ES2593427T3 - Agentes inductores de la apoptosis para el tratamiento del cáncer y de enfermedades inmunes y autoinmunes - Google Patents

Agentes inductores de la apoptosis para el tratamiento del cáncer y de enfermedades inmunes y autoinmunes Download PDF

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Gerard M. Sullivan
Gary T. Wang
Xilu Wang
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Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula II o la fórmula III**Fórmula** o una de sus sales terapéuticamente aceptables, en donde A1 es furilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, triazinilo, triazolilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, dihidro-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, benzotien-2-ilo, benzotiazol-2-ilo, [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-ilo, tetrahidrotien-3-ilo, o imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-ilo; en donde A1 no está sustituido o está sustituido con uno o dos o tres o cuatro o cinco R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(N)C(O)R1, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHS(O)R1, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, (O), NH2, NO2, N3, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR1, C(N)N(R1)2, CNOH, CNOCH3, C(O)NH2 o C(O)OR1A seleccionados independientemente; R1 es R2, R3, R4 o R5; R1A es cicloalquilo, cicloalquenilo o cicloalquinilo; R2 es fenilo, que no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R2A; R2A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R3 es heteroarilo, que no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R3A; R3A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R4 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R4A; R4A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R5 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con uno o dos o tres sustituyentes R6, R7, OR7, SR7, S(O)R7, SO2R7, NHR7, N(R7)2, C(O)R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, C(O)N(R7)2, NHC(O)R7, NR7C(O)R7, NHSO2R7, NHC(O)OR7, SO2NH2, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR7, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; R6 es espiroalquilo C2-C5, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3)o N(CH3)2; R7 es R8, R9, R10 o R11; R8 es fenilo, que no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R8A; R8A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R9 es heteroarilo, que no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R9A; R9A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R10 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquenilo cada uno de los cuales no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R10A; R10A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R11 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con uno o dos o tres sustituyentes R12, OR12, SR12, S(O)R12, SO2R12, C(O)R12, C(O)OR12, OC(O)R12, OC(O)OR12, NH2, NHR12, N(R12)2, NHC(O)R12, NR12C(O)R12, NHS(O)2R12, NR12S(O)2R12, NHC(O)OR12, NR12C(O)OR12, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR12, NHC(O)N(R12)2, NR12C(O)NHR12, NR12C(O)N(R12)2, C(O)NH2, C(O)NHR12, C(O)N(R12)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR12, C(O)NHSO2R12, C(O)NR12SO2R12, SO2NH2, SO2NHR12, SO2N(R12)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR12, C(N)N(R12)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; R12 es R13, R14, R15 o R16; R13 es fenilo, que no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R13A; R13A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R14 es heteroarilo, que no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R14A; R14A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R15 es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno, cada uno de los cuales no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R15A; R15A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R16 es alquilo, alquenilo o alquinilo; en donde el radical representado por R101 es los sustituyentes H, R41, OR41, SR41, S(O)R41, SO2R41, C(O)R41, C(O)OR41, OC(O)R41, OC(O)OR41, NH2, NHR41, N(R41)2, NHC(O)R41, NR41C(O)R41, NHS(O)2R41, NR41S(O)2R41, NHC(O)OR41, NR41C(O)OR41, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR41, NHC(O)N(R41)2, NR41C(O)NHR41, NR41C(O)N(R41)2, C(O)NH2, C(O)NHR41, C(O)N(R41)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR41, C(O)NHSO2R41, C(O)NR41SO2R41, SO2NH2, SO2NHR41, SO2N(R41)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR41, C(N)N(R41)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R41 es R42 R43, R44 o R45; R42 es fenilo, que no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R42A; R42A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R43 es heteroarilo, que no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R43A; R43A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R44 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R44A; R44A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R45 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con uno o dos sustituyentes R46, OR46, SR46, S(O)R46, SO2R46, C(O)R46, C(O)OR46, OC(O)R46, OC(O)OR46, NH2, NHR46, N(R46)2, NHC(O)R46, NR46C(O)R46, NHS(O)2R46, NR46S(O)2 R46, NHC(O)OR46, NR46C(O)OR46, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR46, NHC(O)N(R46)2, NR46C(O)NHR46, NR46C(O)N(R46)2, C(O)NH2, C(O)NHR46, C(O)N(R46)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR46, C(O)NHSO2R46, C(O)NR46SO2R46, SO2NH2, SO2NHR46, SO2N(R46)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR46, C(N)N(R46)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; R46 es alquilo, alquenilo, alquinilo, R47, R48 o R49; R47 es fenilo, que no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R47A; R47A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R48 es heteroarilo, que no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R48A; R48A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R49 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R49A; R49A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; los radicales representados por R42, R43, R44, R47, R48, y R49 no están sustituidos o están sustituidos independientemente con uno o más sustituyentes R50, OR50, SR50, S(O)R50, SO2R50, C(O)R50, C(O)OR50, OC(O)R50, OC(O)OR50, NH2, NHR50, N(R50)2, NHC(O)R50, NR50C(O)R50, NHS(O)2R50, NR50S(O)2R50, NHC(O)OR50, NR50C(O)OR50, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR50, NHC(O)N(R50)2, NR50C(O)NHR50, NR50C(O)N(R50)2, C(O)NH2, C(O)NHR50, C(O)N(R50)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR50, C(O)NHSO2R50, C(O)NR50SO2R50, SO2NH2, SO2NHR50, SO2N(R50)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR50, C(N)N(R50)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; R50 es R51, R52, R53 o R54; R51 es fenilo, que no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R51A; R51A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R52 es heteroarilo, que no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R52A; R52A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R53 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R53A; R53A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R54 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con uno o dos o tres sustituyentes R55, OR55, SR55, S(O)R55, SO2R55, C(O)R55, C(O)OR55, OC(O)R55, OC(O)OR55, NH2, NHR55, N(R55)2, NHC(O)R55, NR55C(O)R55, NHS(O)2R55, NR55S(O)2R55, NHC(O)OR55, NR55C(O)OR55, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR55, NHC(O)N(R55)2, NR55C(O)NHR55, NR55C(O)N(R55)2, C(O)NH2, C(O)NHR55, C(O)N(R55)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR55, C(O)NHSO2R55, C(O)NR55SO2R55, SO2NH2, SO2NHR55, SO2N(R55)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR55, C(N)N(R55)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente;

Description

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DESCRIPCION
Agentes inductores de la apoptosis para el tratamiento del cancer y de enfermedades inmunes y autoinmunes
Campo de la invencion
Esta invencion se refiere a compuestos que inhiben la actividad de protemas anti-apoptoticas Bcl-2, composiciones que contienen los compuestos, y los compuestos para su uso en metodos para el tratamiento de enfermedades en las que se expresan protemas anti-apoptoticas Bcl-2.
Antecedentes de la invencion
Las protemas anti-apoptoticas Bcl-2 se asocian con una serie de enfermedades. Por tanto, existe una necesidad vigente en las tecnicas terapeuticas de compuestos que inhiben la actividad de las protemas anti-apoptoticas Bcl-2.
La expresion en exceso de las protemas Bcl-2 se correlaciona con la resistencia a la quimioterapia, el resultado clmico, la progresion de la enfermedad, el pronostico global o una de sus combinaciones en diversos tipos de cancer y trastornos del sistema inmunitario.
La implicacion de las protemas Bcl-2 en el cancer de vejiga, cancer de cerebro, cancer de mama, cancer de medula osea, cancer cervical, leucemia linfocftica cronica, cancer colorrectal, cancer de esofago, cancer hepatocelular, leucemia linfoblastica, linfoma folicular, neoplasias malignas linfoides con origen en celulas T o celulas B, melanoma, leucemia mielogena, mieloma, cancer oral, cancer de ovario, cancer de pulmon de celulas no pequenas, cancer de prostata, cancer de pulmon de celulas pequenas, cancer de bazo, y similares se describe en los documentos PCT US 2004/36770, publicado como WO 2005/049593 y PCT US 2004/37911, publicado como WO 2005/049594 de propiedad comun.
La implicacion de protemas Bcl-2 en las enfermedades inmunes y autoinmunes se describe en Current Allergy and Asthma Reports 2003, 3, 378-384; British Journal de Haematology 2000, 110(3), 584-90; Blood 2000, 95(4), 128392; y New England Journal of Medicine 2004, 351(14), 1409-1418. La implicacion de las protemas Bcl-2 en la artritis se describe en la Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos de propiedad comun con el Num. de Serie 60/988,479. La implicacion de protemas Bcl-2 en el rechazo del trasplante de medula osea se describe en la Solicitud de Patente de Estados Unidos de propiedad comun con el Num. de Serie 11/941,196, publicada como US 2008/0182845.
Se muestran algunos inhibidores de los miembros de la familia de protemas Bcl-2 anti-apoptoticas para reducir el numero de plaquetas en mairnferos. Vease el documento US 2008/0076779 A1. La eficacia de algunos inhibidores de los miembros de la familia de protemas Bcl-2 en lmeas celulares de linfoma folicular humano y modelo de linfoma de xenoinjerto murino es descrita por Bruncko et al., en J. Med. Chem., 2007, 50, 641-662. Ademas, la participacion de un inhibidor de los miembros de la familia de protemas Bcl-2 (ABT-737) en la represion de tumores es descrita por Parket al., en J. Med. Chem. 2008? 51(21), 6902 hasta 6915.
Compendio de la invencion
El alcance de la presente invencion, asf como diversas realizaciones de la invencion son definidos por las reivindicaciones adjuntas.
La realizacion principal de esta invencion, por lo tanto, se refiere a compuestos que son utiles como inhibidores de protemas Bcl-2 anti-apoptoticas, los compuestos quetienen la formula II o la formula III
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o una de sus sales terapeuticamente aceptables, en donde
A1 es furilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, triazinilo, triazolilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, dihidro-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, benzotien-2-ilo, benzotiazol-2-ilo,
[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-ilo, tetrahidrotien-3-ilo, o imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-ilo;
en donde A1 no esta sustituido o esta sustituido con uno o dos o tres o cuatro o cinco R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(N)C(O)R1, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, C(O)NHOH,
C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NR1C(O)NHR1,
NR1C(O)N(R1)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHS(O)R1, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, N(CHs)SO2N(CHs)R1, (O), NH2, NO2, Ns, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, OCF3 CF2CF3, OCF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR1, C(N)N(R1)2, CNOH, CN, CH3, C(O)NH2 o C(O)OR1A
seleccionados independientemente;
R1 es R2, R3, R4 o R5;
R1A es cicloalquilo, cicloalquenilo o cicloalquinilo;
R2 es fenilo, que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R2A; R2A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R es heteroarilo, que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R ; R es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno:
R4 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R4A; R4A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno:
R5 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales no esta sustituido o esta sustituido con uno o dos o tres sustituyentes R6, R7, OR7, SR7, S(O)R7, SO2R7, NHR7, N(R7)2, C(O)R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, C(O)N(R7)2,
NHC(O)R7, NR7C(O)R7, NHSO2R7, NHC(O)OR7, SO7NH2, SO2NHR7, S7N(R7)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR7, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Bro I seleccionados independientemente;
R6 es espiroalquilo C2-C5, cada uno de los cuales no esta sustituido o esta sustituido con OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) o N(CH3)2;
R7 es R8, R9, R10oR11;
R es fenilo, que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R ; R es cicloalcano,
cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R9 es heteroarilo, que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R9A; R9A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R10 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquenilo cada uno de los cuales no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R10A; R10A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R11 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales no esta sustituido o esta sustituido con uno o dos o tres sustituyentes R12, OR12, SR12, S(O)R12, SO2R12, C(O)R12, C(O)OR12, OC(O)R12, OC(O)OR12, NH2, NHR12,
N(R12)2, NHC(O)R12, NR12C(O)R12, NHS(O)2R12, NR12S(O)2R12, NHC(O)OR12, NR12C(O)OR12, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR12, NHC(O)N(R12)2, NR12C(O)NHR12, NR12C(O)N(R12)2, C(O)NH2, C(O)NHR12, C(O)N(R12), C(O)NHOH, C(O)NHOR12, C(O)NHSO2R12, C(O)NR12SO2R, SO2NH2, SO2NHR12, SO2N(R12)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR12, C(N)N(R12)2, CNOH, CNOCH3,_OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3
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OCF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente:
R12 es R13, R14, R15oR16;
R es fenilo, que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R ; R es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R14 es heteroarilo, que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R14A; R14A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R15 es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno, cada uno de los cuales no esta
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fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R ; R es cicloalcano, cicloalqueno,
heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R16 es alquilo, alquenilo o alquinilo:
en donde el radical representado por R101 consiste en los sustituyentes H, R41, OR41, SR
41 41 41 41 41 41 41 41
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41
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C(O)R41, C(O)OR41,
NR41S(O)7R41, NHC(O)oR41, NR41C(O)OR41
NR41C(O)NR41)2, C(O)NH2, C(O)NHR41
C(O)NR41SO2R41, SO2NH2, SO2NHR41, SO2N(R41)2
OC(O)R41, OC(O)OR41, NH2, NH
NHC(O)NH2, C(O)N(R41)2,
N(R4I)2, NHC(O)R' NHC(O)NHR41 C(O)NHOH,
S(O)R41, SO2R41 NR41C(O)R41, NHS(O)2R41 NHC(O)N(R41)2, NR41C(O)NHR41
C(O)NHOR41, C(O)NHSO2R
CNOH, CNOCH3, OH,
R41 es R42 R43,
R44 o R45;
C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, , CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF9CF3, F, Cl, Bro I:
C(N)NHR, C(N)N(R4I)2
R42A es cicloalcano,
R43A; R43A es
R es fenilo, que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R' cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R43 es heteroarilo, que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R44 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R44a; R44A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno:
R45 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales no esta sustituido o esta sustituido con uno o dos sustituyentes R46, OR46, SR46, S(O)R46, SO2R46, C(O)R46, C(O)OR46, OC(O)R46, OC(O)OR46, NH2, NHR46, N(R46)2, NHC(O)R46, NR46C(O)R46, NHS(O)2R46, NR46S(O)2R46, NHC(O)OR46, NR46C(O)OR46, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR46, NHC(O)N(R46)2, NR46C(O)NHR46, NR46C(O)N(R46)2 C(O)NH2, C(O)NHR46, C(O)N(R46)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR46, C(O)NHSO7R46, C(O)NR46SO2R46, SO2NH2, SO2NHR46, SO2N(R46)2, C(O)H,
C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR46, C(N)N(R46)2, CNOH, CNOCH3,OH, (O), CN, OCF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente;
N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3,
R46 es alquilo, alquenilo, alquinilo, R47, R48 o R49;
R47 es fenilo, que no esta fusionado o esta fusionado con benceno,
heteroareno o R
R47A es cicloalcano,
R48A; R48A es
cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R48 es heteroarilo, que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R49 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquenilo, _cada uno de los cuales no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
heteroareno o R49A; R49A es cicloalcano, cicloalqueno,
los radicales representados por R42, R43, R44,
R
47
R4
50
’48 y R49 no estan sustituidos o estan sustituidos independientemente con uno o mas sustituyentes R50, OR50, SR50, S(O)R50, SO2R50, C(O)50, C(O)OR50 OC(O)R50, OC(O)OR50, NH2, NHR50, N(R50)2 NHC(O)R50, NR50C(O)R50, NHS(O)7R50, NR50S(O)2R50 NHC(O)OR50, NR50C(O)OR50, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR50, NHC(O)N(R50)2, NR50C(O)NHR50, NR50C(O)N(R50)2 C(O)NH2, C(O)NHR50, C(O)N(R50)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR50, C(O)NHSO2R50, C(O)NR50SO2R50, SO2NH2 SO2NHR50, SO2N(R50)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR50, C(N)N(R50)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN N3, NO7, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF7CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente;
R50 es R51, R52, R53oR54;
R51 es fenilo, que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R51A;
R51A es cicloalcano,
heteroareno o
R52A; R52A es
cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R52 es heteroarilo, que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R53 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R53a; R53A es cicloalcano, cicloalqueno,
heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R54 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales no esta sustituido o esta sustituido con uno o dos o tres sustituyentes R55, OR55, SR55 S(O)R55, SO2R55, C(O)R55, C(O)OR55, OC(O)R55, OC(O)OR55, NH2, NHR55,
N(R55)2, NHC(O)R55, NR55C(O)R55, NHS(O)7R55, NR55S(O)7R55, NHC(O)OR55, NR55C(O)OR55, NHC(O)NH7, NHC(O)NHR55, NHC(O)N(R55)2, NR55C(O)NHR55, NR55C(O)N(R55)2, C(O)NH2, C(O)NHR55, C(O)N(R55)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR55, C(O)NHSO2R55, C(O)NR55SO2R55, SO2NH2, SO2NHR55, SO2N(R55)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR55, C(N)N(R55)2, CNOH, CNOCH3,_OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente;
R55 es alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquinilo;
en donde cada radical cfclico anterior esta independientemente insustituido, insustituido adicionalmente,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
sustituido o sustituido adicionalmente con uno o mas sustituyentes R57, OR57, SR57, S(O)R57, SO2R57, C(O)R57 C(O)OR17, OC(O)R57, OC(O)OR57, NH2, NHR57, N(R57)2, NHC(O)R57, NR17C(O)R57, NHS(O)7R57, NR57S(O)2R57 NHC(O)OR57, NR57C(O)OR57, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR57, NHC(O)N(R57)2, NR57C(O)NHR57, NR57C(O)N(R57)2 C(O)NH2, C(O)NHR57, C(O)N(R57)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR57, C(O)NHSO2R57, C(O)NR57SO2R57, SO2NH2 SO2NHR57, SO2N(R57)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR57, C(N)N(R57)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN N3, NO2, CF3.CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Bro I seleccionados independientemente;
R57 es R58, R59, R60oR61;
R58 es fenilo, que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R57A; R58A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R59 es heteroarilo, que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R59A; R59A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R60 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R60a; R60A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R61 es alquilo, alquenilo, o alquinilo, cada uno de los cuales no esta sustituido o esta sustituido con uno o dos o tres sustituyentes R62, OR62, SR62 S(O)R62, SO2R62, C(O)R62, C(O)OR62, OC(O)R62, OC(O)OR62, NH2, NHR62, N(R62)2, NHC(O)R62, NR62C(O)R62, NHS(O)2R62, NR62s(o)2R52, NHC(O)OR62, NR62C(O)OR62, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR62, NHC(O)N(R62)2, NR62C(O)NHR62, NR62C(O)N(R62)2, C(O)NH2, C(O)NHR62, C(O)N(R62)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR62, C(O)NHSO2R62, C(O)NR62SO2R62, SO2NH2, SO2NHR62, SO2N(R62)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR62, C(N)N(R62)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2,CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente;
R62 es R33, R64, R65 o R66;
R63 es fenilo, que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R63A;
R63A es cicloalcano,
cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R64 es heteroarilo, que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R64A; R64A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R65 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo cada uno de los cuales no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R65a; R65A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno:
R66 es alquilo, alquenilo, o alquenilo, cada uno de los cuales no esta sustituido o esta sustituido con uno o dos o tres sustituyentes R67, OR67, SR67 S(O)R67, SO2R67, C(O)R67, C(O)OR67, OC(O)R67, OC(O)OR67, NH2, NHR67,
N(R67)2, NHC(O)R67, NR67C(O)R67, NHS(O)2R67, NR67s(o)2R67, NHC(O)OR67, NR67C(O)OR67, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR67, NHC(O)N(R67)2, NR67C(O)NHR67, NR67C(O)N(R67)2, C(O)NH2, C(O)NHR67, C(O)N(R67)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR67, C(O)NHSO2R67, C(O)NR67SO2R67, SO2NH2, SO2NHR67, SO2N(R67)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR67, C(N)N(R67)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3,
OCF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente:
fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o
58 59 60 63 64
R
R60, R6 68
R6
R65, y R67 no estan sustituidos o estan
SO2R68, C(O)R68, C(O)OR68, OC(O)R18
68 68 68
68
NHC(O)OR6
R67 es alquilo, alquenilo, alquinilo heterocicloalquinilo;
en donde los radicales representados por R
sustituidos con uno o mas sustituyentes R68, OR68, SR68, S(O)R
OC(O)OR68, NH2, NHR68, N(R68)2, NHC(O)R68, NR68C(O)R68, NHS(O)2R68, NR68S(O)2R'
NR68C(O)OR68, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR68, NHC(O)N(R68)2, NR68C(O)NHR68 NR68C(O)N(R68)2, C(O)NH2 C(O)NHR68, C(O)N(R68)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR68, C(O)NHSO2R68, C(O)NR68SO2R68, SO2NH2, SO2NHR68 SO2N(R68)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR68, C(N)N(R68)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3 CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente;
R68 es R69, R70, R71 o R72;
R69 es fenilo, que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R69A;
R69A es cicloalcano,
cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R70 es heteroarilo, que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R70A; R70A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R71 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R71a; R71A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R72 es alquilo, alquenilo, o alquenilo, cada uno de los cuales no esta sustituido o esta sustituido con uno o dos o tres sustituyentes R73, OR73, SR73 S(O)R73, SO2R73, C(O)R73, C(O)OR73, OC(O)R73, OC(O)OR73, NH2, NHR73, N(R73)2, NHC(O)R73, NR73C(O)R73, NHS(O)2R73, NR73S(O)2R73, NHC(O)OR73, NR73C(O)OR73, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR73, NHC(O)N(R73)2, NR73C(O)NHR73, NR73C(O)N(R73)2, C(O)NH2, C(O)NHR73, C(O)N(R73)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR73, C(O)NHSO2R73, C(O)NR73SO2R73, SO2NH2, SO2NHR73, SO2N(R73)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR73, C(N)N(R73)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3,
OCF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente;
R73 es alquilo, alquenilo, alquenilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquinilo; y
los radicales representados por R69, R70, y R71 no estan sustituidos o estan sustituidos con uno o mas sustituyentes NH2, C(O)NH2, C(O)NHOH, SO2NH2, CF3, CF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, OH, (O), CN, N3,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente.
Otra realizacion mas se refiere a compuestos que tienen la Formula II o III, que son
4-{4-[(4'-doro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(4-{[2-(feniltio)etil]amino}piperidin-1-il)sulfonil]benzamida;
N-[(4-{acetil[2-(feniltio)etil]amino}piperidin-1-il)sulfonil]-4-{4-[(4'-doro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-
il}benzamida;
4-{4-[(4,-clor^o-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1 -il}-N-[(4-{metil[2-(feniltio)etil]amino}piperidin-1- il)sulfonil]benzamida;
4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-{[5-({(1R)-3-[isopropil(metil)amino]-1-
[(feniltio)metil]propil}amino)-4-nitrotien-2-il]sulfonil}benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-({(1R)-3-[isopropil(metil)amino]-1- [(feniltio)metil]propil}amino)-4-nitrotien-2-il]sulfonilo benzamida;
N-{[2-(acetilamino)-4-metil-1,3-tiazol-5-il]sulfonil}-4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}benzamida;
N-({5-[(benzoilamino)metil]tien-2-il}sulfonil)-4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}benzamida;
4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(6-cloroimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)sulfonil]benzamida;
4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-(morfolin-4-ilsulfonil)benzamida;
4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-il)sulfonil]benzamida;
4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-{[4-fenil-5-(trifluorometil)tien-3-il]sulfonil}benzamida;
4-{4-[(4'-doro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(5-fluoro-3-metil-1-benzotien-2-il)sulfonil]benzamida;
N-(1,3-benzotiazol-2-ilsulfonil)-4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}benzamida;
4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-(tien-2-ilsulfonil)benzamida;
4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-
il)sulfonil]benzamida;
4- {[(4-{4-[(4-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}benzoil)amino]sulfonil}-5-metil-1,2-difenil-1H-pirrolo-3- carboxilato de etilo;
5- {[(4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}benzoil)amino]sulfonil}-1-metil-1H-pirrolo-2-carboxilato de metilo;
4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-{[5-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)isoxazol-4-
il]sulfonil}benzamida;
4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(4-cloro-3-metilisotiazol-5-il)sulfonil]benzamida;
N-[(5-bromo-3-metil-1-benzotien-2-il)sulfonil]-4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}benzamida;
4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-({5-[(E)-2-(1,2,4-oxadiazol-3-il)vinil]tien-2-
il}sulfonil)benzamida;
4- {4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-{[1-(2-cloroetil)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il]sulfonil}benzamida;
5- {[(4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}benzoil)amino]sulfonil}-N-(1-etilpropil)-1,3,4-tiadiazolo-2- carboxamida;
4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]benzamida;
4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(4-nitro-5-piperidin-1-iltien-2-il)sulfonil]benzamida;
4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(5-isoxazol-5-il-2-furil)sulfonil]benzamida;
4- {4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(3,5-dimetilisoxazol-4-il)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-({4-nitro-5-[(3- pirrolidin-1 -ilpropil)amino]tien-2-il}sulfonil)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(5-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-4-
nitrotien-2-il)sulfonil]-2-(1H-indol-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-({5-[(3-morfolin-4- ilpropil)amino]-4-nitrotien-2-il} sulfonil)benzamida;
4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N[(5-cloro-3-metil-1-benzotien-2-il)sulfonil]-2-fenoxibenzamida;
2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(5,7-
dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)sulfonil]benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-
a]pirimidin-2-il)sulfonil]-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6,7-difluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-[(5,7-
dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)sulfonil]benzamida;
(2S)-2-{[(5-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-
iloxi)benzoil]sulfamoil}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)oxi]metil}morfolino-4-carboxilato de terc-butilo;
(2S)-2-{[(5-{[2-(1H-benzimidazol-4-iloxi)-4-(4-{[2-(4-ciorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-
il)benzoil]sulfamoil}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)oxi]metil}morfolino-4-carboxilato de terc-butilo;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({2-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-
il)metoxi]-4-metil-1,3-tiazol-5-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
2-(1H-benzimidazol-4-iloxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({2-[(4-
fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-4-metil-1,3-tiazol-5-il}sulfonil)benzamida;
(2S)-2-{[(5-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-
iloxi)benzoil]sulfamoil}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)oxi]metil}morfolino-4-carboxilato de terc-butilo;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({2-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-
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il)metoxi]-4-metil-1,3-tiazol-5-ilo sulfonil)-2-(1H-indazol-4-iloxi)benzamida; y sus sales terapeuticamente aceptables.
Otra realizacion se refiere a una composicion para el tratamiento del cancer de vejiga, cancer de cerebro, cancer de mama, cancer de la medula osea, cancer cervical, leucemia linfocftica cronica, cancer colorrectal, cancer de esofago, cancer hepatocelular, leucemia linfoblastica, linfoma folicular, neoplasias malignas linfoides con origen en celulas T o celulas B, melanoma, leucemia mielogena, mieloma, cancer oral, cancer de ovario, cancer de pulmon de celulas no pequenas, leucemia linfocftica cronica, mieloma, cancer de prostata, cancer de pulmon de celulas pequenas o cancer de bazo, comprendiendo dicha composicion un excipiente y una cantidad terapeuticamente cantidad eficaz de cualquiera de los compuestos anteriores.
Otra realizacion se refiere a cualquiera de los compuestos anteriores para su uso en un metodo de tratamiento del cancer de vejiga, cancer de cerebro, cancer de mama, cancer de medula osea, cancer cervical, leucemia linfocftica cronica, cancer colorrectal, cancer de esofago, cancer hepatocelular, leucemia linfoblastica, linfoma folicular, neoplasias malignas linfoides con origen en celulas T o celulas B, melanoma, leucemia mielogena, mieloma, cancer oral, cancer de ovario, cancer de pulmon de celulas no pequenas, leucemia linfodtica cronica, mieloma, cancer de prostata, cancer de pulmon de celulas pequenas o cancer de bazo en un paciente, comprendiendo dicho metodo administrar al paciente una cantidad terapeuticamente cantidad eficaz de cualquiera de los compuestos anteriores.
Otra realizacion se refiere a cualquiera de los compuestos anteriores para su uso en un metodo de tratamiento del cancer de vejiga, cancer de cerebro, cancer de mama, cancer de medula osea, cancer cervical, leucemia linfodtica cronica, cancer colorrectal, cancer de esofago, cancer hepatocelular, leucemia linfoblastica, linfoma folicular, neoplasias malignas linfoides con origen en celulas T o celulas B, melanoma, leucemia mielogena, mieloma, cancer oral, cancer de ovario, cancer de pulmon de celulas no pequenas, leucemia linfodtica cronica, mieloma, cancer de prostata, cancer de pulmon de celulas pequenas o cancer de bazo en un paciente, comprendiendo dicho metodo administrar al paciente una cantidad terapeuticamente cantidad eficaz del compuesto de cualquiera de los compuestos anteriores y una cantidad terapeuticamente eficaz de un agente terapeutico adicional o mas de un agente terapeutico adicional.
Descripcion detallada de la invencion
El alcance de la invencion se define anteriormente y en las reivindicaciones adjuntas. Otro objeto que no esta abarcado por la invencion tambien se describe en la presente memoria.
Los radicales variables en la presente memoria estan representados por identificadores (letras mayusculas y supermdices numericos y/o alfabeticos) y pueden ser incorporados espedficamente.
Se pretende que se entienda que las valencias adecuadas se mantienen para todos los radicales y combinaciones de los mismos, que los radicales monovalentes que tienen mas de un atomo se extraen de izquierda a derecha y estan unidos a traves de sus extremos izquierdos y que los radicales divalentes tambien se dibujan de izquierda a derecha.
Tambien se pretende que se entienda que una realizacion espedfica de un radical variable de la presente memoria puede ser igual o diferente de otra realizacion espedfica quetiene el mismo identificador.
El termino "alquenilo" segun se utiliza en la presente memoria, significa una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que contiene de 2 a 10 carbonos y que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. El termino "alquilo Cx-Cy" significa una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono que contiene de x a y atomos de carbono. El termino "alquenilo C2-C4" significa un grupo alquenilo que contiene 2-4 atomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquenilo incluyen, pero no se limitan a buta- 2,3-dienilo, etenilo, 2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 3-butenilo, 4-pentenilo, 5-hexenilo, 2-heptenilo, 2 metil-1- heptenilo, y 3-decenilo.
El termino "alquenileno" significa un grupo divalente derivado de un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada de 2 a 4 atomos de carbono y contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. El termino "alquileno Cx-Cy" significa un grupo divalente derivado de una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono y que contiene de x a y atomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquenileno incluyen, pero no se limitan a, -CH=CH- y -CH2CH=CH-.
El termino "alquilo" segun se utiliza en la presente memoria, significa una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada, saturada que contiene de 1 a 10 atomos de carbono. El termino "alquilo Cx-Cy" significa un hidrocarburo saturado, de cadena lineal o ramificada, que contiene de x a y atomos de carbono. Por ejemplo, "alquilo C2-C10" significa un hidrocarburo saturado, de cadena lineal o ramificada, que contiene de 2 a 10 atomos de carbono. Los ejemplos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo, n-
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pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, y n-decilo.
El termino "alquileno" significa un grupo divalente derivado de una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada, saturada de 1 a 10 atomos de carbono, por ejemplo, de 1 a 4 atomos de carbono. El termino "alquileno Cx-Cy" significa un grupo divalente derivado de un hidrocarburo saturado, de cadena lineal o ramificada, que contiene de x a y atomos de carbono. Por ejemplo, "alquileno C2-C6" significa un hidrocarburo saturado, de cadena lineal o ramificada, que contiene de 2 a 6 atomos de carbono. Los ejemplos de alquileno incluyen, pero no se limitan a, - CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, y -CH2CH(CHa)CH2-.
El termino "alquinilo" segun se utiliza en la presente memoria, significa un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 10 atomos de carbono y que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono. El termino "alquinilo Cx-Cy" significa un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que contiene de x a y atomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquinilo incluyen, pero no estan limitados, a acetilenilo, 1- propinilo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo, y 1 -butinilo.
El termino "alquinileno", segun se utiliza en la presente memoria, significa un radical divalente derivado de un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 10 atomos de carbono y que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono.
El termino "arilo" segun se utiliza en la presente memoria, significa fenilo.
El termino "radical dclico", segun se utiliza en la presente memoria, significa benceno, fenilo, fenileno, cicloalcano, cicloalquilo, cicloalquileno, cicloalqueno, cicloalquenilo, cicloalquenileno, cicloalquino, cicloalquinilo, cicloalquinileno, heteroareno, heteroarilo, heterocicloalcano, heterocicloalquilo, heterocicloalqueno, heterocicloalquenilo y espiroalquilo.
Los terminos "cicloalquileno" o cicloalquilo" o "cicloalcano", segun se utilizan en la presente memoria, significan un sistema anular hidrocarbonado monodclico o de tipo puente. El cicloalquilo monodclico es un sistema anular carbodclico que contiene de tres a ocho atomos de carbono, cero heteroatomos y cero enlaces dobles. Los ejemplos de sistemas anulares monodclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclooctilo. El anillo monodclico puede contener uno o dos puentes de alquileno, cada uno constituido por uno, dos, o tres atomos de carbono, uniendo cada uno dos atomos de carbono no adyacentes del sistema anular. Los ejemplos no limitantes de tales sistemas anulares de cicloalquilo de tipo puente incluyen biciclo[3,1,1]heptano, biciclo[2,2,1]heptano, biciclo[2,2,2]octano, biciclo[3,2,2]nonano, biciclo[3,3,1]nonano, biciclo[4,2,1]nonano, triciclo[3,3,1,037]nonano (octahidro-2,5-metanopentaleno o noradamantano), y triciclo[3,3,1,13,7]decano
(adamantano). El cicloalquilo monodclico y de tipo puente pueden estar anclados al radical molecular parental a traves de cualquier atomo sustituible contenido en el sistema anular.
Los terminos "cicloalquenileno" o "cicloalquenilo" o "cicloalqueno" segun se utilizan en la presente memoria, significan un sistema anular hidrocarbonato monodclico o de tipo puente. El cicloalquenilo monodclico tiene cuatro, cinco, seis, siete u ocho atomos de carbono y cero heteroatomos. Los sistemas anulares de cuatro miembros tienen un doble enlace, los sistemas anulares de cinco o seis miembros tienen uno o dos dobles enlaces, y de los sistemas anulares de siete u ocho miembros tienen uno, dos, o tres dobles enlaces. Los ejemplos representativos de los grupos cicloalquenilo monodclicos incluyen, pero no se limitan a, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, y ciclooctenilo. El anillo de cicloalquenilo monodclico puede contener uno o dos puentes de alquileno, cada uno constituido por uno, dos, o tres atomos de carbono, uniendo cada uno dos atomos de carbono no adyacentes del sistema anular. Los ejemplos representativos de los grupos cicloalquenilo bidclicos incluyen, pero no se limitan a, 4,5,6,7-tetrahidro-3aH-indeno, octahidronaftalenilo, y 1,6-dihidro-pentaleno. El cicloalquenilo monodclico y bidclico pueden estar anclados al radical molecular parental a traves de cualquier atomo sustituible contenido en los sistemas anulares.
Los terminos "cicloalquino," o "cicloalquinilo" o "cicloalquinileno", segun se utilizan en la presente memoria, significan un sistema anular hidrocarbonado monodclico o de tipo puente. El cicloalquinilo monodclico tiene ocho o mas atomos de carbono, cero heteroatomos, y uno o mas triples enlaces. El anillo de cicloalquinilo monodclico puede contener uno o dos puentes de alquileno, cada uno constituido por uno, dos, o tres atomos de carbono, uniendo cada uno dos atomos de carbono no adyacentes del sistema anular. El cicloalquinilo monodclico y de tipo puente pueden estar anclados al radical molecular parental a traves de cualquier atomo sustituible contenido en los sistemas anulares.
El termino "heteroareno", o "heteroarilo" o "heteroarileno", segun se utiliza en la presente memoria, significa un anillo aromatico de cinco miembros o de seis miembros que tiene al menos un atomo de carbono y uno o mas de un atomo de nitrogeno, oxfgeno o azufre seleccionados independientemente. Los heteroarenos de esta invencion estan conectados a traves de atomos adyacentes cualesquiera en el anillo, siempre que se mantengan las valencias
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adecuadas. Los ejemplos representativos del heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, furanilo (incluyendo, pero no limitado a, furano-2-ilo), imidazolilo (incluyendo, pero no limitado a, 1H-imidazol-1-ilo), isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, piridinilo (por ejemplo, piridin-4-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo), piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo (incluyendo, pero no limitado a, tien-2-ilo, tien-3-ilo), triazolilo, y triazinilo.
Los terminos "heterocicloalcano", o "heterocicloalquilo", o "heterocicloalquileno" segun se utilizan en la presente memoria, significan un anillo monodclico o de tipo puente de tres, cuatro, cinco, seis, siete, u ocho miembros que contiene al menos un heteroatomo independientemente seleccionado del grupo que consiste en O, N, y S y cero dobles enlaces. El heterocicloalcano monodclico y de tipo puente estan conectados al radical molecular parental a traves de cualquier atomo de carbono sustituible o cualquier atomo de nitrogeno sustituible contenido dentro de los anillos. Los heteroatomos de nitrogeno y azufre en los anillos heterodclicos pueden estar opcionalmente oxidados y los atomos de nitrogeno pueden estar opcionalmente cuaternizados. Los ejemplos representativos de los grupos heterocicloalcano incluyen, pero no se limitan a, los ejemplos representativos de grupos heterocicloalcano incluyen, pero no se limitan a, morfolinilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, dioxolanilo, tetrahidrofuranilo, tiomorfolinilo, dioxanilo, tetrahidrotienilo, tetrahidrotiopiranilo, oxetanilo, piperazinilo, imidazolidinilo, azetidino, azepanilo, aziridinilo, diazepanilo, ditiolanilo, ditianilo, isoxazolidinilo, isotiazolidinilo, oxadiazolidinilo, oxazolidinilo, pirazolidinilo, tetrahidrotienilo, tiadiazolidinilo, tiazolidinilo, tiomorfolinilo, tritianilo, ytritianilo.
Los terminos "heterocicloalqueno," o "heterocicloalquenilo", o "heterocicloalquenileno", segun se utilizan en la presente memoria, significan un anillo monodclico o de tipo puente de tres, cuatro, cinco, seis, siete, u ocho miembros que contiene al menos un heteroatomo independientemente seleccionado del grupo que consiste en O, N, y S y uno o mas dobles enlaces. El heterocicloalqueno monodclico y de tipo puente estan conectados al radical molecular parental a traves de cualquier atomo de carbono sustituible o cualquier atomo de nitrogeno sustituible contenido dentro de los anillos. Los heteroatomos de nitrogeno y azufre en los anillos heterodclicos pueden estar opcionalmente oxidados y los atomos de nitrogeno pueden estar opcionalmente cuaternizados. Ejemplos representativos de grupos heterocicloalqueno incluyen, pero no se limitan a, tetrahidrooxozinilo, 1,4,5,6- tetrahidropiridazinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, dihidropiranilo, imidazolinilo, isotiazolinilo, oxadiazolinilo, isoxazolinilo, oxazolinilo, piranilo, pirazolinilo, pirrolinilo, tiadiazolinilo, tiazolinilo, dihidro-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, y tiopiranilo.
El termino "fenileno", segun se utiliza en la presente memoria, significa un radical divalente formado por la eliminacion de un atomo de hidrogeno del fenilo.
El termino "espiroalquilo", segun se utiliza en la presente memoria, significa alquileno, cuyos dos extremos estan anclados al mismo atomo de carbono y se ilustra mediante espiroalquilo C2, espiroalquilo C3, espiroalquilo C4, espiroalquilo C5, espiroalquilo Ca, espiroalquilo C7, espiroalquilo C8, espiroalquilo Cg y similares.
El termino "espiroheteroalquilo", segun se utiliza en la presente memoria, significa espiroalquilo que tiene uno o dos radicales CH2 remplazados por O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH seleccionados independientemente y uno o dos radicales CH no remplazados o remplazados por N.
El termino "espiroheteroalquenilo", segun se utiliza en la presente memoria, significa espiroalquenilo que tiene uno o dos radicales CH2 remplazados por O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH seleccionados
independientemente y uno o dos radicales CH no remplazados o remplazados por N y tambien significa espiroalquenilo que tiene uno o dos radicales CH2 no remplazados o remplazados por O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH seleccionados independientemente y uno o dos radicales CH remplazados por N.
El termino, "espirociclo", segun se utiliza en la presente memoria, significa dos sustituyentes en el mismo atomo de carbono, que, junto con el atomo de carbono al que estan unidos, forman un anillo de cicloalcano, heterocicloalcano, cicloalqueno o heterocicloalqueno.
El termino "espiroalquilo C2-C5", segun se utiliza en la presente memoria, significa espiroalquilo C2, espiroalquilo C3, espiroalquilo C4, y espiroalquilo C5.
El termino "espiroalquilo C2", segun se utiliza en la presente memoria, significa et-1,2-ileno, cuyos dos extremos remplazan atomos de hidrogeno del mismo radical CH2.
El termino "espiroalquilo C3", segun se utiliza en la presente memoria, significa prop-1,3-ileno, cuyos dos extremos remplazan atomos de hidrogeno del mismo radical CH2.
El termino "espiroalquilo C4", segun se utiliza en la presente memoria, significa but-1,4-ileno, cuyos dos extremos remplazan atomos de hidrogeno del mismo radical CH2.
El termino "espiroalquilo C5", segun se utiliza en la presente memoria, significa pent-1,5-ileno, cuyos dos extremos
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remplazan atomos de hidrogeno del mismo radical CH2.
El termino "espiroalquilo Ca", segun se utiliza en la presente memoria, significa hex-1,6-ileno, cuyos dos extremos remplazan atomos de hidrogeno del mismo radical CH2.
El termino "grupo protector de NH", segun se utiliza en la presente memoria, significa tricloroetoxicarbonilo, tribromoetoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, para-nitrobenzilcarbonilo, orto-bromobenciloxicarbonilo, cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo, fenilacetilo, formilo, acetilo, benzoilo, terc-amiloxicarbonilo, terc- butoxicarbonilo, para-metoxibenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibencilo-oxicarbonilo, 4-benciloxicarbonilo (fenilazo), 2- furfuril-oxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, 1,1-dimetilpropoxi-carbonilo, isopropoxicarbonilo, ftaloilo, succinilo, alanilo, leucilo, 1-adamantiloxicarbonilo, 8-quinoliloxicarbonilo, bencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, 2-nitrofeniltio, metanosulfonilo, para-toluenosulfonilo, N,N-dimetilaminometileno, bencilideno, 2-hidroxibencilideno, 2-hidroxi-5- clorobencilideno, 2-hidroxi-1-naftil-metileno, 3-hidroxi-4-piridilmetileno, ciclohexilideno, 2-etoxicarbonilciclohexilideno, 2-etoxicarbonilciclopentilideno, 2-acetilciclohexilideno, 3,3-dimetil-5-oxiciclo-hexilideno, difenilfosforilo, dibencilfosforilo, 5-metil-2-oxo-2H-1,3-dioxol-4-il-metilo, trimetilsililo, trietilsililo, y trifenilsililo.
El termino "grupo protector de C(O)OH", segun se utiliza en la presente memoria, significa metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, 1,1-dimetilpropilo, n-butilo, terc-butilo, fenilo, naftilo, bencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, para-nitrobencilo, para-metoxibencilo, bis(para-metoxifenil)metilo, acetilmetilo, benzoilmetilo, para-nitrobenzoilmetilo, para-
bromobenzoilmetilo, para-metanosulfonilbenzoilmetilo, 2-tetrahidropiranilo 2-tetrahidrofuranilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2- (trimetilsilil)etilo, acetoximetilo, propioniloximetilo, pivaloiloximetilo, ftalimidometilo, succinimidometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, metoximetilo, metoxietoximetilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, benciloximetilo, metiltiometilo, 2-metiltioetilo, feniltiometilo, 1,1 -dimetil- 2-propenilo, 3-metil-3-butenilo, alilo, trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dietilisopropilsililo, terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo, difenilmetilsililo, y terc- butilmetoxifenilsililo.
El termino "grupo protector de OH o SH", segun se utiliza en la presente memoria, significa benciloxicarbonilo, 4- nitrobenciloxicarbonilo, 4-bromobenciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, 1,1-dimetilpropoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, isobutiloxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 2,2,2-tribromoetoxicarbonilo, 2-etoxicarbonilo (trimetilsililo), 2-etoxicarbonilo (fenilsulfonilo), 2-etoxicarbonilo (trifenilfosfonio), 2-furfuriloxicarbonilo, 1-
adamantiloxicarbonilo, viniloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, S-benciltiocarbonilo, 4-etoxi-1-naftiloxicarbonilo, 8- quinoliloxicarbonilo, acetilo, formilo, cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo, metoxiacetilo, fenoxiacetilo, pivaloflo, benzoflo, metilo, terc-butilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo, 1,1 -dimetil-2-propenilo, 3- metil-3-butenilo, alilo, bencilo (fenilmetilo), para-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, metoximetilo, metiltiometilo, benciloximetilo, 2- metoxietoximetilo, 2,2,2-tricloro-etoximetilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, 1 -etoxietilo, metanosulfonilo, para- toluenosulfonilo, trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dietilisopropilsililo, terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo, difenilmetilsililo, y terc-butilmetoxifenilsililo.
Compuestos
En los presentes compuestos pueden existir isomeros geometricos. Los compuestos de esta descripcion pueden contener dobles enlaces carbono-carbono o dobles enlaces carbono-nitrogeno en la configuracion E o Z, en donde el termino "E" representa sustituyentes de orden superior en lados opuestos del doble enlace carbono-carbono o carbono-nitrogeno y el termino "Z" representa sustituyentes de orden superior en el mismo lado del doble enlace carbono-carbono o carbono-nitrogeno segun lo determinado por las Reglas de Cahn-Ingold-Prelog. Los compuestos de esta descripcion tambien pueden existir como una mezcla de isomeros "Z" y "E". Los sustituyentes alrededor de un cicloalquilo o heterocicloalquilo se designan por tener configuracion cis o trans. Ademas, la descripcion contempla los diversos isomeros y mezclas de los mismos como resultado de la eliminacion de los sustituyentes alrededor de un sistema anular de adamantano. Dos sustituyentes alrededor de un solo anillo dentro de un sistema anular de adamantano se designan por tener configuracion relativa Z o E. Para los ejemplos, veanse C. D. Jones, M. Kaselj, R. N. Salvatore, W. J. le Noble J. Org. Chem. 1998, 63, 2758-2760 y E. L. Eliel y S. H. Wilen. (1994) Stereochemistry de Organic Compounds. Nueva York, Nueva York: John Wiley & Sons, Inc.
Los compuestos de esta descripcion pueden contener atomos de carbono sustituidos asimetricamente en la configuracion R o S, en el que los terminos "R" y "S" son los definidos por la IUPAC 1974. Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10. Los compuestos que tienen atomos de carbono asimetricamente sustituidos con cantidades iguales de configuraciones R y S son racemicos en esos atomos de carbono. A los atomos con un exceso de una configuracion sobre la otra se les asigna la configuracion presente en la cantidad mas alta, preferiblemente un exceso de aproximadamente 85%-90%, mas preferiblemente un exceso de aproximadamente 95%-99%, y aun mas preferiblemente un exceso mayor de aproximadamente 99%. En consecuencia, esta descripcion incluye mezclas racemicas, estereoisomeros relativos y absolutos, y mezclas de estereoisomeros relativos y absolutos.
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Los compuestos de esta descripcion que contienen radicales NH, C(O)OH, OH o SH pueden tener anclados radicales formadores de profarmacos. Los radicales formadores de profarmacos se retiran mediante procedimientos metabolicos y liberan compuestos que tienen el hidroxilo, amino o acido carbox^lico liberados in vivo. Los profarmacos son utiles para el ajuste de tales propiedades farmacocineticas de los compuestos como la solubilidad y/o el caracter hidrofobo, la absorcion en el tracto gastrointestinal, la biodisponibilidad, la penetracion en el tejido, y la velocidad de eliminacion
Compuestos enriquecidos en isotopos o marcados
Los compuestos de la invencion pueden existir en forma marcada isotopicamente o enriquecida que contiene uno o mas atomos que tienen una masa atomica o numero masico diferente de la masa atomica o numero masico encontrado mas abundantemente en la naturaleza. Los isotopos pueden ser isotopos radiactivos o no radiactivos. Los isotopos de atomos tales como hidrogeno, carbono fosforo, azufre, fluor, cloro, y yodo incluyen, pero no se limitan a, 2H, 3H, 13C, 14C,15N, 18O, 32P, 35S, 18F, 36Cl, y 125I. Los compuestos que contienen otros isotopos de estos y/u otros atomos estan dentro del alcance de esta invencion.
En otra realizacion, los compuestos marcados con isotopos contienen isotopos de deuterio (2H), tritio (3H) o 14C. Los compuestos marcados con isotopos de la presente invencion se pueden preparar por medio de metodos generales bien conocidos por los expertos que tienen un conocimiento practico normal de la tecnica. Tales compuestos marcados con isotopos se pueden preparar convenientemente mediante la realizacion de los procedimientos descritos en los Ejemplos descritos en la presente memoria y en los Esquemas sustituyendo un reactivo marcado isotopicamente facilmente disponible por un reactivo no marcado. En algunos casos, los compuestos pueden ser tratados con reactivos marcados con isotopos para el intercambio de un atomo normal por su isotopo, por ejemplo, el hidrogeno para el deuterio se puede cambiar por la accion de un acido deuterico tal como D2SO4/D2O. Ademas de lo anterior, los procedimientos y los intermedios relevantes son descritos, por ejemplo, por Lizondo, J et al., Drugs Fut, 21(11), 1116 (1996); Brickner, S J et al., J Med Chem, 39(3), 673 (1996); Mallesham, B et al., Org Lett, 5 (7), 963 (2003); las publicaciones PCT WO1997010223, WO2005099353, WO1995007271, WO2006008754; las Patentes de Estados Unidos Num. 7538189; 7534814; 7531685; 7528131; 7521421; 7514068; 7511013; y la Publicacion de la Solicitud de Patente de Estados Unidos Num. 20090137457; 20090131485; 20090131363; 20090118238; 20090111840; 20090105338; 20090105307; 20090105147; 20090093422; 20090088416; y 20090082471.
Los compuestos marcados con isotopos de la invencion pueden ser utilizados como patrones para determinar la eficacia de los inhibidores de Bcl-2 en analisis de union. Los compuestos que contienen isotopos se han utilizado en la investigacion farmaceutica para investigar el destino metabolico in vivo de los compuestos mediante la evaluacion del mecanismo de accion y la ruta metabolica del compuesto parental no marcado con isotopos (Blake et al. J. Pharm. Sci. 64,3, 367-391 (1975)). Tales estudios metabolicos son importantes en el diseno de farmacos terapeuticos seguros, eficaces, ya sea debido al compuesto activo in vivo administrado al paciente o debido a que los metabolitos producidos a partir del compuesto parental llegan a ser toxicos o carcinogenicos (Foster et al., Advances in Drug Research Vol. 14, pags. 2-36, Academic press, Londres, 1985; Kato et al., J. Labelled Comp. Radiopharmaceut., 36(10):927-932 (1995); Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol., 77, 79-88 (1999).
Ademas, los farmacos que contiene isotopos no radiactivos, tales como los farmacos deuterados denominados "farmacos pesados", se pueden utilizar para el tratamiento de enfermedades y afecciones relacionadas con la actividad de Bcl-2. El aumento de la cantidad de un isotopo presente en un compuesto por encima de su abundancia natural se denomina enriquecimiento. Los ejemplos de la cantidad de enriquecimiento incluyen de aproximadamente 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21, 25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96, a aproximadamente 100% en moles. El remplazo de hasta aproximadamente 15% del atomo normal por un isotopo pesado se ha efectuado y mantenido durante un penodo de dfas a semanas en mairnferos, incluyendo roedores y perros, con mmimos efectos adversos observados (Czajka D M y Finkel A J, Ann. N. Y. Acad. Sci. 1960 84: 770; Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci. 1960 84: 736; Czakja DM et al., Am. J. Physiol. 1961 201: 357). Se encontro que el remplazo agudo de tanto como 15%-23% en los fluidos humanos por deuterio no causaba toxicidad (Blagojevic N et al., En "Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy", Zamenhof R, Solares G y Harling O Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. pags. 125-134; Diabetes Metab. 23: 251 (1997)).
El marcaje con isotopos estables de un farmaco puede alterar sus propiedades fisicoqmmicas tales como el pKa y la solubilidad lipfdica. Estos efectos y alteraciones pueden afectar a la respuesta farmacodinamica de la molecula de farmaco si la sustitucion isotopica afecta a una region implicada en una interaccion ligando-receptor. Si bien algunas de las propiedades ffsicas de una molecula marcada con isotopos estables son diferentes de las de la no marcada, las propiedades qmmicas y biologicas son las mismas, con una importante excepcion: debido a la mayor masa del isotopo pesado, cualquier enlace que implique al isotopo pesado y otro atomo sera mas fuerte que el mismo enlace entre el isotopo ligero y ese atomo. Por consiguiente, la incorporacion de un isotopo a un sitio del metabolismo o transformacion enzimatica ralentizara dichas reacciones alterando potencialmente el perfil farmacocinetico o la eficacia con respecto al compuesto no isotopico.
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Amidas, esteres y profarmacos
Los profarmacos son derivados de un farmaco activo disenado para mejorar alguna propiedad f^sica o biologica identificada, no deseable. Las propiedades ffsicas estan usualmente relacionadas con la solubilidad (demasiada o no suficiente solubilidad en agua o en Kpidos) o la estabilidad, mientras que las propiedades biologicas problematicas incluyen el metabolismo demasiado rapido o la escasa biodisponibilidad que a su vez pueden estar relacionados con una propiedad ffsico-qmmica.
Los profarmacos se preparan habitualmente mediante: a) formacion de esteres, hemiesteres, esteres carbonato, esteres nitrato, amidas, acidos hidroxamicos, carbamatos, iminas, bases de Mannich, fosfatos, esteres fosfato, y enaminas del farmaco activo, b) funcionalizacion del farmaco con azo, glicosido, peptido, y grupos funcionales eter, c) uso de aminales, hemi-aminales, polfmeros, sales, complejos, fosforamidas, acetales, hemiacetales, y formas cetal del farmaco. Por ejemplo, vease Andrejus Korolkovas's "Essentials de Medicinal Chemistry", John Wiley- Interscience Publications, John Wiley and Sons, Nueva York (1988), pags. 97-118.
Los esteres se pueden preparar a partir de sustratos de formula (I) definidos a continuacion que contienen un grupo hidroxilo o un grupo carboxi por medio de metodos generales conocidos por los expertos en la tecnica. Las reacciones tfpicas de estos compuestos son sustituciones que remplazan uno de los heteroatomos por otro atomo, por ejemplo:
Esquema 1
imagen2
Cloruro de acilo
'OCH2CH3
Alcoxido
Ester
Las amidas se pueden preparar a partir de sustratos de formula (I) definidos a continuacion que contiene un grupo amino o un grupo carboxi de manera similar. Los esteres tambien pueden reaccionar con aminas o amoniaco para formar amidas.
imagen3
Otra forma de preparar amidas a partir de compuestos de formula (I) definidos a continuacion es calentar acidos carboxflicos y aminas juntos.
Esquema 3
o o
R—ft-OH + HN(R')2 Cal°r R-^-N(R')2
En los Esquemas 2 y 3 anteriores, R y R' son independientemente sustratos de formula (I) definidos mas abajo, alquilo o hidrogeno.
Los grupos adecuados para A , L , Z , Z , Z , Z , y Z en los compuestos de Formula (I) definidos mas abajo se seleccionan independientemente. Las realizaciones descritas de la presente descripcion se pueden combinar. Tal combinacion se contempla y esta dentro del alcance de la presente descripcion. Por ejemplo, se contempla que las realizaciones para cualquiera de A1, L1, Z1A Z2A, Z1, Z2, y Z3 se pueda combinar con las realizaciones definidas para cualquier otro de A1, L1, Z1A, Z2A, Z1, Z2, y Z3.
En la presente memoria se describen compuestos o sus sales terapeuticamente aceptables, que son utiles como inhibidores de protemas anti-apoptoticas Bcl-2, teniendo los compuestos la Formula (I)
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imagen4
en donde
A1 es furilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, 2- piridinilo, 4-piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, triazinilo, triazolilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquinilo; cada uno de los cuales no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o A1a; A1a es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano, o
heterocicloalqueno;
1 1 1111 en donde A no esta sustituido o esta sustituido con uno o dos o tres o cuatro o cinco R , OR , SR , S(O)R ,
SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(N)C(O)R1, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, C(O)NHOH,
C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NR1C(O)NHR1,
NR1C(O)N(R1)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHS(O)R1,
NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, N(CHs)SO2N(CHs)R1, (O), NH2, NO2, Ns, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, OCF3
CF2CF3, OCF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR1, C(N)N(R1)2, CNOH, CNOCHs, C(O)NH2 o C(O)OR1A
seleccionados independientemente;
R1 es R2, R3, R4 o R5;
R1A es cicloalquilo, cicloalquenilo o cicloalquinilo;
R2 es fenilo, que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R2A; R2A es cicloalcano,
cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R es heteroarilo, que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R ; R es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R4 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R4A; R4A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R5 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales no esta sustituido o esta sustituido con uno o dos o tres sustituyentes R6, NC(R6A)(R6B), R7, OR7, SR7, S(O)R7, SO2R7, NHR7, N(R7)2, C(O)R7, C(O)NH2, C(O)NHR7,
C(O)N(R7)2, NHC(O)R7, NR7C(O)R7, NHSO2R7, NHC(O)OR7, SO2NH2, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR7, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1, OH, (O),
C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Bro I seleccionados independientemente;
R6 es espiroalquilo C2-C5, cada uno de los cuales no esta sustituido o esta sustituido con OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) o N(CH3)2;
R6A y r6b son alquilo seleccionado independientemente o, junto con el N al que estan anclados, R6C;
R6C es aziridin-1-ilo, azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo o piperidin-1-ilo, teniendo cada uno un radical CH2 no remplazado o remplazado por O, C(o), CNOH, CNOCH3, S, S(O), sO2 o NH;
R7 es R8, R9, R10o R11;
R es fenilo, que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R ; R es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R9 es heteroarilo, que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R9A; R9A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R10 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquenilo cada uno de los cuales no esta
10A.
R10A es cicloalcano, cicloalqueno,
fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R11 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales no esta sustituido o esta sustituido con uno o dos o tres sustituyentes R12, OR12, SR12, S(O)R12, SO2R12, C(O)R12, C(O)OR12, OC(O)R12, OC(O)OR12, NH2, NHR12, N(R12)2, NHC(O)R12, NR12C(O)R12, NHS(O)2R12, NR12S(O)2R12, NHC(O)OR12, NR12C(O)OR12, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR12, NHC(O)N(R12)2, NR12C(O)NHR12, NR12C(O)N(R12)2, C(O)NH2, C(O)NHR12, C(O)N(R12)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSO2R12, C(O)NR12SO2R12, SO2NH2, SONHR12, SO2N(R12)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR12, C(N)N(R12)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F,
Cl, Br o I seleccionados independientemente;
R12 es R13, R14, R15o R16;
R es fenilo, que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R ; R es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R14 es heteroarilo, que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R14A ; R14A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R15 es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno, cada uno de los cuales no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R15a; R15A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
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R16 es alquilo, alquenilo o alquinilo;
Z1 es R26 o R27;
Z2 es R28, R29 o R30;
Z1A y Z2A estan ambos ausentes o se toman juntos para formar CH2, CH2CH2 o Z12A;
Z12A es alquileno C2-C6 que tiene uno o dos radicales CH2 remplazados por NH, N(CH3), S, S(O) o SO2;
L1 es a R37, OR37, SR37, S(O)R37, SO2R37, C(O)R37, C(O)OR37, OC(O)R37, OC(O)OR3, NHR37, C(O)NH,
C(O)NR37, C(O)NHOR37, C(O)NHSO2R37, SO2NH, SO2NHR37, C(N)NH, C(N)NHR37;
R26 es fenileno que no esta fusionado o esta fusionado con benceno o heteroareno o R26A; R26A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R es heteroarileno, que no esta fusionado o esta fusionado con benceno o heteroareno o R ; R es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
00 1 1 ORA ORA
R es fenileno, que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R ; R es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R29 es heteroarileno, que no esta fusionado o esta fusionado con benceno o heteroareno o R29A; R29A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno ;
R30 es cicloalquileno, cicloalquenileno, heterocicloalquileno o heterocicloalquenileno, cada uno de los cuales no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R30A; R30A es cicloalcano, cicloalqueno,
heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R37 es un enlace o R37A;
R37A es alquileno, alquenileno, o alquinileno, cada uno de los cuales no esta sustituido o esta sustituido con uno o dos o tres sustituyentes R37B OR37B, SR37B, S(O)R37B, SO2R37B, C(O)R37B, C(O)OR37B, OC(O)R37B, OC(O)OR37B NH2, NHR37B, N(R37B)2, NHC(O)R37B, NR37BC(O)R37B NHS(O)2R37B, NR37BS(O)2R37B,
NHC(O)OR37B, NR37BC(O)OR37B, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR37B, NHC(O)N(R37B)2, NR37BC(O)NHR37B,
NR37BC(O)N(R37B)2, C(O)NH2, C(O)NHR37B, C(O)N(R37B)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR37B, C(O)NHSO2R37B, C(O)NR37BSO2R37B, SO2NH2, SO2NHR37B, SO2N(R37B)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR37B, C(N)N(R37B)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente;
R37B es alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquinilo;
Z3 es R38, R39 o R40;
R es fenilo, que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R ; R es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R39 es heteroarilo, que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R39A; R39A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R40 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R40a; R40A es cicloalcano, cicloalqueno,
heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
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en donde los radicales representados por R y R no estan sustituidos o estan sustituidos, (es decir, si Z y Z2A estan ausentes) o no estan sustituidos adicionalmente o estan sustituidos adicionalmente (es decir, si Z1A v Z2A estan presentes) con uno o mas sustituyentes R41, OR41, SR41, S(O)R41, SO2R41, C(O)R41, C(O)OR41 OC(O)R41, OC(O)OR41, NH2, NHR41, N(R41)2, NHC(O)R41, NR41C(O)R41, NHS(O)2R41, NR41S(O)2R41 NHC(O)OR41, NR41C(O)OR41, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR41, NHC(O)N(R41)2, NR41C(O)NHR41, NR41C(O)N(R41)2 C(O)NH2, C(O)NHR41, C(O)N(R41)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR41, C(O)NHSO2R41, C(O)NR41SO2R41, SO2NH2 SO2NHR41, SO2N(R41)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR41, C(N)N(R41)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN
N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Bro I;
R41 es R42, R43,
R44 o R45;
R42A es cicloalcano,
R43A; R43A es
R es fenilo, que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R' cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R43 es heteroarilo, que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R44 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R44a; R44A es cicloalcano, cicloalqueno,
heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R45 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales no esta sustituido o esta sustituido con uno o dos sustituyentes R4
N(R46)2
NHC(O)R
OR
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NHC(O)NHR4
46, SR46, S(O)R46, SO2R46 NR46C(O)R46, NHS(O)2R46
46 46 46
C(O)R46, C(O)OR46, OC(O)R46, OC(O)OR46,
NR46S(O)2R46, NHC(O)OR46, NR46C(O)OR46 NHC(O)N(R46)2, NR46C(O)NHR46, NR46C(O)N(R46)2, C(O)NH2, C(O)NHR46,
C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSO2R46, C(O)NR46SO2R46, SO2NH2, SONHR46, SO2N(R46)2, C(O)H, C(O)OH C(N)NH2, C(N)NHR46, C(N)N(R46)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F; Cl, Br o I seleccionados independientemente
NH2, NHR46, NHC(O)NH2, C(O)N(R46)2,
R46 es alquilo, alquenilo, alquinilo, R47, R48 o R49;
R47 es fenilo, que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R47A cicloalqueno R48 es heteroarilo
R47A es cicloalcano,
heterocicloalcano o heterocicloalqueno; que no esta fusionado o esta
fusionado con benceno, heteroareno o
R48A; R48A es
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cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R49 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R49a; R49A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
los radicales representados por R42, R43, R44, R47, R48, y R49 no estan sustituidos o estan sustituidos independientemente con uno o mas sustituyentes R50, OR50 SR50 S(O)R50, SO2R50, C(O)R50, C(O)OR50. OC(O)R50, OC(O)OR50, NH2, NHR50, N(R50)2, NHC(O)R50, NR50C(O)R50, NHS(O)2R50, NR50S(O)2R50 NHC(O)OR50, NR50C(O)OR50, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR50, NHC(O)N(R50)2, NR50C(O)NHR50, NR50C(O)N(R50)2 C(O)NH2, C(O)NHR50, C(O)N(R50)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR50, C(O)NHSOR50, C(O)NR50SO2R50, SO2NH2 SO2NHR50, SO2N(R50)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR50, C(N)N(R50)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN N3, NO2, CF3. CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Bro I seleccionados independientemente;
R50es R51,R52, R53oR54;
R51 es fenilo, que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R: cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R52 es heteroarilo, que no esta fusionado o esta fusionado con benceno cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R53 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R53a; R53A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R54 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales no esta sustituido o esta sustituido con uno o dos o tres sustituyentes R55, OR55, SR55 S(O)R55, SO2R55, C(O)R55, C(O)OR55, OC(O)R55, OC(O)OR55, NH2, NHR55,
N(R55)2, NHC(O)R55, NR55C(O)R55, NHS(O)2R55, NR55S(O)2R55, NHC(O)OR55, NR55C(O)OR55, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR55, NHC(O)N(R55)2, NR55C(O)NHR55, NR55C(O)N(R55)2, C(O)NH2, C(O)NHR55, C(O)N(R55)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR55, C(O)NHSO2R55, C(O)NR55SO2R55, SO2NH2, SO2NHR55, SO2N(R55)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR55, C(N)N(R55)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3,
OCF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente;
R55 es alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, heteroarilo, heterocicloalquinilo;
en donde cada radical cfclico anterior esta independientemente insustituido
R51A es cicloalcano,
heteroareno o R52A ; R52A es
cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, o
sustituido o sustituido adicionalmente con uno o mas sustituyentes R C(O)OR57, OC(O)R57, OC(O)OR57, NH2, NH NHC(O)OR57, NR57C(O)OR57, NHC(O)NH2
57
OR
57
insustituido adicionalmente
57
SR57, S(O)R57, SO2R57, C(O)R57
R5', N(R57)2, NHC(O)R57, NR57C(O)R57, NHS(O)2R57, NR57S(O)2R57 NHC(O)NHR57, NHC(O)N(R57)2, NR57C(O)NHR57, NR57C(O)N(R57)2
57
C(O)NH2, C(O)NHR57, C(O)N(R57)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente;
SO2NHR57, SO2N(R57)2,
C(O)NHSO2R57, C(O)NR57SO2R57, SO2NH2 CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN
C(N)N(R57)2;
R57 es R58 R
R60 o R61
R58 es fenilo, que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R58A;
R58A es cicloalcano,
cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R59 es heteroarilo, que no esta fusionado o esta fusionado con benceno,
heteroareno o R59A; R59A es
cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R60 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R60a; R60A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R61 es alquilo, alquenilo, o alquinilo, cada uno de los cuales no esta sustituido o esta sustituido con uno o dos o
tres sustituyentes R62, OR62, SR62 S(O)R62, SO2R62, C(O)R62, C(O)OR62, OC(O)R62, OC(O)OR62, NH2, NHR62,
N(R62)2, NHC(O)R62, NR62C(O)R62, NHS(O)2R62, NR62S(O)2R62, NHC(O)OR62, NR62C(O)OR62, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR62, NHC(O)N(R62)2, NR62C(O)NHR62, NR62C(O)N(R62)2, C(O)NH2, C(O)NHR62, C(O)N(R62)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR62, C(O)NHSO2R62, C(O)NR62SO2R62, SO2NH2, SONHR62, SO2N(R62)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR62, C(N)N(R62)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente;
R62 es R63, R64
R65 o R66;
R63A es cicloalcano,
heteroareno o R64A ; R64A es
R es fenilo, que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R64 es heteroarilo, que no esta fusionado o esta fusionado con benceno cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R65 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo cada uno de los cuales no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R65a; R65A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R66 es alquilo, alquenilo, o alquenilo, cada uno de los cuales no esta sustituido o esta sustituido con uno o dos o tres sustituyentes R67, OR67, SR67 S(O)R67, SO2R67, C(O)R67, C(O)OR67, OC(O)R67, OC(O)OR67, NH2, NHR67, N(R67)2, NHC(O)R67, NR67C(O)R67, NHS(O)2R67, NR67S(O)2R67, NHC(O)OR67, NR67C(O)OR67, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR67, NHC(O)N(R67)2, NR67C(O)NHR67, NR67C(O)N(R67)2, C(O)NH2, C(O)NHR67, C(O)N(R67)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR67, C(O)NHSO2R67, C(O)NR67SO2R67, SONH2, SO2NHR67, SO2N(R67)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR67, C(N)N(R67)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Cl, Bro I seleccionados independientemente;
alquinilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o
R es alquilo, alquenilo, heterocicloalquinilo;
en donde los radicales representados por R58, R59, R60, R63, R6
sustituidos con uno o mas sustituyentes R
NHR6
N(R68)2,
R65, y R67 , SO2R68,
NR6
C(O)R6
68
NHS(O)2R6
OC(O)OR68, NH2, NHR68, N(R68)2, NHC(O)R6 NR68C(O)OR68, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR68, NHC(O)N(R68)2 C(O)NHR68, C(O)N(R68)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR68, C(O)NHSO2R68 SO2N(R68)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR68, C(N)N(R68)2, CNOH CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Bro I seleccionados independientemente;
no estan sustituidos o estan
C(O)R68, C(O)OR68, OC(O)R68 , NR68S(O)2R68, NHC(O)OR68 NR68C(O)NHR68, NR68C(O)N(R68)2, C(O)NH2
C(O)NR68SO2R68, SO2NH2, SONHR CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3
R68 es R69, R70
R71 o R72;
R es fenilo, que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R69 ; R es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R70 es heteroarilo, que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R71 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R71 heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R72 es alquilo, alquenilo, o alquenilo, cada uno de los cuales no esta sustituido o esta sustituido con uno o dos o
R70A ; R70A es
, cada uno de los cuales no esta R71A es cicloalcano,
cicloalqueno,
C(O)OR73, OC(O)R73, OC(O)OR73 NHC(O)OR73, NR73C(O)OR73,
NH2, NHR'3, NHC(O)NH2,
tres sustituyentes R73, OR73, SR73, S(O)R73, SO2R73, C(O)R N(R73)2, NHC(O)R73, NR73C(O)R73, NHS(O)2R73, NR73S(O)2R73
NHC(O)NHR73, NHC(O)N(R73)2, NR73C(O)NHR73, NR73C(O)N(R73)2, C(O)NH2, C(O)NHR73, C(O)N(R73)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR73, C(O)NHSO2R73, C(O)NR73SO2R73, SO2NH2, SO2NHR73, SO2N(R73)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR73, C(N)N(R73)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3,
OCF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente;
R73 es alquilo, alquenilo, alquenilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquinilo; y
los radicales representados por R69, R70, y R71 no estan sustituidos o estan sustituidos con uno o mas sustituyentes NH2, C(O)NH2, C(O)NHOH, SO2NH2, CF3, CF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente.
En otra realizacion de Formula (I),
A1 es furilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, pirrolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, triazolilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquinilo; cada uno de los cuales no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o A1A; A1A es heterocicloalqueno;
1 1 1111
en donde A no esta sustituido o esta sustituido con uno o dos o tres o cuatro o cinco R , OR , C(O)OR , NHR , N(R1)2, C(N)C(O)R1, C(O)NHR1, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, (O), NO2, F, Cl, Br, I, CF3 seleccionados
independientemente;
R1 es R2, R3, R4 o R5;
R2 es fenilo;
R3 es heteroarilo;
R4 es heterocicloalquilo;
R5 es alquilo, o alquenilo, cada uno de los cuales no esta sustituido o esta sustituido con sustituyentes R7, SR7, N(R7)2, NHC(O)R7, F, Cl, Br o I;
R7 es R8, R9, R10 o R11;
R8 es fenilo;
R9 es heteroarilo;
R10 es heterocicloalquilo;
16
R es alquilo;
Z1 es R"'
Z2 es R30;
L1 es a R37;
R26 es fenileno;
R30 es heterocicloalquileno;
R37 es R37A,
37A 37B
R es alquileno, o alquenileno, cada uno de los cuales no esta sustituido o esta sustituido con R ; R37B es fenilo;
Z3 es R38, o R40;
R38 es fenilo;
R40 es cicloalquilo, o cicloalquinilo;
en donde los radicales representados por R26 y R27 no estan sustituidos o estan sustituidos con OR41;
R41 es R42, o R43;
R42 es fenilo, que no esta fusionado o esta fusionado con heteroareno;
R43 es heteroarilo, que no esta fusionado o esta fusionado con heteroareno;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
en donde cada radical dclico anterior esta independientemente insustituido, insustituido adicionalmente, sustituido o sustituido adicionalmente con uno o mas sustituyentes R57, OR57, C(O)OR57, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente;
R57 es R58, o R61;
R58 es fenilo;
R61 es alquilo; y
en donde los radicales representados por R58, no estan sustituidos o estan sustituidos con uno o mas sustituyentes F, Cl, Br o I seleccionados independientemente.
En una realizacion de Formula (I), A1 es furilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, pirrolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, triazolilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquinilo; cada uno de los cuales no esta fusionado o
1 1a ia 1 1
esta fusionado con benceno, heteroareno o A ; y A es heterocicloalqueno. En otra realizacion de Formula (I), A es furilo. En otra realizacion de Formula (I), A1 es imidazolilo. En otra realizacion de Formula (I), A1 es isotiazolilo. En otra realizacion de Formula (I), A1 es isoxazolilo. En otra realizacion de Formula (I), A1 es pirazolilo. En otra realizacion de Formula (I), A1 es pirrolilo. En otra realizacion de Formula (I), A1 es tiazolilo. En otra realizacion de Formula (I), A1 es tiadiazolilo. En otra realizacion de Formula (I), A1 es tienilo. En otra realizacion de Formula (I), A1 es
En otra realizacion de Formula (I), A1 es triazolilo. En otra realizacion de Formula (I), A1 es heterocicloalquilo. En otra realizacion de Formula (I), A1 es heterocicloalquenilo. En otra realizacion de Formula (I), A1 es piperidinilo. En otra realizacion de Formula (I), A1 es morfolinilo. En otra realizacion de Formula (I), A1 es dihidro-1,3,4-tiadiazol-2-ilo. En otra realizacion de Formula (I), A1 es benzotien-2-ilo. En otra realizacion de Formula (I), A1 es benzotiazol-2-ilo. En otra realizacion de Formula (I), A1 es benzotiazol-2-ilo. En otra realizacion de Formula (I), A1 es [1,2,4]triazolo[1,5- a]pirimidin-2-ilo. En otra realizacion de Formula (I), A1 es tetrahidrotien-3-ilo. En otra realizacion de Formula (I), A1 es
[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-ilo. En otra realizacion de Formula (I), A1 es imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-ilo.
En una realizacion de Formula (I), A1 no esta sustituido. En otra realizacion de Formula (I), A1 esta sustituido con uno
o dos o tres o cuatro o cinco R1, OR1, C(O)OR1, NHR1, N(R1)2, C(N)C(O)R1, C(O)NHR1, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, (O),
NO2, F, Cl, Br, I, o CF3 seleccionados independientemente. En una realizacion de Formula (I), A1 no esta sustituido.
En otra realizacion de Formula (I), A1 esta sustituido con NHR1. En otra realizacion de Formula (I), A1 esta sustituido
con NHR1, y NO2. En otra realizacion de Formula (I), A1 esta sustituido con NHR1. En otra realizacion de Formula (I),
A1 esta sustituido con NR1C(O)R1. En otra realizacion de Formula (I), A1 esta sustituido con N(R1)2. En otra
realizacion de Formula (I), A1 esta sustituido con C(N)C(O)R1, y R1. En otra realizacion de Formula (I), A1 esta
sustituido con NHC(O)R, y R1. En otra realizacion de Formula (I), A1 esta sustituido con R1. En otra realizacion de
Formula (I), A1 esta sustituido con dos R1 seleccionados independientemente. En otra realizacion de Formula (I), A1
esta sustituido con Cl. En otra realizacion de Formula (I), A1 esta sustituido con CF3. En otra realizacion de Formula
(I), A1 esta sustituido con F. En otra realizacion de Formula (I), A1 esta sustituido con tres R1 seleccionados ' ' 1 V,1 11 independientemente, y C(O)OR . En otra realizacion de Formula (I), A esta sustituido con R , y C(O)OR . En otra
realizacion de Formula (I), A1 esta sustituido con R1, y Cl. En otra realizacion de Formula (I), A1 esta sustituido con
R1, y Br. En otra realizacion de Formula (I), A1 esta sustituido con tres R1 seleccionados independientemente. En
otra realizacion de Formula (I), A1 esta sustituido con C(O)NHR1. En otra realizacion de Formula (I), A1 esta
sustituido con dos R1 seleccionados independientemente, y Cl. En otra realizacion de Formula (I), A1 esta sustituido
con R1, y NO2. En otra realizacion de Formula (I), A1 esta sustituido con NHR1, y NO2. En otra realizacion de Formula
(I), A1 esta sustituido con (O). En otra realizacion de Formula (I), A1 esta sustituido con OR'.
En una realizacion de Formula (I), R1 es fenilo. En otra realizacion de Formula (I), R1 es pirazolilo. En otra realizacion de Formula (I), R1 es morfolinilo. En otra realizacion de Formula (I), R1 es isoxazolilo. En otra realizacion de Formula (I), R1 es piperidinilo. En otra realizacion de Formula (I), R1 es alquilo, que no esta sustituido. En otra realizacion de Formula (I), R1 es alquilo, que esta sustituido con uno o mas R7, SR7, N(R7)2, NHC(O)R7, o Cl.
En una realizacion de Formula (I), R7 es fenilo. En otra realizacion de Formula (I), R7 es metilo. En otra realizacion de Formula (I), R7 es isopropilo. En otra realizacion de Formula (I), R7 es pirrolinilo. En otra realizacion de Formula (I), R7 es morfolinilo. En otra realizacion de Formula (I), R7 es tetrahidropiranilo.
Otra realizacion mas se refiere a compuestos que tienen la Formula I, que son 4-[4-(ciclohexilmetil)-4- metoxipiperidin-1-il]-N-{[5-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(feniltio)metil]propil}amino)-4-nitrotien-2-il]sulfonil}benzamida; N-{[5-({(lR)-3-(dimetilamino)-1-[(feniltio)metil]propil}amino)-4-nitrotien-2-il]sulfonil}-4-[4-metoxi-4-(3- metilbencil)piperidin-1-il]benzamida;
N-{{[5-({(lR)-3-(dimetilamino)-1-[(feniltio)metil]propil}amino)-4-nitrotien-2-il]sulfonil}-4-[4-(3,3-difenilprop-2- enil)piperazin-1-il]benzamida; 4-14-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(4-{[2-(feniltio)etil]amino}piperidin- 1-il)sulfonil]benzamida;
N-[(4-{acetil[2-(feniltio)etil]amino}piperidin-1-il)sulfonil]-4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}benzamida;
4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(4-{etil[2-(feniltio)etil]amino}piperidin-1-il)sulfonil]benzamida;
4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-{[5-({(1R)-3-[isopropil(metil)amino]-1-[(feniltio)metil]propil}amino)-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
4-nitrotien-2-il]sulfonil}benzamida;
4-(4-{[2-(4-dorofenil)cidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-({(1R)-3-[isopropil(metil)amino]-1-
[(feniltio)metil]propil}amino)-4-nitrotien-2-il]sulfonil}benzamida;
4-(4-{[2-(4-dorofenil)-5,5-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-({(1R)-3-[isopropil(metil)amino]-1-
[(feniltio)metil]propil}amino)-4-nitrotien-2-il]sulfonil}benzamida;
N-{[(5Z)-5-(acetilimino)-4-metil-4,5-dihidro-1,3,4-tiadiazol-2-il]sulfonil}-4-{4-[(4'-doro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-
il}benzamida;
N-{[2-(acetilamino)-4-metil-1,3-tiazol-5-il]sulfonil}-4-{4-[(4'-doro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}benzamida;
N-({5-[(benzoilamino)metil]tien-2-il}sulfonil)-4-{4-[(4'-doro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}benzamida;
4-{4-[(4'-doro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(6-doroimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)sulfonil]benzamida;
4-{4-[(4'-doro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-(morfolin-4-ilsulfonil)benzamida;
4-{4-[(4'-cloro-1,1,-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-il)sulfonil]benzamida;
4-{4-[(4,-clor^o-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1 -il}-N-{[4-fenil-5-(t^ifluorometil)tien-3-il]sulfonilo benzamida;
4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(5-fluoro-3-metil-1-benzotien-2-il)sulfonil]benzamida;
N-(1,3-benzotiazol-2-Nsulfonil)-4-{4-[(4'-doro-1,1'-bifenN-2-il)metN]piperazin-1-il}benzamida;
4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-(tien-2-ilsulfonil)benzamida;
4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1 -il}-N-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)sulfonil]benzamida;
4- {[(4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}benzoil)amino]sulfonil}-5-metil-1,2-difenil-1H-pirrolo-3-carboxilato de etilo;
5- {[(4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}benzoil)amino]sulfonil}-1-metil-1H-pirrolo-2-carboxilato de metilo; 4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-{[5-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)isoxazol-4-il]sulfonil}benzamida; 4-{4-[(4'-doro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(4-doro-3-metilisotiazol-5-il)sulfonil]benzamida; N-[(5-bromo-3-metil-1-benzotien-2-il)sulfonil]-4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}benzamida; 4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-({5-[(E)-2-(1,2,4-oxadiazol-3-il)vinil]tien-2-il}sulfonil)benzamida;
4- {4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1 -il)-N-{[1-(2-cloroetil)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il]sulfonil}benzamida;
5- {[(4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}benzoil)amino]sulfonil}-N-(1-etilpropil)-1,3,4-tiadiazolo-2- carboxamida;
4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]benzamida;
4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(4-nitro-5-piperidin-1-iltien-2-il)sulfonil]benzamida;
4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(5-isoxazol-5-il-2-furil)sulfonil]benzamida;
4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(3,5-dimetilisoxazol-4-il)sulfonil]benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-({4-nitro-5-[(3-pirrolidin-1-
ilpropil)amino]tien-2-il}sulfonil)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(5-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-4-
nitrotien-2-il)sulfonil]-2-(1H-indol-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-({5-[(3-morfolin-4-
ilpropil)amino]-4-nitrotien-2-il}sulfonil)benzamida;
N-{{[5-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(feniltio)metil]propil}amino)-4-nitrotien-2-il]sulfonil}-4-{4-[2-
(trifluorometil)benciliden]piperidin-1-il}benzamida;
4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metilen]piperidin-1 -il}-N-[(1,1-dioxidotetrahidrotien-3-il)sulfonil]benzamida;
4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metilen]piperidin-1-il}-N-[(5-cloro-3-metil-1-benzotien-2-il)sulfonil]benzamida;
4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(5-cloro-3-metil-1-benzotien-2-il)sulfonil]-2-fenoxibenzamida;
2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(5,7-
dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)sulfonil]benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2- il)sulfonil]-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6,7-difluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-[(5,7-
dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)sulfonil]benzamida;
(2S)-2-{[(5-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- iloxi)benzoil]sulfamoil}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)oxi]metil}morfolino-4-carboxilato de terc-butilo;
terc-butilo (2S)-2-{[(5-{[2-(1H-benzimidazol-4-iloxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-
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4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({2-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-
4-metil-1,3-tiazol-5-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
2- (1H-benzimidazol-4-iloxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({2-[(4- fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-4-metil-1,3-tiazol-5-il}sulfonil)benzamida; (2S)-2-{[(5-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4- iloxi)benzoil]sulfamoil}-4-metil-l,3-tiazol-2-il)oxi]metil}morfolino-4-carboxilato de terc-butilo;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({2-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]- 4-metil-1,3-tiazol-5-il}sulfonil)-2-(1H-indazol-4-iloxi)benzamida; y sus sales terapeuticamente aceptables.
Otra realizacion de esta descripcion se refiere a compuestos o sales terapeuticamente aceptables de los mismos, que son utiles como inhibidores de protemas Bcl-2 anti-apoptoticas, teniendo los compuestos la Formula (II)
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en donde R es H o se describe como para los sustituyentes en R , y A o se describe como en la Formula (I).
En una realization de Formula (II), A1 es furilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, pirrolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, triazolilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquinilo; cada uno de los cuales no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o A1a; y A1a es heterocicloalqueno. En otra realizacion de Formula (II), A1 es furilo. En otra realizacion de Formula (II), A1 es imidazolilo. En otra realizacion de Formula (II), A1 es isotiazolilo. En otra realizacion de Formula (II), A1 es isoxazolilo. En otra realizacion de Formula (II), A1 es pirazolilo. En otra realizacion de Formula (II), A1 es pirrolilo. En otra realizacion de Formula (II), A1 es tiazolilo. En otra realizacion de Formula (II), A1 es tiadiazolilo. En otra realizacion de Formula (II), A1 es tienilo. En otra realizacion de Formula (II), A1 es
En otra realizacion de Formula (II), A1 es triazolilo. En otra realizacion de Formula (II), A1 es heterocicloalquilo. En otra realizacion de Formula (II), A1 es heterocicloalquenilo. En otra realizacion de Formula (II), A1 es piperidinilo. En otra realizacion de Formula (II), A1 es morfolinilo. En otra realizacion de Formula (II), A1 es dihidro-1,3,4-tiadiazol-2- ilo. En otra realizacion de Formula (II), A1 es benzotien-2-ilo. En otra realizacion de Formula (II), A1 es benzotiazol-2- ilo. En otra realizacion de Formula (II), A1 es benzotiazol-2-ilo. En otra realizacion de Formula (II), A1 es
[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-ilo. En otra realizacion de Formula (II), A1 es tetrahidrotien-3-ilo. En otra realizacion de Formula (II), A1 es [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-ilo. En otra realizacion de Formula (II), A1 es imidazo[2,1- b][1,3]tiazol-5-ilo.
En una realizacion de Formula (II), A1 no esta sustituido. En otra realizacion de Formula (II), A1 esta sustituido con uno o dos o tres o cuatro o cinco R1, OR1, C(O)OR1, NHR1, N(R1)2, C(N)C(O)R1, C(O)NHR\ NHC(O)R1, NR1C(O)R1, (O), NO2, F, Cl, Br, I, o CF3 seleccionados independientemente. En una realizacion de Formula (II), A1 no esta sustituido. En otra realizacion de Formula (II), A1 esta sustituido con NHR1. En otra realizacion de Formula (II), A1 esta sustituido con NHR1, y NO2. En otra realizacion de Formula (II), A1 esta sustituido con NHR1. En otra realizacion de Formula (II), A1 esta sustituido con NR1C(O)R1. En otra realizacion de Formula (II), A1 esta sustituido con N(R1)2. En otra realizacion de Formula (II), A1 esta sustituido con C(N)C(O)R1, y R1. En otra realizacion de Formula (II), A1 esta sustituido con NHC(O)R1, y R1. En otra realizacion de Formula (II), A1 esta sustituido con R1. En otra realizacion de Formula (II), A1 esta sustituido con dos R1 seleccionados independientemente. En otra realizacion de Formula (II), A1 esta sustituido con Cl. En otra realizacion de Formula (II), A1 esta sustituido con CF3. En otra realizacion de Formula (II), A1 esta sustituido con F. En otra realizacion de Formula (II), A1 esta sustituido con tres R1 seleccionados independientemente, y C(O)OR1. En otra realizacion de Formula (II), A1 esta sustituido con R1 y C(O)OR1. En otra realizacion de Formula (II), A1 esta sustituido con R1, y Cl. En otra realizacion de Formula (II), A1 esta sustituido con R1, y Br. En otra realizacion de Formula (II), A1 esta sustituido con tres R1 seleccionados independientemente. En otra realizacion de Formula (II), A1 esta sustituido con C(O)NHR1. En otra realizacion de Formula (II), A1 esta sustituido con dos R1 seleccionados independientemente, y Cl. En otra realizacion de Formula (II), A1 esta sustituido con R1, y NO2. En otra realizacion de Formula (II), A1 esta sustituido con NHR1, y NO2. En otra realizacion de Formula (II), A1 esta sustituido con (O). En otra realizacion de Formula (II), A1 esta sustituido con OR1.
En una realizacion de Formula (II), R1 es fenilo. En otra realizacion de Formula (II), R1 es pirazolilo. En otra realizacion de Formula (II), R1 es morfolinilo. En otra realizacion de Formula (II), R1 es isoxazolilo. En otra realizacion de Formula (II), R1 es piperidinilo. En otra realizacion de Formula (II), R1 es alquilo, que no esta sustituido. En otra realizacion de Formula (II), R1 es alquilo, que esta sustituido con uno o mas R7, SR7, N(R7)2, NHC(O)R7, o Cl.
En una realizacion de Formula (II), R7 es fenilo. En otra realizacion de Formula (II), R7 es metilo. En otra realizacion
En una realization de Formula (III), A es furilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, pirrolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, triazolilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquinilo; cada uno de los cuales no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o A1a; y A1a es heterocicloalqueno. En otra realization de Formula (III), A1
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En otra realizacion de Formula (III), A1 es triazolilo. En otra realizacion de Formula (III), A1 es heterocicloalquilo. En otra realizacion de Formula (III), A1 es heterocicloalquenilo. En otra realizacion de Formula (III), A1 es piperidinilo. En otra realizacion de Formula (III), A1 es morfolinilo. En otra realizacion de Formula (III), A1 es dihidro-1,3,4-tiadiazol-2- ilo. En otra realizacion de Formula (III), A1 es benzotien-2-ilo. En otra realizacion de Formula (III), A1 es benzotiazol- 2-ilo. En otra realizacion de Formula (III), A1 es benzotiazol-2-ilo. En otra realizacion de Formula (III), A1 es
[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-ilo. En otra realizacion de Formula (III), A1 es tetrahidrotien-3-ilo. En otra realizacion de Formula (III), A1 es [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-ilo. En otra realizacion de Formula (III), A1 es imidazo[2,1- b][1,3]tiazol-5-ilo.
En una realizacion de Formula (III), A1 no esta sustituido. En otra realizacion de Formula (III), A1 esta sustituido con uno o dos o tres o cuatro o cinco R1, OR1, C(O)OR1, NHR1, N(R1)2, C(N)C(O)R1, C(O)NHR1, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, (O), NO2, F, Cl, Br, I, o CF3 seleccionados independientemente. En una realizacion de Formula (III), A1 no esta sustituido. En otra realizacion de Formula (III), A1 esta sustituido con NHR1. En otra realizacion de Formula (III), A1 esta sustituido con NHR1, y NO2. En otra realizacion de Formula (III), A1 esta sustituido con NHR1. En otra realizacion de Formula (III), A1 esta sustituido con NR1C(O)R1. En otra realizacion de Formula (III), A1esta sustituido con N(R1)2. En otra realizacion de Formula (III), A1 esta sustituido con C(N)C(O)R1, y R1. En otra realizacion de Formula (III), A1 esta sustituido con NHC(O)R1, y R1. En otra realizacion de Formula (III), A1 esta sustituido con R1. En otra realizacion de Formula (III), A1 esta sustituido con dos R1 seleccionados independientemente. En otra realizacion de Formula (III), A1 esta sustituido con Cl. En otra realizacion de Formula (III), A1 esta sustituido con CF3. En otra realizacion de Formula (III), A1 esta sustituido con F. En otra realizacion de Formula (III), A1 esta sustituido con tres R1 seleccionados independientemente, y C(O)OR1. En otra realizacion de Formula (III), A1 esta sustituido con R1, y C(O)OR1. En otra realizacion de Formula (III), A1 esta sustituido con R1, v Cl. En otra realizacion de Formula (III), A1 esta sustituido con R1, y Br. En otra realizacion de Formula (III), A1 esta sustituido con tres R1 seleccionados independientemente. En otra realizacion de Formula (III), A1 esta sustituido con C(O)NHR1. En otra realizacion de Formula (III), A1 esta sustituido con dos R1 seleccionados independientemente y Cl. En otra realizacion de Formula (III), A1 esta sustituido con R1, y NO2. En otra realizacion de Formula (III), A1 esta sustituido con NHR1, y NO2. En otra realizacion de Formula (III), A1 esta sustituido con (O). En otra realizacion de Formula (III), A1 esta sustituido con OR1.
En una realizacion de Formula (III), R1 es fenilo. En otra realizacion de Formula (III), R1 es pirazolilo. En otra realizacion de Formula (III), R1 es morfolinilo. En otra realizacion de Formula (III), R1 es isoxazolilo. En otra realizacion de Formula (III), R1 es piperidinilo. En otra realizacion de Formula (III), R1 es alquilo que no esta sustituido. En otra realizacion de Formula (III), R1 es alquilo, que esta sustituido con uno o mas R7, SR7, N(R7)2, NHC(O)R7, o Cl.
En una realizacion de Formula (III), R7 es fenilo. En otra realizacion de Formula (III), R7 es metilo. En otra realizacion de Formula (III), R7 es isopropilo. En otra realizacion de Formula (III), R7 es pirrolinilo. En otra realizacion de Formula (III), R7 es morfolinilo. En otra realizacion de Formula (III), R7 es tetrahidropiranilo.
Otra realizacion mas se refiere a compuestos que tienen la Formula III, que son
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-({(1R)-3-[isopropil(metil)amino]-1-
[(feniltio)metil]propil}amino)-4-nitrotien-2-il]sulfonil}benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimety1lciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-({4-nitro-5-[(3-pirrolidin-
1- ilpropil)amino]tien-2-il}sulfonil)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(5-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-4-
nitrotien-2-il)sulfonil]-2-(1H-indol-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-({5-[(3-morfolin-4-
ilpropil)amino]-4-nitrotien-2-il}sulfonil)benzamida;
2- (3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(5,7- dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)sulfonil]benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2- il)sulfonil]-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6,7-difluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-[(5,7-
dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)sulfonil]benzamida;
(2S)-2-{[(5-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- iloxi)benzoil]sulfamoil}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)oxi]metil}morfolino-4-carboxilato de terc-butilo; (2S)-2-{[(5-{[2-(1H-benzimidazol-4-iloxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- il)benzoil]sulfamoil}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)oxi]metil}morfolino-4-carboxilato de terc-butilo;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({2-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-
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4-metil-1,3-tiazol-5-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
2-(1H-benzimidazol-4-iloxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({2-[(4- fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-4-metil-1,3-tiazol-5-il}sulfonil)benzamida; (2S)-2-{[(5-{[4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4- iloxi)benzoil]sulfamoil}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)oxi]metil}morfolino-4-carboxilato de terc-butilo;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({2-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]- 4-metil-1,3-tiazol-5-il}sulfonil)-2-(1H-indazol-4-iloxi)benzamida; y sus sales terapeuticamente aceptables.
Otra realizacion de esta descripcion se refiere a compuestos o sales terapeuticamente aceptables de los mismos, que son utiles como inhibidores de protefnas Bd-2 anti-apoptoticas, teniendo los compuestos la Formula (IV)
imagen8
en donde un R102 es el punto de anclaje del indol, y el resto son H o son los descritos para los sustituyentes en R42, y A1 y Z3 se describen como en la Formula (I).
En una realizacion de Formula (IV), A1 es furilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, pirrolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, triazolilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquinilo; cada uno de los cuales no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o A1A; y A1a es heterocicloalqueno. En otra realizacion de Formula (IV), A1 es furilo. En otra realizacion de Formula (IV), A1 es imidazolilo. En otra realizacion de Formula (IV), A1 es isotiazolilo. En otra realizacion de Formula (IV), A1 es isoxazolilo. En otra realizacion de Formula (IV), A1 es pirazolilo. En otra realizacion de Formula (IV), A1 es pirrolilo. En otra realizacion de Formula (IV), A1 es tiazolilo. En otra realizacion de Formula (IV), A1 es tiadiazolilo. En otra realizacion de Formula (IV), A1 es tienilo. En otra realizacion de Formula (IV), A1 es
En otra realizacion de Formula (IV), A1 es triazolilo. En otra realizacion de Formula (IV), A1 es heterocicloalquilo. En otra realizacion de Formula (IV), A1 es heterocicloalquenilo. En otra realizacion de Formula (IV), A1 es piperidinilo. En otra realizacion de Formula (IV), A1 es morfolinilo. En otra realizacion de Formula (IV), A1 es dihidro-1,3,4-tiadiazol-2- ilo. En otra realizacion de Formula (IV), A1 es benzotien-2-ilo. En otra realizacion de Formula (IV), A1 es benzotiazol- 2-ilo. En otra realizacion de Formula (IV), A1 es benzotiazol-2-ilo. En otra realizacion de Formula (IV), A1 es
[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-ilo. En otra realizacion de Formula (IV), A1 es tetrahidrotien-3-ilo. En otra realizacion de Formula (IV), A1 es [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-ilo. En otra realizacion de Formula (IV), A1 es imidazo[2,1- b][1,3]tiazol-5-ilo.
En una realizacion de Formula (IV), A1 no esta sustituido. En otra realizacion de Formula (IV), A1 esta sustituido con uno o dos o tres o cuatro o cinco R1, OR1, C(O)OR1, NHR1, N(R1)2, C(N)C(O)R1, C(O)NHR1, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, (O), NO2, F, Cl, Br, I, o CF3 seleccionados independientemente. En una realizacion de Formula (IV), A1 no esta sustituido. En otra realizacion de Formula (IV), A1 esta sustituido con NHR1. En otra realizacion de Formula (IV), A1 esta sustituido con NHR1, y NO2. En otra realizacion de Formula (IV), A1 esta sustituido con NHR1. En otra realizacion de Formula (IV), A1 esta sustituido con NR1C(O)R1. En otra realizacion de Formula (IV), A1 esta sustituido con N(R1)2. En otra realizacion de Formula (IV), A1 esta sustituido con C(N)C(O)R1, y R1. En otra realizacion de Formula (IV), A1 esta sustituido con NHC(O)R1, y R1. En otra realizacion de Formula (IV), A1 esta sustituido con R1. En otra realizacion de Formula (IV), A1 esta sustituido con dos R1 seleccionados independientemente. En otra realizacion de Formula (IV), A1 esta sustituido con Cl. En otra realizacion de Formula (IV), A1 esta sustituido con CF3. En otra realizacion de Formula (IV), A1 esta sustituido con F. En otra realizacion de Formula (IV), A1 esta sustituido con tres R1 seleccionados independientemente, y C(O)OR1. En otra realizacion de Formula (IV), A1 esta sustituido con R1, y C(O)OR1. En otra realizacion de Formula (IV), A1 esta sustituido con R1, y Cl. En otra realizacion de Formula (IV), A1 esta sustituido con R1, y Br. En otra realizacion de Formula (IV), A1 esta sustituido con tres R1 seleccionados independientemente. En otra realizacion de Formula (IV), A1 esta sustituido con C(O)NHR1. En otra realizacion de Formula (IV), A1 esta sustituido con dos R1 seleccionados independientemente, y Cl. En otra realizacion de Formula (IV), A1 esta sustituido con R1, y NO2. En otra realizacion de Formula (IV), A1 esta sustituido con NHR1, y NO2. En otra realizacion de Formula (IV), A1 esta sustituido con (O). En otra realizacion de Formula (IV),
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A1 esta sustituido con OR1.
En una realization de Formula (IV), R1 es fenilo. En otra realization de Formula (IV), R1 es pirazolilo. En otra realization de Formula (IV), R1 es morfolinilo. En otra realizacion de Formula (IV), R1 es isoxazolilo. En otra realizacion de Formula (IV), R1 es piperidinilo. En otra realizacion de Formula (IV), R1 es alquilo que no esta sustituido. En otra realizacion de Formula (IV), R1 es alquilo, que esta sustituido con uno o mas R7, SR7, N(R7)2, NHC(O)R7, o Cl.
En una realizacion de Formula (IV), R7 es fenilo. En otra realizacion de Formula (IV), R7 es metilo. En otra realizacion de Formula (IV), R7 es isopropilo. En otra realizacion de Formula (IV), R7 es pirrolinilo. En otra realizacion de Formula (IV), R7 es morfolinilo. En otra realizacion de Formula (IV), R7 es tetrahidropiranilo.
Otra realizacion de esta description se refiere a compuestos o sales terapeuticamente aceptables de los mismos, que son utiles como inhibidores de protemas Bcl-2 anti-apoptoticas, teniendo los compuestos la Formula (V)
imagen9
en donde un R102 es el punto de anclaje al indazol, y el resto son H o se describen como para los sustituyentes en R42, y A1 y Z3 se describen como en la Formula (I).
En una realizacion de Formula (V), A1 es furilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, pirrolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, triazolilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquinilo; cada uno de los cuales no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o A1A; y A1A es heterocicloalqueno. En otra realizacion de Formula (V), A1 es furilo. En otra realizacion de Formula (V), A1 es imidazolilo. En otra realizacion de Formula (V), A1 es isotiazolilo. En otra realizacion de Formula (V), A1 es isoxazolilo. En otra realizacion de Formula (V), A1 es pirazolilo. En otra realizacion de Formula (V), A1 es pirrolilo. En otra realizacion de Formula (V), A1 es tiazolilo. En otra realizacion de Formula (V), A1 es tiadiazolilo. En otra realizacion de Formula (V), A1 es tienilo. En otra realizacion de Formula (V),
A1 es
En otra realizacion de Formula (V), A1 es triazolilo. En otra realizacion de Formula (V), A1 es heterocicloalquilo. En otra realizacion de Formula (V), A1 es heterocicloalquenilo. En otra realizacion de Formula (V), A1 es piperidinilo. En otra realizacion de Formula (V), A1 es morfolinilo. En otra realizacion de Formula (V), A1 es dihidro-1,3,4-tiadiazol-2- ilo. En otra realizacion de Formula (V), A1 es benzotien-2-ilo. En otra realizacion de Formula (V), A1 es benzotiazol-2- ilo. En otra realizacion de Formula (V), A1 es benzotiazol-2-ilo. En otra realizacion de Formula (V), A1 es
[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-ilo. En otra realizacion de Formula (V), A1 es tetrahidrotien-3-ilo. En otra realizacion de Formula (V), A1 es [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-ilo. En otra realizacion de Formula (V), A1 es imidazo[2,1- b][1,3]tiazol-5-ilo.
En una realizacion de Formula (V), A1 no esta sustituido. En otra realizacion de Formula (V), A1 esta sustituido con uno o dos o tres o cuatro o cinco R1, OR1, C(O)OR1, NHR1, N(R1)2, C(N)C(O)R1, C(O)NHR1, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, (O), NO2, F, Cl, Br, I, o CF3 seleccionados independientemente. En una realizacion de Formula (V), A1 no esta sustituido. En otra realizacion de Formula (V), A1 esta sustituido con NHR1. En otra realizacion de Formula (V), A1 esta sustituido con NHR1, y NO2. En otra realizacion de Formula (V), A1 esta sustituido con NHR1. En otra realizacion de Formula (V), A1 esta sustituido con NR1C(O)R1. En otra realizacion de Formula (V), A1 esta sustituido con N(R1)2. En otra realizacion de Formula (V), A1 esta sustituido con C(N)C(O)R1, y R1. En otra realizacion de Formula (V), A1 esta sustituido con NHC(O)R1, y R1. En otra realizacion de Formula (V), A1 esta sustituido con R1. En otra realizacion de Formula (V), A1 esta sustituido con dos R1 seleccionados independientemente. En otra realizacion de Formula
(V), A1 esta sustituido con Cl. En otra realizacion de Formula (V), A1 esta sustituido con CF3. En otra realizacion de Formula (V), A1 esta sustituido con F. En otra realizacion de Formula (V), A1 esta sustituido con tres R1 seleccionados independientemente, y C(O)OR1. En otra realizacion de Formula (V), A1 esta sustituido con R1, y C(O)OR1. En otra realizacion de Formula (V), A1 esta sustituido con R1, y Cl. En otra realizacion de Formula (V), A1 esta sustituido con R1, y Br. En otra realizacion de Formula (V), A1 esta sustituido con tres R1 seleccionados
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independientemente. En otra realization de Formula (V), A1 esta sustituido con C(O)NHR1. En otra realization de Formula (V), A1 esta sustituido con dos R1 seleccionados independientemente, y Cl. En otra realizacion de Formula (V), A1 esta sustituido con R1, y NO2. En otra realizacion de Formula (V), A1 esta sustituido con NHR1, y NO2. En otra realizacion de Formula (V), A1 esta sustituido con (O). En otra realizacion de Formula (V), A1 esta sustituido con OR1.
En una realizacion de Formula (V), R1 es fenilo. En otra realizacion de Formula (V), R1 es pirazolilo. En otra realizacion de Formula (V), R1 es morfolinilo. En otra realizacion de Formula (V), R1 es isoxazolilo. En otra realizacion de Formula (V), R1 es piperidinilo. En otra realizacion de Formula (V), R1 es alquilo, que no esta sustituido. En otra realizacion de Formula (V), R1 es alquilo, que esta sustituido con uno o mas R7, SR7, N(R7)2, NHC(O)R7, o Cl.
En una realizacion de Formula (V), R7 es fenilo. En otra realizacion de Formula (V), R7 es metilo. En otra realizacion de Formula (V), R7 es isopropilo. En otra realizacion de Formula (V), R7 es pirrolinilo. En otra realizacion de Formula (V), R7 es morfolinilo. En otra realizacion de Formula (V), R7 es tetrahidropiranilo.
Otra realizacion mas se refiere a compuestos que tienen la Formula V, que son (2S)-2-{[(5-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4- iloxi)benzoil]sulfamoil}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)oxi]metil}morfolino-4-carboxilato de terc-butilo;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({2-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]- 4-metil-1,3-tiazol-5-il}sulfonil)-2-(1H-indazol-4-iloxi)benzamida; y sus sales terapeuticamente aceptables.
Otra realizacion de esta description se refiere a compuestos o sales terapeuticamente aceptables de los mismos, que son utiles como inhibidores de protefnas Bcl-2 anti-apoptoticas, teniendo los compuestos la Formula (VI)
imagen10
en donde un R102 es el punto de anclaje al benzimidazol, y el resto son H o se describen como para los sustituyentes sobre R42, y A1 y Z3 se describen como en la Formula (I).
En una realizacion de Formula (VI), A1 es furilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, pirrolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, triazolilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquinilo; cada uno de los cuales no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o A1A; y A1A es heterocicloalqueno. En otra realizacion de Formula (VI), A1 es furilo. En otra realizacion de Formula (VI), A1 es imidazolilo. En otra realizacion de Formula (VI), A1 es isotiazolilo. En otra realizacion de Formula (VI), A1 es isoxazolilo. En otra realizacion de Formula (VI), A1 es pirazolilo. En otra realizacion de Formula (VI), A1 es pirrolilo. En otra realizacion de Formula (VI), A1 es tiazolilo. En otra realizacion de Formula (VI), A1 es tiadiazolilo. En otra realizacion de Formula (VI), A1 es tienilo. En otra realizacion de Formula (VI) A1 es triazolilo. En otra realizacion de Formula (VI), A1 es heterocicloalquilo. En otra realizacion de Formula (VI), A1 es heterocicloalquenilo. En otra realizacion de Formula (VI), A1 es piperidinilo. En otra realizacion de Formula (VI), A1 es morfolinilo. En otra realizacion de Formula (VI), A1 es dihidro-1,3,4-tiadiazol-2-ilo. En otra realizacion de Formula
(VI), A1 es benzotien-2-ilo. En otra realizacion de Formula (VI), A1 es benzotiazol-2-ilo. En otra realizacion de Formula (VI), A1 es benzotiazol-2-ilo. En otra realizacion de Formula (VI), A1 es [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-ilo. En otra realizacion de Formula (VI), A1 es tetrahidrotien-3-ilo. En otra realizacion de Formula (VI), A1 es
[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-ilo. En otra realizacion de Formula (VI), A1 es imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-ilo.
En una realizacion de Formula (VI), A1 no esta sustituido. En otra realizacion de Formula (VI), A1 esta sustituido con uno o dos o tres o cuatro o cinco R1, OR1, C(O)OR1, NHR1, N(R1)2, C(N)C(O)R1, C(O)NHR1, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, (O), NO2, F, Cl, Br, I, o CF3 seleccionados independientemente. En una realizacion de Formula (VI), A1 no esta sustituido. En otra realizacion de Formula (VI), A1 esta sustituido con NHR1. En otra realizacion de Formula (VI), A1 esta sustituido con NHR1, y NO2. En otra realizacion de Formula (VI), A1 esta sustituido con NHR1. En otra realizacion de Formula (VI), A1 esta sustituido con NR1C(O)R1. En otra realizacion de Formula (VI), A1 esta sustituido con N(R1)2. En otra realizacion de Formula (VI), A1 esta sustituido con C(N)C(O)R1, y R1. En otra realizacion de
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1 11 11 Formula (VI), A esta sustituido con NHC(O)R , y R . En otra realizacion de Formula (VI), A esta sustituido con R .
En otra realizaciOn de Formula (VI), A1 esta sustituido con dos R1 seleccionados independientemente. En otra
realizaciOn de FOrmula (VI), A1 esta sustituido con Cl. En otra realizaciOn de FOrmula (VI), A1 esta sustituido con CF3.
En otra realizaciOn de FOrmula (VI), A1 esta sustituido con F. En otra realizaciOn de FOrmula (VI), A1 esta sustituido
con tres R1 seleccionados independientemente, y C(O)OR1. En otra realizaciOn de FOrmula (VI), A1 esta sustituido
con R1, y C(O)OR1. En otra realizaciOn de FOrmula (VI), A1 esta sustituido con R1, y Cl. En otra realizaciOn de
FOrmula (VI), A1 esta sustituido con R1, y Br. En otra realizaciOn de FOrmula (VI), A1 esta sustituido con tres R1
seleccionados independientemente. En otra realizaciOn de FOrmula (VI), A1 esta sustituido con C(O)NHR1. En otra
realizaciOn de FOrmula (VI), A1 esta sustituido con dos R1 seleccionados independientemente, y Cl. En otra
realizaciOn de FOrmula (VI), A1 esta sustituido con R1, y NO2. En otra realizaciOn de FOrmula (VI), A1 esta sustituido
con NHR1, y NO2. En otra realizaciOn de FOrmula (VI), A1 esta sustituido con (O). En otra realizaciOn de FOrmula (VI),
A1 esta sustituido con OR1.
En una realizaciOn de FOrmula (VI), R1 es fenilo. En otra realizaciOn de FOrmula (VI), R1 es pirazolilo. En otra realizaciOn de FOrmula (VI), R1 es morfolinilo. En otra realizaciOn de FOrmula (VI), R1 es isoxazolilo. En otra realizaciOn de FOrmula (Vi), R1 es piperidinilo. En otra realizaciOn de FOrmula (Vi), R1 es alquilo que no esta sustituido. En otra realizaciOn de FOrmula (VI), R1 es alquilo, que esta sustituido con uno o mas R7, SR7, N(R7)2, NHC(O)R7, o Cl.
En una realizaciOn de FOrmula (VI), R7 es fenilo. En otra realizaciOn de FOrmula (VI), R7 es metilo. En otra realizaciOn de FOrmula (VI), R7 es isopropilo. En otra realizaciOn de FOrmula (VI), R7 es pirrolinilo. En otra realizaciOn de FOrmula (VI), R7 es morfolinilo. En otra realizaciOn de FOrmula (VI), R7 es tetrahidropiranilo.
Otra realizaciOn mas se refiere a compuestos que tienen la FOrmula VI, que son (2S)-2-{[(5-{[2-(1H-benzimidazol-4- iloxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzoil]sulfamoil}-4-metil-1,3-tiazol-2- il)oxi]metil}morfolino-4-carboxilato de terc-butilo;
2-(1H-benzimidazol-4-iloxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({2-[(4- fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-4-metil-1,3-tiazol-5-il} sulfonil)benzamida; y sus sales terapeuticamente aceptables.
Otra realizaciOn de esta descripciOn se refiere a compuestos o sales terapeuticamente aceptables de los mismos, que son utiles como inhibidores de protefnas Bcl-2 anti-apoptoticas, teniendo los compuestos la Formula (VII)
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en donde un R102 es el punto de anclaje a la piridina, y el resto son H o se describen como para los sustituyentes en R42, y A1 y Z3 se describen como en la FOrmula (I).
En una realizaciOn de FOrmula (VII), A1 es furilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, pirrolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, triazolilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquinilo; cada uno de los cuales no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o A1A; y A1A es heterocicloalqueno. En otra realizaciOn de FOrmula (VII), A1 es furilo. En otra realizaciOn de FOrmula (VII), A1 es imidazolilo. En otra realizaciOn de FOrmula (VII), A1 es isotiazolilo. En otra realizaciOn de FOrmula (VII), A1 es isoxazolilo. En otra realizaciOn de FOrmula (VII), A1 es pirazolilo. En otra realizaciOn de FOrmula (VII), A1 es pirrolilo. En otra realizaciOn de FOrmula (VII), A1 es tiazolilo. En otra realizaciOn de FOrmula (VII), A1 es tiadiazolilo. En otra realizaciOn de FOrmula (VII), A1 es tienilo. En otra realizaciOn de FOrmula (VII), A1 es triazolilo. En otra realizaciOn de FOrmula (VII), A1 es heterocicloalquilo. En otra realizaciOn de FOrmula (VIl), A1 es heterocicloalquenilo. En otra realizaciOn de FOrmula (VII), A1 es piperidinilo. En otra realizaciOn de FOrmula (VII), A1 es morfolinilo. En otra realizaciOn de FOrmula (VII), A1 es dihidro-1,3,4-tiadiazol- 2-ilo. En otra realizaciOn de FOrmula (VII), A1 es benzotien-2-ilo. En otra realizaciOn de FOrmula (VII), A1 es benzotiazol-2-ilo. En otra realizaciOn de FOrmula (VII), A1 es benzotiazol-2-ilo. En otra realizaciOn de FOrmula (VII), A1 es [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-ilo. En otra realizaciOn de FOrmula (VII), A1 es tetrahidrotien-3-ilo. En otra realizaciOn de FOrmula (VII), A1 es [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-ilo. En otra realizaciOn de FOrmula (VII), A1 es
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imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-ilo.
En una realization de Formula (VII) A1 no esta sustituido. En otra realization de Formula (VII), A1 esta sustituido con uno o dos o tres o cuatro o cinco R1, OR1, C(O)OR1, NHR1, N(R1)2, C(N)C(O)R1, C(O)NHR1, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, (O), NO2, F, Cl, Br, I, o CF3 seleccionados independientemente. En una realizacion de Formula (VII), A1 no esta sustituido. En otra realizacion de Formula (VII), A1 esta sustituido con NHR1. En otra realizacion de Formula (VII), A1 esta sustituido con NHR1, y NO2. En otra realizacion de Formula (VII), A1 esta sustituido con NHR1. En otra realizacion de Formula (VII), A1 esta sustituido con NR1C(O)R1. En otra realizacion de Formula (VII), A1 esta sustituido con N(R1)2. En otra realizacion de Formula (VII), A1 esta sustituido con C(N)C(O)R1, y R1. En otra realizacion de Formula (VII), A1 esta sustituido con NHC(O)R1, y R1. En otra realizacion de Formula (VII), A1 esta sustituido con R1. En otra realizacion de Formula (VII), A1 esta sustituido con dos R1 seleccionados independientemente. En otra realizacion de Formula (VII), A1 esta sustituido con Cl. En otra realizacion de Formula
(VII), A1 esta sustituido con CF3. En otra realizacion de Formula (VII), A1 esta sustituido con F. En otra realizacion de Formula (VII), A1 esta sustituido con tres R1 seleccionados independientemente, y C(O)OR1. En otra realizacion de Formula (VII), A1 esta sustituido con R1, y C(O)OR1. En otra realizacion de Formula (VII), A1 esta sustituido con R1, y Cl. En otra realizacion de Formula (VII), A1 esta sustituido con R1, y Br. En otra realizacion de Formula (VII), A1 esta sustituido con tres R1 seleccionados independientemente. En otra realizacion de Formula (VII), A1 esta sustituido con C(O)NHR1. En otra realizacion de Formula (VII), A1 esta sustituido con dos R1 seleccionados independientemente, y Cl. En otra realizacion de Formula (VII), A1 esta sustituido con R1, y NO2. En otra realizacion de Formula (VII), A1 esta sustituido con NHR1, y NO2. En otra realizacion de Formula (VII), A1 esta sustituido con (O). En otra realizacion de Formula (VII), A1 esta sustituido con OR1.
En una realizacion de Formula (VII), R1 es fenilo. En otra realizacion de Formula (VII), R1 es pirazolilo. En otra realizacion de Formula (VII), R1 es morfolinilo. En otra realizacion de Formula (VII), R1 es isoxazolilo. En otra
realizacion de Formula (VII), R1 es piperidinilo. En otra realizacion de Formula (VII), R1 es alquilo, que no esta
sustituido. En otra realizacion de Formula (VII), R1 es alquilo, que esta sustituido con uno o mas R7, SR7, N(R7)2, NHC(O)R7, o Cl.
En una realizacion de Formula (VII), R7 es fenilo. En otra realizacion de Formula (VII), R7 es metilo. En otra
realizacion de Formula (VII), R7 es isopropilo. En otra realizacion de Formula (VII), R7 es pirrolinilo. En otra
realizacion de Formula (VII), R7 es morfolinilo. En otra realizacion de Formula (VII), R7 es tetrahidropiranilo.
Otra realizacion de esta description se refiere a compuestos o sales terapeuticamente aceptables de los mismos, que son utiles como inhibidores de protefnas Bcl-2 anti-apoptoticas, teniendo los compuestos la Formula (VIII)
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en donde cada R102 es independientemente H o se describe como para los sustituyentes en R42, y A1 y Z3 se describen como en la Formula (I).
En una realizacion de Formula (VIII), A1 es furilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, pirrolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, triazolilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquinilo; cada uno de los cuales no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o A, y A1A es heterocicloalqueno. En otra realizacion de Formula (VIII), A1 es furilo. En otra realizacion de Formula (VIII), A1 es imidazolilo. En otra realizacion de Formula (VIII), A1 es isotiazolilo. En otra realizacion de Formula (VIII), A1 es isoxazolilo. En otra realizacion de Formula (VIII), A1 es pirazolilo. En otra realizacion de Formula (VIII), A1 es pirrolilo. En otra realizacion de Formula (VIII), A1 es tiazolilo. En otra realizacion de Formula (VIII), A1 es tiadiazolilo. En otra realizacion de Formula (VIII), A1 es tienilo. En otra realizacion de Formula (VIII), A1 es triazolilo. En otra realizacion de Formula (VIII), A1 es heterocicloalquilo. En otra realizacion de Formula (VIII), A1 es heterocicloalquenilo. En otra realizacion de Formula (VIII), A1 es piperidinilo. En otra realizacion de Formula (VIII), A1 es morfolinilo. En otra realizacion de Formula (VIII), A1 es dihidro-1,3,4- tiadiazol-2-ilo. En otra realizacion de Formula (VIII), A1 es benzotien-2-ilo. En otra realizacion de Formula (VIII), A1 es benzotiazol-2-ilo. En otra realizacion de Formula (VIII), A1 es benzotiazol-2-ilo. En otra realizacion de Formula (VIII),
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A1 es [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-ilo. En otra realizacion de Formula (VIII), A1 es tetrahidrotien-3-ilo. En otra realizacion de Formula (VIII), A1 es [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-ilo. En otra realizacion de Formula (VIII), A1 es imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-ilo.
En una realizacion de Formula (VIII), A1 no esta sustituido. En otra realizacion de Formula (VIII), A1 esta sustituido con uno o dos o tres o cuatro o cinco R1, OR1, C(O)OR1, NHR1, N(R1)2, C(N)C(O)R1, C(O)NHR1, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, (O), NO2, F, Cl, Br, I, o CF3 seleccionados independientemente. En una realizacion de Formula (VIII), A1 no esta sustituido. En otra realizacion de Formula (VIII), A1 esta sustituido con NHR1. En otra realizacion de Formula
(VIII), A1 esta sustituido con NHR1, y NO2. En otra realizacion de Formula (VIII), A1 esta sustituido con NHR1. En otra realizacion de Formula (VIII), A1 esta sustituido con NR1C(O)R1. En otra realizacion de Formula (VIII), A1 esta
sustituido con N(R1)2. En otra realizacion de Formula (VIII), A1 esta sustituido con C(N)C(O)R1, y R. En otra
realizacion de Formula (VIII), A1 esta sustituido con NHC(O)R1, y R1. En otra realizacion de Formula (VIII), A1 esta sustituido con R1. En otra realizacion de Formula (VIII), A1 esta sustituido con dos R1 seleccionados independientemente. En otra realizacion de Formula (VIII), A1 esta sustituido con Cl. En otra realizacion de Formula (VIII), A1 esta sustituido con CF3. En otra realizacion de Formula (VIII), A1 esta sustituido con F. En otra realizacion de Formula (VIII), A1 esta sustituido con tres R1 seleccionados independientemente, y C(O)OR1. En otra realizacion de Formula (VIII), A1 esta sustituido con R1, y C(O)OR1. En otra realizacion de Formula (VIII), A1 esta sustituido con R1, y Cl. En otra realizacion de Formula (VIII), A1 esta sustituido con R1, y Br. En otra realizacion de Formula (VIII), A1 esta sustituido con tres R1 seleccionados independientemente. En otra realizacion de Formula (VIII), A1 esta
sustituido con C(O)NHR1. En otra realizacion de Formula (VIII), A1 esta sustituido con dos R1 seleccionados
independientemente, y Cl. En otra realizacion de Formula (VIII), A1 esta sustituido con R1, y NO2. En otra realizacion de Formula (VIII), A1 esta sustituido con NHR1, y NO2. En otra realizacion de Formula (VIII), A1 esta sustituido con
(0) . En otra realizacion de Formula (VIII), A1 esta sustituido con OR1.
En una realizacion de Formula (VIII), R1 es fenilo. En otra realizacion de Formula (VIII), R1 es pirazolilo. En otra realizacion de Formula (VIII), R1 es morfolinilo. En otra realizacion de Formula (VIII), R1 es isoxazolilo. En otra
realizacion de Formula (VIII), R1 es piperidinilo. En otra realizacion de Formula (VIII), R1 es alquilo, que no esta
sustituido. En otra realizacion de Formula (VIII), R1 es alquilo, que esta sustituido con uno o mas R7, SR7, N(R7)2, NHC(O)R7, o Cl.
En una realizacion de Formula (VIII), R7 es fenilo. En otra realizacion de Formula (VIII), R7 es metilo. En otra
realizacion de Formula (VIII), R7 es isopropilo. En otra realizacion de Formula (VIII), R7 es pirrolinilo. En otra
realizacion de Formula (VIII), R7 es morfolinilo. En otra realizacion de Formula (VIII), R7 es tetrahidropiranilo.
Otra realizacion mas se refiere a compuestos que tienen la Formula VIII, que son
(2S)-2-{[(5-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- iloxi)benzoil]sulfamoil}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)oxi]metil}morfolino-4-carboxilato de terc-butilo;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({2-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]- 4-metil-1,3-tiazol-5-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; y sus sales terapeuticamente aceptables.
Composiciones farmaceuticas, terapias combinadas, metodos de tratamiento, y Administracion
Otra realizacion comprende composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto que tiene la Formula (I) y un excipiente.
Otra realizacion mas comprende un compuesto que tiene la Formula (I) para su uso en metodos de tratamiento del cancer en un mamffero que comprende administrar al mismo una cantidad terapeuticamente aceptable de un compuesto que tiene la Formula (I).
Otra realizacion mas comprende un compuesto que tiene la Formula (I) para su uso en metodos de tratamiento de una enfermedad autoinmune en un mamffero que comprende administrar al mismo una cantidad terapeuticamente aceptable de un compuesto que tiene la Formula (I).
Otra realizacion mas se refiere a composiciones para el tratamiento de enfermedades en la que se expresan protemas Bcl-2 anti-apoptoticas, comprendiendo dichas composiciones un excipiente y una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto que tiene la Formula (I).
Otra realizacion mas se refiere a un compuesto que tiene la Formula (I) para su uso en metodos de tratamiento de una enfermedad en un paciente en la que se expresan protemas Bcl-2 anti-apoptoticas, comprendiendo dichos metodos la administracion al paciente una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto que tiene la formula
(1) .
Otra realizacion mas se refiere a composiciones para el tratamiento del cancer de vejiga, cancer de cerebro, cancer
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de mama, cancer de medula osea, cancer cervical, leucemia linfocftica cronica, cancer colorrectal, cancer de esofago, cancer hepatocelular, leucemia linfoblastica, linfoma folicular, neoplasias malignas linfoides con origen en celulas T o celulas B, melanoma, leucemia mielogena, mieloma, cancer oral, cancer de ovario, cancer de pulmon de celulas no pequenas, cancer de prostata, cancer de pulmon de celulas pequenas o cancer de bazo, comprendiendo dichas composiciones un excipiente y una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto que tiene la Formula (I).
Otra realizacion mas se refiere a un compuesto que tiene la Formula (I) para su uso en metodos de tratamiento del cancer de vejiga, cancer de cerebro, cancer de mama, cancer de medula osea, cancer cervical, leucemia linfodtica cronica, cancer colorrectal, cancer de esofago, cancer hepatocelular, leucemia linfoblastica, linfoma folicular, neoplasias malignas linfoides con origen en celulas T o celulas B, melanoma, leucemia mielogena, mieloma, cancer oral, cancer de ovario, cancer de pulmon de celulas no pequenas, cancer de prostata, cancer de pulmon de celulas pequenas o cancer de bazo en un paciente, comprendiendo dichos metodos administrar al paciente una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto que tiene la Formula (I).
Otra realizacion mas se refiere a composiciones para el tratamiento de enfermedades en la que se expresan protemas Bcl-2 anti-apoptoticas, comprendiendo dichas composiciones un excipiente y una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto que tiene la Formula (I) y una cantidad terapeuticamente eficaz de un agente terapeutico adicional o mas de un agente terapeutico adicional.
Otra realizacion mas se refiere a un compuesto que tiene la Formula (I) para su uso en metodos de tratamiento de la enfermedad en un paciente en el que se expresan protemas Bcl-2 anti-apoptoticas, comprendiendo dichos metodos la administracion al paciente una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto que tiene la formula (I) y una cantidad terapeuticamente eficaz de un agente terapeutico adicional o mas de un agente terapeutico adicional.
Otra realizacion mas se refiere a composiciones para el tratamiento del cancer de vejiga, cancer de cerebro, cancer de mama, cancer de medula osea, cancer cervical, leucemia linfodtica cronica, cancer colorrectal, cancer de esofago, cancer hepatocelular, leucemia linfoblastica, linfoma folicular, neoplasias malignas linfoides con origen en celulas T o celulas B, melanoma, leucemia mielogena, mieloma, cancer oral, cancer de ovario, cancer de pulmon de celulas no pequenas, leucemia linfodtica cronica, mieloma, cancer de prostata, cancer de pulmon de celulas pequenas o cancer de bazo, comprendiendo dichas composiciones un excipiente y una cantidad terapeuticamente cantidad eficaz de la Formula compuesto que tiene (I) y una cantidad terapeuticamente eficaz de un agente terapeutico adicional o mas de un agente terapeutico adicional.
Otra realizacion mas se refiere a un compuesto que tiene la Formula (I) para su uso en metodos de tratamiento del cancer de vejiga, cancer de cerebro, cancer de mama, cancer de medula osea, cancer cervical, leucemia linfodtica cronica, cancer colorrectal, cancer de esofago, cancer hepatocelular, leucemia linfoblastica, linfoma folicular, neoplasias malignas linfoides con origen en celulas T o celulas B, melanoma, leucemia mielogena, mieloma, cancer oral, cancer de ovario, cancer de pulmon de celulas no pequenas, leucemia linfodtica cronica, mieloma, cancer de prostata, cancer de pulmon de celulas pequenas o el bazo cancer en un paciente, comprendiendo dichos metodos administrar al paciente una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto que tiene la Formula (I) y una cantidad terapeuticamente eficaz de un agente terapeutico adicional o mas de un agente terapeutico adicional.
Los metabolitos de los compuestos que tienen la Formula (I), producidos mediante procedimientos metabolicos in vitro o in vivo, tambien pueden tener utilidad para el tratamiento de enfermedades asociadas con protemas Bcl-2 anti-apoptoticas.
Ciertos compuestos precursores que pueden ser metabolizados in vitro o in vivo para formar compuestos que tienen la Formula (I) tambien pueden tener utilidad para el tratamiento de enfermedades asociadas con la expresion de protemas Bcl-2 anti-apoptoticas.
Los compuestos que tienen la Formula (I) pueden existir como sales de adicion de acido, sales de adicion de base o de iones hforidos. Las sales de los compuestos se preparan durante el aislamiento o despues de la purificacion de los compuestos. Las sales de adicion de acido de los compuestos son los derivados de la reaccion de los compuestos con un acido. Por ejemplo, se contempla que las sales acetato, adipato, alginato, bicarbonato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsufonato, digluconato, formiato, fumarato, glicerofosfato, glutamato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, lactobionato, lactato, maleato, mesitilensulfonato, metanosulfonato, naftilensulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, fosfato, picrato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tricloroacetico, trifluoroacetico, para- toluenosulfonato y undecanoato de los compuestos estan abarcadas por esta descripcion. Las sales de adicion alcalinas de los compuestos son las derivadas de la reaccion de los compuestos con el hidroxido, carbonato o bicarbonato de cationes tales como litio, sodio, potasio, calcio, y magnesio.
Los compuestos que tienen la Formula (I) se pueden administrar, por ejemplo, por via bucal, oftalmica, oral, osmotica, parenteral (intramuscular, intraperitoneal intraesternal, intravenosa, subcutanea), rectal, topica,
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transdermica o vaginal.
Las cantidades terapeuticamente eficaces de compuestos que tienen la Formula (I) dependen del receptor del tratamiento, el trastorno que se vaya a tratar y la gravedad del mismo, la composicion que contiene el compuesto, el tiempo de administracion, la v^a de administracion, la duracion del tratamiento, la potencia del compuesto, su velocidad de eliminacion y de si se administra o no simultaneamente otro farmaco. La cantidad de un compuesto de esta descripcion que tiene la Formula (I) que se utiliza para preparar una composicion que se administra diariamente a un paciente en una sola dosis o en dosis divididas es de aproximadamente 0,03 a aproximadamente 200 mg/kg de peso. Las composiciones en dosis individuales contienen estas cantidades o una combinacion de submultiplos de las mismas.
Los compuestos que tienen la Formula (I) se pueden administrar con o sin un excipiente. Los excipientes incluyen, por ejemplo, materiales encapsulantes o aditivos, tales como aceleradores de la absorcion, antioxidantes, aglutinantes, tampones, agentes de recubrimiento, agentes colorantes, diluyentes, agentes disgregantes, emulsionantes, diluyentes, cargas, agentes aromatizantes, humectantes, lubricantes, perfumes, conservantes, propelentes, agentes desmoldantes, agentes esterilizantes, edulcorantes, solubilizantes, agentes de retencion de la humedad y mezclas de los mismos.
Los excipientes para la preparacion de composiciones que comprenden un compuesto que tiene la Formula (I) que se va a administrar por via oral en forma de dosificacion solida incluyen, por ejemplo, agar, acido algmico, hidroxido de aluminio, alcohol bendlico, benzoato de bencilo, 1,3-butilenglicol, carbomeros, aceite de ricino, celulosa, acetato de celulosa, manteca de cacao, almidon de mafz, aceite de mafz, aceite de semilla de algodon, crospovidona, digliceridos, etanol, etilcelulosa, laurato de etilo, oleato de etilo, esteres de acidos grasos, gelatina, aceite de germen, glucosa, glicerol, aceite de cacahuete, hidroxipropilmetilcelulosa, isopropanol, solucion salina isotonica, hidroxido de magnesio, lactosa, estearato de magnesio, malta, manitol, monogliceridos, aceite de oliva, aceite de cacahuete, sales fosfato de potasio, almidon de patata, povidona, propilenglicol, solucion de Ringer, aceite de cartamo, aceite de sesamo, carboximetilcelulosa sodica, sales fosfato de sodio, laurilsulfato de sodio, sorbitol sodico, aceite de soja, acidos estearicos, fumarato de estearilo, sacarosa, tensioactivos, talco, tragacanto, alcohol tetrahidrofurfunlico, trigliceridos, agua, y mezclas de los mismos. Los excipientes para la preparacion de composiciones que comprenden un compuesto de esta descripcion que tiene la Formula (I) que se van a administrar oftalmicamente o por via oral en formas de dosificacion lfquidas incluyen, por ejemplo, 1,3-butilenglicol, aceite de ricino, aceite de mafz, aceite de semilla de algodon, etanol, esteres de acidos grasos de sorbitan, aceite de germen, aceite de cacahuete, glicerol, isopropanol, aceite de oliva, polietilenglicoles, propilenglicol, aceite de sesamo, agua y mezclas de los mismos. Los excipientes para la preparacion de composiciones que comprenden un compuesto de esta descripcion que tiene la Formula (I) que se van a administrar osmoticamente incluyen, por ejemplo, hidrocarburos clorofluorados, etanol, agua y mezclas de los mismos. Los excipientes para la preparacion de composiciones que comprenden un compuesto de esta descripcion que tiene la Formula (I) que se van a administrar por via parenteral incluyen, por ejemplo, 1,3-butanodiol, aceite de ricino, aceite de mafz, aceite de semilla de algodon, dextrosa, aceite de germen, aceite de cacahuete, liposomas, acido oleico, aceite de oliva, aceite de cacahuete, solucion de Ringer, aceite de cartamo, aceite de sesamo, aceite de soja, U.S.P. o solucion isotonica de cloruro sodico, agua y mezclas de los mismos. Los excipientes para la preparacion de composiciones que comprenden un compuesto de esta descripcion que tiene la Formula (I) que se van a administrar por via rectal o vaginal incluyen, por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol, ceras y mezclas de los mismos.
Se espera que los compuestos que tienen la Formula (I) sean utiles cuando se utilicen con agentes alquilantes, inhibidores de la angiogenesis, anticuerpos, antimetabolitos, antimitoticos, antiproliferativos, antivirales, inhibidores de la aurora quinasa, otros inhibidores de promotores de la apoptosis (por ejemplo, Bcl-xL, Bcl-w y Bf1-1), activadores de la via del receptor de muerte, inhibidores de la quinasa Bcr-Abl, anticuerpos BiTE (Acoplador Bi- Espedfico para celulas T), productos conjugados de farmacos con anticuerpo, modificadores de la respuesta biologica, inhibidores de quinasas dependientes de ciclina, inhibidores del ciclo celular, inhibidores de la ciclooxigenasa-2, DVD, inhibidores del receptor homologo del oncogen de la leucemia viral (ErbB2), inhibidores del receptor del factor de crecimiento, inhibidores de la protema de choque termico (HSP)-90, inhibidores de histona deacetilasa (HDAC), terapias hormonales, agentes inmunologicos, inhibidores de inhibidores de protemas de apoptosis (IAP), antibioticos intercalantes, inhibidores de quinasa, inhibidores de cinesina, inhibidores de JAK2, diana de mairnfero de inhibidores de rapamicina, microARN, inhibidores de quinasas reguladas por senales extracelulares activadas por mitogenos, protemas de union multivalentes, farmacos anti-inflamatorios no esteroideos (AINE), inhibidores de poli ADP (adenosina difosfato)-ribosa polimerasa (PARP), agentes quimioterapeuticos de platino, inhibidores de quinasa tipo polo (Plk), inhibidores de fosfoinosftido-3 quinasa (PI3K), inhibidores de proteosoma, analogos de purina, analogos de pirimidina, inhibidores de tirosina quinasa del receptor, alcaloides vegetales retinoides/deltoides, acidos ribonucleicos inhibidores pequenos (ARNip), inhibidores de la topoisomerasa, inhibidores de la ubiquitina ligasa, y similares, y combinados con uno o mas de estos agentes.
Los anticuerpos BiTE son anticuerpos biespedficos que dirigen celulas T para atacar a las celulas cancerosas uniendose simultaneamente a las dos celulas. La celula T ataca a continuacion a la celula cancerosa diana. Los
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ejemplos de los anticuerpos BiTE incluyen adecatumumab (Micromet MT201), blinatumomab (Micromet MT103) y similares. Sin estar limitados por la teona, uno de los mecanismos por los cuales las celulas T provocan la apoptosis de la celula cancerosa diana es por exocitosis de los componentes de los granulos citoltticos, que incluyen la perforina y la granzima B. En este sentido, se ha demostrado que Bcl-2 atenua la induccion de la apoptosis tanto por perforina como por granzima B. Estos datos sugieren que la inhibicion de Bcl-2 podna aumentar los efectos citotoxicos provocados por las celulas T cuando se dirigen a las celulas cancerosas (V. R. Sutton, D. L. Vaux y J. A. Trapani, J. of Immunology 1997, 158 (12), 5783).
Los ARNip son moleculas que tienen bases de ARN endogenas o nucleotidos modificados qmmicamente. Las modificaciones no suprimen la actividad celular, sino mas bien confieren mayor estabilidad y/o aumento de potencia celular. Los ejemplos de las modificaciones qmmicas incluyen grupos fosforotioato, 2-desoxinucleotidos, ribonucleotidos que contienen 2-OCH3, 2'-F-ribonucleotidos, 2'-metoxietil-ribonucleotidos, combinaciones de los mismos y similares. El ARNip puede tener diferentes longitudes (p. ej., 10-200 pb) y estructuras (por ejemplo, horquillas, hebras dobles/sencillas, protuberancias, muescas/huecos, emprejamientos erroneos) y son procesados en las celulas para proporcionar silenciamiento genico activo. Un ARNip de doble hebra (ARNdh) puede tener el mismo numero de nucleotidos en cada hebra (extremos romos) o extremos asimetricos (salientes). El saliente de 1-2 nucleotidos puede estar presente en la cadena efectora y/o antisentido, asf como presente en los extremos 5' y/o 3' de una hebra dada. Por ejemplo, se ha mostrado que los ARNip dirigidos a Mcl-1 mejoran la actividad de ABT-263, (es decir, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4- il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)bencenosulfonamida) o ABT-737 (es decir, N-(4-(4-((4'- cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1 -il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- nitrobencenosulfonamida) en varias lmeas de celulas tumorales (Tse et al, Cancer Research. 2008, 68(9), 3421 y sus referencias).
Las protemas de union multivalentes son protemas que comprenden dos o mas sitios de union a antfgeno. Las protemas de union multivalentes estan disenadas para tener tres o mas sitios de union a antfgeno y generalmente no son anticuerpos de origen natural. El termino "protema de union multiespedfica" significa una protema de union capaz de unirse dos o mas dianas relacionadas o no relacionadas. Las protemas de union de dominio variable dual (DVD) son protemas de union tetravalentes o multivalentes que comprenden dos o mas sitios de union a antfgeno. Tales DVD pueden ser monoespedficas (es decir, capaces de unirse a un antfgeno) o multiespedficas (es decir, capaces de unirse a dos o mas antfgenos). Las protemas de union DVD que comprenden dos polipeptidos DVD de cadena pesada y dos polipeptidos DVD de cadena ligera son referidas como Ig DVD. Cada mitad de una Ig DVD comprende un polipeptido DVD de cadena pesada, un polipeptido DVD de cadena ligera, y dos sitios de union al antfgeno. Cada sitio de union comprende un dominio variable de cadena pesada y un dominio variable de cadena ligera con un total de 6 CDR que participan en la union al antfgeno por sitio de union a antfgeno. Las DVD multiespedficas incluyen protemas de union DVD que se unen a DLL4 y VEGF, o met-C y EGFR o ErbB3 y EGFR.
Los agentes alquilantes incluyen altretamina, AMD-473, AP-5280, apazicuona, bendamustina, brostalicina, busulfan, carbocuona, carmustina (bCnU), clorambucilo, CLORETAZINA® (laromustina, VNP 40101M), ciclofosfamida, decarbazina, estramustina, fotemustina, glufosfamida, ifosfamida, KW-2170, lomustina (CCNU), mafosfamida, melfalan, mitobronitol, mitolactol, nimustina, N-oxido de mostaza nitrogenada, ranimustina, temozolomida, tiotepa, TREANDA ® (bendamustina), treosulfan, rofosfamida y similares.
Los inhibidores de la angiogenesis incluyen inihibidores de tirosina quinasa del receptor espedfica de endotelio (Tie- 2), inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidermico (EGFR), inhibidores del receptor del factor de crecimiento insulmico-2 (IGFR-2), inhibidores de la metaloproteinasa de matriz 2 (MMP-2), inhibidores de la metaloproteinasa de matriz 9 (MMP-9), inhibidores del receptor de factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR), analogos de trombospondina, inhibidores tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) y similares.
Los antimetabolitos incluyen ALIMTA® (pemetrexed disodico, LY231514, MTA), 5-azacitidina XELODA® (capecitabina), carmofur, LEUSTAT® (cladribina), clofarabina, citarabina, ocfosfato de citarabina, arabinosido de citosina, decitabina, deferoxamina, doxifluridina, eflornitina, EICAR (5-etinil-1-B-D-ribofuranosilimidazol-4- carboxamida), enocitabina, etinilcitidina, fludarabina, 5-fluorouracilo solos o combinados con leucovorina, GEMZAR ( (gemcitabina), hidroxiurea, ALKERAN® (melfalan), mercaptopurina, ribosido de 6-mercaptopurina, metotrexato, acido micofenolico, nelarabina, nolatrexed, ocfosfato, pelitrexol, pentostatina, raltitrexed, Ribavirina, triapina, trimetrexato, S-1, tiazofurina, tegafur, TS-1, vidarabina, UFT y similares.
Los antivirales incluyen ritonavir, hidroxicloroquina y similares.
Los inhibidores de la Aurora quinasa incluyen ABT-348, AZD-1152, MLN-8054, VX-680, inhibidores de quinasa espedficos de Aurora A, inhibidores de quinasa espedficos de Aurora B y pan-inhibidores de Aurora quinasa y similares.
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Los inhibidores de la protema Bcl-2 incluyen AT-101 ((-)gosipol), GENASENSE® (G3139 u oblimersen (oligonucleotido antisentido que se dirige a Bcl-2)), IPI-194, IPI-565, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin- 1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida)(ABT-737), N- (4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1- ((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)bencenosulfonamida (ABT-263), GX-070 (obatoclax) y similares.
Los inhibidores de la Bcr-Abl quinasa incluyen DASATINIB® (BMS-354825), GLEEVEC® (imatinib) y similares.
Los inhibidores de CDK incluyen AZD-5438, IMC-1040, BMS-032, BMS-387, CVT-2584, flavopiridol, GPC-286199, MCS-5A, PD0332991, PHA-690509, seliciclib (CYC-202, R-roscovitina), ZK-304709 y similares.
Los inhibidores de COX-2 incluyen ABT-963, ARCOXIA® (etoricoxib), BEXTRA® (valdecoxib), BMS347070, CELEBREX® (celecoxib), COX-189 (lumiracoxib), CT-3, DERAMAX® (deracoxib), JTE-522, 4-metil-2-(3,4- dimetilfenil)-1-(4-sulfamoilfenil-1H-pirrol), MK-663 (etoricoxib), NS-398, parecoxib, RS-57067, SC-58125, SD-8381, SVT-2016, S-2474, T-614, VIOXX® (rofecoxib) y similares.
Los inhibidores de EGFR incluyen ABX-EGF, inmunoliposomas anti-EGFR, vacuna de EGF, EMD-7200, ERBITUX® (cetuximab), HR3, anticuerpos IgA, IRESSA® (gefitinib), TARCEVA® (erlotinib u OSI-774), TP-38, protema de fusion de EGFR, TYKERB® (lapatinib) y similares.
Los inhibidores del receptor ErbB2 incluyen CP-724-714, CI-1033 (canertinib), HERCEPTIN® (trastuzumab), TYKERB® (lapatinib), OMNITARG® (2C4, petuzumab), TAK-165, GW-572016 (ionafarnib), GW 282974, EKB-569, PI- 166, dHER2 (vacuna de HER2), APC-8024 (vacuna de HER-2), anticuerpo biespedfico anti-HER/2neu, B7.her2IgG3, anticuerpos biespedficos trifuncionales AS HER2, MAB aR-209, el MAB 2B-1 y similares.
Los inhibidores de histona desacetilasa incluyen depsipeptido, LAQ-824, MS-275, trapoxina, acido suberoilanilido hidroxamico (SAHA), TSA, acido valproico y similares.
Los inhibidores de HSP-90 incluyen 17-AAG-nab, 17-AAG, CNF-101, CNF-1010, CNF-2024, 17-DMAG, geldanamicina, IPI-504, KOS-953, mYcOGRAB® (anticuerpo recombinante humano contra HSP-90), NCS-683664, PU24FC1, PU-3, radicicol, SNX-2112, STA-9090 VER49009 y similares.
Los inhibidores de inhibidores de protemas de apoptosis incluyen HGS1029, GDC-0145, GDC-0152, LCL-161, LBW- 242 y similares.
Los productos conjugados de farmacos-anticuerpos incluyen anti-CD22-MC-MMAF, anti-CD22-MC-MMAE, anti- CD22-MCC-DM1, CR-011-vcMMAE, PSMA-ADC, MEDI-547, SGN-19Am SGN-35, SGN-75 y similares.
Los activadores de la via del receptor de muerte incluyen TRAIL, anticuerpos u otros agentes que se dirigen a receptores de TRAIL o de muerte (p. ej., DR4 y DR5), tales como Apomab, conatumumab, ETR2-ST01, GDC0145, (lexatumumab), HGS-1029, LBY-135, PRO-1762 y trastuzumab.
Los inhibidores de quinesina incluyen inhibidores de Eg5 tales como AZD4877, ARRY-520; inhibidores de CENPE tales como GSK923295A y similares.
Los inhibidores de JAK-2 incluyen CEP-701 (lesaurtinib), XL019 y INCB018424 y similares.
Los inhibidores de MEK incluyen ARRY-142886, ARRY-438162 PD-325901, PD-98059 y similares.
Los inhibidores de mTOR incluyen AP-23573, CCI-779, everolimus, RAD-001, rapamicina, temsirolimus, inhibidores de TORC1/TORC2 competitivos de ATP, incluyendo PI-103, PP242, PP30, Torin 1 y similares.
Los farmacos anti-inflamatorios no esteroideos incluyen AMIGESIC® (salsalato), DOLOBID® (diflunisal), MOTRIN® (ibuprofeno), ORUDIS ® (cetoprofeno), RELAFEN® (nabumetona), FELDENE® (piroxicam), crema de ibuprofeno, ALEVE® (naproxeno) y NAPROSYN® (naproxeno), VOLTAREN® (diclofenaco), INDOCIN® (indometacina) CLINORIL® (sulindaco), TOLECTIN® (tolmetina), LODINE ® (etodolaco), TORADOL® (cetorolaco), DAYPRO® (oxaprozina) y similares.
Los inhibidores de PDGFR incluyen C-451, CP-673, CP-868596 y similares.
Los agentes quimioterapeuticos de platino incluyen cisplatino, ELOXATIN® (oxaliplatino) eptaplatino, lobaplatino, nedaplatino, PARAPLATIN® (carboplatino), satraplatino, picoplatino y similares.
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Los inhibidores de la quinasa tipo polo incluyen BI-2536 y similares.
Los inhibidores de fosfoinositido-3-quinasa (PI3K) incluyen wortmanina, LY294002, XL-147, CAL-120, ONC-21, AEZS-127, ETP-45658, PX-866, GDC-0941, BGT226, BEZ235, XL765 y similares.
Los analogos de trombospondina incluyen ABT-510, ABT-567, ABT-898, TSP-1 y similares.
Los inhibidores de VEGFR incluyen AVASTIN® (bevacizumab), ABT-869, AEE-788, ANGIOZYME™ (una ribozima que inhibe la angiogenesis (Ribozyme Pharmaceuticals (Boulder, CO.) y Chiron, (Emeryville, CA)), axitinib (AG- 13736), AZD-2171, CP-547,632, IM-862, MACUGEN (pegaptamib), NEXAVAR® (sorafenib, BAY43-9006), pazopanib (GW-786034), vatalanib (PTK-787, ZK-222584), SUTENT® (sunitinib, SU-11248), trampa de VEGF, ZACTIMA™ (vandetanib, ZD-6474), GA101, ofatumumab, ABT-806 (mAB-806), anticuerpos espedficos de ErbB3, anticuerpos espedficos de BSG2, anticuerpos espedficos de Dll4 y anticuerpos espedficos de C-met, y similares.
Los antibioticos incluyen antibioticos intercalantes aclarrubicina, actinomicina D, amrubicina, anamicina, adriamicina,
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BLENOXANE (bleomicina), daunorrubicina, CAELYX o MYOCET (doxorrubicina liposomal), elsamitrucina, epirbucina, glarbuicina, ZAVEDOS® (idarrubicina), mitomicina C, nemorubicina, neocarzinostatina, peplomicina, pirarrubicina, rebecamicina, estimalamero, estreptozocina, VALSTAR ® (valrrubicina), zinostatina y similares.
Los inhibidores de la topoisomerasa incluyen aclarrubicina, 9-aminocamptotecina, amonafida, amsacrina becatecarina, belotecan, bN-80915, CAMPTOSAR® (hidrocloruro de irinotecan), camptotecina, CARDIOXANE® (dexrazoxina, diflomotecan, edotecarina, en ELLENCE ® o PHARMORUBICIN® (epirrubicina), etoposido, exatecan, 10-hidroxicamptotecina, gimatecan, lurtotecano, mitoxantrona, oratecina, pirarbucinas, pixantrona, rubitecan, sobuzoxano, SN-38, tafluposido, topotecan y similares.
Los anticuerpos incluyen AVASTIN® (bevacizumab), anticuerpos espedficos de CD40, chTNT-1/B, denosumab ERBITUX® (cetuximab), HuMax-CD4® (zanolimumab), anticuerpos espedficos de IGF1R, lintuzumab, PANOREX® (edrecolomab), RENcArEX® (WX G250), RITUXAN® (rituximab), ticilimumab, trastuzimab, anticuerpos anti-CD20 tipos I y II y similares.
Las terapias hormonales incluyen ARIMIDEX® (anastrozol), AROMASIN® (exemestano), arzoxifeno, CASODEX® (bicalutamida), CETROTIDE® (cetrorelix), degarelix, deslorelina, DESOPAN® (trilostano), dexametasona DROGENIL® (flutamida), EVISTA® (raloxifeno), AFEMA™ (fadrozol), FARESTON® (toremifeno), FASLODEX® (fulvestrant), FEMARA® (letrozol), formestano, glucocorticoides, HECTOROL® (doxercalciferol), RENAGEL® (carbonato de sevelamero), lasofoxifeno, acetato de leuprolida, MEGACE® (megesterol), MIFEPREX® (mifepristona) NILANDRON™ (nilutamida), NOLVADEX® (citrato de tamoxifeno), PLENAXIS™ (abarelix), prednisona, PROPECIA® (finasterida), rilostane, SuPrEFACT® (buserelina), TRELSTAR® (hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH)), VaNTAS® (implante de histrelina), VeTORYL® (trilostano o modrastano), ZOLADEX® (fosrelina, goserelina)y similares.
Los deltoides y retinoides incluyen seocalcitol (EB1089, CB1093), lexacalcitrol (KH1060), fenretinida, PANRETIN® (aliretinoma), AtRAGEN ® (tretinoma liposomal), TARGRETIN® (bexaroteno), LgD-1550 y similares.
Los inhibidores de PARP incluyen ABT-888 (veliparib), olaparib, KU-59436, AZD-2281, AG-014699, BSI-201, BGP- 15, INO-1001, ONO-2231 y similares.
Los alcaloides vegetales incluyen, pero no se limitan a, vincristina, vinblastina, vindesina, vinorelbina y similares.
Los inhibidores del proteasoma incluyen VELCADE ® (bortezomib), MG132, NPI-0052, PR-171 y similares.
Los Ejemplos de los agentes inmunologicos incluyen interferones y otros agentes que potencian la inmunidad. Los interferones incluyen interferon alfa, interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon beta, interferon gamma-la, ACTIMMUNE (interferon gamma-lb) o interferon gamma-n1, combinaciones de los mismos y similares. Otros agentes incluyen ALFAFERONE®, (IFN-a), BAM-002 (glutation oxidado), BEROMUN® (tasonermina), BeXXAR® (tositumomab), CAMPATH® (alemtuzumab), CTLA4 (antfgeno de linfocito citotoxico 4), descarbazina, diftitox, epratuzumab, GRANOCYTE® (lenograstim), lentinano, interferon alfa leucocitario, imiquimod, MDX-010 (anti-CTLA- 4), vacuna contra el melanoma, mitumomab, molgramostim, MYLOTARG™ (gemtuzumab ozogamicina) NEUPOGEN® (filgrastim), OncoVAC-CL, OVAREX® (oregovomab), pemtumomab (Y-muHMFGl), PROVENGE® (sipuleucel-T), sargaramostim, sizofilan, teceleukin, THERACYS® (Bacilo de Calmette-Guerin), ubenimex, VIRULIZIN® (agente inmunoterapeutico, Lorus Pharmaceuticals), Z-100 (Sustancia Espedfica de Maruyama (SSM)) WF-10 (tetraclorodecaoxido (TCDO)), PROLEUKIN® (aldesleucina), ZADAXIN® (timalfasina), ZENAPAX® (daclizumab), Zevalin® (90Y-ibritumomab tiuxetano) y similares.
Los modificadores de respuesta biologica son agentes que modifican los mecanismos de defensa de los organismos
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vivos o respuestas biologicas, tales como la supervivencia, el crecimiento o la diferenciacion de celulas de tejido para dirigirlos a tener actividad anti-tumoral e incluyen krestin, lentinano, sizofirano, picibanilo PF-3512676 (CpG 8954), ubenimex y similares.
Los analogos de pirimidina incluyen citarabina (ara C o arabinosido C), arabinosido de citosina, doxifluridina, FLUDARA® (fludarabina), 5-FU (5-fluorouracilo), floxuridina, GEMZAR® (gemcitabina), TOMUDEX® (ratitrexed), TROXATYL™ (triacetiluridina troxacitabina)y similares.
Los analogos de purina incluyen LANVIS® (tioguanina) y PURI-NETHOL® (mercaptopurina).
Los agentes antimitoticos incluyen batabulina, epotilona D (KOS-862), N-(2-((4-hidroxifenil)amino)piridin-3-il)-4- metoxibencenosulfonamida, ixabepilona (BMS 247550), paclitaxel, TAXoTeRE® (docetaxel), pNu100940 (10988l), patupilona, XRP-9881 (larotaxel), vinflunina, ZK-EPO (epotilona sintetica)y similares.
Los inhibidores de ubiquitina ligasa incluyen inhibidores de MDM2, tales como nutlinas, inhibidores de NEDD8 tales como MLN4924 y similares.
Los compuestos de esta invencion tambien se pueden utilizar como radiosensibilizadores que aumentan la eficacia de la radioterapia. Los ejemplos de la radioterapia incluyen radioterapia externa, teleterapia, braquiterapia, radioterapia de fuente no sellada y sellada y similares.
Adicionalmente, los compuestos que tienen la formula (I) se pueden combinar con otros agentes quimioterapeuticos tales como ABRAXAnE™ (ABI-007), ABT-100 (inhibidor de la farnesil transferasa), ADVEXIN ® (vacuna de Ad5CMV-p53), ALTOCOR® o MEVACOR® (lovastatina), AMPLIGEN® (poli I:poli C12U, un ARN sintetico), APTOSYN® (exisulind), AREDIA® (acido pamidronico), arglabina, L-asparaginasa, atamestano (1-metil-3,17-diona- androsta-1,4-dieno), AVAGE® (tazaroteno), AVE-8062 (derivado combreastatina) BEC2 (mitumomab), caquectina o caquexina (factor de necrosis tumoral), canvaxina (vacuna), CEAVAC® (vacuna contra el cancer), CELEUK® (celmoleuquina), CEPLENE® (dihidrocloruro de histamina), CERVARIX® (vacuna contra el virus del papiloma humano), ChOp ® (C: CYTOXAN® (ciclofosfamida); H: ADRIAMYCIN® (hidroxidoxorrubicina); O: Vincristina (ONCoViN®); P: prednisona), CYPAT™ (acetato de ciproterona), combrestatina A4P, DAB(389)EGF (dominios cataltticos y de translocacion de la toxina de la difteria fusionados mediante un conector de His-Ala al factor de crecimiento epidermico humano) o TransMID-107R™ (toxinas diftericas), dacarbazina, dactinomicina, acido 5,6- dimetilxantenon-4-acetico (DMXAA), eniluracilo, EVIZON™ (lactato de escualamina), DIMERICINE® (locion liposomal T4N5), discodermolida, DX-8951f (mesilato de exatecan), enzastaurina, EP0906 (epitilona B), GARDASIL® (vacuna recombinante tetravalente (tipos 6, 11, 16, 18) del virus del papiloma humano), GASTRIMMUNE®, GENASENSE®, GMK (vacuna conjugada de gangliosidos), GVAX® (vacuna contra el cancer de prostata), halofuginona, histerelina, hidroxicarbamida, acido ibandronico, IGN-101, IL-13-PE38, IL-13-PE38QQR (cintredequina besudotox), IL-13-exotoxina de pseudomonas, interferon a, interferon-Y, JUNOVAN™ o MEPACT™ (mifamurtida) lonafarnib, 5,10-metilentetrahidrofolato, miltefosina (hexadecilfosfocolina), NEOVASTAT® (AE-941), NeUTREXIN® (glucuronato de trimetrexato), NIPENT® (pentostatina), ONCONASE® (una enzima ribonucleasa), ONCOPHAGE® (tratamiento de vacuna contra el melanoma), ONCOvAx® (vacuna DE lL-2), ORATHECIN™ (rubitecano), OSIDEM® (farmaco celular basado en anticuerpos), OVAREX® MAb (anticuerpo monoclonal murino), paclitaxel, PANDIMEX™ (saponinas de agliconas de ginseng que comprenden 20(S)protopanaxadiol (APPD) y 20(S)protopanaxatriol (TPTa)), panitumumab, PANVAC®-VF (vacuna contra el cancer en fase de investigacion), pegaspargasa, interferon A PEG, fenoxodiol, procarbazina, rebimastat, REMOVAB® (catumaxomab), REVLIMID® (lenalidomida), RSR13 (efaproxiral), SOMATULINE® LA (lanreotida), SORIATANE® (acitretina), estaurosporina (Streptomyces staurospores), talabostat (PT100), TARGRETIN® (bexaroteno), TAXOPREXIN® (DHA-paclitaxel), TELCYTA® (canfosfamida, TLK286), temilifeno, TEMODAR® (temozolomida), tesmilifeno, talidomida, ThERAtOpE® (STN-KLh), thymitaq (dihidrocloruro de 2-amino-3,4-dihidro-6-metil-4-oxo-5-(4-piridiltio)quinazolina), TNFERADE™ (adenovector: portador de ADN que contiene el gen del factor a de necrosis tumoral), TRACLEER® o ZAVESCA® (bosentano), tretinoma (Retin-a), tetrandrina, TRISENOX® (trioxido de arsenico), VIRULIZIN®, ucrama (derivado de alcaloides de la planta celidonia mayor), vitaxina (anticuerpo anti-alfavbeta3), XCYTRIN® (motexafin gadolinio), XINLAY™ (atrasentano), XYOTAX™ (paclitaxel poliglumex), YONDELIS® (trabectedina), ZD-6126, ZINECARD® (dexrazoxano), ZOMETA® (acido zoledronico), zorrubicina y similares.
Fecha
La determinacion de la utilidad de los compuestos que tienen la Formula (I) como aglutinantes e inhibidores de protemas Bcl-2 anti-apoptoticas se realizo utilizando el Analisis de Transferencia de Energfa por Resonancia de Fluorescencia Resuelta en el tiempo (TR-FRET). El anticuerpo Tb-anti-GST se adquirio de Invitrogen (Num. de catalogo PV4216).
Smtesis de la sonda
Se utilizaron todos los reactivos tal como se obtienen del proveedor a menos que se especifique lo contrario. Los
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reactivos de smtesis de peptidos que incluyen diisopropiletilamina (DIEA), diclorometano (DCM), N-metilpirrolidona (NMP), 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HBTU), N-hidroxibenzotriazol (HOBt) y piperidina se obtuvieron de Applied Biosystems, Inc. (ABI), Foster City, CA o American Bioanalytical, Natick, MA. Los cartuchos de aminoacidos de 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc) precargados (Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asp(tBu)- OH, Fmoc-Glu(tBu)-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc- Lys(Boc)-OH, Fmoc-Met-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Arg(Pbf)-OH, Fmoc- Ser(tBu)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Val-OH, Fmoc-Trp(Boc)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH) se obtuvieron de ABI o Anaspec, San Jose, CA. La resina de smtesis de peptidos (Fmoc-resina Rink-amida MBHA) y Fmoc-Lys (MTT)-OH se obtuvieron de Novabiochem, San Diego, CA. El isomero individual de 6-carboxifluorescema succinimidil ester (6- FAM-NHS) se obtuvo de Anaspec. El acido trifluoroacetico (TFA) se obtuvo de Oakwood Products, West Columbia, Carolina del Sur. El tioanisol, el fenol, el triisopropilsilano (TIS), el 3,6-dioxa-1,8-octanoditiol (DODT) y el isopropanol se obtuvieron de Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI. Los espectros de masas de desorcion-ionizacion mediante laser asistida por matriz (MALDI-MS) se registraron en un Applied Biosystems Voyager DE-PRO MS). Los espectros de masas por electrospray (ESI-MS) se registraron en Finnigan SSQ7000 (Finnigan Corp., San Jose, CA) en el modo de iones positivos y negativos.
Procedimiento general para la smtesis de peptidos en fase solida (SPPS)
Los peptidos se sintetizaron con, como maximo, de 250 pmoles de resina de Wang precargada/recipiente en un sintetizador de peptidos ABI 433A utilizando ciclos de acoplamiento FastMoc™ a escala de 250 pmoles. Se utilizaron cartuchos precargados que conteman 1 mmol de aminoacidos Fmoc convencionales, a excepcion para la posicion de anclaje del fluoroforo, en la que se coloco en el cartucho 1 mmol de Fmoc-Lys(Mtt)-OH, con seguimiento del retorno de la conductividad. La acetilacion N-terminal se llevo a cabo mediante el uso de 1 mmol de acido acetico en un cartucho en condiciones de acoplamiento convencionales.
Eliminacion de 4-metiltritilo (MTT) de la lisina
La resina del sintetizador se lavo tres veces con diclorometano y se mantuvo humeda. Se hicieron fluir 150 mL de diclorometano:triisopropilsilano:acido trifluoroacetico 95:4:1 a traves del lecho de resina durante 30 minutos. La mezcla viro a color amarillo oscuro y a continuacion se desvanecio a color amarillo palido. Se hicieron fluir 100 mL de N,N-dimetilformamida a traves del lecho a lo largo de 15 minutos. Despues, la resina se lavo tres veces con N,N- dimetilformamida y se filtro. Las pruebas con ninhidrina mostraron una fuerte senal de amina primaria.
Marcaje de resina con 6-carboxifluorescema-NHS (6-FAM-NHS)
La resina se trato con 2 equivalentes 6-FAM-NHS en DIEA al 1%/N,N-dimetilformamida y se agito o se sacudio a temperatura ambiente durante la noche. Una vez completado, la resina se dreno, se lavo tres veces con N,N- dimetilformamida, tres veces con (1 * DCM y 1 * metanol) y se seco para proporcionar una resina de color naranja que fue negativa mediante la prueba de ninhidrina.
Procedimiento general para la escision y desproteccion del peptido unido a resina Los peptidos se escindieron de la resina mediante sacudimiento durante 3 horas a temperatura ambiente en un coctel de escision consistente en 80% de TFA, 5% de agua, 5% de tioanisol, 5% de fenol, 2,5% de TIS y 2,5% de EDT (1 ml/0,1 g de resina). La resina se separo mediante filtracion y se enjuago dos veces con TFA. El TFA se evaporo de los filtrados, y el producto se precipito con eter (10 mL/0,1 g de resina), se recupero por centrifugacion, se lavo dos veces con eter (10 mL/0,1 g de resina) y se seco para proporcionar el peptido bruto.
Procedimiento general para la purificacion de peptidos
Los peptidos brutos se purificaron en un sistema de HPLC preparativa Gilson ejecutando un soporte logico de analisis Unipoint® (Gilson, Inc., Middleton, WI) en una columna de compresion radial que contema dos segmentos de 25 x 100 mm cargada con partmulas Delta-Pak™ C18 15 pm con tamano de poro de 100 A y elrnda con uno de los metodos de gradiente indicados a continuacion. Se purificaron de uno a dos mililitros de solucion de peptido bruto (10 mg/ml en DMSO al 90%/agua) por inyeccion. Los picos que conteman el producto o los productos de cada ronda se agruparon y se liofilizaron. Todas las rondas preparativas se realizaron a 20 mL/min con eluyentes como tampon A: TFA al 0,1% en agua y tampon B: acetonitrilo.
Procedimiento general para HPLC analttica
La HPLC analftica se realizo en un sistema Hewlett-Packard de la serie 1200 con un detector de red de diodos y un detector de fluorescencia Hewlett-Packard 1046A ejecutando un soporte logico HPLC 3D ChemStation version A.03,04 (Hewlett-Packard. Palo Alto, CA) en una columna YMC 4,6 * 250 mm cargada con partmulas ODS-AQ de 5 pm con un tamano de poro 120 A y elrnda con uno de los metodos de gradiente indicados a continuacion despues del preequilibrado en las condiciones de partida durante 7 minutos. Los eluyentes fueron tampon A: TFA al 0,1% en
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agua y el tampon B: acetonitrilo. La velocidad de flujo para todos los gradientes fue de 1 ml/min. F-Bak: Peptido Sonda Acetil-(SEQ ID NO: 1)GQVGRQLAIIGDK(6-FAM)-(SEQ ID NO: 2)INR-NH2
La resina Fmoc-Rink amida MBHA se extendio utilizando el procedimiento general de smtesis de peptidos para proporcionar el peptido protegido unido a la resina (1,020 g). El grupo Mtt se retiro, se marco con 6-FAM-NHS y se escindio y se desprotegio como se ha descrito anteriormente en la presente memoria para proporcionar el producto bruto en forma de un solido de color naranja (0,37 g). Este producto se purifico mediante RP-HPLC. Las fracciones en todo el pico principal se sometieron a ensayo mediante RP-HPLC anafftica, y las fracciones puras se aislaron y se liofilizaron, proporcionando el pico principal el compuesto del tftulo (0,0802 g) en forma de un solido de color amarillo; MALDI-MS m/z = 2137,1 [(M+H)+].
Smtesis Alternativa de la sonda pepffdica F-Bak: Acetil-(SEQ ID NO:
1)GQVGRQLAIIGDK(6-FAM)-(SEQ ID NO: 2)INR-NH
El peptido protegido se ensamblo en 0,25 mmoles de resina Fmoc-Rink amida MBHA (Novabiochem) en un sintetizador de peptidos automatico Applied Biosystems 433A ejecutando ciclos de acoplamiento FastMoc™ utilizando cartuchos pre-cargados de 1 mmol de aminoacido, excepto para la lisina marcada con fluorescema (6- FAM), donde se peso en el cartucho 1 mmol de Fmoc-Lys(4-metiltritilo). El grupo acetilo N-terminal se incorporo poniendo 1 mmol de acido acetico en un cartucho y realizando el acoplamiento como se ha descrito anteriormente. La eliminacion selectiva del grupo 4-metiltritilo se llevo a cabo haciendo fluir una solucion de DCM:TIS:TFA 95:4:1 (v/v/v) a traves de la resina durante 15 minutos, seguido de inactivacion con un flujo de dimetilformamida. El isomero individual de 6-carboxifluorescema-NHS se hizo reaccionar con la lisina de la cadena lateral en DIEA al 1% en N,N- dimetilformamida y se confirmo que se completaba mediante la prueba de la ninhidrina. El peptido se escindio de la resina y las cadenas laterales se desprotegieron mediante tratamiento con TFA/agua/fenol/tioanisol/triisopropilsilano:3,6-dioxa-1,8-octanoditiol 80:5:5:5:2,5:2,5 (v/v/v/v/v/v), y el peptido bruto crudo se recupero mediante precipitacion con eter diefflico. El peptido bruto se purifico por medio de cromatograffa ffquida de alta resolucion en fase inversa y su pureza e identidad se confirmaron mediante cromatograffa ffquida de alta resolucion en fase inversa anafftica y espectrometna de masas de desorcion mediante laser asistida por matriz (m/z = 2137,1 ((M+H)+)).
Analisis de transferencia de energfa por resonancia de fluorescencia resuelta en el tiempo - (TR-FRET)
Los compuestos representativos se diluyeron seriadamente en dimetilsulfoxido (DMSO) partiendo de 50 pM (2 * concentracion de partida; DMSO al 10%) y 10 pL se transfirieron a una placa de 384 pocillos. A continuacion, se anadieron 10 pL de una mezcla de protema/sonda/anticuerpo a cada pocillo a las concentraciones finales enumeradas en la Tabla 1. Las muestras se mezclaron a continuacion en un agitador durante 1 minuto y se incubaron durante 3 horas adicionales a temperatura ambiente. Para cada ensayo, la sonda/anticuerpo y la protema/sonda/anticuerpo se incluyeron en cada placa de ensayo como controles negativo y positivo, respectivamente. Se midio la fluorescencia en el Envision (Perkin Elmer) utilizando un filtro de excitacion de 340/35 nm y filtros de emision de 520/525 (peptido F-Bak) y 495/510 nm (anticuerpo anti-histidina marcado con Tb). Las constantes de inhibicion (Ki) se muestran en la Tabla 2 a continuacion y se determinaron utilizando la ecuacion de Wang (Wang Z.-X. Una Expresion Matematica Exacta Para Describir La Union Competitiva de Dos Ligandos Diferentes Para Una Molecula de Protema. FEBS Lett. 1995, 360:111-4).
TABLA 1. Protema, sonda y anticuerpo utilizados para los analisis TR-FRET
Protema
Sonda Protema (nM) Sonda (nM) Anticuerpo Anticuerpo (nM)
GST-Bcl-
Sonda pepffdica F-Bak Acetil-(SEQ ID NO: 1 Tb-anti-
2
GQVGRQLAIIGDK(6-FAM) SEQ ID NO: 2 INR-amida) 1 100 GST 1
6-FAM = 6-carboxifluorescema.; Tb = terbio; GST = glutation S-transferasa
TABLA 2. Ki union Bcl-2 (pM) TR-FRET
Ejemplo Num,
Union TR-FRET: Ki Bcl-2 (pM) Ejemplo Num, Union TR-FRET: Ki Bcl-2 (pM)
1 *
0,051449 25 0,372106
2 *
0,082918 26 0,393356
3 *
0,051702 27 0,433996
5
0,176183 28 0,417285
6
0,703735 29 0,339986
7
0,000084 30 0,269175
8 *
0,000064 31 0,138755
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Ejemplo Num,
Union TR-FRET: Ki Bcl-2 (pM) Ejemplo Num, Union TR-FRET: Ki Bcl-2 (pM)
9
0,000307 32 0,43792
10 *
0,743178 33 0,000649
11
0,177064 34 0,001791
12
0,392534 35 0,002067
13
0,387693 * CD CO 0,293805
14
0,408575 39 0,020238
15
0,282112 40 0,000407
16
0,037859 41 0,000053
17
0,356257 42 0,000039
18
0,128531 43 0,046497
19
0,234118 44 0,024776
20
0,048076 45 0,0067348
22
0,188226 46 0,0017502
23
0,447133 47 0,020416
24
0,3421 48 0,001637
* Compuestos que no son de la invencion
La constante de inhibicion (Ki) es la constante de disociacion de un complejo de enzima-inhibidor o de un complejo de protema/molecula pequena, en donde la molecula pequena esta inhibiendo la union de una protema a otra protema. As^ que un gran valor de Ki indica una baja afinidad de union y un pequeno valor de Ki indica una alta afinidad de union.
Los datos de la TABLA 2 muestran las constantes de inhibicion para la inhibicion de una sonda peptfdica Bak BH3 para la protema Bcl-2 e indican que los compuestos de acuerdo con la invencion tienen altas afinidades de union para la protema Bcl-2anti-apoptotica. Por lo tanto, se espera que los compuestos tengan utilidad en el tratamiento de enfermedades en la que se expresa la protema Bcl-2anti-apoptotica.
Se espera que, debido a que los compuestos que tienen la Formula I se unen a Bcl-2, estos tengan tambien utilidad como ligantes a las protemas anti-apoptoticas que tienen una estrecha homologfa estructural con Bcl-2, tales como, por ejemplo, las protemas BcI-Xl, Bcl-w, Mcl-1 y Bf1 -1/A1 anti-apoptoticas.
La implicacion de las protemas Bcl-2 en el cancer de vejiga, cancer de cerebro, cancer de mama, cancer de medula osea, cancer cervical, leucemia linfocftica cronica, cancer colorrectal, cancer de esofago, cancer hepatocelular, leucemia linfoblastica, linfoma folicular, neoplasias malignas linfoides con origen en celulas T o celulas B, melanoma, leucemia mielogena, mieloma, cancer oral, cancer de ovario, cancer de pulmon de celulas no pequenas, cancer de prostata, cancer de pulmon de celulas pequenas, leucemia linfocftica cronica, mieloma, cancer de prostata, cancer de bazo, y similares se describe en la el documento PCT US 2004/36770, publicado como documento WO 2005/049593 y el documento PCT US2004/37911, publicado como documento WO 2005/049594 de propiedad comun.
La implicacion de protemas Bcl-2 en las enfermedades inmunes y autoinmunes se describe en Current Allergy and Astma Reports 2003, 3, 378-384; British Journal de Haematology 2000; 110(3), 584-590; Blood 2000, 95(4), 12831292; y New England Journal de Medicine 2004, 351(14), 1409-1418.
La implicacion de protemas Bcl-2 en la artritis se describe en la Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos de propiedad comun con Num. de Serie 60/988,479.
La implicacion de las protemas Bcl-2 en el rechazo del trasplante de medula osea se describe en la Solicitud de Patente de Estados Unidos de propiedad comun con Num. de Serie 11/941,196.
La expresion en exceso de protemas Bcl-2 se correlaciona con la resistencia a la quimioterapia, el resultado clmico, la progresion de la enfermedad, el pronostico global o una combinacion de los mismos en diversos tipos de cancer y trastornos del sistema inmunitario. Los canceres incluyen, pero no se limitan a, los tipos hematologicas y de tumores solidos tales como neuroma acustico, leucemia aguda, leucemia linfoblastica aguda, leucemia mielogena aguda (monocftica, mieloblastica, adenocarcinoma, angiosarcoma, astrocitoma, mielomonocftica y promielocftica), leucemia de celulas T aguda, carcinoma de celulas basales, carcinoma del conducto biliar, cancer de vejiga, cancer de cerebro, cancer de mama (incluyendo cancer de mama positivo para receptores de estrogeno), carcinoma
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broncogenico, linfoma de Burkitt, cancer cervical, condrosarcoma, cordoma, coriocarcinoma, leucemia cronica, leucemia linfocftica cronica, leucemia mielodtica cronica (granulocftica), leucemia mielogena cronica, cancer de colon, cancer colorrectal, craneofaringioma, cistadenocarcinoma, cambios disproliferativos (displasias y metaplasias), carcinoma embrionario, cancer de endometrio, endoteliosarcoma, ependimoma, carcinoma epitelial, eritroleucemia, cancer de esofago, cancer de mama positivo para receptores de estrogeno, trombocitemia esencial, tumor de Ewing, fibrosarcoma, carcinoma gastrico, cancer testicular de celulas germinales, enfermedad trofoblastica gestacional, glioblastoma, cancer de cabeza y cuello, enfermedad de cadenas pesadas, hemangioblastoma, hepatoma, cancer hepatocelular, cancer de prostata insensible a hormonas, leiomiosarcoma, liposarcoma, cancer de pulmon (incluyendo cancer de pulmon de celulas pequenas y cancer de pulmon de celulas no pequenas), linfangioendoteliosarcoma, linfagiosarcoma, leucemia linfoblastica, linfoma (linfoma, incluyendo el linfoma de celulas B grandes difuso, linfoma folicular, linfoma de Hodgkin y linfoma no Hodgkiniano), tumores malignos y trastornos hiperproliferativos de la vejiga, mama, colon, pulmon, ovarios, pancreas, prostata, piel y utero, neoplasias malignas linfoides con origen en celulas T o celulas B, leucemia, carcinoma medular, meduloblastoma, melanoma, meningioma, mesotelioma, mieloma multiple, leucemia mielogena, mieloma, mixosarcoma, neuroblastoma, oligodendroglioma, cancer oral, sarcoma osteogenico, cancer de ovario, cancer de pancreas, adenocarcinomas papilares, carcinoma papilar, linfoma de celulas T perifericas, pinealoma, policitemia vera, cancer de prostata (incluyendo cancer de prostata insensible (refractario) a hormonas), cancer rectal, carcinoma de celulas renales, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, sarcoma, carcinoma de glandulas sebaceas, seminoma, cancer de piel, carcinoma de pulmon de celulas pequenas, tumores solidos (carcinomas y sarcomas), cancer de estomago, carcinoma de celulas escamosas, sinovioma, el carcinoma de la glandula sudonparas, cancer testicular (incluyendo cancer de celulas germinales testiculares), cancer de tiroides, macroglobulinemia de Waldenstrom, tumores testiculares, cancer de utero, tumor de Wilms y similares.
Tambien se espera que los compuestos que tienen la formula (I) inhiban el crecimiento de celulas que expresan protemas Bcl-2 derivadas de un cancer o neoplasia pediatricos incluyendo rabdomiosarcoma embrionario, leucemia linfoblastica aguda pediatrica, leucemia mielogena aguda pediatrica, rabdomiosarcoma alveolar pediatrico, ependimoma anaplasico pediatrico, linfoma anaplasico pediatrico de celulas grandes, meduloblastoma anaplasico pediatrico, tumor teratoideo/rabdoide pediatrico atfpico del sistema nervioso central, leucemia aguda bifenotfpica pediatrica, linfoma de Burkitt pediatrico, canceres pediatricos de la familia de tumores de Ewing tales como tumores neuroectodermicos primitivos, tumor de Wilm anaplasico difuso pediatrico, tumor de Wilm pediatrico de histologfa favorable, glioblastoma pediatrico, meduloblastoma pediatrico, neuroblastoma pediatrico, mielocitomatosis derivada de neuroblastoma pediatrico, canceres de celulas pre-B pediatrico (tales como la leucemia), psteosarcoma pediatrico, tumor de rinon rabdoide pediatrico, rabdomiosarcoma pediatrico, y canceres de celulas T pediatricos tales como el linfoma y el cancer de piel y similares.
Los trastornos autoinmunes incluyen el smdrome de enfermedad de inmunodeficiencia adquirido (SIDA), smdrome linfoproliferativo autoinmune, anemia hemolftica, enfermedades inflamatorias, y trombocitopenia, aguda o enfermedad inmune cronica asociada con trasplante de organos, enfermedad de Addison, enfermedades alergicas, alopecia, alopecia areata, enfermedad ateromatosa/arteriosclerosis, aterosclerosis, artritis (incluyendo osteoartritis, artritis cronica juvenil, artritis septica, artritis de Lyme, artritis psoriasica y artritis reactiva), enfermedad ampollosa autoinmunitaria, abetalipoprotemia, enfermedades relacionadas con inmunodeficiencia adquirida, enfermedad inmune aguda asociada con trasplante de organos, acrocianosis adquirida, procesos infecciosos o parasitarios agudos y cronicos, pancreatitis aguda, insuficiencia renal aguda, fiebre reumatica aguda, mielitis transversa aguda, adenocarcinomas, latidos ectopicos aereos, smdrome de dificultad respiratoria del adulto (agudo), complejo de demencia por SIDA, cirrosis alcoholica, lesion hepatica inducida por el alcohol, hepatitis inducida por el alcohol, conjuntivitis alergica, dermatitis de contacto alergica, rinitis alergica, alergia y asma, rechazo de aloinjertos, deficiencia de alfa-1-antitripsina, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrofica, anemia, angina de pecho, espondilitis anquilosante asociada a enfermedad pulmonar, degeneracion de las celulas del cuerno anterior, citotoxicidad mediada por anticuerpos, smdrome antifosfoftpido, reacciones de hipersensibilidad anti-receptor, aneurismas aorticos y perifericos, diseccion aortica, hipertension arterial, arteriosclerosis, fistula arteriovenosa, artropatfa, astenia, asma, ataxia, alergia atopica, fibrilacion auricular (sostenida o paroxfstica), aleteo auricular, bloqueo auriculoventricular, hipotiroidismo autoinmune atrofico, anemia hemolftica autoinmune, hepatitis autoinmune, hepatitis autoinmune tipo-1 (hepatitis clasica autoinmune o lupoide), hipoglucemia autoinmune, neutropenia autoinmune, trombocitopenia autoinmune, enfermedad autoinmune de la tiroides, linfoma de celulas B, rechazo de injerto de hueso, rechazo trasplante de medula osea (BMT), bronquiolitis obliterante, bloqueo de rama, quemaduras, caquexia, arritmias cardiacas, smdrome de aturdimiento cardiaco, tumores cardfacos, cardiomiopatfa, respuesta a la inflamacion por bypass cardiopulmonar, rechazo de trasplante de cartftago, degeneraciones corticales cerebelares, trastornos cerebelosos, taquicardia auricular caotica o multifocal, trastornos asociados a quimioterapia, clamidia, coleostatis, alcoholismo cronico, hepatitis activa cronica, smdrome de fatiga cronica, enfermedad inmune cronica asociada con trasplante de organos, neumorna eosinofflica cronica, patologfas inflamatorias cronicas, candidiasis mucocutanea cronica, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC), intoxicacion cronica por salicilato, inmunodeficiencia variada comun colorrectal (hipogammaglobulinemia variable comun), conjuntivitis, enfermedad asociada a enfermedad pulmonar intersticial del tejido conectivo, dermatitis de contacto, anemia hemolftica positiva de Cooms ancho, cardiopatfa pulmonar, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, hepatitis autoinmune
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criptogenica, alveolitis fibrosante criptogenica, sepsis con cultivo negativo, fibrosis qmstica, trastornos asociados a la terapia con citoquinas, enfermedad de Crohn, demencia pugiUstica, enfermedades desmielinizantes, fiebre hemorragica del dengue, dermatitis, dermatitis esclerodermia, enfermedades dermatologicas, dermatomiositis/polimiositis asociadas s enfermedad pulmonar, diabetes, enfermedad arteriosclerotica diabetica, diabetes mellitus, enfermedad de cuerpos de Lewy difusos, miocardiopatfa dilatada, miocardiopatfa dilatada congestiva, lupus eritematoso discoide, trastornos de los ganglios basales, coagulacion intravascular diseminada, smdrome de Down en la mediana edad, enfermedad intersticial pulmonar inducida por farmacos, hepatitis inducida por farmacos, trastornos del movimiento inducidos por farmacos inducidos por farmacos que bloquean la dopamina del SNC, receptores, sensibilidad a farmacos, eczema, encefalomielitis, endocarditis, endocrinopatfa, sinovitis enteropatica, epiglotitis, infeccion por el virus de Epstein-Barr, eritromelalgia, trastornos extrapiramidales y cerebelosos, linfohistiocitosis hematofagodtica familiar, rechazo de implante de timo fetal, ataxia de Friedreich, trastornos arteriales perifericos funcionales, infertilidad femenina, fibrosis, fibrosis pulmonar, sepsis por hongos, gangrena gaseosa, ulcera gastrica, arteritis de celulas gigantes, nefritis glomerular, glomerulonefritis, smdrome de Goodpasture, bocio hipotiroidismo autoinmune (enfermedad de Hashimoto), artritis gotosa, rechazo de injerto de cualquier organo o tejido, enfermedad de injerto contra anfitrion, sepsis gram negativa, sepsis gram positiva, granulomas debidos a microorganismos intracelulares, infeccion por estreptococos del grupo B (GBS), enfermedad de Graves, enfermedad pulmonar asociada a hemosiderosis, leucemia de celulas pilosas, leucemia de celulas pilosas, enfermedad de Hallerrorden-Spatz, tiroiditis de Hashimoto, fiebre del heno, el rechazo del trasplante de corazon, hemocromatosis, neoplasias hematopoyeticas (leucemia y linfoma), anemia hemolttica, smdrome hemolttico uremico/purpura trombocitopenica trombolftica, hemorragia, purpura de Henoch-Schoenlein, hepatitis A, hepatitis B, hepatitis C, infeccion por VIH/neuropatfa por VIH, enfermedad de Hodgkin, hipoparatiroidismo, corea de Huntington, trastornos del movimiento hipercineticos, reacciones de hipersensibilidad, neumonitis por hipersensibilidad, hipertiroidismo, trastornos del movimiento hipocineticos, evaluacion del eje hipotalamo-hipofisario- suprarrenal, enfermedad de Addison idiopatica, leucopenia idiopatica, fibrosis pulmonar idiopatica, trombocitopenia idiopatica, enfermedad hepatica idiosincrasica, atrofia muscular espinal infantil, enfermedades infecciosas, inflamacion de la aorta, enfermedad inflamatoria intestinal, diabetes mellitus dependiente de insulina, neumonitis intersticial, iridociclitis/uveftis/neuritis optica, lesion por isquemia-reperfusion, accidente cerebrovascular isquemico, anemia juvenil perniciosa, artritis reumatoide juvenil, atrofia muscular espinal juvenil, sarcoma de Kaposi, enfermedad de Kawasaki, rechazo de trasplante de rinon, legionella, leishmaniasis, lepra, lesiones del sistema corticoespinal, enfermedad IgA lineal, lipidema, rechazo de trasplante de tngado, enfermedad de Lyme, linfederma, enfermedad pulmonar infiltrativa linfodtica, malaria, infertilidad masculina idiopatica o NOS, histiocitosis maligna, melanoma maligno, meningitis, meningococcemia, vasculitis microscopica de los rinones, dolor de cabeza por migrana, trastorno multisistemico mitocondrial, enfermedad mixta del tejido conectivo, enfermedad pulmonar asociada a enfermedad del tejido conectivo mixta, gammapatfa monoclonal, mieloma multiple, degeneraciones de sistemas multiples (Mencel Dejerine-Thomas Shi-Drager y Machado-Joseph), encefalitis mialgica/Enfermedad de Royal Free, miastenia gravis, vasculitis microscopica de los rinones, Mycobacterium avium intracellulare, Mycobacterium tuberculosis, smdrome mielodisplasico, infarto de miocardio, trastornos isquemicos del miocardio, carcinoma nasofarmgeo, enfermedad pulmonar cronica neonatal, nefritis, nefrosis, smdrome nefrotico, enfermedades neurodegenerativas, atrofia muscular neurogenica I, fiebre neutropenica, esteatohepatitis no alcoholica, oclusion de la aorta abdominal y sus ramas, trastornos arteriales oclusivos, rechazo de trasplantes de organos, orquitis/epididimitis, procedimientos de orquitis/reversion de vasectomfa, organomegalia, artrosis, osteoporosis, insuficiencia ovarica, rechazo de trasplante de pancreas, enfermedades parasitarias, rechazo de trasplante de paratiroides, enfermedad de Parkinson, enfermedad inflamatoria pelvica, penfigo vulgar, penfigo foliaceo, penfigoide, rinitis perenne, enfermedad pericardica, enfermedad aterlosclerotica periferica, trastornos vasculares perifericos, peritonitis, anemia perniciosa, uveitis facogenica, neumoma por Pneumocystis carinii, neumoma, smdrome POEMS (polineuropatfa, organomegalia, endocrinopatfa, gammapatfa monoclonal y smdrome de cambios en la piel), smdrome post perfusion, smdrome post-bomba, smdrome post-cardiotomia IM, enfermedad pulmonar intersticial postinfecciosa, insuficiencia ovarica prematura, cirrosis biliar primaria, hepatitis esclerosante primaria, mixedema primario, hipertension pulmonar primaria, colangitis esclerosante primaria, vasculitis primaria, Paralisis supranuclear progresiva, psoriasis, psoriasis de tipo 1, psoriasis de tipo 2, artropatfa psoriasica, hipertension pulmonar secundaria a enfermedad del tejido conectivo, manifestacion pulmonar de poliarteritis nodosa, enfermedad pulmonar intersticial post-inflamatoria, fibrosis por radiacion, terapia de radiacion, fenomeno y enfermedad de Raynaud, enfermedad de Raynoud, enfermedad de Refsum, taquicardia regular de QRS estrecho, enfermedad de Reiter, enfermedad renal por NOS, hipertension renovascular, lesion por reperfusion, cardiomiopatfa restrictiva, enfermedad pulmonar intersticial asociada a artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, sarcoidosis, smdrome de Schmidt, esclerodermia, corea senil, demencia senil de tipo de cuerpo Lewy, smdrome de sepsis, choque septico, artropatfas seronegativas, choque, anemia de celulas falciformes, enfermedad pulmonar asociada a enfermedad de Sjogren, smdrome de Sjorgren, rechazo de aloinjertos de piel, smdrome de cambios en la piel, rechazo de trasplante de intestino delgado, autoinmunidad del esperma, esclerosis multiple (todos los subtipos), ataxia espinal, degeneraciones espinocerebelosas, espondiloartropatfa, espondiloartropatfa, deficiencia poliglandular esporadica de tipo I, deficiencia poliglandular esporadica tipo II, enfermedad de Still, miositis estreptococica, ictus, lesiones estructurales del cerebelo, panencefalitis esclerosante subaguda, oftalirna simpatica, smcope, sffilis del sistema cardiovascular, anafilaxia sistemica, smdrome de respuesta inflamatoria sistemica, artritis reumatoide sistemica de inicio juvenil, lupus eritematoso sistemico, enfermedad pulmonar asociada lupus eritematoso sistemico,
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esclerosis sistemica, enfermedad pulmonar intersticial asociada a esclerosis sistemica, LLA de celulas T o FAB, enfermedad/arteritis de Takayasu, Telangiectasia, enfermedades mediadas por Tipo Th2 y Tipo Th1, tromboangitis obliterante, trombocitopenia, tiroiditis, toxicidad, smdrome de choque toxico, trasplantes, trauma/hemorragia, hepatitis autoinmune de tipo 2 (hepatitis por anticuerpo anti-LKM), resistencia a la insulina de tipo B con acantosis nigricans, reacciones de hipersensibilidad de tipo III, hipersensibilidad de tipo IV, artropatia asociada a colitis ulcerosa, colitis ulcerosa, angina inestable, uremia, sepsis urinaria, urticaria, uveitis, enfermedades valvulares del corazon, venas varicosas, vasculitis, enfermedad pulmonar vasculrtica difusa, enfermedades venosas, trombosis venosa, fibrilacion ventricular, enfermedad hepatica aguda con vitiligo, infecciones vmcas y fungicas, encefalitis viral/meningitis aseptica, smdrome hemafagodtico asociado a cirus, granulomatosis de Wegener, smdrome de Wernicke-Korsakoff, enfermedad de Wilson, rechazo de xenoinjerto de cualquier organo o tejido, artropatia asociada a yersinia y salmonella y similares.
Esquemas y Metodo Experimental
Las siguientes abreviaturas tienen los significados indicados. ADDP significa 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina; mezcla AD-P significa una mezcla de (DHQD)2PHAL, K3Fe(CN)6, K2CO3 y K2SO4; 9-bBN significa 9-
borabiciclo(3,3,1)nonano; Boc significa terc-butoxicarbonilo; (DhQd)2PHAL significa 1,4-ftalazinodiil dietil eter de hidroquinidina; DBU significa 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno; DIBAL significa hidruro de diisobutilaluminio; DIEA significa diisopropiletilamina; DMAP significa N,N-dimetilaminopiridina; DMF significa N,N-dimetilformamida; dmpe significa 1,2-bis(dimetilfosfino)etano; DMSO significa dimetilsulfoxido; dppb significa 1,4-bis(difenilfosfino)butano; dppe significa 1,2-bis(difenilfosfino)etano; dppf significa 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno; dppm significa 1,1 -bis (difenilfosfino)metano; EDACHCl significa 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida; Fmoc significa fluorenilmetoxicarbonilo; HATU significa hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N'N'N'-tetrametiluronio; HMPA significa hexametilfosforamida; IPA significa alcohol isopropflico; MP-BH3 significa cianoborohidruro de trietilamonio metilpoliestireno macroporoso; TEA significa trietilamina; TFA significa acido trifluoroacetico; THF significa tetrahidrofurano; NCS significa N-clorosuccinimida; NMM significa N-metilmorfolina; NMP significa N- metilpirrolidina; PPh3 significa trifenilfosfina.
Los siguientes esquemas se presentan para proporcionar lo que se cree que es la descripcion mas util y facilmente comprensible de los procedimientos y aspectos conceptuales de esta descripcion. Los compuestos de esta descripcion se pueden preparar por medio de procedimientos qmmicos sinteticos, ejemplos de los cuales se muestran en la presente memoria. Se pretende que se entienda que el orden de las etapas en los procedimientos se puede variar, que los reactivos, disolventes y condiciones de reaccion se pueden sustituir por los mencionados espedficamente, y que los radicales vulnerables pueden protegerse y desprotegerse, segun sea necesario.
ESQUEMA 1
imagen13
Los compuestos de Formula (4) se pueden preparar como se muestra en el ESQUEMA 1, y se pueden utilizar como se describe en el ESQUEMA 8 para preparar compuestos de Formula I, que son representativos de los compuestos de la presente descripcion. Los compuestos de Formula (1) en donde R es alquilo, se pueden convertir en los compuestos de Formula (2) utilizando Z3L1MgX1, en donde X1 es un haluro, en un disolvente tal como, pero no limitado a eter o tetrahidrofurano. Los compuestos de Formula (3) se pueden preparar a partir de los compuestos de Formula (2) utilizando una base fuerte tal como NaH y R57X2, en donde X2 es un haluro y R57 se describe como en la presente memoria. Los compuestos de Formula (3), cuando se tratan con NaOH acuoso o LiOH, proporcionaran compuestos de Formula (4).
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Como se muestra en el ESQUEMA 2, los compuestos de Formula (5) se pueden hacer reaccionar con LOS compuestos de Formula (6) y un agente reductor para proporcionar los compuestos de Formula (7). Los ejemplos de los agentes reductores incluyen borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro soportado sobre polimero, y similares. La reaction se realiza tipicamente en un disolvente tal como pero no limitado a, metanol, tetrahidrofurano, y diclorometano o mezclas de los mismos. Los compuestos de Formula (8)se pueden preparar a partir de los compuestos de Formula (7) como se describe en el ESQUEMA 1, y se pueden utilizar como se describe en el ESQUEMA 8 para preparar los compuestos de Formula I.
ESQUEMA3
imagen15
Los compuestos de Formula (9), cuando se hacen reaccionar con un compuesto de Formula (10) en donde X es un haluro o triflato, y una base proporcionaran un compuesto de Formula (11). Las bases utiles en la reaccion incluyen trietilamina, diisopropiletilamina y similares. Los compuestos de Formula (13), en donde Y se describe como en la presente memoria para los sustituyentes en Z3, se puede preparar a partir de los compuestos de Formula (11) y los compuestos de Formula (12) utilizando condiciones de acoplamiento de Suzuki conocidas por los expertos en la tecnica y facilmente disponibles en la bibliografia. Los compuestos de Formula (14) se pueden preparar a partir de compuestos de Formula (13) como se describe en el ESQUEMA 1, y se pueden utilizar como se describe en el ESQUEMA 8 para preparar los compuestos de Formula I.
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Como se muestra en el ESQUEMA 4, los compuestos de Formula (17) se pueden preparar a partir de los compuestos de Formula (15) y los compuestos de Formula (16), en donde R es alquilo y R38 se describe como en la presente memoria, utilizando condiciones de acoplamiento de Suzuki conocidas por los expertos en la tecnica y facilmente disponibles en la bibliografia. Los compuestos de Formula (17) pueden ser reducidos a compuestos de Formula (18) utilizando un agente reductor tal como LiAlH4 en un disolvente tal como, pero no limitado a eter dietflico o THF. Los compuestos de Formula (19) se pueden preparar a partir de los compuestos de Formula (18) utilizando peryodinano de Dess-Martin o condiciones de oxidacion de Swern conocidas por los expertos en la tecnica y facilmente disponibles en la bibliografia. Los compuestos de Formula (19) se pueden hacer reaccionar con un compuesto de Formula (5) y un agente reductor para proporcionar los compuestos de Formula (20). Los ejemplos de los agentes reductores incluyen borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro soportado sobre pofimero, y similares. La reaccion se realiza fipicamente en un disolvente tal como pero no limitado a, metanol, tetrahidrofurano, 1,2-dicloroetano, y diclorometano o mezclas de los mismos. Los compuestos de Formula (21) se pueden preparar a partir de los compuestos de Formula (20) como se describe en el ESQUEMA 1, y se pueden utilizar como se describe en el ESQUEMA 8 para preparar los compuestos de Formula I.
ESQUEMA5
imagen17
Como se muestra en el ESQUEMA 5, los compuestos de Formula (22), en donde R es alquilo, se pueden convertir en LOS compuestos de Formula (23) haciendo reaccionar los primero, en donde X1 es Cl, Br, I, o CF3SO3-, y los compuestos de Formula R41-OH y un catalizador, con o sin una primera base. Los ejemplos de los catalizadores incluyen complejo de trifluorometanosulfonato de cobre(I)-tolueno, PdCl2, Pd(OAc)2, y Pd2(dba)3. Los ejemplos de las primeras bases incluyen trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, Cs2CO3, Na2cO3, K3p04, y mezclas de los mismos.
Los compuestos de Formula (22) tambien se pueden convertir en los compuestos de Formula (23) haciendo reaccionar los primeros, cuando X1 es Cl, F o NO2, y los compuestos de Formula R41-OH con una primera base. Los ejemplos de primeras bases incluyen trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, Cs2CO3, Na2CO3, K3PO4, y mezclas de los mismos.
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Los compuestos de Formula (18) se pueden hacer reaccionar con cloruro de mesilo y una base tal como, pero no limitados a trietilamina, seguido de N-t-butoxicarbonilpiperazina, para proporcionar los compuestos de Formula (24). Los compuestos de Formula (25) se pueden preparar haciendo reaccionar los compuestos de Formula (24) con trietilsilano y acido trifluoroacetico. Los compuestos de Formula (25) se pueden hacer reaccionar con los compuestos de Formula (26) y HK2PO4 para proporcionar los compuestos de Formula (27) en un disolvente tal como, pero no limitado a dimetilsulfoxido. Los compuestos de Formula (28) se pueden preparar a partir de compuestos de Formula (27) como se describe en el ESQUEMA 1, y se pueden utilizar como se describe en el ESQUEMA 8 para preparar los compuestos de Formula I.
ESQUEMA7
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Como se muestra en el ESQUEMA 7, los compuestos de Formula (1) se pueden hacer reaccionar con un bromuro de trifenilfosfonio apropiado de Formula (29) y una base tal como, pero no limitada a hidruro de sodio o n-butil-litio para proporcionar los compuestos de Formula (30). La reaction se realiza tipicamente en un disolvente tal como THF o DMSO. Los compuestos de Formula (31) se pueden preparar a partir de compuestos de Formula (30) como se describe en el ESQUEMA 1, y se pueden utilizar como se describe en el ESQUEMA 8 para preparar los compuestos de Formula I.
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Como se muestra en el ESQUEMA 8, los compuestos de Formula (32), que se pueden preparar como se describe en la presente memoria, se pueden convertir en los compuestos de Formula (33) haciendo reaccionar los primeros con amomaco. Los compuestos de Formula (33) se pueden convertir en los compuestos de Formula (I) haciendo reaccionar los primeros y los compuestos de Formula (4), (8), (14), (21), (28), (31), o (37) y un agente de acoplamiento, con o sin una primera base. Los ejemplos de los agentes de acoplamiento incluyen hidrocloruro de 1- metil-3-[3-(dimetilamino)propil]carbodiimida, 1,1'-carbonildiimidazol, y hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il- oxitripirrolidinofosfonio. Los ejemplos de las primeras bases incluyen trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, 4- (dimetilamino)piridina, y mezclas de los mismos.
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Los compuestos de Formula (33), preparados como se describe en el ESQUEMA 1, tambien se pueden convertir en los compuestos de Formula (I) haciendo reaccionar los primeros y los compuestos de Formula (34) y una primera base. Los ejemplos de primeras bases incluyen, pero no estan limitados a hidruro de sodio, trietilamina, N,N- diisopropiletilamina, 4-(dimetilamino)piridina, y mezclas de los mismos.
ESQUEMA 10
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Como se muestra en el ESQUEMA 10, los compuestos de Formula (35), en donde L es un enlace, alquilo, O, S, S(O), S(O)2, NH, etc., se pueden hacer reaccionar con los compuestos de Formula (36), para proporcionar los compuestos de Formula (37). La reaction se realiza tipicamente a temperaturas elevadas en un disolvente tal como, pero no limitado a dimetilsulfoxido, y puede requerir el uso de una base tal como pero no limitada a fosfato de potasio, carbonato de potasio, y similares. Los compuestos de Formula (38) se pueden preparar a partir de los compuestos de Formula (37) como se describe en el ESQUEMA 1, y se pueden utilizar como se describe en el ESQUEMA 8 para preparar los compuestos de Formula I.
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Los compuestos de Formula (39), en donde Y se describe como en la presente memoria para los sustituyentes en Z3, se puede preparar a partir de los compuestos de Formula (39A) en donde X es un haluro o triflato, e Y-B(OH)2 utilizando condiciones de acoplamiento de Suzuki conocidas por los expertos en la tecnica y facilmente disponibles en la bibliografia. Los compuestos de Formula (39) se pueden hacer reaccionar con piperazin-1-carboxilato de terc- butilo y un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro de sodio para proporcionar los compuestos de Formula
(40) . La reaction se realiza tipicamente en un disolvente tal como pero no limitado a cloruro de metileno. Los compuestos de Formula (41) se pueden preparar a partir de compuestos de Formula (40) haciendo reaccionar los ultimos con R57X, en donde X es un haluro, y NaH en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida, y a continuation, el material resultante puede ser tratado con trietilsilano y acido trifluoroacetico en diclorometano. Los compuestos de Formula (41) se pueden utilizar como se describe en el ESQUEMA 10 en donde L1-Z3 es el mostrado en la Formula
(41) .
ESQUEMA 12
R37A
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(42) (43)
Como se muestra en el ESQUEMA 12, las piperazin-2-onas sustituidas en donde R57 es alquilo, se pueden hacer reaccionar con los compuestos de Formula (6) y un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro de sodio en diclorometano, para proporcionar los compuestos de Formula (42). Los compuestos de Formula (42) se pueden reducir a compuestos de Formula (43) utilizando un agente reductor tal como, pero no limitado a, hidruro de litio y aluminio en un disolvente tal como, pero no limitado a tetrahidrofurano. Los compuestos de Formula (43) se pueden utilizar como se describe en el ESQUEMA 10 en donde L1-Z3 es el mostrado en la Formula (43).
Los siguientes ejemplos se presentan para proporcionar lo que se cree que es la description mas util y facilmente comprensible de los procedimientos y aspectos conceptuales de esta descripcion . Los compuestos ilustrados se nombraron utilizando ACD/ChemSketch version 5,06 (5 de junio de 2001, Advanzed Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario), o ChemDraw® Ver. 9,0,5 (CambridgeSoft, Cambridge, MA). Los intermedios se nombraron utilizando ChemDraw® Ver. 9,0,5 (CambridgeSoft, Cambridge, MA).
Los compuestos de los siguientes ejemplos son compuestos de la invention, excepto para los compuestos de los Ejemplos 1-3, 8, 10 y 36-38 que se presentan con fines comparativos.
Ejemplo 1
4-[4-(ciclohexilmetil)-4-metoxipiperidin-1-il]-N-{[5-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(feniltio)metil]propil}amino)-4-nitrotien-2-
il]sulfonil}benzamida
Ejemplo 1A
(R)- 4-(dimetilamino)-1-hidroxi-4-oxobutan-2-ilcarbamato de bencilo
Una solution de 3-(S)-((carbobenciloxi)amino)-y-butirolactona (preparada de acuerdo con el procedimiento descrito por McGarvey, G.J.; Williams, J.M.; Hiner, R.N.; Matsubara, Y.; Oh, T. J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 4943-4952, 7,72 g) in THF (100 mL) se saturo con dimetilamina gaseosa, se agito a temperatura ambiente durante 16 horas, y
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se concentro. El residuo se filtro a traves de un tapon de gel de s^lice eluyendo con 50% acetona en hexanos para proporcionar el producto deseado.
Ejemplo 1B
(R)-4-(dimetilamino)-4-oxo-1-(feniltio)butan-2-ilcarbamato de bencilo
Una solucion de Ejemplo 1A (8,45 g) en tolueno (15 mL) se trato con tributilfosfina (9,76 mL), y disulfuro de difenilo (7,30 g) y se calento a 80°C durante 16 horas. La mezcla de reaccion se concentro y se purifico mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo de 0 a 50% en hexanos para proporcionar el producto deseado.
Ejemplo 1C
(R)-3-amino-N,N-dimetil-4-(feniltio)butanamida
Una suspension del Ejemplo 1B (10,60 g) en 50 mL de HBr al 30%/acido acetico se agito a temperature ambiente durante la noche. La mezcla de reaccion homogenea resultante se concentro, se diluyo con agua (200 mL) y HCl al 5% (100 mL), y se lavo con eter dietflico (3x). La fase acuosa se ajusto a pH ~8-9 con Na2CO3 solido y se extrajo con diclorometano (5x). Las fases organicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron, y se concentraron para proporcionar el producto deseado.
Ejemplo 1D
(R)-N1,N1-dimetil-4-(feniltio)butano-1,3-diamina
Una solucion del Ejemplo 1C (8,68 g) en THF (200 mL) se trato con BH3-sulfuro de dimetilo (18,2 mL) a temperatura ambiente, se agito durante la noche, se trato lentamente con metanol (20 mL), seguido de HCl 2N (50 mL), se agito durante la noche, y se concentro. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa sobre gel de sflice eluyendo con NH3 al 5%/CH3OH 7N en diclorometano para proporcionar el producto deseado.
Ejemplo 1E
(R)-5-(4-(dimetilamino)-1-(feniltio)butan-2-ilamino)-4-nitrotiofeno-2-sulfonamida
La 2-cloro-3-nitrotiofeno-5-sulfonamida (2,18 g), Ejemplo 1D (1,14 g), y trietilamina (1 g) se agitaron en dioxano (30 mL) a 90°C durante 24 horas. La solucion se diluyo con acetato de etilo, se lavo con una solucion de NaH2PO4 y salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro. El producto se trituro en acetato de etilo.
Ejemplo 1F
4-(4-(ciclohexilmetil)-4-hidroxipiperidin-1-il)benzoato de etilo
Una solucion de bromuro de ciclohexilmetilmagnesio (1,90 mL de una solucion 2M en THF) a -78°C se trato con 4- (4-oxo-1-piperidinil)benzoato de etilo (preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en Synthesis 1981, 606608, 0,30 g), y se dejo que se templara a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reaccion se repartio entre acetato de etilo y NH4Cl acuoso saturado y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x). Las capas organicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron, y se concentraron. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa sobre gel de sflice eluyendo con acetato de etilo al 20% para proporcionar el producto.
Ejemplo 1G
4-(4-(ciclohexilmetil)-4-metoxipiperidin-1-il)benzoato de etilo
Una solucion del Ejemplo 1F (380 mg) en THF (5 mL) se trato con NaH (96 mg, dispersion en aceite mineral al 60%), se calento a 50°C durante 2 horas, y se trato con hexametilfosforamida (1 mL) seguido de Mel (1 mL). La mezcla de reaccion se sometio a reflujo durante la noche, se enfrio a 0°C, y se diluyo con una solucion acuosa saturada de NaHSO4 (10 mL). La mezcla bifasica resultante se separo, la fase acuosa se extrajo dos veces con eter, y las capas organicas combinadas se lavaron con agua y salmuera. Despues de secar sobre MgSO4, la mezcla se concentro a vacfo y se purifico mediante cromatograffa sobre gel de sflice eluyendo con acetato de etilo al 15% en hexanos.
Ejemplo 1H
acido 4-(4-(ciclohexilmetil)-4-metoxipiperidin-1-il)benzoico
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Ejemplo 1I
4-[4-(ciclohexilmetil)-4-metoxipiperidin-1-il]-N-{[5-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(feniltio)metil]propil}amino)-4-nitrotien-2-
il]sulfonil}benzamida
El Ejemplo 1E (60 mg), el Ejemplo 1H (65 mg), hidrocloruro de 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodiimida (65 mg), y 4-dimetilaminopiridina (22 mg) se agitaron en CH2Cl2 (4 mL) durante 24 horas. La reaccion se enfrio y se sometio a cromatograffa sobre gel de sflice con acetato de etilo de 50 a 100% en hexanos seguido de trietilamina/metanol/acetato de etilo 1/10/89. RMN H1 (400MHz, DMSO-da) 6 9,06 (s ancho, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,26 (dd, 2H), 7,11 (t, 1H), 6,84 (d, 2H), 3,60 (m, 1H), 3,45 (m, 2H), 3,32 (m, 1H), 3,07 (m, 4H), 2,97 (m, 2H), 2,77 (m, 1H), 2,66 (m, 1H), 2,43 (s, 6H), 2,05 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,59 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 1,33 (m, 2H), 1,17 (m, 6H), 0,94 (m, 2H).
Ejemplo 2
N-{[5-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(feniltio)metil]propil}amino)-4-nitrotien-2-il]sulfonil}-4-[4-metoxi-4-(3-
metilbencil)piperidin-1-il]benzamida
Ejemplo 2A
4-(4-hidroxi-4-(3-metilbencil)piperidin-1-il)benzoato de etilo
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion de cloruro de 3-metilbencilmagnesio por bromuro de ciclohexilmetilmagnesio en el Ejemplo 1F.
Ejemplo 2B
4-(4-metoxi-4-(3-metilbencil)piperidin-1-il)benzoato de etilo
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 2A por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1G.
Ejemplo 2C
acido 4-(4-metoxi-4-(3-metilbencil)piperidin-1-il)benzoico
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 2B por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H.
Ejemplo 2D
N-{[5-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(feniltio)metil]propil}amino)-4-nitrotien-2-il]sulfonil}-4-[4-metoxi-4-(3-
metilbencil)piperidin-1-il]benzamida
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 2C por el Ejemplo 1H en el Ejemplo 1I. RMN H1 (400MHz, DMSO-d6) 6 9,00 (s ancho, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,26 (dd, 2H), 7,16 (m, 2H), 6,89 (m, 3H), 6,82 (d, 2H), 4,05 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,48 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,17 (s, 2H), 3,07 (m, 1H), 2,92 (m, 2H), 2,74 (s, 6H), 2,27 (s, 3H), 2,07 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 1,52 (m, 2H).
Ejemplo 3
N-{[5-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(feniltio)metil]propil}amino)-4-nitrotien-2-il]sulfonil}-4-[4-(3,3-difenilprop-2-
enil)piperazin-1-il]benzamida
Ejemplo 3A
4-(4-(3,3-difenilalil)piperazin-1-il)benzoato de etilo
Una suspension de 4-piperazin-1-ilbenzoato de etilo (1,36 g) y 3,3-difenilacrilaldel'ndo (1,56 g) en diclorometano (10 mL) y metanol (10 mL) se trato con cianoborohidruro soportado sobre polfmero (2,47 mmol/g, 6 g), se sacudio a temperatura ambiente durante 24 horas, y se filtro. La resina se lavo con diclorometano/metanol 1:1 (10 mLx 3) y los
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productos filtrados combinados se concentraron. El producto concentrado se purifico mediante cromatograffa sobre gel de s^lice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo de 10% a 50%/hexanos para proporcionar el producto deseado.
Ejemplo 3B
acido 4-(4-(3,3-difenilalil)piperazin-1-il)benzoico
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 3A por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H.
Ejemplo 3C
N-{[5-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(feniltio)metil]propil}amino)-4-nitrotien-2-il]sulfonil}-4-[4-(3,3-difenilprop-2-
enil)piperazin-1-il]benzamida
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 3B por el Ejemplo 1H en el Ejemplo 1I. RMN H1 (500MHz, DMSO-da) 6 10,25 (s ancho, 1H), 9,08 (s ancho, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,43 (m, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,30 (d, 2H), 7,20-7,29 (m, 5H), 7,16 (m, 3H), 6,84 (d, 2H), 6,22 (t, 1H), 3,59 (m, 1H), 3,45 (m, 4H), 3,32 (m, 4H), 3,03 (m, 4H), 2,78 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,42 (s, 6H), 2,07 (m, 2H).
Ejemplo 4
4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(4-{[2-(feniltio)etil]amino}piperidin-1-il)sulfonil]benzamida Ejemplo 4A
4-(piperazin-1-il)benzoato de etilo
Una suspension de piperazina (129,2 g, 1,5 mol), 4-fluorobenzoato de etilo (84 g, 0,5 mol), y carbonato de potasio (103,65 g, 0,75 mol) en DMSO (200 mL) se agito a 120°C en N2 durante seis horas. La mezcla de reaccion se enfrio a continuacion a temperatura ambiente, se vertio en agua (800 mL), se agito durante 30 minutos. El producto deseado se recogio mediante filtracion y se llevo a la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Ejemplo 4B
4-(4-(2-bromobencil)piperazin-1-il)benzoato de etilo
Una solucion del Ejemplo 4A (23,43 g, 100,0 mmoles), bromuro de 2-bromobencilo (26,24 g, 105,0 mmoles) y diisopropiletilamina (20,94 mL, 120,0 mmoles) en acetonitrilo (200 mL) se agito a temperatura ambiente durante dos horas. El precipitado resultante se recogio mediante filtracion para proporcionar el producto deseado, que se utilizo sin purificacion adicional.
Ejemplo 4C
4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de etilo
Una suspension del Ejemplo 4B (13,83 g, 34,3 mmoles), acido 4-clorofenilboronico (7,04 g, 45,0 mmoles), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,481 g, 0,686 mmoles, 2% en moles) y Na2CO3 acuoso 2M (22,5 mL, 45,0 mmoles) en dimetoxietano/H2O/etanol (7:3:2, 200 mL) se calento a 90°C durante 4,5 horas y se diluyo con acetato de etilo (200 mL). Las capas se separaron y la fase organica se seco (MgSO4), se filtro, y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa sobre gel de sflice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo de 5% a 40%/hexanos para proporcionar el producto deseado.
Ejemplo 4D
acido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoico
Una suspension del Ejemplo 4C (13,0 g, 29,9 mmoles) y monohidrato de LiOH (3,78 g, 90,0 mmoles) en dioxano (250 mL) y agua (100 mL) se calento a 95°C durante 16 horas, se concentro hasta sequedad, se trato con agua (600 mL), se calento a 80°C, y se filtro. El producto filtrado se trato con HCl 1M (90 mL) y el precipitado resultante se recogio mediante filtracion y se seco para proporcionar el producto deseado.
Ejemplo 4E
4-oxopiperidin-1-ilsulfonilcarbamato de terc-butilo
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Se anadio isocianato de clorosulfonilo (1,044 g, 7,353 mmoles) a diclorometano (20 mL) y la mezcla se enfrio a 0°C. Se anadio ferc-butanol (544 mg, 7,353 mmoles) en diclorometano (3 mL) y, la solucion se agito a 0°C durante 30 minutos. Esta solucion se anadio a continuacion a un matraz separado que contema hidrocloruro de 4-piperidona (1,00 g, 7,353 mmoles) y trietilamina (3,1 mL, 22,059 mmoles) en diclorometano (20 mL), que se habfa enfriado a 0°C. Despues de la adicion, se dejo que la solucion se templara a temperatura ambiente y se agito durante dos horas. La mezcla se repartio entre diclorometano y cloruro de amonio acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo con diclorometano tres veces, y los extractos organicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. La solucion se concentro y se purifico mediante cromatograffa en columna instantanea sobre gel de sflice con acetato de etilo al 0% en diclorometano aumentando a acetato de etilo al 20% en diclorometano.
Ejemplo 4F
4-oxopiperidin-1-sulfonamida
El Ejemplo 4E (500 mg) se disolvio en 1,4-dioxano (4 mL), se trato con HCl 4M (4 mL), y se agito a temperatura ambiente durante tres horas. La solucion se concentro y se purifico mediante cromatograffa en columna instantanea sobre gel de sflice con acetonitrilo al 0% (diclorometano) aumentando a acetonitrilo al 40% (diclorometano).
Ejemplo 4G
4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-(4-oxopiperidin-1-ilsulfonil)benzamida
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 4F por el Ejemplo 1E y el Ejemplo 4D por el Ejemplo 1H en el Ejemplo 1I.
Ejemplo 4H
4-{4-[(4'-cloro-1,1,-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(4-{[2-(feniltio)etil]amino}piperidin-1-il)sulfonil]benzamida
El Ejemplo 4G (100 mg, 0,176 mmoles), 2-(feniltio)etanamina (30 mg, 0,194 mmoles), triacetoxiborohidruro de sodio (56 mg, 0,264 mmoles), y acido acetico (11 pL, 0,194 mmoles) se anadieron a 1,2-dicloroetano (2 mL) y se mezclaron a temperatura ambiente durante seis horas. El disolvente se elimino a vado, y el residuo se trato con agua. El precipitado se filtro, se seco, se disolvio en dimetilsulfoxido/metanol con un par de gotas de trietilamina, y se purifico mediante HPLC preparativa en una columna AXIA de 100A (30 mm x 75 mm) Phenomenex Luna C8(2)5 um. Se utilizo un gradiente de acetonitrilo (A) y acido trifluoroacetico al 0,1% en agua (B), a una velocidad de flujo de 50 mL/min (A al 10% 0-0,5 min, gradiente lineal de A al 10-95% 0,5-7,0 min, A al 95% 7,0-10,0 min, gradiente lineal de A al 95-10% 10,0-12,0 min). RMN H1 (400MHz, DMSO-da) 6 11,53 (s ancho, 1H), 8,92 (s ancho, 2H), 7,76 (d, 2H), 7,70 (s ancho, 1H), 7,48 (m, 4H), 7,38 - 7,26 (m, 7H), 7,24 - 7,17 (m, 1H), 4,18 (s ancho, 2H), 3,74 (d, 4H), 3,21 - 3,16 (m, 6H), 3,08 (s ancho, 4H), 2,87 (t, 4H), 2,04 (d, 2H), 1,48 (m, 2H).
Ejemplo 5
N-[(4-{acetil[2-(feniltio)etil]amino}piperidin-1-il)sulfonil]-4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}benzamida
El Ejemplo 4H (30 mg, 0,0426 mmoles), anhfdrido acetico (4,3 mg, 0,0426 mmoles), y trietilamina (18 pL, 0,128 mmoles) se anadieron a diclorometano (1 mL) y se agitaron a temperatura ambiente durante dos horas. El disolvente se elimino a vado, se disolvio en dimetilsulfoxido/metanol, y se purifico mediante HPLC preparativa una columna AXIA de 100A (30 mm x 75 mm) Phenomenex Luna C8(2)5 um. Se utilizo un gradiente de acetonitrilo (A) y acido trifluoroacetico al 0,1% en agua (B), a una velocidad de flujo de 50 mL/min (A al 10% 0-0,5 min, gradiente lineal de A al 10-95% 0,5-7,0 min, A al 95% 7,0-10,0 min, gradiente lineal de A al 95-10% 10,0-12,0 min). RMN H1 (400MHz, DMSO-d6) 6 11,50 (s ancho, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,74 (s ancho, 1H), 7,52 (d, 4H), 7,40 (t, 4H), 7,35 - 7,25 (m, 3H), 7,18 (dt, 1H), 6,94 (d, 2H), 4,26 (s ancho, 2H), 3,96 (t, 1H), 3,75 (d, 4H), 3,28 (dt, 4H), 3,10 - 2,85 (m, 8H), 2,04 (s, 2H), 1,88 (s, 1H), 1,75- 1,56 (m, 4H).
Ejemplo 6
4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(4-{metil[2-(feniltio)etil]amino}piperidin-1-il)sulfonil]benzamida
El Ejemplo 4H (30 mg, 0,0426 mmoles), formaldeddo (solucion en agua al 37%, 10 pL, 0,128 mmoles), y triacetoxiborohidruro de sodio (14 mg, 0,0639 mmoles) se anadieron a acetonitrilo (0,8 mL) y agua (0,2 mL). El disolvente se elimino a vado, se disolvio en dimetilsulfoxido/metanol, y se purifico mediante HpLC preparativa una columna AXIA de 100A (30 mm x 75 mm) Phenomenex Luna C8(2)5 um. Se utilizo un gradiente de acetonitrilo (A) y acido trifluoroacetico al 0,1% en agua (B), a una velocidad de flujo de 50 mL/min (A al 10% 0-0,5 min, gradiente lineal de A al 10-95% 0,5-7,0 min, A al 95% 7,0-10,0 min, gradiente lineal de A al 95-10% 10,0-12,0 min).
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RMN H1 (400MHz, DMSO-da) 6 11,32 (s ancho, 1H), 9,84 (s ancho, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,49 (s ancho, 1H), 7,26 (d, 4H), 7,12 (d, 4H), 7,11 - 7,07 (m, 3 H), 6,99 (t, 1H), 6,69 (d, 2H), 3,98 (s ancho, 2H), 3,56 (d, 2H), 3,33-3,11 (m, 4H), 3,09 - 2,91 (m, 7H), 2,68 (t, 4H), 2,49 (s, 3H), 1,72 (d, 2H), 1,38 (s ancho, 2H).
Ejemplo 7
4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[[5-({(1R)-3-[isopropil(metil)amino]-1-[(feniltio)metil]propil}amino)- 4-nitrotien-2-il]sulfonilo }benzamida
Ejemplo 7A
(R)-bencilo 4-oxo-1-(feniltio)butan-2-ilcarbamato de
A un matraz de tres bocas de fondo redondo de 100 mL cargado con el Ejemplo 1B (3,75 g, 10,0 mmoles) e hidruro de cloruro de bis(ciclopentadienil)circonio (3,85 g, 15,0 mmoles) se le anadieron 50 mL de THF anhidro a traves de una jeringa en argon (el aire del sistema se remplazo mediante reposicion de argon a vado tres veces). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 20 minutos, y esta se volvio una solucion transparente durante la agitacion. La TLC mostro que se completaba la reaccion y la mezcla se concentro. El residuo se cargo en un lecho de gel de sflice y se lavo con un chorro de hexano/acetato de etilo (1:1, 300 mL). La concentracion proporciono el compuesto del tftulo.
Ejemplo 7B
(R)-4-(isopropil(metil)amino)-1-(feniltio)butan-2-ilcarbamato de bencilo
A un matraz de fondo redondo de 250 mL que contema el Ejemplo 7A (2,87 g, 8,71 mmoles) se le anadieron 50 mL de 1,2-dicloroetano y metilisopropilamina (1,92 g, 26,25 mmoles) y triacetoxiborohidruro de sodio (3,0 g, 14,1 mmoles). La mezcla se agito a temperatura ambiente en N2 durante dos horas. La mezcla se diluyo con acetato de etilo (200 mL) y se lavo con NaOH 2N, agua, salmuera y se seco sobre Na2SO4. El disolvente se elimino a vado para proporcionar el compuesto del tftulo.
Ejemplo 7C
(R)-N1-isopropil-N1-metil-4-(feniltio)butano-1,3-diamina
El Ejemplo 7B (0,56 g, 1,47 mmoles) se disolvio en acetonitrilo (10 mL) y se anadio yoduro de trimetilsililo (400 jL). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se sofoco con metanol, se concentro a vado, y el residuo se disolvio en acetato de etilo (200 mL) y se lavo con HCl al 1,5% (50 mL) dos veces. Las capas acuosas combinadas se alcalinizaron con NaOH solido y se extrajeron con acetato de etilo (100 mL x 3). Los extractos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. La evaporacion del disolvente proporciono el compuesto del tftulo.
Ejemplo 7D
(R)-5-(4-(isopropil(metil)amino)-1-(feniltio)butan-2-ilamino)-4-nitrotiofeno-2-sulfonamida
A un vial de 20 mL que contema el Ejemplo 7C (0,43 g, 1,69 mmoles) se le anadio 2-cloro-3-nitrotiofeno-5- sulfonamida (0,409 g, 1,69 mmoles) y DMSO (5 mL) seguido de diisopropiletilamina (1 mL, 5,74 mmoles). La mezcla se agito a 60°C durante la noche, y la mezcla se diluyo con acetato de etilo (150 mL) y se lavo con NaHCO3 acuoso, agua y salmuera. Despues de secar sobre Na2SO4 y evaporar el disolvente, el residuo se cargo en una columna de gel de sflice y se eluyo con acetato de etilo/diclorometano (saturado con NH3) para proporcionar el compuesto del tftulo.
Ejemplo 7E
4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-{[5-({(1R)-3-[isopropil(metil)amino]-1-[(feniltio)metil]propil}amino)-
4-nitrotien-2-il]sulfonil}benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como en el Ejemplo 1I, remplazando el Ejemplo 1E y el Ejemplo 1H por el Ejemplo 7D y el Ejemplo 4D, respectivamente. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8,98 (m, 1 H), 7,83 (m, 2 H), 7,70 (m, 1 H), 7,52 (m, 4 H), 7,35 (m, 6 H), 7,16 (m, 4 H), 6,96 (m, 2 H), 3,77 (m, 2 H), 3,59 (m, 5 H), 3,21 (m, 7 H),
2,64 (t, 3 H), 2,52 (d, 6 H), 1,19 (d, 4 H).
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Ejemplo 8A
2-(trifluorometilsulfoniloxi)ciclohex-1-enocarboxilato de etilo
A una suspension en agitacion enfriada (0°C) de NaH (0,983 g 60% en aceite mineral, lavada con hexano tres veces) en eter (50 ml) se le anadio 2-oxociclohexanocarboxilato de etilo (3,2 g, 20,5 mmoles). La mezcla se agito a 0°C durante 30 minutos antes de la adicion de anhndrido trifluorometanosulfonico (4,2 mL, 25 mmoles). La mezcla se agito despues a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyo con eter (200 mL) y se lavo con HCl al 5%, agua y salmuera. Despues de secar sobre Na2SO4, la evaporacion de disolvente proporciono un producto bruto que se utilizo sin purificacion adicional.
Ejemplo 8B
2-(4-clorofenil)ciclohex-1-enocarboxilato de etilo
A una solucion del Ejemplo 8A (2,88 g, 10 mmoles), acido 4-clorofenilboronico (1,88 g, 12 mmoles) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,578 g, 0,5 mmoles) en tolueno (40 ml) y etanol (10 ml) se le anadio Na2CO3 2N (10 mL). La mezcla se agito a reflujo durante la noche. La mezcla se diluyo eter (300 mL) y se lavo con agua, salmuera y se seco sobre Na2SO4. Despues de la evaporacion de disolvente, el residuo se cargo en una columna y se eluyo con acetato de etilo al 3% en hexano para proporcionar el compuesto del tttulo.
Ejemplo 8C
(2-(4-clorofenil)ciclohex-1-enil)metanol
A una solucion del Ejemplo 8B (1,6 g, 6,38 mmoles) en eter (20 mL) se le anadio LiAlH4 (1,2 g, 32 mmoles). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante cuatro horas. La mezcla se acidulo cuidadosamente con HCl al 5% y se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 3) y se lavo con agua, salmuera y se seco sobre Na2SO4. despues de la evaporacion, el producto bruto se cargo en una columna y se eluyo con acetato de etilo al 10% en hexano para proporcionar el compuesto del tttulo.
Ejemplo 8D
2-(4-clorofenil)ciclohex-1-enocarbaldel'ndo
A una solucion de cloruro de oxalilo (1,1 g, 8,63 mmoles) en diclorometano (30 ml) a -78°C se le anadio dimetilsulfoxido (6,12 mL, 86 mmoles). La mezcla se agito a -78°C durante 30 minutos, y a continuacion se anadio una solucion del Ejemplo 8C (1,2 g, 5,75 mmoles) en diclorometano (10 mL). La mezcla se agito a -78°C durante dos horas antes de la adicion de trietilamina (10 mL). La mezcla se agito durante la noche y se dejo que la temperatura subiera hasta la temperatura ambiente. La mezcla se diluyo con eter (300 mL) y se lavo con agua, salmuera y se seco sobre Na2SO4. La evaporacion del disolvente y la purificacion en columna (acetato de etilo al 5% en hexano) proporcionaron el compuesto del tttulo.
Ejemplo 8E
4-(4-((2-(4-clorofenil)ciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de etilo
A una solucion del Ejemplo 8D (100 mg, 0,484mmoles) y el Ejemplo 4A (177 mg, 0,484 mmoles) en 1,2-dicloroetano (10 mL) se le anadio triacetoxiborohidruro de sodio (154 mg, 0,726 mmoles). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyo con acetato de etilo (200 mL) y se lavo con NaOH al 2%, agua y salmuera. Despues de secar sobre Na2SO4, el disolvente se concentro a vacfo, y el residuo se cargo en una columna y se eluyo con acetato de etilo al 30% en hexano para proporcionar el compuesto del tttulo.
Ejemplo 8F
acido 4-(4-((2-(4-clorofenil)ciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico
A una solucion del Ejemplo 8E (254 mg, 0,457 mmoles) en tetrahidrofurano (4 mL), metanol (2 mL) y agua (2 mL) se le anadio monohidrato de hidroxido de litio (126 mg, 3 mmoles). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se neutralizo a continuacion con HCl al 5% y se diluyo con acetato de etilo (200 mL). Despues
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de lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4. La evaporacion del disolvente proporciono el compuesto del tftulo. Ejemplo 8G
4-(4-{[2-(4-dorofenil)ciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[[5-({(1R)-3-[isopropil(metil)amino]-1-
[(feniltio)metil]propil}amino)-4-nitrotien-2-il]sulfonil}benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como en el Ejemplo 1I, remplazando el Ejemplo 1E y el Ejemplo 1H por el Ejemplo 7D y el Ejemplo 8F respectivamente. RmN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8,97 (m, 1 H), 7,83 (m, 2 H), 7,68 (m, 1 H), 7,42 (m, 2 H), 7,30 (m, 2 H), 7,17 (m, 5 H), 6,97 (m, 2 H), 3,91 (m, 2 H), 3,66 (m, 3 H), 3,18 (m, 7 H), 2,87 (m, 3 H), 2,64 (t, 3 H), 2,51 (d, 6 H), 2,24 (m, 4 H), 1,72 (m, 3 H), 1,18 (m, 6 H).
Ejemplo 9
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[[5-({(1R)-3-[isopropil(metil)amino]-1-
[(feniltio)metil]propil}amino)-4-nitrotien-2-il]sulfonil}benzamida
Ejemplo 9A
5.5- dimetil-2-oxociclohexanocarboxilato de metilo
A una suspension de NaH lavado con hexano (0,72 g, 60%, 18 mmoles) en tetrahidrofurano (30 mL) se le anadio una solucion de 4,4-dimetilciclohexanona (2,0 g, 15,6 mmoles) en tetrahidrofurano (20 mL). La suspension se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. A continuacion se anadio carbonato de dimetilo (6,31 mL, 75 mmoles) gota a gota mediante una jeringa. La mezcla se calento a reflujo durante cuatro horas. La mezcla se acidulo con HCl al 5% y se extrajo con diclorometano (100 mL x 3) y se lavo con agua, salmuera, y se seco sobre Na2SO4. Despues de la concentracion, el producto bruto se cargo en una columna y se eluyo con acetato de etilo al 10% en hexano para proporcionar el compuesto del tftulo.
Ejemplo 9B
5.5- dimetil-2-(trifluorometilsulfoniloxi)ciclohex-1-enocarboxilato de metilo
El compuesto del tftulo se preparo como en el Ejemplo 8A sustituyendo 2-oxociclohexanocarboxilato de etilo por el Ejemplo 9A.
Ejemplo 9C
2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-enocarboxilato de metilo
El compuesto del tftulo se preparo como en el Ejemplo 8B sustituyendo Ejemplo 8A por el Ejemplo 9B.
Ejemplo 9D
(2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-enil)metanol
El compuesto del tftulo se preparo como en el Ejemplo 8C sustituyendo Ejemplo 8B por el Ejemplo 9C.
Ejemplo 9E
2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-enocarbaldel'ndo
El compuesto del tftulo se preparo como en el Ejemplo 8D sustituyendo Ejemplo 8C por el Ejemplo 9D.
Ejemplo 9F
4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de etilo
El compuesto del tftulo se preparo como en el Ejemplo 8E sustituyendo Ejemplo 8D por el Ejemplo 9E.
Ejemplo 9G
acido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico
El compuesto del tftulo se preparo como en el Ejemplo 8F sustituyendo Ejemplo 8E por el Ejemplo 9F.
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Ejemplo 9H
El compuesto del tttulo se preparo como en el Ejemplo 1I, remplazando el Ejemplo 1E y el Ejemplo 1H por el Ejemplo 7D y el Ejemplo 9G, respectivamente. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8,96 (m, 1 H), 7,83 (m, 2 H), 7,67 (m, 1 H), 7,42 (m, 2 H), 7,29 (m, 2 H), 7,17 (m, 6 H), 6,97 (m, 2 H), 3,90 (m, 2 H), 3,61 (m, 8 H), 3,19 (m, 3 H),
2,65 (m, 3 H), 2,23 (m, 5 H), 2,04 (m, 2 H), 1,48 (m, 2 H), 1,19 (m, 6 H), 1,00 (s, 6 H).
Ejemplo 10
N-{[(5Z)-5-(acetilimino)-4-metil-4,5-dihidro-1,3,4-tiadiazol-2-il]sulfonil}-4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-
il}benzamida
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 4D por el Ejemplo 1H y (Z)-N-(3-metil-5-sulfamoil-1,3,4- tiadiazol-2(3H)-iliden)acetamida por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1I. RMN H1 (300MHz, DMSO-d6) 6 7,74 (d, 2H), 7,48 (m, 5H), 7,38 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 6,83 (d, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,17 (m, 4H), 2,40 (m, 4H), 1,82 (s, 6H).
Ejemplo 11
N-{[2-(acetilamino)-4-metil-1,3-tiazol-5-il]sulfonil}-4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}benzamida Ejemplo 11A
N-(4-metil-5-sulfamoiltiazol-2-il)acetamida
El cloruro de 2-acetamido-4-metiltiazolo-5-sulfonilo (0,50 g, 1,96 mmoles) se disolvio en THF (7 mL), se enfrio a 0°C, y se le anadio NH4OH concentrado (0,7 mL). Al cabo de 3 horas la reaccion se concentro, se diluyo con agua, y se extrajo con CHCl3/metanol. La capa organica se seco sobre Na2SO4. La filtracion y la concentracion proporcionaron el producto que se utilizo en el Ejemplo11B.
Ejemplo 11B
N-{[2-(acetilamino)-4-metil-1,3-tiazol-5-il]sulfonil}-4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}benzamida
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 4D por el Ejemplo 1H y el Ejemplo 11A por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1I, excepto que aqrn la purificacion se realizo mediante HPLC preparativa utilizando una columna C18, 250 x 50 mm, 10|j, y eluyendo con un gradiente de CH3CN al 20-100% frente a TFA al 0,1% en agua, proporcionando el producto en forma de una sal trifluoroacetato. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 6 12,60 (s, 1H), 12,30 (s muy ancho, 1H), 9,60 (s muy ancho, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,75 (s ancho, 1H), 7,52 (m, 4H), 7,40 (d, 2H), 7,36 (m, 1H), 6,94 (d, 2H), 4,38 (s ancho, 1H), 3,85 (s ancho, 1H), 3,40-2,80 (envoltura, 8H), 2,52 (s, 3H), 2,18 (s, 3H).
Ejemplo 12
N-({5-[(benzoilamino)metil]tien-2-il}sulfonil)-4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}benzamida Ejemplo 12A
N-((5-sulfamoiltiofen-2-il)metil)benzamida
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion de cloruro de 5-(benzamidometil)tiofeno-2-sulfonilo por cloruro de 2- acetamido-4-metiltiazolo-5-sulfonilo en el Ejemplo 11A.
Ejemplo 12B
N-({5-[(benzoilamino)metil]tien-2-il}sulfonil)-4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}benzamida
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 4D por el Ejemplo 1H y el Ejemplo 12A por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1I, excepto que aqrn la purificacion se realizo como en el Ejemplo 11B. RMN H1 (300 MHz, DMSO- d6) 6 12,20 (s muy ancho, 1H), 9,60 (s muy ancho, 1H), 9,26 (t, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,79 (m, 3H), 7,67 (d, 1H), 7,51 (m, 7H), 7,40 (d, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,09 (d,1H), 6,90 (d, 2H), 4,64 (d, 2H), 4,38 (s ancho, 1H), 3,85 (s ancho, 1H), 3,402,80 (envoltura, 8H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Ejemplo 13
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 4D por el Ejemplo 1H y 6-cloroimidazo[2,1-b]tiazolo-5- sulfonamida por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1I, excepto que aqm la purificacion se realizo como en el Ejemplo 11B. RMN H1 (300 MHz, DMSO-da) 6 9,60 (s muy ancho, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,79 (m, 3H), 7,63 (d, 1H), 7,51 (m, 4H), 7,40 (d, 2H), 7,36 (m, 1H), 6,92 (d, 2H), 4,38 (s ancho, 1H), 3,85 (s ancho, 1H), 3,40-2,80 (envoltura, 8H).
Ejemplo 14
4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-(morfolin-4-ilsulfonil)benzamida
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 4D por el Ejemplo 1H y morfolino-4-sulfonamida por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1I, excepto que aqm la purificacion se realizo como en el Ejemplo 11B. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 6 11,58 (s ancho, 1H), 9,60 (s muy ancho, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,75 (s ancho, 1H), 7,55 (m, 4H), 7,40 (d, 2H), 7,36 (m, 1H), 6,96 (d, 2H), 4,38 (s ancho, 1H), 3,85 (s ancho, 1H), 3,61 (m, 4H), 3,40-2,80 (envoltura, 8H), 3,25 (m, 4H).
Ejemplo 15
4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-il)sulfonil]benzamida
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 4D por el Ejemplo 1H y 2,4-dimetiltiazolo-5-sulfonamida por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1I, excepto que aqm la purificacion se realizo como en el Ejemplo 11B. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 6 12,40 (s muy ancho, 1H), 9,60 (s muy ancho, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,75 (s ancho, 1H), 7,55 (m, 4H), 7,40 (d, 2H), 7,36 (m, 1H), 6,94 (d, 2H), 4,38 (s ancho, 1H), 3,85 (s ancho, 1H), 3,40-2,80 (envoltura, 8H), 2,65 (s, 3H), 2,55 (s, 3H).
Ejemplo 16
4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-{[4-fenil-5-(trifluorometil)tien-3-il] sulfonil}benzamida Ejemplo 16A
4-fenil-5-(trifluorometil)tiofeno-3-sulfonamida
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion de cloruro de 4-fenil-5-(trifluorometil)tiofeno-3-sulfonilo por cloruro de 2-acetamido-4-metiltiazolo-5-sulfonilo en el Ejemplo 11A.
Ejemplo 16B
4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-{[4-fenil-5-(trifluorometil)tien-3-il]sulfonil}benzamida
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 4D por el Ejemplo 1H y el Ejemplo 16A por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1I, excepto que aqm la purificacion se realizo como en el Ejemplo 11B. RMN H1 (300 MHz, DMSO- d6) 6 11,85 (s muy ancho, 1H), 9,60 (s muy ancho, 1H), 8,80 (s,1H), 7,77 (s ancho, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,53 (m, 4H), 7,40 (m, 3H), 7,35 (m, 3H), 7,16 (d, 2H), 6,89 (d, 2H), 4,38 (s ancho, 1H), 3,85 (s ancho, 1H), 3,40-2,80 (envoltura, 8H).
Ejemplo 17
4- {4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(5-fluoro-3-metil-1-benzotien-2-il)sulfonil]benzamida Ejemplo 17A
5- fluoro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion de cloruro de 5-fluoro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonilo por cloruro de 2-acetamido-4-metiltiazolo-5-sulfonilo en el Ejemplo 11A.
Ejemplo 17B
4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(5-fluoro-3-metil-1-benzotien-2-il)sulfonil]benzamida
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Este Ejemplo se prepare mediante la sustitucion del Ejemplo 4D por el Ejemplo 1H y el Ejemplo 17A por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1I, excepto que aqm la purificacion se realizo como en el Ejemplo 1lB. RMN H1 (300 MHz, DMSO- da) 6 12,60 (s muy ancho, 1H), 9,60 (s muy ancho, 1H), 8,12 (dd, 1H), 7,85 (d, 1H)7,80 (m, 3H), 7,52 (m, 4H), 7,46 (dd, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,36 (m, 1H), 6,92 (d, 2H), 4,38 (s ancho, 1H), 3,85 (s ancho, 1H), 3,40-2,80 (envoltura, 8H),
2,66 (s, 3H).
Ejemplo 18
N-(1,3-benzotiazol-2-ilsulfonil)-4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}benzamida Ejemplo 18A
benzo[d]tiazolo-2-sulfonamida
La benzo[d]tiazolo-2-sulfonamida se prepare como describen Roblin, Jr, R. O.; Clapp, J. W., en J. Am. Chem. Soc. 1950, 72, 4890-4892.
Ejemplo 18B
N-(1,3-benzotiazol-2-ilsulfonil)-4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}benzamida
Este Ejemplo se prepare mediante la sustitucion del Ejemplo 4D por el Ejemplo 1H y el Ejemplo 18A por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1I, excepto que aqm la purificacion se realizo como en el Ejemplo 11B. RMN H1 (500MHz, DMSO- d6) 6 11,79 (s ancho, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,74 (s ancho, 1H), 7,55 (m, 6H), 7,40 (d, 2H), 7,34 (d, 1H), 6,87 (d, 2H), 4,36 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 2,90 (m, 2H).
Ejemplo 19
4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-(tien-2-ilsulfonil)benzamida
Este Ejemplo se prepare mediante la sustitucion del Ejemplo 4D por el Ejemplo 1H y tiofeno-2-sulfonamida por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1I, excepto que aqm la purificacion se realizo como en el Ejemplo 11B. RMN H1 (500MHz, DMSO-d6) 6 12,33 (s ancho, 1H), 8,02 (dd, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,75 (s ancho, 1H), 7,54 (m, 4H), 7,39 (d, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,20 (dd, 1H), 6,94 (d, 2H), 4,33 (m, 2H), 3,89 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,12 (m, 2H), 2,91 (m, 2H).
Ejemplo 20
4-{4-[(4,-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1 -il}-N-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)sulfonil]benzamida Ejemplo 20A
5,7-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-sulfonamida
Este Ejemplo se prepare mediante la sustitucion de cloruro de 5,7-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-sulfonilo por cloruro de 2-acetamido-4-metiltiazolo-5-sulfonilo en el Ejemplo 11A.
Ejemplo 20B
4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)sulfonil]benzamida
Este Ejemplo se prepare mediante la sustitucion del Ejemplo 4D por el Ejemplo 1H y el Ejemplo 20A por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1I, excepto que aqm la purificacion se realizo como en el Ejemplo 11B. RMN H1 (300 MHz, DMSO- d6) 6 9,60 (s muy ancho, 1H), 7,81 (d, 2H), 7,75 (s ancho, 1H), 7,55 (m, 4H), 7,40 (d, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,36 (m, 1H), 6,94 (d, 2H), 4,38 (s ancho, 1H), 3,85 (s ancho, 1H), 3,40-2,80 (envoltura, 8H), 2,78 (s, 3H), 2,62 (s, 3H).
Ejemplo 21
4- {[(4-14-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}benzoil)amino]sulfonil}-5-metil-1,2-difenil-1H-pirrolo-3- carboxilato de etilo
Ejemplo 21A
5- metil-1,2-difenil-4-sulfamoil-1H-pirrolo-3-carboxilato de etilo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion de 5-(clorosulfonil)-1-metil-1H-pirrolo-2-carboxilato de metilo por cloruro de 2-acetamido-4-metiltiazolo-5-sulfonilo en el Ejemplo 11A.
Ejemplo 21B
4- {[(4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}benzoil)amino]sulfonil}-5-metil-1,2-difenil-1H-pirrolo-3-carboxilato de etilo
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 4D por el Ejemplo 1H y el Ejemplo 21A por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1I, excepto que aqm la purificacion se realizo como en el Ejemplo 1lB. RMN H1 (300 MHz, DMSO- da) 6 11,70 (s ancho, 1H), 9,60 (s muy ancho, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,77 (s ancho, 1H), 7,53 (m, 4H), 7,40 (m, 6H), 7,27 (m, 2H), 7,20 (m, 3H), 7,09 (m, 2H), 6,92 (d, 2H), 4,38 (s ancho, 1H), 4,00 (q, 2H), 3,85 (s ancho, 1H), 3,40-2,80 (envoltura, 8H), 2,35 (s, 3H), 0,90 (t, 3H).
Ejemplo 22
5- {[(4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-ilo }benzoil)amino]sulfonil}-1-metil-1H-pirrolo-2-carboxilato de metilo
Ejemplo 22A
1-metil-5-sulfamoil-1H-pirrolo-2-carboxilato de metilo
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion de 5-(clorosulfonil)-1-metil-1H-pirrolo-2-carboxilato de metilo por cloruro de 2-acetamido-4-metiltiazolo-5-sulfonilo en el Ejemplo 11A.
Ejemplo 22B
5-{[(4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}benzoil)amino]sulfonil}-1-metil-1H-pirrolo-2-carboxilato de metilo
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 4D por el Ejemplo 1H y el Ejemplo 22A por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1I, excepto que aqm la purificacion se realizo como en el Ejemplo 1lB. RMN H1 (300 MHz, DMSO- da) 6 11,90 (s ancho, 1H), 9,60 (s muy ancho, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,78 (m, 3H), 7,55 (m, 4H), 7,40 (d, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,92 (d, 2H), 4,38 (s ancho, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,85 (s ancho, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,40-2,80 (envoltura, 8H).
Ejemplo 23
4- {4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-{[5-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)isoxazol-4-il]sulfonil}benzamida Ejemplo 23A
5- (1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)isoxazolo-4-sulfonamida
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion de cloruro de 5-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)isoxazolo-4-sulfonilo por cloruro de 2-acetamido-4-metiltiazolo-5-sulfonilo en el Ejemplo 11A.
Ejemplo 23B
4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-{[5-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)isoxazol-4-il]sulfonil}benzamida
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 4D por el Ejemplo 1H y el Ejemplo 23A por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1I, excepto que aqm la purificacion se realizo como en el Ejemplo 11B. RMN H1 (300 MHz, DMSO- d6) 6 11,90 (s ancho, 1H), 9,60 (s muy ancho, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,78 (m, 3H), 7,55 (m, 4H), 7,40 (d, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,92 (d, 2H), 4,38 (s ancho, 1H), 3,85 (s ancho, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,40-2,80 (envoltura, 8H), 2,37 (s, 3H).
Ejemplo 24
4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(4-cloro-3-metilisotiazol-5-il)sulfonil]benzamida
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion de 4-cloro-3-metil-isotiazolo-5-sulfonamida por el Ejemplo 1E y el Ejemplo 4D por el Ejemplo 1H en el Ejemplo 1I. RMN H1 (300 MHz, DMSO^) 6 2,36 (s, 3 H), 2,87 - 3,10 (m, 4 H), 3,71 - 3,90 (m, 4 H), 4,33 - 4,50 (m, 2 H), 6,81 - 6,91 (m, 2 H), 7,35 - 7,46 (m, 3 H), 7,47 - 7,63 (m, 4 H), 7,72 - 7,84
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
(m, 3 H), 9,45 (s, 1 H).
Ejemplo 25
N-[(5-bromo-3-metil-1-benzotien-2-il)sulfonil]-4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}benzamida
Este Ejemplo se prepare mediante la sustitucion del Ejemplo 4D por el Ejemplo 1H y 5-bromo-3-metilbenzo[b]tiofeno- 2-sulfonamida por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1I, excepto que aqu la purificacion se realizo como en el Ejemplo 11B. RMN H1 (300 MHz, DMSO-da) 6 12,60 (s muy ancho, 1H), 9,60 (s muy ancho, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,80 (m, 3H), 7,70 (dd, 1H), 7,52 (m, 4H), 7,40 (d, 2H), 7,36 (m, 1H), 6,92 (d, 2H), 4,38 (s ancho, 1H), 3,85 (s ancho, 1H), 3,40-2,80 (envoltura, 8H), 2,66 (s, 3H).
Ejemplo 26
4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-({5-[(E)-2-(1,2,4-oxadiazol-3-il)vinil]tien-2-il}sulfonil)benzamida
Este Ejemplo se prepare mediante la sustitucion de 5-(2-[1,2,4]oxadiazol-3-il-vinil)-tiofeno-2-sulfonamida por el Ejemplo 1E y el Ejemplo 4D por el Ejemplo 1H en el Ejemplo 1I. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 6 2,73 - 2,99 (m, 2 H), 3,00 - 3,22 (m, 2 H), 3,73 - 4,03 (m, 4 H), 4,23 - 4,49 (m, 2 H), 6,89 - 6,99 (m, 2 H), 7,26 - 7,45 (m, 4 H), 7,48 -
7,58 (m, 4 H), 7,61 (d, 1 H), 7,71 - 7,83 (m, 5 H), 7,83 - 7,92 (m, 1 H), 9,62 (s, 1 H).
Ejemplo 27
4- {4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-{[1-(2-cloroetil)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il]sulfonil}benzamida
Este Ejemplo se prepare mediante la sustitucion de 1-(2-cloro-etil)-3,5-dimetil-1H-pirazolo-4-sulfonamida por el Ejemplo 1E y el Ejemplo 4D por el Ejemplo 1H en el Ejemplo 1I. RMN H1 (300 MHz, DMSO-D6) 6 2,02 - 2,09 (m, 3 H), 2,29 - 2,35 (m, 3 H), 2,77 - 2,97 (m, 2 H), 2,98 - 3,17 (m, 2 H), 3,81 - 4,00 (m, 6 H), 4,28 - 4,45 (m, 4 H), 6,86 -
6,99 (m, 2 H), 7,32 - 7,44 (m, 3 H), 7,48 - 7,60 (m, 4 H), 7,71 - 7,82 (m, 3 H), 9,52 (s, 1 H), 12,01 (s, 1 H).
Ejemplo 28
5- {[(4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}benzoil)amino]sulfonil}-N-(1-etilpropil)-1,3,4-tiadiazolo-2- carboxamida
Este Ejemplo se prepare mediante la sustitucion de 5-(1-etil-propilcarbamoil)-[1,3,4]tiadiazolo-2-sulfonamida por el Ejemplo 1E y el Ejemplo 4D por el Ejemplo 1H en el Ejemplo 1I. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 6 0,80 (t, 6 H), 1,36 - 1,71 (m, 4 H), 2,37 - 2,45 (m, 1 H), 2,84 - 3,11 (m, 4 H), 3,44 - 3,56 (m, 2 H), 3,71 - 3,92 (m, 2 H), 4,30 - 4,46 (m, 2 H), 6,80 - 6,95 (m, 2 H), 7,29 - 7,44 (m, 3 H), 7,47 - 7,65 (m, 4 H), 7,69 - 7,89 (m, 3 H), 9,45 (s, 1 H), 12,59 - 12,83 (m, 1 H).
Ejemplo 29
4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]benzamida
Este Ejemplo se prepare mediante la sustitucion de 5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazolo-4-sulfonamida por el Ejemplo 1E y el Ejemplo 4D por el Ejemplo 1H en el Ejemplo 1I. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 6 2,36 (s, 3 H), 2,79 - 2,98 (m, 2 H), 3,00 - 3,19 (m, 2 H), 3,51 - 3,59 (m, 2 H), 3,77 (s, 3 H), 3,84 - 4,03 (m, 2 H), 4,28 - 4,56 (m, 2 H), 6,86 - 7,02 (m, 2 H), 7,30 - 7,45 (m, 3 H), 7,48 - 7,64 (m, 4 H), 7,71 - 7,88 (m, 3 H), 9,53 (s, 1 H).
Ejemplo 30
4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(4-nitro-5-piperidin-1-iltien-2-il)sulfonil]benzamida Ejemplo 30A
4-nitro-5-(piperidin-1-il)tiofeno-2-sulfonamida
Este Ejemplo se prepare mediante la sustitucion de piperidina por el Ejemplo 1D en el Ejemplo 1E.
Ejemplo 30B
4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(4-nitro-5-piperidin-1-iltien-2-il)sulfonil]benzamida
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Este Ejemplo se prepare mediante la sustitucion del Ejemplo 4D por el Ejemplo 1H y el Ejemplo 30A por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1I, excepto que aqrn la purificacion se realizo como en el Ejemplo 11B. RMN H1 (500MHz, DMSO- da) 6 11,79 (s ancho, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,74 (m, 1H), 7,52 (m, 4H), 7,39 (d, 2H), 7,34 (m, 1H), 6,94 (d, 2H), 4,25 (m, 2H), 3,56 (m, 4H), 3,35 (m, 4H), 3,25 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 1,7 (m, 4H), 1,61 (m, 2H).
Ejemplo 31
4- {4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(5-isoxazol-5-il-2-furil)sulfonil]benzamida Ejemplo 31A
5- (isoxazol-5-il)furan-2-sulfonamida
Este Ejemplo se prepare mediante la sustitucion de cloruro de 5-(isoxazol-5-il)furan-2-sulfonilo por cloruro de 2- acetamido-4-metiltiazolo-5-sulfonilo en el Ejemplo 11A.
Ejemplo 31B
4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(5-isoxazol-5-il-2-furil)sulfonil]benzamida
Este Ejemplo se prepare mediante la sustitucion del Ejemplo 4D por el Ejemplo 1H y el Ejemplo 31A por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1I, excepto que aqrn la purificacion se realizo como en el Ejemplo 11B. RMN H1 (300 MHz, DMSO- da) 6 9,60 (s muy ancho, 1H), 8,76 (d, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,75 (m, 1H), 7,55 (m, 4H), 7,40 (d, 2H), 7,42 (s ancho, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,96 (d, 1H), 7,92 (d, 2H), 4,38 (s ancho, 1H), 3,85 (s ancho, 1H), 3,40-2,80 (envoltura, 8H).
Ejemplo 32
4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(3,5-dimetilisoxazol-4-il)sulfonil]benzamida
Este Ejemplo se prepare mediante la sustitucion del Ejemplo 4D por el Ejemplo 1H y 3,5-dimetilisoxazolo-4- sulfonamida por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1I, excepto que aqrn la purificacion se realizo como en el Ejemplo 11B. RMN H1 (500MHz, DMSOre^) 6 12,33 (s ancho, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,74 (m, 1H), 7,53 (m, 4H), 7,40 (m, 2H), 7,34 (m, 1H), 6,94 (d, 2H), 4,27 (m, 2H), 3,84 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,38 (s, 3H).
Ejemplo 33
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-({4-nitro-5-[(3-pirrolidin-1-
ilpropil)amino]tien-2-il}sulfonil)benzamida
Ejemplo 33A
2-(1H-indol-5-iloxi)-4-fluorobenzoato de etilo
El 2,4-difluorobenzoato de etilo (12,75 g), K3PO4 (14,54 g) y 5-hidroxiindol (9,12 g) se agitaron a 110°C en diglima (125 mL) durante 24 horas. La reaccion se enfrio y se vertio en eter. La solucion se lavo tres veces con una solucion de NaOH 1 M, y salmuera, y se seco. La solucion se concentre despues, y el producto bruto se vertio en hexanos, se agito, y se filtro para proporcionar el producto.
Ejemplo 33B
4,4-dimetil-2-(trifluorometilsulfoniloxi)ciclohex-1-enocarboxilato de metilo
A una suspension de NaH lavado con hexano (17 g) en diclorometano (700 mL), se le anadio gota a gota 5,5-dimetil- 2-metoxicarbonilciclohexanona (38,5 g) a 0°C. Despues de agitar durante 30 minutos, la mezcla se enfrio a -78°C y se anadio anhfdrido trifluorometanosulfonico (40 mL). La mezcla de reaccion se templo a temperatura ambiente y se agito durante 24 horas. La capa organica se lavo con salmuera, se seco, y se condenso para proporcionar el producto.
Ejemplo 33C
2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enocarboxilato de metilo
El Ejemplo 33B (62,15 g), acido 4-clorofenilboronico (32,24 g), CsF (64 g) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (2 g) en dimetoxietano/metanol 2:1 (600 mL) se calentaron a 70°C durante 24 horas. La mezcla se concentre. Se anadio eter
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(4 x 200 mL) y la mezcla se filtro. La solucion en eter combinada se condenso para proporcionar el producto.
Ejemplo 33D
(2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metanol
A una mezcla de LiBH4 (13 g), Ejemplo 33C (53,8 g) y eter (400 mL), se le anadio metanol (25 mL) lentamente por medio de una jeringa. La mezcla se agito a temperature ambiente durante 24 horas. La reaccion se sofoco con Hcl 1N enfriando con hielo. La mezcla se diluyo con agua y se extrajo con eter (3 x 100 mL). Los extractos se secaron, y se condensaron. El producto bruto se sometio a cromatograffa sobre gel de sflice con acetato de etilo al 0- 30%/hexanos.
Ejemplo 33E
4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Se anadio cloruro de mesilo (3,11 mL) a traves de una jeringa al Ejemplo 33D (10,0 g) y TEA (12,2 mL) en CH2Cl2 (300 mL) at 0°C, y la mezcla se agito durante un minuto. Se anadio N-t-butoxicarbonilpiperazina (8,17 g) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 24 horas. La suspension se lavo con salmuera, se seco, y se condenso. El producto bruto se sometio a cromatograffa sobre gel de sflice con acetato de etilo al 10-20%/hexanos.
Ejemplo 33F
1- ((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazina
El Ejemplo 33E (2,0 g) y trietilsilano (0,3 mL) se agitaron en 40 mL de acido trifluoroacetico durante una hora. La solucion se concentro y se recogio en una solucion de Na2CO3, y la mezcla resultante se extrajo dos veces con CH2Cl2. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron, y se concentraron.
Ejemplo 33G
2- (1H-indol-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de etilo
El Ejemplo 33A (225 mg), el Ejemplo 33F (240 mg), y HK2PO4 (131 mg) se agitaron en dimetilsulfoxido (4 mL) a 135°C durante 24 horas. La reaccion se diluyo con acetato de etilo, se lavo tres veces con agua, se lavo con salmuera, se seco, y se concentro. El producto bruto se sometio a cromatograffa sobre gel de sflice con acetato de etilo al 30%/hexanos.
Ejemplo 33H
acido 2-(1H-indol-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 33G por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H.
Ejemplo 33I
4-nitro-5-(3-(pirrolidin-1-il)propilamino)tiofeno-2-sulfonamida
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion de 1-(3-aminopropil)pirrolidina por el Ejemplo 1D en el Ejemplo 1E. Ejemplo 33J
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-({4-nitro-5-[(3-pirrolidin-1-
ilpropil)amino]tien-2-il}sulfonil)benzamida
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 33I por el Ejemplo 1E y el Ejemplo 33H por el Ejemplo 1H en el Ejemplo 1I. RMN H1 (400MHz, DMSO-da) 6 11,12 (s, 1H), 9,50 (s ancho, 1H), 9,28 (t, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,40 - 7,35 (m, 4H), 7,15 (d, 1H), 7,08 (d, 2H), 6,85 (dd, 1H), 6,71 (dd, 1H), 6,37 (t, 1H), 6,24 (d, 1H), 3,52 (m, 4H), 3,35 - 3,23 (m, 4H), 3,17 (m, 4H), 2,97 (m, 4H), 2,18 (t, 2H), 2,00 (m, 8H), 1,84 (m, 2H), 1,44 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Ejemplo 34
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(5-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-4-
nitrotien-2-il)sulfonil]-2-(1H-indol-5-iloxi)benzamida
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5-(3-(dimetilamino)propilamino)-4-nitrotiofeno-2-sulfonamida
Este Ejemplo se prepare mediante la sustitucion de 3-(dimetilamino)-1-propilamina por el Ejemplo 1D en el Ejemplo 1E.
Ejemplo 34B
4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(5-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-4-
nitrotien-2-il)sulfonil]-2-(1H-indol-5-iloxi)benzamida
Este Ejemplo se prepare mediante la sustitucion del Ejemplo 34A por el Ejemplo 1E y el Ejemplo 33H por el Ejemplo 1H en el Ejemplo 1I. RMN H1 (400MHz, DMSO-da) 6 10,95 (s, 1H), 9,15 (s ancho, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,43 (s, 1H),
7.35 - 7,27 (m, 4H), 7,03 (d, 2H), 7,01 (dd, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,53 (dd, 1H), 6,31 (t, 1H), 6,15 (d, 1H), 2,94 (m, 6H), 2,72 (s, 2H), 2,63 (m, 6H), 2,20-2,12 (m, 8H), 1,94 (m, 4H), 1,37 (t, 2H), 0,91 (s, 6H).
Ejemplo 35
4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-({5-[(3-morfolin-4- ilpropil)amino]-4-nitrotien-2-il}sulfonil)benzamida
Ejemplo 35A
5- (3-morfolinopropilamino)-4-nitrotiofeno-2-sulfonamida
Este Ejemplo se prepare mediante la sustitucion de 3-(4-morfolino)-1-propilamina por el Ejemplo 1D en el Ejemplo 1E.
Ejemplo 35B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-({5-[(3-morfolin-4-
ilpropil)amino]-4-nitrotien-2-il}sulfonil)benzamida
Este Ejemplo se prepare mediante la sustitucion del Ejemplo 35A por el Ejemplo 1E y el Ejemplo 33H por el Ejemplo 1H en el Ejemplo 1I. RMN H1 (400MHz, DMSO-d6) 6 11,04 (s, 1H), 9,45 (s ancho, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,56 (d, 1H),
7.35 - 7,30 (m, 4H), 7,09 (dd, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,80 (dd, 1H), 6,61 (dd, 1H), 6,34 (t, 1H), 6,16 (d, 1H), 3,62 (t, 4H), 3,30 (m, 2H), 3,02 (t, 4H), 2,78 (s ancho, 2H), 2,54 (m, 6H), 2,25 (m, 4H), 2,14 (t, 2H), 1,95 (s, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,91 (s, 6H).
Ejemplo 36
N-{[5-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(feniltio)metil]propil}amino)-4-nitrotien-2-il]sulfonil}-4-{4-[2-
(trifluorometil)benciliden]piperidin-1-il}benzamida
Ejemplo 36A
4-(4-(2-(trifluorometil)benciliden)piperidin-1-il)benzoato de etilo
Una suspension de bromuro de 2-(trifluorometil)benciltrifenilfosfonio (preparado de acuerdo con el procedimiento descrito por J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1995, 18, 2293-2308) (0,737 g) en THF (10 mL) se trato con n-butil litio (724 |jL de una solucion 1,6M en hexanos) a 0°C, se trato con 4-(4-oxo-1-piperidinil)benzoato de etilo (preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en Synthesis 1981, 606-608, 0,32 g), y se templo gradualmente a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reaccion se repartio entre acetato de etilo y NH4Cl acuoso saturado y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x). Las capas organicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron, y se concentraron. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa sobre gel de sflice eluyendo con acetato de etilo al 10% en hexanos para proporcionar el producto deseado.
Ejemplo 36B
acido 4-(4-(2-(trifluorometil)benciliden)piperidin-1-il)benzoico
Este Ejemplo se prepare mediante la sustitucion del Ejemplo 36A por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H.
Ejemplo 36C
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N-{[5-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(feniltio)metil]propil}amino)-4-nitrotien-2-il]sulfonil}-4-{4-[2-
(trifluorometil)benciliden]piperidin-1-il}benzamida
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 36B por el Ejemplo 1H en el Ejemplo 1I. RMN H1 (400MHz, DMSO-da) 6 9,40 (s ancho, 1H), 8,91 (d, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,72 (d, 1H), 7,64 (dd, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,26 (m, 2H), 7,17 (t, 1H), 6,88 (d, 2H), 6,49 (s, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,25-3,50 (m, 5H), 2,99 (m, 1H), 2,91 (m, 1H), 2,74 (s, 6H), 2,64 (s, 6H), 2,44 (m, 2H), 2,27 (m, 2H), 2,11 (m, 2H).
Ejemplo 37
4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metilen]piperidin-1-il}-N-[(1,1-dioxidotetrahidrotien-3-il)sulfonil]benzamida Ejemplo 37A
(4'-clorobifenil-2-il)metanol
Una mezcla de alcohol 2-yodobendlico (11,0 g), acido 4-clorofenilbencenoboronico (8,5 g), y [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (800 mg) en Na2CO3 (solucion 2M, 94 mL) y dioxano (300 mL) se calento a 80°C durante 24 horas. La mezcla se enfrio, las capas se separaron, y la capa organica se condenso. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa sobre gel de sflice eluyendo con acetato de etilo al 20% en hexanos para proporcionar el producto deseado.
Ejemplo 37B
2-(bromometil)-4'-clorobifenilo
A una mezcla del Ejemplo 37A (7,9 g) y LiBr (3,45 g) en DMF (100 mL) a 0°C se le anadio PBr3 (3,77 mL) y la reaccion se agito durante 1 hora. La reaccion se vertio en agua (400 mL), y la mezcla se extrajo con eter (3x 200 mL). Las capas de eter combinadas se lavaron con 3x agua, y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, y se condensaron para proporcionar el compuesto del tttulo.
Ejemplo 37C
bromuro de [(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil](trifenil)fosfonio
Una mezcla del Ejemplo 37B (8,05 g) y trifenilfosfina (7,5 g) en xileno (100 mL) se calento a 110°C durante una hora. La reaccion se enfrio y se filtro, y el solido se lavo con tolueno, y se seco a vado para proporcionar el compuesto del tftulo.
Ejemplo 37D
4-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decan-8-il)benzoato de etilo
Se anadieron 4-fluorobenzoato de etilo (36,16 g, 215 mmoles), 1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decano (35,40 g, 247 mmoles), y carbonato de potasio (29,72 g, 215 mmoles) a N,N-dimetilacetamida (500 mL) y se calentaron a 100°C durante 16 horas. La solucion se enfrio, se filtro, se anadio a HCl 2M y se extrajo con acetato de etilo al 50% (en hexanos). Los extractos organicos se lavaron con agua, salmuera, y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. La solucion se concentro y se purifico mediante cromatograffa en columna instantanea sobre gel de sflice con acetato de etilo a 20% (en hexanos) aumentando a acetato de etilo al 30% (en hexanos).
Ejemplo 37E
4-(4-oxopiperidin-1-il)benzoato de etilo
El Ejemplo 37D (16,23 g, 55,71 mmoles) se disolvio en tolueno (85 mL), y se anadio HCl 1M (85 mL). La solucion se calento at 95°C durante tres horas y se enfrio. Se anadio acetato de etilo al 50% (en hexanos) y las fases se separaron. La fase organica se lavo con agua, a continuacion con salmuera, y se seco sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiro y la sustancia se utilizo sin purificacion adicional.
Ejemplo 37F
4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metilen)piperidin-1-il)benzoato de etilo
Se anadio hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 1,617 g, 40,4 mmoles) a dimetilsulfoxido (265 mL) y se calento a 80°C durante 30 minutos. Se anadio el Ejemplo 37C seguido del Ejemplo 37E mientras se continuaba calentando la
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solucion a 80°C. El calentamiento a 80°C continuo durante 45 minutos. La solucion se enfrio, se anadio a agua, y se extrajo con eter dietilico tres veces. Los extractos en eter se lavaron con agua, a continuacion con salmuera, y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. La solucion se concentro y se purifico mediante cromatograffa en columna instantanea sobre gel de s^lice con acetato de etilo al 10% (en hexanos) aumentando a acetato de etilo al 20% (en hexanos).
Ejemplo 37G
acido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metilene)piperidin-1-il)benzoico
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 37F por el Ejemplo 4C en el Ejemplo 4D.
Ejemplo 37H
4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metilen]piperidin-1-il}-N-[(1,1-dioxidotetrahidrotien-3-il)sulfonil]benzamida
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion de 1,1 -dioxido de tetrahidrotiofeno-3-sulfonamida por el Ejemplo 1E y el Ejemplo 37G por el Ejemplo 1H en el Ejemplo 1I. RMN H1 (400MHz, DMSO-da) 6 7,79 (d, 2H), 7,48 (dt, 2H), 7,42 - 7,33 (m, 4H), 7,31 - 7,23 (m, 2H), 6,85 (d, 2H), 6,13 (s, 1H), 4,33 (m, 1H), 3,35 - 3,22 (m, 4H), 3,20 - 3,06 (m, 4H), 2,30 (m, 6H).
Ejemplo 38
4- {4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metilen]piperidin-1-il}-N-[(5-cloro-3-metil-1-benzotien-2-il)sulfonil]benzamida
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion de 5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida por el Ejemplo 1E y el Ejemplo 37G por el Ejemplo 1H en el Ejemplo 1I. RMN H1 (400MHz, DMSO-da) 6 8,09 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,58 - 7,52 (m, 2H), 7,47 (dt, 2H), 7,41 - 7,33 (m, 4H), 7,28 (m, 1H), 6,91 (d, 2H), 6,13 (s, 1H), 3,42 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,28 (m, 4H).
Ejemplo 39
4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-W-[(5-cloro-3-metil-1-benzotien-2-il)sulfonil]-2-fenoxibenzamida Ejemplo 39A
4-fluoro-2-fenoxibenzoato de etilo
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion defenol por 5-hidroxiindol en el Ejemplo 33A.
Ejemplo 39B
4'-clorobifenil-2-carbaldel'ndo
Se anadio 2-bromobenzaldehndo (25,05 mL, 40,0 g, 216 mmoles) a tolueno (550 mL) y se desgasifico y se lavo con un chorro de nitrogeno. Se anadieron acido 4-clorofenilboronico (43,9 g, 281 mmoles), carbonato de sodio 2M desgasificado (757 mL, 1513 mmoles), y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (5,00 g, 4,32 mmoles). La mezcla se sometio a reflujo durante 2,5 horas, se enfrio, y las fases se separaron. La capa organica se extrajo con carbonato de sodio 2M, y la capa acuosa se volvio a extraer con eter etflico. Las porciones organicas se combinaron, se secaron con salmuera y a continuacion con sulfato de sodio anhidro. La solucion se concentro y se purifico mediante cromatograffa en columna instantanea sobre gel de sflice con acetato de etilo al 3% (en hexanos) aumentando a acetato de etilo al 10% (en hexanos).
Ejemplo 39C
4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 39B por el Ejemplo 7A y 1-(terc- butoxicarbonil)piperazina por metilisopropilamina en el Ejemplo 7B.
Ejemplo 39D
1-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazina
5
10
15
20
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30
35
40
45
50
55
60
Este Ejemplo se prepare mediante la sustitucion del Ejemplo 39C por el Ejemplo 33E en el Ejemplo 33F.
Ejemplo 39E
4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-fenoxibenzoato de etilo
Este Ejemplo se prepare mediante la sustitucion del Ejemplo 39A por el Ejemplo 33A y 39D por el Ejemplo 33F en el Ejemplo 33g.
Ejemplo 39F
acido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-fenoxibenzoico
Este Ejemplo se prepare mediante la sustitucion del Ejemplo 39E por el Ejemplo 1G en el Ejemplo 1H.
Ejemplo 39G
4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-W-[(5-cloro-3-metil-1-benzotien-2-il)sulfonil]-2-fenoxibenzamida
Este Ejemplo se prepare mediante la sustitucion de 5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida por el Ejemplo 1E y el Ejemplo 39F por el Ejemplo 1H en el Ejemplo 1I. RMN H1 (400MHz, DMSO-da) 8 8,06 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,60 - 7,34 (m, 9H), 7,27 - 7,18 (m, 3H), 6,94 (t, 1H), 6,83 (d, 2H), 6,75 (dd, 1H), 6,36 (d, 1H), 3,48 (m, 2H), 3,16 (s ancho, 4H), 2,54 (s, 3H), 2,43 (s ancho, 4H).
Ejemplo 40
2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(5,7-
dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)sulfonil]benzamida
Ejemplo 40A
2-(3-clorofenoxi)-4-fluorobenzoato de etilo
El 2,4-difluorobenzoato de etilo (6,0 g), K3PO4 (7,5 g) y 3-clorofenol (4,1 g) se agitaron a 110°C en diglima (25 mL) durante 24 horas. La mezcla se enfrio y se vertio en eter. La solucion se lavo tres veces con una solucion de NaOH 1 M, y con salmuera, y se seco. La solucion se concentro a continuacion. El producto concentrado se sometio a cromatograffa sobre gel de sflice con acetato de etilo al 10%/hexanos.
Ejemplo 40B
4,4-dimetil-2-(trifluorometilsulfoniloxi)ciclohex-1-enocarboxilato de metilo
A una suspension de NaH lavado con hexano (17 g) en diclorometano (700 mL) se le anadio gota a gota 5,5-dimetil- 2-metoxicarbonilciclohexanona (38,5 g) a 0°C. Despues de agitar durante 30 minutos, la mezcla se enfrio a -78°C y se anadio anhfdrido trifluoroacetico (40 mL). La mezcla se templo a temperatura ambiente se agito durante 24 horas. El extracto se lavo con salmuera, se seco y se concentro.
Ejemplo 40C
2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enocarboxilato de metilo
El Ejemplo 40B (62,15 g), acido 4-clorofenilboronico (32,24 g), CsF (64 g) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (2 g) en dimetoxietano/metanol 2:1 (600 mL) se calentaron a 70°C durante 24 horas. La mezcla se concentro. Se anadio eter, y la mezcla se filtro y se concentro.
Ejemplo 40D
(2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metanol
A una mezcla de LiBH4 (13 g), el Ejemplo 40C (53,8 g) y eter (400 mL), se le anadio lentamente metanol (25 mL) mediante una jeringa. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se sofoco con HCl 1N enfriando con hielo. La mezcla se diluyo con agua y se extrajo con eter (3x 100mL). Los extractos se secaron, y se concentraron. El producto concentrado se sometio a cromatograffa sobre gel de sflice con acetato de etilo al 0- 30%/hexanos.
5
10
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60
4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-enil)metil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
Se anadio cloruro de mesilo (7,5 mL) a traves de una jeringa al Ejemplo 40D (29,3 g) y trietilamina (30 mL) en CH2CI2 (500 mL) a 0°C, y la mezcla se agito durante 1 minuto. Se anadio N-t-butoxicarbonilpiperazina (25 g) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 24 horas. La suspension se lavo con salmuera, se seco, y se concentro. El producto concentrado se sometio a cromatograffa sobre gel de s^lice con acetato de etilo al 10- 20%/hexanos.
Ejemplo 40F
1- ((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazina
El Ejemplo 40E (3,0 g) y trietilsilano (1 mL) se agitaron en diclorometano (30 mL) y acido trifluoroacetico (30 mL) durante 2 horas. La mezcla se concentro, se recogio en eter y se concentro de nuevo.
Ejemplo 40G
2- (3-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de etilo
El Ejemplo 40A (1,2 g), el Ejemplo 40F (1,4 g), y HK2PO4 (0,9 g) se agitaron en DMSO (2 mL) a 130°C durante 24 horas. La mezcla se diluyo con acetato de etilo, se lavo tres veces con agua, se lavo con salmuera, se seco, y se concentro. El producto concentrado se sometio a cromatograffa sobre gel de sflice con acetato de etilo al 20%/hexanos.
Ejemplo 40H
acido 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico
El Ejemplo 40G (400 mg) se agito en 12 mL de dioxano/LiOH 2M 5:1 a 90°C durante 7 horas. La solucion se enfrio y se concentro. Se anadio agua, y el pH se ajusto a 4 con HCl 1M, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavo con salmuera, se seco (Na2SO4), y se concentro.
Ejemplo 40I
5,7-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-sulfonamida
El cloruro de 5,7-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-sulfonilo (2,9 g, preparado mediante el metodo del documento EP142152(A2,A3)) se disolvio en THF (40 mL), se enfrio a 0°C, se concentro, y se anadio NH4OH (4,0 mL). La reaccion se agito en frio durante 10 minutos, despues a temperatura ambiente durante 30 minutos. El sobrenadante se decanto y los solidos se repartieron entre agua y CHCl3/alcohol isopropflico (3/1). La capa acuosa se extrajo dos veces mas con CHCl3/alcohol isopropflico (3/1). Las capas organicas combinadas se secaron (Na2SO4), y se concentraron.
Ejemplo 40J
2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(5,7-
dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)sulfonil]benzamida
El Ejemplo 40H (170 mg), el Ejemplo 40I (68 mg), hidrocloruro de 1-etil-3-(3-(dimetilamino)propil)-carbodiimida (113 mg), y 4-dimetilaminopiridina (72 mg) se agitaron en CH2Cl2 (3 mL) durante 24 horas. Despues de la concentracion y de volver a disolver la mezcla en DMSO/metanol, se realizo la purificacion mediante HPLC preparativa utilizando una columna C18, 250 x 50 mm, 10 p, y eluyendo con un gradiente de CH3CN al 20-100% frente a TFA al 0,1% en agua. La sal resultante se neutralizo mediante reparto entre CH2Ch y NaHCO3 saturado. RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) 8 7,82 (d, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,13 (dd, 1H), 7,08 (d, 2H), 6,87 (d, 1H), 6,76 (dd, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,42 (d, 1H), 6,36 (s, 1H), 3,13 (s ancho, 4H), 2,80 (s ancho, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 2,25 (s ancho, 4H), 2,19 (m ancho, 2H), 1,98 (s, 2H), 1,40 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Ejemplo 41
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-
il)sulfonil]-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida
5
10
15
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40
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50
55
60
4-fluoro-2-(6-fluoro-1H-indol-5-iloxi)benzoato de etilo
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion de 6-fluoro-5-hidroxiindol (preparado mediante el metodo del documento WO02/12227) por 3-clorofenol en el Ejemplo 40A.
Ejemplo 41B
4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(6-fluoro-1H-indol-5-iloxi)benzoato de etilo Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 41A por el Ejemplo 40A en el Ejemplo 40G.
Ejemplo 41C
acido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(6-fluoro-1H-indol-5-iloxi)benzoico Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 41B por el Ejemplo 40G en el Ejemplo 40H.
Ejemplo 41D
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-
il)sulfonil]-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 41C por el Ejemplo 40H en el Ejemplo 40J. RMN H1 (500 MHz, DMSO-da) 8 11,07 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,08 (d, 3H), 6,59 (dd, 1H), 6,30 (s, 1H), 6,05 (s, 1H), 2,95 (s ancho, 4H), 2,75 (s ancho, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 2,22 (s ancho, 4H), 2,17 (m ancho, 2H), 1,95 (s, 2H), 1,40 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Ejemplo 42
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6,7-difluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-[(5,7-
dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)sulfonil]benzamida
Ejemplo 42A
2-(6,7-difluoro-1H-indol-5-iloxi)-4-fluorobenzoato de etilo
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion de 6,7-difluoro-5-hidroxiindol (preparado mediante el metodo del documento WO02/12227) por 3-clorofenol en el Ejemplo 40A.
Ejemplo 42B
4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(6,7-difluoro-1H-indol-5-iloxi)benzoato de etilo Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 42A por el Ejemplo 40A en el Ejemplo 40G.
Ejemplo 42C
acido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(6,7-difluoro-1H-indol-5-iloxi)benzoico Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 42B por el Ejemplo 40G en el Ejemplo 40H.
Ejemplo 42D
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6,7-difluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-[(5,7-
dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)sulfonil]benzamida
Este Ejemplo se preparo mediante la sustitucion del Ejemplo 42C por el Ejemplo 40H en el Ejemplo 40J. RMN H1 (500 MHz, DMSO-d6) 8 11,58 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,03 (d, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,65 (dd, 1H), 6,35 (m, 1H), 6,19 (s, 1H), 3,00 (s ancho, 4H), 2,71 (s ancho, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 2,20 (s ancho, 4H), 2,17 (m ancho, 2H), 1,95 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Ejemplo 43
(2S)-2-{[(5-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-
5
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60
iloxi)benzoil]sulfamoil}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)oxi]metil}morfolino-4-carboxilato de ferc-butilo Ejemplo 43A
5-bromo-1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
A una mezcla de 5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (15,4 g) en tetrahidrofurano (250 mL) se le anadio hexametildisilazida de litio 1M en tetrahidrofurano (86 mL), y al cabo de 10 minutes, se anadio TIPS-Cl (triisopropilclorosilano) (18,2 mL). La mezcla se agito a temperature ambiente durante 24 horas. La reaccion se diluyo con eter, y la solucion resultante se lavo dos veces con agua. Los extractos se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron. El producto bruto se sometio a cromatograffa sobre gel de sflice con acetato de etilo al 10%/hexanos.
Ejemplo 43B
1- (triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ol
A una mezcla del Ejemplo 43A (24,3 g) en tetrahidrofurano (500 mL) a -78°C se le anadio n-butil litio 2,5 M (30,3 mL). Al cano de 2 minutos, se anadio borato de trimetilo (11,5 mL), y la mezcla se dejo que se templara a temperatura ambiente a lo largo de 1 hora. La reaccion se vertio en agua, se extrajo tres veces con acetato de etilo, y los extractos combinados se lavaron con salmuera y se concentraron. El producto bruto se recogio en tetrahidrofurano (200 mL) a 0°C, y se anadio NaOH acuoso 1 M (69 mL), seguido de H2O2 acuoso al 30% (8,43 mL), y la solucion se agito durante 1 hora. Se anadio Na2S2O3 (10 g), y el pH se ajusto a 4-5 con HCl concentrado y NaH2PO4 solido. La solucion se extrajo dos veces con acetato de etilo, y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron. El producto bruto se sometio a cromatograffa sobre gel de sflice con acetato de etilo al 5-25%/hexanos.
Ejemplo 43C
2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-fluorobenzoato de metilo
Una mezcla del Ejemplo 43B (8,5 g), 2,4-difluorobenzoato de metilo (7,05 g), y K3PO4 (9,32 g) en diglima (40 mL) a 115°C se agito durante 24 horas. La reaccion se enfrio, se diluyo con eter (600 mL), y se lavo dos veces con agua, y salmuera, y se concentro. El producto bruto se sometio a cromatograffa sobre gel de sflice con acetato de etilo al 2- 50%/hexanos.
Ejemplo 43D
2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo
Una mezcla del Ejemplo 43C (1,55 g), Ejemplo 33F (2,42 g), y HK2PO4 (1,42 g) en dimetilsulfoxido (20 mL) a 135°C se agito durante 24 horas. La reaccion se enfrio, se diluyo con eter (400 mL), y se lavo tres veces con NaOH 1M, y salmuera, y se concentro. El producto bruto se sometio a cromatograffa sobre gel de sflice con acetato de etilo de 10 a 50%/hexanos.
Ejemplo 43E
acido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico
El Ejemplo 43D (200 mg) en dioxano (10 mL) y NaOH acuoso 1 M (6 mL) a 50 C se agito durante 24 horas. La reaccion se enfrio, se anadio a una solucion de NaH2PO4, y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, y se concentraron para proporcionar el producto bruto.
Ejemplo 43F
2-cloro-4-metiltiazolo-5-sulfonamida
Una solucion de cloruro de 2-cloro-4-metiltiazolo-5-sulfonilo (1,0 g) en alcohol isopropflico (10 mL) se enfrio con un bano de hielo. A continuacion, se anadio lentamente hidroxido de amonio (2,89 ml). La solucion resultante se agito a temperatura ambiente durante la noche. La solucion se concentro, el residuo se mezclo con agua (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2x20 mL). El producto bruto se purifico en una columna de gel de sflice eluyendo con acetato de etilo al 60%-hexano.
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(S)-2-((4-metil-5-sulfamoiltiazol-2-iloxi)metil)morfolino-4-carboxilato de ferc-butilo
A una solucion de (S)-2-(hidroximetil)morfolino-4-carboxilato de ferc-butilo (123 mg) en tetrahidrofurano anhidro (5 mL) se le anadio hidruro de sodio (dispersion con aceite mineral al 60%, 94 mg). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos, seguido de adicion del Ejemplo 43F (100 mg). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. La reaccion se sofoco con agua (15 mL) y se extrajo con acetato de etilo. El producto bruto se purifico en una columna de gel de sflice eluyendo con acetato de etilo al 60% en hexano para proporcionar el compuesto del tftulo.
Ejemplo 43H
(2S)-2-{[(5-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- iloxi)benzoil]sulfamoil}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)oxi]metil}morfolino-4-carboxilato de ferc-butilo
Este ejemplo se preparo sustituyendo Ejemplo 43E por el Ejemplo 1H y el Ejemplo 43G por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1I. RMN H1 (500MHz, piridina-ds) 8 13,00 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 6,76 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,50 (dd, 1H), 4,52-4,45 (m, 2H), 3,90-3,70 (m, 4H), 3,47 (dt, 1H), 3,07 (m, 4H), 2,98-2,84 (m, 2H), 2,77 (s, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,26 (m, 2H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,52 (s, 9H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 44
(2S)-2-{[(5-{[2-(1H-benzimidazol-4-iloxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- il)benzoil]sulfamoil}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)oxi]metil}morfolino-4-carboxilato de terc-butilo
Ejemplo 44A
4-fluoro-2-(3-fluoro-2-nitofenoxi)benzoato de metilo
A una solucion de 4-fluoro-2-hidroxibenzoato de metilo (3,0 g) en tetrahidrofurano (65 ml) se le anadio t-butoxido de potasio (1,979 g) en porciones. La solucion resultante se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos y se anadio gota a gota una solucion de 1,3-difluoro-2-nitrobenceno (2,338 g) en tetrahidrofurano (15 ml). Al cabo de 1 hora la reaccion se calento a reflujo durante 18 horas. La reaccion se sofoco con agua (10 ml), se diluyo con salmuera (75 ml) y se extrajo dos veces con cloruro de metileno (75 ml). El producto bruto se aislo mediante concentracion y se purifico sobre gel de sflice, y se eluyo con un gradiente escalonado de acetato de etilo al 10, 20, 50% en hexano.
Ejemplo 44B
2(3-(bis(4-metoxifenil)metilamino)-2-mitrofenoxi)-4-fluorobenzoato de metilo
A una solucion del Ejemplo 44A (3,82 g) y bis(4-metoxifenil)metanamina (4,51 g) en W-metil-2-pirrolidinona (65. ml) se le anadio A/-etil-A/-isopropilpropan-2-amina (4,30 ml) y la mezcla se calento at 100°C durante 24 horas. El producto bruto, aislado mediante concentracion, se purifico sobre gel de sflice, eluyendo con un gradiente escalonado de acetato de etilo al 10, 25, 65 % en hexano.
Ejemplo 44C
2-(2-amino-3-(bis(4-metoxifenil)metilamino)fenoxi)-4-fluorobenzoato de metilo
A una solucion del Ejemplo 44B (2,76 g) en tetrahidrofurano (125 ml) en un frasco de acero inoxidable se le anadio catalizador de mquel (2,76 g). La mezcla se agito durante 1 hora a 2,04 atm de hidrogeno a temperatura ambiente. La mezcla se filtro a traves de una membrana de nailon para eliminar el catalizador y el compuesto del tftulo se obtuvo despues de la evaporacion del disolvente (2,54 g).
Ejemplo 44D
2-(1-(bis(4-metoxifenil)metil)-1H-benzo[d]imidazol-4-iloxi)-4-fluorobenzoato de metilo
A una solucion Ejemplo 44C (1,25 g) en ortoformiato de trietilo (30 ml) se le anadio acido clorhfdrico concentrado (0,75 ml). La mezcla se agito durante 18 horas, se sofoco mediante la adicion lenta de una solucion saturada de carbonato de sodio al 50% (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2x100 ml). El producto bruto se aislo mediante concentracion y se purifico sobre gel de sflice, y se eluyo con un gradiente escalonado de acetato de etilo al 25, 50, 70% en hexano.
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2-(1-(bis(4-metoxifenil)metil)-1H-benzo[d]imidazol-4-iloxi)-4-(piperazin-1-il)benzoato de metilo
Una solucion del Ejemplo 44D (500 mg) y piperazina (420 mg) en dimetilsulfoxido (9 ml) se calento a 100°C durante 3 horas. El producto bruto se aislo mediante concentracion y, despues de un tratamiento acuoso, se purifico sobre gel de sflice, y se eluyo con un gradiente escalonado de metanol al 5, 10% en cloruro de metileno.
Ejemplo 44F
2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enocarbaldel'ndo
Este ejemplo se preparo sustituyendo Ejemplo 33D por el Ejemplo 8C en el Ejemplo 8D.
Ejemplo 44G
2-(1-(bis(4-metoxifenil)metil)-1H-benzo[d]imidazol-4-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo
A una solucion del Ejemplo 44E (430 mg) y el Ejemplo 44F (259 mg) en diclorometano (13 ml) se le anadio triacetoxiborohidruro de sodio (323 mg) en porciones. Despues de agitar durante 42 horas, la reaccion se sofoco lentamente con una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio (80 ml) y se extrajo con cloruro de metileno (2x70 ml). El producto bruto se aislo mediante concentracion y se purifico sobre gel de sflice, y se eluyo con un gradiente escalonado de metanol al 0, 2, 10% en cloruro de metileno.
Ejemplo 44H
acido 2-(1-(bis(4-metoxifenil)metil)-1H-benzo[d]imidazol-4-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil)metil)piperazin-1-il)benzoico
A una solucion del Ejemplo 44G (545 mg) en una mezcla de metanol (7,50 ml) y tetrahidrofurano (7,50 ml) se le anadio una solucion de hidroxido de sodio (269 mg) en agua (3,0 ml). La mezcla de reaccion se calento a 50°C durante 18 horas y se concentro. El residuo se mezclo con agua (100 ml), el pH se ajusto a aprox. 7 con acido clorhndrico acuoso 1M, y la mezcla se extrajo con 10 % metanol en cloruro de metileno (10 x 50 ml).
Ejemplo 44I
8-[4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-1-ciclohexen-1-il]metil]-1-piperazinil]-11H-benz[d]imidazo[1,5,4-e/:][1,5]benzoxazepin-
11-ona
Una solucion del Ejemplo 44G (4,5 g) en diclorometano anhidro (100 ml) se enfrio en un bano de hielo y se anadio W,W-dimetilformamida catalttica. Esto estuvo seguido de la adicion gota a gota de una solucion de dicloruro de oxalilo (1,231 ml) en cloruro de metileno anhidro (5 ml). El bano de hielo se retiro y la reaccion se agito durante 1 hora. La reaccion se sofoco mediante la adicion de hielo (aprox. 150 ml) y una solucion saturada de bicarbonato de sodio (100 ml). La mezcla se diluyo adicionalmente con una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio (200 ml) y cloruro de metileno (200 ml). El producto bruto se aislo mediante concentracion de la capa organica y el residuo se purifico sobre gel de sflice, eluyendo con un gradiente escalonado de acetato de etilo al 0, 10, 25,100 % en cloruro de metileno.
Ejemplo 44J
(2S)-2-{[(5-{[2-(1H-benzimidazol-4-iloxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- il)benzoil]sulfamoil}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)oxi]metil}morfolino-4-carboxilato de terc-butilo
A una solucion del Ejemplo 43G (35 mg) en tetrahidrofurano anhidro (4 mL) se le anadio 2,3,4,6,7,8,9,10- octahidropirimido[1,2-a]azepina (19,95 pl). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se anadio el ejemplo 44I (49,2 mg) y la solucion se agito durante la noche a temperatura ambiente. La solucion se concentro. El residuo se volvio a disolver en dimetilsulfoxido-metanol y se purifico mediante HPLC (columna Waters LC4000 Prep system, C18) utilizando 10 mM de agua-acetonitrilo tamponado con acetato de amonio como fase movil. RMN H1 (500MHz, piridina-ds) 8 8,55 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,27 (t, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,73 (d, 1H), 6,71 (dd, 1H), 4,52-4,45 (m, 2H), 3,90-3,70 (m, 4H), 3,47 (dt, 1H), 3,04 (m, 4H), 2,982,83 (m, 2H), 2,77 (s, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,26 (m, 2H), 2,15 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,52 (s, 9H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
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4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({2-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-
4-metil-1,3-tiazol-5-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 45A
2-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)-4-metiltiazolo-5-sulfonamida
Este ejemplo se preparo sustituyendo (4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metanol por (S)-2-(hidroximetil)morfolino-4- carboxilato de ferc-butilo en el Ejemplo 43G.
Ejemplo 45B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({2-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-
4-metil-1,3-tiazol-5-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Este ejemplo se preparo sustituyendo Ejemplo 43E por el Ejemplo 1H y el Ejemplo 45A por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1I. RMN H1 (500MHz, piridina-ds) 8 13,01 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 6,77 (dd, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,50 (dd, 1H), 4,52 (dd, 2H), 3,83-3,79 (m, 2H), 3,72-3,70 (m, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,80 (s, 3H), 2,78 (s, 2H), 2,26 (m, 2H), 2,15 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,82-1,75 (m, 4H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 46
2-(1H-benzimidazol-4-iloxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({2-[(4- fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-4-metil-1,3-tiazol-5-il} sulfonil)benzamida
Este ejemplo se preparo sustituyendo Ejemplo 45A por el Ejemplo 43G en el Ejemplo 44J. RMN H1 (500MHz, piridina-d5) 8 8,56 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,27 (t, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,08 (d, 2H), 6,74 (d, 1H), 6,71 (dd, 1H), 4,54 (dd, 2H), 3,84-3,79 (m, 2H), 3,73-3,70 (m, 2H), 3,05 (m, 4H), 2,79 (s, 3H), 2,78 (s, 2H), 2,26 (m, 2H), 2,16 (m, 4H), 1,98 (s, 2H), 1,82-1,75 (m, 4H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 47
(S)-2-((5-(N-(2-(1H-indazol-4-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1- il)benzoil)sulfamoil)-4-metiltiazol-2-iloxi)metil)morfolino-4-carboxilato de ferc-butilo
Ejemplo 47A
4-hidroxi-1H-indazolo-1-carboxilato de terc-butilo y 4-hidroxi-2H-indazolo-2-carboxilato de terc-butilo
Se anadio 4-hidroxiindazol (3,94 g) a tetrahidrofurano (250 mL) y la mezcla se enfrio a 0°C utilizando un bano de hielo. Se anadio hidruro de sodio (dispersion en aceite mineral al 60%, 1,23 g), y la mezcla se agito a 0°C durante cinco minutos. Se dejo que la solucion se templara a temperatura ambiente y se agito durante 20 minutos adicionales. La solucion se enfrio de nuevo a 0°C utilizando un bano de hielo, y se anadio ferc-butildimetilclorosilano (4,65 g). Se dejo que la solucion se templara a temperatura ambiente y se agito durante 16 horas. El volumen de disolvente se redujo a vado, el residuo se filtro a vado sobre un lecho de gel de sflice y se lavo con acetato de etilo. Las soluciones combinadas se concentraron. El residuo resultante se mezclo con acetonitrilo (200 mL), dicarbonato de di-ferc-butilo (7,06 g), y 4-(dimetilamino)piridina (0,359 g). La solucion se agito a temperatura ambiente durante tres horas, y el disolvente se elimino a vado. Al residuo se le anadieron tetrahidrofurano (200 mL) y fluoruro de tetrabutilamonio (1M en tetrahidrofurano, 82 mL). Despues de agitar a temperatura ambiente durante cuatro dfas, el disolvente se elimino a vado, y el residuo se recogio en acetato de etilo. La solucion se lavo con cloruro de amonio acuoso saturado y salmuera, a continuacion se seco sobre sulfato de sodio anhidro. La solucion se filtro sobre gel de sflice, y el disolvente se elimino a vado para proporcionar los compuestos del tftulo.
Ejemplo 47B
Ester medico de acido 4-fluoro-2-(1H-indazol-4-iloxi)-benzoico
A una solucion del Ejemplo 47A (5,56 g) en diglima (200 mL) se le anadio ferc-butoxido de potasio (1M en tetrahidrofurano, 30,8 mL). La solucion se agito a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se anadio 2,4- difluorobenzoato de metilo y la solucion se agito a 115°C durante 16 horas. La solucion se enfrio y el disolvente se elimino a vado. El residuo se recogio en diclorometano (100 mL), y se anadio acido trifluoroacetico (22,6 mL). La
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solucion se agito a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se elimino a vado, el residuo se recogio en acetato de etilo y se lavo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y la capa organica se seco con sulfato de sodio anhidro. La sustancia se purifico mediante cromatograffa en columna instantanea sobre gel de sflice utilizando acetato de etilo al 30% (hexanos) aumentando a acetato de etilo al 40% (hexanos).
Ejemplo 47C
ester metilico de acido 2-(1H-Indazol-4-iloxi)-4-piperazin-1-il-benzoico
Este ejemplo se preparo sustituyendo el Ejemplo 47B por el Ejemplo 44D en el Ejemplo 44E.
Ejemplo 47D
Ester metflico de acido 4-{4-[2-(4-cloro-fenil)-4,4-dimetil-ciclohex-1-enilmetil]-piperazin-1-il}-2-(1H-indazol-4-iloxi)- benzoico
Este ejemplo se preparo sustituyendo Ejemplo 47C por el Ejemplo 44E en el Ejemplo 44G.
Ejemplo 47E
acido 2-(1H-indazol-4-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico Este ejemplo se preparo sustituyendo Ejemplo 47D por el Ejemplo 44G en el Ejemplo 44H.
Ejemplo 47F
(S)-2-((5-(N-(2-(1H-indazol-4-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1- il)benzoil)sulfamoil)-4-metiltiazol-2-iloxi)metil)morfolino-4-carboxilato de ferc-butilo
Este ejemplo se preparo sustituyendo Ejemplo 47E por el Ejemplo 1H y el Ejemplo 43G por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1I. RMN H1 (500MHz, piridina-ds) 8 8,36 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,47 (d, 2H), 7,38 (d, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,11 (d, 2H), 6,88-6,80 (m, 2H), 6,62 (d, 1H), 4,52-4,45 (m, 2H), 3,90-3,70 (m, 4H), 3,45 (dt, 1H), 3,15 (m, 4H), 2,98-2,83 (m, 2H), 2,82 (s, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,30 (m, 2H), 2,23 (m, 4H), 1,99 (s, 2H), 1,52 (s, 9H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 48
2-(1H-indazol-4-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(2-((4-fluorotetrahidro-2H-
piran-4-il)metoxi)-4-metiltiazol-5-ilsulfonil)benzamida
Este ejemplo se preparo sustituyendo Ejemplo 47E por el Ejemplo 1H y el Ejemplo 45A por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1I. RMN H1 (500MHz, piridina-d5) 8 8,36 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,47 (d, 2H), 7,38 (d, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,11 (d, 2H), 6,88-6,80 (m, 2H), 6,62 (d, 1H), 4,52 (dd, 2H), 3,84-3,78 (m, 2H), 3,73-3,70 (dt, 2H), 3,15 (m, 4H), 2,82 (s, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,30 (m, 2H), 2,23 (m, 4H), 1,99 (s, 2H), 1,82-1,75 (m, 4H), 1,41 (t, 2H), 0,96 (s, 6H).

Claims (5)

  1. 5
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    1. Un compuesto que tiene la formula II o la formula III
    imagen1
    o una de sus sales terapeuticamente aceptables, en donde
    A1 es furilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, triazinilo, triazolilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, dihidro-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, benzotien-2-ilo, benzotiazol-2-ilo,
    [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-ilo, tetrahidrotien-3-ilo, o imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-ilo;
    en donde A1 no esta sustituido o esta sustituido con uno o dos o tres o cuatro o cinco R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(N)C(O)R1, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, C(O)NHOH,
    C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NR1C(O)NHR1,
    NR1C(O)N(R1)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHS(O)R1, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, N(CHs)SO2N(CHs)R1, (O), NH2, NO2, Ns, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, OCF3 CF2CF3, OCF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR1, C(N)N(R1)2, CNOH, CNOCH3, C(O)NH2 o C(O)OR1A
    seleccionados independientemente;
    R1 es R2, R3, R4 o R5;
    R1A es cicloalquilo, cicloalquenilo o cicloalquinilo;
    R2 es fenilo, que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R2A; R2A es cicloalcano,
    cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
    R es heteroarilo, que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R ; R es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
    R4 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R4A; R4A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
    R5 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales no esta sustituido o esta sustituido con uno o dos o tres sustituyentes R6, R7, OR7, SR7, S(O)R7, SO2R7, NHR7, N(R7)2, C(O)R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, C(O)N(R7)2,
    NHC(O)R7, NR7C(O)R7, NHSO2R7, NHC(O)OR7, SO2NH2, SO2NHR7, SO2N(R% NHC(O)NH2, NHC(O)NHR7, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN,
    NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Bro I seleccionados independientemente;
    R6 es espiroalquilo C2-C5, cada uno de los cuales no esta sustituido o esta sustituido con OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3)o N(CH3)2;
    R7 es R8, R
    R10 o R11
    8 8A 8A
    R es fenilo, que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R ; R es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
    R9 es heteroarilo, que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R9A; R9A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
    R10 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquenilo cada uno de los cuales no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R10A; R10A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
    R11 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales no esta sustituido o esta sustituido con uno o dos o tres sustituyentes R12, OR12, SR12, S(O)R12, SO2R12, C(O)R12, C(O)OR12, OC(O)R12, OC(O)OR12, NH2, NHR12, N(R12)2, NHC(O)R12, NR12C(O)R12, NHS(O)2R12, NR12S(O)2R12, NHC(O)OR12, NR12C(O)OR12, NHC(O)NH2,
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    NHC(O)NHR12, NHC(O)N(R12)2, NR12C(O)NHR12, NR12C(O)N(R12)2, C(O)NH2, C(O)NHR12, C(O)N(R12)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR12, C(O)NHSO2R12, C(O)NR12SO2R12, SO2NH2, SO2NHR12, SO2N(R12)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR12, C(N)N(R12)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3,
    OCF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente;
    R12 es R13, R14, R15oR16;
    R es fenilo, que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R ; R es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
    R14 es heteroarilo, que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R14A; R14A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
    R15 es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno, cada uno de los cuales no esta
    1 15A 15A
    fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R ; R es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
    R16 es alquilo, alquenilo o alquinilo;
    en donde el radical representado por R101 es los sustituyentes H, R41, OR41, SR41, S(O)R41, SO2R41, C(O)R41 C(O)OR41, OC(O)R41, OC(O)OR41, NH2, NHR41, N(R41)2, NHC(O)R41, NR41C(O)R41, NHS(O)2R41, NR41S(O)2R41 NHC(O)OR41, NR41C(O)OR41, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR41, NHC(O)N(R41)2, NR41C(O)NHR41, NR41C(O)N(R41)2 C(O)NH2, C(O)NHR41, C(O)N(R41)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR41, C(O)NHSO2R41, C(O)NR41SO2R41, SO2NH2 SO2NHR41, SO2N(R41)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR41, C(N)N(R41)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Bro I;
    R41 es R42 R43, R44 o R45;
    R42 es fenilo, que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R42A; R42A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
    R43 es heteroarilo, que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R43A; R43A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
    R44 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R44a; R44A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
    R45 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales no esta sustituido o esta sustituido con uno o dos sustituyentes R46, OR46, SR46, S(O)R46, SO2R46, C(O)R46, C(O)OR46, OC(O)R46, OC(O)OR46, NH2, NHR46,
    N(R46)2, NHC(O)R46, NR46C(O)R46, NHS(O)2R46, NR46S(O)2 R46, NHC(O)OR46, NR46C(O)OR46, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR46 NHC(O)N(R46)2, NR46C(O)NHR46, NR46C(O)N(R46)2, C(O)NH2, C(O)NHR46, C(O)N(R46)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR46, C(O)NHSO2R46, C(O)NR46SO2R46, SO2NH2, SO2NHR46, SO2N(R46)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR46, C(N)N(R46)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3,
    OCF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente;
    R46 es alquilo, alquenilo, alquinilo, R47, R48 o R49;
    R47 es fenilo, que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R47A; R47A es cicloalcano,
    cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
    heteroareno o R ; R es cicloalcano, cicloalqueno,
    R48 es heteroarilo, que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R48A; R48A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
    R49 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquenilo, _cada uno de los cuales no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
    los radicales representados por R42, R43, R44, R47, R48, y R49 no estan sustituidos o estan sustituidos independientemente con uno o mas sustituyentes R50, OR50 SR50 S(O)R50, SO2R50, C(O)R50, C(O)OR50
    OC(O)R50, OC(O)OR50, NH2, NHR50, N(R50)2, NHC(O)R50, NR50C(O)R50, NHS(O)2R50, NR50S(O)2R50
    NHC(O)OR50, NR50C(O)OR50, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR50, NHC(O)N(R50)2, NR50C(O)NHR50, NR50C(O)N(R50)2 C(O)NH2, C(O)NHR50, C(O)N(R50)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR50, C(O)NHSO2R50, C(O)NR50SO2R50, SO2NH2 SO2NHR50, SO2N(R50)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR50, C(N)N(R50)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente;
    R50 es R51, R52, R53oR54;
    R es fenilo, que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R ; R es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
    R es heteroarilo, que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R ; R es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
    R53 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R53a; R53A es cicloalcano, cicloalqueno,
    heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
    R54 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales no esta sustituido o esta sustituido con uno o dos o tres sustituyentes R55, OR55, SR55 S(O)R55, SO2R55, C(O)R55, C(O)OR55, OC(O)R55, OC(O)OR55, NH2, NHR55,
    55 55 NR55C(O)R55, NHS(O)2R55, NR55S(O)2R55, NHC(O)OR55, NR55C(O)OR55, NHC(O)NH2,
    N(R55)2, NHC(O)R5
    NR5
    C(O)N(R55)2,
    NHC(O)NHR55, NHC(O)N(R55)2 C(O)NHOH, C(O)NHOR55.
    C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR55, C(N)N(R55)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3,
    OCF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente;
    C(O)NHR55, NR55C(O)N(R55)2, C(O)NH2, C(O)NHR5 C(O)NHSO2R55, C(O)NR55SO2R55, SO2NH2, SO2NHR55, SO2N(R55)2, C(O)H,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    R es alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquinilo;
    en donde cada radical dclico anterior esta independientemente insustituido, insustituido adicionalmente sustituido o sustituido adicionalmente con uno o mas sustituyentes R57, OR57, SR57, S(O)R57, SO2R57, C(O)R57 C(O)OR57, OC(O)R57, OC(O)OR57, NH2, NHR57, N(R57)2, NHC(O)R57, NR57C(O)R57, NHS(O)2R57, NR57S(O)2R57 NHC(O)OR57, NR57C(O)OR57, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR57, NHC(O)N(R57)2, NR57C(O)NHR57, NR57C(O)N(R57)2 C(O)NH2, C(O)NHR57, C(O)N(R57)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR57, C(O)NHSO2R57, C(O)NR57SO2R57, SO2NH2 SO2NHR57, SO2N(R57)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR57, C(N)N(R57)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN N3, NO2, CF3.CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Bro I seleccionados independientemente;
    R57 es R58, R59, R60oR61;
    cq cqa cqa
    R es fenilo, que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R ; R es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
    R59 es heteroarilo, que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R59A; R59A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
    R60 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R60a; R60A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
    R61 es alquilo, alquenilo, o alquinilo, cada uno de los cuales no esta sustituido o esta sustituido con uno o dos o tres sustituyentes R62, OR62, SR62 S(O)R62, SO2R62, C(O)R62, C(O)OR62, OC(O)R62, OC(O)OR62, NH2, NHR62, N(R62)2, NHC(O)R62, NR62C(O)R62, NHS(O)2R62, NR62S(O)2R62, NHC(O)OR62, NR62C(O)OR62, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR62, NHC(O)N(R62)2, NR62C(O)NHR62, NR62C(O)N(R62)2, C(O)NH2, C(O)NHR62, C(O)N(R62)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR62, C(O)NHSO2R62, C(O)NR62SO2R62, SO2NH2, SO2NHR62, SO2N(R62)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR62, C(N)N(R62)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente;
    R62 es R33, R64, R65 o R66;
    R63 es fenilo, que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R63A;
    R63A es cicloalcano,
    cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
    R64 es heteroarilo, que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R64A; R64A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
    R65 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo cada uno de los cuales no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R65a; R65A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
    R66 es alquilo, alquenilo, o alquenilo, cada uno de los cuales no esta sustituido o esta sustituido con uno o dos o tres sustituyentes R67, OR67, SR67 S(O)R67, SO2R67, C(O)R67, C(O)OR67, OC(O)R67, OC(O)OR67, NH2, NHR67,
    N(R67)2, NHC(O)R67, NR67C(O)R67, NHS(O)2R67, NR67s(o)2R67, NHC(O)OR67, NR67C(O)OR67, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR67, NHC(O)N(R67)2, NR67C(O)NHR67, NR67C(O)N(R67)2, C(O)NH2, C(O)NHR67, C(O)N(R67)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR67, C(O)NHSO2R67, C(O)NR67SO2R67, SO2NH2, SO2NHR67, SO2N(R67)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR67, C(N)N(R67)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3,
    OCF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente;
    R67 es alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquinilo;
    en donde los radicales representados por R58, R5
    sustituidos con uno o mas sustituyentes R6
    R60, R6 68
    R64, R65, y R no estan sustituidos o estan
    OC(O)OR6
    NH2, NHR6
    OR68, SR68, S(O)R68, SO2R68, C(O)R68, C(O)OR68, OC(O)R68 N(R68)2, NHC(O)R68, NR68C(O)R68, NHS(O)2R68, NR68S(O)2R68, NHC(O)OR68 NR68C(O)OR68, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR88, NHC(O)N(R68)2, NR68C(O)NHR68 NR68C(O)N(R68)2, C(O)NH2 C(O)NHR68, C(O)N(R68)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR68, C(O)NHSO2R68, C(O)NR68SO2R68, SO2NH2, SO2NHR68 SO2N(R68)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR68, C(N)N(R68)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3 CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente;
    R68 es R69, R70, R71 o R72;
    R69 es fenilo, que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R69A;
    R69A es cicloalcano,
    cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
    R70 es heteroarilo, que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R70A; R70A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
    R71 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R71a; R71A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
    R72 es alquilo, alquenilo, o alquenilo, cada uno de los cuales no esta sustituido o esta sustituido con uno o dos o tres sustituyentes R73, OR73, SR73, S(O)R73, SO2R73, C(O)R73, C(O)OR73, OC(O)R73, OC(O)OR73, NH2, NHR73, N(R73)2, NHC(O)R73, NR73C(O)R73, NHS(O)2R73, NR73S(O)2R73, NHC(O)OR73, NR73C(O)OR73, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR73, NHC(O)N(R73)2, NR73C(O)NHR73, NR73C(O)N(R73)2, C(O)NH2, C(O)NHR73, C(O)N(R73)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR73, C(O)NHSO2R73, C(O)NR73SO2R73, SO2NH2, SO2NHR73, SO2N(R73)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR73, C(N)N(R73)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3,
    OCF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente;
    R73 es alquilo, alquenilo, alquenilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, o
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    heterocicloalquinilo; y
    los radicales representados por R69, R70, y R71 no estan sustituidos o estan sustituidos con uno o mas sustituyentes NH2, C(O)NH2, C(O)NHOH, SO2NH2, CF3, CF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente.
  2. 2. El compuesto de la reivindicacion 1, o una de sus sales terapeuticamente aceptables, en donde el compuesto se selecciona entre:
    4-{4-[(4'-cloro-1,1,-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(4-{[2-(feniltio)etil]amino}piperidin-1-il)sulfonil]benzamida;
    N-[(4-{acetil[2-(feniltio)etil]amino}piperidin-1-il)sulfonil]-4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}benzamida;
    4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(4-{metil[2-(feniltio)etil]amino}piperidin-1-il)sulfonil]benzamida;
    4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-{[5-({(1R)-3-[isopropil(metil)amino]-1-[(feniltio)metil]propil}amino)-
    4-nitrotien-2-il]sulfonil}benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-({(1R)-3-[isopropil(metil)amino]-1-
    [(feniltio)metil]propil}amino)-4-nitrotien-2-il]sulfonil}benzamida;
    N-{[2-(acetilamino)-4-metil-1,3-tiazol-5-il]sulfonil}-4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il-benzamida;
    N-({5-[(benzoilamino)metil]tien-2-il}sulfonil)-4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}benzamida;
    4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(6-cloroimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)sulfonil]benzamida;
    4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-(morfolin-4-ilsulfonil)benzamida;
    4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-il)sulfonil]benzamida;
    4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-{[4-fenil-5-(trifluorometil)tien-3-il] sulfonil}benzamida;
    4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(5-fluoro-3-metil-1-benzotien-2-il)sulfonil]benzamida;
    N-(1,3-benzotiazol-2-ilsulfonil)-4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}benzamida;
    4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-(tien-2-ilsulfonil)benzamida;
    4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)sulfonil]benzamida;
    4- {[(4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}benzoil)amino]sulfonil}-5-metil-1,2-difenil-1H-pirrolo-3-carboxilato de etilo;
    5- {[(4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}benzoil)amino]sulfonil}-1-metil-1H-pirrolo-2-carboxilato de metilo; 4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-{[5-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)isoxazol-4-il]sulfonil}benzamida; 4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(4-cloro-3-metilisotiazol-5-il)sulfonil]benzamida; N-[(5-bromo-3-metil-1-benzotien-2-il)sulfonil]-4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}benzamida; 4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-({5-[(E)-2-(1,2,4-oxadiazol-3-il)vinil]tien-2-il}sulfonil)benzamida;
    4- {4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-{[1-(2-cloroetil)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il]sulfonil}benzamida;
    5- {[(4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}benzoil)amino]sulfonil}-N-(1-etilpropil)-1,3,4-tiadiazolo-2- carboxamida;
    4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]benzamida;
    4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(4-nitro-5-piperidin-1-iltien-2-il)sulfonil]benzamida;
    4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(5-isoxazol-5-il-2-furil)sulfonil]benzamida;
    4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(3,5-dimetilisoxazol-4-il)sulfonil]benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-({4-nitro-5-[(3-pirrolidin-1-
    ilpropil)amino]tien-2-il}sulfonil)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(5-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-4-
    nitrotien-2-il)sulfonil]-2-(1H-indol-5-iloxi)benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-({5-[(3-morfolin-4-
    ilpropil)amino]-4-nitrotien-2-il}sulfonil)benzamida;
    4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-W-[(5-cloro-3-metil-1-benzotien-2-il)sulfonil]-2-fenoxibenzamida;
    2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(5,7-
    dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)sulfonil]benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-
    il)sulfonil]-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6,7-difluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-[(5,7-
    dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)sulfonil]benzamida;
    terc-butilo (2S)-2-{[(5-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-
    b]piridin-5-iloxi)benzoil]sulfamoil}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)oxi]metil}morfolino-4-carboxilato de ; (2s)-2-{[(S-{[2-(1H-benzimidazol-4-iloxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1- il)benzoil]sulfamoil}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)oxi]metil}morfolino-4-carboxilato de terc-butilo;
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({2-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-
    4-metil-1,3-tiazol-5-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
    2-(1H-benzimidazol-4-iloxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({2-[(4- fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-4-metil-1,3-tiazol-5-il}sulfonil)benzamida; (2S)-2-{[(5-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4- iloxi)benzoil]sulfamoil-4-metil-1,3-tiazol-2-il)oxi]metil}morfolino-4-carboxilato de terc-butilo; y
    4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({2-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-
    4-metil-1,3-tiazol-5-il}sulfonil)-2-(1H-indazol-4-iloxi)benzamida.
  3. 3. Una composicion farmaceutica que comprende un excipiente y una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto o sal terapeuticamente aceptable de la reivindicacion 1.
  4. 4. El compuesto de la reivindicacion 1 o una de sus sales terapeuticamente aceptables para su uso en el tratamiento 5 del cancer de vejiga, cancer de cerebro, cancer de mama, cancer de medula osea, cancer cervical, leucemia
    linfocftica cronica, cancer colorrectal cancer de esofago, cancer hepatocelular, leucemia linfoblastica, linfoma folicular, una neoplasia maligna linfoide con origen en celulas T o celulas B, melanoma, leucemia mielogena, mieloma, cancer oral, cancer de ovario, cancer de pulmon de celulas no pequenas, cancer de prostata, cancer de pulmon de celulas pequenas o cancer de bazo en un paciente.
    10
  5. 5. 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({2-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4- il)metoxi]-4-metil-1,3-tiazol-5-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida o una de sus sales terapeuticamente aceptables.
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