JP2012515224A - 癌並びに免疫及び自己免疫疾患の治療用アポトーシス誘導剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明はBcl−2抗アポトーシス蛋白質の活性を阻害する化合物、前記化合物を含有する組成物及び疾病期間中に抗アポトーシスBcl−2蛋白質が発現される疾病の治療方法に係る。
抗アポトーシスBcl−2蛋白質は多数の疾病に関係がある。従って、抗アポトーシスBcl−2蛋白質の活性を阻害する化合物が治療分野で必要とされている。
A1は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはA1Aと縮合したフリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、2−ピリジニル、4−ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアジニル、トリアゾリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;A1Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
A1は置換されていないか又は1個もしくは2個もしくは3個もしくは4個もしくは5個の独立して選択されるR1、OR1、SR1、S(O)R1、SO2R1、C(O)R1、C(O)OR1、OC(O)R1、NHR1、N(R1)2、C(N)C(O)R1、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR1、C(O)NHSO2R1、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1、NR1C(O)NHR1、NR1C(O)N(R1)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、SO2NH2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHS(O)R1、NHSO2R1、NR1SO2R1、NHSO2NHR1、N(CH3)SO2N(CH3)R1、(O)、NH2、NO2、N3、OH、F、Cl、Br、I、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、OCF2CF3、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR1、C(N)N(R1)2、CNOH、CNOCH3、C(O)NH2もしくはC(O)OR1Aで置換されており;
R1はR2、R3、R4又はR5であり;
R1Aはシクロアルキル、シクロアルケニル又はシクロアルキニルであり;
R2は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR2Aと縮合したフェニルであり;R2Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R3は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR3Aと縮合したヘテロアリールであり;R3Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R4は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR4Aと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;R4Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R5は各々置換されていないか又は1個もしくは2個もしくは3個の独立して選択されるR6、NC(R6A)(R6B)、R7、OR7、SR7、S(O)R7、SO2R7、NHR7、N(R7)2、C(O)R7、C(O)NH2、C(O)NHR7、C(O)N(R7)2、NHC(O)R7、NR7C(O)R7、NHSO2R7、NHC(O)OR7、SO2NH2、SO2NHR7、SO2N(R7)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR7、NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2、NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1、OH、(O)、C(O)OH、(O)、N3、CN、NH2、CF3、CF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されたアルキル、アルケニル又はアルキニルであり;
R6は各々置換されていないか又はOH、(O)、N3、CN、CF3、CF2CF3、F、Cl、Br、I、NH2、NH(CH3)もしくはN(CH3)2で置換されたC2−C5−スピロアルキルであり;
R6A及びR6Bは独立して選択されるアルキルであり、あるいは、それらが結合しているNと一緒になり、R6Cを形成し;
R6Cは各々置換されていないか又はO、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2もしくはNHで置換された1個のCH2部分をもつアジリジン−1−イル、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル又はピペリジン−1−イルであり;
R7はR8、R9、R10又はR11であり;
R8は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR8Aと縮合したフェニルであり;R8Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R9は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR9Aと縮合したヘテロアリールであり;R9Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R10は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR10Aと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;R10Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R11は各々置換されていないか又は1個もしくは2個もしくは3個の独立して選択されるR12、OR12、SR12、S(O)R12、SO2R12、C(O)R12、C(O)OR12、OC(O)R12、OC(O)OR12、NH2、NHR12、N(R12)2、NHC(O)R12、NR12C(O)R12、NHS(O)2R12、NR12S(O)2R12、NHC(O)OR12、NR12C(O)OR12、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR12、NHC(O)N(R12)2、NR12C(O)NHR12、NR12C(O)N(R12)2、C(O)NH2、C(O)NHR12、C(O)N(R12)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR12、C(O)NHSO2R12、C(O)NR12SO2R12、SO2NH2、SO2NHR12、SO2N(R12)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR12、C(N)N(R12)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されたアルキル、アルケニル又はアルキニルであり;
R12はR13、R14、R15又はR16であり;
R13は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR13Aと縮合したフェニルであり;R13Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R14は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR14Aと縮合したヘテロアリールであり;R14Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R15は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR15Aと縮合したシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;R15Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R16はアルキル、アルケニル又はアルキニルであり;
Z1はR26又はR27であり;
Z2はR28、R29又はR30であり;
Z1A及びZ2Aは同時に不在であるか、あるいは一緒になり、CH2、CH2CH2又はZ12Aを形成し;
Z12AはNH、N(CH3)、S、S(O)又はSO2で置換された1又は2個のCH2部分をもつC2−C6−アルキレンであり;
L1はR37、OR37、SR37、S(O)R37、SO2R37、C(O)R37、C(O)OR37、OC(O)R37、OC(O)OR37、NHR37、C(O)NH、C(O)NR37、C(O)NHOR37、C(O)NHSO2R37、SO2NH、SO2NHR37、C(N)NH、C(N)NHR37であり;
R26は縮合していないか又はベンゼンもしくはヘテロアレーンもしくはR26Aと縮合したフェニレンであり;R26Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R27は縮合していないか又はベンゼンもしくはヘテロアレーンもしくはR27Aと縮合したヘテロアリーレンであり;R27Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R28は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR28Aと縮合したフェニレンであり;R28Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R29は縮合していないか又はベンゼンもしくはヘテロアレーンもしくはR29Aと縮合したヘテロアリーレンであり;R29Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R30は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR30Aと縮合したシクロアルキレン、シクロアルケニレン、ヘテロシクロアルキレン又はヘテロシクロアルケニレンであり;R30Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R37は結合又はR37Aであり;
R37Aは各々置換されていないか又は1個もしくは2個もしくは3個の独立して選択されるR37B、OR37B、SR37B、S(O)R37B、SO2R37B、C(O)R37B、C(O)OR37B、OC(O)R37B、OC(O)OR37B、NH2、NHR37B、N(R37B)2、NHC(O)R37B、NR37BC(O)R37B、NHS(O)2R37B、NR37BS(O)2R37B、NHC(O)OR37B、NR37BC(O)OR37B、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR37B、NHC(O)N(R37B)2、NR37BC(O)NHR37B、NR37BC(O)N(R37B)2、C(O)NH2、C(O)NHR37B、C(O)N(R37B)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR37B、C(O)NHSO2R37B、C(O)NR37BSO2R37B、SO2NH2、SO2NHR37B、SO2N(R37B)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR37B、C(N)N(R37B)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されたアルキレン、アルケニレン又はアルキニレンであり;
R37Bはアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;
Z3はR38、R39又はR40であり;
R38は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR38Aと縮合したフェニルであり;R38Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R39は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR39Aと縮合したヘテロアリールであり;R39Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R40は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR40Aと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;R40Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R26及びR27により表される部分は1個以上のR41、OR41、SR41、S(O)R41、SO2R41、C(O)R41、C(O)OR41、OC(O)R41、OC(O)OR41、NH2、NHR41、N(R41)2、NHC(O)R41、NR41C(O)R41、NHS(O)2R41、NR41S(O)2R41、NHC(O)OR41、NR41C(O)OR41、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR41、NHC(O)N(R41)2、NR41C(O)NHR41、NR41C(O)N(R41)2、C(O)NH2、C(O)NHR41、C(O)N(R41)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR41、C(O)NHSO2R41、C(O)NR41SO2R41、SO2NH2、SO2NHR41、SO2N(R41)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR41、C(N)N(R41)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で、置換されていないか又は置換されており(即ちZ1AとZ2Aが不在の場合)、あるいは更に置換されていないか又は更に置換されており(即ちZ1AとZ2Aが存在する場合);
R41はR42、R43、R44又はR45であり;
R42は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR42Aと縮合したフェニルであり;R42Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R43は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR43Aと縮合したヘテロアリールであり;R43Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R44は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR44Aと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;R44Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R45は各々置換されていないか又は1個もしくは2個の独立して選択されるR46、OR46、SR46、S(O)R46、SO2R46、C(O)R46、C(O)OR46、OC(O)R46、OC(O)OR46、NH2、NHR46、N(R46)2、NHC(O)R46、NR46C(O)R46、NHS(O)2R46、NR46S(O)2R46、NHC(O)OR46、NR46C(O)OR46、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR46、NHC(O)N(R46)2、NR46C(O)NHR46、NR46C(O)N(R46)2、C(O)NH2、C(O)NHR46、C(O)N(R46)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR46、C(O)NHSO2R46、C(O)NR46SO2R46、SO2NH2、SO2NHR46、SO2N(R46)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR46、C(N)N(R46)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されたアルキル、アルケニル又はアルキニルであり;
R46はアルキル、アルケニル、アルキニル、R47、R48又はR49であり;
R47は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR47Aと縮合したフェニルであり;R47Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R48は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR48Aと縮合したヘテロアリールであり;R48Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R49は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR49Aと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;R49Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R42、R43、R44、R47、R48及びR49により表される部分は独立して置換されていないか又は1個以上の独立して選択されるR50、OR50、SR50、S(O)R50、SO2R50、C(O)R50、C(O)OR50、OC(O)R50、OC(O)OR50、NH2、NHR50、N(R50)2、NHC(O)R50、NR50C(O)R50、NHS(O)2R50、NR50S(O)2R50、NHC(O)OR50、NR50C(O)OR50、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR50、NHC(O)N(R50)2、NR50C(O)NHR50、NR50C(O)N(R50)2、C(O)NH2、C(O)NHR50、C(O)N(R50)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR50、C(O)NHSO2R50、C(O)NR50SO2R50、SO2NH2、SO2NHR50、SO2N(R50)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR50、C(N)N(R50)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されており;
R50はR51、R52、R53又はR54であり;
R51は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR51Aと縮合したフェニルであり;R51Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R52は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR52Aと縮合したヘテロアリールであり;R52Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R53は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR53Aと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;R53Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R54は各々置換されていないか又は1個もしくは2個もしくは3個の独立して選択されるR55、OR55、SR55、S(O)R55、SO2R55、C(O)R55、C(O)OR55、OC(O)R55、OC(O)OR55、NH2、NHR55、N(R55)2、NHC(O)R55、NR55C(O)R55、NHS(O)2R55、NR55S(O)2R55、NHC(O)OR55、NR55C(O)OR55、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR55、NHC(O)N(R55)2、NR55C(O)NHR55、NR55C(O)N(R55)2、C(O)NH2、C(O)NHR55、C(O)N(R55)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR55、C(O)NHSO2R55、C(O)NR55SO2R55、SO2NH2、SO2NHR55、SO2N(R55)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR55、C(N)N(R55)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されたアルキル、アルケニル又はアルキニルであり;
R55はアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;
上記各環状部分は独立して置換されていない又は更に置換されていないか、あるいは1個以上の独立して選択されるR57、OR57、SR57、S(O)R57、SO2R57、C(O)R57、C(O)OR57、OC(O)R57、OC(O)OR57、NH2、NHR57、N(R57)2、NHC(O)R57、NR57C(O)R57、NHS(O)2R57、NR57S(O)2R57、NHC(O)OR57、NR57C(O)OR57、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR57、NHC(O)N(R57)2、NR57C(O)NHR57、NR57C(O)N(R57)2、C(O)NH2、C(O)NHR57、C(O)N(R57)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR57、C(O)NHSO2R57、C(O)NR57SO2R57、SO2NH2、SO2NHR57、SO2N(R57)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR57、C(N)N(R57)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されている又は更に置換されており;
R57はR58、R59、R60又はR61であり;
R58は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR58Aと縮合したフェニルであり;R58Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R59は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR59Aと縮合したヘテロアリールであり;R59Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R60は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR60Aと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;R60Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R61は各々置換されていないか又は1個もしくは2個もしくは3個の独立して選択されるR62、OR62、SR62、S(O)R62、SO2R62、C(O)R62、C(O)OR62、OC(O)R62、OC(O)OR62、NH2、NHR62、N(R62)2、NHC(O)R62、NR62C(O)R62、NHS(O)2R62、NR62S(O)2R62、NHC(O)OR62、NR62C(O)OR62、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR62、NHC(O)N(R62)2、NR62C(O)NHR62、NR62C(O)N(R62)2、C(O)NH2、C(O)NHR62、C(O)N(R62)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR62、C(O)NHSO2R62、C(O)NR62SO2R62、SO2NH2、SO2NHR62、SO2N(R62)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR62、C(N)N(R62)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されたアルキル、アルケニル又はアルキニルであり;
R62はR63、R64、R65又はR66であり;
R63は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR63Aと縮合したフェニルであり;R63Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R64は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR64Aと縮合したヘテロアリールであり;R64Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R65は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR65Aと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;R65Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R66は各々置換されていないか又は1個もしくは2個もしくは3個の独立して選択されるR67、OR67、SR67、S(O)R67、SO2R67、C(O)R67、C(O)OR67、OC(O)R67、OC(O)OR67、NH2、NHR67、N(R67)2、NHC(O)R67、NR67C(O)R67、NHS(O)2R67、NR67S(O)2R67、NHC(O)OR67、NR67C(O)OR67、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR67、NHC(O)N(R67)2、NR67C(O)NHR67、NR67C(O)N(R67)2、C(O)NH2、C(O)NHR67、C(O)N(R67)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR67、C(O)NHSO2R67、C(O)NR67SO2R67、SO2NH2、SO2NHR67、SO2N(R67)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR67、C(N)N(R67)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されたアルキル、アルケニル又はアルケニルであり;
R67はアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;
R58、R59、R60、R63、R64、R65及びR67により表される部分は置換されていないか又は1個以上の独立して選択されるR68、OR68、SR68、S(O)R68、SO2R68、C(O)R68、C(O)OR68、OC(O)R68、OC(O)OR68、NH2、NHR68、N(R68)2、NHC(O)R68、NR68C(O)R68、NHS(O)2R68、NR68S(O)2R68、NHC(O)OR68、NR68C(O)OR68、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR68、NHC(O)N(R68)2、NR68C(O)NHR68、NR68C(O)N(R68)2、C(O)NH2、C(O)NHR68、C(O)N(R68)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR68、C(O)NHSO2R68、C(O)NR68SO2R68、SO2NH2、SO2NHR68、SO2N(R68)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR68、C(N)N(R68)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されており;
R68はR69、R70、R71又はR72であり;
R69は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR69Aと縮合したフェニルであり;R69Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R70は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR70Aと縮合したヘテロアリールであり;R70Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R71は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR71Aと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;R71Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R72は各々置換されていないか又は1個もしくは2個もしくは3個の独立して選択されるR73、OR73、SR73、S(O)R73、SO2R73、C(O)R73、C(O)OR73、OC(O)R73、OC(O)OR73、NH2、NHR73、N(R73)2、NHC(O)R73、NR73C(O)R73、NHS(O)2R73、NR73S(O)2R73、NHC(O)OR73、NR73C(O)OR73、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR73、NHC(O)N(R73)2、NR73C(O)NHR73、NR73C(O)N(R73)2、C(O)NH2、C(O)NHR73、C(O)N(R73)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR73、C(O)NHSO2R73、C(O)NR73SO2R73、SO2NH2、SO2NHR73、SO2N(R73)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR73、C(N)N(R73)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されたアルキル、アルケニル又はアルケニルであり;
R73はアルキル、アルケニル、アルケニル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;
R69、R70及びR71により表される部分は置換されていないか又は1個以上の独立して選択されるNH2、C(O)NH2、C(O)NHOH、SO2NH2、CF3、CF2CF3、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されている。]を有する。
A1は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはA1Aと縮合したフリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアゾリル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;A1Aはヘテロシクロアルケンであり;
A1は置換されていないか又は1個もしくは2個もしくは3個もしくは4個もしくは5個の独立して選択されるR1、OR1、C(O)OR1、NHR1、N(R1)2、C(N)C(O)R1、C(O)NHR1、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、(O)、NO2、F、Cl、Br、I、CF3で置換されており;
R1はR2、R3、R4又はR5であり;
R2はフェニルであり;
R3はヘテロアリールであり;
R4はヘテロシクロアルキルであり;
R5は各々置換されていないか又はR7、SR7、N(R7)2、NHC(O)R7、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されたアルキル又はアルケニルであり;
R7はR8、R9、R10又はR11であり;
R8はフェニルであり;
R9はヘテロアリールであり;
R10はヘテロシクロアルキルであり;
R11はアルキルであり;
Z1はR26であり;
Z2はR30であり;
L1はR37であり;
R26はフェニレンであり;
R30はヘテロシクロアルキレンであり;
R37はR37Aであり;
R37Aは各々置換されていないか又はR37Bで置換されたアルキレン又はアルケニレンであり;
R37Bはフェニルであり;
Z3はR38又はR40であり;
R38はフェニルであり;
R40はシクロアルキル又はシクロアルケニルであり;
R26及びR27により表される部分は置換されていないか又はOR41で置換されており;
R41はR42又はR43であり;
R42は縮合していないか又はヘテロアレーンと縮合したフェニルであり;
R43は縮合していないか又はヘテロアレーンと縮合したヘテロアリールであり;
上記各環状部分は独立して置換されていない又は更に置換されていないか、あるいは1個以上の独立して選択されるR57、OR57、C(O)OR57、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されている又は更に置換されており;
R57はR58又はR61であり;
R58はフェニルであり;
R61はアルキルであり;
R58により表される部分は置換されていないか又は1個以上の独立して選択されるF、Cl、BrもしくはI置換基で置換されている。
A1は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはA1Aと縮合したフリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、2−ピリジニル、4−ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアジニル、トリアゾリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;A1Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
A1は置換されていないか又は1個もしくは2個もしくは3個もしくは4個もしくは5個の独立して選択されるR1、OR1、SR1、S(O)R1、SO2R1、C(O)R1、C(O)OR1、OC(O)R1、NHR1、N(R1)2、C(N)C(O)R1、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR1、C(O)NHSO2R1、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1、NR1C(O)NHR1、NR1C(O)N(R1)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、SO2NH2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHS(O)R1、NHSO2R1、NR1SO2R1、NHSO2NHR1、N(CH3)SO2N(CH3)R1、(O)、NH2、NO2、N3、OH、F、Cl、Br、I、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、OCF2CF3、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR1、C(N)N(R1)2、CNOH、CNOCH3、C(O)NH2もしくはC(O)OR1Aで置換されており;
R1はR2、R3、R4又はR5であり;
R1Aはシクロアルキル、シクロアルケニル又はシクロアルキニルであり;
R2は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR2Aと縮合したフェニルであり;R2Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R3は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR3Aと縮合したヘテロアリールであり;R3Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R4は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR4Aと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;R4Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R5は各々置換されていないか又は1個もしくは2個もしくは3個の独立して選択されるR6、NC(R6A)(R6B)、R7、OR7、SR7、S(O)R7、SO2R7、NHR7、N(R7)2、C(O)R7、C(O)NH2、C(O)NHR7、C(O)N(R7)2、NHC(O)R7、NR7C(O)R7、NHSO2R7、NHC(O)OR7、SO2NH2、SO2NHR7、SO2N(R7)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR7、NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2、NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1、OH、(O)、C(O)OH、(O)、N3、CN、NH2、CF3、CF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されたアルキル、アルケニル又はアルキニルであり;
R6は各々置換されていないか又はOH、(O)、N3、CN、CF3、CF2CF3、F、Cl、Br、I、NH2、NH(CH3)もしくはN(CH3)2で置換されたC2−C5−スピロアルキルであり;
R6A及びR6Bは独立して選択されるアルキルであり、あるいは、それらが結合しているNと一緒になり、R6Cを形成し;
R6Cは各々置換されていないか又はO、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2もしくはNHで置換された1個のCH2部分をもつアジリジン−1−イル、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル又はピペリジン−1−イルであり;
R7はR8、R9、R10又はR11であり;
R8は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR8Aと縮合したフェニルであり;R8Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R9は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR9Aと縮合したヘテロアリールであり;R9Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R10は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR10Aと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;R10Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R11は各々置換されていないか又は1個もしくは2個もしくは3個の独立して選択されるR12、OR12、SR12、S(O)R12、SO2R12、C(O)R12、C(O)OR12、OC(O)R12、OC(O)OR12、NH2、NHR12、N(R12)2、NHC(O)R12、NR12C(O)R12、NHS(O)2R12、NR12S(O)2R12、NHC(O)OR12、NR12C(O)OR12、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR12、NHC(O)N(R12)2、NR12C(O)NHR12、NR12C(O)N(R12)2、C(O)NH2、C(O)NHR12、C(O)N(R12)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR12、C(O)NHSO2R12、C(O)NR12SO2R12、SO2NH2、SO2NHR12、SO2N(R12)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR12、C(N)N(R12)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されたアルキル、アルケニル又はアルキニルであり;
R12はR13、R14、R15又はR16であり;
R13は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR13Aと縮合したフェニルであり;R13Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R14は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR14Aと縮合したヘテロアリールであり;R14Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R15は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR15Aと縮合したシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;R15Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R16はアルキル、アルケニル又はアルキニルであり;
R101により表される部分はH、R41、OR41、SR41、S(O)R41、SO2R41、C(O)R41、C(O)OR41、OC(O)R41、OC(O)OR41、NH2、NHR41、N(R41)2、NHC(O)R41、NR41C(O)R41、NHS(O)2R41、NR41S(O)2R41、NHC(O)OR41、NR41C(O)OR41、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR41、NHC(O)N(R41)2、NR41C(O)NHR41、NR41C(O)N(R41)2、C(O)NH2、C(O)NHR41、C(O)N(R41)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR41、C(O)NHSO2R41、C(O)NR41SO2R41、SO2NH2、SO2NHR41、SO2N(R41)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR41、C(N)N(R41)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br又はI置換基であり;
R41はR42、R43、R44又はR45であり;
R42は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR42Aと縮合したフェニルであり;R42Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R43は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR43Aと縮合したヘテロアリールであり;R43Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R44は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR44Aと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;R44Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R45は各々置換されていないか又は1個もしくは2個の独立して選択されるR46、OR46、SR46、S(O)R46、SO2R46、C(O)R46、C(O)OR46、OC(O)R46、OC(O)OR46、NH2、NHR46、N(R46)2、NHC(O)R46、NR46C(O)R46、NHS(O)2R46、NR46S(O)2R46、NHC(O)OR46、NR46C(O)OR46、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR46、NHC(O)N(R46)2、NR46C(O)NHR46、NR46C(O)N(R46)2、C(O)NH2、C(O)NHR46、C(O)N(R46)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR46、C(O)NHSO2R46、C(O)NR46SO2R46、SO2NH2、SO2NHR46、SO2N(R46)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR46、C(N)N(R46)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されたアルキル、アルケニル又はアルキニルであり;
R46はアルキル、アルケニル、アルキニル、R47、R48又はR49であり;
R47は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR47Aと縮合したフェニルであり;R47Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R48は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR48Aと縮合したヘテロアリールであり;R48Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R49は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR49Aと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;R49Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R42、R43、R44、R47、R48及びR49により表される部分は独立して置換されていないか又は1個以上の独立して選択されるR50、OR50、SR50、S(O)R50、SO2R50、C(O)R50、C(O)OR50、OC(O)R50、OC(O)OR50、NH2、NHR50、N(R50)2、NHC(O)R50、NR50C(O)R50、NHS(O)2R50、NR50S(O)2R50、NHC(O)OR50、NR50C(O)OR50、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR50、NHC(O)N(R50)2、NR50C(O)NHR50、NR50C(O)N(R50)2、C(O)NH2、C(O)NHR50、C(O)N(R50)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR50、C(O)NHSO2R50、C(O)NR50SO2R50、SO2NH2、SO2NHR50、SO2N(R50)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR50、C(N)N(R50)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されており;
R50はR51、R52、R53又はR54であり;
R51は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR51Aと縮合したフェニルであり;R51Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R52は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR52Aと縮合したヘテロアリールであり;R52Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R53は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR53Aと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;R53Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R54は各々置換されていないか又は1個もしくは2個もしくは3個の独立して選択されるR55、OR55、SR55、S(O)R55、SO2R55、C(O)R55、C(O)OR55、OC(O)R55、OC(O)OR55、NH2、NHR55、N(R55)2、NHC(O)R55、NR55C(O)R55、NHS(O)2R55、NR55S(O)2R55、NHC(O)OR55、NR55C(O)OR55、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR55、NHC(O)N(R55)2、NR55C(O)NHR55、NR55C(O)N(R55)2、C(O)NH2、C(O)NHR55、C(O)N(R55)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR55、C(O)NHSO2R55、C(O)NR55SO2R55、SO2NH2、SO2NHR55、SO2N(R55)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR55、C(N)N(R55)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されたアルキル、アルケニル又はアルキニルであり;
R55はアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;
上記各環状部分は独立して置換されていない又は更に置換されていないか、あるいは1個以上の独立して選択されるR57、OR57、SR57、S(O)R57、SO2R57、C(O)R57、C(O)OR57、OC(O)R57、OC(O)OR57、NH2、NHR57、N(R57)2、NHC(O)R57、NR57C(O)R57、NHS(O)2R57、NR57S(O)2R57、NHC(O)OR57、NR57C(O)OR57、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR57、NHC(O)N(R57)2、NR57C(O)NHR57、NR57C(O)N(R57)2、C(O)NH2、C(O)NHR57、C(O)N(R57)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR57、C(O)NHSO2R57、C(O)NR57SO2R57、SO2NH2、SO2NHR57、SO2N(R57)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR57、C(N)N(R57)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されている又は更に置換されており;
R57はR58、R59、R60又はR61であり;
R58は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR58Aと縮合したフェニルであり;R58Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R59は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR59Aと縮合したヘテロアリールであり;R59Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R60は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR60Aと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;R60Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R61は各々置換されていないか又は1個もしくは2個もしくは3個の独立して選択されるR62、OR62、SR62、S(O)R62、SO2R62、C(O)R62、C(O)OR62、OC(O)R62、OC(O)OR62、NH2、NHR62、N(R62)2、NHC(O)R62、NR62C(O)R62、NHS(O)2R62、NR62S(O)2R62、NHC(O)OR62、NR62C(O)OR62、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR62、NHC(O)N(R62)2、NR62C(O)NHR62、NR62C(O)N(R62)2、C(O)NH2、C(O)NHR62、C(O)N(R62)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR62、C(O)NHSO2R62、C(O)NR62SO2R62、SO2NH2、SO2NHR62、SO2N(R62)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR62、C(N)N(R62)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されたアルキル、アルケニル又はアルキニルであり;
R62はR63、R64、R65又はR66であり;
R63は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR63Aと縮合したフェニルであり;R63Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R64は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR64Aと縮合したヘテロアリールであり;R64Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R65は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR65Aと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;R65Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R66は各々置換されていないか又は1個もしくは2個もしくは3個の独立して選択されるR67、OR67、SR67、S(O)R67、SO2R67、C(O)R67、C(O)OR67、OC(O)R67、OC(O)OR67、NH2、NHR67、N(R67)2、NHC(O)R67、NR67C(O)R67、NHS(O)2R67、NR67S(O)2R67、NHC(O)OR67、NR67C(O)OR67、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR67、NHC(O)N(R67)2、NR67C(O)NHR67、NR67C(O)N(R67)2、C(O)NH2、C(O)NHR67、C(O)N(R67)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR67、C(O)NHSO2R67、C(O)NR67SO2R67、SO2NH2、SO2NHR67、SO2N(R67)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR67、C(N)N(R67)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されたアルキル、アルケニル又はアルケニルであり;
R67はアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;
R58、R59、R60、R63、R64、R65及びR67により表される部分は置換されていないか又は1個以上の独立して選択されるR68、OR68、SR68、S(O)R68、SO2R68、C(O)R68、C(O)OR68、OC(O)R68、OC(O)OR68、NH2、NHR68、N(R68)2、NHC(O)R68、NR68C(O)R68、NHS(O)2R68、NR68S(O)2R68、NHC(O)OR68、NR68C(O)OR68、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR68、NHC(O)N(R68)2、NR68C(O)NHR68、NR68C(O)N(R68)2、C(O)NH2、C(O)NHR68、C(O)N(R68)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR68、C(O)NHSO2R68、C(O)NR68SO2R68、SO2NH2、SO2NHR68、SO2N(R68)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR68、C(N)N(R68)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されており;
R68はR69、R70、R71又はR72であり;
R69は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR69Aと縮合したフェニルであり;R69Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R70は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR70Aと縮合したヘテロアリールであり;R70Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R71は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR71Aと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;R71Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R72は各々置換されていないか又は1個もしくは2個もしくは3個の独立して選択されるR73、OR73、SR73、S(O)R73、SO2R73、C(O)R73、C(O)OR73、OC(O)R73、OC(O)OR73、NH2、NHR73、N(R73)2、NHC(O)R73、NR73C(O)R73、NHS(O)2R73、NR73S(O)2R73、NHC(O)OR73、NR73C(O)OR73、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR73、NHC(O)N(R73)2、NR73C(O)NHR73、NR73C(O)N(R73)2、C(O)NH2、C(O)NHR73、C(O)N(R73)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR73、C(O)NHSO2R73、C(O)NR73SO2R73、SO2NH2、SO2NHR73、SO2N(R73)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR73、C(N)N(R73)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されたアルキル、アルケニル又はアルケニルであり;
R73はアルキル、アルケニル、アルケニル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;
R69、R70及びR71により表される部分は置換されていないか又は1個以上の独立して選択されるNH2、C(O)NH2、C(O)NHOH、SO2NH2、CF3、CF2CF3、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されている。]を有する。
A1は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはA1Aと縮合したフリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、2−ピリジニル、4−ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアジニル、トリアゾリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;A1Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
A1は置換されていないか又は1個もしくは2個もしくは3個もしくは4個もしくは5個の独立して選択されるR1、OR1、SR1、S(O)R1、SO2R1、C(O)R1、C(O)OR1、OC(O)R1、NHR1、N(R1)2、C(N)C(O)R1、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR1、C(O)NHSO2R1、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1、NR1C(O)NHR1、NR1C(O)N(R1)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、SO2NH2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHS(O)R1、NHSO2R1、NR1SO2R1、NHSO2NHR1、N(CH3)SO2N(CH3)R1、(O)、NH2、NO2、N3、OH、F、Cl、Br、I、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、OCF2CF3、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR1、C(N)N(R1)2、CNOH、CNOCH3、C(O)NH2もしくはC(O)OR1Aで置換されており;
R1はR2、R3、R4又はR5であり;
R1Aはシクロアルキル、シクロアルケニル又はシクロアルキニルであり;
R2は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR2Aと縮合したフェニルであり;R2Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R3は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR3Aと縮合したヘテロアリールであり;R3Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R4は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR4Aと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;R4Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R5は各々置換されていないか又は1個もしくは2個もしくは3個の独立して選択されるR6、NC(R6A)(R6B)、R7、OR7、SR7、S(O)R7、SO2R7、NHR7、N(R7)2、C(O)R7、C(O)NH2、C(O)NHR7、C(O)N(R7)2、NHC(O)R7、NR7C(O)R7、NHSO2R7、NHC(O)OR7、SO2NH2、SO2NHR7、SO2N(R7)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR7、NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2、NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1、OH、(O)、C(O)OH、(O)、N3、CN、NH2、CF3、CF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されたアルキル、アルケニル又はアルキニルであり;
R6は各々置換されていないか又はOH、(O)、N3、CN、CF3、CF2CF3、F、Cl、Br、I、NH2、NH(CH3)もしくはN(CH3)2で置換されたC2−C5−スピロアルキルであり;
R6A及びR6Bは独立して選択されるアルキルであり、あるいは、それらが結合しているNと一緒になり、R6Cを形成し;
R6Cは各々置換されていないか又はO、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2もしくはNHで置換された1個のCH2部分をもつアジリジン−1−イル、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル又はピペリジン−1−イルであり;
R7はR8、R9、R10又はR11であり;
R8は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR8Aと縮合したフェニルであり;R8Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R9は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR9Aと縮合したヘテロアリールであり;R9Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R10は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR10Aと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;R10Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R11は各々置換されていないか又は1個もしくは2個もしくは3個の独立して選択されるR12、OR12、SR12、S(O)R12、SO2R12、C(O)R12、C(O)OR12、OC(O)R12、OC(O)OR12、NH2、NHR12、N(R12)2、NHC(O)R12、NR12C(O)R12、NHS(O)2R12、NR12S(O)2R12、NHC(O)OR12、NR12C(O)OR12、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR12、NHC(O)N(R12)2、NR12C(O)NHR12、NR12C(O)N(R12)2、C(O)NH2、C(O)NHR12、C(O)N(R12)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR12、C(O)NHSO2R12、C(O)NR12SO2R12、SO2NH2、SO2NHR12、SO2N(R12)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR12、C(N)N(R12)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されたアルキル、アルケニル又はアルキニルであり;
R12はR13、R14、R15又はR16であり;
R13は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR13Aと縮合したフェニルであり;R13Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R14は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR14Aと縮合したヘテロアリールであり;R14Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R15は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR15Aと縮合したシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;R15Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R16はアルキル、アルケニル又はアルキニルであり;
R101により表される部分はH、R41、OR41、SR41、S(O)R41、SO2R41、C(O)R41、C(O)OR41、OC(O)R41、OC(O)OR41、NH2、NHR41、N(R41)2、NHC(O)R41、NR41C(O)R41、NHS(O)2R41、NR41S(O)2R41、NHC(O)OR41、NR41C(O)OR41、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR41、NHC(O)N(R41)2、NR41C(O)NHR41、NR41C(O)N(R41)2、C(O)NH2、C(O)NHR41、C(O)N(R41)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR41、C(O)NHSO2R41、C(O)NR41SO2R41、SO2NH2、SO2NHR41、SO2N(R41)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR41、C(N)N(R41)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br又はI置換基であり;
R41はR42、R43、R44又はR45であり;
R42は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR42Aと縮合したフェニルであり;R42Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R43は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR43Aと縮合したヘテロアリールであり;R43Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R44は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR44Aと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;R44Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R45は各々置換されていないか又は1個もしくは2個の独立して選択されるR46、OR46、SR46、S(O)R46、SO2R46、C(O)R46、C(O)OR46、OC(O)R46、OC(O)OR46、NH2、NHR46、N(R46)2、NHC(O)R46、NR46C(O)R46、NHS(O)2R46、NR46S(O)2R46、NHC(O)OR46、NR46C(O)OR46、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR46、NHC(O)N(R46)2、NR46C(O)NHR46、NR46C(O)N(R46)2、C(O)NH2、C(O)NHR46、C(O)N(R46)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR46、C(O)NHSO2R46、C(O)NR46SO2R46、SO2NH2、SO2NHR46、SO2N(R46)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR46、C(N)N(R46)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されたアルキル、アルケニル又はアルキニルであり;
R46はアルキル、アルケニル、アルキニル、R47、R48又はR49であり;
R47は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR47Aと縮合したフェニルであり;R47Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R48は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR48Aと縮合したヘテロアリールであり;R48Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R49は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR49Aと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;R49Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R42、R43、R44、R47、R48及びR49により表される部分は独立して置換されていないか又は1個以上の独立して選択されるR50、OR50、SR50、S(O)R50、SO2R50、C(O)R50、C(O)OR50、OC(O)R50、OC(O)OR50、NH2、NHR50、N(R50)2、NHC(O)R50、NR50C(O)R50、NHS(O)2R50、NR50S(O)2R50、NHC(O)OR50、NR50C(O)OR50、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR50、NHC(O)N(R50)2、NR50C(O)NHR50、NR50C(O)N(R50)2、C(O)NH2、C(O)NHR50、C(O)N(R50)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR50、C(O)NHSO2R50、C(O)NR50SO2R50、SO2NH2、SO2NHR50、SO2N(R50)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR50、C(N)N(R50)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されており;
R50はR51、R52、R53又はR54であり;
R51は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR51Aと縮合したフェニルであり;R51Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R52は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR52Aと縮合したヘテロアリールであり;R52Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R53は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR53Aと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;R53Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R54は各々置換されていないか又は1個もしくは2個もしくは3個の独立して選択されるR55、OR55、SR55、S(O)R55、SO2R55、C(O)R55、C(O)OR55、OC(O)R55、OC(O)OR55、NH2、NHR55、N(R55)2、NHC(O)R55、NR55C(O)R55、NHS(O)2R55、NR55S(O)2R55、NHC(O)OR55、NR55C(O)OR55、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR55、NHC(O)N(R55)2、NR55C(O)NHR55、NR55C(O)N(R55)2、C(O)NH2、C(O)NHR55、C(O)N(R55)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR55、C(O)NHSO2R55、C(O)NR55SO2R55、SO2NH2、SO2NHR55、SO2N(R55)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR55、C(N)N(R55)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されたアルキル、アルケニル又はアルキニルであり;
R55はアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;
上記各環状部分は独立して置換されていない又は更に置換されていないか、あるいは1個以上の独立して選択されるR57、OR57、SR57、S(O)R57、SO2R57、C(O)R57、C(O)OR57、OC(O)R57、OC(O)OR57、NH2、NHR57、N(R57)2、NHC(O)R57、NR57C(O)R57、NHS(O)2R57、NR57S(O)2R57、NHC(O)OR57、NR57C(O)OR57、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR57、NHC(O)N(R57)2、NR57C(O)NHR57、NR57C(O)N(R57)2、C(O)NH2、C(O)NHR57、C(O)N(R57)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR57、C(O)NHSO2R57、C(O)NR57SO2R57、SO2NH2、SO2NHR57、SO2N(R57)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR57、C(N)N(R57)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されている又は更に置換されており;
R57はR58、R59、R60又はR61であり;
R58は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR58Aと縮合したフェニルであり;R58Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R59は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR59Aと縮合したヘテロアリールであり;R59Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R60は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR60Aと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;R60Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R61は各々置換されていないか又は1個もしくは2個もしくは3個の独立して選択されるR62、OR62、SR62、S(O)R62、SO2R62、C(O)R62、C(O)OR62、OC(O)R62、OC(O)OR62、NH2、NHR62、N(R62)2、NHC(O)R62、NR62C(O)R62、NHS(O)2R62、NR62S(O)2R62、NHC(O)OR62、NR62C(O)OR62、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR62、NHC(O)N(R62)2、NR62C(O)NHR62、NR62C(O)N(R62)2、C(O)NH2、C(O)NHR62、C(O)N(R62)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR62、C(O)NHSO2R62、C(O)NR62SO2R62、SO2NH2、SO2NHR62、SO2N(R62)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR62、C(N)N(R62)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されたアルキル、アルケニル又はアルキニルであり;
R62はR63、R64、R65又はR66であり;
R63は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR63Aと縮合したフェニルであり;R63Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R64は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR64Aと縮合したヘテロアリールであり;R64Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R65は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR65Aと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;R65Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R66は各々置換されていないか又は1個もしくは2個もしくは3個の独立して選択されるR67、OR67、SR67、S(O)R67、SO2R67、C(O)R67、C(O)OR67、OC(O)R67、OC(O)OR67、NH2、NHR67、N(R67)2、NHC(O)R67、NR67C(O)R67、NHS(O)2R67、NR67S(O)2R67、NHC(O)OR67、NR67C(O)OR67、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR67、NHC(O)N(R67)2、NR67C(O)NHR67、NR67C(O)N(R67)2、C(O)NH2、C(O)NHR67、C(O)N(R67)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR67、C(O)NHSO2R67、C(O)NR67SO2R67、SO2NH2、SO2NHR67、SO2N(R67)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR67、C(N)N(R67)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されたアルキル、アルケニル又はアルケニルであり;
R67はアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;
R58、R59、R60、R63、R64、R65及びR67により表される部分は置換されていないか又は1個以上の独立して選択されるR68、OR68、SR68、S(O)R68、SO2R68、C(O)R68、C(O)OR68、OC(O)R68、OC(O)OR68、NH2、NHR68、N(R68)2、NHC(O)R68、NR68C(O)R68、NHS(O)2R68、NR68S(O)2R68、NHC(O)OR68、NR68C(O)OR68、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR68、NHC(O)N(R68)2、NR68C(O)NHR68、NR68C(O)N(R68)2、C(O)NH2、C(O)NHR68、C(O)N(R68)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR68、C(O)NHSO2R68、C(O)NR68SO2R68、SO2NH2、SO2NHR68、SO2N(R68)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR68、C(N)N(R68)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されており;
R68はR69、R70、R71又はR72であり;
R69は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR69Aと縮合したフェニルであり;R69Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R70は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR70Aと縮合したヘテロアリールであり;R70Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R71は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR71Aと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;R71Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R72は各々置換されていないか又は1個もしくは2個もしくは3個の独立して選択されるR73、OR73、SR73、S(O)R73、SO2R73、C(O)R73、C(O)OR73、OC(O)R73、OC(O)OR73、NH2、NHR73、N(R73)2、NHC(O)R73、NR73C(O)R73、NHS(O)2R73、NR73S(O)2R73、NHC(O)OR73、NR73C(O)OR73、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR73、NHC(O)N(R73)2、NR73C(O)NHR73、NR73C(O)N(R73)2、C(O)NH2、C(O)NHR73、C(O)N(R73)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR73、C(O)NHSO2R73、C(O)NR73SO2R73、SO2NH2、SO2NHR73、SO2N(R73)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR73、C(N)N(R73)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されたアルキル、アルケニル又はアルケニルであり;
R73はアルキル、アルケニル、アルケニル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;
R69、R70及びR71により表される部分は置換されていないか又は1個以上の独立して選択されるNH2、C(O)NH2、C(O)NHOH、SO2NH2、CF3、CF2CF3、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されている。]を有する。
4−[4−(シクロヘキシルメチル)−4−メトキシピペリジン−1−イル]−N−{[5−({(1R)−3−(ジメチルアミノ)−1−[(フェニルチオ)メチル]プロピル}アミノ)−4−ニトロチエン−2−イル]スルホニル}ベンズアミド;
N−{[5−({(1R)−3−(ジメチルアミノ)−1−[(フェニルチオ)メチル]プロピル}アミノ)−4−ニトロチエン−2−イル]スルホニル}−4−[4−メトキシ−4−(3−メチルベンジル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド;
N−{[5−({(1R)−3−(ジメチルアミノ)−1−[(フェニルチオ)メチル]プロピル}アミノ)−4−ニトロチエン−2−イル]スルホニル}−4−[4−(3,3−ジフェニルプロパ−2−エニル)ピペラジン−1−イル]ベンズアミド;
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−[(4−{[2−(フェニルチオ)エチル]アミノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]ベンズアミド;
N−[(4−{アセチル[2−(フェニルチオ)エチル]アミノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]−4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド;
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−[(4−{メチル[2−(フェニルチオ)エチル]アミノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]ベンズアミド;
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−{[5−({(1R)−3−[イソプロピル(メチル)アミノ]−1−[(フェニルチオ)メチル]プロピル}アミノ)−4−ニトロチエン−2−イル]スルホニル}ベンズアミド;
4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)シクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−N−{[5−({(1R)−3−[イソプロピル(メチル)アミノ]−1−[(フェニルチオ)メチル]プロピル}アミノ)−4−ニトロチエン−2−イル]スルホニル}ベンズアミド;
4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−N−{[5−({(1R)−3−[イソプロピル(メチル)アミノ]−1−[(フェニルチオ)メチル]プロピル}アミノ)−4−ニトロチエン−2−イル]スルホニル}ベンズアミド;
N−{[(5Z)−5−(アセチルイミノ)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]スルホニル}−4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド;
N−{[2−(アセチルアミノ)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル]スルホニル}−4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド;
N−({5−[(ベンゾイルアミノ)メチル]チエン−2−イル}スルホニル)−4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド;
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−[(6−クロロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−5−イル)スルホニル]ベンズアミド;
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−(モルホリン−4−イルスルホニル)ベンズアミド;
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−[(2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−イル)スルホニル]ベンズアミド;
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−{[4−フェニル−5−(トリフルオロメチル)チエン−3−イル]スルホニル}ベンズアミド;
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−[(5−フルオロ−3−メチル−1−ベンゾチエン−2−イル)スルホニル]ベンズアミド;
N−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルスルホニル)−4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド;
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−(チエン−2−イルスルホニル)ベンズアミド;
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−[(5,7−ジメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)スルホニル]ベンズアミド;
4−{[(4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンゾイル)アミノ]スルホニル}−5−メチル−1,2−ジフェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル;
5−{[(4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンゾイル)アミノ]スルホニル}−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸メチル;
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−{[5−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)イソオキサゾール−4−イル]スルホニル}ベンズアミド;
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−[(4−クロロ−3−メチルイソチアゾール−5−イル)スルホニル]ベンズアミド;
N−[(5−ブロモ−3−メチル−1−ベンゾチエン−2−イル)スルホニル]−4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド;
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−({5−[(E)−2−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ビニル]チエン−2−イル}スルホニル)ベンズアミド;
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−{[1−(2−クロロエチル)−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル]スルホニル}ベンズアミド;
5−{[(4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンゾイル)アミノ]スルホニル}−N−(1−エチルプロピル)−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボキサミド;
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−[(5−クロロ−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)スルホニル]ベンズアミド;
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−[(4−ニトロ−5−ピペリジン−1−イルチエン−2−イル)スルホニル]ベンズアミド;
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−[(5−イソオキサゾール−5−イル−2−フリル)スルホニル]ベンズアミド;
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−[(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)スルホニル]ベンズアミド;
4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−2−(1H−インドール−5−イルオキシ)−N−({4−ニトロ−5−[(3−ピロリジン−1−イルプロピル)アミノ]チエン−2−イル}スルホニル)ベンズアミド;
4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−N−[(5−{[3−(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}−4−ニトロチエン−2−イル)スルホニル]−2−(1H−インドール−5−イルオキシ)ベンズアミド;
4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−2−(1H−インドール−5−イルオキシ)−N−({5−[(3−モルホリン−4−イルプロピル)アミノ]−4−ニトロチエン−2−イル}スルホニル)ベンズアミド;
N−{[5−({(1R)−3−(ジメチルアミノ)−1−[(フェニルチオ)メチル]プロピル}アミノ)−4−ニトロチエン−2−イル]スルホニル}−4−{4−[2−(トリフルオロメチル)ベンジリデン]ピペリジン−1−イル}ベンズアミド;
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチレン]ピペリジン−1−イル}−N−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロチエン−3−イル)スルホニル]ベンズアミド;
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチレン]ピペリジン−1−イル}−N−[(5−クロロ−3−メチル−1−ベンゾチエン−2−イル)スルホニル]ベンズアミド;
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−[(5−クロロ−3−メチル−1−ベンゾチエン−2−イル)スルホニル]−2−フェノキシベンズアミド;
2−(3−クロロフェノキシ)−4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−N−[(5,7−ジメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)スルホニル]ベンズアミド;
4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−N−[(5,7−ジメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)スルホニル]−2−[(6−フルオロ−1H−インドール−5−イル)オキシ]ベンズアミド;
4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−2−[(6,7−ジフルオロ−1H−インドール−5−イル)オキシ]−N−[(5,7−ジメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)スルホニル]ベンズアミド;
(2S)−2−{[(5−{[4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルオキシ)ベンゾイル]スルファモイル}−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)オキシ]メチル}モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル;
(2S)−2−{[(5−{[2−(1H−ベンゾイミダゾール−4−イルオキシ)−4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)ベンゾイル]スルファモイル}−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)オキシ]メチル}モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル;
4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−N−({2−[(4−フルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル}スルホニル)−2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルオキシ)ベンズアミド;
2−(1H−ベンゾイミダゾール−4−イルオキシ)−4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−N−({2−[(4−フルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル}スルホニル)ベンズアミド;
(2S)−2−{[(5−{[4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−2−(1H−インダゾール−4−イルオキシ)ベンゾイル]スルファモイル}−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)オキシ]メチル}モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル;
4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−N−({2−[(4−フルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル}スルホニル)−2−(1H−インダゾール−4−イルオキシ)ベンズアミド
である式Iを有する化合物と;
治療薬として許容可能なその塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩及び代謝物に係る。
本願に記載する可変部分は識別子(大文字と上付き英数字)により表し、具体的に例示する場合もある。
本発明の化合物には幾何異性体が存在する場合がある。本発明の化合物はE又はZ配置で炭素−炭素二重結合又は炭素−窒素二重結合を含む場合があり、ここで、「E」なる用語はカーン・インゴルド・プレローグ順位則により決定される炭素−炭素又は炭素−窒素二重結合の両側の高順位置換基を意味し、「Z」なる用語は炭素−炭素又は炭素−窒素二重結合の同一側の高順位置換基を意味する。本発明の化合物は「E」及び「Z」異性体の混合物として存在する場合もある。シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルの周囲の置換基はシス又はトランス配置にあると言う。更に、本発明はアダマンタン環系の周囲の置換基を除去することにより得られる各種異性体とその混合物を包含する。アダマンタン環系内の1個の環の周囲の2個の置換基はZ又はE相対配置にあると言う。例えば、C.D.Jones,M.Kaselj,R.N.Salvatore,W.J.le Noble J.Org.Chem.1998,63,2758−2760及びE.L.Eliel,and S.H.Wilen.(1994)Stereochemistry of Organic Compounds.New York,NY:John Wiley & Sons,Inc.参照。
本発明の化合物は天然に最も多量に存在する原子質量ないし質量数と異なる原子質量ないし質量数をもつ1個以上の原子を含む同位体標識ないし添加形態で存在することができる。同位体は放射性同位体でも非放射性同位体でもよい。水素、炭素、リン、硫黄、フッ素、塩素及びヨウ素等の原子の異性体としては、限定されないが、2H、3H、13C、14C、15N、18O、32P、35S、18F、36Cl及び125Iが挙げられる。これら及び/又は他の原子の他の異性体を含有する化合物も本発明の範囲内に含まれる。
プロドラッグは確認された所定の望ましくない物理的又は生物学的性質を改善するように設計された活性薬剤の誘導体である。このような物理的性質は通常では溶解度(過度に高いか又は不十分な脂質又は水溶解度)又は相関する安定性であり、問題となる生物学的性質としては過度に迅速な代謝又は不良な生体利用性が挙げられ、それ自体物理化学的性質と相関し得る。
A1は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはA1Aと縮合したフリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、2−ピリジニル、4−ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアジニル、トリアゾリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;A1Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
A1は置換されていないか又は1個もしくは2個もしくは3個もしくは4個もしくは5個の独立して選択されるR1、OR1、SR1、S(O)R1、SO2R1、C(O)R1、C(O)OR1、OC(O)R1、NHR1、N(R1)2、C(N)C(O)R1、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR1、C(O)NHSO2R1、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1、NR1C(O)NHR1、NR1C(O)N(R1)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、SO2NH2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHS(O)R1、NHSO2R1、NR1SO2R1、NHSO2NHR1、N(CH3)SO2N(CH3)R1、(O)、NH2、NO2、N3、OH、F、Cl、Br、I、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、OCF2CF3、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR1、C(N)N(R1)2、CNOH、CNOCH3、C(O)NH2もしくはC(O)OR1Aで置換されており;
R1はR2、R3、R4又はR5であり;
R1Aはシクロアルキル、シクロアルケニル又はシクロアルキニルであり;
R2は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR2Aと縮合したフェニルであり;R2Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R3は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR3Aと縮合したヘテロアリールであり;R3Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R4は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR4Aと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;R4Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R5は各々置換されていないか又は1個もしくは2個もしくは3個の独立して選択されるR6、NC(R6A)(R6B)、R7、OR7、SR7、S(O)R7、SO2R7、NHR7、N(R7)2、C(O)R7、C(O)NH2、C(O)NHR7、C(O)N(R7)2、NHC(O)R7、NR7C(O)R7、NHSO2R7、NHC(O)OR7、SO2NH2、SO2NHR7、SO2N(R7)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR7、NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2、NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1、OH、(O)、C(O)OH、(O)、N3、CN、NH2、CF3、CF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されたアルキル、アルケニル又はアルキニルであり;
R6は各々置換されていないか又はOH、(O)、N3、CN、CF3、CF2CF3、F、Cl、Br、I、NH2、NH(CH3)もしくはN(CH3)2で置換されたC2−C5−スピロアルキルであり;
R6A及びR6Bは独立して選択されるアルキルであり、あるいは、それらが結合しているNと一緒になり、R6Cを形成し;
R6Cは各々置換されていないか又はO、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2もしくはNHで置換された1個のCH2部分をもつアジリジン−1−イル、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル又はピペリジン−1−イルであり;
R7はR8、R9、R10又はR11であり;
R8は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR8Aと縮合したフェニルであり;R8Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R9は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR9Aと縮合したヘテロアリールであり;R9Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R10は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR10Aと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;R10Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R11は各々置換されていないか又は1個もしくは2個もしくは3個の独立して選択されるR12、OR12、SR12、S(O)R12、SO2R12、C(O)R12、C(O)OR12、OC(O)R12、OC(O)OR12、NH2、NHR12、N(R12)2、NHC(O)R12、NR12C(O)R12、NHS(O)2R12、NR12S(O)2R12、NHC(O)OR12、NR12C(O)OR12、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR12、NHC(O)N(R12)2、NR12C(O)NHR12、NR12C(O)N(R12)2、C(O)NH2、C(O)NHR12、C(O)N(R12)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR12、C(O)NHSO2R12、C(O)NR12SO2R12、SO2NH2、SO2NHR12、SO2N(R12)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR12、C(N)N(R12)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されたアルキル、アルケニル又はアルキニルであり;
R12はR13、R14、R15又はR16であり;
R13は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR13Aと縮合したフェニルであり;R13Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R14は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR14Aと縮合したヘテロアリールであり;R14Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R15は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR15Aと縮合したシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;R15Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R16はアルキル、アルケニル又はアルキニルであり;
Z1はR26又はR27であり;
Z2はR28、R29又はR30であり;
Z1A及びZ2Aは同時に不在であるか、あるいは一緒になり、CH2、CH2CH2又はZ12Aを形成し;
Z12AはNH、N(CH3)、S、S(O)又はSO2で置換された1又は2個のCH2部分をもつC2−C6−アルキレンであり;
L1はR37、OR37、SR37、S(O)R37、SO2R37、C(O)R37、C(O)OR37、OC(O)R37、OC(O)OR37、NHR37、C(O)NH、C(O)NR37、C(O)NHOR37、C(O)NHSO2R37、SO2NH、SO2NHR37、C(N)NH、C(N)NHR37であり;
R26は縮合していないか又はベンゼンもしくはヘテロアレーンもしくはR26Aと縮合したフェニレンであり;R26Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R27は縮合していないか又はベンゼンもしくはヘテロアレーンもしくはR27Aと縮合したヘテロアリーレンであり;R27Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R28は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR28Aと縮合したフェニレンであり;R28Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R29は縮合していないか又はベンゼンもしくはヘテロアレーンもしくはR29Aと縮合したヘテロアリーレンであり;R29Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R30は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR30Aと縮合したシクロアルキレン、シクロアルケニレン、ヘテロシクロアルキレン又はヘテロシクロアルケニレンであり;R30Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R37は結合又はR37Aであり;
R37Aは各々置換されていないか又は1個もしくは2個もしくは3個の独立して選択されるR37B、OR37B、SR37B、S(O)R37B、SO2R37B、C(O)R37B、C(O)OR37B、OC(O)R37B、OC(O)OR37B、NH2、NHR37B、N(R37B)2、NHC(O)R37B、NR37BC(O)R37B、NHS(O)2R37B、NR37BS(O)2R37B、NHC(O)OR37B、NR37BC(O)OR37B、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR37B、NHC(O)N(R37B)2、NR37BC(O)NHR37B、NR37BC(O)N(R37B)2、C(O)NH2、C(O)NHR37B、C(O)N(R37B)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR37B、C(O)NHSO2R37B、C(O)NR37BSO2R37B、SO2NH2、SO2NHR37B、SO2N(R37B)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR37B、C(N)N(R37B)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されたアルキレン、アルケニレン又はアルキニレンであり;
R37Bはアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;
Z3はR38、R39又はR40であり;
R38は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR38Aと縮合したフェニルであり;R38Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R39は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR39Aと縮合したヘテロアリールであり;R39Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R40は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR40Aと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;R40Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R26及びR27により表される部分は1個以上のR41、OR41、SR41、S(O)R41、SO2R41、C(O)R41、C(O)OR41、OC(O)R41、OC(O)OR41、NH2、NHR41、N(R41)2、NHC(O)R41、NR41C(O)R41、NHS(O)2R41、NR41S(O)2R41、NHC(O)OR41、NR41C(O)OR41、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR41、NHC(O)N(R41)2、NR41C(O)NHR41、NR41C(O)N(R41)2、C(O)NH2、C(O)NHR41、C(O)N(R41)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR41、C(O)NHSO2R41、C(O)NR41SO2R41、SO2NH2、SO2NHR41、SO2N(R41)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR41、C(N)N(R41)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で、置換されていないか又は置換されており(即ちZ1AとZ2Aが不在の場合)、あるいは更に置換されていないか又は更に置換されており(即ちZ1AとZ2Aが存在する場合);
R41はR42、R43、R44又はR45であり;
R42は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR42Aと縮合したフェニルであり;R42Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R43は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR43Aと縮合したヘテロアリールであり;R43Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R44は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR44Aと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;R44Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R45は各々置換されていないか又は1個もしくは2個の独立して選択されるR46、OR46、SR46、S(O)R46、SO2R46、C(O)R46、C(O)OR46、OC(O)R46、OC(O)OR46、NH2、NHR46、N(R46)2、NHC(O)R46、NR46C(O)R46、NHS(O)2R46、NR46S(O)2R46、NHC(O)OR46、NR46C(O)OR46、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR46、NHC(O)N(R46)2、NR46C(O)NHR46、NR46C(O)N(R46)2、C(O)NH2、C(O)NHR46、C(O)N(R46)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR46、C(O)NHSO2R46、C(O)NR46SO2R46、SO2NH2、SO2NHR46、SO2N(R46)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR46、C(N)N(R46)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されたアルキル、アルケニル又はアルキニルであり;
R46はアルキル、アルケニル、アルキニル、R47、R48又はR49であり;
R47は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR47Aと縮合したフェニルであり;R47Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R48は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR48Aと縮合したヘテロアリールであり;R48Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R49は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR49Aと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;R49Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R42、R43、R44、R47、R48及びR49により表される部分は独立して置換されていないか又は1個以上の独立して選択されるR50、OR50、SR50、S(O)R50、SO2R50、C(O)R50、C(O)OR50、OC(O)R50、OC(O)OR50、NH2、NHR50、N(R50)2、NHC(O)R50、NR50C(O)R50、NHS(O)2R50、NR50S(O)2R50、NHC(O)OR50、NR50C(O)OR50、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR50、NHC(O)N(R50)2、NR50C(O)NHR50、NR50C(O)N(R50)2、C(O)NH2、C(O)NHR50、C(O)N(R50)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR50、C(O)NHSO2R50、C(O)NR50SO2R50、SO2NH2、SO2NHR50、SO2N(R50)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR50、C(N)N(R50)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されており;
R50はR51、R52、R53又はR54であり;
R51は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR51Aと縮合したフェニルであり;R51Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R52は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR52Aと縮合したヘテロアリールであり;R52Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R53は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR53Aと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;R53Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R54は各々置換されていないか又は1個もしくは2個もしくは3個の独立して選択されるR55、OR55、SR55、S(O)R55、SO2R55、C(O)R55、C(O)OR55、OC(O)R55、OC(O)OR55、NH2、NHR55、N(R55)2、NHC(O)R55、NR55C(O)R55、NHS(O)2R55、NR55S(O)2R55、NHC(O)OR55、NR55C(O)OR55、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR55、NHC(O)N(R55)2、NR55C(O)NHR55、NR55C(O)N(R55)2、C(O)NH2、C(O)NHR55、C(O)N(R55)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR55、C(O)NHSO2R55、C(O)NR55SO2R55、SO2NH2、SO2NHR55、SO2N(R55)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR55、C(N)N(R55)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されたアルキル、アルケニル又はアルキニルであり;
R55はアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;
上記各環状部分は独立して置換されていない又は更に置換されていないか、あるいは1個以上の独立して選択されるR57、OR57、SR57、S(O)R57、SO2R57、C(O)R57、C(O)OR57、OC(O)R57、OC(O)OR57、NH2、NHR57、N(R57)2、NHC(O)R57、NR57C(O)R57、NHS(O)2R57、NR57S(O)2R57、NHC(O)OR57、NR57C(O)OR57、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR57、NHC(O)N(R57)2、NR57C(O)NHR57、NR57C(O)N(R57)2、C(O)NH2、C(O)NHR57、C(O)N(R57)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR57、C(O)NHSO2R57、C(O)NR57SO2R57、SO2NH2、SO2NHR57、SO2N(R57)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR57、C(N)N(R57)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されている又は更に置換されており;
R57はR58、R59、R60又はR61であり;
R58は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR58Aと縮合したフェニルであり;R58Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R59は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR59Aと縮合したヘテロアリールであり;R59Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R60は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR60Aと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;R60Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R61は各々置換されていないか又は1個もしくは2個もしくは3個の独立して選択されるR62、OR62、SR62、S(O)R62、SO2R62、C(O)R62、C(O)OR62、OC(O)R62、OC(O)OR62、NH2、NHR62、N(R62)2、NHC(O)R62、NR62C(O)R62、NHS(O)2R62、NR62S(O)2R62、NHC(O)OR62、NR62C(O)OR62、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR62、NHC(O)N(R62)2、NR62C(O)NHR62、NR62C(O)N(R62)2、C(O)NH2、C(O)NHR62、C(O)N(R62)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR62、C(O)NHSO2R62、C(O)NR62SO2R62、SO2NH2、SO2NHR62、SO2N(R62)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR62、C(N)N(R62)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されたアルキル、アルケニル又はアルキニルであり;
R62はR63、R64、R65又はR66であり;
R63は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR63Aと縮合したフェニルであり;R63Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R64は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR64Aと縮合したヘテロアリールであり;R64Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R65は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR65Aと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;R65Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R66は各々置換されていないか又は1個もしくは2個もしくは3個の独立して選択されるR67、OR67、SR67、S(O)R67、SO2R67、C(O)R67、C(O)OR67、OC(O)R67、OC(O)OR67、NH2、NHR67、N(R67)2、NHC(O)R67、NR67C(O)R67、NHS(O)2R67、NR67S(O)2R67、NHC(O)OR67、NR67C(O)OR67、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR67、NHC(O)N(R67)2、NR67C(O)NHR67、NR67C(O)N(R67)2、C(O)NH2、C(O)NHR67、C(O)N(R67)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR67、C(O)NHSO2R67、C(O)NR67SO2R67、SO2NH2、SO2NHR67、SO2N(R67)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR67、C(N)N(R67)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されたアルキル、アルケニル又はアルケニルであり;
R67はアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;
R58、R59、R60、R63、R64、R65及びR67により表される部分は置換されていないか又は1個以上の独立して選択されるR68、OR68、SR68、S(O)R68、SO2R68、C(O)R68、C(O)OR68、OC(O)R68、OC(O)OR68、NH2、NHR68、N(R68)2、NHC(O)R68、NR68C(O)R68、NHS(O)2R68、NR68S(O)2R68、NHC(O)OR68、NR68C(O)OR68、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR68、NHC(O)N(R68)2、NR68C(O)NHR68、NR68C(O)N(R68)2、C(O)NH2、C(O)NHR68、C(O)N(R68)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR68、C(O)NHSO2R68、C(O)NR68SO2R68、SO2NH2、SO2NHR68、SO2N(R68)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR68、C(N)N(R68)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されており;
R68はR69、R70、R71又はR72であり;
R69は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR69Aと縮合したフェニルであり;R69Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R70は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR70Aと縮合したヘテロアリールであり;R70Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R71は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR71Aと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;R71Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R72は各々置換されていないか又は1個もしくは2個もしくは3個の独立して選択されるR73、OR73、SR73、S(O)R73、SO2R73、C(O)R73、C(O)OR73、OC(O)R73、OC(O)OR73、NH2、NHR73、N(R73)2、NHC(O)R73、NR73C(O)R73、NHS(O)2R73、NR73S(O)2R73、NHC(O)OR73、NR73C(O)OR73、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR73、NHC(O)N(R73)2、NR73C(O)NHR73、NR73C(O)N(R73)2、C(O)NH2、C(O)NHR73、C(O)N(R73)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR73、C(O)NHSO2R73、C(O)NR73SO2R73、SO2NH2、SO2NHR73、SO2N(R73)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR73、C(N)N(R73)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されたアルキル、アルケニル又はアルケニルであり;
R73はアルキル、アルケニル、アルケニル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;
R69、R70及びR71により表される部分は置換されていないか又は1個以上の独立して選択されるNH2、C(O)NH2、C(O)NHOH、SO2NH2、CF3、CF2CF3、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されている。]を有する。
A1は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはA1Aと縮合したフリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアゾリル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;A1Aはヘテロシクロアルケンであり;
A1は置換されていないか又は1個もしくは2個もしくは3個もしくは4個もしくは5個の独立して選択されるR1、OR1、C(O)OR1、NHR1、N(R1)2、C(N)C(O)R1、C(O)NHR1、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、(O)、NO2、F、Cl、Br、I、CF3で置換されており;
R1はR2、R3、R4又はR5であり;
R2はフェニルであり;
R3はヘテロアリールであり;
R4はヘテロシクロアルキルであり;
R5は各々置換されていないか又はR7、SR7、N(R7)2、NHC(O)R7、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されたアルキル又はアルケニルであり;
R7はR8、R9、R10又はR11であり;
R8はフェニルであり;
R9はヘテロアリールであり;
R10はヘテロシクロアルキルであり;
R11はアルキルであり;
Z1はR26であり;
Z2はR30であり;
L1はR37であり;
R26はフェニレンであり;
R30はヘテロシクロアルキレンであり;
R37はR37Aであり;
R37Aは各々置換されていないか又はR37Bで置換されたアルキレン又はアルケニレンであり;
R37Bはフェニルであり;
Z3はR38又はR40であり;
R38はフェニルであり;
R40はシクロアルキル又はシクロアルケニルであり;
R26及びR27により表される部分は置換されていないか又はOR41で置換されており;
R41はR42又はR43であり;
R42は縮合していないか又はヘテロアレーンと縮合したフェニルであり;
R43は縮合していないか又はヘテロアレーンと縮合したヘテロアリールであり;
上記各環状部分は独立して置換されていない又は更に置換されていないか、あるいは1個以上の独立して選択されるR57、OR57、C(O)OR57、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されている又は更に置換されており;
R57はR58又はR61であり;
R58はフェニルであり;
R61はアルキルであり;
R58により表される部分は置換されていないか又は1個以上の独立して選択されるF、Cl、BrもしくはI置換基で置換されている。
4−[4−(シクロヘキシルメチル)−4−メトキシピペリジン−1−イル]−N−{[5−({(1R)−3−(ジメチルアミノ)−1−[(フェニルチオ)メチル]プロピル}アミノ)−4−ニトロチエン−2−イル]スルホニル}ベンズアミド;
N−{[5−({(1R)−3−(ジメチルアミノ)−1−[(フェニルチオ)メチル]プロピル}アミノ)−4−ニトロチエン−2−イル]スルホニル}−4−[4−メトキシ−4−(3−メチルベンジル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド;
N−{[5−({(1R)−3−(ジメチルアミノ)−1−[(フェニルチオ)メチル]プロピル}アミノ)−4−ニトロチエン−2−イル]スルホニル}−4−[4−(3,3−ジフェニルプロパ−2−エニル)ピペラジン−1−イル]ベンズアミド;
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−[(4−{[2−(フェニルチオ)エチル]アミノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]ベンズアミド;
N−[(4−{アセチル[2−(フェニルチオ)エチル]アミノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]−4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド;
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−[(4−{メチル[2−(フェニルチオ)エチル]アミノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]ベンズアミド;
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−{[5−({(1R)−3−[イソプロピル(メチル)アミノ]−1−[(フェニルチオ)メチル]プロピル}アミノ)−4−ニトロチエン−2−イル]スルホニル}ベンズアミド;
4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)シクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−N−{[5−({(1R)−3−[イソプロピル(メチル)アミノ]−1−[(フェニルチオ)メチル]プロピル}アミノ)−4−ニトロチエン−2−イル]スルホニル}ベンズアミド;
4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−N−{[5−({(1R)−3−[イソプロピル(メチル)アミノ]−1−[(フェニルチオ)メチル]プロピル}アミノ)−4−ニトロチエン−2−イル]スルホニル}ベンズアミド;
N−{[(5Z)−5−(アセチルイミノ)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]スルホニル}−4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド;
N−{[2−(アセチルアミノ)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル]スルホニル}−4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド;
N−({5−[(ベンゾイルアミノ)メチル]チエン−2−イル}スルホニル)−4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド;
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−[(6−クロロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−5−イル)スルホニル]ベンズアミド;
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−(モルホリン−4−イルスルホニル)ベンズアミド;
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−[(2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−イル)スルホニル]ベンズアミド;
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−{[4−フェニル−5−(トリフルオロメチル)チエン−3−イル]スルホニル}ベンズアミド;
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−[(5−フルオロ−3−メチル−1−ベンゾチエン−2−イル)スルホニル]ベンズアミド;
N−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルスルホニル)−4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド;
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−(チエン−2−イルスルホニル)ベンズアミド;
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−[(5,7−ジメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)スルホニル]ベンズアミド;
4−{[(4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンゾイル)アミノ]スルホニル}−5−メチル−1,2−ジフェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル;
5−{[(4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンゾイル)アミノ]スルホニル}−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸メチル;
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−{[5−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)イソオキサゾール−4−イル]スルホニル}ベンズアミド;
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−[(4−クロロ−3−メチルイソチアゾール−5−イル)スルホニル]ベンズアミド;
N−[(5−ブロモ−3−メチル−1−ベンゾチエン−2−イル)スルホニル]−4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド;
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−({5−[(E)−2−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ビニル]チエン−2−イル}スルホニル)ベンズアミド;
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−{[1−(2−クロロエチル)−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル]スルホニル}ベンズアミド;
5−{[(4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンゾイル)アミノ]スルホニル}−N−(1−エチルプロピル)−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボキサミド;
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−[(5−クロロ−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)スルホニル]ベンズアミド;
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−[(4−ニトロ−5−ピペリジン−1−イルチエン−2−イル)スルホニル]ベンズアミド;
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−[(5−イソオキサゾール−5−イル−2−フリル)スルホニル]ベンズアミド;
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−[(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)スルホニル]ベンズアミド;
4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−2−(1H−インドール−5−イルオキシ)−N−({4−ニトロ−5−[(3−ピロリジン−1−イルプロピル)アミノ]チエン−2−イル}スルホニル)ベンズアミド;
4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−N−[(5−{[3−(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}−4−ニトロチエン−2−イル)スルホニル]−2−(1H−インドール−5−イルオキシ)ベンズアミド;
4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−2−(1H−インドール−5−イルオキシ)−N−({5−[(3−モルホリン−4−イルプロピル)アミノ]−4−ニトロチエン−2−イル}スルホニル)ベンズアミド;
N−{[5−({(1R)−3−(ジメチルアミノ)−1−[(フェニルチオ)メチル]プロピル}アミノ)−4−ニトロチエン−2−イル]スルホニル}−4−{4−[2−(トリフルオロメチル)ベンジリデン]ピペリジン−1−イル}ベンズアミド;
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチレン]ピペリジン−1−イル}−N−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロチエン−3−イル)スルホニル]ベンズアミド;
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチレン]ピペリジン−1−イル}−N−[(5−クロロ−3−メチル−1−ベンゾチエン−2−イル)スルホニル]ベンズアミド;
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−[(5−クロロ−3−メチル−1−ベンゾチエン−2−イル)スルホニル]−2−フェノキシベンズアミド;
2−(3−クロロフェノキシ)−4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−N−[(5,7−ジメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)スルホニル]ベンズアミド;
4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−N−[(5,7−ジメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)スルホニル]−2−[(6−フルオロ−1H−インドール−5−イル)オキシ]ベンズアミド;
4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−2−[(6,7−ジフルオロ−1H−インドール−5−イル)オキシ]−N−[(5,7−ジメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)スルホニル]ベンズアミド;
(2S)−2−{[(5−{[4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルオキシ)ベンゾイル]スルファモイル}−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)オキシ]メチル}モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル;
(2S)−2−{[(5−{[2−(1H−ベンゾイミダゾール−4−イルオキシ)−4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)ベンゾイル]スルファモイル}−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)オキシ]メチル}モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル;
4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−N−({2−[(4−フルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル}スルホニル)−2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルオキシ)ベンズアミド;
2−(1H−ベンゾイミダゾール−4−イルオキシ)−4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−N−({2−[(4−フルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル}スルホニル)ベンズアミド;
(2S)−2−{[(5−{[4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−2−(1H−インダゾール−4−イルオキシ)ベンゾイル]スルファモイル}−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)オキシ]メチル}モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル;
4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−N−({2−[(4−フルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル}スルホニル)−2−(1H−インダゾール−4−イルオキシ)ベンズアミド
である式Iを有する化合物と;
治療薬として許容可能なその塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩及び代謝物に係る。
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−[(4−{[2−(フェニルチオ)エチル]アミノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]ベンズアミド;
N−[(4−{アセチル[2−(フェニルチオ)エチル]アミノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]−4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド;
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−[(4−{メチル[2−(フェニルチオ)エチル]アミノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]ベンズアミド;
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−{[5−({(1R)−3−[イソプロピル(メチル)アミノ]−1−[(フェニルチオ)メチル]プロピル}アミノ)−4−ニトロチエン−2−イル]スルホニル}ベンズアミド;
N−{[(5Z)−5−(アセチルイミノ)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]スルホニル}−4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド;
N−{[2−(アセチルアミノ)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル]スルホニル}−4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド;
N−({5−[(ベンゾイルアミノ)メチル]チエン−2−イル}スルホニル)−4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド;
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−[(6−クロロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−5−イル)スルホニル]ベンズアミド;
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−(モルホリン−4−イルスルホニル)ベンズアミド;
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−[(2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−イル)スルホニル]ベンズアミド;
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−{[4−フェニル−5−(トリフルオロメチル)チエン−3−イル]スルホニル}ベンズアミド;
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−[(5−フルオロ−3−メチル−1−ベンゾチエン−2−イル)スルホニル]ベンズアミド;
N−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルスルホニル)−4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド;
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−(チエン−2−イルスルホニル)ベンズアミド;
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−[(5,7−ジメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)スルホニル]ベンズアミド;
4−{[(4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンゾイル)アミノ]スルホニル}−5−メチル−1,2−ジフェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル;
5−{[(4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンゾイル)アミノ]スルホニル}−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸メチル;
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−{[5−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)イソオキサゾール−4−イル]スルホニル}ベンズアミド;
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−[(4−クロロ−3−メチルイソチアゾール−5−イル)スルホニル]ベンズアミド;
N−[(5−ブロモ−3−メチル−1−ベンゾチエン−2−イル)スルホニル]−4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド;
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−({5−[(E)−2−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ビニル]チエン−2−イル}スルホニル)ベンズアミド;
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−{[1−(2−クロロエチル)−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル]スルホニル}ベンズアミド;
5−{[(4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンゾイル)アミノ]スルホニル}−N−(1−エチルプロピル)−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボキサミド;
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−[(5−クロロ−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)スルホニル]ベンズアミド;
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−[(4−ニトロ−5−ピペリジン−1−イルチエン−2−イル)スルホニル]ベンズアミド;
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−[(5−イソオキサゾール−5−イル−2−フリル)スルホニル]ベンズアミド;
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−[(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)スルホニル]ベンズアミド;
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−[(5−クロロ−3−メチル−1−ベンゾチエン−2−イル)スルホニル]−2−フェノキシベンズアミド
である式IIを有する化合物と;
治療薬として許容可能なその塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩及び代謝物に係る。
4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−N−{[5−({(1R)−3−[イソプロピル(メチル)アミノ]−1−[(フェニルチオ)メチル]プロピル}アミノ)−4−ニトロチエン−2−イル]スルホニル}ベンズアミド;
4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−2−(1H−インドール−5−イルオキシ)−N−({4−ニトロ−5−[(3−ピロリジン−1−イルプロピル)アミノ]チエン−2−イル}スルホニル)ベンズアミド;
4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−N−[(5−{[3−(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}−4−ニトロチエン−2−イル)スルホニル]−2−(1H−インドール−5−イルオキシ)ベンズアミド;
4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−2−(1H−インドール−5−イルオキシ)−N−({5−[(3−モルホリン−4−イルプロピル)アミノ]−4−ニトロチエン−2−イル}スルホニル)ベンズアミド;
2−(3−クロロフェノキシ)−4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−N−[(5,7−ジメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)スルホニル]ベンズアミド;
4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−N−[(5,7−ジメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)スルホニル]−2−[(6−フルオロ−1H−インドール−5−イル)オキシ]ベンズアミド;
4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−2−[(6,7−ジフルオロ−1H−インドール−5−イル)オキシ]−N−[(5,7−ジメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)スルホニル]ベンズアミド;
(2S)−2−{[(5−{[4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルオキシ)ベンゾイル]スルファモイル}−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)オキシ]メチル}モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル;
(2S)−2−{[(5−{[2−(1H−ベンゾイミダゾール−4−イルオキシ)−4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)ベンゾイル]スルファモイル}−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)オキシ]メチル}モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル;
4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−N−({2−[(4−フルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル}スルホニル)−2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルオキシ)ベンズアミド;
2−(1H−ベンゾイミダゾール−4−イルオキシ)−4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−N−({2−[(4−フルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル}スルホニル)ベンズアミド;
(2S)−2−{[(5−{[4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−2−(1H−インダゾール−4−イルオキシ)ベンゾイル]スルファモイル}−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)オキシ]メチル}モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル;
4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−N−({2−[(4−フルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル}スルホニル)−2−(1H−インダゾール−4−イルオキシ)ベンズアミド
である式IIIを有する化合物と;
治療薬として許容可能なその塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩及び代謝物に係る。
(2S)−2−{[(5−{[4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−2−(1H−インダゾール−4−イルオキシ)ベンゾイル]スルファモイル}−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)オキシ]メチル}モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル;
4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−N−({2−[(4−フルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル}スルホニル)−2−(1H−インダゾール−4−イルオキシ)ベンズアミド
である式Vを有する化合物と;
治療薬として許容可能なその塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩及び代謝物に係る。
(2S)−2−{[(5−{[2−(1H−ベンゾイミダゾール−4−イルオキシ)−4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)ベンゾイル]スルファモイル}−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)オキシ]メチル}モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル;
2−(1H−ベンゾイミダゾール−4−イルオキシ)−4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−N−({2−[(4−フルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル}スルホニル)ベンズアミド
である式VIを有する化合物と;
治療薬として許容可能なその塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩及び代謝物に係る。
(2S)−2−{[(5−{[4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルオキシ)ベンゾイル]スルファモイル}−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)オキシ]メチル}モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル;
4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−N−({2−[(4−フルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル}スルホニル)−2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルオキシ)ベンズアミド
である式VIIIを有する化合物と;
治療薬として許容可能なその塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩及び代謝物に係る。
別の実施形態は式(I)を有する化合物と賦形剤を含有する医薬組成物を含む。
時間分解蛍光共鳴エネルギー転移(TR−FRET)アッセイを使用して抗アポトーシスBcl−2蛋白質の結合剤及び阻害剤としての式(I)を有する化合物の有用性の測定を実施した。Tb抗GST抗体はInvitrogen(カタログ番号PV4216)から購入した。
特に指定しない限り、全試薬は業者から入手した。ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)、ジクロロメタン(DCM)、N−メチルピロリドン(NMP)、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HBTU)、N−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)及びピペリジンを含むペプチド合成試薬はApplied Biosystems,Inc.(ABI),Foster City,CA又はAmerican Bioanalytical,Natick,MAから入手した。プレロード9−フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)アミノ酸カートリッジ(Fmoc−Ala−OH,Fmoc−Cys(Trt)−OH,Fmoc−Asp(tBu)−OH,Fmoc−Glu(tBu)−OH,Fmoc−Phe−OH,Fmoc−Gly−OH,Fmoc−His(Trt)−OH,Fmoc−Ile−OH,Fmoc−Leu−OH,Fmoc−Lys(Boc)−OH,Fmoc−Met−OH,Fmoc−Asn(Trt)−OH,Fmoc−Pro−OH,Fmor−Gln(Trt)−OH,Fmoc−Arg(Pbf)−OH,Fmoc−Ser(tBu)−OH,Fmoc−Thr(tBu)−OH,Fmoc−Val−OH,Fmoc−Trp(Boc)−OH,Fmoc−Tyr(tBu)−OH)はABI又はAnaspec,San Jose,CAから入手した。ペプチド合成用樹脂(Fmoc−RinkアミドMBHA樹脂)及びFmoc−Lys(Mtt)−OHはNovabiochem,San Diego,CAから入手した。単一異性体6−カルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル(6−FAM−NHS)はAnaspecから入手した。トリフルオロ酢酸(TFA)はOakwood Products,West Columbia,SCから入手した。チオアニソール、フェノール、トリイソプロピルシラン(TIS)、3,6−ジオキサ−1,8−オクタンジチオール(DODT)及びイソプロパ−ノールはAldrich Chemical Co.,Milwaukee,WIから入手した。マトリックス支援レーザー脱離イオン化質量スペクトル(MALDI−MS)はApplied Biosystems Voyager DE−PRO MSで記録した。エレクトロスプレー質量スペクトル(ESI−MS)はFinnigan SSQ7000(Finnigan Corp.,San Jose,CA)で正負両イオンモードで記録した。
250μmolスケールFastmoc(登録商標)カップリングサイクルを使用し、ABI433Aペプチド合成器で容器当たり最大250μmolプレロードWang樹脂を使用してペプチドを合成した。フルオロフォアの結合位置には1mmol Fmoc−Lys(Mtt)−OHをカートリッジに配置し、それ以外は1mmol標準Fmoc−アミノ酸を充填したプレロードカートリッジを導電率フィードバックモニター下に使用した。N末端アセチル化は標準カップリング条件下にカートリッジ内で1mmol酢酸を使用することにより実施した。
合成器からの樹脂をジクロロメタンで3回洗浄し、湿潤状態に維持した。95:4:1ジクロロメタン:トリイソプロピルシラン:トリフルオロ酢酸150mLを樹脂ベッドに30分間流した。混液は濃黄色になった後、淡黄色になった。N,N−ジメチルホルムアミド100mLをベッドに15分間流した。次に樹脂をN,N−ジメチルホルムアミドで3回洗浄し、濾過した。ニンヒドリン試験は第1級アミンに対して強いシグナルを示した。
樹脂を1% DIEA/N,N−ジメチルホルムアミド中、6−FAM−NHS 2当量で処理し、周囲温度で一晩撹拌ないし振盪した。完了したら、樹脂を排出させ、N,N−ジメチルホルムアミドで3回、(1×DCM及び1×メタノール)で3回洗浄し、乾燥し、ニンヒドリン試験によると陰性のオレンジ色の樹脂を得た。
80% TFA、5%水、5%チオアニソール、5%フェノール、2.5% TIS及び2.5% EDTから構成される開裂カクテル(1mL/0.1g樹脂)中、周囲温度で3時間振盪することによりペプチドを樹脂から開裂した。濾過とTFAで2回リンスすることにより樹脂を除去した。TFAを濾液から蒸発させ、生成物をエーテル(10mL/0.1g樹脂)で沈殿させ、遠心により回収し、エーテル(10mL/0.1g樹脂)で2回洗浄し、乾燥し、粗製ペプチドを得た。
Unipoint(登録商標)分析ソフトウェア(Gilson,Inc.,Middleton,WI)をGilson分取HPLCシステムで動作させ、細孔寸法100ÅのDelta−Pak(登録商標)C18 15μm粒子を充填した25×100mmセグメント2個を入れたラジアル圧縮カラムで以下の勾配法の1種を使用して溶出下に粗製ペプチドを精製した。1回注入当たり粗製ペプチド溶液(90% DMSO/水中10mg/mL)1〜2mlを精製した。各ランからの生成物を含むピークをプールし、凍結乾燥した。全分取ランはバッファーA:0.1% TFA水溶液及びバッファーB:アセトニトリルを溶離液として20mL/minで実施した。
Hewlett−Packard 1200シリーズシステムにダイオードアレー検出器とHewlett−Packard 1046A蛍光検出器を接続し、HPLC 3D ChemStationソフトウェアバージョンA.03.04(Hewlett−Packard.Palo Alto,CA)を動作させ、出発条件で7分間プレ平衡後に細孔寸法120ÅのODS−AQ 5μm粒子を充填した4.6×250mm YMCカラムで以下の勾配法の1種を使用して溶出下に分析用HPLCを実施した。溶離液はバッファーA:0.1% TFA水溶液及びバッファーB:アセトニトリルとした。全勾配の流速は1mL/minとした。
一般ペプチド合成手順を使用してFmoc−RinkアミドMBHA樹脂を延長し、保護された樹脂固定化ペプチド(1.020g)を得た。上記のようにMtt基を除去し、6−FAM−NHSで標識し、開裂及び脱保護し、オレンジ色固体として粗生成物を得た(0.37g)。この生成物をRP−HPLCにより精製した。主ピークに含まれるフラクションを分析用RP−HPLCにより試験し、純フラクションを単離し、凍結乾燥し、主ピークから黄色い固体として標記化合物(0.0802g)を得た;MALDI−MS m/z=2137.1[(M+H)+]。
フルオレセイン(6−FAM)標識リジンには1mmol Fmoc−Lys(4−メチルトリチル)をカートリッジに添加し、それ以外はプレロード1mmolアミノ酸カートリッジを使用し、Applied Biosystems 433A自動ペプチド合成器でFastmoc(登録商標)カップリングサイクルを実施し、0.25mmol Fmoc−RinkアミドMBHA樹脂(Novabiochem)上に保護ペプチドをアセンブリした。1mmol酢酸をカートリッジに添加し、上記のようにカップリングさせることによりN末端アセチル基を導入した。95:4:1 DCM:TIS:TFA(v/v/v)の溶液を樹脂に15分間流した後、ジメチルホルムアミドを流してクエンチすることにより、4−メチルトリチル基の選択的除去を行った。単一異性体6−カルボキシフルオレセイン−NHSを1% DIEA/N,N−ジメチルホルムアミド中でリジン側鎖と反応させ、ニンヒドリン試験により反応の完了を確認した。ペプチドを樹脂から開裂させ、80:5:5:5:2.5:2.5 TFA/水/フェノール/チオアニソール/トリイソプロピルシラン:3,6−ジオキサ−1,8−オクタンジチオール(v/v/v/v/v/v)で処理することにより側鎖を脱保護し、粗製ペプチドをジエチルエーテルで沈殿させることにより回収した。粗製ペプチドを逆相高性能液体クロマトグラフィーにより精製し、その純度と種類を分析用逆相高性能液体クロマトグラフィーとマトリックス支援レーザー脱離質量分析法により確認した(m/z=2137.1((M+H)+))。
50μM(2×出発濃度;10% DMSO)から出発して代表的化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)で系列希釈し、10μLを384ウェルプレートに移した。次に、蛋白質/プローブ/抗体混液10μLを表1に示す最終濃度で各ウェルに加エタ−。次にサンプルをシェーカーで1分間混合し、更に3時間室温でインキュベートした。アッセイ毎にプローブ/抗体及び蛋白質/プローブ/抗体を夫々陰性及び陽性対照として各アッセイプレートに加エタ−。340/35nm励起フィルターと520/525(F−Bakペプチド)及び495/510nm(Tb標識抗ヒスチジン抗体)発光フィルターを使用してEnvision(Perkin Elmer)で蛍光を測定した。下表2に示す阻害定数(Ki)はワンの式を使用して求めた(Wang Z.−X.An Exact Mathematical Expression For Describing Competitive Binding Of Two Different Ligands To A Protein Molecule.FEBS Lett.1995,360:111−4)。
以下の略語は指定通りの意味である。ADDPは1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジンを意味し;AD−ミックス−βは(DHQD)2PHAL、K3Fe(CN)6、K2CO3及びK2SO4の混合物を意味し;9−BBNは9−ボラビシクロ(3.3.1)ノナンを意味し;Bocはtert−ブトキシカルボニルを意味し;(DHQD)2PHALはヒドロキニジン1,4−フタラジンジイルジエチルエーテルを意味し;DBUは1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンを意味し;DIBALは水素化ジイソブチルアルミニウムを意味し;DIEAはジイソプロピルエチルアミンを意味し;DMAPはN,N−ジメチルアミノピリジンを意味し;DMFはN,N−ジメチルホルムアミドを意味し;dmpeは1,2−ビス(ジメチルホスフィノ)エタ−ンを意味し;DMSOはジメチルスルホキシドを意味し;dppbは1,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタンを意味し;dppeは1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタ−ンを意味し;dppfは1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンを意味し;dppmは1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)メタンを意味し;EDAC−HClは1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩を意味し;Fmocはフルオレニルメトキシカルボニルを意味し;HATUはO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを意味し;HMPAはヘキサメチルホスホロアミダイトを意味し;IPAはイソプロピルアルコールを意味し;MP−BH3はマクロ多孔質トリエチルアンモニウムメチルポリスチレンシアノ水素化ホウ素を意味し;TEAはトリエチルアミンを意味し;TFAはトリフルオロ酢酸を意味し;THFはテトラヒドロフランを意味し;NCSはN−クロロスクシンイミドを意味し;NMMはN−メチルモルホリンを意味し;NMPはN−メチルピロリジンを意味し;PPh3はトリフェニルホスフィンを意味する。
4−[4−(シクロヘキシルメチル)−4−メトキシピペリジン−1−イル]−N−{[5−({(1R)−3−(ジメチルアミノ)−1−[(フェニルチオ)メチル]プロピル}アミノ)−4−ニトロチエン−2−イル]スルホニル}ベンズアミド
(実施例1A)
4−(ジメチルアミノ)−1−ヒドロキシ−4−オキソブタン−2−イルカルバミン酸(R)−ベンジル
3−(S)−((カルボベンジルオキシ)アミノ)−γ−ブチロラクトン(McGarvey,GJ.;Williams,J.M.;Hiner,R.N.;Matsubara,Y.;Oh,T.J.Am.Chem.Soc.1986,108,4943−4952に記載の手順に従って製造,7.72g)のTHF(100mL)溶液をジメチルアミンガスで飽和させ、室温で16時間撹拌し、濃縮した。ヘキサン中50%アセトンを溶離液として残渣をシリカゲルプラグで濾過し、目的生成物を得た。
4−(ジメチルアミノ)−4−オキソ−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルカルバミン酸(R)−ベンジル
実施例1A(8.45g)のトルエン(15mL)溶液をトリブチルホスフィン(9.76mL)とジフェニルジスルフィド(7.30g)で処理し、80℃まで16時間加熱した。反応混合物を濃縮し、ヘキサン中0→50%酢酸エチルの勾配溶離液としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的生成物を得た。
(R)−3−アミノ−N,N−ジメチル−4−(フェニルチオ)ブタンアミド
実施例1B(10.60g)を30% HBr/酢酸50mLに懸濁した懸濁液を室温で一晩撹拌した。得られた均一反応混合物を濃縮し、水(200mL)と5% HCl(100mL)で希釈し、ジエチルエーテル(3×)で洗浄した。水相を固体Na2CO3でpH〜8〜9に調整し、ジクロロメタン(5×)で抽出した。有機相を合わせて乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮し、目的生成物を得た。
(R)−N1,N1−ジメチル−4−(フェニルチオ)ブタン−1,3−ジアミン
実施例1C(8.68g)のTHF(200mL)溶液をBH3−ジメチルスルフィド(18.2mL)で室温にて処理し、一晩撹拌し、メタノール(20mL)でゆっくりと処理した後、2N HCl(50mL)を加え、一晩撹拌し、濃縮した。ジクロロメタン中5% 7N NH3/CH3OHを溶離液として得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、目的生成物を得た。
(R)−5−(4−(ジメチルアミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−4−ニトロチオフェン−2−スルホンアミド
2−クロロ−3−ニトロチオフェン−5−スルホンアミド(2.18g)と、実施例1D(1.14g)と、トリエチルアミン(1g)をジオキサン(30mL)中で90℃にて24時間撹拌した。溶液を酢酸エチルで希釈し、NaH2PO4溶液とブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物を酢酸エチルからトリチュレーションした。
4−(4−(シクロヘキシルメチル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)安息香酸エチル
シクロヘキシルメチルマグネシウムブロミドの溶液(2M THF溶液1.90mL)を−78℃にて4−(4−オキソ−1−ピペラジニル)安息香酸エチル(Synthesis 1981,606−608に記載の手順に従って製造,0.30g)で処理し、室温まで一晩昇温した。反応混合物を酢酸エチルと飽和NH4Cl水溶液に分配し、水層を酢酸エチル(2×)で抽出した。有機層を合わせて乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮した。20%酢酸エチルを溶離液として得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、生成物を得た。
4−(4−(シクロヘキシルメチル)−4−メトキシピペリジン−1−イル)安息香酸エチル
実施例1F(380mg)のTHF(5mL)溶液をNaH(96mg,60%鉱油分散液)で処理し、50℃まで2時間加熱し、ヘキサメチルホスホルアミド(1mL)、次いでMeI(1mL)で処理した。反応混合物を一晩還流し、0℃まで冷却し、飽和NaHSO4水溶液(10mL)で希釈した。得られた2相混合物を分離し、水相をエーテルで2回抽出し、有機層を合わせて水とブラインで洗浄した。MgSO4で乾燥後、混合物を減圧濃縮し、ヘキサン中15%酢酸エチルを溶離液としてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
4−(4−(シクロヘキシルメチル)−4−メトキシピペリジン−1−イル)安息香酸
実施例1G(300mg)のジオキサン(5mL)溶液を1N NaOH(2mL)で処理し、一晩撹拌し、HClで酸性化し、酢酸エチル(3×)で抽出し、乾燥(MgSO4)し、濾過した。濾液を濃縮し、目的生成物を得た。
4−[4−(シクロヘキシルメチル)−4−メトキシピペリジン−1−イル]−N−{[5−({(1R)−3−(ジメチルアミノ)−1−[(フェニルチオ)メチル]プロピル}アミノ)−4−ニトロチエン−2−イル]スルホニル}ベンズアミド
実施例1E(60mg)と、実施例1H(65mg)と、1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド塩酸塩(65mg)と、4−ジメチルアミノピリジン(22mg)をCH2Cl2(4mL)中で24時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ヘキサン中50→100%酢酸エチル後に1/10/89トリエチルアミン/メタノール/酢酸エチルを溶離液としてシリカゲルクロマトグラフィーに付した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.06(br s,1H),7.77(d,2H),7.44(s,1H),7.35(d,2H),7.26(dd,2H),7.11(t,1H),6.84(d,2H),3.60(m,1H),3.45(m,2H),3.32(m,1H),3.07(m,4H),2.97(m,2H),2.77(m,1H),2.66(m,1H),2.43(s,6H),2.05(m,2H),1.75(m,2H),1.59(m,2H),1.48(m,2H),1.33(m,2H),1.17(m,6H),0.94(m,2H)。
N−{[5−({(1R)−3−(ジメチルアミノ)−1−[(フェニルチオ)メチル]プロピル}アミノ)−4−ニトロチエン−2−イル]スルホニル}−4−[4−メトキシ−4−(3−メチルベンジル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド
(実施例2A)
4−(4−ヒドロキシ−4−(3−メチルベンジル)ピペリジン−1−イル)安息香酸エチル
本実施例は実施例1Fにおいてシクロヘキシルメチルマグネシウムブロミドの代わりに3−メチルベンジルマグネシウムクロリドを使用することにより製造した。
4−(4−メトキシ−4−(3−メチルベンジル)ピペリジン−1−イル)安息香酸エチル
本実施例は実施例1Gにおいて実施例1Fの代わりに実施例2Aを使用することにより製造した。
4−(4−メトキシ−4−(3−メチルベンジル)ピペリジン−1−イル)安息香酸
本実施例は実施例1Hにおいて実施例1Gの代わりに実施例2Bを使用することにより製造した。
N−{[5−({(1R)−3−(ジメチルアミノ)−1−[(フェニルチオ)メチル]プロピル}アミノ)−4−ニトロチエン−2−イル]スルホニル}−4−[4−メトキシ−4−(3−メチルベンジル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド
本実施例は実施例1Iにおいて実施例1Hの代わりに実施例2Cを使用することにより製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.00(br s,1H),7.76(d,2H),7.44(s,1H),7.35(d,2H),7.26(dd,2H),7.16(m,2H),6.89(m,3H),6.82(d,2H),4.05(m,1H),3.61(m,1H),3.48(m,2H),3.32(m,2H),3.27(s,3H),3.17(s,2H),3.07(m,1H),2.92(m,2H),2.74(s,6H),2.27(s,3H),2.07(m,2H),1.67(m,2H),1.52(m,2H)。
N−{[5−({(1R)−3−(ジメチルアミノ)−1−[(フェニルチオ)メチル]プロピル}アミノ)−4−ニトロチエン−2−イル]スルホニル}−4−[4−(3,3−ジフェニルプロパ−2−エニル)ピペラジン−1−イル]ベンズアミド
(実施例3A)
4−(4−(3,3−ジフェニルアリル)ピペラジン−1−イル)安息香酸エチル
4−ピペラジン−1−イル安息香酸エチル(1.36g)と3,3−ジフェニルアクリルアルデヒド(1.56g)をジクロロメタン(10mL)とメタノール(10mL)に懸濁した懸濁液をポリマー担持シアノ水素化ホウ素(2.47mmol/g,6g)で処理し、室温で24時間振盪し、濾過した。樹脂を1:1ジクロロメタン/メタノール(10mL×3)で洗浄し、濾液を合わせて濃縮した。10%→50%酢酸エチル/ヘキサンの勾配を溶離液として濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、目的生成物を得た。
4−(4−(3,3−ジフェニルアリル)ピペラジン−1−イル)安息香酸
本実施例は実施例1Hにおいて実施例1Gの代わりに実施例3Aを使用することにより製造した。
N−{[5−({(1R)−3−(ジメチルアミノ)−1−[(フェニルチオ)メチル]プロピル}アミノ)−4−ニトロチエン−2−イル]スルホニル}−4−[4−(3,3−ジフェニルプロパ−2−エニル)ピペラジン−1−イル]ベンズアミド
本実施例は実施例1Iにおいて実施例1Hの代わりに実施例3Bを使用することにより製造した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ10.25(br s,1H),9.08(br s,1H),7.78(d,2H),7.43(m,2H),7.35(m,3H),7.30(d,2H),7.20−7.29(m,5H),7.16(m,3H),6.84(d,2H),6.22(t,1H),3.59(m,1H),3.45(m,4H),3.32(m,4H),3.03(m,4H),2.78(m,1H),2.65(m,1H),2.42(s,6H),2.07(m,2H)。
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−[(4−{[2−(フェニルチオ)エチル]アミノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]ベンズアミド
(実施例4A)
4−(ピペラジン−1−イル)安息香酸エチル
ピペラジン(129.2g,1.5mol)と、4−フルオロ安息香酸エチル(84g,0.5mol)と、炭酸カリウム(103.65g,0.75mol)のDMSO(200mL)懸濁液をN2下に120℃で6時間撹拌した。次に反応混合物を室温まで冷却し、水(800mL)に注ぎ、30分間撹拌した。目的生成物を濾取し、それ以上精製せずに次段階に供した。
4−(4−(2−ブロモベンジル)ピペラジン−1−イル)安息香酸エチル
実施例4A(23.43g,100.0mmol)と、2−ブロモベンジルブロミド(26.24g,105.0mmol)と、ジイソプロピルエチルアミン(20.94mL,120.0mmol)のアセトニトリル(200mL)溶液を室温で2時間撹拌した。得られた沈殿を濾取して目的生成物を得、それ以上精製せずに使用した。
4−(4−((4’−クロロビフェニル−2−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸エチル
実施例4B(13.83g,34.3mmol)と、4−クロロフェニルボロン酸(7.04g,45.0mmol)と、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(0.481g,0.686mmol,2mol%)と、2M Na2CO3水溶液(22.5mL,45.0mmol)のジメトキシエタ−ン/H2O/エタ−ノール(7:3:2,200mL)懸濁液を90℃に4.5時間加熱し、酢酸エチル(200mL)で希釈した。層分離し、有機相を乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮した。5%→40%酢酸エチル/ヘキサンの勾配を溶離液として残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、目的生成物を得た。
4−(4−((4’−クロロビフェニル−2−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸
実施例4C(13.0g,29.9mmol)とLiOH・1水和物(3.78g,90.0mmol)をジオキサン(250mL)と水(100mL)に懸濁した懸濁液を95℃に16時間加熱し、濃縮乾涸し、水(600mL)で処理し、80℃まで加熱し、濾過した。濾液を1M HCl(90mL)で処理し、得られた沈殿を濾取し、乾燥し、目的生成物を得た。
4−オキソピペリジン−1−イルスルホニルカルバミン酸tert−ブチル
イソシアン酸クロロスルホニル(1.044g,7.353mmol)をジクロロメタン(20mL)に加え、混合物を0℃まで冷却した。tert−ブタノール(544mg,7.353mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液を加え、溶液を0℃で30分間撹拌した。4−ピペリドン塩酸塩(1.00g,7.353mmol)とトリエチルアミン(3.1mL,22.059mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液を仕込んで0℃まで冷却しておいた別のフラスコにこの溶液を加エタ−。添加後、溶液を室温まで昇温し、2時間撹拌した。次に混合物をジクロロメタンと飽和塩化アンモニウム水溶液に分配した。水層をジクロロメタンで3回抽出し、有機抽出層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を濃縮し、ジクロロメタン中0%酢酸エチル→ジクロロメタン中20%酢酸エチルを使用してシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
4−オキソピペリジン−1−スルホンアミド
実施例4E(500mg)を1,4−ジオキサン(4mL)に溶解し、4M HCl(4mL)で処理し、室温で3時間撹拌した。溶液を濃縮し、0%アセトニトリル(ジクロロメタン)→40%アセトニトリル(ジクロロメタン)を使用してシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
4−(4−((4’−クロロビフェニル−2−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)−N−(4−オキソピペリジン−1−イルスルホニル)ベンズアミド
本実施例は、実施例1Iにおいて実施例1Eの代わりに実施例4Fを使用し、実施例1Hの代わりに実施例4Dを使用することにより製造した。
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−[(4−{[2−(フェニルチオ)エチル]アミノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]ベンズアミド
実施例4G(100mg,0.176mmol)と、2−(フェニルチオ)エタ−ンアミン(30mg,0.194mmol)と、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(56mg,0.264mmol)と、酢酸(11μL,0.194mmol)を1,2−ジクロロエタ−ン(2mL)に加え、室温で6時間混合した。溶媒を減圧除去し、残渣を水で処理した。沈殿を濾過し、乾燥し、トリエチルアミン2滴を加エタ−ジメチルスルホキシド/メタノールに溶解し、Phenomenex Luna C8(2)5um 100Å AXIAカラム(30mm×75mm)で分取HPLCにより精製した。アセトニトリル(A)と0.1%トリフルオロ酢酸水溶液(B)の勾配を流速50mL/分で使用した(0〜0.5分10%A,0.5〜7.0分10→95%Aの直線勾配,7.0〜10.0分95%A,10.0〜12.0分95→10%Aの直線勾配)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.53(bs,1H),8.92(bs,2H),7.76(d,2H),7.70(bs,1H),7.48(m,4H),7.38−7.26(m,7H),7.24−7.17(m,1H),4.18(bs,2H),3.74(d,4H),3.21−3.16(m,6H),3.08(bs,4H),2.87(t,4H),2.04(d,2H),1.48(m,2H)。
N−[(4−{アセチル[2−(フェニルチオ)エチル]アミノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]−4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド
実施例4H(30mg,0.0426mmol)と、無水酢酸(4.3mg,0.0426mmol)と、トリエチルアミン(18μL,0.128mmol)をジクロロメタン(1mL)に加え、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、ジメチルスルホキシド/メタノールに溶解し、Phenomenex Luna C8(2)5um 100Å AXIAカラム(30mm×75mm)で分取HPLCにより精製した。アセトニトリル(A)と0.1%トリフルオロ酢酸水溶液(B)の勾配を流速50mL/分で使用した(0〜0.5分10%A,0.5〜7.0分10→95%Aの直線勾配,7.0〜10.0分95%A,10.0〜12.0分95→10%Aの直線勾配)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.50(bs,1H),7.82(d,2H),7.74(bs,1H),7.52(d,4H),7.40(t,4H),7.35−7.25(m,3H),7.18(dt,1H),6.94(d,2H),4.26(bs,2H),3.96(t,1H),3.75(d,4H),3.28(dt,4H),3.10−2.85(m,8H),2.04(s,2H),1.88(s,1H),1.75−1.56(m,4H)。
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−[(4−{メチル[2−(フェニルチオ)エチル]アミノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]ベンズアミド
実施例4H(30mg,0.0426mmol)と、ホルムアルデヒド(37%水溶液,10μL,0.128mmol)と、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(14mg,0.0639mmol)をアセトニトリル(0.8mL)と水(0.2mL)に加エタ−。溶媒を減圧除去し、ジメチルスルホキシド/メタノールに溶解し、Phenomenex Luna C8(2)5um 100Å AXIAカラム(30mm×75mm)で分取HPLCにより精製した。アセトニトリル(A)と0.1%トリフルオロ酢酸水溶液(B)の勾配を流速50mL/分で使用した(0〜0.5分10%A,0.5〜7.0分10→95%Aの直線勾配,7.0〜10.0分95%A,10.0〜12.0分95→10%Aの直線勾配)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.32(bs,1H),9.84(bs,1H),7.54(d,2H),7.49(bs,1H),7.26(d,4H),7.12(d,4H),7.11−7.07(m,3H),6.99(t,1H),6.69(d,2H),3.98(bs,2H),3.56(d,2H),3.33−3.11(m,4H),3.09−2.91(m,7H),2.68(t,4H),2.49(s,3H),1.72(d,2H),1.38(bs,2H)。
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−{[5−({(1R)−3−[イソプロピル(メチル)アミノ]−1−[(フェニルチオ)メチル]プロピル}アミノ)−4−ニトロチエン−2−イル]スルホニル}ベンズアミド
(実施例7A)
4−オキソ−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルカルバミン酸(R)−ベンジル
実施例1B(3.75g,10.0mmol)とビス(シクロペンタジエニル)ジルコニウムクロリドヒドリド(3.85g,15.0mmol)を仕込んだ100mL三口丸底フラスコにアルゴン下でシリンジにより無水THF 50mLを加エタ−(系内の空気を真空・アルゴン置換により3回置換した)。混合物を室温で20分間撹拌すると、撹拌している間に透明溶液になった。TLCは反応が完了したことを示したので混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルパッドにロードし、ヘキサン/酢酸エチル(1:1,300mL)でフラッシュした。濃縮し、標記化合物を得た。
4−(イソプロピル(メチル)アミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルカルバミン酸(R)−ベンジル
実施例7A(2.87g,8.71mmol)を仕込んだ250mL丸底フラスコに1,2−ジクロロエタ−ン50mLと、メチルイソプロピルアミン(1.92g,26.25mmol)と、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(3.0g,14.1mmol)を加エタ−。混合物をN2下に室温で2時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、2N NaOH、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧除去し、標記化合物を得た。
(R)−N1−イソプロピル−N1−メチル−4−(フェニルチオ)ブタン−1,3−ジアミン
実施例7B(0.56g,1.47mmol)をアセトニトリル(10mL)に溶解し、トリメチルシリルヨージド(400μL)を加エタ−。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をメタノールでクエンチし、減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル(200mL)に溶解し、1.5% HCl(50mL)で2回洗浄した。水層を合わせて固体NaOHで塩基性化し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。抽出層を合わせてブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、標記化合物を得た。
(R)−5−(4−(イソプロピル(メチル)アミノ)−1−(フェニルチオ)ブタン−2−イルアミノ)−4−ニトロチオフェン−2−スルホンアミド
実施例7C(0.43g,1.69mmol)を仕込んだ20mLバイアルに2−クロロ−3−ニトロチオフェン−5−スルホンアミド(0.409g,1.69mmol)とDMSO(5mL)を加エタ−後、ジイソプロピルエチルアミン(1mL,5.74mmol)を加エタ−。混合物を60℃で一晩撹拌し、混合物を酢酸エチル(150mL)で希釈し、NaHCO3水溶液、水及びブラインで洗浄した。Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルカラムにロードし、酢酸エチル/ジクロロメタン(NH3で飽和)で溶出させ、標記化合物を得た。
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−{[5−({(1R)−3−[イソプロピル(メチル)アミノ]−1−[(フェニルチオ)メチル]プロピル}アミノ)−4−ニトロチエン−2−イル]スルホニル}ベンズアミド
標記化合物は夫々実施例1E及び実施例1Hの代わりに実施例7D及び実施例4Dを使用した以外は実施例1Iと同様に製造した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 8.98(m,1H),7.83(m,2H),7.70(m,1H),7.52(m,4H),7.35(m,6H),7.16(m,4H),6.96(m,2H),3.77(m,2H),3.59(m,5H),3.21(m,7H),2.64(t,3H),2.52(d,6H),1.19(d,4H)。
4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)シクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−N−{[5−({(1R)−3−[イソプロピル(メチル)アミノ]−1−[(フェニルチオ)メチル]プロピル}アミノ)−4−ニトロチエン−2−イル]スルホニル}ベンズアミド
(実施例8A)
2−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)シクロヘキサ−1−エンカルボン酸エチル
NaH(0.983g,鉱油中60%,ヘキサンで3回洗浄)のエーテル(50ml)懸濁液に冷却(0℃)撹拌下に2−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル(3.2g,20.5mmol)を加エタ−。混合物を0℃で30分間撹拌後、無水トリフルオロメタンスルホン酸(4.2mL,25mmol)を加エタ−。次に混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をエーテル(200mL)で希釈し、5% HCl、水及びブラインで洗浄した。Na2SO4で乾燥後、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、それ以上精製せずに使用した。
2−(4−クロロフェニル)シクロヘキサ−1−エンカルボン酸エチル
実施例8A(2.88g,10mmol)と、4−クロロフェニルボロン酸(1.88g,12mmol)と、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.578g,0.5mmol)をトルエン(40ml)とエタ−ノール(10ml)に溶解した溶液に2N Na2CO3(10mL)を加エタ−。混合物を一晩還流下に撹拌した。混合物をエーテル(300mL)で希釈し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒の蒸発後、残渣をカラムにロードし、ヘキサン中3%酢酸エチルで溶出させ、標記化合物を得た。
(2−(4−クロロフェニル)シクロヘキサ−1−エニル)メタノール
実施例8B(1.6g,6.38mmol)のエーテル(20mL)溶液にLiAlH4(1.2g,32mmol)を加エタ−。混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を5% HClで注意深く酸性化し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。蒸発後、粗生成物をカラムにロードし、ヘキサン中10%酢酸エチルで溶出させ、標記化合物を得た。
2−(4−クロロフェニル)シクロヘキサ−1−エンカルボアルデヒド
塩化オキサリル(1.1g,8.63mmol)のジクロロメタン(30ml)溶液に−78℃にてジメチルスルホキシド(6.12mL,86mmol)を加エタ−。混合物を−78℃で30分間撹拌後、実施例8C(1.2g,5.75mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液を加エタ−。混合物を−78℃で2時間撹拌後、トリエチルアミン(10mL)を加エタ−。混合物を一晩撹拌し、室温まで昇温した。混合物をエーテル(300mL)で希釈し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、カラム精製(ヘキサン中5%酢酸エチル)し、標記化合物を得た。
4−(4−((2−(4−クロロフェニル)シクロヘキサ−1−エニル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸エチル
実施例8D(100mg,0.484mmol)と実施例4A(177mg,0.484mmol)の1,2−ジクロロエタ−ン(10mL)溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(154mg,0.726mmol)を加エタ−。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、2% NaOH、水及びブラインで洗浄した。Na2SO4で乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、残渣をカラムにロードし、ヘキサン中30%酢酸エチルで溶出させ、標記化合物を得た。
4−(4−((2−(4−クロロフェニル)シクロヘキサ−1−エニル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸
実施例8E(254mg,0.457mmol)をテトラヒドロフラン(4mL)とメタノール(2mL)と水(2mL)に溶解した溶液に水酸化リチウム・1水和物(126mg,3mmol)を加エタ−。混合物を室温で一晩撹拌した。次に混合物を5% HClで中和し、酢酸エチル(200mL)で希釈した。ブラインで洗浄後、Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、標記化合物を得た。
4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)シクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−N−{[5−({(1R)−3−[イソプロピル(メチル)アミノ]−1−[(フェニルチオ)メチル]プロピル}アミノ)−4−ニトロチエン−2−イル]スルホニル}ベンズアミド
標記化合物は夫々実施例1E及び実施例1Hの代わりに実施例7D及び実施例8Fを使用した以外は実施例1Iと同様に製造した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 8.97(m,1H),7.83(m,2H),7.68(m,1H),7.42(m,2H),7.30(m,2H),7.17(m,5H),6.97(m,2H),3.91(m,2H),3.66(m,3H),3.18(m,7H),2.87(m,3H),2.64(t,3H),2.51(d,6H),2.24(m,4H),1.72(m,3H),1.18(m,6H)。
4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−N−{[5−({(1R)−3−[イソプロピル(メチル)アミノ]−1−[(フェニルチオ)メチル]プロピル}アミノ)−4−ニトロチエン−2−イル]スルホニル}ベンズアミド
(実施例9A)
5,5−ジメチル−2−オキソシクロヘキサンカルボン酸メチル
ヘキサンで洗浄したNaH(0.72g,60%,18mmol)のテトラヒドロフラン(30mL)懸濁液に4,4−ジメチルシクロヘキサノン(2.0g,15.6mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液を加エタ−。懸濁液を室温で30分間撹拌した。次に炭酸ジメチル(6.31mL,75mmol)をシリンジで滴下した。混合物を4時間加熱還流した。混合物を5% HClで酸性化し、ジクロロメタン(100mL×3)で抽出し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。濃縮後、粗生成物をカラムにロードし、ヘキサン中10%酢酸エチルで溶出させ、標記化合物を得た。
5,5−ジメチル−2−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)シクロヘキサ−1−エンカルボン酸メチル
標記化合物は2−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチルの代わりに実施例9Aを使用した以外は実施例8Aと同様に製造した。
2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エンカルボン酸メチル
標記化合物は実施例8Aの代わりに実施例9Bを使用した以外は実施例8Bと同様に製造した。
(2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エニル)メタノール
標記化合物は実施例8Bの代わりに実施例9Cを使用した以外は実施例8Cと同様に製造した。
2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エンカルボアルデヒド
標記化合物は実施例8Cの代わりに実施例9Dを使用した以外は実施例8Dと同様に製造した。
4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エニル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸エチル
標記化合物は実施例8Dの代わりに実施例9Eを使用した以外は実施例8Eと同様に製造した。
4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エニル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸
標記化合物は実施例8Eの代わりに実施例9Fを使用した以外は実施例8Fと同様に製造した。
4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−N−{[5−({(1R)−3−[イソプロピル(メチル)アミノ]−1−[(フェニルチオ)メチル]プロピル}アミノ)−4−ニトロチエン−2−イル]スルホニル}ベンズアミド
標記化合物は夫々実施例1E及び実施例1Hの代わりに実施例7D及び実施例9Gを使用した以外は実施例1Iと同様に製造した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 8.96(m,1H),7.83(m,2H),7.67(m,1H),7.42(m,2H),7.29(m,2H),7.17(m,6H),6.97(m,2H),3.90(m,2H),3.61(m,8H),3.19(m,3H),2.65(m,3H),2.23(m,5H),2.04(m,2H),1.48(m,2H),1.19(m,6H),1.00(s,6H)。
N−{[(5Z)−5−(アセチルイミノ)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]スルホニル}−4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド
本実施例は実施例1Iにおいて実施例1Hの代わりに実施例4Dを使用し、実施例1Eの代わりに(Z)−N−(3−メチル−5−スルファモイル−1,3,4−チアジアゾール−2(3H)−イリデン)アセトアミドを使用することにより製造した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.74(d,2H),7.48(m,5H),7.38(m,2H),7.24(m,1H),6.83(d,2H),3.84(s,2H),3.17(m,4H),2.40(m,4H),1.82(s,6H)。
N−{[2−(アセチルアミノ)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル]スルホニル}−4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド
(実施例11A)
N−(4−メチル−5−スルファモイルチアゾール−2−イル)アセトアミド
2−アセトアミド−4−メチルチアゾール−5−スルホニルクロリド(0.50g,1.96mmol)をTHF(7mL)に溶解し、0℃まで冷却し、濃NH4OH(0.7mL)を加エタ−。3時間後に、反応混合物を濃縮し、水で希釈し、CHCl3/メタノールで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥した。濾過及び濃縮して生成物を得、実施例11Bで使用した。
N−{[2−(アセチルアミノ)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル]スルホニル}−4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド
本実施例は、20→100% CH3CN対0.1%TFA水溶液の勾配を溶離液としてC18カラム,250×50mm,10μを使用して分取HPLCにより精製を行った以外は、実施例1Iにおいて実施例1Hの代わりに実施例4Dを使用し、実施例1Eの代わりに実施例11Aを使用することにより製造し、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ12.60(s,1H),12.30(v br s,1H),9.60(v br s,1H),7.80(d,2H),7.75(br s,1H),7.52(m,4H),7.40(d,2H),7.36(m,1H),6.94(d,2H),4.38(br s,1H),3.85(br s,1H),3.40−2.80(envelope,8H),2.52(s,3H),2.18(s,3H)。
N−({5−[(ベンゾイルアミノ)メチル]チエン−2−イル}スルホニル)−4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド
(実施例12A)
N−((5−スルファモイルチオフェン−2−イル)メチル)ベンズアミド
本実施例は実施例11Aにおいて2−アセトアミド−4−メチルチアゾール−5−スルホニルクロリドの代わりに5−(ベンズアミドメチル)チオフェン−2−スルホニルクロリドを使用することにより製造した。
N−({5−[(ベンゾイルアミノ)メチル]チエン−2−イル}スルホニル)−4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド
本実施例は実施例11Bと同様に精製を行った以外は、実施例1Iにおいて実施例1Hの代わりに実施例4Dを使用し、実施例1Eの代わりに実施例12Aを使用することにより製造した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ12.20(v br s,1H),9.60(v br s,1H),9.26(t,1H),7.87(d,2H),7.79(m,3H),7.67(d,1H),7.51(m,7H),7.40(d,2H),7.36(m,1H),7.09(d,1H),6.90(d,2H),4.64(d,2H),4.38(br s,1H),3.85(br s,1H),3.40−2.80(envelope,8H)。
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−[(6−クロロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−5−イル)スルホニル]ベンズアミド
本実施例は実施例11Bと同様に精製を行った以外は、実施例1Iにおいて実施例1Hの代わりに実施例4Dを使用し、実施例1Eの代わりに6−クロロイミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−スルホンアミドを使用することにより製造した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.60(v br s,1H),8.04(d,1H),7.79(m,3H),7.63(d,1H),7.51(m,4H),7.40(d,2H),7.36(m,1H),6.92(d,2H),4.38(br s,1H),3.85(br s,1H),3.40−2.80(envelope,8H)。
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−(モルホリン−4−イルスルホニル)ベンズアミド
本実施例は実施例11Bと同様に精製を行った以外は、実施例1Iにおいて実施例1Hの代わりに実施例4Dを使用し、実施例1Eの代わりにモルホリン−4−スルホンアミドを使用することにより製造した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.58(br s,1H),9.60(v br s,1H),7.82(d,2H),7.75(br s,1H),7.55(m,4H),7.40(d,2H),7.36(m,1H),6.96(d,2H),4.38(br s,1H),3.85(br s,1H),3.61(m,4H),3.40−2.80(envelope,8H),3.25(m,4H)。
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−[(2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−イル)スルホニル]ベンズアミド
本実施例は実施例11Bと同様に精製を行った以外は、実施例1Iにおいて実施例1Hの代わりに実施例4Dを使用し、実施例1Eの代わりに2,4−ジメチルチアゾール−5−スルホンアミドを使用することにより製造した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ12.40(v br s,1H),9.60(v br s,1H),7.80(d,2H),7.75(br s,1H),7.55(m,4H),7.40(d,2H),7.36(m,1H),6.94(d,2H),4.38(br s,1H),3.85(br s,1H),3.40−2.80(envelope,8H),2.65(s,3H),2.55(s,3H)。
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−{[4−フェニル−5−(トリフルオロメチル)チエン−3−イル]スルホニル}ベンズアミド
(実施例16A)
4−フェニル−5−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−スルホンアミド
本実施例は実施例11Aにおいて2−アセトアミド−4−メチルチアゾール−5−スルホニルクロリドの代わりに4−フェニル−5−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−スルホニルクロリドを使用することにより製造した。
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−{[4−フェニル−5−(トリフルオロメチル)チエン−3−イル]スルホニル}ベンズアミド
本実施例は実施例11Bと同様に精製を行った以外は、実施例1Iにおいて実施例1Hの代わりに実施例4Dを使用し、実施例1Eの代わりに実施例16Aを使用することにより製造した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.85(v br s,1H),9.60(v br s,1H),8.80(s,1H),7.77(br s,1H),7.60(d,2H),7.53(m,4H),7.40(m,3H),7.35(m,3H),7.16(d,2H),6.89(d,2H),4.38(br s,1H),3.85(br s,1H),3.40−2.80(envelope,8H)。
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−[(5−フルオロ−3−メチル−1−ベンゾチエン−2−イル)スルホニル]ベンズアミド
(実施例17A)
5−フルオロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホンアミド
本実施例は実施例11Aにおいて2−アセトアミド−4−メチルチアゾール−5−スルホニルクロリドの代わりに5−フルオロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルクロリドを使用することにより製造した。
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−[(5−フルオロ−3−メチル−1−ベンゾチエン−2−イル)スルホニル]ベンズアミド
本実施例は実施例11Bと同様に精製を行った以外は、実施例1Iにおいて実施例1Hの代わりに実施例4Dを使用し、実施例1Eの代わりに実施例17Aを使用することにより製造した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ12.60(v br s,1H),9.60(v br s,1H),8.12(dd,1H),7.85(d,1H)7.80(m,3H),7.52(m,4H),7.46(dd,1H),7.40(d,2H),7.36(m,1H),6.92(d,2H),4.38(br s,1H),3.85(br s,1H),3.40−2.80(envelope,8H),2.66(s,3H)。
N−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルスルホニル)−4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド
(実施例18A)
ベンゾ[d]チアゾール−2−スルホンアミド
ベンゾ[d]チアゾール−2−スルホンアミドはRoblin,Jr,R.O.;Clapp,J.W.,J.Am.Chem.Soc.1950,72,4890−4892に記載されているように製造した。
N−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルスルホニル)−4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド
本実施例は実施例11Bと同様に精製を行った以外は、実施例1Iにおいて実施例1Hの代わりに実施例4Dを使用し、実施例1Eの代わりに実施例18Aを使用することにより製造した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ11.79(br s,1H),8.17(d,1H),8.03(d,1H),7.78(d,2H),7.74(br s,1H),7.55(m,6H),7.40(d,2H),7.34(d,1H),6.87(d,2H),4.36(m,2H),3.80(m,2H),3.42(m,2H),3.05(m,2H),2.90(m,2H)。
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−(チエン−2−イルスルホニル)ベンズアミド
本実施例は実施例11Bと同様に精製を行った以外は、実施例1Iにおいて実施例1Hの代わりに実施例4Dを使用し、実施例1Eの代わりにチオフェン−2−スルホンアミドを使用することにより製造した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ12.33(br s,1H),8.02(dd,1H),7.82(dd,1H),7.78(d,2H),7.75(br s,1H),7.54(m,4H),7.39(d,2H),7.34(m,1H),7.20(dd,1H),6.94(d,2H),4.33(m,2H),3.89(m,2H),3.25(m,2H),3.12(m,2H),2.91(m,2H)。
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−[(5,7−ジメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)スルホニル]ベンズアミド
(実施例20A)
5,7−ジメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−スルホンアミド
本実施例は実施例11Aにおいて2−アセトアミド−4−メチルチアゾール−5−スルホニルクロリドの代わりに5,7−ジメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−スルホニルクロリドを使用することにより製造した。
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−[(5,7−ジメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)スルホニル]ベンズアミド
本実施例は実施例11Bと同様に精製を行った以外は、実施例1Iにおいて実施例1Hの代わりに実施例4Dを使用し、実施例1Eの代わりに実施例20Aを使用することにより製造した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.60(v br s,1H),7.81(d,2H),7.75(br s,1H),7.55(m,4H),7.40(d,2H),7.39(s,1H),7.36(m,1H),6.94(d,2H),4.38(br s,1H),3.85(br s,1H),3.40−2.80(envelope,8H),2.78(s,3H),2.62(s,3H)。
4−{[(4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンゾイル)アミノ]スルホニル}−5−メチル−1,2−ジフェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル
(実施例21A)
5−メチル−1,2−ジフェニル−4−スルファモイル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル
本実施例は実施例11Aにおいて2−アセトアミド−4−メチルチアゾール−5−スルホニルクロリドの代わりに5−(クロロスルホニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸メチルを使用することにより製造した。
4−{[(4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンゾイル)アミノ]スルホニル}−5−メチル−1,2−ジフェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル
本実施例は実施例11Bと同様に精製を行った以外は、実施例1Iにおいて実施例1Hの代わりに実施例4Dを使用し、実施例1Eの代わりに実施例21Aを使用することにより製造した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.70(br s,1H),9.60(v br s,1H),7.90(d,2H),7.77(br s,1H),7.53(m,4H),7.40(m,6H),7.27(m,2H),7.20(m,3H),7.09(m,2H),6.92(d,2H),4.38(br s,1H),4.00(q,2H),3.85(br s,1H),3.40−2.80(envelope,8H),2.35(s,3H),0.90(t,3H)。
5−{[(4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンゾイル)アミノ]スルホニル}−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸メチル
(実施例22A)
1−メチル−5−スルファモイル−1H−ピロール−2−カルボン酸メチル
本実施例は実施例11Aにおいて2−アセトアミド−4−メチルチアゾール−5−スルホニルクロリドの代わりに5−(クロロスルホニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸メチルを使用することにより製造した。
5−{[(4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンゾイル)アミノ]スルホニル}−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸メチル
本実施例は実施例11Bと同様に精製を行った以外は、実施例1Iにおいて実施例1Hの代わりに実施例4Dを使用し、実施例1Eの代わりに実施例22Aを使用することにより製造した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.90(br s,1H),9.60(v br s,1H),7.85(d,1H),7.78(m,3H),7.55(m,4H),7.40(d,2H),7.36(m,1H),7.15(d,1H),7.92(d,2H),4.38(br s,1H),3.90(s,3H),3.85(br s,1H),3.78(s,3H),3.40−2.80(envelope,8H)。
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−{[5−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)イソオキサゾール−4−イル]スルホニル}ベンズアミド
(実施例23A)
5−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)イソオキサゾール−4−スルホンアミド
本実施例は実施例11Aにおいて2−アセトアミド−4−メチルチアゾール−5−スルホニルクロリドの代わりに5−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)イソオキサゾール−4−スルホニルクロリドを使用することにより製造した。
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−{[5−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)イソオキサゾール−4−イル]スルホニル}ベンズアミド
本実施例は実施例11Bと同様に精製を行った以外は、実施例1Iにおいて実施例1Hの代わりに実施例4Dを使用し、実施例1Eの代わりに実施例23Aを使用することにより製造した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.90(br s,1H),9.60(v br s,1H),8.90(s,1H),8.56(s,1H),7.78(m,3H),7.55(m,4H),7.40(d,2H),7.36(m,1H),7.92(d,2H),4.38(br s,1H),3.85(br s,1H),3.83(s,3H),3.40−2.80(envelope,8H),2.37(s,3H)。
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−[(4−クロロ−3−メチルイソチアゾール−5−イル)スルホニル]ベンズアミド
本実施例は、実施例1Iにおいて実施例1Eの代わりに4−クロロ−3−メチルイソチアゾール−5−スルホンアミドを使用し、実施例1Hの代わりに実施例4Dを使用することにより製造した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ2.36(s,3H),2.87−3.10(m,4H),3.71−3.90(m,4H),4.33−4.50(m,2H),6.81−6.91(m,2H),7.35−7.46(m,3H),7.47−7.63(m,4H),7.72−7.84(m,3H),9.45(s,1H)。
N−[(5−ブロモ−3−メチル−1−ベンゾチエン−2−イル)スルホニル]−4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド
本実施例は実施例11Bと同様に精製を行った以外は、実施例1Iにおいて実施例1Hの代わりに実施例4Dを使用し、実施例1Eの代わりに5−ブロモ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホンアミドを使用することにより製造した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ12.60(v br s,1H),9.60(v br s,1H),8.19(d,1H),8.05(d,1H),7.80(m,3H),7.70(dd,1H),7.52(m,4H),7.40(d,2H),7.36(m,1H),6.92(d,2H),4.38(br s,1H),3.85(br s,1H),3.40−2.80(envelope,8H),2.66(s,3H)。
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−({5−[(E)−2−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ビニル]チエン−2−イル}スルホニル)ベンズアミド
本実施例は実施例1Iにおいて実施例1Eの代わりに5−(2−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルビニル)チオフェン−2−スルホンアミドを使用し、実施例1Hの代わりに実施例4Dを使用することにより製造した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ2.73−2.99(m,2H),3.00−3.22(m,2H),3.73−4.03(m,4H),4.23−4.49(m,2H),6.89−6.99(m,2H),7.26−7.45(m,4H),7.48−7.58(m,4H),7.61(d,1H),7.71−7.83(m,5H),7.83−7.92(m,1H),9.62(s,1H)。
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−{[1−(2−クロロエチル)−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル]スルホニル}ベンズアミド
本実施例は、実施例1Iにおいて実施例1Eの代わりに1−(2−クロロエチル)−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−スルホンアミドを使用し、実施例1Hの代わりに実施例4Dを使用することにより製造した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ2.02−2.09(m,3H),2.29−2.35(m,3H),2.77−2.97(m,2H),2.98−3.17(m,2H),3.81−4.00(m,6H),4.28−4.45(m,4H),6.86−6.99(m,2H),7.32−7.44(m,3H),7.48−7.60(m,4H),7.71−7.82(m,3H),9.52(s,1H),12.01(s,1H)。
5−{[(4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンゾイル)アミノ]スルホニル}−N−(1−エチルプロピル)−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボキサミド
本実施例は、実施例1Iにおいて実施例1Eの代わりに5−(1−エチルプロピルカルバモイル)[1,3,4]チアジアゾール−2−スルホンアミドを使用し、実施例1Hの代わりに実施例4Dを使用することにより製造した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ0.80(t,6H),1.36−1.71(m,4H),2.37−2.45(m,1H),2.84−3.11(m,4H),3.44−3.56(m,2H),3.71−3.92(m,2H),4.30−4.46(m,2H),6.80−6.95(m,2H),7.29−7.44(m,3H),7.47−7.65(m,4H),7.69−7.89(m,3H),9.45(s,1H),12.59−12.83(m,1H)。
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−[(5−クロロ−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)スルホニル]ベンズアミド
本実施例は、実施例1Iにおいて実施例1Eの代わりに5−クロロ−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−スルホンアミドを使用し、実施例1Hの代わりに実施例4Dを使用することにより製造した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ2.36(s,3H),2.79−2.98(m,2H),3.00−3.19(m,2H),3.51−3.59(m,2H),3.77(s,3H),3.84−4.03(m,2H),4.28−4.56(m,2H),6.86−7.02(m,2H),7.30−7.45(m,3H),7.48−7.64(m,4H),7.71−7.88(m,3H),9.53(s,1H)。
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−[(4−ニトロ−5−ピペリジン−1−イルチエン−2−イル)スルホニル]ベンズアミド
(実施例30A)
4−ニトロ−5−(ピペリジン−1−イル)チオフェン−2−スルホンアミド
本実施例は実施例1Eにおいて実施例1Dの代わりにピペリジンを使用することにより製造した。
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−[(4−ニトロ−5−ピペリジン−1−イルチエン−2−イル)スルホニル]ベンズアミド
本実施例は実施例11Bと同様に精製を行った以外は、実施例1Iにおいて実施例1Hの代わりに実施例4Dを使用し、実施例1Eの代わりに実施例30Aを使用することにより製造した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ11.79(br s,1H),7.93(s,1H),7.80(d,2H),7.74(m,1H),7.52(m,4H),7.39(d,2H),7.34(m,1H),6.94(d,2H),4.25(m,2H),3.56(m,4H),3.35(m,4H),3.25(m,2H),2.91(m,2H),1.7(m,4H),1.61(m,2H)。
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−[(5−イソオキサゾール−5−イル−2−フリル)スルホニル]ベンズアミド
(実施例31A)
5−(イソオキサゾール−5−イル)フラン−2−スルホンアミド
本実施例は実施例11Aにおいて2−アセトアミド−4−メチルチアゾール−5−スルホニルクロリドの代わりに5−(イソオキサゾール−5−イル)フラン−2−スルホニルクロリドを使用することにより製造した。
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−[(5−イソオキサゾール−5−イル−2−フリル)スルホニル]ベンズアミド
本実施例は実施例11Bと同様に精製を行った以外は、実施例1Iにおいて実施例1Hの代わりに実施例4Dを使用し、実施例1Eの代わりに実施例31Aを使用することにより製造した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.60(v br s,1H),8.76(d,1H),7.80(d,2H),7.75(m,1H),7.55(m,4H),7.40(d,2H),7.42(br s,1H),7.36(m,2H),7.96(d,1H),7.92(d,2H),4.38(br s,1H),3.85(br s,1H),3.40−2.80(envelope,8H)。
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−[(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)スルホニル]ベンズアミド
本実施例は実施例11Bと同様に精製を行った以外は、実施例1Iにおいて実施例1Hの代わりに実施例4Dを使用し、実施例1Eの代わりに3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−スルホンアミドを使用することにより製造した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ12.33(br s,1H),7.80(d,2H),7.74(m,1H),7.53(m,4H),7.40(m,2H),7.34(m,1H),6.94(d,2H),4.27(m,2H),3.84(m,2H),3.55(m,2H),3.25(m,2H),2.96(m,2H),2.68(s,3H),2.38(s,3H)。
4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−2−(1H−インドール−5−イルオキシ)−N−({4−ニトロ−5−[(3−ピロリジン−1−イルプロピル)アミノ]チエン−2−イル}スルホニル)ベンズアミド
(実施例33A)
2−(1H−インドール−5−イルオキシ)−4−フルオロ安息香酸エチル
2,4−ジフルオロ安息香酸エチル(12.75g)と、K3PO4(14.54g)と、5−ヒドロキシインドール(9.12g)をジグリム(125mL)中で110℃にて24時間撹拌した。反応混合物を冷却し、エーテルに注いだ。溶液を1M NaOH溶液で3回洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥した。次に溶液を濃縮し、粗生成物をヘキサンに注ぎ、撹拌し、濾過し、生成物を得た。
4,4−ジメチル−2−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)シクロヘキサ−1−エンカルボン酸メチル
ヘキサンで洗浄したNaH(17g)のジクロロメタン(700mL)懸濁液に5,5−ジメチル−2−メトキシカルボニルシクロヘキサノン(38.5g)を0℃にて滴下した。30分間撹拌後、混合物を−78℃まで冷却し、無水トリフルオロメタンスルホン酸(40mL)を加エタ−。反応混合物を室温まで昇温し、24時間撹拌した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮し、生成物を得た。
2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エンカルボン酸メチル
実施例33B(62.15g)と、4−クロロフェニルボロン酸(32.24g)と、CsF(64g)と、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(2g)を2:1ジメトキシエタ−ン/メタノール(600mL)中で70℃まで24時間加熱した。混合物を濃縮した。エーテル(4×200mL)を加え、混合物を濾過した。エーテル溶液を合わせて濃縮し、生成物を得た。
(2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エニル)メタノール
LiBH4(13g)と、実施例33C(53.8g)と、エーテル(400mL)の混合物にメタノール(25mL)をシリンジでゆっくりと加エタ−。混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を氷冷下に1N HClでクエンチした。混合物を水で希釈し、エーテル(3×100mL)で抽出した。抽出層を乾燥し、濃縮した。0→30%酢酸エチル/ヘキサンを使用して粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付した。
4−((2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エニル)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
塩化メシル(3.11mL)をCH2Cl2(300mL)中、実施例33D(10.0g)とTEA(12.2mL)に0℃にてシリンジで加え、混合物を1分間撹拌した。N−t−ブトキシカルボニルピペラジン(8.17g)を加え、反応混合物を室温で24時間撹拌した。懸濁液をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。10→20%酢酸エチル/ヘキサンを使用して粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付した。
1−((2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エニル)メチル)ピペラジン
実施例33E(2.0g)とトリエチルシラン(0.3mL)をトリフルオロ酢酸40mL中で1時間撹拌した。溶液を濃縮し、Na2CO3溶液に溶解し、得られた混合物をCH2Cl2で2回抽出した。抽出層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。
2−(1H−インドール−5−イルオキシ)−4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エニル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸エチル
実施例33A(225mg)と、実施例33F(240mg)と、HK2PO4(131mg)をジメチルスルホキシド(4mL)中で135℃にて24時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、3回水洗し、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。30%酢酸エチル/ヘキサンを使用して粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付した。
2−(1H−インドール−5−イルオキシ)−4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エニル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸
本実施例は実施例1Hにおいて実施例1Gの代わりに実施例33Gを使用することにより製造した。
4−ニトロ−5−(3−(ピロリジン−1−イル)プロピルアミノ)チオフェン−2−スルホンアミド
本実施例は実施例1Eにおいて実施例1Dの代わりに1−(3−アミノプロピル)ピロリジンを使用することにより製造した。
4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−2−(1H−インドール−5−イルオキシ)−N−({4−ニトロ−5−[(3−ピロリジン−1−イルプロピル)アミノ]チエン−2−イル}スルホニル)ベンズアミド
本実施例は、実施例1Iにおいて実施例1Eの代わりに実施例33Iを使用し、実施例1Hの代わりに実施例33Hを使用することにより製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.12(s,1H),9.50(bs,1H),9.28(t,1H),7.80(s,1H),7.58(d,1H),7.40−7.35(m,4H),7.15(d,1H),7.08(d,2H),6.85(dd,1H),6.71(dd,1H),6.37(t,1H),6.24(d,1H),3.52(m,4H),3.35−3.23(m,4H),3.17(m,4H),2.97(m,4H),2.18(t,2H),2.00(m,8H),1.84(m,2H),1.44(t,2H),0.93(s,6H)。
4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−N−[(5−{[3−(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}−4−ニトロチエン−2−イル)スルホニル]−2−(1H−インドール−5−イルオキシ)ベンズアミド
(実施例34A)
5−(3−(ジメチルアミノ)プロピルアミノ)−4−ニトロチオフェン−2−スルホンアミド
本実施例は実施例1Eにおいて実施例1Dの代わりに3−(ジメチルアミノ)−1−プロピルアミンを使用することにより製造した。
4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−N−[(5−{[3−(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}−4−ニトロチエン−2−イル)スルホニル]−2−(1H−インドール−5−イルオキシ)ベンズアミド
本実施例は、実施例1Iにおいて実施例1Eの代わりに実施例34Aを使用し、実施例1Hの代わりに実施例33Hを使用することにより製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.95(s,1H),9.15(bs,1H),7.58(d,1H),7.43(s,1H),7.35−7.27(m,4H),7.03(d,2H),7.01(dd,1H),6.74(dd,1H),6.53(dd,1H),6.31(t,1H),6.15(d,1H),2.94(m,6H),2.72(s,2H),2.63(m,6H),2.20−2.12(m,8H),1.94(m,4H),1.37(t,2H),0.91(s,6H)。
4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−2−(1H−インドール−5−イルオキシ)−N−({5−[(3−モルホリン−4−イルプロピル)アミノ]−4−ニトロチエン−2−イル}スルホニル)ベンズアミド
(実施例35A)
5−(3−モルホリノプロピルアミノ)−4−ニトロチオフェン−2−スルホンアミド
本実施例は実施例1Eにおいて実施例1Dの代わりに3−(4−モルホリノ)−1−プロピルアミンを使用することにより製造した。
4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−2−(1H−インドール−5−イルオキシ)−N−({5−[(3−モルホリン−4−イルプロピル)アミノ]−4−ニトロチエン−2−イル}スルホニル)ベンズアミド
本実施例は、実施例1Iにおいて実施例1Eの代わりに実施例35Aを使用し、実施例1Hの代わりに実施例33Hを使用することにより製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.04(s,1H),9.45(bs,1H),7.61(s,1H),7.56(d,1H),7.35−7.30(m,4H),7.09(dd,1H),7.04(d,2H),6.80(dd,1H),6.61(dd,1H),6.34(t,1H),6.16(d,1H),3.62(t,4H),3.30(m,2H),3.02(t,4H),2.78(bs,2H),2.54(m,6H),2.25(m,4H),2.14(t,2H),1.95(s,2H),1.83(m,2H),1.38(t,2H),0.91(s,6H)。
N−{[5−({(1R)−3−(ジメチルアミノ)−1−[(フェニルチオ)メチル]プロピル}アミノ)−4−ニトロチエン−2−イル]スルホニル}−4−{4−[2−(トリフルオロメチル)ベンジリデン]ピペリジン−1−イル}ベンズアミド
(実施例36A)
4−(4−(2−(トリフルオロメチル)ベンジリデン)ピペリジン−1−イル)安息香酸エチル
2−(トリフルオロメチル)ベンジルトリフェニルホスホニウムブロミド(J.Chem.Soc.Perkin Trans.I 1995,18,2293−2308に記載の手順に従って製造)(0.737g)のTHF(10mL)懸濁液をn−ブチルリチウム(1.6Mヘキサン溶液724μL)で0℃にて処理し、4−(4−オキソ−1−ピペリジニル)安息香酸エチル(Synthesis 1981,606−608に記載の手順に従って製造,0.32g)で処理し、室温まで一晩徐々に昇温した。反応混合物を酢酸エチルと飽和NH4Cl水溶液に分配し、水層を酢酸エチル(2×)で抽出した。有機層を合わせて乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮した。ヘキサン中10%酢酸エチルを溶離液として得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、目的生成物を得た。
4−(4−(2−(トリフルオロメチル)ベンジリデン)ピペリジン−1−イル)安息香酸
本実施例は実施例1Hにおいて実施例1Gの代わりに実施例36Aを使用することにより製造した。
N−{[5−({(1R)−3−(ジメチルアミノ)−1−[(フェニルチオ)メチル]プロピル}アミノ)−4−ニトロチエン−2−イル]スルホニル}−4−{4−[2−(トリフルオロメチル)ベンジリデン]ピペリジン−1−イル}ベンズアミド
本実施例は実施例1Iにおいて実施例1Hの代わりに実施例36Bを使用することにより製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.40(brs,1H),8.91(d,1H),7.79(d,2H),7.72(d,1H),7.64(dd,1H),7.46(m,2H),7.35(m,3H),7.26(m,2H),7.17(t,1H),6.88(d,2H),6.49(s,1H),3.60(m,1H),3.25−3.50(m,5H),2.99(m,1H),2.91(m,1H),2.74(s,6H),2.64(s,6H),2.44(m,2H),2.27(m,2H),2.11(m,2H)。
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチレン]ピペリジン−1−イル}−N−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロチエン−3−イル)スルホニル]ベンズアミド
(実施例37A)
(4’−クロロビフェニル−2−イル)メタノール
2−ヨードベンジルタルコール(11.0g)と、4−クロロフェニルベンゼンボロン酸(8.5g)と、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(800mg)をNa2CO3(2M溶液,94mL)とジオキサン(300mL)に加エタ−混合物を80℃まで24時間加熱した。混合物を冷却し、層分離し、有機層を濃縮した。ヘキサン中20%酢酸エチルを溶離液として得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、目的生成物を得た。
2−(ブルロメチル)−4’−クロロビフェニル
実施例37A(7.9g)とLiBr(3.45g)をDMF(100mL)に加エタ−混合物に0℃にてPBr3(3.77mL)を加え、反応混合物を1時間撹拌した。反応混合物を水(400mL)に注ぎ、混合物をエーテル(3×200mL)で抽出した。エーテル層を3回水洗し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、標記化合物を得た。
[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル](トリフェニル)ホスホニウムブロミド
実施例37B(8.05g)とトリフェニルホスフィン(7.5g)をキシレン(100mL)に加エタ−混合物を110℃まで1時間加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し、固形分をトルエンで洗浄し、減圧乾燥し、標記化合物を得た。
4−(1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)安息香酸エチル
4−フルオロ安息香酸エチル(36.16g,215mmol)と、1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン(35.40g,247mmol)と、炭酸カリウム(29.72g,215mmol)をN,N−ジメチルアセトアミド(500mL)に加え、100℃まで16時間加熱した。溶液を冷却し、濾過し、2M HClに加え、(ヘキサン中)50%酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濃縮し、(ヘキサン中)20%酢酸エチル→(ヘキサン中)30%酢酸エチルを使用してシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
4−(4−オキソピペリジン−1−イル)安息香酸エチル
実施例37D(16.23g,55.71mmol)をトルエン(85mL)に溶解し、1M HCl(85mL)を加エタ−。溶液を95℃に3時間加熱し、冷却した。(ヘキサン中)50%酢酸エチルを加え、相分離した。有機相を水、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し、生成物をそれ以上精製せずに使用した。
4−(4−((4’−クロロビフェニル−2−イル)メチレン)ピペリジン−1−イル)安息香酸エチル
水素化ナトリウム(鉱油中60%,1.617g,40.4mmol)をジメチルスルホキシド(265mL)に加え、80℃に30分間加熱した。実施例37Cを加エタ−後、溶液を80℃に加熱し続けながら実施例37Eを加エタ−。80℃の加熱を45分間続けた。溶液を冷却し、水に加え、ジエチルエーテルで3回抽出した。エーテル抽出層を水、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濃縮し、(ヘキサン中)10%酢酸エチル→(ヘキサン中)20%酢酸エチルを使用してシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
4−(4−((4’−クロロビフェニル−2−イル)メチレン)ピペリジン−1−イル)安息香酸
本実施例は実施例4Dにおいて実施例4Cの代わりに実施例37Fを使用することにより製造した。
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチレン]ピペリジン−1−イル}−N−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロチエン−3−イル)スルホニル]ベンズアミド
本実施例は、実施例1Iにおいて実施例1Eの代わりにテトラヒドロチオフェン−3−スルホンアミド1,1−ジオキシドを使用し、実施例1Hの代わりに実施例37Gを使用することにより製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.79(d,2H),7.48(dt,2H),7.42−7.33(m,4H),7.31−7.23(m,2H),6.85(d,2H),6.13(s,1H),4.33(m,1H),3.35−3.22(m,4H),3.20−3.06(m,4H),2.30(m,6H)。
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチレン]ピペリジン−1−イル}−N−[(5−クロロ−3−メチル−1−ベンゾチエン−2−イル)スルホニル]ベンズアミド
本実施例は、実施例1Iにおいて実施例1Eの代わりに5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホンアミドを使用し、実施例1Hの代わりに実施例37Gを使用することにより製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.09(d,1H),7.90(s,1H),7.77(d,2H),7.58−7.52(m,2H),7.47(dt,2H),7.41−7.33(m,4H),7.28(m,1H),6.91(d,2H),6.13(s,1H),3.42(m,2H),3.26(m,2H),2.62(s,3H),2.28(m,4H)。
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−[(5−クロロ−3−メチル−1−ベンゾチエン−2−イル)スルホニル]−2−フェノキシベンズアミド
(実施例39A)
4−フルオロ−2−フェノキシ安息香酸エチル
本実施例は実施例33Aにおいて5−ヒドロキシインドールの代わりにフェノールを使用することにより製造した。
4’−クロロビフェニル−2−カルボアルデヒド
2−ブロモベンズアルデヒド(25.05mL,40.0g,216mmol)をトルエン(550mL)に加え、脱気し、窒素フラッシュした。4−クロロフェニルボロン酸(43.9g,281mmol)と、脱気した2M炭酸ナトリウム(757mL,1513mmol)と、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(5.00g,4.32mmol)を加エタ−。混合物を2.5時間還流し、冷却し、相分離した。有機層を2M炭酸ナトリウムで抽出し、水層をエチルエーテルで逆抽出した。有機部分を合わせ、ブラインで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濃縮し、(ヘキサン中)3%酢酸エチル→(ヘキサン中)10%酢酸エチルを使用してシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
4−((4’−クロロビフェニル−2−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
本実施例は実施例7Bにおいて実施例7Aの代わりに実施例39Bを使用し、メチルイソプロピルアミンの代わりに1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジンを使用することにより製造した。
1−((4’−クロロビフェニル−2−イル)メチル)ピペラジン
本実施例は実施例33Fにおいて実施例33Eの代わりに実施例39Cを使用することにより製造した。
4−(4−((4’−クロロビフェニル−2−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)−2−フェノキシ安息香酸エチル
本実施例は実施例33Gにおいて実施例33Aの代わりに実施例39Aを使用し、実施例33Fの代わりに実施例39Dを使用することにより製造した。
4−(4−((4’−クロロビフェニル−2−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)−2−フェノキシ安息香酸
本実施例は実施例1Hにおいて実施例1Gの代わりに実施例39Eを使用することにより製造した。
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−[(5−クロロ−3−メチル−1−ベンゾチエン−2−イル)スルホニル]−2−フェノキシベンズアミド
本実施例は、実施例1Iにおいて実施例1Eの代わりに5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホンアミドを使用し、実施例1Hの代わりに実施例39Fを使用することにより製造した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.06(d,1H),7.98(d,1H),7.60−7.34(m,9H),7.27−7.18(m,3H),6.94(t,1H),6.83(d,2H),6.75(dd,1H),6.36(d,1H),3.48(m,2H),3.16(bs,4H),2.54(s,3H),2.43(bs,4H)。
2−(3−クロロフェノキシ)−4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−N−[(5,7−ジメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)スルホニル]ベンズアミド
(実施例40A)
2−(3−クロロフェノキシ)−4−フルオロ安息香酸エチル
2,4−ジフルオロ安息香酸エチル(6.0g)と、K3PO4(7.5g)と、3−クロロフェノール(4.1g)をジグリム(25mL)中で110℃にて24時間撹拌した。混合物を冷却し、エーテルに注いだ。溶液を1M NaOH溶液で3回洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥した。次に溶液を濃縮した。10%酢酸エチル/ヘキサンを使用して濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィーに付した。
4,4−ジメチル−2−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)シクロヘキサ−1−エンカルボン酸メチル
ヘキサンで洗浄したNaH(17g)のジクロロメタン(700mL)懸濁液に5,5−ジメチル−2−メトキシカルボニルシクロヘキサノン(38.5g)を0℃にて滴下した。30分間撹拌後、混合物を−78℃まで冷却し、無水トリフルオロ酢酸(40mL)を加エタ−。混合物を室温まで昇温し、24時間撹拌した。抽出層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。
2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エンカルボン酸メチル
実施例40B(62.15g)と、4−クロロフェニルボロン酸(32.24g)と、CsF(64g)と、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(2g)を2:1ジメトキシエタ−ン/メタノール(600mL)中で70℃まで24時間加熱した。混合物を濃縮した。エーテルを加え、混合物を濾過し、濃縮した。
(2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エニル)メタノール
LiBH4(13g)と、実施例40C(53.8g)と、エーテル(400mL)の混合物にメタノール(25mL)をシリンジでゆっくりと加エタ−。混合物を室温で24時間撹拌した。混合物を氷冷下に1N HClでクエンチした。混合物を水で希釈し、エーテル(3×100mL)で抽出した。抽出層を乾燥し、濃縮した。0→30%酢酸エチル/ヘキサンを使用して濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィーに付した。
4−((2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エニル)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
CH2Cl2(500mL)中、実施例40D(29.3g)及びトリエチルアミン(30mL)に0℃にて塩化メシル(7.5mL)をシリンジで加え、混合物を1分間撹拌した。N−t−ブトキシカルボニルピペラジン(25g)を加え、混合物を室温で24時間撹拌した。懸濁液をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。10→20%酢酸エチル/ヘキサンを使用して濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィーに付した。
1−((2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エニル)メチル)ピペラジン
実施例40E(3.0g)とトリエチルシラン(1mL)をジクロロメタン(30mL)及びトリフルオロ酢酸(30mL)中で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、エーテルに溶解し、再び濃縮した。
2−(3−クロロフェノキシ)−4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エニル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸エチル
実施例40A(1.2g)と、実施例40F(1.4g)と、HK2PO4(0.9g)をDMSO(2mL)中で130℃にて24時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、3回水洗し、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。20%酢酸エチル/ヘキサンを使用して濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィーに付した。
2−(3−クロロフェノキシ)−4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エニル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸
実施例40G(400mg)を5:1ジオキサン/2M LiOH 12mL中で90℃にて7時間撹拌した。溶液を冷却し、濃縮した。水を加え、1M HClでpHを4に調整し、酢酸エチルで抽出した。抽出層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。
5,7−ジメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−スルホンアミド
5,7−ジメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−スルホニルクロリド(2.9g,EP142152(A2,A3)の方法により製造)をTHF(40mL)に溶解し、0℃まで冷却し、濃縮し、NH4OH(4.0mL)を加エタ−。反応混合物を冷温で10分間撹拌後、室温で30分間撹拌した。上清をデカントし、固形分を水とCHCl3/イソプロピルアルコール(3/1)に分配した。水層をCHCl3/イソプロピルアルコール(3/1)で更に2回抽出した。有機層を合わせて乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。
2−(3−クロロフェノキシ)−4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−N−[(5,7−ジメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)スルホニル]ベンズアミド
実施例40H(170mg)と、実施例40I(68mg)と、1−エチル−3−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)カルボジイミド塩酸塩(113mg)と、4−ジメチルアミノピリジン(72mg)をCH2Cl2(3mL)中で24時間撹拌した。濃縮し、混合物をDMSO/メタノールに再溶解後、20→100% CH3CN対0.1%TFA水溶液の勾配を溶離液としてC18カラム,250×50mm,10μを使用して分取HPLCにより精製を行った。得られた塩をCH2Cl2と飽和NaHCO3に分配することにより中和した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ7.82(d,1H),7.38(d,2H),7.20(s,1H),7.13(dd,1H),7.08(d,2H),6.87(d,1H),6.76(dd,1H),6.43(s,1H),6.42(d,1H),6.36(s,1H),3.13(br s,4H),2.80(br s,2H),2.68(s,3H),2.59(s,3H),2.25(br s,4H),2.19(br m,2H),1.98(s,2H),1.40(t,2H),0.93(s,6H)。
4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−N−[(5,7−ジメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)スルホニル]−2−[(6−フルオロ−1H−インドール−5−イル)オキシ]ベンズアミド
(実施例41A)
4−フルオロ−2−(6−フルオロ−1H−インドール−5−イルオキシ)安息香酸エチル
本実施例は実施例40Aにおいて3−クロロフェノールの代わりに6−フルオロ−5−ヒドロキシインドール(WO02/12227の方法により製造)を使用することにより製造した。
4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エニル)メチル)ピペラジン−1−イル)−2−(6−フルオロ−1H−インドール−5−イルオキシ)安息香酸エチル
本実施例は実施例40Gにおいて実施例40Aの代わりに実施例41Aを使用することにより製造した。
4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エニル)メチル)ピペラジン−1−イル)−2−(6−フルオロ−1H−インドール−5−イルオキシ)安息香酸
本実施例は実施例40Hにおいて実施例40Gの代わりに実施例41Bを使用することにより製造した。
4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−N−[(5,7−ジメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)スルホニル]−2−[(6−フルオロ−1H−インドール−5−イル)オキシ]ベンズアミド
本実施例は実施例40Jにおいて実施例40Hの代わりに実施例41Cを使用することにより製造した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ11.07(s,1H),7.78(d,1H),7.36(d,2H),7.30(m,1H),7.24(d,1H),7.20(s,1H),7.08(d,3H),6.59(dd,1H),6.30(s,1H),6.05(s,1H),2.95(br s,4H),2.75(br s,2H),2.68(s,3H),2.59(s,3H),2.22(br s,4H),2.17(br m,2H),1.95(s,2H),1.40(t,2H),0.93(s,6H)。
4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−2−[(6,7−ジフルオロ−1H−インドール−5−イル)オキシ]−N−[(5,7−ジメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)スルホニル]ベンズアミド
(実施例42A)
2−(6,7−ジフルオロ−1H−インドール−5−イルオキシ)−4−フルオロ安息香酸エチル
本実施例は実施例40Aにおいて3−クロロフェノールの代わりに6,7−ジフルオロ−5−ヒドロキシインドール(WO02/12227の方法により製造)を使用することにより製造した。
4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エニル)メチル)ピペラジン−1−イル)−2−(6,7−ジフルオロ−1H−インドール−5−イルオキシ)安息香酸エチル
本実施例は実施例40Gにおいて実施例40Aの代わりに実施例42Aを使用することにより製造した。
4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エニル)メチル)ピペラジン−1−イル)−2−(6,7−ジフルオロ−1H−インドール−5−イルオキシ)安息香酸
本実施例は実施例40Hにおいて実施例40Gの代わりに実施例42Bを使用することにより製造した。
4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−2−[(6,7−ジフルオロ−1H−インドール−5−イル)オキシ]−N−[(5,7−ジメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)スルホニル]ベンズアミド
本実施例は実施例40Jにおいて実施例40Hの代わりに実施例42Cを使用することにより製造した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ11.58(s,1H),7.80(d,1H),7.33(d,2H),7.31(s,1H),7.17(s,1H),7.03(d,2H),6.70(d,1H),6.65(dd,1H),6.35(m,1H),6.19(s,1H),3.00(br s,4H),2.71(br s,2H),2.68(s,3H),2.59(s,3H),2.20(br s,4H),2.17(br m,2H),1.95(s,2H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。
(2S)−2−{[(5−{[4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルオキシ)ベンゾイル]スルファモイル}−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)オキシ]メチル}モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル
(実施例43A)
5−ブロモ−1−(トリイソプロピルシリル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(15.4g)をテトラヒドロフラン(250mL)に加エタ−混合物に1Mリチウムヘキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン(86mL)溶液を加え、10分後に,TPS−Cl(トリイソプロピルクロロシラン)(18.2mL)を加エタ−。混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物をエーテルで希釈し、得られた溶液を2回水洗した。抽出層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。10%酢酸エチル/ヘキサンを使用して粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付した。
1−(トリイソプロピルシリル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−オール
実施例43A(24.3g)をテトラヒドロフラン(500mL)に加エタ−混合物に−78℃で2.5M n−ブチルリチウム(30.3mL)を加エタ−。2分後に、ホウ酸トリメチル(11.5mL)を加え、混合物を1時間かけて室温まで昇温した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出し、抽出層を合わせてブラインで洗浄し、濃縮した。粗生成物を0℃のテトラヒドロフラン(200mL)に溶解し、1M NaOH水溶液(69mL)を加エタ−後、30% H2O2水溶液(8.43mL)を加え、溶液を1時間撹拌した。Na2S2O3(10g)を加え、濃HClと固体NaH2PO4でpHを4〜5に調整した。溶液を酢酸エチルで2回抽出し、抽出層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。5→25%酢酸エチル/ヘキサンを使用して粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付した。
2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルオキシ)−4−フルオロ安息香酸メチル
実施例43B(8.5g)と、2,4−ジフルオロ安息香酸メチル(7.05g)と、K3PO4(9.32g)をジグリム(40mL)に加エタ−混合物を115℃で24時間撹拌した。反応混合物を冷却し、エーテル(600mL)で希釈し、2回水洗し、ブラインで洗浄し、濃縮した。2→50%酢酸エチル/ヘキサンを使用して粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付した。
2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルオキシ)−4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エニル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸メチル
実施例43C(1.55g)と、実施例33F(2.42g)と、HK2PO4(1.42g)をジメチルスルホキシド(20mL)に加エタ−混合物を135℃で24時間撹拌した。反応混合物を冷却し、エーテル(400mL)で希釈し、1M NaOHで3回洗浄し、ブラインで洗浄し、濃縮した。10→50%酢酸エチル/ヘキサンを使用して粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付した。
2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルオキシ)−4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エニル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸
ジオキサン(10mL)と1M NaOH水溶液(6mL)中で実施例43D(200mg)を50℃にて24時間撹拌した。反応混合物を冷却し、NaH2PO4溶液に加え、酢酸エチルで3回抽出した。抽出層を合わせてブラインで洗浄し、濃縮し、純生成物を得た。
2−クロロ−4−メチルチアゾール−5−スルホンアミド
2−クロロ−4−メチルチアゾール−5−スルホニルクロリド(1.0g)のイソプロピルアルコール(10mL)溶液を氷浴で冷却した。次に水酸化アンモニウム(2.89ml)をゆっくりと加エタ−。得られた溶液を周囲温度で一晩撹拌した。溶液を濃縮し、残渣を水(10mL)と混合し、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。60%酢酸エチル−ヘキサンを溶離液として粗生成物をシリカゲルカラムで精製した。
2−((4−メチル−5−スルファモイルチアゾール−2−イルオキシ)メチル)モルホリン−4−カルボン酸(S)−tert−ブチル
2−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−カルボン酸(S)−tert−ブチル(123mg)の無水テトラヒドロフラン(5mL)溶液に水素化ナトリウム(60%鉱油分散液,94mg)を加エタ−。混合物を室温で30分間撹拌後、実施例43F(100mg)を加エタ−。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水(15mL)でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。ヘキサン中60%酢酸エチルを溶離液として粗生成物をシリカゲルカラムで精製し、標記化合物を得た。
(2S)−2−{[(5−{[4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルオキシ)ベンゾイル]スルファモイル}−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)オキシ]メチル}モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル
本実施例は実施例1Iにおいて実施例1Hの代わりに実施例43Eを使用し、実施例1Eの代わりに実施例43Gを使用することにより製造した。1H NMR(500MHz,ピリジン−d5)δ13.00(s,1H),8.43(d,1H),8.11(d,1H),7.68(d,1H),7.67(t,1H),7.45(d,2H),7.08(d,2H),6.76(dd,1H),6.54(d,1H),6.50(dd,1H),4.52−4.45(m,2H),3.90−3.70(m,4H),3.47(dt,1H),3.07(m,4H),2.98−2.84(m,2H),2.77(s,2H),2.76(s,3H),2.26(m,2H),2.14(m,4H),1.97(s,2H),1.52(s,9H),1.39(t,2H),0.94(s,6H)。
(2S)−2−{[(5−{[2−(1H−ベンゾイミダゾール−4−イルオキシ)−4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)ベンゾイル]スルファモイル}−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)オキシ]メチル}モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル
(実施例44A)
4−フルオロ−2−(3−フルオロ−2−ニトロフェノキシ)安息香酸メチル
4−フルオロ−2−ヒドロキシ安息香酸メチル(3.0g)のテトラヒドロフラン(65ml)溶液にカリウムt−ブトキシド(1.979g)を少量ずつ加エタ−。得られた溶液を周囲温度で30分間撹拌し、1,3−ジフルオロ−2−ニトロベンゼン(2.338g)のテトラヒドロフラン(15ml)溶液を滴下した。1時間後に、反応混合物を18時間加熱還流した。反応混合物を水(10ml)でクエンチし、ブライン(75ml)で希釈し、塩化メチレン(75ml)で2回抽出した。粗生成物を濃縮により単離し、ヘキサン中10、20、50%酢酸エチルのステップ勾配を溶離液としてシリカゲルで精製した。
2−(3−(ビス(4−メトキシフェニル)メチルアミノ)−2−ニトロフェノキシ)−4−フルオロ安息香酸メチル
実施例44A(3.82g)とビス(4−メトキシフェニル)メタンアミン(4.51g)のN−メチル−2−ピロリジノン(65.ml)溶液にN−エチル−N−イソプロピルプロパ−ン−2−アミン(4.30ml)を加え、混合物を100℃に24時間加熱した。粗生成物を濃縮により単離し、ヘキサン中10、25、65%酢酸エチルのステップ勾配を溶離液としてシリカゲルで精製した。
2−(2−アミノ−3−(ビス(4−メトキシフェニル)メチルアミノ)フェノキシ)−4−フルオロ安息香酸メチル
ステンレス鋼ボトルに入れた実施例44B(2.76g)のテトラヒドロフラン(125ml)溶液にニッケル触媒(2.76g)を加エタ−。混合物を1時間30psi水素下に周囲温度で撹拌した。混合物をナイロンメンブレンで濾過して触媒を除去し、溶媒を蒸発させ、標記化合物(2.54g)を得た。
2−(1−(ビス(4−メトキシフェニル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イルオキシ)−4−フルオロ安息香酸メチル
実施例44C(1.25g)のオルトギ酸トリエチル(30ml)溶液に濃塩酸(0.75ml)を加エタ−。混合物を18時間撹拌し、50%飽和炭酸ナトリウム溶液(100ml)をゆっくりと加えることによりクエンチし、酢酸エチル(2×100ml)で抽出した。粗生成物を濃縮により単離し、ヘキサン中25、50、70%酢酸エチルのステップ勾配を溶離液としてシリカゲルで精製した。
2−(1−(ビス(4−メトキシフェニル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イルオキシ)−4−(ピペラジン−1−イル)安息香酸メチル
実施例44D(500mg)とピペラジン(420mg)のジメチルスルホキシド(9ml)溶液を100℃に3時間加熱した。粗生成物を濃縮により単離し、水性ワークアップ後、塩化メチレン中5、10%メタノールのステップ勾配を溶離液としてシリカゲルで精製した。
2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エンカルボアルデヒド
本実施例は実施例8Dにおいて実施例8Cの代わりに実施例33Dを使用することにより製造した。
2−(1−(ビス(4−メトキシフェニル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イルオキシ)−4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エニル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸メチル
実施例44E(430mg)と実施例44F(259mg)のジクロロメタン(13ml)溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(323mg)を少量ずつ加エタ−。42時間撹拌後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(80ml)でゆっくりとクエンチし、塩化メチレン(2×70ml)で抽出した。粗生成物を濃縮により単離し、塩化メチレン中0、2、10%メタノールのステップ勾配を溶離液としてシリカゲルで精製した。
2−(1−(ビス(4−メトキシフェニル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イルオキシ)−4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エニル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸
実施例44G(545mg)をメタノール(7.50ml)とテトラヒドロフラン(7.50ml)の混液に溶解した溶液に水酸化ナトリウム(269mg)の水(3.0ml)溶液を加エタ−。反応混合物を50℃に18時間加熱し、濃縮した。残渣を水(100ml)と混合し、1M塩酸水溶液でpHを約7に調整し、混合物を塩化メチレン中10%メタノールで抽出した(10×50ml)。
8−[4−[[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチル−1−シクロヘキセン−1−イル]メチル]−1−ピペラジニル]−11H−ベンゾ[b]イミダゾ[1,5,4−ef][1,5]ベンゾオキサゼピン−11−オン
実施例44G(4.5g)の無水ジクロロメタン(100ml)溶液を氷浴で冷却し、触媒N,N−ジメチルホルムアミドを加エタ−。次いで二塩化オキサリル(1.231ml)の無水塩化メチレン(5ml)溶液を滴下した。氷浴を除去し、反応混合物を1時間撹拌した。氷(約150ml)と飽和重炭酸ナトリウム溶液(100ml)の添加により反応混合物をクエンチした。混合物を更に飽和重炭酸ナトリウム水溶液(200ml)と塩化メチレン(200ml)で希釈した。有機層の濃縮により粗生成物を単離し、塩化メチレン中0、10、25、100%酢酸エチルのステップ勾配を溶離液として残渣をシリカゲルで精製した。
(2S)−2−{[(5−{[2−(1H−ベンゾイミダゾール−4−イルオキシ)−4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)ベンゾイル]スルファモイル}−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)オキシ]メチル}モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル
実施例43G(35mg)の無水テトラヒドロフラン(4mL)溶液に2,3,4,6,7,8,9,10−オクタヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン(19.95μl)を加エタ−。混合物を室温で30分間撹拌した。実施例44I(49.2mg)を加え、溶液を一晩室温で撹拌した。溶液を濃縮した。残渣をジメチルスルホキシド−メタノールに再溶解し、緩衝液として10mM酢酸アンモニウムを加エタ−水−アセトニトリルを移動相としてHPLC(Waters LC4000分取システム,C18カラム)で精製した。1H NMR(500MHz,ピリジン−d5)δ8.55(s,1H),8.00(d,1H),7.53(d,1H),7.44(d,2H),7.27(t,1H),7.22(m,2H),7.07(d,2H),6.73(d,1H),6.71(dd,1H),4.52−4.45(m,2H),3.90−3.70(m,4H),3.47(dt,1H),3.04(m,4H),2.98−2.83(m,2H),2.77(s,2H),2.76(s,3H),2.26(m,2H),2.15(m,4H),1.97(s,2H),1.52(s,9H),1.39(t,2H),0.94(s,6H)。
4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−N−({2−[(4−フルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル}スルホニル)−2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルオキシ)ベンズアミド
(実施例45A)
2−((4−フルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)−4−メチルチアゾール−5−スルホンアミド
本実施例は実施例43Gにおいて2−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−カルボン酸(S)−tert−ブチルの代わりに(4−フルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノールを使用することにより製造した。
4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−N−({2−[(4−フルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル}スルホニル)−2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルオキシ)ベンズアミド
本実施例は実施例1Iにおいて実施例1Hの代わりに実施例43Eを使用し、実施例1Eの代わりに実施例45Aを使用することにより製造した。1H NMR(500MHz,ピリジン−d5)δ13.01(s,1H),8.43(d,1H),8.15(d,1H),7.70(d,1H),7.65(t,1H),7.45(d,2H),7.08(d,2H),6.77(dd,1H),6.55(d,1H),6.50(dd,1H),4.52(dd,2H),3.83−3.79(m,2H),3.72−3.70(m,2H),3.07(m,4H),2.80(s,3H),2.78(s,2H),2.26(m,2H),2.15(m,4H),1.97(s,2H),1.82−1.75(m,4H),1.39(t,2H),0.94(s,6H)。
2−(1H−ベンゾイミダゾール−4−イルオキシ)−4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−N−({2−[(4−フルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル}スルホニル)ベンズアミド
本実施例は実施例44Jにおいて実施例43Gの代わりに実施例45Aを使用することにより製造した。1H NMR(500MHz,ピリジン−d5)δ8.56(s,1H),8.02(d,1H),7.53(d,1H),7.44(d,2H),7.27(t,1H),7.21(m,2H),7.08(d,2H),6.74(d,1H),6.71(dd,1H),4.54(dd,2H),3.84−3.79(m,2H),3.73−3.70(m,2H),3.05(m,4H),2.79(s,3H),2.78(s,2H),2.26(m,2H),2.16(m,4H),1.98(s,2H),1.82−1.75(m,4H),1.39(t,2H),0.94(s,6H)。
2−((5−(N−(2−(1H−インダゾール−4−イルオキシ)−4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エニル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾイル)スルファモイル)−4−メチルチアゾール−2−イルオキシ)メチル)モルホリン−4−カルボン酸(S)−tert−ブチル
(実施例47A)
4−ヒドロキシ−1H−インダゾール−1−カルボン酸tert−ブチル及び4−ヒドロキシ−2H−インダゾール−2−カルボン酸tert−ブチル
4−ヒドロキシインダゾール(3.94g)をテトラヒドロフラン(250mL)に加え、氷浴を使用して混合物を0℃まで冷却した。水素化ナトリウム(60%鉱油分散液,1.23g)を加え、混合物を0℃で5分間撹拌した。溶液を室温まで昇温し、更に20分間撹拌した。氷浴を使用して溶液を再び0℃まで冷却し、tert−ブチルジメチルクロロシラン(4.65g)を加エタ−。溶液を室温まで昇温し、16時間撹拌した。溶媒を減圧下に減量し、残渣をシリカゲルパッド上で減圧濾過し、酢酸エチルで洗浄した。溶液を合わせて濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル(200mL)、二炭酸ジ−tert−ブチル(7.06g)及び4−(ジメチルアミノ)ピリジン(0.359g)と混合した。溶液を室温で3時間撹拌し、溶媒を減圧除去した。残渣にテトラヒドロフラン(200mL)とテトラブチルアンモニウムフルオリド(1Mテトラヒドロフラン溶液,82mL)を加エタ−。室温で4日間撹拌後、溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液とブラインで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液をシリカゲルで濾過し、溶媒を減圧除去し、標記化合物を得た。
4−フルオロ−2−(1H−インダゾール−4−イルオキシ)安息香酸メチルエステル
実施例47A(5.56g)のジグリム(200mL)溶液にカリウムtert−ブトキシド(1Mテトラヒドロフラン溶液,30.8mL)を加エタ−。溶液を室温で15分間撹拌した。2,4−ジフルオロ安息香酸メチルを加え、溶液を115℃で16時間撹拌した。溶液を冷却し、溶媒を減圧除去した。残渣をジクロロメタン(100mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(22.6mL)を加エタ−。溶液を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。30%酢酸エチル(ヘキサン)→40%酢酸エチル(ヘキサン)を使用して残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
2−(1H−インダゾール−4−イルオキシ)−4−ピペラジン−1−イル安息香酸メチルエステル
本実施例は実施例44Eにおいて実施例44Dの代わりに実施例47Bを使用することにより製造した。
4−{4−[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エニルメチル]ピペラジン−1−イル}−2−(1H−インダゾール−4−イルオキシ)安息香酸メチルエステル
本実施例は実施例44Gにおいて実施例44Eの代わりに実施例47Cを使用することにより製造した。
2−(1H−インダゾール−4−イルオキシ)−4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エニル)メチル)ピペラジン−1−イル)安息香酸
本実施例は実施例44Hにおいて実施例44Gの代わりに実施例47Dを使用することにより製造した。
2−((5−(N−(2−(1H−インダゾール−4−イルオキシ)−4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エニル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾイル)スルファモイル)−4−メチルチアゾール−2−イルオキシ)メチル)モルホリン−4−カルボン酸(S)−tert−ブチル
本実施例は、実施例1Iにおいて実施例1Hの代わりに実施例47Eを使用し、実施例1Eの代わりに実施例43Gを使用することにより製造した。1H NMR(500MHz,ピリジン−d5)δ8.36(s,1H),8.11(d,1H),7.47(d,2H),7.38(d,1H),7.22(m,2H),7.11(d,2H),6.88−6.80(m,2H),6.62(d,1H),4.52−4.45(m,2H),3.90−3.70(m,4H),3.45(dt,1H),3.15(m,4H),2.98−2.83(m,2H),2.82(s,2H),2.63(s,3H),2.30(m,2H),2.23(m,4H),1.99(s,2H),1.52(s,9H),1.39(t,2H),0.94(s,6H)。
2−(1H−インダゾール−4−イルオキシ)−4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エニル)メチル)ピペラジン−1−イル)−N−(2−((4−フルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)−4−メチルチアゾール−5−イルスルホニル)ベンズアミド
本実施例は、実施例1Iにおいて実施例1Hの代わりに実施例47Eを使用し、実施例1Eの代わりに実施例45Aを使用することにより製造した。1H NMR(500MHz,ピリジン−d5)δ8.36(s,1H),8.14(d,1H),7.47(d,2H),7.38(d,1H),7.22(m,2H),7.11(d,2H),6.88−6.80(m,2H),6.62(d,1H),4.52(dd,2H),3.84−3.78(m,2H),3.73−3.70(dt,2H),3.15(m,4H),2.82(s,2H),2.67(s,3H),2.30(m,2H),2.23(m,4H),1.99(s,2H),1.82−1.75(m,4H),1.41(t,2H),0.96(s,6H)。
Claims (8)
- 式I
A1は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはA1Aと縮合したフリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、2−ピリジニル、4−ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアジニル、トリアゾリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;A1Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
A1は置換されていないか又は1個もしくは2個もしくは3個もしくは4個もしくは5個の独立して選択されるR1、OR1、SR1、S(O)R1、SO2R1、C(O)R1、C(O)OR1、OC(O)R1、NHR1、N(R1)2、C(N)C(O)R1、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR1、C(O)NHSO2R1、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1、NR1C(O)NHR1、NR1C(O)N(R1)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、SO2NH2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHS(O)R1、NHSO2R1、NR1SO2R1、NHSO2NHR1、N(CH3)SO2N(CH3)R1、(O)、NH2、NO2、N3、OH、F、Cl、Br、I、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、OCF2CF3、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR1、C(N)N(R1)2、CNOH、CNOCH3、C(O)NH2もしくはC(O)OR1Aで置換されており;
R1はR2、R3、R4又はR5であり;
R1Aはシクロアルキル、シクロアルケニル又はシクロアルキニルであり;
R2は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR2Aと縮合したフェニルであり;R2Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R3は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR3Aと縮合したヘテロアリールであり;R3Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R4は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR4Aと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;R4Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R5は各々置換されていないか又は1個もしくは2個もしくは3個の独立して選択されるR6、NC(R6A)(R6B)、R7、OR7、SR7、S(O)R7、SO2R7、NHR7、N(R7)2、C(O)R7、C(O)NH2、C(O)NHR7、C(O)N(R7)2、NHC(O)R7、NR7C(O)R7、NHSO2R7、NHC(O)OR7、SO2NH2、SO2NHR7、SO2N(R7)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR7、NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2、NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1、OH、(O)、C(O)OH、(O)、N3、CN、NH2、CF3、CF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されたアルキル、アルケニル又はアルキニルであり;
R6は各々置換されていないか又はOH、(O)、N3、CN、CF3、CF2CF3、F、Cl、Br、I、NH2、NH(CH3)もしくはN(CH3)2で置換されたC2−C5−スピロアルキルであり;
R6A及びR6Bは独立して選択されるアルキルであり、あるいは、それらが結合しているNと一緒になり、R6Cを形成し;
R6Cは各々置換されていないか又はO、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2もしくはNHで置換された1個のCH2部分をもつアジリジン−1−イル、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル又はピペリジン−1−イルであり;
R7はR8、R9、R10又はR11であり;
R8は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR8Aと縮合したフェニルであり;R8Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R9は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR9Aと縮合したヘテロアリールであり;R9Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R10は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR10Aと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;R10Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R11は各々置換されていないか又は1個もしくは2個もしくは3個の独立して選択されるR12、OR12、SR12、S(O)R12、SO2R12、C(O)R12、C(O)OR12、OC(O)R12、OC(O)OR12、NH2、NHR12、N(R12)2、NHC(O)R12、NR12C(O)R12、NHS(O)2R12、NR12S(O)2R12、NHC(O)OR12、NR12C(O)OR12、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR12、NHC(O)N(R12)2、NR12C(O)NHR12、NR12C(O)N(R12)2、C(O)NH2、C(O)NHR12、C(O)N(R12)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR12、C(O)NHSO2R12、C(O)NR12SO2R12、SO2NH2、SO2NHR12、SO2N(R12)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR12、C(N)N(R12)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されたアルキル、アルケニル又はアルキニルであり;
R12はR13、R14、R15又はR16であり;
R13は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR13Aと縮合したフェニルであり;R13Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R14は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR14Aと縮合したヘテロアリールであり;R14Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R15は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR15Aと縮合したシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;R15Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R16はアルキル、アルケニル又はアルキニルであり;
Z1はR26又はR27であり;
Z2はR28、R29又はR30であり;
Z1A及びZ2Aは同時に不在であるか、あるいは一緒になり、CH2、CH2CH2又はZ12Aを形成し;
Z12AはNH、N(CH3)、S、S(O)又はSO2で置換された1又は2個のCH2部分をもつC2−C6−アルキレンであり;
L1はR37、OR37、SR37、S(O)R37、SO2R37、C(O)R37、C(O)OR37、OC(O)R37、OC(O)OR37、NHR37、C(O)NH、C(O)NR37、C(O)NHOR37、C(O)NHSO2R37、SO2NH、SO2NHR37、C(N)NH、C(N)NHR37であり;
R26は縮合していないか又はベンゼンもしくはヘテロアレーンもしくはR26Aと縮合したフェニレンであり;R26Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R27は縮合していないか又はベンゼンもしくはヘテロアレーンもしくはR27Aと縮合したヘテロアリーレンであり;R27Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R28は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR28Aと縮合したフェニレンであり;R28Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R29は縮合していないか又はベンゼンもしくはヘテロアレーンもしくはR29Aと縮合したヘテロアリーレンであり;R29Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R30は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR30Aと縮合したシクロアルキレン、シクロアルケニレン、ヘテロシクロアルキレン又はヘテロシクロアルケニレンであり;R30Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R37は結合又はR37Aであり;
R37Aは各々置換されていないか又は1個もしくは2個もしくは3個の独立して選択されるR37B、OR37B、SR37B、S(O)R37B、SO2R37B、C(O)R37B、C(O)OR37B、OC(O)R37B、OC(O)OR37B、NH2、NHR37B、N(R37B)2、NHC(O)R37B、NR37BC(O)R37B、NHS(O)2R37B、NR37BS(O)2R37B、NHC(O)OR37B、NR37BC(O)OR37B、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR37B、NHC(O)N(R37B)2、NR37BC(O)NHR37B、NR37BC(O)N(R37B)2、C(O)NH2、C(O)NHR37B、C(O)N(R37B)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR37B、C(O)NHSO2R37B、C(O)NR37BSO2R37B、SO2NH2、SO2NHR37B、SO2N(R37B)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR37B、C(N)N(R37B)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されたアルキレン、アルケニレン又はアルキニレンであり;
R37Bはアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;
Z3はR38、R39又はR40であり;
R38は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR38Aと縮合したフェニルであり;R38Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R39は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR39Aと縮合したヘテロアリールであり;R39Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R40は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR40Aと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;R40Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R26及びR27により表される部分は1個以上のR41、OR41、SR41、S(O)R41、SO2R41、C(O)R41、C(O)OR41、OC(O)R41、OC(O)OR41、NH2、NHR41、N(R41)2、NHC(O)R41、NR41C(O)R41、NHS(O)2R41、NR41S(O)2R41、NHC(O)OR41、NR41C(O)OR41、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR41、NHC(O)N(R41)2、NR41C(O)NHR41、NR41C(O)N(R41)2、C(O)NH2、C(O)NHR41、C(O)N(R41)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR41、C(O)NHSO2R41、C(O)NR41SO2R41、SO2NH2、SO2NHR41、SO2N(R41)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR41、C(N)N(R41)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で、置換されていないか又は置換されており(即ちZ1AとZ2Aが不在の場合)、あるいは更に置換されていないか又は更に置換されており(即ちZ1AとZ2Aが存在する場合);
R41はR42、R43、R44又はR45であり;
R42は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR42Aと縮合したフェニルであり;R42Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R43は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR43Aと縮合したヘテロアリールであり;R43Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R44は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR44Aと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;R44Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R45は各々置換されていないか又は1個もしくは2個の独立して選択されるR46、OR46、SR46、S(O)R46、SO2R46、C(O)R46、C(O)OR46、OC(O)R46、OC(O)OR46、NH2、NHR46、N(R46)2、NHC(O)R46、NR46C(O)R46、NHS(O)2R46、NR46S(O)2R46、NHC(O)OR46、NR46C(O)OR46、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR46、NHC(O)N(R46)2、NR46C(O)NHR46、NR46C(O)N(R46)2、C(O)NH2、C(O)NHR46、C(O)N(R46)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR46、C(O)NHSO2R46、C(O)NR46SO2R46、SO2NH2、SO2NHR46、SO2N(R46)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR46、C(N)N(R46)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されたアルキル、アルケニル又はアルキニルであり;
R46はアルキル、アルケニル、アルキニル、R47、R48又はR49であり;
R47は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR47Aと縮合したフェニルであり;R47Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R48は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR48Aと縮合したヘテロアリールであり;R48Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R49は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR49Aと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;R49Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R42、R43、R44、R47、R48及びR49により表される部分は独立して置換されていないか又は1個以上の独立して選択されるR50、OR50、SR50、S(O)R50、SO2R50、C(O)R50、C(O)OR50、OC(O)R50、OC(O)OR50、NH2、NHR50、N(R50)2、NHC(O)R50、NR50C(O)R50、NHS(O)2R50、NR50S(O)2R50、NHC(O)OR50、NR50C(O)OR50、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR50、NHC(O)N(R50)2、NR50C(O)NHR50、NR50C(O)N(R50)2、C(O)NH2、C(O)NHR50、C(O)N(R50)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR50、C(O)NHSO2R50、C(O)NR50SO2R50、SO2NH2、SO2NHR50、SO2N(R50)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR50、C(N)N(R50)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されており;
R50はR51、R52、R53又はR54であり;
R51は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR51Aと縮合したフェニルであり;R51Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R52は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR52Aと縮合したヘテロアリールであり;R52Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R53は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR53Aと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;R53Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R54は各々置換されていないか又は1個もしくは2個もしくは3個の独立して選択されるR55、OR55、SR55、S(O)R55、SO2R55、C(O)R55、C(O)OR55、OC(O)R55、OC(O)OR55、NH2、NHR55、N(R55)2、NHC(O)R55、NR55C(O)R55、NHS(O)2R55、NR55S(O)2R55、NHC(O)OR55、NR55C(O)OR55、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR55、NHC(O)N(R55)2、NR55C(O)NHR55、NR55C(O)N(R55)2、C(O)NH2、C(O)NHR55、C(O)N(R55)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR55、C(O)NHSO2R55、C(O)NR55SO2R55、SO2NH2、SO2NHR55、SO2N(R55)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR55、C(N)N(R55)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されたアルキル、アルケニル又はアルキニルであり;
R55はアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;
上記各環状部分は独立して置換されていない又は更に置換されていないか、あるいは1個以上の独立して選択されるR57、OR57、SR57、S(O)R57、SO2R57、C(O)R57、C(O)OR57、OC(O)R57、OC(O)OR57、NH2、NHR57、N(R57)2、NHC(O)R57、NR57C(O)R57、NHS(O)2R57、NR57S(O)2R57、NHC(O)OR57、NR57C(O)OR57、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR57、NHC(O)N(R57)2、NR57C(O)NHR57、NR57C(O)N(R57)2、C(O)NH2、C(O)NHR57、C(O)N(R57)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR57、C(O)NHSO2R57、C(O)NR57SO2R57、SO2NH2、SO2NHR57、SO2N(R57)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR57、C(N)N(R57)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されている又は更に置換されており;
R57はR58、R59、R60又はR61であり;
R58は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR58Aと縮合したフェニルであり;R58Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R59は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR59Aと縮合したヘテロアリールであり;R59Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R60は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR60Aと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;R60Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R61は各々置換されていないか又は1個もしくは2個もしくは3個の独立して選択されるR62、OR62、SR62、S(O)R62、SO2R62、C(O)R62、C(O)OR62、OC(O)R62、OC(O)OR62、NH2、NHR62、N(R62)2、NHC(O)R62、NR62C(O)R62、NHS(O)2R62、NR62S(O)2R62、NHC(O)OR62、NR62C(O)OR62、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR62、NHC(O)N(R62)2、NR62C(O)NHR62、NR62C(O)N(R62)2、C(O)NH2、C(O)NHR62、C(O)N(R62)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR62、C(O)NHSO2R62、C(O)NR62SO2R62、SO2NH2、SO2NHR62、SO2N(R62)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR62、C(N)N(R62)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されたアルキル、アルケニル又はアルキニルであり;
R62はR63、R64、R65又はR66であり;
R63は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR63Aと縮合したフェニルであり;R63Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R64は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR64Aと縮合したヘテロアリールであり;R64Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R65は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR65Aと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;R65Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R66は各々置換されていないか又は1個もしくは2個もしくは3個の独立して選択されるR67、OR67、SR67、S(O)R67、SO2R67、C(O)R67、C(O)OR67、OC(O)R67、OC(O)OR67、NH2、NHR67、N(R67)2、NHC(O)R67、NR67C(O)R67、NHS(O)2R67、NR67S(O)2R67、NHC(O)OR67、NR67C(O)OR67、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR67、NHC(O)N(R67)2、NR67C(O)NHR67、NR67C(O)N(R67)2、C(O)NH2、C(O)NHR67、C(O)N(R67)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR67、C(O)NHSO2R67、C(O)NR67SO2R67、SO2NH2、SO2NHR67、SO2N(R67)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR67、C(N)N(R67)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されたアルキル、アルケニル又はアルケニルであり;
R67はアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;
R58、R59、R60、R63、R64、R65及びR67により表される部分は置換されていないか又は1個以上の独立して選択されるR68、OR68、SR68、S(O)R68、SO2R68、C(O)R68、C(O)OR68、OC(O)R68、OC(O)OR68、NH2、NHR68、N(R68)2、NHC(O)R68、NR68C(O)R68、NHS(O)2R68、NR68S(O)2R68、NHC(O)OR68、NR68C(O)OR68、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR68、NHC(O)N(R68)2、NR68C(O)NHR68、NR68C(O)N(R68)2、C(O)NH2、C(O)NHR68、C(O)N(R68)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR68、C(O)NHSO2R68、C(O)NR68SO2R68、SO2NH2、SO2NHR68、SO2N(R68)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR68、C(N)N(R68)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されており;
R68はR69、R70、R71又はR72であり;
R69は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR69Aと縮合したフェニルであり;R69Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R70は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR70Aと縮合したヘテロアリールであり;R70Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R71は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR71Aと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;R71Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R72は各々置換されていないか又は1個もしくは2個もしくは3個の独立して選択されるR73、OR73、SR73、S(O)R73、SO2R73、C(O)R73、C(O)OR73、OC(O)R73、OC(O)OR73、NH2、NHR73、N(R73)2、NHC(O)R73、NR73C(O)R73、NHS(O)2R73、NR73S(O)2R73、NHC(O)OR73、NR73C(O)OR73、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR73、NHC(O)N(R73)2、NR73C(O)NHR73、NR73C(O)N(R73)2、C(O)NH2、C(O)NHR73、C(O)N(R73)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR73、C(O)NHSO2R73、C(O)NR73SO2R73、SO2NH2、SO2NHR73、SO2N(R73)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR73、C(N)N(R73)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されたアルキル、アルケニル又はアルケニルであり;
R73はアルキル、アルケニル、アルケニル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;
R69、R70及びR71により表される部分は置換されていないか又は1個以上の独立して選択されるNH2、C(O)NH2、C(O)NHOH、SO2NH2、CF3、CF2CF3、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されている。]
を有する化合物又は治療薬として許容可能なその塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくは代謝物。 - A1が各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはA1Aと縮合したフリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアゾリル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;A1Aはヘテロシクロアルケンであり;
A1は置換されていないか又は1個もしくは2個もしくは3個もしくは4個もしくは5個の独立して選択されるR1、OR1、C(O)OR1、NHR1、N(R1)2、C(N)C(O)R1、C(O)NHR1、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、(O)、NO2、F、Cl、Br、I、CF3で置換されており;
R1はR2、R3、R4又はR5であり;
R2はフェニルであり;
R3はヘテロアリールであり;
R4はヘテロシクロアルキルであり;
R5は各々置換されていないか又はR7、SR7、N(R7)2、NHC(O)R7、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されたアルキル又はアルケニルであり;
R7はR8、R9、R10又はR11であり;
R8はフェニルであり;
R9はヘテロアリールであり;
R10はヘテロシクロアルキルであり;
R11はアルキルであり;
Z1がR26であり;
Z2がR30であり;
L1がR37であり;
R26はフェニレンであり;
R30はヘテロシクロアルキレンであり;
R37はR37Aであり;
R37Aは各々置換されていないか又はR37Bで置換されたアルキレン又はアルケニレンであり;
R37Bはフェニルであり;
Z3がR38又はR40であり;
R38はフェニルであり;
R40はシクロアルキル又はシクロアルケニルであり;
R26及びR27により表される部分は置換されていないか又はOR41で置換されており;
R41はR42又はR43であり;
R42は縮合していないか又はヘテロアレーンと縮合したフェニルであり;
R43は縮合していないか又はヘテロアレーンと縮合したヘテロアリールであり;
上記各環状部分は独立して置換されていない又は更に置換されていないか、あるいは1個以上の独立して選択されるR57、OR57、C(O)OR57、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されている又は更に置換されており;
R57はR58又はR61であり;
R58はフェニルであり;
R61はアルキルであり;
R58により表される部分は置換されていないか又は1個以上の独立して選択されるF、Cl、BrもしくはI置換基で置換されている
請求項1の化合物又は治療薬として許容可能なその塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくは代謝物。 - 式II
A1は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはA1Aと縮合したフリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、2−ピリジニル、4−ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアジニル、トリアゾリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;A1Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
A1は置換されていないか又は1個もしくは2個もしくは3個もしくは4個もしくは5個の独立して選択されるR1、OR1、SR1、S(O)R1、SO2R1、C(O)R1、C(O)OR1、OC(O)R1、NHR1、N(R1)2、C(N)C(O)R1、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR1、C(O)NHSO2R1、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1、NR1C(O)NHR1、NR1C(O)N(R1)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、SO2NH2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHS(O)R1、NHSO2R1、NR1SO2R1、NHSO2NHR1、N(CH3)SO2N(CH3)R1、(O)、NH2、NO2、N3、OH、F、Cl、Br、I、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、OCF2CF3、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR1、C(N)N(R1)2、CNOH、CNOCH3、C(O)NH2もしくはC(O)OR1Aで置換されており;
R1はR2、R3、R4又はR5であり;
R1Aはシクロアルキル、シクロアルケニル又はシクロアルキニルであり;
R2は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR2Aと縮合したフェニルであり;R2Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R3は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR3Aと縮合したヘテロアリールであり;R3Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R4は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR4Aと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;R4Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R5は各々置換されていないか又は1個もしくは2個もしくは3個の独立して選択されるR6、NC(R6A)(R6B)、R7、OR7、SR7、S(O)R7、SO2R7、NHR7、N(R7)2、C(O)R7、C(O)NH2、C(O)NHR7、C(O)N(R7)2、NHC(O)R7、NR7C(O)R7、NHSO2R7、NHC(O)OR7、SO2NH2、SO2NHR7、SO2N(R7)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR7、NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2、NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1、OH、(O)、C(O)OH、(O)、N3、CN、NH2、CF3、CF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されたアルキル、アルケニル又はアルキニルであり;
R6は各々置換されていないか又はOH、(O)、N3、CN、CF3、CF2CF3、F、Cl、Br、I、NH2、NH(CH3)もしくはN(CH3)2で置換されたC2−C5−スピロアルキルであり;
R6A及びR6Bは独立して選択されるアルキルであり、あるいは、それらが結合しているNと一緒になり、R6Cを形成し;
R6Cは各々置換されていないか又はO、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2もしくはNHで置換された1個のCH2部分をもつアジリジン−1−イル、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル又はピペリジン−1−イルであり;
R7はR8、R9、R10又はR11であり;
R8は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR8Aと縮合したフェニルであり;R8Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R9は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR9Aと縮合したヘテロアリールであり;R9Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R10は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR10Aと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;R10Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R11は各々置換されていないか又は1個もしくは2個もしくは3個の独立して選択されるR12、OR12、SR12、S(O)R12、SO2R12、C(O)R12、C(O)OR12、OC(O)R12、OC(O)OR12、NH2、NHR12、N(R12)2、NHC(O)R12、NR12C(O)R12、NHS(O)2R12、NR12S(O)2R12、NHC(O)OR12、NR12C(O)OR12、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR12、NHC(O)N(R12)2、NR12C(O)NHR12、NR12C(O)N(R12)2、C(O)NH2、C(O)NHR12、C(O)N(R12)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR12、C(O)NHSO2R12、C(O)NR12SO2R12、SO2NH2、SO2NHR12、SO2N(R12)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR12、C(N)N(R12)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されたアルキル、アルケニル又はアルキニルであり;
R12はR13、R14、R15又はR16であり;
R13は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR13Aと縮合したフェニルであり;R13Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R14は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR14Aと縮合したヘテロアリールであり;R14Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R15は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR15Aと縮合したシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;R15Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R16はアルキル、アルケニル又はアルキニルであり;
R101により表される部分はH、R41、OR41、SR41、S(O)R41、SO2R41、C(O)R41、C(O)OR41、OC(O)R41、OC(O)OR41、NH2、NHR41、N(R41)2、NHC(O)R41、NR41C(O)R41、NHS(O)2R41、NR41S(O)2R41、NHC(O)OR41、NR41C(O)OR41、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR41、NHC(O)N(R41)2、NR41C(O)NHR41、NR41C(O)N(R41)2、C(O)NH2、C(O)NHR41、C(O)N(R41)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR41、C(O)NHSO2R41、C(O)NR41SO2R41、SO2NH2、SO2NHR41、SO2N(R41)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR41、C(N)N(R41)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br又はI置換基であり;
R41はR42、R43、R44又はR45であり;
R42は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR42Aと縮合したフェニルであり;R42Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R43は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR43Aと縮合したヘテロアリールであり;R43Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R44は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR44Aと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;R44Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R45は各々置換されていないか又は1個もしくは2個の独立して選択されるR46、OR46、SR46、S(O)R46、SO2R46、C(O)R46、C(O)OR46、OC(O)R46、OC(O)OR46、NH2、NHR46、N(R46)2、NHC(O)R46、NR46C(O)R46、NHS(O)2R46、NR46S(O)2R46、NHC(O)OR46、NR46C(O)OR46、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR46、NHC(O)N(R46)2、NR46C(O)NHR46、NR46C(O)N(R46)2、C(O)NH2、C(O)NHR46、C(O)N(R46)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR46、C(O)NHSO2R46、C(O)NR46SO2R46、SO2NH2、SO2NHR46、SO2N(R46)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR46、C(N)N(R46)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されたアルキル、アルケニル又はアルキニルであり;
R46はアルキル、アルケニル、アルキニル、R47、R48又はR49であり;
R47は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR47Aと縮合したフェニルであり;R47Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R48は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR48Aと縮合したヘテロアリールであり;R48Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R49は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR49Aと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;R49Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R42、R43、R44、R47、R48及びR49により表される部分は独立して置換されていないか又は1個以上の独立して選択されるR50、OR50、SR50、S(O)R50、SO2R50、C(O)R50、C(O)OR50、OC(O)R50、OC(O)OR50、NH2、NHR50、N(R50)2、NHC(O)R50、NR50C(O)R50、NHS(O)2R50、NR50S(O)2R50、NHC(O)OR50、NR50C(O)OR50、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR50、NHC(O)N(R50)2、NR50C(O)NHR50、NR50C(O)N(R50)2、C(O)NH2、C(O)NHR50、C(O)N(R50)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR50、C(O)NHSO2R50、C(O)NR50SO2R50、SO2NH2、SO2NHR50、SO2N(R50)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR50、C(N)N(R50)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されており;
R50はR51、R52、R53又はR54であり;
R51は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR51Aと縮合したフェニルであり;R51Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R52は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR52Aと縮合したヘテロアリールであり;R52Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R53は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR53Aと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;R53Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R54は各々置換されていないか又は1個もしくは2個もしくは3個の独立して選択されるR55、OR55、SR55、S(O)R55、SO2R55、C(O)R55、C(O)OR55、OC(O)R55、OC(O)OR55、NH2、NHR55、N(R55)2、NHC(O)R55、NR55C(O)R55、NHS(O)2R55、NR55S(O)2R55、NHC(O)OR55、NR55C(O)OR55、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR55、NHC(O)N(R55)2、NR55C(O)NHR55、NR55C(O)N(R55)2、C(O)NH2、C(O)NHR55、C(O)N(R55)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR55、C(O)NHSO2R55、C(O)NR55SO2R55、SO2NH2、SO2NHR55、SO2N(R55)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR55、C(N)N(R55)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されたアルキル、アルケニル又はアルキニルであり;
R55はアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;
上記各環状部分は独立して置換されていない又は更に置換されていないか、あるいは1個以上の独立して選択されるR57、OR57、SR57、S(O)R57、SO2R57、C(O)R57、C(O)OR57、OC(O)R57、OC(O)OR57、NH2、NHR57、N(R57)2、NHC(O)R57、NR57C(O)R57、NHS(O)2R57、NR57S(O)2R57、NHC(O)OR57、NR57C(O)OR57、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR57、NHC(O)N(R57)2、NR57C(O)NHR57、NR57C(O)N(R57)2、C(O)NH2、C(O)NHR57、C(O)N(R57)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR57、C(O)NHSO2R57、C(O)NR57SO2R57、SO2NH2、SO2NHR57、SO2N(R57)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR57、C(N)N(R57)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されている又は更に置換されており;
R57はR58、R59、R60又はR61であり;
R58は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR58Aと縮合したフェニルであり;R58Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R59は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR59Aと縮合したヘテロアリールであり;R59Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R60は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR60Aと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;R60Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R61は各々置換されていないか又は1個もしくは2個もしくは3個の独立して選択されるR62、OR62、SR62、S(O)R62、SO2R62、C(O)R62、C(O)OR62、OC(O)R62、OC(O)OR62、NH2、NHR62、N(R62)2、NHC(O)R62、NR62C(O)R62、NHS(O)2R62、NR62S(O)2R62、NHC(O)OR62、NR62C(O)OR62、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR62、NHC(O)N(R62)2、NR62C(O)NHR62、NR62C(O)N(R62)2、C(O)NH2、C(O)NHR62、C(O)N(R62)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR62、C(O)NHSO2R62、C(O)NR62SO2R62、SO2NH2、SO2NHR62、SO2N(R62)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR62、C(N)N(R62)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されたアルキル、アルケニル又はアルキニルであり;
R62はR63、R64、R65又はR66であり;
R63は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR63Aと縮合したフェニルであり;R63Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R64は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR64Aと縮合したヘテロアリールであり;R64Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R65は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR65Aと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;R65Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R66は各々置換されていないか又は1個もしくは2個もしくは3個の独立して選択されるR67、OR67、SR67、S(O)R67、SO2R67、C(O)R67、C(O)OR67、OC(O)R67、OC(O)OR67、NH2、NHR67、N(R67)2、NHC(O)R67、NR67C(O)R67、NHS(O)2R67、NR67S(O)2R67、NHC(O)OR67、NR67C(O)OR67、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR67、NHC(O)N(R67)2、NR67C(O)NHR67、NR67C(O)N(R67)2、C(O)NH2、C(O)NHR67、C(O)N(R67)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR67、C(O)NHSO2R67、C(O)NR67SO2R67、SO2NH2、SO2NHR67、SO2N(R67)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR67、C(N)N(R67)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されたアルキル、アルケニル又はアルケニルであり;
R67はアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;
R58、R59、R60、R63、R64、R65及びR67により表される部分は置換されていないか又は1個以上の独立して選択されるR68、OR68、SR68、S(O)R68、SO2R68、C(O)R68、C(O)OR68、OC(O)R68、OC(O)OR68、NH2、NHR68、N(R68)2、NHC(O)R68、NR68C(O)R68、NHS(O)2R68、NR68S(O)2R68、NHC(O)OR68、NR68C(O)OR68、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR68、NHC(O)N(R68)2、NR68C(O)NHR68、NR68C(O)N(R68)2、C(O)NH2、C(O)NHR68、C(O)N(R68)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR68、C(O)NHSO2R68、C(O)NR68SO2R68、SO2NH2、SO2NHR68、SO2N(R68)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR68、C(N)N(R68)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されており;
R68はR69、R70、R71又はR72であり;
R69は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR69Aと縮合したフェニルであり;R69Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R70は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR70Aと縮合したヘテロアリールであり;R70Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R71は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR71Aと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;R71Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R72は各々置換されていないか又は1個もしくは2個もしくは3個の独立して選択されるR73、OR73、SR73、S(O)R73、SO2R73、C(O)R73、C(O)OR73、OC(O)R73、OC(O)OR73、NH2、NHR73、N(R73)2、NHC(O)R73、NR73C(O)R73、NHS(O)2R73、NR73S(O)2R73、NHC(O)OR73、NR73C(O)OR73、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR73、NHC(O)N(R73)2、NR73C(O)NHR73、NR73C(O)N(R73)2、C(O)NH2、C(O)NHR73、C(O)N(R73)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR73、C(O)NHSO2R73、C(O)NR73SO2R73、SO2NH2、SO2NHR73、SO2N(R73)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR73、C(N)N(R73)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されたアルキル、アルケニル又はアルケニルであり;
R73はアルキル、アルケニル、アルケニル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;
R69、R70及びR71により表される部分は置換されていないか又は1個以上の独立して選択されるNH2、C(O)NH2、C(O)NHOH、SO2NH2、CF3、CF2CF3、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されている。]
を有する化合物又は治療薬として許容可能なその塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくは代謝物。 - 式III
A1は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはA1Aと縮合したフリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、2−ピリジニル、4−ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアジニル、トリアゾリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;A1Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
A1は置換されていないか又は1個もしくは2個もしくは3個もしくは4個もしくは5個の独立して選択されるR1、OR1、SR1、S(O)R1、SO2R1、C(O)R1、C(O)OR1、OC(O)R1、NHR1、N(R1)2、C(N)C(O)R1、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR1、C(O)NHSO2R1、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1、NR1C(O)NHR1、NR1C(O)N(R1)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、SO2NH2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHS(O)R1、NHSO2R1、NR1SO2R1、NHSO2NHR1、N(CH3)SO2N(CH3)R1、(O)、NH2、NO2、N3、OH、F、Cl、Br、I、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、OCF2CF3、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR1、C(N)N(R1)2、CNOH、CNOCH3、C(O)NH2もしくはC(O)OR1Aで置換されており;
R1はR2、R3、R4又はR5であり;
R1Aはシクロアルキル、シクロアルケニル又はシクロアルキニルであり;
R2は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR2Aと縮合したフェニルであり;R2Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R3は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR3Aと縮合したヘテロアリールであり;R3Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R4は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR4Aと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;R4Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R5は各々置換されていないか又は1個もしくは2個もしくは3個の独立して選択されるR6、NC(R6A)(R6B)、R7、OR7、SR7、S(O)R7、SO2R7、NHR7、N(R7)2、C(O)R7、C(O)NH2、C(O)NHR7、C(O)N(R7)2、NHC(O)R7、NR7C(O)R7、NHSO2R7、NHC(O)OR7、SO2NH2、SO2NHR7、SO2N(R7)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR7、NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2、NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1、OH、(O)、C(O)OH、(O)、N3、CN、NH2、CF3、CF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されたアルキル、アルケニル又はアルキニルであり;
R6は各々置換されていないか又はOH、(O)、N3、CN、CF3、CF2CF3、F、Cl、Br、I、NH2、NH(CH3)もしくはN(CH3)2で置換されたC2−C5−スピロアルキルであり;
R6A及びR6Bは独立して選択されるアルキルであり、あるいは、それらが結合しているNと一緒になり、R6Cを形成し;
R6Cは各々置換されていないか又はO、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2もしくはNHで置換された1個のCH2部分をもつアジリジン−1−イル、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル又はピペリジン−1−イルであり;
R7はR8、R9、R10又はR11であり;
R8は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR8Aと縮合したフェニルであり;R8Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R9は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR9Aと縮合したヘテロアリールであり;R9Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R10は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR10Aと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;R10Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R11は各々置換されていないか又は1個もしくは2個もしくは3個の独立して選択されるR12、OR12、SR12、S(O)R12、SO2R12、C(O)R12、C(O)OR12、OC(O)R12、OC(O)OR12、NH2、NHR12、N(R12)2、NHC(O)R12、NR12C(O)R12、NHS(O)2R12、NR12S(O)2R12、NHC(O)OR12、NR12C(O)OR12、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR12、NHC(O)N(R12)2、NR12C(O)NHR12、NR12C(O)N(R12)2、C(O)NH2、C(O)NHR12、C(O)N(R12)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR12、C(O)NHSO2R12、C(O)NR12SO2R12、SO2NH2、SO2NHR12、SO2N(R12)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR12、C(N)N(R12)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されたアルキル、アルケニル又はアルキニルであり;
R12はR13、R14、R15又はR16であり;
R13は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR13Aと縮合したフェニルであり;R13Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R14は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR14Aと縮合したヘテロアリールであり;R14Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R15は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR15Aと縮合したシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;R15Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R16はアルキル、アルケニル又はアルキニルであり;
R101により表される部分はH、R41、OR41、SR41、S(O)R41、SO2R41、C(O)R41、C(O)OR41、OC(O)R41、OC(O)OR41、NH2、NHR41、N(R41)2、NHC(O)R41、NR41C(O)R41、NHS(O)2R41、NR41S(O)2R41、NHC(O)OR41、NR41C(O)OR41、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR41、NHC(O)N(R41)2、NR41C(O)NHR41、NR41C(O)N(R41)2、C(O)NH2、C(O)NHR41、C(O)N(R41)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR41、C(O)NHSO2R41、C(O)NR41SO2R41、SO2NH2、SO2NHR41、SO2N(R41)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR41、C(N)N(R41)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br又はI置換基であり;
R41はR42、R43、R44又はR45であり;
R42は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR42Aと縮合したフェニルであり;R42Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R43は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR43Aと縮合したヘテロアリールであり;R43Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R44は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR44Aと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;R44Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R45は各々置換されていないか又は1個もしくは2個の独立して選択されるR46、OR46、SR46、S(O)R46、SO2R46、C(O)R46、C(O)OR46、OC(O)R46、OC(O)OR46、NH2、NHR46、N(R46)2、NHC(O)R46、NR46C(O)R46、NHS(O)2R46、NR46S(O)2R46、NHC(O)OR46、NR46C(O)OR46、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR46、NHC(O)N(R46)2、NR46C(O)NHR46、NR46C(O)N(R46)2、C(O)NH2、C(O)NHR46、C(O)N(R46)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR46、C(O)NHSO2R46、C(O)NR46SO2R46、SO2NH2、SO2NHR46、SO2N(R46)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR46、C(N)N(R46)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されたアルキル、アルケニル又はアルキニルであり;
R46はアルキル、アルケニル、アルキニル、R47、R48又はR49であり;
R47は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR47Aと縮合したフェニルであり;R47Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R48は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR48Aと縮合したヘテロアリールであり;R48Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R49は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR49Aと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;R49Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R42、R43、R44、R47、R48及びR49により表される部分は独立して置換されていないか又は1個以上の独立して選択されるR50、OR50、SR50、S(O)R50、SO2R50、C(O)R50、C(O)OR50、OC(O)R50、OC(O)OR50、NH2、NHR50、N(R50)2、NHC(O)R50、NR50C(O)R50、NHS(O)2R50、NR50S(O)2R50、NHC(O)OR50、NR50C(O)OR50、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR50、NHC(O)N(R50)2、NR50C(O)NHR50、NR50C(O)N(R50)2、C(O)NH2、C(O)NHR50、C(O)N(R50)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR50、C(O)NHSO2R50、C(O)NR50SO2R50、SO2NH2、SO2NHR50、SO2N(R50)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR50、C(N)N(R50)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されており;
R50はR51、R52、R53又はR54であり;
R51は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR51Aと縮合したフェニルであり;R51Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R52は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR52Aと縮合したヘテロアリールであり;R52Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R53は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR53Aと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;R53Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R54は各々置換されていないか又は1個もしくは2個もしくは3個の独立して選択されるR55、OR55、SR55、S(O)R55、SO2R55、C(O)R55、C(O)OR55、OC(O)R55、OC(O)OR55、NH2、NHR55、N(R55)2、NHC(O)R55、NR55C(O)R55、NHS(O)2R55、NR55S(O)2R55、NHC(O)OR55、NR55C(O)OR55、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR55、NHC(O)N(R55)2、NR55C(O)NHR55、NR55C(O)N(R55)2、C(O)NH2、C(O)NHR55、C(O)N(R55)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR55、C(O)NHSO2R55、C(O)NR55SO2R55、SO2NH2、SO2NHR55、SO2N(R55)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR55、C(N)N(R55)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されたアルキル、アルケニル又はアルキニルであり;
R55はアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;
上記各環状部分は独立して置換されていない又は更に置換されていないか、あるいは1個以上の独立して選択されるR57、OR57、SR57、S(O)R57、SO2R57、C(O)R57、C(O)OR57、OC(O)R57、OC(O)OR57、NH2、NHR57、N(R57)2、NHC(O)R57、NR57C(O)R57、NHS(O)2R57、NR57S(O)2R57、NHC(O)OR57、NR57C(O)OR57、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR57、NHC(O)N(R57)2、NR57C(O)NHR57、NR57C(O)N(R57)2、C(O)NH2、C(O)NHR57、C(O)N(R57)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR57、C(O)NHSO2R57、C(O)NR57SO2R57、SO2NH2、SO2NHR57、SO2N(R57)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR57、C(N)N(R57)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されている又は更に置換されており;
R57はR58、R59、R60又はR61であり;
R58は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR58Aと縮合したフェニルであり;R58Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R59は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR59Aと縮合したヘテロアリールであり;R59Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R60は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR60Aと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;R60Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R61は各々置換されていないか又は1個もしくは2個もしくは3個の独立して選択されるR62、OR62、SR62、S(O)R62、SO2R62、C(O)R62、C(O)OR62、OC(O)R62、OC(O)OR62、NH2、NHR62、N(R62)2、NHC(O)R62、NR62C(O)R62、NHS(O)2R62、NR62S(O)2R62、NHC(O)OR62、NR62C(O)OR62、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR62、NHC(O)N(R62)2、NR62C(O)NHR62、NR62C(O)N(R62)2、C(O)NH2、C(O)NHR62、C(O)N(R62)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR62、C(O)NHSO2R62、C(O)NR62SO2R62、SO2NH2、SO2NHR62、SO2N(R62)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR62、C(N)N(R62)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されたアルキル、アルケニル又はアルキニルであり;
R62はR63、R64、R65又はR66であり;
R63は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR63Aと縮合したフェニルであり;R63Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R64は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR64Aと縮合したヘテロアリールであり;R64Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R65は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR65Aと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;R65Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R66は各々置換されていないか又は1個もしくは2個もしくは3個の独立して選択されるR67、OR67、SR67、S(O)R67、SO2R67、C(O)R67、C(O)OR67、OC(O)R67、OC(O)OR67、NH2、NHR67、N(R67)2、NHC(O)R67、NR67C(O)R67、NHS(O)2R67、NR67S(O)2R67、NHC(O)OR67、NR67C(O)OR67、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR67、NHC(O)N(R67)2、NR67C(O)NHR67、NR67C(O)N(R67)2、C(O)NH2、C(O)NHR67、C(O)N(R67)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR67、C(O)NHSO2R67、C(O)NR67SO2R67、SO2NH2、SO2NHR67、SO2N(R67)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR67、C(N)N(R67)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されたアルキル、アルケニル又はアルケニルであり;
R67はアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;
R58、R59、R60、R63、R64、R65及びR67により表される部分は置換されていないか又は1個以上の独立して選択されるR68、OR68、SR68、S(O)R68、SO2R68、C(O)R68、C(O)OR68、OC(O)R68、OC(O)OR68、NH2、NHR68、N(R68)2、NHC(O)R68、NR68C(O)R68、NHS(O)2R68、NR68S(O)2R68、NHC(O)OR68、NR68C(O)OR68、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR68、NHC(O)N(R68)2、NR68C(O)NHR68、NR68C(O)N(R68)2、C(O)NH2、C(O)NHR68、C(O)N(R68)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR68、C(O)NHSO2R68、C(O)NR68SO2R68、SO2NH2、SO2NHR68、SO2N(R68)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR68、C(N)N(R68)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されており;
R68はR69、R70、R71又はR72であり;
R69は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR69Aと縮合したフェニルであり;R69Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R70は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR70Aと縮合したヘテロアリールであり;R70Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R71は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはR71Aと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;R71Aはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり;
R72は各々置換されていないか又は1個もしくは2個もしくは3個の独立して選択されるR73、OR73、SR73、S(O)R73、SO2R73、C(O)R73、C(O)OR73、OC(O)R73、OC(O)OR73、NH2、NHR73、N(R73)2、NHC(O)R73、NR73C(O)R73、NHS(O)2R73、NR73S(O)2R73、NHC(O)OR73、NR73C(O)OR73、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR73、NHC(O)N(R73)2、NR73C(O)NHR73、NR73C(O)N(R73)2、C(O)NH2、C(O)NHR73、C(O)N(R73)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR73、C(O)NHSO2R73、C(O)NR73SO2R73、SO2NH2、SO2NHR73、SO2N(R73)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR73、C(N)N(R73)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されたアルキル、アルケニル又はアルケニルであり;
R73はアルキル、アルケニル、アルケニル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり;
R69、R70及びR71により表される部分は置換されていないか又は1個以上の独立して選択されるNH2、C(O)NH2、C(O)NHOH、SO2NH2、CF3、CF2CF3、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrもしくはI置換基で置換されている。]
を有する化合物又は治療薬として許容可能なその塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくは代謝物。 - 化合物が、
4−[4−(シクロヘキシルメチル)−4−メトキシピペリジン−1−イル]−N−{[5−({(1R)−3−(ジメチルアミノ)−1−[(フェニルチオ)メチル]プロピル}アミノ)−4−ニトロチエン−2−イル]スルホニル}ベンズアミド;
N−{[5−({(1R)−3−(ジメチルアミノ)−1−[(フェニルチオ)メチル]プロピル}アミノ)−4−ニトロチエン−2−イル]スルホニル}−4−[4−メトキシ−4−(3−メチルベンジル)ピペリジン−1−イル]ベンズアミド;
N−{[5−({(1R)−3−(ジメチルアミノ)−1−[(フェニルチオ)メチル]プロピル}アミノ)−4−ニトロチエン−2−イル]スルホニル}−4−[4−(3,3−ジフェニルプロパ−2−エニル)ピペラジン−1−イル]ベンズアミド;
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−[(4−{[2−(フェニルチオ)エチル]アミノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]ベンズアミド;
N−[(4−{アセチル[2−(フェニルチオ)エチル]アミノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]−4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド;
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−[(4−{メチル[2−(フェニルチオ)エチル]アミノ}ピペリジン−1−イル)スルホニル]ベンズアミド;
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−{[5−({(1R)−3−[イソプロピル(メチル)アミノ]−1−[(フェニルチオ)メチル]プロピル}アミノ)−4−ニトロチエン−2−イル]スルホニル}ベンズアミド;
4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)シクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−N−{[5−({(1R)−3−[イソプロピル(メチル)アミノ]−1−[(フェニルチオ)メチル]プロピル}アミノ)−4−ニトロチエン−2−イル]スルホニル}ベンズアミド;
4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−N−{[5−({(1R)−3−[イソプロピル(メチル)アミノ]−1−[(フェニルチオ)メチル]プロピル}アミノ)−4−ニトロチエン−2−イル]スルホニル}ベンズアミド;
N−{[(5Z)−5−(アセチルイミノ)−4−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]スルホニル}−4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド;
N−{[2−(アセチルアミノ)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル]スルホニル}−4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド;
N−({5−[(ベンゾイルアミノ)メチル]チエン−2−イル}スルホニル)−4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド;
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−[(6−クロロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−5−イル)スルホニル]ベンズアミド;
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−(モルホリン−4−イルスルホニル)ベンズアミド;
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−[(2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−イル)スルホニル]ベンズアミド;
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−{[4−フェニル−5−(トリフルオロメチル)チエン−3−イル]スルホニル}ベンズアミド;
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−[(5−フルオロ−3−メチル−1−ベンゾチエン−2−イル)スルホニル]ベンズアミド;
N−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルスルホニル)−4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド;
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−(チエン−2−イルスルホニル)ベンズアミド;
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−[(5,7−ジメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)スルホニル]ベンズアミド;
4−{[(4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンゾイル)アミノ]スルホニル}−5−メチル−1,2−ジフェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル;
5−{[(4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンゾイル)アミノ]スルホニル}−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸メチル;
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−{[5−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)イソオキサゾール−4−イル]スルホニル}ベンズアミド;
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−[(4−クロロ−3−メチルイソチアゾール−5−イル)スルホニル]ベンズアミド;
N−[(5−ブロモ−3−メチル−1−ベンゾチエン−2−イル)スルホニル]−4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンズアミド;
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−({5−[(E)−2−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ビニル]チエン−2−イル}スルホニル)ベンズアミド;
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−{[1−(2−クロロエチル)−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル]スルホニル}ベンズアミド;
5−{[(4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ベンゾイル)アミノ]スルホニル}−N−(1−エチルプロピル)−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボキサミド;
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−[(5−クロロ−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)スルホニル]ベンズアミド;
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−[(4−ニトロ−5−ピペリジン−1−イルチエン−2−イル)スルホニル]ベンズアミド;
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−[(5−イソオキサゾール−5−イル−2−フリル)スルホニル]ベンズアミド;
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−[(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)スルホニル]ベンズアミド;
4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−2−(1H−インドール−5−イルオキシ)−N−({4−ニトロ−5−[(3−ピロリジン−1−イルプロピル)アミノ]チエン−2−イル}スルホニル)ベンズアミド;
4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−N−[(5−{[3−(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}−4−ニトロチエン−2−イル)スルホニル]−2−(1H−インドール−5−イルオキシ)ベンズアミド;
4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−2−(1H−インドール−5−イルオキシ)−N−({5−[(3−モルホリン−4−イルプロピル)アミノ]−4−ニトロチエン−2−イル}スルホニル)ベンズアミド;
N−{[5−({(1R)−3−(ジメチルアミノ)−1−[(フェニルチオ)メチル]プロピル}アミノ)−4−ニトロチエン−2−イル]スルホニル}−4−{4−[2−(トリフルオロメチル)ベンジリデン]ピペリジン−1−イル}ベンズアミド;
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチレン]ピペリジン−1−イル}−N−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロチエン−3−イル)スルホニル]ベンズアミド;
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチレン]ピペリジン−1−イル}−N−[(5−クロロ−3−メチル−1−ベンゾチエン−2−イル)スルホニル]ベンズアミド;
4−{4−[(4’−クロロ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−N−[(5−クロロ−3−メチル−1−ベンゾチエン−2−イル)スルホニル]−2−フェノキシベンズアミド;
2−(3−クロロフェノキシ)−4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−N−[(5,7−ジメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)スルホニル]ベンズアミド;
4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−N−[(5,7−ジメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)スルホニル]−2−[(6−フルオロ−1H−インドール−5−イル)オキシ]ベンズアミド;
4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−2−[(6,7−ジフルオロ−1H−インドール−5−イル)オキシ]−N−[(5,7−ジメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)スルホニル]ベンズアミド;
(2S)−2−{[(5−{[4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルオキシ)ベンゾイル]スルファモイル}−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)オキシ]メチル}モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル;
(2S)−2−{[(5−{[2−(1H−ベンゾイミダゾール−4−イルオキシ)−4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)ベンゾイル]スルファモイル}−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)オキシ]メチル}モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル;
4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−N−({2−[(4−フルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル}スルホニル)−2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルオキシ)ベンズアミド;
2−(1H−ベンゾイミダゾール−4−イルオキシ)−4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−N−({2−[(4−フルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル}スルホニル)ベンズアミド;
(2S)−2−{[(5−{[4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−2−(1H−インダゾール−4−イルオキシ)ベンゾイル]スルファモイル}−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)オキシ]メチル}モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチル;
4−(4−{[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)−N−({2−[(4−フルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル}スルホニル)−2−(1H−インダゾール−4−イルオキシ)ベンズアミド;
から選択される請求項1の化合物並びに治療薬として許容可能なその塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩及び代謝物。 - 膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、骨髄癌、子宮頚癌、慢性リンパ球性白血病、結腸・直腸癌、食道癌、肝細胞癌、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、T細胞もしくはB細胞性悪性リンパ腫、メラノーマ、骨髄性白血病、骨髄腫、口腔癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、慢性リンパ球性白血病、骨髄腫、前立腺癌、小細胞肺癌又は脾臓癌の治療用組成物であって、賦形剤と治療有効量の請求項1の化合物を含有する前記組成物。
- 患者における膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、骨髄癌、子宮頚癌、慢性リンパ球性白血病、結腸・直腸癌、食道癌、肝細胞癌、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、T細胞もしくはB細胞性悪性リンパ腫、メラノーマ、骨髄性白血病、骨髄腫、口腔癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、慢性リンパ球性白血病、骨髄腫、前立腺癌、小細胞肺癌又は脾臓癌の治療方法であって、治療有効量の請求項1の化合物を前記患者に投与する段階を含む前記方法。
- 患者における膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、骨髄癌、子宮頚癌、慢性リンパ球性白血病、結腸・直腸癌、食道癌、肝細胞癌、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、T細胞もしくはB細胞性悪性リンパ腫、メラノーマ、骨髄性白血病、骨髄腫、口腔癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、慢性リンパ球性白血病、骨髄腫、前立腺癌、小細胞肺癌又は脾臓癌の治療方法であって、治療有効量の請求項1の化合物と、治療有効量の1種の他の治療剤又は2種以上の他の治療剤を前記患者に投与する段階を含む前記方法。
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