je opisano ovde za Formulu (II); R<100>je kao što je opisano za Formulu (II) u kratkom opisu pronalaska; n je 0, 1, 2, ili 3; R<101>je kao što je opisano za R<30>; p je 0, 1, 2, 3, 4, 5, ili 6; R<102>je kao što je opisano za supstituente na R<40>; q je 0, 1, 2, 3, 4, 5, ili 6; R<103>je kao što je opisano za supstituente na R<58>; i r je 0, 1, 2, 3, ili 4.
[0146] U jednom rešenju Formule (VI), n, p, r, i q su svaki 0.
[0147] U jednom rešenju Formule (VI), A<1>je N. U drugom rešenju Formule (VI), A<1>je C(A<2>). U drugom rešenju Formule (VI), A<1>je C(A<2>); i A<2>je H, F, Cl, Br, ili I. U drugom rešenju Formule (VI), A<1>je C(A<2>); i A<2>je H.
[0148] U jednom rešenju Formule (VI), B<1>je R<1>, OR<1>, NHR<1>, NHC(O)R<1>, F, Cl, Br, ili I. U drugom rešenju Formule (VI), A<1>je C(A<2>); A<2>je H; i B<1>je NHR<1>. U drugom rešenju Formule (VI), A<1>je C(A<2>); A<2>je H; i B<1>je OR<1>. U drugom rešenju Formule (VI), A<1>je C(A<2>); A<2>je H; i B<1>je Cl. U drugom rešenju Formule (VI), A<1>je C(A<2>); A<2>je H; i B<1>je R<1>. U drugom rešenju Formule (VI), A<1>je N; i B<1>je NHR<1>. U drugom rešenju Formule (VI), A<1>je N; i B<1>je OR<1>. U drugom rešenju Formule (VI), A<1>je N; i B<1>je Cl. U drugom rešenju Formule (VI), A<1>je N; i B<1>je R<1>.
[0149] U jednom rešenju Formule (VI), D<1>je H ili Cl. U drugom rešenju Formule (VI), A<1>je C(A<2>); A<2>je H; B<1>je NHR<1>; i D<1>je H. U drugom rešenju Formule (VI), A<1>je C(A<2>); A<2>je H; B<1>je NHR<1>; i D<1>je Cl. U drugom rešenju Formule (VI), A<1>je C(A<2>); A<2>je H; B<1>je OR<1>; i D<1>je H. U drugom rešenju Formule (VI), A<1>je C(A<2>); A<2>je H; B<1>je Cl; i D<1>je H. U drugom rešenju Formule (VI), A<1>je C(A<2>); A<2>je H; B<1>je R<1>; i D<1>je H. U drugom rešenju Formule (VI), A<1>je N; B<1>je NHR<1>; i D<1>je H. U drugom rešenju of Formule (VI), A<1>je N; B<1>je NHR<1>; i D<1>je Cl. U drugom rešenju Formule (VI), A<1>je N; B<1>je OR<1>; i D<1>je H. U drugom rešenju Formule (VI), A<1>je N; B<1>je Cl; i D<1>je H. U drugom rešenju Formule (VI), A<1>je N; B<1>je R<1>; i D<1>je H.
[0150] U jednom rešenju Formule (VI), E<1>je H. U drugom rešenju Formule (VI), A<1>je C(A<2>); A<2>je H; B<1>je NHR<1>; D<1>je H; i E<1>je H. U drugom rešenju Formule (VI), A<1>je C(A<2>); A<2>je H; B<1>je NHR<1>; E<1>je H; i D<1>je Cl. U drugom rešenju Formule (VI), A<1>je C(A<2>); A<2>je H; B<1>je OR<1>; D<1>je H; i E<1>je H. U drugom rešenju of Formule (VI), A<1>je C(A<2>); A<2>je H; B<1>je Cl; D<1>je H; i E<1>je H. U drugom rešenju Formule (VI), A<1>je C(A<2>); A<2>je H; B<1>je R<1>; D<1>je H; i E<1>je H. U drugom rešenju Formule (VI), A<1>je N; B<1>je NHR<1>; D<1>je H; i E<1>je H. U drugom rešenju Formule (VI), A<1>je N; B<1>je NHR<1>; E<1>je H; i D<1>je Cl. U drugom rešenju Formule (VI), A<1>je N; B<1>je OR<1>; D<1>je H; i E<1>je H. U drugom rešenju Formule (VI), A<1>je N; B<1>je Cl; D<1>je H; i E<1>je H. U drugom rešenju Formule (VI), A<1>je N; B<1>je R<1>; D<1>je H; i E<1>je H.
[0151] U jednom rešenju Formule (VI), Y<1>je H, CN, NO2, F, Cl, Br, I, CF3, R<17>, OR<17>, SR<17>, SO2R<17>, ili C(O)NH2. U drugom rešenju Formule (VI), Y<1>je H. U drugom rešenju Formule (VI), Y<1>je CN. U drugom rešenju Formule (VI), Y<1>je F, Cl, Br, ili I. U drugom rešenju Formule (VI), Y<1>je CF3. U drugom rešenju Formule (VI), Y<1>je SR<17>. U drugom rešenju Formule (VI), Y<1>je OR<17>. U drugom rešenju Formule (VI), Y<1>je NO2. U drugom rešenju Formule (VI), Y<1>je SO2R<17>; gde R<17>je kao što je definisano ovde. U drugom rešenju Formule (VI), Y<1>je SO2R<17>; gde R<17>je alkil. U drugom rešenju Formule (VI), Y<1>je R<17>; gde R<17>je alkinil. U drugom rešenju Formule (VI), A<1>je C(A<2>); A<2>je H; B<1>je NHR<1>; D<1>je H; E<1>je H; i Y<1>je NO2ili SO2R<17>; gde R<17>je alkil ili alkinil. U drugom rešenju Formule (VI), A<1>je C(A<2>); A<2>je H; B<1>je NHR<1>; D<1>je H; E<1>je H; i Y<1>je NO2. U drugom rešenju Formule (VI), A<1>je C(A<2>); A<2>je H; B<1>je NHR<1>; D<1>je H; E<1>je H; i Y<1>je SO2R<17>; gde R<17>je alkil supstituisan sa tri F. U drugom rešenju Formule (VI), A<1>je N; B<1>je NHR<1>; D<1>je H; E<1>je H; i Y<1>je NO2ili SO2R<17>; gde R<17>je alkil ili alkinil. U drugom rešenju Formule (VI), A<1>je N; B<1>je NHR<1>; D<1>je H; E<1>je H; i Y<1>je NO2. U drugom rešenju Formule (VI), A<1>je N; B<1>je NHR<1>; D<1>je H; E<1>je H; i Y<1>je SO2R<17>; gde R<17>je alkil supstituisan sa tri F.
[0152] U jednom rešenju Formule (IV), Y<1>i B<1>, zajedno sa atomima za koji su vezani, su benzen. U drugom rešenju Formule (IV), Y<1>i B<1>, zajedno sa atomima za koji su vezani, su heteroaren. U drugom rešenju Formule (IV), A<1>je C(A<2>); A<2>, G<1>, E<1>, i D<1>su nezavisno odabrani H; i Y<1>i B<1>, zajedno sa atomima za koji su vezani, su benzen. U drugom rešenju Formule (IV), A<1>je C(A<2>); A<2>, G<1>, E<1>, i D<1>su nezavisno odabrani H; i Y<1>i B<1>, zajedno sa atomima za koji su vezani, su heteroaren.
[0153] U jednom rešenju Formule (VI), R<1>je R<4>or R<5>. U jednom rešenju Formule (VI), R<1>je R<4>. U jednom rešenju Formule (VI), R<1>je R<5>. U jednom rešenju Formule (VI), R<1>je R<4>; i R<4>je cikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkil ili heterocikloalkenil. U jednom rešenju Formule (VI), R<1>je R<4>; i R<4>je cikloalkil ili heterocikloalkil. U jednom rešenju Formule (VI), R<1>je R<4>; i R<4>je cikloalkil. U jednom rešenju Formule (VI), R<1>je R<4>; i R<4>je heterocikloalkil.
[0154] U jednom rešenju Formule (VI), R<1>je R<4>; i R<4>je cikloalkil; gde R<4>je nesupstituisan ili supstituisan kao što je definisano ovde. U drugom rešenju Formule (VI), R<1>je R<4>; i R<4>je cikloalkil; gde cikloalkilni prsten je supstituisan kao što je definisano ovde. U drugom rešenju Formule (VI), R<1>je R<4>; i R<4>je cikloalkil; gde cikloalkilni prsten je supstituisan sa R<57>ili N(R<57>)2. U drugom rešenju Formule (VI), R<1>je R<4>; i R<4>je cikloalkil; gde cikloalkilni prsten je cikloheksil; i gde cikloheksilni prsten je supstituisan sa R<57>; i R<57>je R<60>. U drugom rešenju Formule (VI), R<1>je R<4>; R<4>je cikloalkil; gde cikloalkilni prsten je cikloheksil; i gde cikloheksilni prsten je supstituisan sa R<57>; R<57>je R<60>; i R<60>je heterocikloalkil. U drugom rešenju Formule (VI), R<1>je R<4>; R<4>je cikloalkil; gde cikloalkilni prsten je cikloheksil; i gde cikloheksilni prsten je supstituisan sa R<57>; R<57>je R<60>; R<60>je heterocikloalkil; gde heterocikloalkilni prsten je morfolinil. U drugom rešenju Formule (VI), R<1>je R<4>; i R<4>je cikloalkil; gde cikloalkilni prsten je supstituisan sa N(R<57>)2. U drugom rešenju Formule (VI), R<1>je R<4>; i R<4>je cikloalkil; gde cikloalkilni prsten je cikloheksil; i gde cikloheksilni prsten je supstituisan sa N(R<57>)2. U drugom rešenju Formule (VI), R<1>je R<4>; i R<4>je cikloalkil; gde cikloalkilni prsten je cikloheksil; i gde cikloheksilni prsten je supstituisan sa N(R<57>)2; R<57>je R<61>; i R<61>je alkil koji je nesupstituisan ili supstituisan sa R<62>. U drugom rešenju Formule (VI), R<1>je R<4>; i R<4>je cikloalkil; gde cikloalkilni prsten je cikloheksil; i gde cikloheksilni prsten je supstituisan sa R<57>; R<57>je R<61>; i R<61>je alkil koji je nesupstituisan ili supstituisan sa R<62>; R<62>je R<65>; i R<65>je cikloalkil. U drugom rešenju Formule (VI), R<1>je R<4>; i R<4>je cikloalkil; gde cikloalkilni prsten je cikloheksil; i gde cikloheksilni prsten je supstituisan sa R<57>; R<57>je R<61>; i R<61>je alkil koji je supstituisan sa R<62>; R<62>je R<65>; i R<65>je ciklopropil.
[0155] U jednom rešenju Formule (VI), R<1>je R<4>; i R<4>je heterocikloalkil; gde R<4>je nesupstituisan ili supstituisan kao što je definisano ovde. U drugom rešenju Formule (VI), R<1>je R<4>; i R<4>je heterocikloalkil; gde heterocikloalkilni prsten je supstituisan kao što je definisano ovde. U drugom rešenju Formule (VI), R<1>je R<4>; i R<4>je heterocikloalkil; gde heterocikloalkilni prsten je supstituisan sa R<57>. U drugom rešenju Formule (VI), R<1>je R<4>; i R<4>je heterocikloalkil; gde heterocikloalkilni prsten je piperdinil ili piperizinil; i gde heterocikloalkilni prsten je supstituisan sa R<57>; i R<57>je R<60>ili R<61>. U drugom rešenju Formule (VI), R<1>je R<4>; R<4>je heterocikloalkil; gde heterocikloalkilni prsten je piperdinil ili piperizinil; i gde piperdinilni ili piperizinilni prsten je supstituisan sa R<57>; R<57>je R<60>ili R<61>; R<60>je heterocikloalkil; i R<61>je alkil. U drugom rešenju Formule (VI), R<1>je R<4>; R<4>je heterocikloalkil; gde heterocikloalkilni prsten je piperdinil ili piperizinil; i gde piperdinilni ili piperizinilni prsten je supstituisan sa R<57>; R<57>je R<60>; R<60>je heterocikloalkil; gde the heterocikloalkil je tetrahidropiranil. U drugom rešenju Formule (VI), R<1>je R<4>; R<4>je heterocikloalkil; gde heterocikloalkilni prsten je piperdinil ili piperizinil; i gde piperdinilni ili piperizinilni prsten je supstituisan sa R<57>; R<57>je R<61>; R<61>je alkil; i alkil je metil. U drugom rešenju Formule (VI), R<1>je R<4>; R<4>je heterocikloalkil; gde heterocikloalkilni prsten je piperdinil ili piperizinil; i gde piperdinilni ili piperizinilni prsten je supstituisan sa C(O)OR<57>; R<57>je R<61>; R<61>je alkil; i alkil je metil.
[0156] U jednom rešenju Formule (VI), R<1>je R<5>; i R<5>je alkil koji je nesupstituisan ili supstituisan. U jednom rešenju Formule (VI), R<1>je R<5>; i R<5>je alkil koji je nesupstituisan ili supstituisan sa R<7>, OR<7>, OH, CN, ili F. U drugom rešenju Formule (VI), R<1>je R<5>; i R<5>je alkil koji je supstituisan sa R<7>, OR<7>, NHR<7>, ili N(R<7>)2.
[0157] U jednom rešenju Formule (VI), R<7>je R<8>, R<9>, R<10>ili R<11>koji su nesupstituisani ili supstituisani kao što je definisano ovde. U drugom rešenju Formule (VI), R<7>je R<8>koji je nesupstituisan ili supstituisan kao što je definisano ovde. U drugom rešenju Formule (VI), R<7>je R<9>koji je nesupstituisan ili supstituisan kao što je definisano ovde. U drugom rešenju Formule (VI), R<7>je R<10>koji je nesupstituisan ili supstituisan kao što je definisano ovde. U drugom rešenju Formule (VI), R<7>je R<11>koji je nesupstituisan ili supstituisan kao što je definisano ovde.
[0158] U jednom rešenju Formule (VI), R<8>je fenil koji je nesupstituisan ili supstituisan kao što je definisano ovde.
[0159] U jednom rešenju Formule (VI), R<9>je heteroaril koji je nesupstituisan ili supstituisan kao što je definisano ovde. U drugom rešenju Formule (VI), R<9>je furanil; koji je nesupstituisan ili supstituisan kao što je definisano ovde. U drugom rešenju Formule (VI), R<9>je furanil; koji je nesupstituisan.
[0160] U jednom rešenju Formule (VI), R<10>je cikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkil ili heterocikloalkenil, heterocikloalkil koji su nesupstituisani ili supstituisani kao što je definisano ovde. U drugom rešenju Formule (VI), R<10>je heterocikloalkil koji je nesupstituisan ili supstituisan kao što je definisano ovde. U drugom rešenju Formule (VI), R<10>je tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, morfolinil, dioksanil, oksetanil, piperdinil, ili pirolidinil; koji su nesupstituisani ili supstituisani kao što je definisano ovde. U drugom rešenju Formule (VI), R<10>je tetrahidropiranil; koji je nesupstituisan ili supstituisan kao što je definisano ovde. U drugom rešenju Formule (VI), R<10>je morfolinil; koji je nesupstituisan ili supstituisan kao što je definisano ovde. U drugom rešenju Formule (VI), R<10>je cikloalkil koji je nesupstituisan ili supstituisan kao što je definisano ovde. U drugom rešenju Formule (VI), R<10>je cikloalkil koji je nesupstituisan ili supstituisan kao što je definisano ovde. U drugom rešenju Formule (VI), R<10>je cikloheksil, ciklopropil, ciklobutil, ili biciklo[2.2.1]heptanil, koji je nesupstituisan ili supstituisan kao što je definisano ovde. U drugom rešenju Formule (VI), R<10>je heterocikloalkil koji je spojen sa R<10A>; i R<10A>je heterosune. U drugom rešenju Formule (VI), R<10>je 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridinil.
[0161] U jednom rešenju Formule (VI), R<11>je alkil, alkenil ili alkinil koji su nesupstituisani ili supstituisani kao što je definisano ovde. U drugom rešenju Formule (VI), R<11>je alkil. U drugom rešenju Formule (VI), R<11>je metil; koji je nesupstituisan ili supstituisan kao što je definisano ovde. U drugom rešenju Formule (VI), R<11>je alkil; koji je supstituisan kao što je definisano ovde. U drugom rešenju Formule (VI), R<11>je alkil; koji je supstituisan sa R<12>, OR<12>, ili CF3. U drugom rešenju Formule (VI), R<11>je alkil, koji je supstituisan sa OR<12>; R<12>je R<16>; i R<16>je alkil. U drugom rešenju Formule (VI), R<11>je alkil; koji je supstituisan sa CF3. U drugom rešenju Formule (VI), R<11>je alkil, koji je supstituisan sa R<12>; R<12>je R<14>; i R<14>je heteroaril.
[0162] U jednom rešenju Formule (VI),
n, p, r, i q su svaki 0;
A<1>je N ili C(A<2>);
A<2>je H, F, Br, I, ili
B<1>je R<1>, OR<1>, NH ili Cl;
D<1>je H, F, Br, I, ili
E<1>je H; i
Y<1>je H, CN, NO2, F, Cl, Br, I, CF3, R<17>, OR<17>, SR<17>, SO2R<17>, ili C(O)NH2; ili
Y<1>i B<1>, zajedno sa atomima za koji su vezani, su benzen, heterosun, ili heterocikloalken; i A<2>, D<1>, i E<1>su nezavisno odabrani H;
R<1>je R<4>ili R<5>;
R<4>je cikloalkil, ili heterocikloalkil;
R<5>je alkil, ili alkinil, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva ili tri nezavisno odabranim R<7>, OR<7>, NHR<7>, N(R<7>)2, CN, OH, F, Cl, Br ili I;
R<7>je R<8>, R<9>, R<10>, ili R<11>;
R<8>je fenil;
R<9>je heteroaril;
R<10>je cikloalkil, cikloalkenil, ili heterocikloalkil; od kojih svaki nije spojen ili je spojen sa R<10A>, R<10A>je heteroaren;
R<11>je alkil od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva ili tri nezavisno odabranim R<12>,
OR<12>ili CF3;
R<12>je R<14>ili R<16>;
R<14>je heteroaril;
R<16>je alkil;
R<17>je R<21>;
R<21>je alkil, ili alkinil, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva ili tri nezavisno odabranim R<22>, F, Cl, Br ili I;
R<22>je R<25>;
R<25>je heterocikloalkil;
gde ciklični ostaci predstavljeni sa Y<1>i B<1>zajedno, R<4>, R<8>, R<10>, i R<25>, su nezavisno nesupstituisani, dalje nesupstituisani, supstituisani ili dalje supstituisani sa jednim ili dva ili tri ili četiri ili pet nezavisno odabranim R<57A>, R<57>, OR<57>, SO2R<57>, C(O)R<57>, CO(O)R<57>, C(O)N(R<57>)2, NH2, NHR<57>, N(R<57>)2, NHC(O)R<57>, NHS(O)2R<57>, OH, CN, (O), F, Cl, Br ili I; R<57A>je spiroalkil;
R<57>je R<58>, R<60>ili R<61>;
R<58>je fenil;
R<60>je cikloalkil, ili heterocikloalkil;
R<61>je alkil koji je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva ili tri bezavisno odabranim R<62>, OR<62>, N(R<62>)2, C(O)OH, CN, F, Cl, Br ili I;
R<62>je R<65>ili R<66>;
R<65>je cikloalkil, ili heterocikloalkil;
R<66>je alkil koji je nesupstituisan ili supstituisan sa OR<67>;
R<67>je alkil;
gde ciklični ostaci predstavljeni sa R<57A>, R<58>, i R<60>su nesupstituisani ili supstituisani sa jednim ili dva ili tri ili četiri nezavisno odabranim R<68>, F, Cl, Br ili I;
R<68>je R<71>ili R<72>;
R<71>je heterocikloalkil; i
R<72>je alkil, koji je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva F.
[0163] Ipak drugo rešenje se odnosi na jedinjenje koje ima Formulu (VI), koje je
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-5,5-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetra hidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-5,5-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[5-cijano-6-(tetra hidro-2H-piran-4-ilmetoksi) piridin-3-il] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-5,5-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetra hidro-2H-piran-4-il) metoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid;
i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Farmaceutske Kompozicije, Terapijske Kombinacije, Postupci Leþenje, i Primena
[0164] Drugo rešenje obuhvata farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje koje ima Formulu (II) i ekscipijens.
[0165] Ipak drugo rešenje obuhvata terapeutski prihvatljivu količinu jedinjenja koje ima Formulu (II) za korišćenje u lečenju kancera kod sisara.
[0166] Ipak drugo rešenje obuhvata terapeutsku prihvatljivu količinu jedinjenja koje ima Formulu (II) za korišćenje u lečenju autoimunog obljenja kod sisara.
[0167] Ipak drugo rešenje se odnosi na kompozicije za lečenje oboljenja tokom čega su antiapoptotični Bcl-2 proteini iskazani, navedene kompozicije sadrže ekscipijens i terapeutski efikasnu količinu jedinjenje koje ima Formulu (II).
[0168] Ipak drugo rešenje se odnosi na terpaeutski efikasnu količinu jedinjenja koje ima Formulu (II) za korišćenje u lečenju oboljenja kod pacijenta tokom čega su anti-apoptotični Bcl-2 proteini iskazani.
[0169] Ipak drugo rešenje se odnosi na kompozicije za lečenje kancera bešike, kancera mozga, kancera dojke, kancera koštane srži, cervikalnog kancera, hronične limfocitne leukemije, kolorektalnog kancera, esofageanog kancera, hepatocelularnog kancera, limfoblastične leukemije, follikularnog limfoma, limfoidne malignosti T-ćelijskog ili B-ćelijskog porekla, melanoma, mijelogenozne leukemije, mijeloma, oralnog kancera, kancera jajnika, kancera ne-mailh ćelija pluća, kancera prostate, kancera malih ćelija pluća ili kancera jetre, navedene kompozicije sadrže ekscipijens i terapeutsku efikasnu količinu jedinjenja koje ima Formulu (II).
[0170] Ipak drugo rešenje se odnosi na terapeutski efikasnu količinu jedinjenja koje ima Formulu (II) za korišćenje u lečenju kancera bešike, kancera mozga, kancera dojke, kancera koštane srži, cervikalnog kancera, hronične limfocitne leukemije, kolorektalnog kancera, esofageanog kancera, hepatocelularnog kancera, limfoblastične leukemije, follikularnog limfoma, limfoidne malignosti T-ćelijskog ili B-ćelijskog porekla, melanoma, mijelogenozne leukemije, mijeloma, oralnog kancera, kancera jajnika, kancera ne-mailh ćelija pluća, kancera prostate, kancera malih ćelija pluća ili kancera jetre kod pacijenta.
[0171] Ipak drugo rešenje se odnosi na kompozicije za lečenje oboljenja tokom čega su iskazani anti-apoptotični Bcl-2 proteini, navedene kompozicije sadrže ekscipijens i terapeutski efikasnu količinu jedinjenja koje ima Formulu (II) i terapeutski efikasnu količinu jednog dodatnog terapeutskog agensa ili više od jednog terapeutskog agensa.
[0172] Ipak drugo rešenje se odnosi na terapeutski efikasnu količinu jedinjenja koje ima Formulu (II) i terapeutski efikasnu količinu jednog dodatnog terapeutskog agensa ili više od jednog dodatnog terapeutskog agensa za korišćenje u lečenju oboljenja kod pacijenta tokom kojeg su iskazani anti-apoptotični Bcl-2 proteini.
[0173] Ipak drugo rešenje se odnosi na kompozicije za lečenje kancera bešike, kancera mozga, kancera dojke, kancera koštane srži, cervikalnog kancera, hronične limfocitne leukemije, kolorektalnog kancera, esofageanog kancera, hepatocelularnog kancera, limfoblastične leukemije, follikularnog limfoma, limfoidne malignosti T-ćelijskog ili B-ćelijskog porekla, melanoma, mijelogenozne leukemije, mijeloma, oralnog kancera, kancera jajnika, kancera ne-mailh ćelija pluća, kancera prostate, kancera malih ćelija pluća ili kancera jetre, navedene kompozicije sadrže ekscipijens i terapeutski efikasnu količinu jedinjenja koje ima Formulu (II) i terapeutski efikasnu količinu jednog dodatnog terapeutskog agensa ili više od jednog dodatnog agensa.
[0174] Ipak drugo rešenje se odnosi na terapeutski efikasnu količinu jedinjenja koje ima Formulu (II) i terapeutski efikasnu količinu jednog dodatnog terapeutskog agensa ili više od jednog terapeutskog agensa za korišćenje u lečenju kancera bešike, kancera mozga, kancera dojke, kancera koštane srži, cervikalnog kancera, hronične limfocitne leukemije, kolorektalnog kancera, esofageanog kancera, hepatocelularnog kancera, limfoblastične leukemije, follikularnog limfoma, limfoidne malignosti T-ćelijskog ili B-ćelijskog porekla, melanoma, mijelogenozne leukemije, mijeloma, oralnog kancera, kancera jajnika, kancera ne-mailh ćelija pluća, kancera prostate, kancera malih ćelija pluća ili kancera jetre kod pacijenta.
[0175] Metaboliti jedinjenja koje ima Formulu (II), proizvede in vitro ili in vivo metaboličkim postupcima, mogu takođe imati sposobnost za lečenje oboljenja koja su povezana sa antiapoptotičnim Bcl-2 proteinima.
[0176] Izvesna prekursor jeidnjenja koja mogu biti metabolizovana in vitro ili in vivo tako da obrazuju jedinjenja koja imaju Formulu (II) mogu takođe imati sposobnost za lečenje oboljenja povezana sa iskazivanjem anti-apoptotičnih Bcl-2 proteina.
[0177] Jedinjenja koja imaju Formulu (II) mogu postojati ka kiselinsko adicione soli, bazne adicione soli ili zviterjoni. Soli jedinjenja su dobijena tokom izolacije ili praćeno prečišćavanjem jedinjenja. Kiselinsko adicione soli su one izvedene iz reakcije jedinjenja sa kiselinom. Na primer, acetatne, adipatne, alginatne, bikarbonatne, citratne, aspartatne, benzoatne, benzensulfonatne, bisulfatne, butiratne, kamforatne, kamforsulfonatne, diglukonatne, formatne, fumaratne, glicerofosfatne, glutamatne, hemisulfatne, heptanoatne, heksanoatne, hidrohloridne, hidrobromidne, hidrojodidne, laktobionatne, laktatne, maleatne, mesitilensulfonatne, metansulfonatne, naftilensulfonatne, nikotinatne, oksalatne, pamoatne, pekinatne, persulfatne, fosfatne, pikratne, propionatne, sukcinatne, tartratne, tiocijanatne, trihloroacetinske, trifluoroacetinske, para-toluensulfonatne, i undekanoante soli jedinjenja su označene kao one koje su obuhvaćene ovim pronalaskom. Bazne adicione soli jedinjenja su one izvedene iz reakcije jedinjenja sa hidroksidnim, karbonatnim ili bikarbonatnim katjonima kao što su litijum, natrijum, kalijum, kalcijum, i magnezijum.
[0178] Jedinjenja koja imaju Formulu (II) mogu se primenjivati, na primer, bukalno, oftalmicalno, oralno, osmotski, parenteralno (intramuskularno, intraperitonealno, intrasternalno, intravenozno, podkožno), rectalno, topično, transdermalno ili vaginalno.
[0179] Terapeutski efikasne količine jedinjenja koja imaju Formulu (II) zavisiće od primaoca terapije, poremećaja koji se leči i njegove učestalosti, komopzicije koja sadrži jedinjenje, vremena primene, načina primene, trajanja lečenja, jačine jedinjenja, od njegovog oslobažanja i da li je ili nije istovremeno primenjivan drugi lek. Količina jedinjenja ovog pronalaska koje ima Formulu (II) koja čini da se kompozicija primenjuje dnevno na pacijenta u pojedinačnoj dozi ili u podeljenim dozama je oko 0.03 do oko 200 mg/kg telesne težine. Pojedinačne dozne kompozicije sadrže ove količine ili njihove višestruke kombinacije.
[0180] Jedinjenja koja imaju Formulu (II) mogu se primenjivati sa ili bez ekscipijensa. Ekscipijensi obuhvataju, na primer, enkapsulirane materijale ili aditive kao što su ubrzivači apsorpcije, antioksidansi, vezivne supstance, puferi, agensi za presvlačenje, agensi za bojenje, razblaživači, dezintegracioni agensi, emulgatori, punjači, fileri, agensi za poboljšanje arome, ovlaživači, lubrikanti, parfemi, konzervansi, propelanti, agensi za otpuštanje, agensi za sterilizaciju, zaslađivači, solubilajzeri, agensi za vlaženje i njihove smeše.
[0181] Ekscipiensi za dobijanje kompozicija koje sadrže jedinjenje koje ima Formulu (II) koji se primenjuju oralno u čvrstom doznom obliku obuhvataju, na primer, agar, algininski kiselinu, aluminijum hidroksid, benzil alkohol, benzil benzoat, 1,3-butilene glikol, karbomere, ricinus, celulozu, celulozu acetat, kakao puter, kukuruzni skrob, kukuruzno ulje, laneno ulje, kros-povidon, digliceride, etanol, etil celulozu, etil laureat, etil oleat, estre masnih kiselina, želatin, ulje klice, glukozu, glicerol, ulje kikirikija, hidroksipropilmetil celulozu, izopropanol, izotonični salin, laktozu, magnezijum hidroksid, magnezijum stearat, slad, manitol, monogliceride, maslinovo ulje, ulje od kikirikija, kalijum fosfatne soli, krompirov skrob, povidon, propilen glikol, Ringerov rastvor, suncokretovo ulje, susamovo ulje, natrijum karboksimetil celulozu, natrijum fosfatne soli, natrijum lauril sulfat, natrijum sorbitol, ulje soje, stearinsku kiselinu, stearil fumarat, saharozu, površinske aktivne supstance, talk, tragakant, tetrahidrofurfuril alkohol, trigliceride, vodu, i njihove smeše. Ekscipijensi za dobijanje kompozicija koje sadrže jedinjenje ovog pronalaska koje ima Formulu (I) koje se primenjuju oftamlički ili oralno u tečnim doznim oblicima obuhvataju, na primer, 1,3-butilen glikol, ricinus, kukuruzno ulje, laneno ulje, etanol, estre masnih kiselina sorbitana, ulje klica, ulje kikirikija, glicerol, izopropanol, maslinovo ulje, polietilen glikole, propilen glikol, susamovo ulje, vodu i njihove smeše. Ekscipijensi za dobijanje kompozicija koje sadrže jedinjenje ovog pronalaska koje ima Formulu (II) koji se primenjuju osmotski obuhvataju, na primer, hlorofluorougljovodonike, etanol, vodu i njihove smeše. Ekscipijensi za dobijanje kompozicija koje sadrže jedinjenje ovog pronalaska koje ima Formulu (II) koji se primenjuju parenteralno obuhvataju, na primer, 1,3-butandiol, ricinus, kukuruzno ulje, laneno ulje, dekstrozu, ulje klice, ulje kikirikija, lipozome, oleinsku kiselinu, maslinovo ulje, ulje kikirikija, Ringerov rastvor, ulje suncokreta, susamovo ulje, ulje soje, U.S.P. ili izotonični rastvor natrijum hlorida, vodu i njihove smeše. Ekscipijensi za dobijanje kompozicija koje sadrže jedinjenje ovog rponalaska koje ima Formulu (II) koji se primenjuju rektalno ili vaginalno obuhvataju, na primer, kakao puter, polietilen glikol, vosak i njihove smeše.
[0182] Jedinjenja koja imaju Formulu (II) se očekuje da su korisna kada se koriste sa alkilacionim agensima, angiogeneznim inhibitorima, antitelima, antimetabolitima, antimitoticima, antiproliferativima, antivirusima, aurora kinaza inhibitorima, drugim apoptoznim promoter (na primer, Bcl-xL, Bcl-w i Bfl-1) inhibitorima, aktivatorima kraja receptorskog puta Bcr-Abl kinaza inhibitorima, BiTE (Bi-Specific T ćelijsko angažovanje) antitelima, antitelnim konjugatima leka, biološkim modifikatorima odgovora, ciklinčno zavisnim kinaza inhibitorima, ćelijskim cikličnim inhibitorima, ciklooksigenaza-2 inhibitorima, DVDs, leukemija viralno onkogenskim homolognim (ErbB2) receptor inhibitorima, inhibitorima faktora rasta, proteinskim inhibitorima toplotnog udara (HSP)-90, histon deacetilaznim (HDAC) inhibitorima, hormonalnim terapijama, imunološki, inhibitorima inhibitora apoptozis proteina (IAPs), interkalaktirajućim antibioticima, kinaza inhibitorima, kinesin inhibitorima, Jak2 inhibitorima, rapamicin inhibitorima ciljanih sisara, mikroRNK's, mitogenski aktiviranim ekstracelularnim signalno regulisanim kinaza inhibitorima, multivalentnim vezujućim proteinima, ne-steroidalnim anti-inflamatornim lekovima (NSAIDs), poli ADP (adenozin difosfatni)-riboza polimeraza (PARP) inhibitorima, platinum hemoterapeuticima, pololike kinaza (Plk) inhibitorima, fosfoinozitid-3 kinaza (PI3K) inhibitorima, inhibitorima proteozoe, purinskim analozima, pirimidin analozima, receptor tirozin kinaza inhibitorima, etinoidnim/deltoidnim biljnim alkaloidima, malim inhibitornim ribonukleinskim kiselinama (siRNAs), topoisomeraznim inhibitorima, ubikvitin ligaza inhibitorima, i slično, i u kombinaciji sa jednim ili više ovih agenasa.
[0183] BiTE antitela su bi-specifična antitela koja upravljaju T-ćelijama da napadaju ćelije kancera sa istovremenim vezivanjem dve ćelije. T-ćelija potom napada ciljanu ćeliju kancera. Primeri BiTE antitela obuhvataju adeckatumumab (Micromet MT201), blinatumomab (Micromet MT103) i slično. Bez ograničavanja teoretski, jedan od mehanizama po kome T-ćelije izazivaju apoptozu ciljane ćelije kancera jeste eksocitoza citolitičkih granula komponenti, koji obuhvataju perforin i granzime B. U tom pogledu, Bcl-2 je pokazao da ublažava indukciju apoptoze sa oba perforin i granzime B. Ovi podaci ukazuju da inhibicija Bcl-2 bi mogla da pojača citotoksičnu efikasnost izazvanu sa T-ćelijama kada se ciljaju ćelije kancera (V.R. Sutton, D.L. Vaux i J.A. Trapani, J. of Immunologi 1997, 158 (12), 5783).
[0184] SiRNKs su molekuli koji imaju endogenoznu RNK bazu ili hemijski modifikovane nukleotide. Modifikacije ne ukidaju ćelijsku aktivnost, ali rađe pruža povećanu stabilnost i/ili povećanu ćelijsku mogućnost. Primeri hemijskih modifikacija obuhvataju fosforotioatne grupe, 2'-deoksinukleotid, 2'-OCH3-koji sadrži ribonukleotide, 2'-F-ribonukleotide, 2'-metoksietil ribonukleotide, njihove kombinacije i slično. siRNK mogu imati varirajuće dužine (npr., 10-200 bps) i strukture (npr., hairpins, pojedinačne/dvostruke struka, izbočine, zareze/praznine, nesklad) i procesuirane su u ćelijama kako bi obezbedile aktivnu gensku tišinu. Dvostruko strukovna siRNK (dsRNK) može imati isti broj nukleotida na svakon struci (tupi krajevi) ili asimetričke krajeve (ispusti). Ispust 1-2 nukleotida može biti prisutan na opaženoj i/ili neopaženoj struci, kao što je prisutno na 5'- i/ ili 3'-krajevima date struke. Na primer, siRNAs koji cilja Mcl-1 je pokazao da pojačava aktivnost ABT-263, (odn., N-(4-(4-((2-(4-hlorofenil)-5,5-dimetil-1-cikloheks-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsul-fanil) metil) propil) amino)-3-((trifluorometil) sulfonil) benzensulfon amid) ili ABT-737 (odn., N-(4-(4-((4'-hloro(1,1'-bifenil)-2-il) metil) piperazin-1-il) benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil) metil) propil) amino)-3-nitrobenzensulfonamid) u višestrukim linijama tumorne ćelije (Tse et. al, Cancer Research 2008, 68(9), 3421 i tamošnje reference).
[0185] Multivalentni vezujući proteini predstavljaju vezujuće proteine koje sadrže dve ili više antigenskih mesta vezivanja. Multivalentni vezujući proteini su konstruisani da imaju tri ili više antigenskih mesta vezivanja i predstavljaju uopšteno ne prirodna antitela koja se obrazuju. Termin "multispecifični vezujući protein" označava vezujući protein koji je sposoban da vezuje dva ili više povezanih ili ne povezanih meta. Dvostruki varijabilni domen (DVD) vezujućih proteina su tetravalentni ili multivalentbi vezujući proteini koji sadrže dva ili više antigenskih mesta vezivanja. Takvi DVDs mogu biti monospecifični (odn., sposobni da vezuju jedan antigen) ili multispecifični (odn., sposobni da vezuju dva ili više antigena). DVD vezujući proteini koji sadrže dva teška lanca DVD polipeptida i dva laka lanca DVD polipeptida se odnose kao DVD Ig's. Svaka polovina DVD Ig obuhvata teški lanac DVD polipeptida, laki lanac DVD polipeptida, i dva antigenska mesta vezivanja. Svako mesto vezivanja obuhvata varijabilni domen teškog lanca i varijabilni domen lakog lanca sa ukupno 6 CDRs uključeni u anitgensko vezivanje po antigenskom mestu vezivanja.
[0186] Alkilacioni agensi obuhvataju altretamin, AMD-473, AP-5280, apazihon, bendamustin, brostalicin, busulfan, karbohon, carmustin (BCNU), hlorambucil, CLORETAZINE® (laromustin, VNP 40101M), ciklofosfamid, de-karbazin, estramustin, fotemustin, glufosfamid, ifosfamid, KW-2170, lomustin (CCNU), mafosfamid, melfalan, mitobronitol, mitolactol, nimustin, azot mustard N-oksid, ranimustin, temozolomide, tiotepa, TREIA® (bend-amustin), treosulfan, rofosfamid i slično.
[0187] Inhibitori angiogeneze obuhvataju endotelialne posebne inhibitore receptor tirozin kinaze (Tie-2), inhibitore epidermalnog receptora faktora rasta (EGFR), inhibitore insulin receptora faktora rasta-2 receptor (IGFR-2), inhibitore matriksa metalloproteinaze-2 (MMP 2), inhibitore matriksa metaloproteinaze-9 (MMP-9), inhibitore receptora faktora rasta izvedenog iz trombocida (PDGFR), trombospondin analoge, inhibitore vaskularnog endotelijalnog receptora faktora rasta tirosin kinaze (VEGFR) i slično.
[0188] Antimetaboliti obuhvataju ALIMTA® (pemetreksed dinatrijum, LI231514, MTA), 5-azacitidin, XELODA® (kapecitabin), karmofur, LEUSTAT® (kladribin), klofarabin, citarabin, citarabin okfosfat, citozin arabinozid, decitabin, deferoksamin, doksifluridin, eflornitin, EICAR (5-etinil-1-p-D-ribofuranosilimidazol-4-karboksamid), enocitabin, etnilcitidin, fludarabin, 5-fluorouracil sam ili u kombinaciji sa leucovorinom, GEMZAR® (gemcitabin), hidroksiurea, ALKERAN® (melfalan), merkaptopurin, 6-merkaptopurin ribozid, metotreksat, mikofenolnu kiselinu, nelarabin, nolatreksed, okfosfat, pelitreksol, pentostatin, raltitreksed, Ribavirin, triapin, trimetreksate S-1, tiazofurin, tegafur, TS-1, vidarabin, UFT i slično.
[0189] Antivirusi obuhvataju ritonavir, hidroksihlorohin i slično.
[0190] Aurora kinaza inhibitori obuhvataju ABT-348, AZD-1152, MLN-8054, VX-680, Aurora A-posebne kinaza inhibitore, Aurora B-sposebne kinaza inhibitore i pan-Aurora kinaza inhibitore i slično.
[0191] Bcl-2 protein inhibitori obuhvataju AT-101 ((-)gossipol), GENASENSE<®>(G3139 ili oblimersen (Bcl-2-ciljani antisensni oligonukleotid)), IPI-194, IPI-565, N-(4-(4-((4'-hloro(1,1'-bifenil)-2-il) metil) piperazin-1-il) benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil) metil) propil) amino)-3-nitrobenzensulfonamid) (ABT-737), N-(4-(4-((2-(4-hlorofenil)-5,5-dimetil-1-cikloheks-1-en-1-il) metil) piperazin-1-il) benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil) metil) propil) amino)-3-((trifluorometil) sulfonil) benzensulfonamid (ABT-263), GX-070 (obatoclaks) i slično.
[0192] Bcr-Abl kinaza inhibitori obuhvataju DASATINIB® (BMS-354825), GLEEVEC® (imatinib) i slično.
[0193] CDK inhibitori obuhvataju AZD-5438, BMI-1040, BMS-032, BMS-387, CVT-2584, flavopiridol, GPC-286199, MCS-5A, PD0332991, FA-690509, seliciclib (CIK-202, R-roscovitine), ZK-304709 i slično.
[0194] COKS-2 inhibitori obuhvataju ABT-963, ARCOKSIA® (etoricoksib), BEXTRA® (valdecoksib), BMS347070, CELEBREX® (celecoksib), COKS-189 (lumiracoksib), CT-3, DERAMAXX® (deracoksib), JTE-522, 4-metil-2-(3,4-dimetilfenil)-1-(4-sulfamoilfenil-1H-pirole), MK-663 (etoricoksib), NS-398, psucoksib, RS-57067, SC-58125, SD-8381, SVT-2016, S-25 2474, T-614, VIOKSX® (rofecoksib) i slično.
[0195] EGFR inhibitori obuhvataju ABX-EGF, anti-EGFR imunolipozome, EGF-vakcinu, EMD-7200, ERBITUX® (cetuksimab), HR3, IgA antitela, IRESSA<®>(gefitinib), TARCEVA<®>(erlotinib ili OSI-774), TP-38, EGFR fuzioni protein, TIKERB® (lapatinib) i slično.
[0196] ErbB2 receptor inhibitori obuhvataju CP-724-714, CI-1033 (canertinib), HERCEPTIN® (trastuzumab), TIKERB® (lapatinib), OMNITARG® (2C4, petuzumab), TAK-165, GW-572016 (ionafarnib), GW-282974, EKB-569, PI-166, dHER2 (HER2 vakcina), APC-8024 (HER-2 vakcina), anti-HER/2neu bispecifično antitelo, B7.her2IgG3, AS HER2 trifunctionana bispecifična antitela, mAB AR-209, mAB 2B-1 i slično.
[0197] Inhibitori histon deacetilaze obuhvataju depsipeptid, LAQ-824, MS-275, trapoksin, suberoilanilid hidroksaminsku kiselinu (SAHA), TSA, valproinsku kiselinu i slično.
[0198] HSP-90 inhibitori obuhvataju 17-AAG-nab, 17-AAG, CNF-101, CNF-1010, CNF-2024, 17-DMAG, geldanamicin, IPI-504, KOS-953, MICOGRAB® (humano rekombinantno antitelo za HSP-90), NCS-683664, PU24FCl, PU-3, radicikol, SNX-2112, STA-9090 VER49009 i slično.
[0199] Inhibitori inhibitora apoptoza proteina obuhvataju HGS1029, GDC-0145, GDC-0152, LCL-161, LBW-242 i slično.
[0200] Konjugati antitelnog leka obuhvataju anti-CD22-MC-MMAF, anti-CD22-MC-MMAE, anti-CD22-MCC-DM1, CR-011-vcMMAE, PSMA-ADC, MEDI-547, SGN-19Am SGN-35, SGN-75 i slično.
[0201] Aktivatori krajneg receptorskog puta obuhvataju TRAIL, antitela ili druge agense koji ciljaju TRAIL ili krajnji receptori (npr., DR4 i DR5) kao što je Apomab, konatumumab, ETR2-ST01, GDC0145, (leksatumumab), HGS-1029, LBI-135, PRO-1762 i trastuzumab.
[0202] Inhibitori kinezina obuhvataju Eg5 inhibitore kao što su AZD4877, ARRI-520; CENPE inhibitore kao što je GSK923295A i slično.
[0203] JAK-2 inhibitori obuhvataju CEP-701 (lesaurtinib), XL019 i INCB018424 i slično.
[0204] MEK inhibitori obuhvataju ARRI-142886, ARRI-438162 PD-325901, PD-98059 i slično.
[0205] mTOR inhibitori obuhvataju AP-23573, CCI-779, everolimus, RAD-001, rapamicin, temsirolimus, ATP-kompetitivne TORC1/TORC2 inhibitore, koji obuhvataju PI-103, PP242, PP30, Torin 1 i slično.
[0206] Ne-steroidni anti-inflamatorni lekovi obuhvataju AMIGESIC® (salsalat), DOLOBID® (diflunisal), MOTRIN® (ibuprofen), ORUDIS® (ketoprofen), RELAFEN® (nabumeton), FELDENE® (piroksicam), ibuprofen krema, ALEVE® (naproksen) i NAPROSIN® (naproksen), VOLTSUN® (diklofenak), INDOCIN® (indometacin), CLINORIL® (sulindac), TOLECTIN® (tolmetin), LODINE® (etodolac), TORADOL® (ketorolac), DAIPRO® (oksaprozin) i slično.
[0207] PDGFR inhibitori obuhvataju C-451, CP-673, CP-868596 i slično.
[0208] Platinum hemotherapeutici obuhvataju cisplatin, ELOKSATIN® (oksaliplatin) eptaplatin, lobaplatin, nedaplatin, PARAPLATIN® (carboplatin), satraplatin, picoplatin i slično.
[0209] Polo-slično kinaza inhibitori obuhvataju BI-2536 i slično.
[0210] Fosfoinozitid-3 kinaza (PI3K) inhibitori obuhvataju vortmanin, LI294002, XL-147, CAL-120, ONC-21, AEZS-127, ETP-45658, PX-866, GDC-0941, BGT226, BEZ235, XL765 i slično.
[0211] Trombospondin analozi obuhvataju ABT-510, ABT-567, ABT-898, TSP-1 i slično.
[0212] VEGFR inhibitori obuhvataju AVASTIN® (bevacizumab), ABT-869, AEE-788, ANGIOZIME™ (ribozim koji inhibira angiogenezu (Ribozime Farmaceuticals (Boulder, CO.) i Chiron, (Emeriville, CA)), aksitinib (AG-13736), AZD-2171, CP-547,632, IM-862, MACUGEN (pegaptamib), NEXAVAR<®>(sorafenib, BAI43-9006), pazopanib (GW-786034), vatalanib (PTK-787, ZK-222584), SUTENT® (sunitinib, SU-11248), VEGF trap, ZACTIMA™ (vietanib, ZD-6474) i slično.
[0213] Antibiotici obuhvataju interakalantne antibiotike aklarubicin, aktinomicin D, amrubicin, anamicin, adriamicin, BLENOKSANE<®>(bleomicin), daunorubicin, CAELIX<®>ili MIOCET<®>(lipozomalni doksorubicin), elsamitrucin, epirbucin, glarbuicin, ZAVEDOS<®>(idarubicin), mitomicin C, nemorubicin, neocarzinostatin, peplomicin, pirarubicin, rebecamicin, stimalamer, streptozocin, VALSTAR® (valrubicin), zinostatin i slično.
[0214] Topoizomeraza inhibitori obuhvataju aklarubicin, 9-aminokamptotecin, amonafid, amsacrin, becatecarin, belotecan, BN-80915, CAMPTOSAR® (irinotecan hidrohlorid), kamptotecin, CARDIOKSANE® (deksrazoksin), diflomotecan, edotecarin, ELLENCE® ili FARMORUBICIN® (epirubicin), etoposid, eksatecan, 10-hidroksikamptotecin, gimatecan, lurtotecan, mitoksantron, oratecin, pirarbucin, piksantron, rubitecan, sobuzoksan, SN-38, tafluposide, topotecan i slično.
[0215] Antitela obuhvataju AVASTIN® (bevacizumab), CD40-posebna antitela, chTNT-1/B, denosumab, ERBITUX® (cetuksimab), HUMAX-CD4® (zanolimumab), IGF1R-posebna antitela, lintuzumab, PANOREX® (edrecolomab), RENCSUX® (WX G250), RITUXAN® (rituksimab), ticilimumab, trastuzimab, CD20 antitela tipa I i II i slično.
[0216] Hormonalne terapije obuhvataju ARIMIDEX® (anastrozol), AROMASIN® (eksemestan), arzoksifen, CASODEX® (bicalutamid), CETROTIDE® (cetroreliks), degsuliks, deslorelin, DESOPAN® (trilostan), deksametazon, DROGENIL® (flutamid), EVISTA® (raloksifen), AFEMA™ (fadrozol), FSUSTON® (toremifen), FASLODEX® (fulvestrant), FEMARA® (letrozol), formestan, glukokortikoidi, HECTOROL® (dokserkalciferol), RENAGEL® (sevelamer karbonat), lasofoksifen, leuprolid acetat, MEGACE® (megesterol), MIFEPREX® (mifepriston), NILIRON™ (nilutamid), NOLVADEX® (tamoksifen citrat), PLENAXIS™ (absuliks), prednizon, PROPECIA® (finasterid), rilostan, SUPREFACT® (buserelin), TRELSTAR® (luteinizirajući hormon otpuštajući hormon (LHRH)), VANTAS® (Histrelin implant), VETORIL® (trilostan ili modrastan), ZOLADEX<®>(fosrelin, goserelin) i slično.
[0217] Deltoidi i retinoidi obuhvataju seokalcitol (EB1089, CB1093), leksakalcitrol (KH1060), fenretinid, PANRETIN® (aliretinoin), ATRAGEN® (lipozomal tretinoin), TARGRETIN® (beksaroten), LGD-1550 i slično.
[0218] PARP inhibitori obuhvataju ABT-888 (veliparib), olaparib, KU-59436, AZD-2281, AG-014699, BSI-201, BGP-15, INO-1001, ONO-2231 i slično.
[0219] Biljni alkaloidi obuhvataju, ali nisu ograničeni na, vincristin, vinblastin, vindesin, vinorelbin i slično.
[0220] Proteazom inhibitori obuhvataju VELCADE® (bortezomib), MG132, NPI-0052, PR-171 i slično.
[0221] Primeri imunoloških supstanci obuhvataju interferone i druge agense za pojačanje imuniteta. Interferoni obuhvataju interferon alfa, interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon beta, interferon gama-1a, ACTIMMLTNE<®>(interferon gama-1b) ili interferon gaman1, njihove kombinacije i slično. Drugi agensi obuhvataju ALFAFERONE® ,(IFN-a), BAM-002 (oksidisani glutation), BEROMUN® (tazonermin), BEXXAR® (tozitumomab), CAMPATH® (alemtuzumab), CTLA4 (citotoksični limfocitni antigen 4), dekcarbazin, denileukin, epratuzumab, GRANOCITE® (lenograstim), lentinan, leukocitni alfa interferon, imihimod, MDX-010 (anti-CTLA-4), melanoma vakcina, mitumomab, molgramostim, MI-LOTARG™ (gemtuzumab ozogamicin), NELTPOGEN<®>(filgrastim), OncoVAC-CL, OVSUX<®>(oregovomab), pemtumomab (I-muHMFG1), PROVENGE® (sipuleucel-T), sargaramostim, sizofilan, teceleukin, THERACIS® (Bacillus Cal-mette-Guerin), ubenimeks, VIRULIZIN® (imunoterapeutik, Lorus Farmaceuticals), Z-100 (Posebna Supstanca Maruiama (SSM)), WF-10 (Tetrahlorodekaoksid (TCDO)), PROLEUKIN® (aldesleukin), ZADAXIN® (timalfasin), ZENAPAX® (daclizumab), ZEVALIN® (90I-Ibritumomab tiuksetan) i slično.
[0222] Modifikatori biološkog odgovora su agensi koji modifikuju odbrambene mehanizme živih organizama ili biološke odgovore, kao što su opstanak, rast ili diferencijacija ćelijskih tkica kako bi se usmerile da imaju anti-tumornu aktivnost i obuhvataju krestin, lentinan, sizofiran, picibanil PF-3512676 (CpG-8954), ubenimeks i slično.
[0223] Pirimidin analozi obuhvataju citarabin (ara C ili Arabinozid C), citozin arabinozid, doksifluridin, FLUDARA® (fludarabin), 5-FU (5-fluorouracil), floksuridin, GEMZAR® (gemcitabin), TOMUDEX® (ratitreksed), TROKSATIL™ (triacetiluridin troksacitabin) i slično.
[0224] Analozi purina obuhavtaju LANVIS® (tioguanin) i PURI-NETOL® (merkaptopurin).
[0225] Antimitotični agensi obuhvataju batabulin, epotilon D (KOS-862), N-(2-((4-hidroksi fenil) amino) piridin-3-il)-4-metoksibenzensulfonamid, iksabepilon (BMS 247550), paclitaksel, TAXOTERE® (docetaksel), PNU100940 (109881), patupilone, XRP-9881 (larotaksel), vinflunin, ZK-EPO (sintetički epotilon) i slično.
[0226] Inhibitori ubihitin ligaze obuhvataju MDM2 inhibitore, kao što je nutlins, NEDD8 inhibitore kao što je MLN4924 i slično.
[0227] Jedinjenja ovog pronalaska se mogu koristiti kao radiosensitizeri koji pojačavaju efikasnost radioterapije. Primeri radioterapije obuhvata radioterapiju spoljašnjim zrakom, teleterapiju, brahiterapiju i radioterapiju zatvorenog, nezatvorenog izvora i slično.
[0228] Dodatno, jedinjenja koja imaju Formulu (I) mogu biti kombinovana sa drugim hemoterapeutskim agensima kao što su ABRAXANE™ (ABI-007), ABT-100 (farnesil transferaza inhibitor), ADVEXIN® (Ad5CMV-p53 vakcina), ALTOCOR® ili MEVACOR® (lovastatin), AMPLIGEN® (poli I:poli C12U, sintetična RNK), APTOSIN® (eksisulind), SUDIA® (pamidronska kiselina), arglabin, L-asparaginaza, atamestan (1-metil-3,17-dionirosta-1,4-dien), AVAGE® (tazaroten), AVE-8062 (kombreastatin derivat) BEC2 (mitumomab), kahektin ili kaheksin (tumor nekroznog faktora), canvaksin (vakcina), CEAVAC® (kancer vakcina), CELEUK® (celmoleukin), CEPLENE® (histamin dihidrohlorid), CERVARIX® (humana papilomavirus vakcina), CHOP® (C: CITOKSAN® (ciklofosfamid); H: ADRIAMICIN® (hidroksidoksorubicin); O: Vincristine (ONCOVIN®); P: prednizon), CIPAT™ (ciproteron acetat), combrestatin A4P, DAB(389)EGF (katalitički i translokacioni domeni difterija toksina spojenog preko His-Ala vezivne supstance za humani epidrmalni faktor rasta) ili TransMID-107R™ (difterija toksini), dakarbazin, daktinomicin, 5,6-dimetilksantenon-4-sirćetna kiselina (DMXAA), eniluracil, EVI-ZON™ (shalamin laktat), DIMERICINE® (T4N5 lipozom losijon), diskodermolid, DX-8951f (eksatecan mesilat), enzastaurin, EPO906 (epitilon B), GARDASIL® (hadrivalentni humani papilomavirus (Tipes 6, 11, 16, 18) recombinantna vakcina), GASTRIMMUNE®, GENASENSE®, GMK (gangliozid konjugovana vakcina), GVAX® (vakcina za kancer prostate), halofuginon, histerelin, hidroksikarbamid, ibironska kiselina, IGN-101, IL-13-PE38, IL-13-PE38QQR (cintredekin besudotoks), IL-13-pseudomonas eksotoksin, interferon-a, interferon-i, JUNOVAN™ ili MEPACT™ (mifamurtid), lonafarnib, 5,10-metilenetetrahidrofolat, miltefosin (heksadecilfosfoholin), NEOVASTAT® (AE-941), NEUTREXIN® (tri-metreksat glukuronat), NIPENT® (pentostatin), ONCONASE® (ribonukleazni enzim), ONCOFAGE® (melanoma vakcinska terapija), ONCOVAX<®>(IL-2 Vakcina), ORATHECIN™ (rubitecan), OSIDEM<®>(ćelijski lek na bazi antitela), OVSUX<®>MAb (murinsko monoklonalno antitelo), paclitaksel, PIIMEX™ (aglikon saponini iz ginseng koji sadrži 20(S)protopanaksadiol (aPPD) i 20(S)protopanaksatriol (aPPT)), panitumumab, PANVAC<®>-VF (ispitivana kancer vakcina), pegaspargaza, PEG Interferon A, fenoksodiol, procarbazin, rebimastat, REMOVAB<®>(katumaksomab), REV-LIMID® (lenalidomid), RSR13 (efaproksiral), SOMATLTLINE® LA (lanreotid), SORIATANE® (acitretin), staurosporin (Streptomices staurospores), talabostat (PT100), TARGRETIN® (beksaroten), TAXOPREXIN® (DHA-paclitaksel), TEL-CITA<®>(kanfosfamid, TLK286), temilifen, TEMODAR<®>(temozolomid), tesmilifen, talidomid, THERATOPE<®>(STn-KLH), timitah (2-amino-3,4-dihidro-6-metil-4-okso-5-(4-piridiltio)hinazolin dihidrohlorid), TNFERADE™ (adenovektor: DNK nosač koji sadrži gen za tumorni nektroza faktor), TRACLEER<®>ili ZAVESCA<®>(bosentan), tretinoin (Retin-A), tetririn, TRISENOKS® (arsenik trioksid), VIRULIZIN®, ukrain (derivat alkaloida za velike celine biljke), vitaksin (anti-alfavbeta3 antitelo), XCITRIN® (moteksafin gadolinijum), XINLAI™ (atrasentan), XIOTAX™ (paclitaksel poliglumeks), IONDELIS® (trabectedin), ZD-6126, ZINECARD® (deksrazoksan), ZOMETA® (zolendronska kisleina), zorubicin i slično.
Podaci
[0229] Utvrđivanje sposobnosti jedinjenja koja imaju Formulu (II) kao vezivne supstance i inhibitori anti-apoptotičnih Bcl-2 proteina je izvedeno korišćenjem Analize za prenos energije vremenske rešene fluorescencne rezonance (Time Resolved-Fluorescence Resonance Energi Transfer (TR-FRET)). Tb-anti-GST antitelo je nabavljeno iz Invitrogen-a (Katalog Br. PV4216).
Ispitivanje Sinteza
[0230] Svi reagensi su korišćeni kao što je dobijeno od prodavaca ukoliko nije drugačije naznačeno. Reagensi za sintezu peptida uključujući diizopropiletilamin (DIEA), dihlorometan (DCM), N-metilpirolidon (NMP), 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (HBTU), N-hidroksibenzotriazol (HOBt) i piperidin su dobijeni od Applied Biosistems, Inc. (ABI), Foster Citi, CA or American Bioanalitical, Natick, MA. Unapred opterećeni 9-Fluor-nilmetiloksikarbonil (Fmoc) amino kisleinska punjenja (Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Cis(Trt)-OH, Fmoc-Asp(tBu)-OH, Fmoc-Glu(tBu)-OH, Fmoc-Fe-OH, Fmoc-Gli-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Lis(Boc)-OH, Fmoc-Met-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmor-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-Ser(tBu)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Val-OH, Fmoc-Trp(Boc)-OH, Fmoc-Tir(tBu)-OH) su dobijena od ABI ili Anaspec, San Jose, CA. Peptidno sintezne smole (Fmoc-Rink amid MBHA smola) i Fmoc-Lis(Mtt)-OH su dobijene od Novabio-chem, San Diego, CA. Pojedinačni izomer 6-karboksifluorescein sukcinimidil estar (6-FAM-NHS) je dobijen od Anaspec. Trifluorosirćetna kiselina (TFA) je dobijena od Oakwood Products, West Columbia, SC. Tioanisol, fenol, triizopropil-silan (TIS), 3,6-dioksa-1,8-oktanditiol (DODT) i izopropanol su dobijeni od Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI. Pomoćna matrica lasersko disorpcionog jonizacionog masenog spektra (MALDI-MS) je zabeležena na Applied Biosistems Voiager DE-PRO MS). Elektrosprej masenog spektra (ESI-MS) je zabeležen na Finnigan SSQ7000 (Finnigan Corp., San Jose, CA) u oba pozivnom i negativnom jonskom modu.
Opšti Postupak za Sinteze Paptida ývrste Faze (Solid-Phase Peptide Sinthesis (SPPS))
[0231] Peptidi su sintetizovani sa, najviše, 250 mmol prethodno opterećenim Wang smolom/sud na ABI 433A peptidnom sintetizeru korišćenjem 250 mmol skale Fastmoc™ kuplovanih ciklova. Prethodno napunjena punjenja koja sadrže 1 mmol izmešanih Fmoc-5 amino kiselina, osim za poziciju vezivanja fluorofora, gde 1 mmol Fmoc-Lis(Mtt)-OH je postavljen u punjenje, su korišćena sa povratnim kontrolisanjem provodljivosti. N-krajnja acetilacija je postignuta korišćenjem 1 mmol sirćetne kiseline u punjenju pod standardnim uslovima kuplovanja.
Uklanjanje 4-Metiltritila (Mtt) iz Lizina
[0232] Plimer iz sitentizera je ispran temeljno sa DCM i održavan vlažnim. 150 mL 95:4:1 dihlorometan:triizopropilsilan:trifluorosirćetna kiselina je propuštana kroz plimersku pogaču tokom 30 minuta. Smeša je postala tamno žuta, a potom je izbledela do bledo žute.100 mL DMF je propušteno kroz pogaču tokom 15 minuta. Polimer je ispran temeljno sa DMF i filtrirana. Ninhidrin testovi pokazuju jak signal za primarni amin.
Oznaþavanje polimera sa 6-karboksifluorescein-NHS (6-FAM-NHS)
[0233] Polimer je tretiran sa 2 ekvivalentima 6-FAM-NHS u 1% DIEA/DMF i mešan ili trešen na temperaturi okoline tokom noći. Kada je završeno, polimer je osušen, ispran temeljno sa DMF, temeljno sa (1 x DCM i 1 x metanol) i osušen kako bi se dobio narandžasti polimer koji je bio negativan na ninhidrin testu.
Opšti Postupak za Cepanje i Uklanjanje zaštite Polimerne veze Peptida
[0234] Peptidi su razdvojeni iz polimera trešenjem 3 sata na temperaturi okoline u cepajućen koktelu koji sadrži 80% TFA, 5% vode, 5% tioanisola, 5% fenola, 2.5% TIS, i 2.5% EDT (1 mL/0.1 g polimera). Polimer je uklonjen filtracijom i ispiranjem dva puta sa TFA. TFA je uparen iz filtrata, i proizvod je istaložen sa etrom (10 mL/0.1 g polimera), oporavljen sa centrifugiranjem, ispran dva puta sa etrom (10 mL/0.1 g polimera) i osušen kako bi se dobio sirovi peptid.
Opšti Postupak za Preþišüavanje Peptida
[0235] Sirovi peptidi su prečišćeni na pripremljenom HPLC sistemu korišćenjem Unipoint® softvera za analizu (Gilson, Inc., Middleton, WI) na radialnoj kompresionoj koloni koja sadrži dva 25 x 100 mm segmenta pakovana sa DeltaPak™ C1815 mm čestica sa 100 A veličine pore i eluiran sa jednim od opštih metoda navedenih u nastavku. Jedan do dva mililitra sirovog peptidnog rastvora (10 mg/mL u 90% DMSO/voda) je prečišćeno po ubrizgavanju. Pikovi koji sadrže proizvod(e) za svako izvođenje su objedinjene i liofilizovane. Sva preparativna izvođenja su izvedena na 20 mL/min sa eluentima kao pufer A: 0.1% TFA-voda i pufer B: acetonitril.
Opšti Postupak za Analitiþki HPLC
[0236] Analitički HPLC je izveden na Hewlett-Packard 1200 serijskom sistemu sa diodnim detektorom i Hewlett-Packard 1046A fluorescentnim detektorom koji koristi HPLC 3D ChemStation softver verziju A.03.04 (Hewlett-Packard. Palo Alto, CA) na 4.6 x 250 mm IMC kolini pakovanu sa ODS-AQ 5 mm čestica sa 120 A veličine pore i eluiran sa jednim od gradijentnih metoda navedenih u nastavku posle pre uravnoteženja pri početnim uslovima za 7 minuta. Eluenti su pufer A: 0.1% TFA-voda i pufer B: acetonitril. Brzina protoka za sve gradijente je 1 mL/min. F-Bak: Peptidna Proba Acetil-GQVGRQLAIIGDK(6-FAM)-INR-NH2(SEQ ID NO: 1)
[0237] Fmoc-Rink amidni MBHA polimer je proširen korišćenjem opšteg postupka peptidne sinteze kako bi se dobio zaštićeni peptid polimerne veze (1.020 g). Mtt grupa je uklonjena, označena sa 6-FAM-NHS i odcepljena i nije zaštićena kao što je prethodno ovde opisano kako bi se dobio sirovi proizvod kao narandžasta čvrsta supstanca (0.37 g). Ovaj proizvod je prečišćen sa RP-HPLC. Frakcije duž glavnog pika su testirane sa analitičkim RP-HPLC, i čiste frakcije su izolovane i liofilizovane, sa glavnim pikom obezbeđujući naslovno jedinjenje (0.0802 g) kao žuta čvrsta supstanca; MALDI-MS m/z = 2137.1 [(M+H)<+>].
[0238] Alternativne Sinteze Peptidne Probe F-Bak: Acetil-(SEQ ID NO: 1) GQVGRQLAIIGDK(6-FAM)-(SEQ ID NO: 2)INR-NH2
[0239] Zaštićeni peptid je sastavljen na 0.25 mmol Fmoc-Rink amidnog MBHA polimera (Novabiochem) na Applied Biosistems 433A automatizovani peptidni sintetizer korišćenjem Fastmoc™ kuplovanih ciklova korišćenjem pretodno napunjenog 1 mmol amino kisleinskog punjenja, osim za fluorescein(6-FAM)-označeni lisin, gde 1 mmol Fmoc-Lis(4-metiltritil) je izmereno u patroni. N-krajnja acetil grupa je inkorporirana stavljanjem 1 mmol sirćetne kiseline u punjenje i kuplovana kao što je prethodno ovde opisano. Selektivno uklanjanje 4-metiltritil grupe je postignuto sa rastvorom 95:4:1 DCM:TIS:TFA (v/v/v) propuštenim kroz polimer tokom 15 minuta, praćeno sa zaustavljanjem sa protokom dimetilformamida. Pojedinačni izomer 6-karboksifluorescein-NHS je ragovao sa bočnim lancem lizina u 1% DIEA u DMF i povrdio završetak sa ninhidrin testiranjem. Peptid je odcepljen iz polimera i zaštita uklonjena sa bočnih lanaca tretiranjem 80:5:5:5:2.5:2.5 TFA/voda/fenol/ tioanisol/triizopropilsilan: 3,6-dioksa-1,8-oktaneditiol (v/v/v/v/v/v), i sirovi peptid je oporavljen taloženjem sa dietil etrom. Sirovi peptid je prečišćen sa reverznom faznom tečnom hromatografijom visoke performanse, i njegova čistoća i identitet su potvrđene sa analitičkom reverzno faznom tečnom hromatografijom visoke performance i matrica lasersko disorpcionim jonizacionim masenim spektrom (m/z = 2137.1 ((M+H)<+>)).
Analiza rešenog vremena za prenos fluorescentno-rezonantne energije (TR-FRET)
[0240] Reprezentativna jedinjenja su serijski razblažena u dimetil sulfoksidu (DMSO) polazeći od 50 mM (2x polazna koncentracija; 10% DMSO) i 10 mL je prebačeno na ploču sa 384 bunarćLća. Potom je dodato 10 mL smeše protein/proba/antitelo u svaki bunarčLć pri finalnoj koncentraciji navedenoj u TABELI 1. Uzorci su potom izmešani na mešalici 1 minutu i inkubirani dodatna 3 sata na sobnoj temperaturi. Za svaku analizu, proba/antitelo i protein/proba/antitelo su obuhvaćeni na svakoj analiziranoj ploći kao negativne i pozitivne kontrole, respektivno. Fluorescencija je izmerena na Envision (Perkin Elmer) korišćenjem 340/35 nm ekscitacionog filtera i 520/525 (F-Bak peptide) i 495/510 nm (Tb-označeno anti-Histidin antitelo) emisionih filtera. Kostante disocijacije (Ki) su prikazane u TABELI 2 dole i određene su korišćenjem using Wangove jednačine (Wang Z.-X., An Exact Mathematical Expression For Describing Competitive Binding Of Two Different Ligis To A Protein Molecule. FEBS Lett.1995, 360:111-4).
TABELA 1. Protein, Proba I Antitelo Korišćeno Za TR-FRET Analize
[0241] Uzorci su potom izmešani na mešalici 1 minut i inkubirani dodatna 3 sata na sobnoj temperaturi. Za svaku analizu, proba/antitelo i protein/proba/antitelo su uključeni u svaku ploću amalize kao negativne i pozitivne kontrole, respektivno. Fluorescencija je izmerena na Envision (Perkin Elmer) korišćenjem 340/35 nm ekscitacionog filtera i 520/525 (F-Bak peptid) i 495/510 nm (Tb-označeno anti-Histidin antitelo) emisionih filtera.
[0242] Konstante inhibicije (Ki) za jedinjenja prema pronalasku su prikazana u TABELI 2 dole. Gde Kiza jedinjenje prikazano kao "<" (manje od) izvesna numerička vrednost, namerava da označava vrednost vezujućeg afiniteta (npr., za Bcl-2) je niža nego granica detekcije korišćene analize. Konstante inhibicije su određene korišćenjem Wangove jednačine (Wang Zx,. An Exact Mathematical Expression For Describing Competitive Binding Of Two Different Ligis To A Protein Molecule. FEBS Lett.1995, 360:111-4).
TABELA 2. TR-FRET Bcl-2 Vezivanje Ki(µm)
Konstanta inhibicije (Ki) predstavlja konstatntu disocijacije kompleksa enzim-inhibitor ili kompleksa protein/mali molekul, pri čemu mali molekul je inhibiciono vezivanje jednog proteina za drugi protein ili peptid. Tako velika Kivrednost ukazuje na malu sposobnost vezivanja, a mala Kivrednost ukazuje na veliku sposobnost vezivanja.
[0243] TABELA 2 pokazuje konstante inhibicije za inhibiciju Bak BH3 peptidne probe za Bcl-2 protein i ukazuje da jedinjenja prema pronalasku imaju veliku sposobnost vezivanja za anti-apoptotični Bcl-2 protein. Prema tome, za jedinjenja se očekuje da imaju korist u lečenju oboljenja tokom čega je anti-apoptotični Bcl-2 protein izražen.
RS4;11 Analiza Vitalnosti ûelije
[0244] ûelijska linija akutne limfoblastične leukemije (ALL) RS4;11 je korišćena kao primarna humana ćelijska linija da proceni ćelijsku aktivnost Bcl-2 selektivnih agenasa in vitro i njihovu efikasnost in vivo. Prethodne studije su prikazane BH3 profilisanjem, mitohondrialnom analizom koja klasifikuje blokove u unutrašnjem apoptotičnom putu, tako da su RS4;11 ćelije visoko zavisne na BCL-2 za opstanak i osetljive na Bcl-2 članove porodice inhibitora ABT-737 (Blood, 2008, Vol. 111, 2300-2309). Učestalost Bcl-2 kompleksiranog za proapoptotični BH3 protein Bim u RS4;11 predlaže da su ove ćelije "premazane" ili više podložne ćelijskoj smtri antagonizmom antiapoptotičnog proteina Bcl-2 za koje su zavisne za osptanak.
[0245] RS4;11 ćelije su kultivisane u RPMI-1640 suplementovanom sa 2 mM L-glutaminom, 10% FBS, 1 mM natrijum piruvatom, 2 mM HEPES, 1% penicilin/streptomicinom (Invitrogen), 4.5 g/L glukozom i održavane na 37 °C sadržeći 5% CO2. Za test ćelijske aktivnosti jedinjenja in vitro, ćelije su tretirane na 50,000 ćelija po bunarčLću na mikrotitarskoj ploći sa 96 bunarčLća u prisustvu 10% humanog seruma za 48 sati u vlažnoj komori sa 5% CO2. Vrednosti ćelijske citotoksičnosti EC50su ocenjene korišćenjem CellTiter Glo (Promega) prema preporukama proizvođDča. EC50vrednosti su određene kao procenat vitalnih ćelija praćeno lečenjem kada se proedi sa netretiranim kontrolnim ćelijama.
Table 3. RS4;11 EC50Vrednosti (µM)
[0246] TABELA 3 pokazuje korisnost jedinjenja koja imaju Formulu II da funkcionalno inhibiraju anti-apoptotični Bcl-2 protein u ćelijskom kontekstu. ûelijska linija akutne limfoblastične leukemije (ALL) RS4;11 je prikazana sa BH3 profilisanjem, mitohondrialnom analizom koja klasifikuje blokove u unutrašnjem apoptotičnom putu, tako da su RS4;11 ćelije visoko zavisne na BCL-2 za opstanak i osetljive na Bcl-2 članove porodice inhibitora ABT-737 (Blood, 2008, Vol. 111, 2300-2309). Sposobnost jedinjenja da ubija RS4;11 ćelije je direktna mera sposobnosti jedinjenja da inhibira anti-apoptotičnu Bcl-2 proteinsku funkciju. Jedinjenja Formule II su veoma efikasna u ubijanju RS4;11 ćelija kao što je prikazano sa niskim EC50vrednostima.
[0247] Jedinjenja prikazana u U.S. Patentnoj Prijavi Br. 12/631404, pod nazivom "BCL-2-SELECTIVE APOPTOSIS-IN-DUCING AGENTS FOR THE TREATMENT OF CANCER AND IMMUNE DISEASES," podnetoj Decembra 4, 2009, imaju korisnost u lečenju raznih kancera i autoimunih oboljenja usled njihove aktivnosti protiv Bcl-2 srodnih proteina, a pre svega Bcl-2. Ova jedinjenja se vezuju za Bcl-2 sa visokom sposobnosti u FRET zasnovanoj analizi opisanoj u 12/631404. Primena jednog ili više jedinjenja na ćelije koje zavise od Bcl-2 ili Bcl-2 srodnih proteina za opstanak, kao što su RS4:11 B-ćelije leukemije humanog tumora ćelijske linije, rezultuje u apoptozi, takođe poznatoj kao progamirana smrt ćelije. Količina apoptoze izazvana primenom jedinjenja je predstavljeno sa EC50 u analizi vitalnosti ćelije, koja je mera broja živih ćelija posle primene jedinjenja.
[0248] TABELA 4 identifikuje izvesna jedinjenja (opisana u nastavku u Primerima 19, 20, 23 i 92 i opisana u više detalja u 12/631404) sa raznim supstituentima koji su definisani sa R, X i Y kao što je navedeno. Kao što može da se vidi iz TABELE 4, ova jedinejnja pokazuju trend povećanja osobine vezivanja (Ki) za Bcl-2 sa povećanjem nivoa apoptoze, ili smrti ćelije, u Bcl-2 zavisnoj tumornoj ćelijskoj liniji RS4;11. Na toj osnovi, pronalazač očekuje da jedinjenja sa čak i većim osobinama prema Bcl-2 nego ona jedinjenja prikazana u Tabeli 4 će pokazivati sličan trend, potencijalno izazivati čak veće nivoe apoptoze, kada se primenjuje na ćelije zavisne od Bcl-2 za opstanak.
Tabela 4. Odabrana jedinjenja u US Patentnoj Prijavi Br.12/631404
[0249] U tom cilju, osobina vezivanja i ćelijska aktivnost za jedinjenja prema predmetnom pronalasku su upoređene sa strukturno sličnim indol jedinjenjima. Naročito, jedinjenja predmetnog pronalaska, gde je azot sadržan na određenoj poziciji unutar heteroarena spojen za heteroarilni prsten gde se poredi sa odgovarajućim indol jedinjenjima, koji kasnijim jedinjenjima nedostaje samo određena azotna supstitucija koja je uključena u jedinejnja predmetnog pronalaska.
[0250] Kao što može da se vidi u TABELI 5, jedinjenja predmetnog pronalaska koja imaju određene azotne supstituente pokazuju (odn., jedinejnja Primera 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 10, 11, 12, 13, 15, 16, i 17, gde Z = N) u stvari posižu relativno veće nivoe apoptoze kada se primenjuju na ćelije koje zavise od Bcl-2 za opstanak i imaju povećanu sposobnost prema Bcl-2 relativno na odgovarajuće strukturne analoge kojima nedostaje određena azotna suostitucija (odn., jedinjenja Primera 87, 88, 89, 90, 91, 19, 20, 21, 92, 22, 23, 93, i 94, respektivno, gde Z = C, prikazano u 9696USL2).
[0251] Posebno, sedma kolona TABELE 5 obuhvata sposobnost vezivanja jedinjenja predmetnog pronalaska (jedinjenje identifikovano sa naznačenim supstituentima u najvišem redu u svakom paru redova podešenih odvojeno sa praznim redovima) za odgovarajuća jedinjenja kojima nedostaje opisana azotna supstitucija. U svakom poređenju, jedinjenja predmetne prijave (gornji rod svakog para radova odvojeni sa praznim redom) vezuju Bcl-2 sa velikom sposobnošću za Bcl-2 nego odgovarajući analozi (niži red svakog para redova odvojeni praznim redom).
[0252] Dalje, kolona 8 TABELE 5 poredi količinu apoptoze u the Bcl-2 zavisnoj RS4;11 ćelijskoj liniji postignuto korišćenje jedinjenja predmetnog pronalaska (ponovo jedinjenje identifikovano sa naznačenim supstituentima u najvišem redu u svakom paru redova podešeni odvojeno sa praznim redovima) onim postignutim korišćenjem jedinjenja Primera 87, 88, 89, 90, 91, 19, 20, 21, 92, 22, 23, 93, i 94, gde Z = C. U svakom poređenju, jedinjenja predmetnog pronalaska (gornji red svakog para redova odvojeni sa praznim redom) postižu veći obim apoptoze u Bcl-2 zavisnim RS4;11 ćelijama nego odgovarajući analozi (niži red svakog para redova odvojen sa praznim redom).
[0253] Povećanje u sposobnosti vezivanja između jedinjenja predmetnog pronalaska i odgovarajućih analoga je u opsegu od 2.7x do većim od 100x, i povećana sposobnost u RS4;11 ćelijama se kreće od 1.65x povećanja do večim od 10x povećanja.
[0254] Kao što je objašnjeno više u nastavku, posebna supstitucija atoma azota za atom ugljenika dovodi do neočekivanog povećanja u sposobnosti vezivanja za antiapoptotični Bcl2 i povećanja u sposobnosti u analizi vitalnosti ćelije da proceni apoptozu u Bcl-2 zavisnim ćelijskim linijama.
[0255] Ovaj pronalazak prema tome obuhvata serije jedinejnja koja pokazuju neočekivane osobine u odnosu na njihovo vezivanje za i inhibiranje aktivnosti anti-apoptotičnog Bcl-2 proteina u znatno većoj meri nego odgovarajući analog jedinjenja.
TABELA 5. Direktno poređenje jedinjenja predmetnog pronalaska sa odgovarajućim analozima
[0256] Naročito, jedinjenja predmetnog pronalaska sadrže supstitucioni šablon prikazan u dijagramu dole.
[0257] Druga jedinjenja koja sadrže izomerne prstenske sisteme prikazane gore, kao što su oni prstenski sistemi koji sadrže azot pored oksigenisanog ugljenika unutar prstena, kao što je prikazano dole, su kompromitovani sa nestabilnošću.
[0258] Posebno, ovo je otkriveno od strane pronalazača u sledećem dobijanju jedinjenja. Intermedijer strukture F, koji direktno prethodi finalnom proizvodu nestabilnog jedinjenja, je dobijen prema pravcu u nastavku. Svi intermedijeri A-F su bili stabilni i izolovani korišćenjem tehnika koje su poznate odgovarajućem stručnjaku u tehnici.
[0259] Intermedijer F, prikazan u gornjoj šemi, reaguje sa intemedijerom G korišćenjem standardnih uslova kuplovanja koji su poznati od strane odgovarajućeg stručnjaka u tehnici. Reakciona smeša je analizirana preko HPLC/MS kako bi se pratilo obrazovanje pika koji odgovara jedinjenju H. Dok se ovaj pik obrazuje u toku vremena započinjanja reakcije dole, pik progresivno nestaje u toku obrade i hromatografije, sve dok više nije prisutan. Nedostatak stabilnosti pretpostavljenih jedinjenja potiče od pozicije azota unutar spojenog prstenskog sistema koji je prethodno opisan. Ova pozicija, koji je pored ugljenika koji nosi kiseonik u 5-supstituisanom-1H-pirolo[2,3-c]piridinskom prstenskom sistemu prikazanom dole i prethodno opisan, čini jedinjenje H nestabilnim.
[0260] 2čekuje se da jedinejnje koje sadrži spojeni 5-supstituisani-1H-pirolo[3,2-b]piridinski prstenski sistem dole će biti slično nestabilan, pošto položaj azota je pored ugljenika koji nosi kiseonik unutar prstena.
[0261] Prema tome, jedinjenja sa 5-supstituisanim-1H-pirolo[2,3-b]piridinima su poželjnija preko izomernih jedinjenja.
[0262] 2čekuje se da, zbog toga što se jedinejnja koja imaju Formulu (II) vezuju za Bcl-2, oni će takođe imati korist kao vezivne supstance za anti-apoptotične proteine koji ima zatvorenu strukturnu homologiju za Bcl-2, kao što je, na primer, anti-apoptotični Bcl-XL, Bclw, Mcl-1 i Bfl-1/A1 proteini.
[0263] 8češće Bcl-2 proteina kod kancera bešike, kancera mozga, kancera dojke, kancera koštane srži, cervikalnog kancera, hronične limfocitne leukemije, kolorektalnog kancera, esofageanog kancera, hepatocelularnog kancera, limfoblastične leukemije, follikularnog limfoma, limfoidne malignosti T-ćelijskog ili B-ćelijskog porekla, melanoma, mijelogenozne leukemije, mijeloma, oralnog kancera, kancera jajnika, kancera ne-mailh ćelija pluća, kancera prostate, kancera malih ćelija pluća ili kancera jetre, i slično je obično opisano u PCT US 2004/36770, objavljenoj kao WO 2005/049593, i PCT US 2004/37911, objavljenoj kao WO 2005/024636.
[0264] 8češće Bcl-2 proteina u imunim i autoimunim oboljenjima je opisano u Current Allergy and Asthma Reports 2003, 3, 378-384; British Journal of Haematology 2000, 110(3), 584-90; Brood 2000, 95(4), 1283-92; i New England Journal of Medicine 2004, 351(14), 1409-1418.
[0265] 8češće Bcl-2 proteina u artritiu je obično opisano u Američkoj Provizornoj Patentnoj Prijavi Serijskog Br.60/988,479.
[0266] 8češće Bcl-2 proteina u transplatnom odbacivanju koštane srži je obično opisano u Američkoj Patentnoj Prijavi Serijskog Br.11/941,196.
[0267] Preveliko izražavanje Bcl-2 proteina nalazi se u uzajamnoj vezi sa otpornošću na hemoterapiju, klinički ishod, napredovanje oboljenja, ukupne prognoze ili njihove kombinacije kod raznih kancera i poremećaja imunog sistema. Kanceri obuhvataju, ali nisu organičeni na, hematološke i čvrste tipove tumora kao što je akustična neuroma, akutna leukemija, akutna limfoblastična leukemija, akutna mijelogenozna leukemija (monocitična, mijeloblastična, adenokarcinoma, angiosarkoma, astrocitoma, mijelomonocitična i promielocitična), akutna leukemija t-ćelije, karcinoma bazalne ćelije, karcinoma žučnih puteva, kancer bešike, kancer mozga, kancer dojke (uključujući estrogen-receptorski pozitivni kancer dojke), bronhogenična karcinoma, Burkittova limfoma, cervikalni kancer, hondrosarckoma, hordoma, horiokarcinoma, hronična leukemija, hronična limfocitična leukemija, hronična mielocitična (granulocitična) leukemija, hronična mijelogenozna leukemija, kancer debelog creva, kolorektalni kancer, kraniofaringioma, cistadenokarcinoma, disproliferativne promene (displasias i metaplasias), embrionalna karcinoma, endometrialni kancer, endoteliosarkoma, ependimoma, epitelialna karcinoma, eritroleukemija, esofagealni kancer, estrogen-receptor pozitivni kancer dojke, esencijalna trombocitemija, Ewingov tumor, fibrosarkoma, stomačna karcinoma, rak testitsa mikrobnim ćelijama, gestacionalno trofobalstično oboljenje, glioblastoma, kancer glave i vrata, oboljenje tepkog lanca, hemangioblastoma, hepatoma, hepatocelularni kancer, hormonsko neosteljiv kancer prostate, leiomiosarkoma, liposarkoma, kancer pluća (uključujući kancer malih ćelija pluća i kancer ne malih ćelija pluća), limfangioendotelio-sarkoma, limfangiosarkoma, limfoblastična leukemija, limfoma (limfoma, uključujući raširenu veliku B-ćelijsku limfomu, folikular na limfoma, Hodgkinova limfoma i ne-Hodgkinova limfoma), malignantni i hiperproliferativni poremećaji bešike, dojke, debelog creva, pluća, jajnika, pankreasa, prostate, kože i materice, limfoidne malignosti T-ćelijskog i B-ćelijskog porekla, leukemija, medularna karcinoma, meduloblastoma, melanoma, meningioma, mesotelioma, višestruka mijeloma, mijelogenozna leukemija, mijeloma, miksosarkoma, neuroblastoma, oligodendroglioma, oralni kancer, osteogenska sarkoma, kancer jajnika, kancer pankreasa, papilarne adenokarcinome, papilarna karcinoma, periferalna T-ćelijska limfoma, pinealoma, policitemija vera, kancer prostate (uključujući hormon-insenzitivni kancer (refraktori) prostate), rektalni kancer, karcinom renalne ćelije, retinoblastoma, rabdomiosarkoma, sarkoma, karcinom lojne žlezde, seminoma, kancer kože, karcinom male ćelije pluća, čvrsti tumori (karcinome i sarkome), kancer stomaka, shamouzno ćelijski karcinom, sinovioma, karcinoma znojne žlezde, testikularni kancer (uključujući mikrobno ćelijski kancer testisa), kancer tioridne žlezde, Walden-stromova makroglobulinemija, tumori testisa, kancer materice, Wilmsov tumor i slično.
[0268] Takođe se očekuje da jedinjenja koja imaju Formulu (II) će inhibirati rast ćelija iskazani Bcl-2 proteinima dobijeni iz pediatrijskog kancera ili neoplazme uključujući embrional rabdomiosarkoma, pediatrijska akutna limfoblastična leukemija, pediatrijska akutna mijelogenozna leukemija, pediatrijska alveolarna rabdomiosarkoma, pediatrijska anaplastična ependimoma, pediatrijska anaplastična limfoma velike ćelije, pediatrijska anaplastična medulloblastoma, pediatrijski atyipični teratoid/rabdoidni tumor centralnog nervnog sistema, pediatrijska bifenotipska akutna leukemija, pediatrijska Burkittsova limfoma, pediatrijski kanceri Ewingove familije tumora kao što su primitivni neuroektodermalni rumori, pediatrijski rašireni anaplastični Wilmov tumor, pediatrijski pogodno histološki Wilmov tumor, pediatrijska glioblastoma, pediatrijska meduloblastoma, pediatrijska neuroblastoma, pediatrijska neuroblastoma-izvedena mijelocitomatoza, pediatrijski pre-B-ćelija kanceri (kao što je leukemija), pediatrijska psteosarkoma, pediatrijski rabdoidni tumor bubrega, pediatrijska rabdomiosarkoma, i pediatrijski kanceri T-ćelije kao što je limfoma i rak kože i slično.
[0269] Autoimuni poremećaji obuhvataju stečeni imunodeficijentni distres sindrom disorders (AIDS), autoimuni limfoproliferativni sindrom, hemolitična anemija, inflamatorna oboljenja, i trombocitopenija, akutn ili hronično oboljenje povezano sa transplatacijom organa, Addisonova bolest, alergijska oboljenja, alopecia, alopecia areata, ateromatotno oboljenje/arterioskleroza, ateroskleroza, artritis (uključujući osteoartritis, juvenilni hronični artritis, septični artritis, Lime artritis, psoriatični artritis i reactivni artritis), autoimuno bulozno oboljenje, abetalipoprotemija, stečena imunodeficientno-povezana oboljenja, akutno imuno oboljenje povezano sa transplatacijom organa, stečena akrocianoza, akutni i hronični parazitski ili infekcijski procesi, akutni pankreatitis, akuti renalni nedostatak, akutna reumatska groznica, akutni transverzni mielitis, adenokarcinomi, aerial ektopični otkucaji, (akutni) respiratorni distres sindrom kod odraslih, AIDS demencioni kompleks, alkoholna ciroza, povreda jetre izazvana alkoholom, hepatitis izazvan alkoholom, alergijski konjunktivitis, alergijski kontaktni dermatitis, alergijski rinitis, alergija i astma, allograft odbacivanje, alfa-1- antitripsin deficijencija, Alzheimerova bolest, amiotrofična lateralna skeroza, anemija, angina pektoris, ankilozni spondilitis povezan sa oboljenjem pluća, anteriorna horn ćelijska degeneracija, antitelna posredovana citotoksičnost, antifosfolipidni sindrom, anti-receptorske hipersensitivne reakcije, aortni i periferni aneurizmi, aortna disekcija, arterialna hipertenzija, arterioskleroza, arteriovenozna fistula, artropatija, astenija, astma, ataksija, atopična alergija, atrialna fibrilacija (suzdržana ili paroksizmal), atrialni flater, atrioventrikularni blok, atrofični autoimuni hipotiroidisam, autoimuna haemolitična anaemija, autoimuni hepatitis, tipe-1 autoimuni hepatitis (klasični autoimuni ili lupoidni hepatitis), autoimuna posredovana hipoglikaemija, autoimuna neutropaenija, autoimuna trombocitopaenija, autoimuno oboljenje tiroidne žlezde, B ćelijska limfoma, koštano graft odbacivanje, odbacivanje transplatacije koštane srži (BMT), bronhiolitis obliterans, blok snopa ogranka, opekotine, kaheksija, kardijalna aritmija, kardijalni stun sindrome, kardijalni tumori, kardiomiopatija, kardiopulmonari bajpas inflamatorni odgovor, odbacivanje transplatacije hrskavice, cerebelarne kortikalne degeneracije, cerebelarni poremećaji, haotična ili multifokalna atrijalna tahikardija, hemotherapijski povezani poremećaji, klamidija, holeosatatis, hronični alkoholizam, hronični akutni hepatitis, sindrom hroničnog umora, hronično imuno oboljenje povezano sa transplatacijom organa, hronična eozinofilna pneumonija, hronična inflamatorna patologija, hronična mukokutaneozna kandidiazija, hronično obstruktivno pulmonarno oboljenje (COPD), hronična salicilatna intoksikacija, kolorekalna zajednički raznolika immunodeficiencija (zajednički raznolika hipogamaglobulinaemija), konjunktivitis, oboljenje vezivnog tkiva povezano sa intersticijalnim oboljenjem pluća, kontaktni dermatitis, Coombs pozitivna haemolitična anaemija, cor pulmonale, Creutzfeldt-Jakob oboljenje, kriptogenski autoimuni hepatitis, kriptogenski fibrozni alveolitis, sepsa negativne kulture, cistična fibroza, citokinska terapija sa povezanim poremećajima, Crohnova bolest, demencija pugilistika, demielinaciono oboljenje, denga hemoragična groznica, dermatitis, dermatitis skeroderma, dermatološka stanja, dermatomiozitis/polimiozitis povezan sa plućnim oboljenjem, dijabetes, dijabetično arteriosklerotično oboljenje, dijabetes melitus, Diffuse Lewy telesno oboljenje, proširena kardiomiopatija, proširena kongestivna kardiomiopatija, diskoidni lupus eritematozus, poremećaji basalnih ganglija, rasprostranjena intravaskularna koagulacija, Downov Syndrome u srednjim godinama, intersticijalno plućno oboljenje izazvano lekovima, hepatitis izazvan lekovima, lekom izazvani poremećaju pokreta indukovani lekovima koji blokiraju CNS dopamin, receptori, osetljivost na lekove, ekzem, encefalomijelitis, endokarditis, endokrinopatija, enteropatični sinovitis, epiglotitis, Epstein-Barr virusna infekcija, eritromelalgija, ekstrapiramidalni i cerebelarni poremećaji, familijarna hematofagocitična limfohistiocitoza, odbacivanje fetus timus implanta, Friedreichova ataksija, funkcionalni periferalni arterialni poremećaji, ženska neplodnost, fibroza, fibrotično plućno oboljenje, fungalna sepsa, gasna gangrena, čir na želudcu, veliki ćelijski arteritis, glomerularni nefritis, glomerulonefritides, Goodpastureov sindrom, autoimuna hipotiroidizma guše (Hashimotoova bolest), gihtni artritis, graft odbacivanje bilo kog organa ili tkiva, graft versus host oboljenje, gram negativna sepsa, gram positivna sepsa, granulomi usled intraćelijskih organizama, infekcija streptokokama grupe B (GBS), Gravenova bolest, haemosiderozis povezano plućno oboljenje, leukemija ćelije dlake, Hallerrorden-Spatzova bolest, Hashimotov tiroiditis, polenska groznica, odbacivanje transplatacije srca, hemahromatoza, hematopoietična malignost (leukemija i limfoma), hemolitička anemija, hemolitički uremični sindrom/trombolitični trombocitopenska purpura, hemorragija, Henoch-Schoenlein purpurea, Hepatitis A, Hepatitis B, Hepatitis C, HIV infekcija/HIV neuropatija, Hodgkinova bolest, hipoparatiroidizma, Huntingtonovo drhtanje, hiperkinetićki poremećaj pokreta, hipersenzitivne reakcije, hipersenzitivni pneumonitis, hipertiroidizma, hipokinetički poremećaji pokreta, hipotalamična-pituitarna-adrenalinska osna procena, idiopatična Addisonova bolest, idiopatična leukopaenija, idiopatična pulmonarna fibroza, idiopatična trombocitopaenija, idiosinkratično oboljenje jetre, infantilna spinalna mišićna atrofija, infektivna oboljenja, zapaljenje aorte, zapaljenska oboljenja creva, insulin zavisni dijabetes melitus, intersticijalni pneumonitis, iridociklitis/uveitis/optički neuritis, ishemijsko-reperfuziona povreda, ishemijski udar, juvenilna perniciozna anemija, juvenilni reumatoidni artritis, juvenilna spinalna mišićna atrofija, Kaposiova sarkoma, Kawasakijeva bolest, odbacivanje transplatacije bubrega, legionela, leishmaniaza, leproza, lezije kortikospinalnog sistema, linearno IgA oboljenje, lipidema, odbacivanje transplatacije jetra, Lymova bolest, limfederma, limfocitično infiltrativno plućno oboljenje, malarija, idiopatska neplodnost muškarca ili NOS, malignantna histiocitoza, malignantna melanoma, meningitis, meningo-kokemija, mikroskopski vaskulitis bubrega, migrenska glavobolja, mitohondrialni multisistemski poremećaj, oboljenje mešovitog vezivnog tkiva, oboljenje mešovitog vezivnog tkiva povezano sa plućnim oboljenjem, monoklonalna gamopatija, višestruka mijeloma, degeneracije višestrukih sistema (Mencel Dejerine-Thomas Shi-Drager i Machado-Joseph), mijalgični encefalitis/Royal Free Oboljenje, mijastenia gravis, mikroskopski vaskulitis bibrega, mikobakterijum avium intracelularni, mikobakterijska tuberkuloza, mijelodiplastični sindrom, mijokardialna infekcija, mijokardialni ishemisjki poremećaji, nasofaringealna karcinoma, neonatalno hronićno plućno oboljenje, nefritis, nefroza, nefrotični sindrom, neurodegenerativna oboljenja, neurogenske i mišićne atrofije, neutropenska groznica, Nealkoholni Steatohepatitis, okluzija abdominalne aorte i njegovih grana, okluzivni arterialni poremećaji, odbacivanje transplatacije organa, orchitis/epididimitis, orchitis/vasektomske reverzni procedure, organomegalija, osteoartroza, osteoporoza, prestanak rada jajnika, odbacivanje transplatacije pankreasa, parasitska oboljenja, odbacivanje transplatacije paratiroidne žlezde, Parkinsonova bolest, pelvično inflamaciono oboljenje, pemphigus vulgaris, pemphigus foliaceus, pemphigoid, perenialni rhinitis, perikardialno oboljenje, periferalno aterlosklerotično oboljenje, periferalni vaskularni poremećaji, peritonitis, pernicious anemija, fakogenski uveitis, pneumocistična carinii pneumonija, pneumonija, POEMS sindrom (polineuropatni, organomegalni, endokrinopatni, monoklonalni gamopatni sindrom, i sindrom promene na koži), post perfuzioni sindrom, post pump sindrom, post-MI kardiotomni sindrom, postinfekciono intersticijalno plućno oboljenje, preuranjeni prestanak rada jajnika, primarna biliarna cirhoza, primarni sklerozni hepatitis, primarna miksoedema, primarna pulmonarna hipertenzija, primarni sklerosni kolangitis, primarni vaskulitis, Progresvna supranuklealna Palsija, psoriaza, psoriaza tipa 1, psoriaza tipa 2, psoriatična artropatija, pulmonarna hipertenzija sekundarna na oboljenje vezivnog tkiva, pulmonarna manifestacija poliarteritis nodoze, post-inflamatorno intersticijalno plućno oboljenje, radijacijska fibroza, terapija zračenjem, Raynaudov fenomen i oboljenje, Raynoudova bolest, Refsumova bolest, regularna uska QRS tahikardija, Reiterova bolest, renalno oboljenje NOS, renovaskularna hipertenzija, reperfuziona povreda, restriktivna kardiomiopatija, reumatoidni artritis povezan sa intersticijalnim plućnim oboljenjem, reumatoidni spondilitis, sarkoidoza, Schmidtov sindrom, skleroderma, senilna horea, Senilna Demencija Lewy telesnog tipa, sindrom sepse, septični šok, seronegativna artropatije, šok, anemija srpastih ćelija, Sjogrenovo oboljenje povezano sa plućnim oboljenjem, Sjôrgrenov sindrom, odbacivanje kože allograft, sindrom promene na koži, odbacivanje transplatacije tankog creva, autoimunitet sperme, multiple skeroza (svi podtipovi), spinalna ataksija, spinocereblarne degeneracije, spondiloartropatija, spondiloartopatija, sporadično, poliglandularna deficiencija tipa I sporadično, poliglandularna deficiencija tipa II, Stillova bolest, streptokokalni miozitis, moždani udar, strukturalne lezije cerebeluma, Subakutni sklerozni panencefalitis, simpatetična oftalmija, Sinkop, sifilis kardiovaskularnog sistema, sistemski anafilaksis, sistemski inflamatorni odgovorni sindrom, sistemski onset juvenilni reumatoidni arthritis, sistemski lupus eritematozus, sistemski lupus eritematozus-povezano plućno oboljenje, sistemska skleroza, sistemsko sklerozno-povezano intersticijalno plućno oboljenje, T-ćelija ili FAB ALL, Takayasunova bolest/arteritis, Telangiektazija, Th2 Tip i Th1 Tip posredovana oboljenja, tromboangitis obliterans, trombocitopenija, tiroiditis, toksičnost, sindrom toksičnog šoka, transplanti, trauma/hemorhaga, autoimuni hepatitis tip-2 (anti-LKM antitelni hepatitis), tip B insulinska otpornost sa acantozis nigrikans, odbacivanje tip III hiperosetljivosti, tip IV hiperosetljivost, ulcerativna kolitična artropatija, ulcerativni kolitis, nestabilna angina, uremia, urosepsis, urticaria, uveitis, oboljenja srčanih zalistaka, proširene vene, vaskulitis, vaskulitično difuzno plućno oboljenje, oboljenje vena, venozna tromboza, ventrikularna fibrilacija, vitiligo akutna bolest jetra, virusne i gljivične infekcije, vitalni encefalitni/aseptični meningitis, vitalno-povezani hemafagocitski sindrom, Wegenerova granulomatoza, Wernicke-Korsakoff sindrom, Wilsonova bolest, ksenograft odbacivanje bilo kog organa ili tkiva, jersinija i salmonela povezana artropatija i slično.
Šeme i Eksperimenti
[0270] Sledeće skraćenice imaju značenja koja su naznačena. ADDP označava 1,1'-(azodikarbonil)dipiperidin; AD-mix-p označava smešu (DHQD)2PHAL, K3Fe(CN)6, K2CO3, i K2SO4; 9-BBN označava 9-borabiciklo(3.3.1)nonan; Boc označava terc-butoksikarbonil; (DHQD)2PHAL označava hidrohinidin 1,4-ftalazinedil dietil etar; DBU označava 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en; DIBAL označava diizobutilalumijnum hidrid; DIEA označava diizopropiletilamin; DMAP označava N,N-dimetilaminopiridin; DMF označava N,N-dimetilformamid; dmpe označava 1,2-bis(dimetilfosfino)etan; DMSO označava dimetilsulfoksid; dppb označava 1,4-bis(difenilfosfino)-butan; dppe označava 1,2-bis(difenilfosfino)etan; dppf označava 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen; dppm označava 1,1-bis(difenilfosfino)metan; EDACHCl označava 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid; Fmoc označava fluorenilmetoksikarbonil; HATU označava O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N'N'N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat; HM-PA označava heksametilfosforamid; IPA označava izopropil alkohol; MP-BH3označava makroporous trietilamonijum metilpolistiren cijanoborohidrid; TEA označava trietilamin; TFA označava trifluorosirćetnu kiselinu; THF označava tetrahidrofuran; NCS označava N-hlorosukcinimid; NMM označava N-metilmorfolin; NMP označava N-metilpirolidin; PPh3označava trifenilfosfin.
[0271] Sledeće šeme su predstavljene kako bi obezbedile za šta se smatra da je najkorisnije i lako razumljiv opis postupaka i konceptualnih aspekata ovog pronalaska. Jedinjenja ovog pronalaska mogu biti dobijeni sintetičkim hemijskim postupcima, primeri koji su prikazani ovde. Ima ze na nameru da se shvati tako da redosled koraka u postupku može biti promenljiv, da reagensi, rastvarači i reakcioni uslovi mogu biti supstituisani za one posebno navedene, i da osetljivi ostaci mogu biti zaštićeni i zaštita može biti uklonjena, ako je neophodno.
[0272] Jedinjenja Formule (4) se mogu dobiti kao što je prikazano u ŠEMI 1, i mogu se koristiti kao što je opisano u ŠEMI 8 kako bi se dobila jedinjenja Formule (I). Jedinjenja Formule (I) odgovaraju jedinjenjima Formule (II) prema predmetnom pronalasku kada su Z<1A>i Z<2A>odsutni i Z<1>je fenil. Jedinjenja Formule (1) gde R je alkil, mogu biti konvertovana u jedinjenja Formule (2) korišćenjem Z<3>L<1>MgX<1>, gde X<1>je halide, u rastvaraču kao što je, ali nije ograničen na, etar ili tetrahidrofuran. Jedinjenja Formule (3) se mogu dobiti iz jedinjenja Formule (2) korišćenjem jake baze kao što je NaH i R<57>X<2>, gde X<2>je halide i R<57>ja kao što je opisano ovde. Jedinjenja Formule (3), kada se tretiraju sa vodenim NaOH ili LiOH, će dati jedinjenja Formule (4).
[0273] Kao što je prikazano u ŠEMI 2, jedinjenja Formule (5) mogu da reaguju sa jedinjenjima Formule (6) i redukcionim agensom kako bi se dobila jedinjenja Formule (7). Primeri redukcionih agenasa obuhvataju natrijum borohidrid, natrijum cijanoborohidrid, natrijum triacetoksiborohidrid, polimer podržan cijanoborohidridom, i slično. Reakcija se tipično odvija u rastvaraču kao što je, ali nije ograničen na, metanol, tetrahidrofuran, i dihlorometan ili nihove smeše. Jedinjenja Formule (8) se mogu dobiti iz jedinjenja Formule (7) kao što je opisano u ŠEMI 1, i može se koristiti kao što je opisano u ŠEMI 8 kako bi se dobila jedinjenja Formule (I). Jedinjenja Formule (I) odgovaraju jedinjenjima Formule (II) prema predmetnom pronalasku kada Z<1A>i Z<2A>su odsutni i Z<1>je fenil.
[0274] Jedinjenja Formule (9), kada reaguju sa jedinjenjem Formule (10) gde X je halid ili triflat, i bazom će dati jedinjenje Formule (11). Baza obično u reakciji obuhvata trietilamin, diizopropiletil-amin i slično. Jedinjenja Formule (13), gde Y je kao što je opisano ovde za supstituciju na Z<3>, se može dobiti iz jedinjenja Formule (11) i jedinjenja Formule (12) korišćenjem Suzuki uslova kuplovanja koji su poznati stručnjaku iz te oblasti i dostupni u literaturi. Jedinjenja Formule (14) se mogu dobiti iz jedinjenja Formule (13) kao što je opisano u ŠEMI 1, i mogu da se koriste kao što je opisano u ŠEMI 8 za dobijanje jedinjenja Formule (I). Jedinjenja Formule (I) odgovaraju jedinjenjima Formule (II) prema predmetnom pronalasku gde Z<1A>i Z<2A>su odsutni i Z<1>je fenil.
[0275] Kao što je prikazano u ŠEMI 4, jedinjenja Formule (17) se mogu dobiti iz jedinjenja Formule (15) i jedinjenja Formule (16), gde R je alkil i R<38>je kao što je ovde opisano, korišćenjem Suzuki uslova kuplovanja poznati stručnjaku iz ove oblasti i lako dostupni u literaturi. Jedinjenja Formule (17) se mogu redukovati do jedinjenja Formule (18) korišćenjem redukcionog agensa kao što je LiAlH4u ratsvaraču kao što je, alinije ograničen na, dietil etar ili THF. Jedinjenja Formule (19) se mogu dobiti iz jedinjenja Formule (18) korišćenjem Dess-Martin periodinana ili Swern oskidacionih ulsova poznati stručnjaku iz te oblasti i lako dostupna u literaturi. Jedinjenja Formule (19) mogu reagovati sa jedinjenjem Formule (5) i redukcionim agensom kako bi se dobila jedinjenja Formule (20). Primeri redukcionog agensa obuhvataju natrijum borohidrid, natrijum cijanoborohidrid, natrijum triacetoksiborohidrid, polimer podržan cijanoborohidridom, i slično. Reakcija se tipično odvija u rastvaraču kao što je, ali nije ograničen na, metanol, tetrahidrofuran, 1,2-dihloroetan, i dihlorometan ili njihove smeše. Jedinjenja Formule (21) se mogu dobiti iz jedinjenja Formule (20) kao što je opisano u ŠEMI 1, i mogu se koristiti kao što je opisano u ŠEMI 8 kako bi se dobila jedinjenja Formule (I). Jedinjenja Formule (I) odgovaraju jedinjenjima Formule (II) prema predmetnom pronalasku kada Z<1A>i Z<2A>su odsutni i Z<1>je fenil.
[0276] Kao što je prikazano u ŠEMI 5, jedinjenja Formule (22), gde R je alkil, mogu biti konvertovana u jedinjenja Formule (23) reakcijom formera, kada X<1>je Cl, Br, I, ili CF3SO3-, i jedinjenja Formule R<41>-OH i katalizatora, sa ili bez prve baze. Primeri katalizatora obuhvataju bakar(I) trifluorometansulfonat toluen kompleks, PdCl2, Pd(OAc)2, i Pd2(dba)3. Primeri prvih baza obuvataju trietilamin, N,N-diizopropiletilamin, Cs2CO3, Na2CO3, K3PO4, i njihove smeše.
[0277] Jedinjenja Formule (22) se mogu takođe konvertovati u jedinjenja Formule (23) reakcijom former, kada X<1>je Cl, F, ili NO2, i jedinjenja Formule R<41>-OH sa prvom bazom. Primeri prve baze obuhvataju trietil-amin, N,N-diizopropiletilamin, Cs2CO3, Na2CO3, K3PO4, i njihove smeše.
[0278] Jedinjenja Formule (18) mogu da reaguju sa mesil hloridom i bazom kao što je, ali nije organičen na, trietilamin, praćeno sa N-t-butoksikarbonilpiperazinom, kako bi se dobila jedinjenja Formule (24). Jedinjenja Formule (25) se mogu dobiti reakcijom jedinjenja Formule (24) sa trietilsilanom i trifluorosirćetnom kiselinom. Jedinjenja Formule (25) mogu da reaguju sa jedinjenjima Formule (26) i HK2PO4kako bi se dobili jedinjenje Formule (27) u rastvaraču kao što je, ali nije ograničen na, dimetilsulfoksid. Jedinjenja Formule (28) se mogu dobiti iz jedinjenja Formule (27) kao što je opisano u ŠEMI 1, i mogu da se koriste kao što je opisano u ŠEMI 8 kako bi se dobila jedinjenja Formule (I). Jedinjenja Formule (I), kao što je prikazano u šemi 8, odgovaraju jedinjenjima Formule (II) prema predmetnom pronalasku kada Z<1A>i Z<2A>su odsutni i Z<1>je fenil.
[0279] Kao što je prikazano u ŠEMI 7, jedinjenja Formule (1) mogu da reaguju sa odgovarajućim trifenilfosfonijum bromidom Formule (29) i bazom kao što je, ali nije ograničena na, natrijum hidrid ili n-butilitijum kako bi se dobila jedinjenja Formule (30). Reakcija se tipično odvija u rastvaraču kao što je THF ili DMSO. Jedinjenja Formule (31) se mogu dobiti iz jedinjenja Formule (30) kao što je opisano u ŠEMI 1, i mogu se koristiti kao što je opisano u ŠEMI 8 za dobijanje jedinjenja Formule (1). Jedinjenja Formule (I) odgovaraju jedinjenjima Formule (II) prema predmetnom pronalasku kade Z<1A>i Z<2A>su odsutni i Z<1>je fenil.
[0280] Kao što je prikazano u ŠEMI 8, jedinjenja Formule (32), koja mogu da se dobiju kao što je opisano ovde, mogu biti konvertovana u jedinjenja Formule (33) reakcijom formera sa amonijakom. Jedinjenja Formule (33) mogu biti konvertovana u jedinjenja Formule (I) reakcijom formera i jedinjenja Formule (4), (8), (14), (21), (28), (31), ili (38) i agensa za kuplovanje, sa ili bez prve baze. Jedinjenja Formule (I) odgovaraju jedinjenjima Formule (II) prema predmetnom pronalasku kada Z<1A>i Z<2A>su odsutni i Z<1>je fenil. Primeri agenasa za kuplovanje obuhvataju 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-karbodiimid hidrohlorid, 1,1'-karbonildiimidazol, i benzotriazol-1-il-oksitripirolidinofosfonijum heksafluorofosfat. Primeri prve baze obuhvataju trietilamin, N,N-diizopropil-etilamin, 4-(dimetilamino)piridin, i njihove smeše
[0281] Jedinjenja Formule (33), dobijene kao što je opisano u ŠEMI 8, mogu takođe biti konvertovana u jedinjenja Formule (I) reakcijom formera i jedinjenja Formule (34) i prve baze. Jedinjenja Formule (I) odgovaraju jedinjenjima Formule (II) prema predmetnom pronalasku kada Z<1A>i Z<2A>su odsutni i Z<1>je fenil. Primeri prvih baza obuhvataju, ali nisu ograničeni na, natrijum hidrid, trietilamin, N,N-diizopropiletilamin, 4-(dimetilamino)piridin, i njihove smeše.
[0282] Kao što je prikazano u ŠEMI 10, jedinjenja Formule (35), gde L je veza, alkil, O, S, S(O), S(O)2, NH, itd., mogu da reaguju sa jedinjenjima Formule (36), kako bi se dobila jedinjenja Formule (37). Reakcija se tipično odvija pri povišenim temperaturama u rastvaraču kao što je, ali nije ograničen na, dimetilsulfoksid, i može da zahteva primenu baze kao što je, ali nije ograničena na, kalijum fosfat, kalijum karbonat, i slično. Jedinjenja Formule 38) se mogu dobiti iz jedinjenja Formule (37) kao što je opisano u ŠEMI 1, i može da se koristi kao što je opisano u ŠEMI 8 kako bi se dobila jedinjenja Formule (I). Jedinjenja Formule (I) odgovaraju jedinjenjima Formule (II) predmetnog pronalaska kada Z<1A>i Z<2A>su odsutni i Z<1>je fenil.
[0283] Jedinjenja Formule (39), gde Y je kao što je opisano ovde za supstituente na Z<3>, se mogu dobiti iz jedinjenja Formule (39A) gde X je halid ili triflat, i Y-B(OH)2korišćenjem Suzuki uslova kuplovanja poznati stručnjaku iz te oblasti i lako dostupni u literaturi. Jedinjenja Formule (39) mogu da reaguju sa terc-butil piperazin-1-karboksilatom i agensom za redukciju kao što je natrijum triacetoksiborohidrid kako bi se dobila jedinjenja Formule (40). Reakcija se tipično odvija u rastvaraču kao što je, ali nije ograničena na, metilen hlorid. Jedinjenja Formule (41) se mogu dobiti iz jedinjenja Formule (40) kasnijom reakcijom sa R<57>X, gde X je halid, i NaH u rastvaraču kao što je N,N-dimetilformamid, a potom rezultujući materijal može biti tretiran sa trietilsilanom i trifluorosirćetnom kiselinom u dihlorometanu. Jedinjenja Formule (41) se mogu koristiti kao što je opisano u Šemi 10, gde L<1>-Z<3>je kao što je prikazano u Formuli (41).
[0284] Kao što je prikazano u ŠEMI 12, susptituisani piperazin-2-oni gde R<57>je alkil, mogu da reaguju sa jedinjenjima Formule (6) i agensom za redukciju kao što je natrijum triacetoksiborohidrid u dihlorometanu kako bi se dobila jedinjenja Formule (42). Jedinjenja Formule (42) mogu da budu redukovana do jedinjenja Formule (43) korišćenjem agensa za redukciju kao što je, ali nije ograničen na, litijum aluminijum hidrid u rastvaraču kao što je, ali nije ograničen na, tetrahidrofuran. Jedinjenja Formule (43) mogu da se koriste kao što je opisano u Šemi 10 gde L<1>-Z<3>je kao što je prikazano u Formuli (43).
[0285] Sledeći primeri su prikazani kako bi obezbedili za šta se smatra da je najkorisnije i lako razumljiv opis postupaka i konceptualnih aspekata ovog pronalaska. Primerna jedinjenja su imenovana korišćenjem ACD/ChemSketch Verzije 5.06 (05 June 2001, Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario), ACD/Chem-Sketch Verzije 12.01 (13 May 2009), Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario), ili ChemDraw® Ver. 9.0.5 (CambridgeSoft, Cambridge, MA). Intermedijeri su imenovani korišćenjem ChemDraw® Ver.9.0.5 (CambridgeSoft, Cambridge, MA).
PRIMER 1
4-{4-[(4'-hloro-1,1'-bifenil-2-il) metil] piperazin-1-il}-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 1A
terc-butil 4-((4'-hlorobifenil-2-il) metil) piperazin-1-karboksilat
[0286] 4'-Hlorobifenil-2-karboksaldehid (4.1 g), terc-butil piperazin-1-karboksilat (4.23 g), i natrijum triacetoksiborohidrid (5.61 g) u CH2Cl2(60 mL) su mešani 24 sata. Reakcija je zaustavljena sa metanolom i simapan u etar. Rastvor je ispran sa vodom i slanim rastvorom, koncentrovan, i hromatografovan na silika gelu sa 2-25% etil acetata/heksana.
PRIMER 1B
1-((4'-hlorobifenil-2-il) metil) piperazin
[0287] PRIMER 1A (3.0 g) i trietilsilan (1 mL) su mešani u CH2Cl2(30 mL) i trifluorosirćetnoj kiselini (30 mL) na 2 sata, i reakcija je koncentrovana, i potom preneta u etar i ponovo koncentrovana. Materijal je sipan u dihlorometan (200 mL) i rastvor NaHCO3(100 mL), i raspodeljen. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, i kondenzovan kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 1C
terc-butil 4-(4-((4'-hlorobifenil-2-il) metil) piperazin-1-il)-2-fluorobenzoat
[0288] Terc-butil 4-bromo-2-fluorobenzoat (14.0 g), PRIMER 1B (16.05 g), Pd2(dba)3(tris(dibenzilideneaceton)dipaladijum(O)) (1.40 g), 2-(di-terc-butil-fosfino)bifenil (1.82 g), i K3PO4(16.2 g) su mešani u 1,2-dimetoksietanu (300 mL) na 80°C 24 hours. Reakcija je ohlađena i koncentrovana. Sirovi proizvod je hromatografiran na silika gelu sa 10-20% etil acetata/heksana.
PRIMER 1D
terc-butil 2-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((4'-hlorobifenil-2-il) metil) piperazin-1-il) benzoat
[0289] 1H-Pirolo[2,3-B]piridin-5-ol (167 mg), PRIMER 1C (500 mg), i Cs2CO3(508 mg) su mešani u dimetilsulfoksidu (5 mL) na 130°C 24 sata. Smeša je ohlađena, razblažena sa etil acetatom, isprana tri puta sa vodom, i slanim rastvorom, i osušena (Na2SO4), filtrirana i koncentrovana. Sirovi proizvod je hromatografiran na silika gelu sa 25% etil acetatom/heksanom.
PRIMER 1E
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((4'-hlorobifenil-2-il) metil) piperazin-1-il) benzoeva kiselina
[0290] PRIMER 1D (200 mg) i trietilsilan (1 mL) su mešani u dihlorometanu (15 mL) i trifluorosirćetnoj kiselini (15 mL) na 1 sat. Smeša je koncentrovana, sipana u etil acetat, isprana dva puta sa NaH2PO4, i slanim rastvorom, i osušena (Na2SO4), filtrirana i koncentrovana.
PRIMER 1F
3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il) metilamino) benzensulfonamid
[0291] 4-Fluoro-3-nitrobenzensulfonamid (2.18 g), 1-(tetrahidropiran-4-il) metilamin (1.14 g), i trietilamin (1 g) su mešani u tetrahidrofuranu (30 mL) 24 sata. Rastvor je razblažen sa etil acetatom, ispran sa NaH2PO4rastvorom i slanim rastvorom, i osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan. Proizvod je triturisan iz etil acetata.
PRIMER 1G
4-{4-[(4'-hloro-1,1'-bifenil-2-il) metil] piperazin-1-il}-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0292] PRIMER 1E (115 mg), PRIMER 1F (67 mg), 1-etil-3-[3-(dimetilamino) propil]-karbodiimid hidrohlorid (82 mg), i 4-dimetilaminopiridin (26 mg) su mešani u CH2Cl2(3 mL) 24 sata. Reakcija je ohlađena i hromatografirana na silika gelu sa 0-5% metanolom/etil acetatom.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfokside-d6) į 11.48 (brs, 1H), 8.34 (br s, 1H), 8.31 (m, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.46 (m, 4H), 7.35 (m, 2H), 7.21 (dd, 1H), 6.76 (m, 4H), 6.28 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.89 (m, 4H), 2.80 (m, 4H), 2.40 (m, 3H), 1.59 (m, 2H), 1.25 (m, 4H), 0.87 (m, 2H).
PRIMER 2
4-{4-[(4'-hloro-1,1'-bifenil-2-il) metil] piperazin-1-il}-N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil) amino]-3-nitro fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 2A
4-(3-morfolinopropilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
[0293] Ovaj PRIMER je dobijen supstitucijom 3-(N-morfolinil)-propilamina sa 1-(tetra hidropiran-4-il) metilamin u PRIMER 1F.
PRIMER 2B
4-{4-[(4'-hloro-1,1'-bifenil-2-il) metil] piperazin-1-il}-N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil) amino]-3-nitro fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0294] Ovaj PRIMER je dobijen supstitucijom PRIMER-a 2A za PRIMER 1F u PRIMER-u 1G.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) į 11.60 (brs, 1H), 8.60 (m, 1H), 8.43 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.45 (m, 4H), 7.33 (m, 2H), 7.23 (dd, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.85 (m, 2H), 6.32 (d, 1H), 6.26 (d, 1H), 3.60 (m, 4H), 3.10 (m, 4H), 3.05 (m, 10H), 2.40 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 1.77 (m, 2H).
PRIMER 3
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 3A
metil 4,4-dimetil-2-(trifluorometilsulfoniloksi) cikloheks-1-enkarboksilat
[0295] Suspenziji heksana koja je isprana sa NaH (17 g) u dihlorometanu (700 mL) je dodat u kapima 5,5-dimetil-2-metoksikarbonilcikloheksanon (38.5 g) na 0°C. Posle mešanja od 30 minuta, smeša je ohlađena do -78°C i dodat je trifluorometansulfonski anhidrid (40 mL). Reakciona smeša je zagrejana do sobne temperature i mešana 24 sata. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen (Na2SO4), filtriran, i koncentrovan kako bi se dobio proizvod.
PRIMER 3B
metil 2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enkarboksilat
[0296] PRIMER 3A (62.15g), 4-hlorofenilboronska kiselina (32.24 g), CsF (64 g) i tetrakis (trifenilfosfin)paladijum(0) (2g) u 2:1 dimetoksietan /metanol (600 mL) je zagrevano do 70°C 24 sata. Smeša je koncentrovana. Dodat je etar (4x 200 mL) i smeša je filtrirana. Kombinovani etarski rastvor je koncentrovan kako bi se dobio proizvod.
PRIMER 3C
(2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil) metanol
[0297] Smeši LiBH4(13g), PRIMER-a 3B (53.8 g) i etra (400 mL), dodat je metanol (25 mL) polako uz mešanje. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 24 sata. Reakcija je zaustavljena sa 1N HCl uz hlađenje ledom. Smeša je razblažena sa vodom i ekstrakovana sa etrom (3x 100 mL). Ekstrakti su osušeni (Na2SO4), filtrirani, i koncentrovani. Sirovi proizvod je hromatografiran na silika gelu sa 0-30% etil acetat/heksani.
PRIMER 3D
terc-butil 4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil) metil) piperazin-1-karboksilat
[0298] Mesil hlorid (7.5 mL) je dodat uz mešanje PRIMER-u 3C (29.3 g) i trietilaminu (30 mL) u CH2Cl2(500 mL) na 0°C, i smeša je mešana 1 minut. N-t-butoksikarbonilpiperazin (25 g) je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 24 sata. Suspenzija je isprana sa slanim rastvorom, osušena (Na2SO4), filtrirana, i koncentrovana. Sirovi proizvod je hromatografiran na silika gelu sa 10-20% etil acetat/heksani.
PRIMER 3E
1-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil) metil) piperazin
[0299] PRIMER 3D (1 g) je mešan u dihlorometanu (10 mL), trifluorosirćetnoj kiselini (10 mL), i trietilsilanu (1 mL) 1 sat. Smeša je koncentrovana, sipana u smešu dihlorometana (100 mL) i zasićenog vodenog Na2CO3rastvora (20 mL) i mešana 10 minuta. Slojevi su odvojeni, i organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran, i koncentrovan kako bi se dobio proizvod.
PRIMER 3F
5-bromo-1-(triizopropilsilil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin
[0300] Smeši 5-bromo-1H-pirolo[2,3-b]piridin (15.4 g) u tetrahidrofuranu (250 mL) dodat je 1M litijum heksametildisilazid u tetrahidrofuranu (86 mL), i posle 10 minuta, TIPS-Cl (triizopropilhlorosilan ) (18.2 mL) je dodat. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 24 sata. Reakcija je razblažena sa etrom, i rezultujući rastvor je ispran dva puta sa vodom. Ekstrakti su osušeni (Na2SO4), filtrirani, i koncentrovani. Sirovi proizvod je hromatografiran na silika gelu sa 10% etil acetat/heksani.
PRIMER 3G
1-(triizopropilsilil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-ol
[0301] Smeši PRIMER-a 3F (24.3 g) u tetrahidrofuranu (500 mL) na -78°C dodat je 2.5M BuLi (30.3 mL). Posle 2 minute, trimetilborat (11.5 mL) je dodat, i smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature tokom 1 sata. Reakcija je sipana u vodu, esktrakovana tri puta sa etil acetatom, i kombinovani ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom i koncentrovani. Sirovi proizvod je sipan u tetrahidrofuran (200 mL) na 0°C, i dodat je 1M NaOH (69 mL), praćen sa 30% H2O2(8.43 mL), i rastvor je mešan 1 sat. Na2S7O3(10 g) je dodat, i pH je podešena do 4-5 sa koncentrovanom HCl i čvrstim NaH2PO4. Rastvor je ekstrakovan dva puta sa etil acetatom, i kombinovani ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4), filtrirani, i koncentrovani. Sirovi proizvod je hromatografiran na silika gelu sa 5-25% etil acetat/heksani.
[0302] Smeša PRIMER-a 3G (8.5 g), metil 2,4-difluorobenzoat (7.05 g), i K3PO4(9.32 g) u diglimu (40 mL) na 115°C je mešana 24 sata. Reakcija je ohlađena, razblažena sa etrom (600 mL), i isprana dva puta sa vodom, i slanim rastvorom, i koncentrovana. Sirovi proizvod je hromatografiran na silika gelu sa 2-50% etil acetat/heksani.
PRIMER 3I
metil 2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil) metil) piperazin-1-il) benzoat
[0303] Smeša PRIMER-a 3H (1.55 g), PRIMER-a 3E (2.42 g), i HK2PO4(1.42 g) u dimetilsulfoksidu (20 mL) na 135°C je mešana 24 sata. Reakcija je ohlađena, razblažena sa etrom (400 mL), i isprana sa 3x 1M NaOH, i slanim rastvorom, i koncentrovana. Sirovi proizvod je hromatografiran na silika gelu sa 10-50% etil acetat/heksani.
PRIMER 3J
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil) metil) piperazin-1-il) benzoeva kiselina
[0304] PRIMER 3I (200 mg) u dioksanu (10 mL) i 1M NaOH (6 mL) na 50°C je mešan 24 sata. Reakcija je ohlađena, dodata u NaH2PO4rastvor, i ekstrakovana tri puta sa etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom, i koncentrovani kako bi se dobio čisti proizvod.
PRIMER 3K
terc-butil 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il) piperidin-4-ilkarbamat
[0305] Terc-butil piperidin-4-ilkarbamat (45.00 g, 225 mmol) i dihidro-2H-piran-4(3H)-on (24.74 g, 247 mmol) su dodati u dihlorometan (1000 mL). Dodat je natrijum triacetoksiborohidrid (61.90 g, 292 mmol), i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 16 sati. Rastvor je ekstrakovan sa 1M natrijum hidroksidom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvor je filtriran i koncentrovan i prečišćen brzom kolonskom hromatografijom na silika gelu sa 10% metanolom (u dihlorometanu) povećavajući do 20% metanola (u dihlorometanu).
PRIMER 3L
1-(tetrahidro-2H-piran-4-il) piperidin-4-amin dihidrohlorid
[0306] Rastvor PRIMER-a 3K (52.57 g, 185 mmol) u dihlorometanu (900 mL) je tretiran sa 4M vodenom HCl (462 mL), i rastvor je snažno izmešan na sobnoj temperaturi 16 sati. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom kako bi se dobio sirovi proizvod kao dihidrohloridna so, koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja.
PRIMER 3M
3-nitro-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il) piperidin-4-ilamino) benzensulfonamid
[0307] PRIMER 3L (22.12 g, 86 mmol) je dodat 1,4-dioksanu (300 mL) i vodi (43 mL). Trietilamin (43.6 mL, 31.6 g, 313 mmol) je dodat, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi dok PRIMER 3L nije potpuno rastvoren.4-hloro-3-nitrobenzensulfonamid je dodat i smeša je zagrevana na 90°C 16 sati. Smeša je ohlađena, i rastvarač je uklonjen pod vakuumom. Dodat je 10% metanol (u dihlorometanu) i rastvor je snažno mešan na sobnoj temperaturi dok nije dobijena finalna suspenzija. Izolovana je čvrsta supstanca vakuum filtracijom i isprana sa dihlorometanom kako bi se dobio čisti proizvod.
[0308] Ovaj PRIMER je dobijen supstitucijom PRIMER-a 3J za PRIMER 1E i PRIMER-a 3M za PRIMER 1F u PRIMER-u 1G.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) į 11.65 (brs, 1H), 8.53 (br s, 1H), 8.18 (m, 1H), 8.00 (br s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.37 (d, 1H), 6.20 (d, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.05 (m, 10H), 2.73 (m, 4H), 2.17 (m, 10H), 1.95 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
PRIMER 4
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metil piperidin-4-il) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 4A
4-(1-metilpiperidin-4-ilamino)-3-nitrobenzensulfonami
[0309] Ovaj PRIMER je dobijen supstitucijom 4-amino-N-metilpiperidina za 1-(tetrahidropiran-4-il) metilaminom u PRIMER-u 1F.
PRIMER 4B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metil piperidin-4-il) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0310] Ovaj PRIMER je dobijen supstitucijom PRIMER-a 3J za PRIMER 1E i PRIMER-a 4A za PRIMER 1F u PRIMER-u 1G.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) į 11.65 (brs, 1H), 8.55 (br s, 1H), 8.17 (m, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.35 (m, 2H), 7.18 (dd, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.38 (d, 1H), 6.20 (d, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.09 (m, 8H), 2.77 (m, 2H), 2.05-2.30 (m, 10H), 1.95 (s, 3H), 1.39 (t, 2H), 1.24 (m, 2H), 0.93 (s, 6H).
PRIMER 5
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetra hidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 5A
3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il) metilamino) benzensulfonamid
[0311] Smeša 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamida (2.18 g), 1-(tetrahidropiran-4-il)metilamina (1.14 g), i trietilamina (1 g) u tetrahidrofuranu (30 mL) j emešana preko noći, neutralizovana sa koncentrovanom HCl i koncentrovana. Ostatak je suspendovan u etil acetatu i talog je prikupljen, i spran sa vodom i osušen kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 5B
metil 4,4-dimetil-2-(trifluorometilsulfoniloksi)cikloheks-1-enkarboksilat
[0312] Suspenziji heksana ispranog sa NaH (17 g) u dihlorometanu (700 mL) dodat je 5,5-dimetil-2-metoksikarbonilcikloheksanon (38.5 g) u kapima na 0°C. Posle mešanja od 30 minuta, smeša je ohlađena do -78°C i dodat je trifluorometansulfonski anhidrid (40 mL). Reakciona smeša je zagrejana do sobne temperature i mešana 24 sata. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen (Na2SO4), filtriran, i koncentrovan kako bi se dobio proizvod.
[0313] PRIMER 5B (62.15 g), 4-hlorofenilboronska kiselina (32.24 g), CsF (64 g) i tetrakis (trifenilfosfin) paladijum(0) (2 g) u 2:1 dimetoksietan /metanol (600 mL) su zagrevani do 70°C 24 sata. Smeša je koncentrovana. Dodat je etar (4x 200 mL) i smeša je filtrirana. Kombinovani etarski rastvor je koncentrovan kako bi se dobio proizvod.
PRIMER 5D
(2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil) metanol
[0314] Smeši LiBH4(13 g), PRIMER-a 5C (53.8 g) i etru (400 mL), dodat je metanol (25 mL) polako putem šprica. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 24 sata. Reakcija je zaustavljena sa 1N HCl uz hlađenje ledom. Smeša je razblažena sa vodom i ekstrakovana sa etrom (3x 100 mL). Ekstrakti su osušeni (Na2SO4), filtrirani, i koncentrovani. Sirovi proizvod je hromatografiran na silika gelu sa 0-30% etil acetat/heksani.
PRIMER 5E
terc-butil 4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil) metil) piperazin-1-karboksilat
[0315] Mesil hlorid (7.5 mL) je odat putem šprica u PRIMER 5D (29.3 g) i trietilamin (30 mL) u CH2Cl2(500 mL) na 0°C, i smeša je mešana 1 minut. N-t-butoksikarbonilpiperazin (25 g) je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 24 sata. Suspenzija je isprana sa slanim rastvorom, osušena (Na2SO4), filtrirana, i koncentrovana. Sirovi proizvod je hromatografiran na silika gelu sa 10-20% etil acetat/heksani.
PRIMER 5F
1-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil) metil) piperazin
[0316] PRIMER 5E (200 mg) i trietilsilan (1 mL) su mešani u dihlorometanu (15 mL) i trifluorosirćetnoj kiselini (15 mL) 1 sat. Smeša je koncentrovana, sipana u etil acetat, isprana dva puta sa NaH2PO4, i slanim rastvorom, i osušena (Na2SO4), filtrirana i koncentrovana.
PRIMER 5G
5-bromo-1-(triizopropilsilil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin
[0317] Smeši 5-bromo-1H-pirolo[2,3-b]piridina (15.4 g) u tetrahidrofuranu (250 mL) dodat je 1M lithium heksametildisilazid u tetrahidrofuranu (86 mL), i posle 10 minuta, TIPS-Cl (triizopropilhlorosilan ) (18.2 mL) je dodat. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 24 sata. Reakcija je razblažena sa etrom, i rezultujući rastvor je ispran dva puta sa vodom. Ekstrakti su osušeni (Na2SO4), filtrirani, i koncentrovani. Sirovi proizvod je hromatografiran na silika gelu sa 10% etil acetat/heksani.
PRIMER 5H
1-(triizopropilsilil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-ol
[0318] Smeši PRIMER-a 5G (24.3 g) u tetrahidrofuranu (500 mL) na -78°C dodat je 2.5M BuLi (30.3 mL). Posle 2 minute, dodat je trimetilborat (11.5 mL), i smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature tokom 1 sata. Reakcija je sipana u vodu, ekstrakova Reakcija je sipana u vodu, ekstrakova tri puta sa etil acetatom, i kombinovani ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom i koncentrovani. Sirovi proizvod je sipan u tetrahidrofuran (200 mL) i rastvor je mešan 1 sat. Na2S2O3(10 g) je dodat, i pH je podešena do 4-5 sa koncentrovanom HCl i čvrstim NaH2PO4. Rastvor je ekstrakovan dva puta sa etil acetatom, i kombinovani ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4), filtrirani, i koncentrovani. Sirovi proizvod je hromatografiran na silika gelu sa 5-25% etil acetat/heksani.
[0319] Smeša PRIMER-a 5H (8.5 g), metil 2,4-difluorobenzoata (7.05 g), i K3PO4(9.32 g) u diglimu (40 mL) na 115°C je mešana 24 sata. Reakcija je ohlađena, razblažena sa etrom (600 mL), i siprana dva puta sa vodom, i slanim rastvorom, i koncentrovana. Sirovi proizvod je hromatografiran na silika gelu sa 2-50% etil acetat/heksani.
PRIMER 5J
metil 2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil) metil) piperazin-1-il) benzoat
[0320] Smeša PRIMER-a 5I (1.55 g), PRIMER 5F (2.42 g), i HK2PO4(1.42 g) u dimetilsulfoksidu (20 mL) na 135°C je mešana 24 sata. Reakcija je ohlađena, razblažena sa etrom (400 mL), i isprana sa 3x 1M NaOH, i slanim rastvorom, i koncentrovana. Sirovi proizvod je hromatografiran na silika gelu sa 10-50% etil acetat/heksani.
PRIMER 5K
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil) metil) piperazin-1-il) benzoeva kiselina
[0321] PRIMER 5J (200 mg) u dioksanu (10 mL) i 1M NaOH (6 mL) na 50<0>C je mešan 24 sata. Reakcija je ohlađena, dodat je rastvor NaH2PO4, i ekstrakovan tri puta sa etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom, i koncentrovani kako bi se dobio čist proizvod.
PRIMER 5L
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetra hidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
[0322] PRIMER 5K (3.39 g), PRIMER 5A (1.87 g), 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-karbodiimid hidrohlorid (2.39 g), i 4-dimetilaminopiridin (1.09 g) su mešani u CH2Cl2(40 mL) 24 sata. Reakcija je ohlađena i hromatografirana na silika gelu sa 25-100% etil acetata/heksani, potom 10% metanola/etil acetata sa 1% sirćetnom kiselinom, kako bi se dobio proizvod (1.62 g, 32%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksidd6) 11.65 (br s, 1H), 8.55 (br s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.33 (d, 2H), 7.08 (m, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.30 (m, 4H), 3.07 (m, 4H), 2.73 (m, 2H), 2.18 (m, 6H), 1.95 (m, 2H), 1.61 (dd, 2H), 1.38 (m, 2H), 1.24 (m, 4H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 6
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metil piperazin-1-il) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 6A
4-(4-metilpiperazin-1-ilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
[0323] 50 mL balno sa ravnim dnom je napunjen sa 4-hloro-3-nitrobenzensulfonamidom (1 g, 4.23 mmol), 4-metilpiperazin-1-amin dihidrohloridom (1 g, 5.32 mmol), i N<1>,N<1>,N<2>,N<2>-tetrametiletan-1,2-diaminom (3 mL, 20.01 mmol) u dioksanu (10 mL). Reakciona smeša je refluksovana 12 sati. Posve ovog vremena, reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, so je filtrirana preko Buchnerovog levka, i rastvarač je uklonjen u vakuumu. Sirovi proizvod je dodat na silika gel kolonu (Analogix, SF65-200g) i prečišćen eluiranjem sa 0-5% metanola u dihlorometanu.
[0324] Ovaj PRIMER je dobijen supstitucijom PRIMER-a 3J za PRIMER 1E i PRIMER-a 6A za PRIMER 1F u PRIMER-u 1G.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) į 11.65 (brs, 1H), 9.09 (br s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.24 (dd, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.50 (m, 4H), 7.34 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.64 (dd, 1H), 6.35 (d, 1H), 6.20 (d, 1H), 3.04 (m, 4H), 2.89 (m, 4H), 2.73 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.17 (m, 6H), 1.95 (br s, 2H), 1.38 (t, 2H), 1.05 (m, 4H), 0.93 (s, 6H).
PRIMER 7 (Nije zahtevan)
2-(9H-karbazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpipendin-4-il) amino]-3-nitrofenil} sulfonil) benzamid
PRIMER 7A
etil 2-(9H-karbazol-4-iloksi)-4-fluorobenzoat
[0325] Ovaj PRIMER je dobijen supstitucijom etil 2,4-difluorobenzoata za metil 2,4-difluoro benzoata i 4-hidroksikarbazola za PRIMER 3G u PRIMER-u 3H.
PRIMER 7B
etil 2-(9H-karbazol-4-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil) metil) piperazin-1-il) benzoat
[0326] Ovaj PRIMER je obijen supstitucijom PRIMER-a 7A za PRIMER 3H u PRIMER-u 3I.
PRIMER 7C
2-(9H-karbazol-4-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil) metil) piperazin-1-il)benzoeva kiselina
[0327] Ovaj PRIMER je dobijen supstitucijom PRIMER-a 7B za PRIMER 3I u PRIMER-u 3J, osim ovde nakom završetka reakcije, dodati su voda i 2N HCl kako bi se podesila pH na 2, i HCl so proizvoda je ekstrakovana korišćenjem CHCl3/CH3OH.
PRIMER 7D
2-(9H-karbazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il) amino]-3-nitrofenil} sulfonil) benzamid
[0328] Ovaj PRIMER je dobijen supstitucijom PRIMER-a 7C za PRIMER 1E i PRIMER-a 4A za PRIMER 1F u PRIMER-u 1 G, osim što je ovde urađeno prečišćavanje sa pripremnim HPLC korišćenjem C18 kolone, 250 x 50 mm, 10 m, i eluiranjem sa gradijentom od 20-100% CH3CN vs.0.1% trifluorosirćetne kiseline u vodi, dajući proizvod kao bistrifluorosirćetna so.
<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid -d6) į 11.82 (br s, 1H), 11.40 (s, 1H), 9.70, 9.40 (oba v br s, ukupno 2H), 8.40 (d, 1H), 8.10 (br d, 1H), 7.90 (br d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.38 (m, 3H), 7.22 (m, 2H), 7.07 (m, 4H), 6.78 (dd, 1H), 6.43 (dd, 1H), 6.19 (s, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.60, 3.30, 3.10,2.80 (all br m, total 11H), 2.20, 2.10, 2.00 (all br m, total 8H), 1.78 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 1.25 (m, 2H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 8 (Nije zahtevan)
2-(9H-karbazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(3-pirolidin-1-ilpropil) amino] fenil} sulfonil) benzamid
PRIMER 8A
3-nitro-4-(3-(pirolidin-1-il) propilamino) benzenesulfonamid
[0329] Ovaj PRIMER je dobijen supstitucijom 3-(pirolidin-1-il)propan-1-amina za 1-(tetrahidropiran-4-il) metilaminom u PRIMER-u 1F.
PRIMER 8B
2-(9H-karbazol-4-iloksi)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(3-pirolidin-1-ilpropil) amino] fenil} sulfonil) benzamid
[0330] Ovaj PRIMER je dobijen supstitucijom PRIMER-a 7C za PRIMER 1E i PRIMER-a 8A za PRIMER 1F u PRIMER-u 1G, osim što je ovde prečišćavanje urađeno pripremnim HPLC korišćenjem C18 kolone, 250 x 50 mm, 10 m, i eluiranjem sa gradijentom 20-100% CH3CN vs. 0.1% trifluorosirćetne kiseline u vodi, dajući proizvod kao bistrifluorosirćetna so.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid -d6) į 11.80 (br s, 1H), 11.42 (s, 1H), 9.50, 9.25 (oba v br s, ukupno 2H), 8.58 (br t, 1H), 8.43 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.38 (m, 3H), 7.23 (m, 2H), 7.07 (m, 3H), 6.93 (d, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.44 (dd, 1H), 6.18 (s, 1H), 3.70, 3.60, 3.20. 3.00 (sav br m, ukupno 18H), 2.18 (br m, 2H), 2.00-180 (envelope, 8H), 1.42 (m, 2H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 9
Trans-4-(4-{ [2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilcikloheksil) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 9A
Trans-terc-butil 4-morfolinocikloheksilkarbamat
[0331] Rastvor terc-butil-4-aminocikloheksilkarbamats (20.32 g, 95 mmol), bis(2-bromoetil) etra (14.30 ml, 114 mmol) i trietilamina (33.0 ml, 237 mmol) u N,N-dimetilformamidu (200 ml) je mešan 16 sati na 70 °C. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, koncentrovana i proizvod je ekstrakovan sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa rastvorom natrijum karbonata (15% aq.), osušen i koncentrovan. Proizvod je korišćen u sledećem koraku bez prečišćavanja.
PRIMER 9B
Trans-4-morfolinocikloheksanamin dihidrohlorid
[0332] Rastvoru trans-terc-butil-4-morfolinocikloheksilkarbamata (19.2 g, 67.5 mmol) u dihlorometanu (100 ml) dodat je HCl (100 ml, 400 mmol) (4M u dioksanu) i reakciona smeša je mešana 16 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena sa etrom i čvrsta so je filtrirana, i osušena u pećnici.
PRIMER 9C
Trans-4-(4-morfolinocikloheksilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
[0333] Rastvor trans-4-morfolinocikloheksanamina dihidrohlorida (5 g, 19.44 mmol), 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamida (4.32 g, 19.63 mmol) i trietilamina (20 ml, 143 mmol) u tetrahidrofuranu (60 ml) je mešana 16 sati na sobnoj temperaturi. ývrsti proizvod je filtriran, ispran sa tetrahidrofuranom, etrom, dihlorometanom (3 x) i osušen pod vakuumom.
[0334] Ovaj PRIMER je dobijen supstitucijom PRIMER-a 3J za PRIMER 1E i PRIMER-a 9C za PRIMER 1F u PRIMER-u 1G.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) į 11.61 (brs, 1H), 8.49 (br s, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.99 (br s, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 7.01 (m, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.36 (d, 1H), 6.21 (d, 1H), 3.60 (m, 4H), 3.04 (m, 4H), 2.73 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 2.18 (m, 6H), 2.05 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.90 (m, 10 2H), 1.38 (m, 6H), 1.15 (m, 3H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 10
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(2-metoksi etil) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 10A
4-(2-metoksietilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
[0335] Ovaj PRIMER je dobijen supstitucijom 2-metoksietilamina za 1-(tetrahidropiran-4-il) metilamin u PRIMER-u 1F.
PRIMER10B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(2-metoksi etil) amino]-3-nitro-fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0336] Ovaj PRIMER je dobijen supstitucijom PRIMER-a 3J za PRIMER 1E i PRIMER-a 10A za PRIMER 1F u PRIMER-u 1G.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) į 11.65 (brs, 1H), 8.58-8.49 (m, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.34 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.38 (m, 1H), 6.20 (d, 1H), 3.61-3.51 (m, 4H), 3.31 (s, 3H), 3.07 (m, 4H), 2.74 (m, 2H), 2.17 (m, 6H), 1.95 (br s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 11
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-tetrahidro-2H-piran-3-ilmetil] amino} fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 11A
(S)-3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-3-il) metilamino) benzensulfonamid i (R)-3-nitro-4-((tetra hidro-2H-piran-3-il) metilamino) benzensulfonamid
[0337] Ovaj PRIMER je dobijen supstitucijom (tetrahidro-2H-piran-3-il) metanamina za 1-(tetrahidropiran-4-il) metilamin u PRIMER-u 1F.
PRIMER 11B
(S)-3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-3-il) metilamino)benzensulfonamid
[0338] Racemska smeša PRIMER-a 11A je ponovo rastvorena sa hiralnim SFC na AD koloni (21mm i.d.x 250 mm u dužini) korišćenjem gradijenta 10-30% 0.1% dietilamin metanol u CO2tokom 15 minuta (temperatura pećnice: 40°C; brzina protoka: 40 mL/minut) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 11C
(R)-3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-3-il) metilamino)benzensulfonamid
[0339] Racemska smeša PRIMER-a 11A je ponovo rastvorena sa hiralnim SFC na AD koloni (21 mm i.d.x 250 mm u dužini) korišćenjem gradijenta 10-30% 0.1% dietilamin metanol u CO2tokom 15 minuta (temperatura pećnice: 40°C; brzina protoka: 40 mL/minut) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 11D
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-tetrahidro-2H-piran-3-ilmetil] amino} fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0340] Smeši PRIMER-a 3J (59.8 mg, 0.105 mmol), PRIMER-a 11B (33 mg, 0.105 mmol) i N,N-dimetilpiridin-4-amina (38.4 mg, 0.314 mmol) u dihlorometanu (5 ml) dodat je 1-etil-3-[3-(dimetilamino) propil]-karbodiimid hidrohlorid (24.07 mg, 0.13 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i koncentrovana. Ostatak je prečišćen sa reverzno faznim HPLC na C18 koloni korišćenjem gradijenta 40-60% acetonitril/0.1% trifluorosirćetna kisleina u vodi kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao trifluoroacetatna so. So trifluorosirćetne kiseline je rastvorena u dihlorometanu (6 ml) i isprana sa 50% vodenog NaHCO3. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid -d6) į 11.68 (s, 1 H), 11.40 (s, br, 1 H), 8.53 - 8.58 (m, 2 H), 8.04 (d, 1 H), 7.80 (dd, 1 H), 7.47 - 7.54 (m, 3 H), 7.34 (d, 2 H), 7.02 - 7.09 (m, 3 H), 6.67 (dd, 1 H), 6.39 (dd, 1 H), 6.19 (d, 1 H), 3.79 (dd, 1 H), 3.69 -3.73 (m, 1 H), 3.22 - 3.37 (m, 3 H), 3.16 - 3.21 (m, 1 H), 3.07 (s, 4 H), 2.74 (s, 2 H), 2.09 -2.24 (m, 6 H), 1.95 (s, 2 H), 1.86 - 1.93 (m, 1 H), 1.79 - 1.85 (m, 1 H), 1.58 - 1.64 (m, 1 H), 1.42 - 1.51 (m, 1 H), 1.38 (t, 2 H), 1.25 - 1.34 (m, 1 H), 0.92 (s, 6 H).
PRIMER 12
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-(1,4-dioksan-2-ilmetoksi)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 12A
4-((1,4-dioksan-2-il)metoksi)-3-nitrobenzensulfonamid
[0341] (1,4-Dioksan-2-il)metanol (380 mg, 3.22 mmol) u tetrahidrofuranu (30 ml) je tretirano sa natrijum hidridom (60%) (245 mg, 6.13 mmol) na sobnoj temperaturi 30 minuta. Reakciona smeša je ohlađena u ledenom kupatilu i dodat je 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamid (675 mg, 3.06 mmol). Rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata i drugi deo natrijum hidrida (60%) (245 mg, 6.13 mmol) je dodat. Reakciona smeša je mešana preko noći i zaustavljena sa ledenom vodom (3 ml). Mutna smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan. Ostatak je trituiran sa metanolom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 12B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-(1,4-dioksan-2-ilmetoksi)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0342] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisao u PRIMER-u 11D korišćenjem PRIMER-a 12A umesto PRIMER-a 11B.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid -d6) į 11.67 (s, 1 H), 11.42 (s, br, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.03 (d, 2 H), 7.48 - 7.55 (m, 3 H), 7.41 (d, 1 H), 7.35 (d, 2 H), 7.04 (d, 2 H), 6.67 (dd, 1 H), 6.39 (dd, 1 H), 6.21 (d, 1 H), 4.20 - 4.28 (m, 2 H), 3.85 - 3.91 (m, 1 H), 3.82 (dd, 1 H), 3.74 - 3.78 (m, 1 H), 3.59 - 3.69 (m, 2 H), 3.41 - 3.51 (m, 2 H), 3.05 - 3.17 (m, 4 H), 2.83 (s, br, 2 H), 2.27 (s, br, 4 H), 2.15 (s, 2 H), 1.96 (s, 2 H), 1.39 (t, 2 H), 0.93 (s, 6 H).
PRIMER 13
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3R)-tetrahidro-2H-piran-3-ilmetil] amino} fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0343] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u PRIMER-u 11D korišćenjem PRIMER-a 11C umesto PRIMER-a 11B. Proton NMR spektra PRIMER-a 13 i PRIMER-a 11D su identični.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid -d6) į 11.68 (s, 1 H), 11.40 (s, br, 1 H), 8.53 - 8.58 (m, 2 H), 8.04 (d, 1 H), 7.80 (dd, 1 H), 7.47 - 7.54 (m, 3 H), 7.34 (d, 2 H), 7.02 -7.09 (m, 3 H), 6.67 (dd, 1 H), 6.39 (dd, 1 H), 6.19 (d, 1 H), 3.79 (dd, 1 H), 3.69 - 3.73 (m, 1 H), 3.22 - 3.37 (m, 3 H), 3.16 - 3.21 (m, 1 H), 3.07 (s, 4 H), 2.74 (s, 2 H), 2.09 - 2.24 (m, 6 H), 1.95 (s, 2 H), 1.86 - 1.93 (m, 1 H), 1.79 - 1.85 (m, 1 H), 1.58 - 1.64 (m, 1 H), 1.42 - 1.51 (m, 1 H), 1.38 (t, 2 H), 1.25 - 1.34 (m, 1 H), 0.92 (s, 6 H).
PRIMER 14
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-(2-naftilsulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0344] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u PRIMER-u 11D korišćenjem naftalen-2-sulfonamida (47 mg, 0.227 mmol) umesto PRIMER-a 11B.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-d6) į 11.82 (s, 1 H), 11.69 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.08 (d, 1 H), 8.05 (d, 1 H), 7.97 (dd, 2 H), 7.82 (dd, 1 H), 7.66 - 7.71 (m, 1 H), 7.63 (t, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.47 - 7.52 (m, 2 H), 7.34 (d, 2 H), 7.04 (d, 2 H), 6.65 (dd, 1 H), 6.39 (dd, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 3.04 (s, 4 H), 2.72 (s, 2 H), 2.10 - 2.20 (m, 6 H), 1.95 (s, 2 H), 1.38 (t, 2 H), 0.92 (s, 6 H).
PRIMER 15
4-(4-{[4-(4-hlorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il] metil} piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 15A
metil 6,6-dimetil-4-oksotetrahidro-2H-piran-3-karboksilat
[0345] Suspenziji ispranog sa heksanom NaH (0.72 g, 60% u mineralnom ulju) u tetrahidrofuranu (30 mL) dodat je rastvor 2,2-dimetildihidro-2H-piran-4(3H)-ona (2.0 g) u tetrahidrofuranu (20mL). Suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta. Dodat je dimetilkarbonat (6.31 mL) u kapima putem šprica. Smeša je zagrevana do refluksa 4h. LC/MS pokazuje očekivani proizvod kao glavni proizvod. Smeša je acidifikovana sa 5% HCl i ekstrakovana sa dihlorometanom (100 mL x 3) i isprana sa vodom, slanim rastvorom i osušena preko Na2SO4. Posle uparavanja, sirovi proizvod je sipan u kolonu i eluiran sa was 10% etil acetatom u heksanu kako bi se dobio proizvod.
PRIMER 15B
metil 6,6-dimetil-4-(trifluorometilsulfoniloksi)-5,6-dihidro-2H-piran-3-karboksilat
[0346] Ohlađenoj (0°C) mešajućoj suspenziji NaH (0.983 g, 60% u mineralnom ulju) u etru (50 mL) dodat je PRIMER 15A (3.2 g). Smeša je mešana na 0°C 30 minuta pre dodavanja Tf2O (4.2 mL). Smeša je potom mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Smeša je razblažena sa etrom (200 mL) i isprana sa 5% HCl, vodom i slanim rastvorom. Posle sušenja preko Na2SO4, uparavanje rastvarača daje sirovi proizvod koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
PRIMER 15C
metil 4-(4-hlorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-karboksilat
[0347] Rastvoru PRIMER-a 15B (2.88 g), 4-hlorofenilboronske kiseline (1.88 g) i Pd(Ph3P)4(0.578 g) u toluenu (40 mL) i etanolu (10 mL) dodat je 2N Na2CO3(10 mL). Smeša je mešana na refluksu tokom noći. Smeša je razblažena sa etrom (300 mL) i isprana sa vodom, slanim rastvorom i osušena preko Na2SO4. Posle uparavanja rastvarača, ostatak je sipan u kolonu i eluiran sa 3% etil acetatom u heksanu kako bi se dobio proizvod.
PRIMER 15D
(4-(4-hlorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il) metanol
[0348] Rastvoru PRIMER-a 15C (1.6 g) u etru (20 mL) dodat je LiAlH4(1.2 g). Smeša je mešana 4 sata. Smeša je acidifikovana pažljivo sa 5% HCl i ekstrakovana sa etil acetatom (100 mL x 3) i isprana sa vodom, slanim rastvorom i osušena preko Na2SO4. Posle koncentrovanja, sirovi proizvod je sipan u kolonu i eluiran sa 10% etil acetatom u heksanu kako bi se dobio proizvod.
PRIMER 15E
4-(4-hlorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-karbaldehid
[0349] Rastvoru oksalil hlorida (1.1 g) u dihlorometanu (30 mL) na -78°C dodat je dimetilsulfoksid (6.12 mL). Smeša je mešana na temperaturi 30 minuta, i potom je dodat rastvor PRIMER 15D (1.2 g) u dihlorometanu (10 mL). Smeša je mešana na -78°C 2 sata pre dodavanja trietilamina (10 mL). Smeša je mešana preko noći i temperatura je ostavljena da se podigne do sobne temeperature. Smeša je razblažena sa etrom (300 mL) i i sprana sa vodom, slanim rastvorom i osušena preko Na2SO4. Koncentrovanje rastvarača i kolonsko prečišćavanje (5% etil acetat u heksanu) daje proizvod.
PRIMER 15F
metil 2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(piperazin-1-il) benzoat
[0350] Smeša PRIMER-a 3H (20.5 g) i piperazina (37.0 g) u dimetilsulfoksidu (200 mL) je zagrevana do 110°C 24 sata, i smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature. Smeša je sipana u vodu (1 L), ekstrakovana tri puta sa dihlorometanom, i kombinovani ekstrakti su isprani sa 2x vodom, i slanim rastvorom i filtrirani i koncentrovani kako bi se dobio čisti proizvod.
PRIMER 15G
metil 2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((4-(4-hlorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il) metil) piperazin-1-il) benzoat
[0351] Rastvoru PRIMER-a 15E (100 mg) i PRIMER-a 15F (177 mg) u dihlorometanu (10 mL) dodat je natrijum triacetoksiborohidrid (154 mg). Smeša je mešana preko noći. Smeša je razblažena sa etil acetatom (200 mL) i isprana sa 2%NaOH, vodom i slanim rastvorom. Posle sušenja preko Na2SO4, smeša je filtrirana i rastvarač je uparen pod vakuumom. Ostatak je sipan na kolonu i eluirana sa 30% etil acetatom u heksanu kako bi se dobio čist proizvod.
PRIMER 15H
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((4-(4-hlorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il) metil) piperazin-1-il)benzoeva kiselina
[0352] Rastvoru PRIMER-a 15G (254 mg) u tetrahidrofuranu (4 mL), metanolu (2 mL) i vodu (2 mL) dodat je LiOH H2O (126 mg). Smeša je mešana preko noći. Smeša je potom neutralizovana sa 5% HCl i razblažena sa etil acetatom (200 mL). Posle ispiranja sa slanim rastvorom, osušen je preko Na2SO4. Filtracija i uparavanje rastvarača daje proizvod.
PRIMER 15I
4-(4-{[4-(4-hlorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0353] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u PRIMER-u 1G, supstitucijom PRIMER-a 1E za PRIMER 15H.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid -d6) į 11.68 (br s, 1H), 11.42 (s, 1H), 8.60 (m, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.05(d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.48 - 7.54 (m, 3H), 7.38 (d, 2H), 7.12 (m, 3H), 6.68 (dd, 1H), 6.40 (dd, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.11(s, 2H), 3.85(m, 2H), 3.27(m, 6H), 3.07 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.14 (m, 5H), 1.92(m, 1H), 1.42 (m, 2H), 1.24(m, 2H), 1.10 (s, 6H).
PRIMER 16
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(2-metoksi etil) amino]-3-[(trifluorometil) sulfonil] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 16A
4-(2-metoksietilamino)-3-(trifluorometilsulfonil) benzensulfonamid
[0354] 4-Fluoro-3-(trifluorometilsulfonil)benzensulfonamid (1.536 g, 5 mmol), 2-metoksi etanamin (0.376 g, 5mmol), i trietilamin (1.939 g, 15 mmol) u anhidrovanom rastvoru tetrahidrofurana (30 mL) je zagrevan na 55°C 3 sata. Rastvor je razblažen sa etil acetatom, ispran sa vodom i slanim rastvorom, i osušen (Na2SO4), filtriran i filtrat je koncentrovan. Sirovi materijal je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
PRIMER 16B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(2-metoksi etil) amino]-3-[(trifluorometil) sulfonil] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0355] Ovaj PRIMER je dobijen supstitucijom PRIMER-a 3J za PRIMER 1E i PRIMER-a 16A za PRIMER 1F u PRIMER-u 1G.<1>H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-d6) į 11.67 (brs, 1H), 8.14 (m 1H), 8.03 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.04 (m, 3H), 6.67 (dd, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.51 (m, 4H), 3.28 (s, 3H), 3.06 (m, 4H), 2.75 (m, 2H), 2.17 (m, 6H), 1.95 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
PRIMER 17
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)-N-({4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-3-[(trifluorometil) sulfonil] fenil} sulfonil)benzamid
PRIMER 17A
4-((tetrahidro-2H-piran-4-il) metilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)benzenesulfonamid
[0356] Ovaj PRIMER je dobijen supstitucijom 1-(tetrahidropiran-4-il)metilamina za 2-metoksietanamin u PRIMER-u 16A.
PRIMER 17B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)-N-({4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-3-[(trifluorometil) sulfonil] fenil} sulfonil) benzamid
[0357] Ovaj PRIMER je dobijen supstitucijom PRIMER-a 3J za PRIMER 1E i PRIMER-a 17A za PRIMER 1F u PRIMER-u 1G.<1>H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-d6) į 11.70 (brs, 1H), 8.15 (m 1H), 8.04 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.05 (m, 3H), 6.68 (dd, 1H), 6.40 (m, 1H), 6.18 (d, 1H), 3.85 (m, 2H), 3,25 (m, 4H), 3.07 (m, 4H), 2.77 (m, 2H), 2.17 (m, 6H), 1.95 (m, 2H), 1.84 (m, 1 H), 1.54 (m, 2H), 1.39(t, 2H), 1.24 (m, 2H), 0.93 (s, 6H).
PRIMER 18 (Nije zahtevan)
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil) benzamid
PRIMER 18A
metil 2-(1H-indol-5-iloksi)-4-fluorobenzoat
[0358] Smeša 5-hidroksiindola (8.5 g), metil 2,4-difluorobenzoata (7.05 g), i K3PO4(9.32 g) u diglimu (40 mL) na 115°C je mešana 24 sata. Reakcija je ohlađena, razblađena sa etrom (600 mL), i isprana dva puta sa vodom, i slanim rastvorom, i koncentrovana. Sirovi proizvod je hromatografiran na silik agelu sa 2-50% etil acetata/heksani.
PRIMER18B
metil 2-(1H-indol-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil) metil) piperazin-1-il)benzoat
[0359] Smeša PRIMER-a 18A (1.7 g), PRIMER-a 3E (1.8 g), i HK2PO4(1.21 g) u dimetilsulfoksidu (20 mL) na 135°C je mešana 24 sata. Reakcija je ohlađena, razblažena sa etrom (400 mL), i isprana sa 3x 1M NaOH, i slanim rastvorom, i koncentrovana. Sirovi proizvod je hromatografiran na silika gelu sa 10-50% etil acetata/heksani.
PRIMER 18C
2-(1H-indol-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil) metil) piperazin-1-il) benzoeva kiselina
[0360] PRIMER 18B (200 mg) u dioksanu (10 mL) i 1M NaOH (6 mL) na 50°C je mešan 24 sata. Reakcija je ohlađena, dodata u rastvor NaH2PO4, i ekstrakovana tri puta sa etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom, i koncentrovani kako bi se dobio čist proizvod.
PRIMER 18D
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)benzamid
[0361] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u PRIMER-u 11D zamenom PRIMER-a 3J sa PRIMER-om 18C, i PRIMER-a 1F sa PRIMER-om 11B.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) į 11.18 (s, 2H), 8.59 - 8.64 (m, 2H), 7.80 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.39 -7.42 (m, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.8 (dd, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.85 (dd, 2H), 3.24 - 3.32 (m, 4H), 3.03 (s, 3H), 2.73 (s, 2H), 2.12-2.17 (m, 5H), 1.68 - 1.94 (m, 3H), 1.61 (d, 2H), 1.37 (t, 2H), 1.24 - 1.27 (m, 2H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 19 (Nije zahtevan)
Trans-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilcikloheksil) amino]-3-nitrofenil} sulfonil) benzamid
[0362] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u PRIMER-u 11D zamenom PRIMER-a 11B sa PRIMER-om 9B i PRIMER-a 3J sa PRIMER-om 18C.<1>H NMR (500 MHz, piridin-d5) į 12.2 (s, 1H), 9.29 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.37 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.32 (dd, J=9.3, 2.3 Hz, 1H), 8.18 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.57 (m, 2H), 7.39 - 7.47 (m, 3H), 7.10 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.05 - 7.08 (m, 2H), 6.90 (d, J=9.5 Hz, 1H), 6.74 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.59 - 6.63 (m, 1H), 6.55 (d, J=2.4 Hz, 1H), 3.72 - 3.78 (m, 4H), 3.33 - 3.43 (m, 1H), 2.99 - 3.09 (m, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.46 - 2.54 (m, 4H), 2.16 - 2.29 (m, 3H), 2.09 - 2.14 (m, 4H), 2.05 (d, J=11.9 Hz, 2H), 1.97 (d, J=1.8 Hz, 2H), 1.87 (d, J=11.6 Hz, 2H), 1.19 - 1.42 (m, 6H), 0.93 (s, 6H).
PRIMER 20 (Nije zahtevan)
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({4-[(2-metoksietil) amino]-3-nitrofenil} sulfonil) benzamid
[0363] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u PRIMER-u 11D zamenom PRIMER-a 11B sa PRIMER-om 10A i PRIMER-a 3J sa PRIMER-om 18C.<1>H NMR (400 MHz, dimetilsulfoksid - d6) į 11.20 (br. s, 1H), 11.15 (s, 1H), 8.59 (m, 2H), 7.81 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.36 (m, 4H), 7.08 (m, 4H), 6.85 (dd, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.38 (m, 1H), 6.14 (m, 1H), 3.58 (m, 4H), 3.30 (s, 3H), 3.03 (m, 4H), 2.73 (s, 2H), 2.15 (m, 6H), 1.96 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 21 (Nije zahtevan)
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-tetrahidro-2H-piran-3-ilmetil] amino} fenil) sulfonil] benzamid
[0364] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u PRIMER-u 11D zamenom PRIMER-a 3J sa PRIMER-om 18C.<1>H NMR (400 MHz, dimetilsulfoksid -d6) į 11.17 (s, 2 H), 8.53 - 8.65 (m, 2 H), 7.80 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.38 - 7.44 (m, 2 H), 7.33 (d, 2 H), 7.15 (s, 1 H), 7.02 - 7.09 (m, 3 H), 6.82 - 6.92 (m, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 6.39 (s, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 3.68 -3.82 (m, 2 H), 3.22 - 3.32 (m, 2 H), 3.13 - 3.22 (m, 1 H), 3.03 (s, 4 H), 2.72 (s, 2 H), 2.09 -2.23 (m, 6 H), 1.78 - 1.98 (m, 4 H), 1.56 - 1.66 (m, 1 H), 1.43 - 1.51 (m, 1 H), 1.37 (t, 2 H), 1.22 - 1.33 (m, 1 H), 0.92 (s, 6 H).
PRIMER 22 (Nije zahtevan)
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-[(3-nitro-4-{[(3R)-tetrahidro-2H-piran-3-ilmetil] amino} fenil) sulfonil] benzamid
[0365] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u PRIMER-u 11D korišćenjem PRIMER-a 11C umesto PRIMER-a 11B, i PRIMER-a 18C umesto PRIMER-a 3J.<1>H NMR (400 MHz, dimetilsulfoksid -d6) į 11.17 (s, 2 H), 8.53 - 8.65 (m, 2 H), 7.80 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.38 - 7.44 (m, 2 H), 7.33 (d, 2 H), 7.15 (s, 1 H), 7.02 - 7.09 (m, 3 H), 6.82 - 6.92 (m, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 6.39 (s, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 3.68 - 3.82 (m, 2 H), 3.22 - 3.32 (m, 2 H), 3.13 -3.22 (m, 1 H), 3.03 (s, 4 H), 2.72 (s, 2 H), 2.09 - 2.23 (m, 6 H), 1.78 - 1.98 (m, 4 H), 1.56 -1.66 (m, 1 H), 1.43 - 1.51 (m, 1 H), 1.37 (t, 2 H), 1.22 - 1.33 (m, 1 H), 0.92 (s, 6 H).
PRIMER 23 (Nije zahtevan)
4-(4-{[4-(4-hlorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenilsulfonil) benzamid
PRIMER 23A
metil 2-(1H-indol-5-iloksi)-4-(piperazin-1-il) benzoat
[0366] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u PRIMER-u 15F zamenom PRIMER-a 3H sa PRIMER-om 18A.
PRIMER 23B
metil 2-(1H-indol-5-iloksi)-4-(4-((4-(4-hlorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il) metil) piperazin-1-il) benzoat
[0367] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u PRIMER-u 15G zamenom PRIMER-a 15F sa PRIMER-om 23A.
PRIMER 23C
2-(1H-indol-5-iloksi)-4-(4-((4-(4-hlorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il) metil) piperazin-1-il) benzoeva kiselina
[0368] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u PRIMER-u 15H zamenom PRIMER-a 15G sa PRIMER-om 23B.
PRIMER 23D
4-(4-{[4-(4-hlorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil) benzamid
[0369] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u PRIMER-u 11D zamenom PRIMER-a 11B sa PRIMER-om 1F, i PRIMER-a 3J sa PRIMER-om 23C.<1>H NMR (400 MHz, dimetilsulfoksid -d6) į 11.20 (br s, 1H), 11.17 (s, 1H), 8.63 (t, 1 H), 8.59 (d, 1 H), 7.79 (dd, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.36 (m, 3 H), 7.13 (m, 2 H), 6.86 (dd, 1 H), 6.66 (dd, 1 H), 6.39 (s, 1 H), 6.15 (d, 1 H), 4.10 (s, 2 H), 3.85 (m, 3 H), 3.50 (m, 2 H), 3.42 (m, 2 H), 3.24 (m, 4 H), 3.02 (m, 4 H), 2.82 (m, 2 H), 2.16 (m, 2 H), 1.61 (m, 3 H), 1.25 (m, 4 H), 1.17 (s, 6 H).
PRIMER 24
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi) fenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 24A
3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi)benzensulfonamid
[0370] (Tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol (2.0 g) u tetrahidrofuranu (20 mL) je tretiran sa 60% NaH (1.377 g). Rastvor je mešan 20 minuta na sobnoj temperaturi. Ovom rastvoru je dodat 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamid (2.84 g) u porcijama. Reakcija je mešana dodatna 2 sata. Smeša je sipana u vodu, neutralizovana sa 10% HCl, i ekstrakovana sa etil acetatom tri puta. Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani, i koncentrovani. Ostatak je prečišćen sa brzom kolonskom hromatografijom na silika gelu sa 20-60% etil acetatom u heksanima.
PRIMER 24B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi) fenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0371] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 24A za PRIMER 11B u PRIMER-u 11D.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) į 11.67 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.00-8.02 (m, 2H), 7.50 - 7.53 (m, 3H), 7.34 - 7.36 (m, 3H), 7.04 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.38 (d, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.06 (d, 2H), 3.88 (dd, 2H), 3.08 (s, 4H), 2.80 (s, 2H), 2.25 (s, 4H), 2.15 (s, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.63-1.66 (m, 2H), 1.52 - 1.55 (m, 1 H), 1.33 - 1.40 (m, 4H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 25
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(1,4-dioksan-2-ilmetil) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 25A
4-((1,4-dioksan-2-il) metilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
[0372] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u PRIMER-u 1F korišćenjem (1,4-dioksan-2-il)metanamina umesto (tetrahidropiran-4-il)metanamina.
PRIMER 25B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(1,4-dioksan-2-ilmetil) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0373] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u PRIMER-u 11D korišćenjem PRIMER-a 25A umesto PRIMER-a 11B.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-d6) į 11.66 (s, 1H), 11.38 (s, 1H), 8.53 - 8.59 (m, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.46 - 7.54 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.75 - 3.86 (m, 3H), 3.58 - 3.68 (m, 2H), 3.45 - 3.52 (m, 2H), 3.35 - 3.43 (m, 2H), 3.07 (s, 4H), 2.75 (s, 2H), 2.17 (d, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 26A
3-nitro-4-(2,2,2-trifluoroetilamino) benzensulfonamid
[0374] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom 2,2,2-trifluoroetanamina za (tetrahidropiran-4-il)metilamin u PRIMER 1F.
PRIMER 26B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(2,2,2-trifluoroetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
[0375] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 26A za PRIMER 11B u PRIMER-u 11D.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-d6) į 11.48 (s, 1H), 8.40 (m, 2H), 7.90 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.06 (m, 3H), 6.61 (dd, 1H), 6.26 (m, 2H), 4.32 (m, 2H), 3.00 (m, 4H), 2.73 (s, 2H), 2.19 (m, 6H), 1.96 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
PRIMER 27
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(3,3,3-trifluoropropil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 27A
3-nitro-4-(3,3,3-trifluoropropilamino)benzensulfonamid
[0376] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom 3,3,3-trifluoropropan-1-amina za (tetrahidropiran-4-il) metilamin u PRIMER-u 1F.
PRIMER 27B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(3,3,3-trifluoropropil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0377] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 27A za PRIMER 11B u PRIMER-u 11D.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-d6) į 11.47 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.29 (m, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.39 (t, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.75 (d, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.27 (m, 2H), 3.59 (q, 2H), 3.00 (m, 4H), 2.73 (s, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.18 (m, 6H), 1.96 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (m, 6H).
PRIMER 28
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(2S)-1,4-dioksan-2-ilmetoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 28A
(S)-4-((1,4-dioksan-2-il)metoksi)-3-nitrobenzensulfonamid
[0378] Racemska smeša PRIMER-a 12A je ponov rastvorena na SFC hiralnoj AD koloni kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
[0379] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u PRIMER-u 11D korišćenjem PRIMER-a 28A umesto PRIMER-a 11B.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-d6) į 11.67 (s, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.03 (d, 2H), 7.48 - 7.57 (m, 3H), 7.42 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.19 - 4.30 (m, 2H), 3.85 - 3.92 (m, 1H), 3.73 -3.85 (m, 2H), 3.58 - 3.70 (m, 2H), 3.40 - 3.52 (m, 2H), 3.10 (s, 4H), 2.85 (s, 2H), 2.18 - 2.39 (m, 3H), 2.15 (s, 2H), 1.9610 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
PRIMER 29
Cis-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metoksicikloheksil) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 29A
Cis-4-((4-metoksicikloheksil) metilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
[0380] 4-Fluoro-3-nitrobenzensulfonamid (1.098 g) i PRIMER 34A (1 g) u tetrahidrofuranu (20 mL) je tretiran sa N,N-diizopropiletilaminom (0.871 mL) preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen sa reverzno faznom hromatografijom, eluiran sa 40-55% acetonitrilom u 0.1% trifluorosirćetnoj kiselini u vodi tokom 25 min kako bi se dobio cis izomer PRIMER 29A i trans izomer PRIMER 34B.
PRIMER 29B
Cis-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metoksicikloheksil) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0381] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u PRIMER-u 11D korišćenjem PRIMER-a 29A umesto PRIMER-a 11B.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-d6) į 11.69 (s, 1H), 11.36 (s, 1H), 8.53 - 8.63 (m, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.47 - 7.56 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.00 - 7.12 (m, 3H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.37 (s, 1H), 3.26 (t, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.07 (s, 4H), 2.75 (s, 2H), 2.17 (d, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.81 (dd, 2H), 1.64 -1.74 (m, 1H), 1.48 (dd, 2H), 1.23 - 1.42 (m, 6H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 30
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(2R)-1,4-dioksan-2-ilmetoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 30A
(R)-4-((1,4-dioksan-2-il)metoksi)-3-nitrobenzensulfonamid
[0382] Racemska smeša PRIMER-a 12A je ponovo rastvorena na SFC hiralnoj AD koloni kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 30B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(2R)-1,4-dioksan-2-ilmetoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0383] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u PRIMER-u 11D korišćenjem PRIMER-a 30A umesto PRIMER-a 11B.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-d6) į 11.67 (s, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.03 (d, 2H), 7.48 - 7.57 (m, 3H), 7.42 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.19 - 4.30 (m, 2H), 3.85 - 3.92 (m, 1H), 3.73 -3.85 (m, 2H), 3.58 - 3.70 (m, 2H), 3.40 - 3.52 (m, 2H), 3.10 (s, 4H), 2.85 (s, 2H), 2.18 - 2.39 (m, 3H), 2.15 (s, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
[0384] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u PRIMER 1G zamenom PRIMER 1E i PRIMER 1F sa PRIMER 15H i PRIMER 25A, respektivno.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) į 11.66 (s, 1H), 11.46 (m, 1H), 8.54 (m, 2H), 8.45 (m, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.50 (m, 3H), 7.34 (m, 3H), 7.12 (m, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.79 (m, 4H), 3.51 (m, 6H), 3.05 (m, 4H), 2.17 (m, 3H), 1.17 (s, 6H).
PRIMER 32
4-(4-{[4-(4-hlorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il] metil} piperazin-1-il)-N-{4-(1,4-dioksan-2-ilmetoksi)-3-nitrofenil] sulfonil} -2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0385] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u PRIMER-u 1G zamenom PRIMER-a 1E i PRIMER-a 1F sa PRIMER-om 15H i PRIMER-om 12A, respektivno.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) į 11.67 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.03 (m, 2H), 7.50 (m, 3H), 7.37 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.40 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.25 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.84 (m, 3H), 3.63 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.06 (m, 4H), 2.86 (m, 2H), 2.24 (m, 6H), 1.20 (m, 6H).
PRIMER 33
Trans-4-(4-{[4-(4-hlorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilcikloheksil) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0386] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u PRIMER-u 1G zamenom PRIMER-a 1E i PRIMER-a 1F sa PRIMER-om 15H i PRIMER-om 9C, respektivno.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) į 11.63 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.38 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.06 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.36 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.63 (m, 5H), 3.05 (m, 4H), 2.83 (s, 2H), 2.64 (m, 4H), 2.17 (m, 6H), 2.05 (m, 2H), 1.91 (s, 2H), 1.43 (m, 6H), 1.17 (m, 6H).
PRIMER 34
Trans-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metoksicikloheksil) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 34A
(4-metoksicikloheksil) metanamin
[0387] (4-Metoksifenil) metanamin (1 g, 1.29 mmol) u etanolu (10 ml) je tretiran sa 5% Rh-Al2O3(99.8 mg, 0.048 mmol) pod H2atmosferom (500 psi) na 50°C 16 sati. Dodatno je dodato 5% Rh-Al2O3(0.4 g). Reakciona smeša je mešana pod atmosferom H2(500 psi) na 60°C 2 sata. Nerastvorljivi materijal je filtriran i filtrat je koncentrovan kako bi se obezbedila smeša cis i trans proizvoda kao ulje, koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
PRIMER 34B
Trans-4-((4-metoksicikloheksil) metilamino)-3-nitrobenzenesulfonamid
[0388] 4-Fluoro-3-nitrobenzenesulfonamid (1.098 g) i PRIMER 34A (1 g) u tetrahidrofuranu (20 mL) je tretirano sa N,N-diizopropiletilaminom (0.871 mL) tokom noći. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen reverzno faznom hromatografijom, i eluiran je sa 40-55% acetonitrilom u 0.1% trifluoroasirćetnoj kiselini u vodi tokom 25 minuta.
[0389] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u PRIMER-u 11D korišćenjem PRIMER-a 34B umesto PRIMER-a 11B.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-d6) į 11.69 (s, 1 H), 11.37 (s, 1 H), 8.52 - 8.62 (m, 2 H), 8.04 (d, 1 H), 7.79 (dd, 1 H), 7.47 - 7.55 (m, 3 H), 7.34 (d, 2 H), 7.02 - 7.09 (m, 3 H), 6.68 (dd, 1 H), 6.39 (dd, 1 H), 6.19 (d, 1 H), 3.21 - 3.27 (m, 5 H), 3.02 - 3.12 (m, 5 H), 2.75 (s, 2 H), 2.20 (s, 4 H), 2.14 (s, 2 H), 1.93 - 2.04 (m, 4 H), 1.79 (d, 2 H), 1.55 - 1.65 (m, 1 H), 1.38 (t, 2 H), 0.97 - 1.12 (m, 4 H), 0.92 (s, 6 H).
PRIMER 35
4-(4-{[4-(4-hlorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[5-cijano-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi) piridin-3-il] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0390] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u PRIMER-u 1G zamenom PRIMER-a 1E i PRIMER-a 1F sa PRIMER-om 15H i PRIMER-om 36C, respektivno.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) į 11.65 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.38 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.37 (dd, 1H), 6.23 (d, 1H), 4.31 (d, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.88 (dd, 2H), 3.11 (m, 5H), 2.16 (m, 6H), 1.65 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 1.19 (s, 6H).
PRIMER 36
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[5-cijano-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi) piridin-3-il] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 36A
[0391] 5-Bromo-6-hloropiridin-3-sulfonil hlorid (8.2 g) u metanolu (20 mL) je ohlađen do 0 °C. Ovom rastvoru je dodat 7N NH3u metanolu (80 mL). Reakciona smeša je mešana preko noći. Rastvarač je uklonjen na niskoj temperaturi, a ostatak je podeljen između etil acetata i vode. Vodeni sloj je ekstrakovan sa etil acetatom tri puta. Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni (MgSO4), filtrirani, i koncentrovani. ývrsta supstanca je prečišćena sa brzom kolonskom hromatografijom na silika gelu korišćenjem 20-100% etil acetata u heksanima kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 36B
[0392] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER 36A sa 4-fluoro-3-nitrobenzen sulfonamidom u PRIMER 24A.
PRIMER 36C
[0393] Smeša PRIMER 36B (0.702 g), dicijanozinka (0.129 g), i tetrakis(trifenilfosfin) paladijuma (0) (0.231 g) u N,N-dimetilformamidu (2 mL) je degasifikovan putem vakuum/azotnog ciklusa tri puta. Reakciona smeša je zagrevana na 120 °C 3 sata. Posle hlađenja, sipana je u vodu i ekstrakovana sa etil acetatom tri puta. Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani, i koncentrovani. Ostatak je prečišćen sa brzom kolonskom hromatografijom na silika gelu eluirajući sa 20%-60% etil acetata u heksanima kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 36D
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[5-cijano-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi) piridin-3-il] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0394] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 36C sa PRIMER-om 11B u PRIMER-u 11D.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) į 11.56 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.34 - 7.35 (m, 3H), 7.04 (d, 2H), 6.65 (dd, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.26 (d, 2H), 3.86 (dd, 2H), 3.10 (s, 4H), 2.75 (s, 2H), 2.31 - 2.35 (m, 2H), 2.01-2.05 (m, 1H), 2.15 (s, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.63 - 1.66 (m, 2H), 1.33 - 1.40 (m, 4H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 37A
1,6-dioksaspiro[2.5]oktane-2-karbonitril
[0395] Smeša tetrahidropiran-4-ona (10 mL) i hloroacetonitrila (6.4 mL) u terc-butanolu (10 mL) je mešana 10 minuta. Ovom rastvoru je dodat rastvor kalijum terc-butoksida (12.11 g) u 200 mL terc-butanola na sobnoj temperaturi tokom 40 minuta. Reakciona smeša je mešana 16 sati, razblažena sa vodom i zaustavljena polako sa 1 N HCl. Rastvarač je delimično uklonjen rotacionim uparavanjem. Potom je ekstrakovana sa etrom (5x 200 mL). Kombinovani ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani, i filtrat je koncentrovan i prečišćen sa brzom hromatografijom na silika sa 3:7 do 1:1 etil acetat:heksani kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 37B
2-(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-2-hidroksiacetonitril
[0396] PRIMER 37A (11.5 g) u dihlorometanu (40 mL) u polipropilenskoj boci je tretiran sa 70% hidrogen fluorid-piridina (10.4 mL) u kapima na 0 °C. Rastvor je ostavljen da se zagreje do sobne temperature tokom 3 sata, i mešan dodatnih 1.5 sat. Reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom (200 mL) i sipana u zasićeni vodeni NaHCO3. Dodatna čvrsta supstanca NaHCO3je korišćena dok nije nestala pojava mehurića. Organski sloj je izolovan, i vodeni sloj je ekstrakovan sa dodatnim etil acetatom tri puta (150 mL svaki). Kombinovani organski slojevi su isprani sa 5% HCl (50 mL svaki, dva puta), slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani kako bi se dobio željeni proizvod koji je korišćen direktno u sledećem koraku.
PRIMER 37C
(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metanol
[0397] PRIMER 37B (11.7 g, 74 mmol) u 2-propanolu (150 mL) i vodi (37.5 mL) je ohlađen do 0 °C. Ovom rastvoru je dodat NaBH4(4.20 g, 111 mmol). Rastvor je mešan i ostavljen da se zagreje do sobne temperature tokom 3 sata. Zaustavljena je sa acetonom, i mešana još dodatni 1 sat. Bistra tečnost je odvojena od čvrste supstance dekantovanjem. Dodatno je korišćen etil acetat (2x 100 mL) za ispiranje čvrste supstance, smeša je dekantovana. Kombinovani organski rastvori su koncentrovani. Ostatak je prečišćen sa brzom hromatografijom, eluiran sa 1:1 etil acetat:heksani kako bi se dobiilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 37D
4-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)-3-nitrobenzensulfonamid
[0398] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 37C za (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol u PRIMER-u 24A.
PRIMER 37E
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluoro tetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0399] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u PRIMER-u 11D korišćenjem PRIMER-a 37D umesto PRIMER-a 11B.<1>H NMR (dimetilsulfoksid-d6).11.64 (s, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.00 - 8.01 (m, 2H), 7.39 - 7.57 (m, 4H), 7.33 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.54 Hz, 2H), 6.65 (dd, J = 9, 1.98 Hz, 1H), 6.37 - 6.38 (m, 1H), 6.19 (d, J = 1.53 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 20.75 Hz, 2H), 3.74 - 3.78 (m, 2H), 3.55-3.60 (m, 2H), 3.07 (br, 4H), 2.80 (br, 2H), 2.25 (br, 4H), 2.13 (br, 2H), 1.81 -1.94 (m, 6H), 1.38 (t, J = 6.26 Hz, 2H), 0.91 (s, 6H).
PRIMER 38
N-{[3-(aminokarbonil)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi) fenil] sulfonil}-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)
benzamid
PRIMER 38A
3-cijano-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi) benzensulfonamid
[0400] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom 3-cijano-4-fluorobenzensulfonamida sa 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamidom u PRIMER 24A.
PRIMER 38B
5-sulfamoil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi) benzamid
[0401] Rastvoru PRIMER-a 38A (0.455 g) u etanolu (3 mL) i tetrahidrofuranu (1 mL) dodat je vodonik peroksid (30% u vodi, 2 mL) praćen sa 1 N vodenim NaOH (1.024 ml) i zagrevan do 35°C 3 sata. Reakcija je sipana u dihlorometan (50 mL) i 1N vodeni HCl (25 mL). Vodeni sloj je ekstrakovan sa dihlorometanom (3 x 50 mL). Talog sadržan u kombinovanim organskim slojevima je prikupljen kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 38C
N-{[3-(aminokarbonil)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi) fenil] sulfonil}-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)
benzamid
[0402] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 38B za PRIMER 1F i PRIMER-a 3J za PRIMER 1E u PRIMER-u 1G.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.79 - 11.70 (m, 1H), 11.66 - 11.54 (m, 1H), 9.29 - 9.08 (m, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.97 - 7.90 (m, 1H), 7.76 - 7.72 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.74 - 6.67 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.03 (d, 6H), 3.74 -3.52 (m, 4H), 3.33 (s, 4H), 3.11 - 2.90 (m, 2H), 2.01 (s, 4H), 1.79 - 1.58 (m, 2H), 1.24 (s, 5H), 0.94 (s, 6H).
PRIMER 39
Cis-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilcikloheksil) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 39A
Cis-terc-butil-4-morfolinocikloheksilkarbamat
[0403] Rastvoru morfolina (4.08 g) i terc-butil 4-oksocikloheksilkarbamata (10 g) mešanom 24 sata na sobnoj temperaturi u titanijum (IV) izopropoksidu (27.5 mL), metanol (10 mL) je dodat praćen sa pažljivim dodavanjem natrijum borohidrida (3.55 g). Reakciona smeša je zaustavljena sa vodom/NaOH rastvorom, ekstrakovana sa etrom, osušena preko magnezijum sulfata, filtrirana, i koncentrovana. Proizvod je odvojen iz trans izomera i prečišćen sa brzom hromatografijom (silika gel, 50% - 100% aceton u heksanima) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 39B
cis-4-morfolinocikloheksanamin bis(2,2,2-trifluoroacetat)
[0404] Rastvoru PRIMER-a 39A (2.43 g) u dihlorometanu (15 ml) je dodata trifluorosirćetna kiselina (5 ml) i reakciona smeša je mešana 16 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana i sirovi proizvod je korišćen bez prečišćavanja.
PRIMER 39C
4-(cis-4-morfolinocikloheksilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
[0405] Rastvor PRIMER-a 39B (0.40 g), 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamida (0.478 g) i trietilamina (2 mL) u tetrahidrofuranu (10 mL) je mešan 3 dana na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana i prečišćena brzom hromatografijom (silika gel, 0-30% metanol / dihlorometan) dajući proizvod.
PRIMER 39D
Cis-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilcikloheksil) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0406] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 39C za PRIMER 11B u PRIMER-u 11D.<1>H NMR (500 MHz, piridin-d5) G 13.07 (s, 1H), 9.30 (d, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.38 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.67 (t, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 6.91 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.48 - 6.55 (m, 2H), 3.65 - 3.73 (m, 5H), 3.02 - 3.09 (m, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.41 - 2.48 (m, 4H), 2.25 (t, 2H), 2.09 - 2.16 (m, 5H), 1.97 (s, 2H), 1.77 - 1.86 (m, 2H), 1.55 - 1.63 (m, 6H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
PRIMER 40
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[5-hloro-6-(tetra hidro-2H-piran-4-ilmetoksi) piridin-3-il] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 40A
5,6-dihloropiridin-3-sulfonamid
[0407] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom 5,6-dihloropiridin-3-sulfonil hlorida za 5-bromo-6-hloropiridin-3-sulfonil hlorid u PRIMER-u 36A.
PRIMER 40B
5-hloro-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi) piridin-3-sulfonamid
[0408] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 40A za 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamid u PRIMER-u 24A.
PRIMER 40C
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[5-hloro-6-(tetra hidro-2H-piran-4-ilmetoksi) piridin-3-il] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0409] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 40B za PRIMER 11B u PRIMER-u 11D.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.67 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.25 (d, 2H), 3.87 (dd, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.10 (v br s, 4H), 2.90 (v br s, 2H), 2.35 (v br s, 4H), 2.17 (br m, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.96 (s, 2H), 1.64 (d, 2H), 1.40 (t, 2H), 1.35 (ddd, 2H), 0.93 (s, 6H).
PRIMER 41
4-(4-{[4-(4-hlorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[5-hloro-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi) piridin-3-il] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0410] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 15H za PRIMER 3J i PRIMER-a 40B za PRIMER 11B u PRIMER-u 11D.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.68 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.40 (m, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.25 (d, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.87 (dd, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.10 (v br s, 4H), 2.90 (v br s, 2H), 2.27 (v br s, 4H), 2.17 (br m, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.96 (s, 2H), 1.64 (d, 2H), 1.35 (ddd, 2H), 0.97 (s, 6H).
PRIMER 42
4-(4-{[4-(4-hlorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-5-iloksi)-N-{[4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-3-(trifluorometil) fenil] sulfonil} benzamid
PRIMER 42A
4-((tetrahidro-2H-piran-4-il) metilamino)-3-(trifluorometil) benzensulfonamid
[0411] Smeša 4-fluoro-3-(trifluorometil) benzensulfonamida (1.056 g), (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina (0.5 g) i N,N-diizopropiletilamina (1.68 g) u anhidrovanom dimetilsulfoksidnom (15 mL) rastvoru je zagrevana na 90°C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i razblažena sa etil acetatom. Organska faza je isprana sa vodom, slanim rastvorom, osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 42B
4-(4-{[4-(4-hlorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-5-iloksi)-N-{[4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino]-3-(trifluorometil) fenil] sulfonil} benzamid
[0412] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u PRIMER-u 1G zamenom PRIMER-a 1E i PRIMER-a 1F sa PRIMER-om 15H i PRIMER-om 42A, respektivno.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.73 (s, 1H), 11.25 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 6.88 (d, 251H), 6.67 (dd, 1H), 6.53 (m, 1H), 6.43 (m, 1H), 6.15 (d, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.82 (dd, 2H), 3.19 (m, 5H), 3.05 (m, 4H), 2.82 (s, 2H), 2.20 (m, 7H), 1.85 (m, 1H), 1.56 (m, 2H), 1.18 (s, 6H).
PRIMER 43
4-(4-{[4-(4-hlorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-5-iloksi)-N-({4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino]-3-[(trifluorometil) sulfonil] fenil} sulfonil) benzamid
[0413] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u PRIMER-u 1G zamenom PRIMER-a 1E i PRIMER-a 1F sa PRIMER-om 15H i PRIMER-om 17A, respektivno.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.69 (s, 1H), 11.48 (m, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.52 (m, 3H), 7.37 (d, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.11 (m, 3H), 6.68 (dd, 1H), 6.41 (dd, 1H), 6.18 (d, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.84 (dd, 2H), 3.25 (m, 4H), 3.07 (m, 4H), 2.84 (m, 2H), 2.23 (m, 5H), 1.84 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 1.25 (m, 3H), 1.18 (s, 6H).
PRIMER 44
Trans-4-(4-{[4-(4-hlorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilcikloheksil) amino]-3-[(trifluorometil) sulfonil] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 44A
Trans-4-(4-morfolinocikloheksilamino)-3-(trifluorometilsulfonil) benzensulfonamid
[0414] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u PRIMER-u 16A zamenom 2-metoksietanamina sa PRIMER-om 9B.
PRIMER 44B
Trans-4-(4-{[4-(4-hlorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilcikloheksil) amino]-3-[(trifluorometil) sulfonil] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi) benzamid
[0415] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u PRIMER-u 1G zamenom PRIMER-a 1E i PRIMER-a 1F sa PRIMER-om 15H i PRIMER-om 44A, respektivno.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.62 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.47 (m, 3H), 7.38 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.55 (m, 1H), 6.37 (m, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.54 (m, 6H), 3.04 (m, 4H), 2.83 (s, 2H), 2.57 (m, 3H), 2.24 (m, 6H), 1.91 (m, 5H), 1.34 (m, 4H), 1.20 (s, 6H).
PRIMER 45
4-(4-{[4-(4-hlorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metil piperidin-4-il) amino]-3-[(trifluorometil) sulfonil] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 45A
4-(1-metilpiperidin-4-ilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)benzensulfonamid
[0416] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u PRIMER 16A zamenom 2-metoksietanamina sa 1-metil-4-aminopiperidinom.
PRIMER 45B
4-(4-{[4-(4-hlorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metil piperidin-4-il) amino]-3-[(trifluorometil) sulfonil] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
[0417] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u PRIMER-u 1G zamenom PRIMER-a 1E i PRIMER-a 1F sa PRIMER-om 15H i PRIMER-om 45A, respektivno.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.59 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.39 (m, 3H), 7.14 (d, 2H), 7.02 (d, 1H), 6.65 (dd, 2H), 6.36 (dd, 1H), 6.22 (d, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.16 (m, 4H), 2.98 (m, 5H), 2.88 (m, 5H), 2.67 (s, 2H), 2.22 (m, 6H), 1.68 (m, 1H), 1.18 (s, 6H).
PRIMER 46
5-({[4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzoil] amino} sulfonil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi) nikotinamid 5-sulfamoil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi) nikotinamid
[0418] PRIMER-u 36C (0.025 g) u etanolu (1 mL) i tetrahidrofuranu (1 mL) je dodat vodonik peroksid (30% u vodi, 0.5 mL) praćeno sa 1M vodenim natrijum hidroksidom (0.056 ml) potom drugim 1 mL tetrahidrofuranom. Reakcija je zagrevana do 45°C 2 sata, ohlađena, zaustavljena sa 1N vodenom HCl (5 mL), i proizvod je ekstrakovao u dihlorometan (10 mL). Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 46B
5-({[4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-5-iloksi) benzoil] amino} sulfonil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi) nikotinamid
[0419] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 46A za PRIMER 1F i PRIMER-a 3J za PRIMER 1E u PRIMER-u 1G.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) G 10.31 - 10.09 (m, 1H), 9.09 (s, 2H), 8.93 - 8.81 (m, 1H), 8.28 - 8.18 (m, 1H), 8.03 - 7.87 (m, 1H), 7.77 -7.68 (m, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 1H), 6.91 (d, 2H), 6.59 - 6.48 (m, 2H), 5.97 (s, 2H), 4.50 (d, 2H), 4.08 - 3.98 (m, 2H), 3.45 (s, 4H), 3.13 - 2.99 (m, 4H), 2.82 - 2.68 (m, 2H), 2.19 (s, 4H), 1.86 (s, 5H), 1.61 - 1.35 (m, 4H), 0.94 (s, 6H).
PRIMER 47
N-({5-bromo-6-[(1-metilpiperidin-4-il) metoksilpiridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 47A
5-bromo-6-((1-metilpiperidin-4-il) metoksi) piridin-3-sulfonamid
[0420] (1-metilpiperidin-4-il)metanolu (0.109 g) u tetrahidrofuranu (2 mL) je dodat natrijum hidrid (0.136 g). Posle 30 minuta, PRIMER 36A (0.230 g) je dodat kao rastvor u tetrahidrofuranu (1 mL) i reakcija je zagrevana do 50°C. Posle 4 sata, reakcija je ohlađena, sipana u vodu (10 mL) i dihlorometan (50 mL), i pH je podešena do pH-8. Vodeni sloj je ekstrakovan sa dihlorometanom (3 x 50 mL), i organski slojevi su kombinovani, isprani sa slanim rastvorom (30 mL), osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani, i koncentrovani kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 47B
N-({5-bromo-6-[(1-metilpiperidin-4-il) metoksi] piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
[0421] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 47A sa PRIMER-om 1F i PRIMER-a 3J sa PRIMER-om 1E u PRIMER-u 1G.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.51 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.33 (dd, 3H), 7.05 (d, 2H), 6.61 (d, 1H), 6.31 (dd, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.25 (d, 2H), 3.40 (s, 4H), 3.01 (s, 4H), 2.73 (d, J = 8.2, 5H), 2.20 (s, 6H), 1.93 (d, 4H), 1.54 (s, 1H), 1.39 (s, 2H), 1.24 (s, 2H), 0.93 (s, 6H).
PRIMER 48
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metil piperidin-4-il) metoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid PRIMER 48A
4-((1-metilpiperidin-4-il)metoksi)-3-nitrobenzensulfonamid
[0422] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom (1-metilpiperidin-4-il)metanol za (tetrahidro-2H-piran-4-il) metanol u PRIMER-u 24A.
PRIMER 48B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metil piperidin-4-il) metoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0423] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 48A za PRIMER 1F i PRIMER-a 3J za PRIMER 1E u PRIMER-u 1G.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.54 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.87 - 7.77 (m, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.40 -7.00 (m, 7H), 6.70 - 6.56 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.46 - 3.33 (m, 2H), 3.02 (s, 6H), 2.72 (d, 5H), 2.21 (s, 6H), 1.96 (s, 5H), 1.70 - 1.48 (m, 2H), 1.39 (s, 2H), 0.93 (s, 6H).
PRIMER 49A
6-((1,4-dioksan-2-il) metoksi)-5-bromopiridin-3-sulfonamid
[0424] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom (1, 4-dioksan-2-il) metanola za (tetrahidro-2H-piran-4-il) metanol i PRIMER-a 36A za 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamidom u PRIMER-u 24A.
PRIMER 49B
6-((1,4-dioksan-2-il) metoksi)-5-cijanopiridin-3-sulfonamid
[0425] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 49A za PRIMER 36B u PRIMER-u 36C.
PRIMER 49C
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[5-cijano-6-(1,4-dioksan-2-ilmetoksi) piridin-3-il] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
[0426] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 49B za PRIMER 11B u PRIMER-u 11D.<1>H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.50 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.64 (dd, 1H), 6.29 (m, 2H), 4.40 (d, 2H), 3.90 (m, 1H), 3.79 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.46 (m, 4H), 3.07 (s, 4H), 2.85 (m, 2H), 2.34 (m, 4H), 2.16 (m, 2H), 1.40 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
PRIMER 50
N-{[5-bromo-6-(1,4-dioksan-2-ilmetoksi) piridin-3-il] sulfonil}-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0427] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 49A za PRIMER 11B u PRIMER-u 11D.<1>H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-d6) į 11.60 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.65 (dd, 1H), 6.36 (dd, 1H), 6.22 (d, 1H), 4.34 (m, 2H), 3.88 (m, 1H), 3.79 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.06 (s, 4H), 2.81 (s, 2H), 2.26 (m, 4H), 2.15 (s, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.38 (m, 2H), 0.93 (s, 6H).
PRIMER 51
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil) piperazin-1-il)-N-({4-[(2,2-dimetil tetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 51 A
[0428] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u PRIMER-u 12A zamenom (1,4-dioksan-2-il) metanola sa (2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il) metanolom.
PRIMER 51B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(2,2-dimetil tetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0429] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u PRIMER-u 11D korišćenjem PRIMER-a 51A umesto PRIMER-a 11B.<1>H NMR (400 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.69 (s, 2H), 8.35 (s, 2H), 8.03 (d, 4H), 7.47 - 7.58 (m, 6H), 7.31 - 7.42 (m, 6H), 7.04 (d, 4H), 6.68 (dd, 2H), 6.40 (s, 2H), 6.20 (d, 2H), 3.96 - 4.09 (m, 2H), 3.54 - 3.68 (m, 2H), 3.09 (s, 4H), 2.83 (s, 2H), 2.09 - 2.37 (m, 7H), 1.96 (s, 2H), 1.55 - 1.69 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 1.19 (m, 8H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 52
N-({3-hloro-5-cijano-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hloro fenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 52A
3-cijano-4-fluorobenzensulfonamid
[0430] 3-Cijano-4-fluorobenzen-1-sulfonil hlorid (1.1 g) u 1,4-dioksanu (10 mL) na 0 °C je tretiran u kapima sa 7 M rastvorom amonijaka u metanolu (3.57 mL) i mešan 30 minuta. Mala količina čvrste supstance je uklonjeno filtracijom i odbačeno. Filtrat je koncentrovan, razblažen sa etil acetatom, ispran sa vodom i slanim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran, koncentrovan i usitnjen sa dietil etrom dajući proizvod.
PRIMER 52B
3-cijano-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il) metilamino) benzensulfonamid
[0431] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 52A za 4-hloro-3-nitrobenzensulfonamid i (tetrahidro-2H-piran-4-il) metanamina za 4-metilpiperazin-1-amin dihidrohlorid u PRIMER-u 6A.
PRIMER 52C
3-hloro-5-cijano-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il) metilamino) benzensulfonamid
[0432] PRIMER 52B (0.148 g) u acetonitrilu (5 mL) je tretiran sa N-hlorosukcinimidom (0.080 g), zagrevan na 60 °C 3 sata i filtriran kako bi se uklonila mala količina čvrste supstance. Filtrat je koncentrovan i hromatografiran na silika gelu sa 3-15% etil acetatom u dihlorometanu kao eluent. Dobijena čvrsta supstanca je razmućena u vodi, filtrirana, isprana sa dodatnom količinom vode i osušena pod vakuumom kako bi se dobio proizvod.
PRIMER 52D
N-({3-hloro-5-cijano-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hloro fenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0433] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 52C za PRIMER 11B u PRIMER-u 11D.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.70 (s, 1H), 11.41 (br s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.89 (s, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.69 (m, 1H), 6.42 (dd, 1H), 6.18 (dd, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.55 (t, 2H), 3.23 (m, 3H), 3.06 (m, 4H), 2.15 (m, 4H), 1.92 (m, 4H), 1.60 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 1.19 (m, 4H), 0.93 (s, 6H).
PRIMER 53
N-({4-[(1-acetilpiperidin-4-il) amino]-3-nitrofenil) sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetil cikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 53A
N-[(4-hloro-3-nitrofenil) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0434] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 3J za PRIMER 1E i 4-hloro-3-nitrobenzensulfonamida za PRIMER 1F u PRIME-u 1G.
[0435] 5 mL posuda sa ravnim dnom je napunjena sa PRIMER-om 53A (120 mg), 1-acetilpiperidin-4-aminom (28 mg), i trietilaminom (0.064 mL) u dioksanu (2 ml). Reakciona smeša je zagrevana do 90°C 24 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i dodata koloni silika gela i prečišćena sa eluiranjem sa 0-5% metanolom u dihlorometanu.
<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.66 (br s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.54-7.46 (m, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.28 (d, 1H), 3.97 - 3.75 (m, 2H), 3.07 (br s, 4H), 2.87 - 2.70 (m, 4H), 2.29 - 2.10 (m, 6H), 2.02 (s, 3H), 2.00 - 1.89 (m, 4H), 1.66 - 1.54 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 54
N-({2-hloro-5-fluoro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hloro fenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 54A
2-hloro-5-fluoro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il) metilamino) benzensulfonamid
[0436] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom 2-hloro-4,5-difluorobenzensulfonamida za 4-hloro-3-nitrobenzensulfonamid i (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina za 4-metilpiperazin-1-amin dihidrohlorid u PRIMER-u 6A.
PRIMER 54
N-({2-hloro-5-fluoro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hloro fenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0437] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 54A za PRIMER 11B u PRIMER-u 11D.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.76 (s, 1H), 11.31 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.69 (dd, 1H), 6.45 (dd, 1H), 6.13 (d, 1H), 3.82 (dd, 2H), 3.24 (t, 2H), 3.05 (m, 6H), 2.73 (s, 2H), 2.14 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.81 (m, 1H), 1.61 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 1.17 (m, 2H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 55
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0438] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 3J za PRIMER 1E i PRIMER-a 2A za PRIMER 1F u PRIMER-u 1G.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.66 (br s, 1H), 8.75 (t, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.08 - 7.02 (m, 3H), 6.67 (dd, 1H), 6.38 (m, 1H), 6.20 (d, 1H), 3.61 (t, 4H), 3.43 (q, 2H), 3.29 (m, 2H), 3.06 (br s, 4H), 2.73 (br s, 2H), 2.47 (br s, 4H), 2.18 (m, 6H), 1.95 (br s, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 56
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({5-cijano-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi] piridin-3-il} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 56A
5-bromo-6-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi) piridin-3-sulfonamid
[0439] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 37C za tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol i PRIMER-a 36A za 4-fluoro-3-nitrobenzenesulfonamid u PRIMER-u 24A.
PRIMER 56B
[0440] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 56A za PRIMER 36B u PRIMER-u 36C.
PRIMER 56C
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({5-cijano-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi] piridin-3-il} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0441] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 56B za PRIMER 11B u PRIMER-u 11D.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.58 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.35 - 7.37 (m, 3H), 7.06 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.56 (d, 2H), 3.76 - 3.80 (s, 2H), 3.56 - 3.62 (m, 2H), 3.01 - 3.10 (m, 4H), 2.14 - 2.18 (m, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.80 - 1.87 (m, 4H), 1.41 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
PRIMER 57
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[5-cijano-6-(2-morfolin-4-iletoksi) piridin-3-il] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 57A
5-bromo-6-(2-morfolinoetoksi) piridin-3-sulfonamid
[0442] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom 2-morfolinoetanola za tetrahidro-2H-piran-4-il) metanol i PRIMER-a 36A za 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamid u PRIMER-u 24A.
PRIMER 57B
5-cijano-6-(2-morfolinoetoksi) piridin-3-sulfonamid
[0443] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 57A za PRIMER 36A u PRIMER-u 36B.
PRIMER 57C
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[5-cijano-6-(2-morfolin-4-iletoksi) piridin-3-il] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0444] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 57B za PRIMER 11B u PRIMER-u 11D.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.56 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.65 (dd, 1H), 6.31 (d, 1H), 6.27 (d, 1H), 4.59 (t, 2H), 3.59 (s, 4H), 3.08 (s, 4H), 2.89 (s, 2H), 2.65 (s, 4H), 2.16-2.18 (m, 2H), 1.97 (s, 2H), 1.41 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
PRIMER 58
N-[(3-hloro-4-{[2-(2-metoksietoksi) etil] sulfonil} fenil) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 58A
3-hloro-4-(2-(2-metoksietoksi) etiltio) benzensulfonamid
[0445] U 25 mL mikrotalasnu cev dodat je natrijum hidrid (0.6 g) u terahidrofuranu (10 mL) kako bi se dobila suspenzija. 2-(2-Metoksietoksi)etantiol (1 g) je dodat polako. Posle mešanja od 30 minuta, 3-hloro-4-fluorobenzensulfonamid (1.54 g) koji je rastvoren u 10 mL tetrahidrofuranu je dodavan polako. Smeša je zagrevana na 110°C 30 minuta u Biotage Inicijatorskom mikrotalasnom reaktoru. Dodata je voda, proizvod je ekstrakovan sa etrom (20 mL x3), osušen preko Na2SO4, filtriran, i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen sa brzom hromatografijom na silici eluirajući sa 0-25% etil acetatom u heksanu.
PRIMER 58B
3-hloro-4-(2-(2-metoksietoksi) etilsulfonil) benzensulfonamid
[0446] PRIMER 58A (0.15 g) je suspendovan u sirćetnoj kiselini (3 mL). Persirćetna kiselina (0.4 mL) je dodavana polako. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, potom sipana u Na2S2O3rastvor, i proizvod istaložen. Posle filtracije i ispiranja sa vodom, proizvod je osušen pod vakuumom.
PRIMER 58C
N-[(3-hloro-4-{[2-(2-metoksietoksi) etil] sulfonil} fenil) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0447] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 58B za PRIMER 11B u PRIMER-u 11D.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.52 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.68 (m, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.62 (dd, 1H), 6.32 (m, 1H), 6.26 (d, 1H), 3.74 (t, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.06 (m, 5H), 3.01 (m, 4H), 2.74 (s, 2H), 2.19 (m, 6H), 1.96 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
PRIMER 59
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[2-(2-metoksi etoksi) etil] sulfonil}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 59A
4-(2-(2-metoksietoksi) etiltio)-3-nitrobenzensulfonamid
[0448] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamida za 3-hloro-4-fluorobenzensulfonamid u PRIMER-u 58A.
PRIMER 59B
4-(2-(2-metoksietoksi)etilsulfonil)-3-nitrobenzensulfonamid
[0449] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 59A za PRIMER 58A u PRIMER-u 58B.
PRIMER 59C
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[2-(2-metoksi etoksi) etil] sulfonil}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0450] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 59B za PRIMER 11B u PRIMER-u 11D.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.51 (s, 1H), 8.17 (m, 1H), 7.94 (m, 3H), 7.64 (d, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.62 (m, 1H), 6.28 (m, 2H), 3.83 (m, 4H), 3.16 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.01 (m, 4H), 2.73 (s, 2H), 2.18 (m, 6H), 1.96 (m, 4H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H)
PRIMER 60
Trans-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-ilj metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilcikloheksil) oksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 60A
Trans-4-(4-aminocikloheksiloksi)-3-nitrobenzensulfonamid
[0451] Rastvoru terc-butil 4-hidroksicikloheksilkarbamata (0.250 g) u tetrahidrofuranu (5 mL) dodat je natrijum hidrid (0.186 g). Posle mešanja od 15 minuta, dodat je 4-fluoro-3-nitro benzensulfonamid (0.256 g) kao rastvoru u tetrahidrofuranu (1 mL). Reakcija je zagrevana do 60°C 1.5 sat, ohlađena, i sipana u smešu dihlorometana (100 mL) i vode (25 ml). Vodeni sloj je podešen na pH~4 sa 1N vodenim HCl i organski sloj je odvojen, ispran sa slanim rastvorom (50 ml), osušen preko magenzijum sulfata, filtriran, i koncentrovanOstatak je sipan na silika gel (GraceResolv 40 g) i eluiran korišćenjem gradijenta 0.5% do 7.5% metanol/dihlorometan tokom 30 minuta. Ova čvrsta supstanca je tretirana sa HCl (4.0M u dioksanu, 5 ml) na sobnoj temperaturi 1 sat i koncentrovana kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 60B
4-(trans-4-morfolinocikloheksiloksi)-3-nitrobenzensulfonamid
[0452] PRIMER 60A (0.220 g) i 1-bromo-2-(2-bromoetoksi)etanu (0.177 g) u N,N-dimetil formamidu (3 mL) dodat je trietilamin (0.338 mli reakcija je zagrevana do 70°C 5 sati. Reakcija je ohlađena i rezultujući talog je uklonjen filtracijom. Reakcija je koncentrovana i napunjena na silika gelu i eluirana korišćenjem gradijenta 0.5% d 7.5% metanol/dihlorometan kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 60C
Trans-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilcikloheksil) oksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0453] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 60B za PRIMER 1F i PRIMER-a 3J za PRIMER 1E u PRIMER-u 1G.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.62 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.96 - 7.88 (m, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.48 (s, 2H), 7.34 (d, 3H), 7.04 (d, 2H), 6.72 - 6.58 (m, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.69 - 4.47 (m, 1H), 3.66 (s, 4H), 3.05 (s, 4H), 2.76 (s, 6H), 2.22 (s, 9H), 1.96 (s, 4H), 1.39 (s, 6H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 61
N-({5-bromo-6-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il) amino] piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 61 A
5-bromo-6-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il) piperidin-4-ilamino) piridin-3-sulfonamid
[0454] Smeša PRIMER-a 36A (1.0 g), PRIMER-a 3L (0.95 g) i trietilamina (3.08 mL) u anhidrovanom dioksanu (20 mL) je zagrevana na 110°C preko noći. Organski rastvarač je uklonjen pod vakuumom. Ostatak je prečišćen sa brzom hromatografijom na silika gelu eluirajući sa 2%-8% metanol/dihlorometan kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 61B
N-({5-bromo-6-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il) amino] piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0455] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 61A za PRIMER 11B u PRIMER-u 11D.<1>H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.59 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.00 (s, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.63 (dd, 1H), 6.49 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.94 (d, 2H), 3.28 (m, 6H), 3.01 (s, 4H), 2.72 (s, 2H), 2.16 (m, 6H), 1.93 (m, 4H), 1.80 (m, 4H), 1.57 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 1.17 (t, 2H), 0.90 (s, 6H).
PRIMER 62
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(2-cijanoetil) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 62A
4-(2-cijanoetilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
[0456] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom 3-aminopropanenitrila za PRIMER 39B u PRIMER-u 39C.
PRIMER 62B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(2-cijanoetil) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0457] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 62A za PRIMER 11B u PRIMER-u 11D.<1>H NMR (501 MHz, piridin-d5) G 13.04 (s, 1H), 9.24 (d, 1H), 9.04 (t, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.38 (dd, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.64 -7.68 (m, 2H), 7.44 (ddd, 2H), 7.07 (ddd, 2H), 7.02 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.48 (dd, 1H), 3.83 (q, 2H), 3.07 (d, 4H), 2.98 (t, 2H), 2.77 (s, 2H), 2.26 (s, 2H), 2.11 - 2.17 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
PRIMER 63
Cis-4-(4-{[4-(4-hlorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-il-cikloheksil) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0458] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 15H za PRIMER 3J i PRIMER-a 39C za PRIMER 11B u PRIMER-u 11D.<1>H NMR (501 MHz, piridin-d5) G 13.09 (s, 1H), 9.30 (d, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.38 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.68 (dt, 2H), 7.46 (ddd, 2H), 7.12 (ddd, 2H), 6.91 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.51 (dd, 1H), 6.49 (d, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.69 - 3.73 (m, 4H), 3.68 (s, 1H), 2.95 - 3.02 (m, 4H), 2.84 (s, 2H), 2.40 -2.46 (m, 4H), 2.21 (s, 2H), 2.08 - 2.15 (m, 5H), 1.76 - 1.84 (m, 2H), 1.55 - 1.63 (m, 6H), 1.29 (s, 6H).
PRIMER 64
Trans-N-[4-({4-[bis(ciklopropilmetil) amino] cikloheksil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 64A
terc-butil (trans)-4-(bis(ciklopropilmetil) amino) cikloheksilkarbamat
[0459] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom ciklopropankarbaldehida za 4'-hlorobifenil-2-karboksaldehid i terc-butil (trans)-4-aminocikloheksilkarbamata za terc-butil piperazin-1-karboksilat u PRIMER-u 1A.
PRIMER 64B
(trans)-N<1>,N<1>-bis(ciklopropilmetil) cikloheksan-1,4-diamin dihidrohlorid
[0460] Rastvoru PRIMER-a 64A (1.4 g) u dihlorometanu (10 ml) dodat je vodonik hlorid (10 ml, 4M u dioksanu) i reakcija je mešana 16 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena sa etrom i čist proizvod je isfiltriran.
PRIMER 64C
Trans-4-(4-(bis(ciklopropilmetil) amino) cikloheksilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
[0461] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 64B za PRIMER 39B u PRIMER-u 39C.
PRIMER 64D
Trans-N-{[4-({4-[bis(ciklopropilmetil) amino] cikloheksil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0462] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 64C za PRIMER 11B u PRIMER-u 11D.<1>H NMR (500 MHz, piridin-d5) G 13.06 (s, 1H), 9.30 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.41 (dd, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.49 (dd, 1H), 3.36 - 3.43 (m, 1H), 3.02 -3.09 (m, 4H), 2.87 -2.94 (m, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.47 (d, 4H), 2.25 (t, 2H), 2.11 - 2.16 (m, 4H), 2.08 (d, 2H), 1.97 (s, 2H), 1.84 (d, 2H), 1.39 (t, 2H), 1.26 - 1.35 (m, 4H), 0.90 - 0.98 (m, 8H), 0.50 - 0.56 (m, 4H), 0.18 - 0.23 (m, 4H).
PRIMER 65
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(1-metilpiperidin-4-il) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 65A
4-((1-metilpiperidin-4-il) metilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
[0463] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom 4-aminometil-1-metil piperidina za (tetrahidropiran-4-il)metilamin u PRIMER-u 1F.
PRIMER 65B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-[(1-metil piperidin-4-il) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0464] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 65A za PRIMER 130C u PRIMER-u 130D.<1>H NMR (500MHz, dihlorometan-d2) G 9.57 (bs, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.23 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 6.76 (d, 1H), 6.59 (dd, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.09 (d, 1H), 3.21 (m, 2H), 3.08 (m, 4H), 3.02 (m, 2H), 2.74 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.21-2.17 (m, 6H), 2.16-2.02 (m, 3H), 1.97 (br.s, 2H), 1.78 (m, 4H), 1.41 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
PRIMER 66
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(morfolin-3-ilmetil) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 66A
terc-butil 3-((2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)metil)morfolin-4-karboksilat
[0465] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom terc-butil 3-(aminometil) morfolin-4-karboksilata za (tetrahidropiran-4-il) metilamin u PRIMER-u 1F.
PRIMER 66B
terc-butil 3-((4-(N-(2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetil cikloheks-1-enil) metil) piperazin-1-il) benzoil) sulfamoil)-2-nitrofenilamino) metil) morfolin-4-karboksilat
[0466] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 66A za PRIMER 1F i PRIMER-a 3J za PRIMER 1E u PRIMER-u 1F, sa izuzetkom da je proizvod prečišćen na koloni silika gela eluiran sa 4% metanolom u dihlorometanu.
PRIMER 66C
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(morfolin-3-ilmetil) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0467] Rastvor PRIMER-a 66B u 50% trifluorosirćetnoj kiselini i dihlorometanska smeša je mešan na temperaturi okoline 2 sata. Rastvarači su upareni i ostatak je prečišćen na reverzno faznoj HPLC korišćenjem gradijenta 20-80% acetonitril u vodi koja sadrži 10 mM amonijum acetat.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.61 (s, 1H), 8.52 (bs, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.04 (m, 3H), 6.65 (dd, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.21 (d, 1H), 3.89 (d, 1H), 3.76 (d, 1H), 3.55-3.46 (m, 2H), 3.40-3.35 (m, 4H), 3.04 (m, 4H),2.91 (t, 1H), 2.73 (s, 2H), 2.20-2.12 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 67
4-(4-{[4-(4-hlorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0468] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u PRIMER-u 1G zamenom PRIMER-a 1E i PRIMER-a 1F sa PRIMER-om 15H i PRIMER-om 6A, respektivno.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.58 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.49 (m, 4H), 7.38 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 6.64 (dd, 1H), 6.34 (d, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.03 (m, 6H), 2.85 (m, 5H), 2.29 (m, 4H), 2.18 (m, 6H), 1.20 (s, 6H).
PRIMER 68
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-l-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilbut-2-inil) oksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 68A
4-morfolinobut-2-in-1-ol
[0469] Rastvoru morfolina (4.36 g) u toluenu (15 mL) je dodat 4-hlorobut-2-in-1-ol (2.09 g) u toluenu (5 mL). Rastvor je mešan na 85 °C 3 sata. Posle hlađenja, čvrsta supstanca je isfiltrirana. Filtrat je podvrgnut vakuumskoj destilaciji kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 68B
4-(4-morfolinobut-2-iniloksi)-3-nitrobenzensulfonamid
[0470] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 68A za (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol u PRIMER-u 24A.
PRIMER 68C
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilbut-2-inil) oksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
[0471] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 68B za PRIMER 11B u PRIMER-u 11D.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.68 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.47 - 7.53 (m, 4H), 7.35 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.40 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.52 - 3.55 (m, 4H), 3.09 (s, 4H), 2.84 (br s, 2H), 2.23 - 2.40 (m, 6H), 2.12-2.18 (m, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 69
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[5-etinil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi) piridin-3-il] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 69A
6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)-5-((triizopropilsilil) etinil) piridin-3-sulfonamid
[0472] PRIMER 36B (0.176 g), bis(trifenilfosfine)paladijum(II) hlorid (0.176 g), bakar(I) jodid (0.010 g), N,N-dimetilacetamid (2.5 mL) i trietilamin (0.105 mL) su spojeni, isprani sa azotom i mešani 2 minute. (Triizopropilsilil)acetilen (0.135 mL) je dodat i reakciona smeša je isprana ponovo sa azotom, zagrevana na 60 °C preko noći, razblažena sa etil acetatom, isprana sa vodom i slanim rastvorom, osušena (MgSO4), filtrirana, koncentrovana i hromatografirana na silika gelu sa 10-30% etil acetatom u heksanima kao eluent kako bi se dobio proizvod.
PRIMER 69B
5-etinil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)piridin-3-sulfonamid
[0473] PRIMER 69A (0.205 g) u tetrahidrofuranu (3 mL) na temperaturi okoline je tretiran sa tetrabutil amonijum fluoridom (1 M in tetrahidrofuran, 0.906 mL) i mešan na temperaturi okoline 4 sata. Dodatno je dodat tetrabutil amonijum fluorid (1 M in tetrahidrofuran, 1.8 mL) i smeša je zagrevana na 40 °C 45 minuta. ývrsti tetrabutil amonijum fluorid (0.253 g) je dodat i zagrevanje je nastavljeno 30 minuta. Reakciona smeša je koncentrovana i potom hromatografirana na silik agelu korišćenjem 0-2% metanola u dihlorometanu kao eluent kako bi se dobio proizvod.
PRIMER 69
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[5-etinil-6-(tetra hidro-2H-piran-4-ilmetoksi) piridin-3-il] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0474] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 69B za PRIMER 11B u PRIMER-u 11D.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.69 (s, 1H), 11.41 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.53 (m, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.41 (dd, 1H), 6.18 (d, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.24 (d, 2H), 3.87 (dd, 2H), 3.38 (m, 3H), 3.07 (m, 4H), 2.86 (m, 2H), 2.29 (m, 5H), 2.04 (m, 3H), 1.64 (dd, 2H), 1.34 (m, 4H), 0.93 (s, 6H).
PRIMER 70
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-okso-3,4-dihidrohinazolin-6-il) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 70A
4-amino-3-cijanobenzensulfonamid
[0475] 3-Cijano-4-fluorobenzen-1-sulfonil hlorid (1.1 g) je rastvoren u dioksanu (4 mL). Rastvor je ohlađen do 0°C i dodato je 7 mL rastvora amonijaka (7N u metanolu). Kada je dodavanje završeno, ledeno kupatilo je uklonjeno i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 24 sata. Posle koncentrovanja reakcione smeše, sirovi materijal je prečišćen sa brzom hromatografijom eluirajući sa gradijentom 30-100% etil acetat/heksani.
PRIMER 70B
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-N-(4-amino-3-cijanofenilsulfonil)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil) metil) piperazin-1-il) benzamid
[0476] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 70A za PRIMER 1F i PRIMER-a 3J za PRIMER 1E u PRIMER-u 1G.
PRIMER 70C
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-N-(4-amino-3-karbamoilfenilsulfonil)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil) metil) piperazin-1-il) benzamid
[0477] Rastvoru PRIMER-a 70B (90 mg) u etanolu (2 mL) dodat je tetrahidrofuran (2 mL), vodonik peroksid (30%, 1 mL) i rastvor 1M natrijum hidroksida (0.48 mL), praćeno sa dodavanjem 2 mL tetrahidrofurana. Reakcija je zagrevana do 45°C 30 minuta, ohlađena, i potom zaustavljena sa 5% HCl rastvorom i ekstrakovana dva puta sa dihlorometanom. Ekstrakti su kombinovani i koncentrovani kako bi se dobio proizvod.
PRIMER 70D
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-okso-3,4-dihidrohinazolin-6-il) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0478] PRIMER 70C (80 mg) je kombinovan sa trimetil ortoformatom (2.3 mL) i trifluorosirćetnom kiselinom (0.03 mL) i rezultujući rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 4 sata. Smeša je prečišćena sa brzom hromatografijom, eluirana sa gradijentom 3-10% metanol/dihlorometan.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 12.61 (s, 1H), 11.71 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.17 (dd, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.39 (d, 202H), 7.07 (d, 2H), 6.70 (dd, 1H), 6.40 (m, 1H), 6.24 (br s, 1H), 3.61 (m, 6H), 3.03 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.44 (m, 2H), 0.94 (s, 6H).
PRIMER 71
Trans-4-(4-{[8-(4-hlorofenil) spiro[4.5]dek-7-en-7-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilcikloheksil) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 71 A
8-hlorospiro[4.5]dek-7-en-7-karbaldehid
[0479] Rastvoru N,N-dimetilformamida (2.81 mL) u dihlorometanu (40 mL) u kapima je dodat POCl3(2.78 mL) na 0°C. Reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature i u kapima je dodat spiro[4.5]dekan-8-on (3.95 g) u dihlorometanu ( 5 mL). Smeša je mešana preko noći.
Reakcija je zaustavljena sa hladnim vodenim natrijum acetatom i rezultujuća smeša je ekstrakovana sa etrom i organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran, i koncentrovan kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 71B
8-(4-hlorofenil)spiro[4.5]dek-7-en-7-karbaldehid
[0480] Suspenziji PRIMER-a 71A (3 g) u vodi (50 mL) dodata je 4-hlorofenilboronska kiselina (2.83 g), tetrabutilamonijum (4.87 g), kalijum karbonat (6.26 g) i paladijum(II) acetat (0.169 g). Reakciona smeša je mešana na 45°C 5 sati i ekstrakovana sa dihlorometanom. Organski sloj je napunjen na koloni silika gela, i eluiran sa 5-20% etil acetatom u heksanu kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 71C
metil 2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((8-(4-hlorofenil) spiro[4.5]dec-7-en-7-il) metil) piperazin-1-il) benzoat
[0481] Rastvoru PRIMER-a 71B (274 mg) u dihloroetanu (3.5 mL) je dodat PRIMER 15F (387 mg) i natrijum triacetoksiborohidrid (317 mg). Reakciona smeša je mešana preko noći. Natrijum cijanoborohidrid (37.6 mg) je dodat i rezultujuća smeša je mešana preko noći. Reakcija je zaustavljena sa vodom i razblažena sa dihlorometanom. Smeša je isprana sa vodom obimno i organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran, i koncentrovan kako bi se obezbedilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 71D
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((8-(4-hlorofenil) spiro[4.5]dec-7-en-7-il) metil) piperazin-1-il) benzoeva kiselina
[0482] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u PRIMER-u 3J korišćenjem PRIMER-a 71C umesto PRIMER-a 3I.
PRIMER 71E
Trans-4-(4-{[8-(4-hlorofenil) spiro[4.5]dek-7-en-7-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilcikloheksil) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0483] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u PRIMER-u 11D korišćenjem PRIMER-a 71D i PRIMER-a 9C umesto PRIMER-a 3J i PRIMER-a 11B, respektivno.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.64 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.44 - 7.53 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.07 (d, 3H), 6.66 (dd, 1H), 6.37 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 3.50 - 3.70 (m, 5H), 3.04 (s, 4H), 2.55 - 2.76 (m, 5H), 2.34 - 2.39 (m, 1H), 2.20 (d, 6H), 2.03 (s, 4H),1.91 (s, 2H), 1.61 (q, 4H), 1.51 (t, 2H), 1.36 - 1.46 (m, 8H).
PRIMER 72
Cis-4-(4-{[4-(4-hlorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metoksicikloheksil) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0484] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u PRIMER-u 11D korišćenjem PRIMER-a 15H i 29A umesto PRIMER-a 3J i PRIMER-a 11B, respektivno.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.69 (s, 1H), 11.45 (s, 1H), 8.59 (t, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.47 - 7.52 (m, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.08 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.35 - 6.42 (m, 1H), 6.19 (d, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.37 (s, 1H), 3.26 (t, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.07 (s, 4H), 2.83 (s, 2H), 2.17 (d, 6H), 1.81 (dd, 2H), 1.64 - 1.73 (m, 1H), 1.48 (dd, 2H), 1.23 - 1.41 (m, 4H), 1.18 (s, 6H).
PRIMER 73
4-(4-{[8-(4-hlorofenil)spiro[4.5]dek-7-en-7-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
[0485] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u PRIMER-u 11D korišćenjem PRIMER-a 71D i PRIMER-a 37D umesto PRIMER-a 3J i PRIMER-a 11B, respektivno.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.68 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.98 - 8.11 (m, 2H), 4.38 (d, 2H), 3.74 - 3.82 (m, 2H), 3.54 - 3.64 (m, 2H), 3.44 (s, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.58 - 2.89 (m, 2H), 2.13 - 2.35 (m, 4H), 2.04 (s, 2H), 1.78 - 1.93 (m, 4H), 1.57 - 1.65 (m, 4H), 1.52 (t, 2H), 1.36 - 1.47 (m, 4H).
PRIMER 74
Trans-4-(4-{[8-(4-hlorofenil) spiro[4.5]dec-7-en-7-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metoksi cikloheksil) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0486] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u PRIMER-u 11D korišćenjem PRIMER-a 71D i PRIMER-a 34B umesto PRIMER-a 3J i PRIMER-a 11B, respektivno.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.69 (s, 1H), 11.39 (s, 1H), 8.58 (t, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.47 - 7.55 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.07 (d, 3H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.25 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.06 (s, 5H), 2.71 (s, 2H), 2.21 (s, 6H), 1.94 - 2.06 (m, 4H), 1.79 (d, 2H), 1.57 - 1.65 (m, 5H), 1.51 (t, 2H), 1.39 (t, 4H), 0.95 - 1.11 (m, 4H).
PRIMER 75
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-5,5-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetra hidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 75A
metil 5,5-dimetil-2-(trifluorometilsulfoniloksi) cikloheks-1-enkarboksilat
[0487] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom 4,4-dimetil-2-metoksikarbonil cikloheksanona za 5,5-dimetil-2-metoksikarbonilcikloheksanon u PRIMER-u 3A.
PRIMER 75B
metil 2-(4-hlorofenil)-5,5-dimetilcikloheks-1-enkarboksilat
[0488] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 75A za PRIMER 3A u PRIMER-u 3B.
PRIMER 75C
(2-(4-hlorofenil)-5,5-dimetilcikloheks-1-enil) metanol
[0489] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 75B za PRIMER 3B u PRIMER-u 3C.
PRIMER 75D
2-(4-hlorofenil)-5,5-dimetilcikloheks-1-enkarbaldehid
[0490] Rastvoru PRIMER-a 75C (2.8 g) u dihlorometanu (50 mL) dodat je Dess-Martin Periodinan (5.68 g). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 sata i razblažena sa etrom i isprana sa 5% NaOH i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran, i koncentrovan. Ostatak je prečišćen sa brzom hromatografijom korišćenjem 20% etil acetata u heksanima kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 75E
metil 2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-5,5-dimetilcikloheks-1-enil) metil) piperazin-1-il) benzoat
[0491] Naslovno jedinjenje je dobijeno zamenom 4'-hlorobifenil-2-karboksaldehida sa PRIMER 75D i terc-butil piperazin-1-karboksilata sa PRIMER-om 15F u PRIMER-u 1A.
PRIMER 75F
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-5,5-dimetilcikloheks-1-enil) metil) piperazin-1-il) benzoeva kiselina
[0492] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u PRIMER-u 15H zamenom PRIMER-a 15G sa PRIMER-om 75E.
PRIMER 75G
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-5,5-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetra hidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0493] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u PRIMER-u 11D korišćenjem PRIMER-a 75F i PRIMER-a 1F umesto PRIMER-a 3J i PRIMER-a 11B, respektivno.<1>H NMR (400 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.69 (s, 1H), 11.38 (s, 1H), 8.60 (t, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.47 - 7.55 (m, 3H), 7.31 - 7.36 (m, 2H), 7.05 - 7.13 (m, 3H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.18 (d, 1H), 3.85 (dd, 2H), 3.22 - 3.31 (m, 4H), 3.07 (s, 4H), 2.67 -2.78 (m, 2H), 2.19 (s, 6H), 1.82 - 1.98 (m, 3H), 1.56 - 1.66 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 1.17 - 1.33 (m, 3H), 0.93 (s, 6H).
PRIMER 76
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-5,5-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[5-cijano-6-(tetra hidro-2H-piran-4-ilmetoksi) piridin-3-il] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0494] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u PRIMER-u 11D korišćenjem PRIMER-a 75F i PRIMER-a 36C umesto PRIMER-a 3J i PRIMER-a 11B, respektivno.<1>H NMR (400 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.62 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.45 - 7.51 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.35 (dd, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.29 (d, 2H), 3.88 (dd, 2H), 3.12 (d, 4H), 2.21 (s, 2H), 2.00 - 2.11 (m, 1H), 1.95 (s, 2H), 1.64 (dd, 2H), 1.27 - 1.46 (m, 4H), 0.95 (s, 6 H)
PRIMER 77
terc-butil 3-{[4-({[4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzoil] amino} sulfonil)-2-nitrofenoksi] metil} morfolin-4-karboksilat
PRIMER 77A
terc-butil 3-((2-nitro-4-sulfamoilfenoksi) metil) morfolin-4-karboksilat
[0495] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u PRIMER-u 12A zamenom (1,4-dioksan-2-il)metanola sa terc-butil 3-(hidroksimetil)morfolin-4-karboksilatom.
PRIMER 77B
terc-butil 3-{[4-({[4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzoil] amino} sulfonil)-2-nitrofenoksi] metil} morfolin-4-karboksilat
[0496] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u PRIMER-u 11D korišćenjem PRIMER-a 77A umesto PRIMER-a 11B.<1>H NMR (400 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.67 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.01 - 8.11 (m, 2H), 7.47 - 7.61 (m, 4H), 7.35 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.41 - 4.52 (m, 2H), 4.15 - 4.28 (m, 1H), 3.59 - 3.95 (m, 3H), 3.51 (d, 1H), 3.34 - 3.43 (m, 1H), 3.10 (s, 5H), 2.84 (s, 2H), 2.28 (s, 4H), 2.15 (s, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.20 - 1.45 (m, 12H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 78
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-(morfolin-3-ilmetoksi)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0497] PRIMER 77B (100 mg) u dihlorometanu (10 mL) na 0°C je tretiran sa trifluorosirćetnom kiselinom (5 mL) 20 minuta. Reakciona smeša je koncentrovana. Ostatak je prečišćen reverzno faznom HPLC na C18 koloni korišćenjem gradijenta 35-60% acetonitril u 0.1% trifluorosirćetnoj kiselini kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao trifluoroacetatna so. So trifluorosirćetne kiseline je rastvorena u dihlorometanu (10 mL) i isprana sa 50% vodenim NaHCO3. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.56 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.42 - 7.46 (m, 1H), 7.31 -7.37 (m, 3H), 7.25 (d, 1H), 7.01 - 7.09 (m, 2H), 6.64 (dd, 1H), 6.29 - 6.37 (m, 1H), 6.24 (d, 1H), 4.17 - 4.31 (m, 2H), 3.90 - 4.05 (m, 1H), 3.77 - 3.85 (m, 1H), 3.45 - 3.59 (m, 4H), 2.94 - 3.13 (m, 6H), 2.76 (s, 2H), 2.18 (d, 6H), 1.96 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
PRIMER 79
4-(4-{[8-(4-hlorofenil)spiro[4.5]dek-7-en-7-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0498] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u PRIMER-u 11D korišćenjem PRIMER-a 71D i PRIMER-a 1F umesto PRIMER-a 3J i PRIMER-a 11B, respektivno.<1>H NMR (400 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.69 (s, 1H), 11.38 (s, 1H), 8.60 (t, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.77 - 7.84 (m, 1H), 7.45 - 7.56 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.04 - 7.13 (m, 3H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.85 (dd, 2H), 3.22 - 3.31 (m, 4H), 3.07 (s, 4H), 2.71 (s, 2H), 2.21 (s, 6H), 2.03 (s, 2H), 1.81 - 1.94 (m, 1H), 1.56 - 1.68 (m, 6H), 1.51 (t, 2H), 1.34 -1.45 (m, 4H), 1.20 - 1.33 (m, 2H).
PRIMER 80
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[1-(metil sulfonil) piperidin-4-il] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0499] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom 1-(metilsulfonil)piperidin-4-amina za 1-acetilpiperidin-4-amin u PRIMER-u 53B.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.67 (br s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.20 (d, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.57 (m, 2H), 3.08 (br s, 4H), 2.95 (td, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.85 - 2.72 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 6H), 2.07-1.93 (m, 4H), 1.70 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
PRIMER 81
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(1,1-dioksido tetrahidro-2H-tiopiran-4-il) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 81 A
1,1-Dioksotetrahidro-2H-tiopiran-4-amin
[0500] N-Benzil-1,1-dioksotetrahidro-2H-tiopiran-4-amin (2.00 g) je dodat etanolu (40 mL) u boci pod pritiskom. Dodat je paladijum hidroksid na uglju (0.587 g,) i rastvor je mešan pod 30 psi vodonika na sobnoj temperaturi 2 sata. Smeša je filtrirana preko najlonske membrane i rastvarač je uklonjen pod vakuumom.
PRIMER 81B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(1,1-dioksido tetrahidro-2H-tiopiran-4-il) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0501] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 81A za 1-acetilpiperidin-4-amin u PRIMER-u 53B.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.65 (br s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.52-7.47 (m, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.22 - 3.00 (m, 8H), 2.79 (br s, 2H), 2.31 - 2.11 (m, 10H), 1.96 (br s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
PRIMER 82
N-[(4-hloro-3-nitrofenil) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0502] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 3J za PRIMER 1E i 4-hloro-3-nitrobenzensulfonamida za PRIMER 1F u PRIMER-u 1G.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.60 (br s, 1H), 8.38 (br s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 3H), 7.07 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.34 (m, 1H), 6.28 (d, 1H), 3.31 (br s, 2H), 3.17 (br s, 8H), 2.18 (m, 2H), 1.98 (br s, 2H), 1.42 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
PRIMER 83
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[1-(2,2,2-trifluoroetil) piperidin-4-il] amino} fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 83A
3-Nitro-4-[1-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperidin-4-ilamino]-benzensulfonamid
[0503] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom 1-(2,2,2-trifluoroetil) piperidin-4-amin hidrohlorida za (tetrahidropiran-4-il) metilamin u PRIMER-u 6A.
PRIMER 83B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[1-(2,2,2-trifluoroetil) piperidin-4-il] amino} fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0504] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 3J za PRIMER 1E i PRIMER-a 82A za PRIMER 1F u PRIMER-u 1G.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.66 (br s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.52 (dd, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.38 (m, 1H), 6.20 (d, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.22 (q, 2H), 3.07 (br s, 4H), 2.90 (m, 2H), 2.75 (br s, 2H), 2.29 - 2.12 (m, 8H), 1.97 - 1.86 (m, 4H), 1.63 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 84
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({5-cijano-6-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il) oksi] piridin-3-il} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 84A
1-(tetrahidro-2H-piran-4-il) piperidin-4-ol
[0505] Piperidin-4-ol (7.8 g) i dihidro-2H-piran-4(3H)-on (5.0 g) je rastvoren u titanijum(IV) izopropoksidu (30 mL) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Metanol (40 mL) je dodat i reakcija je ohlađena do 0°C. Potom je dodat NaBH4(3.8 g) u porcijama tokom jednog sata. Posle 2 sata dodat je 1N vodeni NaOH, praćen dodavanjem etil acetata. Posle filtracije kroz celit slojevi su odvojeni, vodeni sloj je ekstrakovan sa etil acetatom, i kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4. Sirovi proizvod je prečišćen sa kolonskom hromatografijom korišćenjem dihlorometana koji ima 5-10% 7N NH3u metanolu.
PRIMER 84B
5-bromo-6-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il) piperidin-4-iloksi) piridin-3-sulfonamid
[0506] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 84A za (tetrahidro-2H-piran-4-il) metanol i PRIMER-a 36A za 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamid u PRIMER-u 24A.
PRIMER 84C
5-cijano-6-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il) piperidin-4-iloksi) piridin-3-sulfonamid
[0507] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 84B za PRIMER 36B u PRIMER-u 36C.
PRIMER 84D
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({5-cijano-6-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il) oksi] piridin-3-il} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0508] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 84C za PRIMER 11B u PRIMER-u 11D.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.50 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.63 (dd, 1H), 6.28 (m, 1H), 6.24 (d, 1H), 5.30 (br s, 1H), 4.50 (d, 2H), 3.95 (dd, 2H), 3.30 (m, 5H), 3.02 (br s, 4H), 2.95 (br s, 2H), 2.24 (br s, 4H), 2.17 (br m, 4H), 1.96 (s, 2H), 1.90 (br m, 4H), 1.60 (br m, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
PRIMER 85A
5-izopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi) piridin-3-sulfonamid
[0509] PRIMER 36B (0.176 g), 2-dicikloheksilfosfino-2',6'-dimetoksibifenil (0.041 g), i paladijum(II) acetat (0.011 g) su kombinovani u 10 mL balonu osušenom u pećnici. Tetrahidrofuran (1 mL) je dodat i smeša je isprana sa azotom i mešana na temperaturi okoline 5 minuta. Rastvor 2-propilcink bromida (0.5 M u tetrahidrofuranu) (1.5 mL) je dodat i mešanje je nastavljeno pod azotom preko noći. Dodatno su dodati 2-2-dicikloheksilfosfino-2',6'-dimetoksibifenil (0.041 g) i paladijum(II) acetat (0.011 g). Smeša je isprana sa azotom i mešana na temperaturi okoline 5 minuta. Rastvor 2-propilcink bromida (0.5 M u tetrahidrofuranu) (1.5 mL) je dodat i mešanje je nastavljeno pod azotom 2.5 dana. Reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom, isprana sa vodom i slanim rastvorom, osušena (MgSO4), filtrirana, koncentrovana, i hromatografirana na silika gelu sa 0 do 3% metanola u CH2Cl2kao eluent. Dobijeni materijal je hromatografiran na silika gelu drugi put sa 10-40% etil acetatom u CH2Cl2kao eluent, usitnjeno sa dietil etrom i osušeno pod vakuumom na 45 °C kako bi se dobio proizvod.
PRIMER 85B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[5-izopropil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi) piridin-3-il] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0510] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 85A za PRIMER 11B u PRIMER-u 11D.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.70 (s, 1H), 8.49 (m, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.41 (dd, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.19 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.05 (m, 5H), 2.77 (s, 2H), 2.21 (s, 4H), 2.14 (s, 2H), 2.03 (m, 1H), 1.95 (s, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.34 (m, 4H), 1.12 (d, 6H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 86
N-({3-hloro-5-fluoro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 86A
3-fluoro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il) metilamino) benzensulfonamid
[0511] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom 3,4-difluorobenzensulfonamida za 4-hloro-3-nitrobenzensulfonamid i (tetrahidro-2H-piran-4-il) metanamina za 4-metilpiperazin-1-amin dihidrohlorid u PRIMER-u 6A.
PRIMER 86B
3-hloro-5-fluoro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)benzensulfonamid
[0512] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 86A za PRIMER 52B u PRIMER-u 52C.
PRIMER 86C
N-({3-hloro-5-fluoro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0513] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 86B za PRIMER 11B u PRIMER-u 11D.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.72 (s, 1H), 11.20 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.50 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.42 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 6.09 (m, 1H), 3.81 (dd, 2H), 3.25 (m, 4H), 3.07 (m, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.18 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.72 (m, 1H), 1.53 (d, 2H), 1.38 (t, 2H), 1.16 (m, 2H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 87 (nije zahtevan)
4-{4-[(4'-hloro-1,1'-bifenil-2-il) metil] piperazin-1-il}-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil) amino] fenil} sulfonil) benzamid
PRIMER 87A
metil 2-(1H-indol-5-iloksi)-4-fluorobenzoat
[0514] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom 5-hidroksiindola za PRIMER 3G u PRIMER-u 3H.
PRIMER 87B
metil 2-(1H-indol-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil) metil) piperazin-1-il) benzoat
[0515] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 87A za PRIMER 3H u PRIMER-u 3I.
PRIMER 87C
2-(1H-indol-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil) metil) piperazin-1-il) benzoeva kisleina
[0516] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 87B za PRIMER 3I u PRIMER-u 3J.
PRIMER 87D
4-{4-[(4'-hloro-1,1'-bifenil-2-il) metil] piperazin-1-il}-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil) amino] fenil} sulfonil) benzamid
[0517] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 87C za PRIMER 1E u PRIMER-u 1G, osim što je ovde sirovi proizvod prečišćen sa pripremnim HPLC korišćenjem 250 x 50 mm C18 kolone i eluirajući sa 20-100% CH3CN vs.0.1% trifluorosirćetne kiseline u vodi, dajući proizvod kao trifluoroacetatnu so.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.40 (br s, 1H), 11.17 (s, 1H), 9.50 (v br s, 1H), 8.61 (t, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.70 (br s, 1H), 7.50 (m, 5H), 7.36 (m, 5H), 7.10 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.83 (dd, 1H), 6.69 (dd, 1H), 6.37 (m, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.30 (br s, 1H), 3.84 (dd, 2H), 3.70 (br s, 1H), 3.30 (m, 6H), 3.20,2.95,2.80 (svi br s, ukupno 6H), 1.86 (m, 1H), 1.60 (m, 2H), 1.25 (m, 2H).
PRIMER 88 (nije zahtevan)
4-{4-[(4'-hloro-1,1'-bifenil-2-il) metil] piperazin-1-il}-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil) amino]-3-nitlofenil} sulfonil) benzamid
[0518] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 87C za PRIMER 1E i PRIMER-a 2A za PRIMER 1F u PRIMER-u 1G, osim što je ovde sirovi proizvod prečišćen sa pripremnim HPLC korišćenjem 250 x 50 mm C18 kolone i eluirajući sa 20-100% CH3CN vs. 0.1% trifluorosirćetne kiseline u vodi, dajući proizvod kao trifluoroacetatna so.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.40 (br s, 1H), 11.19 (s, 1H), 9.60 (v br s, 1H), 8.69 (t, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.65 (br s, 1H), 7.50 (m, 5H), 7.38 (m, 5H), 7.12 (m, 2H), 6.83 (dd, 1H), 6.69 (dd, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.38 (br s, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.80 (br s, 1H), 3.40 (m, 4H), 3.30-2.80 (omotač, 10H), 3.20 (m, 4H), 1.96 (m, 2H).
PRIMER 89 (nije zahteva)
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il) amino] fenil} sulfonil) benzamid
[0519] Ovaj PRIMER je dobijen supstitucijom PRIMER-a 87C za PRIMER 1E i PRIMER-a 3M za PRIMER 1F u PRIMER-u 1G.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.15 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 4H), 7.12 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.84 (dd, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.38 (t, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.94 (m, 2H), 3.84 (m, 1H), 3.02 (m, 8H), 2.79 (m, 3H), 2.72 (s, 2H), 2.20 - 2.02 (m, 8H), 1.85 (m, 6H), 1.60 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 90 (nije zahtevan)
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({4-[(1-metil-piperidin-4-il) amino]-3-nitrofenil} sulfonil) benzamid
[0520] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 87C za PRIMER 1E i PRIMER-a 4A za PRIMER 1F u PRIMER-u 1G.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.08 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 4H), 7.06 - 7.00 (m, 4H), 6.79 (dd, 1H), 6.59 (dd, 1H), 6.35 (t, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.05 - 2.95 (m, 6H), 2.71 (s, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.16 (m, 6H), 2.01 (m, 2H), 1.95 (s, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 91 (nije zahtevan)
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-(4-[(4-metil-piperazin-1-il) amino]-3-nitrofenil} sulfonil) benzamid
[0521] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 6A za PRIMER 11B i PRIMER-a 87C za PRIMER 3J u PRIMER-u 11D.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.14 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.84 (dd, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.38 (m, 1H), 6.13 (d, 1H), 3.00 (m, 4H), 2.90 (m, 4H), 2.71 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.15 (m, 6H), 1.94 (s, 2H), 1.37 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 92 (nije zahtevan)
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-(1,4-dioksan-2-ilmetoksi)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-indol-5-iloksi) benzamid
[0522] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u PRIMER-u 11D korišćenjem PRIMER-a 87C i PRIMER-a 12A umesto PRIMER-a 3J i PRIMER-a 11B, respektivno.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.16 (s, 2H), 8.39 (d, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.38 - 7.43 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.85 (dd, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.15 (d, 1H), 4.20 - 4.28 (m, 2H), 3.85 - 3.91 (m, 1H), 3.82 (dd, 1H), 3.74 - 3.78 (m, 1H), 3.59 - 3.69 (m, 2H), 3.40 - 3.51 (m, 2H), 3.05 (s, 4H), 2.78 (s, 2H), 2.23 (s, 4H), 2.14 (s, 2H), 1.95 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 93 (nije zahtevan)
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({4-[(2-metoksietil) amino]-3-[(trifluorometil) sulfonil] fenil} sulfonil) benzamid
[0523] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 87C za PRIMER 3J i PRIMER-a 16A za PRIMER 11B u PRIMER-u 11D.<1>H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.17 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.04 (m, 3H), 6.86 (dd, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.51 (m, 4H), 3.28 (s, 3H), 3.03 (s, 4H), 2.74 (s, 2H), 2.16 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 94 (nije zahtevan)
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloksi)-N-({4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino]-3-[(trifluorometil) sulfonil] fenil} sulfonil) benzamid
[0524] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 87C za PRIMER 3J i PRIMER-a 17A za PRIMER 11B u PRIMER-u 11D.<1>H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.20 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.40 (m, 4H), 7.33 (t, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.07 (m, 3H), 6.86 (dd, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.21 (d, 1H), 3.84 (dd, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.25 (m, 6H), 3.00 (m, 2H), 2.74 (s, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.18 (s, 2H), 2.01 (s, 2H), 1.83 (m, 1H), 1.54 (m, 2H), 1.45 (t, 2H), 1.23 (m, 2H), 0.94 (s, 6H).
PRIMER 95
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({1-[2-fluoro-1-(fluorometil) etil] piperidin-4-il} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 95A
1-(1,3-difluoropropan-2-il)piperidin-4-amin
[0525] Terc-butil piperidin-4-ilkarbamat (0.212 g), 1,3-difluoropropan-2-on (0.149 g) i natrijum triacetoksiborohidrid (0.337 g) su mešani zajedno u dihloroetanu na sobnoj temperaturi. Posle mešanja preko noći reakcija je zaustavljena sa vodom (10 mL) i ekstrakovana u dihlorometanu (2 x 20 mL). Organski sloj je osušen preko magenzijum sulfata, i koncentrovan. Ostatak je tretiran sa vodonik hloridom (4.0M u dioksanu, 1.323 ml) 1 sat kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao HCl so posle koncentrovanja.
PRIMER 95B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({1-[2-fluoro-1-(fluorometil) etil] piperidin-4-il} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0526] PRIMER 95A (0.057 g) i PRIMER 53A (0.162 g) su suspendovani u dioksanu (3 mL) i zagrevani do 105°C preko noći. Reakcija je koncentrovana, sipana na silika gel (GraceResolv 12 g) i eluirana sa gradijentom 0.5% do 4% metanol/dihlorometan. Proizvod koji sadrži frakcije je koncentrovan i sipan na C18 (SF25-75g analognu kolonu) i eluiran korišćenjem gradijenta 30% do 60% acetonitril/voda. Proizvod je podeljen između dihlorometana (20 mL) i zasićenog vodenog rastvora NaHCO3(20 mL). Organski sloj je osušen preko magenzijum sulfata, filtriran, i koncentrovan kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) G 10.10 (s, 1H), 8.88 (d, 2H), 8.45 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.18 - 8.09 (m, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 6.91 (d, 3H), 6.53 (d, 2H), 5.98 (d, 1H), 4.64 (dd, 4H), 3.68 - 3.50 (m, 1H), 3.01 (d, 6H), 2.72 (d, 4H), 2.19 (s, 11H), 1.69 (s, 2H), 1.41 (s, 2H), 0.94 (s, 6H).
PRIMER 96
N-({5-hloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi] piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 96A
5-hloro-6-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi) piridin-3-sulfonamid
[0527] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 40A za 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamid i PRIMER-a 37C za (tetrahidro-2H-piran-4-il) metanol u PRIMER-u 24A.
PRIMER 96B
N-({5-hloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi] piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0528] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 96A za PRIMER 11B u PRIMER-u 11D.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.67 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.50 (d, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.12 (v br s, 4H), 2.93 (v br s, 2H), 2.38 (v br s, 4H), 2.17 (br m, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.86 (m, 4H), 1.40 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
PRIMER 97
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[1-(2,2-difluoroetil) piperidin-4-il] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 97A
terc-butil 4-(2-nitro-4-sulfamoilfenilamino) piperidin-1-karboksilat
[0529] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom terc-butil 4-aminopiperidin-1-karboksilata za 4-metilpiperazin-1-amin dihidrohlorid u PRIMER-u 6A.
PRIMER 97B
3-nitro-4-(piperidin-4-ilamino) benzensulfonamid
[0530] Terc-butil 4-(2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)piperidin-1-karboksilat je rastvoren u dihlorometanu (3 mL) i tretiran sa 1N HCl u etru (4 mL). Reakcija je mešana preko noći i potom koncentrovana kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 97C
4-(1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-ilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
[0531] 3-nitro-4-(piperidin-4-ilamino)benzensulfonamid hidrohlorid (0.100 g), 1,1-difluoro-2-jodoetan (0.063 mL) i diizopropilamin (0.156 mL) su mešani zajedno u N,N-dimetilformamidu (3 ml) i zagrevani na 85°C. Reakcija je razblažena sa dihlorometanom (50 mL) ai isprana sa vodom (50 mL), slanim rastvorom(50 mL), osušena preko magenzijum sulfata, filtrirana, i koncentrovana. Ostatak je sipan na silika gel (GraceResolve 12g) i euliran korišćenjem gradijenta od 0.5% metanol/dihlorometan do 3% metanol/dihlorometan tokom 30 minuta kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 97D
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[1-(2,2-difluoroetil) piperidin-4-il] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0532] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 97B za PRIMER 1F i PRIMER-a 3J za PRIMER 1E u PRIMER-u 1G.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.67 (s, 1H), 11.54 - 11.27 (m, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.50 (dd, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (d, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.15 (dt, 2H), 3.64 (s, 1H), 3.07 (s, 4H), 2.79 (ddd, 6H), 2.41 (t, 2H), 2.17 (d, 6H), 1.92 (d, 4H), 1.61 (d, 2H), 1.38 (s, 2H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 98
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(1-ciklopropilpiperidin-4-il) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0533] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u PRIMER-u 53B zamenom 1-acetilpiperidin-4-amina sa 4-amino-1-ciklopropilpiperidinom.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.65 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.11 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.06 (m, 4H), 2.92 (m, 2H), 2.74 (s, 2H), 2.23 (m, 7H), 1.93 (m, 5H), 1.77 (m, 1H), 1.55 (m, 3H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H), 0.43 (m, 4H).
PRIMER 99
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(1-morfolin-4-ilcikloheksil) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0534] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u PRIMER-u 53B zamenom 1-acetilpiperidin-4-amina sa 1-(4-morpholino) cikloheksanmetilaminom.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.70 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.34 (m, 3H), 7.19 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.41 (dd, 1H), 6.17 (d, 1H), 3.56 (m, 6H), 3.44 (m, 2H), 3.07 (m, 5H), 2.57 (m, 5H), 2.24 (m, 6H), 1.95 (s, 3H), 1.45 (m, 6H), 1.23 (m, 3H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 100
Trans-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[4-(diciklopropilamino) cikloheksil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 100A
Trans-terc-butil-4-(diciklopropilamino) cikloheksilkarbamat
[0535] Suspenzija trans-terc-butil-4-aminocikloheksilkarbamata (1 g), molekularnih sita 3A (1 g), sirćetne kiseline (2.67 ml), (1-etoksiciklopropoksi) trimetisilana (3.74 ml) i natrijum cijanoborohidrida (0.880 g) u suvom metanolu (10 ml) je zagrevana na refluksu 3 sata. Nerastvorne supstance su filtrirane, rezultujući rastvor je bazifikovan sa vodenim NaOH (6 M) do pH 14, i ekstrakovan sa etrom. Kombinovani ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani. Ostatak je prečišćen sa brzom hromatografijom (silika gel 80 g, 30 - 100% aceton/heksani) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 100B
(trans)-N<1>,N<1>-diciklopropilcikloheksan-1,4-diamin bis(2,2,2-trifluoroacetat)
[0536] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 100A za PRIMER 39A u PRIMER-u 39B.
PRIMER 100C
Trans-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[4-(diciklopropilamino) cikloheksil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0537] Suspenzija PRIMER-a 53A (0.14 g), PRIMER-a 100B (0.112 g) i N,N-diizopropiletilamina (0.310 mL) u dioksanu (10 mL) je mešana 3 dana na 100 °C. Proizvod je koncentrovan i prečišćen sa RP HPLC (C8, 30% - 100% CH3CN/voda/0.1% trifluorosirćetna kiselina).<1>H NMR (500 MHz, piridin-d5) į 13.07 (s, 1H), 9.28 (d, 1H), 8.41 - 8.45 (m, 2H), 8.37 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 7.01 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.48 - 6.51 (m, 1H), 3.43 (ddd, 1H), 3.03 - 3.09 (m, 4H), 2.72 - 2.79 (m, 3H), 2.22 - 2.28 (m, 2H), 2.11 - 2.16 (m, 4H), 2.10 (s, 2H), 2.00 - 2.05 (m, 2H), 1.97 (s, 2H), 1.89 (s, 1H), 1.86 (s, 3H), 1.62 - 1.71 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 1.19 - 1.29 (m, 2H), 0.93 (s, 6H), 0.48 (d, 8H).
PRIMER 101
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-6,6-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 101A
Etil 2-hidroksi-6,6-dimetilcikloheks-1-enkarboksilat
[0538] U 500 mL plamenom osušenim balonom sa ravnim dnom sipan je bakar (I) jodid (18 g) u etru (200 mL) kako bi se dobila suspenzija. Posle hlađenja do -5°C, metilitijum (120 mL, 1.6M u etru) je dodat u kapima. Posle mešanja na -5°C 1 sat, u kapima je dodat 3-metilcikloheks-2-enon (5.15 mL) u 15 ml etra, i smeša je mešana na -5°C 1 sat. Posle hlađenja do -78°C, heksametilfosforamid (60 mL) je dodat u kapima. Etil karbonocijanidat (23.74 mL) je dodat. Posle mešanja na -78 °C 20 minuta, smeša je zagrejana do sobne temperature, i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrakovan sa etrom (3x 20 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim vodenim NH4Cl (3x 20 mL), osušeni preko Na2SO4, filrtirani, i osušeni pod vakuumom. Sirovi proizvod je dodat u kolonu silika gela i prečišćen euliranjem sa 0-10% etil acetatom u heksanu.
PRIMER 101B
Etil 6,6-dimetil-2-(trifluorometilsulfoniloksi) cikloheks-1-enkarboksilat
[0539] U 500 mL balon sa ravnim dnom je dodat heksanom isprani natrijum hidrid (0.5 g) u dihlorometanu (100 mL) kako bi se dobila suspenzija. Posle hlađenja do -5 °C, PRIMER 101A (2.0 g) je dodat. Posle mešanja na -5 °C 30 minuta, smeša je ohlađena do - 78°C. Trifluorometansulfonski anhidrid (2.2 mL) je dodat. Smeša je zagrevana do sobne temperature i mešana preko noći. Voda je dodata polako smeši, vodeni sloj je ekstrakovan sa dihlorometanom (2x 20 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim NH4Cl i slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani.
PRIMER 101C
etil 2-(4-hlorofenil)-6,6-dimetilcikloheks-1-enkarboksilat
[0540] U 25 mL mikrotalasnu cev je dodat PRIMER 101B (2.9 g), 4-hlorofenilboronska kiselina (2.2 g), i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0.05 g) u 1,2-dimetoksietan/metanol (2:1, 10 mL) kako bi se dobio rastvor. Cezijum fluorid (4 g) je potom dodat. Reakciona smeša je mešana na 150°C pod (100W) u Biotage Inicijatorskom mikrotalasnom reaktoru 30 minuta. Posle uklanjanja rastvarača, dodata je voda, i smeša je ekstrakovana sa etil acetatom (2x). Kombinovani organski slojevi su osušeni sa MgSO4. Posle filtriranja, sirovi proizvod je prečišćen sa reverznom hromatografijom eluirajući sa 50-100% acetonitril/voda sa 0.1% trifluorosirćetnom kisleinom.
PRIMER 101D
(2-(4-hlorofenil)-6,6-dimetilcikloheks-1-enil) metanol
[0541] U 100 mL balonu sa ravnim dnom sipan je litijum aluminijum hidrid (1 g) u etru (20 mL) kako bi se dobila suspenzija. PRIMER 101C (1 g) rastvoren u etru (5 mL) je polako dodavan putem šprica. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Posle hlađenja do 0°C, reakcija je zaustavljena vodom. Etar (2x 10 mL) je dodat kako bi se ekstrakovao proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen brzom hromatografijom na silika gelu eluirajući sa 0-15% etil acetatom u heksanu.
PRIMER 101E
Metil 2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-6,6-dimetilcikloheks-1-enil) metil) piperazin-1-il) benzoat
[0542] Rastvoru PRIMER 101D (0.43 g) ohlađenom do 0°C u dihlorometanu (5 mL) dodat je trietilamin (1 mL). Metansulfonil hlorid (0.134 mL) je potom polako dodavan. Posle 5 minuta, PRIMER 15F (0.61 g) je dodat. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći.
Sirovi proizvod je prečišćen brzom hromatografijom na silika sa 0 do 25% etil acetata u heksanima kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 101F
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-6,6-dimetilcikloheks-1-enil) metil) piperazin-1-il) benzoeva kiselina
[0543] U 5 mL mikrotalasnoj cevi je dodat litijum hidroksid hidrat (15 mg) i PRIMER 101E (45 mg) u dioksan/voda (2:1) (2 mL) kao bi se dobila suspenzija. Smeša je zagrevana do 130°C u Biotage Inicijatorskom mikrotalasnom reaktoru 20 minuta. Posle hlađenja i neutralizacije sa HCl, sirovi proizvod je dodat Prep HPLC koloni i eluiran sa 20-80% acetonitril/voda sa 0.1% trifluorosirćetnom kiselinom.
PRIMER 101G
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-6,6-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0544] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 101F za PRIMER 3J i PRIMER-a 1F za PRIMER 11B u PRIMER-u 11D.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.68 (s, 1H), 11.47 (s, 1H), 8.58 (m, 2H), 8.03 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.31 (d, 2H), 7.10 (m, 1H), 7.02 (d, 2H), 6.65 (m, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.15 (m, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.27 (m, 4H), 2.97 (m, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.14 (m, 6H), 1.70 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.44 (m, 2H), 1.26 (m, 3H), 1.16 (m, 6H)
PRIMER 102
N-({5-bromo-6-[(4-etilmorpholin-3-il) metoksi] piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 102A
(4-etilmorfolin-3-il) metanol
[0545] Morfolin-3-ilmetanol (500 mg) i jodoetan (666 mg) u N,N-dimetilformamid je tretiran sa K2CO3(1.1 g) preko noći. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrakovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran, i koncentrovan kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 102B
5-bromo-6-((4-etilmorfolin-3-il)metoksi)piridin-3-sulfonamid
[0546] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u PRIMER 12A zamenom 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamida i (1,4-dioksan-2-il) metanola sa 5-bromo-6-fluoropiridin-3-sulfonamidom i PRIMER-om 102A, respektivno.
PRIMER 102C
N-({5-bromo-6-[(4-etilmorfolin-3-il) metoksi] piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0547] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u PRIMER-u 11D korišćenjem PRIMER-a 102B umesto PRIMER-a 11B.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.62 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.45 - 7.50 (m, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.66 (dd, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.58 (dd, 1H), 4.39 - 4.50 (m, 1H), 3.78 - 3.90 (m, 1H), 3.67 - 3.77 (m, 1H), 3.50 - 3.65 (m, 2H), 3.08 (s, 4H), 2.59 - 3.00 (m, 4H), 2.20 - 2.39 (m, 2H), 2.15 (s, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.99 - 1.11 (m, 3H), 0.93 (s, 6H)
PRIMER 103
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-etilmorfolin-3-il) metoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 103A
4-((4-etilmorfolin-3-il)metoksi)-3-nitrobenzensulfonamid
[0548] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u PRIMER-u 12A zamenom (1,4-dioksan-2-il)metanola sa PRIMER-om 102A.
PRIMER 103B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-etilmorfolin-3-il) metoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0549] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u PRIMER-u 11D korišćenjem PRIMER-a 103A umesto PRIMER-a 11B.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.66 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.99 - 8.06 (m, 2H), 7.47 - 7.57 (m, 3H), 7.45 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.42 (dd, 1H), 4.23 (dd, 1H), 3.81 (d, 1H), 3.69 (d, 1H), 3.49 - 3.63 (m, 2H), 3.08 (s, 4H), 2.92 (s, 1H), 2.81 (s, 4H), 2.54 (s, 1H), 2.25 (s, 4H), 2.15 (s, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 1.00 (t, 3H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 104
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(4-tetrahidro-2H-piran-4-ilmorfolin-3-il) metoksi] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0550] PRIMER 78 (20 mg) i dihidro-2H-piran-4(3H)-on (10 mg) u dihloroetanu (2 mL) je tretiran sa NaCNBH3(9.74 mg) preko noći. Dodatno su dodati dihidro-2H-piran-4(3H)-on (20 mg) i titanijum (IV) izoproksid (0.05 mL). Rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i koncentrovana. Ostatak je prečišćen sa reverzno faznom HPLC na C18 koloni korišćenjem gradijenta 35-60% acetonitril u 0.1% trifluorosirćetnoj kiselini kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao trifluoroacetatna so. So trifluorosirćetne kiseline je rastvorena u dihlorometanu (6 mL) i isprana sa 50% vodenim NaHCO3. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.68 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.04 (s, 2H), 7.44 - 7.58 (m, 4H), 7.35 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.28 (s, 1H), 3.85 (d, 2H), 3.71 (d, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.20 - 3.29 (m, 2H), 3.08 (s, 5H), 2.54 -2.96 (m, 5H), 2.06 - 2.42 (m, 5H), 1.96 (s, 2H), 1.77 (d, 1H), 1.53 - 1.66 (m, 1H), 1.29 - 1.51 (m, 4H), 0.92 (s, 6H)
PRIMER 105
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-3-il] amino} fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 105A
(S)-terc-butil 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il) piperidin-3-ilkarbamat
[0551] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom (S)-terc-butil piperidin-3-ilkarbamata za terc-butil piperazin-1-karboksilat i dihidro-2H-piran-4(3H)-ona za 4'-hlorobifenil-2-karboksaldehid u PRIMER-u 1A.
PRIMER105B
(S)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il) piperidin-3-amin
[0552] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 105A za PRIMER 1A u PRIMER-u 1B.
PRIMER 105C
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-3-il] amino} fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0553] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 105B za 1-acetilpiperidin-4-amin u PRIMER-u 53B.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 8.68 (br s, 1H), 8.54 (br s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.03 (m, 3H), 6.67 (dd, 1H), 6.38 (m, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.09 (s, 2H), 3.05 (m, 4H), 2.77 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.16 (m, 6H), 1.95 (m, 2H), 1.65 (m, 5H), 1.50 (m, 3H), 1.38 (m, 2H), 0.94 (s, 6H).
PRIMER 106
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({5-cijano-6-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] piridin-3-il} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 106 A
5-Bromo-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il) metilamino) piridin-3-sulfonamid
[0554] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom (tetrahidro-2H-piran-4-il) metanamina za PRIMER 3L u PRIMER-u 61A.
PRIMER 106B
5-cijano-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il) metilamino) piridin-3-sulfonamid
[0555] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 106A za PRIMER 36B u PRIMER-u 36C.
PRIMER 106C
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({5-cijano-6-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] piridin-3-il} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0556] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 106B za PRIMER 11B u PRIMER-u 11D.<1>H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.62 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.64 (m, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.81 (dd, 2H), 3.25 (m, 4H), 3.04 (s, 4H), 2.74 (s, 2H), 2.17 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.87 (m, 1H), 1.53 (m, 2H), 1.37 (t, 2H), 1.18 (m, 2H), 0.91 (s, 6H).
PRIMER 107
Trans-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(1,1-dioksidotiomorfolin-4-il) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 107A
3-nitro-4-(4-aminotiomorfolin-1,1-dioksid) benzensulfonamid
[0557] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom 4-aminotiomorfolin-1,1-dioksida za (tetrahidropiran-4-il)metilamin u PRIMER-u 1F.
PRIMER 107B
Trans-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(1,1-dioksidotiomorfolin-4-il) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0558] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 107A za PRIMER 11B u PRIMER-u 11D.<1>H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.64 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.50 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.66 (dd, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.48 (m, 4H), 3.23 (m, 4H), 3.05 (s, 4H), 2.73 (d, 2H), 2.16 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 108
N-[(4-{[(4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetil-cikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 108A
4-((4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il) metilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
[0559] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom 4-(aminometil) tetrahidro-2H-piran-4-amina za (tetrahidro-2H-piran-4-il) metanamin u PRIMER-u 1F.
PRIMER 108B
N-[(4-{[(4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetil-cikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0560] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 108A za PRIMER 11B u PRIMER-u 11D.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.55 (s, 1H), 8.45 (s, 2H), 7.95 (d, 1H), 7.75 - 7.77 (m, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.09 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.69 (dd, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.22 (d, 1H), 3.59 - 3.71 (m, 6H), 3.01 (s, 4H), 2.73 (s, 2H), 2.15 - 2.19 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.71 - 1.74 (m, 2H), 1.59 - 1.61 (m, 1H), 1.38 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
PRIMER 109
Trans-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-(5-cijano-6-[(4-morfolin-4-ilcikloheksil) amino] piridin-3-il} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 109A
Trans-5-bromo-6-(4-morfolinocikloheksiloksi) piridin-3-sulfonamid
[0561] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 9B za PRIMER 3L u PRIMER-u 61 A.
PRIMER 109B
Trans-5-cijano-6-(4-morfolinocikloheksilamino) piridin-3-sulfonamid
[0562] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 109A za PRIMER 36B u PRIMER-u 36C.
PRIMER 109C
Trans-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({5-cijano-6-[(4-morfolin-4-ilcikloheksil) amino] piridin-3-il} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0563] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 109B za PRIMER 11B u PRIMER-u 11D.<1>H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.59 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.64 (dd, 1H), 6.36 (d, 1H), 6.19 (d, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.65 (m, 4H), 3.28 (m, 4H), 3.03 (m, 4H), 2.73 (m, 4H), 2.16 (m, 6H), 1.90 (m, 6H), 1.40 (m, 6H), 0.93 (s, 6H).
PRIMER 110
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-cijano-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0564] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 52B za PRIMER 11B u PRIMER-u 11D.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.71 (s, 1H), 11.23 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.04 (m, 2H), 6.83 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.43 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.83 (dd, 2H), 3.23 (m, 2H), 3.12 (t, 2H), 3.06 (m, 4H), 2.73 (m, 2H), 2.15 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.82 (m, 1H), 1.58 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 1.18 (m, 2H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 111
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(1S,3R)-3-morfolin-4-ilciklopentil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 111A
benzil (1S,3R)-3-(tert-butoksicarbonilamino)ciklopentilkarbamat
[0565] (1S,3R)-3-(terc-butoksikarbonilamino)ciklopentanekarboksilna kiselina (1.03 g), difenilfosforil azid (DPPA, 1.00 mL), trietilamin (0.929 mL), i benzil alkohol (0.931 mL) su kombinovani u toluenu (10 mL) i mešani na 100°C 24 sata. Rastvor je ohlađen i hromatografiran na silika gelu korišćenjem 10% etil acetat/ heksane kako bi se dobio čist proizvod.
PRIMER 111B
benzil (1S,3R)-3-aminociklopentilkarbamat
[0566] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 111A za PRIMER 1A u PRIMER-u 1B.
PRIMER 111C
benzil (1S,3R)-3-morfolinociklopentilkarbamat
[0567] Rastvor PRIMER-a 111B (400 mg), 1-bromo-2-(2-bromoetoksi)etana (0.246 mL), i trietilamina (0.595 mL) u N,N-dimetilformamidu (6 mL) je mešan na 70°C 24 sata. Rastvor je ohlađen i sipan u etil acetat (200 mL). Rastvor je ekstrakovan sa 3x vodom, ispran sa slanim rastvorom, koncentrovan, i hromatografiran na silika gelu korišćenjem 10% metanol/etil acetata kako bi se dobio čist proizvod.
PRIMER 111D
(1S,3R)-3-morfolinociklopentanamin
[0568] PRIMER 111C (300 mg) i etanol (20 ml) su dodati vlažnom 20% Pd(OH)2-C (60.0 mg) u 50 mL boci pod pritiskom i mešani 8 sati na 30 psi. Smeša je filtrirana preko najlonske membrane i kondenzovana kako bi se dobio proizvod.
PRIMER 111E
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(1S,3R)-3-morfolin-4-ilciklopentil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0569] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 3J za PRIMER 1E i PRIMER-a 111D za PRIMER 1F u PRIMER-u 1G.<1>H NMR (dimetilsulfoksid-d6) G 11.65 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.28 (dd, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.92 (dd, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.60 (br s, 4H), 3.06 (br s, 4H), 2.73 (br s, 3H), 2.48 (m, 4H), 2.28 (m, 1H), 2.18 (m, 6H), 2.07 (m, 1H), 1.95 (s, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
PRIMER 112
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(1R,3S)-3-morfolin-4-ilciklopentil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 112A
terc-butil (1R,3S)-3-aminociklopentilkarbamat
[0570] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 111A za PRIMER 111C u PRIMER-u 111D.
PRIMER 112B
terc-butil (1R,3S)-3-morfolinociklopentilkarbamat
[0571] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 112A za PRIMER 111B u PRIMER-u 111C.
PRIMER 112C
(1R,3S)-3-morfolinociklopentanamin
PRIMER 112D
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(1R,3S)-3-morfolin-4-ilciklopentil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0572] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 3J za PRIMER 1E i PRIMER-a 112C za PRIMER 1F u PRIMER-u 1G.<1>H NMR (dimetilsulfoksid - d6) G 11.35 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.44 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.48 (s, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 7.02 (dd, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.37 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.61 (br s, 4H), 3.06 (br s, 4H), 2.73 (br s, 3H), 2.50 (m, 4H), 2.28 (m, 1H), 2.18 (m, 6H), 2.06 (m, 1H), 1.95 (s, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 113
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(morfolin-2-ilmetil) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
PRIMER 113A
terc-butil 2-((2-nitro-4-sulfamoilfenilamino) metil) morfolin-4-karboksilat
[0573] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom terc-butil 2-(aminometil) morfolin-4-karboksilata za (tetrahidropiran-4-il) metilamin u PRIMER-u 1F.
PRIMER 113B
terc-butil 2-((4-(N-(2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil)metil) piperazin-1-il) benzoil) sulfamoil)-2-nitrofenilamino) metil) morfolin-4-karboksilat
[0574] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 113A za PRIMER 1F i PRIMER-a 3J za PRIMER 1E u PRIMER-u 1G, sa izuzetkom da je proizvod prečišćen na silika gel koloni eluiran sa 4% metanolom u dihlorometanu.
PRIMER 113C
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(morfolin-2-ilmetil) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0575] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 113B za PRIMER 66B u PRIMER-u 66C.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.60 (s, 1H), 8.55 (br, s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.49 - 7.46 (m, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.66 (dd, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.00 (dd, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.70 (t, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.16 (d, 1H), 3.05 (m, 4H), 2.98 (td, 1H), 2.86 (t, 1H), 2.73 (s, 2H), 2.20 - 2.12 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 114
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidrofuran-3-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 114A
3-nitro-4-((tetrahidrofuran-3-il)metilamino) benzensulfonamid
[0576] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom 3-aminometil-tetrahidrofurana za (tetrahidropiran-4-il)metilamin u PRIMER-u 1F.
PRIMER 114B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidrofuran-3-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
[0577] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 114A za PRIMER 130C u PRIMER-u 130D.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.68 (s, 1H), 11.42 (bs, 1H), 8.63 (t, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.82 - 3.79 (m, 1H), 3.71 (t, 1H), 3.62 (dd, 1H), 3.50 (dd, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.07 (m, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.25 - 2.00 (m, 6H), 1.98 (m, 1H), 1.95 (s, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 115
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({1-[cis-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il] piperidin-4-il} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 115A
Cis-terc-butil 1-(3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) piperidin-4-ilkarbamat
[0578] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao racemat cis dijastereomera supstitucijom tercbutil piperidin-4-ilkarbamata za piperidin-4-ol i 3-fluorodihidro-2H-piran-4(3H)-ona (dobijen postupkom opisanim u US 2005/0101628 A1) za dihidro-2H-piran-4(3H)-on) u PRIMER-u 84A.
PRIMER 115B
Cis-1-(3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) piperidin-4-amin
[0579] PRIMER 115A (0.29 g) je rastvoren u CH2Cl2(9 mL), potom je dodata 4N HCl u dioksanu (4 mL) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Reakcija je razblažena sa CH2Cl2(30 mL), potom je dodat 4N vodeni NaOH (5 mL). Posle mućkanja i odvajanja slojeva vodeni sloj je zasićen sa čvrstim NaCl i ekstrakovan sa više CH2Cl2(10 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4. Posle filtraicije i koncentrovanja korišćen je amin bez daljeg prečišćavanja.
PRIMER 115C
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({1-[cis-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il] piperidin-4-il} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi) benzamid
[0580] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 115B za 1-acetilpiperidin-4-amin u PRIMER-u 53B.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.64 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.43 (br d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.11 (d, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.66 (dd, 1H), 6.38 (m, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.92 (d, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.70 (v br m, 1H), 3.50, 3.40, 3.30 (svi m, ukupno 5H), 3.05, 3.00 (oba v br m, ukupno 5H), 2.74 (s, 2H), 2.55 (v br m, 1H), 2.18 (br m, 6H), 1.95 (m, 4H), 1.88 (ddd, 1H), 1.63 (v br m, 3H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 116
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilazetidin-3-il) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 116A
1-(tetrahidro-2H-piran-4-il) azetidin-3-amin
[0581] Terc-butil azetidin-3-ilkarbamat (0.46 g), dihidro-2H-piran-4(3H)-on (0.29 g) i natrijum triacetoksiboro-hidrid (0.85 g) su mešani zajedno u dihlorometanu (5 mL) tokom noći. Reakcija je sipana u dihlorometan (50 mL) i zasićeni vodeni rastvor NaHCO3(25 mL). Organski sloj je odvojen, ispran sa slanim rastvorom (25 mL), osušen preko Na2SO4, filtriran, i koncentrovan. Silika gel hromatografsko (GraceResolv 12 g) eluiranje sa gradijentom od 0.75% do 7.5% metanol/dihlorometan tokom 20 minuta daje Boc-zaštićeni intermedijer. Tretiranje sa HCl (4.0M u dioksanu, 2 mL) i metanolom (1 mL) 1 sat daje naslovno jedinjenje posle koncentrovanja kao di-HCl so.
PRIMER 116B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilazetidin-3-il) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0582] Suspenzija 2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-N-(4-hloro-3-nitrofenilsulfonil)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil) metil) piperazinl-il) benzamida (0.180 g), 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)azetidin-3-amina (0.078 g), i trietilamina (0.159 mL) u dioksanu (2 mL) je degasirano sa azotom 30 sekundi i potom zatvorena. Reakcija je zagrevana do 110°C. Posle mešanja 16 sati, još trietilamina (10 ukupni ekvivalent) i dimetilsulfoksida (1 mL) su dodati i reakcija je mešana dodatnih 18 sati na 110°C. Reakcija je ohlađena, razblažena sa vodom (50 mL) i ekstrakovana sa dihlorometanom (2 x 150 mL). Organski sloj je osušen preko magenzijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Silika gel hromatografsko (GraceResolv 12 g) eluiranje sa gradijentom od 0.75% do 7.5% metanol/dihlorometan (Flow = 36 mL/minuta) daje naslovno jedinjenje.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.59 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.47 (dd, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.90 - 6.78 (m, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.47 - 4.23 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.05 (s, 6H), 2.73 (s, 2H), 2.18 (s, 8H), 1.95 (s, 2H), 1.68 (s, 2H), 1.38 (s, 2H), 1.24 (s, 4H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 117
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidrofuran-3-ilazetidin-3-il) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 117A
1-(tetrahidrofuran-3-il) azetidin-3-amin
[0583] Terc-butil azetidin-3-ilkarbamat (0.550 g), dihidrofuran-3(2H)-on (0.412 g) i natrijum triacetoksiborohidrid (1.015 g) su mešani zajedno u dihlorometanu (5 mL). Posle mešanja preko noći, reakcija je sipana u zasićeni vodeni rastvor NaHCO3(25 mL) i ekstrakovana sa dihlorometanom (50 mL). Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom (25 mL), osušen preko magneuijum sulfata, filtriran, i koncentrovan. Silika gel hromatografsko (GraceResolv 12 g) eluiranje sa gradijentom od 0.5% do 7.5% metanol/dihlorometan tokom 30 minuta daje tercbutil 1-(tetrahidro-furan-3-il)azetidin-3-ilkarbamat. Rezultujući materijal je tretiran sa HCl/dioksanom 1 sat, i potom koncentrovan kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 117B
3-nitro-4-(1-(tetrahidrofuran-3-il) azetidin-3-ilamino) benzensulfonamid
[0584] 4-Fluoro-3-nitrobenzensulfonamid (0.084 g), 1-(tetrahidrofuran-3-il) azetidin-3-amin (0.090 g) i trietilamin (0.266 ml) u tetrahidrofuranu (3 mL) je zagrevano do 60°C. Posle mešanja 4 sata, reakcija je ohlađena, tetrahidrofuran je uklonjen i ostatak je podeljen između dihlorometana (200 mL) i vode (20 mL). Organski sloj je odvojen, ispran sa slanim rastvorom (25 mL), osušen preko magnezijum sulfata, filtriran, i koncentrovan kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 117C
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidrofuran-3-ilazetidin-3-il) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0585] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 117B za PRIMER 1F i PRIMER-a 3J za PRIMER 1E u PRIMER-u 1G.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) G 10.39 - 9.79 (m, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.15 (dd, 2H), 7.94 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 7.23 (d, 2H), 6.91 (d, 2H), 6.69 (d, 1H), 6.54 (dd, 2H), 5.99 (d, 1H), 4.29 (d, 1H), 4.01 - 3.73 (m, 4H), 3.66 (d, 2H), 3.08 (s, 6H), 2.76 (s, 2H), 2.21 (s, 6H), 2.03 - 1.83 (m, 3H), 1.64 (s, 2H), 1.42 (d, 2H), 0.93 (s, 6H).
PRIMER 118
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-({[(3R)-1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpirolidin-3-il] metil} amino) fenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 118A
(R)-terc-butil (1-(tetrahidro-2H-piran-4-il) pirolidin-3-il) metilkarbamat
[0586] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom (S)-terc-butil pirolidin-3-ilmetilkarbamata za terc-butil piperazin-1-karboksilat i dihidro-2H-piran-4(3H)-ona za 4'-hlorobifenil-2-karboksaldehid u PRIMER-u 1A.
PRIMER 118B
(R)-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirolidin-3-il)metanamin
[0587] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 118A za PRIMER 1A u PRIMER-u 1B.
PRIMER 118C
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-({[(3R)-1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpirolidin-3-il] metil} amino) fenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0588] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 118B za 1-acetilpiperidin-4-amin u PRIMER-u 53B.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.57 (s, 1H), 8.59 (br s, 1H), 8.45 (br s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.05 (m, 2H), 6.90 (br s, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.33 (m, 1H), 6.22 (m, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.27 (m, 4H), 3.02 (m, 5H), 2.73 (m, 3H), 2.59 (m, 2H), 2.19 (m, 6H), 1.95 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.64 (m, 1H), 1.50 (m, 2H), 1.39 (m, 2H), 1.23 (m, 1H), 0.94 (s, 6H).
PRIMER 119
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-5,5-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0589] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u PRIMER-u 11D korišćenjem PRIMER-a 75F i PRIMER-a 37D umesto PRIMER-a 3J i PRIMER-a 11B, respektivno.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.69 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.41 - 7.59 (m, 4H), 7.35 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.37 - 6.43 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.38 (d, 2H), 3.73 - 3.82 (m, 2H), 3.54 - 3.63 (m, 2H), 3.09 (s, 4H), 2.81 (s, 2H), 2.16 -2.39 (m, 5H), 1.94 (s, 2H), 1.79 - 1.93 (m, 4H), 1.40 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
PRIMER 120
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil) metil) piperazin-1-il)-N-(4-((trans-4-hidroksicikloheksil) metoksi)-3-nitrofenilsulfonil) benzamid
PRIMER 120A
Trans-4-(aminometil) cikloheksanol
[0590] Terc-butil ((1r,4r)-4-hidroksicikloheksil) metilkarbamat (1 g) u dihlorometanu (10 mL) je tretiran sa trifluorosirćetnom kiselinom (5 mL) na 0°C 10 minuta i na sobnoj temperaturi 30 minuta. Reakciona smeša je koncentrovana i osušena u vakuumu kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao so trifluorosirćetne kiseline.
PRIMER 120B
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil) metil) piperazin-1-il)-N-(4-((trans-4-hidroksicikloheksil) metoksi)-3-nitrofenilsulfonil) benzamid
[0591] Smeša PRIMER-a 53A (211 mg), PRIMER-a 120A (104 mg) i N-etil-N-izopropilpropan-2-amina (0.3 mL) u dimetilsulfoksidu (2 mL) je zagrevana na 150°C u Biotage Inicijatornom mikrotalasnom sintezizeru 1.5 sat i koncentrovan. Ostatak je prečišćen reverzno faznom HPLC na C18 koloni korišćenjem gradijenta 40-60% acetonitrila u 0.1% trifluorosirćetno kiselini i vodi dajući naslovno jedinjenje kao trifluoroacetata so. So trifluorosirćetne kiseline je rastvorena u dihlorometanu (30 mL) i isprana 50% vodenim NaHCO3. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran, i koncentrovan kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.69 (s, 1H), 11.41 (s, 1H), 8.61 (t, 1H), 8.53 - 8.58 (m, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.76 - 7.83 (m, 1H), 7.47 - 7.56 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.07 - 7.11 (m, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 4.82 - 4.99 (m, 1H), 4.50 (d, 1H), 3.26 - 3.31 (m, 2H), 3.23 (t, 1H), 3.07 (s, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.10 - 2.28 (m, 6H), 2.05 (dd, 1H), 1.95 (s, 2H), 1.84 (t, 2H), 1.52 - 1.76 (m, 2H), 1.41 -1.51 (m, 1H), 1.38 (t, 2H), 0.95 - 1.25 (m, 4H), 0.92 (s, 6H)
PRIMER 121
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil) metil) piperazin-1-il)-N-(4-((cis-4-metoksicikloheksil) metoksi)-3-nitrofenilsulfonil) benzamid
PRIMER 121A
(4-metoksicikloheksil) metanol
[0592] 4-Metoksicikloheksankarboksilna kiselina (7 g) u tetrahidrofuranu (20 mL) je tretirana sa 1 M (u tetrahidrofuranu) boran-tetrahidrofuran kompleks (100 mL) preko noći. Smeša je koncentrovana i ostatak je rastvoren u metanolu (100 mL) i koncentrovan HCl (10 mL). Rezultujuća smeša je mešana 1 sat i koncentrovana. Ostatak je rastvoren u dihlorometanu i ispran sa vodom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran, i koncentrovan kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 121B
4-((4-metoksicikloheksil) metoksi)-3-nitrobenzensulfonamid
[0593] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u PRIMER-u 12A zamenom (1,4-dioksan-2-il) metanola sa PRIMER-om 121A.
PRIMER 121C
4-((cis-4-metoksicikloheksil) metoksi)-3-nitrobenzensulfonamid
[0594] Odvajanje cis i trans smeše PRIMER-a 121B na reverzno faznom HPLC (gradient: 40-55% acetonitrile u 0.1% TFA u vodi tokom 25 minuta) daje naslovno jedinjenje.
PRIMER 121D
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil) metil) piperazin-1-il)-N-(4-((cis-4-metoksicikloheksil) metoksi)-3-nitrofenilsulfonil) benzamid
[0595] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u PRIMER-u 11D korišćenjem PRIMER-a 121C umesto PRIMER-a 11B.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.69 (s, 1H), 11.39 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.96 - 8.07 (m, 2H), 7.48 -7.56 (m, 3H), 7.31 - 7.42 (m, 3H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.40 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.02 (d, 2H), 3.39 (s, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.09 (s, 4H), 2.82 (s, 2H), 2.09 - 2.34 (m, 6H), 1.96 (s, 2H), 1.78 - 1.86 (m, 3H), 1.54 (dd, 2H), 1.28 - 1.46 (m, 6H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 122
Cis-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[4-(ciklopropilamino) cikloheksil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 122A
Cis-terc-butil-4-(ciklopropilamino) cikloheksilkarbamat
[0596] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom terc-butil 4-oksocikloheksilkarbamata za 4'-hlorobifenil-2-karboksaldehid i ciklopropilamina za terc-butil piperazin-1-karboksilat u PRIMER-u 1A.
PRIMER 122B
cis-N<1>-ciklopropilcikloheksane-1,4-diamin bis(2,2,2-trifluoroacetat)
[0597] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 122A za PRIMER 39A u PRIMER-u 39B.
PRIMER 122C
Cis-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[4-(ciklopropilamino) cikloheksil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0598] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 122B za PRIMER 100B u PRIMER-u 100C.<1>H 25 NMR (500 MHz, piridine-d5) G 13.06 (s, 1H), 9.28 (d, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.37 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.67 (t, 2H), 7.43 (t, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.90 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.50 (dd, 1H), 3.56 - 3.63 (m, 1H), 3.02 - 3.08 (m, 4H), 2.77 (s, 3H), 2.26 (t, 2H), 2.10 - 2.16 (m, 4H), 2.06 (ddd, 1H), 1.97 (s, 2H), 1.74 - 1.82 (m, 2H), 1.61 - 1.71 (m, 5H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H), 0.39 - 0.44 (m, 4H).
PRIMER 123
Trans-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) cikloheksil] amino} fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 123A
Trans-terc-butil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) cikloheksilkarbamat
[0599] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom trans-terc-butil-4-aminocikloheksilkarbamata za terc-butil piperazin-1-karboksilat i dihidro-2H-piran-4(3H)-ona za 4'-hlorobifenil-2-karboksaldehid u PRIMER-u 1A.
PRIMER 123B
trans-N1-(tetrahidro-2H-piran-4-il) cikloheksan-1,4-diamin bis(2,2,2-trifluoroacetat)
[0600] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 123A za PRIMER 39A u PRIMER-u 39B.
PRIMER 123C
Trans-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) cikloheksil] amino} fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0601] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 123B za PRIMER 100B u PRIMER-u 100C.<1>H NMR (500 MHz, piridin-d5) G 13.01 (s, 1H), 9.28 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.38 (dd, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.67 - 7.69 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.91 (d, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.48 (dd, 1H), 4.01 (d, 2H), 3.44 - 3.49 (m, 1H), 3.37 -3.43 (m, 2H), 3.01 - 3.09 (m, 5H), 2.85 (t, 1H), 2.78 (s, 2H), 2.27 (t, 2H), 2.13 - 2.18 (m, 4H), 2.05 (t, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.93 (d, 2H), 1.52 - 1.60 (m, 2H), 1.44 - 1.50 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 1.25 - 1.34 (m, 2H), 0.94 (s, 6H).
PRIMER 124
Trans-N-({5-bromo-6-[(4-morfolin-4-ilcikloheksil) oksi] piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 124A
Trans-4-morfolinocikloheksanol
[0602] Trans-4-Aminocikloheksanol (0.5 g), 1-bromo-2-(2-bromoetoksi)etan (1.07 g) i trietilamin (2.42 mL) su rastvoreni u anhidrovanom acetonitrilu (20 mL). Reakciona smeša je zagrevana na 60°C preko noći. Organski rastvarač je uklonjen pod vakuumom. Ostatak je prečišćen sa brzom hromatografijom na silika gelu eluirajući sa 7%-10% metanolom u dihlorometanu dajući naslovno jedinjenje.
PRIMER 124B
Trans-5-bromo-6-(4-morfolinocikloheksiloksi)piridin-3-sulfonamid
[0603] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 124A za (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol i PRIMER-a 36A za 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamid u PRIMER-u 24A.
PRIMER 124C
Trans-N-({5-bromo-6-[(4-morfolin-4-ilcikloheksil) oksi] piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0604] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 124B za PRIMER 11B u PRIMER-u 11D.<1>H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.67 (s, 1H), 8.56 (m, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.89 (m, 1H), 2.71 (m, 2H), 2.16 (m, 6H), 1.96 (s, 3H), 1.80 (m, 4H), 1.38 (t, 2H), 1.27 (m, 2H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 125
Trans-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metoksicikloheksil) metoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 125A
4-(((trans)-4-metoksicikloheksil) metoksi)-3-nitrobenzensulfonamid
Odvajanje cis i trans smeše PRIMER-a 121B na reverzno faznoj HPLC daje naslovno jedinjenje.
PRIMER 125B
Trans-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metoksicikloheksil) metoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0605] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u PRIMER-u 11D korišćenjem PRIMER-a 125A umesto PRIMER-a 11B.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.68 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.96 - 8.09 (m, 2H), 7.51 (dd, 3H), 7.32 - 7.39 (m, 3H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.02 (d, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.00 - 3.15 (m, 5H), 2.83 (s, 2H), 2.09 - 2.36 (m, 6H), 2.03 (d, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.77 - 1.86 (m, 2H), 1.73 (s, 1H), 1.39 (t, 2H), 1.02 - 1.17 (m, 4H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 126
terc-butil 4-{ [4-({[4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzoil] amino} sulfonil)-2-nitrofenoksi] metil}-4-fluoropiperidin-1-karboksilat
PRIMER 126A
terc-butil 4-fluoro-4-(hidroksimetil)piperidin-1-karboksilat
[0606] 1-Terc-butil 4-etil 4-fluoropiperidin-1,4-dikarboksilat (1.0 g) u tetrahidrofuranu (5 mL) je tretiran sa 1.0 N LiAlH4u THF (2.54 mL) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Dodata je voda (0.6 mL) reakcionoj smeši u kapima, praćeno sa 2 N vodenim NaOH (0.2 mL). Reakcija je mešana još dodatni 1 sat. ývrsta supstanca je uklonjena filtracijom preko pakovanja Celita i isprana sa etil acetatom. Filtrat je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran, i koncentrovan kako bi se dobio proizvod.
PRIMER 126B
terc-butil 4-fluoro-4-((2-nitro-4-sulfamoilfenoksi) metil) piperidin-1-karboksilat
[0607] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 126A za (tetrahidro-2H-pyran-4-il) metanol u PRIMER-u 24A.
PRIMER 126C
terc-butil 4-{[4-({[4-(4-{[2-(4-chlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzoil] amino} sulfonil)-2-nitrofenoksi] metil}-4-fluoropiperidin-1-karboksilateil) oksi] benzamid
[0608] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 126B za PRIMER 11B u PRIMER-u 11D.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.67 (s, 1H), 8.36 (s, 2H), 8.02-8.06 (m, 2H), 7.49 - 7.53 (m, 3H), 7.40 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.04 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.36 (d, 2H), 3.83 - 3.85 (m, 2H), 3.09 (s, 4H), 2.33 (s, 2H), 2.27 -2.32 (m, 4H), 2.13 - 2.16 (m, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.83 - 1.92 (m, 2H), 1.67 - 1.75 (m, 2H), 1.38 - 1.41 (m, 11H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 127
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluoropiperidin-4-il) metoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0609] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 126C za PRIMER 1A u PRIMER-u 1B.<1>H NMR ( 500MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.50 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.80 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.25 (t, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.61 (dd, 1H), 6.30 (dd, 1H), 6.26 (d, 1H), 4.28 (d, 2H), 3.10 - 3.13 (m, 2H), 2.91 - 3.00 (m, 6H), 2.73 (s, 2H), 1.96 - 2.02 (m, 4H), 1.77 - 1.89 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
PRIMER 128
Trans-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[4-(4-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperazin-1-il) cikloheksil] amino} fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 128A
terc-butil 4-(tetrahidro-2H-piran-4-il) piperazin-1-karboksilat
[0610] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom terc-butil piperazin-1-karboksilata za morfolin i dihidro-2H-piran-4(3H)-ona za terc-butil 4-oksocikloheksilkarbamat u PRIMER-u 39A.
PRIMER 128B
1-(tetrahidro-2H-piran-4-il) piperazin dihidrohlorid
[0611] Rastvoru PRIMER-a 128A (3.92 g) u etru dodat je HCl (25 ml, 2M u etru) i reakciona smeša je mešana 16 sati na sobnoj temperaturi. ývrsti proizvod je filtriran, osušen i korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
PRIMER 128C
Trans-terc-butil-4-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-il) piperazin-1-il) cikloheksilkarbamat
[0612] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 128B za morfolin u PRIMER-u 39A.
PRIMER 128D
trans-4-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-il) piperazin-1-il) cikloheksanamin tris(2,2,2-trifluoroacetat)
[0613] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 128C za PRIMER 39A u PRIMER-u 39B.
PRIMER 128E
Trans-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[4-(4-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperazin-1-il)cikloheksil] amino} fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5 -iloksi) benzamid
[0614] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 128D za PRIMER 100B u PRIMER-u 100C.<1>H NMR (500 MHz, piridin-d5) G 13.07 (s, 1H), 9.28 - 9.32 (m, 1H), 8.44 (t, 1H), 8.34 - 8.39 (m, 2H), 8.10 - 8.14 (m, 1H), 7.66 - 7.69 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.92 (t, 1H), 6.73 - 6.77 (m, 1H), 6.52 - 6.55 (m, 1H), 6.49 - 6.52 (m, 1H), 3.99 - 4.06 (m, 2H), 3.29 - 3.36 (m, 2H), 3.03 - 3.09 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.62 (s, 8H), 2.24 - 2.29 (m, 3H), 2.10 - 2.16 (m, 5H), 2.05 (s, 2H), 1.97 (s, 2H), 1.92 (s, 2H), 1.70 (d, 2H), 1.57 (td, 2H), 1.34 -1.43 (m, 4H), 1.20 - 1.30 (m, 2H), 0.93 (s, 6H).
PRIMER 129
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({1-[2-fluoro-1-(fluorometil) etil] piperidin-4-il} metoksi)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 129A
(1-(1,3-difluoropropan-2-il) piperidin-4-il) metanol
[0615] Suspenzija piperidin-4-ilmetanola (0.250 g), natrijum triacetoksiborohidrida (0.690 g) i 1,3-difluoropropan-2-ona (0.245 g) je mešana zajedno u dihlorometanu. Posle mešanja tokom noći reakcija je sipana u zasićeni vodeni rastvor NaHCO3(10 mL) i mešana 15 minuta. Reakcija je ekstrakovana sa dihlorometanom ( 3 x 25 mL), osušena preko magnezijum sulfata, filtrirana, i koncentrovana. Silika gel hromatografsko (GraceResolv 12 g) eluiranje sa gradijentom od 0.75% do 3% metanol/dihlorometan daje naslovno jedinjenje.
PRIMER 129B
4-((1-(1,3-difluoropropan-2-il) piperidin-4-il) metoksi)-3-nitrobenzensulfonamid
[0616] Rastvoru (1-(1,3-difluoropropan-2-il) piperidin-4-il) metanola (0.068 g) u tetrahidrofuranu (1 mL) dodat je natrijum hidrid (0.056 g) i reakcija je mešana 30 minuta na sobnoj temperaturi. 4-Fluoro-3-nitrobenzensulfonamid (0.077 g) je dodat u jednoj porciji i mešanje je nastavljeno još 1 sat. Reakcija je sipana u vodu (20 mL) i ekstrakovana sa dihlorometanom. pH vodenog sloja je podešena na pH~8 i ekstrakovan je sa dihlorometanom (50 mL). Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran, i koncentrovan kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 129C
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({1-[2-fluoro-1-(fluorometil) etil] piperidin-4-il} metoksi)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0617] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 129B za PRIMER 1F i PRIMER-a 3J za PRIMER 1E u PRIMER-u 1G.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.67 (s, 1H), 11.47 - 10.98 (m, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.03 (d, 2H), 7.50 (dd, 3H), 7.36 (t, 3H), 7.04 (d, 2H), 6.67 (d, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.62 (dd, 4H), 4.06 (d, 2H), 3.18 - 2.71 (m, 11H), 2.20 (d, 6H), 1.96 (s, 2H), 1.73 (d, 3H), 1.35 (d, 4H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 130
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3R)-1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpirolidin-3-il] amino} fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 130A
(R)-terc-butil 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il) pirolidin-3-ilkarbamat
[0618] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom dihidro-2H-piran-4(3H)-ona za 4'-hlorobifenil-2-karboksaldehid i (R)-terc-butil pirolidin-3-ilkarbamata za terc-butil piperazin-1-karboksilat u PRIMER-u 1A.
PRIMER 130B
(R)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirolidin-3-amin
[0619] Rastvor PRIMER-a 130A (550 mg) u dihlorometanu (25 ml) je ohlađen u ledenom kupatilu pod azotom. 2,2,2-Trifluorosirćetna kiselina (8.333 ml) je dodata i reakcija je mešana 2 sata. Proizvod je dobijen koncentrovanjem i sušenjem u visokom vakuumu.
PRIMER 130C
(R)-3-nitro-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il) pirolidin-3-ilamino) benzensulfonamid
[0620] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 130B za (tetrahidropiran-4-il)metilamin u PRIMER-u 1F.
PRIMER 130D
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3R)-1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpirolidin-3-il] amino} fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0621] Rastvoru PRIMER-a 3J (90 mg), PRIMER-a 130C (64.2 mg), trietilamina (0.077 ml), N,N-dimetilpiridin-4-amina (38.5 mg) u smeši dihlorometana (5 ml) i N,N-dimetilformamida (0.5 ml) je dodat N<1>-((etilimino)metilen)-N<3>,N<3>-dimetilpropan-1,3-diamin, hlorovodonična kiselina (60.4 mg) i smeša je mešana 18 sati. Ona je koncentrovana pod visokim vakuumom i sirovi proizvod je prečišćen reverzno faznom hromatografijom sa amonijum acetatnim puferom / acetonitrilom.1H NMR (500 MHz, piridin-d5) G 13.03 (s, 1H), 9.27 (d, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.37 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.65 - 7.67 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.48 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.98 (d, 2H), 3.35 (t, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.73 - 2.80 (m, 4H), 2.68 - 2.72 (m, 1H), 2.36 (q, 1H), 2.11 - 2.30 (m, 9H), 1.97 (m, 2H), 1.62 - 1.71 (m, 3H), 1.48 - 1.58 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
PRIMER 131
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il) pirolidin-3-il] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 131 A
terc-butil (3R)-1-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il) pirolidin-3-ilkarbamat
[0622] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom 2,2-dimetildihidro-2H-piran-4(3H)-ona za 4'-hlorobifenil-2-karboksaldehid i (R)-terc-butil pirolidin-3-ilkarbamata za terc-butil piperazin-1-karboksilat u PRIMER-u 1A.
PRIMER 131B
(3R)-1-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il) pirolidin-3-amin
[0623] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 131A za PRIMER 130A u PRIMER-u 130B.
PRIMER 131C
4-((3R)-(1-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il) pirolidin-3-ilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
[0624] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 131B za (tetrahidropiran-4-il) metilamin u PRIMER-u 1F.
PRIMER 131D
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il) pirolidin-3-il] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi) benzamid
[0625] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 131C za PRIMER 130C u PRIMER-u 130D.1H NMR (500 MHz, piridin-d5) G 13.03 (d, 1H), 9.28 (m, 1H), 8.61 (m, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.38 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.64 - 7.68 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.89 (m, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.54 (m, 1H), 6.49 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.07 (m, 4H), 2.71 - 2.82 (m, 5H), 2.37 - 2.44 (m, 2H), 2.19 - 2.29 (m, 3H), 2.14 (m, 5H), 1.97 (s, 2H), 1.76 (m, 1H), 1.66 (m, 2H), 1.32 - 1.49 (m, 4H), 1.28 (d, 3H), 1.20 (s, 3H), 0.94 (s, 6H).
PRIMER 132
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpirolidin-3-il] amino} fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 132A
(S)-terc-butil 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirolidin-3-ilkarbamat
[0626] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom dihidro-2H-piran-4(3H)-ona za 4'-hlorobifenil-2-karboksaldehid i (S)-terc-butil pirolidin-3-ilkarbamata za terc-butil piperazin-1-karboksilat u PRIMER-u 1A.
PRIMER 132B
(S)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il) pirolidin-3-amin
[0627] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 132A za PRIMER 130A u PRIMER-u 130B.
PRIMER 132C
(S)-3-nitro-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il) pirolidin-3-ilamino) benzensulfonamid
[0628] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 132B za (tetrahidropiran-4-il) metilamin u PRIMER-u 1F.
PRIMER 132D
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpirolidin-3-il] amino} fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0629] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 132C za PRIMER 130C u PRIMER-u 130D.<1>H NMR (500 MHz, piridin- d5) G 13.04 (m, 1H), 9.27 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.37 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.64 - 7.68 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.54 (m, 1H), 6.49 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.98 (d, 2H), 3.36 (t, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.68 - 2.80 (m, 5H), 2.36 (m, 1H), 2.09 - 2.29 (m, 9H), 1.97 (s, 2H), 1.62 - 1.72 (m, 3H), 1.48 - 1.60 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
PRIMER 133
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3S)-1-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il) pirolidin-3-il] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
PRIMER 133A
terc-butil (3S)-1-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)pirolidin-3-ilkarbamat
[0630] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom 2,2-dimetildihidro-2H-piran-4(3H)-ona za 4'-hlorobifenil-2-karboksaldehid i (S)-terc-butil pirolidin-3-ilkarbamata za terc-butil piperazin-1-karboksilat u PRIMER-u 1A.
PRIMER 133B
(3S)-1-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il) pirolidin-3-amin
[0631] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-u 133A za PRIMER 130A u PRIMER-u 130B.
PRIMER 133C
4-(3S)-(1-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il) pirolidin-3-ilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
[0632] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 133B za (tetrahidropiran-4-il) metilamin u PRIMER-u 1F.
PRIMER 133D
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3S)-1-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il) pirolidin-3-il] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi) benzamid
[0633] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 133C za PRIMER 130C u PRIMER-u 130D.<1>H NMR (500 MHz, piridin- d5) G 13.03 (d, 1H), 9.28 (m, 1H), 8.61 (m, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.38 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.64 - 7.68 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.89 (m, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.54 (m, 1H), 6.49 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.07 (m, 4H), 2.71 - 2.82 (m, 5H), 2.37 - 2.44 (m, 2H), 2.19 - 2.29 (m, 3H), 2.14 (m, 5H), 1.97 (s, 2H), 1.76 (m, 1H), 1.66 (m, 2H), 1.33 - 1.48 (m, 4H), 1.28 (d, 3H), 1.20 (s, 3H), 0.94 (s, 6H).
PRIMER 134
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metilmorfolin-2-il) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 134A
4-(morfolin-2-ilmetilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
[0634] Rastvor PRIMER 113A (0.8 g) u dihlorometanu (10 mL) i trifluorosirćetnoj kiselini (10 mL) je mešan na sobnoj temperaturi 2 sata. Rastvarači su upareni i ostatak je usitnjen sa dietil etrom. Rezultujuča čvrsta supstanca je rastvorena u 5% vodenom rastvoru natrijum karbonata (20 mL). Rastvor je koncentrovan do suvog ostatka i rezultujuća čvrsta supstanca je usitnjena sa 10% rastvorom metanola u dihlorometanu nekoliko puta. Upravanje organskih rastvarača daje naslovno jedinjenje.
PRIMER 134B
4-((4-metilmorfolin-2-il)metilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
[0635] Rastvoru PRIMER-a 134A (158 mg) u anhidrovanom N,N-dimetilformamidu (4 mL) je dodat natrijum karbonat (64 mg) i metil jodid (78 mg). Posle mešanja preko noći na sobnoj temperaturi, smeša je uparena do suvog ostatka. Sirovi proizvod je potom adsorbovan na silika gelu (6 g) i prečišćen na silika gel koloni eluirajući sa 10% metanola u dihlorometanu kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 134C
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metilmorfolin-2-il)metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0636] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 134B za PRIMER 130C u PRIMER-u 130D.<1>H NMR (500MHz, piridin-d5) G 13.00 (s, 1H), 9.27 (d, 1H), 8.87 (t, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.32 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.91 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.48 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.86 (d, 1H), 3.67 (dt, 1H), 3.49-3.39 (m, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 3.71 (m, 1H), 2.49 (d, 1H), 2.26 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.14 (m, 4H), 2.03 (dt, 1H), 1.97 (s, 2H), 1.90 (t, 1H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
PRIMER 135
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(2-metoksi etil) morfolin-2-il] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 135A
4-((4-(2-metoksietil) morfolin-2-il) metilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
[0637] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom 2-metoksietil bromida za metil jodid u PRIMER-u 134B.
PRIMER 135B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(2-metoksietil) morfolin-2-il] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0638] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 135A za PRIMER 130C u PRIMER-u 130D.<1>H NMR (500MHz, piridin-d5) G 12.98 (s, 1H), 9.26 (d, 1H), 8.88 (t, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.32 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.91 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.48 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.87 (d, 1H), 3.70 (dt, 1H), 3.51 (t, 2H), 3.48-3.38 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.07 (m, 4H), 2.95 (d, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.57 (t, 2H), 2.27-2.07 (m, 8H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
PRIMER 136
N-[(4-{[(4-acetilmorfolin-2-il) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 136A
4-((4-acetilmorfolin-2-il) metilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
[0639] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom acetic anhidrida za metil jodid u PRIMER-u 134B.
PRIMER 136B
N-[(4-{[(4-acetilmorfolin-2-il) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0640] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 136A za PRIMER 130C u PRIMER-u 130D.<1>H NMR (500MHz, piridin-d5) G 13.00 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.32 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.91 (dd, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.73 (dd, 1H), 3.93 - 3.65 (m, 2H), 3.60-3.40 (m, 4H), 3.12 (m, 1H), 3.07 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.57 (t, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.27-2.07 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
PRIMER 137
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[trans-4-(fluorometil)-1-oksetan-3-ilpirolidin-3-il] metoksi}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 137A
etil 4-fluorobut-2-enoat
[0641] Etil 2-fluoroacetat (21.0 g) u CH2Cl2(200 mL) na -78 °je tretiran u kapima tokom 45 min sa 1.0 M rastvorom diizobutilaluminijum hidrida u CH2Cl2(200 mL) održavajući unutrašnju temperaturu ispod -70 °C. Mešanje je nastvaljeno na -78 °C 30 minuta i potom je dodat (karbetoksimetilen)trifenilfosforan (70.0 g) u jednoj porciji. Reakciona smeša je ostavljena polako da dostiže sobnu temperaturu uz mešanje tokom noći. Potom je zaustavljena sa metanolom, filrirana i koncentrovana kako bi se dobio proizvod kao smeša izomera (E/Z = 3:1).
PRIMER 137B
Trans-etil 1-benzil-4-(fluorometil) pirolidin-3-karboksilat
[0642] Smeša N-benzil-1-metoksi-N-((trimetilsilil) metil) metanamina (4.5 g) i PRIMER 137A (2.5 g) u dihlorometanu (50 mL) je ohlađena do 0 °C, tretirana u kapima sa trifluorosirćetnom kiselinom (0.15 mL), mešana 4 sata na 0 °C i neutralizovana sa zasićenim vodenim rastvorom Na2CO3. Smeša je sipana u separacioni levak i slojevi su odvojeni. Organski sloj je ispran sa vodom i slanim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran, koncentrovan i hromatografiran na silika gelu sa 0-20% etil acetata u heksanima kao eluent kako bi se dobili oba cis i trans izomeri proizvoda. Samo trans diastereomeri su preneseni u sledeće korake.
PRIMER 137C
Trans-etil 4-(fluorometil) pirolidin-3-karboksilat
[0643] PRIMER 137B (0.83 g) u etanolu (9 mL) je tretiran sa 10% Pd/C (0.208 g) i amonijum formatom (1.97 g), refluksovan 1.5 sat, koncentrovan, rastvoren u dihlorometanu, filtriran kroz pogaču celita ispiranjem sa dihlorometanom, i koncentrovan kako bi se dobio proizvod.
PRIMER 137D
Trans-1-benzil 3-etil 4-(fluorometil) pirolidin-1,3-dikarboksilat
[0644] PRIMER 137C (0.44 g) u dioksanu (4 mL) i vodi (4 mL) na 0 °C je tretiran redom sa Na2CO3(0.89 g) i benzil hloroformatom (0.48 mL). Reakciona smeša je mešana na 0 °C 3 sata i potom je ostavljena da se polako zagreva do sobne temperature tokom 1.5 sata. Reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom, isprana sa vodom i slanim rastvorom, osušena (MgSO4), filtrirana, koncentrovana i hromatografirana na silika gelu sa 10-25% etil acetatom u heksanima kao eluent kako bi se dobio proizvod.
PRIMER 137E
Trans-1-(benziloksikarbonil)-4-(fluorometil) pirolidin-3-karboksilna kiselina
[0645] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 137D za PRIMER 15G u PRIMER-u 15H.
PRIMER137F
Trans-benzil 3-(fluorometil)-4-(hidroksimetil) pirolidin-1-karboksilat
[0646] PRIMER 137E (0.563 g) u tetrahidrofuranu (10 mL) na 0 °C je tretiran u kapima sa 1 M rastvorom borana u tetrahidrofuranu (4 mL), mešan 3 sata i potom polako zaustavljena sa zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl. Reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom, isprana sa vodom i slanim rastvorom, osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana kako bi se dobio proizvod.
PRIMER 137G
Trans-benzil 3-(fluorometil)-4-((2-nitro-4-sulfamoilfenoksi) metil) pirolidin-1-karboksilat
[0647] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 137F za (tetrahidro-2H-piran-4-il) metanol u PRIMER-u 24A.
PRIMER 137H
Trans-4-((4-(fluorometil) pirolidin-3-il) metoksi)-3-nitrobenzensulfonamid
[0648] PRIMER 137G (0.232g) u sirćetnoj kiselini (2.5 ml) je tretiran sa bromovodoničnom kiselinom (33 tež % u sirćetnoj kiselini) (0.875 mL) na temparaturi okoline, mešan 1 sat i koncentrovan. Proizvod je oslobođen baze korišćenjem MEGA BE-SCX kolone sa 1:1 CH2Cl2/metanol kao eluent za bromovodoničnu kiselinu i sirćetnu kiselinu. Proizvod je otpušten iz kolone sa 10% (7 M amonijak u metanolu) u CH2Cl2kao eluent.
PRIMER 137I
Trans-4-((4-(fluorometil)-1-(oksetan-3-il) pirolidin-3-il) metoksi)-3-nitrobenzensulfonamid
[0649] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 137H za terc-butil piperazin-1-karboksilat i 3-oksetanona za 4'-hlorobifenil-2-karboksaldehid u PRIMER-u 1A.
PRIMER 137J
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[trans-4-(fluorometil)-1-oksetan-3-ilpirolidin-3-il] metoksi}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi) benzamid
[0650] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 137I za PRIMER 11B u PRIMER-u 11D.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.67 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.03 (m, 2H), 7.51 (m, 3H), 7.37 (m, 3H), 7.04 (m, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.45 (m, 6H), 4.21 (d, 2H), 3.62 (m, 1H), 3.08 (m, 4H), 2.72 (m, 5H), 2.31 (m, 9H), 1.96 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
PRIMER 138
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 138A
(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metil metansulfonat
[0651] Smeša PRIMER-a 37C (1.4 g), metansulfonil hlorida (1.054 mL), trietilamina (2.99 mL), i 4-dimetilaminopiridina (0.051 g) u CH2Cl2(20 mL) je mešana na 0 °C 2 sata, koncentrovana i hromatografirana na silika gelu eluirajući sa 30% etil acetata u heksanima kako bi se dobio proizvod.
PRIMER 138B
2-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metil) izoindolin-1,3-dion
[0652] Smeša PRIMER-a 138A (1.8 g) i kalijum ftalimida (2.356 g) u N,N-dimetilformamidu (30 mL) je zagrevana na 150 °C preko noći, razblažena sa etil acetatom, isprana sa vodom i slanim rastvorom, osušena (MgSO4), filtrirana, koncentrovana i hromatografirana na silika gelu eluirana sa 30% etil acetata u heksanima kako bi se dobio proizvod.
PRIMER 138C
(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metanamin
[0653] Smeša PRIMER 138B (1.4 g) i hidrazina (1.548 mL) u etanolu (40 mL) je zagrevana na 70 °C preko noći, ohlađena do sobne temperature, zamućena sa CH2Cl2(200 mL) i čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom. Filtrat je koncentrovan i hromatografiran na silika gelu eluirana sa 100:5:1 etil acetat/metanol/NH4OH kako bi se dobio proizvod.
PRIMER 138D
4-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
[0654] Smeša 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamida (0.44 g), PRIMER-a 138C (0.266 g), i trietilamina (1.11 mL) u tetrahidrofuranu (10 mL) je zagrevan na 70 °C preko noći, razblažen sa etil acetatom, ispran sa vodom i slanim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran, koncentrovan i hromatografiran na silika gelu eluirana sa 50% etil acetata u heksanima kako bi se dobio proizvod.
PRIMER 138E
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0655] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 138D za PRIMER 11B u PRIMER-u 11D.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.68 (s, 1H), 8.62 (t, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.48 - 7.54 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.70 - 3.77 (m, 4H), 3.50 - 3.55 (m, 2H), 3.07 (s, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.14-2.20 (m, 6H), 1.76 - 1.84 (m, 4H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 139
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-oksetan-3-ilpiperidin-4-il) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 139A
terc-butil 4-(4-(N-(2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil) metil) piperazin-1-il) benzoil) sulfamoil)-2-nitrofenilamino) piperidin-1-karboksilat
[0656] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u PRIMER-u 53B zamenom 1-acetilpiperidin-4-amina sa terc-butil estrom 4-amino-piperidin-1-karboksilne kiseline.
PRIMER 139B
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil) metil) piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-(piperidin-4-ilamino) fenilsulfonil) benzamid
[0657] Ohlađenom rastvoru (0°C) PRIMER-a 139A (960 mg) u dihlorometanu (10 mL) u kapima je dodata trifluorosirćetna kiselina (5 mL). Smeša je mešana na temperaturi 3 sata. Potom, smeša je koncentrovana pod vakuumom i ostatak je rastvoren u dihlorometanu (200 mL) i ispran sa vodenim NaHCO3i slanim rastvorom. Posle sušenja preko Na2SO4, smeša je filtrirana, i uparavanjem rastvarača iz filtrata daje naslovno jedinjenje.
PRIMER 139C
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-oksetan-3-ilpiperidin-4-il) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0658] Rastvoru PRIMER-a 139B (120 mg) u tetrahidrofuranu (3 mL) i sirćetnoj kiselini (1 mL) dodat je oksetan-3-on (50.8 mg) i MP-cijanoborohidrid (2.15 mmol/g, 150 mg). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je filtrirana. Filtrat je koncentrovan i ostatak je sipan u silika gel posudu i eluiran sa 5-10% 7N NH3u metanolu u dihlorometanu kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.62 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.66 (dd, 1H), 6.36 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.54 (t, 2H), 4.43 (t, 2H), 3.66 (m, 1H), 3.44 (m, 3H), 3.04 (m, 5H), 2.73 (s, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.12 (m, 11H), 1.61 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.93 (m, 6H).
PRIMER 140
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(1-ciklobutilpiperidin-4-il) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0659] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u PRIMER-u 139C zamenom oksetan-3-ona sa ciklobutanonom.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.58 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.36 (m, 3H), 7.02 (m, 3H), 6.64 (dd, 1H), 6.33 (m, 1H), 6.22 (d, 1H), 3.74 (m, 1H), 2.97 (m, 6H), 2.73 (s, 3H), 2.15 (m, 15H), 1.67 (m, 4H), 1.38 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
PRIMER 141
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[1-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il) piperidin-4-il] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi) benzamid
[0660] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u PRIMER-u 139C zamenom oksetan-3-ona sa 2,2-dimetiltetrahidropiran-4-onom.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.60 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.47 (m, 3H), 7.34 (m, 3H), 7.05 (m, 3H), 6.65 (m, 2H), 6.35 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.56 (d, 3H), 3.89 (m, 3H), 3.67 (m, 6H), 3.45 (m, 2H), 3.04 (m, 3H), 2.75 (m, 3H), 2.14 (m, 3H), 1.71 (m, 5H), 1.16 (s, 9H).
PRIMER 142
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3S)-1-ciklopropilpirolidin-3-il] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 142A
(S)-terc-butil 1-ciklopropilpirolidin-3-ilkarbamat
[0661] (S)-terc-butil pirolidin-3-ilkarbamat (415 mg), (1-etoksiciklopropoksi) trimetilsilan (1.8 mL) i molekularna sita (500 mg) su kombinovana u metanolu (4.5 mL). Dodata je sirćetna kiselina (1.3 mL), praćeno sa natrijum cijanoborohidridom (420 mg). Rezultujuća smeša je zagrevana do refluksa 4 sata. Nerastvorni materijal je filtriran i reakcija je napravljena baznom do pH 14 sa dodatkom 6M vodenog rastvora NaOH. Rastvor je ekstrakovan tri puta sa dietil etrom, i kombinovani ekstrakti su osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani kako bi se dobilo ulje, koje je pročišćeno hromatografijom, eluirana prvo sa 100% dihlorometanom, praćeno sa 5% metanol/dihlorometanom i 10% metanol/dihlorometanom.
PRIMER 142B
(S)-1-ciklopropilpirolidin-3-amin
[0662] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 142A za PRIMER 1A u PRIMER-u 1B.
PRIMER 142C
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3S)-1-ciklopropilpirolidin-3-il] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0663] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 142B za 1-acetilpiperidin-4-amin u PRIMER-u 53B.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.64 (s, 1H), 8.51 (m, 2H), 8.30 (m, 1H), 8.00 (br s, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.97 (br s, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.36 (m, 1H), 6.21 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.00 (m, 5H), 2.74 (m, 3H), 2.64 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.15 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.78 (br s, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.38 (t, 2H), 1.23 (m, 1H), 0.92 (s, 6H), 0.39 (m, 4H).
PRIMER 143
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidrofuran-3-il-piperidin-4-il) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0664] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u PRIMER-u 139C zamenom oksetan-3-ona sa 3-oksotetrahidrofuranom.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.65 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.34 (m, 3H), 7.05 (m, 3H), 6.67 (dd, 1H), 6.37 (m, 1H), 6.19 (d, 1H), 4.29 (m, 3H), 3.73 (m, 6H), 3.09 (m, 4H), 2.76 (m, 2H), 2.05 (m, 8H), 1.68 (m, 2H), 1.37 (m, 2H), 0.94 (s, 6H).
PRIMER 144
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-ciklopropilpirolidin-3-il] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 144A
(R)-terc-butil 1-ciklopropilpirolidin-3-ilkarbamat
[0665] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom (R)-terc-butil pirolidin-3-ilkarbamata za (S)-terc-butil pirolidin-3-ilkarbamat u PRIMER-u 142A.
PRIMER 144B
(R)-1-ciklopropilpirolidin-3-amin
[0666] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 144A za PRIMER 1A u PRIMER-u 1B.
PRIMER 144C
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-ciklopropilpirolidin-3-il] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0667] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 144B za 1-acetilpiperidin-4-amin u PRIMER-u 53B.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.66 (s, 1H), 8.53 (d, 2H), 8.32 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.03 (m, 3H), 6.67 (dd, 1H), 6.37 (m, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.00 (m, 5H), 2.74 (m, 3H), 2.64 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.15 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.74 (br s, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.38 (t, 2H), 1.23 (m, 1H), 0.92 (s, 6H), 0.39 (m, 4H).
PRIMER 145
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-({[(3S)-1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpirolidin-3-il] metil} amino) fenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 145A
(S)-terc-butil (1-(tetrahidro-2H-piran-4-il) pirolidin-3-il) metilkarbamate
[0668] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom (R)-terc-butil pirolidin-3-ilmetilkarbamata za terc-butil piperazin-1-karboksilat i dihidro-2H-piran-4(3H)-ona za 4'-hlorobifenil-2-karboksaldehid u PRIMER-u 1A.
PRIMER 145B
(S)-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il) pirolidin-3-il) metanamin
[0669] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 145A za PRIMER 1A u PRIMER-u 1B.
PRIMER 145C
(S)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil) metil) piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-((1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirolidin-3-il) metilamino) fenilsulfonil) benzamid
[0670] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 145B sa 1-acetilpiperidin-4-amin u PRIMER-u 53B.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.58 (s, 1H), 8.61 (br s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.37 (br s, 2H),7.34 (d, 2H), 7.04 (m, 2H), 6.94 (m, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.34 (m, 1H), 6.22 (d, 1H), 3.89 (m, 2H), 3.38 (m, 4H), 3.27 (m, 4H), 3.02 (m, 5H), 2.73 (s, 2H), 2.61 (m, 1H), 2.18 (m, 6H), 2.05 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.64 (m, 1H), 1.50 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 0.94 (s, 6H).
PRIMER 146
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(3-hidroksi-2,2-dimetilpropil) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0671] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano PRIMER-om 120B korišćenjem 3-amino-2,2-dimetilpropan-1-ola umesto PRIMER-a 120A.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.68 (s, 1H), 11.35 (s, 1H), 8.96 (t, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.46 - 7.56 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 5.10 (t, 1H), 3.29 (d, 1H), 3.24 (d, 1H), 3.07 (s, 4H), 2.75 (s, 2H), 2.17 (d, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.93 (d, 12H).
PRIMER 147
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[1-(metilsulfonil) piperidin-3-il] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 147A
terc-butil (1-(metilsulfonil) piperidin-3-il) metilkarbamat
[0672] terc-Butil piperidin-3-ilmetilkarbamat(500 mg) je rastvoren u anhidrovanom dihlorometanu (10 mL), i metansulfonil hlorid (0.181 mL) je dodat praćen dodavanjem trietilamina (1.3 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Organski rastvarač je uklonjen pod vakuumom. Ostatak je prečišćen sa brzom kolonskom hromatografijom na silika gelu eluiran sa 0-70% etil acetatom u heksanu kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 147B
(1-(metilsulfonil) piperidin-3-il) metanamin
[0673] PRIMER 147A (400 mg) je suspendovan u 4N HCl u dioksanu (10 mL) praćeno sa dodavanjem anhidrovanog metanola (1 mL). Bistar rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 2 sata. Organski rastvarač je uklonjen pod vakuumom. ývrsti ostatak je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
PRIMER 147C
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[1-(metil sulfonil) piperidin-3-il] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0674] PRIMER 53A (50 mg), PRIMER 147B (26 mg) i trietilamin (0.088 mL) su rastvoreni u anhidrovanom dioksanu (1mL) i N,N-dimetilformamidu (0.2 mL). Reakciona psouda je zagrevana u Biotage Inicajlnom reaktoru na 130°C 25 minuta. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom. Ostatak je prečišćen sa reverzno faznim HPLC na C18 koloni korišćenjem gradijenta 20-80% acetonitril/0.1% trifluorosirćetna kiselina u vodi kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao trifluoroacetatna so. So trifluorosirćetne kiseline je rastvorena u dihlorometanu (6 mL) i isprana sa 50% vodenim NaHCO3. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.65 (s, 1H), 8.56 (m, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.06 (m, 4H), 2.84 (s, 3H), 2.75 (m, 2H), 2.75 (m, 4H), 2.58 (m, 1H), 2.16 (m, 6H), 1.95 (s, 3H), 1.76 (m, 2H), 1.52 (m, 1H), 1.37 (m, 2H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 148
N-[(4-{[(1-acetilpiperidin-3-il) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 148A
terc-butil (1-acetilpiperidin-3-il) metilkarbamat
[0675] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom acetil hlorida za metansulfonil hlorid u PRIMER-u 147A.
PRIMER 148B
1-(3-(aminometil) piperidin-1-il) etanon
[0676] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 148A za PRIMER 147A u PRIMER-u 147B.
PRIMER 148C
N-[(4-{[(1-acetilpiperidin-3-il) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0677] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 148B za PRIMER 147B u PRIMER-u 147C.<1>H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-d6) į 11.67 (s, 1H), 8.56 (m, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.89 (m, 1H), 2.71 (m, 2H), 2.16 (m, 6H), 1.96 (s, 3H), 1.80 (m, 4H), 1.38 (t, 2H), 1.27 (m, 2H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 149
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(metilsulfonil) pirolidin-3-il] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 149A
(R)-terc-butil 1-(metilsulfonil) pirolidin-3-ilkarbamat
[0678] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom (R)-terc-butil pirolidin-3-ilkarbamata za terc-butil piperidin-3-ilmetilkarbamat u PRIMER-u 147A.
PRIMER 149B
(R)-1-(metilsulfonil) pirolidin-3-amin
[0679] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 149A za PRIMER 147A u PRIMER-u 147B.
PRIMER 149C
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(metilsulfonil) pirolidin-3-il] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0680] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 149B za PRIMER 147B u PRIMER-u 147C.<1>H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.65 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.33 (d, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.41 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.39 (m, 3H), 3.06 (m, 4H), 2.97 (s, 3H), 2.76 (m, 2H), 2.27 (m, 8H), 1.93 (m, 2H), 1.54 (m, 1H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 150
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-3,3-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 150A
Etil 2-hidroksi-3,3-dimetilcikloheks-1-enekarboksilat
[0681] U 500 mL balon sa ravnim dnom dodat je diizopropilamin (3.5 mL) u etar (200 mL). Posle hlađenja do -30°C, polako je dodat butillitijum (16 mL) (1.6M u heksanu). Posle mešanja 30 minuta, temperatura je spuštena do -5 °C. Polako je dodat 2,2-dimetilcikloheksanon (3 g). Smeša je zagrevana do 0°C i mešana 1 sat. Posle hlađenja do -5 °C, heksametilfosforamid (8 mL) i etil karbonocijanidat (2.5 mL) su dodati. Posle mešanja na -5 °C 20 minuta, i zagrevanja do sobne temperature, reakcija je mešana 1 sat. Smeša je sipana u hladnu vodu, i slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je ekstrakovan sa etrom (3x 20 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim vodenim NH4Cl (3x 20 mL). Posle sušenja preko Na2SO4, smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen sa brzom hromatografijom na silici sa 0-10% etil acetatom u heksanima kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 150B
Etil 3,3-dimetil-2-(trifluorometilsulfoniloksi) cikloheks-1-enkarboksilat
[0682] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 150A za PRIMER 101A u PRIMER-u 101B.
PRIMER 150C
Etil 2-(4-hlorofenil)-3,3-dimetilcikloheks-1-enkarboksilat
[0683] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 150B za PRIMER 101B u PRIMER-u 101C.
PRIMER 150D
(2-(4-hlorofenil)-3,3-dimetilcikloheks-1-enil) metanol
[0684] U 200 mL balon sa ravnim dnom dodat je PRIMER 150C (0.97 g) i litijum borohidrid (0.47 g) u etru (20 mL) kako bi se dobila suspenzija. Metanol (2.2 mL) je dodat polako. Smeša je refluksovana preko noći. Reakcija je potom ohlađena, i metanol je dodat kako bi zaustavio reakciju.1N vodena HCl je potom dodata dok pH<7, i etar (3x 30 mL) je korišćen kako bi se ekstrakovao proizvod. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani. Sirovi materijal je prečišćen sa brzom hromatografijom na silici sa 0-25% etil acetatom u heksanima kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 150E
2-(4-hlorofenil)-3,3-dimetilcikloheks-1-enekarbaldehid
[0685] U 100 mL balon sa ravni dnom sipan je PRIMER 150D (0.3 g) i Dess-Martin Periodinan (0.6 g) u dihlorometanu (10 mL) kako bi se dobila suspenzija. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Posle filtracije, smeša je isprana sa zasićenim vodenim NaHCO3(2x 20 mL), osušen preko Na2SO4, filtriran, i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen brzom hromatografijom na silici sa 0-25% etil acetatom u heksanima kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 150F
Metil 2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-3,3-dimetilcikloheks-1-enil) metil) piperazin-1-il) benzoat
[0686] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 150E za 4'-hlorobifenil-2-karboksaldehid i PRIMER-a 15F za terc-butil piperazin-1-karboksilat u PRIMER-u 1A.
PRIMER 150G
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-3,3-dimetilcikloheks-1-enil) metil) piperazin-1-il) benzoeva kiselina
[0687] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 150F za PRIMER 101E u PRIMER-u 101F.
PRIMER 150H
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-3,3-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0688] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 150G za PRIMER 3J i PRIMER-a 1F za PRIMER 11B u PRIMER-u 11D.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.50 (s, 1H), 8.36 (m, 1H), 8.32 (m, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.25 (m, 1H), 6.94 (d, 2H), 6.79 (d, 1H), 6.60 (m, 1H), 6.29 (m, 1H), 6.24 (d, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.25 (m, 4H), 2.98 (m, 4H), 2.42 (s, 2H), 2.14 (m, 6H), 1.60 (m, 6H), 1.25 (m, 3H), 0.86 (s, 6H).
PRIMER 151
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({1-[2-fluoro-1-(fluorometil) etil] azetidin-3-il} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 151A
1-(1,3-difluoropropan-2-il) azetidin-3-amin
[0689] Rastvoru terc-butil azetidin-3-ilkarbamata (0.256 g) i 1,3-difluoropropan-2-ona (0.154 g) u dihlorometanu (2 mL) dodat je natrijum triacetoksiborohidrid (0.473 g) i reakcija je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi. Posle 16 sati, reakcija je zaustavljena sa zasićenim rastvorom NaHCO3(10 mL) i ekstrakovana u dihlorometan (25 mL). Organski sloj je osušen i koncentrovan. Silika gel hromatografsko (GraceResolv 12 g) eluiranje sa gradijentom od 0.5% do 3.5% metanol/dihlorometan praćeno sa tretmanom sa HCl (4.0M u dioksanu, 3 mL) i metanolom (0.5 mL) 2 sata daje naslovno jedinjenje posle koncetrovanja.
PRIMER 151B
4-(1-(1,3-difluoropropan-2-il) azetidin-3-ilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
[0690] Suspenziji 4-hloro-3-nitrobenzensulfonamida (0.225 g) i 1-(1,3-difluoropropan-2-il) azetidin-3-amina (0.193 g) u dioksanu (5 mL) je dodat diizopropilamin (0.832 mL). Reakcija je sonirana i potom zagrevana do 100°C. Posle mešanja tokom noći, reakcija je koncentrovana i sipana na silika gel (GraceResolv 12 g) i eluirana sa gradijentom od 0.5% do 3.5% metanol/dihlorometan kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 151C
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({1-[2-fluoro-1-(fluorometil) etil] azetidin-3-il} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0691] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 151B za PRIMER 1F i PRIMER-a 3J za PRIMER 1E u PRIMER-u 1G.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.66 (s, 1H), 11.54 - 11.28 (m, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.48 (d, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.90 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.64 - 4.23 (m, 6H), 3.81 (s, 2H), 3.08 (s, 4H), 2.75 (s, 3H), 2.15 (s, 7H), 1.95 (s, 2H), 1.38 (s, 2H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 152
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[1-(metilsulfonil) pirolidin-3-il] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 152A
terc-butil (1-(metilsulfonil) pirolidin-3-il) metilkarbamat
[0692] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom terc-butil pirolidin-3-ilmetilkarbamata za terc-butil piperidin-3-ilmetilkarbamat u PRIMER-u 147A.
PRIMER 152B
(1-(metilsulfonil) pirolidin-3-il) metanamin
[0693] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 152A za PRIMER 147A u PRIMER-u 147B.
PRIMER 152C
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[1-(metilsulfonil) pirolidin-3-il] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0694] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 152B za PRIMER 147B u PRIMER-u 147C.<1>H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-d6) G11.60 (s, 1H), 8.49 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.04 (m, 3H), 6.65 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.41 (m, 4H), 3.22 (m, 2H), 3.03 (m, 4H), 2.89 (s, 3H), 2.73 (m, 2H), 2.59 (m, 1H), 2.17 (m, 6H), 2.00 (m, 4H), 1.68 (m, 1H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 153
N-[(4-{[(1-acetilpirolidin-3-il) metil] amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 153A
terc-butil (1-acetilpirolidin-3-il) metilkarbamat
[0695] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom terc-butil pirolidin-3-ilmetil-karbamata za terc-butil piperidin-3-ilmetilkarbamat i acetil hlorida za metanesulfonil hlorid u PRIMER-u 147A.
PRIMER 153B
1-(3-(aminometil) pirolidin-1-il)etanon
[0696] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 153A za PRIMER 147A u PRIMER-u 147B.
PRIMER153C
N-[(4-{[(1-acetilpirolidin-3-il) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0697] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 153B za PRIMER 147B u PRIMER-u 147C.<1>H NMR (400 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.66 (s, 1H), 8.62 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.35 (t, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.37 (d, 1H), 6.20 (s, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.42 (m, 4H), 3.43 (m, 4H), 3.23 (m, 1H), 3.07 (m, 4H), 2.74 (m, 2H), 2.16 (m, 6H), 1.93 (m, 5H), 1.38 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
PRIMER 154
N-[(4-{[(3R)-1-acetilpirolidin-3-il] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 154A
(R)-terc-butil 1-acetilpirolidin-3-ilkarbamat
[0698] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom (R)-terc-butil pirolidin-3-ilkarbamata za terc-butil piperidin-3-ilmetilkarbamat i acetil hlorida za metansulfonil hlorid u PRIMER-u 147A.
PRIMER 154B
(R)-1-(3-aminopirolidin-1-il) etanon
[0699] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 154A za PRIMER 147A u PRIMER-u 147B.
PRIMER 154C
N-[(4-{[(3R)-1-acetilpirolidin-3-il] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0700] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 154B za PRIMER 147B u PRIMER-u 147.<1>H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.61 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.10 (m, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.66 (dd, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.34 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.05 (m, 4H), 2.74 (s, 2H), 2.19 (m, 9H), 1.96 (m, 5H), 1.38 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
PRIMER 155
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(3-metoksi-2,2-dimetilpropil) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0701] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u PRIMER-u 120B korišćenjem 3-metoksi-2,2-dimetilpropan-1-amina umesto PRIMER-a 120A.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.69 (s, 1H), 11.32 (s, 1H), 8.92 (t, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.46 - 7.55 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.08 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.36 - 6.42 (m, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.25 - 3.30 (m, 5H), 3.19 (s, 2H), 3.07 (s, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.17 (d, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.96 (s, 6H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 156
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[(1R,3R)-3-hidroksiciklopentil] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 156A
4-(((1R,3R)-3-hidroksiciklopentil) metilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
[0702] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom (1R,3R)-3-hidroksiciklo-pentil) metilamina za (tetrahidro-piran-4-il)metilamin u PRIMER-u 1F.
PRIMER 156B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[(1R,3R)-3-hidroksiciklopentil] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0703] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 156A za PRIMER 130C u PRIMER-u 130D.<1>H NMR (500MHz, piridin-d5) G 13.05 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.62 (t, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.32 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.49 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 3.19 (dd, 2H), 3.06 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.26 (t, 2H), 2.20 - 2.07 (m, 6H), 2.00 (m, 1H), 1.97 (s, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.56 (m, 1H), 1.39 (t, 2H), 1.34 (m, 1H), 0.93 (s, 6H).
PRIMER 157
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[(1S,3S)-3-hidroksiciklopentil] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 157A
4-(((1S,3S)-3-hidroksiciklopentil) metilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
[0704] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom (1S, 3S)-3-hidroksiciklo-pentil) metil amina za (tetrahidro-piran-4-il) metilamin u PRIMER-u 1F.
PRIMER 157B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[(1S,3S)-3-hidroksiciklopentil] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0705] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 157A za PRIMER 130C u PRIMER-u 130D.<1>H NMR (500MHz, piridin-d5) į 13.03 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.60 (t, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.32 (dd, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.83 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.49 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 3.19 (dd, 2H), 3.06 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.26 (t, 2H), 2.20 - 2.07 (m, 6H), 2.00 (m, 1H), 1.97 (s, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.56 (m, 1H), 1.39 (t, 2H), 1.34 (m, 1H), 0.93 (s, 6H).
PRIMER 158
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[(1S,3R)-3-hidroksiciklopentil] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 158A
4-(((1S,3R)-3-hidroksiciklopentil) metilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
[0706] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom (1S, 3R)-3-hidroksiciklo-pentil) metil amina za (tetrahidro-piran-4-il) metilamin u PRIMER-u 1F.
PRIMER 158B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[(1S,3R)-3-hidroksiciklopentil] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0707] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 158A za PRIMER 130C u PRIMER-u 130D.<1>H NMR (500 MHz, piridin-d5) G 12.94 (s, 1H), 9.25 (d, 1H), 8.59 (t, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.27 (m, 2H), 7.66 (m, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.77 (dd, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.47 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.06 (m, 4H), 2.78 (s, 2H), 2.27 (m, 3H), 2.19-2.10 (m, 5H), 1.98 (m, 3H), 1.85 - 1.66 (m, 4H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
PRIMER 159
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[(1R,3S)-3-hidroksiciklopentil] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 159A
4-(((1R,3S)-3-hidroksiciklopentil) metilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom (1R, 3S)-3-hidroksiciklopentil) metilamina za (tetrahidropiran-4-il) metilamin u PRIMER-u 1F.
PRIMER 159B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[(1R,3S)-3-hidroksiciklopentil] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0708] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 158A za PRIMER 130C u PRIMER-u 130D.<1>H NMR (500 MHz, piridin-d5) G 13.02 (s, 1H), 9.28 (d, 1H), 8.59 (t, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.82 (dd, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.48 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 3.34 (m, 2H), 3.06 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.27 (m, 3H), 2.19 - 2.10 (m, 5H), 1.97 (m, 3H), 1.85 - 1.66 (m, 4H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
PRIMER 160
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-2-oxopiperidin-3-il] amino} fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0709] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom (S)-3-aminopiperidin-2-ona za 1-acetilpiperidin-4-amin u PRIMER-u 53B.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.68 (br s, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.95 (br s, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.38 (m, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.41 (m, 1H), 3.22 (m, 2H), 3.09 (br s, 4H), 2.78 (br s, 2H), 2.35 - 2.09 (m, 8H), 1.96 (br s, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
PRIMER 161
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[({1-[2-fluoro-1-(fluorometil) etil] azetidin-3-il} metil) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 161A
terc-butil 3-((4-(N-(2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil) metil) piperazin-1-il) benzoil) sulfamoil)-2-nitrofenilamino) metil) azetidin-1-karboksilat
[0710] PRIMER 82 (305 mg), terc-butil 3-(aminometil) azetidin-1-karboksilat (86 mg) i diizopropil amin (0.202 mL) u dioksanu (3 mL) su zagrevani do 110°C. Posle mešanja preko noći, reakcija je koncentrovana. Silika gel hromatografsko (Reveleris, 12 g) eluiranje sa gradijentom od 0.5% do 3% metanol/dihlorometan (protok = 36 ml/minute) daje naslovno jedinjenje.
PRIMER 161B
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-N-(4-(azetidin-3-ilmetilamino)-3-nitrofenilsulfonil)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil) metil) piperazin-1-il) benzamid
[0711] Rastvoru PRIMER-a 161A (0.257 g) u dihlorometanu (5 mL) dodata je trifluorosirćetna kiselina (0.211 mL). Posle 30 minuta dodatno je dodato 0.2 ml trifluorosirćetne kiseline. Posle 3 sata, reakcija je koncentrovana kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 161C
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[({1-[2-fluoro-1-(fluorometil) etil] azetidin-3-il} metil) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0712] Rastvor PRIMER-a 161B (0.118 g), natrijum triacetoksiborohidrid (0.035 g) i 1,3-difluoropropan-2-on (0.012 g) su izmešani zajedno u dihlorometanu (1 mL) preko noći. Reakcija je zaustavljena sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(10 mL) i ekstrakovana u dihlorometan (30 mL). Organski sloj je osušen i koncentrovan. Silika gel hromatografiranje (Reveleris 12 g) eluira sa gradijentom od 0.5% do 3.5% metanol/dihlorometan tokom 30 minuta (protok = 36 ml/min) dajući naslovno jedinjenje.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksidd6) G 11.67 (s, 1H), 11.47 -11.21 (m, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 3H), 7.33 (s, 2H), 7.04 (d, 3H), 6.67 (d, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.43 (dt, 4H), 3.56 (t, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.12 (m, 6H), 2.74 (m, 3H), 2.17 (m, 7H), 1.95 (s, 2H), 1.39 (d, 2H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 162
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(1-oksetan-3-ilazetidin-3-il) metil] amino} fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0713] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom oksetan-3-ona sa 1,3-difluoropropan-2-oneom u PRIMER-u 161C.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) į 11.66 (s, 1H), 11.51 -11.03 (m, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.50 (dd, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.04 (d, 3H), 6.67 (d, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.43 - 4.35 (m, 2H), 3.82 (s, 1H), 3.59 (t, 2H), 3.44 (t, 2H), 3.20 (s, 2H), 3.06 (s, 4H), 2.73 (s, 3H), 2.18 (s, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.39 (d, 2H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 163
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(1-oksetan-3-ilpiperidin-4-il) metil] amino} fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 163A
terc-butil 4-((4-(N-(2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil) metil) piperazin-1-il) benzoil) sulfamoil)-2-nitrofenilamino) metil) piperidin-1-karboksilat
[0714] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom terc-butil 4-(aminometil) piperidin-1-karboksilata za 1-acetil-piperidin-4-amin u PRIMER-u 53B.
PRIMER 163B
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil) metil) piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-(piperidin-4-ilmetilamino) fenilsulfonil) benzamid
[0715] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 163A za PRIMER 1A u PRIMER-u 1B.
PRIMER 163C
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(1-oksetan-3-ilpiperidin-4-il) metil] amino} fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0716] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 163B za PRIMER 161B i oksetan-3-ona za 1,3-difluoropropan-2-on u PRIMER-u 161C.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.68 (s, 1H), 8.60 (t, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.19 (d, 1H), 4.55 (t, 2H), 4.46 (t, 2H), 3.52 (br s, 1H), 3.28 (m, 2H), 3.17 (d, 1H), 3.06 (m, 4H), 2.82 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.17 (m, 6H), 1.95 (m, 3H), 1.72 (m, 3H), 1.38 (t, 2H), 1.28 (m, 2H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 164
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(1-ciklopropilpiperidin-4-il) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0717] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 163B za (S)-terc-butil pirolidin-3-ilkarbamat u PRIMER-u 142A.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.96 (br s, 1H), 11.62 (br s, 1H), 8.50 (m, 2H), 7.98 (d, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.04 (m, 2H), 6.94 (m, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.34 (m, 1H), 6.22 (d, 1H), 3.28 (m, 3H), 3.04 (m, 5H), 2.72 (s, 2H), 2.64 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.16 (m, 7H), 1.95 (s, 2H), 1.68 (m, 3H), 1.38 (t, 2H), 1.18 (m, 3H), 0.94 (s, 6H), 0.35 (m, 3H).
PRIMER 165
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(2-fluoroetil) morfolin-2-il] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 165A
4-((4-(2-fluoroetil) morfolin-2-il) metilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
[0718] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom 2-fluoro-etil bromida za metil jodid u PRIMER-u 134B.
PRIMER 165B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(2-fluoroetil) morfolin-2-il] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0719] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 165A za PRIMER 130C u PRIMER-u 130D.<1>H NMR (500MHz, piridin-d5) G 13.00 (s, 1H), 9.26 (d, 1H), 8.87 (t, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.32 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.92 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.48 (dd, 1H), 3.93 (m, 1H), 4.63, 4.51(dt, 2H), 3.95 - 3.85 (m, 2H), 3.68 (dt, 1H), 3.43-3.37 (m, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.92 (d, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.59 (m, 1H), 2.26 (m, 2H), 2.17-2.08 (m, 5H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
PRIMER 166
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(2,2-difluoroetil) morfolin-2-il] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 166A
4-((4-(2,2-difluoroetil) morfolin-2-il) metilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
[0720] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom 2,2-difluoro-etil bromida za metil jodid u PRIMER-u 134B.
PRIMER 166B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(2,2-difluoroetil) morfolin-2-il] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0721] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 166A za PRIMER 130C u PRIMER-u 130D.<1>H NMR (500MHz, piridin-d5) G 13.01 (s, 1H), 9.26 (d, 1H), 8.86 (t, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.93 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.48 (m, 1H), 6.31, 6.20, 6.09 (tt, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.85 (d, 1H), 3.67 (dt, 1H), 3.49-3.30 (m, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.84 (d, 1H), 2.82-2.75 (m, 4H), 2.69 (d, 1H), 2.33 (dt, 1H), 2.27-2.20 (m, 3H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
PRIMER 167
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluoro-1-oksetan-3-ilpiperidin-4-il) metoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 167A
4-((4-fluoro-1-(oksetan-3-il) piperidin-4-il) metoksi)-3-nitrobenzensulfonamid
[0722] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 173A za terc-butil piperazin-1-karboksilat i 3-oksetanona za 4'-hlorobifenil-2-karboksaldehid u PRIMER-u 1A.
PRIMER 167B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluoro-1-oksetan-3-ilpiperidin-4-il) metoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0723] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 167A za PRIMER 11B u PRIMER-u 11D.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.69 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.52 (m, 4H), 7.35 (d, 2H), 7.05 (m, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.40 (dd, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.57 (t, 2H), 4.48 (m, 2H), 4.38 (d, 2H), 4.02 (m, 1H), 3.63 (m, 2H), 3.08 (m, 4H), 2.74 (m, 4H), 2.17 (m, 6H), 1.88 (m, 6H), 1.40 (t, 2H), 0.93 (s, 6H)
PRIMER 168
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(2S)-4,4-difluoro-1-oksetan-3-ilpirolidin-2-il] metoksi}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 168A
(S)-metil 4,4-difluoropirolidin-2-karboksilat
[0724] (S)-1-terc-butil 2-metil 4,4-difluoropirolidin-1,2-dikarboksilat (0.472 g) u CH2Cl2(1 mL) je tretiran sa trifluorosirćetnom kiselinom (1.4 mL), mešan na temperaturi okoline 4 sata, i koncentrovan. Proizvod je oslobođen baze korišćenjem MEGA BE-SCX kolone sa 1:1 CH2Cl2/metanol kao eluent za trifluorosirćetnu kiselinu. Proizvod je otpušten iz kolone sa 5% (7 M amonijak u metanolu) u CH2Cl2kao eluent.
PRIMER 168B
(S)-metil 4,4-difluoro-1-(oksetan-3-il) pirolidin-2-karboksilat
[0725] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 168A za terc-butil piperazin-1-karboksilat i 3-oksetanona za 4'-hlorobifenil-2-karboksaldehid u PRIMER-u 1A.
PRIMER 168C
(S)-(4,4-difluoro-1-(oksetan-3-il) pirolidin-2-il) metanol
[0726] PRIMER 168B (0.180 g) u tetrahidrofuranu (3 mL) je tretiran redom sa rastvorom kalcijum hlorida (0.245 g) u etanolu (3 mL) i NaBH4(0.167 g) i potom mešan na temperaturi okoline 7 sati. Reakcija je zaustavljena sa zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl i ekstrakovana sa etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom, osušeni (MgSO4), filtrirani, koncentrovani i hromatografirani na silika gelu sa 50% etil acetata u heksanima kao eluent kako bi se dobio proizvod.
PRIMER 168D
(S)-4-((4,4-difluoro-1-(oksetan-3-il) pirolidin-2-il) metoksi)-3-nitrobenzensulfonamid
[0727] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER 168C za (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanolom u PRIMER-u 24A.
PRIMER 168E
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(2S)-4,4-difluoro-1-oksetan-3-ilpirolidin-2-il] metoksi}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0728] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 168D za PRIMER 11B u PRIMER-u 11D.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.69 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.06 (m, 2H), 7.49 (m, 4H), 7.35 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.40 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.54 (m, 3H), 4.43 (t, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.12 (m, 7H), 2.58 (m, 1H), 2.29 (m, 7H), 1.97 (s, 2H), 1.40 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
PRIMER 169
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(4-tetrahidro-2H-piran-4-ilmorfolin-3-il) metil] amino} fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 169A
terc-butil 3-((4-(N-(2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil) metil) piperazin-1-il) benzoil) sulfamoil)-2-nitrofenilamino) metil) morfolin-4-karboksilat
[0729] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u PRIMER-u 53B zamenom 1-acetilpiperidin-4-amina sa terc-butil 3-(aminometil)morfolin-4-karboksilatom.
PRIMER 169B
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil) metil) piperazin-1-il)-N-(4-(morfolin-3-ilmetilamino)-3-nitrofenilsulfonil) benzamid
[0730] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u PRIMER-u 139B zamenom PRIMER-a 139A sa PRIMER-om 169A.
PRIMER 169C
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(4-tetrahidro-2H-piran-4-ilmorfolin-3-il) metil] amino} fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0731] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u PRIMER-u 139C zamenom PRIMER-a 139B i oksetan-3-ona sa PRIMER-om 169B i tetrahidropiran-4-onom, respektivno.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.69 (s, 1H), 8.77 (m, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.52 (m, 3H), 7.34 (m, 2H), 7.03 (m, 3H), 6.68 (dd, 1H), 6.40 (dd, 1H), 6.18 (d, 1H), 3.86 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.11 (m, 6H), 2.74 (m, 4H), 2.20 (m, 6H), 1.95 (m, 3H), 1.51 (m, 7H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 170
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-ciklobutilmorfolin-3-il) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0732] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u PRIMER-u 139C zamenom PRIMER-a 139B i oksetan-3-ona sa PRIMER-om 169B i ciklobutanonom.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) 811.68 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.52 (m, 3H), 7.34 (m, 3H), 7.03 (m, 4H), 6.67 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.18 (d, 1H), 3.47 (m, 3H), 3.10 (m, 6H), 2.72 (m, 6H), 2.25 (m, 8H), 1.95 (m, 4H), 1.56 (m, 3H), 1.38 (m, 2H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 171
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(4-tetrahidrofuran-3-il-morfolin-3-il) metil] amino} fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
[0733] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u PRIMER-u 139C zamenom PRIMER-a 139B i oksetan-3-ona sa PRIMER-om 169B i 3-oksotetrahidrofuranom, respektivno.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.64 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.37 (d, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.68 (m, 8H), 3.05 (m, 6H), 2.85 (m, 3H), 2.73 (s, 2H), 2.25 (m, 6H), 1.91 (m, 3H), 1.37 (m, 3H), 0.95 (m, 6H).
PRIMER 172
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[({1-[2-fluoro-1-(fluorometil) etil] piperidin-4-il} metil) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0734] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 163B za terc-butil piperazin-1-karboksilat i 1,3-difluoropropan-2-ona za 4'-hlorobifenil-2-karboksaldehid u PRIMER-u 1A.
<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.67 (s, 1H), 11.40 (br s, 1H), 8.57 (m, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.38 (m 1H), 6.19 (d, 1H), 4.63 (d, 2H), 4.53 (d, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.89 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 2.16 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.67 (m, 3H), 1.38 (t, 2H), 1.23 (m, 3H), 0.94 (s, 6H).
PRIMER 173
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(1-ciklopropil-4-fluoropiperidin-4-il) metoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 173A
4-((4-fluoropiperidin-4-il) metoksi)-3-nitrobenzensulfonamid
[0735] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 126B za PRIMER 1A u PRIMER-u 1B.
PRIMER 173B
4-((1-ciklopropil-4-fluoropiperidin-4-il) metoksi)-3-nitrobenzensulfonamid
[0736] PRIMER 173A (0.24 g) u metanolu (3 mL) dodat je 3A molekularna sita (0.1 g), praćeno redom sa sirćetnom kiselinom (0.31 mL), (1-etoksiciklopropoksi)trimetilsilanom (0.64 mL), i natrijum cijanoborohidridom (0.148 g). Reakcija je zagrevana pod refluksom preko noći. Posle hlađenja, reakciona smeša je sipana u kolonu silika gela. Posle sušenja, kolona je eluirana sa 100:2:0.2 etil acetat/metanol/NH4OH kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 173C
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(1-ciklopropil-4-fluoropiperidin-4-il) metoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0737] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 173B za PRIMER 11B u PRIMER-u 11D.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.65 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.01 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.48-7.49 (m, 2H), 7.34-7.38 (m, 3H), 7.04 (d, 2H), 6.66 (dd, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.32 (d, 2H), 3.70 - 3.77 (m, 2H), 3.07 (s, 4H), 2.92 (s, 2H), 2.80 (s, 2H), 2.58 (s, 2H), 2.25 (s, 4H), 2.13-2.16 (m 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H), 0.40-0.49 (m, 4H).
PRIMER 174
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metoksibenzil) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0738] Suspenzija PRIMER-a 53A (120 mg), (4-metoksifenil)metanamina (31 mg) i Hunig'sBase (0.159 mL) u dimetilsulfoksidu (2 mL) je zagrevana 2 sata na 150 °C u Biotage Inicijatorskom mikrotalasnom reaktoru. Reakciona smeša je razblažena sa metanolom (2 mL) i prečišćena sa reverzno faznim HPLC (C8, 30% - 100% CH3CN/voda/0.1% trifluorosirćetna kiselina).<1>H NMR (500 MHz, piridin-d5) G 13.07 (s, 1H), 9.32 (d, 1H), 9.17 (t, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.28 (dd, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.64 - 7.68 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.97 - 7.02 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.49 (dd, 1H), 4.55 (d, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.03 - 3.09 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.26 (t, 2H), 2.10 - 2.17 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
PRIMER 175
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[3-(trifluorometoksi) benzil] amino} fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0739] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom (3-trifluorometoksifenil) metanamina za (4-metoksifenil) metanamin u PRIMER-u 174.<1>H NMR (500 MHz, piridin-d5) G 13.06 (s, 1H), 9.38 (t, 1H), 9.31 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.28 (dd, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.65 (ddd, 2H), 7.41 -7.46 (m, 3H), 7.36 - 7.40 (m, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.49 (d, 1H), 4.73 (d, 2H), 3.02 - 3.08 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.22 - 2.28 (m, 2H), 2.09 - 2.16 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
PRIMER 176
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(3-metoksibenzil) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0740] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom (3-metoksifenil) metanamina za (4-metoksifenil) metanamin u PRIMER-u 174.<1>H NMR (500 MHz, piridin-d5) G 13.06 (s, 1H), 9.27 - 9.32 (m, 2H), 8.42 (d, 1H), 8.26 (dd, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.64 - 7.67 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.32 (t, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.04 - 7.09 (m, 3H), 6.88 - 6.94 (m, 2H), 6.74 (dd, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.48 - 6.50 (m, 1H), 4.64 (d, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.03 - 3.09 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.26 (t, 2H), 2.10 - 2.18 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
PRIMER 177
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[4-(difluorometoksi) benzil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0741] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom (4-difluorometoksifenil) metanamina za (4-metoksifenil) metanamin u PRIMER-u 174.<1>H NMR (500 MHz, piridin-d5) G 13.06 (s, 1H), 9.32 (d, 1H), 9.28 (t, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.28 (dd, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.44 (s, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.87 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.49 (dd, 1H), 4.64 (d, 2H), 3.03 - 3.10 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.26 (t, 2H), 2.11 -2.17 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
PRIMER 178 (Nije zahtevan)
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-(1,4-dioksaspiro[4.5]dec-8-ilamino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0742] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom 1,4-dioksa-spiro[4.5]dec-8-ilamina za 1-acetilpiperidin-4-amin u PRIMER-u 53B.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.67 (br s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.38 (m, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.89 (s, 4H), 3.78 (m, 1H), 3.07 (br s, 4H), 2.78 (br s, 2H), 2.28-2.11 (m, 6H), 2.00-1.88 (m, 4H), 1.75 - 1.57 (m, 4H), 1.54-1.35 (m, 4H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 179
Trans-N-[(4-{[4-(acetilamino) cikloheksil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 179A
terc-butil trans-4-acetamidocikloheksilkarbamat
[0743] Terc-butil (trans)-4-aminocikloheksilkarbamat (1.500 g) i trietilamin (2.93 mL, 2.125 g) su dodati dihlorometanu i mešani dok se terc-butil (trans)-4-aminocikloheksilkarbamat nije rastvorio upotpunosti. Acetil hlorid (0.577 g) je dodat polako, i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 16 sati. Rastvarač je uklonjen, i ostatak sipan u etil acetata, ispran sa pH 4 puferon, ispran sa slanim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata, i filtriran. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom.
PRIMER 179B
N-(trans-4-aminocikloheksil) acetamid
[0744] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 179A za PRIMER 1A u PRIMER-u 1B.
PRIMER 179C
Trans-N-[(4-{[4-(acetilamino) cikloheksil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0745] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 179B za 1-acetilpiperidin-4-amin u PRIMER-u 53B.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.67 (br s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.82 - 7.76 (m, 2H), 7.53-7.46 (m, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.57 (m, 2H), 3.07 (br s, 4H), 2.75 (br s, 2H), 2.28-2.10 (m, 6H), 2.03-1.94 (m, 4H), 1.83 (d, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.55 - 1.24 (m, 6H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 180
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-difluoroetil) pirolidin-3-il] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 180A
(R)-terc-butil 1-(2,2-difluoroetil) pirolidin-3-ilkarbamat
[0746] Rastvoru(R)-terc-butil pirolidin-3-ilkarbamata (500 mg) i 1,1-difluoro-2-jodoetana (618 mg) u N,N-dimetilformamidu (6 mL) dodat je N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (1.403 ml) i smeša je mešana na 70 °C 72 sata. Reakciona smeša je koncentrovana i sirovi proizvod je prečišćen na silika gelu sa metanol/ dihlorometanom.
PRIMER 180B
(R)-1-(2,2-difluoroetil) pirolidin-3-amin
[0747] Rastvoru PRIMER-a 180A (525 mg) u smeši dihlorometana (3 mL) i metanola (4.0 mL) dodat je hlorovodonik, 4M u dioksanu (5.24 mL) i reakcija je mešana 1.5 sat. Reakcija je koncentrovana i sirovi materijal je sipan u dihlorometan i rastvarač je uparen, potom sipan u etar i rastvarač uparen, i potom osušen na visokom vakuumu.
PRIMER 180C
(R)-4-(1-(2,2-difluoroetil) pirolidin-3-ilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
[0748] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 180B za (tetrahidropiran-4-il) metilamin u PRIMER-u 1F.
PRIMER180D
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-difluoroetil) pirolidin-3-il] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0749] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 180C za PRIMER 130C u PRIMER-u 130D.<1>H NMR (500 MHz, piridin- d5) G 13.02 (m, 1H), 9.27 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.35 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.64 - 7.68 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.83 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.54 (m, 1H), 6.48 (m, 1H), 6.04 - 6.29 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.07 (m, 4H), 2.83 - 2.95 (m, 4H), 2.74 - 2.82 (m, 3H), 2.47 (m, 1H), 2.09 - 2.30 (m, 8H), 1.97 (s, 2H), 1.67 (m, 1H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
PRIMER 181
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3S)-1-(2-fluoroetil) pirolidin-3-il] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 181 A
(S)-terc-butil 1-(2-fluoroetil) pirolidin-3-ilkarbamat
[0750] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom 1-fluoro-2-jodoetana za 1,1-difluoro-2-jodoetan i (S)-terc-butil pirolidin-3-ilkarbamata za (R)-terc-butil pirolidin-3-ilkarbamat u PRIMER-u 180A.
PRIMER 181B
(S)-1-(2-fluoroetil) pirolidin-3-amin
[0751] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 181A za PRIMER 180A u PRIMER-u 180B.
PRIMER 181C
(S)-4-(1-(2-fluoroetil) pirolidin-3-ilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
[0752] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 181B za (tetrahidropiran-4-il) metilamin u PRIMER-u 1F.
PRIMER 181D
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3S)-1-(2-fluoroetil) pirolidin-3-il] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0753] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 181C za PRIMER 130C u PRIMER-u 130D.<1>H NMR (500 MHz, piridin- d5) G 13.00 (m, 1H), 9.26 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.63 - 7.66 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.82 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.48 (m, 1H), 4.60 (t, 1H), 4.51 (t, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.07 (m, 4H), 2.84 (m, 1H), 2.66 - 2.79 (m, 6H), 2.39 (q, 1H), 2.20 - 2.29 (m, 3H), 2.15 (m, 5H), 1.97 (s, 2H), 1.66 (m, 1H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
PRIMER 182
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3S)-1-(2,2-difluoroetil) pirolidin-3-il] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 182A
(S)-terc-butil 1-(2,2-difluoroetil) pirolidin-3-ilkarbamat
[0754] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom (S)-terc-butil pirolidin-3-ilkarbamata za (R)-terc-butil pirolidin-3-ilkarbamat u PRIMER-u 180A.
PRIMER 182B
(S)-1-(2,2-difluoroetil) pirolidin-3-amin
[0755] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 182A za PRIMER 180A u PRIMER-u 180B.
PRIMER 182C
(S)-4-(1-(2,2-difluoroetil) pirolidin-3-ilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 182B za (tetrahidropiran-4-il) metilamin u PRIMER-u 1F.
PRIMER 182D
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3S)-1-(2,2-difluoroetil) pirolidin-3-il] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0756] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 182C za PRIMER 130C u PRIMER-u 130D.<1>H NMR (500 MHz, piridin- d5) į 13.02 (m, 1H), 9.27 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.35 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.64 - 7.68 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.82 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.54 (m, 1H), 6.48 (m, 1H), 6.04 - 6.29 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.07 (m, 4H), 2.83 - 2.95 (m, 4H), 2.74 - 2.82 (m, 3H), 2.47 (m, 1H), 2.09 - 2.30 (m, 8H), 1.97 (s, 2H), 1.67 (m, 1H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
PRIMER 183
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(2-fluoroetil) pirolidin-3-il] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 183A
(R)-tert-butil 1-(2-fluoroetil) pirolidin-3-ilkarbamat
[0757] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom 1-fluoro-2-jodoetana za 1,1-difluoro-2-jodoetan u PRIMER-u 180A.
PRIMER 183B
(R)-1-(2-fluoroetil) pirolidin-3-amin
[0758] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 183A za PRIMER 180A u PRIMER-u 180B.
PRIMER 183C
(R)-4-(1-(2-fluoroetil) pirolidin-3-ilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
[0759] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 183B za (tetrahidropiran-4-il) metilamin u PRIMER-u 1F.
PRIMER 183D
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(2-fluoroetil) pirolidin-3-il] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0760] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 183C za PRIMER 130C u PRIMER-u 130D.<1>H NMR (500 MHz, piridin- d5) į 13.00 (m, 1H), 9.26 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.6 - 7.66 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.83 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.48 (m, 1H), 4.60 (t, 1H), 4.50 (t, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.07 (m, 4H), 2.84 (m, 1H), 2.66 - 2.79 (m, 6H), 2.39 (q, 1H), 2.19 - 2.28 (m, 3H), 2.14 (m, 5H), 1.97 (s, 2H), 1.66 (m, 1H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
PRIMER 184
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-1-oksetan-3-ilpirolidin-3-il] metoksi} fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 184A
(S)-tert-butil 3-((2-nitro-4-sulfamoilfenoksi) metil) pirolidin-1-karboksilat
[0761] Rastvoru (S)-terc-butil 3-(hidroksimetil)pirolidin-1-karboksilata (0.300 g) u tetrahidrofuranu (5 mL) dodat je natrijum hidrid (0.238 g). Posle mešanja 15 minuta, 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamid (0.295 g) je dodat i reakcija je mešana na sobnoj temepraturi. Posle 1 sata, reakcija je podeljena između vode (25 mL) i dihlorometana (50 mL) i reakcija je zaustavljena sa 1N vodenom HCl (5.96 mL). Organski sloj je odvojen, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran, i koncentrovan. Silika gel hromatografski (Reveleris 12 g) eluiran sa gradijentom od 0.2% do 2% metanol/dihlorometan tokom 30 minuta (protok = 36 m/minuta) daje naslovno jedinjenje.
PRIMER 184B
(S)-3-nitro-4-((1-(oksetan-3-il) pirolidin-3-il) metoksi) benzensulfonamid
[0762] (S)-terc-butil 3-((2-nitro-4-sulfamoilfenoksi)metil)pirolidin-1-karboksilatu (0.433 g) je je dodat vodonik hlorid (4.0M u dioksanu, 1.0 mL). Posle mešanja od 1 sata, reakcija je koncentrovana i podeljena između dihlorometana (50 mL) i i zasićenog vodenog rastvora NaHCO3(50 mL). Vodeni sloj je odvojen i koncentrovan. Ostatak je usitnjen sa metanolom (100 mL), filtriran i koncentrovan i tretiran sa natrijum cijanoborohidom (0.068 g) i ciklobutanonom (0.078 g) i mešan preko noći. Reakcija je podeljena između dihlorometana (50 mL) i vode (25 mL) i zasićenog vodenog NaHCO3(10 mL). Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran, i koncentrovan kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 184C
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-1-oksetan-3-ilpirolidin-3-il] metoksi} fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0763] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 184B za PRIMER 1F i PRIMER-a 3J za PRIMER 1E u PRIMER-u 1G<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) į 11.64 (s, 1H), 11.45 - 11.01 (m, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.98 (dd, 2H), 7.60 - 7.43 (m, 3H), 7.33 (t, 3H), 7.04 (d, 2H), 6.74 - 6.59 (m, 1H), 6.37 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.49 (td, 2H), 4.33 (s, 1H), 4.13 (dd, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.44 (dd, 2H), 3.07 (s, 4H), 2.74 (d, 6H), 2.19 (d, 6H), 1.98 (d, 2H), 1.74 - 1.52 (m, 1H), 1.39 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 185
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-hidroksibenzil) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0764] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom (4-hidroksifenil)metanamina za (4-metoksifenil)metanamin u PRIMER-u 174.<1>H NMR (500 MHz, piridin-d5) į 13.06 (s, 1H), 11.67 (bs, 1H), 9.32 (d, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.28 (dd, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.65 -7.68 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.37 - 7.41 (m, 2H), 7.19 (s, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.93 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.49 (dd, 1H), 4.54 (d, 2H), 3.02 - 3.09 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.22 -2.29 (m, 2H), 2.10 - 2.17 (m, 4H), 1.97 (d, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
PRIMER 186
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(3-hidroksibenzil) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0765] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom (3-hidroksifenil) metanamina za (4-metoksifenil) metanamin u PRIMER-u 174.<1>H NMR (500 MHz, piridin-d5) į 13.06 (s, 1H), 11.67 (bs, 1H), 9.27 - 9.32 (m, 2H), 8.43 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.66 (t, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.49 (dd, 1H), 4.64 (d, 2H), 3.02 - 3.09 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.22 -2.28 (m, 2H), 2.09 - 2.16 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
PRIMER 187
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[3-(difluorometoksi) benzil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0766] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom (3-difluorometoksifenil) metanamina za (4-metoksifenil) metanamin u PRIMER-u 174.<1>H NMR (500 MHz, piridin-d5) į 13.06 (s, 1H), 9.34 (t, 1H), 9.30 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.26 (dd, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.66 (ddd, 2H), 7.40 -7.45 (m, 3H), 7.36 (t, 1H), 7.27 - 7.30 (m, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.87 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.49 (dd, 1H), 4.69 (d, 2H), 3.02 - 3.08 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.26 (t, 2H), 2.09 - 2.16 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
PRIMER 188
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[cis-3-morfolin-4-ilciklopentil] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 188A
Cis-metil 3-morfolinociklopentankarboksilat
[0767] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom metil 3-oksociklopentankarboksilatom za 4'-hlorobifenil-2-karboksaldehid i morfolina za terc-butil piperazin-1-karboksilat u PRIMER-u 1A.
PRIMER188B
Cis-3-morfolinociklopentil) metanol
[0768] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 188A za PRIMER 101C u PRIMER-u 101D.
PRIMER 188C
4-((Cis-3-morfolinociklopentil) metoksi)-3-nitrobenzensulfonamid
[0769] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 188B za (1,4-dioksan-2-il) metanol u PRIMER-u 12A.
PRIMER 188D
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[cis-3-morfolin-4-ilciklopentil] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0770] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 188C za PRIMER 11B u PRIMER-u 11D.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-d6) į 11.57 (s, 1H), 8.17 (m, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.34 (m, 3H), 7.16 (m, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.64 (dd, 1H), 6.33 (m, 1H), 6.24 (d, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.62 (m, 4H), 3.03 (m, 4H), 2.75 (s, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.19 (m, 6H), 2.03 (m, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.51 (m, 4H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
PRIMER 189
Trans-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({4-[(metilsulfonil) amino] cikloheksil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER189A
Terc-butil estar trans-(4-metansulfonilamino-cikloheksil)-karbaminske kiseline
[0771] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom metansulfonil hlorida za acetil hlorid u PRIMER-u 179A.
PRIMER189B
Trans-N-(4-Aminocikloheksil)-metansulfonamid
[0772] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 189A za PRIMER 1A u PRIMER-u 1B.
PRIMER189C
Trans-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({4-[(metilsulfonil) amino] cikloheksil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0773] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 189B za 1-acetilpiperidin-4-amin u PRIMER-u 53B.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) į 11.68 (br s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.07 (br s, 4H), 2.93 (s, 3H), 2.75 (br s, 2H), 2.28-2.10 (m, 6H), 2.05 - 1.90 (m, 6H), 1.55 - 1.32 (m, 6H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 190
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(1-ciklopropilpiperidin-4-il) amino]-3-[(trifluorometil) sulfonil] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 190A
4-(1-ciklopropilpiperidin-4-ilamino)-3-(trifluorometilsulfonil) benzensulfonamid
[0774] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u PRIMER-u 17A zamenom (tetrahidropiran-4-il) metilamina sa 4-amino-1-ciklopropilpiperidinom.
PRIMER 190B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(1-ciklopropilpiperidin-4-il) amino]-3-[(trifluorometil) sulfonil] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi) benzamid
[0775] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u PRIMER-u 1G zamenom PRIMER-a 1E i PRIMER-a 1F sa PRIMER-om 3J i PRIMER-om 190A, respektivno.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) į 11.66 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.67 (m, 2H), 6.38 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.13 (m, 5H), 2.73 (m, 5H), 2.22 (m, 6H), 1.92 (m, 5H), 1.70 (m, 1H), 1.41 (m, 5H), 0.94 (s, 6H), 0.41 (m, 4H).
PRIMER 191
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-oksetan-3-ilpiperidin-4-il) metoksi] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 191 A
3-nitro-4-(piperidin-4-ilmetoksi) benzensulfonamid
[0776] Rastvoru terc-butil 4-(hidroksimetil)piperidin-1-karboksilata (0.300 g) u tetrahidrofuranu (5 mL) je dodat natrijum hidrid (0.223 g). Posle mešanja od 15 minuta, dodat je 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamid (0.276 g) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi. Posle 1 sata reakcija je podeljena između vode (25 mL) i dihlorometana (50 mL) i reakcija je zaustavljena sa 1N vodenom HCl (5.57 mL). Organski sloj je odvojen, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran, i koncentrovan. Tretiranje sa HCl (4.0M u dioksanu, 2 mL) i metanolom (2 mL) 1 sat, praćeno sa koncentrovanjem, usitnjavanjem sa dihlorometanom i filtracijom daje naslovno jedinjenje.
PRIMER 191B
3-nitro-4-((1-(oksetan-3-il) piperidin-4-il) metoksi) benzensulfonamid
[0777] Suspenziji 3-nitro-4-(piperidin-4-ilmetoksi)benzensulfonamida (0.100 g) i ciklobutanona (0.030 g) u metanolu (1 mL) je dodat natrijum cijanoborohidrid (0.027 g). Posle mešanja preko noći, reakcija je zaustavljena sa zasićenim NaHCO3(5 mL) i ekstrakovana u dihlorometan (2 x 10 mL). Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran, i koncentrovan kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 191C
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-oksetan-3-ilpiperidin-4-il) metoksi] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0778] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 191B za PRIMER 1F i PRIMER-a 3J za PRIMER 1E u PRIMER-u 1G<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) į 11.64 (s, 1H), 11.46 - 10.46 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.00 (d, 2H), 7.61 - 7.41 (m, 3H), 7.35 (d, 3H), 7.04 (d, 2H), 6.66 (d, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.67 - 4.40 (m, 4H), 4.08 (d, 2H), 3.06 (s, 4H), 2.78 (s, 4H), 2.19 (m, 6H), 1.96 (s, 4H), 1.79 (m, 4H), 1.39 (s, 4H), 0.93 (s, 6H).
PRIMER 192
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluoro-1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il) metoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 192A
4-((4-fluoro-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)metoksi)-3-nitrobenzensulfonamid
[0779] Smeša PRIMER-a 173A (0.4 g), dihidro-2H-piran-4(3H)-ona (0.179 g), natrijum cijanoborohidrida (0.112 g), i sirćetne kiseline (0.5 mL) u tetrahidrofuranu (3 mL) je mešana preko noći. Rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa brzom kolonskom hromatografijom na silika gelu eluiran sa 100:5:0.5 etil acetat/metanol/NH4OH kako bi se dobio željeni proizvod.
PRIMER 192B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluoro-1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il) metoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0780] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 192A za PRIMER 11B u PRIMER-u 11D.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-d6) į 11.58 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.34 - 7.37 (m, 3H), 7.26 (d, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.64 (dd, 1H), 6.34 (dd, 1H), 6.23 (d, 1H), 4.34 (d, 2H), 3.93 (dd, 2H), 3.03 (s, 6H), 2.76 (s, 4H), 2.09-2.22 (m, 6H), 1.96 (s, 2H), 1.52 - 1.27 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
PRIMER 193
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluoro-1-tetrahidrofuran-3-ilpiperidin-4-il) metoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 193A
4-((4-fluoro-1-(tetrahidrofuran-3-il) piperidin-4-il) metoksi)-3-nitrobenzensulfonamid
[0781] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom dihidrofuran-3(2H)-ona za dihidro-2H-piran-4(3H)-on u PRIMER-u 192A.
PRIMER 193B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluoro-1-tetrahidrofuran-3-il-piperidin-4-il) metoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0782] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 193A za PRIMER 11B u PRIMER-u 11D.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-d6) į 11.63 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.99 -8.00 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.46 - 7.48 (m, 2H), 7.34-7.35 (m, 3H), 7.05 (d2H), 6.66 (dd, 1H), 6.37 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.34 (d, 2H), 3.76 - 3.83 (m, 3H), 3.62-3.65 (m, 2H), 3.03 (s, 4H), 2.79 (s, 4H), 2.24 (s, 2H), 2.15 (s, 2H), 1.84 - 1.99 (m, 8H), 1.52 - 1.27 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
PRIMER 194
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[4-fluoro-1-(metilsulfonil) piperidin-4-il] metoksi}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 194A
4-((4-fluoro-1-(metilsulfonil) piperidin-4-il) metoksi)-3-nitrobenzensulfonamid
[0783] Smeša PRIMER-a 173A (0.4 g), metansulfonil hlorida (0.113 g), i trietilamina (0.64 mL) u dihlorometanu (5 mL) je mešana preko noći. Reakciona smeša je sipana u kolonu silika gela i eluirana sa 100:1 etil acetat:metanol kako bi se dobio čist proizvod.
PRIMER 194B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[4-fluoro-1-(metilsulfonil) piperidin-4-il] metoksi}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0784] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 194A za PRIMER 11B u PRIMER-u 11D.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-d6) į 11.66 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.49 - 7.53 (m, 3H), 7.42 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.38 - 6.39 (m, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.40 (d, 2H), 3.51 - 3.54 (m, 2H), 3.09 (s, 4H), 2.96 -3.01 (m, 4H), 2.92 (s, 3H), 2.82 (s, 2H), 2.25 - 2.34 (m, 4H), 2.13-2.16 (m, 6H), 2.01 - 2.07 (m, 2H0, 1.99 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
PRIMER 195
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-({[(3R)-1-oksetan-3-il-pirolidin-3-il] metil} amino) fenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 195A
(R)-terc-butil 3-((4-(N-(2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil) metil) piperazin-1-il) benzoil) sulfamoil)-2-nitrofenilamino) metil) pirolidin-1-karboksilat
[0785] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom (R)-terc-butil 3-(aminometil)pirolidin-1-karboksilata za 1-acetilpiperidin-4-amin u PRIMER-u 53B.
PRIMER 195B
(S)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil) metil) piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-(pirolidin-3-ilmetilamino) fenilsulfonil) benzamid
[0786] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 195A za PRIMER 1A u PRIMER-u 1B.
PRIMER 195C
(R)-2-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil) metil) piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-((1-(oksetan-3-il) pirolidin-3-il) metilamino) fenilsulfonil) benzamid
[0787] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 195B sa terc-butil piperazin-1-karboksilatom i oksetan-3-ona za 4'-hlorobifenil-2-karboksaldehid u PRIMER-u 1A.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-d6) 11.67 (s, 1H), 8.81 (t, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.35 (m, 2H), 7.04 (m, 3H), 6.67 (dd, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.19 (d, 1H), 4.57 (m, 2H), 4.48 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.06 (m, 4H), 2.74 (m, 3H), 2.56 (m, 3H), 2.44 (m, 1H), 2.18 (m, 5H), 1.95 (m, 3H), 1.58 (m, 1H), 1.36 (m, 2H), 0.94 (s, 6H).
PRIMER 196
Trans-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-hidroksicikloheksil) metoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 196A
Trans-4-(4-(terc-butildimetilsililoksi) cikloheksil) metoksi)-3-nitrobenzensulfonamid
[0788] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u PRIMER-u 12A zamenom (1,4-dioksan-2-il) metanola sa trans-(4-(terc-butildimetilsililoksi) cikloheksil) metanolom (napravljen prema postupcima u WO 2008/124878).
PRIMER 196B
Trans-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-N-(4-(((1r,4r)-4-(terc-butildimetilsililoksi) cikloheksil) metoksi)-3-nitrofenilsulfonil)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil) metil) piperazin-1-il) benzamid
[0789] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u PRIMER-u 1G korišćenjem PRIMER-a 196A umesto PRIMER-a 1F i PRIMER-a 3J umesto PRIMER-a 1E.
PRIMER 196C
Trans-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-hidroksicikloheksil) metoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0790] PRIMER 196B (150 mg) u dihlorometanu (5 mL) i metanolu (2 mL) je tretiran sa 10% vodenom HCl (3 mL) 1 sat i koncentrovan. Ostatak je prečišćen reverzno faznim HPLC na C18 koloni korišćenjem gradijenta od 40-60% acetonitrila u vodenoj 0.1% trifluorosirćetnoj kiselini kako bi se dobilo naslovno jedinjenje ka trifluoroacetatna so. So trifluorosirćetne kiseline je rastvorena u dihlorometanu (30 mL) i isprana sa 50% vodenim NaHCO3. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtrian, i koncentrovan kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, dimetil-sulfoksid-d6) į 11.69 (s, 1H), 11.27 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.95 - 8.08 (m, 2H), 7.47 - 7.55 (m, 3H), 7.32 - 7.40 (m, 3H), 7.01 - 7.07 (m, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.54 (d, 1H), 3.96 - 4.06 (m, 2H), 3.10 (s, 4H), 2.84 (s, 2H), 2.05 - 2.39 (m, 6H), 1.96 (s, 2H), 1.46 - 1.93 (m, 5H), 1.39 (t, 2H), 0.98 -1.29 (m, 4H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 197
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({4-[3-(dimetilamino) propoksi] benzil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 197A
3-(4-(aminometil) fenoksi)-N,N-dimetilpropan-1-amin
[0791] 4-(3-(Dimetilamino) propoksi) benzonitril (300 mg) u metanolu (20 mL) je tretiran sa Raney nikl (vlažan, 1.5 g) pod H2(30 psi) 4 sata. Nerastvorni materijal je filtriran i filtrat je koncentrovan kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 197B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({4-[3-(dimetilamino) propoksi] benzil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0792] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u PRIMER-u 120B korišćenjem PRIMER-a 197A umesto PRIMER-a 120A.<1>H NMR (400 MHz, dimetilsulfoksid-d6) į 11.56 (s, 1H), 8.80 (t, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.52 - 7.61 (m, 2H), 7.41 - 7.47 (m, 1H), 7.26 - 7.36 (m, 5H), 7.03 - 7.08 (m, 2H), 6.89 (d, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.61 (dd, 1H), 6.31 (dd, 1H), 6.22 (d, 1H), 4.52 (d, 2H), 3.99 (t, 2H), 2.90 - 3.05 (m, 7H), 2.72 (s, 2H), 2.61 (s, 6H), 2.09 -2.24 (m, 6H), 1.89 -2.04 (m, 5H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H)
PRIMER 198
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[4-(2-morfolin-4-iletoksi) benzil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 198A
(4-(2-morfolinoetoksi) fenil) metanamin
[0793] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u PRIMER-u 197A korišćenjem 4-(2-morfolinoetoksi) benzonitrila umesto 4-(3-(dimetilamino) propoksi) benzonitrila.
PRIMER 198B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[4-(2-morfolin-4-iletoksi) benzil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0794] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u PRIMER-u 120B korišćenjem PRIMER-a 198A umesto PRIMER-a 120A.<1>H NMR (400 MHz, dimetilsulfoksid-d6) į 11.69 (s, 1H), 9.00 (t, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.46 - 7.54 (m, 3H), 7.27 - 7.36 (m, 4H), 7.01 - 7.07 (m, 2H), 6.89 - 6.95 (m, 3H), 6.66 (dd, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.18 (d, 1H), 4.56 (d, 2H), 4.07 (t, 2H), 3.54 - 3.61 (m, 4H), 3.06 (s, 4H), 2.71 - 2.78 (m, 4H), 2.07 - 2.24 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 199
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[(E)-4-hidroksi-1-adamantil] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 199A
4-[((E)-4-Hidroksi-adamantan-1-ilmetil)-amino]-3-nitro-benzensulfonamid
[0795] 4-Fluoro-3-nitrobenzensulfonamid (0.5 g) i 5-(aminometil)adamantan-2-ol (0.6 g) u tetrahidrofuranu (10 mL) su tretirani sa trietilaminom (1 mL) preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen reverzno faznim HPLC, eluiran 40-60% acetonitril u vodenoj 0.1 trifluorosirćetnoj kiselini kako bi se dobila dva izomera, koja su privremeno imenovana kao PRIMER 199A i PRIMER 199B, respektivno.
PRIMER 199B
4-[((Z)-4-Hidroksi-adamantan-1-ilmetil)-amino]-3-nitro-benzensulfonamid
[0796] 4-Fluoro-3-nitrobenzensulfonamid (0.5 g) i 5-(aminometil) adamantan-2-ol (0.6 g) u tetrahidrofuranu (10 mL) su tretirani sa trietilaminom (1 mL) preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen sa reverzno faznim HPLC, eluiran 40-60% acetonitril u vodenoj 0.1 trifluorosirćetnoj kiselini kako bi se dobila dva izomera, koja su privremeno imenovana kao PRIMER 199A i PRIMER 199B, respektivno.
PRIMER 199C
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[(E)-4-hidroksi-1-adamantil] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0797] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u PRIMER-u 11D korišćenjem PRIMER-a 199A umesto PRIMER-a 11B.<1>H NMR (400 MHz, dimetilsulfoksid-d6) į 11.68 (s, 1H), 11.40 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.50 (t, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.46 - 7.54 (m, 3H), 7.31 - 7.38 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.01 - 7.06 (m, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 4.61 (d, 1H), 3.63 (d, 1H), 3.02 - 3.16 (m, 6H), 2.75 (s, 2H), 2.17 (d, 6H), 2.04 (d, 2H), 1.95 (s, 2H), 1.76 -1.88 (m, 3H), 1.49 - 1.61 (m, 6H), 1.38 (t, 2H), 1.29 (d, 2H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 200
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[(Z)-4-hidroksi-1-adamantil] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0798] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u PRIMER-u 11D korišćenjem PRIMER-a 199B umesto PRIMER-a 11B.<1>H NMR (400 MHz, dimetilsulfoksid-d6) į 11.68 (s, 1H), 11.39 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.51 (t, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.46 - 7.55 (m, 3H), 7.31 - 7.37 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.01 - 7.06 (m, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 4.61 (d, 1H), 3.61 (d, 1H), 3.08 (d, 6H), 2.75 (s, 2H), 2.17 (d, 6H), 1.79 - 1.99 (m, 7H), 1.55 - 1.69 (m, 4H), 1.49 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 1.22 (d, 2H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 201
N-({4-[(1S,4S)-biciklo [2.2.1]hept-5-en-2-ilmetoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 201 A
4-((1S,4S)-biciklo[2.2.1]hept-5-en-2-ilmetoksi)-3-nitrobenzensulfonamid
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u PRIMER-u 12A zamenom (1,4-dioksan-2-il)metanola sa (1S,4S)-biciklo[2.2.1]hept-5-en-2-ilmetanolom.
PRIMER 201B
N-({4-[(1S,4S)-biciklo [2.2.1]hept-5-en-2-ilmetoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0799] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u PRIMER-u 11D korišćenjem PRIMER 201A umesto PRIMER 11B.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-d6) į 11.69 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.95 - 8.10 (m, 2H), 7.47 - 7.58 (m, 3H), 7.30 - 7.45 (m, 3H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.40 (d, 1H), 5.92 - 6.23 (m, 3H), 3.65 - 4.39 (m, 3H), 3.00 - 3.22 (m, 4H), 2.76 - 2.98 (m, 4H), 2.28 (s, 4H), 2.15 (s, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.71 - 1.91 (m, 1H), 1.33 - 1.47 (m, 3H), 1.20 - 1.32 (m, 2H), 0.92 (s, 6H), 0.50 - 0.66 (m, 1H).
PRIMER 202
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metil-5-oksopirolidin-3-il) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0800] PRIMER 82 (140 mg) je ratsvorne u dioksanu (3.0 mL), i dodat je 4-amino-1-metilpirolidin-2-on hidrohlorid (30 mg) i trietilamin (0.100 mL). Reakciona smeša je zagrevana na 110°C 40 hours. Reakcija je koncentrovana i sirovi materijal je prečišćen sa pripremljenim HPLC korišćenjem C18 kolone, 250 x 50 mm, 10µ, i eluiran sa gradijentom od 20-100% CH3CN vs. 0.1% trifluorosirćetna kiselina u vodi, dajući proizvod kao trifluorosirćetna so. So je rastvorena u dihlorometanu (6 mL) i isprana sa 50% vodenim NaHCO3. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, dimetilsulfoksid-d6) į 11.65 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.37 (br d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.38 (m, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.81 (dd, 1H), 3.38 (dd, 1H), 3.08 (br m, 4H), 2.82 (dd, 1H), 2.75 (s, 5H), 2.43 (dd, 1H), 2.21 (br m, 4H), 2.16 (br t, 2H), 1.95 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
PRIMER 203
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(1R,4R,5R, 6S)-5,6-dihidroksi-biciklo[2.2.1]hept-2-il] metoksi}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 203A
4-(((1R,4R,5R,6S)-5,6-dihidroksibiciklo[2.2.1]heptan-2-il) metoksi)-3-nitrobenzensulfonamid
[0801] Rastvoru PRIMER-a 201A (340 mg) u tetrahidrofuranu (10 mL) i vodi (1 mL) je dodat N-metil-morfoline N-oksid (184 mg) i OsO4(2.5% u 2-metil-2-propanolu) (1.05 mL). Reakciona smeša je mešana preko noći i prečišćena reverzno faznim HPLC kako bi se dobila dva izomera, koja su privremeno imenovana kao PRIMER 203A i EAMPLE 203B, respektivno.
PRIMER 203B
4-(((1R,4R,5S,6R)-5,6-dihidroksibiciklo[2.2.1]heptan-2-il) metoksi)-3-nitrobenzensulfonamid
[0802] Rastvoru PRIMER-a 201A (340 mg) u tetrahidrofuranu (10 mL) i vodi (1 mL) dodat je N-metil-morfolin N-oksid (184 mg) i OsO4(2.5% u 2-metil-2-propanolu) (1.05 mL). Reakciona smeša je mešana preko noći i prečišćena sa reverzno faznim HPLC kako bi se dobila dva izomera, koja su privremeno imenovana kao PRIMER 203A i EAMPLE 203B, respektivno.
PRIMER 203C
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(1R,4R,5R, 6S)-5,6-dihidroksi-biciklo[2.2.1]hept-2-il] metoksi}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi) benzamid
[0803] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u PRIMER-u 11D korišćenjem PRIMER-a 203A umesto PRIMER-a 11B.<1>H NMR (400 MHz, dimetilsulfoksid-d6) į 11.68 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.97 - 8.07 (m, 2H), 7.48 - 7.55 (m, 3H), 7.41 (d, 1H), 7.32 - 7.37 (m, 2H), 7.02 - 7.07 (m, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.40 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.58 (dd, 2H), 4.07 - 4.19 (m, 2H), 3.82 (t, 1H), 3.51 (t, 1H), 3.09 (s, 4H), 2.81 (s, 2H), 2.09 - 2.34 (m, 8H), 2.04 - 2.09 (m, 2H), 1.93 - 2.01 (m, 3H), 1.62 - 1.77 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 1.11 (d, 1H), 0.92 (s, 6H), 0.67 -0.76 (m, 1H).
PRIMER 204
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(1R,4R,5S, 6R)-5,6-dihidroksi-biciklo[2.2.1]hept-2-il] metoksi}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi) benzamid
[0804] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u PRIMER-u 11D korišćenjem PRIMER-a 203B umesto PRIMER-a 11B.<1>H NMR (400 MHz, dimetilsulfoksid-d6) į 11.68 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.98 - 8.07 (m, 2H), 7.49 - 7.54 (m, 3H), 7.41 (d, 1H), 7.32 - 7.36 (m, 2H), 7.02 - 7.07 (m, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.40 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.58 (dd, 2H), 4.13 (dd, 2H), 3.82 (t, 1H), 3.51 (t, 1H), 3.09 (s, 4H), 2.81 (s, 2H), 2.09 - 2.35 (m, 8H), 2.07 (s, 2H), 1.93 -2.02 (m, 3H), 1.611.80 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 1.11 (d, 1H), 0.92 (s, 6H), 0.66 - 0.78 (m, 1H).
PRIMER 205
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(3-oksocikloheksil) metoksi] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 205A
Metil 1,4-dioksaspiro[4.5]decane-7-karboksilat
[0805] Rastvoru trimetilsililtrifluorometansulfonatom (0.034 mL) u suvom dihlorometanu (5 mL) je dodat 1,2-bis(trimetilsiloksi)etan (4.55 mL) praćeno sa metil 3-oksocikloheksankarboksilatom (2.9 g). Reakciona smeša je mešana 3 sata na -78 °C. Reakciona smeša je zaustavljena sa suvim piridinom (0.5 mL), sipana u zasićeni vodeni NaHCO3, i ekstrakovana sa etrom. Sloj etra je osušen preko Na2CO3/ Na2SO4. Reakciona smeša je koncentrovana i prečišćena sa brzom hromatografijom na silici sa 5 do 30% etil acetata u heksanima kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 205B
1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-7-ilmetanol
[0806] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 205A za PRIMER 101C u PRIMER-u 101D.
PRIMER 205C
3-nitro-4-((3-oksocikloheksil) metoksi) benzensulfonamid
[0807] U 250 mL balon sa okruglim dnom je dodat natrijum hidrid (0.5 g) u tetrahidrofuranu (10 mL) i potom je dodat 1,4-dioksaspiro[4.5]decan-7-ilmetanol (0.5 g). Posle mešanja smeše na sobnoj temperaturi 20 minuta, dodat je 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamid (0.65 g). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Voda (20 mL) je dodata polako. Vodeni sloj je ekstrakovan sa dihlorometanom (3x 20 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4. Posle filtracije, i koncentrovanja filtrata, ostatak je prečišćen sa reverzno faznom hromatografijom, eluiran sa 30-60% acetonitrilom u vodi sa 0.1% trifluorosirćetnom kiselinom.
PRIMER 205D
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(3-oksocikloheksil) metoksi] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0808] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 205C za PRIMER 11B u PRIMER 11D.<1>H NMR (400 MHz, dimetilsulfoksid-d6) į 11.59 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.20 (m, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.64 (dd, 1H), 6.34 (m, 1H), 6.23 (d, 1H), 4.07 (d, 2H), 3.04 (m, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.20 (m, 8H), 1.96 (m, 4H), 1.58 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
PRIMER 206
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-5,5-dimetilcikloheksa-1,3-dien-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 206A
2-hloro-5,5-dimetilcikloheksa-1,3-dienkarbaldehid
[0809] U 250 mL balon sa okruglim dnom je dodat N,N-dimetilformamid (3.5 mL) u dihlorometanu (30 mL), i smeša je ohlađena do -10 °C. Fosforil trihlorid (4 mL) je dodat u kapima, i rastvor je zagrevan do sobne temperature.4,4-Dimetilcikloheks-2-enon (5.5 mL) je potom dodavan polako, i smeša je zagrevana do refluksa preko noći. Reakciona smeša je ohlađena i zaustavljena sa 0°C rastvorom natrijum acetata (25 g u 50 mL vodi). Vodeni sloj je ekstrakovan sa dietil etrom (200 mL x3). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani kako bi se dobio proizvod.
PRIMER 206B
2-(4-hlorofenil)-5,5-dimetilcikloheksa-1,3-dienkarbaldehid
[0810] U 1 L balon sa okruglim dnom je dodat PRIMER 206A (6.8 g), 4-hlorofenilboronska kiselina (6.5 g), i paladijum (II) acetat (0.2 g) u vodi (100 mL) kako bi se dobila suspenzija. Klaijum karbonat (15 g) i tetrabutilamonijum bromid (10 g) je dodat. Posle degasifikovanja, smeša je mešana na 45°C 4 sata. Posle hlađenja i filtriranja kroz silika gel u levku, korišćen je dietil etar (4x 200mL) kako bi se ekstrakovao proizvod. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, i filtrirani. Filtrat je koncentrovan i prečišćen sa brzom hromatografijom na silika gelu sa 0-10% etil acetatom u heksanima kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 206C
Metil 2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-5,5-dimetilcikloheksa-1,3-dienil) metil) piperazin-1-il) benzoat
[0811] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 206B za 4'-hlorobifenil-2-karboksaldehid i PRIMER-a 15F za terc-butil piperazin-1-karboksilat u PRIMER-u 1A.
PRIMER 206D
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-5,5-dimetilcikloheksa-1,3-dienil) metil) piperazin-1-il) benzoeva kiselina
[0812] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 206C za PRIMER 101E u PRIMER-u 101F.
PRIMER 206E
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-5,5-dimetilcikloheksa-1,3-dien-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0813] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 206D za PRIMER 3J i PRIMER-a 1F za PRIMER 11B u PRIMER-u 11D.<1>H NMR (400 MHz, dimetilsulfoksid-d6) į 11.61 (s, 1H), 8.49 (m, 2H), 7.99 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.41 (m, 4H), 7.12 (d, 2H), 6.99 (m, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.35 (m, 1H), 6.23 (d, 1H), 5.74 (d, 1H), 5.58 (d, 1H), 3.84 (m, 2H), 3.26 (m, 4H), 3.06 (m, 4H), 2.88 (s, 2H), 2.24 (m, 6H), 1.61 (m, 2H), 1.26 (m, 3H), 1.00 (s, 6H).
PRIMER 207
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({(3R)-1-[2-fluoro-1-(fluorometil) etil] pirolidin-3-il} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 207A
(R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il) pirolidin-3-amin
[0814] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom (R)-terc-butil pirolidin-3-ilkarbamata za terc-butil azetidin-3-ilkarbamat u PRIMER-u 151A.
PRIMER 207B
(R)-4-(1-(1,3-difluoropropan-2-il) pirolidin-3-ilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
[0815] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 207A za PRIMER 151A u PRIMER-u 151B.
PRIMER 207C
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({(3R)-1-[2-fluoro-1-(fluorometil) etil] pirolidin-3-il} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0816] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 207B za PRIMER 1F i PRIMER-a 3J za PRIMER 1E u PRIMER-u 1G.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) į 11.67 (s, 1H), 11.52 - 11.24 (m, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.57 - 7.45 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.06 (t, 3H), 6.67 (d, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.70 (d, 2H), 4.54 (d, 2H), 4.23 (s, 1H), 3.11 - 2.87 (m, 7H), 2.74 (dd, 4H), 2.35 - 2.13 (m, 7H), 1.95 (s, 2H), 1.70 (s, 1H), 1.39 (d, 2H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 208
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi]-5-(trifluorometil) piridin-3-il] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 208A
2-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi)-5-jodo-3-(trifluorometil) piridin
[0817] Smeša PRIMER-a 37C (0.537 g), 5-jodo-3-(trifluorometil) piridin-2-ola (1.156 g), i trifenilfosfina (1.574 g) u tetrahidrofuranu (20 mL) je ohlađena do 0 °C. Ovom rastvoru je dodat (E)-di-terc-butil diazen-1,2-dikar-boksilat (0.921 g). Reakciona smeša je mešana preko noći. Rastvarač je uklonjen, i ostatak je prečišćen sa kolonskom brzom hromatografijom na silika gelu eluiran sa 4:1 heksani/etil acetat kako bi se dobio željeni proizvod.
PRIMER 208B
6-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)-5-(trifluorometil) piridin-3-sulfonamid
[0818] PRIMER 207A (1.3 g) u tetrahidrofuranu (10 mL) je ohlađen do -42 ° C sa ledenim kupatilom CH3CN/suvi led. Ovom rastvoru je dodat 2.0 M izopropilmagnezijum hlorid (1.6 mL) u kapima tokom 5 minuta. Reakciona smeša je mešana 30 minuta na -42 °C, potom je ostavljena da se zagreje do 0°C tokom 10 minuta. Reakciona smeša je ponovo ohlađena do -42°C, i SO2je propušten kroz smešu 10 minuta. Reakciona smeša je mešana još dodatnih 30 minuta. Ovom rastvoru je dodat sulfuril dihlorid (0.433 g). Zgrevanjem do sobne temperature, dodat je koncentrovani NH4OH (10 mL) i reakciona smeša je mešana još dodatna 2 sata. Reakciona smeša je podeljena između vode i etil acetata. Vodeni sloj je ekstrakovan sa dodatnim etil acetatom tri puta. Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani, i koncentrovani. Ostatak je prečišćen sa brzom kolonskom hromatografijom na silika gelu eluiran sa 3:1 heksani/ etil acetat kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 208C
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi]-5-(trifluorometil) piridin-3-il] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0819] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 208B za PRIMER 11B u PRIMER-u 11D.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) į 11.61 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.42 - 7.47 (m, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.66 (dd, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.56 (d, 2H), 3.75 - 3.79 (m, 2H), 3.56 - 3.61 (m, 2H), 3.09 (s, 4H), 2.32 - 2.37 (m, 2H), 2.16(s, 2H), 1.97 - 1.99 (m, 2H), 1.79 - 1.86 (m, 4H), 1.40 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
PRIMER 209
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-({[(3S)-1-oksetan-3-ilpirolidin-3-il] metil} amino) fenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 209A
(S)-terc-butil (1-(oksetan-3-il) pirolidin-3-il) metilkarbamat
[0820] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom (R)-terc-butil pirolidin-3-ilmetilkarbamata za terc-butil piperazin-1-karboksilat i 3-oksetanona za 4'-hlorobifenil-2-karboksaldehid u PRIMER-u 1A.
PRIMER 209B
(S)-(1-(oksetan-3-il)pirolidin-3-il) metanamin
[0821] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 209A za (S)-1-terc-butil 2-metil 4,4-difluoropirolidin-1,2-dikarboksilat u PRIMER-u 168A.
PRIMER 209C
(S)-3-nitro-4-((1-(oksetan-3-il) pirolidin-3-il) metilamino) benzensulfonamid
[0822] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamida za 4-hloro-3-nitrobenzensulfonamid i PRIMER-a 209B za 4-metilpiperazin-1-amin dihidrohlorid u PRIMER-u 6A.
PRIMER 209D
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[3-nitro-4-({[(3S)-1-oksetan-3-ilpirolidin-3-il] metil} amino) fenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0823] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 209C za PRIMER 11B u PRIMER-u 11D.<1>H NMR (500 MHz, piridin-d5) į 13.05 (s, 1H), 9.30 (d, 1H), 9.02 (t, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.67 (dd, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.82 (d, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.52 (m, 2H), 4.82 (t, 1H), 4.75 (t, 1H), 4.67 (t, 2H), 3.57 (m, 1H), 3.24 (t, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.75 (m, 3H), 2.57 (dd, 1H), 2.45 (s, 1H), 2.36 (t, 1H), 2.26 (s, 2H), 2.18 (m, 5H), 1.93 (m, 3H), 1.56 (m, 1H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
PRIMER 210
Trans-N-({5-hloro-6-[(4-metoksicikloheksil) metoksi] piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 210A
(4-metoksicikloheksil) metanol
[0824] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom 4-metoksicikloheksankarboksilne kiseline za 1-terc-butil 4-etil 4-fluoropiperidin-1,4-dikarboksilat u PRIMER-u 126A.
PRIMER 210B
Trans-5-hloro-6-((4-metoksicikloheksil) metoksi) piridin-3-sulfonamid
[0825] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 210A za tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol i PRIMER-a 40A za 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamid u PRIMER-u 24A.
PRIMER 210C
Trans-N-({5-hloro-6-[(4-metoksicikloheksil) metoksi] piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0826] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 210C za PRIMER 11B u PRIMER-u 11D.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.67 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.49 - 7.54 (m, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.67 (dd, J 1H), 6.39 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.20 (d, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.06 - 3.09 (m, 4H), 2.15 - 2.37 (m, 4H), 1.96-2.03 (m, 4H), 1.74 - 1.84 (m, 2H), 1.40 (t, 2H), 1.04 - 1.13 (m, 4H), 0.93 (s, 6H).
PRIMER 211
Cis-N-({5-hloro-6-[(4-metoksicikloheksil) metoksi] piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 211 A
Cis-5-hloro-6-((4-metoksicikloheksil) metoksi) piridin-3-sulfonamid
[0827] Naslovno jedinjenje je izolovano kao sporedni proizvod u sintezi PRIMER-a 210B.
PRIMER 211B
Cis-N-({5-hloro-6-[(4-metoksicikloheksil) metoksi] piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0828] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 211A za PRIMER 11B u PRIMER-u 11D.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) į 11.67 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.49-7.54 (m, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.21 (d, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.06 (s, 4H), 2.15 - 2.37 (m, 4H), 1.96 (s, 2H), 1.80 -1.84 (m, 2H), 1.50 - 1.54 (m, 2H), 1.34-1.44 (m, 6H), 0.93 (s, 6H).
PRIMER 212
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-1-oksetan-3-ilpirolidin-3-il] amino} fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 212A
(S)-terc-butil 1-(oksetan-3-il) pirolidin-3-ilkarbamat
[0829] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom (S)-terc-butil pirolidin-3-ilkarbamata za terc-butil piperazin-1-karboksilat i 3-oksetanona za 4'-hlorobifenil-2-karboksaldehid u PRIMER-u 1A.
PRIMER 212B
(S)-1-(oksetan-3-il) pirolidin-3-amin
[0830] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 212A za (S)-1-terc-butil 2-metil 4,4-difluoropirolidin-1,2-dikarboksilat u PRIMER-u 168A.
PRIMER 212C
(S)-3-nitro-4-(1-(oksetan-3-il) pirolidin-3-ilamino) benzensulfonamid
[0831] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamida sa 4-hloro-3-nitrobenzensulfonamidom i PRIMER 212B for 4-metilpiperazin-1-amin dihidrohlorida u PRIMER 6A.
PRIMER 212D
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-1-oksetan-3-ilpirolidin-3-il] amino} fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0832] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 212C za PRIMER 11B u PRIMER-u 11D.<1>H NMR (500 MHz, piridin-d5) į 13.03 (s, 1H), 9.27 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.37 (dd, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.86 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.48 (dd, 1H), 4.67 (m, 4H), 4.09 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.07 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.62 (dd, 1H), 2.28 (m, 4H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
PRIMER 213
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[({4-[2-(2-metoksietoksi) etil] morfolin-2-il} metil) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 213A
4-((4-(2-(2-metoksietoksi) etil) morfolin-2-il) metilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
[0833] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom 2-(2'-metoksietoksi) etil bromida za metil jodid u PRIMER-u 134B.
PRIMER 213B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[({4-[2-(2-metoksietoksi) etil] morfolin-2-il} metil) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0834] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 213A za PRIMER 130C u PRIMER-u 130D.<1>H NMR (500MHz, piridin-d5) G 12.98 (s, 1H), 9.26 (d, 1H), 8.87 (t, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.32 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.91 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.48 (m, 1H), 3.96 - 3.86 (m, 2H), 3.72 (dd, 1H), 3.67 - 3.61 (m, 4H), 3.51 (t, 2H), 3.48 - 3.38 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.07 (m, 4H), 2.95 (d, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.60 (t, 2H), 2.30 - 2.05 (m, 8H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
PRIMER 214
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(cijanometil) morfolin-2-il] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 214A
4-((4-(cijanometil) morfolin-2-il) metilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
[0835] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom 2-bromoacetonitrila za metil jodid u PRIMER-u 134B.
PRIMER 214B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(cijanometil) morfolin-2-il] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0836] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 214A za PRIMER 130C u PRIMER-u 130D.<1>H NMR (500MHz, piridin-d5) G 13.01 (s, 1H), 9.26 (d, 1H), 8.86 (t, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.35 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.48 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.87 (d, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.65 (dt, 1H), 3.51-3.40 (m, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.87 (d, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.60 (d, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.38 (t, 1H), 2.26 (m, 2H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
PRIMER 215
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(N,N-dimetilglicil) morfolin-2-il] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 215A
4-((4-(2-(dimetilamino) acetil) morfolin-2-il) metilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
[0837] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom 2-dimetilaminoacetil hlorid hidrohlorida za metil jodid u PRIMER-u 134B.
PRIMER 215B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(N,N-dimetilglicil) morfolin-2-il] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0838] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 215A za PRIMER 130C u PRIMER-u 130D.<1>H NMR (500MHz, piridin-d5) G 13.00 (s, 1H), 9.27 (d, 1H), 8.87 (bs, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.94 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.55 (dd, 1H), 4.20 (dd, 1H), 3.95 - 3.76 (m, 2H), 3.60 - 3.40 (m, 3H), 3.32 (dd, 1H), 3.25 - 3.12 (m, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.80 (m, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.26 (s, 6H), 2.23 (s, 2H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
PRIMER 216
(2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzoil] sulfamoil}-2-nitrofenil) amino] metil} morfolin-4-il) sirćetna kiselina
PRIMER 216A
terc-butil 2-(2-((2-nitro-4-sulfamoilfenilamino) metil) morfolino) acetat
[0839] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom terc-butil 2-bromoacetata za metil jodid u PRIMER-u 134B.
PRIMER 216B
terc-butil 2-(2-((4-(N-(2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetil cikloheks-1-enil) metil) piperazin-1-il) benzoil) sulfamoil)-2-nitrofenilamino) metil) morfolino) acetat
[0840] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 216A za PRIMER 130C u PRIMER-u 130D.
PRIMER 216C
(2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzoil] sulfamoil}-2-nitrofenil) amino] metil} morfolin-4-il)sirćetna kiselina
[0841] Naslovno jedinjenje je dobijeno tretiranjem PRIMER-a 216B sa 50% trifluorosirćetnom kiselinom u dihlorometanu.<1>H NMR (500MHz, piridin-d5) G 12.97 (s, 1H), 9.26 (d, 1H), 8.87 (t, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.30 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.47 (m, 1H), 4.05 - 4.00 (m, 1H),3.91 (d, 1H), 3.79 (dt, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.13 (d, 1H), 3.07 (m, 4H), 2.88 (d, 1H), 2.78 (s, 2H), 2.57 (dt, 1H), 2.43 (t, 1H), 2.26 (m, 2H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
PRIMER 217
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-({[4-(oksetan-3-il) morfolin-2-il] metil} amino) fenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 217A
[0842] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 134A za terc-butil piperazin-1-karboksilat i 3-oksetanona za 4'-hlorobifenil-2-karboksaldehid u PRIMER-u 1A.
PRIMER 217B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil) piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-({[4-(oksetan-3-il) morfolin-2-il] metil} amino) fenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0843] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 217A za PRIMER 130C u PRIMER-u 130D.<1>H NMR (500MHz, piridin-d5) G 13.00 (s, 1H), 9.26 (d, 1H), 8.87 (t, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.48 (m, 1H), 4.64 (m, 4H), 3.93 (m, 1H), 3.89 (d, 1H), 3.68 (dt, 1H), 3.53 - 3.35 (m, 3H), 3.07 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.72 (d, 1H), 2.44 (d, 1H), 2.26 (m, 2H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.85 (t, 1H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
PRIMER 218
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-ciklopropil morfolin-2-il) metil] amino }-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 218A
4-((4-ciklopropilmorfolin-2-il) metilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
[0844] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 134A za PRIMER 173A u PRIMER-u 173B.
PRIMER 218B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-ciklopropilmorfolin-2-il) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0845] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 218A za PRIMER 130C u PRIMER-u 130D.<1>H NMR (500MHz, piridin-d5) G 13.00 (s, 1H), 9.26 (d, 1H), 8.88 (t, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.48 (m, 1H), 3.88 (d, 1H), 3.84 - 3.81 (m, 1H), 3.59 (dt, 1H), 3.50 - 3.40 (m, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.93 (d, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.69 (d, 1H), 2.34 (dt, 1H), 2.26 (m, 2H), 2.21 (t, 1H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H), 0.45 -0.39 (m, 4H).
PRIMER 219
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[5-(metilsulfonil)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi) piridin-3-il] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 219A
5-(metiltio)-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi) piridin-3-sulfonamid
[0846] Smeša PRIMER-a 36B (0.1 g) i natrijum metantiolata (0.04 g) u N,N-dimetilformamidu (2 mL) je zagrevana na 80°C preko noći. Posle hlađenja, reakciona smeša je podeljena između vode i etil acetata. Organski sloj je odvojen, i vodeni sloj je ekstrakovan sa dodatnim etil acetatom tri puta. Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani, i koncentrovani. Ostatak je prečišćen sa brzom kolonskom hromatografijom na silika gelu korišćenjem 10-50% etil acetata u heksanima kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 219B
5-(metilsulfonil)-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi) piridin-3-sulfonamid
[0847] Smeša PRIMER-a 219A (0.15 g) i 75% meta-hloroperoksibenzoeve kiseline (0.217 g) u hloroformu (4 mL) je mešana na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana preko noći. Reakciona smeša je potom podeljena između etil acetata i vode. Organski sloj je odvojen, a vodeni sloj je ekstrakovan sa dodatnim etil acetatom tri puta. Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani, i koncentrovani. Ostatak je prečišćen sa brzom kolonskom hromatografijom na silika gelu korišćenjem 10-50% etil acetata u heksanima kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 219C
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[5-(metilsulfonil)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi) piridin-3-il] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 219B za PRIMER 11B u PRIMER-u 11D.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.65 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.49 - 7.50 (m, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.36 (d, 2H), 3.88 (dd, 2H), 3.13 (s, 4H), 2.95 (s, 2H), 2.36 - 2.38 (m, 2H), 2.03 - 2.16 (m, 4H), 1.97 (s, 3H), 1.66 - 1.69 (m, 2H), 1.38 - 1.402 (m, 4H), 0.93 (s, 6H).
PRIMER 220
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi]-3-[(trifluorometil) sulfonil] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 220A
4-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi)-3-(trifluorometilsulfonil) benzensulfonamid
[0848] Rastvoru PRIMER-a 37C (0.500 g) u tetrahidrofuranu (5 mL) dodat je natrijum hidrid (0.596 g). Dodatno je dodat tetrahidrofuran (25 mL) i smeša je mešana 30 minuta, potom je dodat 4-fluoro-3-(trifluorometil-sulfonil)benzensulfonamid (1.145 g) kao rastvor u tetrahidrofuran (5 mL). Posle mešanja 2 sata, reakciona smeša je podeljena između 1N vodene HCl (50 mL) i dihlorometana (200 mL). Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran, i koncentrovan. Rezultujuća čvrsta supstanca je hromatografirana preko silika gela (Reveleris 80g) eluirana sa gradijentom od 0.5% do 7.5% metanol/dihlorometan tokom 30 minuta (protok = 40 mL/min) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 220B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi]-3-[(trifluorometil) sulfonil] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi) benzamid
[0849] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 3J za PRIMER 1E i PRIMER-a 220A za PRIMER 1F u PRIMER-u 1G.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.66 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.35 - 8.22 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.49 (d, 4H), 7.35 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.42 (d, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.10 (s, 6H), 2.15 (s, 6H), 2.02 - 1.74 (m, 6H), 1.40 (s, 2H), 0.93 (s, 6H).
PRIMER 221
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 221 A
4-((4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi)-3-nitrobenzensulfonamid
[0850] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom (4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il) metanola za (tetrahidro 2H-piran-4-il) metanol u PRIMER-u 24A.
PRIMER 221B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0851] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 221A za PRIMER 11B u PRIMER-u 11D.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.69 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.04 -8.06 (m, 2H), 7.50 - 7.53 (m, 3H), 7.41 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.40 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.63 - 3.67 (m, 2H), 3.53 - 3.58 (m, 2H), 3.09 (s, 4H), 2.82 (s, 2H), 2.27 (s, 2H), 2.15 (s, 2H), 1.58 - 1.63 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 1.30 - 1.34 (m, 2H), 1.09 (s, 3H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 222
etil 4-(4-{[4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzoil] sulfamoil}-2-nitrofenil)piperazin-1-karboksilat
PRIMER 222A
etil 4-(2-nitro-4-sulfamoilfenil)piperazin-1-karboksilat
[0852] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom etil piperazin-1-karboksilata za 1-(tetrahidropiran-4-il)metilamin u PRIMER-u 1F.
PRIMER 222B
etil 4-(4-{[4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzoil] sulfamoil}-2-nitrofenil)piperazin-1-karboksilat
[0853] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 3J za PRIMER 1E i PRIMER-a 222A za PRIMER 1F u PRIMER-u 1G.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.52 (br. s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.43 (t, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.29 (m, 2H), 4.07 (q, 2H), 3.47 (m, 4H), 3.17 (d, 2H), 3.00 (m, 8H), 2.73 (s, 2H), 2.18 (m, 6H), 1.96 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 1.20 (t, 3H), 0.93 (s, 6H).
PRIMER 223
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 223A
[0854] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom 4-(piperidin-4-il)morfolina za 1-(tetrahidropiran-4-il)metilamin u PRIMER-u 1F.
PRIMER 223B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
[0855] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 3J za PRIMER 1E i PRIMER-a 223A za PRIMER 1F u PRIMER-u 1G.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.53 (br. s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.43 (t, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.91 (d, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.29 (m, 2H), 5.76 (s, 1H), 3.57 (m, 4H), 3.20 (m, 2H), 3.01 (m, 4H), 2.80 (t, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.47 (m, 4H), 2.32 (m, 1H), 2.18 (m, 6H), 1.96 (m, 3H), 1.82 (m, 2H), 1.44 (m, 4H), 0.93 (s, 6H).
PRIMER 224
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3R)-1-(oksetan-3-il) pirolidin-3-il] amino} fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 224A
(R)-terc-butil 1-(oksetan-3-il) pirolidin-3-ilkarbamat
[0856] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom (R)-terc-butil pirolidin-3-ilkarbamata za terc-butil piperazin-1-karboksilat i 3-oksetanona za 4'-hlorobifenil-2-karboksaldehid u PRIMER-u 1A.
PRIMER 224B
(R)-1-(oksetan-3-il)pirolidin-3-amin
[0857] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 224A za (S)-1-terc-butil 2-metil 4,4-difluoropirolidin-1,2-dikarboksilat u PRIMER-u 168A.
PRIMER 224C
(R)-3-nitro-4-(1-(oksetan-3-il) pirolidin-3-ilamino) benzensulfonamid
[0858] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamida za 4-hloro-3-nitrobenzensulfonamid i PRIMER-a 224B za 4-metilpiperazin-1-amin dihidrohlorid u PRIMER-u 6A.
PRIMER 224D
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3R)-1-(oksetan-3-il) pirolidin-3-il] amino} fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0859] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 224C za PRIMER 11B u PRIMER-u 11D.<1>H NMR (400 MHz, piridin-d5) G 13.03 (s, 1H), 9.26 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.36 (dd, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 6.86 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.48 (dd, 1H), 4.67 (m, 4H), 3.58 (m, 1H), 3.07 (m, 4H), 2.77 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.61 (m, 1H), 2.28 (m, 4H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (m, 2H), 1.67 (m, 1H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
PRIMER 225
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il) pirolidin-3-il] amino}-3-[(trifluorometil) sulfonil] fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 225A
(R)-4-(1-(1,3-difluoropropan-2-il) pirolidin-3-ilamino)-3-(trifluorometilsulfonil) benzensulfonamid
[0860] PRIMER 207A (0.217 g) i 4-fluoro-3-(trifluorometilsulfonil)benzensulfonamidu (0.281 g) u tetrahidrofuranu (5 mL) dodat je diizopropiletilamin (0.559 mL) i reakcija je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi 1 sat i potom je zagrejana do 50°C 1 sat. Reakcija je koncentrovana, ostatak je sipan na silika gel (Reveleris 40 g) i eluiran sa gradijentom od 0.75% metanol/dihlorometan do 7.5% metanol/dihlorometan kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 225B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il) pirolidin-3-il] amino}-3-[(trifluorometil) sulfonil] fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0861] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 3J za PRIMER 1E i PRIMER-a 225A za PRIMER 1F u PRIMER-u 1G.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.69 (s, 1H), 11.52 - 11.23 (m, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.53 - 7.50 (m, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.10 - 6.97 (m, 4H), 6.67 (d, 1H), 6.40 (dd, 1H), 6.18 (d, 1H), 4.60 (dd, 4H), 4.20 (s, 1H), 3.11 - 2.63 (m, 12H), 2.19 (d, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.58 (s, 1H), 1.40 (d, 2H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 226
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(1-izopropilpiperidin-4-il) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid PRIMER 226A
terc-butil 4-(4-(N-(2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil) metil) piperazin-1-il) benzoil) sulfamoil)-2-nitrofenilamino) piperidin-1-karboksilat
[0862] Rastvoru PRIMER-a 82 (800 mg) i terc-butil 4-aminopiperidine-1-karboksilata (203 mg) u dioksanu (10 mL) je dodata Hunigova Baza (1 mL). Smeša je mešana na 120°C preko noći. Smeša je razblažena sa etil acetatom (200 mL) i isprana sa vodom, slanim rastvorom i osušena preko Na2SO4. Posle filtracije i uparavanja rastvarača, ostatak je sipan na silika gel punjenje i eluiran sa 3% metanolom u dihlorometanu kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 226B
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil) metil) piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-(piperidin-4-ilamino) fenilsulfonil) benzamid
[0863] Rastvoru PRIMER-a 226A (902 mg) u dihlorometanu (10 mL) je dodata trifluorosirćetna kiselina (5 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 sata. Smeša je koncntrovana pod vakuumom i ponovo koncentrovana sa dihlorometanom dva puta kako bi se dobio sirovi proizvod koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
PRIMER 226C
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(1-izopropilpiperidin-4-il) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0864] Rastvoru PRIMER-a 226B (79 mg) u tetrahidrofuranu (3 mL) i sirćetnoj kisleini (1 mL) je dodat aceton (54 mg) i MP-cijanoborohidrid (150 mg, 2.25 mmol/g). Smeša je mešana preko noći. Smeša je filtrirana. Filtrat je koncentrovan i ostatak je sipan usilika gel patronu i eluiran sa 5 do 10% 7N NH3u metanolu u dihlorometanu kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 12.09 (s, 1 H), 8.34 (m, 1 H), 7.93 (m, 2 H), 7.66 (m, 4 H), 7.35 (d, 2 H), 7.06 (d, 2 H), 6.89 (m, 1 H), 6.74 (dd, 1 H), 6.59 (dd, 1 H), 6.50 (d, 1 H), 3.11 (m, 6 H), 2.73 (m, 4 H), 2.26 (m, 9 H), 1.97 (s, 3 H), 1.40 (t, 2 H), 1.23 (s, 8 H), 0.94 (s, 6 H).
PRIMER 227
N-({4-[(1-terc-butilpiperidin-4-il) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 227A
1-terc-butilpiperidin-4-amin
[0865] Rastvoru 1-terc-butilpiperidin-4-ona (5.0 g) u metanolu (100 mL) i vodi (10 mL) je dodat amonijum format (20.3 g) i 0.5 g of Pd/C (10%). Smeša je mešana preko noći. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan pod vakuumom, a ostatak je razblažen sa etil acetatom (500 mL) i ispran sa vodom i slanim rastvorom. Posle sušenja preko Na2SO4i filtracije, rastvarač je uparen pod vakuumom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 227B
4-(1-terc-butilpiperidin-4-ilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
[0866] Smeši 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamida (2.2 g) i PRIMER-a 227A (1.56 g) u tetrahidrofuranu (20 mL) je dodata Hunigova Baza (6 mL). Smeša je mešana 3 dana. Smeša je razblažena sa etil acetatom (300 mL) i vodom (100 mL) i mešana dok čvrst supstanca se nije upotpunosti rastvorila u rastvoru. Slojevi su odvojeni i organska faza je isprana sa vodom i slanim rastvorom, osušena preko Na2SO4, i filtrirana. Kombinovani vodeni slojevi su ekstrakovani ponovo sa etil acetatom, a kombinovane organske faze su osušene preko Na2SO4. Posle filtracije, rastvarač je uparen kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 227C
N-({4-[(1-terc-butilpiperidin-4-il) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0867] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 3J za PRIMER 1E i PRIMER-a 227B za PRIMER 1F u PRIMER-u 1G.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.51 (s, 1 H), 8.43 (d, 1 H), 8.04 (m, 1 H), 7.93 (d, 1 H), 7.72 (m, 1 H), 7.56 (dd, 1 H), 7.42 (m, 1 H), 7.34 (m, 3 H), 7.05 (d, 2 H), 6.93 (dd, 1 H), 6.62 (dd, 1 H), 6.28 (m, 1 H), 3.04 (m, 6 H), 2.73 (s, 3 H), 2.25 (m, 9 H), 1.95 (s, 2 H), 1.68 (m, 2 H), 1.32 (m, 9 H), 0.93 (s, 6 H).
PRIMER 228
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[1-(2-metoksietil) piperidin-3-il] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 228A
terc-butil 3-((2-nitro-4-sulfamoilfenilamino) metil) piperidin-1-karboksilat
[0868] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom terc-butil 3-(aminometil)piperidin-1-karboksilata za (tetrahidropiran-4-il)metilamin u PRIMER-u 1F.
PRIMER 228B
3-nitro-4-(piperidin-3-ilmetilamino)benzensulfonamid
[0869] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 228A za PRIMER 113A u PRIMER-u 134A.
PRIMER 228C
4-((1-(2-metoksietil) piperidin-3-il) metilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
[0870] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 228B za PRIMER 134A i 2-metoksietil bromida za metil jodid u PRIMER-u 134B.
PRIMER 228D
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-ilmetilpiperazin-1-il)-N-{[4-({[1-(2-metoksietil) piperidin-3-il] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0871] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 228C za PRIMER 130C u PRIMER-u 130D.<1>H NMR (500MHz, piridin-d5, 90 °C) G 12.40 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.20 (m, 2H),7.95 (bs, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 3.65 - 3.50 (m, 5H),3.20 (s, 3H), 3.04 (m, 5H), 2.81 (s, 3H), 2.74 (m, 1H), 2.24 (m, 7H), 2.06 (s, 2H), 2.00 (s, 2H), 1.75 (m, 1H), 1.57 (m, 2H), 1.42 (t, 2H), 1.15 (m, 1H), 0.95 (s, 6H).
PRIMER 229
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[1-(cijanometil) piperidin-3-il] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 229A
4-((1-(cijanometil) piperidin-3-il) metilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
[0872] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 228B za PRIMER 134A i 2-bromoacetonitrila za metil jodid u PRIMER-u 134B.
PRIMER 229B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[1-(cijanometil) piperidin-3-il] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0873] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 229A za PRIMER 130C u PRIMER-u 130D.<1>H NMR (500MHz, piridin-d5) G 13.06 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.08 (m, 3H), 6.99 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.51 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.43 (d, 1H), 3.13 (m, 1H), 3.04 (m, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.71 -2.65 (m, 3H), 2.52 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.84 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.50 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 1.07 - 0.99 (m, 1H), 0.93 (s, 6H).
PRIMER 230
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il) metoksi]-3-[(trifluorometil) sulfonil] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 230A
4-((4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metoksi)-3-(trifluorometilsulfonil)benzensulfonamid
[0874] Rastvoru (4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metanola (0.315 g) u tetrahidrofuranu (5 mL) je dodat natrijum hidrid (0.342 g). Posle mešanja od 15 minuta, dodat je 4-fluoro-3-(trifluorometilsulfonil)benzensulfonamid (0.658 g) kao rastvor u tetrahidrofuranu (2 mL) praćeno sa dodavanjem tetrahidrofurana (5 mL). Posle mešanja od 1 sata, reakcija je sipana u dihlorometan (50 mL) i vodu (25 mL) i pH vodenog sloja je podešena na 8. Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran, i koncentrovan. Rezultujuće ulje je hromatografirano preko silika gela (Reveleris 40 g) eluirano sa gradijentom od 1.0% do 10% 7N NH3u metanol/dihlorometan tokom 20 minuta, zatim održavajući 10% 7N NH3u metanol/dihlorometan 5 minuta (protok = 30 mL/min) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 230B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il) metoksi]-3-[(trifluorometil) sulfonil] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0875] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 3J za PRIMER 1E i PRIMER-a 230A za PRIMER 1F u PRIMER-u 1G.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.63 - 11.57 (m, 1H), 8.40 - 8.36 (m, 1H), 8.28 - 8.17 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.50 - 7.32 (m, 5H), 7.05 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.68 - 6.61 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.55 - 4.40 (m, 2H), 3.06 (s, 8H), 2.79 (s, 4H), 2.06 (d, 13H), 1.39 (s, 2H), 0.93 (s, 6H).
PRIMER 231
N-[(5-hloro-6-{[(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il) pirolidin-3-il] amino} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 231 A
(R)-5-hloro-6-(1-(1,3-difluoropropan-2-il) pirolidin-3-ilamino) piridin-3-sulfonamid
[0876] U PRIMER-u 207A (0.051 g) i PRIMER-u 40A (0.049 g) u dioksanu (5 mL) je dodat diizopropiletilamin (0.131 mL) i reakcija je zagrevana do 75°C 1 sat, a potom na 85°C 2 dana. Reakcija je koncentrovana, sipana na silika gel (Reveleris 12 g) i eluirana sa gradijentom od 0.75% metanol/dihlorometan do 7.5% metanol/dihlorometan kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 231B
N-[(5-hloro-6-{[(3R)-l-(l,3-difluoropropan-2-il) pirolidin-3-il] amino} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
[0877] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 3J za PRIMER 1E i PRIMER-a 231A za PRIMER 1F u PRIMER-u 1G.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid- d6) G 11.71 (s, 1H), 11.44 - 11.11 (m, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.52 (dd, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.67 (d, 1H), 6.42 (dd, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.77 - 4.39 (m, 5H), 3.19 - 2.63 (m, 11H), 2.19 (s, 7H), 1.91 (d, 3H), 1.38 (s, 2H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 232
terc-butil4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzoil] sulfamoil}-2-nitrofenil) amino] piperazin-1-karboksilat PRIMER 232A
terc-butil 4-nitrosopiperazin-1-karboksilat
[0878] U 500 mL balon sa okruglim dnom, 6N vodeni HCl (30 mL) je ohlađen do -10 °C, i dodat je terc-butil piperazin-1-karboksilat (10 g). Natrijum nitrit (4.5 g) rastvoren u 35 ml vode je dodavan polako. NaOH (10 g u 20 mL vodi) je korišćen za neutralizaciju rastvora. Dihlorometan (3x 50 mL) je korišćen kako bi se ekstrakovao proizvod. Posle sušenja preko Na7SO4i filtracije, rastvor je koncentrovan. Sirovi proizvod je dodat na silika gel kolonu (Analogix, SF65-400 g,) i prečišćen eluiranjem sa 0-30% etil acetatom u heksanu.
PRIMER 232B
terc-butil 4-aminopiperazin-1-karboksilat
[0879] U 100 mL balon sa okruglim dnom je dodat PRIMER 232A (0.15 g) i cink (1 g) u vodi/metanol (1:1, 10 mL) kako bi se dobila suspenzija. Smeša je ohlađena do 0°C. 12N vodena HCl (2 ml) je dodata polako, i mseša je mešana na 0 °C 30 minuta. 2N vodeni rastvor NaOH je korišćen kako bi se podesila smeša na baznu pH. Smeša je filtrirana, i ekstrakovana sa etrom (3x 30 mL). Posle sušenja preko Na2SO4, filtracije, i koncentrovanja, sirovi proizvod je dodat na silika gel kolonu (Analogix, SF15-12g,) i prečišćen eluiranjem sa 0-25% etil acetatom u heksanu.
PRIMER 232C
terc-butil 4-(2-nitro-4-sulfamoilfenilamino) piperazin-1-karboksilat
[0880] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 232B za 1-(tetrahidropiran-4-il)metilamin u PRIMER-u 1F.
PRIMER 232D
terc-butil4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzoil] sulfamoil}-2-nitrofenil) amino] piperazin-1-karboksilat
[0881] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 3J za PRIMER 1E i PRIMER-a 232C za PRIMER 1F u PRIMER-u 1G.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.47 (br. s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.36 (m, 4H), 7.23 (m, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.61 (dd, 1H), 6.27 (m, 2H), 2.99 (m, 5H), 2.76 (m, 6H), 2.19 (m, 6H), 1.96 (s, 2H), 1.41 (m, 11H), 1.24 (m, 4H), 0.93 (s, 6H).
PRIMER 233
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-(pentafluorolambda~6~-sulfanil)-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 233A
2-(5-bromo-2-nitrofenil) sumpor pentafluorid
[0882] Rastvoru 3-bromofenilsulfur pentafluorida (2.18 g) u koncentrovanoj H2SO4(5 mL) je dodat KNO3(780 mg). Smeša je mešana preko noći. Smeša je razblažena sa dietil etrom (100 mL) i isprana sa vodom i slanim rastvorom. Posle sušenja preko Na2SO4i filtracije, rastvarač je uparen pod vakuumom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 233B
2-(5-bromo-2-aminofenil) sumpor pentafluorid
[0883] PRIMER 233A (6.4 g) i tetrahidrofuran (300 mL) su dodati u Ra-Ni, (12.80 g) u 50 mL bocu pod pritiskom i smeša je mešana 2 sata na 30 psi i sobnoj temperaturi. Smeša je filtrirana preko najlonske membrane i filtrat je koncentrovan pod vakuumom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 233C
4-bromo-2-pentafluorosulfanil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) anilin
[0884] Rastvoru PRIMER-a 233B (4.4 g) u metanolu (50 mL) je dodat tetrahidro-2H-piran-4-karbaldehid (1.68 g) i decaboran (1.1 g). Smeša je mešana i praćena sa tanko slojnom hromatografijom. Dodato je još tetrahidro-2H-piran-4-karbaldehida (500 mg) smeši kako bise reakcija izvela do kraja. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom i dodati su etil acetat (500 mL) i slni rastvor (200 mL). Organska faza je osušena preko Na2SO4. Filtracija i uparavanje rastvarača i brza hromatografija (20% etil acetat u heksanu) daje naslovno jedinjenje.
PRIMER 233D
4-tioacetoksi-2-pentafluorosulfanil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) anilin
[0885] Rastvoru PRIMER-a 233C (456 mg) i kalijum etantioata (197 mg) u dioksanu (4 mL) je dodat tris(dibenzilideneaceton) dipaladijum(0) (27 mg) i ksantfos (33 mg) praćeno sa N,N-diizopropiletilaminom (0.5 mL). Smeša je očišćena sa argonom, zatvorena i mešana pod mikrotalasnom radijacijom 60 minuta na 120°C. Smeša je rastvorena u etil acetatu (300 mL) i vodi (100 mL). Organska faza je isprana sa slanim rastvorom i osušena preko Na2SO4. Filtracija i uparavanje rastvarača praćeno sa hromatografijom (20% etil acetat u heksan) daje naslovno jedinjenje.
PRIMER 233E
3-pentafluorosulfanil-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenilsulfonamid
[0886] N-hlorosukcinimid (527 mg) je dodat smeši 2N vodene HCl (1.5 mL) i acetonitrila (12 mL) i potom ohlađena do 0°C. Rastvor PRIMER 233D (386 mg) u acetonitrilu (3 mL) je dodat smeši koja je potom mešana na 0°C 2 sata, i potom razblažena sa etil acetatom (300 mL) i isprana sa slanim rastvorom i osušena preko Na2SO4. Posle filtracije i uparavanja rastvarača, ostatak je rastvoren u izopropil alkoholu (20 mL) i ohlađen do 0°C uz mešanje. Potom, amonijum hidroksid (konc. 10 mL) je dodat smeši. Posle mešanja 2 sata, smeša je koncentrovana pod vakuumom i ostatak je dodat etil acetatu (400 mL) i vodi (150 mL). Organski slo je ispran sa slanim rastvorom i osušen preko Na2SO4. Posle filtracije i uparavanja rastvarača, ostatak je orečišćen sa brzom kolonom (20% etil acetat u dihlorometanu) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 233F
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-(pentafluorolambda~6~-sulfanil)-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-lilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0887] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 3J za PRIMER 1E i PRIMER-a 233E za PRIMER 1F u PRIMER-u 1G.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.71 (s, 1 H), 11.33 (m, 1 H), 8.12 (m, 2 H), 7.72 (d, 1 H), 7.54 (m, 3 H), 7.33 (m, 2 H), 7.02 (m, 3 H), 6.67 (m, 2 H), 6.42 (m, 1 H), 6.16 (d, 1 H), 3.82 (m, 2 H), 3.21 (m, 4 H), 3.05 (m, 4 H), 2.73 (s, 2 H), 2.21 (m, 8 H), 1.97 (m, 3 H), 1.29 (m, 4 H), 0.92 (s, 6 H).
PRIMER 234
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metoksitetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 234A
4-viniltetrahidro-2H-piran-4-ol
[0888] Dihidro-2H-piran-4(3H)-on (8.01 g) u anhidrovanom etil etru (50 mL) je tretiran sa 1.0 M vinilmagnezijum bromidom (104 mL) tokom 20 minuta na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je zaustavljena sa zasićenim NH4Cl, i organski sloj je odvojen. Vodeni sloj je ekstrakovan sa dodatnim etil etrom tri puta. Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni, filtrirani, i koncentrovani. Ostatak je prečišćen sa brzom kolonskom hromatografijom na silika gelu korišćenjem 20% etil acetata u heksanima kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 234B
4-metoksi-4-viniltetrahidro-2H-piran
[0889] Rastvoru PRIMER-a 234A (9.4 g) u tetrahidrofuranu (150 mL) je dodat 60 % natrijum hidridom (5.28 g) na 0°C u porcijama. Kada je dodavanje završeno, rastvor je zagrevan pod refluksom tri sata. Posle hlađenja, ovoj suspenziji je polako dodavan dimetil sulfat (8.41 mL). Rastvor je zagrevan pod refluksom preko noći, ohlađen do sobne tenmperature, i hidrolizovan sa ohlađenim zasićenim vodenim NH4Cl. Posle ekstrakcije sa dietil etrom nekoliko puta, kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani, i koncentrovani. Ostatak je prečišćen sa brzom kolonskom hromatografijom na silika gelu korišćenjem 1-10% etil acetata u heksanima kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 234C
4-metoksitetrahidro-2H-piran-4-karbaldehid
[0890] PRIMER 234B (4.3 g) u tetrahidrofuranu (200 mL) i vodi (67 mL) je tretiran sa 4% osmium tetroksidom u vodi (9.24 mL). Ovom rastvoru je dodat kalijum periodat (13.91 g) u porcijama u toku 2 sata. Rastvor je mešan preko noći na sobnoj teperaturi. Voda je dodata smeši praćeno ponovljenim ekstrakcijama sa dietil etrom. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko MgSO4, filtrirani, i koncentrovani. Ostatak je prečišćen sa brzom kolonskom hromatografijom na silika gelu korišćenjem 5-20% etil acetata u heksanima kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
[0891] PRIMER 234C (1.8 g) u 2-propanolu (28 mL) i vodi (7 mL) je ohlađen do 0 °C. Ovom rastvoru je dodat natrijum borohidrid (0.709 g). Rastvor je mešan i ostavljen da se zagreje do sobne temperature tokom 3 sata. Reakcija je zaustavljena sa acetonom, i mešana još dodatni 1 sat. Bistra tečnost je odvojena od čvrste supstance dekantovanjem. Dodatni etil acetat je korišćen za ispiranje čvrste supstance, i smeša je dekantovana. Kombinovani organski rastvarači su koncentrovani. Ostatak je prečišćen sa brzom hromatografijom na silika gelu eluirana 1:1 etil acetat: heksan kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 234E
4-((4-metoksitetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)-3-nitrobenzensulfonamid
[0892] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 234D za (tetrahidro-2H-piran-4-il) metanol u PRIMER-u 24A.
PRIMER 234F
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metoksitetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0893] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 234E za PRIMER 11B u PRIMER-u 11D.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.68 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.04 -8.07 (m, 2H), 7.50 - 7.53 (m, 3H), 7.45 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.40 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.65 - 3.67 (m, 2H), 3.53 - 3.56 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.10 (s, 4H), 2.86 (s, 2H), 2.30 (s, 4H), 2.15 (s, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.61 - 1.74 (m, 4H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
PRIMER 235
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il) pirolidin-3-il] oksi}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 235A
(R)-terc-butil 3-(2-nitro-4-sulfamoilfenoksi) pirolidin-1-karboksilat
[0894] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom (R)-terc-butil 3-hidroksipirolidin-1-karboksilata za (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol u PRIMER-u 24A.
PRIMER 235B
(R)-terc-butil 3-(4-(N-(2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil) metil) piperazin-1-il) benzoil) sulfamoil)-2-nitrofenoksi) pirolidin-1-karboksilat
[0895] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 3J za PRIMER 1E i PRIMER-a 235A za PRIMER 1F u PRIMER-u 1G.
PRIMER 235C
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il) pirolidin-3-il] oksi}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0896] Rastvoru PRIMER-a 235B (0.230 g) u dihlorometanu (3 mL) je dodat trifluorosirćetna kiselina (0.377 mL). Posle mešanja 4 sata, reakcija je koncentrovana, a potom rastvorena u dihlorometanu (3 mL) i tretiran sa 1,3-difluoropropan-2-onom (0.028 g) praćeno sa natrijum triacetoksiborohidridom (0.078 g). Posle mešanja 4 sata, reakcija je zaustavljena sa dodatkom zasićenog vodenog NaHCO3i dihlorometana (5 mL). Reakcija je razblažena sa dihlorometanom (250 mL) i zasićeni vodeni NaHCO3(100 mL) je dodat. Organski sloj je odvojen, ispran sa slanim rastvorom (100 mL), osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Usitnjen sa acetonitrilom dajući naslovno jedinjenje.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid- d6) G 11.67 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.03 (s, 2H), 7.52 (d, 3H), 7.35 (d, 3H), 7.04 (d, 2H), 6.75 - 6.60 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.17 - 5.06 (m, 1H), 4.60 (d, 4H), 2.98 (d, 12H), 2.37 - 2.02 (m, 6H), 1.96 (s, 3H), 1.39 (s, 2H), 0.93 (s, 6H).
PRIMER 236
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[4-(oksetan-3-il) piperazin-1-il] amino} fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 236A
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil) metil) piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-(piperazin-1-ilamino) fenilsulfonil) benzamid
[0897] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 232D za PRIMER 1A u PRIMER-u 1B.
PRIMER 236B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[4-(oksetan-3-il) piperazin-1-il] amino} fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0898] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 236A za terc-butil piperazin-1-karboksilat i oksetan-3-ona za 4'-hlorobifenil-2-karboksaldehid u PRIMER-u 1A.<1>H NMR (400 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.67 (br. s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.53 (m, 4H), 7.34 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.18 (d, 1H), 4.55 (t, 2H), 4.44 (t, 2H), 3.47 (m, 1H), 3.06 (m, 4H), 2.88 (m, 4H), 2.74 (m, 4H), 2.09 (m, 11H), 1.38 (t, 2H), 0.91 (s, 6H).
PRIMER 237
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[4-(tetrahidro-2H-piran-4-il) piperazin-1-il] amino} fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0899] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 236A za terc-butil piperazin-1-karboksilat i dihidro-2H-piran-4(3H)-ona za 4'-hlorobifenil-2-karboksaldehidom u PRIMER-u 1A.<1>H NMR (400 MHz, piridin-d5) G 13.05 (br. s, 1H), 9.27 (d, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.44 (m, 2H), 8.12 (d, 1H), 7.68 (m, 3H), 7.44 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 6.75 (dd, 1H), 6.51 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.06 (m, 4H), 2.91 (m, 5H), 2.76 (s, 2H), 2.38 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.39 (m, 7H), 0.93 (s, 6H).
PRIMER 238
4-(4-{ [2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(3R)-tetrahidrofuran-3-ilamino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 238A
(R)-3-nitro-4-(tetrahidrofuran-3-ilamino) benzensulfonamid
[0900] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom (R)-tetrahidrofuran-3-amina za 4-metilpiperazin-1-amin dihidrohlorid u PRIMER-u 6A.
PRIMER 238B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(3R)-tetrahidrofuran-3-ilamino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0901] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 238A za PRIMER 1F i PRIMER-a 3J za PRIMER 1E u PRIMER-u 1G.<1>H NMR (400 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.59 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.19 (m, 2H), 7.97 (d, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 6.96 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.33 (m, 1H), 6.22 (d, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.04 (m, 4H), 2.73 (m, 2H), 2.33 (m, 1H), 2.18 (m, 6H), 1.95 (m, 2H), 1.88 (m, 1H), 1.39 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 239
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4,4-difluorocikloheksil) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 239A
terc-butil (4,4-difluorocikloheksil) metilkarbamat
[0902] Terc-butil (4-oksocikloheksil)metilkarbamat (5 g) i dietilaminosulfur trifluorid (7.45 g) su mešani u dihlorometanu (100 mL) 24 sata. Smeša je zaustavljena sa puferom pH 7 (100 mL), i sipana u etar (400 mL). Rezultujući rastvor je odvojen, i organski sloj je ispran dva puta sa vodom, i jednom sa slanim rastvorom i potom koncentrovan kako bi se dobio sirovi proizvod i fluorisani sporedni proizvod u odnosu 3:2. Sirovi materijal je sipan u tetrahidrofuran (70 mL) i vodu (30 mL), i N-metilmorfolin-N-oksid (1.75 g), i OsO4(2.5 tež. % rastvor u t-butanol) su dodati, i smeša je mešana 24 sata. Na2S2O3(10 g) je potom dodat, i smeša je mešana 30 minuta. Smeša je potom razblažena sa etrom (300 mL), i rezultujući rastvor je odvojen, i ispran dva puta sa vodom, i jednom sa slanim rastvorom, i koncentrovan. Sirovi proizvod je hromatografiran na silika gelu korišćenjem 5-10% etil acetata u heksanima kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 239B
(4,4-difluorocikloheksil)metanamin
[0903] Rastvor PRIMER 239A (3 g) u dihlorometanu (35 mL), trifluorosirćetnoj kiselini (15 mL), i trietilsilanu (1 mL) je mešan 2 sata. Rastvor je koncentrovan, potom koncentrovan iz toluena, i ostavljen na visokom vakuumu 24 sata. Polučvrsta supstanca je sipana u etar/heksan i filtriana kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao njegova so trifluorosirćetne kiseline.
PRIMER 239C
4-((4,4-difluorocikloheksil)metilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
[0904] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 239B za (tetrahidropiran-4-il) metilamin u PRIMER-u 1F.
PRIMER 239D
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4,4-difluoro cikloheksil) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0905] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 3J za PRIMER 1E i PRIMER-a 239C za PRIMER 1F u PRIMER-u 1G.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 12.40 (s, 1H), 11.61 (br s, 1H), 8.53 (m, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 3.37 (m, 4H), 3.06 (m, 4H), 2.73 (m, 2H), 2.18 (m, 4H), 1.97 (m, 4H), 1.81 (m, 4H), 1.38 (m, 2H), 1.20 (m, 4H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 240
N-(4-[(1-terc-butilpiperidin-4-il) amino]-3-[(trifluorometil) sulfonil] fenil} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 240A
4-(1-terc-butilpiperidin-4-ilamino)-3-(trifluorometilsulfonil) benzensulfonamid
[0906] Smeši 4-fluoro-3-(trifluorometilsulfonil) benzensulfonamida (307 mg) i PRIMER-a 227A (156 mg) u tetrahidrofuranu (4 mL) je dodata Hunigova Baza (1 mL). Smeša je mešana 3 dana. Smeša je razblažena sa etil acetatom (300 mL) i vodom (100 mL) i mešana dok čvrsta supstanca nije upotpunosti rastvorena. Slojevi su odvojeni i organska faza je isprana sa vodom, slanim rastvorom i osušena preko Na2SO4. Posle filtriranja, kombinovani organski slojevi su ekstrakovani sa etil acetatom, a organska faza je osušena preko Na2SO4. Posle filtracije, rastvarač je uparen kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 240B
N-(4-[(1-terc-butilpiperidin-4-il) amino]-3-[(trifluorometil) sulfonil] fenil} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0907] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 3J za PRIMER 1E i PRIMER-a 240A za PRIMER 1F u PRIMER-u 1G.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.53 (s, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.94 (d, 1 H), 7.86 (m, 1 H), 7.55 (d, 2 H), 7.44 (d, 1 H), 7.33 (m, 3 H), 7.05 (d, 2 H), 6.92 (m, 1 H), 6.62 (dd, 1 H), 6.43 (m, 1 H), 6.29 (d, 2 H), 3.79 (m, 1 H), 3.05 (m, 6 H), 2.73 (s, 3 H), 2.19 (m, 8 H), 1.96 (s, 3 H), 1.27 (m, 12 H), 0.92 (s, 6 H).
PRIMER 241
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-({[4-(oksetan-3-il) morfolin-2-il] metil} amino)-3-[(trifluorometil) sulfonil] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 241 A
terc-butil 2-((4-sulfamoil-2-(trifluorometilsulfonil) fenilamino) metil) morfolin-4-karboksilat
[0908] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom terc-butil 2-(aminometil)morfolin-4-karboksilata za (tetrahidropiran-4-il)metilamin i 4-fluoro-3-(trifluorometilsulfonil) benzensulfonamida za 4-fluoro-3-nitrobenze-nesulfonamid u PRIMER-u 1F.
PRIMER 241B
terc-butil 2-((4-(N-(2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil) metil) piperazin-1-il) benzoil) sulfamoil)-2-(trifluorometilsulfonil) fenilamino) metil) morfolin-4-karboksilat
[0909] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 241A za PRIMER 1F i PRIMER-a 3J za PRIMER 1E u PRIMER-u 1G.
PRIMER 241 C
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil) metil) piperazin-1-il)-N-(4-(morfolin-2-ilmetilamino)-3-(trifluorometilsulfonil) fenilsulfonil) benzamid
[0910] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 241B za PRIMER 1A u PRIMER-u 1B.
PRIMER 241D
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-({[4-(oksetan-3-il) morfolin-2-il] metil} amino)-3-[(trifluorometil) sulfonil] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi) benzamid
[0911] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 241C za terc-butil piperazin-1-karboksilat i oksetan-3-ona za 4'-hlorobifenil-2-karboksaldehid u PRIMER-u 1A.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.69 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.04 (m, 3H), 6.68 (dd, 1H), 6.41 (m, 1H), 6.19 (d, 1H), 4.54 (t, 2H), 4.43 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.39 (m, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.77 (br s, 2H), 2.69 (d, 1H), 2.56 (d, 1H), 2.21 (br s, 4H), 2.15 (t, 2H), 1.94 (m, 3H), 1.76 (t, 1H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 242
N-[(5-hloro-6-{[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metil] amino} piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 242A
5-hloro-6-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)piridin-3-sulfonamid
[0912] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 40A za 4-fluoro-3-nitrobenzen-sulfonamid u PRIMER-u 138D.
PRIMER 242B
N-[(5-hloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metil] amino} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0913] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 242A za PRIMER 11B u PRIMER-u 11D.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.71 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.51 - 7.53 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.33 - 7.35 (m, 2H), 7.03 -7.05 (m, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.42 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.77 (d, 1H), 3.69 - 3.71 (m, 3H), 3.48-3.53 (m, 2H), 3.07 (s, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.14 - 2.20 (m, 6H),1.96 (s, 2H), 1.65 - 1.76 (m, 4H), 1.38 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
PRIMER 243
N-(5-hloro-6-[(1-ciklopropilpiperidin-4-il) amino] piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 243A
5-hloro-6-(1-ciklopropilpiperidin-4-ilamino) piridin-3-sulfonamid
[0914] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 40A za 4-hloro-3-nitrobenzen-sulfonamid, 1-ciklopropilpiperidin-4-amina za 4-metilpiperazin-1-amin dihidrohlorid i Hunigove baze za N<1>,N<1>,N<2>,N<2>-tetrametiletan-1,2-diamin u PRIMER-u 6A.
PRIMER 243B
N-(5-hloro-6-[(1-ciklopropilpiperidin-4-il) amino] piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0915] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 243A za PRIMER 11B u PRIMER-u 11D.<1>H NMR (400 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.67 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 6.97 (br d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.40 (m, 1H), 6.16 (d, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.03 (br m, 6H), 2.73 (s, 2H), 2.42 (br m, 2H), 2.18 (br m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.80 (m, 3H), 1.62 (m , 2H), 1.38 (t, 2H), 0.91 (s, 6H), 0.47 (m, 2H), 0.40 (br m, 2H).
PRIMER 244
N-[(5-hloro-6-{[(2S)-4-(cijanometil) morfolin-2-il] metoksi} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 244A
(S)-terc-butil 2-((3-hloro-5-sulfamoilpiridin-2-iloksi) metil) morfolin-4-karboksilat
[0916] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom (S)-terc-butil 2-(hidroksimetil)-morfolin-4-karboksilata za tetrahidro-2H-piran-4-il-metanol i PRIMER-a 40A za 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamid u PRIMER-u 24A.
PRIMER 244B
(S)-5-hloro-6-(morfolin-2-ilmetoksi) piridin-3-sulfonamid
[0917] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 244A za PRIMER 113A u PRIMER-u 134A.
PRIMER 244C
(S)-5-hloro-6-((4-(cijanometil)morfolin-2-il) metoksi) piridin-3-sulfonamid
[0918] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 244B za PRIMER 134A i 2-bromoacetonitrila za metil jodid u PRIMER-u 134B.
PRIMER 244D
N-[(5-hloro-6-{[(2S)-4-(cijanometil) morfolin-2-il] metoksi} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0919] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 244C za PRIMER 130C u PRIMER-u 130D.<1>H NMR (500 MHz, piridin-d5) G 12.99 (s, 1H), 9.09 (d, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.75 (dd, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.48 (m, 1H), 4.55 (dd, 1H),4.43 (dd, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.85 (d, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.63 (dt, 1H), 3.06 (m, 4H), 2.91 (d, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.58 (d, 1H), 2.51-2.44 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
PRIMER 245
N-[(5-hloro-6-{[(2S)-4-(N,N-dimetilglicil) morfolin-2-il] metoksi} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil(piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 245A
(S)-5-hloro-6-((4-(2-(dimetilamino) acetil) morfolin-2-il) metoksi) piridin-3-sulfonamid
[0920] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 244B za PRIMER 134A i 2-(dimetilamino)acetil hlorid hidrohlorida za metil jodid u PRIMER-u 134B.
PRIMER 245B
N-[(5-hloro-6-{[(2S)-4-(N,N-dimetilglicil) morfolin-2-il] metoksi} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0921] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 245A za PRIMER 130C u PRIMER-u 130D.<1>H NMR (500MHz, piridin-d5) G 13.00 (s, 1H), 9.09 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.11 (t, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.85-4.46 (m, 3H),4.45-3.87 (m, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.37 (dd, 1H), 3.21 (m, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.86 (t, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.27 (m, 8H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
PRIMER 246
N-[(5-hloro-6-{[(2R)-4-(cijanometil) morfolin-2-il] metoksi} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 246A
(R)-terc-butil 2-((3-hloro-5-sulfamoilpiridin-2-iloksi) metil) morfolin-4-karboksilat
[0922] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom (R)-terc-butil 2-(hidroksimetil)-morfolin-4-karboksilata za tetrahidro-2H-piran-4-il-metanol i PRIMER-a 40A za 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamid u PRIMER-u 24A.
PRIMER 246B
(R)-5-hloro-6-(morfolin-2-ilmetoksi) piridin-3-sulfonamid
[0923] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 246A za PRIMER 113A u PRIMER-u 134A.
PRIMER 246C
(R)-5-hloro-6-((4-(cijanometil)morfolin-2-il) metoksi) piridin-3-sulfonamid
[0924] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 246B za PRIMER 134A i 2-bromoacetonitrila za metil jodid u PRIMER-u 134B.
PRIMER 246D
N-[(5-hloro-6-{[(2R)-4-(cijanometil) morfolin-2-il] metoksi} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metilpiperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0925] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 246C za PRIMER 130C u PRIMER-u 130D.<1>H NMR (500MHz, piridin-d5) G 12.99 (s, 1H), 9.09 (d, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.75 (dd, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.48 (m, 1H), 4.55 (dd, 1H),4.43 (dd, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.85 (d, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.63 (dt, 1H), 3.06 (m, 4H), 2.91 (d, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.58 (d, 1H), 2.51-2.44 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.14 (m, 35 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
PRIMER 247
N-[(5-hloro-6-{[(2R)-4-(N,N-dimetilglicil) morfolin-2-il] metoksi} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 247A
(R)-5-hloro-6-((4-(2-(dimetilamino) acetil) morfolin-2-il) metoksi) piridin-3-sulfonamid
[0926] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 246B za PRIMER 134A i 2-(dimetilamino)acetil hlorid hidrohlorida za metil jodid u PRIMER-u 134B.
PRIMER 247B
N-[(5-hloro-6-{[(2R)-4-(N,N-dimetilglicil) morfolin-2-il] metoksi} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0927] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 247A za PRIMER 130C u PRIMER-u 130D.<1>H NMR (500MHz, piridin-d5) G 13.00 (s, 1H), 9.09 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.11 (t, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.85 - 4.46 (m, 3H), 4.45 - 3.87 (m, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.37 (dd, 1H), 3.21 (m, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.86 (t, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.27 (m, 8H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
PRIMER 248
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({5-fluoro-6-[(4-fluorotetrahidro-2Hpiran-4-il) metoksi] piridin-3-il} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 248A
5-bromo-3-fluoro-2-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi) piridin
[0928] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom 5-bromo-2,3-difluoropiridina za 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamid i PRIMER-a 37C za (tetrahidro-2H-piran-4-il) metanol u PRIMER-u 24A.
PRIMER 248B
terc-butil 5-fluoro-6-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi) piridin-3-ilkarbamat
[0929] PRIMER 248A (0.308 g), terc-butil karbamat (0.141 g), paladijum(II) acetat (0.011 g), Ksantfos (0.043 g) i cezijum karbonat (0.489 g) su kombinovani sa dioksanom (5.0 mL) u 20-mL posudi opremljenoj sa magnetnom mešalicom. Posuda je propuštena sa azotom, zatvorena i mešana na 100°C preko noći. Dodatno su dodati paladijum(II) acetat (0.011 g), Ksantfos (0.043 g) i terc-butil karbamat (0.141 g) i zagrevanje je nastavljeno na 100°C 8 sati. Ohlađena reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom, isprana sa vodom i slanim rastvorom, osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana. Koncentrat je hromatografiran na silika gelu sa 7-25% etil acetat u heksanima kao eluent.
PRIMER 248C
5-fluoro-6-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi) piridin-3-sulfonil hlorid
[0930] Uz hlađenje ledom, tionil hloride (1.563 mL) je dodat u kapima tokom 20 minuta u vodu (9 mL). Smeša je mešana 12 sata kako bi se dobio rastvor koji sadrži SO2. Odvojeno, PRIMER 248B (0.295 g) je dodat smeši 1,4-dioksana (3.2 mL) i koncentrovan HCl (8 mL) na 0°C. Posle mešanja od 15 minuta, rastvor natrijum nitrita (0.065 g) u vodi (2 mL) je dodat u kapima i mešanje je nastvaljeno na 0°C 3 sata. Bakar(I) hlorid (0.042 g) i potom sveže dobijeni rastvor diazotizovanog materijala su dodati uzastopno prethodno dobijenom rastvoru koji sadrži SO2. Rezultujući rastvor je mešan 30 minuta i potom je ekstrakovan sa je etil acetatom (2 x 125 mL). Kombinovani ekstrakti su osušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrovani. Koncentrat je hromaotgrafiran na silika gelu sa 5% etil acetatom u heksanima kao eluent.
PRIMER 248D
5-fluoro-6-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi) piridin-3-sulfonamid
[0931] PRIMER 248C (0.08 g) u izopropanolu (2 mL) na 0°C je tretiran sa amonijum hidroksidom (1.697 mL), mešan preko noći i potom koncentrovan do suvog ostatka. Dobijena čvrsta supstanca je razmućena u vodi, filtrirana, isprana sa vodom i osušena pod visokim vakuumom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 248E
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({5-fluoro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi] piridin-3-il} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0932] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 248D za PRIMER 11B u PRIMER-u 11D.<1>H NMR (500 MHz, piridin-d5) G 13.05 (s, 1H), 9.03 (d, 1H), 8.44 (dd, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 6.77 (dd, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.49 (dd, 1H), 4.55 (d, 2H), 3.80 (m, 4H), 3.08 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.26 (t, 2H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.88 (m, 4H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
PRIMER 25
N-({5-hloro-6-[3-hidroksi-2-(hidroksimetil)-2-metilpropoksi] piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 250A
5-hloro-6-((3-metiloksetan-3-il) metoksi) piridin-3-sulfonamid
[0933] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom (3-metiloksetan-3-il)metanola za (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol i PRIMER-a 40A za 4-fluoro-3-nitrobenzenesulfonamid u PRIMER-u 24A.
PRIMER 250B
N-({5-hloro-6-[3-hidroksi-2-(hidroksimetil)-2-metilpropoksi] piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0934] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 250A za PRIMER 11B u PRIMER-u 11D.<1>H NMR (500 MHz, piridine-d5) G 13.05 (s, 1H), 9.22 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.66 (t, 2H), 7.43 - 7.46 (m, 2H), 7.04 - 7.09 (m, 2H), 6.75 (dd, 1H), 6.45 - 6.54 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.81 - 3.84 (m, 2H), 3.74 (d, 2H), 3.03 - 3.11 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.26 (t, 2H), 2.10 - 2.17 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 1.16 (s, 3H), 0.94 (s, 6H).
PRIMER 251
4-(4-{[2-(4-hlorophenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi] piridin-3-il} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 251 A
5-bromo-6-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi) piridin-3-sulfonamid
[0935] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom (4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metanola za (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol i 5-bromo-6-hloropiridin-3-sulfonamida za 4-fluoro-3-nitrobenzenesulfonamid u PRIMER-u 24A.
PRIMER 251B
6-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi) piridin-3-sulfonamid
[0936] Suspenziji 5-bromo-6-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi)piridin-3-sulfonamida (200 mg) i cikloheksena (0.549 mL) u etil acetatu (10 mL) je dodat 10% paladijum na uglju (57.6 mg). Suspenzija je mešana 60 minuta na 120°C. Reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana. Proizvod je prečišćen sa reverzno faznom brzom hromatografijom (C18, 150 g, 10%-100% acetonitril/H2O/trifluorosirćetna kiselina 0.1%).
PRIMER 251C
4-(4-{[2-(4-hlorophenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi] piridin-3-il} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0937] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 251B za PRIMER 11B u PRIMER-u 11D.<1>H NMR (500 MHz, piridin-d5) G 13.06 (s, 1H), 9.29 (d, 1H), 8.50 (dd, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.66 - 7.70 (m, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.84 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.49 (dd, 1H), 4.50 (d, 2H), 3.81 - 3.89 (m, 2H), 3.70 -3.81 (m, 2H), 3.02 - 3.12 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.26 (t, 2H), 2.10 - 2.18 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.77 - 1.94 (m, 4H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
PRIMER 252
4-(4-{[2-(4-hlorophenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(1,3-difluoropropan-2-il)morfolin-2-il] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 252A
tert-butil (4-(1,3-difluoropropan-2-il) morfolin-2-il) metilkarbamat
[0938] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom 1,3-difluoropropan-2-ona za 4'-hlorobifenil-2-karboksaldehid i terc-butil morfolin-2-ilmetilkarbamata za terc-butil piperazin-1-karboksilat u PRIMER-u 1A.
PRIMER 252B
(4-(1,3-difluoropropan-2-il) morfolin-2-il) metanamin
[0939] Rastvor PRIMER-a 252A (538 mg) u dioksanu (4 mL) je tretiran sa 4.0M HCl u rastvoru dioksana (1.8 mL). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom i korišćena bez daljeg prečišćavanja.
PRIMER 252C
4-((4-(1,3-difluoropropan-2-il) morfolin-2-il) metilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
[0940] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 252B za (tetrahidropiran-4-il) metilamin u PRIMER-u 1F.
PRIMER 252D
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(1,3-difluoropropan-2-il) morfolin-2-il] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
[0941] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 252C za PRIMER 1F i PRIMER-a 3J za PRIMER 1E u PRIMER-u 1G.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.64 (s, 1H), 8.59 (t, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.33 (d, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.66 (dd, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.19 (d, 1H), 4.69 (t, 2H), 4.57 (t, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.07 (br s, 4H), 2.91 (d, 1H), 2.74 (m, 3H), 2.59 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.20 (m, 4H), 2.15 (m, 2H), 1.95 (br s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 253
N-[(5-hloro-6-{[1-(cijanometil) piperidin-4-il] metoksi} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 253A
terc-butil 4-((3-hloro-5-sulfamoilpiridin-2-iloksi) metil) piperidin-1-karboksilat
[0942] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom terc-butil 4-(hidroksimetil)piperidin-1-karboksilata za tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol i PRIMER-a 40A za 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamid u PRIMER-u 24A.
PRIMER 253B
5-hloro-6-(piperidin-4-ilmetoksi) piridin-3-sulfonamid ditrifluorosirćetna kiselina
[0943] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 253A za PRIMER 39A u PRIMER-u 39B.
PRIMER 253C
5-hloro-6-((1-(cijanometil) piperidin-4-il) metoksi) piridin-3-sulfonamid
[0944] PRIMER 253B (0.061 g), 2-hloroacetonitril (0.017 g), natrijum karbonat (0.025 g) i N,N-dimetilformamid (1 mL) su kombinovani u 4-mL posudi i zagrevani na 60°C preko noći. Ohlađena reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom, isprana sa vodom i slanim rastvorom, osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana. Koncentrat je hromatografiran na silika gelu sa 2-10% metanolom u CH2Cl2kao eluent.
PRIMER 253D
N-[(5-hloro-6-{[1-(cijanometil) piperidin-4-il] metoksi} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0945] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 3J za PRIMER 1E i PRIMER-a 253C za PRIMER 1F u PRIMER-u 1G.<1>H NMR (400 MHz, piridin-d5) G 13.04 (s, 1H), 9.14 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.66 (t, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 6.74 (dd, 1H), 6.50 (m, 2H), 4.18 (d, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.05 (s, 4H), 2.77 (m, 4H), 2.24 (m, 4H), 2.13 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.69 (m, 3H), 1.41 (m, 4H), 0.93 (s, 6H).
PRIMER 254
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({(3R)-1-[2-(2-metoksietoksi) etil] pirolidin-3-il} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 254A
(R)-terc-butil 3-(2-nitro-4-sulfamoilfenilamino) pirolidin-1-karboksilat
[0946] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom (R)-terc-butil 3-aminopirolidin-1-karboksilata sa 1-(tetrahidropiran-4-il)metilaminom u PRIMER 1F.
PRIMER 254B
(R)-3-nitro-4-(pirolidin-3-ilamino) benzensufonamid
[0947] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 254A za PRIMER 113A u PRIMER-u 134A.
PRIMER 254C
(R)-4-(1-(2-(2-metoksietoksi) etil) pirolidin-3-ilamino)-3-nitrobenzensufonamid
[0948] Rastvoru (R)-3-nitro-4-(pirolidin-3-ilamino)benzensulfonamida (440 mg) u N,N-dimetilformamidu (10 mL) je dodat natrijum karbonat (132 mg) i 1-bromo-2-(2-metoksietoksi)etan (0.155 mL). Reakciona smeša je zagrevana na 60°C 18 sati i posle rada sa vodenim rastvorom, sirovi proizvod je prečišćen na silika gelu sa 2.5 - 10% metanolom u metilen hloridnom gradijentu kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 254D
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({(3R)-1-[2-(2-metoksietoksi) etil] pirolidin-3-il} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0949] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 254C za PRIMER 130C u PRIMER-u 130D.1H NMR (500 MHz, piridin-d5) G 12.96 (m, 1H), 9.25 (m, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.66 (t, 1H) 7.64 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.82 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.55 (m, 1H), 6.47 (m, 1H), 5.26 (br s, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.63 (m, 4H), 3.53 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.07 (m, 4H), 2.89 - 2.81 (m, 2H), 2.78 (s, 2H), 2.75 -2.66 (m, 3H), 2.37 (m, 1H), 2.26 (m, 2H), 2.24 - 2.18 (m, 1H), 2.15 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
PRIMER 255
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(N,N-dimetilglicil) pirolidin-3-il] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 255A
(R)-4-(1-(2-(dimetilamino) acetil) pirolidin-3-ilamino)-3-nitrobenzensufonamid
[0950] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom 2-(dimetilamino)acetil hlorida, hlorovodonične kiseline za 1-bromo-2-(2-metoksietoksi)etan u PRIMER-u 254C, osim što je reakcija mešana na temperaturi okoline 18 sati.
PRIMER 255B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(N,N-dimetilglicil) pirolidin-3-il] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0951] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 255A za PRIMER 130C u PRIMER-u 130D.<1>H NMR (500 MHz, piridin - d5) G 13.01 (d, 1H), 9.26 (m, 1H), 8.46 - 8.33 (m, 3H), 8.14 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 7.01 - 6.89 (m, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.55 (m, 1H), 6.48 (m, 1H), 5.32 (br s, 1H), 4.27 - 4.14 (m, 1H), 4.05 - 3.95 (m, 1H), 3.82 - 3.62 (m, 3H), 3.27 - 3.15 (m, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.34 (2, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.30 - 2.20 (m, 3H), 2.15 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.87 - 1.81 (m, 1H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
PRIMER 256
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[1-(oksetan-3-il) azetidin-3-il] amino} fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 256A
terc-butil 3-(2-nitro-4-sulfamoilfenilamino) azetidin-1-karboksilat
[0952] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom terc-butil 3-aminoazetidin-1-karboksilata za 4-metilpiperazin-1-amin dihidrohlorid u PRIMER-u 6A.
PRIMER 256B
4-(azetidin-3-ilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
[0953] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 256A za (S)-1-terc-butil 2-metil 4,4-difluoropirolidin-1,2-dikarboksilat u PRIMER-u 168A.
PRIMER 256C
3-nitro-4-(1-(oksetan-3-il) azetidin-3-ilamino) benzensulfonamid
[0954] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 256B za terc-butil piperazin-1-karboksilat i 3-oksetanona za 4'-hlorobifenil-2-karboksaldehid u PRIMER-u 1A.
PRIMER 256D
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[1-(oksetan-3-il) azetidin-3-il] amino} fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0955] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 256C za PRIMER 11B u PRIMER-u 11D.<1>H NMR (500 MHz, piridin-d5) G 13.04 (s, 1H), 9.27 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.35 (dd, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 6.76 (dd, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.48 (dd, 1H), 4.66 (t, 2H), 4.58 (m, 2H), 4.23 (m, 1H), 3.71 (m, 3H), 3.12 (dd, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.26 (t, 2H), 2.14 (t, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
PRIMER 257
N-[(5-hloro-6-{[1-(cijanometil)-4-fluoropiperidin-4-il] metoksi} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 257A
terc-butil 4-((3-hloro-5-sulfamoilpiridin-2-iloksi) metil)-4-fluoropiperidin-1-karboksilat
[0956] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 126A za (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol i PRIMER-a 40A za 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamid u PRIMER-u 24A.
PRIMER 257B
5-hloro-6-((4-fluoropiperidin-4-il) metoksi) piridin-3-sulfonamid ditrifluorosirćetna kiselina
[0957] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 257A za PRIMER 39A u PRIMER-u 39B.
PRIMER 257C
5-hloro-6-((1-(cijanometil)-4-fluoropiperidin-4-il) metoksi) piridin-3-sulfonamid
[0958] PRIMER 257B (0.166 g) u acetonitrilu (3 mL) je tretiran sa 2-hloroacetonitrilom (0.027 g) i natrijum karbonatom (0.064 g), zagrevan na 60°C preko noći, ohlađen do sobne temperature i hromatografiran na silika gelu sa 0 do 3% metanolom u CH2Cl2kao eluent. Dobijena čvrrsta supstanca je razmućena u vodi, filtrirana, isprana sa vodom i dietil etrom, i osušena u vakuumskoj pećnici na 80°C.
PRIMER 257D
N-[(5-hloro-6-{[1-(cijanometil)-4-fluoropiperidin-4-il] metoksi} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0959] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 3J za PRIMER 1E i PRIMER-a 257C za PRIMER 1F u PRIMER-u 1G.<1>H NMR (400 MHz, piridin-d5) G 13.05 (s, 1H), 9.12 (d, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 6.75 (dd, 1H), 6.50 (m, 2H), 4.49 (d, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.06 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.73 (m, 4H), 2.26 (t, 2H), 2.13 (m, 4H), 2.07 (m, 2H), 1.90 (m, 4H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
PRIMER 258
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[(2R)-4-(N,N-dimetilglicil) morfolin-2-il] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzami
PRIMER 258A
(S)-terc-butil 2-(tosiloksimetil) morfolin-4-karboksilat
[0960] Rastvoru (S)-terc-butil 2-(hidroksimetil)morfolin-4-karboksilata (1 g) u dihlorometanu (50 mL) je dodat trietilamin (1.604 mL) i 4-metilbenzen-1-sulfonil hlorid (1.097 g). Smeša je mešana na temperaturi okoline pod azotom 72 sata. Reakcija je razblažena sa metilen hloridom (50 mL) i slanim rastvorom (100 mL). Slani rastvor je ekstrakovan sa metilen hloridom (75 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Sirovi materijal je prečišćen na koloni silika gela eluirana sa gradijentom 15-65 % etil acetata u heksanu kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 258B
(S)-terc-butil 2-(azidometil)morfoline-4-karboksilat
[0961] Rastvor PRIMER 258A (1.66 g) i natrijum azida (0.581 g) u anhidrovanom N,N-dimetilformamidu (10 mL) je mešan na 90 °C 4 sata. Smeša je ohlađena i koncentrovana do suvog ostatka. Ostatak je sipan u 5% vodeni rastvor natrijum karbonata i ekstrakovan sa metilen hloridom. Organski rastvor je osušen (MgSO4), filtriran i koncentrovan kako bi se dobila čvrsta supstanca.
PRIMER 258C
(R)-terc-butil 2-(aminometil) morfolin-4-karboksilat
[0962] Ovo jedinjenje je dobijeno hidrogenovanjem PRIMER-a 258B pod 60 psi vodonika preko 10% paladijuma na ugljeniku u metanolu 24 sata, praćeno filtracijom i uparavanjem rastvarača.
PRIMER 258D
(R)-terc-butil 2-((2-nitro-4-sulfamoilfenilamino) metil) morfolin-4-karboksilat
[0963] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 258C za (tetrahidropiran-4-il) metilamin u PRIMER-u 1F.
PRIMER 258E
(S)-4-(morfolin-2-ilmetilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
[0964] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 258D za PRIMER 113A u PRIMER-u 134A.
PRIMER 258F
(R)-4-((4-(2-(dimetilamino) acetil) morfolin-2-il) metilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
[0965] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 258E za PRIMER 134A i 2-(dimetilamino)acetil hlorid hidrohlorida za metil jodid u PRIMER-u 134B.
PRIMER 258G
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[(2R)-4-(N,N-dimetilglicil) morfolin-2-il] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0966] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 258F za PRIMER 130C u PRIMER-u 130D.<1>H NMR (500 MHz, piridin-d5) G 13.00 (s, 1H), 9.27 (d, 1H), 8.87 (bs, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.94 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.55 (dd, 1H), 4.20 (dd, 1H), 3.95 - 3.76 (m, 2H), 3.60 - 3.40 (m, 3H), 3.32 (dd, 1H), 3.25 - 3.12 (m, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.80 (m, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.26 (s, 6H), 2.23 (s, 2H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
PRIMER 259
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[(2S)-4-(N,N-dimetilglicil) morfolin-2-il] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 259A
(R)-terc-butil 2-(tosiloksimetil) morfolin-4-karboksilat
[0967] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom (R)-terc-butil 2-(hidroksimetil)morfolin-4-karboksilata za (S)-terc-butil 2-(hidroksimetil)morfolin-4-karboksilat u PRIMER-u 258A.
PRIMER 259B
(R)-terc-butil 2-(azidometil) morfolin-4-karboksilat
[0968] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 259A za PRIMER 258A u PRIMER-u 258B.
PRIMER 259C
(S)-terc-butil 2-(aminometil) morfolin-4-karboksilat
[0969] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 259B za PRIMER 258B u PRIMER-u 258C.
PRIMER 259D
(S)-terc-butil 2-((2-nitro-4-sulfamoilfenilamino) metil) morfolin-4-karboksilat
[0970] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 259C za (tetrahidropiran-4-il) metilamin u PRIMER-u 1F.
PRIMER 259E
(R)-4-(morfolin-2-ilmetilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
[0971] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 259D za PRIMER 113A u PRIMER-u 134A.
PRIMER 259F
(S)-4-((4-(2-(dimetilamino) acetil) morfolin-2-il) metilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
[0972] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 259E za PRIMER 134A i 2-(dimetilamino)acetil hlorid hidrohlorida za metil jodid u PRIMER-u 134B.
PRIMER 259G
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[(2S)-4-(N,N-dimetilglicil) morfolin-2-il] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi) benzamid
[0973] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 259F za PRIMER 130C u PRIMER-u 130D.<1>H NMR (500MHz, piridin-d5) G 13.00 (s, 1H), 9.27 (d, 1H), 8.87 (bs, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.94 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.55 (dd, 1H), 4.20 (dd, 1H), 3.95 - 3.76 (m, 2H),3.60 - 3.40 (m, 3H),3.32 (dd, 1H), 3.25 - 3.12 (m, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.80 (m, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.26 (s, 6H), 2.23 (s, 2H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
PRIMER 260
N-[(5-hloro-6-{[1-(N,N-dimetilglicil) piperidin-4-il] metoksi} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 260A
5-hloro-6-((1-(2-(dimetilamino) acetil) piperidin-4-il) metoksi) piridin-3-sulfonamid
[0974] PRIMER 253B (0.061 g), 2-(dimetilamino) acetil hlorid, hlorovodonična kiselina (0.061 g), i natrijum karbonat (0.032 g) su kombinovani u 4-mL posudu sa N,N-dimetilformamidom (2 mL). Smeša je mešana na temperaturi okoline 3 dana. Dodatno su dodati 2-(dimetilamino)acetil hlorid, hlorovodonična kiselina (0.037 g), natrijum karbonat (0.032 g) i N,N-dimetilformamid (1 mL) i mešanje je nastavljeno 24 sata. Reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom, isprana sa vodom i slanim rastvorom, osušena (MgSO4), filtrirana, koncentrovana i hromatografirana na silika gelu sa 0 do 20% metanola u CH2Cl2kao eluent.
PRIMER 260B
N-[(5-hloro-6-{[1-(N,N-dimetilglicil) piperidin-4-il] metoksi} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0975] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 260A za PRIMER 11B u PRIMER-u 11D.<1>H NMR (400 MHz, piridin-d5) G 12.91 (s, 1H), 9.16 (d, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 6.77 (dd, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 4.81 (d, 1H), 4.15 (m, 3H), 3.24 (m, 2H), 3.04 (m, 4H), 2.89 (m, 1H), 2.79 (s, 2H), 2.53 (m, 1H), 2.29 (m, 6H), 2.26 (m, 2H), 2.18 (m, 4H), 1.98 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.71 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 1.25 (m, 2H), 0.94 (s, 6H).
PRIMER 261
N-[(5-hloro-6-{[(3R)-1-(2,2-difluoroetil) pirolidin-3-il] oksi} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 261 A
(R)-terc-Butil 3-(3-hloro-5-sulfamoilpiridin-2-iloksi) pirolidin-1-karboksilat
[0976] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 40A za 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamid i (R)-terc-butil 3-hidroksipirolidin-1-karboksilata za (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol u PRIMER-u 24A.
PRIMER 261B
(R)-5-Hloro-6-(pirolidin-3-iloksi) piridin-3-sulfonamid
[0977] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 261A za terc-butil (4-(1,3-difluoropropan-2-il) morfolin-2-il) metilkarbamat u PRIMER-u 252B.
PRIMER 261C
(R)-5-hloro-6-(1-(2,2-difluoroetil) pirolidin-3-iloksi) piridin-3-sulfonamid
[0978] Smeša PRIMER-a 261B (353 mg), 1,1-difluoro-2-jodoetana (268 mg), natrijum karbonata (283 mg) u N,N-dimetilformamidu (10mL) je zagrevana na 80°C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i razblažena sa etil acetatom. Organska faza je isprana sa vodom, slanim rastvorom, osušena preko magnezijum sulfata, filtrirana, i koncentrovana. Ostatak je sipan na silika gel kolonu i eluiran korišćenjem gradijenta od 0.5 do 3 % metanola u dihlorometanu kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 261D
N-[(5-hloro-6-{[(3R)-1-(2,2-difluoroetil) pirolidin-3-il] oksi} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0979] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 261C za PRIMER 11B u PRIMER 11D.<1>H NMR (400 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.55 (s, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.44 (t, 1 H), 7.35 (m, 3 H), 7.05 (d, 2 H), 6.64 (dd, 1 H), 6.33 (m, 1 H), 6.24 (d, 1 H), 6.25-5.97 (m, 1 H), 5.39 (m, 1 H), 2.98 (m, 6 H), 2.86 (m, 6 H), 2.55 (m, 2 H), 2.24 (m, 7 H), 1.96 (s, 2 H), 1.83 (m, 1 H), 1.39 (t, 2 H), 0.93 (s, 6 H).
PRIMER 262
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(cijanometil) pirolidin-3-il] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 262A
(R)-4-(1-(cijanometil) pirolidin-3-ilamino)-3-nitrobenzensufonamid
[0980] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom 2-bromoacetonitrila za 1-bromo-2-(2-metoksietoksi)etan u PRIMER-u 254C.
PRIMER 262B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(cijanometil) pirolidin-3-il] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0981] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 262A za PRIMER 130C u PRIMER-u 130D.1H NMR (400 MHz, piridin - d5) G 13.03 (s, 1H), 9.27 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.35 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.67 - 7.64 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.81 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.54 (m, 1H), 6.48 (m, 1H), 5.15 (br s, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.93 - 2.86 (m, 2H), 2.80 - 2.77 (m, 3H), 2.61 - 2.53 (m, 1H), 2.31 - 2.21 (m, 3H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.75 - 1.68 (m, 1H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (m, 6H).
PRIMER 263
4-{4-[(4'-hlorobifenil-2-il) metil]-4-metoksipiperidin-1-il}-N-({5-hloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi] piridin-3-il} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 263A
terc-butil 1-oksa-6-azaspiro[2.5]oktan-6-karboksilat
[0982] Natrijum hidrid (6.63 g, 60% u mineralnom ulju) je dodat u trimetilsulfoksonijum jodid (36.5 g) u dimetil sulfoksidu (150 mL) i tetrahidrofuranu (150 mL), i mešan 30 minuta. Dodat je terc-butil 4-oksopiperidin-1-karboksilat (25.4 g) i reakcija je mešana 3 sata. Reakcija je sipana u vodu (800 mL) i ekstrakovana tri puta sa etrom. Kombinovani ekstrakti su isprani tri puta sa vodom, i slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani kako bi se dobio sirovi proizvod koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
PRIMER 263B
terc-butil 4-(2-(benziloksi) benzil)-4-hidroksipiperidin-1-karboksilat
[0983] (2-(Benziloksi)fenil)magnezium bromid (33.8 mL, 1M) je dodat rastvoru PRIMER-a 263A (6.0 g) i Cul (1.07 g) u tetrahidrofuranu (220 mL) na 0°C tokom 10 minuta. Reakcija je zaustavljena sa puferom pH 7 (20 mL), ekstrakovana dva puta sa etrom, i kombinovani ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani. Sirovi proizod je hromatografiran na silika gelu korišćenjem 2-20% etil acetata u heksanima kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 263C
terc-butil 4-hidroksi-4-(2-hidroksibenzil) piperidin-1-karboksilat
[0984] PRIMER 263B (11.5 g) i metanol (120 mL) su dodati u Raney Nickel (1.150 g) u 250 mL SS posudu pod pritiskom i mešan 1 sat na 30 psi pod vodonikom. Smeša je filtrirana kroz najlonsku membranu i rastvor je koncentrovan kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 263D
terc-butil 4-hidroksi-4-(2-(trifluorometilsulfoniloksi) benzil) piperidin-1-karboksilat
[0985] Smeša PRIMER-a 263C (4.6 g), N-fenilbis(trifluorometansulfonimid) (5.88 g), i Hunigove baze (2.88 mL) u dihlorometane (100 mL) je mešana 24 sata. Smeša je koncentrovana i hromatografirana na silika gelu korišćenjem 5-50% etil acetata u heksanima kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 263E
terc-butil 4-((4'-hlorobifenil-2-il) metil)-4-hidroksipiperidin-1-karboksilat
[0986] Smeša PRIMER-a 263D (4.3 g), 4-hlorofenilborne kiseline (1.84 g), K3PO4(2.91 g), i [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(ll) (0.36 g) u 2-metiltetrahidrofuranu (50 mL) je mešana na 70°C 24 sata. Reakcija je ohlađena i zaustavljena sa vodom (50 mL), ekstrakovana dva puta sa etrom, i kombinvoani ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani. Sirovi proizvod je hromatografiran na silika gelu korišćenjem 5-30% etil acetata u heksanima kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 263F
terc-butil 4-((4'-hlorobifenil-2-il) metil)-4-metoksipiperidin-1-karboksilat
[0987] Natrijum hidrid (0.36 g, 60% u mineralnom ulju) je dodat PRIMER-u 263E (4.3 g), u tetrahidrofuran (40 mL) i reakcija je mešana 10 minuta. Heksametilfosforamid (5 mL) i CH3l (2.34 mL) su dodati i reakcija je mešana na 50°C 18 sati. Reakcija je ohlađena i zaustavljena sa vodom (50 mL), ekstrakovana dva puta sa etrom, kombinvoani ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani. Sirovi proizvod je hromatografiran na silika gelu korišćenjem 5-25% etil acetata u heksanima kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 263G
4-((4'-hlorobifenil-2-il) metil)-4-metoksipiperidin
[0988] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 263F za PRIMER 1A u PRIMER-u 1B.
PRIMER 263H
metil 2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((4'-hlorobifenil-2-il) metil)-4-metoksipiperidin-1-il) benzoat
[0989] Rastvor PRIMER-a 263G (1.4 g), PRIMER-a 3H (1.06 g) i Hunigove baze (0.75 mL) u dimetilsulfoksidu (20 mL) je mešan na 120°C 18 sati. Reakcija je ohlađena i zaustavljena sa vodom (200 mL), ekstrakovana tri puta sa etrom, i kombinovani ekstrakti su isprani tri puta sa vodom, i slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani. Sirovi proizvod je hromatografirani na silika gelu korišćenjem 5-50% etil acetatom u heksanima kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 263l
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((4'-hlorobifenil-2-il) metil)-4-metoksipiperidin-1-il) benzoeva kiselina
[0990] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 263H za PRIMER 3I u PRIMER-u 3J.
PRIMER 263J
4-{4-[(4'-hlorobifenil-2-il) metil]-4-metoksipiperidin-1-il}-N-({5-hloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi] piridin-3-il} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0991] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 263I za PRIMER 1E i PRIMER-a 96A za PRIMER 1F u PRIMER-u 1G.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.71 (s, 1H), 11.58 (br s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.28 (m, 5H), 7.11 (dd, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.41 (dd, 1H), 6.11 (d, 1H), 4.54 (d, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.81 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.36 (m, 2H), 1.09 (m, 2H).
PRIMER 264
4-{4-[(4'-hlorobifenil-2-il) metil]-4-metoksipiperidin-1-il}-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[0992] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 263I za PRIMER 1E u PRIMER-u 1G.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.71 (s, 1H), 11.40 (br s, 1H), 8.62 (t, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.44 (m, 3H), 7.28 (m, 5H), 7.13 (dd, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.41 (dd, 1H), 6.11 (d, 1H), 3.85 (dd, 2H), 3.31 (m, 4H), 3.20 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.81 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 1.89 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 1.25 (m, 2H), 1.09 (m, 2H).
PRIMER 265 (Nije zahtevan)
4-(4-{[9-(4-hlorofenil)-3-(1,3-difluoropropan-2-il)-3-azaspiro[5.5]undek-8-en-8-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 265A
benzil 4-(piperidin-1-ilmetilen) piperidin-1-karboksilat
[0993] U rastvor benzil 4-formilpiperidin-1-karboksilata (12.5 g) u toluenu (120 mL) je dodat piperidin (6.46 g). Smeša je mešana na refluksu pod Dean-Stark filterom preko noći. Smeša je potom koncentrovana pod vakuumom i ostatak je korišćen direktno u sledećem koraku.
PRIMER 265B
benzil 9-okso-3-azaspiro[5.5]undek-7-en-3-karboksilat
[0994] Rastvoru PRIMER-a 265A (15.88g) u etanolu (300 mL) je dodat but-3-enon (3.89 g). Smeša je mešana na refluksu preko noći. Potom je dodata sirćetna kiselina (30 mL) je smeši koja je mešana na refluksu ponovo preko noći. Smeša je potom koncentrovana pod vakuumom i ostatak je razblažen sa etil acetatom (400 mL) i isprana sa vodom i slanim rastvorom i osušena preko Na2SO4. Posle filtracije i uparavanja rastvarača, kolonsko prečišćavanje daje naslovno jedinjenje.
PRIMER 265C
benzil 9-hidroksi-3-azaspiro[5.5]undekan-3-karboksilat
[0995] PRIMER 265B (21 g) i tetrahidrofuran (160 mL) su dodati 5% Pt-C vlažnom (3.15 g) u 250 mL boci pod pritiskom i mešani 1 sat na 30 psi i sobnoj temperaturi. Smeša je filtrirana kroz najlonsku membranu i filtrat je koncenrovan pod vakuumom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 265D
benzil 9-okso-3-azaspiro[5.5]undekan-3-karboksilat
[0996] Rastvoru PRIMER-a 265C (8.0 g) u dihlorometanu (200 mL) je dodat Dess-Martin Periodinan (11.2 g). Smeša je mešana preko noći. Smeša je razblažena sa etil acetatom (400 mL) i isprana sa 2N vodenim NaOH, vodom, i slanim rastvorom. Posle sušenja preko Na2SO4i filtracije, koncentrovanje rastvarača daje sirovi proizvod koji je korišćen direktno u sledećoj reakciji bez daljeg prečišćavanja.
PRIMER 265E
benzil 9-hloro-8-formil-3-azaspiro[5.5]undek-8-en-3-karboksilat
[0997] Fosfor oksihlorid (2.33 mL) je dodat u kapima u ohlađeni (0°C) rastvor PRIMER-a 265D (7.5 g) u N,N-dimetilformamidu (10 mL) i dihlorometanu (30 mL). Smeša je potom mešana preko noći pre nego što je razblažena sa etil acetatom (300 mL) i isprana sa vodenim natrijum acetatom, vodom (3x), i slanim rastvorom i osušena preko Na2SO4. Posle filtracije i koncentrovanja, sirovi proizvod je korišćen direktno u sledećoj reakciji bez daljeg prečišćavanja.
PRIMER 265F
benzil 9-(4-hlorofenil)-8-formil-3-azaspiro[5.5]undek-8-en-3-karboksilat
[0998] Smeši 4-hlorofenilborne kiseline (5.94 g), PRIMER-a 265E (11.01 g), paladijum(ll) acetata (142 mg), K2CO3(13.2 g) i tetrabutilamonijum bromida (10.2 g) je dodata voda (120 mL). Smeša je mešana na 50°C preko noći. Smeša je razblažena sa etil acetatom (400 mL) i isprana sa vodom (3x) i slanim rastvorom i osušena preko Na2SO4. Posle filtracije i koncentrovanja, ostatak je sipan na kolonu i eluiran sa 5 do 20% etil acetata u heksanu kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 265G
benzil 8-((4-(3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(metoksikarbonil) fenil) piperazin-1-il) metil)-9-(4-hlorofenil)-3-azaspiro[5.5]undek-8-en-3-karboksilat
[0999] Rastvoru PRIMER-a 15F (1.37 g) i PRIMER-a 265F (1.65 g) u dihlorometanu (20 mL) je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (1.24 g). Smeša je mešana preko noći. Smeša je razblažena sa etil acetatom (200 mL) i isprana sa 2N vodenim NaOH, vodom i slanim rastvorom. Posle sušenja preko Na2SO4, smeša je filtrirana i rastvarač je uparen pod vakuumom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 265H
metil 2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((9-(4-hlorofenil)-3-azaspiro[5.5]undek-8-en-8-il) metil) piperazin-1-il)benzoat
[1000] PRIMER 265G (2 g) i tetrahidrofuran (10 mL) su dodati 20% Pd(OH)2-C, vlažnom (0.400 g) u 50 mL boci pod pritiskom i mešana 16 sata na 30 psi i sobnoj temperaturi. Smeša je filtrirana preko najlonske memebrane i uparavanje rastvarača daje naslovno jedinjenje.
PRIMER 265l
metil 2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((9-(4-hlorofenil)-3-(1,3-difluoropropan-2-il)-3-azaspiro[5.5]undek-8-en-8-il) metil) piperazin-1-il)benzoat
[1001] Rastvoru PRIMER-a 265H (320 mg) u dihlorometanu (5 mL) je dodat 1, 3-difluoroaceton (139 mg) i natrijum triacetoksiborohidrid (157 mg). Smeša je mešana preko noći. Smeša je razblažena sa etil acetatom (200 mL) i isprana sa 2N vodenim NaOH, vodom i slanim rastvorom. Posle sušenja preko Na7SO4, smeša je filtrirana i rastvarač je uparen pod vakuumom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 265J
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((9-(4-hlorofenil)-3-(1,3-difluoropropan-2-il)-3-azaspiro[5.5]undec-8-en-8-il)metil)piperazin-1-il)benzoeva kiselina
[1002] Rastvoru PRIMER-a 265l (320 mg) u tetrahidrofuranu (4 mL) i metanolu (2 mL) je dodat LiOH H2O (120 mg) i rastvor je mešan preko noći. Reakcija je ohlađena, pažljivo neutralizovana sa 1N vodenom HCl i ekstrakovana sa dihlorometanom (3x 50 mL).
Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (25 mL), osušeni preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod vakuumom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 265K
4-(4-{[9-(4-hlorofenil)-3-(1,3-difluoropropan-2-il)-3-azaspiro[5.5]undek-8-en-8-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[1003] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 265J za PRIMER 1E u PRIMER-u 1G.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.61 (s, 1 H), 8.49 (d, 2 H), 7.72 (m, 1 H), 7.49 (m, 2 H), 7.32 (d, 2 H), 7.07 (m, 3 H), 6.65 (dd, 1 H), 6.35 (d, 1 H), 6.20 (m, 1 H), 4.66 (m, 2 H), 4.50 (m, 2 H), 3.84 (m, 2 H), 3.04 (m, 5 H), 2.70 (m, 6 H), 2.23 (m, 6 H), 2.00 (m, 4 H), 1.35 (m, 12 H).
PRIMER 266 (Nije zahtevan)
4-(4-{[9-(4-hlorofenil)-3-izopropil-3-azaspiro[5.5]undek-8-en-8-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 266A
metil 2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((9-(4-hlorofenil)-3-izopropil-3-azaspiro[5.5] undek-8-en-8-il) metil) piperazin-1-il) benzoat
[1004] Rastvoru PRIMER-a 265H (320 mg) u dihlorometanu (5 mL) je dodat aceton (143 mg) i natrijum triacetoksiborohidrid (157 mg). Smeša je mešana preko noći. Smeša je razblažena sa etil acetatom (200 mL) i isprana sa 2N vodenim NaOH, vodom i slanim rastvorom. Posle sušenja preko Na2SO4, smeša je filtrirana i rastvarač je uparen pod vakuumom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 266B
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((9-(4-hlorofenil)-3-isopropil-3-azaspiro[5.5]undek-8-en-8-il)metil)piperazin-1-il) benzoeva kiselina
[1005] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 266A za PRIMER 265I u PRIMER-u 265J.
PRIMER 266C
4-(4-{[9-(4-hlorofenil)-3-izopropil-3-azaspiro[5.5]undec-8-en-8-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[1006] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 266B za PRIMER 1E u PRIMER-u 1G.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.54 (s, 1 H), 8.38 (m, 2 H), 7.93 (d, 1 H), 7.60 (m, 3 H), 7.39 (m, 4 H), 7.09 (d, 2H), 6.85 (d, 1 H), 6.63 (dd, 1 H), 6.27 (dd, 2 H), 3.84 (m, 3 H), 3.08 (m, 8 H), 2.71 (s, 3 H), 2.15 (m, 8 H), 1.71 (m, 9 H), 1.24 (m, 11 H).
PRIMER 267 (Nije zahtevan)
4-(4-{[9-(4-hlorofenil)-3-(1,3-difluoropropan-2-il)-3-azaspiro[5.5]undec-8-en-8-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[5-hloro-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi) piridin-3-il] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[1007] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 265J za PRIMER 1E i PRIMER-a 40B za PRIMER 1F u PRIMER-u 1G.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.56 (s, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 8.06 (m, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.38 (m, 5 H), 7.07 (m, 3 H), 6.64 (dd, 1 H), 6.33 (d, 1 H), 6.23 (m, 1 H), 4.68 (d, 2 H), 4.52 (d, 2 H), 4.21 (d, 2 H), 3.86 (dd, 2 H), 3.08 (m, 8 H), 2.71 (m, 6 H), 2.10 (m, 12 H), 1.42 (m, 7 H).
PRIMER 268 (Nije zahtevan)
4-(4-{[9-(4-hlorofenil)-3-izopropil-3-azaspiro[5.5]undec-8-en-8-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[5-hloro-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi) piridin-3-il] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
[1008] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 266B za PRIMER 1E i PRIMER-a 40B za PRIMER 1F u PRIMER-u 1G.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.49 (s, 1 H), 8.28 (d, 1 H), 7.94 (dd, 2 H), 7.60 (d, 1 H), 7.35 (m, 4 H), 7.08 (m, 2 H), 6.61 (dd, 1 H), 6.28 (dd, 2 H), 4.18 (d, 2 H), 3.85 (m, 2 H), 3.05 (m, 7 H), 2.71 (s, 3 H), 2.25 (m, 6 H), 2.02 (m, 2 H), 1.63 (m, 8 H), 1.30 (m, 9 H).
PRIMER 269
N-({5-hloro-6-[(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il) metoksi] piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetil-cikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 269A
5-hloro-6-((4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il) metoksi) piridin-3-sulfonamid
[1009] PRIMER 257B (0.131 g) u N,N-dimetilformamidu (3.0 mL) je tretiran sa jodometanom (0.043 g) i natrijum karbonatom (0.079 g) i mešan na temeperaturi okoline 3 dana. N,N-dimetilformamid je uklonjen na visokom vakuumu i koncentrat je hromatografiran na aminu funkcionalizovanom silika gelu sa 0 do 2% metanola u CH2Cl2kao eluent.
PRIMER 269B
N-({5-hloro-6-[(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il) metoksi] piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetil-cikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[1010] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 269A za PRIMER 11B u PRIMER-u 11D.<1>H NMR (400 MHz, piridin-d5) G 13.01 (s, 1H), 9.11 (d, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 6.76 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.49 (dd, 1H), 4.49 (d, 2H), 3.06 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 2.26 (m, 5H), 2.14 (t, 4H), 1.97 (m, 6H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
PRIMER 270
N-[(5-hloro-6-{[1-(N,N-dimetilglicil)-4-fluoropiperidin-4-il] metoksi} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 270A
5-hloro-6-((1-(2-(dimetilamino) acetil)-4-fluoropiperidin-4-il) metoksi) piridin-3-sulfonamid
[1011] PRIMER 257B (0.131 g), 2-(dimetilamino)acetil hlorid, hlorovodonična kiselina (0.139 g), i natrijum karbonat (0.048 g) su kombinovani u 5-mL posudi sa N,N-dimetilformamidom (3.0 mL) i mešan preko noći na temperaturi okoline. Dodat je dodatni natrijum karbonat (0.048 g) praćen sa 2-(dimetilamino)acetil hloridom, hlorovodoničnom kiselinom (0.139 g) i mešanje je nastavljeno tokom druge noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod visokim vakuumom, zamućena u CH2Cl2, filtrirana, koncentrovana i hromatografirana na amin funkcionalizovanom silika gelu sa 0 do 4% metanola u CH2Cl2kao eluent.
PRIMER 270B
N-[(5-hloro-6-{[1-(N,N-dimetilglicil)-4-fluoropiperidin-4-il] metoksi} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[1012] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 270A za PRIMER 11B u PRIMER-u 11D.<1>H NMR (500 MHz, piridin-d5) G 13.04 (s, 1H), 9.12 (d, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 6.76 (dd, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.49 (dd, 1H), 4.66 (d, 1H), 4.52 (dd, 2H), 4.07 (d, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 3.06 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.35 (s, 6H), 2.26 (t, 2H), 2.14 (m, 4H), 2.05 (m, 2H), 1.97 (s, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
PRIMER 271
4-{4-[(4’-hlorobifenil-2-il) metil]-4-fluoropiperidin-1-il}-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 271 A
terc-butil 4-((4'-hlorobifenil-2-il) metil)-4-fluoropiperidin-1-karboksilat
[1013] Rastvor PRIMER-a 263E (2.0 g) i dietilaminosumpor trifluorida (1.39 mL) u dihlorometanu (40 mL) je mešan 24 sata. Reakcija je zaustavljena sa vodom (30 mL), ekstrakovan dva puta sa etrom, i kombinovani ekstrakti su isprani sa vodom, i slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani. Sirovi proizvod je hromatografirano na silika gelu korišćenjem 5% etil acetata u heksanima kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 271B
4-((4'-hlorobifenil-2-il) metil)-4-fluoropiperidin
[1014] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 271A za PRIMER 1A u PRIMER-u 1B.
PRIMER 271C
metil 2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((4'-hlorobifenil-2-il) metil)-4-fluoropiperidin-1-il) benzoat
[1015] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 271B za PRIMER 263G u PRIMER-u 263H.
PRIMER 271D
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((4'-hlorobifenil-2-il) metil)-4-fluoropiperidin-1-il) benzoeva kiselina
[1016] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 271C za PRIMER 3I u PRIMER-u 3J.
PRIMER 271E
4-{4-[(4'-hlorobifenil-2-il) metil]-4-fluoropiperidin-1-il}-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[1017] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 271D za PRIMER 1E u PRIMER-u 1G.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.66 (s, 1H), 11.46 (br s, 1H), 8.62 (t, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.52 (m, 3H), 7.44 (d, 2H), 7.28 (m, 5H), 7.14 (m, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.40 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.84 (dd, 2H), 3.31 (m, 9H), 2.95 (d, 2H), 2.81 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.29 (m, 2H).
PRIMER 272
4- {4-[(4'-hlorobifenil-2-il) metil]-4-fluoropiperidin-1-il}-N-({5-hloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi] piridin-3-il} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[1018] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 271D za PRIMER 1E i PRIMER-a 96A za PRIMER 1F u PRIMER-u 1G.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.68 (s, 1H), 11.64 (br s, 1H), 8.58 (m, 1H), 8.25 (m, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.50 (m, 4H), 7.43 (m, 3H), 7.28 (m, 4H), 7.15 (m, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.40 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 4.54 (d, 2H), 4.04 (m, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 2.95 (d, 2H), 2.80 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.28 (m, 2H), 0.85 (m, 2H).
PRIMER 273 (Nije zahtevan)
4-(4-{[9-(4-hlorofenil)-3-izopropil-3-azaspiro[5.5]undek-8-en-8-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-N-({4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-3-(trifluorometil) fenil} sulfonil) benzamid
[1019] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 266B za PRIMER 1E i PRIMER-a 42A za PRIMER 1F u PRIMER-u 1G.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.57 (s, 1 H), 7.97 (d, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.55 (m, 2 H), 7.45 (m, 1 H), 7.36 (m, 3 H), 7.08 (d, 2 H), 6.62 (dd, 2 H), 6.35 (dd, 1 H), 6.21 (d, 1 H), 3.82 (m, 3 H), 3.06 (m, 9 H), 2.72 (m, 3 H), 2.25 (m, 8 H), 2.09 (m, 2 H), 1.56 (m, 9 H), 1.20 (m, 10 H).
PRIMER 274
[1020] N-[(5-hloro-6-{[(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il) pirolidin-3-il] oksi} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 274A
(R)-5-hloro-6-(1-(3-fluoro-2-(fluorometil) propil) pirolidin-3-iloksi) piridin-3-sulfonamid
[1021] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom 1,3-difluoropropan-2-ona za 4'-hlorobifenil-2-karboksaldehid i PRIMER-a 261B za terc-butil piperazin-1-karboksilat u PRIMER-u 1A.
PRIMER 274B
N-[(5-hloro-6-{[(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il) pirolidin-3-il] oksi} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[1022] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 274A za PRIMER 11B u PRIMER-u 11D.<1>H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-d6) į 11.52 (s, 1 H), 8.32 (d, 1 H), 8.01 (d, 1 H), 7.93 (d, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.42 (m, 1 H), 7.33 (m, 3 H), 7.05 (d, 2 H), 6.63 (dd, 1 H), 6.31 (dd, 1 H), 6.25 (d, 1 H), 5.38 (m, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.53 (t, 2 H), 3.02 (s, 4 H), 2.94 (m, 5 H), 2.75 (s, 2 H), 2.66 (m, 1 H), 2.23 (m, 7 H), 1.96 (s, 2 H), 1.82 (m, 1 H), 1.39 (t, 2 H), 0.93 (s, 6 H).
PRIMER 275
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[2-(tetrahidrofuran-3-iloksi) etoksi] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 275A
3-(2-(benziloksi) etoksi) tetrahidrofuran
[1023] Tetrahidrofuran-3-ol (0.881 g) u tetrahidrofuranu (15 mL) je tretiran sa 60% natrijum hidridom (0.8 g). Posle 10 minuta, ((2-bromoetoksi)metil)benzen (3.23 g) je dodat. Rastvor je mešan 16 sati. Reakciona smeša je podeljena između vode i etil acetata. Vodeni sloj je odvojen, i ekstrakovan sa dodatnim etil acetatom dva puta. Kombinvoani organski slojevi su isprani sa salnim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani, i koncentrovani. Ostatak je prečišćen sa brzom hromatografijom na silika gelu eluiran sa 1:1 etil acetate: heksan kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 275B
2-(tetrahidrofuran-3-iloksi) etanol
[1024] PRIMER 275A (0.85 g) i 5% paladijum na ugljeniku (0.1 g) u etanolu (10 mL) je tretiran sa balonom vodonika. Reakcija je mešana preko noći. ývrsta supatanca je filtrirana, i filtrat je koncentrovan kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 275C
3-nitro-4-(2-(tetrahidrofuran-3-iloksi) etoksi) benzensulfonamid
[1025] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 275B za (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol u PRIMER-u 24A.
PRIMER 275D
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[2-(tetrahidrofuran-3-iloksi) etoksi] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[1026] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 275C za PRIMER 11B u PRIMER-u 11D.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.65 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.00-8.02 (m, 2H), 7.49 - 7.52 (m, 2H), 7.39 - 7.41 (m, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.33 - 4.35 (m, 2H), 4.18 - 4.21 (m, 1H), 3.62 - 3.67 (m, 4H), 3.09 (s, 4H), 2.83 (s, 2H), 2.26 (s, 2H), 2.15 (s, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.85 - 1.94 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 276
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-cijanocikloheksil) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 276A
trans-4-(aminometil) cikloheksankarbonitril
[1027] Rastvoru terc-butil (trans-4-(cijanometil)cikloheksil)metilkarbamat (500 mg) u dihlorometanu (10 mL) je polako dodavana trifluorosirćetna kiselina (2 mL) na 0°C. Reakciona smeša je zagrejana do sobne temperature, mešana 1 sat i koncentrovana kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 276B
4-((trans-4-cijanocikloheksil) metilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
[1028] Smeša 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamida (347 mg) i PRIMER-a 276A (300 mg) u tetrahidrofuranu (20 mL) je tretirana sa trietilaminom (1.4 mL) preko noći i koncentrovana. Ostatak je usitnjen sa etil acetatom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 276C
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-cijanocikloheksil) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[1029] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u PRIMER-u 11D korišćenjem PRIMER-a 276B umesto PRIMER-a 11B.<1>H NMR (400 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.69 (s, 1 H), 11.36 (s, 1 H), 8.60 (t, 1 H), 8.56 (d, 1 H), 8.04 (d, 1 H), 7.79 (dd, 1 H), 7.47 - 7.54 (m, 3 H), 7.34 (d, 2 H), 7.01 - 7.09 (m, 3 H), 6.68 (dd, 1 H), 6.39 (dd, 1 H), 6.19 (d, 1 H), 3.25 (t, 2 H), 3.07 (s, 4 H), 2.76 (s, 2 H), 2.57 - 2.68 (m, 1 H), 2.17 (d, 6 H), 1.92 - 2.06 (m, 4 H), 1.78 (d, 2 H), 1.66 (s, 1 H), 1.35 - 1.53 (m, 4 H), 0.96 - 1.10 (m, 2 H), 0.92 (s, 6 H).
PRIMER 277
N-[(5-hloro-6-{[4-fluoro-1-(oksetan-3-il) piperidin-4-il] metoksi} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 277A
metil 4,4-dimetil-2-(trifluorometilsulfoniloksi) cikloheks-1-enkarboksilat
[1030] Suspenziji heksana ispranog sa NaH (17 g) u dihlorometanu (700 mL) je dodat 5,5-dimetil-2-metoksikarbonilcikloheksanon (38.5 g) u kapima na 0°C. Posle mešanja od 30 minuta, smeša je ohlađena do -78°C i dodat je trifluorometansulfonski anhidrid (40 mL). Reakciona smeša je zagrejana do sobne temperature i mešana 24 sata. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen (Na2SO4), filtriran, i koncentrovan kako bi se dobio proizvod.
PRIMER 277B
metil 2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enkarboksilat
[1031] PRIMER 277A (62.15g), 4-hlorofenilboronska kiselina (32.24 g), CsF (64 g) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(O) (2 g) u 2:1 dimetoksietan /metanol (600 mL) su zagrevani do 70°C 24 sata. Smeša je koncentrovana. Dodat je etar (4x 200 mL) i smeša je filtrirana. Kombinovani rastvor etra je koncentrovan kako bi se dobio proizvod.
PRIMER 277C
(2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil) metanol
[1032] Smeši LiBH4(13g), PRIMER-a 277B (53.8 g) i etra (400 mL), dodat je metanol (25 mL) polakoputem šprica. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 24 sata. Reakcija je zaustavljena sa 1N HCl sa hlađenjem ledom. Smeša je razblažena sa vodom i ekstrakovana sa etrom (3x 100 mL). Ekstrakti su osušeni (Na2SO4), filtrirani, i koncentrovani. Sirovi proizvod je hromatografiran na silika gelu sa 0-30% etil acetatom/heksanima.
PRIMER 277D
terc-butil 4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil) metil) piperazin-1-karboksilat
[1033] Mesil Hlorid (7.5 mL) je dodat pute šprica u PRIMER-u 277C (29.3 g) i trietilamin (30 mL) u CH2Cl2(500 mL) na 0°C, i smeša je mešana 1 minut. N-t-butoksikarbonilpiperazin (25 g) je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 24 sata. Suspenzija je isprana sa slanim rastvorom, osušena (Na2SO4), filtrirana, i koncentrovana. Sirovi proizvod je hromatografiran na silika gelu sa 10-20% etil acetatom/heksanima.
PRIMER 277E
1-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil) metil) piperazin
[1034] PRIMER 277D (1 g) je mešan u dihlorometanu (10 mL), trifluorosirćetnoj kiselini (10 mL), i trietilsilanu (1 mL) 1 sat. Smeša je koncentrovana, sipana u smešu dihlorometana (100 mL) i zasićenog vodenog rastvora Na2CO3(20 mL) i mešana 10 minuta. Slojevi su odvojeni, i organski sloj je osušen preko Na7SO4, filtriran, i koncentrovan kako bi se dobio proizvod.
PRIMER 277F
5-bromo-1-(triizopropilsilil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin
[1035] Smeši 5-bromo-1H-pirolo[2,3-b]piridina (15.4 g) u tetrahidrofuranu (250 mL) je dodat 1M litijum heksametildisilazid u tetrahidrofuranu (86 mL), i posle 10 minuta, TIPS-C1 (triizopropilhlorosilan) (18.2 mL) je dodat. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 24 sata. Reakcija je razblažena sa etrom, i rezultujući hromatografirani rastvor je ispran dva puta sa vodom. Ekstrakti su osušeni (Na2SO4), filtrirani, i koncentrovani. Sirovi proizvod je na silika gelu sa 10% etil acetate/heksanima.
PRIMER 277G
1-(triisopropilsilil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-ol
[1036] Smeši PRIMER-a 277F (24.3 g) u tetrahidrofuranu (500 mL) na -78°C je dodat 2.5M BuLi (30.3 mL). Posle 2 minute, dodat je trimetilborat (11.5 mL), i smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature preko 1 sat. Reakcija je sipana u vodu, ekstrakovana tri puta sa etil acetatom, i kombinovani ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom i koncentrovani. Sirovi proizvod je sipan u tetrahidrofuran (200 mL) na 0°C, i 1M NaOH (69 mL) je dodat, praćeno sa 30% H2O2(8.43 mL), i ratsvor je mešan 1 sat. Na2S2O3(10 g) je dodat, i pH je podešena na 4-5 sa koncentrovanom HCl i čvrstim NaH2PO4. Rastvor je ekstrakovan dva puta sa etil acetatom, i kombinovani ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4), filtrirani, i koncentrovani. Sirovi proizvod je hromatografiran na silika gelu sa 5-25% etil acetatom/heksanima.
PRIMER 277H
metil 2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-fluorobenzoat
[1037] Smeša PRIMER-a 277G (8.5 g), metil 2,4-difluorobenzoata (7.05 g), i K3PO4(9.32 g) u diglimu (40 mL) na 115°C je mešana 24 sata. Reakcija je ohlađena, razblažena sa etrom (600 mL), i isprana dva puta sa vodom, i slanim rastvorom, i koncentrovana. Sirovi proizvod je hromatografiran na silika gelu sa 2-50% etil acetatom/heksanima.
PRIMER 277I
metil 2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil) metil) piperazin-1-il) benzoat
[1038] Smeša PRIMER-a 277H (1.55 g), PRIMER-a 277E (2.42 g), i HK2PO4(1.42 g) u dimetilsulfoksidu (20 mL) na 135°C je mešana 24 sata. Reakcija je ohlađena, razblažena sa etrom (400 mL), i isprana tri puta sa 1M NaOH, i slanim rastvorom, i koncentrovana. Sirovi proizvod je hromatografiran na silika gelu sa 10-50% etil acetatom/heksanima.
PRIMER 277J
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil) metil) piperazin-1-il)benzoeva kiselina
[1039] PRIMER 277I (200 mg) u dioksanu (10 mL) i 1M NaOH (6 mL) na 50°C je mešan 24 sata. Reakcija je ohlađena, dodata u rastvor NaH2PO4, i ekstrakovana tri puta sa etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom, i koncentrovani kako bi se dobio čist proizvod.
PRIMER 277K
5,6-dihloropiridin-3-sulfonamid
[1040] Rastvoru 5,6-dihloropiridin-3-sulfonil hlorida (32.16 g) u izopropil alkoholu (300 mL) na 0 °C je dodat 30% vodeni rastvor NH4OH (50.8 mL). Posle mešanja preko noći, rastvarač je umanjen do 1/3 početne zapremine. Zatim je podeljen između vode i etil acetata. Vodeni sloj je ekstrakovan sa dodatnim etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani sa salnim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani, i koncentrovani. Ostatak je hromatografiran na silika gelu. Materijal je potom razmućen u 1:9 etil acetate/heksani, filtrirani i osušen pod vakuumom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 277L
terc-butil 4-fluoro-4-(hidroksimetil) piperidin-1-karboksilat
[1041] 1-Terc-butil 4-etil 4-fluoropiperidin-1,4-dikarboksilat (1.0 g) u tetrahidrofuranu (5 mL) je tretiran sa 1.0 N LiAlH4u tetrahidrofuranu (2.54 mL) na 0 °C. Reakciona semša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Voda (0.6 mL) je dodata u rekcionu smešu u kapima, praćeno sa 2 N vodenim NaOH (0.2 mL). Reakcija je mešana još dodatnih 1 sat. ývrsta supstanca je uklonjena filtracijom preko onloge dijatomejske zemlje i siprana sa etil acetatom. Filtrat je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran, i koncentrovan kako bi se dobio proizvod.
PRIMER 277M
terc-butil 4-((3-hloro-5-sulfamoilpiridin-2-iloksi) metil)-4-fluoropiperidin-1-karboksilat
[1042] Rastvoru PRIMER-a 277L (1 g) u tetrahidrofuranu (15 mL) je dodat NaH (60% disperzovan u mineralnom ulju, 685 mg), i rastvor je mešan 10 minuta. PRIMER 227K (1 g) je dodat i reakcija je mešana 24 sata. Smeša je sipana u vodu, neutralizovana sa 10% HCl, i ekstrakovana sa etil acetatom tri puta. Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani, i koncentrovani. Ostatak je prečišćen sa brzom kolonskom hromatografijom na silika gelu eluiran sa 30% etil acetatom u heksanima.
PRIMER 277N
5-hloro-6-((4-fluoropiperidin-4-il) metoksi) piridin-3-sulfonamid ditrifluorosirćetna kiselina PRIMER 277M (13 mL) je tretiran sa trifluorosirćetnom kiselinom (2.363 mL), mešan na temperaturi okoline 2 sata, koncentrovan i osušen kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 2770
5-hloro-6-((4-fluoro-1-(oksetan-3-il) piperidin-4-il) metoksi) piridin-3-sulfonamid
[1043] PRIMER 277N (0.088 g) i oksetan-3-on (0.014 g) su kombinovani u dihlorometanu (2.0 mL) i dimetilformamidu (1.0 mL) i mešani na temperaturi okoline 45 minuta. Natrijum triacetoksiborohidrid (0.064 g) je dodat u porcijama. Mešanje je nastavljeno preko noći na temperaturi okoline. Dodatno je dodat oksetan-3-on (0.014 g) i mešanje je nastavljeno 30 minuta na temperaturi okoline pre nego što je dodato još natrijum triacetoksiborohidrida (0.064 g). Reakciona smeša je mešana 72 sata na temperaturi okoline, koncentrovana, hromatografirana na silika gelu sa 0 do 5% metanola u dihlorometanu kao eluent, i osušena u vakuumskoj pećnici na 80 °C kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 277P
N-[(5-hloro-6-{[4-fluoro-1-(oksetan-3-il) piperidin-4-il] metoksi} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[1044] PRIMER 277J (0.063 g), PRIMER 2770 (0.042 g), 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-karbodiimid hidrohlorid (0.032 g), i 4-dimetilaminopiridin (0.027 g) su kombinovani u 4-mL posudi sa dihlorometanom (1.0 mL) i mešani preko noći na temperaturi okoline. Reakciona smeša je hromatografirana direktno bez rada sa vodennim delom na silika gelu sa 0-4% metanolom u dihlorometanu kao eluent. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su koncentrovane, razmućene u acetonitrilu, koncentrovane i osušene preko noći u vakuumskoj pećnici na 80 °C kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (500 MHz, piridin-d5) G 13.05 (s, 1H), 9.13 (d, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 6.76 (dd, 1H), 6.51 (m, 2H), 4.63 (m, 4H), 4.53 (d, 2H), 3.39 (m, 1H), 3.07 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.51 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 2.13 (m, 4H), 2.06 (t, 2H), 1.97 (s, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
PRIMER 278
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({5-cijano-6-[2-(tetrahidro-2Hpiran-4-il) etoksi] piridin-3-il} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 278A
5-bromo-6-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il) etoksi) piridin-3-sulfonamid
[1045] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom 2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etanola za (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol u PRIMER-u 36B.
PRIMER 278B
5-cijano-6-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il) etoksi) piridin-3-sulfonamid
[1046] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 278A za PRIMER 36B u PRIMER-u 36C.
PRIMER 278C
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({5-cijano-6-[2-(tetrahidro-2H-piran-4-il) etoksi] piridin-3-il} sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[1047] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 278B za PRIMER 11B u PRIMER-u 11D.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.60 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.45 - 7.47 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.34 (dd, 1H), 6.25 (d, 1H), 4.47 (d, 2H), 3.80 - 3.84 (m, 2H), 3.24 - 3.28 (m, 2H), 3.12 (s, 2H), 2.16 (s, 2H), 1.97 (s, 2H), 1.61 - 1.71 (m, 4H), 1.40 (t, 2H), 1.21 - 1.25 (m, 2H), 0.93 (s, 6H).
PRIMER 279
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-(3-furilmetoksi)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 279A
4-(furan-3-ilmetoksi)-3-nitrobenzensulfonamid
[1048] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom furan-3-ilmetanola za (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol u PRIMER-u 24A.
PRIMER 279B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-(3-furilmetoksi)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[1049] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 279A za PRIMER 11B u PRIMER-u 11D.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.69 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.03 -8.06 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.51 - 7.53 (m, 4H), 7.34 - 7.36 (m, 2H), 7.04 - 7.06 (m, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.40 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.10 (s, 4H), 2.83 (s, 2H), 2.15 - 2.32 (m, 6H), 1.39 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 280
N-[(5-hloro-6-{[(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il) pirolidin-3-il] metoksi} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 280A
(R)-terc-butil 3-((3-hloro-5-sulfamoilpiridin-2-iloksi) metil) pirolidin-1-karboksilat
[1050] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 40A za 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamid i (R)-terc-butil 3-(hidroksimetil)pirolidin-1-karboksilata za (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol u PRIMER-u 24A.
PRIMER 280B
(R)-5-hloro-6-(pirolidin-3-ilmetoksi) piridin-3-sulfonamid
[1051] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 280A za terc-butil (4-(1,3-difluoropropan-2-il)morfolin-2-il)metilkarbamat u PRIMER-u 252B.
PRIMER 280C
(R)-5-hloro-6-((1-(1,3-difluoropropan-2-il) pirolidin-3-il) metoksi) piridin-3-sulfonamid
[1052] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom 1,3-difluoropropan-2-ona za 4'-hlorobifenil-2-karboksaldehid i PRIMER-a 280B za terc-butil piperazin-1-karboksilat u PRIMER-u 1A.
PRIMER 280D
N-[(5-hloro-6-{[(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il) pirolidin-3-il] metoksi} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
[1053] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 280C za PRIMER 11B u PRIMER-u 11D.<1>H NMR (400 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.57 (s, 1 H), 8.38 (d, 1 H), 8.07 (d, 1 H), 7.96 (d, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.44 (m, 1 H), 7.35 (m, 3 H), 7.05 (d, 2 H), 6.64 (dd, 1 H), 6.33 (dd, 1 H), 6.23 (d, 1 H), 4.65 (d, 2 H), 4.53 (dd, 2 H), 2.92 (m, 8 H), 2.75 (m, 4 H), 2.58 (m, 2 H), 2.20 (m, 6 H), 1.96 (m, 4 H), 1.53 (m, 1 H), 1.39 (t, 2 H), 0.89 (s, 6 H).
PRIMER 281
N-[(5-hloro-6-{[(3R)-1-(2,2-difluoroetil) pirolidin-3-il] metoksi} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 281A
(R)-5-hloro-6-((1-(2,2-difluoroetil) pirolidin-3-il) metoksi) piridin-3-sulfonamid
[1054] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 280B za PRIMER 261B u PRIMER-u 261C.
PRIMER 281B
N-[(5-hloro-6-{[(3R)-1-(2,2-difluoroetil) pirolidin-3-il] metoksi} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[1055] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 281A za PRIMER 11B u PRIMER-u 11D.<1>H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.59 (s, 1 H), 8.41 (d, 1 H), 8.10 (d, 1 H), 7.98 (d, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 7.46 (m, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.34 (d, 2 H), 7.04 (d, 2 H), 6.65 (dd, 1 H), 6.35 (dd, 1 H), 6.23 (m, 1 H), 6.03 (m, 1 H), 3.06 (s, 4 H), 2.84 (m, 6 H), 2.63 (m, 4 H), 2.20 (m, 6 H), 1.94 (m, 3 H), 1.53 (m, 1 H), 1.39 (t, 2 H), 0.91 (s, 6 H).
PRIMER 282
N-[(5-hloro-6-{[1-(1,3-difluoropropan-2-il)-4-fluoropiperidin-4-il] metoksi} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
PRIMER 282A
5-hloro-6-((1-(1,3-difluoropropan-2-il)-4-fluoropiperidin-4-il)metoksi)piridin-3-sulfonamid
[1056] PRIMER 257B (0.088 g) i 1,3-difluoropropan-2-on (0.028 g) su kombinovani u dihlorometanu (2 mL) i N,N-dimetilformamidu (0.500 mL) mešani na temperaturi okoline 45 minuta. Natrijum triacetoksiborohidrid (0.064 g) je dodat u porcijama i potom je reakciona smeša mešana preko noći na temperaturi okoline. Dodatno je dodat 1,3-difluoropropan-2-on (0.028 g), praćeno 30 minuta kasnije sa dodavanjem još natrijum triacetoksiborohidrida (0.064 g). Reakciona smeša je na temperaturi okoline 72 sata. Ponovo je dodatno dodat 1,3-difluoropropan-2-on (0.028 g), praćeno 30 minuta kasnije dodavanjem još natrijum triacetoksiborohidrida (0.064 g). Reakciona semša je mešana preko noći na temperaturi okoline. Dodatno je ponov dodat 1,3-difluoropropan-2-on (0.028 g), praćeno 30 minuta kasnije dodavanjem još natrijum triacetoksiborohidrida (0.064 g). Reakciona smeša je mešana preko noći na temperaturi okolini. Reakciona smeša je koncentrovana pod visokim vakuumom kako bi se uklonio N,N-dimetilformamid i potom hromatografiran na silika gelu sa 0 do 4% metanola u CH2Cl2kao eluent.
PRIMER 282B
N-[(5-hloro-6-{[1-(1,3-difluoropropan-2-il)-4-fluoropiperidin-4-il] metoksi} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi) benzamid
[1057] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 282A za PRIMER 11B u PRIMER-u 11D.<1>H NMR (400 MHz, piridin-d5) G 13.05 (s, 1H), 9.12 (t, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 6.75 (dd, 1H), 6.50 (m, 2H), 4.77 (dd, 1H), 4.65 (dd, 1H), 4.52 (dd, 2H), 3.06 (m, 4H), 2.93 (t, 1H), 2.80 (m, 5H), 2.52 (m, 1H), 2.26 (t, 2H), 2.13 (m, 4H), 2.04 (m, 2H), 1.97 (s, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 1.28 (m, 2H), 0.93 (s, 6H).
PRIMER 283
N-({3-hloro-4-[(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il) metoksi] fenil} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 283A
3-hloro-4-((4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il) metoksi) benzensulfonamid
[1058] Rastvoru (4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metanola (0.265 g) u tetrahidrofuranu (2 mL) je dodat natrijum hidrid (0.288 g). Posle 15 minuta, 3-hloro-4-fluorobenzensulfonamid (0.377 g) je dodat kao rastvor u tetrahidrofuranu (1 mL). Reakcija je mešana 2 sata, zaustavljena sa vodom (5 mL), podešena na pH~7 sa 1N vodenom HCl, i ekstrakovana sa dihlorometanom (2 x 25 mL). Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom (25 mL), osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Silika gel hromatografsko (Reveleris 40 g) eluiranje sa gradientom od 0.1% do 10% metanola koji sadrži 2N NH3/dihlorometan tokom 30 minuta dajući naslovno jedinjenje.
PRIMER 283B
N-({3-hloro-4-[(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il) metoksi] fenil} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[1059] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 3J za PRIMER 1E i PRIMER-a 283A za PRIMER 1F u PRIMER-u 1G.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid- d6) G 11.60 (s, 1H), 10.68 - 9.84 (m, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.50 - 7.38 (m, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.04 (d, 3H), 6.64 (dd, 1H), 6.36 (dd, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.23 (d, 2H), 3.03 (s, 6H), 2.71 (m, 4H), 2.07 (m, 12H), 1.38 (s, 3H), 1.24 (s, 2H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 284
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[3-cijano-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi) fenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 284A
3-cijano-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi) benzensulfonamid
[1060] Rastvoru (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanola (0.258 g) u tetrahidrofuranu (5 mL) je dodat natrijum hidrid (0.355 g) i reakcija je mašana na sobnoj temperaturi 15 minuta. PRIMER 52A (0.400 g) je dodat i reakcija je mešana dodatnih 1 sat. Reakcija je sipana u etil acetat (50 mL) i 1N vodeni HCl (35 mL). Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom (35 mL), osušen preko magnezijum sulfata, filtriran, i koncentrovan. Silika gel hromatografsko (Reveleris 40 g) eluiranje sa gradijentom od 10% do 100% etil acetate/heksanima tokom 30 minuta dajući naslovno jedinjenje.
PRIMER 284B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[3-cijano-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi) fenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[1061] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 3J za PRIMER 1E i PRIMER-a 284A za PRIMER 1F u PRIMER-u 1G.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid- d6) G 11.69 (s, 1H), 11.60 - 11.16 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.08 - 8.01 (m, 2H), 7.58 - 7.46 (m, 3H), 7.35 (d, J = 8.4, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (d, 1H), 6.40 (dd, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.05 (d, 2H), 3.89 (d, 2H), 3.37 (d, 4H), 3.09 (s, 4H), 2.81 (s, 2H), 2.21 (d, 7H), 1.96 (s, 2H), 1.67 (d, 2H), 1.39 (s, 2H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 285
N-[(5-hloro-6-{[1-(2,2-difluoroetil)-4-fluoropiperidin-4-il] metoksi} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
PRIMER 285A
5-hloro-6-((1-(2,2-difluoroetil)-4-fluoropiperidin-4-il) metoksi) piridin-3-sulfonamid
[1062] PRIMER 257B (0.263 g), 1,1-difluoro-2-jodoetan (0.23 g), i natrijum karbonat (0.254 g) su kombinovani u 20-mL posudu sa N,N-dimetilformamidom (6 ml) i mešani na 70 °C prkeo noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod visokim vakuumom i potom hromatografirana na silika gelu sa 0 do 5% metanolom u CH2Cl2kao eluent.
PRIMER 285B
N-[(5-hloro-6-{[1-(2,2-difluoroetil)-4-fluoropiperidin-4-il] metoksi} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[1063] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 285A za PRIMER 11B u PRIMER-u 11D.<1>H NMR (400 MHz, piridin-d5) G 13.05 (s, 1H), 9.12 (d, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.43 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 6.75 (dd, 1H), 6.50 (m, 2H), 6.18 (tt, 2H), 4.51 (d, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.80 (m, 6H), 2.60 (td, 2H), 2.25 (t, 2H), 2.13 (m, 4H), 2.03 (t, 2H), 1.97 (s, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
PRIMER 286
N-({3-hloro-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi] fenil} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 286A
3-hloro-4-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi) benzensulfonamid
[1064] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 37C za (4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metanol u PRIMER-u 283A.
PRIMER 286B
N-({3-hloro-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi] fenil} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[1065] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 3J za PRIMER 1E i PRIMER-a 286A za PRIMER 1F u PRIMER-u 1G.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid- d6) į 11.71 (s, 1H), 11.56 - 11.16 (m, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.64 - 7.45 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (d, 1H), 6.42 (dd, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.28 (d, 2H), 3.78 (d, 2H), 3.61 (dd, 2H), 3.07 (s, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.17 (d, 6H), 1.87 (dd, 6H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 287
N-({5-hloro-6-[(4,4-difluorocikloheksil) metoksi] piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 287A
(4,4-difluorocikloheksil) metanol
[1065] Etil 4,4-difluorocikloheksankarboksilat (1.0 g, 5.20 mmol) u dietil etru (2 mL) je dodat u kapima u litijum aluminijum hidrid (0.24 g) u dietil etru (15 mL), i zagrevan pod refluksom 4 sata. Reakcija je potom ohlađena do 0°C, i dodata je voda (0.24 mL), praćeno sa 5N vodenim NaOH (0.24 mL) i vodom (0.72 mL). Potom su dodati Na2SO4i još dietil etra (40 mL), i smeša je mešana 30 minuta, potom filtirana kroz celit. Posle koncentrovanja, ostatak je razblažen sa CH2Cl2i Na2SO4je dodat, i smeša je filtrirana i koncentrovana kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 287B
5-hloro-6-((4,4-difluorocikloheksil) metoksi) piridin-3-sulfonamid
[1067] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 40A za 4-fluoro-3-nitrobenzen-sulfonamid i PRIMER-a 287A za (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol u PRIMER-u 24A.
PRIMER 287C
N-({5-hloro-6-[(4,4-difluorocikloheksil) metoksi] piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[1068] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 287B za PRIMER 11B u PRIMER-u 11D.<1>H NMR (400 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.63 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 6.66 (dd, 1H), 6.37 (m, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.25 (d, 2H), 3.07 (br m, 4H), 2.82 (br s, 2H), 2.30 (br m, 4H), 2.16 (br m, 2H), 2.00, 1.95, 1.85 (all m, total 9H), 1.40 (t, 2H), 1.37 (m, 2H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 288
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[6-{[1-(1,3-difluoropropan-2-il)-4-fluoropiperidin-4-il] metoksi}-5-(trifluorometil) piridin-3-il] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 288A
5-Nitro-3-(trifluorometil)piridin-2-ol
[1069] 3-(Trifluorometil)piridin-2-ol (2.3 g) je dodat koncentrovanoj sumpornoj kiselini (15 mL) na 0 °C. Smeša je mešana na 0°C 5 minuta. Ovom rastvoru je dodata isparljiva azotna kiselina (6 mL) u kapima tokom 5 minuta. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata, i potom zagrevana na 50°C 3 sata. Posle hlađenja, reakciona smeša je sipana na led (200 g), i smeša je ekstrakovana sa etil acetatom tri puta. Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani, i koncentrovani pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 288B
2-Hloro-5-nitro-3-(trifluorometil) piridin
[1070] Smeša PRIMER-a 288A (1.69 g), fosfor pentahlorida (2.03 g), i fosforil trihlorida (0.97 mL) je zagrevana na 90°C 3 sata. Posle hlađenja, reakciona smeša je sipana na led, i ekstrakovana sa etil acetatom tri puta. Ekstrakt je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa brzom hromatografijom na silika gelu eluirana sa 10% etil acetatom u heksanima kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 288C
6-Hloro-5-(trifluorometil) piridin-3-amin
[1071] Smeša gvožđa (1.5 g) i amonijum hlorida (2.38 g) u vodi (40 mL) je mešana na sobnoj temperaturi 5 minuta. Ovoj suspenziji je dodat PRIMER 288B u metanol (40 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Dodato je još gvožđa (1.8 g) reakcionoj smeši, i mešana je još dodatna 3 sata. ývrsta supstanca iz reakcione smeše je filtrirana, i filtrat je podeljen između vode i etil acetata. Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani, i koncentrovani pod sniženim pritiskom eluirana sa 20% etil acetata u heksanima kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 288D
6-hloro-5-(trifluorometil) piridin-3-sulfonil hlorid
[1072] Pod ledom ohlađenim, tionil hlorid (4 mL) je dodat u kapima tokom 20 minuta vodi (27 mL). Smeša je mešana preko noći 12 sati kako bi se dobio rastvor koji sadrži SO2. Odvojeno, PRIMER 288C (1.14 g) u dioksanu (5 mL) je dodat koncentrovanoj HCl (20 mL) na 0°C. Rastvor je mešan 5 minuta. Ovoj suspenziji/rastvoru je dodat natrijum nitrit (0.44 g) u vodi (6 mL) u kapima na 0°C. Rastvor je mešan na 0°C 3 sata. Tokom ovog vremena, bilo koja obrazovana čvrsta supstanca je usitnjena sa staklenom šipkom kako bi bili sigurni da je PRIMER 288C upotpunosti izreagovao. U rastvor koji sadrži SO2dodat je bakar(I) hlorid (0.115 g). Potom, ovom rastvoru je dodat diazotizovan PRIMER 288C na 0°C. Rastvor je mešan 30 minuta. Reakciona smeša je ekstrakovana sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani, i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa brzom kolonskom hromatografijom na silika gelu eluirana sa 5% etil acetatom u heksanima kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 288E
6-hloro-5-(trifluorometil) piridin-3-sulfonamid
[1073] PRIMER 288D (2.03 g) u rastvoru dioksana (20 mL) je ohlađen do 0°C. U kapima je dodat rastvor amonijum hidroksida. Reakciona smeša je mešana na 0°C 2 sata praćeno povećanjem temperature do sobne tokom noćiRastvarač je delimično uklonjen, i ostatak je podeljen između vode i etil acetata. Organska faza je isprana sa slanim rastvorom, osušena preko MgSO4, filtrirana, i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa brzom hromatografijom na silika gelu eluirana sa 0-3% metanola u dihlorometanu kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 288F
terc-butil 4-fluoro-4-((5-sulfamoil-3-(trifluorometil) piridin-2-iloksi) metil)piperidin-1-karboksilat
[1074] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 288E za 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamid i PRIMER-a 322A za (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol u PRIMER-u 24A.
PRIMER 288G
6-((4-fluoropiperidin-4-il) metoksi)-5-(trifluorometil) piridin-3-sulfonamid
[1075] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 288F za terc-butil (4-(1,3-difluoropropan-2-il)morfolin-2-il)metilkarbamat u PRIMER-u 252B.
PRIMER 288H
6-((1-(1,3-difluoropropan-2-il)-4-fluoropiperidin-4-il) metoksi)-5-(trifluorometil) piridin-3-sulfonamid
[1076] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom 1,3-difluoropropan-2-ona za 4'-hlorobifenil-2-karboksaldehid i PRIMER-a 288G za terc-butil piperazin-1-karboksilat u PRIMER-u 1A.
PRIMER 288I
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[6-{[1-(1,3-difluoropropan-2-il)-4-fluoropiperidin-4-il] metoksi}-5-(trifluorometil) piridin-3-il] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[1077] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 288H za PRIMER 11B u PRIMER-u 11D.<1>H NMR (400 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.50 (s, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 8.27 (d, 1 H), 7.91 (d, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.40 (m, 1 H), 7.35 (d, 2 H), 7.28 (d, 1 H), 7.05 (d, 2 H), 6.61 (dd, 1 H), 6.29 (dd, 1 H), 6.24 (d, 1 H), 4.67 (d, 2 H), 4.55 (d, 2 H), 4.50 (s, 1 H), 4.44 (s, 1 H), 3.06 (m, 5 H), 2.73 (m, 6 H), 2.19 (d, 6 H), 1.90 (m, 7 H), 1.39 (t, 2 H), 0.93 (s, 6 H). PRIMER 289
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({5-hloro-6-[2-(tetrahidrofuran-2-il) etoksi] piridin-3-il} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 289A
5-hloro-6-(2-(tetrahidrofuran-2-il) etoksi) piridin-3-sulfonamid
[1078] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom 2-(tetrahidro-2H-piran-4-il) etanola za (tetrahidro-2H-piran-4-il) metanol i PRIMER-a 40A za PRIMER 36A u PRIMER-u 36B.
PRIMER 289B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({5-hloro-6-[2-(tetrahidrofuran-2-il) etoksi] piridin-3-il} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[1079] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 289A za PRIMER 11B u PRIMER-u 11D.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.66 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.50 - 7.55 (m, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.39 - 4.51 (m, 4H), 3.87-3.94 (m, 1H), 3.73 - 3.78 (m, 1H), 3.57 - 3.62 (m, 1H), 3.11 (s, 4H), 2.89 (s, 2H), 2.33 (s, 4H), 2.15 (s, 2H), 1.77-2.01 (m, 7H), 1.45 - 1.54 (m, 1H), 1.40 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
PRIMER 290
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil}-3-metilpiperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 290A
2-hloro-4,4-dimetilcikloheks-1-enekarbaldehid
[1080] U 250 ml balon sa okruglim dnom je dodat N,N-dimetilformamid (3.5 mL) u dihlorometanu (30 mL). Smeša je ohlađena do -10°C, i fosforil trihlorid (4 mL) je dodat u kapima. Rastvor je zagrejan do sobne temperature i polako je dodavan 3,3-dimetilcikloheksanon (5.5 mL). Smeša je zagrevana do refluksa preko noći. Reakciona smeša je zaustavljena sa 0°C rastvorom natrijum acetata (25 g u 50 mL vode). Vodeni sloj je ekstrakovan sa etrom (3 x 200 mL). Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i osušeni pod vakuumom.
PRIMER 290B
2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enkarbaldehid
[1081] U 1 L balon sa orkuglim dnom dodat je PRIMER 290A (6.8 g), 4-hlorofenilborna kiselina (6.5 g) i paladijum(II) acetat (0.2 g) u vodi (100 mL) kako bi se dobila suspenzija. Kalijum karbonat (15 g) i tetrabutilamonijum bromid (10 g) su dodati. Posle degasifikovanja posle primene na vakuum i azot, smeša je mešana na 45°C 4 sata. Posle filtracije kroz silika gel, korišćen je dietil etar (4x 200 mL) kako bi se ekstrakovao proizvod. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4i filtrirani. Filtrat je koncentrovan i prečišćen sa brzom hromatografijom na silici sa 0-10% etil acetatom u heksanima kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 290C
terc-butil 4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil) metil)-3-metilpiperazin-1-karboksilat
[1082] Rastvoru terc-butil 3-metilpiperazin-1-karboksilata (0.256 g) i PRIMER 290B (0.350 g) u dihlorometanu (2 mL) je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (0.406 g) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je zaustavljena sa rastvorom NaHCO3(50 mL) i ekstrakovana sa dihlorometanom (50 mL). Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Silika gel hromatografsko (Reveleris 40 g) eluiranje sa gradijentom od 0.5% do 2.5% metanol/dihlorometan daje naslovno jedinjenje.
PRIMER 290D
1-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil) metil)-2-metilpiperazin
[1083] Rastvor PRIMER-a 290C (0.298 g) i HCl (4.0M u dioksanu, 2 mL) su mešani 1 sat. Reakcija je koncentroana i podeljena između dihlorometana (100 mL) i NaHCO3(100 mL). Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom (50 mL), osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 290E
metil 2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil) metil)-3-metil-piperazin-1-il)benzoat
[1084] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 290D za PRIMER 3E u PRIMER-u 3I.
PRIMER 290F
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil) metil)-3-metilpiperazin-1-il)benzoeva kiselina
[1085] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 290E za PRIMER 15G u PRIMER-u 15H.
PRIMER 290G
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil}-3-metilpiperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2Hpiran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[1086] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 290F za PRIMER 1E u PRIMER-u 1G.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid- d6) G 11.66 (s, 1H), 11.54 - 11.30 (m, 1H), 8.62 - 8.53 (m, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.48 (d, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.06 (t, 3H), 6.68 (d, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.21 (s, 1H), 3.84 (d, 2H), 3.23 (s, 4H), 2.75 (s, 4H), 1.64 (s, 8H), 1.62 (d, 2H), 1.42 - 1.17 (m, 6H), 0.92 (s, 6H), 0.87 (s, 3H).
PRIMER 291
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[3-(ciklopropilamino) propil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 291 A
terc-butil 2-cijanoetil(ciklopropil)karbamat
[1087] Rastvoru 3-(ciklopropilamino)propanenitrila (5.0g) u tetrahidrofuranu (30 mL) je dodat di-terc-butil dikarbonat (9.91g) i katalitička količina 4-dimetilaminopiridina. Smeša je mešana preko noći. Smeša je razblažena sa etil acetatom (400 mL) i isprana sa 5% vodenom HCl, vodom i slanim rastvorom. Posle sušenja preko Na7SO4, smeša je filtrirana, i rastvarač je uparen pod vakuumom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 291B
terc-butil 3-aminopropil(ciklopropil)karbamat
[1088] PRIMER 291A (9.75 g) i 7M NH3-metanol (25 mL) su dodati u Ra-Ni 2800, razmućeni u vodi slurry (19.50 g, 332 mmol) u 250 mL boci pod pritiskom i mešani 2 sata na 30 psi sobnoj temperaturi. Smeša je filtrirana preko najlonske membrane i uparavanje rastvarača daje naslovno jedinjenje.
PRIMER 291C
terc-butil ciklopropil(3-(2-nitro-4-sulfamoilfenilamino) propil) karbamat
[1089] Rastvoru 4-hloro-3-nitrobenzensulfonamida (2.5 g), i PRIMER 291B (2.26 g) u dioksanu (20 mL) je dodat N,N-diizopropiletilamin (5 mL). Smeša je mešana na refluksu preko noći. Smeša je razblažena sa etil acetatom (400 mL) i isprana sa vodom i slanim rastvorom. Posle sušenja preko Na7SO4, smeša je filtrirana, i rastvarač je uparen pod vakuumom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 291D
terc-butil 3-(4-(N-(2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil) metil) piperazin-1-il) benzoil) sulfamoil)-2-nitrofenilamino) propil(ciklopropil) karbamat
[1090] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 3J za PRIMER 1E i PRIMER-a 291C za PRIMER 1F u PRIMER-u 1G.
PRIMER 291E
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[3-(ciklopropilamino) propil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[1091] Rastvoru PRIMER-a 291D (2.56 g) u dihlorometanu (10 mL) je dodata trifluorosirćetna kiselina (10 mL). Smeša je mešana 2 sata. Smeša je koncentrovana pod vakuumom i ostatak je rastvoren u dihlorometanu (300 mL) i ispran sa vodenim NaHCO3, vodom, i slanim rastvorom i osušen preko Na2SO4. Filtracijom i uparavanjem rastvarača daje sirovi proizvod. Naslovno jedinjenje je dobijeno rastvaranjem 200 mg sirovog materijala u dimetilsulfoksid/metanol (1:1, 10 mL) i sipanjem u Gilson, C18(100A) 250x121.2 mm (10 mickrona), eluiranjem sa 30% acetonitrilom do 65% acetonitrilom tokom 40 minuta.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.54 (s, 1 H), 8.43 (m, 2 H), 7.94 (d, 1 H), 7.71 (dd, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.43 (m, 1 H), 7.34 (m, 3 H), 7.05 (d, 2 H), 6.90 (d, 1 H), 6.63 (dd, 1 H), 6.29 (d, 2 H), 3.43 (m, 2 H), 2.96 (m, 6 H), 2.73 (m, 2 H), 2.22 (m, 7 H), 1.87 (m, 4 H), 1.38 (m, 3 H), 0.94 (m, 6 H), 0.62 (m, 4 H).
PRIMER 292
N-{[5-hloro-6-(2-metoksietoksi) piridin-3-il] sulfonil}-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 292A
5-hloro-6-(2-metoksietoksi) piridin-3-sulfonamid
[1092] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 40A za 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamid i 2-metoksietanola za (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol u PRIMER-u 24A.
PRIMER 292B
N-{[5-hloro-6-(2-metoksietoksi) piridin-3-il] sulfonil}-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[1093] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 292A za PRIMER 11B u PRIMER-u 11D.<1>H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.63 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.66 (dd, 1H), 6.37 (m, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.52 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.13 (br m, 4H), 2.88 (br s, 2H), 2.34 (br m, 4H), 2.16 (br m, 2H), 1.97 (s, 2H), 1.40 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 293
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil) piperazin-1-il)-N-{[5-fluoro-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi) piridin-3-il] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 293A
[1094] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom 5-bromo-2,3-difluoropiridina za 4-fluoro-3-nitrobenzensul-fonamid u PRIMER-u 24A.
PRIMER 293B
terc-butil 5-fluoro-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi) piridin-3-ilkarbamat
[1095] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 293A za PRIMER 248A u PRIMER-u 248B.
PRIMER 293C
5-fluoro-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi) piridin-3-sulfonil hlorid
[1096] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 293B za PRIMER 248B u PRIMER-u 248C.
PRIMER 293D
5-fluoro-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi) piridin-3-sulfonamid
[1097] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 293C za PRIMER 248C u PRIMER-u 248D.
PRIMER 293E
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[5-fluoro-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi) piridin-3-il] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[1098] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 293D za PRIMER 11B u PRIMER-u 11D.<1>H NMR (400 MHz, piridin-d5) G 13.07 (s, 1H), 9.05 (d, 1H), 8.44 (dd, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 6.76 (dd, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.49 (dd, 1H), 4.21 (d, 2H), 3.96 (dd, 2H), 3.31 (td, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.26 (t, 2H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (m, 3H), 1.58 (dd, 2H), 1.38 (m, 4H), 0.94 (s, 6H).
PRIMER 294
N-[(3-hloro-4-{[1-(metoksiacetil)piperidin-4-il] metoksi} fenil) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 294A
terc-butil 4-((2-hloro-4-sulfamoilfenoksi) metil) piperidin-1-karboksilat
[1099] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom terc-butil-4-(hidroksimetil) piperidin-1-karboksilata za (4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il) metanol u PRIMER-u 283A.
PRIMER 294B
terc-butil 4-((4-(N-(2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil) metil) piperazin-1-il) benzoil) sulfamoil)-2-hlorofenoksi) metil) piperidin-1-karboksilat
[1100] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 3J za PRIMER 1E i PRIMER-a 294A za PRIMER 1F u PRIMER-u 1G.
PRIMER 294C
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-N-(3-hloro-4-(piperidin-4-ilmetoksi) fenilsulfonil)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil) metil) piperazin-1-il) benzamid
[1101] PRIMER 294B (0.286 g) u dihlorometanu (3 mL) je dodata trifluorosirćetna kiselina (1 mL) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi. Posle 3 sata reakcija je koncentrovana kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 294D
N-[(3-hloro-4-{[1-(metoksiacetil) piperidin-4-il] metoksi} fenil) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[1102] PRIMER 294C (0.75 g) kao rastvoru u dihlorometanu (1 mL) je dodat N,N-diizopropiletilamin ( 0.055 mL) praćeno sa 2-metoksiacetil hloridom (6 ml). Posle mešanja od 10 minuta reakcija je sipana na silika gel (Reveleris 40 g) i eluirana korišćenjem gradijenta od 0.5% do 3.5% metanol/dihlorometan tokom 30 minuta (protok = 40 mL/minuta) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid- d6) G 11.71 (s, 1H), 11.55 -11.24 (m, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.67 (d, 1H), 6.42 (dd, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.42 -4.32 (m, 1H), 4.03 (dd, 4H), 3.86 - 3.74 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.07 (s, 5H), 2.77 (s, 3H), 2.30 - 1.92 (m, 9H), 1.77 (s, 2H), 1.31 (d, 4H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 295
N-[(3-hloro-4-{[1-(N,N-dimetilglicil) piperidin-4-il] metoksi} fenil) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetil-cikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[1103] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom 2-(dimetilamino) acetil hlorida za 2-metoksiacetil hlorid u PRIMER-u 294D.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.58 (s, 1H), 10.35 - 9.94 (m, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 3H), 7.05 (d, 3H), 6.63 (d, 1H), 6.37 - 6.32 (m, 1H), 6.22 (d, 1H), 4.39 (d, 1H), 3.94 (s, 6H), 3.01 (s, 6H), 2.73 (m, 4H), 2.55 (m, 5H), 2.19 (s, 6H), 1.95 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.38 (s, 4H), 0.93 (s, 6H).
PRIMER 296
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheksil] metil} piperidin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 296A
terc-butil 4-((4,4-dimetil-2-oksocikloheksil) metil) piperidin-1-karboksilat
[1104] 3,3-Dimetilcikloheksanon (5.60 mL) je dodat natrijum bis(trimetilsilil)amidu (45.3 mL, 1M u tetrahidrofuranu), i reakcija je mešana 1 sat. terc-Butil 4-(bromometil)piperidin-1-karboksilat (11.1 g) u dimetilsulfoksidu (30 mL) je dodat, i reakcija je mešana na 50°C 24 sata. Reakcija je ohlađena, sipana u vodu (300 mL), ekstrakovana tri puta sa etrom, i kombinovani ekstrakti su isprani tri puta sa vodom, i slanim rastvorom, i osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani. Sirovi proizvod je hromatografiran na silika gelu korišćenjem 5-20% etil acetata u heksanima kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 296B
terc-butil 4-((2-(4-hlorofenil)-2-hidroksi-4,4-dimetilcikloheksil) metil) piperidin-1-karboksilat
[1105] (4-Hlorofenil)magnezijum bromid (14.1 mL, 1M u etru) je dodat PRIMER 296A (3.25 g) u tetrahidrofuranu (40 mL) na -78°C, i reakcija je mešana 20 minuta, i potom je ostavljena da se zagreje do sobne temperature preko noći. Reakcija je zaustavljena sa puferom pH 7 (20 mL), ekstrakovana sa 2x etrom, i kombinovani esktrakti su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani. Sirovi proizvod je hromatografiran na silika gelu korišćenjem 1-20% etil acetata u heksanima kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 296C
trans-4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheksil) metil) piperidin
[1106] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 296B za PRIMER 1A u PRIMER-u 1B.
EXMAPLE 296D
Trans-metil 2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheksil) metil) piperidin-1-il) benzoat
[1107] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 296C za PRIMER 263G u PRIMER-u 263H.
PRIMER 296E
Trans-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheksil) metil) piperidin-1-il) benzoeva kiselina
[1108] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 296D za PRIMER 3I u PRIMER-u 3J.
PRIMER 296F
Trans-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheksil] metil} piperidin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[1109] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 296E za PRIMER 1E u PRIMER-u 1G.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.69 (s, 1H), 11.36 (br s, 1H), 8.60 (t, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.52 (m, 3H), 7.27 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.09 (m, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.11 (d, 1H), 3.83 (dd, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.26 (m, 4H), 2.61 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 1.89 (m, 2H), 1.76 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.38 (m, 4H), 1.25 (m, 6H), 1.12 (m, 2H), 0.95 (m, 2H), 0.94 (s, 3H), 0.88 (s, 3H).
PRIMER 297
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)-N-{[6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)-5-(trifluorometil) piridin-3-il] sulfonil} benzamid
PRIMER 297A
6-((tetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi)-5-(trifluorometil) piridin-3-sulfonamid
Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 288E za 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamid u PRIMER-u 24A.
PRIMER 297B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)-N-{[6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi)-5-(trifluorometil) piridin-3-il] sulfonil} benzamid
[1110] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 297A za PRIMER 11B u PRIMER-u 11D.<1>H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.49 (s, 1 H), 8.56 (d, 1 H), 8.23 (d, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.40 (m, 1 H), 7.34 (m, 2 H), 7.26 (d, 1 H), 7.05 (d, 2 H), 6.61 (dd, 1 H), 6.28 (dd, 1 H), 6.24 (d, 1 H), 4.24 (d, 2 H), 3.86 (dd, 2 H), 3.30 (m, 4 H), 3.00 (s, 4 H), 2.73 (s, 2 H), 2.16 (m, 6 H), 1.97 (m, 2 H), 1.61 (dd, 2 H), 1.33 (m, 4 H), 0.93 (s, 6 H).
PRIMER 298
N-({5-hloro-6-[(trans-4-hidroksicikloheksil) metoksi] piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 298A
6-((trans-4-(terc-butildimetilsililoksi) cikloheksil) metoksi)-5-hloropiridin-3-sulfonamid
[1111] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom (trans-4-(terc-butildimetilsililoksi) cikloheksil) metanola za (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol i PRIMER-a 40A za PRIMER 36A u PRIMER-u 36B.
PRIMER 298B
N-({5-hloro-6-[(trans-4-hidroksicikloheksil) metoksi] piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[1112] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER 298A sa PRIMER 11B u PRIMER 11D. Kada je rakcija završena, rastvarač je uklonjen, i ostatak je tretiran sa 1:1 trifluorosirćetna kiselina/dihlorometan dva sata. Rastvarači su uklonjeni, i ostatak je prečišćen sa reverznom faznim Gilson Prep HPLC sistemom sa Fenomenex prep kolunom (Luna, 5 µ, C18(2), 250X21.20 mm, 5 A) eluirana sa 20-80% acetonitrlom u vodi sa 0.1% trifluorosirćetnom kiselinom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.65 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.48-7.49 (m, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.37 (d, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.53 (t, 1H), 4.18 (d, 2H), 3.08 (s, 4H), 2.84 (s, 2H), 2.29 (s, 4H), 2.15 (s, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.79-1.83 (m, 5H), 1.39 (t, 2H), 1.08-1.13 (m, 5H), 0.93 (s, 6H).
PRIMER 299
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-cijano-4-[(4-fluorotetrahidro-2Hpiran-4-il) metoksi] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 299A
3-cijano-4-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi) benzensulfonamid
[1113] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 37C za (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol u PRIMER-u 284A.
PRIMER 299B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-cijano-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[1114] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 3J za PRIMER 1E i PRIMER-a 299A za PRIMER 1F u PRIMER-u 1G.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid- d6) G 11.72 (s, 1H), 10.24 - 9.27 (m, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.12 (dd, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.63 - 7.46 (m, 3H), 7.45 - 7.31 (m, 3H), 7.07 (d, 2H), 6.70 (dd, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.38 (d, 2H), 3.91 - 3.73 (m, 2H), 3.68 - 3.51 (m, 2H), 3.22 - 2.96 (m, 10H), 2.31 - 2.12 (m, 2H), 1.99 (s, 6H), 1.43 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
PRIMER 300
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({6-[(trans-4-metoksicikloheksil) metoksi]-5-(trifluorometil) piridin-3-il} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 300A
6- ((trans-4-metoksicikloheksil) metoksi)-5-(trifluorometil) piridin-3-sulfonamid
[1115] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 288E za 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamid i PRIMER-a 121A za (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol u PRIMER-u 24A.
PRIMER 300B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({6-[(trans-4-metoksicikloheksil) metoksi]-5-(trifluorometil) piridin-3-il} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[1116] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 300A za PRIMER 11B u PRIMER-u 11D.<1>H NMR (400 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.50 (s, 1 H), 8.56 (d, 1 H), 8.23 (d, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.40 (m, 1 H), 7.35 (d, 2 H), 7.27 (d, 1 H), 7.05 (d, 2 H), 6.61 (dd, 1 H), 6.28 (dd, 1 H), 6.24 (d, 1 H), 4.20 (d, 2 H), 3.23 (s, 3 H), 3.03 (m, 5 H), 2.73 (s, 2 H), 2.18 (m, 6 H), 1.98 (m, 5 H), 1.80 (m, 3 H), 1.39 (t, 2 H), 1.09 (m, 4 H), 0.93 (s, 6 H).
PRIMER 301
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({6-[(cis-4-metoksicikloheksil) metoksi]-5-(trifluorometil) piridin-3-il} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 301A
6-((cis-4-metoksicikloheksil)metoksi)-5-(trifluorometil) piridin-3-sulfonamid
[1117] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 288E za 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamid i PRIMER-a 121A za (tetrahidro-2H-piran-4-il) metanol u PRIMER-u 24A.
PRIMER 301B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({6-[(cis-4-metoksicikloheksil) metoksi]-5-(trifluorometil) piridin-3-il} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3b]piridin-5-iloksi) benzamid
[1118] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 301A za PRIMER 11B u PRIMER-u 11D.<1>H NMR (400 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.49 (m, 1 H), 8.54 (m, 1 H), 8.23 (d, 1 H), 7.91 (d, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.40 (m, 1 H), 7.34 (m, 2 H), 7.27 (d, 1 H), 7.04 (d, 2 H), 6.61 (dd, 1 H), 6.29 (dd, 1 H), 6.24 (d, 1 H), 4.20 (d, 2 H), 3.37 (m, 2 H), 3.19 (s, 3 H), 3.00 (s, 4 H), 2.73 (s, 2 H), 2.18 (m, 6 H), 1.96 (s, 2 H), 1.80 (m, 3 H), 1.50 (dd, 2 H), 1.37 (m, 6 H), 0.93 (s, 6 H).
PRIMER 302
N-({5-hloro-6-[(4,4-difluoro-1-hidroksicikloheksil) metoksi] piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperidin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 302A
4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil) metil) piperidin
[1119] PRIMER 296B (1.0 g) je mešan u dihlorometanu (15 mL) i trifluorosirćetnoj kiselini (15 mL) na 35°C 48 sati. Smeša je koncentrovana, sipana u dihlorometan (100 mL), i mešana, i zasićeni rastvor Na2CO3(20 mL) je dodat polako. Rastvor je odvojen i organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran, i koncentrovan kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 302B
metil 2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil) metil) piperidin-1-il) benzoat
[1120] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 302A za PRIMER 263G u PRIMER-u 263H.
PRIMER 302C
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil) metil) piperidin-1-il) benzoeva kiselina
[1121] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 302B za PRIMER 3I u PRIMER-u 3J.
PRIMER 302D
1,1-difluoro4-metilencikloheksan
[1122] Butillitijum (12.32 mL, 2.5 M rastvor u heksanima) je dodat rastvoru metiltrifenilfosfonijum hlorida (9.63 g) u tetrahidrofuranu (50 mL) na 0°C, i reakcija je mešana 5 minuta.
4,4-Difluorocikleoheksanon ( 3.76 g) u dioksanu (150 mL) je potom dodat, i reakcija je mešana 30 minuta. Dodata je voda (3 mL), i potom je heksan (150 mL) polako dodavan, reakcija je filtirana, i rastvor je korišćen dalje.
PRIMER 302E
4,4-difluoro-1-(hidroksimetil) cikloheksanol
[1123] Rastvoru PRIMER-a 302D dodata je voda (75 mL), potom su dodati N-metilmorfolin-N-oksid (6.4 mL, 50% rastvor u vodi) i OsO4(14.2 g, 2.5 tež % rastvora u terc-butanolu), and i reakcija je mešana 96 sati na 50°C. Rastvor je ohlađen do sobne temperature, tretiran sa zasićenim vodenim rastvorom Na2S7O3(100 mL) 30 minuta, i potom je acidifikovan sa koncentrovanom vodenom HCl. Rastvor je potom ekstrakovan tri puta sa etil acetatom, i organski slojevi su kombinovani, isprani sa 1M HCl, i slanim rastvorom, i koncentrovani. Sirova smeša je hromatografirana na silika gelu korišćenjem 10-100% etil acetata u heksanima, i potom 5% metanolom u etil acetatu kako bi se dobio proizvod.
PRIMER 302F
5-hloro-6-((4,4-difluoro-1-hidroksicikloheksil) metoksi) piridin-3-sulfonamid
[1124] Ovaj primer je dobijen supstitucijom PRIMER-a 302E za tetrahidro-2H-piran-4-il) metanol i PRIMER-a 40A za 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamid u PRIMER-u 24A.
PRIMER 302G
N-({5-hloro-6-[(4,4-difluoro-1-hidroksicikloheksil) metoksi] piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil}piperidin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[1125] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 302C za PRIMER 1E i PRIMER-a 302F za PRIMER 1F u PRIMER-u 1G.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.65 (br s, 2H), 8.51 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.53 (m, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.69 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.10 (m, 4H), 2.88 (m, 1H), 2.33 (m, 2H), 2.15 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.73 (m, 4H), 1.52 (m, 1H), 1.40 (m, 2H), 1.31 (m, 1H), 0.93 (s, 3H), 0.91 (m, 2H).
PRIMER 303
N-[(3-hloro-4-{[trans-4-(morfolin-4-il) cikloheksil] metoksi} fenil) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 303A
trans-4-morfolinocikloheksil) metanol
[1126] Terc-butil trans-4-(hidroksimetil)cikloheksilkarbamatu (0.500 g) je dodat vodonik hlorid (4.0M u dioksanu, 2.2 mL) i reakcija je mešana 1 sat i koncentrovana. Rezultujuća čvrsta supstanca je rastvorena u acetonitrilu (4 mL) i tretiran sa N,N-diizopropiletilaminom (1.523 mL) praćeno sa 1-bromo-2-(2-bromoetoksi)etanom (0.556 g) i zagrevana na 60°C. Posle mešanja preko noći reakcija je koncentrovana, sipana na silika gel (Reveleris 40 g) i eluirana korišćenjem gradijenta od 1% do 10% metanol/dihlorometan tokom 30 minuta (protok = 40 mL/min) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 303B
3-hloro-4-(((1r,4r)-4-morfolinocikloheksil) metoksi) benzensulfonamid
[1127] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 303A za (4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metanol u PRIMER-u 283A.
PRIMER 303C
N-[(3-hloro-4-{[trans-4-(morfolin-4-il) cikloheksil] metoksi} fenil) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[1128] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 3J za PRIMER 1E i PRIMER-a 303B za PRIMER 1F u PRIMER-u 1G.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid- d6) G 11.65 (s, 1H), 10.96 - 10.59 (m, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.50 (dd, 3H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.15 - 6.99 (m, 3H), 6.65 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 3.91 (d, 2H), 3.64 (s, 4H), 3.04 (s, 4H), 2.73 (s, 7H), 2.18 (s, 6H), 1.93 (m, 6H), 1.80 - 1.65 (m, 1H), 1.32 (m, 6H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 304
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({3-[ciklopropil(1,3-tiazol-5-il-metil) amino] propil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi) benzamid
[1129] Rastvoru PRIMER-a 291E (95 mg) u dihlorometanu (2 mL) i sirćetnoj kiselini (0.5 mL) je dodat tiazol-5-karbaldehid (13 mg) praćen sa natrijum triacetoksiborohidridom (35 mg). Smeša je mešana preko noći. Smeša je razblažena sa dihlorometanom (300 mL) i isprana sa vodenim NaHCO3, vodom, i slanim rastvorom i osušena preko Na2SO4. Filtracija i uparavanje rastvarača daje sirovi proizvod koji je rastvoren u dimetilsulfoksid/metanol (6 mL, 1:1) i sipan na Gilson, C18(100A) 250x121.2 mm (10 mikrona), sa 30% acetonitrilom do 65% acetonitrilom tokom 40 minuta.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) į 11.67 (s, 1 H), 8.95 (s, 1 H), 8.57 (m, 2 H), 8.03 (d, 1 H), 7.78 (m, 2 H), 7.49 (m, 3 H), 7.35 (m, 2 H), 7.02 (m, 3 H), 6.67 (dd, 1 H), 6.38 (dd, 1 H), 6.19 (d, 1 H), 4.00 (s, 2 H), 3.05 (d, 4 H), 2.73 (m, 2 H), 2.60 (m, 2 H), 2.18 (m, 7 H), 1.95 (s, 2 H), 1.79 (m, 3 H), 1.37 (m, 3 H), 0.92 (s, 6 H), 0.45 (m, 4 H).
PRIMER 305
N-({3-hloro-4-[(trans-4-hidroksicikloheksil) metoksi] fenil} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid PRIMER 305A
3-hloro-4-((trans-4-hidroksicikloheksil) metoksi) benzensulfonamid
[1130] (Trans-4-(terc-butildimetilsililoksi) cikloheksil) metanol (275 mg, dobijeno prema postupcima u WO 2008/124878) i 3-hloro-4-fluorobenzensulfonamid (259 mg) u tetrahidrofuranu (15 mL) su tretirani sa natrijum hidridom (180 mg, 60%) preko noći. Reakcija je zaustavljena sa vodom (1 mL) i trifluorosirćetnom kiselinom (4 mL) je dodata. Rezultujuća smeša je mešana 1 sat i koncentrovana. Ostatak je usitnjen sa vodom i metanolom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 305B
N-({3-hloro-4-[(trans-4-hidroksicikloheksil) metoksi] fenil} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[1131] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u PRIMER-u 11D korišćenjem PRIMER-a 305A umesto PRIMER-a 11B.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.71 (s, 1 H), 11.38 (s, 1 H), 8.06 (d, 1 H), 7.87 (d, 1 H), 7.76 (dd, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.51 - 7.55 (m, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.34 (d, 2 H), 7.18 (d, 1 H), 7.04 (d, 2 H), 6.67 (dd, 1 H), 6.42 (dd, 1 H), 6.18 (d, 1 H), 4.54 (d, 1 H), 3.91 (d, 2 H), 3.07 (s, 4 H), 2.75 (s, 2 H), 2.17 (d, 6 H), 1.95 (s, 2 H), 1.78 - 1.90 (m, 4 H), 1.63 - 1.75 (m, 1 H), 1.38 (t, 2 H), 1.00 - 1.25 (m, 4 H), 0.92 (s, 6 H).
PRIMER 306
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-hloro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 306A
3-hloro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il) metilamino) benzensulfonamid
[1132] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom 4-fluoro-3-hlorobenzensulfonamida sa 4-hloro-3-nitrobenzensulfonamidom, (tetrahidro-2H-piran-4-il) metanamina sa 4-metilpiperazin-1-amin dihidrohloridom i Hunigove baze sa N<1>,N<1>,N<2>,N<2>-tetrametiletan-1,2-diaminom u PRIMER-u 6A.
PRIMER 306B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-hloro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[1133] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 306A za PRIMER 11B u PRIMER-u 11D.<1>H NMR (400 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.80 (s, 1H), 11.17 (br s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 6.74 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.42 (m, 1H), 6.40 (t, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 3.06 (br m, 4H), 2.72 (s, 2H), 2.17 (br m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.83 (m, 1H), 1.59 (br m, 2H), 1.38 (t, 2H), 1.20 (ddd, 2H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 307
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi]-3-(trifluorometil) fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 307A
4-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi)-3-(trifluorometil) benzensulfonamid
[1134] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom 4-fluoro-3-(trifluorometil) benzen sulfonamida za 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamid i PRIMER-a 37C za (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol u PRIMER-u 24A.
PRIMER 307B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi]-3-(trifluorometil) fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[1135] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 3J za PRIMER 1E i PRIMER-a 307A za PRIMER 1F u PRIMER-u 1G.<1>H NMR (400 MHz, piridin-d5) į 13.07 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.58 (dd, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.06 (m, 2H), 6.74 (dd, 1H), 6.51 (m, 2H), 4.21 (d, 2H), 3.87 (m, 2H), 3.78 (td, 2H), 3.06 (m, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.25 (t, 2H), 2.13 (m, 4H), 1.95 (m, 6H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
PRIMER 308
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({3-[ciklopropil (2,2,2-trifluoroetil) amino] propil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 308A
4-(3-(ciklopropilamino)propilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
[1136] Rastvoru PRIMER-a 291C (4.14 g) u dihlorometanu (10 mL) je dodata trifluorosirćetna kiselina (10 mL). Smeša je mešana 2 sata. Smeša je koncentrovana pod vakuumom i ostatak je rastvoren u dihlorometanu (300 mL) i ispran sa vodenim NaHCO3, vodom, i slanim rastvorom i osušen preko Na2SO4. Filtracija i uparavanje rastvarača daje naslovno jedinjenje.
PRIMER 308B
4-(3-(ciklopropil(2,2,2-trifluoroetil)amino)propilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
[1137] Rastvoru PRIMER-a 308A (314 mg) u dihlorometanu (6 mL) je dodat 2,2,2-trifluoroetil trifluorometansulfonat (255 mg) i N,N-diizopropiletilamin (258 mg). Smeša je mešana preko noći. Smeša je razblažena sa dihlorometanom (300 mL) i isprana sa vodenim NaHCO3, vodom, slanim rastvorom i osušena preko Na2SO4. Filtracija i uparavanje rastvarača daje naslovno jedinjenje.
PRIMER 308C
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({3-[ciklopropil(2,2,2-trifluoroetil) amino] propil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[1138] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 3J za PRIMER 1E i PRIMER-a 308B za PRIMER 1F u PRIMER-u 1G.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.67 (s, 1 H), 11.38 (m, 1 H), 8.55 (d, 2 H), 8.03 (d, 1 H), 7.81 (dd, 1 H), 7.50 (m, 3 H), 7.34 (d, 2 H), 7.05 (m, 3 H), 6.67 (dd, 1 H), 6.38 (dd, 1 H), 6.19 (d, 1 H), 3.07 (m, 4 H), 2.82 (m, 4 H), 2.18 (m, 7 H), 1.38 (m, 2 H), 0.92 (s, 6 H), 0.44 (m, 4 H).
PRIMER 309
N-[(3-hloro-4-{[1-(oksetan-3-il)piperidin-4-il] metoksi} fenil) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[1139] Rastvoru PRIMER-a 294B (0.150 g) u dihlorometanu (2 mL) je dodata trifluorosirćetna kiselina (1 mL). Posle mešanja 1 sat reakcija je koncentrovana i osušena pod visokim vakuumom. Ostatak je rastvoren u dihlorometanu (2 mL) i tretiran sa natrijum triacetoksiborohidridom (0.050 g) i oksetan-3-onom (0.017 g) i mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcija je zaustavljena sa zasićenim vodenim NaHCO3(20 mL) i ekstrakovana u dihlorometanu (50 mL). Organski sloj je odvojen, ispran sa slanim rastvorom (25 mL), osušen preko Na2SO4, filtriran, i koncentrovan. Silika gel hromatografsko (Reveleris 40 g) eluiranje sa gradijentom od 0.5% do 5% metanol/dihlorometan tokom 30 minuta (protok = 40 mL/min) daje naslovno jedinjenje.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid- d6) G 11.70 (s, 1H), 11.21 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.87 (d1H), 7.75 (dd, 1H), 7.61 - 7.42 (m, 3H), 7.42 - 7.26 (m, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.14 - 6.97 (m, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.41 (dd, 1H), 6.18 (d, 1H), 4.51 (dt, 4H), 3.99 (d, 2H), 3.56 - 3.32 (m, 1H), 3.06 (s, 4H), 2.89 - 2.68 (m, 4H), 2.16 (d, 6H), 2.01 - 1.69 (m, 7H), 1.50 - 1.07 (m, 4H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 310
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3,5-difluoro-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 310A
3,5-difluoro-4-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi) benzensulfonamid
[1140] PRIMER 37C (0.423 g) u tetrahidrofuranu (30 mL) je tretiran sa NaH (60% uljana disperzija) (0.480 g), mešan 20 minuta na sobnoj temperaturi, tretiran sa 3,4,5-trifluorobenzensulfonamidom (0.633 g) i mešan 30 minuta. N,N-Dimetilacetamid (15 mL) je dodat kako bi se povećala rastvorljivost reaktanata i mešanje je nastavljeno preko noći na sobnoj temperaturi. Dodatno NaH (60% uljana disperzija) (0.480 g) i N,N-dimetilacetamid (15 mL) su dodati i smeša je zagrevana preko noći na 50°C. Reakcija je zaustavljena sa zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl i potom podeljena između zasićenog vodenog rastvora NH4Cl i etil acetata. Organski sloj je ispran sa vodom i slanim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran i koncentrovan. Koncentrat je hromatografiran na aminu funkscionalizovanom silika gelu sa 0 do 2% metanola u CH2Cl2kao eluent. Ostatak je dalje prečišćen sa reverzno faznim HPLC na C18 koluni korišćenjem gradijenta od 10-70% acetonitrila/0.1% trifluorosirćetne kiseline u vodi kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 310B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3,5-difluoro-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[1141] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 3J za PRIMER 1E i PRIMER-a 310A za PRIMER 1F u PRIMER-u 1G.<1>H NMR (500 MHz, piridin-d5) į 13.06 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.11 (m, 2H), 8.08 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 6.75 (dd, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.50 (dd, 1H), 4.26 (d, 2H), 3.85 (dd, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.74 (m, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.26 (t, 2H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.87 (m, 4H), 1.39 (t,2H), 0.94 (s, 6H).
PRIMER 311
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({3-[ciklopropil(oksetan-3-il)amino] propil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 311 A
4-(3-(ciklopropil(oksetan-3-il) amino) propilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
[1142] Rastvoru PRIMER-a 308A (314 mg) u dihlorometanu (5 mL) je dodat oksetan-3-on (72 mg) praćeno sa natrijum triacetoksiborohidridom (318 mg). Smeša je mešana preko noći. Smeša je razblažena sa dihlorometanom (300 mL) i isprana sa vodenim NaHCO3, vodom i slanim rastvorom i osušen preko Na2SO4. Posle filtracije, uparavanjem rastvarača dobija se sirovo naslovno jedinjenje.
PRIMER 311B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({3-[ciklopropil(oksetan-3-il) amino] propil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[1143] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 3J za PRIMER 1E i PRIMER-a 311A za PRIMER 1F u PRIMER-u 1G.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.65 (s, 1 H), 11.37 (s, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 8.54 (d, 1 H), 8.02 (d, 1 H), 7.79 (d, 1 H), 7.49 (m, 3 H), 7.34 (d, 2 H), 7.03 (m, 3 H), 6.67 (dd, 1 H), 6.38 (dd, 1 H), 6.19 (d, 1 H), 4.62 (m, 2 H), 4.48 (t, 2 H), 3.98 (m, 1 H), 3.37 (m, 2 H), 3.06 (m, 4 H), 2.73 (d, 2 H), 2.59 (m, 2 H), 2.23 (m, 6 H), 1.95 (s, 2 H), 1.74 (m, 3 H), 1.38 (t, 2 H), 0.92 (s, 6 H), 0.41 (m, 4 H).
PRIMER 312
N-[(3-hloro-4-{[1-(1-metil-L-prolil) piperidin-4-il] metoksi} fenil) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[1144] PRIMER-u 294B (0.065 g) je dodat vodonik hlorid (4.0M u dioksanu, 0.339 mL) i nekoliko kapi metanola. Posle 30 minuta, reakcija je koncentrovana, i (S)-1-metilpirolidin-2-karboksilna kiselina (0.013 g), N<1>-((etilimino)metilene)-N<3>,N<3>-dimetilpropan-1,3-diamin hidrohlorid (0.026 g), suspendovani u dihlorometanu (0.5 mL) su dodati praćeno sa diizopropiletilaminom (0.036 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Posle mešanja preko noći, reakciona smeša je sipana na silika gel (Reveleris 40g) i eluirana korišćenjem gradijenta od 1% do 10% metanola (koji sadrži 1N NH3)/dihlorometan tokom 30 minuta (protok = 40 mL/minutes) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid- d6) G 11.51 (s, 1H), 10.00 - 9.22 (m, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.12 - 7.01 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 6.61 (dd, 1H), 6.31 (dd, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.85 (d, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.92 (s, 4H), 3.17 - 2.89 (m, 8H), 2.73 (s, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.18 (m, 6H), 1.96 (s, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.57 (s, 2H), 1.39 (s, 2H), 1.22 (m, 2H), 0.96 (m, 6H).
PRIMER 313
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3,4-difluoro-5-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 313A
3,4-difluoro-5-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi) benzensulfonamid
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao navedeni proizvod u PRIMER-u 310A.
PRIMER 313B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3,4-difluoro-5-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[1145] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 3J za PRIMER 1E i PRIMER-a 313A za PRIMER 1F u PRIMER-u 1G.<1>H NMR (400 MHz, piridin-d5) į 13.05 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.98 (m, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 6.77 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.48 (dd, 1H), 4.12 (d, 2H), 3.83 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.08 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.26 (t, 2H), 2.15 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.82 (m, 4H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
PRIMER 314
N-[(5-hloro-6-{[(2S)-4-ciklopropilmorfolin-2-il] metoksi} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 314A
(S)-5-hloro-6-((4-ciklopropilmorfolin-2-il) metoksi) piridin-3-sulfonamid
[1146] Rastvor PRIMER-a 244B (250 mg), anhidrovanog metanola (6 mL), (1-etoksiciklopropoksi)trimetilsilana (0.474 mL), i sirćetne kiseline (0.509 mL) je zagrevano na 70 °C 30 minuta. Posle hlađenja do temperature okoline, natrijum cijanoborohidrid (112 mg) je dodat i smeša je mešana 18 sati. Dodatno je dodat natrijum cijanoborohidrid (75 mg) i mešanje je nastavljeno 18 sati. Reakcija je koncentrovana i ostatak je podeljen između metilen hlorida i zasićenog rastvora natrijum bikarbonata. Sirovi proizvod je izolovan iz osušenog sloja metilen hlorida i prečišćen na silika gelu i eluiran je sa 1, 2.5, 5, 10% metanolom u metilen hloridnom gradijentnom koraku kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 314B
N-[(5-hloro-6-{[(2S)-4-ciklopropilmorfolin-2-il] metoksi} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[1147] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 314A za PRIMER 130C u PRIMER-u 130D.<1>H NMR (400 MHz, piridin- d5) G 12.98 (s, 1H), 9.09 (d, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.66 - 7.64 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.75 (dd, 1H), 6.53 (m, 1H), 6.48 (m, 1H), 5.72 (br s, 1H), 4.62 - 4.57 (m, 1H), 4.51 - 4.47 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.08 - 3.01 (m, 5H), 2.77 (s, 2H), 2.69 (m, 1H), 2.39 - 2.24 (m, 4H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.57 (m, 1H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (m, 6H), 0.48 - 0.3 (m, 4H).
PRIMER 315
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperidin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[1148] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 302C za PRIMER 1E i PRIMER-a 3J za PRIMER 1E u PRIMER-u 1G.<1>H NMR (300MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.70 (s, 1H), 11.35 (br s, 1H), 8.61 (m, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.45-7.57 (m, 3H), 7.33 (d, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.01 (d, 2H), 6.65 (dd, 1H), 6.40 (dd, 1H), 6.11 (d, 1H), 3.85 (dd, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.27 (m, 4H), 2.63 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.91 (s, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.62 (m, 4H), 1.45 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 1.27 (m, 1H), 1.23 (m, 4H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 316
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperidin-1-il)-N-{[3-hloro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi) fenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 316A
3-hloro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi) benzensulfonamid
[1149] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom (tetrahidro-2H-piran-4-il) metanola za (4-fluoro-1-metil-piperidin-4-il) metanol u PRIMER-u 283A.
PRIMER 316B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperidin-1-il)-N-{[3-hloro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi) fenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[1150] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 302C za PRIMER 1E i PRIMER-a 316A za PRIMER 1F u PRIMER-u 1G.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.77 (s, 1H), 11.35 (br s, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.01 (d, 2H), 6.66 (dd, 1H), 6.42 (dd, 1H), 6.11 (d, 1H), 3.99 (d, 2H), 3.88 (dd, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.34 (m, 4H), 2.62 (m, 2H), 2.04 (m, 4H), 1.76 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.38 (m, 4H), 0.92 (s, 6H), 0.75 (m, 2H).
PRIMER 317
metil 2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzoil] sulfamoil}-2-nitrofenil) amino] metil} morfolin-4-karboksilat
PRIMER 317A
metil 2-((2-nitro-4-sulfamoilfenilamino) metil) morfolin-4-karboksilat
[1151] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom metil hloroformata za metil jodid u PRIMER-u 134B.
PRIMER 317B
metil 2-{[(4-{ [4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzoil] sulfamoil}-2-nitrofenil) amino] metil}morfolin-4-karboksilat
[1152] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 317A za PRIMER 130C u PRIMER-u 130D.<1>H NMR (500 MHz, piridin-d5) G 13.00 (s, 1H), 9.26 (d, 1H), 8.84 (t, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.91 (bs, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.48 (m, 1H), 4.29-4.03 (m, 1H), 3.89 - 3.70 (m, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.55 - 3.38 (m, 3H), 3.07 (m, 4H), 2.96 (dt, 1H), 2.86 (dd, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
PRIMER 318
2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzoil] sulfamoil}-2-nitrofenil) amino] metil}-N-etil-N-metilmorfolin-4-karboksamid
PRIMER 318A
N-etil-N-metil-2-((2-nitro-4-sulfamoilfenilamino) metil) morfolin-4-karboksamid
[1153] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom N-metil-N-etil karbamil hlorida za metil jodid u PRIMER-u 134B.
PRIMER 318B
2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzoil] sulfamoil}-2-nitrofenil) amino] metil}-N-etil-N-metilmorfolin-4-karboksamid
[1154] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 318A za PRIMER 130C u PRIMER-u 130D.<1>H NMR (500 MHz, piridin-d5) G 13.00 (s, 1H), 9.26 (d, 1H), 8.86 (t, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.33 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.91 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.48 (m, 1H), 3.92 - 3.85 (m, 2H), 3.75 (d, 1H), 3.62 (dt, 1H), 3.55 - 3.48 (m, 1H), 3.45 - 3.39 (m, 2H), 3.21 (q, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.99 (dt, 1H), 2.90 (dd, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.26 (m, 2H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 1.06 (t, 3H), 0.93 (s, 6H).
PRIMER 319
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(metilulfonil) morfolin-2-il]metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 319A
4-((4-(metilsulfonil)morfolin-2-il)metilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
[1155] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom metansulfonil hlorida za metil jodid u PRIMER-u 134B.
PRIMER 319B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(metilsulfonil) morfolin-2-il] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[1156] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 319A za PRIMER 130C u PRIMER-u 130D.<1>H NMR (500 MHz, piridin-d5) G 13.00 (s, 1H), 9.25 (d, 1H), 8.84 (t, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.32 (dd, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.92 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.48 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.92 - 3.88 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.56 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.07 (m, 4H), 3.04 (s, 3H), 2.95 - 2.88 (m, 2H), 2.77 (s, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
PRIMER 320
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({3-[ciklobutil-(ciklopropil) amino] propil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 320A
4-(3-(ciklobutil(ciklopropil) amino) propilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
[1157] Rastvoru PRIMER-a 308A (314 mg) u dihlorometanu (5 mL) je dodat ciklobutanon (70 mg) praćeno sa natrijum triacetoksiborohidridom (318 mg). Smeša je mešana preko noći. Smeša je razblažena sa dihlorometanom (300 mL) i isprana sa vodenim NaHCO3, vodom i slanim rastvorom i osušena preko Na2SO4. Posle filtracije, uparavanja rastvarača daje naslovno jedinjenje.
PRIMER 320B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({3-[ciklobutil-(ciklopropil) amino] propil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[1158] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 3J za PRIMER 1E i PRIMER-a 320A za PRIMER 1F u PRIMER-u 1G.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.65 (s, 1 H), 8.70 (m, 1 H), 8.54 (d, 1 H), 8.02 (d, 1 H), 7.79 (dd, 1 H), 7.49 (m, 3 H), 7.34 (d, 2 H), 7.03 (m, 3 H), 6.66 (dd, 1 H), 6.38 (dd, 1 H), 6.19 (d, 1 H), 3.37 (q, 2 H), 3.06 (m, 4 H), 2.73 (s, 2 H), 2.63 (m, 2 H), 2.21 (m, 8 H), 1.82 (m, 3 H), 1.53 (m, 2 H), 1.38 (t, 2 H), 0.94 (m, 6 H), 0.41 (m, 4 H).
PRIMER 321
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-5,5-difluorocikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 321A
etil 5,5-difluoro-2-oksocikloheksankarboksilat
[1159] Rastvoru dietil 4,4-difluoroheptandioata (4.3 g) u toluenu (50 mL) je dodat kalijum 2-metil-propan-2-olat (2.87 g) i reakcija je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcija je zaustavljena sa 1N vodenom HCl (100 mL) i ekstrakovana sa dietil etrom (150 mL).
Etarski sloj je ispran sa slanim rastvorom (50 mL), osušen preko magnezijum sulfata, filtriran, i koncentrovan. Silika gel hromatografsko (Reveleris 40 g) eluiranje sa gradijentom od 1% do 5% etil acetat/heksani daje naslovno jedinjenje.
PRIMER 321B
etil 5,5-difluoro-2-(trifluorometilsulfoniloksi) cikloheks-1-enkarboksilat
[1160] Rastvoru PRIMER-a 321A (2.37 g) u dihlorometanu (40 mL) na 0°C je dodat N,N-diizopropiletilamin (5.02 mL) praćeno sa trifluorometansumpornim anhidridom (2.33 mL) i reakcija je ostavljenda da se polako zagreva do soben temperature. Posle mešanja preko noći reakcija je zaustavljena sa 10 ml vode potom sa 1N vodenom HCl (100 mL). Reakcija je ekstrakovana sa dihlorometanom (3 x 75 mL), i kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (50 mL) i koncentrovani. Silika gel hromatografsko (Reveleris 40 g) eluiranje sa gradijentom od 1% do 25% etil acetat/heksani daju naslovno jedinjenje.
PRIMER 321C
etil 2-(4-hlorofenil)-5,5-difluorocikloheks-1-enkarboksilat
[1161] Rastvor PRIMER-a 321B (3.47 g), 4-hlorofenilborne kiseline (1.925 g) i cezijum fluorida (3.43 g) u 30 ml 1,2-dimetoksietanu i 15 ml etanola je degasifikovano sa azotom 5 minuta. Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0.237 g) je dodat i reakcija je zagrevana do 70°C. Reakcija je razblažena sa etrom (200 mL) i isprana sa 1N vodenom HCl (100 mL) i slanim rastvorom (100 mL), osušena preko magnezijum sulfata, filtrirana, i koncentrovana. Silika gel hromatografsko (Reveleris 40 g) eluiranje sa gradijentom od 1% do 8% etil acetat/heksani tokom 40 minuta daje naslovno jedinjenje.
PRIMER 321D
(2-(4-hlorofenil)-5,5-difluorocikloheks-1-enil) metanol
[1162] Rastvoru PRIMER-a 321C (1.84 g) u dietil etru (25 mL) na 0°C je dodat litijum aluminijum hidrid (1.0M, 4.28 mL). Reakcija je zaustaveljena sa dodavanjem u kapima vode, potom je dodat 1N vodeni HCl (50 mL) i reakcija je razblažena sa dietil etrom (100 mL).
Organski sloj je odvojen, ispran sa slanim rastvorom (50 mL), osušen preko magenzijum sulfata, filtriran i koncentrovan kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 321E
2-(4-hlorofenil)-5,5-difluorocikloheks-1-enekarbaldehid
[1163] Rastvoru PRIMER-a 321D (1.38 g) u dihlorometanu (25 mL) je dodat Dess-Martin periodinan (2.489 g) i reakcija je mešana 1 sat na sobnoj temperaturi. Reakcija je zaustavljena sa 1N vodenim rastvorom NaOH (75 mL) i proizvod je ekstrakovan u dihlorometan (2 x 100 mL). Kombinovane organske faze su isprane sa slanim rastvorom (75 mL), osušene preko magnezijum sulfata, filtrirane, i koncentrovane. Silika gel hromatografsko (Reveris 80 g) eluiranje sa gradijentom od 1% do 10% etil acetat/heksani tokom 40 minuta daje naslovno jedinjenje.
PRIMER 321F
metil 2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-5,5-difluorocikloheks-1-enil) metil) piperazin-1-il) benzoat
[1164] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 321E za PRIMER 15E u PRIMER-u 15G.
PRIMER 321G
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-5,5-difluorocikloheks-1-enil) metil) piperazin-1-il) benzoeva kiselina
[1165] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 321F za PRIMER 15G u PRIMER-u 15H.
PRIMER 321H
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-5,5-difluorocikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[1166] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 321G za PRIMER 1E i PRIMER-a 3J za PRIMER 1E u PRIMER-u 1G.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid- d6) į 11.7411.63 (m, 1H), 11.53 - 11.29 (m, 1H), 8.57 (d, 2H), 8.05 (d, 1H), 7.85 - 7.77 (m, 1H), 7.49 (d, 3H), 7.38 (d, 2H), 7.16 - 7.06 (m, 3H), 6.73 - 6.64 (m, 1H), 6.43 - 6.36 (m, 1H), 6.21 - 6.14 (m, 1H), 3.93 - 3.77 (m, 2H), 3.29 (d, 4H), 3.07 (s, 4H), 2.79 - 2.57 (m, 4H), 2.45 (dd, 2H), 2.19 (s, 6H), 1.99 - 1.80 (m, 1H), 1.70 - 1.54 (m, 2H), 1.38 - 1.13 (m, 2H).
PRIMER 322
N-[(3-hloro-4-{[4-fluoro-1-(oksetan-3-il) piperidin-4-il] metoksi} fenil) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetil-cikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 322A
terc-butil 4-fluoro-4-(hidroksimetil) piperidin-1-karboksilat
[1167] 1-Terc-butil 4-etil 4-fluoropiperidin-1,4-dikarboksilat (2 g) je sipa u tetrahidrofuran (20 ml) i ohlađen u ledenom kupatilu. U kapima je dodat litijum aluminijum hidrid (1.0M u dioksanu, 5.09 mL). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Reakcija je zaustavljena sa vodom i sa 1M vodenim rastvorom NaOH i potom mešana još dodatni 1 sat na sobnoj temperaturi. Smeša je ekstrakovana sa etil acetatom, i ekstrakti su kombinovani i isprani sa vodom i sa slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom. Sirovi proizvod je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
PRIMER 322B
terc-butil 4-((2-hloro-4-sulfamoilfenoksi) metil)-4-fluoropiperidin-1-karboksilat
[1168] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 322A za (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol i 3-hloro-4-fluorobenzensulfonamida za 4-fluoro-3-nitrobenzen-sulfonamid u PRIMER-u 24A.
PRIMER 322C
3-hloro-4-((4-fluoropiperidin-4-il) metoksi) benzensulfonamid
[1169] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 322B za PRIMER 1A u PRIMER-u 1B.
PRIMER 322D
3-hloro-4-((4-fluoro-1-(oksetan-3-il) piperidin-4-il) metoksi) benzensulfonamid
[1170] Rastvoru PRIMER-a 322C (830 mg) u tetrahidrofuranu (15 mL) i sirćetnoj kiselini (5 mL) je dodat oksetan-3-on (163 mg) i MP-cijanoborohidrid (2.38 mmol/g, 1.9 g). Smeša je mešana na sobnoj temepraturi preko noći. Reakcija je potom filtrirana i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je razmućen u etru i čvrsti proizvod je prikupljen filtracijom.
PRIMER 322E
N-[(3-hloro-4-{[4-fluoro-1-(oksetan-3-il)piperidin-4-il] metoksi} fenil) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetil-cikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[1171] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 322D za PRIMER 1F i PRIMER-a 3J za PRIMER 1E u PRIMER-u 1G.<1>H NMR (400 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.71 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.42 (m, 1H), 6.18 (d, 1H), 4.55 (t, 2H), 4.44 (t, 2H), 4.24 (d, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.07 (br s, 4H), 2.74 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.14 (m, 7H), 1.95 (m, 4H), 1.78 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 323
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[3-hloro-4-(tetrahidrofuran-3-il-metoksi) fenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 323A
3-hloro-4-((tetrahidrofuran-3-il) metoksi) benzensulfonamid
[1172] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom 4-fluoro-3-hlorobenzensulfonamida sa 4-fluoro-3-nitroben-zensulfonamidom i (tetrahidrofuran-3-il)metanola sa (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanolom u PRIMER-u 24A, osim što je ovde, korišžen dimetilformamid umesto tetrahidrofurana i reakcija je zagrveana na 70° C dva dana.
PRIMER 323B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[3-hloro-4-(tetrahidrofuran-3-il-metoksi) fenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[1173] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 323A za PRIMER 11B u PRIMER-u 11D.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.73 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.66 (dd, 1H), 6.42 (m, 1H), 6.19 (d, 1H), 4.07 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.68 (m, 1H) 3.56 (m, 1H), 3.10 (br m, 4H), 2.85 (br s, 2H), 2.69 (m, 1H), 2.32 (br m, 4H), 2.17 (br m, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.96 (s, 2H), 1.69 (m, 1H), 1.40 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 324
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-5,5-difluorocikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-hidroksi-cikloheksil) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 324A
4-((trans-4-hidroksicikloheksil) metilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
[1174] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 120A za PRIMER 39B u PRIMER-u 39C.
PRIMER 324B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-5,5-difluorocikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-hidroksicikloheksil) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[1175] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 321G za PRIMER 1E i PRIMER-a 324A za PRIMER 1F u PRIMER-u 1G.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid- d6) G 11.69 (s, 1H), 11.41 (s, 1H), 8.65 - 8.50 (m, 2H), 8.05 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.60 - 7.44 (m, 3H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.14 - 7.02 (m, 3H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.17 (d, 1H), 4.50 (d, 1H), 3.23 (t, 2H), 3.06 (s, 4H), 2.70 (d4H), 2.44 (s, 2H), 2.33 - 1.94 (m, 6H), 1.78 (dd, 4H), 1.51 (d, 2H), 1.23 (s, 2H), 1.16 - 0.92 (m, 2H).
PRIMER 325 (Nije zahtevan)
N-({3-hloro-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi] fenil} sulfonil)-4-(4-{[9-(4-hlorofenil)-3-(oksetan-3-il)-3-azaspiro[5.5]undec-8-en-8-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 325A
metil 2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((9-(4-hlorofenil)-3-(oksetan-3-il)-3-azaspiro[5.5] undek-8-en-8-il) metil) piperazin-1-il) benzoat
[1176] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom oksetan-3-ona za 1,3-difluoropropan-2-on u PRIMER-u 265G.
[1177] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 325A za PRIMER 15G u PRIMER-u 15H.
PRIMER 325C
N-({3-hloro-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi] fenil} sulfonil)-4-(4-{[9-(4-hlorofenil)-3-(oksetan-3-il)-3-azaspiro[5.5]undek-8-en-8-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi) benzamid
[1178] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 325B za PRIMER 1E i PRIMER-a 286A za PRIMER 1F u PRIMER-u 1G.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid- d6) G 11.67 (s, 1H), 11.13 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.80 - 7.70 (m, 1H), 7.59 - 7.46 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 2H), 6.66 (d, 1H), 6.41 (dd, 1H), 6.18 (d, 1H), 4.50 (dd, 4H), 4.26 (d, 2H), 3.85 - 3.69 (m, 2H), 3.61 (d, 3H), 3.05 (s, 4H), 2.69 (s, 2H), 2.37 (s, 4H), 2.17 (s, 6H), 2.04 (s, 2H), 1.87 (d, 4H), 1.49 (d, 6H).
PRIMER 326
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[(2R)-4-ciklopropilmorfolin-2-il] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 326A
(R)-4-((4-ciklopropilmorfolin-2-il) metilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
[1179] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 258E za PRIMER 173A u PRIMER-u 173B.
PRIMER 326B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[(2R)-4-ciklopropilmorfolin-2-il] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[1180] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 326A za PRIMER 130C u PRIMER-u 130D.<1>H NMR (500MHz, piridin-d5) G 13.00 (s, 1H), 9.26 (d, 1H), 8.88 (t, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.48 (m, 1H), 3.88 (d, 1H), 3.84 - 3.81 (m, 1H), 3.59 (dt, 1H), 3.50 - 3.40 (m, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.93 (d, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.69 (d, 1H), 2.34 (dt, 1H), 2.26 (m, 2H), 2.21 (t, 1H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H), 0.45-0.39 (m, 4H).
PRIMER 327
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(2S)-4-ciklopropilmorfolin-2-il] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 327A
(S)-4-((4-ciklopropilmorfolin-2-il) metilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
[1181] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 259E za PRIMER 173A u PRIMER-u 173B.
PRIMER 327B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[(2S)-4-ciklopropilmorfolin-2-il] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[1182] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 327A za PRIMER 130C u PRIMER-u 130D.<1>H NMR (500MHz, piridin-d5) G 13.00 (s, 1H), 9.26 (d, 1H), 8.88 (t, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.48 (m, 1H), 3.88 (d, 1H), 3.84 - 3.81 (m, 1H), 3.59 (dt, 1H), 3.50 - 3.40 (m, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.93 (d, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.69 (d, 1H), 2.34 (dt, 1H), 2.26 (m, 2H), 2.21 (t, 1H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H), 0.45 - 0.39 (m, 4H).
PRIMER 328
4-(4-{[5-(4-hlorofenil)spiro[2.5]okt-5-en-6-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 328A
spiro[2.5]oktan-5-on
[1183] Rastvoru 3-etoksicikloheks-2-enona (48.1 mL) u etru (1000 mL) je dodat titanijum(IV) izopropoksid (110 mL) praćeno dodavanjem etilmagnezijum bromida (357 mL) na temperaturi okoline. Reakciona smeša je mešana 2 sata na temepraturi okoline i potom je zaustavljena sa vodom (500 mL). Organski sloj je odvojen (dekantovan) i vodeni sloj je ekstrakovan sa etrom (3 x 300 mL). Kombinovani ekstrakti su delimično koncentrovani do približno 300 mL. p-Toluensumporna kiselina monohidrat (3.0 g) je dodata i reakcija je isprana sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3, osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana. Koncentrat je prečišćen frakcionom destilacijom (1 frakcija t.k. 27°C na 23 torr (nije proizvod), 2 frakcija (proizvod) t.k.75°C na 8 torr).
PRIMER 328B
5-hlorospiro[2.5]okt-5-en-6-karbaldehid
[1184] N,N-dimetilformamid (2.1 mL) u dihlorometanu (3.2 ml) na -5 °C je tretiran polako sa POCl3(2.33 ml) održavajući temperaturu kupatilu manju od 0°C. Ledeno kupatilo je uklonjeno i smeša je mešana na temperaturi okoline 30 minuta. Reakciona smeša je vraćena u ledeno kupatilo i dodat je PRIMER 328A (2.484 g) u dihlorometanu (4 mL) polako u reakcionu smešu. Reakciona smeša je zagrevana na 45°C 15 sati, ohlađena do sobne temperature i potom sipana u smešu leda i zasićenog vodenog rastvora netrijum acetata. Posle topljenja leda, smeša je ekstrakovana sa dietil etrom. Kombinovani ekstrakti su isprani sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i slanim rastvorom, osušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrovani. Koncentrat je hromatografiran sa 0 d 10% CH2Cl2u heksanima, potom 25% CH2Cl2u heksanima i potom 100% CH2Cl2kao eluenti.
PRIMER 328C
5-(4-hlorofenil)spiro[2.5]okt-5-en-6-karbaldehid
[1185] PRIMER 328B (2.9 g), 4-hlorofenilborna kiselina (2.87 g), paladijum(II) acetat (0.103 g), K2CO3(5.28 g) i tetrabutilamonijum bromid (4.93 g) su kombinovani u 100-mL balon sa okruglim dnom sa vodom (17.0 mL). Balon je ispran sa azotom i mešan na 45°C 14 sati. Reakciona smeša je podeljena između slanog rastvora i dietil etar. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran kroz podlogu od celita, koncentrovan i hromatografiran na silika gelu sa 0 do 2% etil acetatom u heksanima kao eluent.
PRIMER 328D
metil 2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((5-(4-hlorofenil)spiro[2.5]okt-5-en-6-il) metil) piperazin-1-il) benzoat
[1186] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 15F za terc-butil piperazin karboksilat i PRIMER-a 328C za 4-hlorobifenil-2-karboksaldehid u PRIMER-u 1A.
PRIMER 328E
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((5-(4-hlorofenil) spiro[2.5]okt-5-en-6-il) metil) piperazin-1-il) benzoeva kiselina hidrohlorid
[1187] PRIMER 328D (0.85 g) u smeši tetrahidrofurana (4.8 mL), metanola (2.4 mL) i vode (2.4 mL) je tretiran sa LiOH«H2O (0.184 g) i zagrevan preko noći na 50°C. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, koncentrovan kako bi se uklonio tetrahidrofuran i metanol i acidifikovan sa 1 N vodenim HCl izazivajući taloženje proizvoda. ývrsta supstanca je prikupljena filtracijom, ispran sa vodom i osušen preko noći u vakuumskoj pećnici na 80°C kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 328F
4-(4-{[5-(4-hlorofenil)spiro[2.5]oct-5-en-6-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[1188] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 328E za PRIMER 1E u PRIMER-u 1G.<1>H NMR (500 MHz, piridin-d5) G 13.07 (s, 1H), 9.32 (d, 1H), 8.68 (t, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.38 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.51 (m, 2H), 3.97 (dd, 2H), 3.30 (td, 2H), 3.16 (t, 2H), 3.06 (m, 4H), 2.81 (s, 2H), 2.37 (t, 2H), 2.16 (m, 4H), 2.11 (s, 2H), 1.81 (m, 1H), 1.58 (dd, 2H), 1.45 (t, 2H), 1.32 (qd, 2H), 0.38 (s, 4H).
PRIMER 329
N-{[5-hloro-6-({4-[ciklopropil(oksetan-3-il) amino] cikloheksil} metoksi) piridin-3-il]sulfonil}-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 329A
etil 4-(ciklopropilamino) cikloheksankarboksilat
[1189] Rastvoru etil 4-oksocikloheksankarboksilata (3.4 g) u dihlorometanu (30 mL) je dodat ciklopropanamin (1.14 g) praćeno sa natrijum triacetoksiborohidridom (4.24 g). Smeša je mešana preko noći. Smeša je razblažena sa dihlorometanom (300 mL) i isprana sa 2N NaOH, vodom, slanim rastvorom i osušena preko Na2SO4. Filtracija i uparavanje rastvarača daje naslovno jedinjenje.
PRIMER 329B
etil 4-(ciklopropil(oksetan-3-il) amino) cikloheksankarboksilat
[1190] Rastvoru PRIMER-a 329A (1.05 g) u dihlorometanu (10 mL) je dodat oksetan-3-on (0.358 g) praćeno sa natrijum triacetoksiborohidridom (1.05 g). Smeša je mešana preko noći. Smeša je razblažena sa dihlorometanom (300 mL) i isprana sa 2N vodenim NaOH, vodom, slanim rastvorom i osušen preko Na2SO4. Filtracija i uparavanje rastvarača daje naslovno jedinjenje.
PRIMER 329C
(4-(ciklopropil(oksetan-3-il) amino) cikloheksil) metanol
[1191] Rastvoru PRIMER-a 329B (1.2 g) u tetrahidrofuranu (20 mL) je dodat litijum aluminijum hidrid (0.681 g). Smeša je mešana preko noći. U kapima je dodat 2N vodeni rastvor NaOH reakcionoj smeši. Smeša je potom razblažena sa etil acetatom (300 mL) i isprana sa vodom, slanim rastvorom i osušen preko Na2SO4. Filtracija i uparavanje rastvarača daje naslovno jedinjenje.
PRIMER 329D
5-hloro-6-((4-(ciklopropil(oksetan-3-il) amino) cikloheksil) metoksi) piridin-3-sulfonamid
[1192] Rastvoru PRIMER-a 329C (706 mg) u N,N-dimetilformamidu (6 mL) je dodat NaH (60% u mineralnom ulju, 300 mg). Smeša je mešana 30 minuta, i potom je dodat 5,6-dihloropiridin-3-sulfonamid (706 mg). Smeša je mešana preko noći. Smeša je sipana preko vodenog NH4Cl i ekstrakovana sa etil acetatom (3x 200 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa vodom, slanim rastvorom i osušen preko Na2SO4. Posle filtracije i uparavanja rastvarača ostatak je sipan na silika gel punjenje i eluiran sa 5 do 10% 7N NH3u metanolu u dihlorometanu kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 329E
N-{[5-hloro-6-({4-[ciklopropil(oksetan-3-il) amino] cikloheksil} metoksi) piridin-3-il]sulfonil}-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi) benzamid
[1193] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 3J za PRIMER 1E i PRIMER-a 329D za PRIMER 1F u PRIMER-u 1G.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.64 (s, 1 H), 8.50 (m, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.02 (d, 1 H), 7.51 (m, 3 H), 7.35 (d, 2 H), 7.04 (d, 2 H), 6.67 (dd, 1 H), 6.38 (m, 1 H), 6.21 (s, 1 H), 4.70 (m, 2 H), 4.43 (t, 3 H), 4.19 (m, 2 H), 3.12 (m, 4 H), 2.84 (m, 2 H), 2.19 (m, 6 H), 1.96 (s, 3 H), 1.77 (m, 3 H), 1.38 (m, 7 H), 0.93 (s, 6 H), 0.44 (m, 4 H).
PRIMER 330
4-(4-{[5-(4-hlorofenil)spiro[2.5]oct-5-en-6-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-ciklopropilmorfolin-2-il) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
[1194] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 328E za PRIMER 3J i PRIMER-a 218A za PRIMER 11B u PRIMER-u 11D.<1>H NMR (400 MHz, piridin-d5) G 13.01 (s, 1H), 9.26 (d, 1H), 8.88 (t, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.49 (dd, 1H), 3.84 (m, 2H), 3.58 (td, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.06 (m, 4H), 2.93 (d, 1H), 2.81 (s, 2H), 2.69 (d, 1H), 2.35 (m, 3H), 2.19 (m, 5H), 2.11 (s, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.45 (t, 2H), 0.42 (m, 8H).
PRIMER 331
N-({-hloro-4-[(4-ciklopropilmorfolin-2-il) metoksi] fenil} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 331A
terc-butil 2-((2-hloro-4-sulfamoilfenoksi) metil) morfolin-4-karboksilat
[1195] Rastvoru terc-butil 2-(hidroksimetil)morfoline-4-karboksilata (0.478 g) u anhidrovanom N,N-dimetilformamidu (5 mL) je dodat natrijum hidrid (0.280 g). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta, praćeno sa dodavanjem 3-hloro-4-fluorobenzensulfonamida (0.419 g). Smeša je mešana na 40°C preko noći. Reakcija je zaustavljena sa vodom (10 mL), i smeša je podešena na pH ~ 7 i ekstrakovana sa etil acetatom. Sirovi proizvod je prečišćen na koloni silka gela eluirana sa 60% etil acetatom u hekasanu kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 331B
3-hloro-4-(morfolin-2-ilmetoksi) benzensulfonamid
[1196] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 331A za PRIMER 113A u PRIMER-u 134A.
PRIMER 331C
3-hloro-4-((4-ciklopropilmorfolin-2-il) metoksi) benzensulfonamid
[1197] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 331B za PRIMER 173A u PRIMER-u 173B.
PRIMER 331D
[1198] N-({3-hloro-4-[(4-ciklopropilmorfolin-2-il) metoksi] fenil} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[1199] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 331C za PRIMER 130C u PRIMER-u 130D.<1>H NMR (500 MHz, piridin-d5) G 13.04 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.27 (dd, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.50 (m, 1H), 4.20 (dd, 1H), 4.10 (dd, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.86 (d, 1H), 3.58 (dt, 1H), 3.06 (m, 5H), 2.77 (s, 2H), 2.69 (d, 1H), 2.40 - 2.20 (m, 4H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H), 0.41 (m, 4H).
PRIMER 332
N-[(3-hloro-4-{[(4-ciklopropilmorfolin-2-il) metil] amino} fenil) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 332A
tert-butil 2-((2-hloro-4-sulfamoilfenilamino) metil) morfolin-4-karboksilat
[1200] Rastvor 3-hloro-4-fluorobenzensulfonamida (1.0 g), terc-butil 2-(aminometil)morfolin-4-karboksilata (1.135 g) i N-etil-N-izopropilpropan-2-amina (1.246 mL) u dimetilsulfoksidu (15 mL) je mešan na 115°C 72 sata. Smeša je koncentrovana, i ostatak je prečišćen na silika gel koloni eluirana sa 60% etil acetatom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 332B
3-hloro-4-(morfolin-2-ilmetilamino) benzensulfonamid
[1201] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 332A za PRIMER 113A u PRIMER-u 134A.
PRIMER 332C
[1202] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 332B za PRIMER 173A u PRIMER-u 173B.
PRIMER 332D
N-[(3-hloro-4-{[(4-ciklopropilmorfolin-2-il) metil] amino} fenil) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metilpiperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[1203] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 332C za PRIMER 130C u PRIMER-u 130D.<1>H NMR (500MHz, piridin-d5) į 13.05 (s, 1H), 8.45 (m, 2H), 8.21 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.78 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.50 (m, 1H), 6.37 (m, 1H), 3.84 (d, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.54 (dt, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.05 (m, 4H), 2.94 (d, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.68 (d, 1H), 2.32 (dt, 1H), 2.26 (m, 2H), 2.18-2.12 (m, 5H), 1.97 (s, 2H), 1.55 (m, 1H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H), 0.41 (m, 4H).
PRIMER 333
2-{[(2-hloro-4-{[4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzoil] sulfamoil} fenil) amino] metil}-N-etil-N-metilmorfolin-4-karboksamid
PRIMER 333A
2-((2-hloro-4-sulfamoilfenilamino) metil)-N-etil-N-metilmorfolin-4-karboksamid
[1204] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 332B za PRIMER 134A i N-metil-N-etil karbamil hlorida za metil jodid u PRIMER-u 134B.
PRIMER 333B
2-{[(2-hloro-4-{[4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzoil] sulfamoil} fenil) amino] metil}-N-etil-N-metilmorfolin-4-karboksamid
[1205] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 333A za PRIMER 130C u PRIMER-u 130D.<1>H NMR (500MHz, piridin-d5) G 13.05 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.20 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.79 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.52 (dd, 1H), 6.49 (d, 1H), 6.43 (m, 1H), 3.83 (d, 2H),3.73 (d, 1H), 3.59 (dt, 1H), 3.41 - 3.35 (m, 3H), 3.20 (q, 2H), 3.05 (m, 4H), 2.95 (t, 1H), 2.84 (dd, 1H), 2.76 (s, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.25 (m, 2H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 1.04 (t, 3H), 0.94 (s, 6H).
PRIMER 334
(2S)-2-{ [(3-hloro-5-{ [4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzoil] sulfamoil} piridin-2-il) oksi] metil}-N-etil-N-metilmorfolin-4-karboksamid
PRIMER 334A
(S)-2-((3-hloro-5-sulfamoilpiridin-2-iloksi) metil)-N-etil-N-metilmorfolin-4-karboksamid
[1206] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 244B za PRIMER 134A i N-metil-N-etil karbamil hlorida za metil jodid u PRIMER-u 134B.
PRIMER 334B
(2S)-2-{[(3-hloro-5-{[4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzoil] sulfamoil} piridin-2-il) oksi] metil}-N-etil-N-metilmorfolin-4-karboksamid
[1207] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 334A za PRIMER 130C u PRIMER-u 130D.<1>H NMR (500MHz, piridin-d5) G 12.98 (s, 1H), 9.08 (d, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.75 (dd, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.48 (m, 1H), 4.58 (dd, 1H),4.47 (dd, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.84 (m, 2H), 3.63 (dt, 1H), 3.45 (d, 1H), 3.22 (q, 2H), 3.07 (m, 4H), 3.05 - 2.95 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.77 (s, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 1.07 (t, 3H), 0.94 (s, 6H).
PRIMER 335
N-[(5-hloro-6-{[(4-ciklopropilmorfolin-2-il) metil] amino} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 335A
tert-butil 2-((3-hloro-5-sulfamoilpiridin-2-ilamino) metil) morfolin-4-karboksilat
[1208] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 40A za 4-fluoro-3-nitro benzensulfonamid i terc-butil 2-(aminometil) morfolin-4-karboksilata za (tetrahidropiran-4-il) metilamin u PRIMER-u 1F.
PRIMER 335B
5-hloro-6-(morfolin-2-ilmetilamino) piridin-3-sulfonamid
[1209] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 335A za PRIMER 113A u PRIMER-u 134A.
PRIMER 335C
5-hloro-6-((4-ciklopropilmorfolin-2-il) metilamino) piridin-3-sulfonamid
[1210] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 335B za PRIMER 173A u PRIMER-u 173B.
PRIMER 335D
N-[(5-hloro-6-{[(4-ciklopropilmorfolin-2-il) metil] amino} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[1211] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 335C za PRIMER 130C u PRIMER-u 130D.<1>H NMR (500 MHz, piridin-d5) G 13.02 (s, 1H), 9.15 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.73 (dd, 1H), 6.52 (m, 1H), 6.49 (d, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.84 (m, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.54 (dt, 1H), 3.05 (m, 4H), 2.99 (d, 1H), 2.76 (s, 2H), 2.68 (d, 1H), 2.32 (dt, 1H), 2.25 (m, 2H), 2.12 (m, 5H), 1.97 (s, 2H), 1.53 (m, 1H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H), 0.40 (m, 4H).
PRIMER 336
2-{[(3-hloro-5-{[4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzoil] sulfamoil} piridin-2-il) amino] metil}-N-etil-N-metilmorfolin-4-karboksamid
PRIMER 336A
2-((3-hloro-5-sulfamoilpiridin-2-ilamino) metil)-N-etil-N-metilmorfolin-4-karboksamid
[1212] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 335B za PRIMER 134A i N-metil-N-etil karbamil hlorida za metil jodid u PRIMER-u 134B.
PRIMER 336B
2-{[(3-hloro-5-{[4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzoil] sulfamoil} piridin-2-il) mino] metil}-N-etil-N-metilmorfolin-4-karboksamid
[1213] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 336A za PRIMER 130C u PRIMER-u 130D.<1>H NMR (500MHz, piridin-d5) G 13.03 (s, 1H), 9.14 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.74 (dd, 1H), 6.51 (m, 1H), 6.48 (d, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.90 - 3.70 (m, 4H), 3.59 (dt, 1H), 3.43 (d, 1H), 3.17 (q, 2H), 3.05 (m, 4H), 2.95 (dt, 1H), 2.81 (dd, 1H), 2.76 (s, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.25 (m, 2H), 2.13 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 1.03 (t, 3H), 0.93 (s, 6H).
PRIMER 337
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-hidroksi-4-metilcikloheksil) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 337A
metil 4,4-dimetil-2-(trifluorometilsulfoniloksi) cikloheks-1-enkarboksilat
[1214] Suspenziji heksana ispranog sa NaH (17 g) u dihlorometanu (700 mL) je dodat 5,5-dimetil-2-metoksikarbonilcikloheksanon (38.5 g) u kapima na 0°C. Posle mešanja 30 minuta, smeša je ohlađena do -78°C i dodata je trifluorometansumporni anhidrid (40 mL). Reakciona smeša je zagrevaja do sobne temperature i mešana 24 sata. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan kako bi se dobio proizvod.
PRIMER 337B
metil 2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enkarboksilat
[1215] PRIMER 337A (62.15 g), 4-hlorofenilborna kiselina (32.24 g), CsF (64 g) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (2 g) u 2:1 dimetoksietan /metanol (600 mL) su zagrevani do 70°C 24 sata. Smeša je koncentrovana. Dodat je etar (4x 200 mL) i smeša je filtrirana. Kombinovani etarski rastvor je koncentrovan kako bi se dobio proizvod.
PRIMER 337C
(2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil) metanol
[1216] Smeši LiBH4(13g), PRIMER-a 337B (53.8 g) i etra (400 mL), je dodat metanol (25 mL) polako putem šprica. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 24 sata. Reakcija je zaustavljena sa 1N HCl uz hlađenje ledom. Smeša je razblažena sa vodom i ekstrakovana sa etrom (3x 100 mL). Ekstrakti su osušeni (Na2SO4), filtrirani, i koncentrovani. Sirovi proizvod je hromatografiran na silika gelu sa 0-30% etil acetatom/heksanima.
PRIMER 337D
terc-butil 4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil) metil) piperazin-1-karboksilat
[1217] Mesil Hlorid (7.5 mL) je dodat putem šprica u PRIMER-u 337C (29.3 g) i trietilamin (30 mL) u CH2Cl2(500 mL) na 0<0>C, i smeša je mešana 1 minut. N-t-butoksikarbonilpiperazin (25 g) je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 24 sata. Suspenzija je isprana sa slanim rastvorom, osušena (Na2SO4), filtrirana, i koncentrovana. Sirovi proizvod je hromatografiran na silika gelu sa 10-20% etil acetatom/heksanima.
PRIMER 337E
1-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil) metil) piperazin
[1218] PRIMER 337D (1 g) je mešan u dihlorometanu (10 mL), trifluorosirćetnoj kiselini (10 mL), i trietilsilanu (1 mL) 1 sat. Smeša je koncentrovana, sipana u smešu dihlorometana (100 mL) i zasićenog vodenog rastvora Na2CO3(20 mL) i mešan 10 minuta. Slojevi su odvojeni, i organski sloj je osušen preko Na2SO4, i koncentrovan kako bi se dobio proizvod.
PRIMER 337F
5-bromo-1-(triisopropilsilil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin
[1219] Smeši 5-bromo-1H-pirolo[2,3-b]piridina (15.4 g) u tetrahidrofuranu (250 mL) je dodat 1M litijum heksametildisilazid u tetrahidrofuranu (86 mL), i posle 10 minuta, TIPS-Cl (triizopropilhlorosilan) (18.2 mL) je dodat. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 24 sata. Reakcija je razblažena sa etrom, i rezultujući rastvor je ispran dva puta sa vodom. Ekstrakti su osušeni (Na2SO4), filtrirani, i koncentrovani. Sirovi proizvod je hromatografiran na silika gelu sa 10% etil acetatom/heksanima.
PRIMER 337G
1-(triizopropilsilil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-ol
[1220] Smeši PRIMER-a 337F (24.3 g) u tetrahidrofuranu (500 mL) na -78°C je dodata 2.5M BuLi (30.3 mL). Posle 2 minuta, dodat je trimetilborat (11.5 mL), i smeša je ostavljena da se zagreje do soben temperature tokom 1 sata. Reakcija je sipana u vodu, ekstrakovana tri puta sa etil acetatom, i kombinovani ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom i koncentrovani. Sirovi proizvod je sipan u tetrahidrofuran (200 mL) na 0<0>C, i dodat je 1M vodeni NaOH (69 mL), praćeno sa 30% vodenim H2O2(8.43 mL), i rastvor je mešan 1 sat. Na2S7O3(10 g) je dodat, i pH je podešen na 4-5 sa koncentrovanom HCl i čvrstim NaH2PO4. Rastvor je ekstrakovan dva puta sa etil acetatom, i kombinovani ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4), filtrirani, i koncentrovani. Sirovi proizvod je hromatografiran na silika gelu sa 5-25% etil acetatom/heksanima.
PRIMER 337H
metil 2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-fluorobenzoat
[1221] Smeša PRIMER-a 337G (8.5 g), metil 2,4-difluorobenzoata (7.05 g), i K3PO4(9.32 g) u diglimi (40 mL) na 115<0>C je mešana 24 sata. Reakcija je ohlađena, razblažena sa etrom (600 mL), i isprana dva puta sa vodom, i slanim rastvorom, i koncentrovana. Sirovi proizvod je hromatografiran na silika gelu sa 2-50% etil acetatom/heksanima.
PRIMER 337I
metil 2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil) metil) piperazin-1-il) benzoat
[1222] Smeša PRIMER-a 337H (1.55 g), PRIMER-a 337E (2.42 g), i HK2PO4(1.42 g) u dimetilsulfoksidu(20 mL) na 133<0>C je mešana 24 sata. Reakcija je ohlađena, razblažena sa etrom (400 mL), i isprana tri puta sa 1M vodenim NaOH, i slanim rastvorom, i koncentrovana. Sirovi proizvod je hromatografiran na silika gelu sa 10-50% etil acetatom/heksanima.
PRIMER 337J
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil) metil) piperazin-1-il) benzoeva kiselina
[1223] PRIMER 337I (200 mg) u dioksanu (10 mL) i 1M vodeni NaOH (6 mL) na 50<0>C je mešan 24 sata. Reakcija je ohlađena, dodata rastvoru NaH2PO4, i ekstrakovana tri puta sa etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom, i koncentrovani kako bi se dobio čist proizvod.
PRIMER 337K
terc-butil (4-hidroksi-4-metilcikloheksil) metilkarbamat
[1224] Snažno izmešanom rastvoru terc-butil (4-oksocikloheksil)metilkarbamata (1.7 g) u tetrahidrofuranu (40 mL) na -78°C je u kapima dodat 1.6 M metillitijum (14.02 mL) u etru. Posle završenog dodavanja, smeša je mešana na -78°C 1.2 sat i sipana u hladni vodeni rastvor NH4Cl. Rezultujuća smeša je ekstrakovana sa dihlorometanom (100 ml, tri puta) organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran, i koncentrovan. Ostatak je rastvoren u dihlorometanu i sipana u Analogix sistem prečišćavanja, i eluiran sa 0 - 50% etil acetatom u dihlorometanu kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 337L
4-(aminometil)-1-metilcikloheksanol
[1225] PRIMER 337K (1.3 g) u dihlorometanu (5 mL) na 0°C je tretiran sa trifluorosirćetnom kiselinom (2.1 mL) i nekoliko kapi vode 1 sat. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je direktno očišćen u sledećem koraku.
PRIMER 337M
4-((trans-4-hidroksi-4-metilcikloheksil) metilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
[1226] PRIMER 337L (732 mg) i 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamid (1.1 g) u tetrahidrofuranu (15 mL) je tretiran sa trietilaminom preko noći. Reakciona smeša, je koncentrovana i ostatak je prečišćen sa reverzno faznom hromatografijom, eluiran sa 30% - 50% acetonitrilom u 0.1% trifluorosirćetnom kiselinskom vodenom rastvoru kako bi se izolovalo naslovno jedinjenje.
PRIMER 337N
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-hidroksi-4-metilcikloheksil) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[1227] Smeša PRIMER-a 337J (3.0 g), PRIMER-a 337M (1.98 g), N, N-dimetilpiridin-4-amina (1.93 g) i N<1>-((etilimino)metilen)-N<3>,N<3>-dimetilpropan-1,3-diamin hidrohlorida (1.31 g) u dihlorometanu (50 ml) je mešano preko noći i koncentrovano. Ostatak je prečišćen sa reverznom hromatografijom, eluiran sa 40%-70% acetonitrilom u 0.1% TFA voda. Željene frakcije su koncentrovane kako bi se uklonio acetonitril, neutralizovan sa NaHCO3i ekstrakovan sa dihlorometanom. Organski sloj je osušen preko Na7SO4, koncentrovan i osušen kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, dimetilsulfokside-d6) G 11.68 (s, 1 H), 8.52 - 8.58 (m, 2 H), 8.04 (d, 1 H), 7.79 (dd, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.47 - 7.52 (m, 2 H), 7.30 - 7.37 (m, 2 H), 7.07 (d, 1 H), 7.01 - 7.06 (m, 2 H), 6.68 (dd, 1 H), 6.39 (dd, 1 H), 6.19 (d, 1 H), 4.25 (s, 1 H), 3.25 - 3.32 (m, 4 H), 3.07 (s, 4 H), 2.75 (s, 2 H), 2.09 - 2.24 (m, 6 H), 1.95 (s, 2 H), 1.50 - 1.73 (m, 5 H), 1.28 - 1.43 (m, 4 H), 1.06 - 1.18 (m, 5 H), 0.92 (s, 6 H).
PRIMER 338
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(cis-4-hidroksi-4-metilcikloheksil) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 338A
metil 4,4-dimetil-2-(trifluorometilsulfoniloksi)cikloheks-1-enkarboksilat
[1228] Suspenzija heksana isprana sa NaH (17 g) u dihlorometanu (700 mL) je dodata 5,5-dimetil-2-metoksikarbonilcikloheksanon (38.5 g) u kapima na 0°C. Posle mešanja 30 minuta, smeša je ohlađena do -78°C i dodat je trifluorometansumporni anhidrid (40 mL). Reakciona smeša je zagrevana do sobne temeperature i mešana 24 sata. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan kako bi se dobio proizvod.
PRIMER 338B
metil 2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enkarboksilat
[1229] PRIMER 338A (62.15 g), 4-hlorofenilborna kiselina (32.24 g), CsF (64 g) i tetrakis(trifenilfosfine)paladijum(0) (2 g) u 2:1 dimetoksietan /metanol (600 mL) su zagrevani do 70<0>C 24 sata. Smeša je koncentrovana. Dodat je etar (4x 200 mL) i smeša je filtrirana. Kombinovani etarski rastvor je koncentrovan kako bi se dobio proizvod.
PRIMER 338C
(2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil) metanol
[1230] Smeši LiBH4(13g), PRIMER-u 338B (53.8 g) i etru (400 mL), je dodat metanol (25 mL) polako špricom. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 24 sata. Reakcija je zaustavljena sa 1N vodenom HCl sa hlađenjem ledom. Smeša je razblažena sa vodom i ekstrakovana sa etrom (3x 100 mL). Ekstrakti su osušeni (Na2SO4), filtrirani, i koncentrovani. Sirovi proizvod je hromatografiran na silika gelu sa 0-30% etil acetatom/heksanima.
PRIMER 338D
terc-butil 4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil) metil) piperazin-1-karboksilat
[1231] Mesil Hlorid (7.5 mL) je dodat putem šprica PRIMER-u 338C (29.3 g) i trietilaminu (30 mL) u CH2Cl2(500 mL) na 0<0>C, i smeša je mešana 1 minut. N-t-butoksikarbonilpiperazin (25 g) je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 24 sata. Suspenzija je isprana sa slanim rastvorom, osušena (Na2SO4), filtrirana, i koncentrovana. Sirovi proizvod je hromatografiran na silika gelu sa 10-20% etil acetatom/heksanima.
PRIMER 338E
1-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil) metil) piperazin
[1232] PRIMER 338D (1 g) je mešan u dihlorometanu (10 mL), trifluorosirćetnoj kiselini (10 mL), i trietilsilanu (1 mL) 1 sat. Smeša je koncentrovana, sipana u smešu dihlorometana (100 mL) i zasićenog vodenog rastvora Na2CO3(20 mL) i mešana 10 minuta. Slojevi su odvojeni, i organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran, i koncentrovan kako bi se dobio proizvod.
PRIMER 338F
5-bromo-1-(triisopropilsilil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin
[1233] Smeši 5-bromo-1H-pirolo[2,3-b]piridina (15.4 g) u tetrahidrofuranu (250 mL) je dodat 1M litijum heksametildisilazid u tetrahidrofuranu (86 mL), i posle 10 minuta, TIPS-Cl (triizopropilhlorosilan) (18.2 mL) je dodat. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 24 sata. Reakcija je razblažena sa etrom, i rezultujući rastvor je ispran dva puta sa vodom. Ekstrakti su osušeni (Na2SO4), filtrirani, i koncentrovani. Sirovi proizvod je hromatografiran na silika gelu sa 10% etil acetatom/heksanima.
PRIMER 338G
1-(triizopropilsilil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-ol
[1234] Smeši PRIMER-a 338F (24.3 g) u tetrahidrofuranu (500 mL) na -78<0>C je dodat 2.5M BuLi (30.3 mL). Posle 2 minute, dodat je trimetilborat (11.5 mL), i smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature tokom 1 sata. Reakcija je sipana u vodu, ekstrakovana tri puta sa etil acetatom, i kombinovani ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom i koncentrovani. Sirovi proizvod je sipan u tetrahidrofuran (200 mL) na 0<0>C, i 1M vodeni NaOH (69 mL) je dodat, praćeno sa 30% vodenim H2O2(8.43 mL), i rastvor je mešan 1 sat. Dodat je Na2S7O3(10 g), i pH je podešena na 4-5 sa koncentrovanom HCl i čvrstim NaH2PO4. Rastvor je ekstrakovan dva puta sa etil acetatom, i kombinovani ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4), filtrirani, i koncentrovani. Sirovi proizvod je hromatografiran na silika gelu sa 5-25% etil acetatom/heksanima.
PRIMER 338H
metil 2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-fluorobenzoat
[1235] Smeša PRIMER-a 338G (8.5 g), metil 2,4-difluorobenzoata (7.05 g), i K3PO4(9.32 g) u diglimi (40 mL) na 115<0>C je mešana 24 sata. Reakcija je ohlađena, razblažena sa etrom (600 mL), i isprana dva puta sa vodom, i slanim rastvorom, i koncentrovana. Sirovi proizvod je hromatografiran na silika gelu sa 2-50% etil acetatom/heksanima.
PRIMER 338I
metil 2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil) metil) piperazin-1-il) benzoat
[1236] Smeša PRIMER-a 338H (1.55 g), PRIMER-a 338E (2.42 g), i HK2PO4(1.42 g) u dimetilsulfoksidu (20 mL) na 135<0>C je mešana 24 sata. Reakcija je ohlađena, razblažena sa etrom (400 mL), i isprana tri puta sa 1M vodenim NaOH, i slanim rastvorom, i koncentrovana. Sirovi proizvod je hromatografiran na silika gelu sa 10-50% etil acetatom/heksanima.
PRIMER 338J
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil) metil) piperazin-1-il) benzoeva kiselina
[1237] PRIMER 338I (200 mg) u dioksanu (10 mL) i 1M NaOH (6 mL) na 50<0>C je mešan 24 sata. Reakcija je ohlađena, dodata ratvoru NaH2PO4, i ekstrakovana tri puta sa etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom, i koncentrovani kako bi se dobio čist proizvod.
PRIMER 338K
terc-butil (4-hidroksi-4-metilcikloheksil) metilkarbamat
[1238] Snažno izmešanom rastvoru terc-butil (4-oksocikloheksil)metilkarbamata (1.7 g) u tetrahidrofuranu (40 mL) na -78°C je u kapima dodat 1.6 M metillitijum (14.02 mL) u etru. Posle završenog dodavanja, smeša je mešana na -78°C 1.2 sata i sipana u hladan vodeni rastvor NH4Cl. Rezultujuća smeša je ekstrakovana sa dihlorometanom (100 ml, tri puta) i organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran, i koncentrovan. Ostatak je rastvoren u dihlorometanu i sipan na Analogix sistemu prečišćavanja, i eluiran sa 0 - 50% etil acetatom u dihlorometanu kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 338L
4-(aminometil)-1-metilcikloheksanol
[1239] PRIMER 338K (1.3 g) u dihlorometanu (5 mL) na 0°C je tretiran sa trifluorosirćetnom kiselinom (2.1 mL) i nekoliko kapi vode 1 sat. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je direktno korišćen za sledeći korak.
PRIMER 338M
4-((cis-4-hidroksi-4-metilcikloheksil) metilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
[1240] PRIMER 338L (732 mg) i 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamid (1.1 g) u tetrahidrofuranu (15 mL) je tretiran sa trietilaminom preko noći. Reakciona smeša, je koncentrovana i ostatak je prečišćen sa reverzno faznom hromatografijom, eluiran sa 30% - 50% acetonitrilom u 0.1% trifluorosirćetnom kisleinskom vodenom rastvoru kako bi se izolovalo naslovno jedinjenje.
PRIMER 338N
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(cis-4-hidroksi-4-metilcikloheksil) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[1241] Smeša PRIMER-a 338J (144 mg), PRIMER-a 338M (95 mg), N,N-dimetilpiridin-4-amina (123 mg) i N<1>-((etilimino)metilen)-N<3>,N<3>-dimetilpropan-1,3-diamin hidrohlorida (62.7 mg) u dihlorometanu (7 ml) je mešan preko noći i koncentrovan. Ostatak je prečišćen sa reverznom hromatografijom, eluiran sa 40%-70% acetonitrilom u 0.1% TFA vodeni. Željene frakcije su koncentrovane, enutralizovane sa NaHCO3i ekstrakovane sa dihlorometanom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran, koncentrovan i osušen kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.69 (s, 1 H), 11.38 (s, 1 H), 8.59 (t, 1 H), 8.55 (d, 1 H), 8.04 (d, 1 H), 7.79 (dd, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.46 - 7.52 (m, 2 H), 7.30 - 7.38 (m, 2 H), 7.00 - 7.10 (m, 3 H), 6.68 (dd, 1 H), 6.39 (dd, 1 H), 6.19 (d, 1 H), 3.95 (s, 1 H), 3.25 (t, 4 H), 3.07 (s, 4 H), 2.75 (s, 2 H), 2.10 - 2.26 (m, 6 H), 1.95 (s, 2 H), 1.29 -1.62 (m, 8 H), 1.16 - 1.30 (m, 2 H), 1.08 (s, 3 H), 0.92 (s, 6 H).
PRIMER 339
N-[(5-hloro-6-{[(1R,2R,4R,SR)-5-hidroksi-5-metilbiciklo[2.2.1]hept-2-il] metoksi} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 339A
(1R,4S)-metil spiro[biciklo[2.2.1]heptan-2,2'-[1,3]dioksolan]-5-karboksilat
[1242] Reakciona smeša 1,4-dioksaspiro[4.4]non-6-ena (5 g), metil akrilata (10.24 g), i hidrohinona (0.13 g) je zagrevana na 100°C u acetonitrilu (12 mL) tri dana. Posle hlađenja, rastvarač je uklonjen, i ostatak je prečišćen sa brzom hromatografijom na silika gelu eluiran sa 4:1 heksan/etil acetat kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao smeša dva izomera.
PRIMER 339B
(1R,4S)-spiro[biciklo[2.2.1]heptan-2,2’-[1,3]dioksolan]-5-ilmetanol
[1243] PRIMER 339A (1.0 g) u tetrahidrofuranu je ohlađen do 0°C. Ovom rastvoru je dodat 1.0 N litijum aluminijum hidrid (2.8 mL) u kapima. Reakciona smeša je mešana 2 sata. Dodata je voda (0.4 mL) praćeno sa 2 N vodenim NaOH (0.2 mL). ývrsta supstanca je filtrirana, i filtrat je koncentrovan. Toluen je dodat, i potom je destilovan kako bi se uklonili bilo koji tragovi vode. Naslovno jedinjenje je korišćeno za sledeću rekciju bez daljeg prečišćavanja.
PRIMER 339C
5-hloro-6-(((1S,2R,4R)-5-oksobiciklo[2.2.1]heptan-2-il) metoksi) piridin-3-sulfonamid
[1244] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 339B za (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol i PRIMER-a 40A za PRIMER 36A u PRIMER-u 36B. Dva stereoizomera na položaju 5 su izolovani reverzno faznom Gilson Prep HPLC sistemu sa Fenomenex prep kolunom (Luna, 5 m, C18(2), 250X21.20 mm, 5 A) eluiran sa 20-80% acetonitrlom u vodi sa 0.1% trifluorosirćetnom kiselinom. Željene frakcije su prikupljene, i rastvarači su uklonjeni pod sniženim vakuumom na 60°C. Tokom postupka, dosta čvrste sušstance je obrazovano. Potom je podeljeno između vode i etil acetata. Organski sloj je odvojen, i vodeni sloj je ekstrakovan sa dodatnim etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 339D
5-hloro-6-(((1S,2R,4R,SR)-5-hidroksi-5-metilbiciklo[2.2.1]heptan-2-il) metoksi) piridin-3-sulfonamid
[1245] PRIMER 339C (0.44 g) u tetrahidrofuranu (15 mL) je tretirano sa 3.0 M metilmagnezijum bromidom (5.3 mL) na 0 °C. Rastvor je mešan 16 sati. Reakciona smeša je potom podeljena između etil acetata i 0.05 N vodenog HCl (20 mL). Organski sloj je odvojen, i vodeni sloj je ekstrakovan sa dodatnim etil acetataom tri puta. Kombinovani oragnski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani, i koncentrovani. Ostatak je prečišćen sa brzom kolonskom hromatografijom na silika gelu korišćenjem 10-50% etil acetata u heksanima kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 339E
N-[(5-hloro-6-{[(1R,2R,4R,5R)-5-hidroksi-5-metilbiciklo[2.2.1]hept-2-il] metoksi} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[1246] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 339D za PRIMER 11B u PRIMER-u 11D.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.66 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.49 - 7.55 (m, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.40 - 4.48 (m, 2H), 4.31 (s, 1H), 3.09 (s, 4H), 2.83 (s, 2H), 2.15 - 2.33 (m, 7H), 1.96 (s, 2H), 1.87 (d, 1H), 1.65 - 1.69 (m, 1H), 1.54 - 1.56 (m, 2H), 1.36 - 1.47 (m, 6H), 1.26 - 1.30 (m, 1H), 1.19 (s, 3H), 0.93 (s, 6H).
PRIMER 340
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({4-[(2-cijanoetil) (ciklopropil) amino] cikloheksil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 340A
4-(1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-ilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
[1247] Rastvoru 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamid (1.4 g) u tetrahidrofuranu (30 mL) je dodat 1,4-dioksaspiro[4.5]decan-8-amin (1.0 g) i diizopropiletilamin (5 mL). Smeša je mešana preko noći. Ostatak je razblažen sa etil acetatom (300 mL) i ispran sa vodom, slanim rastvorom i osušen preko Na2SO4. Filtracija i uparavanje rastvarača daje naslovno jedinjenje.
PRIMER 340B
N-(4-(1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-ilamino)-3-nitrofenilsulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil) metil) piperazin-1-il) benzamid
[1248] Rastvoru PRIMER-a 3J (617 mg) i PRIMER-a 340A (386 mg) u dihlorometanu (10 mL) je dodat 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-karbodiimid hidrohlorid (288 mg) i 4-(dimetilamino)piridin (183 mg). Smeša je mešana preko noći. Smeša je razblažena sa dihlorometanom (300 mL) i isprana sa vodenim NaHCO3, vodom, slanim rastvorom i osušena preko Na2SO4. Filtracija i uparavanje rastvarača daje naslovno jedinjenje.
PRIMER 340C
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil) metil) piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-(4-oksocikloheksilamino) fenilsulfonil) benzamid
[1249] Rastvoru PRIMER-a 340B (386 mg) u acetonu (10 mL) i vodi (5 mL) je dodat monohidrat para-toluensumporne kiseline (50 mg). Smeša je mešana na 120°C u Biotage Inicijatornom mirkotalasnom reaktoru 30 minuta. Smeša je razblažena sa dihlorometanom (300 mL) i isprana sa vodenim NaHCO3, vodom, slanim rastvorom i osušena preko Na2SO4. Filtracija i uparavanje rastvarača daje naslovno jedinjenje.
PRIMER 340D
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({4-[(2-cijanoetil) (ciklopropil) amino] cikloheksil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
[1250] Rastvoru PRIMER-a 340C (240 mg) i 3-(ciklopropilamino)propanenitrila (62 mg) u tetrahidrofuranu (10 mL) je dodata sirćetna kiselina (2 mL) i MP-cijanoborohidrid (300 mg, 2.15 mmol/g). Smeša je mešana preko noći. Smeša je filtrirana i koncentrovana pod vakuumom i ostatak je rastvoren u dimetilsulfoksid/metanol (1:1, 10 mL) i sipana na Gilson, C18(100A) 250x121.2 mm (10 mikron), sa 30% acetonitrilom do 65% acetonitrilom tokom 40 minuta.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.66 (s, 1 H), 8.55 (dd, 1 H), 8.17 (d, 1 H), 8.03 (d, 1 H), 7.79 (d, 1 H), 7.49 (m, 3 H), 7.34 (d, 2 H), 7.11 (m, 1 H), 7.04 (d, 2 H), 6.67 (dd, 1 H), 6.38 (d, 1 H), 6.19 (d, 1 H), 4.01 (m, 1 H), 3.56 (m, 1 H), 3.06 (m, 4 H), 2.88 (t, 2 H), 2.65 (m, 6 H), 2.19 (m, 6 H), 2.00 (m, 7 H), 1.51 (m, 6 H), 0.92 (s, 6 H), 0.42 (m, 4 H).
PRIMER 341
N-({5-hloro-6-[(trans-4-hidroksi-4-metilcikloheksil) metoksi] piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[5-(4-hlorofenil) spiro[2.5]okt-5-en-6-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 341A
etil 1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-karboksilat
[1251] Rastvoru etil 4-oksocikloheksankarboksilata (31.8 g) u toluenu (100 mL) je dodat etilen glikol (36.5 mL) i monohidrat p-toluensumporne kiseline (0.426 g). Dvo fazna smeša je mešana brzo na sobnoj temperaturi 72 sata. Reakcija je razblažena sa vodom (900 mL) i ekstrakovana sa etrom (900 mL). Organska faza je isprana sa zasićenim rastvorom natrijumbikarbonata i slanim rastvorom, i potom osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata. Posle filtracije, naslovno jedinjenje je dobijeno koncentrovanjem pod visokim vakuumom.
PRIMER 341B
1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-ilmetanol
[1252] Suspenziji litijum aluminijum hidrida (8.19 g) u tetrahidrofuranu (400 mL) je dodat u kapima rastvor PRIMER-a 341A (37.8 g) u tetrahidrofuranu (75 mL). Smeša je potom zagrevana na refluksu 2 sata. Reakciona smeša je ohlađena u ledenom kupatilu i zaustavljena jako polako sa vodom (8 mL). Potom je dodato redom 4N natrijum hidroksid (8 mL), etar (200 mL), voda (24 mL), etar (500 mL) i anhidrovani natrijum sulfat (250 g). Rezultujuća smeša je mešana brzo 2 sata i filtrirana je. Naslovno jedinjenje je izolovano koncentrovanjem filtrata.
PRIMER 341C
8-(benziloksimetil)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan
[1253] Suspenziji natrijum hidrida (60% uljana disperzija, 8.86 g) u tetrahidrofuranu (170 mL) je dodata rastvoru PRIMER-a 341B (30.52 g) u tetrahidrofuranu (100 mL). Ova smeša je mešana 30 minuta i dodat je benzil bromid (24 mL). Posle mešanja 72 sata, reakcija je zaustavljena sa zasićenim rastvorom amonijum hlorida (400 mL) i razblažena sa etrom (500 mL). Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrakovan sa etrom (2 X 150 mL). Kombinovani orgasnki slojevi su osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišćen na silika gelu eluiran sa 0, 10, 15, 75 % etil acetatom u heksaniskom koraku gradijenta kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 341D
4-(benziloksimetil)cikloheksanon
[1254] Rastvoru PRIMER-a 341C (43.02 g) u dioksanu (500 mL) je dodata voda (125 mL) i 2M hlorvodonična kisleina (90 mL). Smeša je zagrevana na 85°C 18 sati. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razblažena sa slanim rastvorom (1500 ml), zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (300 mL) i etrom (1000 mL). Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen na silika gelu eluiran sa 5- 50% etil acetatom u heksanskom koraku gradijenta kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 341E
trans-4-(benziloksimetil)-1-metilcikloheksanol
[1255] 2,6-di-t-butil-4-metilfenolu (83.4 g) u toluenu (1100 mL) je dodat 2.0M (u heksanima) trimetilaluminijum (95 mL) nešto pažljivije kako bi se korntolosalo stavranje metana i mala egzotermija. Reakciona smeša je mešana na temperaturi okoline pod N275 minuta i potom je ohlađena do -77° C. Rastvor PRIMER-a 341D (14 g) u toluenu (15 mL) je dodat u kapima, odravajući temperaturu ispod -74 °C. Metillitijum (1.6M u dietil etru 120 mL) je potom dodat u kapima, održavajući temperaturu ispod -65 °C. Reazultujuća smeša je mešana na -77 °C pod N22 sata. Reakciona smeša je potom sipana u 1N vodenu HCl (1600 mL), ispirajući balon sa toluenom. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom i kombinovani vodeni slojevi su ekstrakovani sa dietil etrom. Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani. Koncentrat je hromatografiran na 650 g sfernom silika gelu korišćenjem 2.5 L 80/20 heksani/etil acetat, potom 3.0 L 75/25 heksani/etil acetat, i na kraju 4.0 L 70/30 heksani/etil acetat kao eluenti kao bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 341F
Trans-4-(hidroksimetil)-1-metilcikloheksanol
[1256] PRIMER 341E (12.6 g) i etanol (120 ml) su dodati u 20% Pd(OH)2/C, vlažni (1.260 g) u 500 mL SS bocu pod pritiskom. Reakciona smeša je mešana na temperaturi okoline pod 30 psi vodoničnim gasom. Unos vodonika je prestalo posle 5 minuta. Smeša je filtrirana preko najlonske membrane ispirajući sa etanolom. Filtrat je koncentrovan i potom azeotropiran sa toluenom (100 mL) kako bi se uklonilo bilo koji preostali etanol. Koncentrat je osušen pod visokim vakuumom 40 minuta kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 341G
5-hloro-6-((trans-4-hidroksi-4-metilcikloheksil) metoksi) piridin-3-sulfonamid
[1257] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 40A za 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamid i PRIMER-a 341F za (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol u PRIMER-u 24A.
PRIMER 341H
N-({5-hloro-6-[(trans-4-hidroksi-4-metilcikloheksil) metoksi] piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[5-(4-hlorofenil) spiro[2.5]oct-5-en-6-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[1258] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 328E za PRIMER 3J i PRIMER-a 341G za PRIMER 11B u PRIMER-u 11D.<1>H NMR (500 MHz, piridin-d5) G 13.09 (s, 1H), 9.18 (d, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 6.74 (dd, 1H), 6.52 (dd, 1H), 6.49 (d, 1H), 4.29 (d, 2H), 3.05 (m, 4H), 2.80 (s, 2H), 2.37 (t, 2H), 2.15 (m, 4H), 2.11 (s, 2H), 1.89 (m, 6H), 1.75 (m, 2H), 1.45 (t, 2H), 1.41 (s, 3H), 1.32 (m, 2H), 0.37 (m, 4H).
PRIMER 342
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[5-hloro-6-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-6-ilmetoksi) piridin-3-il] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 342A
metil 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-6-karboksilat
[1259] U 50 ml bocu pod pritiskom je sipan metil imidazo[1,2-a]piridin-6-karboksilat (0.26 g ), sirćetna kiselina (10 ml), i valžni 5% paladijum na uglju (0.052 g). Reakciona smeša je mešana 16 sati na 30 psi i 50 °C. ývrsta supstanca je siltrirana, i filtrat je koncentrovan. Ostatak je sipan u etil acetat. Potom je ispran sa zasićenim natrijum bikarbonatom, slanim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran, i koncentrovan. Ostatak je prečišćen sa brzom kolonskom hromatografijom na silika gelu korišćenjem 10-100% etil acetata u heksanima kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 342B
(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-6-il) metanol
[1260] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 342A za PRIMER 339A u PRIMER-u 339B.
PRIMER 342C
5-hloro-6-((5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-6-il) metoksi) piridin-3-sulfonamid
[1261] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 342B za (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol i PRIMER-a 40A za PRIMER 36A u PRIMER-u 36B.
PRIMER 342D
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[5-hloro-6-(5,6,7,8-tetrahidroimi-dazo[1,2-a]piridin-6-ilmetoksi) piridin-3-il] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi) benzamid
[1262] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 342C za PRIMER 11B u PRIMER-u 11D.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-d6) G 11.54 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.41 - 7.44 (m, 2H), 7.2 - 7.36 (m, 4H), 7.05 (d, 2H), 6.63 (dd, 1H), 6.32 (dd, 1H), 6.24 (d, 1H), 4.42 - 4.51 (m, 1H), 4.37 - 4.40 (m, 1H), 4.29 (dd, 1H), 3.91 (dd, 1H), 3.03 (s, 4H), 2.90 - 2.95 (m, 2H), 2.77 (s, 2H), 2.51 - 2.52 (m, 1H), 2.07 - 2.23 (m, 7H), 1.96 (s, 2H), 1.76 - 1.82 (m, 1H), 1.65-1.69 (m, 2H), 1.54 - 1.56 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
PRIMER 343
N-[(5-hloro-6-{[(1R,2S,4R,5R)-5-hidroksi-5-metilbiciklo[2.2.1]hept-2-il] metoksi} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 343A
5-hloro-6-(((1S,2S,4R)-5-oksobiciklo[2.2.1]heptan-2-il) metoksi) piridin-3-sulfonamid
[1263] Naslovno jedinjenje je dobijeno izolovanjem kao drugi izomer u PRIMER-u 339C.
PRIMER 343B
5-hloro-6-(((1S,2S,4R,5R)-5-hidroksi-5-metilbiciklo[2.2.1]heptan-2-il) metoksi) piridin-3-sulfonamid
[1264] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 343A za PRIMER 339B u PRIMER-u 339C.
PRIMER 343C
N-[(5-hloro-6-{[(1R,2S,4R,5R)-5-hidroksi-5-metilbiciklo[2.2.1]hept-2-il] metoksi} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
[1265] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 343B za PRIMER 11B u PRIMER-u 11D.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-d6) į 11.67 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.49 - 7.55 (m, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.11 - 4.19 (m, 2H), 3.11 (s, 4H), 2.87 (s, 2H), 1.96 - 2.23 (m, 10H), 1.88 (d, 1H), 1.50 (dd, 1H), 1.33 - 1.44 (m, 2H), 1.13-1.19 (m, 4H), 0.88 - 0.93 (m, 8H).
PRIMER 344
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(cis-4-hidroksi-4-metilcikloheksil) metoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 344A
4-((cis-4-hidroksi-4-metilcikloheksil) metoksi)-3-nitrobenzensulfonamid
[1266] PRIMER 347A (732 mg) i 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamid (1.2 g) u tetrahidrofuranu (40 mL) tretirani sa 60% natrijum hidridom (1.6 g) 3 dana. Reakcija je zaustavljena sa vodom. Rezultujuća smeša je neutralizovana sa razblaženom vodenom HCl, i ekstrkovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran, i koncentrovan. Ostatak je prečišćen sa reverzno faznom hromatografijom, eluiran sa 30-50% CH3CN u 0.1% vodenoj trifluorosirćetnoj kiselini kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao pojedinačni enantiomer.
PRIMER 344B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(cis-4-hidroksi-4-metilcikloheksil) metoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[1267] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 344A za PRIMER 1F i PRIMER-a 3J za PRIMER 1E u PRIMER-u 1G.<1>H NMR (400 MHz, dimetilsulfoksid-d6) į 11.69 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.04 (m, 2H), 7.52 (m, 3H), 7.40 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.40 (m, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.02 (d, 2H), 3.96 (s, 1H), 3.10 (br s, 4H), 2.85 (m, 2H), 2.29 (m, 3H), 2.15 (t, 2H), 1.96 (br s, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.55(m, 4H),1.42 (m, 4H), 1.27 (m, 2H), 1.10 (s, 3H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 345
N-[(5-hloro-6-{[4-fluoro-1-(oksetan-3-il) piperidin-4-il] metoksi} piridin-3-il) sulfonil]-4-(4-{[5-(4-hlorofenil) spiro[2.5]oct-5-en-6-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[1268] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 328E za PRIMER 3J i PRIMER-a 2770 za PRIMER 11B u PRIMER-u 11D.<1>H NMR (500 MHz, piridin-d5) į 13.07 (s, 1H), 9.13 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 6.75 (dd, 1H), 6.51 (m, 2H), 4.64 (d, 4H), 4.53 (d, 2H), 3.39 (m, 1H), 3.06 (m, 4H), 2.81 (s, 2H), 2.51 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.12 (m, 10H), 1.90 (m, 2H), 1.45 (t, 2H), 0.38 (s, 4H).
PRIMER 346
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[4-(3,3-difluoropirolidin-1-il) cikloheksil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[1269] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom 3,3-difluoropirolidin hidrohlorida za 3-(ciklopropilamino) propanenitril u PRIMER-u 340D.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) į 11.68 (s, 1 H), 11.38 (m, 1 H), 8.55 (m, 1 H), 8.36 (d, 1 H), 8.03 (d, 1 H), 7.80 (m, 1 H), 7.50 (m, 3 H), 7.34 (d, 2 H), 7.13 (d, 1 H), 7.04 (d, 2 H), 6.83 (m, 1 H), 6.68 (m, 1 H), 6.38 (d, 1 H), 6.19 (s, 1 H), 4.02 (s, 1 H), 3.83 (m, 1 H), 3.06 (m, 4 H), 2.96 (m, 2 H), 2.73 (m, 4 H), 2.26 (m, 8 H), 1.97 (m, 4 H), 1.68 (m, 4 H), 1.37 (m, 2 H), 0.92 (s, 6 H).
PRIMER 347
N-({5-hloro-6-[(trans-4-hidroksi-4-metilcikloheksil) metoksi] piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 347A
4-(hidroksimetil)-1-metilcikloheksanol
[1270] 4-(Hidroksimetil)cikloheksanon (800 mg) u tetrahidrofuranu (15 mL) je tretiran sa 3 M metilmagnezijum hloridom u tetrahidrofuranu (6.24 mL) na 0°C. Reakcija je zagrevana do sobne temperature tokom 2 sata i zaustavljena sa metanolom i vodom. Rezultujuća smeša je koncentrovana i ostatak je suspendovan u etil acetatu. Talozi su filtrirani i filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom, eluiran sa 0-100% etil acetatom u heksanu kako bi dobili naslovno jedinjenje.
PRIMER 347B
5-hloro-6-((trans-4-hidroksi-4-metilcikloheksil) metoksi)piridin-3-sulfonamid
[1271] PRIMER 347A (970 mg) i PRIMER 40A (1.6 g) u N,N-dimetilformamidu (8 mL) su tretirani sa natrijum hidridom (1.8 g, 60%) na sobnoj temperaturi 2 dana. Reakcija je zaustavljena sa vodom. Rezultujuća smeša je neutralizovana sa razblaženom vodenom HCl, i ekstrakovan sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran, i koncentrovan. Ostatak je prečišćen sa reverzno faznom hromatografijom, eluiran sa 30-45% acetonitrilom u 0.1% vodenoj trifluorosirćetnoj kiselini kako bi se izolovalo naslovno jedinjenje.
PRIMER 347C
5-hloro-6-((cis-4-hidroksi-4-metilcikloheksil) metoksi)piridin-3-sulfonamid
[1272] Naslovno jedinjenje je dobijeno i izolovano kao što je opisano u Primeru 347B.
PRIMER 347D
N-({5-hloro-6-[(trans-4-hidroksi-4-metilcikloheksil) metoksi] piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
[1273] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u PRIMER-u 11D korišćenjem PRIMER-a 347B umesto PRIMER-a 11B.<1>H NMR (400 MHz, dimetilsulfoksid-d6) į 11.67 (s, 1 H), 8.51 (d, 1 H), 8.18 (d, 1 H), 8.03 (d, 1 H), 7.48 - 7.56 (m, 3 H), 7.35 (d, 2 H), 7.05 (d, 2 H), 6.68 (dd, 1 H), 6.39 (dd, 1 H), 6.21 (d, 1 H), 4.17 - 4.34 (m, 3 H), 3.11 (s, 4 H), 2.89 (s, 2 H), 2.24 - 2.42 (m, 4 H), 2.15 (s, 2 H), 1.96 (s, 2 H), 1.66 - 1.82 (m, 3 H), 1.55 (d, 2 H), 1.31 -1.44 (m, 4 H), 1.12 -1.27 (m, 2 H), 1.10 (s, 3 H), 0.93 (s, 6 H).
PRIMER 348
N-({5-hloro-6-[(cis-4-hidroksi-4-metilcikloheksil) metoksi] piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
[1274] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u PRIMER-u 11D korišćenjem PRIMER-a 347C umesto PRIMER-a 11B.<1>H NMR (400 MHz, dimetilsulfoksid-d6) į 11.67 (s, 1 H), 8.51 (d, 1 H), 8.18 (d, 1 H), 8.03 (d, 1 H), 7.47 - 7.58 (m, 3 H), 7.35 (d, 2 H), 7.05 (d, 2 H), 6.68 (dd, 1 H), 6.39 (dd, 1 H), 6.21 (d, 1 H), 4.21 (d, 2 H), 3.95 (s, 1 H), 3.11 (s, 4 H), 2.89 (s, 2 H), 2.33 (d, 4 H), 2.15 (s, 2 H), 1.96 (s, 2 H), 1.63 - 1.77 (m, 1 H), 1.48 - 1.60 (m, 4 H), 1.35 - 1.48 (m, 4 H), 1.20 - 1.33 (m, 2 H), 1.09 (s, 3 H), 0.93 (s, 6 H).
PRIMER 349
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({4-[(2,2-difluorociklopropil) amino] cikloheksil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
[1275] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom 2,2-difluorociklopropanamin hidrohlorida za 3-(ciklopropilamino)propannitril u PRIMER-u 340D.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) į 11.60 (s, 1 H), 8.47 (m, 2 H), 8.12 (m, 1 H), 7.98 (m, 1 H), 7.72 (m, 2 H), 7.47 (m, 3 H), 7.34 (m, 3 H), 7.05 (m, 3 H), 6.65 (dd, 1 H), 6.35 (m, 1 H), 6.22 (d, 1 H), 3.54 (m, 2 H), 3.08 (m, 4 H), 2.74 (m, 4 H), 2.25 (m, 4 H), 2.01 (m, 4 H), 1.38 (m, 4 H), 0.92 (s, 6 H).
PRIMER 350
N-({5-hloro-6-[(cis-1-fluoro-4-hidroksicikloheksil) metoksi] piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 350A
etil spiro[benzo[d][1,3]dioksol-2,1'-cikloheksan]-4'-karboksilat
[1276] Rastvoru etil 4-oksocikloheksankarboksilata (22.75 g) i pirokatehola (14.75 g) u toluenu (200 mL) je dodata katalitička količina monihidrata para-toluensumporne kiseline i smeša je mešana pod refluksom i Dean-Stark zaustavljena preko noći. Smeša je razblažena sa dietil etrom (600 mL) i isprana sa vodenim NaHCO3, vodom i slanim rastvorom. Posle sušenja preko Na2SO4, smeša je filtrirana i rastvarač je uparen pod vakuumom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 350B
etil 4'-fluorospiro[benzo[d][1,3]dioksol-2,1'-cikloheksan]-4'-karboksilat
[1277] Rastvor PRIMER-a 350A (5.25g) u tetrahidrofuranu (40 mL) je dodat u kapima rastvoru litijum diizopropilamida (12 mL, 2.0M u tetrahidrofuran/heptan/etilbenzen) na 0°C. Rastvor je mešan na 0°C 30 minuta, i potom je prebačena pomoću kanile u prethondo ohlađeni (0°C) mešajući rastvor N-fluorobenzensulfonimida (7.89g) u suvi tetrahidrofuran (20 mL). Reakciona smeša je mešana na 0°C 30 minuta, i potom na 20°C 18 sati. Reakciona smeša je sipana preko vodenog NH4Cl i ekstrakovana sa dietil etrom (3x200 mL). KOmbinovani organski slojevi su isprani sa vodom, slanim rastvorom i osušeni preko Na2SO4. Filtracija i uparavanje rastvarača daje sirovi proizvod.
PRIMER 350C
(4'-fluorospiro[benzo[d][1,3]dioksol-2,1'-cikloheksan]-4'-il)metanol
[1278] Rastvoru PRIMER-a 350B (23 g) u tetrahidrofuranu (150 mL) je dodat litijum aluminijum hidrid (3.11 g). Smeša je mešana preko noći. Vodeni rastvor 2N NaOH je dodat u kapima reakcionoj smeši. Smeša je potom razblažena sa etil acetatom (600 mL) i isprana sa vodom, slanim rastvorom i osušena preko Na2SO4. Filtracija i uparavanje rastvarača daje sirovi proizvod koji je sipan na 600 g analognu kolonu i eluiran sa 10% do 20% etil acetatom u heksanu kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 350D
5-hloro-6-((4’-fluorospiro[benzo[d][1,3]dioksol-2,1’-cikloheksan]-4’-il) metoksi) piridin-3-sulfonamid
[1279] Rastvoru PRIMER-a 350C (89 mg) u N,N-dimetilformamidu (3 mL) je dodat NaH (65% u mineralnom ulju, 36 mg). Smeša je mešana 30 minuta, i potom je dodat 5, 6-dihloropiridin-3-sulfonamid (85 mg). Smeša je mešana preko noći. Smeša je sipana preko vodenog NH4Cl i ekstrakovana sa etil acetatom (100 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa vodom, slanim rastvorom i osušeni preko Na2SO4. Posle filtracije i uparavanja rastvarača, ostatak je sipan na silika gel punjenje i eluiran sa 30% etil acetatom u heksanu kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 350E
5-hloro-6-((1-fluoro-4-oksocikloheksil) metoksi) piridin-3-sulfonamid
[1280] Rastvoru PRIMER-a 350D (1.6 g) i piridinijum p-toluensulfonata (1.2 g) u acetonu (10 mL) je dodata voda (2 mL) i smeša je mešana pod mikrotalasnom radijacijom na 100°C 10 minuta. Smeša je razblažena sa dihlorometanom (300 mL) i isprana sa vodenim NaHCO3, vodom, slanim rastvorom i osušena preko Na2SO4. Filtracija i uparavanje rastvarača daje naslovno jedinjenje.
PRIMER 350F
5-hloro-6-((cis-1-fluoro-4-hidroksicikloheksil) metoksi) piridin-3-sulfonamid
[1281] Rastvoru PRIMER-a 350E (336 mg) u tetrahidrofuranu (10 mL) je dodat NaBH4(75 mg). Smeša je mešana 45 minuta. Smeša je razblažena sa etil acetatom (300 mL) i isprana sa 2N vodenim NaOH, vodom, i slanim rastvorom. Posle sušenja preko Na2SO4, smeša je filtrirani i rastvarač je uparen kako bi se dobio sirovi proizvod.
PRIMER 350G
N-({5-hloro-6-[(cis-1-fluoro-4-hidroksicikloheksil) metoksi] piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metilpiperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[1282] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 3J za PRIMER 1E i PRIMER-a 350F za PRIMER 1F u PRIMER-u 1G.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) į 11.63 (s, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.01 (d, 1 H), 7.50 (m, 3 H), 7.35 (d, 2 H), 7.05 (d, 2 H), 6.67 (dd, 1 H), 6.37 (dd, 1 H), 6.21 (d, 1 H), 4.62 (d, 1 H), 4.47 (s, 1 H), 4.40 (s, 1 H), 3.46 (m, 1 H), 3.06 (m, 4 H), 2.88 (m, 1 H), 2.25 (m, 6 H), 1.99 (m, 4 H), 1.58 (m, 8 H), 0.93 (s, 6 H).
PRIMER 351 (Nije zahtevan)
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[3-nitro-4-(2-oksaspiro[3.5]non-7-il-metoksi) fenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid PRIMER 351A
dietil 1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8,8-dikarboksilat
[1283] 500 mL balon sa okruglim dnom je napunjen sa diizopropilaminom (16 mL) i tetrahidrofuranom (311 mL). Rastvor je ohluđen do -78 °C pod N2i n-BuLi (2.5 M u heksanima, 44.8 mL)) je dodat. Reakcija je mešana 30 minuta na -78°C i etil 1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-karboksilat (20 g) je dodat kao rastvor tetrahidrofurana (ca.10 mL). Rastvor je mešan na -78°C 1 sat i dodat je čisti etil hloroformat (9 mL). Posle mešanja na -78°C 10 minuta, reakcija je zagrevana do sobne temperature preko 2 sata. Reakcija je zaustavljena sa zasićenim vodenim NH4Cl i je razblažena sa dietil etrom. Slojevi su odvojeni, vodeni sloj je ekstrakovan sa dietil etrom i kombinovane organske faze su osušene (Na2SO4), filtrirane i koncentrovane sa rotacionim uparavanjem. Ostatak je prečišćen sa regularnom faznom brzom kolonskom hromatografijom (Analogix, 0-65% heksani / etil acetat).
PRIMER 351B
1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8,8-dlildimetanol
[1284] 1 L balonu sa okruglim dnom je dodat PRIMER 351A (26.6 g) i tetrahidrofuran (310 mL) kako bi se dobio obojeni rastvor. Rastvor je ohlađen na 0 °C i dodat je litijum aluminijum hidrid (2M u tetrahidrofuranu, 62 mL) putem šprica. Reakcija je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana preko noći. Smeša je ohlađena ponovo do 0 °C i zaustavljena polako sa 4.7 mL vodom, 4.7 mL 10% vodenim NaOH i 14 mL vodom. Smeša je ostavljena da se meša dok nisu obrazovane soli i potom je filtrirana kroz Supelco 90 mm silika gel Buchner levak. Filtrat je koncentrovan rotacionim uparavanjem i ostatak je prečišćen regularnom faznom brzom kolonskom hromatografijom (Analogix, 0-80% heksani / etil acetate).
PRIMER 351C
2,8,11-trioksa-dispiro[3.2.4]tridekan
[1285] U 1 L balon sa okruglim dnom je dodat PRIMER 351B (13 g) u tetrahidrofuranu (321 mL). Rastvor je ohlađen do -78 °C pod N2i n-BuLi (25.7 mL) je dodat u kapima putem šprica. Kada je dodavanje završeno, smeša je mešana 30 minuta i dodat je tetrahidrofuranski rastvor 4-toluensulfonil hlorida (12.25 g) putem dodatnog levka. Reakcija je ostavljena da se meša preko noći, i postepeno zagreva do sobene temperature. Reakciona smeša je ohlađena do -78 °C i dodat je n-BuLi (25.7 mL). Smeša je zagrevana do sobne temperature i mešana 3 sata. Reakcija je zaustavlejna sa zasićenim vodenim NH4Cl i razblažena sa ietil etrom. Slojevi su odvojeni, vodeni slojevi su ekstrakovani sa dietil etrom i kombinovani orgasnki slojevi su osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani sa rotacionim uparavanjem. Ostatak je prečišćen regularnom faznom brzom kolonskom hromatografijom (Analogix, 0-20% aceton / heksani).
PRIMER 351D
2-oksaspiro[3.5]nonan-7-on
[1286] U 500 mL balon sa orkuglim dnom je dodat PRIMER 351C (11 g) u 80 % vodenoj sirćetnoj kiselini (200 mL). Reakcija je zagrevana do 65°C i mešana oko 4 sata. Većina sirćetne kiseline i vode je uklonjeno rotacionim uparavanjem i ostatak je prečišćen regularnom faznom brzom kolonskom hromatografijom (Analogix, 0-65% heksani/etil acetat).
PRIMER 351E
7-metilene-2-oksaspiro[3.5]nonan
[1287] U 250 mL balon sa okruglim dnom je dodat metiltrifenilfosfonijum jodid (4.33 g) u tetrahidrofuranu (35.7 mL) kako bi se dobila suspanzija. Suspenzija je ohlađena do -15 °C. n-BuLi (2.5 M u heksanima, 4.28 mL) je dodat u kapima i smeša je mešana na -15 °C 40 minuta i PRIMER 351D (1 g) je dodat kao tetrahidrofuranski (ca. 5 mL) rastvor. Smeša je mešana na -15 °C oko 15 minuta i zagrevana do sobne temperature. Posle 1.5 sati, reakcija je završena i zaustavljena sa zasićenim vodenim NH4Cl i razblažena sa dietil etrom. Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrakovan (2x) sa dietil etrom. Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan sa rotacionim uparavanjem. Ostatak je prečišćen regularnom faznom hromatografijom (Analogix, 80 g Grace silika gel kolona, 0-50% heksani/etil acetat).
PRIMER 351F
2-oksaspiro[3.5]nonan-7-ilmetanol
[1288] U 25 mL balon sa okruglim dnom je dodat PRIMER 351E (568 mg) i PRIMER 351F tetrahidrofurana (4.11 mL) kao bi se dobio obojeni rastvor.9-Borabiciklo[3.3.1]nonan (0.5 M u tetrahidrofuranu, 24.7 mL) je dodat i reakcija je ostavlejna da se meša 2 sata na sobnoj temperaturi. Etanol (11 mL) je dodat praćeno sa vodenim NaOH (5M, 4.11 mL) i potom je dodat vodonik peroksid (2.1 mL). Reakcija je zagrevana na 50 °C 2 sata. Smeša je koncentrovana rotacionim uparavanjem, i razblažena sa vodom i etil acetatom. Vodeni sloj je ekstrakovan sa etil acetatom (3x) i kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani rotacionim uparavanjem. Ostatak je prečišćen regularnom faznom brzom kolonskom hromatografijom (Analogix, 80 g Grace, 0-70 % heksani / etil acetat).
PRIMER 351G
4-(2-oksaspiro[3.5]nonan-7-ilmetoksi)-3-nitrobenzensulfonamid
[1289] PRIMER 351G je dobijen supstitucijom PRIMER-a 351F za (tetrahidro-2H-piran-4-il) metanol u PRIMER-u 24A.
PRIMER 351H
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-N-(4-(2-oksaspiro[3.5]nonan-7-ilmetoksi)-3-nitrofenilsulfonil)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil) metil) piperazin-1-il)benzamid
[1290] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 3J za PRIMER 1E i PRIMER-a 351G za PRIMER 1F u PRIMER 1G.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) į 11.67 (s, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 8.03 (d, 2 H) 7.45 - 7.57 (m, 3 H) 7.30 - 7.40 (m, 3 H) 7.04 (d, 2 H) 6.67 (dd, 1 H) 6.39 (dd, 1 H) 6.17 - 6.23 (m, 1 H) 4.29 (s, 2 H) 4.20 (s, 2 H) 4.00 (d, 2 H) 3.08 (s, 4 H) 2.73 - 2.90 (m, 2 H) 2.72 (s, 1 H) 2.01 - 2.32 (m, 6 H) 1.96 (s, 2 H) 1.64 - 1.78 (m, 4 H) 1.33 - 1.50 (m, 6 H) 0.96 - 1.15 (m, 2 H) 0.92 (s, 6 H).
PRIMER 352
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(trans-4-hidroksi-4-metilcikloheksil) metoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 352A
4-((trans-4-hidroksi-4-metilcikloheksil) metoksi)-3-nitrobenzensulfonamid
[1291] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 341F za (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol u PRIMER-u 24A.
PRIMER 352B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(trans-4-hidroksi-4-metilcikloheksil) metoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[1292] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 352A za PRIMER 1F i PRIMER-a 3J za PRIMER lE u PRIMER-u 1G.<1>H NMR (400 MHz, dimetilsulfoksid-d6) į 11.66 (s, 1H), 8.31 (br s, 1H), 8.01 (m, 2H), 7.49 (m, 3H), 7.33 (m, 3H), 7.03 (m, 2H), 6.66 (dd, 1H), 6.37 (m, 1H), 6.19 (d, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.05 (d, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.17 (s, 1H), 3.07 (m, 3H), 2.79 (m, 1H), 2.24 (m, 3H), 2.14 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.71 (m, 3H), 1.52 (m, 2H), 1.38 (m, 4H), 1.22 (m, 2H), 1.09 (s, 3H), 0.91 (s, 6H).
PRIMER 353
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-5,5-bis(fluorometil) cikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 353A
1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8,8-diilbis(metilen)bis(4-metilbenzensulfonat)
[1293] U 500 mL balon sa okruglim dnom je dodat PRIMER 351B (10 g) i dihlorometan (165 mL) kako bi se dobio obojeni rastvor. Trietilamin (24.1 mL) i toluen-2-sulfonil hlorid (19.8 g) su dodati praćeno sa 4-dimetilaminopiridinom (0.604 g). Reakcija je refluksovana preko noći. Zasićeni vodeni NH4Cl je dodat praćeno sa rzblaženjem sa vodom i dodatno dihlorometanom. Vodeni sloj je ekstrakovan sa dihlorometanom (2x) i kombinovani organski slojevi su osušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrovani rotacionim upatravanjem. Ostatak je prečišćen regularnom faznom brzom kolonskom hromatografijom (Analogix, 0-55% heksani / etil acetat).
PRIMER 353B
8,8-bis(fluorometil)-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan
[1294] U 500 mL balon sa okruglim dnom je dodat PRIMER 353A (20 g). tetra-n-Butilamonijum fluorid (1M u tetrahidrofuranu, 200 mL) je dodat i rezultujući rastvor je refluksovan 6 dana. Reakcija je ohlađena, razblažena sa dietil etrom i isprana sa vodom (3x). Organski slojevi su osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani rotacionim uparavanjem. Ostatk je prečišćen regularnom faznom brzom kolonskom hromatografijom (Analogix, 0-30% heksani / etil acetat).
PRIMER 353C
4,4-bis(fluorometil) cikloheksanon
[1295] U 250 mL balon sa okruglim dnom je dodat PRIMER 353B (1.1 g) i 80% vodena sirćetna kiselina (50 mL). Reakcija je zagrevana na 65 °C 3 sata, ohlađena i koncentrovana rotacionim uparavanjem kako bi se uklonila većina sirćetne kiseline i vode. Ostatak je prečišćen regularnom faznom brzom kolonskom hromatografijom (Analogix, 0-50% heksani / etil acetat).
PRIMER 353D
2-hloro-5,5-bis(fluorometil)cikloheks-1-enkarbaldehid
[1296] U 100 mL kruškastu posudu je dodat N,N-dimetilformamid (498 ml) i dihlorometan (8.9 mL) kako bi se dobio obojeni rastvor. Rastvor je ohlađen do 0 °C i POCl3(550 ml) je dodat u kapima i smeša je potom zagrevana do sobne tempertaure 30 minuta. U međuvremenu, u 100 mL kruškastu posudu je dodat PRIMER 353C (870 mg, 5.36 mmol) u dihlorometanu (8941 ml) kako bi se dobio obojeni rastvor. Vilsmeierov reagens je sipan u špric i u kapima dodavan u 4,4-bis(fluorometil)cikloheksanon (870 mg) rastvor na sobnoj temperaturi. Rezultujući rastvor je mešan preko noći. Reakcija je sipana u zasićeni vodeni NaHCO3i led, zagrevan do sobne temperature i ekstrakovan sa dihlorometanom (3 x 30 mL). Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani rotacionim uparavanjem. Ostatak je prečišćen regularnom faznom brzom kolonskom hromatografijom (Analogix (0-60% heksani / etil acetat).
PRIMER 353E
2-(4-hlorofenil)-5,5-bis(fluorometil)cikloheks-1-enkarbaldehid
[1297] U 20 mL posudu je dodat PRIMER 353D (460 mg), 4-hlorofenilborna kiselina (414 mg), kalijum karbonat (762 mg), tetrabutilamonijum bromid (711 mg), paladijum (II) acetat (14.85 mg) i voda (2450 ml) kako bi se dobila suspenzija koja je degasirana sa N22 minute. Reakcija je mešana na 45 °C preko noći, ohlađena, i sipana preko Supelco silika gel Buchner levka, isprana sa etil acetatom nekoliko puta. Filtrat je koncentrovan rotacionim uparavanjem i ostatk je prečišćen regularnom faznmo brzom kolonskom hromatografijom (Analogix, 0-60% heksani / etil acetat).
PRIMER 353F
metil 2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-5,5-bis(fluorometil) cikloheks-1-enil) metil) piperazin-1-il) benzoat
[1298] U 20 mL posudu je dodat PRIMER 353E (240 mg), PRIMER 15F (297 mg) i dihlorometan (4.2 mL). Natrijum triacetoksiborohidrid (268 mg) je dodat i reakcija je mešana preko noći na sobnoj temeperaturi. Reakcija je sipana na silika gel i prečišćena sa regularnom faznom brzom kolonskom hromatografijom (Analogix, 0-80% heksani / etil acetat).
PRIMER 353G
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-5,5-bis(fluorometil)cikloheks-1-enil) metil) piperazin-1-il)benzoeva kiselina
[1299] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 353F za PRIMER 15G u PRIMER-u 15 H.
PRIMER 353H
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-5,5-bis(fluorometil) cikloheks-1-enil) metil) piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il) metilamino) fenilsulfonil) benzamid
[1300] PRIMER 353H je dobijen zamenom PRIMER-a 3J sa PRIMER-om 353G i PRIMER-a 11B sa PRIMER-om 1F u PRIMER-u 11D.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) į 11.69 (s, 1 H), 11.44 (s, 1 H), 8.48 - 8.70 (m, 1 H), 8.05 (d, 2 H), 7.81 (dd, 1 H), 7.46 - 7.59 (m, 3 H), 7.35 (d, 2 H), 7.12 (d, 2 H), 6.68 (dd, 1 H), 6.40 (dd, 1 H), 6.16 (d, 1 H), 4.39 - 4.49 (m, 2 H), 4.23 - 4.35 (m, 2 H), 3.85 (dd, J=11.87, 2.71 Hz, 2 H), 3.20 - 3.30 (m, 4 H), 2.98 - 3.10 (m, 4 H), 2.66 - 2.77 (m, 2 H), 2.11 - 2.30 (m, 6 H), 2.02 - 2.12 (m, 3 H), 1.99 (s, 1 H), 1.82 -1.97 (m, 1 H), 1.54 - 1.67 (m, 4 H), 1.20 - 1.34 (m, 2 H).
PRIMER 354
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-ciklopropilmorfolin-2-il) metoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 354A
terc-butil 2-((2-nitro-4-sulfamoilfenoksi) metil) morfolin-4-karboksilat
[1301] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom terc-butil 2-(hidroksimetil)-morfolin-4-karboksilata za tetrahidro-2H-piran-4-il-metanol u PRIMER-u 24A.
PRIMER 354B
4-(morfolin-2-ilmetoksi)-3-nitrobenzensulfonamid
[1302] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 354A za PRIMER 113A u PRIMER-u 134A.
PRIMER 354C
4-((4-ciklopropilmorfolin-2-il) metoksi)-3-nitrobenzensulfonamid
[1303] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 354B za PRIMER 173A u PRIMER-u 173B.
PRIMER 354D
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-ciklopropilmorfolin-2-il) metoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[1304] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 354C za PRIMER 130C u PRIMER-u 130D.<1>H NMR (500 MHz, piridin-d5) į 12.98 (s, 1H), 9.06 (d, 1H), 8.50 (dd, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.75 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.48 (m, 1H), 4.31 (dd, 1H),4.22 (dd, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.83 (d, 1H), 3.56 (dt, 1H), 3.07 (m, 5H), 2.77 (s, 2H), 2.68 (d, 1H), 2.35 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.59 (m, 1H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H), 0.40 (m, 4H).
PRIMER 355
N-({5-hloro-6-[(trans-1-fluoro-4-hidroksi-4-metilcikloheksil) metoksi] piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 355A
5-hloro-6-((trans-1-fluoro-4-hidroksi-4-metilcikloheksil) metoksi) piridin-3-sulfonamid
[1305] U ohlađeni (0°C) rastvor PRIMER-a 350E (1.2 g) u tetrahidrofuranu (30 mL) je dodat u kapima rastvor metilmagnezijum bromida (5 mL, 3.0M u etru). Nakon dodavanja, reakciona smeša je učvršćena. Dodato je još tetrahidrofurana (10 mL) u smešu i mešanje je nastvaljeno 1 sat. Smeša je sipana preko vodenog NH4Cl i ekstrakovana sa etil acetatom (3x 150 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa vodom, slanim rastvorom i osušeni preko Na2SO4. Smeša je filtrirana i koncentrovana. Ostatak je rastvoren u dimetilsulfoksid/metanol (20 mL, 1:1) i sipan na Gilson, C18(100A) 250x121.2 mm (10 mikron), sa 30% acetonitrilom do 65% acetonitrilom tokom 40 minuta kako bi se razdvojila dva izomera i izolovalo naslovno jedinjenje.
PRIMER 355B
N-({5-hloro-6-[(trans-1-fluoro-4-hidroksi-4-metilcikloheksil) metoksi] piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
[1306] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 3J za PRIMER 1E i PRIMER-a 355A za PRIMER 1F u PRIMER-u 1G.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) į 11.63 (s, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.48 (m, 2 H), 7.35 (d, 2 H), 7.05 (d, 2 H), 6.67 (dd, 1 H), 6.37 (d, 1 H), 6.22 (d, 1 H), 4.49 (s, 1 H), 4.42 (s, 1 H), 4.15 (s, 1 H), 3.06 (m, 4 H), 2.84 (m, 1 H), 2.25 (m, 6 H), 1.96 (s, 3 H), 1.83 (m, 4 H), 1.44 (m, 6 H), 1.14 (s, 3H), 0.93 (s, 6 H).
PRIMER 356
N-({5-hloro-6-[(cis-1-fluoro-4-hidroksi-4-metilcikloheksil) metoksi] piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
PRIMER 356A
5-hloro-6-((cis-1-fluoro-4-hidroksi-4-metilcikloheksil) metoksi)piridin-3-sulfonamid
[1307] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u PRIMER-u 355A.
PRIMER 356B
N-({5-hloro-6-[(cis-1-fluoro-4-hidroksi-4-metilcikloheksil) metoksi] piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[1308] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 3J za PRIMER 1E i PRIMER-a 356A za PRIMER 1F u PRIMER-u 1G.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) į 11.65 (s, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 8.03 (d, 1 H), 7.51 (m, 3 H), 7.35 (d, 2 H), 7.05 (d, 2 H), 6.67 (dd, 1 H), 6.39 (dd, 1 H), 6.21 (d, 1 H), 4.55 (s, 1 H), 4.48 (s, 1 H), 4.34 (s, 1 H), 3.08 (m, 4 H), 2.89 (d, 2 H), 2.27 (m, 5 H), 1.93 (m, 4 H), 1.66 (m, 4 H), 1.43 (m, 4 H), 1.11 (s, 3H), 0.93 (s, 6 H).
PRIMER 357
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(3-cijano-4-{[4-fluoro-1-(oksetan-3-il) piperidin-4-il] metoksi} fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 357A
etil 4-fluoro-1-(oksetan-3-il) piperidin-4-karboksilat
[1309] 1-terc-butil 4-etil 4-fluoropiperidin-1,4-dikarboksilatu (1.000 g) je dodat HCl (4.0M u dioksanu, 4.54 mL). Posle 1 sata reakcija je koncentrovana i osušena pod visokim vakuumom. Rezultujuća čvrsta supstanca je rastvorena u dihlorometanu (5 mL) i tretirana sa natrijum triacetoksiborohidridom (1.155 g) i oksetan-3-onom (0.262 g) i mešana preko noći.
Reakcija je zaustavljena sa zasićenim rastvorom NaHCO3(20 mL) i ekstrakovana u dihlorometanu (2 x 25 mL). Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran, i koncentrovan. Silika gel hromatografsko (Reveleris 80 g) eluiranje sa gradijentom od 0.5% do 3.75% metanol/dihlorometan tokom 40 minuta (protok = 30mL/min) dajući naslovno jedinjenje.
PRIMER 357B
(4-fluoro-1-(oksetan-3-il) piperidin-4-il) metanol
[1310] Rastvoru PRIMER-a 357A (0.59 g) u tetrahidrofuranu (5 mL) je dodat litijum aluminijum hidrid (1.80 mL) na 0°C. Reakcija je uklonjena iz ledenog kupatila i ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Reakcija je zaustavljena dodavanjem u kapima 0.6 ml vode praćeno sa 0.2 ml 2N vodenim NaOH. Reakcija je filtrirana kroz celit i isprana sa etil acetatom (50 mL). Smeša i ostatak je sipan na silika gelu (Reveleris 40 g) i eluirana korišćenjem gradijenta od 0.75% do 7.5% metanol/dihlorometan tokom 30 minuta (protok = 40 mL/minuta) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 357C
3-cijano-4-((4-fluoro-1-(oksetan-3-il) piperidin-4-il) metoksi) benzensulfonamid
[1311] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 357B za (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol u PRIMER-u 284A.
PRIMER 357D
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(3-cijano-4-{[4-fluoro-1-(oksetan-3-il) piperidin-4-il] metoksi} fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[1312] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 3J za PRIMER 1E i PRIMER-a 357C za PRIMER 1F u PRIMER-u 1G.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid- d6) į 11.67 (s, 1H), 11.49 - 11.14 (m, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.03 (d, 2H), 7.51 (dd, 3H), 7.43 - 7.26 (m, 3H), 7.12 - 6.96 (m, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.40 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.55 (t, 2H), 4.45 (t, 2H), 4.34 (d, 2H), 3.49 (s, 1H), 3.09 (s, 8H), 2.39 - 1.66 (m, 14H), 1.39 (s, 2H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 358
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-etil-4-hidroksicikloheksil) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 358A
benzil (4-etil-4-hidroksicikloheksil) metilkarbamat
[1313] U snažno izmešani rastvor benzil (4-oksocikloheksil) metilkarbamata (1 g) u tetrahidrofuranu (20 mL) na -78°C je polako dodat 1 M etilmagnezijum bromid (11.48 ml, 11.48 mmol) u etru. Posle završenog dodavanja, smeša je mešana na -78°C 2 sata i zagrevana do 0°C, i mešana u ledenom kupatilu 30 minuta. Reakcija je zaustavljena sa hladnim NH4Cl vodenim rastvorom. Talozi su filtrirani i isprani sa etil acetatom. Filtrat je koncentrovan. Ostatak je rastvoren u dihlorometanu i sipan na Analogix sistemu prečišćavanja, i eluiran sa 0 - 50% etil acetatom u dihlorometanu kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 358B
4-(aminometil)-1-etilcikloheksanol
[1314] Smeša PRIMER-a 358A (500 mg) i 10% Pd/C (100 mg) u tetrahidrofuranu (15 mL) je mešana pod H23 sata. Nerastvorni materijal je uklonjen filtracijom, i filtracija je koncentrovana kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 358C
4-((trans-4-etil-4-hidroksicikloheksil)metilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
[1315] PRIMER 358B (270 mg) i 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamid (417 mg) u tetrahidrofuranu su tretirani sa trietilaminom (0.8 mL) preko noći. Reakcija je zaustavljena sa vodom. Rezultujuća smeša je neutralizovana sa razblaženom vodenom HCl, i ekstrakovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen sa reverzno faznom hromatografijom, eluiran sa 40-55% acetonitrilom u 0.1% vodenoj trifluorosirćetnoj kiselini kako bi se izolovalo naslovno jedinjenje.
PRIMER 358D
4-((cis-4-etil-4-hidroksicikloheksil) metilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
Naslovno jedinjenje je dobijeno i izolovano kao što je opisano u Primeru 358C.
PRIMER 358E
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-etil-4-hidroksicikloheksil) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[1316] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u PRIMER-u 11D korišćenjem PRIMER-a 358C umesto PRIMER-a 11B.<1>H NMR (400 MHz, dimetilsulfoksid-d6) į 11.69 (s, 1 H), 11.35 (s, 1 H), 8.56 (d, 2 H), 8.05 (d, 1 H), 7.80 (dd, 1 H), 7.45 - 7.57 (m, 3 H), 7.34 (d, 2 H), 7.00 - 7.10 (m, 3 H), 6.68 (dd, 1 H), 6.39 (dd, 1 H), 6.19 (d, 1 H), 3.98 (s, 1 H), 3.24 -3.31 (m, 4 H), 3.07 (s, 4 H), 2.75 (s, 2 H), 2.17 (d, 6 H), 1.95 (s, 2 H), 1.54 - 1.73 (m, 5 H), 1.35 - 1.47 (m, 4 H), 1.20 - 1.32 (m, 2 H), 1.03 - 1.18 (m, 2 H), 0.92 (s, 6 H), 0.81 (t, 3 H).
PRIMER 359
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(cis-4-etil-4-hidroksicikloheksil) metil] amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[1317] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u PRIMER-u 11D korišćenjem PRIMER-a 358D umesto PRIMER-a 11B.<1>H NMR (400 MHz, dimetilsulfoksid-d6) į 11.69 (s, 1 H), 11.34 (s, 1 H), 8.60 (t, 1 H), 8.56 (d, 1 H), 8.05 (d, 1 H), 7.80 (dd, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.47 - 7.52 (m, 2 H), 7.34 (d, 2 H), 7.01 - 7.10 (m, 3 H), 6.68 (dd, 1 H), 6.39 (dd, 1 H), 6.19 (d, 1 H), 3.77 (s, 1 H), 3.26 (t, 2 H), 3.07 (s, 4 H), 2.76 (s, 2 H), 2.10 - 2.26 (m, 6 H), 1.95 (s, 2 H), 1.46 - 1.61 (m, 5 H), 1.28 - 1.46 (m, 6 H), 1.12 - 1.24 (m, 2 H), 0.92 (s, 6 H), 0.82 (t, 3 H).
PRIMER 360
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-5-(metoksimetil)-5-metilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 360A
etil 8-metil-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-karboksilat
[1318] U 500 mL balon sa okruglim dnom dodat je diizopropilamin (7.98 mL) u tetrahidrofuranu (233 mL) kako bi se dobio obojeni rastvor. Smeša je ohlađena na -78 °C pod N2i dodat je n-BuLi (2.5 M u heksanima, 22.40 mL). Reakcija je mešana 30 minuta i dodat je 1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-karboksilat (10 g). Reakcija je ostavljena da se meša 1.5 sat nakon čega je dodat CH3I (4.38 mL). Reakcija je ostavljena da se zagreje do sobne temeprature preko noći uz mešanje. Dodata je voda i vodeni sloj je ekstrakovan sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani sa rotacionim uparavanjem. Ostatak je prečišćen sa normalnom faznom brzom kolonskom hromatografijom (Analogix, 0-50% heksani / etil acetat).
PRIMER 360B
(8-metil-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-il) metanol
[1319] U 500 mL balon sa okruglim dnom je litijum aluminijum hidrid (1.772 g) u tetrahidrofuranu (234 mL) kako bi se dobila suspenzija. Ova suspenzija je ohlađena do 0 °C i dodat je etil 8-metil-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-karboksilat (10.66 g) putem dodatnog levka. Reakcija je mešana preko noći na sobnoj temepraturi i potom je ponovo ohlađena do 0 °C. Višak litijum aluminijum hidrida je polako zaustavljeno sa 1.8 mL vodom, 1.8 mL vodenim NaOH (5N) i 5.6 mL vodom. Suspenzija je mešana dok so nije postala bela i potom je filtrirana kroz podlogu silika gela. Filtrat je koncentrovan rotacionim uparavanjem i ostatak je prečišćen regularnom faznom brzom kolonskom hromatografijom (Analogix, 0-75% heksani / etil acetat).
PRIMER 360C
8-(metoksimetil)-8-metil-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan
[1320] 250 mL balonu sa okruglim dnom je dodat NaH (0.902 g) i tetrahidrofuran (37.6 mL) kako bi se dobila suspenzija. PRIMER 360B je dodat kao tetrahidrofuranski rastvor na sobnoj temperaturi. Suspenzija je mešana 30 minuta i potom je dodat CH3I (0.611 mL). Reakcija je mešana pod N2preko noći, pažljivo zaustavljena sa slanim rastvorom i razblažena sa vodom i etrom. Vodeni sloj je ekstrakovan sa etrom (2x) i kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani rotacionim uparavanjem. Ostatak je prečišćen sa brzom kolonskom hromatografijom (Analogix, 0-60% heksani / etil acetat).
PRIMER 360D
4-(metoksimetil)-4-metilcikloheksanon
[1321] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 360C za PRIMER 353B u PRIMER-u 353C.
PRIMER 360E
2-hloro-5-(metoksimetil)-5-metilcikloheks-1-enkarbaldehid
[1322] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 360D za PRIMER 353C u PRIMER-u 353D.
PRIMER 360F
2-(4-hlorofenil)-5-(metoksimetil)-5-metilcikloheks-1-enkarbaldehid
[1323] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 360E za PRIMER 353D u PRIMER-u 353E.
PRIMER 360G
metil 2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-5-(metoksimetil)-5-metil cikloheks-1-enil) metil) piperazin-1-il)benzoat
[1324] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 360F za PRIMER 353E u PRIMER-u 353F.
PRIMER 360H
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-5-(metoksimetil)-5-metilcikloheks-1-enil)metil) piperazin-1-il)benzoeva kiselina
[1325] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 360G za PRIMER 15G u PRIMER-u 15H.
PRIMER 360I
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-5-(metoksimetil)-5-metilcikloheks-1-enil) metil) piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il) metilamino) fenilsulfonil) benzamid
[1326] Naslovno jedinjenje je dobijeno zamenom PRIMER-a 3J sa PRIMER-om 360H i PRIMER-a 11B sa PRIMER-om 1F u PRIMER-u 11D.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksidd6) į 11.68 (s, 1 H), 11.43 (s, 1 H), 8.45 - 8.72 (m, 2 H), 8.04 (d,1 H), 7.80 (dd,1 H), 7.44 -7.61 (m, 3 H), 7.34 (d, 2 H), 6.99 - 7.20 (m, 3 H), 6.68 (dd, 1 H), 6.39 (dd, 1 H), 6.18 (d, 1 H), 3.85 (dd, 2 H), 3.25 - 3.30 (m, 4 H), 3.24 (s, 3 H), 3.02 - 3.17 (m, 6 H), 2.72 (dd, 2 H), 2.18 (s, 5 H), 2.03 - 2.13 (m, 2 H), 1.81 - 1.93 (m, 2 H), 1.57 - 1.67 (m, 2 H), 1.47 - 1.56 (m, 1 H), 1.17 - 1.41 (m, 3 H), 0.91 (s, 3 H).
PRIMER 361
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[3-nitro-4-({[(2S)-4-(oksetan-3-il) morfolin-2-il] metil} amino) fenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 361A
(S)-3-nitro-4-((4-(oksetan-3-il)morfolin-2-il) metilamino)benzensulfonamid
[1327] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 259E za terc-butil piperazin-1-karboksilat i 3-oksetanona za 4'-hlorobifenil-2-karboksaldehid u PRIMER-u 1A.
PRIMER 361B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-({[(2S)-4-(oksetan-3-il) morfolin-2-il] metil} amino) fenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[1328] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 361A za PRIMER 130C u PRIMER-u 130D.<1>H NMR (500MHz, piridin-d5) į 13.00 (s, 1H), 9.26 (d, 1H), 8.87 (t, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.35 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.96 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.48 (m, 1H), 4.64 (m, 4H), 3.93 (m, 1H),3.89 (d, 1H), 3.68 (dt, 1H), 3.53-3.35 (m, 3H), 3.07 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.72 (d, 1H), 2.44 (d, 1H), 2.26 (m, 2H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.85 (t, 1H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
PRIMER 362
N-({3-hloro-4-[(trans-4-hidroksi-4-metilcikloheksil) metoksi] fenil} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 362A
3-hloro-4-(((1r,4r)-4-hidroksi-4-metilcikloheksil) metoksi) benzensulfonamid
[1329] Rastvoru PRIMER-a 341F (300 mg) u N,N-dimetilformamidu (10 mL) je dodat natrijum hidrid (416 mg) u porcijama. Rezultujuća suspenzija je mešana 15 minuta.3-Hloro-4-fluorobenzensulfonamid (425 mg) je dodat i mešanje je nastavljeno 72 sata. Reakcija je zaustavljena sa vodom i pH je podešena do ca.7. Smeša je razblažena sa salnim rastvorom (75 mL) i ekstrakovana sa metilen hloridom. Sirovi proizvod je izolovan iz osušenog metilen hloridnog sloja koncentrovanjem i prečišćen je na silika gelu eluiranjem sa 10, 25, 50 % etil acetatom u metilen hloridnom koraku gradijenta kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 362B
N-({3-hloro-4-[(trans-4-hidroksi-4-metilcikloheksil) metoksi] fenil} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[1330] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 362A za PRIMER 130C u PRIMER-u 130D.<1>H NMR (400 MHz, piridin- d5) į 13.07 (m, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.31 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.69 - 7.67 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.97 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.52 (m, 2H), 5.34 (br s, 2H), 3.82 (d, 2H), 3.06 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.13 (m, 4H), 1.97 - 1.85 (m, 7H), 1.82 - 1.73 (m, 2H), 1.44 - 1.32 (m, 7H), 0.94 (m, 6H).
PRIMER 363
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({4-[(2-cijano etil) (ciklopropil) amino]-1-fluorocikloheksil} metoksi)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 363A
4-((4'-fluorospiro[benzo[d][1,3]dioksol-2,r-cikloheksan]-4'-il) metoksi)-3-nitrobenzensulfon amid
[1331] Rastvoru PRIMER-a 350C (495 mg) u N,N-dimetilformamidu (6 mL) je dodat NaH (65% u mineralnom ulju, 320 mg). Smeša je mešana 30 minuta, i potom je dodat 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamid (457 mg). Smeša je mešana preko noći. Smeša je sipana preko vodenog NH4Cl i ekstrakovana sa etil acetatom (300 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa vodom, slanim rastvorom i osušen preko Na2SO4. Posle filtracije i uparavanja rastvarača, ostatak je sipan na silika gel punjenju i eluiran sa 30% etil acetatom u heksanu kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 363B
4-((1-fluoro-4-oksocikloheksil) metoksi)-3-nitrobenzensulfonamid
[1332] Rastvoru PRIMER-a 363A (860 mg) u etanolu (30 mL) je dodata koncentrovana HCl (10 mL) i smeša je mešana na 100°C 3 sata. Smeša je neutralizovana sa čvrstim Na2CO3i ekstrakovana sa dihlorometanom (300 mL) i isprana sa vodenim NaHCO3, vodom, slanim rastvorom i osušena preko Na2SO4. Filtracija i uparavanje rastvarača daje naslovno jedinjenje.
PRIMER 363C
4-((4-((2-cijanoetil)(ciklopropil) amino)-1-fluorocikloheksil) metoksi)-3-nitrobenzensulfonamid
[1333] Rastvoru PRIMER-a 363B (200 mg) u dihlorometanu (6 mL) je dodat 3-(ciklopropilamino) propannitril (64 mg) praćeno sa natrijum triacetoksiborohidridom (184 mg). Smeša je mešana preko noći. Reakciona smeša je razblažena sa dihlorometanom (400 mL) i isprana sa 2N vodenim NaOH, vodom, i slanim rastvorom. Posle sušenja preko Na2SO4, smeša je filtrirana i uparavanje rastvarača daje naslovno jedinjenje.
PRIMER 363D
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({4-[(2-cijanoetil) (ciklopropil) amino]-1-fluorocikloheksil} metoksi)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
[1334] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 3J za PRIMER 1E i PRIMER-a 363C za PRIMER 1F u PRIMER-u 1G.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) į 11.66 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.02 (d, 2 H), 7.51 (m, 3 H), 7.40 (m, 1 H), 7.35 (d, 2 H), 7.04 (d, 2 H), 6.67 (dd, 1 H), 6.39 (d, 1 H), 6.20 (s, 1 H), 4.27 (d, 2 H), 3.13 (m, 4 H), 2.88 (m, 3 H), 2.67 (m, 4 H), 2.09 (m, 10 H), 1.49 (m, 9 H), 0.93 (s, 6 H), 0.45 (m, 4 H).
PRIMER 364
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({5-nitro-6-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] piridin-3-il} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 364A
6-amino-5-nitropiridin-3-sumporna kiselina
[1335] 6-Aminopiridin-3-sumporna kiselina (20 g) u koncentrovanoj H2SO4(80 mL) je zagrevana na 50°C dok nije upotpunosti rastvorena. Ovom rastvoru je dodat isparljiva HNO3polako tokom 20 minuta, tako da unutrašnja temperatura nije prešla 55 °C. Kada je dodavanje završeno, reakciona smeša je zagrevana na 50°C 1 sat. Kada je ohlađena do sobne temeperature, sipana je na 150 g leda. Smeša je mešana dodatnih jedan sat. Boca je ohlađena do 0°C, i držana na 0°C još 2 sata. ývrsta supstanca je ohlađena filtracijom, i isprana sa hladnim 1:1 voda/etanol (20 mL), praćeno sa dietil etrom (10 mL). ývrsta supstanca je osušena u vakuumskoj pećnici preko noći kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 364B
6-hidroksi-5-nitropiridin-3-sumporna kiselina
[1336] PRIMER 364A (4.0 g) u vodenoj HCl (37%, 12 mL) i vodi (50 mL) je tretiran sa natrijum nitritom (1.19 g) u vodi (8 mL) u kapima na 0°C. Kada je dodavanje završeno, reakciona smeša je mešana na 0°C 1 sat. Smeša je zagrevana na refluksu 2 sata. Voda je destilovana kako bi se dobio suvi ostatak. Kada je ostatak ohlađen do sobne temperature, rastvor 1:1 etano/voda (20 mL) je dodat. Rezultujuća suspenzija je ohlađena do 0°C, i držana na 0°C 1 sat. ývrsta supstanca je prikupljena filtracijom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 364C
6-hloro-5-nitropiridin-3-sulfonil hlorid
[1337] Smeša PRIMER-a 364B (2.6 g), PCl5(5.91 g), i POCl3(10 mL) je zagrevana na 120 °C 4 sata. Početna suspenzija postaje bistar rastvor. Višak POCl3je destilovan. Posle čega je ohlađena do sobne temperature, Ostatak je sipan na 50 g usitnjenog leda. ývrsta supstanca je ekstrakovana u etil acetat. Vodeni sloj je ekstrakovan sa dodavanjem etil acetata. Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani, i koncentrovani kako bi se dobio sirovi proizvod koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
PRIMER 364D
6-hloro-5-nitropiridin-3-sulfonamid
[1338] PRIMER 364C u tetrahidrofuranu (10 mL) je ohlađen do -10 °C. Ovom rastvoru je dodat koncentrovan amonijum hidroksid (0.82 mL) u kapima. Rastvor je mešan na -10 °C 10 minuta. Rastvarač je uklonejn pod pritiskom na sobnoj temperaturi. Ostatak je podeljen između vode i etil acetata. Vodeni sloj je ekstrakovan sa dodatnim etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani, i koncentrovani. Ostatak je prečišćen sa brzom kolonskom hromatografijom na silka gelu korišćenjem 5-50% etil acetata u heksanima kako bi se dobnilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 364E
5-nitro-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)piridin-3-sulfonamid
[1339] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 364D za 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamid i (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina za (4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metanamin u PRIMER-u 138D.
PRIMER 364F
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({5-nitro-6-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] piridin-3-il} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[1340] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 364E za PRIMER 11B u PRIMER-u 11D.<1>H NMR (500MHz, dimetilsulfoksid-d6) į 11.63 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.47 - 7.48 (m, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.35 (dd, 1H), 6.22 (d, 1H), 3.83 (dd, 2H), 3.51 (t, 2H), 3.21 - 3.27 (m, 2H), 3.10 (s, 4H), 2.83 (s, 2H), 1.90-2.27 (m, 12H), 1.58 (dd, 2H), 1.39 (t, 2H), 1.18 - 1.28 (m, 2H), 0.88 - 0.93 (m, 8H).
PRIMER 365 (Nije zahtevan)
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(2-oksaspiro[3.5]non-7-il-metil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid
PRIMER 365A
7-(azidometil)-2-oksaspiro[3.5]nonan
[1341] U 250 mL balonu sa okruglim dnom je PRIMER 351F (350 mg) u tetrahidrofuranu (75.0 mL) kako bi se dobio obojeni rastvor. Rastvor je ohlađen do 0 °C, trifenilfosfin (2.94 g), diizopropil azodikarboksilat (2.18 mL) i difenil fosforazidat (2.32 mL) su dodati i reakcija je mešana 30 minuta na sobnoj temperaturi. Smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen regularnom faznom brzom kolonskom hromatografijom (Analogix, 0-20% heksani / etil acetat).
PRIMER 365B
2-oksaspiro[3.5]nonan-7-ilmetanamin
[1342] U 50 mL balon sa orkuglim dnom je dodat 10% paladijum na ugljeniku (58.7 mg). Balon je ispran sa N2i dodat je PRIMER 365A (400 mg) kao rastvor metanola (10.5 mL). Balon je potom ispran nekoliko puta sa H2(putem balona) i zagrevan do 45 °C 2 sata. Reakcija je ohlađena do sobne temeperature, filtriran preko celita i filtrat je koncentrovan rotacionim uparavanjem. Ostatak je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
PRIMER 365C
4-(2-oksaspiro[3.5]nonan-7-ilmetilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
[1343] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 365B za 1-(tetrahidropiran-4-il)metilamin u PRIMER-u 1F.
PRIMER 365D
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-N-(4-(2-oksaspiro[3.5]nonan-7-ilmetilamino)-3-nitrofenilsulfonil)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil) metil) piperazin-1-il) benzami
[1344] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 3J za PRIMER 1E i PRIMER-a 365C za PRIMER 1F u PRIMER-u 1G.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) į 11.67 (s, 1 H) 11.25 - 11.49 (m, 1 H) 8.48 - 8.66 (m, 2 H) 8.03 (d, 1 H) 7.79 (dd, 1 H) 7.41 -7.61 (m, 3 H) 7.27 - 7.40 (m, 2 H) 7.05 (t, 3 H) 6.67 (dd, 1 H) 6.39 (dd, 1 H) 6.18 (d, 1 H) 4.29 (s, 2 H) 4.19 (s, 2 H) 3.17 - 3.27 (m, 2 H) 2.99 - 3.14 (m, 4 H) 2.69 - 2.79 (m, 2 H) 2.09 -2.28 (m, 6 H) 2.04 (d, 2 H) 1.95 (s, 2 H) 1.66 (d, 2 H) 1.49 - 1.61 (m, 1 H) 1.29 - 1.45 (m, 4 H) 0.93 - 1.05 (m, 2 H) 0.92 (s, 6 H).
PRIMER 366
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-cijano-4-metilcikloheksil) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 366A
terc-butil (4-cijano-4-metilcikloheksil) metilkarbamat
[1345] U ohlađeni (-78°C) rastvor terc-butil (4-cijanocikloheksil)metilkarbamata (500 mg) u tetrahidrofuranu (10 mL) dodat je litijum diizopropilamid (2.0 mL, 2M u heptanu). Smeša je mešana na -78°C 30 minuta pre dodavanja CH3I (1 mL). Smeša je potom mešana i temperatura je ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Reakcija je zaustavljena sa vodenim NH4Cl i smeša je ekstrakovana sa etil acetatom (300 mL) i isprana sa vodom, slanim rastvorom i osušen preko Na2SO4. Filtracija i uparavanje rastvarača i silika gel hromatografija (40% etil acetat u heksanu) sirovog materijala daje naslovno jedinjenje.
PRIMER 366B
4-(aminometil)-1-metilcikloheksankarbonitril
[1346] U rastvor PRIMER-a 366A (480 mg) u dihlorometanu (10 mL) je dodata trifluorosirćetna kiselina (10 mL). Smeša je mešana 3 sata. Smeša je potom koncentrovana pod vakuumom i korišćena je direktno u sledećoj reakciji bez daljeg prečišćavanja.
PRIMER 366C
4-((4-cijano-4-metilcikloheksil) metilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
[1347] U rastvor 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamida (362 mg) u tetrahidrofuranu (10 mL) je dodat PRIMER 366B (250 mg) i N,N-diizopropiletilamin (2 mL). Smeša je mešana preko noći. Smeša je razblažena sa etil acetatom (300 mL) i isprana sa vodom, slanim rastvorom i osušena preko Na2SO4. Filtracija i uparavanje rastvarača daje naslovno jedinjenje.
PRIMER 366D
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-cijano-4-metilcikloheksil) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[1348] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 3J za PRIMER 1E i PRIMER-a 366C za PRIMER 1F u PRIMER-u 1G.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) į 11.67 (s, 1 H), 11.37 (m, 1 H), 8.59 (m, 2 H), 8.04 (d, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 7.51 (m, 3 H), 7.34 (d, 2 H), 7.10 (d, 1 H), 7.04 (d, 2 H), 6.68 (dd, 1 H), 6.39 (m, 1 H), 6.19 (s, 1 H), 3.07 (m, 4 H), 2.75 (m, 2 H), 2.17 (m, 7 H), 1.76 (m, 9 H), 1.32 (m, 9 H), 0.92 (s, 6 H).
PRIMER 367 (nije zahtevan)
{[4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi) benzoil]({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]-3-nitrofenil} sulfonil) amino} metil pivalat
[1349] Ovaj primer je dobijen supstitucijom hlorometil pivalata za hlorometil butirat u PRIMER-u 368.<1>H NMR (400 MHz, dimetilsulfoksid-d6) į 11.72 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.36 (m, 3H), 7.03 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.41 (m, 1H), 6.17 (d, 1H), 5.83 (s, 2H), 4.40 (d, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.08 (br m, 4H), 2.73 (br s, 2H), 2.18 (br m, 6H), 1.96 (s, 2H), 1.84 (m, 4H), 1.39 (m, 2H), 1.00 (s, 9H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 368 (nije zahtevan)
{[4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi) benzoil]({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoksi]-3-nitrofenil} sulfonil) amino} metil butirat
[1350] PRIMER 37E (500 mg) je rastvoren u acetonitrilu (3.7 mL) i dodati su hlorometil butirat (77 mg) i Hunigova baza (73 mg). Reakcija je zagrevana pod refluksom jedan dan. Posle hlađenja i razblaživanja sa dimetil-sulfoksidom (4 mL) reakcija je prečišćena sa pripremljenim HPLC korišćenjem 250 x 50 mm C18 kolone i eluiran sa 20-100% CH3CN vs.
0.1% trifluorosirćetna kisleina u vodi, dajući proizvod kao so trifluoroacetata. So trifluorosirćetne kiseline je rastvorena u dihlorometanu (6 ml) i isprana sa 50% vodenim NaHCO3. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran, i koncentrovan kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, dimetilsulfoksid-d6) į 11.72 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.36 (m, 3H), 7.03 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.41 (m, 1H), 6.17 (d, 1H), 5.83 (s, 2H), 4.40 (d, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.08 (br m, 4H), 2.73 (br s, 2H), 2.18 (m, 8H), 1.96 (s, 2H), 1.84 (m, 4H), 1.39 (m, 4H), 0.92 (s, 6H), 0.75 (t, 3H).
PRIMER 369
4-[4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} (<2>H8)piperazin-1-il]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 369A
metil 4-[(2,2,3,3,5,5,6,6-<2>H8) piperazin-1-il]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzoat
[1351] U 40 mL posudu su dodati PRIMER 3H (1.55 g) i piperazin-d8(2.040 g) u dimetilsulfoksidu (13 mL). Rastvor je zagrevan do 85°C 2.5 sata, i potom je ostavljen da se ohladi do sobne temperature preko noći. Smeša je prebačena u 120 mL posudu i ohlađena je do 5-10 °C. Dihlorometan (30 mL) je dodat, potom je dodata voda (10 mL) putemn šprica tokom 5 minuta održavajući temp ne više od 15°C. Slojevi su odvojeni i organski sloj je ispran sa vodom (4x 10-15 mL) dok je pH vodenog sloja 8-9. Organski sloj je filtriran preko Na2SO4i ispran sa dihlorometanom (5 mL), i koncentrovan kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 369B
metil 4-[4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil}(<2>H8) piperazin-1-il]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzoat
[1352] U 100 mL balon sa okruglim dnom su dodati PRIMER 369A (3.4 g), PRIMER 290B (1.321 g) i dihlorometan (3 mL) na sobnoj temepraturi. U odvojeni 50 mL 3 grli balon sa okruglim dnom su dodati natrijum triacetoksiborohidrid (1.330 g) i dihlorometan (12 mL) kako bi se dobio zamućeni rastvor. Posle hlađenja 50 mL balona sa okruglim dnom do 18-20 °C, piperazin adukcioni/aldehidni rastvor je dodat putem šprica tokom 5 minuta.
Triacetoksiborohidrid se postepeno rastvara kako bi se dobio bistar rastvor posle ~5 minuta. Posle dodatnih 10 minuta, rastvor postaje maglovit. Posle 16 sati, reakcija je ohlađena do 5-10 °C. Dodat je zasićeni vodeni NaHCO3(12 mL) tokom 5 minuta održavajući temperaturu na ne više od 10 °C. Slojevi su odvojeni i organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim NaHCO3, i 10% NaCl (12 mL), i potom filtrirani kroz Na2SO4i isprani sa dihlorometanom (4 mL). Rastvor je koncentrovan na rotovapu, i ostatak koncentrovan sa metanolom (40 mL). Rezultujući rastvor je ohlađen do 5-10 °C, a proizvod istaložen. Rastvor je izmešan na sobnoj temperaturi 30 minuta, potom filtriran i ispran sa metanolom (5 mL), i proizvod je osušen na vazduhu.
PRIMER 369C
4-[4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil}(<2>H8) piperazin-1-il]-2-(1H-pirolo-[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzoeva kiselina
[1353] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 369B za PRIMER 15G u PRIMER-u 15H.
PRIMER 369D
4-[4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil}(<2>H8) piperazin-1-il]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[1354] Smeši PRIMER-a 369C (2.0 g), PRIMER-a 1F (1.1 g) i N,N-dimetilpiridin-4-amina (0.7 g) u dihlorometanu (20 mL) je dodat 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-karbodiimid hidrohlorid (0.8 g). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je zaustavljena sa N,N-dimetiletan-1,2-diamin (0.6 g) i mešana na sobnoj temperaturi 3 sata. Smeša je ekstrakovana sa 20% vodenom sirćetnom kiselinom i isprana sa 5% vodenim NaCl. Metanol (2 mL) i etil acetat (18 mL) su dodati i talog je prikupljen filtracijom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, dimetilsulfoksid -d6) į 11.71 (s, 1H), 11.37 (s, br, 1H), 8.60 (t, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.47 - 7.54 (m, 3H), 7.31 - 7.34 (m, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.01 - 7.03 (m, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.83 (dd, 2H), 3.21 - 3.30 (m, 4H), 3.00 - 3.10 (s, 4H), 2.75 (s, 2H), 2.05 - 2.24 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.80 - 1.93 (m, 1H), 1.55 - 1.64 (m, 2H), 1.37 (t, 2H), 1.18 - 1.31 (m, 2H), 0.90 (s, 6H).
PRIMER 370
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)-N-{[3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-6-il] sulfonil} benzamid
PRIMER 370A
5-amino-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il) metilamino) piridin-3-sulfonamid
[1355] Smeša PRIMER-a 364E (0.16 g) i 5% paladijuma na ugljeniku (0.025 g) u etanolu (5 mL) je tretirana sa balonom vodonika. Reakciona smeša je mešana preko noći. ývrsta supstanca je filtrirana. Filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen sa brzom hromatografijom na silika gelu kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 370B
3-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-6-sulfonamid
[1356] PRIMER 370A (0.085 g) u vodi (10 mL) je tretiran sa koncentrovanom H2SO4(0.5 mL). Rastvor je ohlađen do 0 °C. Ovom rastvoru je dodat NaNO2(0.023 g) u vodi (1 mL) u kapima. Rastvor je mešan 1 sat na 0 °C. Reakciona smeša je sipana u zasićeni rastvor NaHCO3, i ekstrakovan sa etil acetatom tri puta. Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran, i koncentrovan kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 370C
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil) metil) piperazin-1-il)-N-(3-((tetrahidro-2H-piran-4-il) metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-6-ilsulfonil) benzamid
[1357] Ovaj primer je dobijen supstitucijom PRIMER-a 370B za PRIMER 11B u PRIMER-u 11D.<1>H NMR ( 500 MHz, dimetilsulfoksid-d6) į 11.60 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.92 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.45 - 7.46 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.66 (dd, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.63 (d, 2H), 3.80 (dd, 2H), 3.21 - 3.30 (m, 2H), 3.16 (s, 4H), 2.83 (s, 2H), 2.19-2.29 (m, 6H), 1.97 (s, 2H), 1.33-1.41 (m, 6H), 0.93 (s, 2H).
PRIMER 371
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(6-{[(trans-4-hidroksi-4-metilcikloheksil) metil] amino}-5-nitropiridin-3-il) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 371A
6-((trans-4-hidroksi-4-metilcikloheksil) metilamino)-5-nitropiridin-3-sulfonamid
[1358] Ovaj primer je dobijen supstitucijom PRIMER-a 364D za 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamid i PRIMER-a 376B za PRIMER 138C u PRIMER-u 138D. Naslovno jedinjenje je izolovano reverzno faznim Gilson Prep HPLC sistemom sa Fenomenex prep kolunom (Luna, 5 m, C18(2), 250X21.20 mm, 5 A) eluiran sa 20-80% acetonitrilom u vodi sa 0.1% TFA.
PRIMER 371B
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(6-{[(trans-4-hidroksi-4-metilcikloheksil) metil] amino}-5-nitropiridin-3-il) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[1359] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 371A za PRIMER 11B u PRIMER-u 11D.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) į 11.63 (s, 1H), 11.53 - 10.99 (m, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.71 (dd, 2H), 8.01 (d, 1H), 7.61 - 7.44 (m, 3H), 7.44 - 7.28 (m, 2H), 7.12 -6.97 (m, 2H), 6.76 - 6.61 (m, 1H), 6.36 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.48 (t, 2H), 3.10 (s, 4H), 2.83 (s, 2H), 2.24 (dd, 6H), 1.96 (s, 2H), 1.37 (ddd, 11H), 1.07 (s, 3H), 0.93 (s, 6H).
PRIMER 372
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(5-cijano-6-{[4-fluoro-1-(oksetan-3-il) piperidin-4-il] metoksi} piridin-3-il) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 372A
etil 4-fluoro-1-(oksetan-3-il) piperidin-4-karboksilat
[1360] U 1-terc-butil 4-etil 4-fluoropiperidin-1,4-dikarboksilat (1.00 g) je dodat HCl (4.0M u dioksanu, 4.54 mL). Posle 1 sata reakcija je koncentrovana i osušena pod visokim vakuumom. Rezultujuća čvrsta supstanca je rastvorena u dihlorometanu (5 ml) i tretirana sa natrijum triacetoksiborohidridom (1.155 g) i oksetan-3-onom (0.262 g) i mešana preko noći. Reakcija je zaustavljena sa zasićenim rastvorom NaHCO3(20 mL) i ekstrakovana u dihlorometanu (2 x 25 mL). Organski sloj je osušena preko magnezijum sulfata, filtrirana, i koncentrovana. Silika gel hromatografsko (Reveleris 80 g) eluiranje sa gradijentom od 0.5% do 3.75% metanol/dihlorometan tokom 40 minuta (protok = 30 mL/minute) daje naslovno jedinjenje.
PRIMER 372B
(4-fluoro-1-(oksetan-3-il)piperidin-4-il)metanol
[1361] Rastvoru PRIMER-a 372A (0.59 g) u tetrahidrofuranu (5 mL) je dodat litijum aluminijum hidrid (1.80 mL) na 0°C. Reakcija je uklonjena iz ledenog kupatila i ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Reakcija je zaustavljena dodavanjem u kapima 0.6 mL vode praćeno sa 0.2 ml 2N vodenim NaOH. Reakcija je filtrirana kroz diatomejsku zemlju i isprana sa etil acetatom (50 mL). Organski slojevi su koncentrovani i sipani na silika gel (Reveleris 40 g) i eluirani korišćenjem gradijenta od 0.75% do 7.5% metanol/dihlorometan tokom 30 minuta (protok = 40 mL/minuta) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 372C
5-bromo-6-((4-fluoro-1-(oksetan-3-il) piperidin-4-il) metoksi) piridin-3-sulfonamid
[1362] Ovaj primer je dobijen supstitucijom PRIMER-a 372B za (tetrahidro-2H-piran-4-il) metanol i PRIMER-a 36A za 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamid u PRIMER-u 24A.
PRIMER 372D
5-cijano-6-((4-fluoro-1-(oksetan-3-il) piperidin-4-il) metoksi) piridin-3-sulfonamid
[1363] Ovaj primer je dobijen supstitucijom PRIMER-a 372C za PRIMER 36B u PRIMER-u 36C.
PRIMER 372E
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil) metil) piperazin-1-il)-N-(5-cijano-6-((4-fluoro-1-(oksetan-3-il) piperidin-4-il) metoksi) piridin-3-ilsulfonil) benzamid
[1364] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 372D za PRIMER 11B u PRIMER-u 11D.<1>H NMR (300 MHz, dimetilsulfoksid-d6) į 11.58 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.48 - 7.30 (m, 4H), 7.06 (d, 2H), 6.68 (d, 1H), 6.37 - 6.22 (m, 2H), 4.65 - 4.40 (m, 6H), 3.58 (s, 1H), 3.12 (s, 6H), 2.84 - 2.59 (m, 4H), 2.17 (s, 6H), 1.96 (d, 6H), 1.41 (s, 2H), 0.93 (s, 6H).
PRIMER 373
N-(4-{[4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo-[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzoil] sulfamoil}-2-nitrofenil) morfolin-4-karboksamid
PRIMER 373A
morfoline-4-karboksamid
[1365] Rastvor morfolin-4-karbonil hlorida (2.0 g) u metanolu (10 mL) i 7 N NH3u metanolu (5 mL) je mešan na 45 °C preko noći. Smeša je koncentrovana kako bi se dobila čvrsta supstanca, koja je osušena pod vakuumom.
PRIMER 373B
N-(2-nitro-4-sulfamoilfenil)morfoline-4-karboksamid
[1366] Ovaj primer je dobijen supstitucijom PRIMER-a 373A za (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol u PRIMER-u 24A.
PRIMER 373C
N-(4-(N-(2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil) metil) piperazin-1-il) benzoil) sulfamoil)-2-nitrofenil) morfolin-4-karboksamid
[1367] Ovaj primer je dobijen supstitucijom PRIMER-a 373B za PRIMER 130C u PRIMER-u 130D.<1>H NMR (500MHz, piridin-d5) į 13.02 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 9.27 (d, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.50 (dd, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.76 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.48 (m, 1H), 3.67 (m, 4H),3.58 (m, 4H), 3.07 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.26 (t, 2H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
PRIMER 374
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(metoksimetil) cikloheksil] metil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 374A
(4,4-dietoksicikloheksil)metanol
[1368] Etil 4, 4-dietoksicikloheksankarboksilat (6.67 g) sintetizovana prema postupku u literaturi (European Journal of Organic Chemistry, 2008, 5, 895) u tetrahidrofuranu (60 mL) je tretiran sa 2 M litijum aluminijum hidridom u tetrahidrofuranu (14.5 mL) na 0°C 1 sat. Voda (3 mL) je polako dodata kako bi se zaustavila reakcija. Talozi su filtrirani i isprani sa etil acetatom. Filtrat je osušen preko Na2SO4, filtriran, i koncentrovan kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 374B
1,1-dietoksi-4-(metoksimetil)cikloheksan
[1369] PRIMER 374A (665 mg) u tetrahidrofuranu (20 mL) je tretiran sa NaH (394 mg) 30 minuta i potom CH3I (0.267 mL) je polako dodavana. Rezultujuća smeša je mešana preko noći i reakcija je zaustavljena sa nekoliko kapi vode. Smeša je koncentrovana i ostatak je suspendovan u vodi i ekstrakovan sa dihlorometanom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen sa brzom hromatografijom, i eluiran sa 0-15% etil acetatom u dihlorometanu kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 374C
4-(metoksimetil) cikloheksanon
[1370] PRIMER 374B (2.2 g) u smeši vode (3 mL) i sirćetne kiseline (12 mL) je zagreva na 65°C 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana. Ostatak je izmešan sa vodom i zasićenim vodenim NaHCO3i ekstrakovan sa dihlorometanom. Dihlorometanski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran, i koncentrovan kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 374D
4-(metoksimetil)cikloheksankarbonitril
[1371] U ohlađeni (-10°C) rastvor PRIMER-a 374C (1.18 g) i toluenesulfonilmetil izocijanida (2.268 g) u dimetoksietanu (3 mL) i absolutnog etanola (0.1 mL) je dodat (u malim porcijama) kalijum terc-butoksid (2.235 g). Reakciona smeša je nastavljena da se meša na <5°C 30 minuta, zagrejana do sobne temperature, zagrevana na 35°C 30 minuta i potom na sobnoj temperaturi 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je rastvoren u vodaslani rastvor, i ekstrakovan sa dihlorometanom. Dihlorometanski sloj je prečišćen sa brzom hromatografijom, i eluiran sa 5% etil acetatom u dihlorometanu kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 374E
(4-(metoksimetil) cikloheksil) metanamin
[1372] Rastvoru PRIMER-a 374D (460 mg) u tetrahidrofuranu (15 mL) je polako dodat 2M litijum aluminijum hidrid u tetrahidrofuranu (2.252 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat, refluksovana 1 sat i ohlađena. Dodat je 2 ml 2M vodeni NaOH i voda (5 mL). ývrsta supstanca je filtrirana i isprana sa etrom. Filtrat je koncentrovan. Ostatak je izmešan sa dihlorometanom (50 mL) i rezultujuća smeša je osušena preko Na2SO4i koncentrovana kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 374F
4-((4-(metoksimetil) cikloheksil) metilamino)-3-nitrobenzensulfonamid
[1373] PRIMER 374E (450 mg) i 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamid (693 mg) u tetrahidrofuranu (10 mL) su mešani preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je suspendovan u smeši CH3CN, metanolu i vodi. Talozi su prikupljeni, isprani sa vodom i osušeni kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 374G
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil) metil) piperazin-1-il)-N-(4-((4-(metoksimetil) cikloheksil) metilamino)-3-nitrofenilsulfonil) benzamid
[1374] Naslovno jedinjenje je dobijeno ako što je opisano u PRIMER-u 11D korišćenjem PRIMER-a 374F umesto PRIMER-a 11B.<1>H NMR (400 MHz, dimetilsulfoksid-d6) į 11.69 (s, 1H), 11.40 (s, 1H), 8.53 - 8.61 (m, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.77 -7.82 (m, 1H), 7.47 - 7.55 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.02 - 7.09 (m, 3H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.18 -3.27 (m, 5H), 3.04 - 3.14 (m, 5H), 2.75 (s, 2H), 2.11 - 2.24 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.69 - 1.84 (m, 3H), 1.33 - 1.63 (m, 7H), 0.84 - 1.05 (m, 9H).
PRIMER 375
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(5-hloro-6-{[1-(1,3-tiazol-2-il) piperidin-4-il] metoksi} piridin-3-il) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 375A
metil 1-(thiazol-2-il) piperidin-4-karboksilat
[1375] Smeša metil piperidin-4-karboksilata (2.045 g), 2-bromotiazola (1.64 g), i Cs2CO3(5.86 g) u dimetilformamidu (15 mL) je zagrevan na 100 °C preko noći. Kada je ohlađena do sobne temperature, reakciona smeša je podeljena između vode i etil acetata. Organski sloj je odvojen, i vodeni sloj je ekstrakovan sa dodatkom etil acetata tri puta. Kombinovani organski slojevi suisprani sa slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani, i koncentrovani. Ostatak je prečišćen sa brzom hromatografijom na silika gelu kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
PRIMER 375B
(1-(tiazol-2-il) piperidin-4-il) metanol
[1376] Ovaj primer je dobijen supstitucijom PRIMER-a 375A za PRIMER 339A u PRIMER-u 339B.
PRIMER 375C
5-hloro-6-((1-(thiazol-2-il) piperidin-4-il) metoksi)piridin-3-sulfonami
[1377] Ovaj primer je dobijen supstitucijom PRIMER-a 375B za (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol i PRIMER-a 40A za PRIMER 36A u PRIMER-u 36B.
PRIMER 375D
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-N-(5-hloro-6-((1-(tiazol-2-il) piperidin-4-il) metoksi) piridin-3-ilsulfonil)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enil) metil) piperazin-1-il)benzamid
[1378] Ovaj primer je dobijen supstitucijom PRIMER-a 375C za PRIMER 11B u PRIMER-u 11D.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-d6) į 11.65 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.48 - 7.49 (m, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.80 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.28 (d, 2H), 3.92 (d, 2H), 2.98 - 3.10 (m, 6H), 2.86 (s, 2H), 2.30 (m, 4H), 2.03 - 2.15 (m, 3H), 1.96 (s, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.82 - 1.86 (m, 2H), 1.33 - 1.44 (m, 4H), 0.93 (s, 6H).
PRIMER 376
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(6-{[(cis-4-hidroksi-4-metilcikloheksil) metil] amino}-5-nitropiridin-3-il) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 376A
terc-butil (4-hidroksi-4-metilcikloheksil) metilkarbamat
[1379] Rastvor terc-butil (4-oksocikloheksil)metilkarbamata (1.00 g) je rastvoren u tetrahidrofuranu (20 mL) i ohlađen do -78°C. U kapima je dodat metilmagnezijum bromid (4.40 mL). Reakcija je mešana 2 sata na -78°C potom ostavljena da se zagreje do 0°C i mešana 30 minuta. Rezultujuća suspenzija je zaustavljena sa vodom (10 mL), razblažena sa etrom (50 mL), isprana sa amonijum hloridom (25 mL), isprana sa slanim rastvorom (25 mL), osušena preko magenzijum sulfata, filtrirana, i koncentrovana. Silika gel hromatografsko (Reveleris 80 g) eluiranje koristeći gradijent od 5% do 50% etil acetate/dihlorometan tokom 30 minuta (protok = 60 mL/min) daje naslovno jedinjenje kao ~2:1 smeša cis i trans izomera.
PRIMER 376B
4-(aminometil)-1-metilcikloheksanol
[1380] U rastvor PRIMER-a 376A (0.75 g) u dihlorometanu (3 mL) je dodato nekoliko kapi vode praćeno sa trifluorosirćetnom kiselinom (1.19 mL) i rekacija je mešana na sobnoj temperaturi. Posle mešanja od 2 h dodata je dodatna trifluorosirćetna kiselina (0.5 mL). Posle dodatna 4 h reakcija je koncentrovana i osušena pod visokim vakuumom. Rezultujuća uljasta čvrsta supstanca je usitnjena sa dietil etrom uz sonikaciju. Filtracija i ispiranje sa dietil etrom daje naslovno jedinjenje kao so trifluorosirćetne kiseline i smeša cis i trans izomera.
PRIMER 376C
6-((cis-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)metilamino)-5-nitropiridin-3-sulfonamid
[1381] Ovaj primer je dobijen supstitucijom PRIMER-a 364D za 4-fluoro-3-nitrobenzensulfonamid i PRIMER-a 376B za (4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metanamin u PRIMER-u 138D. Naslovno jedinjenje je izolovano reverzno faznim Gilson Prep HPLC sistemom sa a Fenomenex prep kolonom (Luna, 5 µ, C18(2), 250X21.20 mm, 5 A) eluiran sa 20-80% acetonitrilom u vodi sa 0.1% TFA.
PRIMER 376D
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(6-{[(cis-4-hidroksi-4-metilcikloheksil) metil] amino}-5-nitropiridin-3-il)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
[1382] Ovaj primer je dobijen supstitucijom PRIMER-a 376C za PRIMER 11B u PRIMER-u 11D.<1>H NMR (500 MHz, dimetilsulfoksid-d6) į 11.64 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.47 - 7.54 (m, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.36 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 3.93 (s, 1H), 3.48 (t, 2H), 3.10 (s, 4H), 2.83 (s, 2H), 2.15 - 2.33 (m, 6H), 1.96 (s, 1H), 1.34 - 1.59 (m, 9H), 1.17 - 1.24 (m, 2H), 1.07 (s, 2H), 0.92 (s, 6H).
PRIMER 377
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-5-metoksi-5-metilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-hidroksi-4-metilcikloheksil) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)benzamid
[1383] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 378D za PRIMER 1E i PRIMER-a 337M za PRIMER 1F u PRIMER 1G.<1>H NMR (500 MHz, piridin-d5) į 13.07 (s, 1H), 9.31 (d, 1H), 8.68 (t, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.37 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 6.92 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.50 (dd, 1H), 3.20 (m, 5H), 3.06 (t, 4H), 2.77 (m, 2H), 2.57 (d, 1H), 2.49 (m, 1H), 2.17 (m, 6H), 1.86 (m, 5H), 1.69 (m, 4H), 1.40 (s, 3H), 1.23 (m, 5H).
PRIMER 378
4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-5-metoksi-5-metilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid
PRIMER 378A
2-hloro-5-metoksi-5-metilcikloheks-1-enkarbaldehid
[1384] Dimetilformamid (1.298 mL) u dihlorometanu (2.0 mL) na -10 °C je tretiran u kapima sa POCl3(1.426 mL) kakob i se dobio obojeni rastvor. Smeša je mešana 5 minuta i potom zagrejana do sobne temperature i mešana 30 minuta. Rastvor je ohlađen do -10 °C, tretiran u kapima sa rastvorom 4-metoksi-4-metilcikloheksanona (1.74 g) u dihlorometanu (2.5 mL), i mešan 4 sata na temperaturi okoline. Reakciona smeša je sipana preko smeše leda i 25% vodenog rastvora natrijum acetata. Kada se led istopijom, reakciona smeša je sipana u odvojeni levak i ekstrakovana sa dietil etrom (4 x 125 mL). Ekstrakti dietil etra su isprani sa rastvorom NaHCO3i slanim rastvorom, osušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrovani. Koncentrat je hromatografiran na silika gelu sa 0 to 5% etil acetatom u heksanima kao eluent.
PRIMER 378B
2-(4-hlorofenil)-5-metoksi-5-metilcikloheks-1-enkarbaldehid
[1385] PRIMER 378A (1.55 g), 4-hlorofenilborna kiselina (1.542 g), PdOAc2(0.055 g), K2CO3(2.84 g) i tetrabutilamonijum bromid (2.65 g) su kombinovani u 50-mL balonu sa okruglim dnom opremljen sa magnetnom mešalicom. Dodata je voda (9.13 mL). Posuda je isprana sa azotom, zatvorena i mešana na 45 °C 14 sati. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i podeljena između slanog rastvora i dietil etra. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen (MgSO4), filtriran kroz podlogu celita, koncentrovan i hromatografiran na silika gelu sa 5 do 20% etil acetatom u heksanima kao eluent.
PRIMER 378C
metil 2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-5-metoksi-5-metilcikloheks-1-enil) metil) piperazin-1-il)benzoat
[1386] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 378B za 4'-hlorobifenil-2-karboksaldehid i PRIMER-a 15F za terc-butil piperazin-1-karboksilat u PRIMER-u 1A osim što je mala količina DMSO dodata reakcionoj smeši.
PRIMER 378D
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-5-metoksi-5-metilcikloheks-1-enil) metil) piperazin-1-il) benzoeva kiselina
[1387] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 378C za PRIMER 15G u PRIMER-u 15H.
PRIMER 378E
2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)-4-(4-((2-(4-hlorofenil)-5-metoksi-5-metilcikloheks-1-enil) metil) piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il) metilamino) fenilsulfonil) benzamid
[1388] Naslovno jedinjenje je dobijeno supstitucijom PRIMER-a 378D za PRIMER 1E u PRIMER-u 1G.<1>H NMR (500 MHz, piridin-d5) į 13.07 (s, 1H), 9.31 (d, 1H), 8.68 (t, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.37 (dd, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.50 (dd, 1H), 3.97 (dd, 2H), 3.30 (td, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.15 (m, 2H), 3.06 (t, 4H), 2.77 (m, 2H), 2.57 (d, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.16 (m, 6H), 1.81 (m, 2H), 1.63 (m, 1H), 1.57 (dd, 2H), 1.32 (m, 2H), 1.21 (s, 3H).

Claims (6)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje koje ima Formulu (II)
    ili njegova terapeutski prihvatljiva so, pri čemu R<100>je R<57A>, R<57>, OR<57>, SR<57>, S(O)R<57>, SO2R<57>, C(O)R<57>, CO(O)R<57>, OC(O)R<57>, OC(O)OR<57>, NH2, NHR<57>, N(R<57>)2, NHC(O)R<57>, NR<57>C(O)R<57>, NHS(O)2R<57>, NR<57>(O)2R<57>, NHC(O)OR<57>, NR<57>C(O)OR<57>, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR<57>, NHC(O)N(R<57>)2, NR<57>C(O)NHR<57>, NR<57>C(O)N(R<57>)2, C(O)NH2, C(O)NHR<57>, C(O)N(R<57>)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR<57>, C(O)NHSO2R<57>, C(O)NR<57>SO2R<57>, SO2NH2, SO2NHR<57>, SO2N(R<57>)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR<57>, C(N)N(R<57>)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br iliI; n je 0, 1, 2, ili 3; A<1>je N ili C(A<2>); A<2>je H, R<1>, OR<1>, SR<1>, S(O)R<1>, SO2R<1>, C(O)R<1>, C(O)OR<1>, OC(O)R<1>, NHR<1>, N(R<1>)2, C(O)NHR<1>, C(O)N(R<1>)2, NHC(O)R<1>, NR<1>C(O)R<1>, NHC(O)OR<1>, NR<1>C(O)OR<1>, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR<1>, NHC(O)N(R<1>)2, NR<1>C(O)NHR<1>, NR<1>C(O)N(R<1>)2, SO2NH2, SO2NHR<1>, SO2N(R<1>)2, NHSO2R<1>, NR<1>SO2R1, NHSO2NHR<1>, NHSO2N(R<1>)2, NR<1>SO2NHR<1>, NR<1>SO2N(R<1>)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR<1>, C(O)NHSO2R<1>, C(NH)NH2, C(NH)NHR<1>, C(NH)N(R<1>)2, NHSO2NHR<1>, NHSO2N(CH3)R<1>, N(CH3)SO2N(CH3)R<1>, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2ili C(O)OR<1>A; B<1>je H, R<1>, OR<1>, SR<1>, S(O)R<1>, SO2R<1>, C(O)R<1>, C(O)OR<1>, OC(O)R<1>, NMR<1>, N(R<1>)2, C(O)NHR<1>, C(O)N(R<1>)2, NHC(O)R<1>, NR<1>C(O)R<1>, NHC(O)OR<1>, NR<1>C(O)OR<1>, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R<1>)2, NR<1>C(O)NHR<1>, NR<1>C(O)N(R<1>)2, SO2NH2, SO2NHR<1>, SO2N(R<1>)2, NHSO2R<1>, NR<1>SO2R<1>, NHSO2NHR<1>, NHSO2N(R<1>)2, NR<1>SO2NHR<1>, NR<1>SO2N(R<1>)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR<1>, C(O)NHSO2R<1>, C(NH)NH2, C(NH)NHR<1>, C(NH)N(R<1>)2, NHSO2NHR<1>, NHSO2N(CH3)R<1>, N(CH3)SO2N(CH3)R<1>, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2ili C(O)OR<1>A; D<1>je H, R<1>, OR<1>, SR<1>, S(O)R<1>, SO2R<1>, C(O)R<1>, C(O)OR<1>, OC(O)R<1>, NHR<1>, N(R<1>)2, C(O)NHR<1>, C(O)N(R<1>)2, NHC(O)R<1>, NR<1>C(O)R<1>, NHC(O)OR<1>, NR<1>C(O)OR<1>, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR<1>, NHC(O)N(R<1>)2, NR<1>C(O)NHR<1>, NR<1>C(O)N(R<1>)2, SO2NH2, SO2NHR<1>, SO2N(R<1>)2, NHSO2R<1>, NR<1>SO2R<1>, NHSO2NHR<1>, NHSO2N(R<1>)2, NR<1>SO2NHR<1>, NR<1>SO2N(R<1>)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR<1>, C(O)NHSO2R<1>, C(NH)NH2, C(NH)NHR<1>, C(NH)N(R<1>)2NHSO2NHR<1>, NHSO2N(CH3)R<1>, N(CH3)SO2N(CH3)R<1>, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2ili C(O)OR<1A>; E<1>je H, R<1>, OR<1>, SR<1>, S(O)R<1>, SO2R<1>, C(O)R<1>, C(O)OR<1>, OC(O)R<1>, NHR<1>, N(R<1>)2, C(O)NHR<1>, C(O)N(R<1>)2, NHC(O)R<1>, NR<1>C(O)R<1>, NHC(O)OR<1>, NR<1>C(O)OR<1>, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR<1>, NHC(O)N(R<1>)2, NR<1>C(O)NHR<1>, NR<1>C(O)N(R<1>)2, SO2NH2, SO2NHR<1>, SO2N(R<1>)2, NHSO2R<1>, NR<1>SO2R<1>, NHSO2NHR<1>, NHSO2N(R<1>)2, NR<1>SO2NHR<1>, NR<1>SO2N(R<1>)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR<1>, C(O)NHSO2R<1>, C(NH)NH2, C(NH)NHR<1>, C(NH)N(R<1>)2NHSO2NHR<1>, NHSO2N(CH3)R<1>, N(CH3)SO2N(CH3)R<1>, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2ili C(O)OR<1A>; i Y<1>je H, CN, NO2, C(O)OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R<17>, OR<17>, C(O)R<17>, C(O)OR<17>, SR<17>, SO2R<17>, NH2, NHR<17>, N(R<17>)2, NHC(O)R<17>, C(O)NH2, C(O)NHR<17>, C(O)N(R<17>)2, NHS(O)R<17>ili NHSO2R<17>; ili E<1>i Y<1>, zajedno sa atomima za koji su vezani, su benzen, naftilen, heteroaren, cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; i A<2>, B<1>, i D<1>su nezavisno odabrani H, R<1>, OR<1>, SR<1>, S(O)R<1>, SO2R<1>, C(O)R<1>, C(O)OR<1>, OC(O)R<1>, NHR<1>, N(R<1>)2, C(O)NHR<1>, C(O)N(R<1>)2, NHC(O)R<1>, NR<1>C(O)R<1>, NHC(O)OR<1>, NR<1>C(O)OR<1>, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR<1>, NHC(O)N(R<1>)2, NR<1>C(O)NHR<1>, NR<1>C(O)N(R<1>)2, SO2NH2, SO2NHR<1>, SO2N(R<1>)2, NHSO2R<1>, NR<1>SO2R<1>, NHSO2NHR<1>, NHSO2N(R<1>)2, NR<1>SO2NHR<1>, NR<1>SO2N(R<1>)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR<1>, C(O)NHSO2R<1>, C(NH)NH2, C(NH)NHR<1>, C(NH)N(R<1>)2, NHSO2NHR<1>, NHSO2N(CH3)R<1>, N(CH3)SO2N(CH3)R<1>, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2ili C(O)OR<1A>; ili Y<1>i B<1>, zajedno sa atomima za koji su vezani, su benzen, naftilen, heteroaren, cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; i A<2>, D<1>, i E<1>su nezavisno odabrani H, R<1>, OR<1>, SR<1>, S(O)R<1>, SO2R<1>, C(O)R<1>, C(O)OR<1>, OC(O)R<1>, NHR<1>, N(R<1>)2, C(O)NHR<1>, C(O)N(R<1>)2, NHC(O)R<1>, NR<1>C(O)R<1>, NHC(O)OR<1>, NR<1>C(O)OR<1>, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR<1>, NHC(O)N(R<1>)2, NR<1>C(O)NHR<1>, NR<1>C(O)N(R<1>)2, SO2NH2, SO2NHR<1>, SO2N(R<1>)2, NHSO2R<1>, NR<1>SO2R<1>, NHSO2NHR<1>, NHSO2N(R<1>)2, NR<1>SO2NHR<1>, NR<1>SO2N(R<1>)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR<1>, C(O)NHSO2R<1>, C(NH)NH2, C(NH)NHR<1>, C(NH)N(R<1>)2NHSO2NHR<1>, NHSO2N(CH3)R<1>, N(CH3)SO2N(CH3)R<1>, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2ili C(O)OR<1A>; ili A<2>i B<1>, zajedno sa atomima za koji su vezani, su benzen, naftilen, heteroaren, cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; i D<1>, E<1>, i Y<1>su nezavisno odabrani H, R<1>, OR<1>, SR<1>, S(O)R<1>, SO2R<1>, C(O)R<1>, C(O)OR<1>, OC(O)R<1>, NHR<1>, N(R<1>)2, C(O)NHR<1>, C(O)N(R<1>)2, NHC(O)R<1>, NR<1>C(O)R<1>, NHC(O)OR<1>, NR<1>C(O)OR<1>, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR<1>, NHC(O)N(R<1>)2, NR<1>C(O)NHR<1>, NR<1>C(O)N(R<1>)2, SO2NH2, SO2NHR<1>, SO2N(R<1>)2, NHSO2R<1>, NR<1>SO2R<1>, NHSO2NHR<1>, NHSO2N(R<1>)2, NR<1>SO2NHR<1>, NR<1>SO2N(R<1>)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR<1>, C(O)NHSO2R<1>, C(NH)NH2, C(NH)NHR<1>, C(NH)N(R<1>)2NHSO2NHR<1>, NHSO2N(CH3)R<1>, N(CH3)SO2N(CH3)R<1>, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2ili C(O)OR<1A>; ili A<2>i D<1>, zajedno sa atomima za koji su vezani, su benzen, naftalen, heteroaren, cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; i B<1>, E<1>, i Y<1>su nezavisno odabrani H, R<1>, OR<1>, SR<1>, S(O)R<1>, SO2R<1>, C(O)R<1>, C(O)OR<1>, OCCCOR<1>, NHR<1>, N(R<1>)2, C(O)NHR<1>, C(O)N(R<1>)2, NHC(O)R<1>, NR<1>C(O)R<1>, NHC(O)OR<1>, NR<1>C(O)OR<1>, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR<1>, NHC(O)N(R<1>)2, NR<1>C(O)NHR<1>, NR<1>C(O)N(R<1>)2, SO2NH2, SO2NHR<1>, SO2N(R<1>)2, NHSO2R<1>, NR<1>SO2R<1>, NHSO2NHR<1>, NHSO2N(R<1>)2, NR<1>SO2NHR<1>, NR<1>SO2N(R<1>)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR<1>, C(O)NHSO2R<1>, C(NH)NH2, C(NH)NHR<1>, C(NH)N(R<1>)2NHSO2NHR<1>, NHSO2N(CH3)R<1>, N(CH3)SO2N(CH3)R<1>, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2ili C(O)OR<1A>; R<1>je R<2>, R<3>, R<4>ili R<5>; R<1A>je cikloalkil, cikloalkenil ili cikloalkinil; R<2>je fenil, koji nije spojen ili je spojen sa R<2A>; R<2A>je benzen, heteroaren, cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R<3>je heteroaril, koji nije spojen ili je spojen sa R<3A>; R<3A>je benzen, heteroaren, cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R<4>je cikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkil ili heterocikloalkenil, od kojih svaki nije spojen ili je spojen sa R<4A>; R<4A>je benzen, heteroaren, cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R<5>je alkil, alkenil ili alkinil, od kojih je svaki nesupstituisan ili susptituisan sa jednim ili dva ili tri supstituenta nezavisno odabrani između R<6>, NC(R<6A>)(R<6B>), R<7>, OR<7>, SR<7>, S(O)R<7>, SO2R<7>, NHR<7>, N(R<7>)2, C(O)R<7>, C(O)NH2, C(O)NHR<7>, C(O)N(R<7>)2, NHC(O)R<7>, NR<7>C(O)R<7>, NHSO2R<7>, NHC(O)OR<7>, SO2NH2, SO2NHR<7>, SO2N(R<7>)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR<7>, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR<7>, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br i I; R<6>je C2-C5-spiroalkil, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) ili N(CH3)2; R<6A>i R<6B>su nezavisno odabrani alkil; R<7>je R<8>, R<9>, R<10>ili R<11>; R<8>je fenil, koji nije spojen ili je spojen sa R<8A>; R<8A>je benzen, heteroaren, cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R<9>je heteroaril, koji nije spojen ili je spojen sa R<9A>; R<9A>je benzen, heteroaren, cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R<10>je cikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkil ili heterocikloalkenil, od kojih svaki nije spojen ili je spojen sa R<10A>; R<10A>je benzen, heteroaren, cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R<11>je alkil, alkenil ili alkinil, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva ili tri supstituensa nezavisno odabrani između R<12>, OR<12>, SR<12>, S(O)R<12>, SO2R<12>, C(O)R<12>, CO(O)R<12>, OC(O)R<12>, OC(O)OR<12>, NH2, NHR<12>, N(R<12>)2, NHC(O)R<12>, NR<12>C(O)R<12>, NHS(O)2R<12>, NR<12>S(O)2R<12>, NHC(O)OR<12>, NR<12>C(O)OR<12>, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR<12>, NHC(O)N(R<12>)2, NR<12>C(O)NHR<12>, NR<12>C(O)N(R<12>)2, C(O)NH2, C(O)NHR<12>, C(O)N(R<12>)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR<12>, C(O)NHSO2R<12>, C(O)NR<12>SO2R<12>, SO2NH2, SO2NHR<12>, SO2N(R<12>)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR<12>, C(N)N(R<12>)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br i I; R<12>je R<13>, R<14>, R<15>ili R<16>; R<13>je fenil, koji nije spojen ili je spojen sa R<13A>; R<13A>je benzen, heteroaren, cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R<14>je heteroaril, koji nije spojen ili je spojen sa R<14A>; R<14A>je benzen, heteroaren, cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R<15>je cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken, od kojih svaki nije spojen ili je spojen sa R<15A>; R<15A>je benzen, heteroaren, cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkane ili heterocikloalken; R<16>je alkil, alkenil ili alkinil; R<17>je R<18>, R<19>, R<20>ili R<21>; R<18>je fenil, koji nije spojen ili je spojen sa R<18A>; R<18A>je benzen, heteroaren, cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R<19>je heteroaril, koji nije spojen ili je spojen sa R<19A>; R<19A>je benzen, heteroaren, cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R<20>je cikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkil ili heterocikloalkenil od kojih svaki nije spojen ili je spojen sa R<20A>; R<20A>je benzen, heteroaren, cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R<21>je alkil, alkenil ili alkinil, od kojih je svaki nesupsituisan ili supstituisan sa jednim ili dva ili tri supstituenta nezavisno odabrani između R<22>, OR<22>, SR<22>, S(O)R<22>, SO2R<22>, C(O)R<22>, CO(O)R<22>, OC(O)R<22>, OC(O)OR<22>, NH2, NHR<22>, N(R<22>)2, NHC(O)R<22>, NR<22>C(O)R<22>, NHS(O)2R<22>, NR<22>S(O)2R<22>, NHC(O)OR<22>, NR<22>C(O)OR<22>, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR<22>, NHC(O)N(R<22>)2, NR<22>C(O)NHR<22>, NR<22>C(O)N(R<22>)2, C(O)NH2, C(O)NHR<22>,C(O)N(R<22>)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR<22>, C(O)NHSO2R<22>, C(O)NR<22>SO2R<22>, SO2NH2, SO2NHR<22>, SO2N(R<22>)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR<22>, C(N)N(R<22>)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br i I; R<22>je R<23>, R<24>ili R<25>; R<23>je fenil, koji nije spojen ili je spojen sa R<23A>; R<23A>je benzen, heteroaren, cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R<24>je heteroaren, koji nije spojen ili je spojen sa R<24A>; R<24A>je benzen, heteroaren, cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R<25>je cikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkil ili heterocikloalkenil, od kojih svaki nije spojen ili je spojen sa R<25A>; R<25A>je benzen, heteroaren, cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; Z<2>je R<28>, R<29>je R<30>; L<1>je R<37>, OR<37>, SR<37>, S(O)R<37>, SO2R<37>, C(O)R<37>, CO(O)R<37>, OC(O)R<37>, OC(O)OR<37>, NHR<37>, C(O)NH, C(O)NR<37>, C(O)NHOR<37>, C(O)NHSO2R<37>, SO2NH, SO2NHR<37>, C(N)NH ili C(N)NHR<37>; R<28>je fenilen, koji nije spojen ili je spojen sa R<28A>; R<28A>je benzen, heteroaren, cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R<29>je heteroarilen, koji nije spojen ili je spojen sa R<29A>; R<29A>je benzen, heteroaren, cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R<30>je cikloalkilen, cikloalkenilen, heterocikloalkilen ili heterocikloalkenilen, od kojih svaki nije spojen ili je spojen sa R<30A>; R<30A>je benzen, heteroaren, cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R<37>je veza ili R<37A>; R<37A>je alkilen, alkenilen, ili alkinilen, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva ili tri supstituenta nezavisno odabrana između R<37B>, OR<37B>, SR<37B>, S(O)R<37B>, SO2R<37B>, C(O)R<37B>, CO(O)R<37B>, OC(O)R<37B>, OC(O)OR<37B>, NH2, NHR<37B>, N(R<37B>)2, NHC(O)R<37B>, NR<37B>C(O)R<37B>, NHS(O)2R<37B>, NR<37>BS(O)2R<37B>, NHC(O)OR<37B>, NR<37B>C(O)OR<37B>, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR<37B>, NHC(O)N(R<37B>)2, NR<37B>C(O)NHR<37B>, NR<37B>C(O)N(R<37B>)2, C(O)NH2, C(O)NHR<37B>, C(O)N(R<37B>)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR<37B>, C(O)NHSO2R<37B>, C(O)NR<37B>SO2R<37B>, SO2NH2, SO2NHR<37B>, SO2N(R<37B>)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR<37B>, C(N)N(R<37B>)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br i I; R<37B>je alkil, alkenil, alkinil, ili R<37C>; R<37C>je fenil, heteroaril, cikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkil, ili heterocikloalkenil; Z<3>je R<38>, R<39>ili R<40>; R<38>je fenil, koji nije spojen ili je spojen sa R<38A>; R<38A>je benzen, heteroaren, cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R<39>je heteroaril, koji nije spojen ili je spojen sa R<39A>; R<39A>je benzen, heteroaren, cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R<40>je cikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkil ili heterocikloalkenil, od kojih svaki nije spojen ili je spojen sa R<40A>; R<40A>je benzen, heteroaren, cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; pri čemu ciklični ostaci prikazani sa E<1>i Y<1>zajedno, Y<1>i B<1>zajedno, A<2>i B<1>zajedno, A<2>i D<1>zajedno, R<1A>, R<2>, R<2A>, R<3>, R<3A>, R<4>, R<4A>, R<6>, R<8>, R<8A>, R<9>, R<9A>R<10>, R<10A>, R<13>, R<13A>, R<14>, R<14A>, R<15>, R<15A>, R<18> ,R<18A>, R<19> ,R<19A> ,R<20> ,R<20A> ,R<23> ,R<23A> ,R<24> ,R<24A> ,R<25> ,R<25A> ,R<28> ,R<28A> ,R<29> ,R<29A> ,R<30> ,R<30A>,R<38>,R<38A> ,R<39>, R<39A>, R<40>i R<40A>su nezavisno nesupstituisani, supstituisani ili dalje supstituisani sa jednim ili dva ili tri ili četiri supstituenta nezavisno odabrani između R<57A>, R<57>, OR<57>, SR<57>, S(O)R<57>, SO2R<57>, C(O)R<57>, CO(O)R<57>, OC(O)R<57>, OC(O)OR<57>, NH2, NHR<57>, N(R<57>)2, NHC(O)R<57>, NR<57>C(O)R<57>, NHS(O)2R<57>, NR<57>S(O)2R<57>, NHC(O)OR<57>, NR<57>C(O)OR<57>, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR<57>, NHC(O)N(R<57>)2, NR<57>C(O)NHR<57>, NR<57>C(O)N(R<57>)2, C(O)NH2, C(O)NHR<57>, C(O)N(R<57>)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR<57>, C(O)NHSO2R<57>, C(O)NR<57>SO2R<57>, SO2NH2, SO2NHR<57>, SO2N(R<57>)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR<57>, C(N)N(R<57>)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br i I; R<57A>je spiroalkil; R<57>je R<58>, R<59>, R<60>ili R<61>; R<58>je fenil, koji nije spojen ili je spojen sa R<58A>; R<58A>je benzen, heteroaren, cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R<59>je heteroaril, koji nije spojen ili je spojen sa R<59A>; R<59A>je benzen, heteroaren, cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R<60>je cikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkil ili heterocikloalkenil, od kojih svaki nije spojen ili je spojen sa R<60A>; R<60A>je benzen, heteroaren, cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R<61>je alkil, alkenil ili alkinil, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva ili tri supstituenta nezavisno odabrani između R<62>, OR<62>, SR<62>, S(O)R<62>, SO2R<62>, C(O)R<62>, CO(O)R<62>, OC(O)R<62>, OC(O)OR<62>, NH2, NHR<62>, N(R<62>)2, NHC(O)R<62>, NR<62>C(O)R<62>, NHS(O)2R<62>, NR<62>S(O)2R<62>, NHC(O)OR<62>, NR<62>C(O)OR<62>, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR<62>, NHC(O)N(R<62>)2, NR<62>C(O)NHR<62>, NR<62>C(O)N(R<62>)2, C(O)NH2, C(O)NHR<62>, C(O)N(R<62>)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR<62>, C(O)NHSO2R<62>, C(O)NR<62>SO2R<62>, SO2NH2, SO2NHR<62>, SO2N(R<62>)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR<62>, C(N)N(R<62>)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br i I; R<62>je R<63>, R<64>, R<65>ili R<66>; R<63>je fenil, koji nije spojen ili je spojen sa R<63A>; R<63A>je benzen, heteroaren, cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R<64>je heteroaril, koji nije spojen ili je spojen sa R<64A>; R<64A>je benzen, heteroaren, cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R<65>je cikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkil ili heterocikloalkenil, od kojih svaki nije spojen ili je spojen sa R<65A>; R<65A>je benzen, heteroaren, cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R<66>je alkil, alkenil ili alkinil, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva ili tri supstituenta nezavisno odabrani između R<67>, OR<67>, SR<67>, S(O)R<67>, SO2R<67>, C(O)R<67>, CO(O)R<67>, OC(O)R<67>, OC(O)OR<67>, NH2, NHR<67>, N(R<67>)2, NHC(O)R<67>, NR<67>C(O)R<67>, NHS(O)2R<67>, NR<67>S(O)2R<67>, NHC(O)OR<67>, NR<67>C(O)OR<67>, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR<67>, NHC(O)N(R<67>)2, NR<67>C(O)NHR<67>, NR<67>C(O)N(R<67>)2, C(O)NH2, C(O)NHR<67>, C(O)N(R<67>)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR<67>, C(O)NHSO2R<67>, C(O)NR<67>SO2R<67>, SO2NH2, SO2NHR<67>, SO2N(R<67>)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR<67>, C(N)N(R<67>)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br i I; R<67>je alkil, alkenil, alkinil, fenil, heteroaril, cikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkil ili heterocikloalkenil; pri čemu ciklični ostaci prikazani sa R<57A>, R<58>, R<59>, R<60>, R<63>, R<64>, R<65>, i R<67>su nesupstituisani ili supstituisani sa jednim ili dva ili tri ili četiri supstituenta nezavisno odabrani između R<68>, OR<68>, SR<68>, S(O)R<68>, SO2R<68>, C(O)R<68>, CO(O)R<68>, OC(O)R<68>, OC(O)OR<68>, NH2, NHR<68>, N(R<68>)2, NHC(O)R<68>, NR<68>C(O)R<68>, NHS(O)2R<68>, NR<68>S(O)2R<68>, NHC(O)OR<68>, NR<68>C(O)OR<68>, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR<68>, NHC(O)N(R<68>)2, NR<68>C(O)NHR<68>, NR<68>C(O)N(R<68>)2, C(O)NH2, C(O)NHR<68>, C(O)N(R<68>)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR<68>, C(O)NHSO2R<68>, C(O)NR<68>SO2R<68>, SO2NH2, SO2NHR<68>, SO2N(R<68>)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR<68>, C(N)N(R<68>)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br i I; R<68>je R<69>, R<70>, R<71>ili R<72>; R<69>je fenil, koji nije spojen ili je spojen sa R<69A>; R<69A>je benzen, heteroaren, cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R<70>je heteroaril, koji nije spojen ili je spojen sa R<70A>; R<70A>je benzen, heteroaren, cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R<71>je cikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkil ili heterocikloalkenil, od kojih svaki nije spojen ili je spojen sa R<71A>; R<71A>je benzen, heteroaren, cikloalkan, cikloalken, heterocikloalkan ili heterocikloalken; R<72>je alkil, alkenil ili alkinil, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva ili tri supstituensa nezavisno odabran između R<73>, OR<73>, SR<73>, S(O)R<73>, SO2R<73>C(O)R<73>, CO(O)R<73>, OC(O)R<73>, OC(O)OR<73>, NH2, NHR<73>, N(R<73>)2, NHC(O)R<73>, NR<73>C(O)R<73>, NHS(O)2R<73>, NR<73>S(O)2R<73>, NHC(O)OR<73>, NR<73>C(O)OR<73>, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR<73>, NHC(O)N(R<73>)2, NR<73>C(O)NHR<73>, NR<73>C(O)N(R<73>)2, C(O)NH2, C(O)NHR<73>, C(O)N(R<73>)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR<73>, C(O)NHSO2R<73>, C(O)NR<73>SO2R<73>, SO2NH2, SO2NHR<73>, SO2N(R<73>)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR<73>, C(N)N(R<73>)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br i I; R<73>je alkil, alkenil ili alkinil, fenil, heteroaril, cikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkil ili heterocikloalkenil; i pri čemu ostaci prikazani sa R<69>, R<70>, i R<71>su nesupstituisani ili supstituisani sa jednim ili dva ili tri ili četiri supstituensa nezavisno odabrani između NH2, C(O)NH2, C(O)NHOH, SO2NH2, CF3, CF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, OH, (O), CN, N3, NO2, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br i I.
  2. 2. Jedinjenje ili terapeutska so prema zahtevu 1, koje je: 4- {4-[(4’-hloro-1,1’-bifenil-2-il) metil] piperazin-1-il}-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4- {4-[(4’-hloro-1,1’-bifenil-2-il) metil] piperazin-1-il}-N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4- {[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metil piperidin-4-il) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metil piperazin-1-il) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; Trans-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilcikloheksil) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(2-metoksi etil) amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-tetrahidro-2H-piran-3-ilmetil] amino} fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-(1,4-dioksan-2-ilmetoksi)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3R)-tetrahidro-2H-piran-3-ilmetil] amino} fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-(2-naftilsulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[4-(4-hlorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(2-metoksi etil) amino]-3-[(trifluorometil) sulfonil] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi)-N-({4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino]-3-[(trifluorometil) sulfonil] fenil} sulfonil) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-(tetra hidro-2H-piran-4-ilmetoksi) fenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(1,4-dioksan-2-ilmetil) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(2,2,2-trifluoroetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(3,3,3-trifluoropropil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(2S)-1,4-dioksan-2-ilmetoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; Cis-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metoksicikloheksil) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(2R)-1,4-dioksan-2-ilmetoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[4-(4-hlorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(1,4-dioksan-2-ilmetil) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[4-(4-hlorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-(1,4-dioksan-2-ilmetoksi)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; Trans-4-(4-{[4-(4-hlorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il] metil{piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilcikloheksil) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; Trans-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metoksicikloheksil) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[4-(4-hlorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[5-cijano-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi) piridin-3-il] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[5-cijano-6-(tetra hidro-2H-piran-4-ilmetoksi) piridin-3-il] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetra hidro-2H-piran-4-il) metoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; N-{[3-(aminokarbonil)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi) fenil] sulfonil}-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; Cis-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilcikloheksil) amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[5-hloro-6-(tetra hidro-2H-piran-4-ilmetoksi) piridin-3-il] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[4-(4-hlorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[5-hloro-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi) piridin-3-il] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[4-(4-hlorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-5-iloksi)-N-{[4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino]-3-(trifluorometil) fenil] sulfonil} benzamid; 4-(4-{[4-(4-hlorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-5-iloksi)-N-({4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino]-3-[(trifluorometil) sulfonil] fenil} sulfonil) benzamid; Trans-4-(4-{[4-(4-hlorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilcikloheksil) amino]-3-[(trifluorometil) sulfonil] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[4-(4-hlorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metil piperidin-4-il) amino]-3-[(trifluorometil) sulfonil] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 5-({[4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo [2,3-b]piridin-5-iloksi) benzoil] amino} sulfonil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi) nikotinamid; N-({5-bromo-6-[(1-metilpiperidin-4-il) metoksi] piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metil piperidin-4-il) metoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[5-cijano-6-(1,4-dioksan-2-ilmetoksi) piridin-3-il] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; N-{[5-bromo-6-(1,4-dioksan-2-ilmetoksi) piridin-3-il] sulfonil}-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetil cikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(2,2-dimetil tetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; N-({3-hloro-5-cijano-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hloro fenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; N-({4-[(1-acetilpiperidin-4-il) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; N-({2-hloro-5-fluoro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({5-cijano-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi] piridin-3-il} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[5-cijano-6-(2-morfolin-4-iletoksi) piridin-3-il] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; N-[(3-hloro-4-{[2-(2-metoksietoksi) etil] sulfonil} fenil) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-di metilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[2-(2-metoksietoksi) etil] sulfonil}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; Trans-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilcikloheksil) oksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; N-({5-bromo-6-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il) amino] piridin-3-il} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(2-cijanoetil) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; Cis-4-(4-{[4-(4-hlorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilcikloheksil) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; Trans-N-{[4-({4-[bis(ciklopropilmetil) amino] cikloheksil} amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(1-metil piperidin-4-il) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(morfolin-3-ilmetil) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[4-(4-hlorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metil piperazin-1-il) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilbut-2-inil) oksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[5-etinil-6-(tetra hidro-2H-piran-4-ilmetoksi) piridin-3-il] sufonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-okso-3,4-di hidrohinazolin-6-il) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; Trans-4-(4-{[8-(4-hlorofenil) spiro[4.5]dec-7-en-7-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-il cikloheksil) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; Cis-4-(4-{[4-(4-hlorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metoksicikloheksil) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[8-(4-hlorofenil) spiro[4.5]dec-7-en-7-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metoksi]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; Trans-4-(4-{[8-(4-hlorofenil) spiro[4.5]dec-7-en-7-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metoksi cikloheksil) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-5,5-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetra hidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-5,5-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[5-cijano-6-(tetra hidro-2H-piran-4-ilmetoksi) piridin-3-il] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; terc-butil 3- {[4-({[4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzoil] amino} sulfonil)-2-nitrofenoksi] metil} morfolin-4-karboksilat; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[4-(morfolin-3-ilmetoksi)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[8-(4-hlorofenil) spiro[4.5]dec-7-en-7-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(4-{[1-(metil sulfonil) piperidin-4-il] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(1,1-dioksido tetrahidro-2H-tiopiran-4-il) amino]-3-nitrofenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; N-[(4-hloro-3-nitrofenil) sulfonil]-4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[1-(2,2,2-trifluoroetil) piperidin-4-il] amino} fenil) sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({5-cijano-6-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il) oksi] piridin-3-il} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-{[5-izopropil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoksi) piridin-3-il] sulfonil}-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid; or N-({3-hloro-5-fluoro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-4-(4-{[2-(4-hloro fenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid.
  3. 3. Jedinjenje ili terapeutski prihvatljiva so prema zahtevu 1, koje je 4-(4-{[2-(4-hloro fenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il] metil} piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi) benzamid ili njegova terapeutski prihvatljiva so.
  4. 4. Jedinjenje ili terapeutski prihvatljiva so prema bilo kom od zahteva 1-3 za korišćenje u lečenju kancera bešike, kancera mozga, kancera dojke, kancera koštane srži, hronične limfocitne leukemije, kolorektalnog kancera, ezofagealnog kancera, hepatocelularnog kancera, limfoblastične leukemije, folikularnog limfoma, limfoidne malignosti Tćelijsko ili B-ćelijskog porekla, melanoma, mielogenozne leukemije, oralnog kancera, kancera jajnika, kancera ne-malih ćelija pluća, mieloma, kancera prostate, kancera malih ćelija pluća ili kancera jetre kod pacijenta.
  5. 5. Farmaceutska kompozicija koja sadrži ekscipijens i jedinjenje ili terapeutski prihvatljivu so prema bilo kom od zahteva 1-3.
  6. 6. Jedinjenje ili teraputski prihvatljiva so prema bilo kom od zahteva 1-3 za korišćenje kao medikamenta. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu 5 sv6o9jinu, Kneginje Ljubice 5, 11000 Beograd
RS20150592A 2009-05-26 2010-05-26 Indukujući agensi apoptoze za lečenje kancera i imunih i autoimunih oboljenja RS54234B2 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18120309P 2009-05-26 2009-05-26
PCT/US2010/036198 WO2010138588A2 (en) 2009-05-26 2010-05-26 Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
EP10721246.6A EP2435432B3 (en) 2009-05-26 2010-05-26 Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS54234B1 RS54234B1 (sr) 2015-12-31
RS54234B2 true RS54234B2 (sr) 2024-02-29

Family

ID=42677657

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20150592A RS54234B2 (sr) 2009-05-26 2010-05-26 Indukujući agensi apoptoze za lečenje kancera i imunih i autoimunih oboljenja

Country Status (43)

Country Link
US (1) US8580794B2 (sr)
EP (4) EP2944638A1 (sr)
JP (8) JP5747025B2 (sr)
KR (8) KR20230128571A (sr)
CN (5) CN104906100A (sr)
AR (2) AR076705A1 (sr)
AU (1) AU2010254160C1 (sr)
BR (2) BRPI1014359B1 (sr)
CA (4) CA3052016A1 (sr)
CL (1) CL2011002949A1 (sr)
CO (1) CO6480950A2 (sr)
CR (2) CR20170019A (sr)
CY (2) CY1117423T1 (sr)
DK (1) DK2435432T6 (sr)
DO (1) DOP2011000367A (sr)
EC (1) ECSP11011554A (sr)
ES (1) ES2546294T7 (sr)
FI (1) FI2435432T6 (sr)
HK (1) HK1215576A1 (sr)
HR (1) HRP20151001T4 (sr)
HU (2) HUE027698T2 (sr)
IL (6) IL319747A (sr)
LT (1) LTC2435432I2 (sr)
ME (1) ME02205B (sr)
MX (2) MX339469B (sr)
MY (1) MY155645A (sr)
NL (1) NL300873I2 (sr)
NO (1) NO2017023I2 (sr)
NZ (1) NZ595708A (sr)
PE (1) PE20120345A1 (sr)
PH (1) PH12015500297B1 (sr)
PL (1) PL2435432T6 (sr)
PT (1) PT2435432E (sr)
RS (1) RS54234B2 (sr)
RU (3) RU2535347C3 (sr)
SG (2) SG10201704742YA (sr)
SI (1) SI2435432T2 (sr)
SM (1) SMT201500225B (sr)
TW (3) TWI561523B (sr)
UA (1) UA106079C2 (sr)
UY (3) UY32668A (sr)
WO (1) WO2010138588A2 (sr)
ZA (1) ZA201108616B (sr)

Families Citing this family (114)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8557983B2 (en) 2008-12-04 2013-10-15 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US20100160322A1 (en) * 2008-12-04 2010-06-24 Abbott Laboratories Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8586754B2 (en) 2008-12-05 2013-11-19 Abbvie Inc. BCL-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
US8563735B2 (en) 2008-12-05 2013-10-22 Abbvie Inc. Bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
PL2376480T3 (pl) * 2008-12-05 2016-12-30 Pochodne sulfonamidu jako selektywne wobec Bcl-2 środki wywołujące apoptozę do leczenia raka i chorób immunologicznych
PT2511264E (pt) * 2009-01-19 2015-07-17 Abbvie Inc Agentes indutores de apoptose destinados ao tratamento de cancro e de doenças imunes e autoimunes
US20220315555A1 (en) 2009-05-26 2022-10-06 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US9034875B2 (en) 2009-05-26 2015-05-19 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8546399B2 (en) 2009-05-26 2013-10-01 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
KR20230128571A (ko) * 2009-05-26 2023-09-05 애브비 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 암，면역 질환 및 자가면역 질환의 치료를 위한 아폽토시스-유도제
TWI520960B (zh) * 2010-05-26 2016-02-11 艾伯維有限公司 用於治療癌症及免疫及自體免疫疾病之細胞凋亡誘導劑
NZ736048A (en) 2010-06-03 2019-09-27 Pharmacyclics Llc The use of inhibitors of bruton’s tyrosine kinase (btk)
TWI535712B (zh) 2010-08-06 2016-06-01 阿斯特捷利康公司 化合物
UA113500C2 (xx) * 2010-10-29 2017-02-10 Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб
RU2598345C2 (ru) 2010-10-29 2016-09-20 Эббви Инк. Твердые дисперсии, содержащие средства, вызывающие апоптоз
RU2593231C2 (ru) 2010-11-23 2016-08-10 ЭббВи Айэленд Анлимитед Компани Способы лечения с использованием селективных ингибиторов bcl-2
PL2643322T3 (pl) * 2010-11-23 2018-02-28 Abbvie Inc. Sole i postaci krystaliczne środka indukującego apoptozę
JP6008205B2 (ja) 2011-02-15 2016-10-19 宇部興産株式会社 アリールスルファペンタフロリドの工業的製造方法
CN102241649A (zh) * 2011-07-08 2011-11-16 陈飞 3-四氢呋喃甲醇的制备方法
CN103958508B (zh) 2011-10-14 2019-02-12 艾伯维公司 用于治疗癌症以及免疫与自身免疫性疾病的细胞凋亡诱导剂
WO2013185202A1 (en) * 2012-06-14 2013-12-19 Beta Pharma Canada Inc Apoptosis inducers
EP2877598A1 (en) 2012-07-24 2015-06-03 Pharmacyclics, Inc. Mutations associated with resistance to inhibitors of bruton's tyrosine kinase (btk)
CN104736153B (zh) * 2012-08-13 2018-06-29 艾伯维公司 细胞凋亡诱导剂
KR20200110711A (ko) 2012-09-07 2020-09-24 제넨테크, 인크. Ｉｉ형 항-ｃｄ20 항체와 선택적 ｂｃｌ-2 억제제와의 병용 치료요법
LT6064B (lt) 2012-10-15 2014-08-25 Vilniaus Universitetas Fluorinti benzensulfonamidai kaip karboanhidrazės inhibitoriai
US20150283142A1 (en) * 2013-03-15 2015-10-08 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancers using pi3 kinase isoform modulators
LT2914296T (lt) * 2012-11-01 2018-09-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Vėžio gydymas, panaudojant p13 kinazės izoformos moduliatorius
AR095265A1 (es) 2013-03-13 2015-09-30 Abbvie Inc Procesos para la preparación de un agente inductor de la apoptosis
US20140275082A1 (en) * 2013-03-14 2014-09-18 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
HK1215374A1 (zh) * 2013-04-08 2016-08-26 Pharmacyclics Llc 依鲁替尼联合疗法
TWI594975B (zh) 2013-04-24 2017-08-11 第一三共股份有限公司 二羧酸化合物
US9238652B2 (en) 2014-03-04 2016-01-19 Abbvie Inc. Processes for the preparation of an apoptosis-inducing agent
EP3708170A1 (en) 2014-05-05 2020-09-16 BioVentures, LLC Compositions and methods for inhibiting antiapoptotic bcl-2 proteins as anti-aging agents
US10071087B2 (en) 2014-07-22 2018-09-11 Bioventures, Llc Compositions and methods for selectively depleting senescent cells
CN104163798A (zh) * 2014-07-29 2014-11-26 苏州康润医药有限公司 3-氨基-8-三氟甲基喹啉的合成方法
SI3179991T1 (sl) 2014-08-11 2022-04-29 Acerta Pharma B.V. Terapevtske kombinacije zaviralca BTK in zaviralca BCL-2
KR102336926B1 (ko) 2014-10-06 2021-12-08 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭성 섬유증 막횡단 전도도 조절자의 조정제
US10195213B2 (en) 2015-03-13 2019-02-05 Unity Biotechnology, Inc. Chemical entities that kill senescent cells for use in treating age-related disease
DK3319995T3 (da) 2015-07-07 2019-06-24 H Hoffmann La Roche Ag Kombinationsterapi med et anti-HER2-antistof-lægemiddelkonjugat og en bcl-2-inhibitor
WO2017063572A1 (zh) * 2015-10-13 2017-04-20 苏州晶云药物科技有限公司 细胞凋亡诱导剂的新晶型及其制备方法
AU2016363005A1 (en) 2015-12-04 2018-07-05 Portola Pharmaceuticals, Inc. Cerdulatinib for treating hematological cancers
WO2017156398A1 (en) 2016-03-10 2017-09-14 Assia Chemical Industries Ltd. Solid state forms of venetoclax and processes for preparation of venetoclax
KR102646126B1 (ko) 2016-03-15 2024-03-11 오리존 지노믹스 에스.에이. 혈액 악성 종양의 치료를 위한 lsd1 억제제의 조합물
EA201892075A1 (ru) 2016-03-15 2019-04-30 Оризон Дженомикс, С.А. Комбинации ингибиторов lsd1 для применения для лечения солидных опухолей
WO2017160954A1 (en) 2016-03-15 2017-09-21 Seattle Genetics, Inc. Combinations of pbd-based antibody drug conjugates with bcl-2 inhibitors
PL3436446T3 (pl) 2016-03-31 2023-09-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulatory mukowiscydozowego przezbłonowego regulatora przewodnictwa
JP6936498B2 (ja) * 2016-04-21 2021-09-15 バイオベンチャーズ・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＢｉｏＶｅｎｔｕｒｅｓ， ＬＬＣ 抗アポトーシス性Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質の分解を誘導する化合物及びその使用
ES2849959T3 (es) * 2016-08-05 2021-08-24 Univ Michigan Regents Derivados de N-(fenilsulfonil)benzamida como inhibidores de Bcl-2
CN109641897B (zh) * 2016-09-01 2021-12-07 北京赛林泰医药技术有限公司 Bcl-2选择性抑制剂及其制备和用途
SG10201913595YA (en) 2016-09-30 2020-02-27 Vertex Pharma Modulator of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
CN106749233B (zh) * 2016-11-24 2020-04-21 中山大学 一类磺酰胺衍生物及其应用
PT3689868T (pt) 2016-12-01 2024-01-02 Arvinas Operations Inc Derivados de tetra-hidronaftaleno e tetrahidroisoquinolina como degradadores do recetor de estrogénio
CN110267948B (zh) 2016-12-09 2023-12-08 弗特克斯药品有限公司 囊性纤维化跨膜传导调控剂的调节剂、药物组合物、治疗方法和制备所述调节剂的方法
CN110177788B (zh) * 2017-01-07 2023-03-24 重庆复创医药研究有限公司 作为bcl-2选择性凋亡诱导剂的化合物
JOP20190191A1 (ar) 2017-02-22 2019-08-08 Astrazeneca Ab وحدات شجرية علاجية
WO2018167652A1 (en) * 2017-03-13 2018-09-20 Laurus Labs Limited Process for preparation of amorphous form of venetoclax
US11091478B2 (en) 2017-04-18 2021-08-17 Fochon Pharmaceutical Co., Ltd. Apoptosis-inducing agents
CN107089981A (zh) * 2017-04-24 2017-08-25 杭州科耀医药科技有限公司 一种BCL‑2抑制剂Venetoclax的合成方法
CA3066084A1 (en) 2017-06-08 2018-12-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
EP3626241B1 (en) * 2017-06-26 2025-04-23 Shenzhen TargetRx, Inc. Deuterated n-benzenesulfonylbenzamide compound for inhibiting bcl-2 protein and composition and use thereof
US11517564B2 (en) 2017-07-17 2022-12-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
JP2020528418A (ja) 2017-07-26 2020-09-24 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト ＢＥＴ阻害剤及びＢｃｌ−２阻害剤を用いた併用療法
CN110869391A (zh) 2017-07-26 2020-03-06 豪夫迈·罗氏有限公司 用BET抑制剂,Bcl-2抑制剂和抗CD20抗体的组合疗法
MA49752A (fr) 2017-08-02 2021-04-21 Vertex Pharma Procédés de préparation de composés de pyrrolidine
ES2971457T3 (es) 2017-08-23 2024-06-05 Guangzhou Lupeng Pharmaceutical Company Ltd Inhibidores de BCL-2
MA50400A (fr) 2017-10-19 2020-08-26 Vertex Pharma Formes cristallines et compositions de modulateurs de cftr
CN108037196B (zh) * 2017-11-23 2020-06-23 中山奕安泰医药科技有限公司 一种3-硝基-4-[[(四氢-2h-吡喃-4-基)甲基]氨基]苯磺酰胺的检测方法
CN111757874B (zh) 2017-12-08 2024-03-08 弗特克斯药品有限公司 用于制备囊性纤维化跨膜传导调节因子的调节剂的方法
AU2019207616A1 (en) 2018-01-10 2020-07-09 Recurium Ip Holdings, Llc Benzamide compounds
WO2019144117A1 (en) 2018-01-22 2019-07-25 Bioventures, Llc Bcl-2 proteins degraders for cancer treatment
TWI810243B (zh) 2018-02-05 2023-08-01 美商維泰克斯製藥公司 用於治療囊腫纖化症之醫藥組合物
EP3752189A2 (en) 2018-02-16 2020-12-23 Abbvie Inc. Selective bcl-2 inhibitors in combination with an anti-pd-1 or an anti-pd-l1 antibody for the treatment of cancers
WO2019178433A1 (en) 2018-03-15 2019-09-19 Abbvie Inc. Abbv-621 in combination with anti-cancer agents for the treatment of pancreatic cancer
WO2019185025A1 (zh) * 2018-03-30 2019-10-03 正大天晴药业集团股份有限公司 三氟甲基取代的磺酰胺类选择性bcl-2抑制剂
US11414439B2 (en) 2018-04-13 2022-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
CN117430601A (zh) 2018-04-29 2024-01-23 百济神州有限公司 Bcl-2抑制剂
US10865198B2 (en) 2018-05-04 2020-12-15 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of cerdulatinib
WO2019221755A1 (en) 2018-05-18 2019-11-21 Bioventures, Llc Piperlongumine analogues and uses thereof
WO2020023435A1 (en) 2018-07-24 2020-01-30 Albany Molecular Research, Inc. Venetoclax basic salts and processes for the purification of venetoclax
TW202023568A (zh) 2018-07-30 2020-07-01 瑞典商阿斯特捷利康公司 用於治療癌症之組合療法
EA202091963A1 (ru) * 2018-07-31 2021-05-13 Эсентейдж Фарма (Сучжоу) Ко., Лтд. СИНЕРГИЧЕСКИЙ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЙ ЭФФЕКТ ИНГИБИТОРА Bcl-2 В СОЧЕТАНИИ С РИТУКСИМАБОМ И/ИЛИ БЕНДАМУСТИНОМ ИЛИ ИНГИБИТОРА Bcl-2 В СОЧЕТАНИИ С CHOP
CN114522167A (zh) 2018-07-31 2022-05-24 苏州亚盛药业有限公司 Bcl-2抑制剂或Bcl-2/Bcl-xL抑制剂与BTK抑制剂的组合产品及其用途
US11491167B2 (en) 2018-07-31 2022-11-08 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. Combination product of Bcl-2 inhibitor and chemotherapeutic agent and use thereof in the prevention and/or treatment of diseases
AU2019314624B2 (en) 2018-07-31 2022-03-03 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. Combination product of Bcl-2 inhibitor and MDM2 inhibitor and use thereof in the prevention and/or treatment of diseases
WO2020041405A1 (en) 2018-08-22 2020-02-27 Newave Pharmaceutical Inc. Bcl-2 inhibitors
US12371431B2 (en) * 2018-10-29 2025-07-29 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Trifluoromethyl-substituted sulfonamide as BCL-2-selective inhibitor
CN109438441A (zh) * 2018-11-30 2019-03-08 重庆三圣实业股份有限公司 一种维奈妥拉的制备方法及其产品
CN109320516A (zh) * 2018-11-30 2019-02-12 重庆三圣实业股份有限公司 一种维奈妥拉中间体的制备方法及其产品
WO2020232214A1 (en) 2019-05-14 2020-11-19 Abbvie Inc. Treating acute myeloid leukemia (aml) with mivebresib, a bromodomain inhibitor
WO2020234445A1 (en) 2019-05-23 2020-11-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination therapy with a bet inhibitor and a bcl-2 inhibitor
CN113825754B (zh) * 2019-05-24 2023-09-22 正大天晴药业集团股份有限公司 包括甲基和三氟甲基的双取代磺酰胺类选择性bcl-2抑制剂
BR112022003490A2 (pt) 2019-08-26 2022-05-24 Arvinas Operations Inc Método de tratamento do câncer de mama e mama metastático, método para degradação seletiva, método para inibir uma quinase, kit, composição líquida, e, método de produção de uma composição líquida
WO2021037933A1 (en) 2019-08-28 2021-03-04 Astrazeneca Ab Combination of azd2811 nanoparticles, 5-azacitidine and venetoclax for use in the treatment of cancer
CN112661751B (zh) * 2019-10-16 2024-06-14 南京天印健华医药科技有限公司 作为bcl-2抑制剂的杂环化合物
EP4051676A4 (en) * 2019-10-28 2023-11-22 BeiGene, Ltd. BCL-2 INHIBITORS
WO2021110102A1 (en) * 2019-12-02 2021-06-10 Beigene, Ltd. Methods of cancer treatment using bcl-2 inhibitor
CN116802179A (zh) 2020-04-15 2023-09-22 百济神州有限公司 Bcl-2抑制剂
CN115397825B (zh) * 2020-04-29 2025-09-09 正大天晴药业集团股份有限公司 三氟甲基和氯双取代的磺酰胺类选择性bcl-2抑制剂的晶体
CN111848607B (zh) * 2020-07-22 2023-03-17 长沙创新药物工业技术研究院有限公司 一种新型bcl-2/bcl-xl抑制剂、药物组合物及用途
CN114057728A (zh) * 2020-08-06 2022-02-18 北京诺诚健华医药科技有限公司 作为bcl-2抑制剂的杂环化合物
US20230398110A1 (en) * 2020-08-21 2023-12-14 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. Compositions and methods for treating non-alcoholic steatohepatitis
WO2022089463A1 (zh) * 2020-10-28 2022-05-05 杭州和正医药有限公司 Bcl-2蛋白凋亡诱导剂及应用
CN114736203A (zh) * 2021-01-07 2022-07-12 南京天印健华医药科技有限公司 作为bcl-2抑制剂的杂环化合物
US11834450B2 (en) 2021-03-19 2023-12-05 Eil Therapeutics, Inc. Compounds having ((3-nitrophenyl)sulfonyl)acetamide as BCL-2 inhibitors
US20240239792A1 (en) * 2021-04-13 2024-07-18 Appicine Therapeutics (Hk) Limited Modulators of bcl-2 or bcl-2/bcl-xl and uses thereof
US20240287110A1 (en) 2021-06-04 2024-08-29 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Phosphate of trifluoromethyl-substituted sulfonamide compound
MX2024002465A (es) * 2021-08-31 2024-04-29 Beigene Ltd Formas solidas de inhibidores de bcl-2, metodo de preparacion y sus usos.
IT202100025976A1 (it) 2021-10-06 2023-04-06 Univ Degli Studi Di Perugia Combinazione di principi attivi per il trattamento della leucemia acuta mieloide (LAM) con mutazione della nucleofosmina (NPM1)
CN118660886A (zh) 2021-12-09 2024-09-17 佛罗里达大学研究基金公司 用于治疗癌症的bcl-xl/bcl-2双重降解剂
WO2024012557A1 (en) * 2022-07-15 2024-01-18 Berrybio (Hong Kong) Limited Anti-apoptotic bcl-2 family protein degraders, pharmaceutical compositions, and therapeutic applications
KR20250079128A (ko) * 2022-07-21 2025-06-04 베이진 스위찰랜드 게엠베하 Bcl-2 저해제를 사용한 다발성 골수종의 치료 방법
CN115260191B (zh) * 2022-09-29 2022-12-27 上海睿跃生物科技有限公司 哌啶类化合物及其制备方法和应用
KR102598137B1 (ko) 2022-11-24 2023-11-06 율촌화학 주식회사 고차단성 생분해 필름 및 이의 제조방법
EP4421075A1 (en) 2023-02-27 2024-08-28 KRKA, d.d., Novo mesto Process for the preparation of venetoclax and intermediates used therein

Family Cites Families (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2579596B1 (fr) * 1985-03-26 1987-11-20 Inst Nat Sante Rech Med (imidazolyl-4) piperidines, leur preparation et leur application en therapeutique
CA1338238C (en) * 1988-01-07 1996-04-09 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids
EP0400835A1 (en) * 1989-05-15 1990-12-05 Merck & Co. Inc. Substituted benzimidazoles as angiotensin II antagonists
GB9110625D0 (en) * 1991-05-16 1991-07-03 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
CA2150812C (en) * 1992-12-02 2002-12-24 Allen J. Duplantier Catechol diethers as selective pde iv inhibitors
MY115155A (en) 1993-09-09 2003-04-30 Upjohn Co Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials.
PT1019385E (pt) 1995-09-15 2004-06-30 Upjohn Co N-oxidos de aminoaril-oxazolidinona
JP3409029B2 (ja) * 1997-10-03 2003-05-19 メルク フロスト カナダ アンド カンパニー Ｐｄｅｉｖ阻害剤としてのアリールチオフェン誘導体
US20030220234A1 (en) 1998-11-02 2003-11-27 Selvaraj Naicker Deuterated cyclosporine analogs and their use as immunodulating agents
DK1094816T3 (da) * 1998-07-06 2009-04-06 Bristol Myers Squibb Co Biphenylsulfonamider som dobbelte angiotensin-endothelin-receptorantagonister
DE19830430A1 (de) * 1998-07-08 2000-01-13 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Schwefelsubstituierte Sulfonylamino-carbonsäure-N-arylamide, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
GB9918037D0 (en) 1999-07-30 1999-09-29 Biochemie Gmbh Organic compounds
CN1217936C (zh) * 1999-12-28 2005-09-07 卫材株式会社 含有磺酰胺的杂环化合物
GB2361003A (en) * 2000-04-07 2001-10-10 Astrazeneca Ab Novel compounds
US6720338B2 (en) * 2000-09-20 2004-04-13 Abbott Laboratories N-acylsulfonamide apoptosis promoters
AR031130A1 (es) * 2000-09-20 2003-09-10 Abbott Lab N-acilsulfonamidas promotoras de la apoptosis
US20020055631A1 (en) * 2000-09-20 2002-05-09 Augeri David J. N-acylsulfonamide apoptosis promoters
US6995162B2 (en) 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
WO2002098848A1 (en) 2001-06-06 2002-12-12 Eli Lilly And Company Benzoylsulfonamides and sulfonylbenzamidines for use as antitumour agents
US20030059489A1 (en) 2001-09-24 2003-03-27 Canolio Inc. Genital lubricating compositions and uses thereof
AU2002337765A1 (en) * 2001-09-26 2003-04-07 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful for treating hepatitus c virus
FR2836914B1 (fr) * 2002-03-11 2008-03-14 Aventis Pharma Sa Indazoles substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation
GB0215650D0 (en) * 2002-07-05 2002-08-14 Cyclacel Ltd Bisarylsufonamide compounds
US6995787B2 (en) 2002-08-21 2006-02-07 Adams Steven L Sports projectile and camera apparatus
JP4336678B2 (ja) 2003-09-04 2009-09-30 株式会社日立超エル・エス・アイ・システムズ 半導体装置
US7973161B2 (en) * 2003-11-13 2011-07-05 Abbott Laboratories Apoptosis promoters
US8614318B2 (en) 2003-11-13 2013-12-24 Abbvie Inc. Apoptosis promoters
US7767684B2 (en) * 2003-11-13 2010-08-03 Abbott Laboratories Apoptosis promoters
WO2005049593A2 (en) * 2003-11-13 2005-06-02 Abbott Laboratories N-acylsulfonamide apoptosis promoters
US7642260B2 (en) * 2003-11-13 2010-01-05 Abbott Laboratories, Inc. Apoptosis promoters
PL1737850T3 (pl) 2004-04-19 2008-02-29 Symed Labs Ltd Nowy sposób wytwarzania linezolidu i związków pokrewnych
ATE548359T1 (de) * 2004-06-17 2012-03-15 Infinity Discovery Inc Verbindungen und verfahren zur inhibierung der wechselwirkung von bcl-proteinen mit bindungspartnern
EP1768967B1 (en) 2004-07-20 2009-04-22 Symed Labs Limited Novel intermediates for linezolid and related compounds
US7361764B2 (en) * 2004-07-27 2008-04-22 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo-pyridine kinase modulators
JP2008514702A (ja) 2004-09-29 2008-05-08 エーエムアール テクノロジー インコーポレイテッド 新規シクロスポリン類似体およびそれらの薬学的使用
US8624027B2 (en) * 2005-05-12 2014-01-07 Abbvie Inc. Combination therapy for treating cancer and diagnostic assays for use therein
TWI337608B (en) * 2005-05-12 2011-02-21 Abbott Lab Apoptosis promoters
ES2345629T3 (es) * 2005-05-16 2010-09-28 Irm Llc Derivados de pirrolopiridina como inhibidores de proteina quinasas.
TW200716636A (en) 2005-05-31 2007-05-01 Speedel Experimenta Ag Heterocyclic spiro-compounds
RS52010B (sr) 2005-06-22 2012-04-30 Plexxikon Inc. Derivati pirolo [2, 3-b]piridina kao inhibitori protein kinaze
US7514068B2 (en) 2005-09-14 2009-04-07 Concert Pharmaceuticals Inc. Biphenyl-pyrazolecarboxamide compounds
US20070115787A1 (en) * 2005-11-23 2007-05-24 Seagate Technology Llc Planar optical device for generating optical nanojets
CN101534904B (zh) * 2006-09-05 2013-11-06 Abbvie公司 治疗血小板过量的bcl抑制剂
US8796267B2 (en) 2006-10-23 2014-08-05 Concert Pharmaceuticals, Inc. Oxazolidinone derivatives and methods of use
WO2008064116A2 (en) * 2006-11-16 2008-05-29 Abbott Laboratories Method of preventing or treating organ, hematopoietic stem cell or bone marrow transplant rejection
CA2676944C (en) 2007-02-15 2016-01-19 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-aminooxazolines as taar1 ligands
WO2008124878A1 (en) 2007-04-13 2008-10-23 Cryptopharma Pty Ltd Non-steroidal compounds
US7528131B2 (en) 2007-04-19 2009-05-05 Concert Pharmaceuticals Inc. Substituted morpholinyl compounds
US7531685B2 (en) 2007-06-01 2009-05-12 Protia, Llc Deuterium-enriched oxybutynin
US20090131485A1 (en) 2007-09-10 2009-05-21 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated pirfenidone
US20090118238A1 (en) 2007-09-17 2009-05-07 Protia, Llc Deuterium-enriched alendronate
US20090082471A1 (en) 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched fingolimod
US20090088416A1 (en) 2007-09-26 2009-04-02 Protia, Llc Deuterium-enriched lapaquistat
JP2010540635A (ja) 2007-10-02 2010-12-24 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ピリミジンジオン誘導体
US20090098118A1 (en) * 2007-10-15 2009-04-16 Thomas Friess Combination therapy of a type ii anti-cd20 antibody with an anti-bcl-2 active agent
US20090105338A1 (en) 2007-10-18 2009-04-23 Protia, Llc Deuterium-enriched gabexate mesylate
US8410124B2 (en) 2007-10-18 2013-04-02 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated etravirine
WO2009055006A1 (en) 2007-10-26 2009-04-30 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated darunavir
US8168784B2 (en) * 2008-06-20 2012-05-01 Abbott Laboratories Processes to make apoptosis promoters
US20100160322A1 (en) * 2008-12-04 2010-06-24 Abbott Laboratories Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8557983B2 (en) * 2008-12-04 2013-10-15 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
UA108193C2 (uk) * 2008-12-04 2015-04-10 Апоптозіндукуючий засіб для лікування раку і імунних і аутоімунних захворювань
PL2376480T3 (pl) * 2008-12-05 2016-12-30 Pochodne sulfonamidu jako selektywne wobec Bcl-2 środki wywołujące apoptozę do leczenia raka i chorób immunologicznych
US8563735B2 (en) * 2008-12-05 2013-10-22 Abbvie Inc. Bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
US8586754B2 (en) * 2008-12-05 2013-11-19 Abbvie Inc. BCL-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
WO2010077740A2 (en) 2008-12-09 2010-07-08 Cytokine Pharmasciences, Inc. Novel antiviral compounds, compositions, and methods of use
WO2010072734A2 (en) 2008-12-23 2010-07-01 The Provost Fellows And Scholars Of The College Of The Holy And Undivided Trinity Of Queen Elizabeth Near Dublin Targeting prodrugs and compositions for the treatment of gastrointestinal diseases
ES2593427T3 (es) * 2009-01-19 2016-12-09 Abbvie Inc. Agentes inductores de la apoptosis para el tratamiento del cáncer y de enfermedades inmunes y autoinmunes
PT2511264E (pt) 2009-01-19 2015-07-17 Abbvie Inc Agentes indutores de apoptose destinados ao tratamento de cancro e de doenças imunes e autoimunes
KR20230128571A (ko) * 2009-05-26 2023-09-05 애브비 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 암，면역 질환 및 자가면역 질환의 치료를 위한 아폽토시스-유도제
US8546399B2 (en) 2009-05-26 2013-10-01 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
TWI520960B (zh) * 2010-05-26 2016-02-11 艾伯維有限公司 用於治療癌症及免疫及自體免疫疾病之細胞凋亡誘導劑

Also Published As

Publication number Publication date
NO2017023I1 (no) 2017-05-29
TWI476195B (zh) 2015-03-11
PL2435432T6 (pl) 2024-02-12
MY155645A (en) 2015-11-13
KR20190130676A (ko) 2019-11-22
WO2010138588A9 (en) 2011-05-05
JP2018138577A (ja) 2018-09-06
DK2435432T3 (en) 2015-08-31
JP2020023545A (ja) 2020-02-13
KR20180124164A (ko) 2018-11-20
PL2435432T3 (pl) 2015-12-31
KR20230128571A (ko) 2023-09-05
EP4474383A2 (en) 2024-12-11
ME02205B (me) 2016-02-20
AU2010254160B2 (en) 2015-02-12
CY2017019I1 (el) 2018-01-10
CA2759182A1 (en) 2010-12-02
SG175253A1 (en) 2011-11-28
HK1163099A1 (en) 2012-09-07
KR101920202B1 (ko) 2018-11-21
CO6480950A2 (es) 2012-07-16
CN102448959B (zh) 2015-06-17
RU2628885C2 (ru) 2017-08-22
KR20150065947A (ko) 2015-06-15
DK2435432T6 (da) 2023-12-18
NL300873I2 (nl) 2017-10-24
SI2435432T1 (sl) 2015-10-30
RU2535347C2 (ru) 2014-12-10
IL215644A (en) 2017-08-31
RU2014132884A (ru) 2015-12-27
WO2010138588A2 (en) 2010-12-02
CN109897038A (zh) 2019-06-18
AR076705A1 (es) 2011-06-29
IL269092A (en) 2019-11-28
UY37825A (es) 2020-02-28
ES2546294T7 (es) 2024-06-06
UA106079C2 (uk) 2014-07-25
RS54234B1 (sr) 2015-12-31
CR20170019A (es) 2017-05-12
NZ595708A (en) 2014-03-28
HUE027698T2 (en) 2016-10-28
KR102001418B1 (ko) 2019-07-19
ZA201108616B (en) 2015-12-23
EP3656771A1 (en) 2020-05-27
CN102448959A (zh) 2012-05-09
CA2929347A1 (en) 2010-12-02
KR20120034671A (ko) 2012-04-12
HUS1700021I1 (hu) 2017-06-28
EP2435432B1 (en) 2015-06-24
JP5747025B2 (ja) 2015-07-08
TWI537269B (zh) 2016-06-11
HRP20151001T4 (hr) 2024-02-16
MX2019012154A (es) 2019-11-21
IL299019A (en) 2023-02-01
PE20120345A1 (es) 2012-05-17
BR122019016429B1 (pt) 2020-03-24
HRP20151001T1 (hr) 2015-10-23
CY1117423T1 (el) 2017-04-26
LTC2435432I2 (lt) 2018-06-11
KR20180049164A (ko) 2018-05-10
RU2573832C2 (ru) 2016-01-27
SG10201704742YA (en) 2017-07-28
IL286036A (en) 2021-10-31
PH12015500297B1 (en) 2023-10-20
JP6353506B2 (ja) 2018-07-04
US8580794B2 (en) 2013-11-12
PT2435432E (pt) 2015-10-13
TWI561523B (en) 2016-12-11
IL215644A0 (en) 2012-01-31
DOP2011000367A (es) 2017-07-31
CA3052016A1 (en) 2010-12-02
US20110124628A1 (en) 2011-05-26
AR109974A2 (es) 2019-02-13
KR101723378B1 (ko) 2017-04-06
JP2017048219A (ja) 2017-03-09
SMT201500225B (it) 2015-10-30
MX2011012257A (es) 2011-12-16
CR20110632A (es) 2012-02-15
CN109897038B (zh) 2022-04-05
EP4474383A3 (en) 2025-02-19
CY2017019I2 (el) 2018-01-10
KR101659583B1 (ko) 2016-09-29
JP2025072583A (ja) 2025-05-09
FI2435432T6 (fi) 2023-11-21
EP2435432A2 (en) 2012-04-04
UY33047A (es) 2011-09-30
ECSP11011554A (es) 2012-01-31
JP2015110605A (ja) 2015-06-18
CN104906100A (zh) 2015-09-16
RU2535347C3 (ru) 2019-05-14
TW201607946A (zh) 2016-03-01
WO2010138588A3 (en) 2011-04-07
RU2011152973A (ru) 2013-07-10
SI2435432T2 (sl) 2024-04-30
LTPA2017015I1 (lt) 2017-06-12
BRPI1014359A2 (pt) 2016-04-05
BRPI1014359B1 (pt) 2019-11-05
RU2015154494A (ru) 2017-06-22
KR20170037683A (ko) 2017-04-04
TW201506025A (zh) 2015-02-16
NO2017023I2 (no) 2017-05-29
CL2011002949A1 (es) 2012-05-25
EP2944638A1 (en) 2015-11-18
AU2010254160A1 (en) 2011-11-24
AU2010254160C1 (en) 2023-07-06
IL319747A (en) 2025-05-01
ES2546294T3 (es) 2015-09-22
JP2023040165A (ja) 2023-03-22
JP2012528178A (ja) 2012-11-12
CA2759182C (en) 2016-06-07
TW201107323A (en) 2011-03-01
MX339469B (es) 2016-05-27
PH12015500297A1 (en) 2015-12-07
KR20190086591A (ko) 2019-07-22
JP6038195B2 (ja) 2016-12-07
CN104876927A (zh) 2015-09-02
UY32668A (es) 2010-12-31
CA3206963A1 (en) 2010-12-02
HK1215576A1 (en) 2016-09-02
CN109966294A (zh) 2019-07-05
JP2022033939A (ja) 2022-03-02
EP2435432B3 (en) 2023-10-25
IL253891A0 (en) 2017-10-31
CN104876927B (zh) 2017-06-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9045475B2 (en) Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
AU2010254160C1 (en) Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US9034875B2 (en) Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US11897864B2 (en) Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
AU2016277708B2 (en) Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases